UA55507C2 - Лікарська форма для перорального введення та спосіб запобігання зловживанню пероральною опіоїдною композицією - Google Patents
Лікарська форма для перорального введення та спосіб запобігання зловживанню пероральною опіоїдною композицією Download PDFInfo
- Publication number
- UA55507C2 UA55507C2 UA2000074419A UA00074419A UA55507C2 UA 55507 C2 UA55507 C2 UA 55507C2 UA 2000074419 A UA2000074419 A UA 2000074419A UA 00074419 A UA00074419 A UA 00074419A UA 55507 C2 UA55507 C2 UA 55507C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- naltrexone
- opioid
- ratio
- hydrocodone
- dosage form
- Prior art date
Links
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims abstract description 54
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 36
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 223
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 219
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 130
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 claims description 116
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical group C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 claims description 108
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 77
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 claims description 45
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 44
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 40
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 38
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 36
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 30
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 29
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 28
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 24
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 20
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 17
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 15
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 claims description 15
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 claims description 15
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 claims description 11
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 11
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 claims description 11
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 7
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940124637 non-opioid analgesic drug Drugs 0.000 claims description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 6
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 claims description 5
- 229950002213 cyclazocine Drugs 0.000 claims description 5
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 2
- BGRIGOKHOHCFKJ-SAPZAWQRSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(4s,4as,7r,12br)-3-methyl-1,2,3,4,4a,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7,9-diol;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C1([C@@H](C=C[C@@H]23)O)OC4=C5[C@]12CC[NH+](C)[C@H]3CC5=CC=C4O.C1([C@@H](C=C[C@@H]23)O)OC4=C5[C@]12CC[NH+](C)[C@H]3CC5=CC=C4O.N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 BGRIGOKHOHCFKJ-SAPZAWQRSA-N 0.000 claims 4
- IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound C12CCC(O)C3OC4=C5C32CCN(C)C1CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 51
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 51
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 49
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 45
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 44
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 37
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 35
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 34
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 34
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 31
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 30
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 27
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 26
- -1 etc.) Substances 0.000 description 25
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 25
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 23
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 23
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 21
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 19
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 18
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 17
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 16
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 14
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 13
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 13
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 13
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 12
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 11
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 10
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 10
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclohexyl)methanol Chemical compound OCC1(N)CCCCC1 VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 8
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 229960002764 hydrocodone bitartrate Drugs 0.000 description 8
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 8
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 7
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 7
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 7
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 7
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 6
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 101001022170 Homo sapiens FYN-binding protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 101000990990 Homo sapiens Midkine Proteins 0.000 description 5
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100030335 Midkine Human genes 0.000 description 5
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 5
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 5
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 5
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 5
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 4
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 4
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 4
- 229940051877 other opioids in atc Drugs 0.000 description 4
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 4
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 4
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical class Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N 0.000 description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 3
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 3
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 3
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012754 barrier agent Substances 0.000 description 3
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 3
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 3
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 3
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 201000000988 opioid abuse Diseases 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 3
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 3
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 3
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 3
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 3
- VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCC#N VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CCOCCOC(=O)C(C)=C SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 102000010906 Cyclooxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229940122165 Glycine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 2
- DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N Narceine Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=C(CCN(C)C)C=C(OCO2)C2=C1OC DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 2
- VWTINHYPRWEBQY-UHFFFAOYSA-N denatonium Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C[N+](CC)(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VWTINHYPRWEBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001610 denatonium benzoate Drugs 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N dextromethorphan Chemical compound C([C@@H]12)CCC[C@]11CCN(C)[C@H]2CC2=CC=C(OC)C=C21 MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 2
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 2
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004478 pupil constriction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BTEYIHUKHHAVAN-KDKWOIFOSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BTEYIHUKHHAVAN-KDKWOIFOSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C(C)=C SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 1
- DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dimethylphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C(=CC=C(C)C=2)C)=C1C DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- BQWBQGYYEMCQBN-UHFFFAOYSA-N C1=NN=NN=NN=N1 Chemical compound C1=NN=NN=NN=N1 BQWBQGYYEMCQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000703761 Homo sapiens Leucine-rich repeat protein SHOC-2 Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 102100031956 Leucine-rich repeat protein SHOC-2 Human genes 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024796 Logorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494457 Nemia Species 0.000 description 1
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100038567 Properdin Human genes 0.000 description 1
- 108010005642 Properdin Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108091058557 SILV Proteins 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPJCKNPTSQPPML-UHFFFAOYSA-N [N]CC1CC1 Chemical group [N]CC1CC1 PPJCKNPTSQPPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940086243 acetaminophen 750 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N allylprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCN(C)CC1CC=C KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004361 allylprodine Drugs 0.000 description 1
- UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N alphaprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(OC(=O)CC)CCN(C)C[C@@H]1C UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- 229960001349 alphaprodine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 1
- FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N bezitramide Chemical compound O=C1N(C(=O)CC)C2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004611 bezitramide Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 description 1
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N bunavail Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C.C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N clonitazene Chemical compound N=1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(CCN(CC)CC)C=1CC1=CC=C(Cl)C=C1 GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001604 clonitazene Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002517 constrictor effect Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N diampromide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)CC(C)N(C)CCC1=CC=CC=C1 RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001059 diampromide Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N dimenoxadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(C)C)(OCC)C1=CC=CC=C1 RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011187 dimenoxadol Drugs 0.000 description 1
- QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N dimepheptanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(O)CC)C1=CC=CC=C1 QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N dimethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)C)C1=CC=CS1 CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005563 dimethylthiambutene Drugs 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940047193 hydrocodone bitartrate 7.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960002738 hydromorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N isomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009272 isomethadone Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 229950001846 mabuprofen Drugs 0.000 description 1
- JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N mabuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCO)C=C1 JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229950009131 metazocine Drugs 0.000 description 1
- YGSVZRIZCHZUHB-COLVAYQJSA-N metazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)CCN(C)[C@@]1([H])[C@@H]2C YGSVZRIZCHZUHB-COLVAYQJSA-N 0.000 description 1
- 229940063559 methacrylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950006080 metopon Drugs 0.000 description 1
- NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N metopon Chemical compound O([C@@]1(C)C(=O)CC[C@@H]23)C4=C5[C@@]13CCN(C)[C@@H]2CC5=CC=C4O NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000004444 near reflex Effects 0.000 description 1
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 1
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000631 nonopiate Effects 0.000 description 1
- 229950011519 norlevorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004013 normethadone Drugs 0.000 description 1
- WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N normethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 description 1
- WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N norpipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CCN1CCCCC1 WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007418 norpipanone Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004004 oxycodone terephthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQGYMIIFOSJQSF-DTOXXUQYSA-N pentazocine hcl Chemical compound Cl.C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 OQGYMIIFOSJQSF-DTOXXUQYSA-N 0.000 description 1
- 229960003809 pentazocine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N phenazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=CC=C1 ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N 0.000 description 1
- 229960000897 phenazocine Drugs 0.000 description 1
- CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N phenomorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CCC1=CC=CC=C1 CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N 0.000 description 1
- 229950011496 phenomorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960004315 phenoperidine Drugs 0.000 description 1
- IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N phenoperidine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- PXXKIYPSXYFATG-UHFFFAOYSA-N piminodine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCCNC1=CC=CC=C1 PXXKIYPSXYFATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006445 piminodine Drugs 0.000 description 1
- IHEHEFLXQFOQJO-UHFFFAOYSA-N piritramide Chemical compound C1CC(C(=O)N)(N2CCCCC2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IHEHEFLXQFOQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001286 piritramide Drugs 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N propiram Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C(=O)CC)C(C)CN1CCCCC1 ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003779 propiram Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Винахід частково стосується пероральних лікарських форм, що включають комбінацію перорально аналгетично ефективної кількості опіоїдного агоніста і перорально активного опіоїдного антагоніста, де опіоїдний антагоніст включений у такому співвідношенні до опіоїдного агоніста, щоб одержати комбінований продукт, що аналгетично ефективний при пероральному введенні, але викликає відразу у фізично залежного суб'єкта. Прийнятна кількість опіоїдного антагоніста, включеного в комбінований продукт, викликає щонайменше слабку відразу у фізично залежних наркоманів (наприклад, синдром скасування).
Description
Опіоїди, відомі також як опіоїдні агоністи, являють собою групу ліків, що виявляють опіумні чи морфіноподібні властивості. Опіоїди застосовуються, головним чином, як анальгетики, але мають також багато інших фармакологічних впливів, що включають сонливість, пригнічення дихання, зміни настрою і затемнення свідомості без кінцевої втрати свідомості. Опіоїди діють як агоністи, у взаємодії зі стереоспецифічними та зв'язуючими сайтами, що насичуються, у мозку й інших тканинах. Ендогенні опіоїдноподібні пептиди присутні, особливо, в областях центральної нервової системи, що, як передбачається, зв'язані з відчуттям болю, з рухом, настроєм і поведінкою, і з регуляцією нейроендокринологічних функцій. Опіум містить більше двадцяти різних алкалоїдів. Морфін, кодеїн і папаверин входять до цієї групи.
До середини дев'ятнадцятого століття в медичному світі почало поширюватись застосування чистих алкалоїдів, таких як морфін, замість препаратів опіуму-сирцю. Парентеральне застосування морфіну призвело до більш широкого поширення нездоланного потягу до використання наркотиків. Проблема хворобливого звикання до опіоїдів стимулювала пошук сильних анальгетиків, що не були б потенційно здатними викликати звикання. До 1967 року дослідники прийшли до висновку, що складна взаємодія між морфіноподібними ліками, антагоністами і тим, що було пізніше назване "змішаним агоністом-антагоністом" може бути краще пояснена, при постулюванні існування більш ніж одного типу рецептора для опіоїдів і споріднених лікарських засобів. З появою нових цілком синтетичних об'єктів з морфіноподібною дією термін "опіоїд" був у цілому збережений як родова назва всіх екзогенних речовин, що зв'язуються стереоспецифічно з кожним з декількох підвидів опіоїдних рецепторів і виконують агоністичні дії.
Потенційний розвиток звикання і фізичної залежності при повторному застосуванні опіоїдів є характерною відмінною рисою всіх опіоїдних ліків, ії можливість розвитку психологічної залежності (тобто звикання до наркотичних засобів) є одним з головних побоювань при застосуванні лікування болі опіоїдами, навіть якщо ятрогенна наркоманія є рідкісною. Іншим суттєвим побоюванням, пов'язаним із застосуванням опіоїдів, є передача цих лікарських засобів від пацієнта з болями іншій особі (не пацієнту) з рекреаційною метою, тобто наркоману.
Всі можливі зловживання опіоїдом не визначаються будь-яким одним фактором. Замість цього існує сполучення факторів, що включають здатність ліків викликати різновид фізичної залежності, за якої синдром скасування лікарського засобу викликає сильні страждання, що призводять до пошуку ліків; здатність придушувати симптоми синдрому скасування, викликані скасуванням інших ліків; ступенем, у якому він викликає ейфорію, подібну до тієї, котра викликається морфіном і іншими опіоїдами; картинами отруєнь, що настають, коли дозування ліків перевищує нормальний терапевтичний інтервал; фізичні характеристики ліків, такі як розчинність у воді. Такі фізичні характеристики можуть визначити, чи можливо, що ліки виявляться шкідливими при парентеральному введенні.
У Сполучених Штатах боротьба з наркоманами включає спроби контролювати доступність ліків встановленням обмежень на застосування опіоїдів при лікуванні болів у користувачів з нездоланним потягом до препарату. На практиці лікар часто виявляється перед вибором введення сильних опіоїдних аналгезуючих навіть людям, що здаються схильними до розвитку психологічної залежності, тобто до звикання до таких лікарських засобів. У світлі цієї проблеми було рекомендовано, що такі пацієнти не повинні одержувати опіоїд, якщо буде достатньо інших ліків без потенційного шкідливого впливу; і, крім того, таким пацієнтам не має дозволятися самолікування парентеральним введенням таких лікарських засобів і повинна видаватися за раз тільки порція ліків на кілька днів.
Було виділено щонайменше три основні схеми використання опіоїдів і залежності від опіоїдів. Перша охоплює особистості, у яких застосування ліків починається в рамках медичного лікування і які одержують свої початкові постачання, наприклад, від лікаря. Інша схема починається зі спробного чи "рекреаційного" застосування препарату і переходить у більш інтенсивне застосування. Третя схема охоплює користувачів, що починають тим чи іншим з попередніх шляхів, але пізніше переходять до пероральних опіоїдів, таких як метадон, одержуваних через програми організованого лікування наркоманії.
Звикання означає потребу збільшувати дозу опіоїду протягом часу для того, щоб досягати колишнього рівня аналгезії чи ейфорії, або спостереження того, що повторюване введення колишньої дози викликає зниження аналгезії, ейфорії чи інших опіоїдних ефектів.
Було виявлено, що значний рівень звикання розвивається стосовно пригнічуючих дихання, аналгезуючих, седативних, блювотних і ейфоригенних ефектів опіоїдів. Однак швидкість, з якою таке звикання може розвиватися в наркомана, чи в пацієнта, що потребує аналгезії, залежить від схеми застосування. Якщо опіоїд використовується часто, може бути необхідно збільшити дозу. Звикання не розвивається однаково чи з однією і тією ж швидкістю для всіх ефектів опіоїдів, і навіть у користувачів, що високо толерантні до ефектів пригнічення дихання, продовжують виявлятися блювота і запор. Звикання до опіоїдів у значній мірі зникає, коли завершується синдром скасування лікарського засобу.
Фізична залежність може розвитися при повторюваних чи прийомах при тривалому застосуванні опіоїдів. Фізична залежність поступово виявляється після припинення застосування опіоїду чи різко виявляється (наприклад, протягом хвилин) після введення антагоніста наркотику (що називається "різкий вихід"). В залежності від лікарського засобу, до якого встановлена залежність, і від тривалості застосування і дози симптоми скасування ліків варіюються за їх числом і видом, тривалістю і силою. Найбільш розповсюджені симптоми синдрому скасування ліків включають втрату апетиту, втрату ваги, розширення зіниць, остуди, що перемежовуються з надлишковим потовиділенням, шлункові судороги, нудоту, блювоту, м'язові спазми, підвищену дратівливість, сльозотечу, риніт, гусячу шкіру і прискорене серцебиття. Синдром абстиненції звичайно починає розвиватися через 24 - 48 годин після введення останньої дози, досягає своєї максимальної інтенсивності приблизно на третій день і може не почати знижуватися до третього тижня.
Психологічна залежність (тобто звикання) від опіоїдів характеризується поводженням пошуку ліків, спрямованим на досягнення ейфорії і відхід від, наприклад, психосоціоекономічного тиску. Наркоман буде продовжувати застосовувати опіоїди для немедичних цілей і перед загрозою саморуйнування.
Фармакологічно, опіоїдні антагоністи звичайно блокують чи змінюють на зворотні всі ефекти опіоїдних агоністів.
Одним використанням опіоїдних антагоністів є застосування раз на день налтрексону для того, щоб блокувати ейфорійні ефекти, що можуть бути в протилежному випадку одержані при введенні опіоїдів наркоманам. Малі дози опіоїдних антагоністів використовувалися для визначення того, чи є люди фізично залежними від опіоїдів. Частіше опіоїдні антагоністи використовувалися для того, щоб реверсувати ефекти опіоїдів у людей, що були передозовані препаратами опіоїдного агоністу.
Раніше почалися спроби боротися з можливими зловживаннями, пов'язаними з опіоїдними анальгетиками.
Звичайно конкретна доза опіоїдного анальгетика є більш сильною, коли вона вводиться парентерально, у порівнянні з такою ж дозою при пероральному введенні. Тому один розповсюджений спосіб зловживання пероральними медикаментами включає екстракцію опіоїду з лікарської форми і наступну ін'єкцію опіоїду (з використанням будь-якого придатного пристрою для ін'єкцій) для того, щоб одержати "кайф". Тому спроби припинити зловживання звичайно були спрямовані на включення в пероральну лікарську форму опіоїдного антагоніста, що неактивний при пероральному введенні, але який повинний істотно блокувати анальгетичні ефекти опіоїду при спробі розчинити опіоїд і ввести його парентерально.
Наприклад, сполучення пентазоцину і налоксону було застосовано в таблетках, доступних у Сполучених Штатах у продажу під назвою Там/пФМх від Запої-УмМіпіпгор. Там/іпуОмМх, що містить пентазоцин гідрохлорид, еквівалентний 50мг основи, і налоксон гідрохлорид, еквівалентний 0,5мг основи. Там/іпФМх показаний для полегшення чи послаблення гострого болю. Кількість налоксону, присутнього в комбінації, дає ефект при пероральному прийомі і не повинна накладатися на фармакологічну дію пентазоцину. Однак ця кількість налоксону, введена ін'єкцією, діє повністю антагоністично на наркотичні анальгетики. Таким чином, введення налоксону призначене для того, щоб запобігти такій формі неправильного використання перорального пентазоцину, що має місце при розчиненні лікарської форми й ін'єкції Тому це дозування надає менше можливостей для неправильного парентерального застосування, ніж попередні пероральні форми пентазоцину. Проте вона все ще є об'єктом неправильного застосування пацієнтом і зловживання при пероральному введенні, наприклад при прийомі пацієнтом декількох доз відразу.
ЗийпеПіпе, еї а). у "АпаІдевіс ЕНісасу ої Репіагосіпе мегвибз а Репіагосіпе-Маїхопе Сотрбіпайоп ЕоїІожіпуд Огаї
Аатіпівіганоп" Сіїп.у.Раїп, 1988; 4:35-40, повідомляє про вплив добавки 0,5мг налоксону на анальгетичну ефективність 50мг пентазоцину. Було виявлено, що комбінація є істотно менш ефективною, ніж пентазоцин, за сумарною різницею інтенсивності болю (СРІБ) і за полегшенням різниці інтенсивності болю (РІБ) на четвертій годині. Для пацієнтів з помірним вихідним рівнем болю комбінація давала істотно менше полегшення болю, ніж пентазоцин за СРІБ і за полегшенням і РІБ на годинах З і 4. У пацієнтів з сильним вихідним рівнем болю не було виявлено істотного розходження між пентазоцином і комбінацією пентазоцин плюс налоксон.
Мапа, еї аї., у "Стоззомег апа РагаїІєї Зшау ої Ога! АпаЇдевісв", У.Сііп.РНагтасої., 1981; 21:162-8 вивчав комбінацію 0,25мг налоксону і РегсодапФ (що складається з 4,5мг оксикодону НСІ, 0,28мг оксикодону терефталату, 224мг аспірину, 1б0мг фенацетину і З2мг кофеїну) у порівнянні з одним РегсодапФб і плацебо при роздільному досліджені пацієнтів із хронічними болями. Комбінація мала в середньому менше число балів ніж один РегсодапФф за більшістю з часових параметрів аналгезії в останні години дослідження. Проте, за підсумковим перемінними комбінаціями не продемонструвала суттєвої різниці ні в порівнянні з плацебо, ні з Регсодапф).
Фіксована комбінація бупренорфіну і налоксону була введена в 1991 у Новій Зеландії (ТетдезісюмМх, Кескій 5
СоІтап) для лікування болів.
Терапія фіксованою комбінацією, що включає тилідин (5Омг) і налоксон (4мг), застосовувалася в Німеччині для лікування гострого болю з 1978 року (МаіогопФМ, (зоедеске). Основною причиною для сполучення цих ліків є ефективне полегшення болю і запобігання схильності до тилідину шляхом індукованих налоксоном антагонізмів у рецепторі морфіну.
Патент США 3773955 (РаїснНег, єї а.) описує ефективні пероральні анальгетичні композиції, що не викликають аналгезії, ейфорії чи фізичної залежності при парентеральному введенні і, таким чином, запобігають зловживанню аналгезуючими речовинами. Такі композиції містили від приблизно 0,1мг до приблизно 10мг налоксону на пероральну дозу анальгетика. Ця робота не стосується перорального зловживання опіоїдами.
Патент США 3493657 (І емепвіеїп, еї а).) описує композиції, що включають налоксон і морфін чи оксиморфон, де мова йде про те, що композиції забезпечують сильний аналгезуючий ефект без виникнення небажаних побічних ефектів, таких як галюцинації.
Патент США 4457933 (Согаоп, єї аїЇ.) описує спосіб зниження і перорального, і парентерального потенційного шкідливого впливу сильних аналгезуючих агентів, таких як оксикодон, пропоксифен і пентазоцин, шляхом сполучення аналгезуючої дози опіоїду з налоксоном у специфічному відносно вузькому співвідношенні. Кращі композиції оксикодон-налоксон, що мають співвідношення 2,5 - 5:11 за вагою, і композиції пентазоцин-налоксон, що мають співвідношення 16 - 50:11 за вагою. Зазначено, що доза налоксону, що повинна комбінуватися з опіоїдом, істотно усуває можливість або перорального, або парентерального зловживання опіоїдом без істотного зниження їх пероральної аналгезуючої активності.
Патент США 4582835 (І емів) описує спосіб лікування болю шляхом введення під'язиково ефективної дози бупренорфіну з налоксоном. І ем/і5 описує співвідношення дозування налоксону до бупренорфіну від 1:3 до 1:1 для парентерального введення і від 1:2 до 2:1 для під'язикового введення.
На практиці всі більш переконувалися в тім, що пероральними опіоїдними композиціями зловживають не лише при парентеральному введенні, але також при пероральному введенні, коли пацієнт чи наркоман вводить собі перорально більше прописаної пероральної дози протягом одного інтервалу дозування. Тому існує потреба в розробці рецептури для лікування болю, що вводиться перорально і яка забезпечує більш низьку можливість перорального зловживання.
Наскільки відомо заявникам, співвідношення опіоїдного агоніста до опіоїдного антагоніста, що має бути аналгетично ефективним при пероральному введенні комбінації, але яке викликає відразу у фізично залежного суб'єкта, на сьогодні не визначене.
Мета даного винаходу - запропонувати пероральну лікарську форму опіоїдного анальгетика, що надає меншу можливість зловживання при пероральному введенні, ніж раніше доступні в продажі лікарські форми.
Іншою метою даного винаходу є пероральна лікарська форма опіоїдного анальгетика і спосіб, що забезпечує терапевтичну аналгезію і який також забезпечує негативний, "відразливий" досвід, коли велика кількість опіоїду, наприклад приблизно в 2 - З рази більше дози, що звичайно прописується чи приймається, вводиться фізично залежному суб'єкту.
Іншою метою винаходу є пероральна лікарська форма опіоїдного анальгетика і спосіб, що забезпечує терапевтичну аналгезію таким чином, що не є настільки позитивним, щоб спонукати незалежного фізично суб'єкта приймати більше дози, що звичайно прописується, опіоїду, у порівнянні з такою ж кількістю опіоїду без антагоніста.
Іншою метою винаходу є розробка способу лікування болів у хворих людей пероральною лікарською формою опіоїдного анальгетика, знижуючи в той же час можливе пероральне зловживання лікарською формою.
Іншою метою винаходу є спосіб одержання такої пероральної лікарської форми опіоїдного анальгетика, що має меншу можливість перорального зловживання.
Вищевказані й інші цілі досягаються в даному винаході, що заснований, зокрема, на несподіваному відкритті того, що існує співвідношення опіоїдного антагоніста до опіоїдного агоніста (анальгетика), що є аналгетично ефективним при введенні комбінації перорально, але яке викликає відразу у фізично залежного суб'єкта. Наскільки відомо заявникам, таке навіть не розглядалось фахівцями в даній області, наприклад, наркологами, анестезіологами і клінічними фармакологами. Є несподіваним те, що один комбінований продукт (комбінований антагоніст/агоніст) може бути, власне кажучи, терапевтичним для однієї популяції (пацієнтів з болем), будучи в той же час неприйнятним (відразливим) для іншої популяції (наприклад, фізично залежних суб'єктів) при введенні в однаковій дозі, чи в більш високій дозі, ніж дозування, що звичайно прописується, наприклад приблизно в 2 - З рази більше дози опіоїду, що звичайно прописується.
Даний винахід спрямований, зокрема, на пероральну лікарську форму, що включає перорально аналгетично ефективну кількість опіоїдного агоніста й опіоїдний антагоніст у співвідношенні, що зберігає аналгезуючу ефективність опіоїдного анальгетика, але яка може до певної міри зменшити аналгезію, що визначається прямими вимірами в пацієнтів шляхом використання чи одного чи декількох замінюючих вимірів опіоїдної ефективності (аналгезії) у людей.
Замінюючі виміри опіоїдної ефективності (аналгезії) включають заспокоєння, швидкість дихання і/або розмір зіниці (шляхом скіаметрії) і візуальну аналогову шкалу ("ВАШ") для "наркотичного ефекту". Такі замінюючі виміри виявляють тенденцію до зниження опіоїдного ефекту у порівнянні з такою же дозою опіоїду без супутньої дози опіоїдного антагоніста.
У деяких прийнятних втіленнях, де опіоїдом є гідрокодон і антагоністом є налтрексон, пероральна лікарська форма включає гідрокодон у вигляді його двотартратної солі і налтрексон у вигляді його хлористоводневої солі.
У деяких прийнятних втіленнях, де опіоїдом є налтрексон, співвідношення налтрексону до гідрокодону переважно складає приблизно 0,03 - 0,27:1 За вагою і більш переважно приблизно 0,05 - 0,20:1 за вагою.
Даний винахід спрямований на спосіб запобігання пероральному зловживанню суб'єктом опіоїдною композицією для перорального введення, що включає приготування пероральної лікарської форми, що включає аналгетично ефективну кількість опіоїдного агоніста й опіоїдний антагоніст у співвідношенні, що зберігає аналгезуючу ефективність опіоїдного анальгетика. але яке може до певної міри зменшити аналгезію, що визначається прямими вимірами в пацієнтів шляхом використання чи одного чи декількох замінюючих вимірів опіоїдного ефекту в людей.
Якщо пероральна лікарська форма приймається фізично залежним суб'єктом у відносно великій дозі, наприклад, такій, що приблизно в 2 - З рази перевищує дозу, що звичайно прописується, таке застосування викликає відразу у фізично залежного суб'єкта і переважно є не настільки позитивно заохочувальним, як опіоїд (прийнятий один) для незалежного фізично суб'єкта.
Даний винахід також спрямований на спосіб лікування, що включає пероральне введення перорально аналгетично ефективної кількості опіоїдного агоніста разом з опіоїдним антагоністом у співвідношенні, яке зберігає аналгезуючу ефективність опіоїдного анальгетика, але яке може до деякої міри зменшити аналгезію, що визначається прямими вимірами в пацієнтів шляхом використання чи одного чи декількох замінюючих вимірів опіоїдної ефективності (аналгезії) у людей.
Даний винахід далі спрямований частково на пероральні лікарські форми, що включають комбінацію перорально аналгетично ефективної кількості опіоїдного агоніста і перорально активного опіоїдного антагоніста, де опіоїдний антагоніст включений у кількості, що (ї) не викликає зниження рівня аналгезії, виробленого лікарською формою при пероральному введенні до не терапевтичного рівня, і (і) забезпечує щонайменше середньо негативний, "відразливий" досвід, у фізично залежних суб'єктів (наприклад, різкий синдром абстиненції), коли суб'єкти намагаються прийняти щонайменше в два рази більше дози, що звичайно прописується за прийом (і часто в 2 - З рази більше такої дози або більше), у порівнянні із подібною дозою опіоїду без присутності опіоїдного антагоніста. Переважна кількість налтрексону, включена в пероральну лікарську форму, набагато менш позитивно заохочувальна (тобто менш "приємна" для незалежного фізично опіоїдного наркомана, ніж порівнянна пероральна лікарська форма без включеного антагоніста. Переважно композиція забезпечує аналгезію при пероральному введенні.
Для цілей даного винаходу вираз "яке може до деякої міри зменшити аналгезію, що визначається прямими вимірами в пацієнтів чи шляхом використання одного чи декількох замінюючих вимірів опіоїдної аналгезуючої ефективності в людей" означає, що пацієнт із болем може чи не може відчутно помітити різницю між композицією, введеною за винаходом (тобто комбінацію опіоїдного агоніста/антагоніста) і подібною композицією, що включає таку ж дозу опіоїдного агоніста без опіоїдного антагоніста, але буде одержувати аналгезуючий ефект від комбінації.
Фармакодинамічний ефект (аналгезія) від композиції, введеної відповідно до винаходу, може бути описаний за допомогою, наприклад, балів, в анкеті по аналгезії проставлених пацієнтами в часовому ряді після введення лікарської форми. Сумарні оцінки аналгезії включають сумарну різницю інтенсивності болю (СРІБ) і загальне полегшення болю (ЗПБ).
У деяких прийнятних втіленнях винаходу кількість опіоїдного антагоніста, включеного в лікарську форму, може викликати клінічно значуще зниження рівня аналгезії, створеного лікарською формою при пероральному введенні, виміряного, наприклад, замінюючими вимірами, такими як "візуальна аналогова шкала" ("ВАШ") для "наркотичного ефекту" В інших втіленнях кількість опіоїдного антагоніста, включеного в пероральну лікарську форму, може викликати помітне зниження рівня аналгезії, створеного лікарською формою при пероральному введенні, але не знижує рівень аналгезії, що забезпечує субтерапевтичний рівень.
Переважно кількість антагоніста, включеного в пероральну лікарську форму, є менш позитивно посилюючою (тобто менш "приємною") для нефізично залежного суб'єкта, ніж порівняна пероральна лікарська форма без включеного антагоніста.
Даний винахід спрямований також на спосіб приготування пероральної лікарської форми опіоїдного анальгетика, призначеної для лікування болів у пацієнтів-людей таким чином, щоб звести до мінімуму ймовірність перорального зловживання лікарською формою, що поєднує перорально аналгетично ефективну кількість опіоїдного агоніста з опіоїдним антагоністом у співвідношенні, що підтримує аналгезуючу ефективність опіоїдного анальгетика, але яка може до деякої міри зменшити аналгезію, що визначається прямими вимірами в пацієнтів чи шляхом використання одного чи декількох замінюючих вимірів аналгезії в людей. У деяких втіленнях винаходу комбінація, коли її вводять перорально, викликає клінічно значуще зниження рівня аналгезії, викликане лікарською формою при пероральному введенні (у порівнянні з такою же дозою одного опіоїду), і забезпечує щонайменше середньо негативний, "відразливий" досвід, у фізично залежних суб'єктів (наприклад, різкий синдром абстиненції), коли суб'єкт приймає більше дози, що загально прописується, чи звичайної дози опіоїду. Суб'єктом може бути, наприклад, наркоман, що намагається досягти ейфорії ("кайфу") шляхом прийому більш ніж (наприклад, щонайменше в 2 - З рази) дози, що звичайно прописується, за один раз. Кількість опіоїдного антагоніста, включеного в лікарську форму, може викликати чи не викликати помітне зниження рівня аналгезії, що викликається лікарською формою при пероральному введенні, наприклад, по вимірах фармакодинамічних параметрів, таких як "візуальна аналогова шкала" (ВАШ) для "наркотичного ефекту", але, переважно, проте дозволяє лікарській формі забезпечити ефективну аналгезію. У деяких переважних втіленнях способу доза опіоїдного антагоніста значно впливає на замінюючий вимір опіоїдного аналгезуючого ефекту.
У деяких переважних втіленнях кількість антагоніста, включеного в пероральну лікарську форму, є менш позитивно посилюючим (наприклад, менш "приємним") для нефізично залежного суб'єкта, ніж порівнянна пероральна лікарська форма без включеного антагоніста.
Пероральні фармацевтичні композиції, що містять комбінацію препаратів відповідно до винаходу, можуть бути у формі таблеток, рідин, драже, коржів, водяних чи масляних суспензій, у вигляді композицій, що містять безліч часток, що включають порошки, що диспергуються, гранули, матричні сфероїди, чи гранули з інертним покриттям, емульсії, тверді чи м'які капсули, сиропи чи еліксири, мікрочастинки (наприклад, мікрокапсули, мікросфери і т. п.), защічні таблетки і т. ін.. Лікарські форми за даним винаходом можуть включати будь-які фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, відомі фахівцям. Крім того, лікарські форми можуть забезпечувати негайне вивільнення опіоїдного агоніста й опіоїдного антагоніста. У деяких прийнятних втіленнях винаходу лікарські форми забезпечують уповільнене вивільнення опіоїдного агоніста і поставляють частину чи весь опіоїдний антагоніст (ї) у формі негайного вивільнення (і), у формі уповільненого вивільнення, чи (іїї) у формі і негайного й уповільненого вивільнення. Такі втілення винаходу можуть додатково включати частину опіоїдного агоніста у формі негайного вивільнення. Уповільнене (пролонговане) вивільнення може бути здійснене відповідно з композиціями / способами виробництва, відомими фахівцям в області фармацевтичних рецептур, наприклад, шляхом включення носія уповільненого вивільнення в матрицю, що містить опіоїдний агоніст і опіоїдний антагоніст, чи нанесенням покриття уповільненого вивільнення на матрицю, що містить опіоїдний агоніст і опіоїдний антагоніст.
Винахід може забезпечити одержання більш безпечного продукту (наприклад, з меншим пригніченням дихання), а також продукту з більш низькою швидкістю звикання і розвитку фізичної залежності.
У деяких інших переважних втіленнях винаходу опіоїд, включений у лікарську форму, являє собою перорально активний опіоїд, що відрізняється від гідрокодону. Співвідношення налтрексону, включеного в такі композиції, може бути легко визначено простим розрахунком, приймаючи до уваги відомі еквіаналгетичні дозування різних опіоїдних анальгетиків у порівнянні з гідрокодоном. Еквіаналгетичні дозування різних опіоїдних анальгетиків представлені нижче, а інші відомі фахівцям, наприклад, з Еоїєу, К., "Те Тгеаїтепі ої Сапсег Раїп", М. Епа/.д.Мей, 1985; 313:84 - 95, включеної тому як посилання. В інших аспектах втілення даного винаходу налтрексон замінений різними опіоїдними антагоністами при використанні їх еквіантагоністичних доз.
У деяких втіленнях до композиції включено комбінацію двох опіоїдних анальгетиків. В інших втіленнях включені один або декілька опіоїдних анальгетиків і додатково включені неопіоїдні ліки на додачу до опіоїдного антагоніста. Такі неопіоїдні лікарські засоби повинні переважно забезпечувати додаткову аналгезію і включають, наприклад, аспірин, ацетамінофен, нестероїдні протизапальні ліки ("М5ЗАІЮ5"), антагоністи ММОА і інгібітори циклооксигенази-І! (інгібітори
СОХ-ІІ). У додаткових втіленнях можуть бути включені і неопіоїдні лікию, що забезпечують відмінний від аналгезії бажаний ефект, наприклад, протикашлеві, відхаркуючі, протизастійні чи антигістамінні лікарські засоби і т. п.
Термін "парентерально" включає підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньогрудинні ін'єкції чи способи інфузії.
Термін "ефективна аналгезія" визначений для цілей даного винаходу як задовільне зниження чи усунення болю при припустимому рівні побічних ефектів за визначенням пацієнта.
Термін "уповільнене вивільнення" визначений для цілей даного винаходу як вивільнення ліків (опіоїдного анальгетика) з пероральної композиції з такою швидкістю, що концентрації (рівні) у крові (наприклад, у плазмі) підтримуються в терапевтичному інтервалі (вище мінімальної ефективної аналгезуючої концентрації чи "МЕАК"), але нижче рівнів токсичності протягом періоду часу, характерного для композицій двічі на день чи один раз на день.
Термін "стабільний стан" відноситься до часу, коли швидкість розкладання ліків є такою ж, як швидкість абсорбції цих ліків в організмі.
Для цілей даного винаходу термін "опіоїдний агоніст" є взаємозамінним із термінами "опіоїд" чи "опіоїдний анальгетик" і повинен включати основу опіоїду, суміші агоністи/антагоністи, часткові агоністи, їх фармацевтично прийнятні солі, їх стереоізомери, їх простий і складний ефіри і їх суміші.
Наступні малюнки пояснюють винахід і не призначені для обмеження предмету винаходу в тому вигляді, як він охоплений формулою винаходу.
Фігура 1 показує антагонізм налтрексону індукованому гідрокодоном "наркотичному ефекту" ВАШ (візуальної аналогової шкали) для прикладу 1;
Фігура 2 представляє антагонізм налтрексону індукованому гідрокодоном скороченню зіниці для прикладу 1;
Фігура З представляє середній "наркотичний ефект" у балах ВАШ у часі для кожного з медикаментозних курсів прикладу 2;
Фігура 4 представляє середній "наркотичний ефект" на діаметр зіниці в часі для кожного з медикаментозних курсів прикладу 2;
Фігури 5 і 6 представляють середній максимальний "наркотичний ефект" у балах ВАШ (59595 ДИ) і середній мінімальний діаметр зіниці (359595 ДИ) як функцію логарифму кожної з доз налтрексону прикладу 2;
Фігура 7А демонструє здатність суб'єкта відчувати ефект гідрокодону в присутності кількостей налтрексону, що змінюються, в прикладі 3;
Фігури 7В і 7С показують суб'єктивне сприятливе чи несприятливе сприйняття суб'єктом гідрокодону в присутності кількостей налтрексону), що змінюються, в прикладі 3;
Фігура 8А показує відчуття суб'єктом синдрому скасування ефекту гідрокодону в присутності кількостей налтрексону, що змінюються, в прикладі 3;
Фігура 8В показує суб'єктивне відчуття нездоров'я в присутності кількостей налтрексону, що змінюються, в прикладі 3;
Фігура 9А показує вплив гідрокодону на розмір зіниці в присутності кількостей налтрексону, що змінюються, в прикладі 3;
Фігура 9В показує видимий рівень синдрому скасування від ефекту гідрокодону в присутності кількостей налтрексону, що змінюються, в прикладі 3, з погляду спостерігача;
Фігури Т0А-С представляють площі під кривими, представленими на фігурах 7А-С, інтегрованими за б годин періоду спостереження, як функцію дози налтрексону і 9595 довірчі інтервали для реакції на плацебо налтрексон (ЗОмг гідрокодону, Омг налтрексону);
Фігури 11А-С представляють площі під кривими, представленими на фігурах 8А-В і фігурі 9А, інтегрованими за 6 годин періоду спостереження, як функцію дози налтрексону і 9595 довірчі інтервали для реакції на плацебо налтрексон (ЗОмг гідрокодону, Омг налтрексону).
Було припущено, що існують щонайменше три підвиди опіоїдних рецепторів, позначених мю, каппа і дельта. У цих рамках вважають, що мю-рецептор бере участь у продукуванні підвищеної спинномозкової аналгезії, пригнічення дихання, ейфорії і фізичній залежності. Вважають, що каппа-рецептор бере участь в індукуванні спинномозкової аналгезії, блювоти і заспокоєння. Активація гамма-рецептора викликає дисфорію і галюцинації, а також. дихальні і вазомоторні стимуляторні ефекти. Рецептор, відмінний від мю-рецептора і позначений буквою гама, був описаний у муаз аєїегеп5 мишей, І ог, єї аї.. Майшге, 1977, 267, 495-99. Вважають, що опіоїдні агоністи виконують свою агоністичну дію насамперед на мю-рецептор і в меншому ступені на каппа-рецептор. Існує небагато ліків, що, як вважають, діють як часткові агоністи на той чи інший тип рецептора. Такі ліки виявляють граничний ефект. Такі ліки включають налорфін, пропірам і бупренорфін. Інша група ліків діє на мю-рецептор як антагоністи, що змагаються і блокують ефекти морфіноподібних препаратів шляхом прояву агоністичної дії на каппа- і омега-рецептори. Термін "агоніст- антагоніст" був виділений для того, щоб описати такий механізм впливу. Поняття антагонізму до впливу опіоїдів розглядається як складне.
При введенні опіоїдних агоністів-антагоністів і часткових агоністів було виявлено, що звикання розвивається стосовно агоністичного ефекту, але не до антагоністичного ефекту препаратів. Навіть після тривалого введення високих доз припинення прийому налоксону не характеризується будь-яким значущим синдромом скасування, а синдром скасування налтрексону, іншого чистого опіоїдного антагоніста, викликає дуже слабкі ознаки і симптоми.
Однак після тривалого введення високих доз різке припинення прийому опіоїдних агоністів-антагоністів налорфіну чи циклазоцину викликає характерний синдром скасування, що однаковий для обох лікарських засобів.
Налоксон є опіоїдним антагоністом, що майже не має агоністичних ефектів. Підшкірні дози до 12мг налоксону не дають видимих суб'єктивних ефектів, а 24мг налоксону викликають лише слабку сонливість. Малі дози (0,4 - 0,вмг) налоксону, введені внутрішньом'язово чи внутрішньовенно людині запобігають або різко звертають ефект морфіноподібного опіоїдного агоніста. Повідомлялося, що один мг налоксону внутрішньовенно цілком блокував ефект 25мг героїну. Ефект налоксону спостерігається майже негайно після внутрішньовенного введення. Ліки абсорбуються після перорального введення, але повідомлялося, що вони швидко метаболізуються в неактивну форму при своєму першому проході через печінку так, що, як повідомлялося, виявляється сильним лише на 1/15 його впливу при парентеральному введенні. Повідомлялося, що пероральна доза в більш ніж 1г майже цілком метаболізується менше ніж за 24 години.
Інші опіоїдні антагоністи, наприклад циклазоцин і налтрексон, обидва мають циклопропілметильні заміщення азоту, зберігають більше власної ефективності при пероральному введенні, і тривалість їх дії набагато більша, досягаючи 24 годин після пероральних доз. Найбільш переважним опіоїдним антагоністом є налтрексон. Однак, еквіантагоністичні пероральні дози інших опіоїдних антагоністів, що включають, не обмежуючись цим, налоксон, нальмефен, циклазоцин і левалорфан, можуть бути використані за даним винаходом. Відношення таких інших антагоністів до конкретного опіоїдного агоністу може бути легко визначене фахівцем, що бажає використовувати опіоїдний антагоніст, відмінний від налтрексону, відношення якого до опіоїдних агоністів детально проілюстровано й зумовлено тут. Фахівці можуть визначити такі співвідношення інших антагоністів до опіоїдних агоністів, наприклад, проводячи такі ж чи подібні клінічні тести, як представлені в наведених тут прикладах. Таким чином, комбінації опіоїдний антагоніст/опіоїдний агоніст, що вводяться перорально в співвідношеннях, еквівалентних, наприклад, представленому відношенню налтрексону до гідрокодону, розглядаються як вхідні до предмету даного винаходу та до предмету прикладеної формули винаходу. Наприклад, у деяких втіленнях винаходу як опіоїдний антагоніст використаний налоксон, причому кількість налоксону, включеного в лікарську форму, є досить великою, щоб забезпечити еквіантагоністичний ефект, як ніби в комбінацію було б включено налтрексон.
При лікуванні пацієнтів, що раніше пристрастилися до опіоїдів, використовували налтрексон у великих пероральних дозах (вище 100мг), щоб запобігти ейфоригенним ефектам опіоїдних агоністів. Повідомлялося, що налтрексон виявляє сильну блокуючу дію більше переважно до мю-сайту, ніж до дельта-сайту. Налтрексон відомий як синтетичний родич оксиморфону без властивостей опіоїдного агоніста і структурно відрізняється від оксиморфону заміною метильної групи, розміщеної на атомі азоту оксиморфону, на циклопропілметильну групу. Хлористоводнева сіль налтрексону розчинна у воді до приблизно 100мг/см3. Фармакологічні і фармакокінетичні властивості налтрексону були оцінені в багатьох дослідженнях на тваринах і в клініці. Див., наприклад, Сбоплаїє? 9.Р., єї а!І., Майгехопе: А гемівем/ ої її Рпаппасодупатіс апа Ріпагтасокіпеїїс Ргорепієз апа Тпегареціїс Ейісасу іп Ше Мападетепі ої Оріоїа Оерепаеєпсе,
Огндз 1988; 35:192-213, введену даним посиланням. Після перорального введення налтрексон швидко абсорбується (у межах 1 години) і має інтервал біодоступності від 5 до 4095. Протеїновий зв'язок налтрексону складає приблизно 2195 і обсяг розподілу, наступного за введенням одиночної дози, складає 16,1 л/кг.
Налтрексон є в продажу у формі таблеток (НеміаФ, ЮиРопі) для лікування алкогольної залежності і блокади екзогенно введених опіоїдів. Див., наприклад, Неміа (таблетки гідрохлориду налтрексону) РПпузісіап'є Оезк-Неїегепсе 515 ей., Мопімаїє, М.9У. "Медіса! Есопотісв" 1997; 51:957-959. Дозування 50мг Веміа?ю блокує фармакологічний ефект 25мг героїну внутрішньовенно на термін до 24 годин.
Відомо, що при спільному введенні з морфіном, героїном чи іншими опіоїдами на постійній основі налтрексон блокує розвиток фізичної залежності від опіоїдів. Вважається, що спосіб, яким налтрексон блокує вплив героїну, являє собою змагальне зв'язування опіоїдних рецепторів. Налтрексон використовували для лікування наркотичної залежності шляхом повної блокади ефекту опіоїдів. Було виявлено, що найбільш вдале використання налтрексону для наркотичної залежності має сприятливий прогноз для наркоманів як частина широкої програми чи зайнятості реабілітаційної програми, що включає контроль за поводженням. При лікуванні наркотичної залежності налтрексоном бажано, щоб пацієнт не приймав опіоїди протягом щонайменше 7 - 10 днів. Початкова доза налтрексону для таких цілей складала звичайно близько 25мг, якщо не виявлялися ознаки синдрому скасування, доза могла бути збільшена до 5Омг в день. Вважають, що щоденне дозування 50мг призводить до адекватної клінічної блокади дії парентерально введених опіоїдів. Налтрексон також використовували для лікування алкоголізму як доповнення до соціальних і психотерапевтичних методів.
У лікарських формах і способах за винаходом кількість введеного налтрексону значно менша, ніж доступні раніше в продажі дозування. Частково це так тому, що згідно із даним винаходом налтрексон використовується іншим чином: метою є не блокування опіоїдного ефекту, а забезпечення негативного "відразливого" ефекту, коли велика кількість комбінованого продукту, наприклад, у 2 - З рази більше дози, що звичайно прописується, приймається фізично залежним суб'єктом чи вводиться йому.
Так, наприклад, у композиціях за даним винаходом, у яких опіоїдом є гідрокодону бітартрат, 15мг, кількість налтрексону гідрохлориду, включеного в композицію, складає приблизно від 0,5мг до приблизно 4мг і переважно від приблизно 0,75мг до приблизно Змг налтрексону на 15мг гідрокодону.
Опіоїдні анальгетики, що використовуються за даним винаходом, включають всі опіоїдні агоністи чи змішані агоністи-антагоністи, часткові агоністи, що включають, але не обмежені цим, альфентаніл, алілпродин, альфапродин, анілеридин, бензилморфін, бензитрамід, бупренорфін, буторфанол, клонітазен, кодеїн, дезоморфін, декстроморамід, дезоцин, діампромід, діаморфон, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дименоксадол, димефептанол, диметилтіамбутен, діоксафетилбутират, дипіпанон, ептазоцин, етогептазин, етилметилтіамоутен, етилморфін, етонітазен, фентаніл, героїн, гідрокодон, гідроморфон, гідроксипетидин, ізометадон, кетобемідон, леворфанол, левофенацилморфану лофентанілу меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфін, мирофін, нарцеїн, нікоморфін, норлеворфанол, норметадон, налорфін, налбуфен, норморфін, норпіпанон, опіум, оксикодон, оксиморфон, папаверет, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пімінодин, піритрамід, профептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, суфентаніл, тилідин, трамадол, суміші будь-яких попередніх, солі будь-яких попередніх і т. п.
У деяких прийнятних втіленнях опіоїдний агоніст чи анальгетик вибирають з групи, що складається з гідрокодону, морфіну, гідроморфону, оксикодону, кодеїну, леворфанолу, меперидину, метадону, чи їх солей, чи їх сумішей. У деяких переважних здійсненнях винаходу опіоїдним агоністом є гідрокодон. Еквіаналгетичні дози цих опіоїдів у порівнянні з 15мг дозою гідрокодону представлені в таблиці 1 нижче:
Таблиця 1
Еквіаналгетичні дози опіоїдів 17111 Опіоїд, | Розрахованадоза(мі)
Кодеїн.////////// | 7777/9002
Меперидин.//-/-/// | -( 1350 2 КрНКбР
Метадон.ї/-/:/ | 77777907
Приблизне співвідношення налтрексону на 1мг кожного опіоїду представлено в таблиці 2, виходячи з прийнятного співвідношення налтрексону в кількості від приблизно 0,5 до приблизно 4мг на 15мг гідрокодону.
Таблиця 2
Вагове співвідношення налтрексону на дозу опіоїду вен (нти налтрексону на 1мг опіоїд
Меперидин. | відО0037до0,0296
У таблиці З представлене приблизне співвідношення налтрексону на 1мг кожного опіоїду, виходячи з прийнятнішого співвідношення від приблизно 0,75мг до приблизно Змг налтрексону на 15мг гідрокодону.
Таблиця З
Вагове співвідношення налтрексону на дозу опіоїду ен Гео налтрексону
Меперидин. | відОО05бдоб0.022
Хоча гідрокодон є ефективним болезаспокійливим засобом, збільшилися зловживання ним особами, що є психологічно залежними від опіоїдів чи зловживають ним у не терапевтичних цілях. Попередні дослідження з іншими опіоїдами показали зниження можливості зловживань при введенні опіоїдів у комбінації з антагоністом наркотику, особливо в пацієнтів, що є колишніми наркоманами (М/еїпноїа І..І.., еї аІ. Виргепогрпіпе Аіопе апа іп Сотбріпайоп Ум
Майгехопе іп Моп-Оерепаєпі Нитапе, Огид апа АїЇсопо! ЮОерепдепсе 1992; 30:263 - 274; Мепаеєїзоп 5., еї аї.,
Виргепогріпіпе апа МаїЇохопе Іпіегасіопе5 іп Оріаїе-Оерепаєпі Моішпієег5, Сіїп. Рнапт.Тпег. 1996; 60:105 - 114; обидві роботи включені як посилання).
Гідрокодон є напівсинтетичним наркотичним анальгетиком і протикашлевим препаратом із множинною дією на центральну нервову систему і шлунково-кишечною дією. Хімічно гідрокодон являє собою 4,5-епокси-З-метокси-17- метилморфінан-б-он, і він також відомий як дигідрокодеїнон. Подібно іншим опіоїдам, гідрокодон може бути формуючим звичку і може викликати лікарську залежність до препарату типу морфіну. При надлишкових дозах гідрокодон, подібно іншим похідним опіуму, буде пригнічувати дихання.
Пероральний гідрокодон також є доступним у Європі (Бельгія, Німеччина, Греція, Італія, Люксембург, Норвегія і
Швейцарія) як протикашлевий агент. Парентеральна форма доступна також у Німеччині як протикашлевий агент. Для використання як анальгетик гідрокодон бітартрат доступний у продажу в Сполучених Штатах тільки у вигляді фіксованої комбінації з неопіатними ліками (наприклад, ібупрофеном, ацетамінофеном, аспірином і т. ін.) для полегшення чи послаблення гострого болю.
Розповсюдженою лікарською формою гідрокодону є його комбінація з ацетамінофеном. і вона є в продажу, наприклад, як ГопарФ у США від фірми СВ РНапта, Іпс., у вигляді таблеток гідрокодон/ацетамінофен 2,5/500мг, 5/500мг, 7,5/500мг і 10/500мг. Таблетки доступні також у співвідношенні 7,5мг гідрокодону бітартрату і 650мг ацетамінофену і 7,5мг гідрокодону бітартрату і 750мг ацетамінофену. Гідрокодон у комбінації з аспірином дають у пероральній лікарській формі дорослим звичайно по 1 - 2 таблетки кожні 4 - 6 годин, якщо потрібно полегшити біль.
Таблетована форма складає 5мг гідрокодону бітартрату і 224мг аспірину з З2мг кофеїну чи 5мг гідрокодону бітартрату і 500мг аспірину. Відносно нова композиція включає гідрокодону бітартрат та ібупрофен. МісоргоїепФ, доступний у продажу в США від фірми Кпої! І арогаюгез, являє собою таблетку, що містить 7,5мг гідрокодону бітартрату і 200мг ібупрофену. Даний винахід припускає охопити всі подібні композиції з включенням перорально активного опіоїдного антагоніста в приведених тут кількостях за винаходом.
Можливість зловживань опіоїдними анальгетиками, такими як гідрокодон, несподівано скорочується знайденими комбінаціями за даним винаходом. Більш конкретно, було виявлено, що можливо в одній пероральній лікарській формі об'єднати опіоїдний анальгетик з невеликою кількістю опіоїдного антагоніста для того, щоб отримати продукт, що ще забезпечує аналгезію, але який практично зводить нанівець можливість того, що фізично залежний суб'єкт буде продовжувати зловживати препаратом, приймаючи більш однієї таблетки за прийом, наприклад у 2 - З рази більше дози, що звичайно прописується.
Пероральні лікарські форми за винаходом включають перорально терапевтично ефективну кількість опіоїдного агоніста разом з опіоїдним антагоністом, таким як налтрексон, у кількості, що (ії) не викликає зниження рівня аналгезії, створеного лікарською формою при пероральному введенні до не терапевтичного рівня, і (ії) забезпечує щонайменше середньо негативну, "відразливу" дію у фізично залежних суб'єктів, наприклад, у фізично залежних наркоманів (наприклад, різкий синдром абстиненції), коли суб'єкти намагаються прийняти за прийом більшу дозу, ніж прописується звичайно. Переважно, кількість антагоніста, включеного в пероральну лікарську форму, є (ії) менш позитивно посилюючим (менш "приємним") для нефізично залежного суб'єкта, наприклад; опіоїдного наркомана, ніж порівнянна пероральна лікарська форма без включеного антагоніста.
Кількість антагоніста, що використовується для того, щоб досягти параметрів (ії) - (ії), представлених в попередньому абзаці, може бути визначена, щонайменше частково, наприклад, шляхом використання "замінюючих" тестів, таких, як шкала ВАШ (де суб'єкт оцінює свої відчуття ефекту від лікарської форми) і/або шляхом вимірів, таких розмір зіниці (вимірюється скіаметрією). Такі виміри дозволяють фахівцю визначити дозу антагоніста стосовно дози агоніста, що викликає зниження опіатного ефекту агоніста. Послідовно фахівець може визначити рівень опіоїдного антагоніста, що викликає відразу у фізично залежних суб'єктів, а також рівень опіоїдного антагоніста, що мінімізує бали "приємності" чи посилюючі властивості опіоїду для нефізично залежних наркоманів. Після того, як ці рівні опіоїдного антагоніста визначені, можна визначити інтервал дозувань антагоніста на тому ж рівні чи нижче того рівня, що має використовуватися для досягнення параметрів (їі) - (ії), представлених у попередньому абзаці.
Комбінація опіоїдного агоніста й опіоїдного антагоніста може бути застосована в сумішах зі звичайними допоміжними речовинами, тобто фармацевтично прийнятними органічними чи неорганічними носіями, придатними для перорального введення, відомими з практики. Придатні фармацевтично прийнятні носії включають, але не обмежуються цим, воду, розчини солей, спирти, аравійську камедь, рослинні олії, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатин, вуглеводи, такі як лактоза, амілоза чи крохмаль, стеарат магнію, тальк, кремнієву кислоту, в'язкий парафін, запашні олії, моногліцериди і дигліцериди жирних кислот, складні ефіри пентаеритриту і жирних кислот, гідроксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон, і т. ін. Фармацевтичні препарати можуть бути стерилізовані і, якщо потрібно, змішані з допоміжними речовинами, наприклад, змащуючими агентами, консервантами, стабілізаторами, зволожуючими речовинами, емульгаторами, солями для впливу на осмотичний тиск, буферами, коригентами і/або ароматичними речовинами і т. п. Вони можуть бути також з'єднані, якщо потрібно, з іншими активними агентами, наприклад, з іншими аналгезуючими речовинами. Для перорального введення особливо придатними є таблетки, драже, рідини, краплі, свічі чи капсули, каплети і желатинові капсули. Композиції, призначені для перорального використання, можуть бути одержані будь-яким відомим способом і такі композиції можуть містити один чи декілька агентів, обраних із групи, що складається з інертних нетоксичних фармацевтично наповнювачів, що придатні для приготування таблеток. Такі наповнювачі включають, наприклад, інертний розріджувач, такий як лактоза, агенти що гранулюють і дезінтегруючі агенти, такі, як кукурудзяний крохмаль, агенти, що зв'язують, такі як крохмаль, і речовини, що змащують, такі як стеарат магнію. Таблетки можуть не мати покриття чи на них може бути нанесене покриття відомими способами для краси чи для того, щоб уповільнити вивільнення активних інгредієнтів. Композиції для перорального застосування можуть також бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним розріджувачем.
Водяні суспензії містять вищезгадану комбінацію ліків і така суміш містить один чи декілька наповнювачів, що служать суспендуючими агентами, наприклад, фармацевтично прийнятні синтетичні смоли, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, чи природні смоли. Масляні суспензії можуть бути приготовлені шляхом суспендування вищезгаданої комбінації ліків у рослинній чи мінеральній олії. Масляні суспензії можуть містити загущувач, такий як бджолиний віск чи цетиловий спирт. Сироп, еліксир чи подібне можуть бути використані там, де застосовується підсолоджуючий носій. Можуть бути також приготовлені суспензії для ін'єкцій, в такому випадку можуть бути застосовані придатні рідкі носії, суспендуючі агенти і т. п.
Спосіб лікування і фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть, крім того, включати один або кілька лікарських засобів на додаток до опіоїдного анальгетика й опіоїдного антагоніста, якісь додаткові ліки можуть діяти чи не діяти синергетично з ними. Так, у деяких втіленнях на додачу до опіоїдного антагоніста може бути включена комбінація двох опіоїдних анальгетиків. Наприклад, лікарська форма може включати два опіоїдних анальгетика, що мають різні властивості, такі як період напіввиведення, розчинність, сила і комбінації будь-яких з перерахованих. В інших втіленнях включені один або декілька опіоїдних анальгетиків і, крім того, включені також неопіоїдні ліки на додачу до опіоїдного антагоніста. Такі неопіоїдні ліки переважно повинні забезпечувати додаткову аналгезію і включають, наприклад, аспірин, ацетамінофен, нестероїдні протизапальні ліки ("М5АІО5"), наприклад, ібупрофен, кетопрофен і т. ін; антагоністи рецептора М-метил-О-аспартату (ММОА), наприклад морфінан, такий як декстроморфан чи декстрорфан, чи кетамін; інгібітори циклооксигенази-і! ("інгібітори СОХ-1І"); і/або антагоністи рецептора гліцину.
У деяких переважних втіленнях даного винаходу, винахід дає можливість використовувати більш низькі дози опіоїдного анальгетика завдяки включенню додаткового неопіоїдного агоніста, такого як М5АЇІЮ5 чи інгібітор СОХ-2.
При використанні менших кількостей одного чи обох лікарських засобів зменшуються побічні явища, пов'язані з ефективним послабленням болю в людей.
Прийнятні нестероїдні протизапальні агенти включають ібупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флюрбіпрофен, фенопрофен, флюбуфен, кетопрофен, індопрофен, піропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, амінопрофен, тіапрофенову кислоту, флюпрофен, буклоксинову кислоту, індометацин, суліндак, толметин, зомепірак, тіопінак, зідометацин, ацеметацин, фентіазак, кліданак, окспінак, мефенамінову кислоту, меклофенамінову кислоту, флюфенамінову кислоту, нифлюмінову кислоту, толфенамінову кислоту, дифлюризал, флюфенізал, піроксикам. судоксикам чи ізоксикам і т. п. Використовані дозування цих препаратів добре відомі фахівцям.
Антагоністи рецептора М-метил-О-аспартату (ММОА) добре відомі в практиці й охоплюють, наприклад, морфінани, такі як декстроморфан чи декстрорфан, кетамін, а-метадон або їх фармацевтично прийнятні солі. Для цілей даного винаходу термін "антагоніст ММОА" вважається охоплюючим також ліки, що блокують головну внутрішньоклітинну послідовність активації рецептору ММОА, наприклад, гангліозид, такий як (Мі чи (СМів, фенотіазін, такий як трифторперазин, чи нафталінсульфонамід, такий як М-(б-амінотексил)-5-хлор-1-нафталінсульфонамід. Зазначено, що ці ліки інгібують розвиток звикання і залежності від наркотичних препаратів, наприклад, наркотичних анальгетиків, таких як морфін, кодеїн і т. ін. (патенти США 5321012 і 5556838, обоє Мауєг, єї а1!.), лікують хронічні болі (патент США 5502058, Мауєг еї аІ.), що включено як посилання. Антагоніст ММОА, як зазначено Мауегом та ін. у патентах, може бути включено один чи в сполученні з місцевими анальгетиками, такими, як лідокаїн.
Лікування хронічних болів шляхом використання антагоністів рецептору гліцину і визначення таких ліків приведені в патенті США 5514680 (Уерег", єї аіІ.), включеному як посилання.
Інгібітори СОХ-2 відомі в практиці, і відомо багато хімічних структур, здатних пригнічувати циклооксигеназу-2.
Інгібітори СОХ-2 описані, наприклад, у патентах США 5616601, 5604260, 5593994, 5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 5604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 і 5130311, всі включені як посилання. Деякі прийнятні інгібітори СОХ-2 включають целококсиб (50-58635), ЮИОР-697, флозулід (С(ОР-28238). мелоксикам, 6б-метокси-2- нафтилоцтову кислоту (6-ММА), МК-966, набуметон (проліки 6-ММА), нимезулід, М5-398, 50-5766, 50-58215, Т-614, або їх сполучення. Рівні дозування інгібітору СОХ-2 від приблизно 0,005мг до приблизно 14О0мг на кілограм ваги тіла є терапевтичне ефективними в сполученні з опіоїдним анальгетиком. Альтернативно, пацієнту вводять від приблизно 0,25мг до приблизно 7 г на день в комбінації з опіоїдним анальгетиком.
В інших втіленнях винаходу можуть бути включені неопіоїдні ліки, що забезпечують інший бажаний ефект, ніж аналгезія, наприклад протикашлеві, відхаркуючі, протизастійні, антигістамінні препарати, місцеві анальгетики і т. п.
Пероральна лікарська форма за винаходом може поставлятися у вигляді, наприклад, гранул, сфероїдів, бусин, кульок (що називаються узагальнено "мультичастками"). Кількість мультичасток, що є ефективною для постачання бажаної дози опіоїду за потрібний час, може бути вміщена в капсулу чи може бути введена в будь-яку придатну пероральну тверду форму. Альтернативно, пероральна лікарська форма може бути у вигляді таблетки.
Лікарські форми регульованого вивільнення
Комбінація опіоїдного агоніста/антагоніста може бути виготовлена як пероральна форма контрольованого чи уповільненого вивільнення в будь-якій придатній формі, відомій фахівцям - у таблетках, таблетках з покриттям, у формі, що включає багато часток. Лікарська форма уповільненого вивільнення може, необов'язково, включати носій уповільненого вивільнення, що вводять у матрицю разом з опіоїдним агоністом і опіоїдним антагоністом, чи який можна наносити як уповільнююче вивільнення покриття.
У втіленнях, в яких опіоїдний анальгетик включає гідрокодон, пероральні лікарські форми уповільненого вивільнення можуть включати дози анальгетиків від приблизно Змг до приблизно 50мг гідрокодону на одиницю дозування. Пероральні лікарські форми уповільненого вивільнення, в яких терапевтично активним опіоїдом є гідроморфон, включають кількість від приблизно 2мг до приблизно б4мг гідрохлориду гідроморфону. В інших втіленнях опіоїдний анальгетик включає морфін, і пероральні лікарські форми уповільненого вивільнення за даним винаходом включають від приблизно 2,5мг до приблизно 800мг морфіну за вагою. У ще одному втіленні опіоїдний анальгетик включає оксикодон, і пероральні лікарські форми уповільненого вивільнення за даним винаходом включають від приблизно 2,5мг до приблизно 800мг оксикодону. Опіоїдний анальгетик може включати трамадол, і пероральні лікарські форми уповільненого вивільнення можуть включати від приблизно 25мг до 800мг трамадолу на одиницю дозування. Лікарська форма може містити більш одного опіоїдного анальгетика, забезпечуючи практично еквівалентний терапевтичний ефект. Альтернативно, лікарська форма може містити молярно еквівалентні кількості інших солей опіоїдів, що використовуються за даним винаходом.
В одному прийнятному втіленні даного винаходу пероральна лікарська форма уповільненого вивільнення включає такі частки, що містять чи включають активний інгредієнт, де частки мають діаметр від приблизно 0,1мм до приблизно 2,5мм, переважно від приблизно 0,5мм до приблизно 2мм.
Частки переважно покриті плівкою з матеріалу, що дає можливість вивільнення у водному середовищі комбінації опіоїдного агоніста/антагоніста з уповільненою швидкістю. Плівкове покриття вибирають так, щоб досягти в сполученні з іншими зазначеними властивостями бажаної швидкості вивільнення іп мійго. Покриті композиції уповільненого вивільнення за даним винаходом повинні бути здатними давати міцну безперервну плівку, що є гладенькою і красивою, здатною бути основою для пігментів і інших добавок, нетоксичною, інертною і не клейкою.
У деяких втіленнях частки включають матриці нормального вивільнення, що містять опіоїдний анальгетик з опіоїдним антагоністом.
Покриття
Лікарські форми за даним винаходом можуть бути необов'язково покриті одним чи декількома матеріалами, що придатні для регулювання вивільнення чи для захисту композиції. В одному втіленні покриття призначені для того, щоб уможливити рН-залежне чи рН-незалежне вивільнення, наприклад, при впливі шлунково-кишкового соку. рн- залежні покриття слугують для того, щоб вивільняти опіоїд у бажаних областях шлунково-кишкового (ШК) тракту, наприклад, у шлунку чи в тонкому кишечнику, так, що забезпечується профіль поглинання, здатний забезпечувати аналгезію пацієнта протягом щонайменше біля восьми годин і, переважно, від приблизно дванадцяти годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. Якщо бажане рН-незалежне покриття, покриття розробляється для того, щоб досягти оптимального вивільнення незалежно від змін рН у навколишній рідині, наприклад, у ШК тракті. Можливо також готувати композиції, що вивільняють частину дози в одній заданій області ШК тракту, наприклад, у шлунку, і вивільняють залишок дози в іншій області ШК тракту, наприклад, у тонкому кишечнику.
Композиціям за винаходом, в яких для приготування композиції використовують рН-залежні покриття, можна також додати ефект повторної дії, де незахищені ліки нанесені поверх кишкового покриття і вивільняються в шлунку, у той час як залишок, будучи захищеним кишковим покриттям, вивільняється далі нижче в шлунково-кишковому тракті.
Покриття, що є рН-залежним і можуть бути використані за даним винаходом, включають шелак, ацетатфталат целюлози (ЦАФ), полівінілацетатфталат (ПВАФ), фталат гідроксипропілметилцелюлози. співполімери складних ефірів метакрилової кислоти, зеїн (7еїп) і т. п.
У деяких прийнятних втіленнях субстрат (наприклад, ядро таблетки, матрична частка), що містить опіоїдний анальгетик (з інгібітором СОХ-2 чи без нього) покрита гідрофобним матеріалом, обраним з (ї) алкілцелюлози; (ії) акрилового полімеру; чи (ії) їх сумішей. Покриття може бути нанесене у вигляді органічного чи водного розчину, чи дисперсії. Покриття може бути нанесене так, щоб одержати масовий приріст ваги від приблизно 2 до приблизно 2595 від субстрату для одержання бажаного профілю вивільнення. Покриття, що наносяться з водних дисперсій, описані детально, наприклад, у патентах США 5273760 і 5286493, що належать патентовласнику даного винаходу, включених як посилання.
Інші приклади композицій уповільненого вивільнення і покриттів, що можуть бути використані відповідно до даного винаходу, включають патенти США 5324351, 5356467, 5472712, що включені як посилання.
Полімери алкілделюлози
Целюлозні матеріали і полімери, включаючи алкілцелюлози, являють собою гідрофобні матеріали, що добре придатні для покриття кульок відповідно до винаходу. Просто як приклад, одним прийнятним алкілцрелюлозним полімером є етилцелюлоза, хоча фахівець повинен розуміти, що інші целюлозні і/або алкілцелюлозні полімери можна застосовувати окремо чи в будь-якій комбінації як все або частина гідрофобного покриття за винаходом.
Однією доступною в продажу водною дисперсією етилцелюлози є Адцасоаю (ЕМС Согр., РПйЙаае!рніа,
Реппзуїмапіа, Ш.5.А). АдчасоакюЮ готують шляхом розчинення етилцелюлози в органічному розчиннику, що не змішується з водою, і потім емульгують його у воді в присутності поверхнево-активної речовини і стабілізатори. Після гомогенізації для одержання субмікронних крапельок органічний розчинник випаровують під вакуумом для одержання псевдолатексу. На стадії одержання в псевдолатекс не вводять пластифікатор. Тому перед використанням його як покриття необхідно ретельно змішати АдчасоаїФ із придатним пластифікатором перед вживанням.
Інша водна дисперсія етилцелюлози комерційне доступна як ЗигеІєазеф (Соіогсоп, Іпс.. М/еві Роїіпі, РеппзуМмапіа,
Ш.5.А). Цей продукт готують шляхом введення пластифікатору в дисперсію під час процесу готування. Гарячий розплав полімеру, пластифікатор (дибутилсебацат) і стабілізатор (олеїнова кислота) готують у вигляді гомогенної суміші, яку потім розбавляють лужним розчином для одержання водної дисперсії, яку можна безпосередньо наносити на субстрат.
Акрилові полімери
В інших прийнятних втіленнях даного винаходу гідрофобний матеріал, що включає покриття контрольованого вивільнення, являє собою фармацевтичне прийнятний акриловий полімер, що включає, але не обмежений цим, співполімери акрилової і метакрилової кислоти, співполімери метилметакрилату, етоксиетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, поліакрилову кислоту, поліметакрилову кислоту, співполімер алкіламіду метакрилової кислоти, поліметилметакрилат, поліметакрилат, співполімер поліметилметакрилату, поліакриламід, співполімер аміноалкілметакрилату, полі(метакрилової кислоти ангідрид) і співполімери гліцидилметакрилату.
У деяких переважних втіленнях акриловий полімер включає один чи декілька амонійно-метакрилатних співполімерів. Амонійно-метакрилатні співполімери добре відомі в техніці й описані у МЕ ХМІ! як цілком полімеризовані співполімери складних ефірів акрилової і метакрилової кислоти з низьким вмістом четвертинних амонійних груп.
Для того, щоб одержати бажаний профіль розчинення, може бути необхідно ввести два чи більш амонійно- метакрилатних співполімери, що мають різні фізичні властивості, такі як різні мольні відношення четвертинних амонійних груп до нейтрального (мет)акриловим складним ефірам.
Деякі полімери типу складних ефірів метакрилової кислоти використовуються для одержання рнН-залежних покриттів, що можуть бути використані за даним винаходом. Наприклад, існує родина співполімерів, синтезованих з диетиламіноетилметакрилату й інших нейтральних метакрилових ефірів, відомих також як співполімери метакрилової кислоти чи полімерні метакрилати, доступні у продажу як Ейадгадікю від Нопт Тесп., Іпс. Існує кілька різних типів полімерів Еидгадіюв. Наприклад, Ецйгадій Е являє приклад полімеру метакрилової кислоти, що набухає і розчиняється в кислотному середовищі. Ецагадікю І представляє співполімер метакрилової кислоти, що не набухає при приблизно рнНе5,7 і розчиняється при рН»б. Ецагадікю 5 не набухає при рнеб,5 і розчиняється при рН»7. Есагадне
КІ і Ецагадіе К5 набухають у воді, і кількість води, що поглинається цими полімерами, є рН-залежною, однак лікарські форми, покриті Ецагадікюю Кк. і 5, є рН-незалежними.
У деяких прийнятних втіленнях акрилове покриття включає суміш двох лаків з акрилових смол, що випускаються фірмою АНпот РІапта під торговими марками ЕцпдгадіФф КІЗ00О і Есагадіюю 5300, відповідно. Ецшдгадню КІ З300 і
Епдгадіюю к5ЗО0 є співполімерами складних ефірів акрилової і метакрилової кислоти з низьким вмістом четвертинних амонійних груп, де мольне співвідношення амонійних груп до залишкових нейтральних (мет)акрилових ефірів складає 1:20 у Ецагадіюю ВІ З00 і 1:40 у Ецагадію6 5300. Середня молекулярна вага складає приблизно 150000. Умовні позначки ВІ. (висока проникність) і А5 (низька проникність) визначають проникність цих продуктів. Суміші Ецагадікю
ВІ/А5 нерозчинні у воді і травних середовищах. Однак покриття, утворені з них, є такими, що набухають і є проникаючими у водних розчинах і травних рідинах.
Дисперсії Енодгадію КІ /К5 за даним винаходом можуть бути змішані в будь-якому бажаному співвідношенні для того, щоб зрештою одержати композицію уповільненого вивільнення, що має бажаний профіль розчинення. Бажані композиції уповільненого вивільнення можуть бути одержані, наприклад, з уповільнюючого покриття, одержаного з 10095 Енагадіюю КІ, 5095 Ецагадію КС ії 5095 Ецагадікю 5 і 1095 Ецагадіюю КО:9095 Ецагадіф К5. Звичайно, фахівець у даній області має розуміти, що можуть бути також використані інші акрилові полімери, такі як, наприклад, Есагадйф |.
Пластифікатори
У втіленнях даного винаходу, в яких покриття включає водну дисперсію гідрофобного матеріалу, включення у водну дисперсію гідрофобного матеріалу ефективної кількості пластифікатору повинно додатково поліпшити фізичні властивості покриття уповільненого вивільнення. Наприклад, оскільки етилцелюлоза має відносно високу температуру склування і не утворює гнучких плівок за звичайних умов нанесення покриттів, найкраще вводити пластифікатор у етилцелюлозне покриття, що містить покриття для уповільненого вивільнення перед його використанням як матеріалу для покриття. Звичайна кількість пластифікатору, включеного в розчин для покриття, розраховують, виходячи з концентрації плівкоутворювача, наприклад, найчастіше від приблизно 1 до приблизно 50 відсотків від маси плівкоутворювальної речовини. Концентрація пластифікатору, однак, може бути визначена точно лише після ретельних експериментів з конкретним розчином для нанесення покриття і способом нанесення.
Приклади придатних пластифікаторів для етилцелюлози включають нерозчинні у воді пластифікатори, такі як дибутилсебацат, діетилфталат, тріетилцитрат, трибутилцитрат і тріацетин, хоча можливо, що можуть бути використані інші нерозчинні у воді пластифікатори (такі як ацетильовані моногліцериди, фталатні складні ефіри, касторова олія і т. п.). Триетилцитрат є особливо придатним пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози за даним винаходом.
Приклади придатних пластифікаторів для акрилових полімерів за даним винаходом включають, але не обмежуються цим, складні ефіри лимонної кислоти, такі як тріетилцитрат МЕ ХМІ, трибутилцитрат, дибутилфталат і, можливо, 1,2-пропіленгліколь. Іншими пластифікаторами, для яких було доведено, що вони придатні для поліпшення еластичності плівок, одержаних з акрилових плівок, таких як розчини лаків Ецдгадію ВАІ/А5, включають поліетиленгліколі, пропіленгліколь, діетилфталат, касторову олію і тріацетин. Тріетилцитрат є особливо придатним пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози за даним винаходом.
Крім того, було виявлено, що додавання малої кількості тальку зменшує тенденцію водних дисперсій склеюватись під час переробки і діє як поліруючий агент.
Способи одержання кульок з покриттям
Коли гідрофобний матеріал використовують для покриття фармацевтичних кульок, таких як кульки нонпарель 18/20, багато одержаних твердих кульок регульованого вивільнення може бути потім вміщено в желатинову капсулу в кількості, достатній для забезпечення ефективної дози регульованого вивільнення після ковтання і контакту з навколишньою рідиною, наприклад, зі шлунковим соком чи розчинюючим середовищем.
Композиції кульок уповільненого вивільнення повільно вивільняють терапевтично активний агент, наприклад, коли їх проковтнули і вони піддались впливу шлункових рідин, а потім кишкових рідин. Профіль регульованого вивільнення композицій за винаходом може бути змінений, наприклад, шляхом варіювання кількості верхнього покриття гідрофобним матеріалом, зміни способу, яким до гідрофобного матеріалу додають пластифікатор. варіювання кількості пластифікатору щодо гідрофобного матеріалу, шляхом включення додаткових інгредієнтів чи допоміжних речовин, шляхом зміни способу одержання і т. ін. Профіль розчинення кінцевого продукту може також бути модифіковано, наприклад, шляхом збільшення чи зменшення товщини уповільнюючого покриття.
Сфероїди чи кульки, покриті терапевтично активним агентом, готують, наприклад, розчиняючи терапевтично активний агент у воді і потім розприскуючи розчин на субстрат, наприклад, на кульки нонпарель 18/20, використовуючи вставку Вустера (УМивіег). Необов'язково перед покриттям кульок додають також додаткові інгредієнти для того, щоб допомогти зв'язуванню опіоїду з кульками і/або пофарбувати розчин і т. ін. Наприклад, продукт, що включає гідроксипропілметилцелюлозу і т. ін. з барвником (наприклад, ОрайгуФ, що випускається в продаж фірмою Соіогсоп,
Іпс.) чи без нього, можна додати до розчину і перемішати розчин (наприклад, протягом приблизно 1 години) перед нанесенням його на кульки. Отриманий покритий субстрат, у даному прикладі - кульки, може бути потім, необов'язково, покритий зверху бар'єрним агентом для того, щоб відокремити терапевтично активний агент від гідрофобного покриття регульованого вивільнення. Прикладом придатного бар'єрного агента є агент, що включає гідроксипропілметилцелюлозу. Однак, може бути використаний будь-який відомий із практики плівкоутворювач.
Важливо, щоб бар'єрний агент не знижував швидкість розчинення кінцевого продукту.
Після цього кульки можуть бути покриті з верху водяною дисперсією гідрофобного матеріалу. Водна дисперсія гідрофобного матеріалу переважно включає додатково ефективну кількість пластифікатору, наприклад, тріетилцитрату. Можуть бути використані попередньо утворені водні дисперсії етилцелюлози, такі як Адчасоаке чи
БигеІєазефФ. Якщо використовують 5ийгеІеазеф), то не потрібно окремо додавати пластифікатор. Альтернативно, можуть бути використані попередньо одержані водні дисперсії акрилових полімерів, такі як Ейагадікю.
Розчини для покриття за даним винаходом переважно містять, на додаток до плівкоутворювача, пластифікатора і розчинюючої системи (тобто води); барвник для того, щоб додати продукту гарний зовнішній вигляд і примітне фарбування. Барвник може бути, замість цього, доданий до розчину терапевтично активного агента чи додатково до водної дисперсії гідрофобного матеріалу. Наприклад, барвник може бути доданий до Адпоасоаї?ю шляхом використання дисперсій барвника на основі спирту чи пропіленгліколю, лусочок здрібненого алюмінію і речовин, що роблять матеріал непрозорим, таких як двоокис титану, шляхом додавання барвника зі зрушенням до розчину водорозчинного полімеру і потім використання слабкого зрушення до пластифікованого АдцасоаїФ. Альтернативно, для надання кольору композиціям за даним винаходом може бути використаний будь-який придатний спосіб. Придатні інгредієнти для надання кольору композиціям при використанні водяних дисперсій акрилового полімеру включають двоокис титану і кольорові пігменти, такі як пігменти на основі окислів заліза. Введення пігментів, проте, може збільшити уповільнюючу дію покриття.
Пластифікований гідрофобний матеріал може бути нанесений на субстрат, що включає терапевтично активний агент, шляхом розбризкування при використанні будь-якого придатного устаткування для розбризкування, відомого з практики. У переважному способі застосовують систему Вустера з псевдозрідженим шаром, в якій повітряне сопло, введене знизу, флюїдизує матеріал ядра і викликає сушіння, в той час як відбувається набризкування покриваючого акрилового полімеру. Переважно, наносять достатню кількість гідрофобного матеріалу, щоб одержати задане регульоване вивільнення зазначеного терапевтичного агента при експозиції покритого субстрату у водних розчинах, наприклад у шлунковому соку, приймаючи до уваги фізичні характеристики терапевтичне активного агента, спосіб введення пластифікатора і т. п. Після покриття кульок гідрофобним матеріалом, необов'язково, наносять додатковий шар плівкоутворювача, такого як ОрайдгуФ. Це покриття передбачається, у випадку його нанесення, для того, щоб істотно знизити агломерацію кульок.
На вивільнення терапевтичне активного агента з композиції регульованого вивільнення за даним винаходом можна впливати додатково, тобто доводити його до бажаної швидкості шляхом додавання одного чи декількох агентів, що модифікують вивільнення, чи забезпечення одного чи декількох проходів через покриття. Відношення гідрофобного матеріалу до водорозчинного матеріалу визначається, серед інших факторів, необхідною швидкістю вивільнення і характеристиками розчинності обраних матеріалів.
Агенти, що модифікують вивільнення, що працюють як пороутворювачі, можуть бути органічними чи неорганічними і включають речовини, що можуть розчинятися, чи екстрагуватися, вилужуватись з покриття у використовуваному навколишньому середовищі. Пороутворювачі можуть включати одну чи кілька гідрофільних речовин, таких як гідроксипропілметилцелюлоза.
Покриття уповільненого вивільнення за даним винаходом можуть також включати агенти, що прискорюють ерозію, такі як крохмаль і смоли.
Покриття уповільненого вивільнення за даним винаходом можуть також включати речовини, що застосовуються для створення мікропористих пластинок у використовуваному навколишньому середовищі, такі як полікарбонати, що включають лінійні поліефіри карбонових кислот, у яких карбонатні групи повторюються в полімерному ланцюзі.
Агент, що модифікує вивільнення, може також включати напівпроникний полімер.
У деяких переважних втіленнях агент, що модифікує вивільнення, вибирають з гідроксипропілметилцелюлози, лактози, стеаратів металів і сумішей кожного з попередніх.
Покриття уповільненого вивільнення за даним винаходом можуть також включати засоби для виходу, що включають щонайменше один прохід, діафрагму чи тому подібне. Прохід може бути утворений такими способами, що описані в патентах США 3845770, 3916889, 4063064 і 4088864 (усі з яких включені тут як посилання). Прохід може мати будь-яку форму, таку як кругла, трикутна, квадратна, еліпсоїдна, неправильна, і т. ін.
Препаративна форма матриці на основі кульок, що включають матрицю.
В інших втіленнях даного винаходу композицію регульованого вивільнення одержують через матрицю, що має покриття регульованого вивільнення, як представлено вище. Даний винахід може також використовувати матрицю регульованого вивільнення, що дає іп міо швидкості розчинення опіоїду в кращих межах і яка вивільнює опіоїд рн- залежним чи рН-незалежним способом. Матеріали, придатні для включення в матрицю регульованого вивільнення, повинні залежати від способу, використовуваного для формування матриці.
Наприклад, матриця на додаток до опіоїдного анальгетика і (необов'язково) СОХ-2 може включати: гідрофільні і/або гідрофобні матеріали, такі як смоли, прості ефіри целюлози, акрилові смоли, речовини, отримані з протеїнів; цей список не повинний розглядатися як винятковий, і будь-який фармацевтично прийнятний гідрофобний матеріал чи гідрофільний матеріал, що здатний забезпечити регульоване вивільнення активного агента і який плавиться (чи розм'якшується до ступеня, необхідного для екструдування), може бути використаний відповідно до даного винаходу.
Перетравлювані насичені чи ненасичені вуглеводи з довгим ланцюгом (Св - Сво) переважно Сі» - Сад) і такі як жирні кислоти, жирні спирти, складні гліцеринові ефіри жирних кислот, мінеральні і рослинні олії і воски, стеариловий спирт і поліалкіленгліколі.
З полімерів переважні акрилові полімери, особливо Ецйгадію АБРО, прості ефіри гідроксиалкілцелюлоз і карбоксиалкілцделюлоз. Пероральна лікарська форма може містити між 195 і 8095 (по масі) щонайменше однієї гідрофільної чи гідрофобної речовини.
Якщо гідрофобною речовиною є вуглеводень, вуглеводень переважно має температуру плавлення між 25" і 9076.
З числа вуглеводних матеріалів з довгим ланцюгом кращими є жирні (аліфатичні) спирти. Пероральна лікарська форма може містити до 6095 мас, щонайменше одного перетравлюваного вуглеводню з довгим ланцюгом.
Переважно, пероральна лікарська форма містить до 6095 мас. щонайменше одного поліалкіленгліколю.
Гідрофобну речовину переважно вибирають із групи, що складається з алкілцелюлоз, полімерів і співполімерів акрилової і метакрилової кислоти, шелаку, зеїну, гідратованої касторової олії, гідратованої рослинної олії чи їх сумішей. У деяких переважних втіленнях даного винаходу гідрофобною речовиною є фармацевтично прийнятний акриловий полімер, що включає, але не обмежений цим; співполімери акрилової і метакрилової кислоти, метилметакрилат, співполімери метилметакрилату, етоксиетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, співполімер аміноалкілметакрилату, поліакрилову кислоту, поліметакрилову кислоту, співполімер алкіламіну метакрилової кислоти, поліметилметакрилат, поліангідрид метакрилової кислоти, поліметакрилат, поліакриламід, полі(ангідрид метакрилової кислоти) і співполімери гліцидилметакрилату. В інших втіленнях гідрофобну речовину вибирають з таких речовин, як гідроксиалкілцелюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, і їх сумішей. Переважні гідрофобні речовини є водорозчинними з більш-менш вираженими гідрофільними і/або гідрофобними властивостями. Переважно гідрофобні речовини, використовувані у винаході, мають температуру плавлення від приблизно 30"С до приблизно 200С, переважно від приблизно 457С до приблизно 90"С. Переважно, гідрофобні матеріали можуть включати природні чи синтетичні воски, жирні спирти (такі як лауриловий, міристіловий, стеариловий, цетиловий чи, переважно, цетостеариловий спирт), жирні кислоти, включаючи, але не обмежуючись цим, складні ефіри жирних кислот, гліцериди (моно-, ди- і тригліцериди) жирних кислот, гідровані жири, вуглеводні, нормальні воски, стеаринову кислоту, стеариловий спирт і гідрофобні і гідрофільні речовини, що мають вуглеводний кістяк. Придатні воски включають, наприклад, бджолиний віск, гліковіск, касторовий віск і віск карнауба. Для цілей даного винаходу воскоподібна речовина визначена як будь-який матеріал, що є звичайно твердим при кімнатній температурі і має температуру плавлення від приблизно 30"С до приблизно 1002С.
Придатні гідрофобні матеріали, що можуть використовуватись за даним винаходом, включають перетравлювані заміщені чи незаміщені вуглеводні з довгим ланцюгом (Св - Сво, переважно Сі2 - Со), такі як жирні кислоти, жирні спирти, гліцеринові складні ефіри жирних кислот, мінеральні і рослинні олії і природні чи синтетичні воски.
Найкращими є вуглеводні, що мають температуру плавлення між 25"7С і 9070. З вуглеводних матеріалів з довгим ланцюгом у деяких втіленнях кращі жирні (аліфатичні) спирти. Пероральна лікарська форма може містити до 6095 мас, щонайменше одного перетравлюваного вуглеводню з довгим ланцюгом.
Переважно у матричні композиції включають сполучення двох чи більше гідрофобних речовин. Якщо включений додатковий гідрофобний матеріал, його переважно вибирають із природних і синтетичних восків, жирних кислот, жирних спиртів і їх сумішей. Приклади включають бджолиний віск, віск карнауба, стеаринову кислоту і стеариловий спирт. Даний список не є обмежуючим.
Особливо прийнятна матриця включає щонайменше одну водорозчинну гідроксиалкілцелюлозу, щонайменше один аліфатичний спирт Сі2 - Сзє6, переважно Ст14 - Со, і, необов'язково, щонайменше один поліалкиленгліколь.
Щонайменше одна гідроксіалкілделюлоза переважно являє собою Сі1і2 - Сло, таку як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза і, найкраще, гідроксіетилцелюлоза. Кількість щонайменше однієї гідроксіалкілделюлози в даній пероральній лікарській формі має бути визначена, серед іншого, точним значенням бажаної швидкості вивільнення опіоїду. Щонайменше один аліфатичний спирт може бути, наприклад, лауриловим спиртом, міристиловим спиртом чи стеариловим спиртом. В особливо прийнятних втіленнях даної пероральної лікарської форми щонайменше один аліфатичний спирт являє собою цетиловий спирт чи цетостеариловий спирт. Кількість щонайменше одного аліфатичного спирту в даній пероральній лікарській формі має бути визначена, як і вище, точним значенням бажаної швидкості вивільнення опіоїду. Вона також має залежати від того, є присутнім чи відсутнім у пероральній лікарській формі щонайменше один поліалкіленгліколь. При відсутності щонайменше одного поліалкіленгліколю пероральна лікарська форма переважно містить між 2095 і 5095 (по масі) щонайменше одного аліфатичного спирту. Якщо щонайменше один поліалкіленгліколь є присутнім у пероральній лікарській формі, сумарна маса щонайменше одного аліфатичного спирту і щонайменше одного поліалкіленгліколю переважно складає від 2095 до 5095 мас, від усієї дози.
В одному втіленні відношення, наприклад, щонайменше однієї гідроксіалкілделюлози чи акрилової смоли до щонайменше одного аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю в значній мірі визначає швидкість вивільнення опіоїду з композиції. Краще відношення щонайменше однієї гідроксіалкілцделюлози до щонайменше одного аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю знаходиться між 1.2 і 1:4, причому відношення між 123 і 1:4 є особливо прийнятним.
Щонайменше один поліалкіленгліколь може бути, наприклад, поліпропіленгліколем чи, що прийнятніше, поліетиленгліколем. Величина середньої молекулярної маси щонайменше одного поліалкіленгліколя прийнятна в діапазоні між 1000 і 15000, особливо прийнятна між 1500 і 12000.
Інша придатна матриця регульованого вивільнення повинна включати алкілцелюлозу (особливо, етилцелюлозу), аліфатичний спирт Сі» - Сзв і, необов'язково, поліалкіленгліколь.
В іншому переважному втіленні матриця включає фармацевтично прийнятну комбінацію щонайменше двох гідрофобних матеріалів.
Додатково до вищезгаданих інгредієнтів матриця регульованого вивільнення може також містити потрібні кількості інших речовин, наприклад розріджувачів, мастильних речовин, зв'язуючих, речовин, що сприяють грануляції, барвників, коригентів і речовин, що сприяють ковзанню, застосовуваних у фармацевтичній практиці.
Способи виготовлення кульок на основі матриць
Для того, щоб полегшити приготування твердих пероральних лікарських форм регульованого вивільнення за винаходом, може бути використаний будь-який відомий фахівцям спосіб приготування матричних композицій.
Наприклад, введення в матрицю може бути здійснене, приміром, (ад шляхом формування гранул, що включають щонайменше одну водорозчинну гідроксіалкілцелюлозу й опіоїд чи опіоїдну сіль; (б) шляхом змішування гранул, що містять гідроксіалкілдмелюлозу з щонайменше одним аліфатичним спиртом Сі12 - Сзв, і (с) необов'язково, шляхом пресування і формування гранул. Переважно, гранули формують шляхом вологого гранулювання гідроксіалкілделюлози/опіоїду з водою. В особливо прийнятному втіленні даного способу кількість води, що додається на стадії мокрого гранулювання, прийнятна у між 1,5 і 5 разів, і особливо прийнятна у між 1,75 і 3,5 разів більша за суху масу опіоїду.
В інших можливих втіленнях винаходу для утворення сфероїдів можна використовувати сферонізуючий агент разом з активним інгредієнтом. Найкращою є мікрокристалічна целюлоза. Придатною мікрокристалічною целюлозою є, наприклад, матеріал, наявний у продажу під торговою маркою Амісеє! РН 101 (ЕМС Согрогаїйоп). У таких втіленнях, крім активного інгредієнта і сферонізуючого агента, сфероїди можуть також містити зв'язуючі. Зв'язуючі, такі як низьков'язкісні водорозчинні полімери, повинні бути добре відомі фахівцям в області фармацевтичної промисловості.
Найкращі, однак, водорозчинні нижчі гідроксіалкілцделюлози, такі як гідроксипропілцелюлоза. Додатково (або альтернативно) сфероїди можуть містити нерозчинний у воді полімер, переважно акриловий полімер, акриловий співполімер, такий як співполімер метакрилової кислоти - етилакрилату, чи етилцелюлозу. У таких втіленнях покриття уповільненого вивільнення повинне в загальному випадку включати гідрофобний матеріал, такий як (а) віск, окремо чи в суміші з жирним спиртом, чи (Б) шелак чи зеїн.
Матриця, одержана методом екструзії з розплаву
Матриці уповільненого вивільнення можуть бути також виготовлені способами гранулювання розплаву чи екструзії з розплаву. Звичайно способи гранулювання розплаву включають плавлення звичайно твердого гідрофобного матеріалу, наприклад, воску, і введення в нього порошку ліків. Для одержання лікарської форми уповільненого вивільнення може бути необхідним ввести в розплавлений восковий гідрофобний матеріал додаткову гідрофобну речовину, наприклад, етилцелюлозу чи нерозчинний у воді акриловий полімер. Приклади композицій уповільненого вивільнення, виготовлених способами гранулювання розплаву, містяться в патенті США 4861598, включеного як посилання.
Додатковий гідрофобний матеріал може включати одну чи декілька нерозчинних у воді воскоподібних термопластичних речовин, можливо змішаних з однією чи декількома термопластичними речовинами, що є менш гідрофобними, ніж зазначені одна чи декілька нерозчинних у воді воскоподібних термопластичних речовин. Для того, щоб досягти постійного вивільнення, індивідуальні воскоподібні речовини в композиції повинні бути такими, що практично не розкладаються, і нерозчинними в шлунково-кишкових середовищах під час початкових стадій вивільнення. Корисними водонерозчинними воскоподібними речовинами можуть бути речовини з розчинністю у воді, що нижча за приблизно 1:5000 (вага/вага).
На додачу до перерахованих вище інгредієнтів матриця уповільненого вивільнення може також містити потрібні кількості інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, речовин, що змащують, речовин, що зв'язують, що сприяють грануляції, барвників, коригентів і речовин, що сприяють ковзанню, застосовуваних у фармацевтичній практиці.
Кількості цих додаткових матеріалів повинні бути достатніми для того, щоб забезпечити бажаний вплив на бажану композицію.
На додачу до зазначених матеріалів матриця уповільненого вивільнення, що включає екструдовані з розплаву мультичастки, може також, якщо потрібно, містити потрібні кількості інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, речовин, що змащують, речовин, що зв'язують, що сприяють грануляції, барвників, коригентів і речовин, що сприяють ковзанню, застосовуваних у фармацевтичній практиці, у кількості до 5095 від маси часток.
Конкретні приклади фармацевтично прийнятних носіїв і допоміжних речовин, що можуть бути використані для одержання пероральних дозованих форм, описані в довіднику НапаброокК ої РНаптасешіса! Ехсірієпів, Атеїсап
РПпагтасешіїса! Аззосіайоп (1986), включеному як посилання.
Екструдування з розплаву мультичасток
Одержання придатної матриці екструзією з розплаву за даним винаходом може, наприклад, включати стадії змішування опіоїдного анальгетика з щонайменше одним гідрофобним матеріалом і, переважно, з іншим гідрофобним матеріалом для одержання гомогенної суміші. Гомогенну суміш потім нагрівають до температури, достатньої для того, щоб щонайменше досить розм'якшити суміш, щоб піддати її екструзії. Одержану гомогенну суміш потім екструдують для утворення пасм. Екструдат звичайно охолоджують і нарізають на багато часток відомими з практики способами.
Пасма охолоджують і ріжуть на велику кількість часток. Частки потім розділяють на стандартні дози. Екструдат переважно має діаметр від приблизно 0,1 до приблизно 5мм і забезпечує уповільнене виділення терапевтично активного агента протягом періоду часу від приблизно 8 до приблизно 24 годин.
Необов'язковий спосіб одержання екструзій з розплаву за даним винаходом включає безпосереднє дозування в екструдер гідрофобного матеріалу, терапевтично активного агенту і, необов'язково, зв'язуючого, нагрів гомогенної суміші, екструдування гомогенної суміші для утворення таким чином пасм, охолодження пасм, що містять гомогенну суміш, нарізку пасм на частки, що мають розмір від приблизно 0,1мм до приблизно 12мм і поділ зазначених часток на стандартні дози. У даному аспекті винаходу реалізується відносно безупинний спосіб виробництва.
Діаметр апертури екструдера чи вихідного отвору може також регулюватися для того, щоб варіювати товщину екструдованих пасм. Крім того, вихідна частина екструдера не має бути круглою, вона може бути довгастої, прямокутної і т. ін. форми. Вихідні пасма можуть бути подрібнені до часток, використовуючи гарячий дротовий різак, гільйотину і т. п.
Екструдована з розплаву система з мультичасток може бути, наприклад, у вигляді гранул, сфероїдів чи кульок, у залежності від вихідної діафрагми екструдера. Для цілей даного винаходу терміни "екструдування з розплаву мультичасток", "екструдована з розплаву система з мультичасток (системи)" і "екструдовані з розплаву частки" повинні означати множинність одиниць, переважно в інтервалі однакового розміру і/або форми, і утримуючих один або декілька активних агентів і одну чи декілька допоміжних речовин, що переважно включають описаний тут гідрофобний матеріал. У цьому відношенні екструдовані з розплаву мультичастки повинні бути в інтервалі від приблизно 0,1 до приблизно 12мм довжиною і мати діаметр від приблизно 0,1 до приблизно 5мм. Крім того, варто розуміти, що екструдовані з розплаву мультичастки можуть мати будь-яку геометричну форму в цьому інтервалі розмірів.
Альтернативно, екструдат може бути просто нарізаний на шматочки бажаної довжини і розділений на стандартні дози терапевтично активного агента без стадії сферонізації.
В одному прийнятному втіленні одержують пероральні лікарські форми, щоб включити ефективну кількість екструдованих з розплаву мультичасток у капсули. Наприклад, велика кількість екструдованих з розплаву мультичасток може бути розташована в желатинову капсулу в кількості, достатній для того, щоб забезпечити ефективну дозу уповільненого вивільнення після ковтання і контакту зі шлунковою рідиною.
В іншому прийнятному втіленні винаходу придатну кількість екструдату з мультичасток пресують у пероральну таблетку, використовуючи звичайне таблетуюче устаткування і застосовуючи звичайні методи. Способи і композиції для приготування таблеток (пресованих і оплавлених), капсул (твердих і м'яких желатинових) і пігулок також описані у
Ветіпдюп'5 Рпаптасеціїса! Зсієпсев (Аппиг Оз5ої, еайог), 1553 - 1593 (1980), включеному як посилання.
У ще одному кращому втіленні екструдат може бути сформований у таблетки так, як представлено в патенті США 4957681 (Кіїтезси, єї аЇ.), що описує додаткові деталі вищезазначеного, і включеному як посилання.
Необов'язково, екструдовані з розплаву мультичасткові системи чи таблетки можуть бути покриті, чи желатинові капсули можуть бути додатково покриті покриттям уповільненого вивільнення, таким, як описані вище покриття уповільненого вивільнення. Такі покриття переважно включають достатню кількість гідрофобного матеріалу для того, щоб одержати, рівень приросту ваги від приблизно 2 до приблизно 30 відсотків, хоча кількість покриття може бути і більша в залежності, між іншим, від фізичних властивостей конкретно використаної опіоїдної аналгезуючої сполуки і бажаної швидкості вивільнення.
Екструдовані з розплаву лікарські форми за даним винаходом можуть, крім того, включати комбінації екструдованих з розплаву мультичасток, що містять один чи декілька описаних вище терапевтичних агентів, до того, як їх інкапсулюють. Крім того, стандартні лікарські форми можуть також включати кількість терапевтичного агента негайного вивільнення, необхідну для негайного терапевтичного ефекту. Терапевтично активний агент негайного вивільнення може бути введений, наприклад, у вигляді окремих кульок у желатинову капсулу чи може бути нанесений на поверхню мультичасток після приготування лікарських форм (наприклад, покриттів регульованого вивільнення чи на основі матриць). Стандартні лікарські форми за даним винаходом можуть також містити комбінацію кульок регульованого вивільнення і матричних мультичасток для того, щоб досягти бажаного ефекту.
Композиції уповільненого вивільнення за даним винаходом переважно повільно вивільняють терапевтично активний агент, наприклад, коли їх проковтнули, і піддаються впливу шлункових рідин, а потім кишкових рідин.
Профіль уповільненого вивільнення екструдованих з розплаву композицій за винаходом може бути змінений, наприклад, шляхом варіювання кількості сповільнювача, тобто гідрофобного матеріалу, шляхом варіювання кількості пластифікатору стосовно гідрофобного матеріалу, шляхом включення додаткових інгредієнтів чи допоміжних речовин, шляхом зміни способу виробництва |і т. ін.
В інших втіленнях винаходу екструдований з розплаву матеріал готують без включення терапевтично активного агента, який після цього додають до екструдату. Такі композиції звичайно будуть містити терапевтично активний агент, змішаний з екструдованим матричним матеріалом, і потім суміш повинна таблетуватися для того, щоб одержати композицію повільного вивільнення. Такі композиції можуть мати перевагу, коли, наприклад, включений до композиції терапевтично активний агент є чутливим до температур, необхідних для розм'якшення гідрофобного матеріалу і/або сповільнюючого матеріалу.
Докладний опис найкращих втілень
Наступні приклади пояснюють різні аспекти даного винаходу. Вони не повинні розглядатися як обмежуючі якимось чином формулу винаходу.
Пряме порівняння конкурентних антагоністичних властивостей налтрексону, що супроводжує його спільне введення з різними опіоїдними агоністами, наскільки відомо заявникам, раніше не виконувалось. Однак, були проведені дослідження по інтервалу дозування, що оцінювали опіоїдно антагоністичні властивості в суб'єктів, що одержували дозволені дози героїну чи морфіну. Загалом, попереднє введення 50мг налтрексону за 24 години перед внутрішньовенним введенням 25мг дози героїну цілком блокувало чи послабляло ефекти опіоїдного агоніста (Дивися
СоплаІе» 9У.Р., Вгоддеп А.М., "Майгехопе: А Немієм/ ої й5 РНаппасодупатіс апа РНнаптпасо-Ккіпейс Ргорепієв апа
Тнегарешіс Ейісасу іп Ше Мападетепі ої Оріоїй Оерепадепсе", ЮОгидв, 1988; 35: 192 - 213; Везпіск ВА.В., МаїІамка ..,
Егеєдтап А.М., Тпотаз М., "Зішаїе5з ої ЕМ-1639А (Майгехопе): А Мем" Магсоїїс Апіадопізі", Ат. У.Рзуспіайгу, 1974; 131: 646 - 650, обидві роботи наведені як посилання).
Приклад 1.
У прикладі 1 проводили рандомізоване односторонньо сліпе контрольоване по плацебо однодозове чотириходове перехресне дослідження для оцінки того, чи може пероральне введення розчину 6,4мг налтрексону блокувати опіоїдні агоністичні властивості 15мг гідрокодону у б нормальних здорових жінок-волонтерів. Досліджувана популяція включала лише жінок, тому що попередні спостереження показали, що жінки мають підвищену чутливість до ефектів опіоїдних агоністів порівняно з чоловіками. Чотирма медикаментозними курсами були НУІВ/АРАР (2 таблетки гідрокодону 7,5 і ацетамінофену 750мг, Місодіп Е5Ф) і пероральний розчин налтрексону 3,2мг; НУІВ/АРАР (2 х 7 5мі/) і пероральний розчин налтрексону 6,4мг; таблетки компаратор НУІАВ (2 х 750мг таблетки Тпїїзагеф) і пероральний розчин налтрексону (плацебо); і НУІВ/АРАР (2 таблетки Місодіп Е5Ф)) і пероральний розчин налтрексону (плацебо). Всі курси медикаментів вводили в умовах голодування. Між дозами був встановлений 48-годинний період вимивання.
Суб'єктів випадковим чином розподіляли по чотирьох групах лікування для чотирьох послідовностей лікування.
Суб'єктів вводили в умови дослідження ввечері перед першим прийомом дози і продовжували тримати в них до повного завершення 24-годинної післядозової оцінки останньої дози. Оцінки безпеки складалися з реєстрації неприємних явищ, дихання, пульсу і температури, ненормальних лабораторних показників, ненормальних результатів фізичного огляду і результатів ЕКГ. Оцінювали також фармакодинамічні параметри (розмір зіниці і видозмінений опитувальний листок специфічного наркотичного ефекту).
Випробувані медикаментозні курси
Гідрокодон у таблетках негайного вивільнення (2 х 7,5мг) і пероральний розчин налтрексону 3,2мг.
Гідрокодон у таблетках негайного вивільнення (2 х 7,5мГг) і пероральний розчин налтрексону 6, 4мг.
Компаратор гідрокодону в таблетках негайного вивільнення і пероральний розчин налтрексону, плацебо.
Плацебо гідрокодону в таблетках негайного вивільнення (2 х 7,5мг) і пероральний розчин налтрексону, плацебо.
Випробувані продукти
Продукти, що випробувалися під час цього дослідження, включають Місодіп Е5Ф (гідрокодону бітартрат 7,5мг |і ацетамінофен 75Омг, Кпої! РНаптасешііса!5), Тийївзагет (холіну магнійтрисаліцилат, 750мг, Ригаце Егедегіск), що слугував як компаратор, та порошок налтрексону. Місодіп ЕБФ був вибраний для активного лікування, оскільки очікувалося, що порція ацетамінофену в цьому продукті не повинна впливати на центральну нервову систему чи виміри зіниці. Трилізат був вибраний для використання як "компаратор" , оскільки за зовнішнім виглядом він схожий на
Місодіп Е5Ф і не впливає на центральну нервову систему чи на виміри зіниці. Форма налтрексону в порошку була вибрана замість прийнятих у продажу таблеток (КеміаФ 50мг таблетки, ОиРопі) для того, щоб підвищити загальну точність при готуванні перорального розчину. Фармацевт-дослідник готував на місці пероральний розчин з порошку налтрексону в стерильному середовищі, використовуючи відомі фармацевтичні методи. Для приготування розчину налтрексону використовували порошок налтрексону (МаїїпсКкгодї Спетіса!). Окремі основні розчини налтрексону готували, використовуючи модифікацію методу, запропонованого Тзапд апа Ноїїзтап, Тзапо В.К., Ноїїєтап В., "Ноот
Тетрегайште еїарійшу ої Гідшій Майгехопе". Апевіпезіоіоду, 1995; 83: АВ64, включеного як посилання. Безпосередньо перед («60 хвилин) кожним періодом дозування готували основний розчин налтрексону шляхом відважування 32мг і ба4мг порошку налтрексону. Кожну з цих порцій розчиняли в 50мл дистильованої води і 5ХО0мл простого сиропу, МЕ до кінцевого обсягу 100мл. Концентрація кінцевих розчинів становила 0,32мг/мл (32мг/100мл) і 0,6б4мг/мл (64мг/100мл), відповідно. Ці концентрації давали можливість вводити однаковий об'єм (10мл) перорального розчину налтрексону під час кожного періоду дозування. Пероральний розчин налтрексону плацебо готували в тому ж носії як активний розчин.
Добавку порошку агенту з гірким смаком Війегдчага (бензоат денатонію, МЕ) вводили для того, щоб додати смак, подібний до смаку активного розчину.
Фармакодинамічні виміри а. Розмір зіниці (вимір скіаметрією)
Виміри діаметру зіниць проводили на камері Роїагоїй СО-5 з лінзами 75мм і вбудованим електронним кільцевим спалахом, використовуючи разову упаковку 12 плівки Роіасоїог ЕВ 669. Цей метод отримав поширення як безпечний і точний спосіб вивчення зіниць і його звичайно розглядають як другий метод після методики інфрачервоної телевізійної скіаметрії (більш універсального і тонкого, але також більш дорогого і громіздкого методу). Зазначається, що точність методу Роїагоїд СО-5 знаходиться в межах 0,1мм. Див. статтю Слагпескі 9У.5., Ріїеу 5.Б., Тпотрзгоп Н.5. "Тпе Ове ої
РПпоїодгарну іп (пе Сіїпіса! ЕмаІшйайоп ої Опедчаї Риріїв". Сапад.уУ.Орпіпаї, 1979; 14: 297 - 302, включену як посилання.
Діаметр зіниць вимірювали в такий спосіб. Камеру видозмінювали шляхом закриття двох невеликих ділянок кільцевого спалаху на З і 9 годин так, щоб відображення спалаху в рогівці не затемнювало горизонтальну границю зіниці. Камеру розташовували в центрі перед обличчям суб'єкта з З-дюймовою рамкою (7,5 див) напроти бічних країв орбіти, і очі займали лише верх поля (щоб мінімізувати верхній огляд). Суб'єкта просили дивитися прямо на корпус камери і фіксувати погляд на невизначеній віддаленій цілі, мінімізуючи таким чином ближній рефлекс. Коли волонтер фіксував погляд на відстані робили знімок. Всі фотографії робили при постійному кімнатному освітленні.
Роздратування зіниці було таким, що спалах не повинний був змінювати діаметр зіниць. Спостерігається тонічне скорочення зіниці після спалаху, але воно є коротким, тому воно не впливає на виміри, необхідні для даного дослідження. (Див. статтю Оті 5.А., ЮОем/пізї А.А. "А біпдіє Оіадпозіїс Теві ог Рирійагу Арпоптаїйу іп Оіабейс
Ашопотіє Меигораїпу". Оіабеїййс Меадісіпе 1988; 3: 38 - 41, введену даним посиланням). Проявлення відбитків протягом рекомендованого часу (приблизно одна (1) хвилина, змінюючись у залежності від навколишньої температури) дає фотографію середини обличчя волонтера в масштабі один до одного із зіницями нагорі знімку. Потім вимірюють горизонтальний діаметр зіниць, використовуючи просту збільшувальну лупу з вбудованою шкалою, каліброваною до
О,1мм. Для виміру зіничного ефекту в кожен період часу, визначений протоколом, використовували лише, ліве око. р. Видозмінений опитувальний листок специфічного наркотичного ефекту.
Опитувальний листок є модифікацією опитувального листка з 22 пунктів, використаного давіпекі апа Ргезюп у роботах: дазіп5кі О.В. "Аззеззтепі ої (пе Аризе Роїепійа!| ої Морпіпе-І їке Огпидв (теїпой изей іп тап)" Іп: Огид Адаїсіоп (Мапйіп МУ.В., єд.), 1997: 197-258, Зрііпдег-Мепад, Мем Могк; Ргезіоп К.І.., давіп5кі О.А., Тезіа М. "Аризе Роїепіа! апа
РНаг-тасоіодіса! Сотрагізоп ої Тгатадо!ї апа Могрпіпе", Огид апа АїІсопо! Оерепаєпсе 1991; 27: 7 - 17, обидві з яких включені як посилання. Даний опитувальний листок з 10 пунктів, заповнюваних суб'єктом за 10 хвилин перед аналізом крові. Питання відносилися до проявів опіатних агоністичних препаратів і були наступними:
Суб'єктивні питання: 1) Ви почуваєте які-небудь ефекти від ліків? 2) Ви почуваєте мурашки на шкірі? 3) Ви почуваєте розслаблення? 4) Ви почуваєте сонливість? 5) Ви почуваєте сп'яніння? 6) Ви нервуєте? 7) Ви почуваєте себе сповненим енергії? 8) Ви почуваєте потребу говорити? 9) Ви почуваєте біль у шлунку? 10) Ви почуваєте запаморочення? Потім суб'єкт відповідав на питання, роблячи вертикальну оцінку на 100мм візуальній аналоговій шкалі (ВАШ), обмеженій на одному кінці оцінкою "зовсім ні" і на іншому кінці оцінкою "дуже сильно".
Вимірювали розмір зіниці лівого ока на вихідному рівні (за 30 хвилин до дозування) іна 0,5;1;2;4;6; 9 і 12 годин після введення дози, і суб'єкт оцінював бали наркотичного ефекту за візуальною аналоговою шкалою видозміненого опитувального листка, специфічного наркотичного ефекту ("МБОЕО)/") на вихідному рівніі на 0,5; 1;2; 4:56; 9 і 12 годин після введення дози. Окремі графіки для одинадцяти відгуків (питання М5ОЕО і виміру діаметру зіниці), як функції дози налтрексону, оцінювали візуально і статистично для визначення номінально ефективної дози налтрексону в комбінації з дозою гідрокодону, використаною в досліджені.
Зареєстровані неприємні явища були тими, що звичайно пов'язані з введенням опіоїдних анальгетиків і в більшості класифікувалися як "слабкі". Не спостерігалося серйозних неприємних явищ чи смертей, і жоден пацієнт не був виведений з дослідження через неприємні явища. Результати представлені на фігурах 1 і 2. На фігурі 1 показано антагонізм налтрексону до індукованого гідрокодоном "наркотичного ефекту" за ВАШ (візуальною аналоговою шкалою). Це стосується першого питання видозміненого опитувального листка специфічного наркотичного ефекту, що запитує суб'єкта "чи почуваєте Ви які-небудь ефекти від ліків?". Результати показують, що існує вплив налтрексону на реакцію, на дозу, збільшення дози налтрексону знижує "наркотичний ефект" ВАШ гідрокодону. Доза налтрексону 6,4мг протистоїть ефекту 15мг дози гідрокодону в більшому ступені, ніж 3,2мг дози налтрексону. Опіоїдний ефект гідрокодону не цілком блокувався 6,4мг дозою налтрексону. На фігурі 2 показано антагонізм налтрексону індукованого гідрокодоном звуженню зіниці. Ці результати також підтверджують дозозалежний ефект налтрексону, збільшення дози налтрексону викликає менше скорочення зіниці в суб'єктів, що одержали 15мг гідрокодону. Доза 6,4мг налтрексону протистоїть індукованому гідрокодоном скороченню зіниці в більшій мірі, ніж доза 3,2мг налтрексону. Звуження зіниці від гідрокодону не цілком блокувалося дозою 6,4мг налтрексону. Найслабкіше скорочення зіниці спостерігалося в групі, що одержувала плацебо. Група, що одержувала гідрокодон плюс плацебо налтрексону, виявляла найбільше звуження зіниці і тому мала найнижчі значення діаметра зіниці.
Приклад 2.
У прикладі 2 проводили десятиперіодне рандомізоване перехресне односторонньо сліпе дослідження на нормальних здорових жінках-волонтерах для оцінки співвідношення перорального налтрексону до перорального гідрокодону, що могло б номінально мінімізувати опіоїдні агоністичні ефекти. У дослідження ввели 21 суб'єкт і 16 суб'єктів завершили дослідження. Десять медикаментозних курсів включали НУІВ/АРАР (2 таблетки гідрокодону 7,5 і ацетамінофену 75О0мг, Місодіп Е5Ф) з наступними дозами перорального розчину налтрексону: 0,4мг/1Омл, 0,8мг/10мл, 1,6мг/1Омл, 3,2мг/1Омл, 4,8мг/1Омл, 6,4мг/1Омл, 9,бмг/1О0мл, 12,8мг/1Омл і пероральним розчином плацебо налтрексону, а також таблетки компаратору гідрокодону негайного вивільнення (2 х 750мг таблетки Ттійїзаїетф) із пероральним розчином плацебо налтрексону. Всі медикаменти вводили в умовах голодування. Між дозами був встановлений 48-годинний період вимивання. Суб'єктів випадковим чином розподіляли по десятьох групах лікування для десяти послідовностей лікування. Суб'єктів вводили в умови дослідження ввечері перед першим прийомом дози і продовжували тримати в них до повного завершення 24-годинної післядозової оцінки останньої дози. Оцінки безпеки складалися з реєстрації неприємних явищ, дихання, пульсу і температури, ненормальних лабораторних показників, ненормальних результатів фізичного огляду і результатів ЕКГ. Визначали рівень гідрокодону, налтрексону і 6-р- налтрексону в плазмі і підраховували й аналізували фармакокінетичні показники. Оцінювали також фармакодинамічні параметри (розмір зіниці і видозмінений запитальник специфічного наркотичного ефекту).
Режим дозування
Режим дозування був наступним:
Таблетки компаратору гідрокодону негайного вивільнення (плацебо) вводили разом з 10мл перорального розчину налтрексону (плацебо) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування.
Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 10мл перорального розчину налтрексону (плацебо) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 10мл перорального розчину налтрексону (0,4мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 1О0мл перорального розчину налтрексону (0,8мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування.
Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 10мл перорального розчину налтрексону (1,6мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 10мл перорального розчину налтрексону (3,2мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 1О0мл перорального розчину налтрексону (4,9мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування.
Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 10мл перорального розчину налтрексону (6,4мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 10мл перорального розчину налтрексону (9,б6мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 1О0мл перорального розчину налтрексону (12,8мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування.
Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози.
Суб'єкти, що спостерігалися, голодували 8 годин до і чотири (4) години після кожного введення дози запропонованих ліків кожного дня введення дози. Вихідну пробу крові (на вміст гідрокодону, налтрексону і 6-р- налтрексону) відбирали перед (у межах 30 хвилин) дозованим введенням початкової дози (0 год.) іна0б0,5;1,2,4,619 годин після введення дози. Усі проби відбирали в інтервалі ж2хв. від призначеного часу. Виміри наступних фармакодинамічних параметрів робили безпосередньо перед відбором проби крові в точці відліку (за 30 хвилин до дозування) і на 0,5; 1, 2, 4, 6 і 9 годин після введення дози.
Безпосередньо перед кожним періодом дозування готували 8 різних основних розчинів налтрексону шляхом відважування 4, 8, 16, 32, 48, 64, 96 і 128мг порошку налтрексону. Кожну з цих порцій розчиняли в 50мл дистильованої води й у 50мл простого сиропу. Обсяг кінцевого розчину був 100мл при концентраціях 0,04; 0,08; 0,16, 0,32; 0,48; 0,96 і 1,28мг/мл. Ці концентрації давали можливість вводити однаковий об'єм (10мл) перорального розчину налтрексону під час кожного періоду введення дози. Пероральний розчин плацебо налтрексону готували в тому ж носії як активний розчин. Добавку порошку агента, що додає гіркий смак, Вшегопцага (бензоат денатонію) вводили для того, щоб надати смак, подібний до смаку активного розчину.
Фармакодинамічні виміри
Фармакодинамічні виміри для прикладу 2 проводили відповідно до методик, представлених вище для прикладу 1.
Середній "наркотичний ефект" у балах ВАШ і діаметр зіниці в часі для кожного з медикаментозних курсів представлені, відповідно, на фігурах З і 4. У цілому, введення разової дози гсгідрокодону негайного вивільнення/ацетамінофену ("НУІВ/АРАР") із дозами налтрексону, що збільшуються, (інтервал Омг - 12,8мг) призводить до загального зниження "наркотичного ефекту" у балах ВАШ і зменшення скорочення зіниці. Фігури 5 і 6 представляють відповідний середній максимальний "наркотичний ефект" у балах ВАШ (59595 ДИ) і середній мінімальний діаметр зіниці (59595 ДИ) як функцію логарифму кожної з доз налтрексону. Обидві фігури показують відносні реакції на дозу, причому ефект зіниць показує більш сильний зв'язок реакції з дозою в порівнянні з реакцією "наркотичного ефекту" за ВАШ.
Результати дозволяють вважати, що навіть при включенні 0,4мг налтрексону має місце зменшення фармакологічних ефектів дози гідрокодону. Приблизно 0,4мг налтрексону мінімально протистоять дозі 15мг гідрокодону. Дози налтрексону вище 0,4мг починають показувати збільшене зниження ефекту дози гідрокодону.
Зареєстровані неприємні явища були тими, котрі звичайно зв'язані з введенням опіоїдних анальгетиків, і в більшості класифікувалися як "слабкі". Всього п'ять суб'єктів (5/21) перервали дослідження. Троє досліджуваних перервали дослідження через неприємні явища. Двоє з них мали неприємні відчуття, що були класифіковані як несерйозні. В однієї досліджуваної розвилася анемія, що була класифікована як серйозна і така, що потребує лікування. Дві інших перервали дослідження тому, що їхні лікарі зрозуміли, що в їх медичних картах містилася інформація, що унеможливлювала їхню участь в експериментах. При цьому дослідженні не було смертей.
В цілому, однодозове введення 15мг таблеток гідрокодона негайного вивільнення із дозами перорального розчину налтрексону, що збільшуються, (інтервал Омг - 12,8мг) призводить до загального зниження балів "наркотичного ефекту" ВАШ і до збільшення діаметру зіниці.
Приклад 3.
Приклад З представляє результати дослідження з оцінки синдрому скасування ліків в морфінозалежних волонтерів, що одержували таблетки гідрокодону негайного вивільнення і пероральний розчин налтрексону. Дане дослідження було односторонньо сліпим однодозовим плацебоконтрольованим дослідженням збільшення дози налтрексону в суб'єктів, фізично залежних від опіоїдів. Піддослідні суб'єкти (5) були опіоїднозалежними як було визначено за тестом Магсап, за балами індексу складності наркоманії, фізичним обстеженням, спостереженням і результатам аналізу сечі на наркотики, і в даний момент не піддавалися лікуванню від наркоманії. Для оцінки синдрому скасування ліків, що виявляється після спільного введення гідрокодону негайного вивільнення і налтрексону, було обрано ЗОмг дозу гідрокодону негайного вивільнення для симуляції рівня дози, використовуваного особами, що зловживають гідрокодоном. Ця доза була також дозою, що розглядається як еквіаналгетична іншим, звичайно використовуваним опіоїдам в опіоїднонаївних пацієнтів. Вважається, що знеболююча потенція гідрокодону подібна потенції оксикодону і приблизно в два рази вище потенції морфіну.
Досліджувані способи лікування
Курси лікування були наступними:
Таблетки гідрокодон/ацетамінофен негайного вивільнення (НХІВ/АРАР) по ЗОмг (ГопарФ 3 х 10мг) і дози, що збільшуються розчину налтрексону 0, 0,25мг, 0,5мг, 1,0мг і 2,0мг. Таблетки гідрокодон/ацетамінофен негайного вивільнення (НХУІВ/АРАР) по ЗОмг (І опаро з х 10мг) і пероральний розчин плацебо налтрексону. Пероральний розчин налтрексону і розчин плацебо готували відповідно до прикладів 1 і2.
Стан піддослідних стабілізували протягом 5 днів шляхом введення внутрішньом'язово 15мг сульфату морфіну з регулярними інтервалами: у 6 і 10 годин ранку й у 4 і 10 годин вечора щодня. Доза в 15мг сульфату морфіну внутрішньом'язово еквівалентна ЗОмг гідрокодону, введеним перорально. Досліджувані медикаменти вводили після стабілізації в 10 годин ранку в дні введення дози досліджуваних медикаментів і вели спостереження протягом наступних шести годин. Через шість годин, якщо синдром скасування не спостерігався, введення 15мг внутрішньом'язово сульфату морфіну відновлювалося дозою в 4 години після полудня. Суб'єктів стабілізували 48 годин перед наступним введенням досліджуваного препарату. Дотримуючись кожного з медикаментозних курсів (1 - 4), якщо синдром скасування не спостерігався, суб'єкт одержував досліджувані медикаменти для наступного лікування в наступному зростаючому порядку:
Курс Ме1ї: НУІВ/АРАР таблетки ЗОмг (ГопарФ З х 10мг) вводилися з пероральним розчином (1Омл) плацебо налтрексону приблизно в 10.00 дня введення дози після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося додатково чотири (4) години після введення дози.
Курс Ме2: НУІВ/АРАР таблетки Збомг (ГопарФ З3х1Омг) вводилися з пероральним розчином (1Омл) налтрексону (0,25мг) приблизно в 10.00 дня введення дози після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося додатково чотири (4) години після введення дози.
Курс Ме3: НУІВ/АРАР таблетки Збомг (ГопарФ З3х1Омг) вводилися з пероральним розчином (1Омл) налтрексону (0,5мг) приблизно в 10.00 дня введення дози після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося додатково чотири (4) години після введення дози.
Курс Ме4: НУІВ/АРАР таблетки Збомг (ГопарФ З3х1Омг) вводилися з пероральним розчином (1Омл) налтрексону (1,О0мг) приблизно в 10.00 дня введення дози після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося додатково чотири (4) години після введення дози.
Проби крові відбирали за 0,5 години перед дозою й у 0,5; 1, 2, 4 і 6 годин після дози. Виміри діаметру зіниці проводили, використовуючи вимірник зіниць Риріїзсап і записували в міліметрах до найближчого міліметра. За кожним дослідним періодом йшов 48-годинний період вимивання. Чотири суб'єкти пройшли дослідження, один суб'єкт був виключений. Ефектом налтрексону з'явилася слабка абстиненція (симптоми синдрому скасування) при 1 і 2мг.
Протокол був змінений, і 12 піддослідних суб'єктів брали участь у досліджені, що було ідентично вищеописаному, за винятком збільшеного співвідношення налтрексону. Дозами налтрексону в зміненому протоколі були 0, 1, 2, 4 і вмг.
Вісім піддослідних суб'єктів завершили дослідження, тоді як четверо вийшли з нього.
Контролювали дихання, пульс і температуру кожного суб'єкта, і суб'єктів контролювали на ознаки і симптоми опіоїдного синдрому скасування. Ознаки синдрому скасування включали закладений чи текучий ніс, сльозотечу, позіхання, потовиділення, остуду, блювоту, пілоерекцію, розширення зіниці, дратівливість і занепокоєння. Симптоми синдрому скасування включають відчуття змін температури, біль у суглобах чи кістках, м'язах, судороги шлунку, мурашки по шкірі, нудоту і повідомлення суб'єкта про суб'єктивне сприйняття вищезгаданих симптомів.
Для того, щоб вимірити суб'єктивне сприйняття комбінації препаратів, суб'єкти відповідали на запитання опитувального листка у період досліджень. Відповіді на питання градуювались за візуальною аналоговою шкалою, як описано в прикладі 1. Суб'єктивні оцінюючі відчуття були наступними: подобається / не подобається препарат, можливість відчути наркотичний ефект, потовиділення, занепокоєння, остуда, сльозотеча, гусяча шкіра, розлад шлунку; закладений ніс, сонливість, холод, жар, м'язовий біль, напруга чи розслаблення, божевілля, страх, дратівливість, балакучість, відчуття синдрому скасування, відчуття болю. Суб'єктів також спостерігали за наступними симптомами: позіхання, почісування, розслаблення, закладений ніс, дратівливість, вихід. Крім того, контролювали кров'яний тиск, пульс, швидкість дихання, розмір зіниці і температуру тіла.
Дані по п'ятьох суб'єктах представлені нижче. Фігури 7А-С показують середні бали із опитувального листка для суб'єктивного сприйняття гідрокодону, нанесені на графік як функція часу після введення і як функція дози налтрексону. Фігура 7А показує здатність суб'єктів відчувати ефект гідрокодону в присутності змінних кількостей налтрексону. Фігури 7В і 7С показують, відповідно, сприятливі чи несприятливі суб'єктивні сприйняття гідрокодону в присутності змінних кількостей налтрексону.
Фігури 8А і В показують середні бали для суб'єктивного сприйняття гідрокодону, нанесені на графік як функція часу після введення і як функція дози налтрексону. Фігура 8А показує сприйняття суб'єктами виходу з ефекту гідрокодону в присутності змінних кількостей налтрексону. Фігура 8В показує суб'єктивні відчуття захворювання в присутності змінних кількостей налтрексону.
Фігура 9А показує вплив гідрокодону на розмір зіниці в присутності змінних кількостей налтрексону. Фігура 98 показує удавану ступінь синдрому скасування дії гідрокодону в присутності змінних кількостей налтрексону з погляду спостерігача.
Фігури 1Т0А-С представляють площі під кривими, представленими на фігурах 7А-С, інтегрованими за б годин періоду спостереження, як функцію дози налтрексону і 9595 довірчі рівні для відповіді на плацебо налтрексону (ЗОмг гідрокодону, Омг налтрексону). Фігура 10А показує, що доза до Змг налтрексону не скасовує здатність суб'єкта сприймати ефект гідрокодону: експериментально визначена ПІК (площа під кривою) (від 0 до б годин), що спостерігалася для кожної дози налтрексону, цілююм лежить у 9595 довірчому інтервалі для реакції на плацебо налтрексону. Фігура 108 показує ППК (0 - 6 годин) сприятливого сприйняття суб'єктами гідрокодону як функцію дози налтрексону. Фігура 108 демонструє, що сприятливе суб'єктивне сприйняття знижується для доз налтрексону »1мг, що означає, що експериментально визначена ППК (від 0 до 6 годин) піднялася вище 9595 довірчого інтервалу для реакції на плацебо налтрексону при приблизно 1мг налтрексону.
Фігури 11А-С представляють площі під кривими, представленими на фігурах 88 і фігурі 9А, інтегрованими за 6 годин періоду спостереження, як функцію дози налтрексону і 9595 довірчі рівні для відгуку на плацебо налтрексону (ЗОмг гідрокодона, Омг налтрексону). Фігура 11А демонструє ПІК (0 - б годин) суб'єктивного відчуття виходу в присутності змінних кількостей налтрексону. Фігура 11А показує, що дози налтрексону, більші, ніж приблизно 0,75мг призводять до суб'єктивного відчуття захворювання: експериментально визначена ПІК (від 0 до б годин), що спостерігалася на фігурі ВА для кожної дози налтрексону, піднялася вище 95905 довірчого інтервалу для реакції на плацебо налтрексону при приблизно 0,75мг налтрексону.
Фігура 118 демонструє ППК (0 - 6 годин) відчуття суб'єктами захворювання в присутності змінних кількостей налтрексону. Фігура 118 показує, що дози налтрексону, більші, ніж приблизно 0,75мг, призводять до суб'єктивного відчуття захворювання: експериментально визначена ППК (від 0 до б годин), що спостерігалася на фігурі 88 для кожної дози налтрексону, піднялася вище 9595 довірчого інтервалу для реакції на плацебо налтрексону при приблизно 0,75мг налтрексону.
Фігура 11С демонструє ППК (0 - 6 годин) експериментального визначеної зміни розміру зіниці як функції дози налтрексону. Фігура 11С показує, що дози налтрексону до д8мг не усувають ефект скорочення зіниці від гідрокодону: експериментально визначена ППК (від 0 до 6 годин), що спостерігалась на фігурі 9А для кожної дози налтрексону, цілком лежить у 9595 довірчому інтервалі для реакції на плацебо налтрексону.
Клінічні дослідження показали, що гідрокодон у комбінації з налтрексоном має початок дії «0,5 години, пік міжО,5 і 1 годиною і помітне зменшення в межах 3 - 4 годин. Була одержана крива відгук-доза. Додавання налтрексону знижує суб'єктивне сприятливе сприйняття гідрокодону, підвищує суб'єктивне неприємне сприйняття гідрокодону і підвищує суб'єктивне сприйняття захворювання і синдрому скасування гідрокодону. Ці відчуття є явно такими, що викликають відразу.
Незважаючи на те, що винахід описано і роз'яснено з посиланнями на деякі його найкращі втілення, фахівцям повинно бути зрозуміло, що в ньому можуть бути зроблені очевидні видозміни без порушення духу і предмету винаходу. Такі варіації розглядаються як такі, що охоплюються предметом винаходу в прикладеній формулі винаходу. ь во - . вх 60 не З, . Я 40 т ям ш 0 0 2 4 6 |: 10 12
Години - -- Гідрокодон 15 мг -- Гідрокодон 15 мг і налтрексон 3,2 мг -- Гідрокодон 15 мг і налтрексон 6,4 мг ---- Плацебо
Фіг. 1 6 х ШО
СЯ я в -ї -
З 4 5 щ
З - 0 2 4 6 8 10 12
Години -- Гідрокодон 15 мг -й- Гідрокодон І5 мг і налтрексон 3,2 мг -- Гідрокодон 15 мг і налтрексон 6,4 мг -- Плацебо
Фіг. 2 т- І НУ - Гідрокодон 15 мг
Я 45 г МТХ - Налтрексон щ т Р - Плацебо - 35 т
В Й
8 25 є о с
Є - ! во154 нан
В Й Дт а о ж, - с о : СОМ ен в ВИЙ ---У Шрі м -5
Години --нРнх --ниапх -кК-НУМІХоА 0 -Ж-Нінтхов -е- ну -в- 32 --нопхіа -4-НппхвА -----НУМНТХВ.6 --нуноа28
Фіг. З . НУ - Гідрокодон 15 мг . І МТХ - Налтрексон л- зо Р - Плацебо жд Ф. 2, ва . 9 ва іх о "тн ОЙ в А ХХ і Ф ле - Ф 8 вві о аШБЗ--« А 5555-73 ух ва їз, У г г я Шк 25 т ні Ши сонний я Бо
В. 2-х Й ер жен о 1 2 з 4 Год. 5 в т в . --НУРМІХ 00 -5-НУМТХР -к-НУМІХО4 --НУМТХоЄє -е-Нумтхібє -е-НуУМТХ32 --нУунтхав ---НУунтХхвА --НунТх8.6 --нНуУнтТХх128
Фіг. 4 70 в : 60 йо че 50 як д ня 40
В нс 30 г 20 | . й
У юю : : -1 01 щ03 ДЩД05 07 Д08 74 0910 (доза 5 1) налтрексону
Фіг. 5
4.8
Б 46 я
Е 4
Я
15 42 ж З 4.0 хх 38
В
З 36 3.4 - 7 -0.1.ЙЦ01 0,3 05 07 10.9 11 й Год1і0 (доза з 1) налтрексону
Фіг. 6 254 . ша і 20.65 зпва- зм 1803 кт ! 5 15 іже фетру вит і; і ди | й С ! ї ' й ваз сперетнрннеодзетентроннк -« Вар рент : сере,
Фвавовізвозаззвававав адооввізвигаззачавввевй
Години Години я | па налтрекювну Й . й шо б ому еф з вд ей о мрія 4 м же В ую
Фіг. 7
І ЗБ а4 А ке, і
Я Бас лес я шо З ЩІ х ся ча зу - ен у иа
З вом "«чщЕ
Фо біз АавЕБЕв ! Гедняє
Щ Шоза ввитоекоуну п ко ЕН нн, и Як ми В и ИН ТИ
Фіг. 8 ва 2505 то хо. я Бе о | є чад кс, 5.3 у й " - вв дв са «вБасвівІввззаАйаАЛЬСЯк звроавічтвагавЗзааАавВБЕВ
ТГедини Бодя доза пантрексову І З на: мих «нн й їв о-ке ЩШЩОВЕ мер 4 ма осн В мг
Фіг. 9 из: ШИ І : зва з 2055 8 285 В ік М : і
Ж зі че | Ей т, і
ЕК ; : Ко ва що вок ь. й важ ; | у нер сне ни не щи шк сонет ник женні миснх Б пн «давні ви в ововві4622533544555А. гони Толичи й Що о Доза палтреютюву зар о ме Ж з б же дме З ма ж В не
Фіг. 10 - сік знан " " 00- ча Екаа и жди
В за Фев Бабій на НИ нано Давай Е 5 : 803 - «й ; ч -
Я з я !
В 1 2 4 8
Доза напхрексону
Фіг. 11 ч
Бо мо ча о 80
ВО БОЯ шт 5 щ 20 я ЩО-щ- в
Я -о о во -0 - о 1 2 4 8 як Доза налтрексону
Фіг. 12 ч 40
В
8 5
В 40 - - нн
В. .
Е -10
Із, я -60 - ї- о -- с - -
В
(0 1 2 4 8
Доза налтрексону
Фіг. 13 140 ц емо ча й 80 8 обо ! я 204 - --- не я --0 с. я о -40Я р-н - оо 1 2 4,8 " Доза налтрексону
Фіг. 14 . 140-- к : є мо 8 во е о г БО
Б - - -щ- 20 то, т-отот -
Я --40
В Ї. пани пат Ї. нан НИ панананий ашить Є ат НН тент во -о о 1 2 4 8
Доза налтрексону
Фіг. 15
Б - че й З шня сю я- ---- - 2 як
Ж 1 - Е о рої -
ОЇ с д - (в) 1 2 А (5)
Доза налтрексону
Фіг. 16
Claims (21)
1. Лікарська форма для перорального введення, що включає: перорально терапевтично ефективну кількість опіоїдного агоніста і опіоїдний антагоніст при співвідношенні опіоїдного антагоніста до опіоїдного агоніста, що дозволяє одержати комбінований продукт, що є аналгетично ефективним, коли комбінація вводиться перорально, але який викликає відразу у фізично залежних суб'єктів, коли він вводиться в такій же дозі чи в більш високій дозі, ніж доза опіоїдного агоніста, що звичайно прописується.
2. Лікарська форма для перорального введення за п. 1, у якій кількість антагоніста, включена в пероральну лікарську форму, викликає відразу у фізично залежних наркоманів, що приймають дозу приблизно в 2-3 рази вище, ніж доза опіоїду, що звичайно прописується.
3. Лікарська форма для перорального введення за п. І, що додатково включає одну чи декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
4. Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-3, що додатково включає носій для уповільненого вивільнення, що дозволяє вводити лікарську форму за схемою двічі на день чи один раз на день.
5. Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-4, в якій опіоїдним агоністом є гідрокодон і опіоїдним антагоністом є налтрексон, і співвідношення налтрексону до гідрокодону становить від приблизно 0,03:1 до приблизно 0,271.
б. Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-4, в якій опіоїдним агоністом є гідрокодон і опіоїдним антагоністом є налтрексон і співвідношення налтрексону до гідрокодону становить від приблизно 0,05:1 до приблизно 0,20: 1.
7. Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-4, в якій опіоїдний агоніст чи анальгетик вибирають із групи, що складається з морфіну, гідроморфіну, гідрокодону, оксикодону, кодеїну, леворфанолу, меперидину, метадону і їх сумішей; 1 зазначений опіоїдний антагоніст вибирають із групи, що складається з налтрексону, налоксону, нальмефену, циклазоцину, левалорфану та їх сумішей.
8. Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-4, в якій зазначеним опіоїдним антагоністом є налтрексон.
9. Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-8, що включає додатково неопіоїдні ліки, вибрані з групи, що складається з М5А1БЮ, інгібітора СОХ-2, ацетамінофену, аспірину, антагоніста рецептора ММОА, препарату, що блокує головну внутрішньоклітинну послідовність активації рецептора ММА, протикашльового агента, відхаркувального агента, протизастійного агента, антигістаміну та їх сумішей.
10. Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-4 19, в якій опіоїдним антагоністом є налтрексон і опіоїдний агоніст вибирають із групи, що складається з гідрокодону при співвідношенні налтрексон/гідрокодон від приблизно 0,03:1 до приблизно 0,27:11; оксикодону при співвідношенні налтрексон/оксикодон від приблизно 0,037:1 до приблизно 0,296:1; кодеїну при співвідношенні налтрексон/кодеїн від приблизно 0,005:1 до приблизно 0,044:11; гідроморфону при співвідношенні налтрексон/гідроморфон від приблизно 0,148:11 до приблизно 1,185:1; леворфанолу при співвідношенні налтрексон/леворфанол від приблизно 0,278:1 до приблизно 2,222:1; меперидину при співвідношенні налтрексон/меперидин від приблизно 0,0037:1 до приблизно 0,0296:1; метадону при співвідношенні налтрексон/метадон від приблизно 0,056:1 до приблизно 0,44411; 1 морфіну при співвідношенні налтрексон/морфін від приблизно 0,018:1 до приблизно 0,148: 1.
11. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-4 1 9, в якій опіоїдним антагоністом є налтрексон 1 опіоїдний агоніст вибирають із групи, що складається з гідрокодону при співвідношенні налтрексон/гідрокодон від приблизно 0,05:1 до 0,20:1; оксикодону при співвідношенні налтрексон/оксикодон від приблизно 0,056:1 до приблизно 0,222:1; кодеїну при співвідношенні налтрексон/кодеїн від приблизно 0,0083:11 до приблизно 0,033:1; гідроморфону при співвідношенні налтрексон/гідроморфон від приблизно 0,222:1 до приблизно 0,889:1; леворфанолу при співвідношенні налтрексон/леворфанол від приблизно 0,417:11 до приблизно 1,667:1; меперидину при співвідношенні налтрексон/меперидин від приблизно 0,0056:1 до приблизно 0,022:1; метадону при співвідношенні налтрексон/метадон від приблизно 0,083:11 до приблизно 0,333:1; 1 морфіну при співвідношенні налтрексон/морфін від приблизно 0,028:1 до приблизно 0,111.1.
12. Спосіб запобігання пероральному зловживанню пероральною опіоїдною композицією, що включає одержання лікарської форми для перорального введення, яка включає перорально терапевтично ефективну кількість опіоїдного агоніста, і введений у неї опіоїдний антагоніст при такому співвідношенні до зазначеного опіоїдного агоніста, що лікарська форма для перорального введення є аналгетично ефективною при пероральному введенні, але викликає відразу у фізично залежних суб'єктів, коли вводиться в такій же дозі чи в більш високій дозі, ніж доза опіоїдного агоніста, що звичайно прописується.
13. Спосіб за п. 12, в якому кількість антагоніста, включена в пероральну лікарську форму, викликає відразу у фізично залежних наркоманів, що приймають дозу приблизно в 2-3 рази вище, ніж доза опіоїду, що звичайно прописується.
14. Спосіб за п. 12, в якому опіоїдним агоністом є гідрокодон і антагоністом є налтрексон.
15. Спосіб за п. 12, в якому співвідношення налтрексону до гідрокодону складає від приблизно 0,03:1 до приблизно 0,27:1.
16. Спосіб за п. 12, в якому співвідношення налтрексону до гідрокодону складає від приблизно 0,05:1 до приблизно 0,20:1.
17. Спосіб за п. 12, в якому опіоїдний агоніст чи анальгетик вибирають з групи, що складається з морфіну, гідроморфіну, гідрокодону, оксикодону, кодеїну, леворфанолу, меперидину, метадону і їх сумішей; і зазначений опіоїдний антагоніст вибирають з групи, що складається з налтрексону, налоксону, нальмефену, циклазоцину, левалорфану та їх сумішей.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 12-17, що додатково включає введення в зазначену лікарську форму для перорального введення додатково неопіоїдних ліків, вибраних з групи, що складається з М5АЇЮ, інгібітора СОХ-2, ацетамінофену, аспірину, антагоніста рецептора ММОА, препарату, що блокує головну внутрішньоклітинну послідовність активації рецептора ММОА, протикашльового агента, відхаркувального агента, протизастійливого агенту, антигістаміну та їх сумішей.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 12-18, що включає одержання зазначеної лікарської форми для перорального введення з носієм для уповільненого вивільнення, що забезпечує введення лікарської форми за схемою двічі на день чи один раз на день.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 12 1 17-19, в якому опіоїдним антагоністом є налтрексон 1 опіоїдний агоніст вибирають з групи, що складається з гідрокодону при співвідношенні налтрексон/гідрокодон від приблизно 0,031 до приблизно 0,27:11; оксикодону при співвідношенні налтрексон/оксикодон від приблизно 0,037:1 до приблизно 0,296:1; кодеїну при співвідношенні налтрексон/кодеїн від приблизно 0,005:1 до приблизно 0,044:1; гідроморфону при співвідношенні налтрексон/гідроморфон від приблизно 0,148:1 до приблизно 1,185:1; леворфанолу при співвідношенні налтрексон/леворфанол від приблизно 0,278:1 до приблизно 2,222:1; меперидину при співвідношенні налтрексон/меперидин від приблизно 0,0037:11 до приблизно 0,0296:1; метадону при співвідношенні налтрексон/метадон від приблизно 0,056:1 до приблизно 0,444:11; 1 морфіну при співвідношенні налтрексон/морфін від приблизно 0,018:1 до приблизно 0,148: 1.
21. Спосіб за будь-яким з пп. 12 1 17-19, в якому опіоїдним антагоністом є налтрексон 1 опіоїдний агоніст вибирають з групи, що складається з гідрокодону при співвідношенні налтрексон/гідрокодон від приблизно 0,05:11 до приблизно 0,20:1; оксикодону при співвідношенні налтрексон/оксикодон від приблизно 0,056:1 до приблизно 0,222:1; кодеїну при співвідношенні налтрексон/кодеїн від приблизно 0,0083:1 до приблизно 0,033:1; гідроморфону при співвідношенні налтрексон/гідроморфон від приблизно 0,222:1 до приблизно 0,889:1; леворфанолу при співвідношенні налтрексон/леворфанол від приблизно 0,417:11 до приблизно 1,667:1; меперидину при співвідношенні налтрексон/меперидин від приблизно 0,0056:1 до приблизно 0,022:1; метадону при співвідношенні налтрексон/метадон від приблизно 0,083:11 до приблизно 0,333:1; 1 морфіну при співвідношенні налтрексон/морфін від приблизно 0,028:1 до приблизно 0,111.1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6848097P | 1997-12-22 | 1997-12-22 | |
PCT/US1998/027257 WO1999032119A1 (en) | 1997-12-22 | 1998-12-22 | Opioid agonist/antagonist combinations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA55507C2 true UA55507C2 (uk) | 2003-04-15 |
Family
ID=22082853
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000074419A UA55507C2 (uk) | 1997-12-22 | 1998-12-22 | Лікарська форма для перорального введення та спосіб запобігання зловживанню пероральною опіоїдною композицією |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US6277384B1 (uk) |
EP (3) | EP2266564B1 (uk) |
JP (5) | JP2001526228A (uk) |
KR (1) | KR100417489B1 (uk) |
CN (1) | CN1234362C (uk) |
AT (1) | ATE323491T1 (uk) |
AU (2) | AU773642C (uk) |
BR (1) | BR9813827A (uk) |
CA (1) | CA2314893C (uk) |
CY (4) | CY1106099T1 (uk) |
CZ (1) | CZ299283B6 (uk) |
DE (1) | DE69834268T2 (uk) |
DK (3) | DK1041987T3 (uk) |
ES (3) | ES2412409T3 (uk) |
HK (2) | HK1031692A1 (uk) |
HU (2) | HU226730B1 (uk) |
IL (2) | IL136804A (uk) |
LU (1) | LU92292I2 (uk) |
ME (1) | ME00527B (uk) |
NO (1) | NO321625B1 (uk) |
NZ (2) | NZ505193A (uk) |
PL (1) | PL193273B1 (uk) |
PT (3) | PT2266564E (uk) |
RS (1) | RS50070B (uk) |
RU (1) | RU2241458C2 (uk) |
SI (3) | SI2266564T1 (uk) |
TR (1) | TR200001942T2 (uk) |
UA (1) | UA55507C2 (uk) |
WO (1) | WO1999032119A1 (uk) |
Families Citing this family (239)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6103258A (en) * | 1996-04-12 | 2000-08-15 | Simon; David Lew | Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics |
US20040024006A1 (en) * | 1996-05-06 | 2004-02-05 | Simon David Lew | Opioid pharmaceutical compositions |
US20030211157A1 (en) * | 1996-05-06 | 2003-11-13 | Simon David Lew | Semi-sol delivery blend for water soluble molecules |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
US20030158220A1 (en) * | 1997-11-03 | 2003-08-21 | Foss Joseph F. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects |
US6375957B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
CN1204890C (zh) * | 1997-12-22 | 2005-06-08 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 防止阿片样物质滥用的方法 |
CA2314893C (en) * | 1997-12-22 | 2005-09-13 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/antagonist combinations |
US8524277B2 (en) * | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
RU2230556C2 (ru) | 1999-10-29 | 2004-06-20 | Эро-Селтик, С.А. | Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
BR0108379A (pt) * | 2000-02-08 | 2002-11-05 | Euro Celtique Sa | Composições de liberação controlada contendo agonista e antagonista opióide, método para a preparação de uma formulação em dosagem de analgésico opióide de liberação controlada com potência analgésica aumentada e sistema de administração através da derme para um analgésico opióide |
US6458384B2 (en) | 2000-02-23 | 2002-10-01 | Impetus Ag | Pharmaceutical with predetermined activity profile |
EP1284736A2 (en) * | 2000-05-05 | 2003-02-26 | Pain Therapeutics, Inc. | Opioid antagonist compositions and dosage forms |
AU5956001A (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-20 | Pain Therapeutics Inc | Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists |
US20020013331A1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
AU2002227383B2 (en) | 2000-10-30 | 2004-07-08 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
US7034036B2 (en) * | 2000-10-30 | 2006-04-25 | Pain Therapeutics, Inc. | Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier |
CA2427330A1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-05-30 | Pain Therapeutics, Inc. | Inhibitors of abc drug transporters at the blood-brain barrier |
US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
ITMI20010907A1 (it) * | 2001-05-02 | 2002-11-02 | Valpharma Sa | Impiego di antagonisti oppioidi per la prevenzione ed il controllo degli effetti collaterali prodotti dagli oppioidi |
DE60238756D1 (de) | 2001-05-11 | 2011-02-10 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
AU2015210453C1 (en) * | 2001-05-11 | 2019-05-23 | Mundipharma Pty Limited | Abuse Resistant Controlled Release Opioid Dosage Form |
CA2778114A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
AU2012200034B2 (en) * | 2001-05-11 | 2013-09-12 | Mundipharma Pty Limited | Abuse-Resistant Controlled-Release Opioid Dosage Form |
AU2013270469C1 (en) * | 2001-05-11 | 2019-05-23 | Mundipharma Pty Limited | Abuse-Resistant Controlled-Release Opioid Dosage Form |
AU2002339378A1 (en) * | 2001-05-22 | 2002-12-03 | Euro-Celtique | Compartmentalized dosage form |
ATE446751T1 (de) | 2001-06-05 | 2009-11-15 | Univ Chicago | Verwendung von methylnaltrexon zur behandlung von immunsuppression |
US7968119B2 (en) * | 2001-06-26 | 2011-06-28 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
WO2003004034A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Omeros Corporation | Method for inducing analgesia comprising administration alternatively of an opioid receptor agonist and an opioid receptor like receptor 1 agonist for and an implantable infusion pump |
US20030040479A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-02-27 | Omeros Corporation | Rotational intrathecal analgesia method and device |
US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
US7276250B2 (en) * | 2001-07-06 | 2007-10-02 | Penwest Pharmaceuticals Company | Sustained release formulations of oxymorphone |
CA2452872A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
AU2002316738B2 (en) * | 2001-07-18 | 2009-01-08 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone |
HUP0401191A3 (en) | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro Celtique Sa | Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist and process for their preparation |
US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US20030044458A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US7157103B2 (en) | 2001-08-06 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing irritant |
WO2003015531A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-27 | Thomas Gruber | Pharmaceutical formulation containing dye |
US7332182B2 (en) * | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
WO2003013433A2 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
US20030049317A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Lindsay David R. | Method and composition for reducing the danger and preventing the abuse of controlled release pharmaceutical formulations |
DE10142996A1 (de) * | 2001-09-01 | 2003-03-27 | Paz Arzneimittelentwicklung | Verwendung von Wirkstoffen mit mu-Opioid-Rezeptor agonistischer Wirkung als Kombinationsarzneimittel zur Krebsbehandlung |
EP2957281A1 (en) | 2001-09-21 | 2015-12-23 | Egalet Ltd. | Polymer release system |
US20040253310A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-12-16 | Gina Fischer | Morphine polymer release system |
CA2459976A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Penwest Pharmaceuticals Company | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
EP2236161A1 (en) * | 2001-10-18 | 2010-10-06 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of opioid antagonists |
US20030125347A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-07-03 | Elan Corporation Plc | Pharmaceutical composition |
US20030165566A1 (en) * | 2002-01-10 | 2003-09-04 | O'toole Edel | Sedative non-benzodiazepine formulations |
JP2005518411A (ja) * | 2002-01-16 | 2005-06-23 | エンド ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 中枢神経系の障害を治療する製薬組成物及び方法 |
EP1478366B1 (en) * | 2002-02-19 | 2008-12-03 | Adcock Ingram Limited | Pharmaceutical combinations of meloxicam, codeine phosphate and paracetamol |
CA2478558C (en) * | 2002-03-14 | 2012-09-11 | Euro-Celtique, S.A. | Naltrexone hydrochloride compositions |
DE60327807D1 (de) * | 2002-03-26 | 2009-07-09 | Euro Celtique Sa | Gelbeschichtete zusammensetzungen mit verzögerter freisetzung |
EP1492506B2 (en) * | 2002-04-05 | 2016-06-29 | Euro-Celtique S.A. | Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds |
US20030199496A1 (en) * | 2002-04-22 | 2003-10-23 | Simon David Lew | Pharmaceutical compositions containing alpha3beta4 nicotinic receptor antagonists and methods of their use |
EP1515674A4 (en) * | 2002-05-13 | 2008-04-09 | Endo Pharmaceuticals Inc | AGAINST MISUSE PROTECTED SOLID OPIOID DOSAGE FORM |
US8840928B2 (en) * | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US7399488B2 (en) * | 2002-07-05 | 2008-07-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US8557291B2 (en) * | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
ES2358896T3 (es) * | 2002-08-15 | 2011-05-16 | Euro-Celtique S.A. | Composiciones farmacéuticas que comprenden un analgésico opioide. |
DE60326354D1 (de) * | 2002-08-20 | 2009-04-09 | Euro Celtique Sa | Transdermale dosierungsform enthaltend einen wirkstoff und einen antagonisten in freier base und in salz form |
US20040109886A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-06-10 | Larry Rigby | Methods and apparatus for transdermal delivery of abusable drugs with a deterrent agent |
SI1551372T1 (en) * | 2002-09-20 | 2018-08-31 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES |
EP1545468A4 (en) * | 2002-09-20 | 2007-06-20 | Alpharma Inc | SUSTAINED RELEASE OPIOID PREPARATIONS AND METHODS OF USE |
JP5189242B2 (ja) * | 2002-09-23 | 2013-04-24 | アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド | 乱用抵抗性の医薬組成物 |
US20040235563A1 (en) * | 2003-02-26 | 2004-11-25 | Blackburn Christopher W. | Game update service in a service-oriented gaming network environment |
ATE454169T1 (de) * | 2003-03-13 | 2010-01-15 | Controlled Chemicals Inc | Oxycodon- konjugate mit niedrigerem missbrauch- potential und ausgedehnter tätigkeitsdauer |
EP2301526B1 (en) | 2003-03-26 | 2016-03-23 | Egalet Ltd. | Morphine controlled release system |
DK2368554T3 (en) * | 2003-04-08 | 2015-01-26 | Progenics Pharm Inc | A pharmaceutical composition comprising methylnaltrexone |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
TWI347201B (en) | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
WO2004093819A2 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Euro-Celtique, S.A. | Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same |
MY141815A (en) * | 2003-04-30 | 2010-06-30 | Purdue Pharma Lp | Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer |
US8790689B2 (en) * | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
US8906413B2 (en) | 2003-05-12 | 2014-12-09 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Drug formulations having reduced abuse potential |
JP4758897B2 (ja) * | 2003-09-25 | 2011-08-31 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | ヒドロコドンとナルトレキソンとの併用医薬 |
SI1663229T1 (sl) * | 2003-09-25 | 2010-08-31 | Euro Celtique Sa | Farmacevtske kombinacije hidrokodona in naltreksona |
WO2005034859A2 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Elite Laboratories Inc. | Extended release formulations of opioids and method of use thereof |
CA2542395A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Pain Therapeutics, Inc. | Treatment of arthritic conditions, chronic inflammation or pain |
US20050245557A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-11-03 | Pain Therapeutics, Inc. | Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain |
US20050101621A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Richard Lipsky | Method for rapid detoxification of addiction |
LT2351555T (lt) * | 2004-02-23 | 2016-12-27 | Euro-Celtique S.A. | Piktnaudžiavimui atspari priemonė, skirta transderminiam opoido įvedimui |
PT1729730E (pt) | 2004-03-30 | 2009-04-06 | Euro Celtique Sa | Forma de dosagem resistente às violações que compreende um adsorvente e um agente adverso |
US7404970B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-07-29 | Konec, Inc. | Pain relief composition, method to form same, and method to use same |
US20050251442A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-10 | Joseph Ficalora | Consumer incentive system and business method |
EP1750710B1 (en) * | 2004-05-14 | 2014-04-16 | KNU-Industry Cooperation Foundation | Neuroprotective properties of dextrorotatory morphinans |
US20050271594A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Groenewoud Pieter J | Abuse resistent pharmaceutical composition |
EP1604666A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
EP1604667A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
PT1765292T (pt) * | 2004-06-12 | 2017-12-29 | Collegium Pharmaceutical Inc | Formulações de fármacos dissuasoras de abuso |
AU2005295482B2 (en) * | 2004-10-15 | 2011-03-31 | Supernus Pharmaceuticals Inc. | Less abusable pharmaceutical preparations |
US20070087977A1 (en) * | 2004-11-16 | 2007-04-19 | Wendye Robbins | Methods and compositions for treating pain |
US20060111308A1 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-25 | Wendye Robbins | Methods and compositions for therapeutic treatment |
AU2006208627B8 (en) * | 2005-01-28 | 2009-08-13 | Mundipharma Pty Limited | Alcohol resistant dosage forms |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
MX2007010833A (es) | 2005-03-07 | 2009-02-17 | Univ Chicago | Uso de antagonistas opioides para atenuar proliferacion y migracion de células endoteliales. |
US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
KR101054248B1 (ko) * | 2005-09-02 | 2011-08-08 | 테라비다, 인코포레이티드 | 질환 치료용 요법 |
US8329744B2 (en) * | 2005-11-02 | 2012-12-11 | Relmada Therapeutics, Inc. | Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof |
WO2007087452A2 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Theraquest Biosciences, Llc | Abuse resistant and extended release formulations and method of use thereof |
WO2008134071A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Theraquest Biosciences, Inc. | Multimodal abuse resistant extended release formulations |
US20100210732A1 (en) * | 2005-11-02 | 2010-08-19 | Najib Babul | Methods of Preventing the Serotonin Syndrome and Compositions for Use Therefor |
EP1968539A2 (en) * | 2005-12-13 | 2008-09-17 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse resistant transmucosal drug delivery device |
EP1810714A1 (de) * | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Holger Lars Hermann | Verwendung einer Kombination von Heroin und Naloxon zur Drogensubstitution |
EP1810678A1 (de) * | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Holger Lars Hermann | Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution |
US20090317355A1 (en) * | 2006-01-21 | 2009-12-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg, | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
US20100172989A1 (en) * | 2006-01-21 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
US20090022798A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
EP1813276A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant dosage forms |
US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
US8916195B2 (en) * | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
DK2526932T3 (en) | 2006-06-19 | 2017-07-17 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
US8765178B2 (en) * | 2006-07-19 | 2014-07-01 | Watson Laboratories, Inc. | Controlled release formulations and associated methods |
ES2577390T3 (es) * | 2006-07-21 | 2016-07-14 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Dispositivos de administración transmucosa con mayor captación |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
DE202006018609U1 (de) * | 2006-08-29 | 2007-05-16 | Euro-Celtique S.A. | Verwendung von Opioidformulierungen in nadellosen Vorrichtungen zur Medikamentenverabreichung |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
EP1897544A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-12 | Holger Lars Hermann | Opioid agonist and antagonist combinations |
TW200817048A (en) * | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
US8187636B2 (en) | 2006-09-25 | 2012-05-29 | Atlantic Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms for tamper prone therapeutic agents |
JP2010522135A (ja) | 2006-10-09 | 2010-07-01 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
KR20090086627A (ko) * | 2006-12-05 | 2009-08-13 | 노이로제스엑스, 인코포레이티드 | 프로드러그 및 그것의 제조 및 사용 방법 |
BRPI0720105A2 (pt) * | 2006-12-11 | 2014-10-07 | Kempharm Inc | Conjugados de aminoácido não padrões de anfetamina e processos para fabricação e uso dos mesmos |
WO2008076446A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Coleman Peter R | Accelerated opiate dependence detoxification process |
EP2433655A3 (en) * | 2007-02-08 | 2013-05-15 | Kempharm, Inc. | Homoarginine-prodrugs of amphetamine |
SG178775A1 (en) * | 2007-02-12 | 2012-03-29 | Dmi Biosciences Inc | Reducing side effects of tramadol |
MX2009008491A (es) * | 2007-02-12 | 2010-01-20 | Dmi Biosciences Inc | Tratamiento de disfuncion erectil y eyaculacion prematura copatologicas. |
US20080199407A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Slater Kenneth C | Drug Detoxification Protocol Using Microdosing |
SI2565195T1 (sl) | 2007-03-29 | 2015-09-30 | Wyeth Llc | Periferalni opioidni receptorji in antagonisti in njih uporaba |
CA2865661C (en) | 2007-03-29 | 2016-05-17 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
CN101801979A (zh) | 2007-03-29 | 2010-08-11 | 普罗热尼奇制药公司 | (r)-n-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途 |
US20100086543A1 (en) * | 2007-04-02 | 2010-04-08 | Saint Louis University | Compositions and methods for treating conditions associated with ceramide biosynthesis |
US20080241121A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Daniela Salvemini | Inhibitors of the ceramide metabolic pathway as adjuncts to opiates for pain |
WO2008148798A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
CN101801350A (zh) * | 2007-08-13 | 2010-08-11 | 阿巴斯迪特宁医药有限公司 | 抗滥用药物、使用方法和制备方法 |
DK2197429T3 (en) * | 2007-09-03 | 2016-05-30 | Nanotherapeutics Inc | Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs |
US8748448B2 (en) | 2007-10-18 | 2014-06-10 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid agonist and neutral antagonist |
DE102007000521A1 (de) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Renate Conrad | Hustenpräparat |
WO2009051824A2 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid and neutral antagonist |
WO2009059307A1 (en) * | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Washington University In St. Louis | Compositions and methods for treating pruritus |
US20100151014A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
EP2224808A4 (en) * | 2007-12-17 | 2013-11-27 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
US8486448B2 (en) | 2007-12-17 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Misuse preventative, controlled release formulation |
EP2240022B1 (en) | 2008-01-09 | 2016-12-28 | Charleston Laboratories, Inc. | Bilayered tablets comprising oxycodone and promethazine |
US7841151B2 (en) * | 2008-01-15 | 2010-11-30 | The Matworks Company, LLC | Edge-molding system for floor coverings |
JP5358587B2 (ja) | 2008-02-06 | 2013-12-04 | プロジェニックス・ファーマシューティカルス・インコーポレイテッド | (r),(r)−2,2’−ビス−メチルナルトレキソンの製造及び用途 |
JP2011511782A (ja) | 2008-02-12 | 2011-04-14 | アボット・ラボラトリーズ | 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途 |
WO2009114648A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US8252834B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-08-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Dendrimer conjugates |
CA2719134C (en) | 2008-03-21 | 2015-06-30 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
EP2116539A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-11-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof |
WO2010036401A1 (en) * | 2008-05-01 | 2010-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions using selective delta opioid receptor-1 agonists, delta opioid receptor-2 antagonists, and/or mu opioid receptor antagonists for treatment of substance-related disorders |
CA2728912C (en) * | 2008-06-23 | 2018-04-10 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Multidirectional mucosal delivery devices and methods of use |
CN105456267A (zh) * | 2008-07-07 | 2016-04-06 | 欧洲凯尔特公司 | 阿片类拮抗剂治疗尿潴留的用途 |
US8163731B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-04-24 | Rhodes Technologies | Method and dosage regimens for eliminating a chemical substance in blood |
CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
WO2010039861A2 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Dendrimer conjugates |
HUE047438T2 (hu) * | 2008-10-30 | 2020-04-28 | Gruenenthal Gmbh | Új és potens tapentadol dózisformák |
US9017644B2 (en) | 2008-11-07 | 2015-04-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of treating autoimmune disorders and/or inflammatory disorders |
ES2414856T3 (es) * | 2008-12-12 | 2013-07-23 | Paladin Labs Inc. | Formulaciones de fármaco narcótico con potencial de adicción disminuido |
JP5667575B2 (ja) | 2008-12-16 | 2015-02-12 | パラディン ラブス インコーポレーテッド | 誤用を防止する放出制御製剤 |
EP2381937A2 (en) | 2008-12-31 | 2011-11-02 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods |
WO2010089132A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Egalet A/S | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
MX347106B (es) | 2009-03-10 | 2017-04-12 | Euro-Celtique S A * | Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona. |
US20100256175A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Bommannan D Bommi | Treatment for drug addiction |
US20100286600A1 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Bommannan D Bommi | Transdermal patch device |
NZ597283A (en) | 2009-06-24 | 2013-07-26 | Egalet Ltd | Controlled release formulations |
CA2767576C (en) | 2009-07-08 | 2020-03-10 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic |
PL399450A1 (pl) * | 2009-08-31 | 2013-01-21 | Depomed, Inc | Utrzymujace sie w zoladku kompozycje farmaceutyczne do natychmiastowego i przedluzonego uwalniania acetaminofenu |
US9023390B2 (en) | 2009-09-17 | 2015-05-05 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
WO2011059609A2 (en) | 2009-10-13 | 2011-05-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Dendrimer compositions and methods of synthesis |
WO2011059586A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Multifunctional small molecules |
US20110104272A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-05 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
SG174658A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-28 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
CN103002882B (zh) * | 2010-05-10 | 2016-03-02 | 欧洲凯尔特公司 | 不含活性剂之颗粒及包含其之片剂的制备 |
EA201291211A1 (ru) | 2010-05-10 | 2013-05-30 | Эро-Селтик С.А. | Фармацевтические композиции, содержащие гидроморфон и налоксон |
US9901540B2 (en) | 2010-05-10 | 2018-02-27 | Euro-Celtique S.A. | Combination of active loaded granules with additional actives |
CN103370058A (zh) | 2010-12-22 | 2013-10-23 | 普渡制药公司 | 包覆的抗篡改控制释放剂型 |
CA2822769C (en) | 2010-12-23 | 2016-10-04 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant solid oral dosage forms |
CN102068697B (zh) * | 2010-12-30 | 2013-10-16 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物 |
SG194809A1 (en) | 2011-05-10 | 2013-12-30 | Theravida Inc | Combinations of solifenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
US9050335B1 (en) | 2011-05-17 | 2015-06-09 | Mallinckrodt Llc | Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia |
AU2012262061A1 (en) * | 2011-05-31 | 2013-05-09 | QRxPharma Ltd. | Compositions for sequential administration of opioid receptor agonists |
EP2726065A4 (en) * | 2011-06-30 | 2014-11-26 | Neos Therapeutics Lp | MISS-BROKEN MEDICINAL PRODUCTS |
US8957024B2 (en) | 2011-07-27 | 2015-02-17 | Washington University | Composition and methods for reducing opioid-induced pruritus |
CA2845634C (en) | 2011-08-18 | 2021-07-13 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine |
WO2013085718A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Multifunctional small molecules |
US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
SG11201406025UA (en) | 2012-04-17 | 2014-11-27 | Purdue Pharma Lp | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
US9549899B2 (en) | 2012-07-06 | 2017-01-24 | Egalet Ltd. | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
KR101840526B1 (ko) | 2013-02-05 | 2018-03-20 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 내변조성 제약 제제 |
WO2014160077A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Allodynic Therapeutics, Llc | Compositions to reduce pain comprising an opioid/toll-like receptor 4 antagonist, dextro enantiomers thereof, and methods of use therefor |
US9517208B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-12-13 | Purdue Pharma L.P. | Abuse-deterrent dosage forms |
US20140275038A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Inspirion Delivery Technologies, Llc | Abuse deterrent compositions and methods of use |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
CA2918004C (en) | 2013-07-23 | 2018-11-20 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
CA2919892C (en) | 2013-08-12 | 2019-06-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
KR102194174B1 (ko) | 2013-11-13 | 2020-12-23 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손 |
AU2014361813A1 (en) * | 2013-12-13 | 2016-07-28 | Ralph ANKENMAN | Compositions and methods for treating dysregulated systems |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
SI3086793T1 (sl) | 2013-12-24 | 2022-10-28 | Virginia Commonwealth University | Uporaba oksigeniranih holesterol sulfatov (OCS) za zdravljenje ledvične disfunkcije |
US9421793B2 (en) | 2014-06-26 | 2016-08-23 | Cellresin Technologies, Llc | Electrostatic printing of cyclodextrin compositions |
CA2910865C (en) | 2014-07-15 | 2016-11-29 | Isa Odidi | Compositions and methods for reducing overdose |
US9707184B2 (en) | 2014-07-17 | 2017-07-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
US9132096B1 (en) | 2014-09-12 | 2015-09-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Abuse resistant pharmaceutical compositions |
US10729685B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-08-04 | Ohemo Life Sciences Inc. | Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration |
CN107249327A (zh) | 2014-10-17 | 2017-10-13 | 萨利克斯药品公司 | 使用甲基纳曲酮减缓肿瘤进展 |
US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
EP3209282A4 (en) | 2014-10-20 | 2018-05-23 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
TW201642856A (zh) | 2015-04-02 | 2016-12-16 | 施萬生物製藥研發Ip有限責任公司 | Mu類鴉片受體拮抗劑與類鴉片藥劑之組合劑型 |
US9943513B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-04-17 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
JP6841834B2 (ja) | 2016-01-20 | 2021-03-10 | テラヴィダ, インコーポレイテッドTheraVida, Inc. | 多汗症の処置のための方法および組成物 |
JP2019507181A (ja) | 2016-03-04 | 2019-03-14 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
WO2017156112A1 (en) * | 2016-03-10 | 2017-09-14 | FlyInside, Inc. | Contextual virtual reality interaction |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
US20180147201A1 (en) | 2016-10-31 | 2018-05-31 | Allodynic Therapeutics, Llc | Combinations of opioid/tlr4 antagonists and acetaminophen for use in the treatment of emotional pain and insomnia |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
EP3962928A4 (en) * | 2019-05-03 | 2023-05-17 | The Administrators of The Tulane Educational Fund | METHOD OF TREATMENT OF AN OPIOID USE DISORDER |
US11504332B2 (en) * | 2021-03-23 | 2022-11-22 | Vk Research Associates Inc. | Phosphodiesterase-4 inhibitor combinations, methods of making, and methods of use thereof |
US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Family Cites Families (269)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2770569A (en) | 1952-08-01 | 1956-11-13 | Hoffmann La Roche | Analgesic compositions |
US3173877A (en) * | 1957-09-09 | 1965-03-16 | Wyandotte Chemicals Corp | Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers |
US3173876A (en) * | 1960-05-27 | 1965-03-16 | John C Zobrist | Cleaning methods and compositions |
NL271831A (uk) * | 1960-11-29 | |||
US3493657A (en) | 1961-03-14 | 1970-02-03 | Mozes Juda Lewenstein | Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine |
US3332950A (en) | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
US3276586A (en) | 1963-08-30 | 1966-10-04 | Rosaen Filter Co | Indicating means for fluid filters |
NL6714885A (uk) | 1967-11-02 | 1969-05-06 | ||
US3541006A (en) | 1968-07-03 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Ultrafiltration process |
US3541005A (en) | 1969-02-05 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions |
US3773955A (en) | 1970-08-03 | 1973-11-20 | Bristol Myers Co | Analgetic compositions |
US3879555A (en) | 1970-11-16 | 1975-04-22 | Bristol Myers Co | Method of treating drug addicts |
US3676557A (en) | 1971-03-02 | 1972-07-11 | Endo Lab | Long-acting narcotic antagonist formulations |
GB1390772A (en) | 1971-05-07 | 1975-04-16 | Endo Lab | Oral narcotic composition |
FR2183546B1 (uk) | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
US3965256A (en) | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US3916889A (en) | 1973-09-28 | 1975-11-04 | Sandoz Ag | Patient ventilator apparatus |
US3966940A (en) | 1973-11-09 | 1976-06-29 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions |
GB1478759A (en) | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US4077407A (en) * | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
US4126684A (en) | 1976-02-11 | 1978-11-21 | Ciba-Geigy Corporation | 4-amino-3-p-halophenylbutyric acids and their derivatives used in the control of narcotic abuse |
US4063064A (en) | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
US4176186A (en) | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
US4285987A (en) | 1978-10-23 | 1981-08-25 | Alza Corporation | Process for manufacturing device with dispersion zone |
US4200098A (en) * | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
US4237140A (en) * | 1979-05-18 | 1980-12-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen |
US4293539A (en) | 1979-09-12 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Controlled release formulations and method of treatment |
IE49324B1 (en) | 1979-12-19 | 1985-09-18 | Euro Celtique Sa | Controlled release compositions |
US4457933A (en) | 1980-01-24 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Prevention of analgesic abuse |
DE3169157D1 (en) | 1980-04-17 | 1985-04-11 | Lucas Ind Plc | A hydraulic system for applying brakes on opposite sides of a vehicle either independently or simultaneously |
US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
US4401672A (en) | 1981-10-13 | 1983-08-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Non-addictive narcotic antitussive preparation |
US4608376A (en) | 1981-10-16 | 1986-08-26 | Carolyn McGinnis | Opiate agonists and antagonists |
WO1983003197A1 (en) | 1982-03-16 | 1983-09-29 | Univ Rockefeller | Method for controlling gastrointestinal dysmotility |
US4987136A (en) | 1982-03-16 | 1991-01-22 | The Rockefeller University | Method for controlling gastrointestinal dysmotility |
US4443428A (en) | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
US4451470A (en) | 1982-07-06 | 1984-05-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans |
US4803208A (en) | 1982-09-30 | 1989-02-07 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Opiate agonists and antagonists |
GB8332556D0 (en) | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US5266574A (en) | 1984-04-09 | 1993-11-30 | Ian S. Zagon | Growth regulation and related applications of opioid antagonists |
US4668685A (en) | 1984-07-05 | 1987-05-26 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists |
DE3434946A1 (de) | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
US4573995A (en) | 1984-10-09 | 1986-03-04 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine |
GB8430346D0 (en) | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4806341A (en) | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
ZA861211B (en) * | 1985-02-25 | 1987-10-28 | Lilly Co Eli | Analgesic composition |
GB8514665D0 (en) | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Eroceltique Sa | Oral pharmaceutical composition |
FR2585246A1 (fr) | 1985-07-26 | 1987-01-30 | Cortial | Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee |
GB8521350D0 (en) | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
JPS63500799A (ja) | 1985-09-06 | 1988-03-24 | ベーカー・カミンス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 持続性オピオイド拮抗作用を得るための方法および組成物 |
US4889860A (en) | 1985-09-23 | 1989-12-26 | Nova Pharmaceutical Corporation | Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists |
US4760069A (en) | 1985-09-23 | 1988-07-26 | Nova Pharmaceutical Corporation | Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists |
US4722928A (en) * | 1985-12-02 | 1988-02-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | N-oxide prodrug derivatives of 3-hydroxy morphinans and partial morphinans having improved oral bioavailability, pharmaceutical compositions, and processes |
US4730048A (en) | 1985-12-12 | 1988-03-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Gut-selective opiates |
US4719215A (en) | 1986-03-07 | 1988-01-12 | University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
US4861781A (en) | 1986-03-07 | 1989-08-29 | The University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
US5316759A (en) | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Robert J. Schaap | Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs |
GB8613689D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB8613688D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
EP0249347B1 (en) | 1986-06-10 | 1994-06-29 | Euroceltique S.A. | Controlled release dihydrocodeine composition |
US4785000A (en) | 1986-06-18 | 1988-11-15 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US4769372A (en) | 1986-06-18 | 1988-09-06 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4970075A (en) | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US5356900A (en) | 1986-10-07 | 1994-10-18 | Bernard Bihari | Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist |
GB8626098D0 (en) | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
US4806543A (en) | 1986-11-25 | 1989-02-21 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method and compositions for reducing neurotoxic injury |
GB8628728D0 (en) | 1986-12-02 | 1987-01-07 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
GB8705083D0 (en) | 1987-03-04 | 1987-04-08 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
GB8728294D0 (en) | 1987-12-03 | 1988-01-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Treatment compositions |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
US4873076A (en) | 1988-04-29 | 1989-10-10 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Method of safely providing anesthesia or conscious sedation |
GB8813064D0 (en) | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Euro Celtique Sa | Controlled release dosage forms having defined water content |
US4882335A (en) | 1988-06-13 | 1989-11-21 | Alko Limited | Method for treating alcohol-drinking response |
EP0352361A1 (en) | 1988-07-29 | 1990-01-31 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US5236714A (en) | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
CA2002492A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
CA2007181C (en) * | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
US5102887A (en) | 1989-02-17 | 1992-04-07 | Arch Development Corporation | Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent |
US5096715A (en) | 1989-11-20 | 1992-03-17 | Alko Ltd. | Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist |
US5075341A (en) | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for ***e abuse |
US5086058A (en) | 1990-06-04 | 1992-02-04 | Alko Ltd. | Method for treating alcoholism with nalmefene |
FR2669336B1 (fr) | 1990-11-20 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
HU208633B (en) | 1991-02-04 | 1993-12-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression |
US5486362A (en) | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
US5149538A (en) | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
GB9117361D0 (en) | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
KR100221695B1 (ko) | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
KR100243956B1 (ko) * | 1991-09-06 | 2000-03-02 | 랄프 알. 팔로 | 트라마돌 물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 |
US5215758A (en) | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
US5225440A (en) | 1991-09-13 | 1993-07-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase |
US5226331A (en) | 1991-10-03 | 1993-07-13 | General Electric Company | Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream |
US5656295A (en) | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5273760A (en) | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5286493A (en) | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
GB9203689D0 (en) | 1992-02-20 | 1992-04-08 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB9204354D0 (en) | 1992-02-28 | 1992-04-08 | Biokine Tech Ltd | Compounds for medicinal use |
JP3301024B2 (ja) | 1992-06-22 | 2002-07-15 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフォルニア | グリシンレセプター拮抗物質及びその用途 |
US5352680A (en) | 1992-07-15 | 1994-10-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence |
US5256669A (en) | 1992-08-07 | 1993-10-26 | Aminotek Sciences, Inc. | Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction |
US5324351A (en) | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
EP0668764A1 (en) | 1992-09-21 | 1995-08-30 | QIN, Bo-yi | Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics |
US5472943A (en) | 1992-09-21 | 1995-12-05 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists |
US5512578A (en) | 1992-09-21 | 1996-04-30 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists |
US6096756A (en) | 1992-09-21 | 2000-08-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
US5580876A (en) | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
US5633259A (en) | 1992-09-21 | 1997-05-27 | United Biomedical, Inc. | Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction |
US20010006967A1 (en) | 1992-09-21 | 2001-07-05 | Stanley M. Crain | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists |
US5869097A (en) | 1992-11-02 | 1999-02-09 | Alza Corporation | Method of therapy comprising an osmotic caplet |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5321012A (en) | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
US5585348A (en) | 1993-02-10 | 1996-12-17 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia |
US5352683A (en) | 1993-03-05 | 1994-10-04 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Method for the treatment of chronic pain |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
IL109460A (en) | 1993-05-10 | 1998-03-10 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
IL109770A0 (en) * | 1993-05-29 | 1994-11-28 | Smithkline Beecham Corp | Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby |
US5457208A (en) | 1993-06-21 | 1995-10-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Kappa opioid receptor antagonists |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
NZ260883A (en) | 1993-07-01 | 1997-06-24 | Euro Celtique Sa | Oral sustained-release medicaments containing morphine |
IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
IL109944A (en) * | 1993-07-01 | 1998-12-06 | Euro Celtique Sa | Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms |
US5879705A (en) | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
DE4325465B4 (de) | 1993-07-29 | 2004-03-04 | Zenz, Michael, Prof. Dr.med. | Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie |
GB9319568D0 (en) | 1993-09-22 | 1993-11-10 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and usages |
EP0647448A1 (en) * | 1993-10-07 | 1995-04-12 | Euroceltique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
EP0654263B1 (en) | 1993-11-23 | 2002-01-23 | Euro-Celtique S.A. | Method for preparing a sustained release composition |
US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US5500227A (en) | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
US6210714B1 (en) | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
US5376662A (en) | 1993-12-08 | 1994-12-27 | Ockert; David M. | Method of attenuating nerve injury induced pain |
US5834477A (en) | 1993-12-08 | 1998-11-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Opiate analgesic formulation with improved safety |
IT1274026B (it) * | 1994-03-01 | 1997-07-14 | Acraf | Composizione antitosse |
US5550184A (en) | 1994-03-04 | 1996-08-27 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Hydrolyzed silane emulsions and their use as surface coatings |
US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
US5475995A (en) | 1994-05-16 | 1995-12-19 | Livingston; George G. | Truck spare tire locking rod |
US6077533A (en) | 1994-05-25 | 2000-06-20 | Purdue Pharma L.P. | Powder-layered oral dosage forms |
US5411745A (en) | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
US5460826A (en) | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
AUPM814994A0 (en) * | 1994-09-14 | 1994-10-06 | Sterling Winthrop Inc. | Codeine-containing formulations |
US5593994A (en) | 1994-09-29 | 1997-01-14 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Prostaglandin synthase inhibitors |
US5866154A (en) | 1994-10-07 | 1999-02-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Stabilized naloxone formulations |
GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
US6103734A (en) | 1994-11-04 | 2000-08-15 | Legarda Ibanez; Juan Jose | Drug combination as a medicament to suppress the dependence of individuals to opiates |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
EP1609477B1 (en) | 1994-12-12 | 2011-11-09 | Omeros Corporation | Irrigation solution and use thereof for the perioperative inhibition of pain/inflammation and/or spasm at a vascular structure |
GB9426102D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Merck Sharp & Dohme | Pharmacuetical compositions |
US5692500A (en) | 1995-01-09 | 1997-12-02 | Gaston-Johansson; Fannie | Pain measurement and recording tool and method |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
US5578725A (en) | 1995-01-30 | 1996-11-26 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists |
US20020006964A1 (en) | 1995-05-16 | 2002-01-17 | Young James W. | Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds |
US5510368A (en) | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
DE69632569T2 (de) | 1995-06-09 | 2005-08-18 | Euroceltique S.A. | Formulierungen und verfahren für eine verlängerte lokalanästhesie |
US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
GB9517883D0 (en) | 1995-09-01 | 1995-11-01 | Euro Celtique Sa | Improved pharmaceutical ion exchange resin composition |
GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
AUPN603895A0 (en) * | 1995-10-19 | 1995-11-09 | University Of Queensland, The | Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids |
US5998434A (en) | 1995-12-06 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
JP3601898B2 (ja) * | 1996-02-14 | 2004-12-15 | 俊隆 鍋島 | 薬物依存形成抑制剤 |
DK0914097T3 (da) * | 1996-03-12 | 2002-04-29 | Alza Corp | Sammensætning og doseringsform omfattende opioid antagonist |
US6103258A (en) | 1996-04-12 | 2000-08-15 | Simon; David Lew | Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics |
AU3404997A (en) | 1996-05-31 | 1998-01-05 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect |
DE19651551C2 (de) | 1996-12-11 | 2000-02-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung |
DE29719704U1 (de) | 1997-02-14 | 1998-01-22 | Gödecke AG, 10587 Berlin | Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid |
SK282549B6 (sk) | 1997-02-14 | 2002-10-08 | G�decke Aktiengesellschaft | Spôsob stabilizácie naloxonhydrochloridu |
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
DE19710008A1 (de) | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung |
US5780479A (en) | 1997-04-04 | 1998-07-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders |
US6207142B1 (en) | 1997-04-14 | 2001-03-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compositions containing an antifungal and a cationic agent |
EP1009387B1 (en) | 1997-07-02 | 2006-04-12 | Euro-Celtique S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
WO1999005960A1 (en) | 1997-07-30 | 1999-02-11 | Universite De Montreal | Portable and programmable interactive visual analogue scale data-logger device |
US5972954A (en) | 1997-11-03 | 1999-10-26 | Arch Development Corporation | Use of methylnaltrexone and related compounds |
US6274591B1 (en) | 1997-11-03 | 2001-08-14 | Joseph F. Foss | Use of methylnaltrexone and related compounds |
ATE210983T1 (de) | 1997-11-03 | 2002-01-15 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
CN1204890C (zh) | 1997-12-22 | 2005-06-08 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 防止阿片样物质滥用的方法 |
CA2314893C (en) * | 1997-12-22 | 2005-09-13 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/antagonist combinations |
BR9908953A (pt) | 1998-03-27 | 2000-12-05 | Upjohn Co | Utilização de cabergolina no tratamento da sìndrome de pernas agitadas (sìndrome de ekbom) |
DE19857766A1 (de) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Krewel Meuselbach Gmbh | Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin |
SE9803760D0 (sv) | 1998-11-04 | 1998-11-04 | Jan Hedner | Sätt att behandla och diagnostisera syndromet restless legs och motsvarande medel |
DE19859636A1 (de) | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Hexal Ag | Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff |
FR2787715B1 (fr) | 1998-12-23 | 2002-05-10 | Synthelabo | Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
DE19901085C2 (de) | 1999-01-14 | 2003-12-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einer selbstklebenden Matrix, enthaltend organische Säure-Additionssalze von Alkaloiden des Morphin- bzw. Morphinantyps |
US6194382B1 (en) * | 1999-03-03 | 2001-02-27 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists |
DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
US6765010B2 (en) * | 1999-05-06 | 2004-07-20 | Pain Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects |
US20030178031A1 (en) | 1999-05-07 | 2003-09-25 | Du Pen, Inc. | Method for cancer pain treatment |
US20030118641A1 (en) | 2000-07-27 | 2003-06-26 | Roxane Laboratories, Inc. | Abuse-resistant sustained-release opioid formulation |
DE19938823A1 (de) | 1999-08-19 | 2001-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms |
US6258042B1 (en) | 1999-09-17 | 2001-07-10 | James S. Factor | Visual analog scale and method of use for the diagnosis and/or treatment of physical pain |
CZ299726B6 (cs) | 1999-11-01 | 2008-11-05 | Lécivo pro lécení zácpy a syndromu dráždivého tracníku | |
ES2278647T3 (es) | 1999-11-29 | 2007-08-16 | Adolor Corporation | Nuevos procedimientos y composiciones que comprenden opioides y antagonistas de opioides. |
WO2001052851A1 (en) | 2000-01-22 | 2001-07-26 | Albert Shulman | Methods for the treatment of substance abuse |
US6716449B2 (en) * | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
BR0108379A (pt) | 2000-02-08 | 2002-11-05 | Euro Celtique Sa | Composições de liberação controlada contendo agonista e antagonista opióide, método para a preparação de uma formulação em dosagem de analgésico opióide de liberação controlada com potência analgésica aumentada e sistema de administração através da derme para um analgésico opióide |
DE10006033B4 (de) | 2000-02-10 | 2005-11-10 | Professor Dr. Magnus von Knebel Doeberitz Chirurgische Universitätsklinik Sektion für Molekulare Diagnostik und Therapie | Immunisierung eines Individuums gegen Carcinome und ihre Vorstufen |
WO2001068080A2 (en) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Wolfgang Sadee | Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse |
EP1284736A2 (en) | 2000-05-05 | 2003-02-26 | Pain Therapeutics, Inc. | Opioid antagonist compositions and dosage forms |
AU5956001A (en) | 2000-05-05 | 2001-11-20 | Pain Therapeutics Inc | Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists |
AU2001268353A1 (en) | 2000-06-09 | 2001-12-17 | The Regents Of The University Of California | Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists |
US7223421B2 (en) | 2000-06-30 | 2007-05-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Teste masked pharmaceutical particles |
GB0026137D0 (en) | 2000-10-25 | 2000-12-13 | Euro Celtique Sa | Transdermal dosage form |
US6365705B1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-04-02 | Eastman Kodak Company | Spiro-ammonium ionomer carboxylates |
AR031152A1 (es) | 2000-10-31 | 2003-09-10 | Upjohn Co | Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas |
CA2444053C (en) | 2001-04-19 | 2008-06-17 | Warner-Lambert Company Llc | Fused bicyclic or tricyclic amino acids |
UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
DE60238756D1 (de) | 2001-05-11 | 2011-02-10 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
CA2778114A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
DE10131113A1 (de) | 2001-06-28 | 2003-01-23 | Siemens Linear Motor Systems G | Rotations-Elektromotor |
WO2003004009A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition |
AU2002316738B2 (en) | 2001-07-18 | 2009-01-08 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone |
WO2003013433A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US7332182B2 (en) | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
BR0212020A (pt) | 2001-08-06 | 2005-08-16 | Euro Celtique Sa | Formas de dosagem, métodos para impedir o abuso de uma forma de dosagem, métodos para impedir o desvio de uma forma de dosagem, métodos para o tratamento de dor e método de preparação de uma forma de dosagem |
KR20040060917A (ko) | 2001-08-06 | 2004-07-06 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법 |
HUP0401191A3 (en) * | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro Celtique Sa | Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist and process for their preparation |
JP4452004B2 (ja) * | 2001-08-09 | 2010-04-21 | セイコーエプソン株式会社 | 転写シート |
ATE426429T1 (de) | 2001-09-06 | 2009-04-15 | Hans Gregersen | Ballonkathetersystem zur stimulation und messung der durch stimuli erzeugten reaktion |
US20040253310A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-12-16 | Gina Fischer | Morphine polymer release system |
EP2957281A1 (en) | 2001-09-21 | 2015-12-23 | Egalet Ltd. | Polymer release system |
US20030092759A1 (en) | 2001-09-24 | 2003-05-15 | Abuzzahab Faruk S. | Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of restless limb syndrome and periodic limb movement disorder |
WO2003073937A1 (en) | 2002-03-06 | 2003-09-12 | Euro-Celtique S.A. | Analog scale for measuring pain |
CA2478558C (en) | 2002-03-14 | 2012-09-11 | Euro-Celtique, S.A. | Naltrexone hydrochloride compositions |
EP1492506B2 (en) | 2002-04-05 | 2016-06-29 | Euro-Celtique S.A. | Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds |
US20030191147A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Barry Sherman | Opioid antagonist compositions and dosage forms |
EP1364649A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-11-26 | Cilag AG | Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof |
US7399488B2 (en) | 2002-07-05 | 2008-07-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
RU2222260C1 (ru) | 2002-07-08 | 2004-01-27 | Сибирский государственный медицинский университет | Способ дифференцированной оценки степени функциональной активности тонкой кишки |
JP5189242B2 (ja) | 2002-09-23 | 2013-04-24 | アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド | 乱用抵抗性の医薬組成物 |
CN100500130C (zh) | 2003-01-23 | 2009-06-17 | 株式会社太平洋 | 缓释制剂及其制备方法 |
DK2368554T3 (en) | 2003-04-08 | 2015-01-26 | Progenics Pharm Inc | A pharmaceutical composition comprising methylnaltrexone |
TWI357815B (en) | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
US20050053659A1 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-10 | Pace Gary W. | Methods and compositions for reducing the risk associated with the administration of opioid analgesics in patients with diagnosed or undiagnosed respiratory illness |
TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
US7700626B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-04-20 | Adolor Corporation | Compositions containing opioid antagonists |
EP1604667A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
AU2006208627B8 (en) | 2005-01-28 | 2009-08-13 | Mundipharma Pty Limited | Alcohol resistant dosage forms |
EP1695700A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
US20070092576A1 (en) | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Adolor Corporation | Compositions containing opioid antagonists |
EP1813276A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant dosage forms |
US20070185145A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Royds Robert B | Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same |
WO2007111945A2 (en) | 2006-03-22 | 2007-10-04 | Trustees Of Boston University | Method for management of diarrhea |
AU2007240873A1 (en) | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Jill P. Smith | Treatment of inflammatory and ulcerative diseases of the bowel with opioid antagonists |
DE202006018609U1 (de) | 2006-08-29 | 2007-05-16 | Euro-Celtique S.A. | Verwendung von Opioidformulierungen in nadellosen Vorrichtungen zur Medikamentenverabreichung |
TW200817048A (en) | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
EP2042176A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-04-01 | Euro-Celtique S.A. | Use of a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist for the treatment of Crohn's disease |
CN105456267A (zh) | 2008-07-07 | 2016-04-06 | 欧洲凯尔特公司 | 阿片类拮抗剂治疗尿潴留的用途 |
MX347106B (es) | 2009-03-10 | 2017-04-12 | Euro-Celtique S A * | Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona. |
WO2012020097A2 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Euro-Celtique S.A. | Use of binders for manufacturing storage stable formulations |
-
1998
- 1998-12-22 CA CA002314893A patent/CA2314893C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 EP EP10179026A patent/EP2266564B1/en not_active Revoked
- 1998-12-22 AT AT98964853T patent/ATE323491T1/de active
- 1998-12-22 ES ES10179026T patent/ES2412409T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 ES ES98964853T patent/ES2264226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 CZ CZ20002358A patent/CZ299283B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 CN CNB98813750XA patent/CN1234362C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 EP EP06111805.5A patent/EP1685839B8/en not_active Revoked
- 1998-12-22 EP EP98964853A patent/EP1041987B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 PT PT101790269T patent/PT2266564E/pt unknown
- 1998-12-22 JP JP2000525110A patent/JP2001526228A/ja active Pending
- 1998-12-22 DE DE69834268T patent/DE69834268T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 DK DK98964853T patent/DK1041987T3/da active
- 1998-12-22 NZ NZ505193A patent/NZ505193A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 PT PT61118055T patent/PT1685839E/pt unknown
- 1998-12-22 ES ES06111805T patent/ES2415876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 HU HU0102658A patent/HU226730B1/hu unknown
- 1998-12-22 SI SI9830940T patent/SI2266564T1/sl unknown
- 1998-12-22 SI SI9830939T patent/SI1685839T1/sl unknown
- 1998-12-22 US US09/218,662 patent/US6277384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 BR BR9813827-8A patent/BR9813827A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-22 KR KR10-2000-7006854A patent/KR100417489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 HU HUP1500214 patent/HU1500214D0/hu unknown
- 1998-12-22 PT PT98964853T patent/PT1041987E/pt unknown
- 1998-12-22 ME MEP-2008-870A patent/ME00527B/me unknown
- 1998-12-22 UA UA2000074419A patent/UA55507C2/uk unknown
- 1998-12-22 AU AU20084/99A patent/AU773642C/en not_active Expired
- 1998-12-22 DK DK10179026.9T patent/DK2266564T3/da active
- 1998-12-22 SI SI9830839T patent/SI1041987T1/sl unknown
- 1998-12-22 PL PL342429A patent/PL193273B1/pl unknown
- 1998-12-22 DK DK06111805.5T patent/DK1685839T3/da active
- 1998-12-22 WO PCT/US1998/027257 patent/WO1999032119A1/en active Application Filing
- 1998-12-22 RS YUP-394/00A patent/RS50070B/sr unknown
- 1998-12-22 RU RU2000119778/15A patent/RU2241458C2/ru active
- 1998-12-22 TR TR2000/01942T patent/TR200001942T2/xx unknown
-
2000
- 2000-06-15 IL IL136804A patent/IL136804A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 NO NO20003277A patent/NO321625B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-22 US US09/815,167 patent/US6475494B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-31 HK HK01102339A patent/HK1031692A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-16 US US10/244,783 patent/US6696066B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-19 NZ NZ524282A patent/NZ524282A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-27 US US10/694,559 patent/US7172767B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-30 JP JP2005097816A patent/JP2005247859A/ja active Pending
-
2006
- 2006-06-16 CY CY20061100804T patent/CY1106099T1/el unknown
- 2006-12-12 IL IL180014A patent/IL180014A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-26 US US11/645,401 patent/US7419686B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-17 HK HK07100616.7A patent/HK1095518A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-28 US US12/220,760 patent/US7749542B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-05-29 AU AU2009202152A patent/AU2009202152B2/en not_active Expired
-
2010
- 2010-05-24 US US12/785,957 patent/US8105631B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-23 JP JP2010166429A patent/JP2010280681A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-12-27 US US13/337,898 patent/US8673355B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-04-02 JP JP2013076896A patent/JP2013151541A/ja active Pending
- 2013-05-29 CY CY20131100423T patent/CY1114011T1/el unknown
- 2013-06-19 CY CY20131100501T patent/CY1114066T1/el unknown
- 2013-10-08 LU LU92292C patent/LU92292I2/fr unknown
- 2013-10-10 CY CY2013038C patent/CY2013038I1/el unknown
-
2014
- 2014-03-14 US US14/214,659 patent/US9205082B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-20 JP JP2014057330A patent/JP2014141508A/ja active Pending
- 2014-09-18 US US14/490,470 patent/US8932630B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-11-03 US US14/931,205 patent/US20160051539A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2241458C2 (ru) | Комбинации агонист/антагонист опиоида | |
US8936808B1 (en) | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations | |
AU2004205244B2 (en) | Opioid Agonist/Antagonist Combinations | |
MXPA00006259A (en) | Opioid agonist/antagonist combinations |