KR101377860B1 - 페난트렌온 화합물, 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 조절자인, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물 및 염은 글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 증상의 치료에 유용하다:
화학식 I

Description

페난트렌온 화합물, 조성물 및 방법{PHENANTHRENONE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS}
본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 조절자인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 조성물, 및 화합물과 조성물의 사용 방법을 포함한다.
글루코코르티코이드 수용체 조절자는 이들의 강력한 항염증성, 항증식성 및 면역조절성 활성으로 인하여 다양한 증상을 치료하는데 사용되는 글루코코르티코이드 수용체 리간드이다(문헌[J. Miner, et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14(12):1527-1545] 참조).
글루코코르티코이드 수용체 조절자의 예로는 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, RU-486을 들 수 있고, 국제 특허 출원 공개 제 WO 2000/66522 호 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2004/005229 호에 기재된 바와 같다.
글루코코르티코이드 수용체 조절자에 의한 치료는 종종 골 손실 및 골다공증과 같은 부작용과 관련된다.
효능 및 잠재성이 있고 완화된 부작용을 갖는 글루코코르티코이드 수용체 조절자를 식별하는 것이 의학계에서 요구되고 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112011006735377-pct00001
이는 화합물 4b-벤질-6,7-다이하이드록시-6-메틸-N-(2-메틸피리딘-3-일)-10-옥소-7-페닐-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물과 글루코코르티코이드 수용체를 접촉시키는 방법이 제공된다. 추가로, 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여함으로써, 글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 대상의 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
본원에서 이러한 상세한 설명은 단지 당업계의 숙련자들에게 본 발명, 원리 및 실제 용도를 알려서 당업계의 숙련자로 하여금 본 발명을 이들의 다양한 형태로 개조하고 적용시키고자 하는 것이며, 이는 이들이 실제 용도의 요구사항에 가장 적합할 수 있기 때문이다. 따라서, 이러한 발명은 본 명세서에서 기술하는 실시양태로 한정되지 않으며 개조될 수 있다.
A. 정의
하기의 정의된 용어에 대해, 본원 청구범위 또는 본 명세서의 다른 부분에서 다르게 정의되지 않은 한, 하기 정의가 적용될 것이다.
"담체"라는 용어는 활성 약학적 화합물 이외의 약학 조성물 또는 제형 중 성분을 기술한다. 담체는 약학적으로 허용가능한 물질 또는 비히클 또는 하나 이상의 물질 및/또는 비히클의 조합일 수 있다. 예로는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 공동-용매, 완충제, 보존제, 항산화제, 습윤제, 붕해제, 결합제, 현탁화제, 계면활성제, 습윤제, 벌크화제, 중합체, 활택제, 착색제, 방향제, 감미제, 윤활제, 보습제, 및 정제화제 또는 캡슐화제일 수 있다.
"글루코코르티코이드 수용체와 접촉시키는"이라는 표현은, 글루코코르티코이드 수용체와 생체내, 생체외, 또는 시험관내에서 접촉함을 의미하고, 글루코코르티코이드 수용체를 갖는 대상에게 본 발명에 따른 화합물 또는 염을 투여하는 것 뿐만 아니라 예를 들어 본 발명에 따른 화합물 또는 염을 글루코코르티코이드 수용체를 함유하는 미정제되거나 정제된 세포성 제제를 포함하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다. 예를 들어, 접촉이란 화합물과 수용체 간의 상호작용, 예를 들어 결합을 포함한다.
"염증 관련 증상"이라는 어구는, 관절염, 섬유근육통, 강직 척추염, 건선, 전신 홍반 루푸스, 통풍, 미분화 척추관절염, 소아-기형 척추관절염, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 및 전술한 증상과 관련된 통증을 포함한다. 관절염의 구체적인 예로는, 류마티스양 관절염, 골관절염, 반응 관절염, 감염 관절염, 건선 관절염, 다발성 관절염, 소아 관절염, 소아 류마티스양 관절염, 소아 반응 관절염, 및 소아 건선 관절염을 들 수 있다.
"조절" 또는 "조절자"라는 용어는, 길항제, 작용제, 부분적 길항제 및 부분적 작용제, 또는 이들의 혼합물 또는 비율을 포함한다.
"대상"이란, 포유동물을 비롯한 임의의 동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류 또는 인간을 지칭한다.
"치료하는"( 및 상응하는 용어 "치료하다" 및 "치료")이라는 용어는, 대상에 대한 경감, 회복, 및 억제("예방") 치료를 의미한다. "경감 치료"란 증상을 고치지 않고 대상의 증상의 강도 또는 영향을 완화 또는 감소시키는 치료를 지칭한다. "억제 치료"( 및 상응하는 용어인 "예방 치료")란 대상내 증상의 발생을 억제하는 치료를 지칭한다. "회복 치료"("고침")란 대상내 증상의 진행을 정지시키거나, 대상내 증상의 병리학적 징후를 감소시키거나 대상내 증상을 완전히 제거하는 치료를 지칭한다. 치료는, 연구원, 의사, 수의사, 또는 임상의에 의해 조직, 시스템 또는 개체, 예컨대 환자에 의해 추구되는 대상의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 화합물, 염 또는 조성물의 치료 효과량에 의해 수행될 수 있다.
"약학적으로 효과적인" 또는 "치료학적으로 효과적인"이라는 용어는, 상기 논의한 효과적인 치료법을 제공하기에 충분한 본원의 화합물 또는 이의 양을 지칭한다. 약학적으로 또는 치료학적으로 효과적인 양이라는 것은 화합물 또는 염을 단독으로 사용하는 경우보다 다른 제제와 병용하여 투여할 시에 보다 적은 양의 상기 화합물 또는 염일 수 있는 것으로 이해된다.
B. 화합물
본 발명은 화학식 I의 트라이사이클릭 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 조절자로서 유용하다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
[화학식 II]
Figure 112011006735377-pct00002
본 발명은 화합물 4b-벤질-6,7-다이하이드록시-6-메틸-N-(2-메틸피리딘-3-일)-10-옥소-7-페닐-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, (4bR,6R,7R,8aS)-4b-벤질-6,7-다이하이드록시-6-메틸-N-(2-메틸피리딘-3-일)-10-옥소-7-페닐-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 이들의 산 부가 염 및 염기 부가 염(이염(disalt)을 포함함)을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 염산염을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 칼슘 염을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 나트륨 염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예로는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포름에이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/다이하이드로젠 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염을 들 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 들 수 있다.
적당한 염에 대해서는 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조한다.
염은, 적당하게는 본 발명에 따른 화합물의 용액을 목적하는 산 또는 염기와 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염을, 용액으로부터 침전시키고 여과하여 수집하거나 용매를 증발시킴으로써 회수할 수 있다. 염내 이온화도는 완전한 이온화로부터 대부분 비-이온화된 상태까지 변할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 전구약물(prodrug)로서 투여될 수 있다. 따라서, 자체로는 거의 또는 전혀 약리학적 활성을 가질 수 없는 특정 유도체가, 신체에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 본 발명에 따른 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "전구약물"로 지칭한다. 전구약물의 사용에 대한 부가적인 정보는 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 문헌['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 발견할 수 있다.
예를 들어, 전구약물은, 문헌["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이, 당업계의 숙련자들에게 '프로-잔기(pro-moiety)'로서 알려진 특정 잔기로 본 발명에 따른 화합물내에 존재하는 적당한 작용기를 치환함으로써 제조될 수 있다.
이러한 전구약물의 일부 예로는,
(i) 화합물이 알콜 작용기(-OH)를 함유하는 경우에, 이들의 에터, 예를 들어 상기 수소를 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 치환한 것, 및 (ii) 화합물이 2차 아미노 작용기를 함유하는 경우에, 이들의 아마이드, 예를 들어 수소를 (C1-C10)알카노일로 치환한 것을 포함한다.
본원에서 화합물의 포스페이트 형태는 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면 국제 특허 출원 공개 제 WO 2008/070149 호, 제 WO 2008/064274 호 및 제 WO 2006/078846 호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (4a-벤질-2,3-다이하이드록시-3-메틸-N-(2-메틸피리딘-3-일)-9-옥소-2-페닐-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-7-카복스아마이도)메틸 다이하이드로젠 포스페이트 및 입체이성질체 ((2R,3R,4aR10aS)-4a-벤질-2,3-하이드록시-3-메틸-N-(2-메틸피리딘-3-일)-9-옥소-2-페닐-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-7-카복스아마이도)메틸 다이하이드로젠 포스페이트는 다음의 반응식에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112011006735377-pct00003
마지막으로, 본 발명에 따른 특정 화합물은 그 자체가 본 발명에 따른 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 특정 화합물은 화학식 I 또는 화학식 II에 포함되는 다른 화합물의 전구약물로서 간주될 수 있다.
하나보다 많은 유형의 이성질화를 갖는 화합물 또는 염, 및 이들의 하나 이상의 혼합물을 비롯한, 모든 이성질체, 예컨대 화합물 또는 염의 입체이성질체, 기하이성질체(시스/트랜스 또는 Z/E) 및 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들면, 하기 화학식 II의 화합물 및 호변이성질체를 들 수 있다:
Figure 112011006735377-pct00004
또한, 상대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 염, 예를 들면 D-락테이트 또는 L-라이신 또는 라세미체, 예를 들면 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
이성질체는 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려진 통상적인 기법에 의해 분리될 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖는 원자에 의해 대체되지만 원자량 또는 질량수가 천연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한, 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당해 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 기법, 또는 앞서 사용된 비-표지된 반응물 대신에 적절한 동위원소-표지된 반응물을 사용하는 하기 수반된 실시예 및 제조예에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 언급한 증상의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 염을 사용할 수 있다.
C. 조성물
본 발명의 화합물 또는 염은 조성물의 일부일 수 있다. 또한, 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 염을 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 거울상이성질체 과량으로 포함할 수 있다. 다른 약리학적으로 활성인 물질 및 담체가 조성물에 포함될 수 있다.
하나의 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물이다. 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및 담체를 포함하는 조성물이다.
예를 들면, 담체는 부형제일 수 있다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투약 형태의 성질과 같은 인자에 따라 매우 좌우된다.
조성물은 고체, 액체 또는 이들 둘 모두일 수 있으며, 단일-투여 조성물, 예컨대 정제로서 화합물과 배합될 수 있으며, 이는 0.05 내지 95중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 염은 적합한 중합체 또는 다른 약물 담체와 결합될 수 있다.
D. 방법
본 발명은 글루코코르티코이드 수용체와 본 발명의 화합물 또는 염을 접촉시키는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 대상에게 본 발명의 화합물 또는 염을 투여함을 포함하는, 대상에게서 글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 증상은 다음을 포함한다:
a) 내분비 장애, 예컨대 1차 또는 2차 부신피질 부전증, 선천성 부신 과형성증, 비화농성 갑상샘염, 및 암과 관련된 고칼슘혈증;
b) 류마티스 장애, 예컨대 건선 관절염, 소아 류마티스양 관절염을 비롯한 류마티스양 관절염, 강직 척추염, 급성 및 아급성 윤활낭염, 급성 비특이적 건초염, 급성 통풍 관절염, 외상후 골관절염, 골관절염의 윤활막염, 및 위관절융기염;
c) 콜라겐 질환, 예컨대 전신 홍반 루푸스, 및 급성 류마티스 심장염;
d) 피부과적인 증상, 예컨대 천포창, 수포성 포진 피부염, 중증 다형 홍반(스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)), 탈락 피부염, 균상 식육종, 건선, 및 지루 피부염;
e) 알러지 상태, 예컨대 계절성 또는 통년성 알러지, 알러지성 비염, 기관지 천식, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 혈청병, 및 약물 과민성 반응;
f) 안과 질환 및 증상, 예컨대 알러지성 각막 변연 궤양, 눈 대상 포진, 안구 앞 부분 염증, 광범위 후부 포도막염 및 맥락막염, 만성 포도막염, 교감성 안염, 알러지성 결막염, 각막염, 맥락망막염, 시각 신경염, 홍채염 및 홍채섬모체염;
g) 호흡 질환, 예컨대 사코이드증 증상, 뢰플러(Loeffler) 증후군, 베릴륨증, 전격성 또는 파종성 폐 결핵, 및 흡인성 폐렴;
h) 혈액 장애, 예컨대 특발성 혈소판감소성 자반병, 이차성 혈소판감소증, 후천성 (자가면역) 용혈성 빈혈, 적혈모구감소증(RBC 빈혈), 및 선천성 (적혈구) 재생불량성 빈혈;
i) 종양성 질환, 예컨대 백혈병 및 림프종;
j) 부종 상태, 예컨대 신 증후군에서의 유발성 이뇨 또는 단백뇨 배출, 요독증 없는 상태, 특발성 유형의 상태, 또는 홍반 루프스에 기인한 것;
k) 위장관 질환, 예컨대 궤양성 대장염, 국소 장염, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군;
l) 기타 증상, 예컨대 결핵성 수막염 및 선모충증; 및
m) 신경계 증상, 예컨대 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅돈병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 정신병적 주요 우울증, 및 말초 신경병증.
또한, 글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 증상은 이식 거부(예컨대, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장(예컨대, 섬 세포), 골수, 각막, 작은 창자, 피부 동종이식편, 피부 동종 이식편(예컨대, 화상 치료에 사용되는 것), 심판막 이종이식, 혈청병, 및 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스양 관절염, 건선 관절염, 다발성 경화증, 유형 I 및 유형 II 당뇨병, 소아 당뇨병, 비만, 천식, 염증성 장 질환(예컨대, 크론병 및 궤양성 대장염), 괴저 농피증, 루프스(전신 홍반 루프스), 중증 근육무력증, 건선, 피부염, 피부 근육염; 습진, 지루, 폐 염증, 눈 포도막염, 간염, 그레이브스병(Grave's disease), 하시모토 갑상샘염(Hashimoto's thyroiditis), 자가면역 갑상샘염, 베체트(Behcet) 또는 쇼그렌(Sjorgen) 증후군(안구 건조/구강 건조), 악성 또는 면역용혈성 빈혈, 죽상동맥경화증, 애디슨병(Addison's disease)(부신의 자가면역 질환), 특발성 부신 부전증, 자가면역 다분비선 질환(또한, 자가면역 다분비선 증후군으로서 공지됨), 사구체신염, 공피증, 국소피부경화증, 편평 태선, 백반증(피부의 탈색소), 원형 탈모증, 자가면역 탈모증, 자가면역 뇌하수체저하증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 및 폐포염; 접촉 과민, 지연 과민, 접촉 피부염(덩굴 옻나무에 기인한 것), 두드러기, 피부 알러지, 호흡 알러지(건초열, 알러지성 비염) 및 글루텐 민감성 장병증(복부 질환)을 비롯한, T-세포 매개된 과민성 질환; 염증성 질환, 예컨대 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 호흡곤란 증후군, 세자리 증후군(Sezary's syndrome) 및 염증성 및/또는 증식 성분을 갖는 혈관 질환, 예컨대 재협착, 협착 및 죽상경화증을 포함한다.
또한, 글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 증상은 다음을 포함한다:
a) 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비-아토피성 천식, 알러지성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 진성 천식, 병태생리학적 장애를 원인으로 하는 내인성 천식, 외부 인자를 원인으로 하는 외인성 천식, 원인 불명 또는 불분명의 본태성 천식, 비-아토피성 천식, 기관지염 천식, 기종성 천식, 운동 유발성 천식, 알러지 항원 유발성 천식, 찬공기 유발성 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원충 또는 바이러스 감염을 원인으로 하는 감염성 천식, 비-알러지성 천식, 초기 천식, 유아 천명 증후군(wheezy infant syndrome) 및 세기관지염으로 이루어진 군 중에서 선택된 천식;
b) 만성 또는 급성 기관지 수축, 만성 기관지염, 소 기도 폐색, 및 폐기종;
c) 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 만성 기관지염, 폐기종 또는 COPD와 관련되거나 관련되지 않은 호흡곤란증을 포함한 COPD, 비가역 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 다른 약물 치료에 따른 결과인 기도 과반응의 악화 및 폐동맥 고혈압과 관련된 기도 질환으로 이루어진 군 중에서 선택된 폐색성 또는 염증성 기도 질환;
d) 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지염, 특히 급성 기관지염, 급성 후두기관 기관지염, 아라키드성 기관지염, 카타르 기관지염, 크룹 기관지염, 건성 기관지염, 감염성 천식 기관지염, 습성 기관지염, 포도상구균 또는 연쇄구균 기관지염, 및 폐포 기관지염으로 이루어진 군 중에서 선택된 기관지염;
급성 폐 손상; 및
e) 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지확장증, 특히 원통형 기관지확장증, 낭상(sacculated) 기관지확장증, 방추형(fusiform) 기관지확장증, 모세혈관 기관지확장증, 낭종(cystic) 기관지확장증, 건성 기관지확장증 및 난포(follicular) 기관지확장증으로 이루어진 군으로부터 선택된 기관지확장증.
또 다른 실시양태는 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 만성 기관지염, 폐기종 또는 COPD와 관련되거나 관련되지 않은 호흡곤란증을 포함한 COPD, 비가역 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 다른 약물 치료에 따른 결과인 기도 과반응의 악화 및 폐동맥 고혈압과 관련된 기도 질환으로 이루어진 군 중에서 선택된 폐색성 또는 염증성 기도 질환; 또는 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비-아토피성 천식, 알러지성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 진성 천식, 병태생리학적 장애를 원인으로 하는 내인성 천식, 외부 인자를 원인으로 하는 외인성 천식, 원인 불명 또는 불분명의 본태성 천식, 비-아토피성 천식, 기관지염 천식, 기종성 천식, 운동 유발성 천식, 알러지 항원 유발성 천식, 찬공기 유발성 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원충 또는 바이러스 감염을 원인으로 하는 감염성 천식, 비-알러지성 천식, 초기 천식, 유아 천명 증후군 및 세기관지염으로 이루어진 군 중에서 선택된 천식을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 염의 용도를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 염증 관련 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 천식, 피부염, 염증성 장 질환, 알쯔하이머병, 정신병적 주요 우울증, 신경병증, 이식 거부, 다발성 경화증, 만성 포도막염, 또는 만성 폐색성 폐 질환과 같은 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 류마티스양 관절염을 치료하는 방법을 포함한다.
류마티스양 관절염은 염증 관절을 초래하는 만성 자가면역 및 염증성 질환으로서 간주되며, 이는 결국 부어올라 고통을 주고 관절의 연골, 뼈 및 인대의 퇴행을 겪게 된다. 류마티스양 관절염의 결과는 관절의 변형, 불안정 및 경직, 및 관절내의 흉터형성이다. 관절은 대단히 가변적인 속도로 악화된다. 유전적 소인을 비롯한 많은 인자들이 상기 질환의 패턴에 영향을 줄 수 있다. 류마티스양 관절염을 갖는 사람들은 질환없이 오랜 기간의 일시적 경감과 함께 경증 추이의 간헐적인 재발을 겪거나, 느리거나 급격할 수 있는 끊임없는 진행성 질환을 겪을 수 있다. 류마티스양 관절염은 많은 관절이 동시에 염증을 일으키는 것과 함께 갑자기 시작될 수 있다. 보다 흔하게는, 여러 관절에 미묘하게 점차적으로 침범하기 시작한다. 보통, 염증은 대칭적이며, 신체의 모든 면의 관절에 침범한다. 전형적으로, 손가락, 발가락, 손, 발, 손목, 팔꿈치 및 발목의 소 관절에서 먼저 염증이 일어나고 그 후에 무릎 및 엉덩이에서 일어난다.
류마티스양 관절염과 관련된 통증은 전형적으로 신체 통각 관절통이다. 부은 손목은 신경을 죄어들어 손목 굴 증후군으로 인한 무감각 또는 저림을 유발시킬 수 있다. 낭종은 병에 걸린 무릎의 뒤에서 발병할 수 있고, 파열시킬 수 있으며, 하퇴에서 통증을 유발시키고 부기를 생성시킨다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 피부염을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 만성 폐색성 폐 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 천식을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 알쯔하이머병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체 조절과 연관된 부작용을 완화시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여함을 포함하는, 프레드니솔론 치료와 연관된 부작용을 완화시키는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 염을 대상에게 투여함으로써, 전술한 증상을 갖는 대상이나 전술한 증상에 걸리기 쉬운 대상에게서 전술한 증상, 질환 및 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 전술한 치료는 예방적 치료이다.
하나의 실시양태에서, 전술한 치료는 경감적 치료이다.
하나의 실시양태에서, 전술한 치료는 회복성 치료이다.
E. 투약 및 투여
제시된 징후의 치료에 가장 적절한 투약 형태 및 투여 방식을 선택하기 위해서, 본 발명의 화합물 또는 염은 그들의 생물약학적 특성, 예컨대 용해도 및 용액 안정성(pH 전체에 걸친 안정성) 및 투과성에 대해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 염에 대한 투여량은 경구 투여의 경우 0.1 내지 100mg이고, 흡입 투여의 경우 2mg 이하이다. 투여량은 단일 또는 2회 이상의 분할 투여량으로 투여될 수 있으며, 본원에 주어진 전형적인 범위에 포함되지 않을 수도 있다.
투약은 약 60 내지 70kg의 체중을 갖는 평균 인간 대상을 기준으로 한다. 투약 및 투약 섭생은 대상 및 투약에 영향을 줄 수 있는 여러 가지 조건(연령, 성별, 체중 등)에 좌우된다. 의사 또는 다른 의학적 전문의는 상기 범위에 포함되지 않는 체중을 갖는 대상, 예컨대 유아 및 중장년층의 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
경구 투여
본 발명의 화합물 및 이의 염은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물 또는 염이 위장관에 유입되는 연하(swallowing), 및/또는 화합물 또는 염이 입으로부터 혈류에 직접 유입되는 볼, 설 또는 설하 투여를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예컨대 정제; 다중- 또는 나노-미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지제(lozenge)(액체-충전된 것 포함); 츄잉제; 젤; 빠른 분산 투약 형태; 필름; 소란(ovules); 스프레이; 및 볼/점액접착제 패치를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 염은 스프레이 건조된 분산액으로서 투여될 수 있다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)를 포함한다. 이러한 제형은 (예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 제조된) 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예컨대, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로오스 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 또한, 액체 제형은, 예컨대 사셋(sachet)으로부터 고체를 재구성하여 제조될 수도 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, Liang and Chen (2001)]에 기재된 것과 같은 속용성, 속해성 투약 형태로 사용될 수도 있다.
정제 투약 형태의 경우, 투여량에 따라 약물은 투약 형태의 1 내지 80중량%, 더욱 전형적으로는 투약 형태의 5 내지 60중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 나트륨 알긴에이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투약 형태의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%를 구성한다. 결합제는 일반적으로 정제 제형에 점착성 특성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로오스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 고무(gum), 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 정제는 또한 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 미정질 셀룰로오스, 전분 및 2염기성 인산칼슘 이수화물과 같은 희석제를 함유할 수도 있다. 또한, 정제는 선택적으로 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80과 같은 계면활성제, 및 이산화규소 및 활석과 같은 활택제(glidant)를 포함할 수 있다. 계면활성제는 존재 시에 정제의 0.2 내지 5중량%를 구성할 수 있고, 활택제는 정제의 0.2 내지 1중량%를 구성할 수 있다.
또한, 정제는 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 윤활제를 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%을 구성한다.
다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 풍미제, 보존제 및 맛-가리움제를 포함한다.
예시적인 정제는 약물 약 80% 이하, 결합제 약 10 내지 약 90중량%, 희석제 약 0 내지 약 85중량%, 붕해제 약 2 내지 약 10중량%, 및 윤활제 약 0.25 내지 약 10중량%를 함유한다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 즉각적인 및/또는 변형된 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 조절 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 변형된 방출 제형은 미국 특허 제 6,106,864 호에 기재되어 있다. 고 에너지 분산 및 삼투 코팅된 입자와 같은 다른 적합한 방출 기법에 대한 상세한 설명을 문헌[Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, Verma et al., (2001)]에서 찾을 수 있다.
경구 투여를 위한 투여량 범위는 또한 0.1 내지 80mg, 15 내지 80mg, 또는 0.1 내지 25mg을 포함한다.
비경구 투여
또한, 본 발명의 화합물 또는 염은 혈류, 근육 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 실시예 2는 혈류로 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 윤활막내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 침(미세침 포함) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기법을 포함한다. 비경구 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는, 3 내지 9의 pH)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 몇몇 용도에서 이들은 멸균 비수용액으로서 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열원 제거수와 함께 사용될 건조된 형태로서 보다 적합하게 제형화될 수 있다.
멸균 조건 하의, 예컨대 동결건조에 의한 비경구 제형의 제제는 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려진 표준 약학 기법을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제제에 사용되는 본 발명의 화합물 및 이의 염의 용해도는 적절한 제형화 기법(예컨대, 용해도-강화제의 혼입)을 사용하여 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 즉각적인 및/또는 변형된 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 조절 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 현탁액으로서, 또는 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 삽입된 데포(depot)로서 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 약물-부하된 폴리(dl-락트-코글리콜)산(PGLA) 미소구체를 포함하는 반고체 및 현탁액을 포함한다.
국소 투여
또한, 본 발명의 화합물 또는 염은 피부 또는 점막으로 국소, 피부(내) 또는 경피 투여될 수 있다. 실시예 1은 피부로 투여될 수 있다. 상기 목적에 전형적인 제형은 젤, 하이드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱(dressing), 포말(foam), 필름, 피부 패치, 웨이퍼(wafer), 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유화액을 포함한다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 강화제가 혼입될 수 있다 - 예컨대, 문헌[J Pharm Sci, 88(10), 955-958, Finnin and Morgan, 1999, 10월]을 참고한다.
국소 투여의 다른 수단은 전기천공법, 전리요법, 음파영동법, 초음파영동법 및 미세침 또는 무침(예컨대, 파우더젝트(Powderject, 상표명), 바이오젝트(Bioject, 상표명) 등) 주사에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여를 위한 제형은 즉각적인 및/또는 변형된 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 조절 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
흡입/비강내 투여
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 형태로(단독으로, 예를 들면 락토스와의 건조 블렌드의 혼합물로서, 또는 예컨대 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 1,1,1,2-테트라플루오로에테인 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는, 미세 연무를 발생시키기 위해 전기유체역학을 이용하는 분무기) 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서, 또는 비강 점적으로서 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 상기 분말은 예컨대 키토산 또는 사이클로덱스트린과 같은 바이오접착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네불라이저는, 예컨대 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성물질을 분산시키거나 용해시키거나 서서히 방출시키기에 적합한 다른 물질, 용매로서의 추진제, 및 솔비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 선택적인 계면활성제를 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다. 건조 분말 또는 현탁액 제형으로 사용하기 이전에, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기(전형적으로는 5마이크론 미만)로 미분(micronise)된다. 이는 나선형 제트 밀링법(spiral jet milling), 유동층 제트 밀링법, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공법, 고압 균질화법 또는 스프레이 건조법과 같은 임의의 적합한 분쇄 방법에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐(예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로부터 제조됨), 블리스터(blister) 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스, 및 L-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제의 분말 믹스(mix)를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 일수화물 형태일 수 있고, 바람직하게는 일수화물 형태이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
전기유체역학을 사용하는 분무기에서 사용하기에 적합한 용액 제형은 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 다른 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
흡입/비강내 투여를 위한 제형은, 예컨대 PGLA를 사용하여 즉각적인 및/또는 변형된 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 조절 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 하루에 걸쳐 단일 투여량 또는 보다 일반적으로는 분할 투여량으로 투여될 수 있는 계량된 투여량 또는 "1회 취입량(puff)"을 투여하도록 조정된다.
흡입 투여를 위한 투여량 범위는 2mg 이하 또는 1mg 이하이다.
병용
본 발명의 화합물 또는 염은 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 약물과 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 염은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 다른 시기에 투여될 수 있다.
예를 들면, "병용"은 본 발명의 화합물 또는 염과 치료제의 조합물이 대상에게 실질적으로 동시에 방출되는 단일 투약 형태로 제형화되는 경우, 상기 대상에게 상기 성분을 동시에 투여하는 것; 본 발명의 화합물 또는 염과 치료제의 조합물이 치료를 필요로 하는 대상에 의해 실질적으로 동시에 복용되어 상기 성분이 상기 대상에게 실질적으로 동시에 방출되는 분리된 투약 형태로 별도로 제형화되는 경우, 상기 대상에게 상기 성분을 실질적으로 동시에 투여하는 것; 본 발명의 화합물 또는 염과 치료제의 조합물이 매 투여시 마다 충분한 시간 간격으로 대상에 의해 연속적인 횟수로 복용되어 상기 성분이 상기 대상에게 실질적으로 상이한 시간에 방출되는 분리된 투약 형태로 별도로 제형화되는 경우, 상기 대상에게 상기 성분을 순차적으로 투여하는 것; 및 본 발명의 화합물 또는 염과 치료제의 조합물이 조절된 방식으로 방출되어 이들이 대상에게 동시에 및/또는 상이한 시간에 동시에, 연속하여 및/또는 중복하여 투여되며 이때 각 부분이 동일하거나 상이한 경로를 통해 투여될 수 있는 단일 투약 형태로 함께 제형화되는 경우, 상기 대상에게 상기 성분을 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.
예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 염은 다른 항염증제와 더불어 부분적으로 또는 완전히 병용하여 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 염과 병용하여 사용될 수 있는 약학 제제의 예는 TNF-α 억제제, COX-2 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, 류코트라이엔에 대한 수용체 길항제, PDE4 억제제, 항히스타민성 H1 억제제, 위장보호성 H2 수용체 길항제, 인슐린-유사 성장 인자 유형(IGF-1) 모방체, 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제, 비스테로이드성 항염증제, p38 억제제, P2X7 억제제, α2Δ 억제제, 항바이러스제, 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2004/005229 호의 32 내지 38면에 기재된 다른 제제를 들 수 있다.
F. 조성물 또는 약제의 제조에 있어서의 용도
하나의 실시양태에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 증상의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제 또는 조성물의 제조방법을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 염증, 염증 관련 증상, 류마티스양 관절염, 피부염, 알쯔하이머병을 위한 약제 또는 조성물의 제조에 있어서 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 염의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 방법 섹션에서 기술한 것으로 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 조성물 또는 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 염의 용도를 포함한다.
G. 반응식
본 발명에 따른 화합물은 후술하는 일반적인 합성식 및 실험 방법에서 설명하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본원의 합성 방법의 반응은 유기 합성 분야의 숙련자들에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적당한 용매 중에서 수행되며, 상기 적당한 용매는 일반적으로 반응이 수행되는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성인 임의의 용매이다. 예정된 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 구체적인 반응 단계에 따라, 구체적인 반응 단계를 위한 적당한 용매가 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 요구, 및 적당한 보호기의 선택은 당업계의 숙련자들에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기에 대한 화학은 예를 들어 본원에서 참고로 인용중인 문헌[T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 발견할 수 있다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적당한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은, 예를 들어 핵 자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광선) 또는 질량 분광법에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박막 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피법에 의해 모니터링될 수 있다.
본원에서 사용되는 출발물질은 시판중이거나 일상적인 합성법에 의해 제조될 수 있다.
일반적인 합성 반응식은 설명을 위해 나타낸 것이며 한정하기 위한 것은 아니다.
[반응식 A]
Figure 112011006735377-pct00005
화학식 A-8의 1(R)-벤질-5-브로모-9(S)-하이드로-10(R)-하이드록시-10(R)-메틸-트라이사이클로[7.3.1.02,7]트라이데카-2,4,6-트라이엔-13-온은 일반적으로 국제 특허 출원 공개 제 WO 00/66522 호에 기재된 반응식 A에서 기재된 프로토콜을 사용하여 제조하였다. Ph는 페닐을 지칭한다. Bn은 벤질을 지칭한다. 화학식 A-1의 화합물은 구입할 수 있다(예를 들어, 산마르(Sanmar), 부프(Vuf), 킹쳄(Kingchem)). 화합물 A-2의 6-브로모-3,4-다이하이드로-2(1H)-나프탈렌온(화학 초록 등록 번호 4133-35-1)은 문헌[Org. Syn. 1971, 51, 109-112]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 A-3의 1-(6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌일)-피롤리딘(화학 초록 등록 번호 863925-40-0)은 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/105053 호(맥하디(McHardy) 등)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 A-4의 1-[6-브로모-3,4-다이하이드로-1-(페닐메틸)-2-(1H)-나프탈렌일리덴]-피롤리디늄 브로마이드(화학 초록 등록 번호 418772-22-2)는 또한 미국 특허 제 2002/0107235 호(리우(Liu) 등) 및 제 6,852,719 호(리우 등)에 기재된 바와 같다.
[반응식 B]
Figure 112011006735377-pct00006
화합물 B-1의 7-브로모-2-에톡시-3,4,4a,9-테트라하이드로-4a-(페닐메틸)-(4aS)-페난트렌은 유럽 특허 출원 제 1201649 호 및 제 1201660 호(모두 리우 등), 및 제 1201665 호(머리(Murry) 등)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
제조예 1: (S)-4α-벤질-7-브로모-2-에톡시-3,4,4α,9-테트라하이드로페난트렌
[화학식 B-1]
Figure 112011006735377-pct00007
출발 물질 A-8(450g, 1.17mol)을 주변 온도에서 에탄올(4.5L)에 용해시켰다. 에탄올(44mL, 0.12mol) 중 21% 나트륨 에톡사이드를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 출발 물질 A-8이 소비되는 즉시, 반응 혼합물을 -25℃로 냉각시켰다. 온도를 -25℃ 근처로 유지하면서 아세틸 클로라이드(250mL, 3.51mol)를 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0℃로 가온시키고, 중간체 에논이 소비될 때까지 유지시켰다. 혼합물은 이 시점에 슬러리였다. 온도를 -5℃ 내지 5℃로 유지하면서 에탄올(1.31L, 3.51mol) 중 21% 나트륨 에톡사이드를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물이 염기성이 아닌 경우, 보다 많은 나트륨 에톡사이드를 첨가하였다. 혼합물의 온도를 25℃로 증가시킨 후 물(5.9L)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하였다(3X). 표제 화합물(440g, 85면적%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ ppm: 1.27 (t, 3H), 1.65 (dt, 1H), 2.06 (d, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.85 (q, 2H), 5.45 (m, 2H), 6.44 (d, 2H), 6.98 (t, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H).
제조예 2: (S)-4α-벤질-7-브로모-2,2-(1,2-에틸렌다이옥시)-1,2,3,4,4α,9-헥사하이드로페난트렌
[화학식 B-2]
Figure 112011006735377-pct00008
(S)-4α-벤질-7-브로모-2-에톡시-3,4,4α,9-테트라하이드로페난트렌(1270g, 3.2mol, 85면적%, 이는 제조예 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)을 톨루엔(6.45L)에 용해시켰다. 에틸렌 글리콜(898mL, 16.1mol) 및 p-톨루엔설폰산(6.1g, 0.03mol)을 첨가하고, 반응을 가열하여 환류시켰다. 용매(1L)를 혼합물로부터 증류하고, 신선한 톨루엔(1L)으로 교체하였다. 이러한 증류 과정을 2회 이상 반복하였다. 신선한 톨루엔을 첨가할 때마다 보다 많은 p-톨루엔설폰산(6.1g)을 첨가하였다. 반응 동안, 기질이 생성물로 전환됨에 따라 2개의 중간체(LC에 의해 검출됨)가 형성되었다. 반응의 종말점은 2개의 중간체와 생성물 사이의 평형점이었다. 종말점에 도달하면, 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 0.5M NaOH(2L)로 세척하였다. 상을 빠르게 분리하였는데, 둘 다 소량의 래그층(rag layer)을 갖는 어두운 색이었다. 혼합물을 물(2L)로 세척하였다. 상은 매우 느리게 분리되었다. 혼합물을 공비증류법에 의해 건조시켰다. 상기 혼합물에 메탄올(4L)을 첨가하고, 상기 혼합물로부터 용매(4L)를 증류하였다. 메탄올 첨가 및 용매 증류를 2회 이상 반복하였다. 상기 혼합물에 메탄올을 첨가하였고, 수분 후에 침전이 발생하였다. 추가의 메탄올(4L)을 상기 혼합물에 첨가한 후, 환류시켰다. 30분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 냉각된 메탄올(2 X 2L)로 세척하였다. 고체를 65℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 표제 화합물(882g; 98면적%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ ppm: 1.71 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.31 (dd, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.86 (m, 4H), 5.45 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 7.00 (m, 4H), 7.37 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H).
제조예 3: (S)-메틸 4β-벤질-7,7-(1,2-에틸렌다이옥시)-4β,5,6,7,8,10-헥사하이드로페난트렌-2-카복실레이트
[화학식 B-3]
Figure 112011006735377-pct00009
(S)-4α-벤질-7-브로모-2,2-(1,2-에틸렌다이옥시)-1,2,3,4,4α,9-헥사하이드로페난트렌(719g, 1.75mol, 이는 제조예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)을 테트라하이드로퓨란(7.19L)에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 온도가 -60℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 헥세인 중 1.6M n-뷰틸 리튬(2270mL, 2.27mol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 추가로 15분 동안 유지하였다. 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 이산화탄소(108g, 2.45mol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 추가로 15분 동안 유지하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 대기압에서 상기 혼합물로부터 용매(7L)를 증류시켰다. 상기 혼합물에 DMF(7L)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 메틸 요오다이드(152mL, 2.45mol)를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지(약 1시간) 상기 혼합물을 유지하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고 압력을 점차 70mmHg까지 감소시켜 용매를 증류하였다. 증류가 멈추었을 때, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 물(6.5L)을 서서히 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물(3X)로 세척하였다. 고체를 여과기 상에서 건조시켰다. 조질 생성물(736g, 74면적%)이 베이지색 고체로서 수득되었다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다. 크로마토그래피로부터 463g의 생성물을 회수하였다. 이러한 물질을 n-헵테인(6130mL)으로부터 분리하였다. 394g의 표제 화합물을 회수하였다. 크로마토그래피에 의해 모액으로부터 또다른 70g의 표제 화합물을 회수하였다. 1H NMR (DMSO) δ ppm: 1.74 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.33 (dd, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.87 (m, 7H), 5.49 (m, 1H), 6.47 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H).
제조예 4: (4βS,8αR)-메틸 4β-벤질-7,7-(1,2-에틸렌다이옥시)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실레이트
[화학식 B-4]
Figure 112011006735377-pct00010
(S)-메틸 4β-벤질-7,7-(1,2-에틸렌다이옥시)-4β,5,6,7,8,10-헥사하이드로페난트렌-2-카복실레이트(201g, 0.515mol, 이는 제조예 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) 및 50mL의 에틸렌 글리콜을 오토크레이브에서 톨루엔(2.0L)에 용해시켰다. 여기에 10g의 5% Pd/C(건조 촉매)를 첨가하였다. 그 후, 상기 오토크레이브를 밀봉하고 질소로 퍼징한 후(3회), 수소로 퍼징하였다(3회). 80psig의 압력 및 50℃의 온도로 18시간 동안 반응을 수행하였다. HPLC로 선택성 및 완성도에 대해 분석하였다(전형적으로 선택성은 트랜스형 대 시스형이 95 대 5이다). 현탁액은 셀라이트(Celite, 등록상표)를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 톨루엔 용액을 진공하에서 50℃에서 약 200mL까지 농축하였다. 여전히 50℃를 유지하면서, 1L의 1-뷰탄올을 첨가하고, 상기 용액을 투명해질 때까지 60℃로 가열하였다. 냉각하자 마자, 생성된 고체 표제 화합물을 진공 여과하여 단리하였다(196g, 97%, 트랜스형 대 시스형이 95.75 대 4.24임). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.79 (bs, 1H, Ar-H), 7.47 (d, J= 9 Hz, 1H, Ar-H), 7.13-7.05 (cm, 3H, Ar-H), 6.56-6.53 (cm, 2H, Ar-H), 6.43 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar-H), 4.04-3.93 (cm, 4H, 2-CH2), 3.89 (s, 3H, CH3), 3.08-3.03 (cm, 3H, CH2, CH-H), 2.63 (d, J = 15 Hz, CH-H), 2.22-1.72 (cm, 8H, 4-CH2), 1.57 (cm, 1H, CH-H).; 13C NMR (CDCl3, δ): 167.7, 149.2, 137.7, 136.4, 131.1, 130.5, 127.8, 127.7, 127.4, 126.3, 125.5, 108.9, 64.6, 64.5, 52.1, 40.5, 39.8, 38.3, 35.8, 31.6, 30.3, 27.9, 24.6.
[반응식 C]
Figure 112011006735377-pct00011
제조예 5: (4bS,8αR)-4b-벤질-7-옥소-4b,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실산
Figure 112011006735377-pct00012
(4βS,8αR)-메틸 4β-벤질-7,7-(1,2-에틸렌다이옥시)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실레이트(10g, 25.5mmol), IPA(75mL) 및 수성 2M HCl(25mL, 51.0mmol)을 함께 혼합하고 가열하여 환류시켰다. 가열 동안 혼합물은 균질하게 되었다. 케탈이 가수분해될 때까지(약 30 내지 45분), 혼합물을 환류하에 유지시켰다. 반응을 중지하였고 약 3%의 케탈이 남겨졌다. 2.5M NaOH(40mL, 101.9mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 계속 가열하였다. 에스터가 가수분해될 때까지(약 30분), 혼합물을 환류하에 유지시켰다. 수성 2M HCl(40mL)을 첨가하고, 혼합물을 40℃로 냉각시켰다. 산을 첨가함에 따라 2개의 액체 상이 형성되었다. 모결정을 첨가하여 결정화를 개시하였다. 결정화를 시작한지 30분 후에 보다 많은 수성 2M HCl(40mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 냉각하고, 60분 동안 유지시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하였다. 고체를 70℃에서 진공 오븐하에 건조시켰다. 옅은 황색 고체(7.86g, 92% 수율)가 수득되었다. 1H NMR (DMSO): δ 1.50 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.20 (d, 1H), 2.30 (d, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 3.00 (m, 3H), 4.30 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.60 (d, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 12.75 (s, 1H).
제조예 6: (4bR,6E,8αR)-4b-벤질-6-벤질리덴-7-옥소-4b,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실산
Figure 112011006735377-pct00013
(4bS,8αR)-4b-벤질-7-옥소-4b,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실산(6.5g, 19.44mmol)을 물(65mL)에 현탁시켰다. 2.5M NaOH(11.7mL, 29.16mmol)를 첨가한 후 벤즈알데하이드(2.16mL, 21.38mmol)를 첨가하였다. 시간이 지남에 따라(4시간 동안 50℃, 또는 밤새 25℃), 혼합물은 균질하게 되었다. 2% 미만의 (4bS,8αR)-4b-벤질-7-옥소-4b,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실산(제조예 5)이 남아있을 때 반응이 완료된 것으로 간주하였다. 혼합물이 이전에 25℃에 있지 않은 경우 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. EtOAc(65mL)를 상기 혼합물에 첨가한 후 수성 2M HCl(29mL)을 첨가하였다. 산 첨가 동안 결정화가 정상적으로 발생하였고 이후 서서히 발생하였다. 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 헵테인(65mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 60분 동안 교반하였다. 수성 상으로부터의 분리에 대해 염려할 필요는 없으며, 전체 혼합물을 여과하고, 고체를 물에 이어서 헵테인으로 세척한다. 옅은 황색 고체(6.55g, 80% 수율)가 수득되었다. 1H NMR (DMSO): δ 1.70 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.45 (m, 3H), 2.65 (d, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.50 (d, 1H), 6.15 (d, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.70 (t, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.70 (d, 2H), 12.75 (s, 1H).
제조예 7: (4bR,6E,7S,8aR)-4b-벤질-6-벤질리덴-7-하이드록시-7-페닐-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실산
Figure 112011006735377-pct00014
16시간 동안 50℃에서 염화세륨(III)(5.00g, 20.29mmol)을 테트라하이드로퓨란(50mL)에 혼합하였다. 반응 온도를 JKEM으로 내부 모니터하였다. 생성된 유백색 용액을 -75℃로 냉각하고 강력하게 교반하였다. 차가운 슬러리에 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 페닐 마그네슘 브로마이드(THF 중 1.0M, 19.1mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 15분 동안 -73℃에서 유지하고, 테트라하이드로퓨란(40mL) 중 (4bR,6E,8αR)-4b-벤질-6-벤질리덴-7-옥소-4b,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실산(3.5g, 8.311mmol)의 용액을 반응 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 20분에 걸쳐 적가하였다. HPLC/MS를 얻었고 잔류 출발 물질을 가리켰다. 반응을 추가로 3시간 동안 혼합하였고, HPLC/MS를 얻었고, 출발 물질이 잔류하였다. 추가로 2mL의 벤질 마그네슘 브로마이드 용액(2.0mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하고, HPLC/MS를 얻었다. 추가로 1mL의 벤질 마그네슘 브로마이드 용액(1.0mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하고, HPLC/MS를 얻었다. 용액을 -73℃에서 30분 동안 혼합하고 10℃로 가온한 후 0℃로 냉각하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 포화 수성 KHSO4를 적가함으로써 반응을 켄칭시켰다. 총 50ml의 포화 용액을 첨가하였다. 고체가 용액 중에 형성되었고, 진공 여과에 의해 제거하였다. 여과 케이크를 테트라하이드로퓨란(40mL) 및 물(40mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄(100mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 수성 층을 HPLC/MS에 의해 검사하였고, 어떠한 생성물도 함유하지 않았다. 잔여물을 메탄올(15ml) 중에 취하고, 물을 첨가하였다. 용액은 유백색이 되었고, 궁극적으로 침전물이 형성되었다. 소량의 메탄올 및 물을 첨가하여 침전물의 품질 및 분량을 개선시켰다. 진공 여과에 의해 고체를 모으고, 약 2시간 동안 공기 건조시켰다. 밝은 황색 고체로서 3.4g의 표제 화합물을 81% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 12.65 (1 H, s), 7.44 - 7.56 (7 H, m), 7.34 - 7.39 (2 H, m), 7.30 (2 H, t, J=7.7 Hz), 7.12 - 7.22 (2 H, m), 6.78 (1 H, t, J=7.4 Hz), 6.50 (2 H, t, J=7.8 Hz), 6.12 (1 H, d, J=8.3 Hz), 5.86 (2 H, d, J=7.3 Hz), 5.44 (1 H, s), 3.61 (1 H, d, J=14.2 Hz), 2.96 (1 H, dd, J=17.6, 7.9 Hz), 2.80 - 2.91 (1 H, m), 2.66 - 2.74 (1 H, m), 2.50 - 2.65 (2 H, m), 2.08 (1 H, t, J=13.3 Hz), 1.82-1.93 (1H, m, J=13.2 Hz), 1.75-1.82 (1 H, m), 1.59 - 1.74 (2 H, m); LC/MS, tr = 3.77분(1ml/분, 254nm, 50℃에서 5분에 걸쳐 5 내지 95%의 아세토나이트릴/물)
제조예 8: (4bR,7R,8aR)-4b-벤질-7-하이드록시-6-옥소-7-페닐-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실산
Figure 112011006735377-pct00015
(4bR,6E,7S,8aR)-4b-벤질-6-벤질리덴-7-하이드록시-7-페닐-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실산(37.7g, 75.7mmol)을 염화메틸렌 1200mL에 용해시켰다. 반응을 -78℃로 냉각하고, 15분 동안 반응 혼합물을 통해 질소를 버블링시켰다. 다음으로 오존을 혼합물을 통해 버블링시키고, 청색빛 색조가 나타났다. 3시간 동안 반응을 통해 오존을 계속 버블링시켰다. 1시간쯤에 HPLC/MS를 얻었고, 출발 물질이 잔류하였다. 오존 충전을 계속하였다. 1시간쯤 얻은 HPLC/MS 2시간쯤에 HPLC/MS를 얻었고, 출발 물질이 잔류하였다. 오존 충전을 계속하였다. 3시간쯤에 HPLC/MS를 얻었다. 출발 물질의 소비가 변하지 않았다. 오존을 멈추고, 청색이 없어질 때까지 반응을 통해 질소를 버블링시켰다. 다이메틸설파이드(20mL) 및 메탄올(20mL)을 첨가하고, 반응을 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 진한 오일을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시켰다. 헵테인(100mL)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 와류시켰다. 생성된 용액은 약간 흐릿하였다. 용액을 혼합하지 않고 밤새 실온에서 저장하였다. 백색 결정이 형성되었다. 5.7g의 결정을 HPLC/MS로 모으고, 1H NMR을 얻었다. 용매를 모액으로부터 제거하였다. 44g의 오렌지 갈색 오일을 얻었다. HPLC/MS를 얻었다. 분취용 역상 크로마토그래피를 사용하여 모액을 정제하여 총 85% 수율의 27.5g의 전체 회수에 대하여 추가로 22g의 표제 화합물을 수득하였다. MH+ [m/z] 501 M+Na [m/z] 523; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.00 (s, 4 H) 2.10 - 2.21 (m, 3 H) 2.51 (q, 3 H) 2.73 - 2.85 (m, 4 H) 2.90 - 3.10 (m, 3H) 6.15 (dd, 1 H) 6.60 (dd, 2 H) 7.09 - 7.15 (m, 3 H) 7.25 (d, 1 H) 7.30 (d, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 4 H) 7.69 (s, 1 H).
제조예 9: (4bR,7R,8aR)-4b-벤질-7-하이드록시-N-(2-메틸피리딘-3-일)-6-옥소-7-페닐-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드
Figure 112011006735377-pct00016
(4bR,7R,8aR)-4b-벤질-7-하이드록시-6-옥소-7-페닐-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복실산(21g, 49.2mmol), 3-아미노-2-피콜린(5.8g, 52.2mmol) 및 1-메틸이미다졸(20mL, 246.2mmol)을 무수 아세토나이트릴(105mL)에 용해시켰다. 1-프로페인포스폰산 사이클릭 무수물(에틸 아세테이트 중 50중량%)(47mL, 78.8mmol)을 서서히 첨가하여 온화한 발열 온도를 조절하였다. 반응이 완료될 때까지(1시간 미만) 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(86mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다(4 × 100mL). 유기 상을 MgSO4로 건조하고 건조물로 농축하였다. 표제 화합물(22.3g, 89% 수율)을 밝은 황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO): δ 1.95 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.75 (m, 3H), 3.0 (d, 1H), 3.05 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 6.15 (d 1H), 6.60 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (S, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.85 (s, 1H).
제조예 10: (4bR,6R,7R,8aR)-4b-벤질-6,7-다이하이드록시-6-메틸-N-(2-메틸피리딘-3-일)-7-페닐-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드
Figure 112011006735377-pct00017
불꽃 건조된 50mL 둥근 바닥 플라스크에 THF(5mL) 중 (4bR,7R,8aR)-4b-벤질-7-하이드록시-N-(2-메틸피리딘-3-일)-6-옥소-7-페닐-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드(0.28g, 0.54mmol)를 첨가하였다. 얼음/아세톤 욕 중 용액을 -17℃로 냉각하였다. 이 반응에 MeLi·LiBr(0.1mL)을 첨가하였다. 1시간 후에, LCMS에 의해 출발 물질이 잔류하였음을 가리켰고 따라서 추가로 0.15mL를 첨가하였다. 반응을 2시간에 걸쳐 실온에서 교반하였다. HPLC에 의해, 2.5%의 출발 물질이 잔류하였다. 상기 반응에 NH4Cl을 서서히 첨가하고, 오프 가스가 관찰되었다. 아세토나이트릴 및 물에 의해 반응을 125mL로 희석하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 반응을 정제한 후 동결건조하였다. 생성된 건조 분말을 다시 진한 HCL 2방울과 함께 아세토나이트릴 및 물에 용해시켰다. 용액을 건조물로 동결건조하였다. 이로 인해 73% 수율로 HCl 염으로서 표제 생성물(231.4mg)이 수득되었다. LRMS ES+ 533.1 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.23 -1.28 (m, 3 H) 1.53 -1.62 (m, 1 H) 1.90 - 2.20 (m, 3 H) 2.70 - 2.74 (m, 3 H) 2.84 (d, J=14.90 Hz, 1 H) 2.92 - 3.22 (m, 2 H) 3.28 - 3.40 (m, 4 H) 3.91 (d, J=12.08 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=8.26 Hz, 2 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 6.99 - 7.10 (m, 3 H) 7.13 - 7.29 (m, 3 H) 7.45 (dd, J=8.15, 1.91 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.77 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.26, 5.84 Hz, 1 H) 8.51 - 8.63 (m, 2 H).
실시예 1: (4bR,6R,7R,8aS)-4b-벤질-6,7-다이하이드록시-6-메틸-N-(2-메틸피리딘-3-일)-10-옥소-7-페닐-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드
Figure 112011006735377-pct00018
고체 (4bR,6R,7R,8aR)-4b-벤질-6,7-다이하이드록시-6-메틸-N-(2-메틸피리딘-3-일)-7-페닐-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드(2200mg, 4.130mmol)의 샘플을 염화메틸렌(10mL) 및 메탄올(100mL)의 용액에 실온에서 용해시켰다. 이러한 생성된 용액을 MeOH 중 2N HCl 10mL 용액으로 처리하고, 추가로 10분 동안 교반하였다. 반응 용액을 이 시점에서 시각적으로 검사하여 모든 고체가 사라졌음을 확인하였고 그 후 -78℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액을 정상 흐름의 오존(5cc 유량, AZCO 인더스트리지 리미티드(AZCO Industries Ltd.,)의 아즈코존(Azcozon) 발생기, 모델 번호 RMU 16-8을 사용하여 생성됨, O2 압력은 30psi로 설정됨)으로 처리하였다. 일정한 오존 흐름 5시간 후에, 반응이 LCMS 분석(M+H LRMS 547.2amu)에 의해 목적하는 표제 화합물로 거의 완료되었다. 용액을 진한 청색으로 취하였다. 차가운 반응 용액을 5분 동안 질소로 씻어 내어 대부분의 오존을 없앴고, 반응을 유의적으로 약한 청색으로 취하였다. 이 시점에, 내부 반응 온도가 -70℃ 초과로 상승되지 않는 방식으로 20mL의 다이메틸 설파이드를 첨가하였다. 이 후 차가운 욕을 제거하였고, 반응은 자동적으로 실온으로 가온되었고(1시간), 추가로 3시간 동안 이 온도에서 유지하였다. 이 시점에, 반응 용액을 잔여물로 농축시켰고, THF 25mL에 용해시킨 후, 생성된 THF 용액을 직접적으로 C-18 역상 크로마토그래피(15분 구배 실행, 5% 아세토나이트릴 이동상 내지 95% 아세토나이트릴 이동상 및 물)에 가하였다. 생성된 표제 화합물을 교환 수지(스트라토스피어(StratoSphere) SPE, PL-HCO3 MP-수지, 제품 번호 3540-C603)를 통해 여과하여 임의의 TFA 염을 제거하고 그의 모 화합물로서 표제 화합물이 제공되었다. 생성된 고체를 다음과 같은 절차로 결정화시켰다: 고체를 MeOH(7mL)로 슬러리화하고, 1시간 후에, 고체를 모으고, 추가로 2mL MeOH로 세척하여 1802mg, 79%로 표제 화합물을 제공하였다. 분석 데이터는 다음과 같다: 1H NMR (500 MHz, D6 DMSO) δ ppm 1.18 (s, 3 H) 1.51 (dd, J=12.66, 1.96 Hz, 1 H) 1.99 (d, J=14.96 Hz, 1 H) 2.40 (dd, J=18.88, 4.85 Hz, 1 H) 2.43 - 2.49 (m, 1 H) 2.49 (br. s., 3 H) 2.56 (t, J=12.82 Hz, 1 H) 2.61 (d, J=12.53 Hz, 1 H) 2.75 (d, J=15.12 Hz, 1 H) 2.92 (dd, J=18.59, 12.74 Hz, 1 H) 4.05 (d, J=12.45 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=8.27 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=7.69, 1.59 Hz, 2 H) 7.05 - 7.13 (m, 3 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.25 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 7.49 (dd, J=7.94, 5.10 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=7.44, 1.25 Hz, 2 H) 7.87 (dd, J=8.23, 2.13 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=7.78, 1.00 Hz, 1 H) 8.46 (dd, J=5.01, 1.50 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.09 Hz, 1 H) 10.18 -10.58 (m, 1 H, NH).
DMSO의 물 함량에 따라, 2개의 OH 부분은 4.78 및 5.44ppm에서 관찰될 수 있다. HRMS m/z 547.2619(C35H35N2O4: M+H에 대해 계산됨, 547.2591).
I. 생물학적 데이터
리포폴리사카라이드(LPS)-유도된 인간 전혈
인간 공여자로부터의 정맥혈을, 나트륨 헤파린 함유 튜브(미국 뉴욕주 프랭클린 레이크 소재의 벡톤 디킨슨 앤드 캄파니(Becton Dickinson and Company)로부터의 BD 베큐테이너(Vacutainer))에 10ml 분취량으로 수집하였다. 살균된 폴리스타이렌 둥근 바닥 96웰 조직 배양 플레이트(코닝 코스타르(Corning Costar))에 상기 혈액을 180㎕/웰씩 첨가하였다. 화합물을 준비하면서(약 60분), 혈액을 5% CO2를 갖는 가습화 37℃ 배양기에 두었다.
화합물은 다이메틸설폭사이드(DMSO, 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich)) 내 10mM 스탁 용액으로부터 준비하였다. 스탁 화합물을 DMSO에 희석하여 적절한 출발 농도를 제공한 후 DMSO에 1/3씩 계단식으로 희석하고(즉, 15㎕ 화합물+30㎕ DMSO), 각각을, 비히클 용액[포스페이트 완충 염수 중 2% DMSO (염화칼슘 및 염화마그네슘 부재형 둘베코(Dulbecco)의 포스페이트 완충 염수(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation))]으로 1/167씩 계단식으로 희석하였다. 화합물 또는 비히클을, 3쌍씩 10㎕ 분취량으로 혈액에 첨가하되, 바깥쪽 웰은 제외하여 가능한 주변 효과를 최소화하였다. 어세이에서 각각의 화합물의 마지막 최고 농도는 3 내지 0.3μM이다. 본 어세이에서 최종 DMSO 농도는 0.1%이다. 샘플을 함유하는 플레이트를 온화하게 와동시켜 혼합하고 배양기내에 놓아두었다. -20℃에서 RPMI내 100㎍/ml의 분취량으로 저장된 LPS 스탁(이.콜라이(Escherichia coli) 혈청형 0.111: B4; 시그마 알드리치)을 RPMI로 1/50으로 희석하여 작업용 스탁 용액을 제조하였다. 60분 동안 배양한 후, 10㎕의 제조된 LPS 작업용 스탁을 상기 혈액에 첨가하여 최종 농도가 100ng/ml가 되도록 하였다. 음성 대조용으로서 사용되는 웰은 LPS가 없는 RPMI 배지를 수용하였다. 플레이트를 다시 온화하게 와동시키고, 플레이트를 22시간 동안 밤새 배양하였다. 배양한 후, 상기 혈액을 1500×g으로 5분 동안 원심분리하고, 혈장을 제거한 후, -20℃로 얼리거나 사이토카인 방출에 대해 분석하였다.
사이토카인 방출의 측정 및 분석
메조 스케일 분석 키트(Meso Scale assay kits; 미국 미들랜드주 게이서스버그 소재의 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery))를 사용하여, IL-1β, IFNγ, IL-6 및 TNFα 단백질 수준을 측정하였다. 시약은 실온이 되도록 하였다. 메조 스케일 플레이트는, 실온에서 60분 동안 약하게 진탕하면서 150㎕의 메조 스케일 블록 B 희석제로 블록킹화하였다. 플레이트는 세척용 완충액(PBS, 인비트로젠 코포레이션, 0.05% 트윈-20 함유, 시그마-알드리치)으로 3회 세척하였다. 50000pg/ml로부터 3.2pg/ml까지의 최종 농도가 달성되도록 1/5 계단식 희석함으로써 인간 혈장/혈청 어세이 희석제로 표준 곡선용 보정자(calibrator)를 준비하였다. 샘플을 10 내지 20㎕/웰에 첨가하고, 보정자를 20㎕/웰에 첨가한 후, 2시간 동안 약하게 진탕하면서 실온에서 배양하였다. 세척용 완충액으로 플레이트를 3회 다시 세척하였다. 검출 항체는 인간 혈장/혈청 항체 희석제로 1㎍/ml까지 희석한 후, 20㎕/웰로 상기 플레이트에 첨가하였다. 2시간 동안 전술한 바와 같이 플레이트를 배양하고, 다시 세척하였다. 레드 버퍼(Read Buffer) T(4x)를 mqH2O로 1:1로 희석하여 2배의 농도가 되도록 하고 150㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트는 섹터 이미저(SECTOR Imager) 6000 (메조 스케일 디스커버리) 상에서 판독하여 미보정(raw) 신호값을 발생시켰다.
개별적인 샘플 신호 값을 양성 및 음성 대조군(각각 LPS를 포함하는 비히클 처리된 혈액 및 LPS를 포함하지 않는 비히클 처리된 혈액)과 비교하여 억제율(%)을 구하였다. 각각의 공여자에 대해 3쌍의 값을 평균하였다. 3 또는 4명의 공여자에 대한 값을 평균하고, 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 애플리케이션용 랩스타트 플러그-인(LabStats plug-in)에서 4개의 파라미터 피트 곡선을 사용하여 그래프화하였다.
프레드니솔론은 시그마-알드리치(미국 미조리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수하였다.
Figure 112011006735377-pct00019
Figure 112011006735377-pct00020
비교예 A는 (4βS,7S,8αR)-4β-벤질-7-하이드록시-N-((2-메틸피리딘-3-일)메틸)-7-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-4β,5,6,7,8,8α,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드이며, 이의 합성은 국제 특허 출원 공개 제 WO 00/66522 호(다우(Dow) 등)의 241면 상의 실시예 번호 771C-3으로서 기재되어 있고, 다음과 같은 구조를 갖는다:
Figure 112011006735377-pct00021
다음과 같은 비교 화합물, 즉 비교예 B, C, D는 본원에 기재된 방법, 당해 분야에 공지된 방법 및 하기 반응식 D에 의해 제조될 수 있다:
비교예 B: (4bR,6R,7R,8aR)-4b-벤질-N-(6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)-6,7-다이하이드록시-6-메틸-7-페닐-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드
Figure 112011006735377-pct00022
비교예 C: (4bR,6R,7R,8aR)-4b-벤질-6,7-다이하이드록시-6-메틸-N-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(피리딘-2-일)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드
Figure 112011006735377-pct00023
비교예 D: (4bR,6R,7R,8aR)-4b-벤질-6,7-다이하이드록시-6-메틸-7-페닐-N-(피리딘-3-일메틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드
Figure 112011006735377-pct00024
[반응식 D]
Figure 112011006735377-pct00025
하기 비교예 화합물, 즉 비교예 E는 당해 분야에 공지된 일반적인 방법 및 하기 반응식 E에 의해 제조될 수 있다:
비교예 E: (4bR,6R,7S,8aR)-4b-벤질-6,7-다이하이드록시-6-메틸-N-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드
Figure 112011006735377-pct00026
[반응식 E]
Figure 112011006735377-pct00027
비교예 F는 (2R,3S,4aR,10aR)-4a-벤질-2-페닐-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-2,3,7-트라이올이며, 이의 합성은 국제 특허 출원 공개 제 WO 2004/005229 호(찬티그니(Chantigny) 등)의 106면 상의 실시예 30으로서 기재되어 있고, 다음과 같은 구조를 갖는다:
Figure 112011006735377-pct00028
비교예 G는 (2R,3S,4aR,10aR)-4a-벤질-7-(2-메틸피리딘-3-일메톡시)-2-페닐-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌-2,3 다이올이며, 이의 합성은 국제 특허 출원 공개 제 WO 2004/005229 호(찬티그니 등)의 107면 상의 실시예 32로서 기재되어 있고, 다음과 같은 구조를 갖는다:
Figure 112011006735377-pct00029
Figure 112011006735377-pct00030
Figure 112011006735377-pct00031
Figure 112011006735377-pct00032
실시예 1, 비교예 F, 비교예 G 및 프레드니솔론은 모두 글루코코르티코이드 수용체의 리간드이지만, 각각은 생체외 LPS-자극 인간 전혈로부터 사이토카인 억제시에 별개의 프로파일을 부여한다. 프레드니솔론, 즉 GR의 완전 작용제는 IFN, TNF 및 IL-1의 완전 억제를 증명한다. 또한, 실시예 1은 농도-의존적 방식으로 사이토카인 방출을 억제한다. 부분 작용제/길항제인 실시예 1은 프레드니솔론과 같은 정도로 억제율을 나타내지 않았다. 더구나, 실시예 1에 대해 관찰된 억제율 수준은 측정된 사이토카인 마다 상이하다(즉, IFN은 73%, TNF는 43%이고, IL-1은 38%이다). 실시예 1과 반대로, 비교예 F 및 비교예 G는 TNF 또는 IL-1을 유의적으로 억제하지 않고(3000nM에서 20% 미만), 훨씬 덜 효율적인 IFN의 억제를 나타내었다(각각 3000nM에서 단지 22% 또는 41% 억제). 따라서, 실시예 1, 비교예 F, 비교예 G 및 프레드니솔론은 동일한 수용체에 결합하지만, 이들은 현저하게 상이한 활성을 보여준다.
생체내 데이터
마우스 콜라겐 유도 관절염(mCIA)
마우스 콜라겐 유도 관절염은, 타입 II 콜라겐을 면역접종한 후 관절 종창 및 골 파괴가 유발되는 것으로, 통상적으로 사용되는 류마티스양 관절염의 만성 임상전 모델이다. 질병 발생수 및 중증도의 감소는, 임상학적 환경하에서 질병 변화 및 신호와 징후의 경감의 전조임을 나타낸다.
치료 mCIA 모델에서, 질병 발생수 및 중증도의 유도는 LPS 자극에 의해 동시에 일어났다. 수컷 DBA/J 마우스는 제0일째에 소 타입 II 콜라겐(bCII) 100㎍으로 면역접종하였다. 모든 마우스는 제28일째에 LPS 20㎍을 복강내 주사하고, 제34일째에 질병이 발생하도록 하였다. 제34일째에, 모든 마우스는 7의 평균 중증도로 질병(발생율: 100%)이 발병하였다. 화합물의 투여는 제34일째에 치료 모드로 개시되었고, 제49일째까지 계속되었다. 시간 경과에 따른 앞발 종창의 중증도의 감소 및 발생수의 감소(즉, 질병의 해소)를 측정함으로써 상이한 치료법들을 비교하였다.
28일 마우스의 부작용 모델
스위스 웹스터(Swiss Webster) 암컷 마우스(10 내지 12주령, 27 내지 29g)(미국 뉴욕주 거만톤 소재의 타코닉(Taconic))를, 기관의 동물실험윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)의 지침서 및 실험실 동물 복지에 대한 NIH 지침서에 따라 사용하였다. 마우스는, 연구에서 사용하기 전 3일 내지 7일 동안 화이자 동물 시설에서 적응시켰다. 프레드니솔론 및 DAGR 화합물은 총 28일 동안 경구 위관 영양법에 의해 투여되었다. 각각의 치료 그룹은 8 내지 10마리의 마우스로 구성되었다. 연구를 위한 투여 요법을 확립하기 위하여, 파일롯 약역학적 타임 코스 시험법을 수행하여 단일 ED80 투여 이후의 TNFα 억제를 정량화하였다(급성 LPS 내독소혈증 마우스 모델로부터 결정됨). 24시간에 걸쳐 TNFα를 유의적으로 억제하기 위해, 프레드니솔론은 b.i.d. 투여가 필요한 것으로 결정되었다. DAGR 화합물은 필요한 투여 회수가 달랐다.
체중은 각각의 실험의 제1일과 마지막날에 측정하였다. 혈액 샘플은, 정상 상태 약동학적 분석을 위한 3주의 투여 후 수득되었다. LPS-유도된 TNFα에 대한 화합물 효과를 평가하기 위하여, 모든 마우스들은 제28일째에 마지막 투여 후에 2.5시간 후에 LPS(살모넬라 티포사(Salmonella typhosa), L-7895; 미국 미조리주 세인트 루이스 소재의 시그마)를 복강내 주사하였다. LPS 투여후 90 분 경과시 마우스를 희생시켰다. 혈청 샘플은 린코(Linco) 다중 어세이(미국 미조리주 세인트 챨스 소재) 및 루미넥스(Luminex) 100(미국 텍사스주 오스틴 소재)을 사용하여 오스테오칼신 및 TNFα에 대해 분석하였다. 샘플을 1:20으로 희석하고 제조자의 지침에 따라 어세이를 수행하였다. 오스테오칼신 표준물질은 개별적으로 구입하였다(미국 매사추세츠주 스타우톤 소재의 바이오메디칼 테크놀로지스 인코포레이티드(Biomedical Technologies Inc.)). 혈청 인슐린을 측정하여 인슐린 내성에 대한 화합물 효과를 평가하였다. 알프코 다이아그노스틱스(Alpco Diagnostics; 미국 뉴헴프셔주 살렘 소재)로부터 제조자의 프로토콜에 따라 울트라센시티브 마우스 EIA 키트(UltraSensitive Mouse EIA kit)를 사용하여 인슐린을 측정하였다.
피질골 조직형태계측학
각각의 연구 중 생전 부분 동안, 마우스는 골 조직형태계측을 위해 제1일 및 제26일째에 2% 중탄산나트륨에 용해된 형광색소 칼세인(C-0875; 시그마-알드리치)의 복강내 주사(20mg/kg, 200μL/마우스)를 2회 맞았다. 형광색소 라벨은 골 무기질에 도입되어 골 형성 속도의 측정을 허용하였다. 조직 수확 동안, 좌측 경골을 절개하고 피질골 조직형태계측을 위해 세척하였다. 모든 피부 및 근육을 제거한 후, 경골을, 최소 24 시간 동안 암실에서 70% 에탄올(4℃)에 두었다.
피질골의 조직형태계측 분석을 위해 연마된 횡단면을 사용하였다1. 뼈는, 다이아몬드 웨이퍼 블레이드가 장착된 저속 톱니(미국 일리노이주 레이크 블루프 부엘러 소재의 아이소메트(Isomet))를 사용하여 절개하였다. 각각의 경골의 단부는 경골-비골 골유합에 인접하여 제거하고, 75mm의 단면으로 절단하였다. 거친 유리 플레이트와 코르크를 사용하여, 투명해질 때까지 상기 단면부를 약 25mm까지 연마하고, 모든 라벨은 형광 현미경 하에 구별가능하였다. 횡단면들은 각각 최소 2분 동안 하기 용액을 사용하여 탈수하였다: 1) 70% 에탄올, 2) 95% 에탄올, 3) 100% 에탄올, 4) 50/50 에탄올/자일렌, 및 5) 자일렌(2회)(534056; 미국 미조리주 세인트 루이스 소재의 시그마). 횡단면들을 유키트 퀵 마운팅 미디움(Eukitt Quick Mounting Medium; 03989; 미국 미조리주 세인트 루이스 소재의 시그마)을 사용하여 탑재한 후, 커버 글래스로 덮었다. 오스테오메져 뼈 분석 시스템(Osteomeasure Bone Analysis Program; 미국 조지아주 데카투르 소재)을 사용하여, 골 형성 속도를 제 1과 제 2 형광 라벨 및 골의 내부 주변길이와 외부 주변길이를 추적함으로써 계산하였다. 골 형성 속도는 다음과 같은 수학식에 따라 계산되었다: (내부-라벨 폭/라벨 간격)*(라벨화 주변길이/골 주변길이). 각각의 연구 중 각각의 처리 그룹으로부터 5개 이상의 샘플을 측정하였다.
PK 분석 및 LC/MS/MS 시스템을 위한 표준물질 및 샘플의 제조
코르티코스테론, 프레드니솔론 및 화합물 수준을 모두 혈청 샘플에서 측정하였다. 다음과 같은 표준물질은 DMSO 중 스탁으로부터 대조군 마우스 혈청에서 제조하였다: 5, 2.5, 1.25, 0.3125, 0.078, 0.0195, 0.00488, 0.00122, 0.00305, 0.000076㎍/mL. 30㎕의 혈청 샘플(미지의 샘플 및 표준물질 혈청 샘플)을 새로운 96-바이알 플레이트에 옮겼다. 아세토나이트릴(170mL, 내부 표준물질로서 1μM 톨뷰트아마이드를 함유함)을 첨가하여 혈청을 침전시키고, MS/MS 분석을 위한 내부 표준물질을 제공하였다. 플레이트를 25℃, 4000rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 90㎕의 상청액을 주입을 위해 옮기고, 5㎕를 분석을 위해 LC/MS/MS 시스템에 주입하였다. 정량화 한계(LOQ) 미만의 농도를 영(0)으로서 기록하였고, 평균 농도의 평가 및 AUC의 추정에 사용하였다. 0의 시간으로부터 최종 정량화 농도(t)의 시간까지의 농도-시간 곡선 아래의 면적[AUC(0-t)]을 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 결정하였다.
통계적 평가
ED50 및 ED80 값은 4개의 파라미터 로지스틱 피트(four-parameter logistic fit) 데이터를 사용하여 다양한 파라미터에 대해 구하였다. 각각의 시험/투여 그룹에 대해서, 그들의 그룹의 평균으로부터 각 마우스 값의 표준 편차의 수를 계산하고, 그룹의 표준 편차로 나눔으로써 아웃라이어(outlier)를 검출하였다. 이 계산에 사용되는 평균 및 표준 편차는 시험한 값을 제외하며, 따라서 아웃라이어인 경우 이는 영향을 끼치지 않는다. 시험한 값이 평균으로부터 2.5의 표준편차를 초과하면, 이값은 나머지 계산에 사용하지 않았다.
그다음, 비히클 및 10mg/kg 프레드니솔론 대조군의 평균을 사용하여 각각의 마우스에 대해 억제율(%)을 계산하였다. 개별적인 마우스의 억제율(%) 값을, 각각의 그룹에 대한 평균 곡선하의 면적을 사용하는 4개의 파라미터 로지스틱 모델에 피팅하였다. 모든 4개의 파라미터가 평가되고 낮은 평탄역(plateau)이 0%에 고정되지 않고 높은 평탄역이 100%에 고정되지 않기 때문에, ED50 및 ED80 값은 인버스 보정식(inverse calibration formula)을 사용하여 50% 또는 80%의 반응에 대해 계산하였다. "nd" 표시는 측정되지 않았음을 의미한다.
Figure 112011006735377-pct00033
해리 지수
해리 지수(dissociation index; DI)는 항염증 효과 및 부작용의 생물표지(biomarker)와 관련하여 프레드니솔론의 해리에 대한 화합물의 해리를 정량화하기 위한 측정치로서 선택되었다. 해리 지수는, 초기의 임상 개발에서 사용될 수 있었던 임상적으로 관련된 생물표지를 사용하여 계산되었다. 혈청 오스테오칼신 및 LPS-유도된 혈청 TNFα는 각각 골 형성 및 항염증 효과를 위한 예보자로서 임상적으로 허용되었다.
해리 지수는 하기 주의(tent)에 기초한다.
1) 해리는 부작용과 염증의 생물표지들(예컨대, 오스테오칼신(OC), 인슐린 또는 뼈 형성 속도) 사이의 투여 한계(dose-margin)를 요구하였고, 부작용 예로서 오스테오칼신 억제(OC)를 사용하여 하기 수학식에 의해 정의된다:
Figure 112011006735377-pct00034
(예를 들어,
Figure 112011006735377-pct00035
)
2) 화합물의 DI는 이들의 임상학적 경쟁자인 프레드니솔론에 의해 관찰되는 것과 비교하여 고려할 수 있다. 보정되거나 정규화된 DI는 프레드니솔론 DI로 나눈 화합물의 DI값으로서 정의된다.
Figure 112011006735377-pct00036

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    화학식 I
    Figure 112011006735377-pct00037
  2. 제 1 항에 있어서,
    (4bR,6R,7R,8aS)-4b-벤질-6,7-다이하이드록시-6-메틸-N-(2-메틸피리딘-3-일)-10-옥소-7-페닐-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  3. 제 2 항의 화합물의 칼슘 염.
  4. 제 2 항의 화합물의 나트륨 염.
  5. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 관절염, 천식, 피부염, 염증성 장 질환, 알쯔하이머병, 정신병적 주요 우울증, 신경병증, 이식 거부, 다발성 경화증, 만성 포도막염 및 만성 폐색성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 글루코코르티코이드 수용체 활성에 의해 매개되는 증상을 치료하기 위한 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    약학적 효과량의 (4bR,6R,7R,8aS)-4b-벤질-6,7-다이하이드록시-6-메틸-N-(2-메틸피리딘-3-일)-10-옥소-7-페닐-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 5 항에 있어서,
    증상이 천식, 피부염, 염증성 장 질환, 알쯔하이머병, 정신병적 주요 우울증, 신경병증, 이식 거부, 다발성 경화증, 만성 포도막염, 또는 만성 폐색성 폐 질환인 조성물.
  11. 제 5 항에 있어서,
    증상이 류마티스양 관절염인 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    증상이 피부염인 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    증상이 천식인 조성물.
  14. 제 10 항에 있어서,
    증상이 알쯔하이머병인 조성물.
  15. 제 10 항에 있어서,
    증상이 염증성 장 질환인 조성물.
  16. 삭제
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