JP5826972B2 - 酸セラミダーゼインヒビターおよびそれらの医薬としての使用 - Google Patents
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- A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
Description
該当なし
本研究は、部分的には、国立衛生研究所(National Institutes of Health)が授与したNIH Grant R01 DA12413のもとで政府支援によってなされた;合衆国政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明は、酸セラミダーゼインヒビターおよび医薬としてのそれらの使用に関する。
スフィンゴ脂質類とは、脂肪族アミノアルコールスフィンゴシンおよびその関連のスフィンゴイド塩基類由来の膜脂質のファミリーである。それらは真核生物膜に存在し、ここでそれらは脂質二重層の流動性およびサブドメイン構造の調節において重要な構造的役割を発揮する。それらに加えて、それらは、炎症、細胞増殖および遊走、老化およびアポトーシスを含む細胞生物学の多くの状況において重要なエフェクターとして浮上した[例えば、非特許文献1を参照のこと]。
本発明者らは、ウラシル部分を保有する特定の化合物が、酸セラミダーゼを阻害し、かつ癌の処置に有用であることを発見した。
AはOまたはSであり;
Yは、結合、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基−(CRaRb)n−Q−(CRcRd)m−であり;
Wは、水素、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、基−(CReRf)p−CRgRhRiまたは基Z−R4であり;
R1は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基C(=O)R5であり;
R2は、水素、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または−CN、O−R6、S−R6、もしくはNR7R8から選択される基であり;
R3は、水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されているアルキルであり;
Qは、O、S、NR9、C(=O)であり;
Zは、O、S、NR9であり;
R4は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R5は、水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、またはO−R10もしくはS−R10から選択される基であり;
R6は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R7およびR8は、独立して水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、基(C=O)R5であるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R9は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R10は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、およびRiは、独立して水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシであり、
nは、1〜12の整数であり;
mは、0〜12の整数であり;
pは、0〜6の整数である;
化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、ただし、
Aが、酸素であり、R1、R2およびR3が水素であるならば、基Y−Wは、メチル、n−プロピル、n−ヘキシル、n−ドデシル、n−ヘキサデシル、シクロヘキシルまたはフェニルではなく;
Aが、酸素であり、R1がメチルであり、R2およびR3が水素であるならば、基Y−Wは、n−ヘキシルではなく;
Aが酸素であり、R1が水素であり、R2がメチルであり、かつR3が水素であるならば、基Y−Wは、メチル、n−ヘキシル、2−プロペン−1−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはリジンもしくはオルニチン残基ではなく;
Aが酸素であり、R1が水素であり、R2がフルオロメチルであり、かつR3が水素であるならば、基Y−Wは、n−ヘキシルではなく;
Aが酸素であり、R1が水素であり、R2が臭素であり、かつR3が水素であるならば、基Y−Wはメチルではなく;
Aが酸素であり、R1がi−プロピルであり、R2が臭素であり、かつR3がメチルであるならば、基Y−Wは、フェニルではなく;
Aが酸素であり、R1が水素であり、R2がヨウ素であり、かつR3が水素であるならば、基Y−Wは、フェニルではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、式Iによって示される化合物が酸セラミダーゼ活性を阻害または調整するという知見に由来する。従って、このような化合物は、ある臓器または身体区画におけるセラミドのレベルの低下に関連する疾患の処置のために有利に用いられ得る。
従って、本発明の第一の態様によれば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって
AはOまたはSであり;
Yは、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基−(CRaRb)n−Q−(CRcRd)m−であり;
Wは、水素、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、基−(CReRf)p−CRgRhRiまたは基Z−R4であり;
R1は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基C(=O)R5であり;
R2は、水素、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または−CN、O−R6、S−R6、もしくはNR7R8から選択される基であり;
R3は、水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されているアルキルであり;
Qは、O、S、NR9、C(=O)であり;
Zは、O、S、NR9であり;
R4は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R5は、水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、またはO−R10もしくはS−R10から選択される基であり;
R6は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R7およびR8は、独立して水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、基(C=O)R5であるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R9は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R10は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、およびRiは、独立して水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され;
nは、1〜12の整数であり;
mは、0〜12の整数であり;
pは、0〜6の整数である;
化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、ただし、
Aが、酸素であり、R1、R2およびR3が水素であるならば、基Y−Wは、メチル、n−プロピル、n−ヘキシル、n−ドデシル、n−ヘキサデシル、シクロヘキシルまたはフェニルではなく;
Aが、酸素であり、R1がメチルであり、R2およびR3が水素であるならば、基Y−Wは、n−ヘキシルではなく;
Aが酸素であり、R1が水素であり、R2がメチルであり、かつR3が水素であるならば、基Y−Wは、メチル、n−ヘキシル、2−プロペン−1−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはリジンもしくはオルニチン残基ではなく;
Aが酸素であり、R1が水素であり、R2がフルオロメチルであり、かつR3が水素であるならば、基Y−Wは、n−ヘキシルではなく;
Aが酸素であり、R1が水素であり、R2が臭素であり、かつR3が水素であるならば、基Y−Wはメチルではなく;
Aが酸素であり、R1がi−プロピルであり、R2が臭素であり、かつR3がメチルであるならば、基Y−Wは、フェニルではなく;
Aが酸素であり、R1が水素であり、R2がヨウ素であり、かつR3が水素であるならば、基Y−Wは、フェニルではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
式中:
Aが、OまたはSであり;
Yが、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基−(CRaRb)n−Q−(CRcRd)m−であり;
Wが、水素、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているシクロアルキル、基−(CReRf)p−CRgRhRiまたは基Z−R4であり;
R1が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基C(=O)R5であり;
R2が水素、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、またはO−R6もしくはNR7R8から選択される基であり;
R3が水素、ハロゲン、または必要に応じて置換されているアルキルであり;
QがO、NR9、C(=O)であり;
ZがO、NR9であり;
R4が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R5が必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基O−R10であり;
R6が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R7およびR8が、独立して水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、基(C=O)R5であるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R9が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリールであり;
R10が必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、およびRiが、独立して水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
nが1〜12の整数であり;
mが0〜12の整数であり;
pが0〜6の整数である、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩が提供される。
AがOであり;
Yが、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基−(CRaRb)n−Q−(CRcRd)m−であり;
Wが、水素、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているシクロアルキル、基−(CReRf)p−CRgRhRiまたは基Z−R4であり;
R1が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基C(=O)R5であり;
R2が水素、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、またはO−R6もしくはNR7R8から選択される基であり;
R3が水素またはハロゲンであり;
QがO、NR9であり;
ZがO、NR9であり;
R4が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R5が必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基O−R10であり;
R6が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R7およびR8が、独立して水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、基(C=O)R5であるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R9が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリールであり;
R10が必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、およびRiが、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
nが1〜12の整数であり;
mが0〜12の整数であり;
pが0〜6の整数である、化合物が提供される。
AがOであり;
Yが、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルまたは基−(CRaRb)n−Q−(CRcRd)m−であり;
Wが水素、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているシクロアルキル、基−(CReRf)p−CRgRhRiまたは基Z−R4であり;
R1が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基C(=O)R5であり;
R2が水素、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、またはO−R6もしくはNR7R8から選択される基であり;
R3が水素であり;
QがO、NR9であり;
ZがO、NR9であり;
R4が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R5が必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または基O−R10であり;
R6が水素、必要に応じて置換されているアルキル、または必要に応じて置換されているシクロアルキルであり;
R7およびR8が、独立して水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、基(C=O)R5であり;
R9が水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリールであり;
R10が必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、およびRiが、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
nが1〜12の整数であり;
mが0〜12の整数であり;
pが0〜6の整数である、化合物が提供される。
2,4−ジオキソ−N−(4−フェニルブチル)ピリミジン−1−カルボキサミド
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
5−クロロ−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1−カルボキサミド
5−ブロモ−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−(ヒドロキシメチル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−モルホリノ−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
5−[ベンジル(メチル)アミノ]−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−フェニル−ピリミジン−1−カルボキサミド
5−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−ヨード−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−メトキシ−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
3−(シクロプロピルメチル)−N−ヘキシル−5−メチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
3−ブテン−3−イル−N−ヘキシル−5−メチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
5−シアノ−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5,6−ジメチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
5−(4−フルオロフェニル)−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−(4−メトキシフェニル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−(p−トリル)ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−(2−ナフチル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
メチル5−ブロモ−3−(ヘキシルカルバモイル)−2,6−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレート
イソブチル5−ブロモ−3−(ヘキシルカルバモイル)−2,6−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレート
5−ブロモ−N−ヘキシル−3−メチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
イソブチル3−(ヘキシルカルバモイル)−2,6−ジオキソ−5−フェニル−ピリミジン−1−カルボキシレート
N−ヘキシル−3−メチル−2,4−ジオキソ−5−フェニル−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
イソブチル3−(ヘキシルカルバモイル)−5−(ヒドロキシメチル)−2,6−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレート
イソブチル5−クロロ−3−(ヘキシルカルバモイル)−2,6−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレート
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−(3−ピリジル)ピリミジン−1−カルボキサミド
N−オクチル−2,4−ジオキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1−カルボキサミド
2,4−ジオキソ−N−(5−フェニルペンチル)ピリミジン−1−カルボキサミド
N−[5−(4−フルオロフェニル)ペンチル]−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−[(4−ブチルフェニル)メチル]−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−[(4−プロピルシクロヘキシル)メチル]−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−(2−メチルピラゾール−3−イル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド。
N−(4−シクロヘキシルブチル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−(2−ピリジル)ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−1−カルボキサミド
5−(2−シクロヘキシルエチル)−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−フェネチル−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−(4−ピリジル)ピリミジン−1−カルボキサミド
5−クロロ−N−ヘキシル−3−(メトキシメチル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−(1−メチルヘキシル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−(1−ピペリジル)ピリミジン−1−カルボキサミド
本発明者らはまた、ウラシルの5位および6位が非置換であり、かつ1−カルボキサミド部分が親油基で終わるアルキル鎖を保有する特定のウラシル誘導体が、効果的な治療的な活性、特に抗ガン活性を示すことを見出した。
R1は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基C(=O)R5であり;
R2およびR3は水素であり;
Yは、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルまたは基−(CRaRb)n−Q−(CRcRd)m−であり;
Wは、水素、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているシクロアルキル、基−(CReRf)p−CRgRhRiまたは基Z−R4であり;
Qは、O、NR9であり;
Zは、O、NR9であり;
R4は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R5は、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または基O−R10であり;
R9は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリールであり;
R10は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、およびRiは、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
nは1〜12の整数であり;
mは0〜12の整数であり;
pは0〜6の整数であり;
ただし、Wが水素である場合、Yは基−(CRaRb)n−Q−(CRcRd)m−である。
AはOであり、
R1は、水素、必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンより選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、オキセタン、テトラヒドロフランもしくはテトラヒドロピランから選択されるか、または基C(=O)R5であって、式中、R5は必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択されるか、または基O−R10であって;
R2およびR3は水素であり;
Yは、必要に応じて置換されているアルキル、好ましくはC1−C8アルキル、または基−(CRaRb)n−Q−(CRcRd)m−であり;
Wは、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、チアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジンもしくはピリミジンから選択されるか、または必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択され;
QがOであり;
R10が必要に応じて置換されているC1−C6アルキルであるか、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、ピラゾールもしくはピリジンから選択されるか、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、もしくはピペラジンから選択され;
Ra、Rb、Rc、Rdは、独立して水素、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、オキセタン、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択されるか、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
nは1〜12の整数であり;
mは0〜12の整数である。
AがOであり、
R1が水素、必要に応じて置換されているシクロアルキルまたは基C(=O)R5であり
ここで、R5が必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、インダニル、およびビフェニルから選択され、ならびに必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択されるか、または基O−R10であり;
R2およびR3が水素であり;
Yが、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキルまたは基−(CRaRb)n−Q−(CRcRd)m−であり;
Wが必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリールであるか、または必要に応じて置換されているシクロアルキルであり;
QがOであり;
R10が必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
Ra、Rb、Rc、Rdが、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
nが1〜12の整数であり;
mが0〜12の整数である化合物が提供される。
本発明者らは、また、ウラシルの5位が非置換であり、6位が非置換であり、かつ1−カルボキサミド部分が親油基で終わるアルキル鎖を保有する特定のウラシル誘導体が、有効な治療的な活性、特に抗ガン活性を保持することを見出した。
Yは、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルまたは基−(CRaRb)n−Q−(CRcRd)m−であり;
Wは、水素、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているシクロアルキル、基−(CReRf)p−CRgRhRiまたは基Z−R4であり;
R1は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基C(=O)R5であり;
R2は、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、またはO−R6もしくはNR7R8から選択される基であり;
R3は水素であり;
QはO、NR9であり;
ZはO、NR9であり;
R4は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R5は、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または基O−R10であり;
R6は、水素、必要に応じて置換されているアルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルであり;
R7およびR8は、独立して、水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、基(C=O)R5であるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R9は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリールであり;
R10は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、およびRiは、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
nは1〜12の整数であり;
mは0〜12の整数であり;
pは0〜6の整数である。
Aは、Oであり、
Yは、存在する場合、必要に応じて置換されているアルキル、好ましくは低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、または基−(CRaRb)n−Q−(CRcRd)m−であり;
Wは、水素、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているシクロアルキルであり;
R1は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基C(=O)R5であり;
R2は、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、またはO−R6もしくはNR7R8から選択される基であり;
R3は水素であり;
Qは、O、NR9であり;
R5は、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または基O−R10であり;
R6は、水素、必要に応じて置換されているアルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルであり;
R7およびR8は、独立して、水素、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリールであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
R9は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリールであり;
R10は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;
Ra、Rb、Rc、Rdは、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されている低級アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
nは、1〜12の整数であり;
mは、0〜12の整数である。
Aは、Oであり、
Yは、必要に応じて置換されているC1−C8アルキル、または基−(CRaRb)n−Q−(CRcRd)m−であり;
Wは、水素、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、もしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択され;
R1は、水素、必要に応じて置換されているC1−C8アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または基C(=O)R5であり;
R2は、塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、もしくはピペラジンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、もしくはビフェニルから選択されるか、または基O−R6もしくはNR7R8から選択される基であり;
R3は、水素であり;
QはOであり;
R5は必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾールもしくはピリジンから選択されるか、または基O−R10であり;
R6は、水素、必要に応じて置換されているC1−C8アルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択され;
R7およびR8は、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、インダニル、もしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾールもしくはピリジンから選択されるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、もしくはピペラジンから選択され、
R10は、必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、ピラゾールもしくはピリジンから選択されるか、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、もしくはピペラジンから選択され;
Ra、Rb、Rc、Rdは、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、オキセタン、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択されるか、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
nは、1〜12の整数であり;
mは、0〜12の整数である。
AがOであり、
Yが必要に応じて置換されているC1−C8アルキル、または基−(CRaRb)n−Q−(CRcRd)m−であり;
Wが水素、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているシクロアルキルであり;
R1が水素、必要に応じて置換されているC1−C8アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、または基C(=O)R5であり;
R2が塩素、臭素、ヨウ素、必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、インダニル、およびビフェニルから選択されるか、またはO−R6もしくはNR7R8から選択される基であり;
R3が水素であり;
QがOであり;
R5が必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニル、もしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾールもしくはピリジンから選択されるか、または基O−R10であり;
R6が水素、必要に応じて置換されているC1−C8アルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルであり;
R7およびR8が、独立して水素、必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、インダニル、およびビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジンから選択されるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択され、
R10は、必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニルから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロアリールであって、ピラゾールもしくはピリジンから選択されるか、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、もしくはピペラジンから選択され;
Ra、Rb、Rc、Rd、は、独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルであって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサンから選択されるか、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであって、オキセタン、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランから選択されるか、必要に応じて置換されているアリールであって、フェニルもしくはビフェニル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、もしくはトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
nは、1〜12の整数であり;
mは、0〜12の整数である、化合物が提供される。
本明細書に用いられる全ての技術用語および科学用語は、別段規定しない限り、当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書において用いる場合、式I、Ia、Ibの化合物に対する言及は、薬学的に許容される塩またはその誘導体も含むことを意味することが理解される。
さらなる態様では、本発明は、式Ia、Ibの化合物を含む、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
本発明の第二の態様によれば、式I、Ia、Ibの化合物は、医薬としての使用のために提供される。
第三の態様では、本発明は、式I、Ia、Ibの化合物の薬学的組成物を提供する。
ラット酸セラミダーゼ
リソソームラット酸セラミダーゼ(rAC)タンパク質調製は、0.32Mのスクロースを含む20mMのTris HCl(pH 7.5)中に再懸濁したrACを安定に発現する細胞から得た。サンプルを超音波処理して、800×gで15分間4℃で遠心分離した。次いで上清を12,000×gで、30分間4℃で遠心分離した。ペレットをPBS(pH7.4)中に再懸濁して、−80℃で2回の凍結解凍サイクルに供した。その懸濁物を最後は、105,000×gで、1時間4℃で遠心分離し、次いで、rACを含有する上清を酵素アッセイに用いた。
組み換えヒト酸セラミダーゼ発現
ヒト酸セラミダーゼ(hAC)cDNAは、Open Biosystem(clone ID 3923451)から購入し、ネオマイシン耐性遺伝子を含んでいる、哺乳動物発現ベクターpCDNA3.1中にサブクローニングした。細胞株HEK293を、製造業者の指示に従って、JetPEI試薬(Polypus transfection(商標),Illkirch,FR)を用いてhAC−pCDNA3.1構築物でトランスフェクトした。hAC過剰発現HEK293の安定な細胞株を、G418(1mg/ml)での選択によって生成して、細胞クローンは、限外希釈プレートによって誘導した。hAC発現クローンは、ウエスタンブロットによって分析した。
hACを過剰発現するHek293細胞を、0.32Mのスクロースを含有する20mMのTris HCl(pH7.5)中に懸濁して、超音波処理して、800×gで15分間4℃で遠心分離した。上清を、再度、12,000×gで30分間4℃で遠心分離した。そのペレットをリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)に懸濁して、−80℃で2回の凍結−解凍のサイクルに供した。その懸濁物を105,000×gで1時間4℃で遠心分離した。hACを含有する上清を、使用まで−80℃で保持した。タンパク質濃度は、ビシンコニン酸(BCA)アッセイ(Pierce)を用いて測定した。
hACタンパク質調製物(10μg)を、インヒビター(最終DMSO濃度1%)とともに、アッセイ緩衝液(100mMのリン酸ナトリウム,0.1%のNonidet P−40,150mMのNaCl,3mMのDTT,100mMのクエン酸ナトリウム,pH4.5)の中で、30分間、37℃でプレインキュベートした。反応は、50μMのN−ラウロイルセラミド(Nu−Chek Prep,Elysian,MN)の添加によって開始して、37℃で30分間行った。反応は、1nmolの11−ラウロレイン酸(NuChek Prep)を含有するクロロホルム/メタノールの混合物(2:1,容積/容積)の添加によって停止した。有機相を収集し、窒素下で乾燥して、内部標準として11−ラウロレイン酸を用いる反応生成物(ラウリン酸,m/z=199)をモニタリングする陰イオンモードでUPLC/MS(Acquity,Waters)によって分析した。
脂質抽出およびセラミド分析。脂質は、内部標準を含んでいるクロロホルム/メタノール混合物(2:1容積/容積,3mL)を用いて抽出した。有機相を収集して、窒素下で乾燥して、LC/MS分析のためにメタノール/クロロホルム(3:1容積/容積)に溶解した。
細胞生存度は、サンプル中の生きた細胞の数として定義してもよい。細胞生存度を評価するためには、トリパンブルー色素排除、MTT還元またはクリスタルバイオレットのような、多くの十分規定され、広範に用いられている方法がある[概説に関しては、Stoddart MJ、Cell viability assays:introduction,Methods in Molecular Biology,2011,Vol.740を参照のこと]。
UPLC−MS分析を、エレクトロスプレーイオン化インターフェースおよびフォトダイオードアレイ検出器を装備したSQD Single Quadrupole Mass SpectrometerからなるWaters ACQUITY UPLC−MSで行った。この分析は、ACQUITY UPLC BEH C18カラム(50×2.1mmのID,粒径1.7μm)で、VanGuard BEH C18 pre−カラム(5×2.1mmのID,粒径1.7μm)を用いて行った。移動相は、酢酸で調節したpH5の10mMの酢酸アンモニウム(A)と、pH5のアセトニトリル−水(95:5)に含有される10mMの酢酸アンモニウム(B)とであった。エレクトロスプレーイオン化を、ポジティブモードおよびネガティブモードで、質量スキャン範囲100〜500Daで用いた。
以下の手順では、出発材料の後に、詳細な説明に対する言及を一般的に示す。出発材料は、言及された説明から調製されている必要がない場合がある。
2,4−ジオキソ−N−(4−フェニルブチル)ピリミジン−1−カルボキサミド
ウラシル(0.10g,0.89mmol)を、乾燥ピリジン(4.4ml)に溶解した。DMAP(0.12g,0.96mmol)を添加して、反応混合物を、窒素雰囲気下で室温で30分間撹拌した。次いで、4−フェニルブチルイソシアネート(0.27mL、1.60mmol,1.8当量)を添加して、得られた混合物を、12時間撹拌した。その溶媒を減圧下でエバポレートして、その粗生成物を、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc50:50〜30:70)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(0.10g,59%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.59−1.82(m,4H)、2.66(t,J=7.2Hz,2H)、3.29−3.60(m,2H)、5.89(d,J=8.5Hz,1H)、7.11−7.22(m,3H)、7.23−7.34(m,2H)、8.41(d,J=8.5Hz,1H)。8.66(s,1H)、9.06(t,J=5.7Hz,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 28.69、28.92、35.56、41.23、77.16、104.01、126.06、128.53、139.08、141.95、149.84、151.51、162.30 MS(ESI)m/z:310[M−Na]−。
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、ウラシル(0.37g,3.34mmol)から出発して得た;1.3当量の2,2−ジフェニルエチルイソシアネートを、その中では用いた。粗生成物をジクロロメタン中に採取した;表題の化合物を沈殿させて、ろ過して除いた。表題の化合物(0.85g,76%)を白色の粉末として単離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.97(dd,J=8.0,5.5Hz,2H)、4.32(t,J=7.9Hz,1H)、5.78(d,J=8.4Hz,1H)、7.17−7.25(m,2H)、7.27−7.39(m,8H)、8.19(d,J=8.4Hz,1H)、9.20(t,J=5.5Hz,1H)、11.66(s,1H)。13C NMR(101MHz,DMSO−d6):δ 44.93、50.61、103.98、127.09、127.18、128.60、138.79、142.58、142.91 150.27、151.93、161.03.MS(ESI) m/z:334[M−H]−。
5−クロロ−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、5−クロロウラシル(0.10g,0.68mmol)から出発して得た;1.2当量のヘキシルイソシアネートを、その中では用いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(石油エーテル:EtOAc70:30〜50:50)を用いて精製して、表題の化合物(0.06g,31%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 0.86(t,J=6.8Hz,3H)、1.21−1.35(m,6H)、1.46−1.54(m,2H)、3.24−3.29(m,2H)、8.41(s,1H)、9.07(t,J=5.3Hz,1H)、12.24(s,1H)。13C NMR(101MHz,DMSO−d6):δ 13.85、21.97、25.81、28.57、30.82、40.55、109.55、135.56、149.21、150.61、158.78.MS(ESI)m/z:272[M−H]−。
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、5−(トリフルオロメチル)ウラシル(0.20g,1.11mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、SI(5g)カートリッジ(石油エーテル:EtOAcが90:10)を用いて精製して、表題の化合物(0.12g,34%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.90(t,J=6.7Hz,3H)、1.16−1.49(m,6H)、1.49−1.75(m,2H)、3.41(dt,J=5.7,7.1Hz,2H)、7.48(s,1H)、8.93(m,2H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.14、22.56、26.56、31.33、31.41、41.71、108.21、121.27(q、J=270.7 Hz)、140.13、148.48、150.25、157.41.MS(ESI)m/z:306[M−H]−。
5−ブロモ−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例1の化合物の合成について記載された手順に従って、5−ブロモウラシル(0.03g,1.57mmol)から出発して得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(石油エーテル:EtOAcが60:40〜100%のEtOAc)を用いて精製して、表題の化合物(0.31g,62%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 0.87(t,J=6.5Hz,3H)、1.24−1.32(m,6H)、1.40−1.61(m,2H)、3.26(td,J=7.0,5.7Hz,2H)、8.47(s,1H)、9.07(t,J=5.7Hz,1H)、12.20(s,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.12、22.65、26.61、29.23、31.49、41.63、100.15、138.41、148.91、150.70、158.08. MS(ESI)m/z:317[M−H]−。
5−シアノ−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
5−シアノウラシル(0.10g,0.73mmol)を、乾燥ピリジン(5.0ml)に溶解して、ヘキシルイソシアネート(0.08mL、1.10mmol)を添加した。その混合物を、マイクロ波照射下で100℃まで10分間加熱し、次いで水(50ml)に注いだ。その生成物を、ジクロロメタン(2×50ml)で抽出して、合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、その溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、SI(2g)カートリッジ(ジクロロメタン)を用いて精製し、引き続いて温かいヘプタンを用いて洗浄して、表題の化合物(0.03g,16%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 0.86−0.96(m,3H)、1.29−1.41(m,6H)、1.57−1.70(m,2H)、3.44(q,J=6.4,2H)、5.01(s,1H)、8.85(br s,1H)、9.05(s,1H)。MS(ESI)m/z:263[M−H]−。
N−ヘキシル−5−(ヒドロキシメチル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例6の合成について記載された手順に従って、5−(ヒドロキシメチル)ウラシル(0.07g,0.49mmol)および1.1当量のジヘキシルイソシアネートから出発して得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトンが60:40)によって精製して、表題の化合物(0.04g,27%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.90(t,J=6.9Hz,3H)、1.31−1.39(m,6H)、1.56−1.64(m,2H)、2.40(t,J=6.5Hz,1H)、3.39(td,J=7.1,5.6Hz,2H)、4.48(d,J=6.6Hz,2H)、8.33(s,1H)、8.45(s,1H)、9.00(s,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.13、22.66、26.63、29.27、31.51、41.47、58.82、115.26、136.19、149.74、151.09、162.49.MS(ESI)m/z:292[M−Na]+、308[M−K]+.MS(ESI)m/z:268[M−H]−。
N−ヘキシル−5−ヨード−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、5−ヨードウラシル(0.10g,0.42mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、SI(5g)カートリッジ(シクロヘキサン:EtOAc 90:10)を用いて精製して、表題の化合物(0.30g,19%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.77−0.95(m,3H)、1.22−1.46(m,6H)、1.55−1.66(m,2H)、3.41(dt,J=5.6,7.1Hz,2H)、8.49(s,1H)、8.86(s,1H)、8.96(t,J=5.6Hz,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 13.98、22.50、26.46、29.08、31.34、41.42、134.64、143.41、148.71、150.97、159.06.MS(ESI)m/z:366[M−H]+。
N−ヘキシル−5−メトキシ−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
5−メトキシウラシル(0.05g,0.33mmol)を、乾燥DMSO(1.6mL)に溶解し、およびヘキシルイソシアネート(0.09mL、0.59mmol)を添加した。その混合物を50℃で4時間加熱した。その反応物を水(5mL)に注いで、形成された沈殿物を濾過して、水およびヘキサンで洗浄した。粗生成物を、シクロヘキサンを用いて粉砕して、表題の化合物(0.05g,56%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 0.86(t,J=6.9Hz,3H)、1.26−1.31(m,6H)、1.47−1.54(m,2H)、3.27(td,J=7.0,5.7Hz,2H)、3.66(s,3H)、7.71(s,1H)、9.22(t,J=5.6Hz,1H)、11.94(s,1H)。13C NMR(101MHz,DMSO−d6):δ 13.86、21.97、25.87、28.67、30.83、40.35、56.49、116.17、136.52、150.13、150.24、158.78.MS(ESI)m/z:270[M−H]+、287[M−NH4]+、308[M−K]+。MS(ESI)m/z:268[M−H]−。
5−(ベンジル(メチル)アミノ)−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1. 5−[ベンジル(メチル)アミノ]−1H−ピリミジン−2,4−ジオンの調製
5−ブロモウラシル(0.15g,0.78mmol)を、N−ベンジルメチルアミン(2.0mL、15.70mmol)に分散して、120℃で1時間マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を、水(1mL)で希釈して、濃縮した。得られた白色固体を、水(10mL)、MeOH(5mL)で洗浄し、次いでEtOAc(10mL)中での分散によって収集した。その溶媒をエバポレーションによって取り除いて、表題の化合物(0.22g,86%)を白色の粉末として得た。分析データは、文献で報告されるデータと一致した(Tetrahedron2005,61(12),3107−3113)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.42(s,3H)、4.07(s,2H)、6.62(s,1H)、7.15−7.39(m,5H)、10.40(br s,1H)、11.07(s,1H)。MS(ESI)m/z:232[M−H]+。
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、5−[ベンジル(メチル)アミノ]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.12g,0.52mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、SI(5g)カートリッジ(石油エーテル:EtOAc 60:40)を用いて精製して、表題の化合物(0.14g,76%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.84(t,J=6.8Hz,3H)、1.20−1.35(m,6H)、1.48−1.58(m,2H)、2.58(s,3H)、3.31(dt,J=5.7,7.0Hz,2H)、4.21(s,2H)、7.19−7.32(m,5H)、7.65(s,1H)、8.85(s,1H)、9.11(t,J=5.7Hz,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 13.99、22.50、26.52、29.19、31.39、38.99、41.23、57.44、122.21、127.46、128.11、128.36、128.88、137.04、150.22、150.42、160.32.MS(ESI)m/z:357[M−H]−。
N−ヘキシル−5−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
5−(ベンジル(メチル)アミノ)−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド(0.10g,0.28mmol)を、EtOAc(30mL)中に溶解して、H−Cube装置中で水素化した(10%のPd/Cを触媒として,1barの水素圧力、40℃で用いる)。その反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、SI(2g)カートリッジ(シクロヘキサン:EtOAc 85:15)を用いて精製して、表題の化合物(0.02g,27%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 0.78−0.99(m,3H)、1.17−1.36(m,6H)、1.50(dd,J=14.0,7.0Hz,2H)、2.57(s,3H)、3.27(dd,J=5.7,6.9Hz,2H)、5.01(s,1H)、7.05(s,1H)、9.32(t,J=5.7Hz,1H)、11.87(s,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ13.85、21.96、25.89、28.71、29.70、30.82、40.21、106.74、126.49、150.01、150.68、160.01.MS(ESI)m/z:267[M−H]−。
N−ヘキシル−5−モルホリノ−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.5−モルホリノ−1H−ピリミジン−2,4−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例10の合成について記載された手順(工程1)にしたがって、5−ブロモウラシル(0.10g,0.52mmol)および20当量のモルホリンから出発して得た。粗生成物を、酸性水(10mL、pH5)中での沈殿によって精製して、表題の化合物(0.08g,76%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.74−2.84(m,4H)、3.64(t,J=4.6Hz,4H)、6.72(s,1H)、10.47(s,1H)、11.05(s,1H)。
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、5−モルホリノ−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.06g,0.32mmol)から出発して得た。その粗生成物を、分取HPLC−MSによって精製して、表題の化合物(0.04g,60%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.77−0.95(m,3H)、1.26−1.43(m,6H)、1.51−1.66(m,2H)、2.90−3.07(m,4H)、3.36(dt,J=5.7,7.1Hz,2H)、3.73−3.94(m,4H)、7.83(s,1H)、8.32(s,1H)、9.10(t,J=5.7Hz,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 13.98、22.50、26.50、29.18、31.37、41.28、50.32、66.54、122.44、128.33、150.06、150.14、159.59.MS(ESI)m/z:323[M−H]−。
N−ヘキシル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例10の合成について記載された手順(工程1)に従って、5−ブロモウラシル(0.10g,0.52mmol)および20当量の1−メチルピペラジンから出発して得た。粗生成物を、水(10mL)、ジクロロメタン(5mL)で洗浄することによって精製し、次いでEtOAc(10mL)中への分散によって収集した。その溶媒をエバポレーションによって取り除いて、表題の化合物(0.15g,91%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 2.18(s,3H)、2.34−2.42(m,4H)、2.74−2.84(m,4H)、6.72(s,1H)。10.41(br s,1H)、11.04(br s,1H)。
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.15g,0.71mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、SI(5g)カートリッジ(石油エーテル:EtOAc 60:40)を用いて精製して、表題の化合物(0.04g,17%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 0.83−0.94(m,3H)、1.20−1.37(m,6H)、1.45−1.55(m,2H)、2.27(br s,3H)、2.94(br s,4H)、3.23−3.36(m,6H)、7.55(s,1H)、9.22(t,J=5.6Hz,1H)、11.79(br s,1H)。13C NMR(101MHz,DMSO−d6):δ 14.35、22.45、26.35、29.14、31.31、40.80、45.88、49.37、54.65、121.17、128.26、150.72、150.86、160.61.MS(ESI)m/z:336[M−H]−。
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−フェニル−ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.1−ベンズヒドリル−5−ヨード−ピリミジン−2,4−ジオンの調製
5−ヨードウラシル(0.10g,0.42mmol)を、乾燥MeCN(2.1mL)中に懸濁して、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(0.25mL、1.05mmol)を、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物が透明になった場合、ブロモジフェニルメタン(0.15g,0.63mmol)および触媒量のI2を添加して、その反応混合物を、84℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を、減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈して、水で洗浄した。その水相を、EtOAc(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAcが60:40)を用いて精製して、表題の化合物(0.15g,87%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.02(s,1H)、7.14−7.18(m,4H)、7.38−7.45(m,6H)、7.46(s,1H)、8.58(s,1H)。MS(ESI)m/z:405[M−H]+。
1−ベンズヒドリル−5−ヨード−ピリミジン−2,4−ジオン(0.06g,0.15mmol)を、1:1のトルエン/エタノール混合物(1.6mL)中に懸濁した。フェニルボロン酸(0.03g,0.22mmol)を添加し、続いて2Mの炭酸ナトリウム水溶液(0.082mL、0.16mmol)を添加した。得られた懸濁物を、窒素雰囲気下で10分間脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.017g,0.015mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波照射下で100℃で30分間加熱した。その反応混合物を、EtOAcで希釈して、水を添加した。2つの相を分けて、水層を、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥し、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 60:40)を用いて精製して、表題の化合物(0.03g,62%)を、淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.13(s,1H)、7.20−7.24(m,5H)、7.25(s,1H)、7.32−7.35(m,5H)、7.37−7.44(m,5H)、8.19(br s,1H)。MS(ESI)m/z:355[M−H]+。
1−ベンズヒドリル−5−フェニル−ピリミジン−2,4−ジオン(0.13g,0.35mmol)を、0℃に冷却したTFA(0.87mL)中のトリフル酸(0.09mL、0.99mmol)の溶液に添加した。その反応混合物を、2時間撹拌し、次いで、氷を添加することによってクエンチした。その白色沈殿物を濾過して、乾燥した。その濾液をEtOAcで希釈して、2つの相を分けた。その水層をさらにEtOAc(3×15mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物を、1:1のジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物で採取して;その生成物を白色固体として沈殿させ、それを濾過して、単離された最初の画分と合わせた(0.06g,65%)。分析データは、文献で報告されるデータと一致した(J.Org.Chem.1990,55,1396−1399);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.25−7.30(m,1H)、7.32−7.39(m,2H)、7.51−7.56(m,2H)、7.60(s,1H)、11.10(br s,1H)、11.22(br s,1H)。MS(ESI)m/z:187[M−H]−。
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、5−フェニルウラシル(0.05g,0.26mmol)から出発して得た;1.8当量のヘキシルイソシアネートを、その中では用いた。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAcが70:30)によって精製して、表題の化合物(0.04g,44%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 0.87(t,J=6.5Hz,3H)、1.16−1.37(m,6H)、1.43−1.61(m,2H)、3.23−3.32(m,2H)、7.30−7.46(m,3H)、7.48−7.57(m,2H)、8.28(s,1H)、9.19(t,J=5.6,1H)、11.94(s,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.14、22.67、26.66、29.31、31.53、41.50、116.87、128.53、128.76、131.49、136.05、149.92、151.03、161.31.MS(ESI)m/z:333[M−NH4]+.MS(ESI)m/z:314[M−H]−。
N−ヘキシル−5,6−ジメチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
トリホスゲン(0.12g,0.71mmol)を、乾燥ピリジン(2.0mL)に0℃で添加した。その混合物を、10分間撹拌し、次いで乾燥ピリジン(3.0mL)中の5,6−ジメチルウラシル(0.10g,0.71mmol)の溶液を滴下した。形成された淡黄色の懸濁物を、室温で5時間撹拌し、次いで0℃に冷却した後に、ヘキシルアミン(0.10mL、0.71mmol)を添加した。その反応混合物を、室温で18時間撹拌した。水(30mL)を添加して、その生成物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。その合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥して、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 90:10)を用いて精製して、表題の化合物(0.02g,6%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.90(t、J=6.6Hz、3H)、1.25−1.38(m、6H)、1.53−1.67(m、2H)、1.83(br s、3H)、2.19(br s、3H)、3.30(dt、J=5.6、7.0Hz、2H)、7.42−7.65(m、1H)、9.68(br s、1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 9.00、13.34、15.77、22.35、26.12、28.91、31.30、40.70、104.68、146.24、149.35、162.15、164.20.MS(ESI)m/z:266[M−H]−。
3−(シクロプロピルメチル)−N−ヘキシル−5−メチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.tert−ブチル3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレートの調製
Tert−ブチル5−メチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレート(0.10g,0.44mmol)を、乾燥MeCN(2.2mL)中に溶解して、炭酸セシウムを添加し(0.22g,0.66mmol)、続いて(ブロモメチル)シクロプロパン(0.13mL、1.33mmol)を添加した。その反応混合物を、窒素雰囲気下で室温で18時間撹拌した。次いで、その反応物を、EtOAcで希釈して、飽和されたNH4Cl水溶液を添加した。その水層を、EtOAc(3×15mL)で抽出し、その合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、その溶媒を、減圧下で取り除いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(石油エーテル:EtOAc 80:20)を用いて精製して、表題の化合物(0.09g,72%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.38−0.43(m,2H)、0.43−0.50(m,2H)、1.21−1.32(m,1H)、1.61(s,9H)、1.97(s,3H)、3.84(d,J=7.2Hz,2H)、7.64(s,1H)。MS(ESI)m/z:303[M−Na]−。
表題の化合物は、文献に記載の手順に従って(Synthetic Comm.2001,31,3739−3746)、tert−ブチル3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレート(0.09g,0.32mmol)から出発して得た。粗生成物(0.06g)を、白色粉末として得て、それを次の工程でさらなる精製なしに用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.37−0.43(m,2H)、0.44−0.52(m,2H)、1.15−1.37(m,1H)、1.94(s,3H)、3.83(d,J=7.2Hz,2H)、6.92−7.11(m,1H)、9.94(s,1H)。MS(ESI)m/z:179[M−H]−。
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.05g,0.30mmol)から出発して得た;1.8当量のヘキシルイソシアネートを、その中では用いた。その粗生成物を、分取HPLC−MSによって精製して、表題の化合物(0.02g,23%)を、無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.36−0.44(m,2H)、0.44−0.53(m,2H)、0.89(t,J=6.7Hz,3H)、1.17−1.48(m,6H)、1.50−1.77(m,3H)、2.00(d,J=1.3Hz,3H)、3.38(td,J=7.1,5.5Hz,2H)、3.86(d,J=7.2Hz,2H)、8.23(q,J=1.3Hz,1H)、9.37(t,J=5.5Hz,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 4.02、9.76、13.47、14.15、22.66、26.70、29.35、31.55、41.34、46.25、111.81、132.62、150.77、152.71、163.16.MS(ESI)m/z:308[M−H]+。
5−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド(0.08g,0.30mmol)を、乾燥ピリジン(4mL)中に溶解した。得られた溶液中に、塩化ベンゾイル(0.04mL、0.39mmol)を添加した。その反応物を室温で、窒素雰囲気下で18時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、SI(5g)カートリッジ(シクロヘキサン:EtOAc 84:16)を用いて精製して、表題の化合物(0.05g,45%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.89(t,J=6.9Hz,3H)、1.28−1.33(m、6H)、1.53−1.59(m、2H)、3.29(s、3H)、3.34(dt、J=5.7、7.0Hz、2H)、7.33−7.43(m、5H)、8.22(br s、1H)、8.31(br s、1H)8.88(t、J=5.7Hz、1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 13.96、22.48、26.44、29.04、31.31、37.17、41.41、121.47、127.17、128.43、130.27、135.29、137.63、149.03、150.05、159.01、171.78.MS(ESI)m/z:371[M−H]−。
5−(4−フルオロフェニル)−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.1−ベンズヒドリル−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程2)に従って、1−ベンズヒドリル−5−ヨード−ピリミジン−2,4−ジオン(0.30g,0.74mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 70:30)を用いて精製して、表題の化合物(0.17g,63%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 6.98(s,1H)、7.12−7.21(m,2H)、7.26−7.30(m,4H)、7.31(s,1H)、7.35−7.46(m,8H)、11.69(s,1H)。MS(ESI)m/z:373[M−H]+371[M−H]−。
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程3)に従って、1−ベンズヒドリル−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4−ジオン(0.17g,0.47mmol)から出発して得た。その粗生成物(0.10g)を、白色粉末として得て、それを次の工程でさらなる精製なしに用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.14−7.21(m,2H)、7.55−7.61(m,2H)、7.62(s,1H)、11.13(s,1H)、11.24(s,1H)。
表題の化合物は、実施例6の合成について記載された手順に従って、5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.10g,0.48mmol)から出発して得た;4.5当量のヘキシルイソシアネートをここで用いて、2つのアリコート(各々が2.2当量)に分けて、その反応混合物を、マイクロ波照射下で、110℃まで1時間加熱した(各々30分の2サイクル)。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 84:16)を用いて精製して、表題の化合物(0.03g,2段階にわたって22%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 0.91(d、J=6.3Hz、3H)、1.27−1.42(m、6H)、1.58−1.68(m、2H)、3.41(td、J=7.1、5.6Hz、2H)、7.06−7.17(m、2H)、7.45−7.63(m、2H)、8.35(s、1H)、8.55(s、1H)、8.93−9.16(m、1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ 14.41、22.33、26.62、29.26、31.38、41.46、115.62、126.97、130.27、135.83、149.57、150.60、160.93、162.81(d、J=250.5 Hz).MS(ESI)m/z:207[M−H]+。
N−ヘキシル−5−(4−メトキシフェニル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.1−ベンズヒドリル−5−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程2)に従って、1−ベンズヒドリル−5−ヨード−ピリミジン−2,4−ジオン(0.30g,0.74mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 60:40)を用いて精製して、表題の化合物(0.14g,49%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.72(s,3H)、6.85−6.91(m,2H)、6.97(s,1H)、7.20(s,1H)、7.23−7.29(m,5H)、7.35−7.40(m,2H)、7.40−7.47(m,3H)、11.62(s,1H)。MS(ESI)m/z:385[M−H]+。
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程3)に従って、1−ベンズヒドリル−5−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジオン(0.14g,0.36mmol)から出発して得た。粗生成物(0.06g)は、白色粉末として得て、これを次の工程でさらなる精製なしに用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.75(s,3H)、6.86−6.95(m,2H)、7.43−7.49(m,2H)、7.51(d,J=5.9Hz,1H)、11.01(d,J=5.7Hz,1H)、11.17(s,1H)。MS(ESI)m/z:219[M−H]+。
表題の化合物は、実施例6の合成について記載された手順に従って、5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.06g,0.27mmol)から出発して得た;5.4当量のヘキシルイソシアネートを、ここで用いて、3つのアリコート(各々が1.8当量)に分けて、その反応混合物を、マイクロ波照射下で100℃まで1時間加熱した(各々20分の3サイクル)。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 80:20)を用いて精製して、表題の化合物(0.02g,2工程にまたがって17%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 0.90(d,J=6.8Hz,3H)、1.29−1.43(m,6H)、1.58−1.67(m,2H)、3.41(td,J=7.1,5.5Hz,2H)、3.83(s,3H)、6.89−7.00(m,2H)、7.41−7.57(m,2H)、8.46(s,1H)、8.51(s,1H)、9.11(t、J=5.5Hz、1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ 14.63、22.47、26.85、29.26、31.63、41.34、55.37、114.14、116.32、123.66、129.39、134.34、149.83、150.71、159.87、161.58。
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−(p−トリル)ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.1−ベンズヒドリル−5−(p−トリル)ピリミジン−2,4−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程2)に従って、1−ベンズヒドリル−5−ヨード−ピリミジン−2,4−ジオン(0.11g,0.27mmol)およびp−トリルボロン酸(0.06g,0.41mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAcが75:25)を用いて精製して、表題の化合物(0.05g,50%)白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.32(s,3H)、7.11−7.15(m,3H)、7.20−7.24(m,6H)、7.34−7.44(m,6H)、8.16(s,1H)。MS(ESI)m/z:369[M−H]+。
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程3)に従って、1−ベンズヒドリル−5−(p−トリル)ピリミジン−2,4−ジオン(0.05g,0.13mmol)から出発して得た。オレンジ色の反応混合物を、ここで1時間0℃で撹拌し、次いで、氷冷の水(15mL)およびジクロロメタン(20mL)の添加によってクエンチした。氷冷のジエチルエーテル(50mL)を添加し、その生成物を沈殿させた。−20℃で15時間保管した後、表題の化合物を、濾過によって得て(白色固体)、さらなる精製なしに次の工程で用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ2.30(s,3H)、7.15(d,J=7.9Hz,2H)、7.42(d,J=8.1Hz,2H)、7.55(d,J=5.9Hz,1H)、11.10(d,J=6.5Hz,1H)、11.18(s,1H)。
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、5−(p−トリル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.03g,0.13mmol)から出発して得た。その反応物を、ここで66時間撹拌し、その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 80:20)を用いて精製して、表題の化合物を(0.013g,2工程にわたって30%)白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 0.87(t,J=6.9Hz,3H)、1.23−1.35(m,6H)、1.48−1.55(m,2H)、2.32(s,3H)、3.25−3.34(m,2H)、7.22(d,J=8.0Hz,1H)、7.42(d,J=8.1Hz,1H)、8.25(s、1H)、9.19(t、J=5.6Hz、1H)、11.90(s、1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.14、21.38、22.67、26.66、29.32、31.53、41.48、116.85、128.39、128.54、129.45、135.54、138.74、149.99、151.12、161.48.MS(ESI)m/z:328[M−H]−。
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.1−ベンズヒドリル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程2)に従って、1−ベンズヒドリル−5−ヨード−ピリミジン−2,4−ジオン(0.33g,0.82mmol)および4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.23g,1.22mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 70:30)を用いて精製して、表題の化合物(0.15g,45%)を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 6.99(s,1H)、7.27−7.33(m,4H)、7.35−7.46(m,6H)、7.47(s,1H)、7.55−7.63(m,2H)、7.65−7.73(m,2H)、11.78(s,1H)。MS(ESI)m/z:371[M−H]−。MS(ESI)m/z:373[M−H]+,390[M−NH4]+。
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程3)に従って、1−ベンズヒドリル−5−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジオン(0.15g,0.37mmol)から出発して得た。粗生成物(0.09g)を、褐色粉末として得て、これを、次の工程でさらなる精製なしに用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.67−7.74(m,2H)、7.77−7.84(m,3H)、11.30(d,J=6.3Hz,1H)、11.33−11.37(m,1H)。MS(ESI)m/z:255[M−H]−.MS(ESI)m/z:257[M−H]+。
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、粗生成物5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.09g,0.35mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 70:30)を用いて精製して、表題の化合物(0.03g,2工程にまたがって22%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 0.90(t,J=8.0Hz,3H)、1.26−1.45(m,6H)、1.53−1.75(m,2H)、3.42(td,J=7.1,5.6Hz,2H)、7.64−7.74(m,4H)、8.66(s,1H)、8.93(s,1H)9.10(t,J=5.2Hz,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):14.31、22.47、26.62、29.16、31.47、41.38、115.36、124.22(q、J=271.5 Hz)、125.55、128.70、130.50、134.93、149.73、150.97、161.01.MS(ESI)m/z:382[M−H]−。
N−ヘキシル−5−(2−ナフチル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.1−ベンズヒドリル−5−(2−ナフチル)ピリミジン−2,4−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程2)に従って、1−ベンズヒドリル−5−ヨード−ピリミジン−2,4−ジオン(0.11g,0.27mmol)および2−ナフチルボロン酸(0.07g,0.41mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAcが70:30)を用いて精製して、表題の化合物(0.09g,80%)オフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.17(s,1H)、7.24−7.27(m,2H)、7.36(s,1H)、7.38−7.47(m,10H)、7.76−7.88(m,5H)、8.28(br s,1H)。MS(ESI)m/z:405[M−H]+。
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程3)に従って、1−ベンズヒドリル−5−(2−ナフチル)ピリミジン−2,4−ジオン(0.09g,0.21mmol)から出発して得た。ここでは、オレンジ色の反応混合物を、0℃で1時間撹拌し、次いで、氷冷の水(15mL)の添加およびジクロロメタン(20mL)の添加によってクエンチした。氷冷ジエチルエーテル(50mL)を添加して、生成物を沈殿させた。−20℃で15時間貯蔵した後、表題の化合物を、濾過によって得て(淡緑色の固体,0.033g,65%)、さらなる精製なしに次の工程で用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.46−7.53(m,2H)、7.70(dd,J=8.6,1.7Hz,1H)、7.77(d,J=5.9Hz,1H)、7.86−7.90(m,3H)、8.12(d,J=1.4Hz,1H)、11.21(d,J=4.8Hz,1H)、11.29(s,1H)。MS(ESI)m/z:237.0[M−H]−。
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、5−(2−ナフチル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.03g,0.13mmol)から出発して得た。反応物をここで、66時間撹拌して、その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 80:20)を用いて精製して、表題の化合物(0.013g,28%)白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 0.88(t,J=6.8Hz,3H)、1.21−1.36(m,6H)、1.49−1.59(m,2H)、3.27−3.34(m,2H)、7.51−7.56(m,2H)、7.67(dd,J=8.6,1.5Hz,1H)、7.90−7.98(m,3H)、8.13(br s,1H)、8.43(s,1H)、9.22(t,J=5.2Hz,1H)、12.00(s,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.15、22.67、26.67、29.32、31.54、41.53、116.81、125.90、126.56、126.75、127.77、127.90、128.37、128.46、128.95、133.29、133.37、136.27、149.98、151.10、161.47.MS(ESI)m/z:364[M−H]−。
メチル5−ブロモ−3−(ヘキシルカルバモイル)−2,6−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレート
5−ブロモ−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド(実施例5)(0.18g,0.58mmol)を、ジクロロメタン(12mL)およびピリジン(0.10mL、1.24mmol)の中に溶解した。クロロギ酸メチル(0.05mL、0.66mmol)を0℃で添加して、その反応物を、室温で5時間撹拌して、室温まで緩徐に温めさせた。追加部のクロロギ酸メチル(0.20mL、2.69mmol)を0℃で添加して、その反応を室温でさらに15時間撹拌した。その溶媒を減圧下で取り除いて、その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAcが75:25)を用いて精製して、表題の化合物(0.016g,7.4%)を、透明な、黄色っぽい油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.89(t,J=7.2Hz,3H)、1.27−1.38(m,6H)、1.57−1.64(m,2H)、3.39(td,J=7.1,5.6,2H)、4.08(s,3H)、8.74(s,1H)、8.76(br s,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.13、22.64、26.59、29.17、31.48、41.78、56.92、98.71、137.79、148.46、149.05、149.40、155.99.MS(ESI)m/z:393[M−NH4]+。
イソブチル5−ブロモ−3−(ヘキシルカルバモイル)−2,6−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレート
5−ブロモ−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド(実施例5)(0.06g,0.18mmol)を、乾燥ピリジン(1.5mL)に溶解し、クロロギ酸イソブチル(0.03mL、0.21mmol)を、0℃で添加した。その反応物を室温で15時間撹拌し、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 85:15)を用いて精製して、表題の化合物(0.10g,48%)を透明な、無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.89(t,J=6.8Hz,3H)、1.01(d,J=6.7Hz,6H)、1.28−1.38(m,6H)、1.57−1.64(m,2H)、2.11(h,J=6.7Hz,1H)、3.39(td,J=7.1,5.7,2H)、4.25(d,J=6.6,2H)、8.74(s,1H)、8.80(t,J=4.6Hz,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.12、18.90、22.63、26.58、27.81、29.18、31.47、41.76、76.84、98.78、137.72、148.46、148.55、149.44、156.04.MS(ESI)m/z:289[M−CONH(CH2)5CH3]−。
5−ブロモ−N−ヘキシル−3−メチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.tert−ブチル5−ブロモ−3−メチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレートの調製
表題の化合物は、実施例16について記載の手順(工程1)に従って、tert−ブチル5−ブロモ−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレート(1.43g,4.92mmol)から出発して得た;ここではヨードメタンを用い、その反応物は、窒素下で1.5時間撹拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 70:30)を用いて精製して、表題の化合物(0.85g,57%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.62(s,9H)、3.40(s,3H)、8.18(s,1H)。
表題の化合物は、文献(Synthetic Comm.2001,31,3739−3746)に記載の手順に従って、tert−ブチル5−ブロモ−3−メチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレート(0.85g,2.80mmol)から出発して得た。粗生成物(0.50g)を、白色粉末として得て、これを、次の工程でさらなる精製なしに用いた。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ 3.32(s,3H)、7.78(s,1H)。MS(ESI)m/z:205[M−H]+。
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、5−ブロモ−3−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.17g,0.81mmol)から出発して得た。その粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAcが80:20)を用いて精製して、表題の化合物(0.14g,51%)を透明な、無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.89(t,J=6.6Hz,3H)、1.28−1.39(m、6H)、1.55−1.64(m、2H)、3.37−3.42(m、2H)、3.43(s、3H)、8.75(s、1H)、9.16−9.22(m、1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.14、22.65、26.64、29.25、29.49、31.51、41.60、99.09、136.31、149.40、151.80、158.55.MS(ESI)m/z:203[M−CONH(CH2)5CH3]−。
イソブチル3−(ヘキシルカルバモイル)−2,6−ジオキソ−5−フェニル−ピリミジン−1−カルボキシレート
表題の化合物は、実施例24の合成について記載された手順に従って、N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−フェニル−ピリミジン−1−カルボキサミド(実施例14)(0.05g,0.17mmol)から出発して得た;9.0当量のクロロギ酸イソブチルを、その中では用いた。追加部のクロロギ酸イソブチル(9.0当量)を、5時間後に添加して、その反応物を室温で15時間撹拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 90:10)を用いて精製して、表題の化合物(0.043g,39%)を透明な、無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.90(t,J=6.8Hz,3H)、1.02(d,J=6.8Hz,6H)、1.29−1.41(m,6H)、1.57−1.65(m,2H)、2.12(h,J=6.7Hz,1H)、3.41(td,J=7.1,5.7Hz,2H)、4.27(d,J=6.7Hz,2H)、7.36−7.45(m,3H)、7.53−7.57(m,3H)、8.57(s,1H)、8.96(t,J=5.0Hz、1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.14、18.96、22.65、26.63、27.84、29.26、31.52、41.65、76.42、116.58、128.58、128.78、128.92、131.19、135.34、149.45、149.54、149.78、159.35.MS(ESI)m/z:416[M−H]+。
N−ヘキシル−3−メチル−2,4−ジオキソ−5−フェニル−ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.1−ベンズヒドリル−3−メチル−5−フェニル−ピリミジン−2,4−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例16の合成について記載された手順(工程1)に従って、1−ベンズヒドリル−5−フェニル−ピリミジン−2,4−ジオン(実施例14、工程2のとおり調製)(0.37g,1.01mmol)から出発して得た;1:1混合物の乾燥MeCN/THFおよびヨードメタンを、その中では用いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 80:20)を用いて精製して、表題の化合物(0.16g,43%)を淡赤色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.46(s,3H)、7.19−7.24(m,6H)、7.28−7.43(m,11H)。MS(ESI)m/z: 369[M−H]+。
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程3)に従って、1−ベンズヒドリル−3−メチル−5−フェニル−ピリミジン−2,4−ジオン(0.160g,0.43mmol)から出発して得た。オレンジ色の反応混合物を、1時間窒素下で0℃で撹拌し、次いで、氷(約20mL)の添加によってクエンチした。ジクロロメタン(30mL)を添加して、2つの相を分けた。その水層をさらに、ジクロロメタン(2×15mL)で抽出し、その合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥した。その溶媒を、減圧下で取り除いて、3−メチル−5−フェニル−1H−ピリミジン−2,4−ジオンを、粗生成物の赤/褐色の固体として得た(MS(ESI)m/z:203[M−H]+)。粗生成物3−メチル−5−フェニル−1H−ピリミジン−2,4−ジオンを用いて、表題の化合物を、実施例1の合成について記載された手順に従って調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 90:10)を用いて精製して、表題の化合物(0.059g,42%)を黄色い、粘着性の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.91(t,J=6.7Hz,3H)、1.30−1.42(m,6H)、1.58−1.67(m,2H)、3.39−3.45(m,2H)、3.45(s,3H)、7.34−7.44(m,3H)、7.53−7.56(m,2H)、8.57(s,1H)、9.38(s,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.15、22.67、26.69、28.55、29.33、31.55、41.48、116.18、128.52、128.63、128.74、132.46、134.03、150.43、152.20、161.52.MS(ESI)m/z:330[M−H]+。
N−ヘキシル−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.5−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオンの調製
イミダゾール(0.20g,3.0mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロライド(0.72g,4.8mmol)を、ジクロロメタン(5mL)およびMeCN(5mL)の中の5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.284g,2mmol)の溶液に0℃で添加した。白色のスラリーを、室温で48時間撹拌し、飽和NH4Cl(10mL)水溶液でクエンチして、EtOAc(10mL)で希釈した。その水相を、EtOAc(3×15mL)で抽出して、合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗化合物(白色固体,0.28g,54%)を、次の工程でさらなる精製なしに用いた。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ 0.13(s,6H)、0.94(s,9H)、4.44(s,2H)、7.32(t,J=1.2Hz,1H)。MS(ESI)m/z:257[M−H]+。
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、5−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.28g,1.08mmol)から出発して得た;2.2当量のDMAPおよび2.2当量のヘキシルイソシアネートを、その中では用いた。その反応物を、ここでは66時間撹拌し、その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 75:25)を用いて精製して、表題の化合物(0.30g,73%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.12(s,6H)、0.89(t,J=6.9Hz,3H)、0.94(s,9H)、1.29−1.39(m,6H)、1.58−1.63(m,2H)、3.39(td,J=7.1,5.7Hz,2H)、4.52(d,J=1.7Hz,2H)、8.28(s,1H)、8.47(t,J=1.7Hz,1H)、9.06(t,J=4.8Hz,1H)。MS(ESI)m/z:384[M−H]+。
表題の化合物は、実施例16の合成について記載された手順(工程1)に従って、5−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド(0.14g,0.37mmol)から出発して得た;ヨードメタンを、ここでは用いて、その反応物を、窒素下で室温で45分撹拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 90:10)を用いて精製して、表題の化合物(0.055g,37%)を透明な、無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.12(s,6H)、0.90(t,J=6.6Hz,3H)、0.95(s,9H)、1.29−1.41(m,6H)、1.57−1.65(m,2H)、3.36(s,3H)、3.40(td,J=7.1,5.7Hz,2H)、4.53(d,J=1.7Hz,2H)、8.47(t,J=1.6Hz,1H)、9.32(t,J=4.5Hz,1H)。MS(ESI)m/z:398[M−H]+。
5−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−N−ヘキシル−3−メチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド(0.05g,0.13mmol)を、AcOH/THF/H2O(3mL、4:1:1)を用いて室温で処理した。その反応物を、22時間撹拌した。水(3mL)を添加し、その溶液を、EtOAc/シクロヘキサン1:1(3×6mL)を用いて抽出した。合わせた有機相を、約1mLに濃縮し、次にこれをジクロロメタン(1.5mL)で希釈して、4gのSiO2カラムに注入し、続いて、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 70:30)を用いて精製して、表題の化合物(0.033g,88%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.90(t,J=6.8Hz,3H)、1.28−1.38(m,6H)、1.55−1.65(m,2H)、2.53(bs,1H)、3.38(s,3H)、3.39(td,J=6.9,5.8Hz,2H)、4.48(s,2H)、8.44(bs、1H)、9.26(t、J=4.5Hz、1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.15、22.66、26.67、28.06、29.30、31.53、41.47、59.62、114.39、133.97、150.22、152.31、162.77.MS(ESI)m/z:284[M−H]+。
イソブチル3−(ヘキシルカルバモイル)−5−(ヒドロキシメチル)−2,6−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレート
工程1.イソブチル5−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−3−(ヘキシルカルバモイル)−2,6−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレートの調製
表題の化合物は、実施例24の合成について記載された手順に従って、5−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド(実施例28、工程2)(0.30g,0.78mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 90:10)を用いて精製して、表題の化合物(0.17g,45%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.12(s,6H)、0.89(t,J=6.7Hz,3H)、0.94(s,9H)、1.00(d,J=6.9Hz,6H)、1.28−1.38(m,6H)、1.55−1.63(m,2H)、2.11(h,J=6.7Hz,1H)、3.38(td,J=7.2,5.5Hz,2H)、4.24(d,J=6.7Hz,2H)、4.52(d,J=1.7Hz,2H)、8.47(t,J=1.5Hz,1H)、8.91(t,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI)m/z:484[M−H]+。
表題の化合物は、実施例28の合成について記載された手順(工程4)に従って、イソブチル5−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−3−(ヘキシルカルバモイル)−2,6−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレート(0.16g,0.34mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 70:30)を用いて精製して、表題の化合物(0.11g,89%)を透明な、無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.89(t,J=6.5Hz,3H)、1.01(d,J=6.7Hz,6H)、1.28−1.38(m,6H)、1.55−1.63(m,2H)、2.11(h,J=6.7Hz,1H)、2.15(t,J=6.3Hz,1H)、3.38(td,J=7.1,5.6Hz,2H)、4.25(d,J=6.6Hz,2H)、4.49(br s,2H)、8.45(t,J=1.1Hz,1H)、8.87(t,J=5.6Hz,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.13、18.92(2C)、22.65、26.61、27.83、29.23、31.50、41.62、58.77、76.48、115.01、135.52、149.08、149.37、149.89、160.30.MS(ESI)m/z:370[M−H]+。
イソブチル5−クロロ−3−(ヘキシルカルバモイル)−2,6−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキシレート
表題の化合物は、実施例24の合成について記載された手順に従って、5−クロロ−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド(実施例3)(0.119g,0.431mmol)から出発して得た;2.4当量のクロロギ酸イソブチルを、その中では用いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 85:15)を用いて精製して、表題の化合物(0.047g,29%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.89(t,J=6.8Hz,3H)、1.01(d,J=6.7Hz,6H)、1.28−1.38(m,6H)、1.57−1.64(m,2H)、2.11(h,J=6.7Hz,1H)、3.39(td,J=7.1,5.5,2H)、4.26(d,J=6.6,2H)、8.62(s,1H)、8.80(t,J=4.9Hz,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.12、18.89(2C)、22.63、26.58、27.81、29.19、31.48、41.77、76.77、111.14、135.14、148.40、148.58、149.20、156.04.MS(ESI)m/z:391[M−NH4]+。
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−(3−ピリジル)ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.1−ベンズヒドリル−5−(3−ピリジル)ピリミジン−2,4−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程2)に従って、1−ベンズヒドリル−5−ヨード−ピリミジン−2,4−ジオン(0.81g,2mmol)および3−ピリジルボロン酸(0.370g,3mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 30:70)を用いて精製して、表題の化合物(0.17g,24%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.14(s,1H)、7.20−7.24(m,4H)、7.29−7.33(m,2H)、7.36−7.46(m,6H)、7.93(dt,J=8.1,2.0Hz,1H)、8.41(d,J=1.7Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.52(dd,J=4.9,1.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z:356[M−H]+。
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程3)に従って、1−ベンズヒドリル−5−(3−ピリジル)ピリミジン−2,4−ジオン(0.085g,0.239mmol)から出発して得た。ここでは、アニソール(0.163g,1.5mmol)を、トリフル酸/TFA混合物とともに添加して、そのオレンジ色の反応混合物を、ここでは1時間0℃で撹拌した。TFAを、窒素のストリームによって、取り出し、残りのTFAを、ジエチルエーテル(40mL)での同時エバポレーションによって取り除いた。水(15mL)およびアセトニトリル(15mL)を添加し、ドライアイス−アセトン浴中で固定して、粗生成物の表題の化合物を、凍結乾燥によって得た。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(ジクロロメタン:ジクロロメタン中に含有される20%メタノールが30:70)を用いて精製して、表題の化合物をトリフル酸塩(0.067g,81%)として、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.91(dd,J=8.2,5.8Hz,1H)、8.07(d,J= 6.1Hz,1H)、8.60(dt,J=8.2,1.6Hz,1H)、8.72(dd,J=5.4,1.4Hz,1H)、9.06(d,J=2.1Hz,1H)、11.55(s,1H)、11.58(d,J=5.5Hz,1H)。MS(ESI)m/z:190[M−H]+。
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、5−(3−ピリジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.067g,0.198mmol)から出発して得た。ここでは、2当量のDMAPおよび2.7当量のヘキシルイソシアネートが含有される4mlピリジンを用いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 40:60)を用いて精製して、表題の化合物(0.04g,57%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.90(t,J=6.0Hz,3H)、1.29−1.41(m,6H)、1.58−1.67(m,2H)、3.42(dt,J =7.1,5.5Hz,2H)、7.37(ddd,J=8.0,4.9,0.9Hz,1H)、7.97(td,J=8.0,2.0Hz,1H)、8.64(dd,J=4.9,1.7Hz,1H)、8.66(s,1H)、8.80(dd,J=2.4,0.9Hz,1H)、9.11(t,J=5.0Hz,1H)、9.21(s,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.13、22.66、26.64、29.29、31.51、41.58、77.16、113.74、123.50、127.93、136.39、136.58、148.70、149.48、149.74、151.09、161.30.MS(ESI)m/z:317[M−H]+。
N−オクチル−2,4−ジオキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、5−(トリフルオロメチル)ウラシル(0.10g,0.55mmol)から出発して得た;3.0当量のオクチルイソシアネートを、その中では用いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAcが70:30からシクロヘキサン:EtOAcが60:40までの勾配)を用いて精製し、次いで、n−ヘプタンで洗浄して、表題の化合物(0.04g,22%)を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 0.88(d,J=6.8Hz,3H)、1.18−1.44(m,10H)、1.53−1.70(m,2H)、3.41(td,J=7.1,5.5Hz,2H)、8.90−8.97(m,3H)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ 14.20、22.75、26.92、29.20、29.26、31.89、41.80、121.16(q、J=268.7 Hz)、139.73、148.25、150.83、156.86.MS(ESI)m/z:334[M−H]−。
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−(3−ピリジル)ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.2−(5−フェニルペンチル)イソインドリン−1,3−ジオン
5−フェニルペンタン−1−オール(0.50g,3mmol)、トリフェニルホスフィン(0.45g,3mmol)、およびフタルイミド(0.80g,3mmol)を乾燥THF(5mL)中で、0℃まで冷却しながら徹底的に撹拌した。5mLの乾燥THF中のDIAD(0.62g,3mmol)の溶液を、冷却した混合物中に滴下した。室温で12時間撹拌した後、その溶媒を、減圧下で取り除いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 90:10)を用いて精製して、表題の化合物(0.68g,76%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 1.22−1.34(m,2H)、1.49−1.69(m,4H)、2.52−2.58(m,2H)、3.56(t,J=7.06Hz,2H)、7.06−7.27(m,5H)、7.75−7.95(m,4H)。MS(ESI)m/z:334[M−H]−。
ヒドラジン一水和物(0.36g,7.2mmol)を、25mLのEtOH中に含まれる2−(5−フェニルペンチル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.68g,2.3mmol)の溶液に添加した。その溶液を、還流下で5時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。その白色沈殿物を、濾過によって取り除いて、濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、1N溶液のNaOH(80mL)中に溶解して、クロロホルム(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(TEAによる固体沈着,溶出液:1%のTEAを含むジクロロメタン中の20%のMeOH)を用いて精製して、表題の化合物(0.28g,73%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):1.37−1.48(m,2H)、1.58−1.72(m,4H)、2.57−2.69(m,2H)、3.29(t,J=6.70Hz,2H)、7.13−7.24(m,3H)、7.26−7.34(m,2H)。
5−フェニルペンタン−1−アミン(0.07g,0.43mmol)を、乾燥ジクロロメタン(4.5mL)中に溶解した。その溶液を、0℃まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液(4.5mL)を添加した。二相性の混合物を、10分間0℃で撹拌し、その層を分離させ、次いで、乾燥トルエン(2.5mL)中のトリホスゲンの溶液(0.51g,0.52mmol)を有機層に添加した。15分後、その水層を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥して、その溶媒を、減圧下で取り除いた。得られた残渣を、乾燥ピリジン(5mL)中に含まれるウラシル(0.05g,0.43mmol)およびDMAP(0.01g,0.01mmol)の溶液に添加した。その懸濁物を、室温で18時間撹拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 75:25)を用いて精製して、表題の化合物(0.04g,32%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):1.25−1.42(m,2H)、1.46−1.64(m,5H)、2.54−2.60(m,2H)、3.21−3.28(m,2H)、5.79(d,J=8.38Hz,1H)、7.06−7.36(m,5H)、8.20(d,J=8.40Hz,1H)、9.11(t,J=5.65Hz,1H)、11.71(s,1H)。13C NMR(101MHz,DMSO−d6)δ 26.18、28.56、30.79、35.12、41.81、40.26、103.48、125.78、128.11、129.30、139.70、149.23、151.13、161.80。
N−[5−(4−フルオロフェニル)ペンチル]−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.5−(4−フルオロフェニル)ペンタン−1−オールの調製
窒素雰囲気下で、0℃で、乾燥Et2O(6mL)の中のLiAlH4(0.27g,7.1mmol)の撹拌混合物に、乾燥Et2O(5mL)の中の5−(4’−フルオロフェニル)吉草酸(0.35g,1.8mmol)を滴下した。その混合物を、室温で4時間反応させて、次いで0℃でH2O(0.35mL)、3MのKOH溶液(0.35mL)およびH2O(1mL)を、極めて緩徐に添加した。その混合物を、1時間0℃で撹拌し、濾過して、固体残渣を取り除き、そして有機相を、Na2SO4上で乾燥した。その有機溶液を、再度濾過して、乾燥するまで濃縮し、表題の化合物(0.32g,97%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.34−1.47(m,2H)、1.55−1.72(m,4H)、2.49−2.68(m,2H)、3.64(t,J=6.56Hz,2H)、6.86−7.03(m,2H)、7.06−7.17(m,2H)。
表題の化合物は、実施例33の合成について記載された手順(工程1)に従って、5−(4−フルオロフェニル)ペンタン−1−オール(0.32g,1.75mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAcが90:10)を用いて精製して、表題の化合物(0.37g,66%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 1.22−1.34(m,2H)、1.49−1.69(m,4H)、2.52−2.58(m,2H)、3.56(t,J=7.06Hz,2H)、6.86−7.03(m,2H)、7.06−7.17(m,2H)、7.75−7.95(m,4H)。MS(ESI)m/z:312[M−H]+。
表題の化合物は、実施例33の合成について記載された手順(工程2)に従って、2−[5−(4−フルオロフェニル)ペンチル]イソインドリン−1,3−ジオン(0.37g,1.18mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(TEAでの固体沈着,溶出液:1%のTEAを有するジクロロメタン中の20%MeOH)を用いて精製して、表題の化合物(0.15g,70%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 1.22−1.34(m,2H)、1.37−1.46(m,2H)、1.46−1.59(m,2H)、2.52−2.64(m,4H)、7.01−7.12(m,2H)、7.16−7.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:182[M−H]+。
表題の化合物は、実施例33の合成について記載された手順(工程3)に従って、5−(4−フルオロフェニル)ペンタン−1−アミン(0.07g,0.39mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 75:25)を用いて精製して、表題の化合物(0.015g,13%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.29−1.46(m,2H)、1.56−1.72(m,4H)、2.50−2.56(m,2H)、3.38(td,J=5.54,7.09Hz,2H)、5.89(dd,J=1.71,8.40Hz,1H)、6.89−7.02(m,2H)、7.06−7.17(m,2H)、8.41(d,J=8.49Hz,1H)、8.48(s,1H)、9.04(s,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ 26.28、29.00、31.05、34.88、41.11、103.87、114.90、115.11、129.59、129.67、138.86、149.58、151.29、161.85。
N−[(4−ブチルフェニル)メチル]−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例33の合成について記載された手順(工程3)に従って、(4−ブチルフェニル)メタンアミン(0.12g,0.66mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAcが75:25)を用いて精製して、表題の化合物(0.072g,36%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.92(t,J=7.33Hz,3H)、1.24−1.43(m,2H)、1.50−1.69(m,2H)、2.52−2.66(m,2H)、4.54(d,J=5.60Hz,2H)、5.89(dd,J=1.85,8.52Hz,1H)、7.14−7.25(m,4H)、8.43(d,J=8.52Hz,1H)、8.69(s,1H)、9.33−9.46(m,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ 13.91、22.31、33.58、35.28、44.93、103.98、127.63、128.88、134.01、138.88、142.69、149.80、151.29、162.11.MS(ESI)m/z:286[M−H]+。
N−[(4−プロピルシクロヘキシル)メチル]−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.(4−プロピルシクロヘキシル)メタノールの調製
表題の化合物は、実施例34の合成について記載された手順(工程1)に従って、4−トランス−N−プロピルシクロヘキサンカルボン酸(0.50g,2.9mmol)から出発して得た。粗生成物(0.45g,99%)を、無色の油状物として得て、これを、次の工程でさらなる精製なしに用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 0.80−0.88(m,7H)、1.10−1.18(m,3H)、1.23−1.33(m,3H)、1.64−1.79(m,4H)、3.18(t,J=5.52Hz,2H)、4.30(t,J=5.52Hz,1H)。
表題の化合物は、実施例33の合成について記載された手順(工程1)に従って、(4−プロピルシクロヘキシル)メタノール(0.45g,2.88mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAcが90:10)を用いて精製して、表題の化合物(0.69g,83%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 0.80−0.88(m,7H)、1.10−1.18(m,3H)、1.23−1.33(m,3H)、1.64−1.79(m,4H)、3.46(d,J=5.52Hz,2H)、7.75−7.95(m,4H)。MS(ESI)m/z:286[M−H]+。
表題の化合物は、実施例33の合成について記載された手順(工程2)に従って、2−[(4−プロピルシクロヘキシル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオン(0.69g,2.4mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(TEAでの固体沈着、溶出液:1%のTEAを有するジクロロメタン中の20%のMeOH)を用いて精製して、表題の化合物(0.15g,70%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 0.77−0.90(m,7H)、1.08−1.19(m,4H)、1.22−1.35(m,2H)、1.66−1.79(m,4H)、2.38(d,J=6.45Hz,2H)。
表題の化合物は、実施例33の合成について記載された手順(工程3)に従って、(4−プロピルシクロヘキシル)メタンアミン(0.07g,0.45mmol)から出発して得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAcが75:25)を用いて精製して、表題の化合物(0.005g,4%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):0.77−1.04(m,7H)、1.10−1.38(m,6H)、1.71−1.82(m,4H)、3.24(dd,J=5.72,6.75Hz,2H)、5.82−5.95(m,1H)、8.08(s,1H)、8.41(d,J=8.49Hz,1H)、9.07(s,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3):δ 14.26、20.06、30.78、32.52、37.38、38.00、40.03、47.45、103.57、138.93、149.70、151.32、161.49.MS(ESI)m/z:311[M−NH4]+。
3−ブタ−3−エニル−N−ヘキシル−5−メチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例16の調製における副生成物として得て、無色の油状物として単離した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 0.90(t,J=6.8Hz,3H)、1.27−1.39(m,6H)、1.59−1.65(m,2H)、1.99(d,J=1.2Hz,3H)、2.37−2.43(m,2H)3.35−3.40(m,2H)、4.00−4.06(m,2H)、5.03−5.10(m,2H)、5.81(ddt,J=17.1,10.2,7.0Hz,1H)、8.22(d,1H)、9.33(s,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 13.40、14.14、22.66、26.70、29.34、31.55、31.98、41.02、41.37、77.16、111.70、117.40、132.62、134.62、150.69、152.46、162.88。MS(ESI)m/z:308[M−H]+。
N−ヘキシル−5−(2−メチルピラゾール−3−イル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.1−ベンズヒドリル−5−(2−メチルピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジオンの調製。
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程2)に従って、1−ベンズヒドリル−5−ヨード−ピリミジン−2,4−ジオン(0.20g,0.50mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 30:70)を用いて精製して、表題の化合物(0.12g,34%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 3.57(s,3H)、6.11(d,J=1.9Hz,1H)、6.95(s,1H)、7.25−7.30(m,4H)、7.30(s,1H)、7.33(d,J=1.9Hz,1H)、7.35−7.46(m,6H)、11.79(s,1H)。MS(ESI)m/z:359[M−H]+,381[M−Na]+。
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程3)に従って、1−ベンズヒドリル−5−(2−メチルピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジオン(0.12g,0.33mmol)から出発して得た。粗生成物(0.09g)は、淡いオレンジ色の粉末として得て、これを、次の工程でさらなる精製なしに用いた。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 3.67(s,3H)、6.22(d,J=1.8Hz,1H)、7.38(d,J=1.8Hz,1H)、7.58(d,J=6.0Hz,1H)、11.20−11.32(m,1H)、11.32−11.45(m,1H)。MS(ESI)m/z:193[M−H]+。
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、5−(2−メチルピラゾール−3−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.05g,0.26mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 50:50)を用いて精製して、表題の化合物(0.02g,2工程にまたがって17%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 0.90(t,J=7.0Hz,3H)、1.28−1.42(m,6H)、1.58−1.69(m,2H)、3.41(td,J=7.1,5.5Hz,2H)、3.84(s,3H)、6.32(d,J=1.9Hz,1H)、7.51(d,J=1.9Hz,1H)、8.51−8.59(m,2H)、8.77(s,1H)、9.04(t,J=5.2Hz,1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ 14.35、22.45、27.02、29.13、31.73、37.84、41.54、108.32、133.24、133.40、138.50、149.24、150.76、160.11.MS(ESI)m/z:320[M−H]+。MS(ESI)m/z:318[M−H]−。
N−ヘキシル−5−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
工程1.1−ベンズヒドリル−5−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジオンの調製
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程2)に従って、1−ベンズヒドリル−5−ヨード−ピリミジン−2,4−ジオン(0.30g,0.50mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAcが60:40〜EtOAc100%)を用いて精製して、表題の化合物(0.17g,61%)を褐色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 3.57(s,3H)、6.91(td,J=7.5,1.1Hz,1H)、6.97(dd,J=8.4,1.1Hz,1H)、7.00(s,1H)、7.17−7.28(m,5H)、7.28−7.32(m,2H)、7.35−7.48(m,6H)、11.60(s,1H)。MS(ESI)m/z:385[M−H]+,407[M−Na]+。
表題の化合物は、実施例14の合成について記載された手順(工程3)に従って、1−ベンズヒドリル−5−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジオン(0.17g,0.80mmol)から出発して得た。粗生成物(0.06g)を、灰色の粉末として得た。これを、次の工程でさらなる精製なしに用いた。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 3.72(s,3H)、6.90−6.96(m,1H)、7.02(m,1H)、7.18−7.22(m,1H)、7.27−7.32(m,1H)、7.37(d,J=5.9Hz,1H)、10.88−10.94(m,1H)、11.11(s,1H)。MS(ESI)m/z:219[M−H]+,236[M−NH4]+。
表題の化合物は、実施例1の合成について記載された手順に従って、5−(2−メトキシフェニル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.06g,0.30mmol)から出発して得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Teledyne ISCO装置(シクロヘキサン:EtOAc 80:20)を用いて精製して、表題の化合物(0.015g,2工程にまたがって6%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 0.86−0.99(m,3H)、1.28−1.43(m,6H)、1.57−1.68(m,2H)、3.40(td,J=7.1,5.5Hz,2H)、3.82(s,3H)、6.96(dd,J=8.4,1.0Hz,1H)、7.00(td,J=7.5,1.1Hz,1H)、7.28(dd,J=7.5,1.8Hz,1H)、7.37(ddd,J=8.3,7.5,1.8Hz,1H)、8.23(s,1H)、8.49(s,1H)、9.11(t,J=5.1 Hz 1H)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ 14.26、22.16、26.66、29.10、31.46、40.58、55.36、110.74、120.31、120.70、130.15、131.16、137.16、150.60、150.68、157.29、160.90.MS(ESI)m/z:346[M−H]+。
Claims (8)
- 式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって
式中:
AはOであり;
Yは、必要に応じて置換されているC1−C8アルキルであり;
Wは、水素であり;
R1は、水素であり;
R2は、トリフルオロメチル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはO−R6 およびNR7R8から選択される基であり;
R3は、水素であり;
R 6は、必要に応じて置換されているC1−C8アルキルであり;
R7およびR8は、独立して水素、必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、基(C=O)アリールであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているヘテロシクリルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R2 が、必要に応じて置換されているピリジンおよびピラゾールから選択されるヘテロアリールまたは必要に応じて置換されているフェニルおよびナフチルから選択されるアリールである、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
AがOであり;
R 2がトリフルオロメチルまたはO−R6 およびNR7R8から選択される基であり;
R 7およびR8が、独立して水素、必要に応じて置換されているC1−C6アルキル、基(C=O)アリールであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換されているピペラジンおよびモルホリンから選択されるヘテロシクリルである、化合物。 - 前記式Iの化合物が、
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−モルホリノ−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
5−[ベンジル(メチル)アミノ]−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−フェニル−ピリミジン−1−カルボキサミド
5−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−メトキシ−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
5−(4−フルオロフェニル)−N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−(4−メトキシフェニル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−(p−トリル)ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−(2−ナフチル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−2,4−ジオキソ−5−(3−ピリジル)ピリミジン−1−カルボキサミド
N−オクチル−2,4−ジオキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−(2−メチルピラゾール−3−イル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
N−ヘキシル−5−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的な塩の有効量および薬学的に許容される担体を含んでいる薬学的組成物。
- 医薬としての使用のための請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- 癌、癌の転移、過形成、異形成、形成不全、過剰増殖性障害、良性異常増殖性障害および乾癬から選択される病理学的状態の処置または予防における使用のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- 放射線治療および/または抗癌剤である活性成分と組み合わせた使用のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
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