KR20070038496A - Ⅶａ 인자 억제제 - Google Patents

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KR20070038496A
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스티븐 엠. 토르켈슨
토마스 보즈코브스키
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파마시클릭스,인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 VIIa, IXa, Xa, XIa 인자, 특히 VIIa 인자의 신규한 억제제, 이러한 억제제들을 포함하는 약제 조성물, 및 혈전색전 질환, 암 또는 류마티스성 관절염의 치료 또는 예방을 위해 이러한 억제제들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 억제제들을 제조하는 방법이 또한 기술되어 있다.

Description

ⅦＡ 인자 억제제 {FACTOR VIIA INHIBITOR}
본 발명은 VIIa 인자의 신규한 억제제, 이러한 억제제들을 포함하는 약제 조성물, 및 혈전색전 질환을 치료하거나 예방하기 위해 이러한 억제제들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 억제제들을 제조하는 방법이 또한 기술되어 있다.
혈전증은, 응고 연쇄반응(coagulation cascade)로서 알려진 생화학적 사건이 복합적으로 연속하여 발생됨에 기인한다. 응고 유발 작용은 순환에서 확인되는 세린 프로테아제 VIIa 인자 (FVIIa)가, 손상 또는 염증 반응 후에 혈관 표면 상에서 확인되는 수용체인 조직 인자 (TF)에 결합함으로써 일어난다. TF에 결합되기만 하면, VIIa 인자는 세린 프로테아제 Xa 인자의 형성을 촉매화하며, 이는 후속하여 연쇄반응으로 최종 프로테아제, 즉 트롬빈을 형성한다.
혈전증의 임상 소견은, 심장 (심장 맥관)의 주요 혈관에서 일어나는 급성 심근 경색증 (AMI 또는 심장 마비) 및 불안정성 앙기나(angina)(UA)에서, 다리에서 혈전이 형성되어 종종 엉덩이 및 무릎에서 정형외과적 수술 뿐만 아니라 일반적인 복부 수술 및 마비를 일으키는 심 정맥 혈전증 (DVT: deep vein thrombosis)까지 다양하다. DVT의 형성은 다리에서 형성된 혈전의 일부가 분해되어 폐로 이동한 다음, 여기서 혈액 흐름을 차단하는 폐 색전증 (PE)을 진행시키는 위험한 요인이다. PE의 예기치못한 진행은 종종 치명적인 결과를 야기한다. 미세혈전이 전체 혈관계를 통해 형성될 수 있기 때문에, 혈전증은 또한 전신적으로 나타날 수 있다. 파종 혈관내 응고 (DIC)로서 알려진 이러한 증상은 에볼라, 특정 암, 패혈증 및 류마티스성 관절염과 같은 특정의 바이러스성 질환에서 나타날 수 있다. 중증 DIC는, 응고 반응의 과도한 활성화로 인해 응고 인자를 급격하게 감소시킬 수 있어, 다발성 기관 기능상실, 출혈 및 사망에 이르게 할 수도 있다.
뇌 혈관에서의 혈전형성 또는 색전형성은 허혈성 뇌졸중에 이르게 하는 주요한 요인이 된다. 뇌졸중을 일으키는 유발 인자는 심방의 이상리듬(abnormal rhythm) 또는 심방세동, 및 죽상경화증에 이어, 심장에서 뇌로 이어지는 주요 동맥 (목 동맥)에서의 혈전증이다. 미국에서는 매년 60만 명의 개인이 뇌졸중을 앓고 있다. 이러한 뇌졸중 희생자의 2/3는 경미한 정도의 장애를 앓고 있고, 나머지 1/3은 영구적이며 중증의 장애를 앓고 있다. 따라서, 다양한 혈전증을 치료하기 위한 항혈전증제가 필요한 실정이다. 본 발명은 이러한 그리고 관련된 요구사항을 충족시킨다.
발명의 개요
일 양태에서, 본 발명은 하기 화합물 (a) 내지 (k)로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112007000355813-PCT00001
Figure 112007000355813-PCT00002
제 2 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 및 치료학적 유효량의 화합물 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) 또는 (k); 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
제 3 양태에서, 본 발명은 동물에서의 VIIa, IXa, Xa 및/또는 XIa 인자, 바람직하게는 VIIa 인자에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 치료학적 유효량의 화합물 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) 또는 (k); 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 질환은 혈전색전 질환 또는 암 또는 류마티스성 관절염이며, 보다 바람직하게는 혈전색전 질환, 보다 더 바람직하게는 상기 질환은 심 정맥 혈전증이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 예방을 목적으로 투여된다.
제 4 양태에서, 본 발명은 동물에서의 혈전색전 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이, 치료학적 유효량의 화합물 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) 또는 (k); 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을, 트롬빈 억제제, IXa 인자 억제제, Xa 인자 억제제, 아스피린® 및 플라빅스®로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 다른 항응고제와 함께 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
제 5 양태에서, 본 발명은 화합물 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) 또는 (k); 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 생물학적 샘플 (예를 들어, 저장된 혈액 생성물 및 샘플)의 응고를 억제시키는 방법에 관한 것이다.
제 6 양태에서, 본 발명은 동물에서의 혈전색전 질환 또는 암 또는 류마티스성 관절염 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) 또는 (k); 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관 한 것이다. 바람직하게는, 상기 질환은 심 정맥 혈전증과 같은 혈전색전 질환이다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본원의 명세서 및 청구범위에 사용된 하기 용어들은 이하에서 정의된 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 전구약물은, 이 전구약물이 포유동물 피검체에 투여되는 경우, 본 발명의 활성 성분을 방출할 수 있는, 공유결합된 담체를 나타낸다. 활성 성분의 방출은 생체내에서 일어난다. 전구약물은 당업자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술은 주어진 화합물에서 적절한 작용기를 전반적으로 변형시킨다. 그러나, 변형된 이러한 작용기는 일반적인 조작 또는 생체내에서 원래 작용기를 재생시킨다. 본 발명의 화합물의 전구약물은, 히드록시, 카르밤이미도일, 아미노, 카르복실, 또는 이와 유사한 기가 변형된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 본 발명의 화합물에서의 히드록시기의 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 등이 있다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유도체 및 보호된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 산화가능한 질소 원자를 함유하는 경우에, 이 질소 원자는 당업자에게 공지된 방법으로 N-옥사이드로 전환될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 티올 또는 질소 원자를 함유하는 임의의 기와 같은 기를 함유하는 경우에, 이들 기는 적당한 보호기로 보호될 수 있다. 적당한 보호기의 포괄적 리스트는 그 내용이 본원에 참조로 포함된 문헌 (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1999)에서 확인할 수 있다. 본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되면서 모 화합물의 목적하는 약리 활성을 지닌 염을 의미한다. 이러한 염은, 무기산, 예컨대, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나, 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성된 산 부가염, 또는 모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 알루미늄 이온으로 대체되거나, 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등으로 배위되는 경우에 형성된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 비독성임이 이해된다. 적당한 약제학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는, 그 내용이 본원에 참고로 포함된 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985)에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학적으로 활성 형태를, 예컨대 물질의 분할에 의해 제조하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 모든 키랄, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 호변이성질체 평형으로 존재한다. 모든 가능한 호변이성질체가 그러한 명칭, 예시 및 설명에 의해 포함되며, 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어, 기 -C(=NR13)NH2는 -C(=NH)NHR13 기로 호변이성질체화될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 부적절하지 않은, 약제 조성물을 제조하는 데 유용한 담체 또는 부형제를 의미하며, 여기에는 가축 및 사람의 약제학적 용도에 대해 허용되는 담체 또는 부형제가 포함된다. 본원의 명세서 및 특허청구범위에 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체/부형제"는 하나, 및 하나 초과의 그러한 부형제 모두를 포함한다.
질병을 "치료하는" 또는 질병의 "치료"에는 하기 개념들이 포함된다:
(1) 질병의 예방, 즉 질병의 임상적 증상들이, 질병에 노출되거나 이러한 질병에 걸리기 쉬울 수는 있으나 질병의 증상들을 아직은 경험하거나 나타나지 않은 포유동물에게서 진행하지 않도록 하는 것;
(2) 질병의 억제, 즉 질병 또는 이의 임상적 증상들의 진행을 저지하거나 감소시키는 것; 또는
(3) 질병의 완화, 즉 질병 또는 이의 임상적 증상들을 퇴행시키는 것.
"치료학적 유효량"은, 본 발명의 화합물을 질병을 치료하기 위해 포유동물에게 투여하는 경우 이 화합물이 질병을 치료하기에 충분한 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 중증도, 및 치료할 포유동물의 나이, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
일반적 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기된 반응 도식에 설명된 방법으로 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는 데 사용된 출발물질 및 시약은 알드리히 케미컬 코프. (Aldrich Chemical Co.: Milwaukee, Wis), 바켐 (Bachem,: Torrance, Calif.), 또는 시그마 (Sigma: St. Louis, Mo.)와 같은 상업적 공급처로부터 입수가능하거나, 하기한 문헌들에 기재된 방법에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다 [참조: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]. 이러한 방법들은, 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예시에 불과하며, 상기한 방법들에 대해 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 다양한 변형은 상기 문헌에 개시된 내용을 참고로 당업자에게 제안될 것이다.
반응의 출발물질 및 중간체는 분리될 수 있으며, 이는 필요에 따라, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 통상적인 기술을 이용하여 정제될 수 있다. 그러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 사용하여 특성화될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 대기압 하 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 및 가장 바람직하게는 약 실온 (또는 주변 온도), 예를 들어 약 20℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 화합물은 하기 반응 도식 I에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다:
반응 도식 I
Figure 112007000355813-PCT00003
화학식 (1)의 페놀 유도체 (여기서, R은 수소 또는 히드록시 보호기, 바람직하게는 히드록시이고, R'는 알킬이다)를 포르밀화시키면 화학식 (2)의 화합물이 수득된다. 상기한 포르밀화 반응은 염화마그네슘 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 등의 존재하 및 아세토니트릴 등과 같은 적합한 유기 용매 중에서 수행된다. N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드 등과 같은 적당한 할로겐화제를 사용하여 그리고 디메틸포름아미드 등과 같은 적당한 유기 용매 중에서 화학식 (2)의 화합물을 할로겐화시키면, X가 할로인 화학식 (3)의 화합물이 수득된다.
화학식 (1)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 (3)의 화합물 (여기서, R은 수소이다)에서의 히드록시기를 적당한 히드록시 보호기, 예컨대 알킬, 메톡시에톡시메틸, 벤질 등으로 보호하면, 화학식 (4)의 화합물이 수득된다. 다른 적합한 히드록시 보호기의 포괄적인 리스트는, 그 내용이 본원에 참조로 포함된 문헌 (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1999)에서 확인할 수 있다. 바람직한 히드록시 보호기는 2-메톡시에톡시메틸 및 벤질이다. 이 반응은 전형적으로 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하 및 디클로로로메탄, 사염화탄소, 클로로포름 등과 같은 할로겐화된 유기 용매 중에서 수행된다.
화학식 (5)의 화합물을, Rz가 -SO2NHPG 또는 시아노인 화학식 (5)의 붕산 화합물로 처리하면, 화학식 (6)의 비페닐 화합물이 수득된다. 이 반응은 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에서 그리고 적당한 유기 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디메톡시에탄, 및 염기, 예컨대 탄산나트륨 수용액, 탄산칼륨 수용액 등 중에서 수행된다. 대안적으로, 이 반응은 PdCl2(dppf).CH2Cl2 착물 및 디이소프로필아민의 존재하 및 테트라히드로푸란 등과 같은 적당한 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 화학식 (5)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 (6)의 화합물을 적당한 산화제, 예컨대 벤조퀴논, 공기에 의한 산화, 또는 FeCl3 및 O2의 존재하에서 그리고 적당한 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등 중에서 화학식 (7)의 1,2-디아미노 화합물로 축합시키면 화학식 (8)의 화합물이 수득된다. 대안적으로, 상기한 반응은 이소프로판올과 같은 알코올 용매 중에서 그리고 산소의 존재하에서 나트륨 메타비설파이트의 수용액을 사용하여 수행된다.
그런 다음, 화학식 (8)의 화합물을 본 발명의 화합물로 전환시킨다. 이러한 전환에 사용된 과정은 본 발명의 화합물에서의 비페닐-3-일 고리 상에 존재하는 치환기의 성질에 따라 좌우된다. 예를 들어, 비페닐-3-일 상에서의 치환기가 -SO2NH2인 경우에는, Rz가 -SO2NHPG이고 PG가 적당한 아미노 보호기인 화학식 (8)의 화합물이 사용된다. 아미노 보호기를 제거한 후에 에스테르기를 가수분해시키면 화학식 (10)의 화합물이 수득된다. 그런 다음, 화학식 (10)의 화합물은 화학식 NHRaRb (여기서, Ra는 수소이고 Rb는 (R) 또는 (S)-CH(CONH2)CONH2이거나, Ra는 메틸이고 Rb는 R,S,S,S-N(CH3)CH2CH(OH)CH(0H)CH2OH이다)의 아민을 사용하여 커플링시키면, 각각 화합물 (h), (i) 또는 (j)가 수득된다. 비페닐-3-일 고리 상의 치환기가 아미노메틸기로 치환되면, 화학식 (8)의 화합물은 먼저 에스테르기를 가수분해시켜 화학식 (10)의 화합물로 전환되고, 이것을 암모니아와 반응시키자 마자, 화학식 (11)의 화합물이 수득된다. 이러한 아민 반응은 적당한 커플링제, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP®), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)의 존재하에서, 임의로 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), 및 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재하에서 반응시킴으로써 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 20 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행되며, 반응 완료를 위해서는 2 내지 24시간이 필요하다. 적당한 반응 용매는 불활성 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등이다.
그런 다음, 시아노 기는 수소화 반응 조건 하에서 아미노메틸 기로 전환되며, 이것을 적당한 산과 반응시키자 마자 화합물 (a) 내지 (g) 및 (k)가 수득된다. 상기 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 합성하는 상세한 방법은 하기 실시예에 제공되어 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 그 밖의 방법은, 그 내용이 본원에 참조로 포함되는, 휴, 휴이용 (Hu, Huiyong) 등의 미국 특허 출원 공보 번호 2003/0114457 A1호 (공개일: 2003년 6월 19일)에 개시되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 VIIa, IXa, Xa 및 XIa 인자, 특히 VIIa 인자를 억제하기 때문에, 이는 포유동물에서의 혈전색전 질환의 치료 또는 예방을 위한 항응고제로서 유용하게 사용된다.
언급될 수 있는 구체적인 질환 상태에는, 정맥 혈전증 (예를 들어, DVT) 및 폐 색전증, 동맥 혈전증 (예를 들어, 심근 경색, 불안정성 앙기나, 혈전증에 기초한 뇌졸중 및 말초 동맥 혈전증에서), 및 대개 심방세동 동안 심방으로부터 또는 전층 심근경색 후에 좌심실로부터 비롯되거나, 또는 울혈성 심장마비로부터 야기되는 전신 색전증의 치료적 및/또는 예방적 치료; 혈전증, 경피 경혈관 확장술 (PTA) 및 심장동맥 바이패스 수술 후의 재폐색 (예, 혈전증)의 예방; 일반적으로 미세수술 및 혈관 수술 후의 재혈전증의 예방이 포함된다.
추가적 용도에는, 박테리아, 다발성 외상, 중독, 또는 임의의 기타 메커니즘에 의해 야기된 파종 혈관내 응고의 치료적 및/또는 예방적 치료; 혈액이 신체 내에서 이물성 표면, 예컨대 혈관 이식물, 혈관 스텐트, 혈관 카테터, 기계적 및 생물학적 보철 밸브 또는 임의의 기타 의학적 장치와 접촉하는 경우의 항응고제 처리; 및 혈액이 예컨대 심장-폐 장치를 이용한 심장혈관 수술 동안 또는 헤모다이알리시스(haemodialysis) 중에 신체 밖에서 의학적 장치와 접촉하는 경우의 항응고제 처리; 특발성 및 성인 호흡곤란 증후군, 방사선 또는 화학요법을 사용한 치료 후의 폐 섬유증, 패혈 쇼크, 패혈증, 부종을 포함하나 이에 한정되는 않은 염증 반응, 심장 동맥 질환 및 죽상경화판의 형성과 같은 급성 또는 만성 죽상경화증, 뇌 동맥 질환, 뇌 경색, 뇌 혈전증, 뇌 색전증, 말초 동맥 질환, 허혈증, 앙기나 (불안정성 앙기나를 포함하여), 재관류 손상, 경피 경혈관 확장술 (PTA) 및 심장동맥 바이패스 수술 후의 재협착의 치료적 및/또는 예방적 치료가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 암 또는 류마티스성 관절염의 치료에 사용될 수 있다.
시험
본 발명의 화합물의 VIIa 및 Xa 인자를 억제하는 능력은 하기 생물학적 검정 실시예 1 및 2에 기술된 시험관 내 및 생체 내 검정으로 시험될 수 있다.
투여 및 약제 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대한 허용되는 투여 방법 중 임의의 것에 의해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 본 발명의 화합물, 즉 활성 성분의 실제적인 양은 치료할 질환의 중증도, 피검체의 나이 및 상대적 건강 수준, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 기타 인자와 같은 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 일당 투여자의 체중 (kg) 당 대략 0.01 내지 50 mg; 바람직하게는 약 0.1 내지 20 mg/kg/day, 더욱 바람직하게는 약 0.25 mg/kg/day 내지 10 mg/kg/day의 범위 내일 수 있다. 따라서, 70 kg의 개인에게 투여하는 경우에, 투여량 범위는 가장 바람직하게는 일당 약 7 mg 내지 약 1.4 g일 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기한 경로 중 어느 하나에 의해 약제 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신 (예를 들어, 경피, 비내 또는 좌약에 의해), 또는 비경구 (예를 들어, 근육 내, 정맥 내, 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방식은 통상적인 일일 투여 계획을 이용하여 경구 또는 비경구적으로 투여하는 것이며, 상기 투여 계획은 중독 정도에 따라 조절될 수 있다. 경구용 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸, 또는 임의의 기타 적당한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
제형의 선택은 약물 투여 방법 (예를 들어, 경구 투여에 대해서는, 정제, 환약 또는 캡슐 형태의 제형을 사용하는 것이 바람직하다) 및 약물의 생체이용율과 같은 다양한 인자에 따라 다르다. 최근에, 생체이용율이 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입도를 감소시킴으로써 증가될 수 있다는 원리에 기초하여, 특히 불량한 생체이용률을 나타내는 약물에 대한 약제 제형이 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,107,288호에는, 활성 물질이 매크로분자의 가교된 매트릭스 상에서 지지되는 10 내지 1,000 nm 범위의 입도를 갖는 약제 제형이 기술되어 있다. 미국 특허 제 5,145,684호에는, 약물이 표면 개질제의 존재하에 나노입자 (평균 입도 400 nm)로 분쇄된 다음, 액체 매질 내에 분산되어 현저히 높은 생체이용률을 갖는 약제 제형을 수득하는 약제 제형의 제조 방법이 개시되어 있다.
본 발명의 약제 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제로 구성된다. 허용되는 부형제는 비독성이고 투여를 보조해야 할 뿐 아니라, 본 발명의 화합물의 치료학적 유익성에 부정적인 영향을 미치지 않아야 한다. 그러한 부형제는 고체, 액체, 반-고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우에는 당업자에게 일반적으로 입수가능한 기체 부형제일 수 있다.
고체 상태의 약제 부형제에는 전분, 셀룰로오스, 탤크, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조시킨 탈지유 등이 있다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 및 페트롤럼, 동물, 식물 또는 합성 유래의 오일을 포함하는 다양한 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등으로부터 선택될 수 있다. 특히 주사가능한 용액에 대한 바람직한 액체 담체로는 물, 식염수, 수성 덱스트로오스 및 글리콜이 있다.
본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는 데 압축 기체가 사용될 수 있다. 이러한 목적으로 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.
그 밖의 적당한 약제 부형제 및 이들의 제형은 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)에 기재되어 있다.
제형 내 화합물의 양은 당업자에 의해 채택된 전체 범위 내에서 달라질 수 있다. 전형적으로, 상기 제형은 중량 퍼센트 (wt%) 기준에 대해, 전체 제형을 기준으로 하여 약 0.01 내지 99.99 wt%의 본 발명의 화합물 및 잔여량의 하나 이상의 적합한 약제 부형제를 함유할 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 약 1 내지 80 wt%의 수준에서 존재한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약제 제형은 하기되어 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 기타 본 발명의 화합물과 함께 또는 하나 이상의 기타 활성 성분(들)과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 트롬빈 억제제, IXa 인자 억제제, Xa 인자의 억제제로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 다른 항응고제와 함께 투여될 수 있다. 바람직하게는, 트롬빈 억제제는 이노가트란(Inogatran)®, 멜라가트란(Melagatran)® 또는 이의 전구약물이며, 이들은 PCT 출원 공보 제 WO 94/29336호 및 WO 97/23499호에 기술되어 있고, 상기 출원서의 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다. 본 발명에 따른 생성물과 함께 사용될 수 있는 Xa 인자 억제제로는, 문헌 (Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179); 국제 특허 출원서
Figure 112007000355813-PCT00004
Figure 112007000355813-PCT00005
미국 특허 번호
Figure 112007000355813-PCT00006
일본 특허 출원 번호 JP 99152269, JP 10017549, JP 10001467, JP 98017549, JP 00178243, JP 11140040, JP 12143623, JP 12204081, JP 12302765, JP 6327488 및 JP 98001467; 및 유럽 특허 출원 EP 937 723, EP 937 711, EP 874 629, EP 842 941, EP 728 758, EP 540 051, EP 419 099, EP 686 642, EP 1 016 663 및 EP 529 715; 및 독일 특허 출원 번호 DE 19845153, DE 19835950, DE 19743435, DE 19829964, DE 19834751, DE 19839499, DE 19900355, DE 19900471 및 DE 19530996에 개시된 것들이 있으며, 이들 특허 출원서는 모두 그 내용이 본원에 참조로 포함되어 있다.
Xa 인자 억제제로는, 또한 국제 특허 출원 WO 96/10022, WO 97/28129, WO 97/29104, WO 98/21188, WO 99/06371, WO 99/57099, WO 99/57112, WO 00/47573, WO 00/78749, WO 99/09027, 및 WO 99/57113에 기술된 것들, 및 4-{4-[4-(5-클로로인돌-2-일설포닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-피리딘-1-옥시드 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 있으며, 상기 출원서의 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다. 바람직한 Xa 인자 억제제로는, 안티스타틴, 틱(tick) 항응고제 단백질, 및 SQ-311 및 SQ-315 (참조: 국제 특허 출원 WO 98/57951); SN-292 (참조: 국제 특허 출원 WO 98/28282); SN-429 및 SN 116 (참조: 국제 특허 출원 WO 98/28269); RPR-208707 (참조: 국제 특허 출원 WO 98/25611의 실시예 48); XU-817 (참조: 국제 특허 출원 WO 98/01428); SF-324 및 SF-303 (참조: 국제 특허 출원 WO 97/23212); YM 60828 (참조: 국제 특허 출원 WO 96/16940의 실시예 75); FACTOREX (참조: 미국 특허 번호 5,783,421); SF-324 (참조: 유럽 특허 출원 EP 874 629); DX9065A (참조: 유럽 특허 출원 EP 540 051의 실시예 39); 1-(4-카르밤이미도일벤질)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-피페라진-2-온 (참조: JP 12204081의 실시예 2); M55555 (참조: 국제 특허 출원 WO 99/33805의 실시예 39); DPC423 (1-(3-카르밤이미도일페닐)-2-(2'-아미노설포닐[1,1'-비페닐]-4-일아미노카르보닐)-4-브로모피롤 (참조: 국제 특허 출원 WO 98/28269); 3-(3,5-디플루오로-6-[3-(4,5-디히드로-1-메틸-이미다졸-2-일)-페녹시]-4-[2,3-디히드록시-프로폭시]-피리딘-2-일옥시)-4-히드록시-벤즈아미딘 (참조: 국제 특허 출원 WO 00/31068); ZK-807834 (참조: 국제 특허 출원 WO 7/29067); 1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(피리딘-4-일)-스피로[비시클로-[4.3.0]-노난-8,4'-피페리딘]-2-온 (참조: 국제 특허 출원 WO 01/02397); (S)-1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로티엔-2-일옥시)아세틸]-3-메톡시-메틸피페라진-2-온 (참조: 국제 특허 출원 WO 00/32590); 3-(2-[4-(2-아미노설포닐-페닐)벤조일페녹시)-벤즈아미딘 (참조: 국제 특허 출원 WO 01/19788); 및 4-(2-[4-(5-클로로인돌-2-일-설포닐)-2-(피롤리딘-1-일카르보닐메틸)피페라진-1-일-카르보닐]-티아졸-5-일)피리딘 N-옥사이드 (참조: 일본 특허 출원 번호 JP 12143623); 국제 특허 출원 WO 98/21188의 실시예 7의 화합물, 국제 특허 출원 WO 99/57113의 실시예 3 및 6의 화합물, 국제 특허 출원 WO 00/78747의 실시예 6의 화합물, 미국 특허 번호 6,080,767의 실시예 188, 211 및 167의 화합물, 국제 특허 출원 WO 99/33805의 실시예 40, 54 및 55의 화합물, 국제 특허 출원 WO 01/05784의 실시예 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16 및 17의 화합물, 국제 특허 출원 WO 01/12600의 실시예 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 42 및 43의 화합물, 및 국제 특허 출원 WO 00/35886의 실시예 802 및 877의 화합물로서 공지된 것들이 있다. 병용 치료에 사용될 수 있는 그 밖의 항응고제로는, 미국 특허 출원 공보 번호
Figure 112007000355813-PCT00007
에 개시된 것들이 있으며, 상기 출원서는 모두 그 내용이 본원에 참조로 포함되어 있다.
멜라가트란 및 이의 유도체 (전구약물을 포함하여)를 투여하는 데 사용하기에 적합한 제형에는 문헌, 예를 들어 특히 국제 특허 출원 WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/12043, 및 WO 00/13671에 기술된 것들이 있으며, 상기 출원서는 그 내용이 모두 본원에 참조로 포함되어 있다.
마찬가지로, Xa 인자 억제제 및 이의 유도체 (전구약물을 포함하여)를 투여하는 데 사용하기에 적당한 제형은 문헌, 예를 들어 상기 언급된 Xa 인자 억제제에 관한 선행 기술의 문헌에 기술되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함되어 있다. 그렇지 않으면, 적당한 제형의 제조물, 특히 멜라가트란/유도체 및 Xa 인자 억제제/유도체 모두를 포함하는 조합된 제조물은 통상적인 기술을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 멜라가트란, Xa 인자 억제제, 또는 이들 중 어느 하나의 유도체의 각 제형 내의 양은 증상의 중증도 및 차료할 환자, 및 사용된 화합물에 따라 달라질 것이나, 상기 양은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
포유동물, 특히 사람, 환자의 치료적 및/또는 예방적 치료에 있어서 멜라가트란, Xa 인자 억제제, 및 이들 중 어느 하나의 유도체의 적당한 투여량은 의약 분야 종사자 또는 기타 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있으며, 여기에는 멜라가트란 (또는 이의 (전구약물을 포함하는) 유도체), 및 Xa 인자 억제제에 관해 상기 언급된 선행 기술의 문헌에서 논의된 각각의 투여량이 포함되며, 상기 선행 기술의 문헌은 그 내용이 본원에 참조로 포함되어 있다.
실시예
모든 용매 및 시약은 알드리히로부터 구입한 것이며, 명시된 경우를 제외하고는 구입한 그대로 사용하였다. 모든 반응 및 생성물은, 양극 어레이 검출기 및 페노메넥스 프로디지(Phenomenex Prodigy) 5μ ODS-3 100A 컬럼, 150 mm × 3.0 mm ID [페노메넥스 카탈로그 #00D4096-Y0]이 장착된 아질런트 (Agilent) HP1100 시스템을 사용하는 HPLC를 이용하여 분석하였다. 크로마토그래피는 40℃의 컬럼 온도에서 실시하였으며, 화합물 검출은 214 nm 및 254 nm 모두에서 실시하였다. 기울기 용리는 산 완충액으로서 TFA를 사용하는 아세토니트릴-수 이동상 시스템을 사용하여 전형적으로 5 내지 10분의 기울기에서 실시하였다.
참고예 A
3,4-디아미노벤즈아미딘 모노히드로클로라이드의 합성
Figure 112007000355813-PCT00008
단계 1
1,4-디옥산 (600 ㎖) 중의 4-아미노-3-니트로벤조니트릴 (63.3 g, 388 mmol)과 무수 에탄올 (600 ㎖)의 혼합물을 빙수 욕 내에서 0 내지 5℃로 냉각시키고, 1.5시간 동안 HCl 기체로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 기밀시키고, 18시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시켰다. 그런 다음, 플라스크를 서서히 밀봉 해지시키고, 용액이 탁해질 때까지 반응 혼합물을 무수 디에틸 에테르 (약 2.4 L)로 희석시켰다. 이후, 투명 용액을 얻는 데 필요한 최소량의 무수 에탄올을 첨가하고, 생성되는 용액을, 4-아미노-3-니트로-벤즈이미드산 에틸 에스테르의 결정이 확인될 때까지 교반시켰다. 그런 다음, 에테르를 주의깊게 첨가하여 결정화 반응을 완료시키고, 현탁액을 약 30분 동안 정치시켰다. 결정을 여과해 내고, 이것을 무수 디에틸 에테르로 세척한 다음, 흡기 진공 하에서 건조시켰다. 결정을 진공에서 건조시켜, 4-아미노-3-니트로-벤즈이미드 산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (84.6 g)를 백색 결정으로서 수득하였다.
단계 2
4-아미노-3-니트로-벤즈이미드 산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (84.5 g, 344 mmol)를 무수 에탄올 (750 ㎖) 중에 현탁시키고, 이것을 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 암모니아를 상기 용액 내로 2시간 동안 통과시켰다. 플라스크를 기밀시키고, 교반하면서 18시간 동안 실온으로 가온시켰다. 상기 단계 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 생성물을 디에틸 에테르로 결정화시키고, 생성되는 고형물을 여과시키고, 세척하고, 건조하여, 4-아미노-3-니트로벤즈아미딘 모노히드로클로라이드 (70.7 g)를 회백색 분말로서 수득하였다.
단계 3
메탄올 (200 ㎖) 중의 4-아미노-3-니트로벤즈아미딘 모노히드로클로라이드 (15 g, 69 mmol) 및 퍼맨(Pearlman) 촉매 [Pd(OH)2, 1.0 g, 7.12 mmol)의 현탁액을 수소 분위기 하 50 psi에서 1.5 시간 동안 진탕시켰다. 이 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 무수 디에틸 에테르 (400 ㎖)에 적가하여, 3,4-디아미노벤즈아미딘 모노히드로클로라이드를 진갈색 고형물로서 침전시켰다.
참고예 B
N-3차-부틸 4-메톡시-5-(벤젠설폰아미도)-3-붕산의 합성
Figure 112007000355813-PCT00009
단계 1
디클로로메탄 (2.3 L) 중의 2-요오도아니솔 (221.2 g, 966 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 교반시키면서 15분에 걸쳐 클로로설폰산 (64.5 ㎖, 112.6 g, 966 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 10℃로 가온시켰다. 질소 기체를 이 용액 내로 통과시키고, 출구를 수산화나트륨 수용액으로 버블링시켜, 반응 중에 생성된 염화수소 기체를 제거하였다. 분취량의 반응물을 HPLC로 분석하여, 이로부터 2-요오도아니솔이 소비되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 오염화인 (217.8 g, 1.045 mol)로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 대부분의 휘발성 성분을 제거한 다음, 100℃의 욕 온도에서 추가로 농축시켜 반응 중에 생성된 POCl3을 제거하였다. 생성되는 오일성 잔류물을 CH2Cl2 (2.8 L) 중에 용해시키고, 이 용액을 물 (3L)을 사용하여 교반시키면서, 고체 상태의 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 약 7로 유지하였다. 층을 분리시키고, 유기 상을 0℃로 냉각시킨 후에, 3차-부틸아민 (230 ㎖, 160 g)을, 내부 온도가 10℃ 이하로 유지되게 하는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도로 가온시킨 다음, 5% 수산화나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 진공에서 농축시켜, N-3차-부틸 3-요오도-4-메톡시벤젠설폰아미드 (340 g)를 회백색 고형물로 수득하였다.
단계 2
N-3차-부틸 3-요오도-4-메톡시벤젠설폰아미드 (335 g, 907 mmol)를 디클로로메탄 (3 L) 중에 용해시키고, 생성되는 용액을 -20℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 이 용액을 0.5 시간에 걸쳐 디에틸 에테르 (308 ㎖, 925 mmol) 중의 메틸마그네슘 브로마이드 3.0 M 용액으로 처리하여, 플라스크의 내부 온도를 -20 ±5℃로 유지하였다. 이 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 -20 ±5℃에서 교반시킨 다음, 여기에 디에틸 에테르 (511 ㎖, 1.09 mol) 중의 이소프로필마그네슘 브로마이드 2.13 M 용액을 약 -35℃에서 첨가하였다. 생성되는 용액을 -35 ±5℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 디에틸 에테르 (86.0 ㎖, 183 mmol) 중의 추가량의 이소프로필마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 디에틸 에테르 (25.0 ㎖, 53.3 mmol) 중의 추가 분취량의 이소프로필마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 THF (175 ㎖) 중의 트리메틸보레이트 (320 ㎖; 2.90 mol)로 한번에 처리하였더니, 반응 온도가 27℃로 증가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 이것을 물 (1.3 L) 위로 붓고, 용액의 pH가 2가 될 때까지 85% 인산을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 상을 1.5N NaOH 수용액 (2 L)에 이어 1% NaOH 수용액 (2 L)으로 세척하였다. 합친 수성 상을 인산을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 생성되는 산성 용액을 9:1의 디클로로메탄/THF 용액 (2L에 이어 1L)으로 추출하였다. 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜, 약 250 g의 백색 고형물을 수득하고, 이것을 에탄올 (1 L)에 용해시켰다. 이 용액을 물로 희석시켜 총 부피가 4 L가 되게 하고, 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성되는 결정질 고형물을 여과하고, 고진공 하에서 밤새 건조시켜, N-3차-부틸 4-메톡시-5-(벤젠-설폰아미도)-3-붕산 (221 g)을 백색 고형물로서 수득하였는 데, 이것은 (대략) 이수화물이었다. 여액을 디클로로메탄/THF의 9:1 용액으로 추출하고, 추출물을 증발시켰다. 미정제 고형물 (23 g)을 물/에탄올의 3:1 용액 (500 ㎖)으로부터 재결정화하여, 추가 19g의 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다.
참고예 C
4-벤질옥시-N-3차-부틸-3-붕산-벤젠설폰아미드의 합성
Figure 112007000355813-PCT00010
단계 1
1 L 둥근바닥 플라스크에 2-요오도페놀 (50 g) 및 니트로메탄 (250 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 발연 황산 (42 ㎖, 30% SO3)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후에, 반응을 완결시키고, 이것을 물 (400 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 세척하였다. 그런 다음, 유기물을 물 (300 ㎖)로 다시 추출하고 오일로 농축시키고, 원래 수성 층과 합쳤다. 그런 다음, 수성 층을 5 M 수산화나트륨 수용액 (300 ㎖)을 사용하여 중화시키고, 2 L 둥근바닥 플라스크로 옮겼다. 수산화나트륨 펠릿 (11 g), 에탄올 (150 ㎖) 및 벤질 브로마이드 (50 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 82℃의 오일 욕 온도로 가열시키고, 16시간 동안 교반시켰다. 반응을 완료시키고, 에탄올을 진공 여과로 제거하여 용액으로부터 생성물을 석출시켰다. 이 생성물을 여과하고, 고진공 하에서 건조시켜, 4-벤질옥시-3-요오도-벤젠설폰산 (61 g, 70% 수율)을 수득하였다.
단계 2
2 L 둥근바닥 플라스크에 4-벤질옥시-3-요오도-벤젠설폰산 (49.87 g) 및 디클로로메탄 (1000 ㎖)을 첨가하였다. 이 현탁액을 교반시키고, 오염화인 (53 g)을 첨가하여 반응물을 용액화하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열시킨 후에, 수산화나트륨 수용액 (400 ㎖, 20%)을 천천히 첨가하고, 수용액의 pH가 7이 될 때까지 계속해서 교반시켰다. 유기 층을 분리시키고, 이것을 50% 중탄산나트륨 포화 수용액 (125 ㎖)과 함께 30분 동안 (pH 10) 교반시켰다. 유기 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 2 L 둥근바닥 플라스크로 경사분리시키고, 3차-부틸아민 (34 ㎖)을 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 5% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 13 내지 14로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리시키고 고형물로 농축시킨 다음, 이것을 이소프로필 아세테이트 중의 50℃에서 슬러리화시키고, 냉각시키고, 여과시켜, 4-벤질옥시-N-3차-부틸-3-요오도-벤젠설폰아미드 (46 g, 80% 수율)를 2회 수거로 수득하였다.
단계 3
1 L 둥근바닥 플라스크에 4-벤질옥시-N-3차-부틸-3-요오도-벤젠설폰아미드 (32 g) 및 디클로로메탄 (320 ㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 교반시키고 -20 내지 -25℃로 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (24.4 ㎖, 에테르 중의 3M)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, -35 내지 -40℃로 냉각시켰다. 이소프로필 마그네슘 브로마이드 (에테르 중의 2.13 M, 54㎖)를 적가하였다. 그런 다음, 테트라히드로푸란 (17 ㎖) 및 트리메틸 보레이트 (6 ㎖)를 첨가하였더니, 백색 고형물이 침전되었고 반응 혼합물의 내부 온도가 0℃로 상승하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12시간 후에 인산 (500 ㎖의 물 중의 1M, 250 ㎖)을 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 2.5% 수산화나트륨 수용액 (500 ㎖)으로 염기성화시켜, 일부 생성물을 침전시켰다. 그런 다음, 침전된 고형물의 일부와 수성 층을 진한 인산을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 디클로로메탄 중의 10% 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 이 고형물을 유기물과 함께 농축시켜 백색 고형물을 수득한 후, 이것을 30분 동안 1 L의 물 중에서 슬러리화시켰다. 고형물을 여과하고, 고진공 하에서 건조시켜, 4-벤질옥시-N-3차-부틸-3-붕산 벤젠설폰아미드 (23 g, 88% 수율)를 수득하였다.
표제 화합물의 대안적인 합성 방법
단계 1
오버헤드형 교반기, 온도계, N2 공급관, 250 ㎖ 압력 평형 적하 깔대기, 및 (NaOH 용액으로의) 기체 배출 스크러버를 구비한 3구의 3 L 둥근바닥 플라스크에 N2 기체를 공급하고, 2-요오도페놀 (Alfa Aesar; 201.95, 0.918 mol) 및 무수 디클로로메탄 (920 ㎖)을 충전시켰다. 적당한 유속의 N2 스트림을 반응기의 도입부 공간에 채우고, 이 반응 용기를 염수-빙 욕 중에 침지시키고, -5℃로 냉각시켰다. 적하 깔대기에 무수 디클로로메탄 (175 ㎖) 및 클로로설폰산 (Aldrich; 106.96 g, 0.918 mol, 1.00 당량)을 채우고, 생성되는 혼합물을 테플론 막대를 사용하여 교반시켰다. 그런 다음, 클로로설폰산의 희석 용액을 약 90분의 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 상기한 첨가 중에 진한 핑크색 슬러리가 형성되었다. 첨가 종료 30분 후에, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 2시간 후에, 반응 용기를 냉수 욕 중에 침지시키고, 물 (500 ㎖)을 몇분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을, 이것을 정치시키자 마자 이상(biphasic)/균질해질 때까지 세게 교반시켰다. 혼합물을 물과 함께 분별 깔대기로 옮기고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 4-히드록시-3-요오도-벤젠설폰산을 함유하는 수성 층을 후속 단계를 위해 원래 반응 용기로 다시 옮겼다.
단계 2
수산화나트륨 (펠릿, 110 g, 2.75 mol, 3.00 당량)을, 세게 교반 중인 4-히드록시-3-요오도-벤젠설폰산 수용액에 조금씩 나누어 첨가하였다. 첨가 완료 10 내지 15분 후에, 이소프로필 알코올 (150 ㎖)을 생성되는 백색 현탁액에 첨가하였다. 적하 깔대기에 벤질 브로마이드 (Aldrich; 164.9 g, 0.964 mol, 1.05 당량)를 충전시키고, 이것을 대략 5분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 내부 온도가 80 내지 84℃가 되도록 가열시켰다. 약 25분 후에, 반응이 추가로 진행되지 않은 것으로 측정되어, 추가량의 수산화나트륨 (3.67 g, 91.8 mmol, 0.1 당량) 및 벤질 브로마이드 (15.7 g, 91.8 mmol, 0.1 당량)를 반응 혼합물에 첨가하여 균질 용액을 수득하였다. 70분 후에, 원래의 벤질 브로마이드 첨가물로부터, 가열을 중단시키고, 반응물을 교반 중인 오일 욕 중에서 서서히 냉각시켰다. 7.5 시간 후에, 반응 혼합물은 갈색 액체 중의 미세한 반사성 침전물의 현탁액으로 보였다. 반응 혼합물을 3:1의 물-황산을 사용하여 pH 약 13에서 pH 7.5 내지 8 (대략 70 ㎖가 필요함)로 산성화시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 약 5℃로 서서히 냉각시키고, 이 온도에서 약 1시간 동안 교반시켰다. 왁스 질감의 백색의 플라크를 여과로 수거하고, 디클로로메탄으로 세척한 후에, 고진공 (동결건조기, 100 내지 200 mTorr) 하에서 약 24시간 동안 건조시켜, 나트륨 4-벤질옥시-3-요오도-벤젠설포네이트를 빛나는 백색의 결정질 고형물 (267.7 g, 71%)로서 수득하였다.
단계 3
오버헤드형 교반기, 환류 응축기 (NaOH 용액으로의 기체 배출 스크러버를 구비한), 및 N2 공급관을 구비한 압력 평형 적하 깔대기를 구비한 3구의 3 L 둥근바닥 플라스크에 N2 기체를 공급하고, 나트륨 4-벤질옥시-3-요오도-벤젠설포네이트 (234 g, 0.568 mol), 디클로로메탄 (1.15 L) 및 촉매량의 디메틸포름아미드 (910 mg, 11.7 mmol, 2.1 mol%)를 충전시켰다. 백색 현탁액을 적당한 유속의 질소 스트림 하에서 교반시키고, 40 내지 45℃의 오일 욕 중에서 가열하였다. 그런 다음, 옥살릴 클로라이드 (90.1 g, 0.710 mol, 1.25 당량)를 3 내지 5분에 걸쳐 첨가하였다. 2.5시간 후에, 반응물을 빙-수욕 중에서 25℃로 냉각시킨 후에, 대략 5분에 걸쳐 물 (60 ㎖)을 적가하여 켄칭시켰다. 추가 량의 물 (450 ㎖)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 5 내지 10분 동안 세게 교반시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층의 pH가 4에서 5로 증가할 때까지 물로 세척하였다. 4-벤질옥시-3-요오도-벤젠설포닐 클로라이드의 생성되는 디클로로메탄 용액을 후속 단계에 사용하였다.
단계 4
오버헤드형 교반기, 온도계 및 압력 평형 적하 깔대기를 구비한 3구의 3 L 둥근바닥 플라스크에 4-벤질옥시-3-요오도-벤젠설포닐 클로라이드의 용액을 충전시켰다. 이 플라스크를 빙수 욕 (내부 온도 = 22℃)에 침지시키고, 여기에 3차-부틸아민 (90.1 g, 0.710 mol, 2.1 당량)을 적가하였다 (내부 온도 변화없었음). 생성되는 반응 혼합물을 주위 수욕 온도에서 밤새 교반시켰다. 17시간 후에, 반응 혼합물의 반응이 완료되었고, 유기 층을 분리하고, 생성물이 침전되기 시작하는, 원래 부피의 약 1/3 (약 500 ㎖)로 농축시켰다. 반응 혼합물을 고형물이 재용해될 때까지 대기압 하의 35 내지 40℃로 가온시켰다. 그런 다음, 용액을 완속으로 교반시키면서 실온으로 냉각시켰다. 2일 내에 백색 침전물이 형성되었다. 이 현탁액을 세게 교반시키면서, 헥산 (1.5 L)을 서서히 첨가한 후에, 밤새 교반시키고, 빙욕 중에서 1 내지 2시간 동안 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수거하고, 헥산으로 세척한 다음, 흡입 하에서 건조시켜, 4-벤질옥시-N-3차-부틸-3-요오도-벤젠설폰아미드 (238 g, 94%)를 수득하였다.
단계 5
오버헤드형 교반기, 온도계, 압력 평형 적하 깔대기 및 N2 공급관을 구비한 3구의 2 L 둥근 바닥 플라스크에 N2를 공급한 후에, 4-벤질옥시-N-3차-부틸-3-요오도-벤젠설폰아미드 (198.6 g, 0.446 mol) 및 디클로로메탄 (600 ㎖)을 충전시켰다. 백색 현탁액을 적당한 유속의 N2 스트림 하에서 교반시키고, 빙수 욕 (내부 온도 0 내지 5℃) 중에서 냉각시켰다. 이 적하 깔대기에 메틸 마그네슘 브로마이드 (Aldrich; 디에틸 에테르 중의 3.0 M, 167 g, 약 171 ㎖, 0.513 mol, 1.15 당량)를 넣고, 이것을 내부 온도가 5℃ 미만으로 유지되게 하는 속도 (냉욕으로의 염의 첨가가 필요함)로 현탁액에 적가하여, 약 1/3 첨가 전까지 무색의 균질한 혼합물이 수득하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 적하 깔대기에 이소프로필마그네슘 브로마이드 (Boulder Scientific; 디에틸 에테르 중의 2.13 M; 250 ㎖, 0.533 mol, 1.2 당량)를 충전시키고, 이것을 내부 온도가 5℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 15 내지 20분 동안 교반시켰다. 적하 깔대기를 제거하고, 격벽 및 캐뉼러로 대체시키고, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐, 나트륨 트리메틸 보레이트 (106.6 g, 1.03 mol, 2.30 당량) 및 테트라히드로푸란 (600 ㎖) 용액을 함유하는 3구의 3 L 둥근바닥 플라스크로 옮기고, 이것을 빙수욕을 이용하여 질소 분위기 하 내부 온도 5℃ 미만에서 유지하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 용액을 30분 동안 5℃ 미만에서 교반시킨 다음, 분별 깔대기로 옮기고, 이것을 등 부피의 2:1 (물:인산) 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 상기 용액에 첨가하고, 합쳐진 유기 층을 농축시켜, 4-벤질옥시-N-3차-부틸-3-붕산-벤젠설폰아미드 (129 g, 80%)를 수득하였다.
참고예 D
메틸 2-(3-브로모-5-포르밀-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트의 합성
Figure 112007000355813-PCT00011
단계 1
오버헤드형 교반기, 온도계 및 압력 평형 첨가 깔대기를 구비한 3 L의 3구 둥근바닥 플라스크에, THF (Aldrich; 1822 g, 2.020 L, 2.020 mol) 중의 1.0 M 3차-BuOK 용액을 넣고, 질소를 퍼징시켰다. 이 용액을 교반시키고 냉 수돗물이 담긴 냉각 욕 (내부 온도 18℃)중에 침지시켰다. 4-메톡시페닐아세토니트릴 (148.7 g, 1.010 mol)을 약 30분의 기간에 걸쳐 첨가 깔대기를 경유하여 첨가하였다. 첨가 깔대기를 THF로 세척하고, 세척물을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반시킨 다음, 첨가 깔대기에 요오도메탄 (286.7 g, 2.020 mol)을 넣고, 이것을 55분의 기간에 걸쳐 적가하였더니, 유상의 연어색 현탁액이 생성되었다. 첨가 속도는, 내부 온도가 21 내지 27℃로 유지되도록 조정하였고, 얼음을 냉각 욕에 첨가하여 이 온도 범위가 유지되도록 하였다. 첨가가 종료된 후에, 반응 혼합물을 추가 60분 동안 교반시킨 다음, 이것을 염화나트륨 포화 수용액과 물의 혼합물 (2:1, 1.5 L)로 붓고, 반응 용기를 염화나트륨 포화 수용액 (250 ㎖) 및 THF (1000 ㎖)의 분획으로 세정하였다. 합친 액체를 진탕시키고, 생성되는 층들을 분리시킨 다음, 유기 상을 진공에서 농축하였다. 생성되는 잔류물을 고진공 하에서 밤새 건조시켜, 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로피오니트릴을 오렌지-갈색 오일로서 수득하였는 데, 이것은 소량의 백색 침전물을 함유하고 있었다. 이 물질을 추가 가공없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로피오니트릴 (358 g, 2.04 mol), KOH (284.8 g, 5.08 mol), 에틸렌 글리콜 (750 ㎖) 및 물 (100 ㎖)의 혼합물을 범프 플라스크 및 발효 밸브 (fermentation lock)가 구비된 1 L 둥근바닥 플라스크 중의 150 내지 160℃에서 7시간 동안 가열한 후에, 냉각시키고 밤새 정치시켰다. 추가 7시간 동안 계속해서 가열하였으며, 이 때 임의의 추가적인 전환이 확인되지 않았다. 반응물을 냉각시키고 물 (2 L) 위로 부은 다음, 교반하면서 진한 HCl (약 250 ㎖)을 첨가하여 pH 10 내지 11로 산성화시켰다. 생성되는 용액을 이소프로필 아세테이트 (1 ×1 L에 이어 2 ×500 ㎖)로 추출한 후에 여과하여, 소량의 백색 침전물을 제거하였다. 반응 혼합물을 세게 교반시키고, 진한 HCl (약 250 ㎖)을 사용하여 약 pH =2로 추가로 서서히 산성화시켰다. pH 6 내지 7에서 생성물이 침전되기 시작하였다. 현탁액을 주위 온도에서 30분 동안 교반시키고, 냉각기에서 밤새 유지하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 냉 1M HCl (500 ㎖)에 이어 냉수 (2×150 ㎖)로 세척하였다. 고형물을 흡입하에서 그리고 이어 고진공에 의해 (동결건조기) 밤새 건조시켜, 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판산 (314 g, 80%)을 대략 2.0%의 모노메틸 불순물을 함유하는 담황색-오렌지색 결정으로서 수득하였다.
단계 3
2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판산 (45.3 g; 233 mmol)과 피리딘 히드로클로라이드 (150 g; 1.30 mol)의 혼합물을 질소 하 오일 욕 온도 180 내지 190℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 90℃로 냉각시킨 후에, 물 (400 ㎖) 및 진한 HCl (30 ㎖)로 희석시켰다. 생성되는 용액을 에틸 아세테이트 (55 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 물 (5 ×500 ㎖)로 세척하였다. 합친 수성 추출물을 에틸 아세테이트 (400 ㎖)로 세척하고, 합친 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 고형질의 잔류물 (40.9 g)을 에틸 아세테이트 (60 ㎖)와, 미리 환류로 가열시킨 벤젠 (200 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 헥산 (100 ㎖)을 환류 중인 혼합물에 첨가하고, 생성되는 슬러리를 실온으로 밤새 냉각시켰다. 고형물을 여과하고, 헥산-벤젠 (1:1)으로 세척한 후에, 진공 하에서 건조시켜, α,α-디메틸 4-메톡시페닐아세트산 (35.70 g; 85%)을 백색 고형물로서 수득하였는 데, 상기 생성물은 대략 2.3%의 모모노-메틸 불순물을 함유하고 있었다.
단계 4
α,α-디메틸-4-메톡시페닐아세트산 (108 g; 0.556 mol)을 피리딘ㆍHCl (324 g; 2.80 mol)을 사용하여 5시간 동안 180℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 약 90℃로 냉각시킨 후에, 이것을 등 부피의 10% 수산화나트륨 수용액 및 분쇄시킨 얼음에 첨가하여 염기성 용액을 수득하였다. 이 수용액을 디에틸 에테르로 세척한 다음, 85% H3PO4를 사용하여 pH =3으로 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 추출물을 진공에서 농축시켜 고형물을 수득하고, 이것을 물로부터 재결정화하여, α,α-디메틸 4-히드록시페닐아세트산을 수득하였다.
대안적인 방법
α,α-디메틸-4-메톡시페닐아세트산 (100 g; 0.515 mol) 및 피리딘ㆍHCl (297 g; 2.57 mol)을 교반과 함께 180℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 밤새 정치시켰다. 18시간 후에, 반응물을 재가열하여 샘플링을 위해 균질해지도록 한 다음, 약 100℃로 냉각시키고, 이것을 1 L 분쇄-얼음과 10% NaOH 수용액 (1.5 L)의 혼합물 위로 부었다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추출한 후에, 85% H3PO4 수용액으로 pH = 3 (약 130 ㎖)으로 산성화시키고 나서, EtOAc (500 ㎖에 이어 250 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 진공에서 농축시켜 고형물을 수득하고, 이것을 고온수로부터 재결정화하였다. 결정이 다량 생성되면 전체 침전물의 움직임이 유지되도록 하는 속도로 교반을 시작하여 밤새 계속하여 교반시켰다. 이 혼합물을 냉각기에서 2시간 동안 냉각시키고 나서, 여과로 결정을 수거하였다. 결정을 최소량의 냉수 (약 100 ㎖)로 세척한 다음, 먼저 흡입 하에서 건조시키고 나서 고진공 (동결건조기) 하에서 건조시켜, α,α-디메틸 4-히드록시페닐아세트산 (76.3 g, 82%)을 황갈색 결정질 고형물로서 수득하였다.
단계 5
α,α-디메틸 4-히드록시페닐아세트산 (90.0 g; 499 mmol)과 메탄올 (1 L)의 혼합물을 빙수욕 중에서 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 교반과 함께 티오닐 클로라이드 (72. 9 ㎖; 119 g)를 교반시키면서 적가하였다. 생성되는 용액을 환류 하에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 고형물을 수득하고, 이것을 톨루엔 (900 ㎖)으로부터 재결정화시켜, 메틸 2-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (92 g, 95%)를 수득하였다.
대안적인 방법
티오닐 클로라이드 (92.4 g; 777 mmol; 200 몰%)를 20분에 걸쳐, 메탄올 (390 ㎖) 중의 α,α-디메틸 4-히드록시페닐아세트산 (70.0 g; 388 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 주위 온도에서 40분 동안 교반시키고, 농축한 다음, 고진공 하에서 추가로 건조시켜, 메틸 2-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (75.3 g; 100%)를 연갈색의 반결정질 고형물로서 수득하였다.
단계 6
오버헤드형 교반기, 응축기, 열전쌍 및 가열 맨틀을 구비한 5 L의 둥근바닥 플라스크에 메틸 2-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (90.0 g, 0.463 mol)에 이어, 아세토니트릴 (2250 ㎖)을 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸아민 (260 ㎖; 189 g)에 이어 무수 마그네슘 클로라이드 (88.0 g; 924 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30 내지 45분 동안 교반시키고, 프릴 형태의 파라포름알데히드 (99.0 g; 3.30 mol)를 첨가하고, 반응물을 환류로 가열시켰다. HPLC로 반응 혼합물을 분석하여, 약 2시간 후에 반응이 완료되었음을 확인하였다. 그런 다음, 반응물을 냉각시키고, 디에틸 에테르 (3 L) 및 1N HCl 수용액 (3 L)으로 희석하였다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 1N HCl (3 ×3 L) 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 건조시켰다 (Na2SO4). 용액을 농축시켜 오일을 수득하고, 이것을 교반과 함께 무수 얼음 욕 중에서 헥산을 사용하여 재결정화하여, 메틸 (4-히드록시-3-포르밀페닐)-2-메틸프로파노에이트 (94.7 g, 92%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
대안적인 방법:
오버헤드형 교반기, 응축기 및 온도계를 구비한 3 L의 3구 둥근바닥 플라스크에 메틸 2-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (75.3 g; 388 mmol) 및 아세토니트릴 (400 ㎖)을 충전시켰다. 교반과 함께, 트리에틸아민 (47.1 g; 0.466 mol; 120 mol%)을 한번에 첨가한 후에, 무수 마그네슘 클로라이드 (40.6 g; 427 mmol; 110 mol%)를 3 내지 5분의 기간에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80 내지 82℃에서 30분 동안 교반한 다음, 파라포름알데히드 (23.3, 776 mmol; 200 mol%)를 5분의 기간에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 몇분 내에, 반응물이 연갈색 현탁액으로부터 균질한 황색 용액으로 변하기 시작하였다. 반응물을 80 내지 82℃에서 교반시키고, 출발물질이 전환되었는 지를 HPLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 약 60℃로 냉각시킨 다음, 1M H3PO4 수용액(약 100 ㎖)을 첨가하고, 생성되는 진한 황색 현탁액을 진공에서 페이스트 상태의 고형물로 농축시켰다. 디클로로메탄 (1 L) 및 물 (1 L)을 첨가하고, 혼합물을 오버헤드형 교반기를 사용하여 세게 교반시키고, 고형물이 용해되고 pH가 3이 될 때까지 85% H3PO4 수용액 (약 70 ㎖)을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 1M H3PO4 (200 ㎖), 염수 (200 ㎖)로 세척하고 농축시켜, 메틸 (4-히드록시-3-포르밀페닐)-2-메틸프로파노에이트 (84.5 g, 98% 질량 수율)를 오렌지색-갈색 오일로서 수득하였는 데, 이 생성물은 약간의 미반응 출발물질을 함유하고 있었다.
단계 7
오버헤드형 교반기 및 열전쌍을 구비한 5 L의 둥근바닥 플라스크에 메틸 (4-히드록시-3-포르밀페닐)-2-메틸프로파노에이트 (121 g, 547 mmol)에 이어, N,N-디메틸포름아미드 (DMF; 1600 ㎖)를 첨가하였다. 그런 다음, 상기 용액을 5℃로 냉각하고, DMF (700 ㎖) 중의 N-브로모숙신이미드 (117 g, 657 mmol)의 용액을 내부 온도가 10℃ 미만이 유지되게 하는 속도로 적가하였다. 첨가가 종료된 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 반응이 3시간 내에 완료되었다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (3 L)로 희석시키고, 생성되는 용액을 물 (4 ×1 L)로 세척하였다. 제 1의 물 세척물을 디에틸 에테르 (1 L)로 다시 추출하고, 잔류하는 세척물을 합쳤다. 그런 다음, 유기 상을 염화나트륨 포화 수용액 (2 ×1 L)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여, 적-오렌지색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 고온의 이소프로판올 (120 ㎖)에 용해시키고, 교반시키면서 냉각시켰다. 그런 다음, 결정질 생성물을 여과하고, 등량의 냉 (-20℃; 120 ㎖) IPA로 세척하여, 메틸 (5-브로모-4-히드록시-3-포르밀페닐)-2-메틸프로파노에이트 (132 g, 80.1 %)를 회백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 1
N-[3'-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-5'-(1-카르바모일-1-메틸-에틸)-6,2'-디히드록시비페닐-3-일메틸]-(2S)-2,3-디히드록시프로피온아미드 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112007000355813-PCT00012
단계 1
자기 바가 구비된 3 L 둥근바닥 플라스크에 메틸 2-(3-브로모-5-포르밀-4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (132 g, 438 mmol), 탄산칼륨 (66.7 g, 483 mmol) 및 DMF (1 L)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 메틸 요오다이드 (31.5 ㎖, 506 mmol)를 세게 교반시키면서 적가하였다. 3시간 후에 반응이 완료되었다. 이 용액에, 메틸 3차-부틸 에테르 (MTBE)(3 L)를 첨가하고, 용액을 여과하여 무기 염을 제거하였다. 용액을 물로 세척한 다음, 냉 0.5% NaOH 수용액 (1 L) 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 MTBE (1 L)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. MTBE를 거의 완전히 제거한 다음 냉 헥산을 첨가하여 용액으로부터 생성물을 침전시킴으로써 최종 생성물을 분리하였다. 그런 다음, 고형물을 차가운 상태에서 여과하여, 메틸 2-(3-브로모-5-포르밀-4-메톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (130 g, 94%)를 회백색 고형물로서 수득하였다.
단계 2
첨가 깔대기 및 기계 교반기가 구비된 5 L의 3구 플라스크에 3-브로모-4-메톡시벤조니트릴 (Lancaster; 159.0 g; 750 mmol), 무수 THF (3.0 L) 및 트리이소프로필보레이트 (345 ㎖; 282 g; 1.50 mol)를 첨가하였다. 이 용액을 무수 얼음/아세톤 욕 중에서 -78℃로 냉각시킨 다음, 헥산 (461 ㎖; 1.12 mol) 중의 2.44 M n-부틸리튬의 용액을 20분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료된 후에, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 7% 인산 수용액 (2 L)으로 켄칭시키고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 교반을 중단하고, 반응 혼합물을 밤새 정치시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 상은 버리고, 유기 상은 디클로로메탄 (2 L)으로 희석시키고, 이 유기 상을 5% 수산화나트륨 수용액 (2 ×1.7 L)으로 추출하였다. 수성 상을 MTBE (1.5 L)로 세척한 다음, 85% 인산 수용액을 사용하여 pH = 2.5로 산성화시켰더니, 백색 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 여과하고 물로 세척하여, 2-메톡시-5-시아노페닐붕산 (104 g, 78%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 3
교반 바, 가열 맨틀, 환류 응축기 및 온도계가 구비된 5 L 둥근바닥 플라스크에 메틸 2-(3-브로모-5-포르밀-4-메톡시페닐)-2-메틸-프로파노에이트 (114.5 g, 363 mmol), 2-메톡시-5-시아노페닐붕산 (77.5 g, 438 mmol), THF (2.3 L) 및 N,N-디이소프로필아민 (169 ㎖; 1.21 mol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 탈기시키고, PdCl(dppf)ㆍ디클로로메탄 착물 (3.4 g; 4.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 승온시키고, 이 온도에서 밤새 교반시켰다. 다음날, HPLC로 분석한 결과 반응이 완료되었고, 상기 용액을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 이 용액에 에틸 아세테이트 (2 L)를 첨가하고, 용액을 수 (1.5 L) 중의 탄산 칼륨 5% 용액으로 추출한 후에, 염수 (2.0 L)로 추가로 세척하였다. 그런 다음, 유기 층을 DARCO-60 목탄 (5.7 g)으로 처리하고, 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이후, 용액을 황산나트륨 (200 g) 상에서 건조시켰다. 유기 층을, 셀라이트 (300 g), 실리카 겔 (300 g) 및 셀라이트 (300 g)로 덮혀진 소결 필터를 통해 여과하였다. 고형물을 95:5의 디클로로메탄:메탄올 용액 (1 L)으로 세척하였다. 그런 다음, 생성되는 용액을 농축시켜, 메틸 2-(5'-시아노-5-포르밀-6,2'-디메톡시비페닐-3-일)-3-메틸프로파노에이트 (133 g)를 오일로서 수득하고, 이것을 임의의 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 4
자기 교반 바를 구비한 3 L 둥근바닥 플라스크에 미정제 메틸 2-(5'-시아노-5-포르밀-6,2'-디메톡시비페닐-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (133 g) 및 이소프로판올 (1.65 L)을 첨가하였다. 이 용액을 70℃로 가열시키고, 수 (650 ㎖) 중의 나트륨 메타비술파이트 (69.0 g, 363 mmol)의 용액을 한번에 첨가하였다. 상기 용액을 70℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 3,4-디아미노벤즈아미딘 모노히드로클로라이드 (81.0 g, 434 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 공기에 대해 개방시킨 채로 75 내지 80℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 고온에서 농축시켜, 존재하는 이소프로판올의 약 75%를 제거하고, 물 (2.0 L)을 용액에 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고 여과하였다. 침전물을 냉수 (300 ㎖)로 세척하고 건조시켜, 메틸 2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-5'-시아노-6,2'-디메톡시비페닐-3-일]-2-메틸프로파노에이트 (155 g)를 수득하였다.
단계 5
기계 교반기, 딘-스타크 응축기, 가열 맨틀 및 질소 유입구를 구비한 12 L의 3구 둥근바닥 플라스크에 피리딘 히드로클로라이드 (2.0 kg, 17.31 mol) 및 톨루엔 (1 L)을 첨가하였다. 이 용액을 밤새 환류로 가열하여, 40 ㎖의 과량의 물을 제거하였다. 다음 날, 메틸 2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-5'-시아노-6,2'-디메톡시비페닐-3-일]-2-메틸프로파노에이트 (155 g, 290 mmol)를 톨루엔 (500 ㎖)과 함께 첨가하였다. 플라스크의 내부 온도를 175℃로 상승시킨 다음, 15분에 걸쳐 온도를 190℃로 상승시킨 후에, 가열 맨틀에 대한 온도 조절기의 작동을 중단시켰다. 0.5시간 후에 190℃에서 반응을 실시하였다. 교반 블레이드를 용액으로부터 제거하고, 용융물을 실온으로 냉각시켜 고화시켰다. 이 용액에 물 (8 L)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 다음 날 아침, 침전된 고형물을 여과에 의해 용액으로부터 제거하고, 이것을 물 (100 ㎖)로 세척하여, 2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-5'-시아노-6,2'-디히드록시비페닐-3-일]-2-메틸프로판산 (135 g, 95%)을 수득하였는 데, 이것을 HPLC로 분석한 결과 순도가 98% 초과이었다.
단계 6
2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-5'-시아노-6,2'-디히드록시-비페닐-3-일]-2-메틸프로판산 (0.762 g; 1.552 mmol) 및 HATU (0.768 g; 2.02 mmol)를 10 ㎖의 무수 N,N-디메틸아세트아미드 중에 용해시켰다. 피리딘 (2.0 ㎖; 24.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후에, 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 암모니아 기체를 45분 동안 반응 혼합물로 통과시켰다. 반응 용기를 밀봉시키고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (40 ㎖) 중에 현탁시키고, 20분 동안 초음파 처리하였다. 고형물을 여과하고, 아세토니트릴 (20 ㎖)로 세척한 다음, 진공에서 건조시켜, 2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-시아노비페닐-3-일]이소부티르아미드 히드로클로라이드를 회백색 분말로서 수득하였다.
단계 7
트리플루오로아세트산 (50 ㎖) 중의 탄소상 팔라듐 히드록사이드 (퍼맨 촉매; 50% 함수율; 6.0 g)를 50 psi에서 10분 동안 수소화 처리하였다. 미정제 2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-시아노비페닐-3-일]이소부티르아미드 히드로클로라이드 및 추가량의 TFA (100 ㎖)를 환원된 촉매 현탁액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을, HPLC-UV 분석으로 측정한 결과 반응이 완료될 때까지 50 psi에서 수소화 처리하였다. 총 5시간의 반응 시간이 필요하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을, 아세토니트릴 및 물의 기울기 용리를 이용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여, 2-[5'-아미노메틸-5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시비페닐-3-일]이소부티르아미드 디히드로클로라이드 (457 mg, 55%)를 담황색 분말로서 수득하였다.
단계 8
메틸 (S)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트 (5.33 g, 33.28 mmol; Aldrich 카탈로그 번호 25,460-6)를, 등량 (1.40 g; 33.28 mmol)의 LiOH 일수화물을 함유하고 있으며 실온에서 90분 동안 교반시킨 THF/물 (1:1; 220 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 진공에서 농축시키고 건조시켜, 리튬염 (S)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (5.00 g, 99%)을 백색 고형물로서 수득하였다. DMA (10 ㎖) 중의 리튬 염 (S)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (105 mg; 0.65 mmol) 및 HATU (0.243 g; 0.64 mmol)의 분획을 혼합시키고, 이것을 완전 용해될 때까지 15분 동안 초음파 처리하였다.
분별 플라스크에서, 2-[5'-아미노메틸-5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시비페닐-3-일]이소부티르아미드 (0.31 g, 0.58 mmol), N,N-디이소프로필-에틸아민 (0.113 ㎖; 0.65 mmol), 피리딘 (3.4 ㎖) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (15 ㎖)를 투명 용액이 수득될 때까지 20분 동안 교반시켰다. 그런 다음, 두 용액을 합치고, 3 내지 4시간 동안 교반시킨 후에, 반응 진행을 확인하기 위해 HPLC-UV로 분석하였다. 반응이 완료된 것으로 측정된 후에, 수산화암모늄 수용액 (2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 고진공하에서 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (30 ㎖) 중에 현탁시킨 다음 30분 동안 초음파 처리하였다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척한 다음, 건조시켜, N-[3'-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-5'-(1-카르바모일-1-메틸-에틸)-6,2'-디히드록시비페닐-3-일메틸]-(S)-2,3-디히드록시프로피온아미드 (440 mg)를 수득하였는 데, 이것을 HPLC-UV 분석 (AUC)으로 측정한 결과 순도가 95%이었다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 9
N-[3'-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-5'-(1-카르바모일-1-메틸에틸)-6,2'-디히드록시비페닐-3-일메틸]-(S)-2,3-디히드록시프로피온아미드 (0.41 g, 0.66 mmol)를 1N HCl 수용액 (5 내지 6 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 냉각기에 1시간 동안 위치시키고, 생성되는 결정질 생성물을 여과로 분리하고, 이것을 냉 1N HCl로 2회 세척하고 물 (12 ㎖)에 재용해시킨 다음 동결건조하여, 표제 화합물 (290 mg, 71%)을 담황색 고형물로서 수득하였다. 상기 표제 화합물을 HPLC-UV 및 양성자 NMR 분석으로 측정한 결과 순도가 97%이었다.
Figure 112007000355813-PCT00013
실시예 2
N-[3'-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-5'-(1-카르바모일-1-메틸-에틸)-6,2'-디히드록시비페닐-3-일메틸]-(2S,3R)-2,3-디히드록시부티르아미드의 합성
Figure 112007000355813-PCT00014
단계 1
메틸 (2S,3R)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디히드록시부티레이트 (5.27 g, 30.25 mmol; Fluka 카탈로그 번호 59437)를, 등량 (1.27 g; 30.25 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 함유하며 90분 동안 교반시킨 THF/물 (1:1; 220 ㎖)의 용액에 용해시켰다. 이 용액을 진공에서 농축시켜, 리튬 염 (2S,3R)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디히드록시부티르산 (4.90 g, 98%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 그런 다음, DMA (10 ㎖) 중의 리튬 염 (2S,3R)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디히드록시부티르산 및 HATU (0.243 g; 0.64 mmol)의 분획을 혼합하고, 완전 용해될 때까지 15분 동안 초음파 처리하였다.
분별 플라스크에서, 2-[5'-아미노메틸-5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시비페닐-3-일]이소부티르아미드 히드로클로라이드 (310 mg, 0.58 mmol), N,N-디이소프로필아민 (0.113 ㎖; 0.65 mmol), DMF (15 ㎖) 중의 피리딘 혼합물을 용해가 완료될 때까지 20분 동안 교반시켰다. 그런 다음, 두 용액을 합치고, 생성되는 반응 혼합물을 3 내지 4시간 동안 교반시켰다. 반응 진행을 확인하기 위해 HPLC-UV로 분석하였다. 반응이 완료된 것으로 추정되면 (4시간), 수산화암모늄 수용액 (2.0 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 고진공하에서 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (30 ㎖) 중에 현탁시킨 다음 초음파 처리하였다. 생성되는 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척한 다음, 건조시켜, (4S, 5R)-2,2,5-트리메틸-[1,3]디옥솔란-4-카르복실산 [3'-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-5'-(1-카르바모일-1-메틸에틸)-6,2'-디히드록시비페닐-3-일메틸]아미드 히드로클로라이드 (390 mg)를 수득하였는 데, 이것을 HPLC-UV 분석 (AUC)으로 측정한 결과 순도가 93%이었다.
단계 2
미정제 (4S, 5R)-2,2,5-트리메틸-[1,3]디옥솔란-4-카르복실산 [3'-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-5'-(1-카르바모일-1-메틸에틸)-6,2'-디히드록시비페닐-3-일메틸]아미드 (440 mg; 0.691 mmol)를 1N HCl (5 내지 6 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각기에 넣고, 3시간 동안 정치시켰다. 생성되는 침전물을 여과로 수거하고, 냉 1N HCl 수용액으로 세척한 다음, 고진공에서 밤새 건조시켜, 표제 화합물 (250 mg, 57%)을 수득하였다. 이것을 HPLC-UV 및 양성자 NMR 분석으로 측정한 결과 순도가 97%이었다.
Figure 112007000355813-PCT00015
실시예 3
2S-{2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일비페닐-3-일]-2-메틸프로피오닐아미노}숙신아미드의 합성
Figure 112007000355813-PCT00016
단계 1
메탄올 (36 ㎖) 중에 용해시킨 2-메톡시-5-3차-부틸설파모일페닐붕산 (4.08 g, 14.28 mmol)의 용액에 2-(3-브로모-5-포르밀-4-메톡시페닐)-2-메틸프로피오네이트 (3.0 g, 9.50 mmol) 및 톨루엔 (90 ㎖)을 첨가하였다. 탄산칼륨 용액 (7.14 ㎖, 2 M, 14.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물에 질소를 공급하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.10 g, 0.95 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 5% 시트르산 용액을 사용하여 분배하고, 유기 상을 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 메틸 2-(5'-3차-부틸설파모일-5-포르밀-6,2'-디메톡시비페닐-3-일)-2-메틸-프로피오네이트 (3.79 g, 84%)를 수득하였다.
단계 2
메틸 2-(5'-3차-부틸설파모일-5-포르밀-6,2'-디메톡시비페닐-3-일)-2-메틸-프로피오네이트 (3.79 g, 7.94 mmol)를 메탄올 (150 ㎖) 중에 용해시키고, 3,4-디아미노벤즈아미딘 HCl (1.35 g, 7.25 mmol) 및 p-벤조퀴논 (0.78 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켜, 메틸 2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-3차-부틸설파모일비페닐-3-일]-2-메틸프로피오네이트를 수득한 다음, 이것을 트리플루오로아세트산 (25 ㎖)에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜, 미정제 메틸 2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일비페닐-3-일]-2-메틸프로피오네이트를 수득하였다. 이 미정제 메틸 2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일비페닐-3-일]-2-메틸프로피오네이트에 피리딘-HCl (20 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 180℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 고형물을 5% MeCN/물에 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하고, 생성물을 함유하는 용리제를 동결건조시켜, 2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일비페닐-3-일]-2-메틸프로피온산 (3.57 g, 82%)을 수득하였다.
단계 3
2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일비페닐-3-일]-2-메틸프로피온산 (250 mg, 0.458 mmol)을 DMA (100 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 HATU (192 mg, 0.504 mmol) 및 콜리딘 (243 ㎕, 1.83 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 아스파라긴 아미드-HCl (0.154 g, 0.916 mmol)를 TEA (139 ㎕)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, pH를 약 3으로 조정하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 제조용 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 (228 mg, 66%)을 수득하였다. LCMS, 계산치 = 622.65; 실측치 (MH+) = 623.3, (MH-) = 621.2.
Figure 112007000355813-PCT00017
아스파라긴 아미드-HCl을 N-메틸-D-글루카민으로 대체한 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같이 처리하여, 2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5-설파모일비-페닐-3-일]-N-메틸-N-(2R,3S,4S,5S,6-펜타히드록시헥실)-이소부티르아미드를 수득하였다.
Figure 112007000355813-PCT00018
실시예 4
2-{5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-[(2S-히드록시프로피오닐아미노)메틸]비페닐-3-일}이소부티르아미드 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112007000355813-PCT00019
단계 1
디이소프로필에틸아민 (3.5 ㎖, 20 mmol)을 디클로로메탄 (60 ㎖) 중의 4-니트로페놀 (2.78 g, 20 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 용액을 -20℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (12 ㎖) 중의 (S)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (3.01 g, 20 mmol) 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반한 후에, 0.5N HCl 수용액 (300 ㎖) 위에 부었다. 유기 층을 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, (S)-2-아세톡시프로피온산 4-니트로-페닐 에스테르 (5.08 g, 00%)를 수득하였다.
단계 2
디메틸아세트아미드 (1 ㎖) 중의 (S)-2-아세톡시프로피온산 4-니트로페닐 에스테르 (0.046 g, 0.18 mmol) 용액을, 디메틸아세트아미드 (3 ㎖) 중의 2-[5'-아미노메틸-5-(5-카르밤이미도일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-비페닐-3-일]-이소부티르아미드 디히드로클로라이드 (0.0905 g, 0.17 mmol)와 트리에틸아민 (0.05 ㎖, 0.357 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 3 ㎖의 진한 암모니아 수용액을 적가하여 켄칭시킨 후에, 14시간 동안 정치시켰다. 용매를 고진공에서 회전증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시켰다. RP-HPLC (아세토니트릴 기울기)로 정제하여, 이것을 동결건조시켜 표제 화합물 (0.08 g, 78%)을 담황색의 비정질 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007000355813-PCT00020
실시예 1
시험관내 VIIa 인자 억제제 검정
검정 매질 (NaCl, 150 mM (pH 7.4); CaCl2, 5 mM; Tween-20, 0.05%; 데이드 이노빈(Dade Innovin) 조직 인자 [Dade Behring, Newark, DE, USA]; EDTA, 1.5 mM; 및 디메틸설폭사이드, 10%를 포함하는) 중의 사람 VIIa 인자 (전형적으로 7 nM에서 공급됨)와 시험 화합물 (다양한 농도로 존재함)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 다음으로, 기질 [500 μM의 CH3SO2-D-Cha-But-Arg-pNA (Centerchem, Norwalk, CT, USA)]을 첨가하여 반응을 개시하였다. 발색성 기질의 가수분해를 5분 동안 405 nm에서 분광광도계를 이용하여 확인하였다. 운동성 분석 프로그램 (Batch Ki; BioKin, Ltd., Pullman, WA)에 의해 진행 곡선으로부터 계산된 초기 속도 측정치를 겉보기 억제 상수 (겉보기 Ki)를 측정하는 데 사용하였다.
상기 기술된 검정에 의해 시험된 본 발명의 화합물은 VIIa 인자를 억제하는 것으로 나타났다.
실시예 2
시험관내 Xa 인자 억제제 검정
검정 매질 (Tris, 50 mM (pH 7.4); NaCl, 150 mM; CaCl2, 5 mM; Tween-20, 0.05%; EDTA, 1 mM; 및 디메틸설폭사이드, 10%를 포함하는) 중의 사람 Xa 인자 (전형적으로 3 nM에서 공급됨; Haematologic Technologies, Essex Junction, VT, USA 제품)와 시험 화합물 (다양한 농도로 존재함)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 다음으로, 기질 [500 μM의 CH3CO2-D-Cha-Gly-Arg-pNA (Centerchem, Norwalk, CT, USA)]을 첨가하여 반응을 개시하였다. 발색성 기질의 가수분해를 5분 동안 405 nm에서 분광광도계를 이용하여 확인하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 진행 곡선으로부터 겉보기 억제 상수 (겉보기 Ki)를 계산하였다.
상기 기술된 검정에 의해 시험된 본 발명의 화합물은 Xa 인자를 억제하는 것으로 나타났다.
실시예 3
약물동력학적 검정
이동시키기 전에 헤파린/식염수/PVP 록을 주입한, 미리 이식시킨 목정맥 카테터를 지닌 랫트 (Charles River 제품)를 사용하였다. 각각의 연구를 위해 3마리의 랫트를 선택하고, 칭량하고, 이들의 꼬리 정맥에 시험 화합물을 주입하였다. 후속 분석을 위해 임의의 잔류하는 시험 화합물을 -70℃에서 유지하고 저장하였다.
혈액 샘플 (각각 0.25 ㎖)을 120시간에 걸쳐 특정 시간에, 내재된 카테터로부터 수거하였다. 각각의 수거 직후에 카테터에 생리 식염수를 공급하고, 여기에 각각 8, 24 및 48시간의 수거 후에 헤파린첨가한 식염수를 충전시켰다. 카테터가 손상된 경우에는, 혈액 샘플을 적당한 시간에 이소플루란 마취제 하에 눈-뒤 굴(retro-orbital sinus)을 경유하여 수거하였다.
혈액 샘플을 0.5 ㎖ 마이크로테이너® 튜브 (리튬 헤파린) 내에 위치시키고, 완만하게 진탕시킨 후에, 얼음 위에서 저장하였다. 샘플을 냉각형 원심분리기 중의 2400 rpm에서 10분 동안 원심분리시켰다. 각 튜브로부터의 혈장 샘플 (0.1 ㎖)을 0.5 ㎖의 유니슨 폴리프로필렌 바이알 (Sun-500210)로 옮기고, 이것을 LC/MS-MS에 의한 후속 분석을 위해 -70℃ 미만에서 저장하였다.
실시예 4
시험관 내에서의 응집 검정 aPTT 및 PT
응집 검정, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 및 프로트롬빈 시간 (PT)을 문헌에 기술된 과정을 기초로 수행하였다 [참조: Hougie, C. Hematology (Williams, W. J., Beutler, B., Erslev, A. J., and Lichtman, M. A., Eds.), pp. 1766-1770 (1990), McGraw-Hill, New York].
간단히, 상기 검정을 정상적인 사람의 시트르화된 혈장을 사용하여 수행하였고, 제조업자의 지시서 (Medical Laboratory Automation - Pleasantville, New York)에 따라 응집기 (Electra 800) 상의 37℃에서 수행하였다. 상기 장치는 억제제를 함유한 샘플에 대한 응집 시간을 수집하기 직전에 혈장으로 조정되었다. aPTT 및 PT 이중배가 농도를, 변형된 버전의 힐 방정식 (Hill equation)에 대한 억제제 용량 반응 곡선을 핏팅함으로써 계산하였다.
약제 조성물 실시예
본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약제 제형이 하기되어 있다.
정제 제형
하기 성분을 함께 혼합시키고, 단일 정제로 압축하였다.
성분 정제 당 함량, mg
본 발명의 화합물 400
옥수수 전분 50
크로스카멜로스 나트륨 25
락토오스 120
마그네슘 스테아레이트 5
캡슐 제형
하기 성분을 함께 혼합시키고, 경질 젤라틴 캡슐 내로 적재시켰다.
성분 캡슐 당 함량, mg
본 발명의 화합물 200
락토오스 (분무건조됨) 148
마그네슘 스테아레이트 2
현탁액 제형
하기 성분을 혼합시켜 경구 투여를 위한 현탁액을 제조하였다.
성분 양
본 발명의 화합물 1.0 g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립화된 당 25.5 g
소르비톨 (70% 용액) 12.85 g
비검 K (Vanderbilt Co.) 1.0 g
향미제 0.035 ㎖
착색제 0.5 mg
증류수 전체 100 ㎖가 되게 하는 양
주사가능한 제형
하기 성분을 혼합하여 주사가능한 제형을 제조하였다.
성분 양
본 발명의 화합물 1.2 g
나트륨 아세테이트 완충액 0.4M 2.0 ㎖
HCl (1 N) 또는 NaOH (1 N) 적당한 pH가 되게 하는 양
물 (멸균된 상태의 증류수) 전체 20 ㎖가 되게 하는 양
물을 제외한 상기 성분 모두를 합치고, 교반시키면서 60 내지 70℃로 가열하였다. 그런 다음, 60℃의 충분 량의 물을 세게 교반시키면서 첨가하여 상기 성분들을 유화시키고, 물을 첨가하여 100g이 되게 하였다.
좌약 제형
총 중량 2.5 g의 좌약을, 본 발명의 화합물과 와이테프졸(Witepsol)® H-15 (포화시킨 식물성 지방산의 트리글리세리드; Riches-Nelson, Inc., New York 제품)를 혼합시켜, 하기 조성을 지닌 좌약을 제조하였다:
본 발명의 화합물 500 mg
와이테프졸® H-15 잔여량
비경구 제형
본 발명의 화합물 40 mg/㎖
히드록시프로필-β-시클로덱스트린 200 mg/㎖
1.0N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.4로 조정함.
지금까지 본 발명을 명료하게 하고 이해를 목적으로 실시예에 의해 일부 상세하게 설명하였다. 첨부된 특허청구범위의 범위 내에서 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다. 그러므로, 상기한 설명은 예시를 위한 것이지 한정을 의도하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조로 하지 않은 대신, 이하에 첨부되는 특허청구범위 및 이러한 특허청구범위에 대한 충분한 범위의 등가물을 참조로 결정되어야 한다.

Claims (5)

  1. 하기 화합물 (a) 내지 (k)로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007000355813-PCT00021
    Figure 112007000355813-PCT00022
  2. 약제학적으로 허용되는 담체, 및 치료학적 유효량의 화합물 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) 또는 (k), 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물.
  3. 치료학적 유효량의 화합물 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) 또는 (k), 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 VIIa, IXa, Xa 및/또는 XIa 인자에 의해 매개되는 질환의 치료 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 질환이 VIIa 인자에 의해 매개되는 방법.
  5. 치료학적 유효량의 화합물 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) 또는 (k), 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을, 트롬빈 억제제, IXa 인자 억제제, Xa 인자 억제제, 아스피린® 및 플라빅스®로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 다른 항응고제와 함께 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 혈전색전 질환(thromboembolic disorder)의 치료 방법.
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