PT2152690E - Antagonistas piridil piperidina de receptor de orexina - Google Patents

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Paul J Coleman
Michael J Breslin
Christopher D Cox
John D Schreier
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Merck Sharp & Dohme
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Description

1
DESCRIÇÃO "ANTAGONISTAS PIRIDIL PIPERIDINA DE RECEPTOR DE OREXINA"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As orexinas (hipocretinas) compreendem dois neuropéptidos produzidos no hipotálamo: a orexina A (OX-A) (um péptido de 33 aminoácidos) e a orexina B (OX-B) (um péptido de 28 aminoácido) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Descobriu-se que as orexinas estimular o consumo de alimentos em ratos sugerindo um papel fisiológico para estes péptidos como mediadores no mecanismo de retroalimentação central que regula comportamento de alimentação (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Orexinas regulam estados do sono e vigilância abrindo novas abordagens potencialmente terapêuticas para pacientes nacolépticos ou com insónia (Chemelli R. M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Orexinas também foram indicadas que como desempenham um papel em excitação, reconhecimento, aprendizagem e memória (Harris, et al., Trends Neurosci., 2006,29 (10), 571-577). Dois receptores de orexina foram clonados e caracterizados em mamiferos. Pertencem à super família de receptores acoplados a proteína G (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585): o receptor de orexina-1 (OX ou OX1R) é selectivo para OX-A e o receptor de orexina-2 (0X2 ou OX2R) é capaz de se ligar a OX-A bem como OX-B. As acções fisiológicas em que orexinas se supõe que participam pensam-se que são que são expressas via um ou ambos de receptor de ΟΧ 1 e receptor de OX 2 como os dois subtipos de receptores de orexina.
Receptores de orexina são encontrados no cérebro de mamífero e podem ter numerosas implicações em patologias tais como depressão; ansiedade; adições; distúrbio obsessivo compulsivo; neurose afectiva; neurose depressiva; 2 neurose de ansiedade; distúrbio distímico; comportamento distúrbio; distúrbio de humor; disfunção sexual; disfunção psicosexual; distúrbio do sexo; esquizofrenia; depressão maníaca; delírio; demência; retardo mental severo e discinesias tais como doença de Huntington e síndrome de Tourette; distúrbios alimentares tais como anorexia, bulimia, caquexia, e obesidade; comportamentos alimentares aditivos; comportamentos alimentares de ingestão compulsiva/purgativos; doenças cardiovasculares; diabetes; distúrbios de apetite/sabor; êmese, vómito, náusea; asma; cancro; doença de Parkinson; síndrome/doença de Cushing; adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; tumor/adenoma da hipófise; doenças hipotalámicas; doença inflamatória intestinal; discinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Froehlich; doença da adrenohipófise; doença da hipófise; hipofunção da adrenohipófise; hiperfunção da adrenohipófise; hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorreia funcional ou psicogénica; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunção hipotalámica-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; distúrbios hipotalámicos de deficiência da hormona do crescimento; deficiência de crescimento idiopática; dwarfismo; gigantismo; acromegalia; ritmos circadiano e biológico perturbados; distúrbios do sono associados a doenças tais como distúrbios neurológicos, dor neuropática e síndrome de pernas inquietas; doenças do pulmão e coração, insuficiência cardíaca congestiva e aguda; hipotensão; hipertensão; retenção urinária; osteoporose; angina pectoris; enfarte do miocárdio; acidente vascular cerebral hemorrágico ou isquémico; hemorragia subaracnóide; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; insuficiência renal crónica; doença renal; tolerância à glicose prejudicada; enxaqueca; hiperalgesia; dor; sensibilidade aumentada ou exagerada à dor tal como hiperalgesia, causalgia, e 3 alodinia; dor aguda; dor de escaras; dor facial atípica; dor neuropática; dor nas costas; sindrome I e II de dor regional complexa; dor artrítica; dor por lesão desportiva; dor relacionada a infecção, por exemplo, VIH, dor pós-quimioterapia; dor pós-acidente vascular cerebral; dor pós-operatória; neuralgia; êmese, náusea, vómito; condições associadas a dor visceral tais como sindrome do intestino irritável, e angina; enxaqueca; incontinência de bexiga urinária, por exemplo, incontinência de urgência; tolerância a narcóticos ou retirada de narcóticos; distúrbios do sono; apneia do sono; narcolepsia; insónia; parassonia; sindrome de desfasamento de horário; e distúrbios neurodegenerativos incluindo entidades nosológicas tais como complexo desinibição-demência-parkinsonismo-amiotropia; degeneração pálido-ponto-nigral; epilepsia; distúrbios epilépticos e outras doenças relacionadas a disfunção de sistema de orexina geral. Certos antagonistas de receptor de orexina sao revelados nas publicações de patente PCT WO 99/09024, WO 99/58533, WC ) 00/47576, WO 00/47577 , WO 00/47580, WO 01/68609, WO 01/85693, WO 01/96302, WO 2002/044172, WO 2002/051232, WO 2002/051838, WO 2002/089800, WO 2002/090355, WO 2003/002559, WO 2003/002561, WO 2003/032991, WO 2003/037847, WO 2003/041711, WO 2003/051368, WO 2003/051872, WO 2003/051873, WO 2004/004733, WO 2004/026866, WO 2004/033418, WO 2004/041807, WO 2004/041816, WO 2004/052876, WO 2004/083218, WO 2004/085403, WO 2004/096780, WO 2005/060959, WO 2005/075458, WO2005/118548, WO 2006/067224, WO 2006/110626, WO 2006/127550, WO 2007/019234, WO 2007/025069, WO 2007/061763, WO 2007/116374, WO 2007/122591, WO 2007/126934, WO 2007/126935, WO 2008/008517, WO 2008/008518, WO 2008/008551, WO 2008/020405, WO 2008//026149, WO 2008/038251, e WO 2008/065626, enquanto antagonistas de receptor de orexina 4 são revistos em Expert Opin. Ther. Patents (2006) 16(5), 631-646 . 0 documento WO 2006/117669 revela uma classe de compostos que abrange os compostos da presente invenção, mas não revela ou sugere a actividade de receptor de orexina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção dirige-se a compostos de piridil piperidina que são antagonistas de receptores de orexina, e que são úteis no tratamento ou prevenção de doenças e distúrbios neurológicos e psiquiátricos em que os receptores de orexina estão envolvidos. A invenção é também dirigida a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e a utilização destes compostos e composições na prevenção ou tratamento de tais doenças em que os receptores de orexina estão envolvidos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção dirige-se a compostos da fórmula
I
em que: A é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo, naftilo e heteroarilo;
Rla, Rlb e Rlc podem estar ausentes se a valência da não permite tal substituição e são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, 5 5 (3) hidroxilo, (4) - (C=0) m-On-alquilo Cl-6, onde m é 0 ou 1, n é 0 ou 1 (em que se m é 0 ou n é 0, uma ligação está presente) e onde o alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (5) - (C=0) m-On-cicloalquilo C3-6, onde o cicloalquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (6) -(C=0)m-alcenilo C2-4, onde o alcenilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (7) -(C=0)m-alcinilo C2-4, onde o alcinilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (8) -(C=0)m-On-fenilo ou -(C=0)m-On-naftilo, onde o fenilo ou o naftilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (9) - (C=0) m-On-heterociclo, onde o heterociclo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (10) - (C=0) m-NR10Rn, em que R10 e R11 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (a) hidrogénio, (b) alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com R13, (c) alcenilo C3-6, que é não substituído ou substituído com R13, (d) alcinilo C3-6, que é não substituído ou substituído com R13, (e) cicloalquilo C3-6 que é não substituído ou substituído com R13, e (f) fenilo, que é não substituído ou substituído com R13, 6 (g) heterociclo, que é não substituído ou substituído com R13, (11) -S (0) 2-NR10Rn, (12) —S (0) q—R12, onde q é 0, 1 ou 2 e onde R12 é seleccionado a partir das definições de R10 e R11, (13) -C02H, (14) -CN, e (15) -N02; R2a, R2b e R2c são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) hidroxilo, (4) - (C=0) m-On-alquilo Cl-β, onde o alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (5) -(C=0) m-On-cicloalquilo C3-6, onde o cicloalquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (6) -(C=0)m-alcenilo C2-4, onde o alcenilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (7) -(C=0)m-alcinilo C2-4, onde o alcinilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (8) - (C=0) m-On-fenilo ou - (C=0) m-On-naftilo, onde o fenilo ou o naftilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (9) - (C=0) m-On-heterociclo, onde o heterociclo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (10) - (C=0) m-NR10R11, (11) -S (O) 2-NR10Rn, (12) —S (O) q-R12, (13) -C02H, 7 (14) -CN, e (15) -no2; R3 é alquilo Cl-6; R e R sao mdependentemente seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, ou R4 e R5 podem ser juntados para formar um cicloalquilo C3-6 com o átomo de carbono ao qual estão unidos, onde o cicloalquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13; R e seleccionado a partir do grupo que consiste em: (1) halogéneo, (2) hidroxilo, (3) - (C=0) m-On-alquilo Cl-6, onde o alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R14, (4) -0n- (C]_3)perfluoroalquilo, (5) - (C=0) m-On-cicloalquilo C3-6, onde o cicloalquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R14, (6) -(C=0)m-alcenilo C2-4, onde o alcenilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R14, (7) -(C=0)m-alcinilo C2-4, onde o alcinilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R14, (8) -(C=0)m-On-fenilo ou - (C=0) m-On-naftilo, onde o fenilo ou o naftilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R14, (9) - (C=0) m-On-heterociclo, onde o heterociclo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R14, (10) - (C=O)m-NR10Rn, (11) -s (O) 2-nr10r11, 8 (12) -S(0)q-R12, (13) -C02H, (14) -CN, e (15) -no2; R14 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxilo, (2) halogéneo, (3) alquilo Cl-6, (4) -cicloalquilo C3-6, (5) -O-alquilo Cl-6, (6) -0(C=0)-alquilo Cl-6, (7) -NH-alquilo Cl-6, (8) fenilo, (9) heterociclo, (10) -C02H, e (11) -CN; ou um sal farmacêutico aceitável do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos da fórmula Ia:
,1c R 2a ,1b em que A, Rla, RXXJ, R definidos no presente documento; farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma forma de realização da presente invenção compostos da fórmula Ia':
R 2b
R 2c R , R ou e um R5 sao sal inclui 9 9 R2a
em que A, R , R , R , Rza, Rz , Rz , R% R e definidos no presente documento; ou um farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção compostos da fórmula Ia": R5 sao sal inclui
la" R2b, R2c, R3, R4 e documento; ou um mesmo. da presente invenção R5 sao sal inclui em que A, Rla, Rlb, Rlc, R2a, definidos no presente farmaceuticamente aceitável do Uma forma de realização compostos da fórmula Ib: 10 R2a R R1b
Ib em que A, Rla, Rlb, Rlc, R2a, R2b, R2c e R3 são definidos no presente documento; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos da fórmula Ic: R2a
Ic em que A, Rla, Rlb, Rlc, R2a, R2b, R2c e R3 são definidos no presente documento; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos da fórmula Id: 11
em que Rla, Rlb, Rlc, R2a e R3 são definidos no presente documento; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos da fórmula Ie:
Ie em que Rla, Rlb, R2a e R3 são definidos no presente documento; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos da fórmula Se:
If 12 em que Rla, Rlb e R2a são definidos no presente documento; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que A é fenilo. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que A é heteroarilo. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que A é pirazolilo. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que A é tiazolilo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que Rla, Rlb e Rlc são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) hidroxilo, (4) alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, fenilo ou naftilo, (5) -O-alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo ou fenilo, (6) heteroarilo, em que heteroarilo é seleccionado a partir de triazolilo, oxazolilo, pirrolilo, imidazolilo, indolilo, piridilo, e piri- midinilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-6, -O-alquilo Cl-6 ou -NO2, (7) fenilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-6, - O-alquilo Cl-6 ou -N02, (8) -O-fenilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-6, -O-alquilo Cl-6 ou -NO2, e (9) -NH-alquilo Cl-6, ou -N(alquil Cl-6)(alquil Cl- 6), que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-6, -O-alquilo Cl-6 ou -N02.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que Rla, Rlb e Rlc são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: 13 (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) hidroxilo, (4) alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo ou fenilo ou naftilo, (5) -0-Ci_6alquilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo ou fenilo, (6) heteroarilo, em que heteroarilo é seleccionado a partir de triazolilo, oxazolilo e pirimidinilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo ou alquilo Cl-6, e (7) fenilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo ou alquilo Cl-6.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que Rla, Rlb e Rlc são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) alquilo Cl-6, (4) triazolilo, (5) oxazolilo, (6) pirimidinilo, e (7) fenilo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que Rla, Rlb e Rlc são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) cloro, (3) flúor, (4) metilo, (5) triazolilo, (6) oxazolilo, (7) pirimidinilo, e (8) fenilo. 14
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R2a, R2b e R2c são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) hidroxilo, (4) alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo ou fenilo ou naftilo, (5) -O-alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo ou fenilo, (6) heteroarilo, em que heteroarilo é seleccionado a partir de pirrolilo, imidazolilo, indolilo, piridilo, e pirimidinilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-6, -O-alquilo Cl-6 ou -N02, (7) fenilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-6, - O-alquilo Cl-6 ou -N02, (8) -O-fenilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-6, -O-alquilo Cl-6 ou -N02, e (9) -NH-alquilo Cl-6, ou -N(alquil Cl-6)(alquil Cl-6), que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-6, -O-alquilo Cl-6 ou -N02.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R2a, R2b e R2c são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) hidroxilo, (4) alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo ou fenilo, ou (5) -O-alquilo Cl-6, que é não substituído substituído com halogéneo, hidroxilo ou fenilo, e 15 (6) -NH—alquilo Cl-6, ou -N(alquil Cl-6)(alquil Cl- 6), que é não substituído ou substituído com halogéneo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R2a, R2b e R2c são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com halogéneo, (4) -O-alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com halogéneo, e (5) -NH-alquilo Cl-6, ou -N(alquil Ci_6) (alquil Cl-6), que é não substituído ou substituído com halogéneo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R2a, R2b e R2c são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) cloro, (3) flúor, (4) bromo, (5) metoxi, (6) t-butoxi, (7) difluorometilo, e (8) trifluorometilo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R2a, R2b e R2c são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) flúor, e (3) trifluorometilo. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R3 é metilo ou etilo. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R3 é metilo. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R3 está na configuração trans no 16 anel de piperidina em relação ao substituinte piridiloximetilo. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R3 está na configuração cis no anel de piperidina em relação ao substituinte piridiloximetilo. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R3 está na configuração R no anel de piperidina. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que piridiloximetilo grupo está na configuração R no anel de piperidina.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R4 é hidrogénio ou alquilo Cl-6. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R4 é hidrogénio ou metilo. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R4 é hidrogénio. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R5 é hidrogénio ou alquilo Cl-6.Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R5 é hidrogénio ou metilo. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R5 é hidrogénio.
Formas de realização especificas da presente invenção incluem um composto que é seleccionado a partir do grupo que consiste nos compostos do assunto dos Exemplos no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem ocorrer assim como "estereoisómeros" incluindo racematos e misturas racémicas, as misturas enantioméricas, enantiómeros únicos, as misturas diastereoméricas e diastereómeros individuais. Centros assimétricos adicionais podem estar presentes dependendo da natureza dos vários substituintes na molécula. Cada tal centro assimétrico produzirá independentemente dois isómeros ópticos e pretende-se que todos os possíveis isómeros ópticos e diastereómeros em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados 17 são incluídos dentro do âmbito desta invenção. Pretende-se que a presente invenção compreenda todas tais formas isoméricas destes compostos. Quando as ligações ao carbono quiral são representados como linhas rectas nas Fórmulas da invenção, entende-se que ambas as configurações (R) e (S) do carbono quiral, e portanto ambos enantiómeros e misturas dos mesmos, são abrangidos dentro da fórmula. Por exemplo, Fórmula I mostra a estrutura da classe de compostos sem estereoquimica especifica. Quando os compostos da presente invenção contêm um centro quiral, o termo "estereoisómero" inclui ambos enantiómeros e misturas de enantiómeros, tais como a mistura 50:50 específica denominada como misturas racémicas.
As sínteses independentes destes diastereómeros ou as suas separações cromatográficas podem ser alcançadas como é conhecido na técnica pela modificação apropriada da metodologia revelada no presente documento. A sua estereoquimica absoluta pode ser determinada por meio da cristalografia por raios X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivatizados, se for necessário, com um reagente que contém um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida. Se for desejado, as misturas racémicas dos compostos podem ser separadas de modo que os enantiómeros individuais são isolados. A separação pode ser levada a cabo pelos métodos bem conhecidos na técnica, tais como o acoplamento de uma mistura racémica de compostos a um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguido por separação dos diastereómeros individuais por métodos padrão, tais como cristalização fraccionada ou cromatografia. A reacção de acoplamento é com frequência a formação de sais usando um ácido ou base enantiomericamente pura. Os derivados diasteroméricos podem então ser convertidos aos enantiómeros puros por meio da clivagem do resíduo quiral adicionado. A mistura racémica 18 dos compostos pode também ser separada directamente por métodos cromatográficos utilizando fases estacionárias quirais, cujos métodos são bem conhecidos na técnica. Alternativamente, qualquer enantiómero de um composto pode ser obtido pela síntese estereoselectiva usando materiais de partida ou reagentes opticamente puros de configuração conhecida pelos métodos bem conhecidos na técnica. incluem
Como é apreciado pelos peritos na técnica, halogéneo ou halo como é usado no presente documento pretende-se que inclua flúor, cloro, bromo e iodo. De maneira similar, Ci_6, como em alquilo Ci_6 é definido para identificar o grupo como que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos numa disposição linear ou ramificada, tal que alquilo Ci_s especificamente inclui metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso- butilo, terc-butilo, pentilo, e hexilo. Um grupo que é designado como sendo independentemente substituído com substituintes pode ser independentemente substituído com números múltiplos de tais substituintes. 0 termo "heterociclo" como é usado no presente documento inclui ambas as fracções heterociclicas insaturadas e saturadas, em que as fracções heterociclicas insaturadas (isto é, "heteroarilo") incluem benzoimidazolilo, benzimidazolonilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazepina, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, e N-óxidos dos mesmos, e em que as fracções heterociclicas saturadas incluem azetidinilo, 1,4- 19 dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, e tetrahidrotienilo, e N-óxidos dos mesmos. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, sais mangánicos, manganoso, potássio, sódio, zinco, e similares. Formas de realização particulares incluem os sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio, e sódio. Sais na forma sólida podem existir em mais de uma estrutura cristalina, e podem também estar na forma de hidratos. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária, e terciária, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas de permuta iónica básicas, tais como arginina, betaina, cafeína, colina, N,N'-dibenziletileno-diamina, dietilamina, 2-dietil-aminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e similares.
Quando o composto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, benzenosulfónico, benzóico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, 20 mandélico, metanosulfónico, mucico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, e similares. Formas de realização particulares incluem os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico, e tartárico. Será entendido que, como é usado no presente documento, referências aos compostos de Fórmula I pretendem incluir também os sais farmaceuticamente aceitáveis. A exemplificação da invenção é a utilização dos compostos revelados nos Exemplos e no presente documento. Os compostos específicos dentro da presente invenção incluem um composto que é seleccionado a partir do grupo que consiste nos compostos revelados nos seguintes Exemplos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e enantiómeros individuais ou diastereómeros dos mesmos.
Os compostos do assunto são úteis num método de antagonização da actividade do receptor de orexina num paciente tal como um mamífero em necessidade de tal inibição que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto. A presente invenção dirige-se à utilização dos compostos revelados no presente documento como antagonistas da actividade do receptor de orexina. Além de primatas, especialmente seres humanos, uma variedade de outros mamíferos pode ser tratada de acordo com o método da presente invenção. A presente invenção dirige-se a um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização em medicina. A presente invenção é dirigida ainda a uma utilização de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o fabrico de um medicamento para antagonizar a actividade do receptor de orexina ou tratar os distúrbios e doenças indicadas no presente documento em seres humanos e animais. 0 indivíduo tratado nos presentes métodos é geralmente um mamífero, tal como um ser humano sendo, homem ou mulher. 21 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade do composto do assunto que provocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está a ser tratado procurada pelo investigador, veterinário, doutor médico ou outro médico. Reconhece-se que um perito na especialidade pode afectar os distúrbios psiquiátricos e neurológicos por meio do tratamento de um paciente afligido presentemente com os distúrbios ou por meio do tratamento de maneira profiláctica de um paciente afligido com os distúrbios com uma quantidade eficaz do composto da presente invenção. Como é usado no presente documento, os termos "tratamento" e "tratar" referem-se a todos os processos em que pode haver uma desaceleração, interrupção, arresto, controlo, ou parada da progressão dos distúrbios psiquiátricos e neurológicos descritos no presente documento, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas do distúrbio, bem como a terapêutica profiláctica das condições mencionadas, particularmente num paciente que é predisposto a tal doença ou distúrbio. Os termos "administração de" e ou "administrar um" composto deveria ser entendido que proporcione um composto da invenção ou um pró-fármaco de um composto da invenção ao indivíduo em necessidade do mesmo. 0 termo "composição" como é usado no presente documento destina-se a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, directamente ou indirectamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Tal termo em relação a composição farmacêutica, destina-se a abranger um produto que compreende o(s) ingrediente(s) activo(s), e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que constituem o portador, bem como qualquer produto que resulte, directamente ou indirectamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou 22 da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou dos outros tipos de reacções ou interacções de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita pela mistura de um composto da presente invenção e um portador farmaceuticamente aceitável. Por "farmaceuticamente aceitável" é entendido que o portador, diluente ou excipiente precisa ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao receptor do mesmo. A utilidade dos compostos de acordo com a presente invenção como antagonistas de receptor de orexina 0X1R e/ou 0X2R pode ser determinada prontamente sem experimentação indevida pela metodologia bem conhecida na técnica, incluindo o "FLIPR Ca2+ FluxAssay" (Okumura et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 280:976-981, 2001). Numa experiência típica a actividade antagonista de receptor de 0X1 e 0X2 dos compostos da presente invenção foi determinada de acordo com o seguinte método experimental. Para as medições de cálcio intracelular, as células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam o receptor de orexina-1 de rato ou o receptor de orexina-2 humano, são crescidas em DMEM modificado de Iscove que contém 2 mM de L-glutamina, 0,5 g/ml de G418, 1 % de suplemento hipoxantina-timidina, 100 U/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina e 10 % de soro fetal de vitelo inactivado pelo calor (FCS). As células são semeadas a 20.000 células/poço em placas estéreis de fundo claro de 384 poços de Becton-Dickinson black revestidas com poli-D-lisina. Todos os reagentes foram de GIBCO-Invitrogen Corp. As placas semeadas são incubadas durante a noite a 37 °C e 5 % de C02. A orexina-A Ala-6,12 humana como o agonista é preparada como uma solução mãe a 1 mM em 1 % de albumina de soro bovino (BSA) e diluída em tampão de ensaio (HBSS que contém 20 mM de HEPES, 0,1 % BSA e 2,5 mM de probenecida, 23 pH7,4) para utilização no ensaio a uma concentração final de 70 pM. Os compostos de teste são preparados como 10 mM de solução mãe em DMSO, então diluídos em placas de 384 poços, primeiro em DMSO, então tampão de ensaio. No dia do ensaio, as células são lavadas 3 vezes com 100 ul de tampão de ensaio e então incubadas durante 60 min (37 °C, 5 % de C02) em 60 ul de tampão de ensaio que contém 1 uM de éster Fluo-4AM, 0,02 % ácido plurónico, e 1 % de BSA. A solução de carga de corante é então aspirada e as células são lavadas 3 vezes com 100 ul de tampão de ensaio. 30 ul desse mesmo tampão são deixados em cada poço. Dentro do Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices), os compostos de teste são adicionados à placa num volume de 25 ul, incubados durante 5 min e finalmente 25 ul de agonista é adicionado. A fluorescência é medida para cada poço a intervalos de 1 segundo durante 5 minutos e a altura de cada pico de fluorescência é comparada à altura do pico de fluorescência induzido por 70 pM de orexina-A Ala-6,12 com tampão no lugar do antagonista. Para cada antagonista, o valor de CI5o (a concentração de composto necessária para inibir 50 % da resposta do agonista) é determinado. Alternativamente, a potência do composto pode ser avaliada por um ensaio de ligação a radioligando (descrito em Bergman et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1425 -1430) em que a constante de inibição (Kj.) é determinada em membranas preparadas a partir de células CHO que expressam o receptor de 0X1 ou 0X2. A actividade intrínseca de antagonista de receptor de orexina de um composto que pode ser usado na presente invenção pode ser determinada por estes ensaios.
Em particular, os compostos dos seguintes exemplos tinham actividade na antagonização do receptor de orexina-1 de rato e/ou o receptor de orexina-2 humano nos ensaios mencionados anteriormente, geralmente com um CI5o de menos de aproximadamente 50 mM. Muitos dos compostos dentro da presente invenção tinham actividade na antagonização do receptor de orexina-1 de rato e/ou o receptor de orexina-2 humano nos ensaios mencionados anteriormente com um CI5o de menos de aproximadamente 100 nM. Os compostos da presente invenção também têm actividade no ensaio de ligação a radioligando, geralmente com um Ki < 100 nM contra a orexina-1 e/ou o receptor de orexina-2. Dados adicionais são proporcionados no Quadro 2. Tal resultado é indicativo da actividade intrínseca dos compostos em utilização como antagonistas de receptor de orexina-1 e/ou o receptor de orexina-2. A presente invenção também inclui compostos dentro do âmbito genérico da invenção que possuem actividade como agonistas do receptor de orexina-1 e/ou do receptor de orexina-2. Com respeito a outros compostos de piperidina, os presentes compostos exibem propriedades inesperadas, tais como com respeito a potência aumentada, biodisponibilidade oral, estabilidade metabólica, e/ou selectividade. Por exemplo, em relação a compostos que possuem um anel de piperidina não substituído, os presentes compostos em que R3 é substituído tal como com um alquilo Ci_6 ou cicloalquilo C3_6 possuem potência inesperadamente maior no receptor de orexina-1 e/ou o receptor de orexina-2.
Os receptores de orexina têm sido implicados numa ampla série de funções biológicas. Isto tem sugerido um papel potencial para estes receptores numa variedade de processos de doença em seres humanos ou outras espécies. Os compostos da presente invenção têm utilidade no tratamento, prevenção, melhora, controlo ou redução do risco de uma variedade de distúrbios psiquiátricos e neurológicos associados a receptores de orexina, incluindo uma ou mais das seguintes condições ou doenças: distúrbios do sono, distúrbios do sono, incluindo realce da qualidade do sono, melhora da qualidade do sono, aumento da eficiência do sono, aumento da manutenção do sono; aumento do valor que é 25
calculado a partir do momento que um indivíduo dorme dividido pelo tempo que um indivíduo tenta dormir; melhora da iniciação do sono; diminuição do surgimento ou latência do sono (o tempo que leva para cair no sono) ; diminuição das dificuldades em cair no sono; aumento da continuidade do sono; diminuição do número de vezes que acorda durante o sono; diminuição das vigílias intermitentes durante o sono; diminuição do despertar nocturno; diminuição do tempo gasto para despertar em seguida ao surgimento inicial do sono; aumento da quantidade total do sono; redução da fragmentação do sono; alteração da sincronização, frequência ou duração de acessos do sono REM; alteração da sincronização, frequência ou duração dos acessos do sono de onda lenta (isto é, estágios 3 ou 4); aumento da quantidade e percentagem do sono de estágio 2; promoção do sono de onda lenta; realce da actividade EEG-delta durante o sono; diminuição do despertar nocturno, especialmente despertar cedo de manhã; aumento da vivacidade diurna; redução da sonolência diurna; tratamento ou redução da apatia diurna excessiva; aumento da satisfação com a intensidade do sono; aumento da manutenção do sono; insónia idiopática; problemas de sono; insónia, hipersónia, hipersónia idiopática, hipersónia de repetibilidade, hipersónia intrínseca, narcolepsia, sono interrompido, apneia do sono, vigilância, mioclonus nocturno, interrupções do sono REM, desfasamento de horário, distúrbios do sono dos turnos dos trabalhadores, dissónias, terror nocturno, insónias associadas a depressão, distúrbios emocionais/de humor, doença de Alzheimer ou défice cognitivo, bem como sonambulismo e enurese, e distúrbios do sono que acompanham o envelhecimento; agitação cíclica de Alzheimer; condições associadas a ritmicidade circadiana bem como distúrbios mentais e físicos associados a viagens através de zonas de fuso horário e com agendas de turno de trabalho rotativo, condições devido a fármacos que causam reduções em sono REM 26 como um efeito colateral; fibromialgia; síndromes que são manifestadas pelo sono não restaurador e dor muscular ou apneia do sono que é associada a distúrbios respiratórios durante o sono; condições que resultam de uma qualidade diminuída do sono; aumento da aprendizagem; aumento da memória; aumento da retenção de memória; distúrbios alimentares associados a ingestão excessiva de alimentos e complicações associadas a mesma, distúrbios alimentares compulsivos, obesidade (devido a qualquer causa, se genética ou ambiental), distúrbios relacionados a obesidade incluindo sobrealimentação e bulimia nervosa, hipertensão, diabetes, concentrações de insulina no plasma elevadas e resistência à insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, cancro do endométrio, da mama, da próstata e do cólon, osteoartrite, apneia do sono obstrutiva, colelitiase, cálculos, doença cardíaca, ritmos cardíacos anormais e aritmias, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca coronária, morte súbita, acidente vascular cerebral, doença do ovário policístico, craniofaringioma, a Síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, indivíduos com deficiência de GH, estatura curta variante normal, síndrome de Turner, e outras condições patológicas que mostram actividade metabólica reduzida ou uma diminuição no gasto de energia em repouso como uma percentagem de massa livre de gordura total, por exemplo, crianças com leucemia linfoblástica aguda, síndrome metabólica, também conhecida como síndrome X, síndrome da resistência à insulina, anormalidades da hormona reprodutora, disfunção reprodutora e sexual, tal como fertilidade prejudicada, infertilidade, hipogonadismo em homens e hirsutismo em mulheres, defeitos fetais associados a obesidade materna, distúrbios de motilidade gastrointestinal, tais como refluxo gastro-esofágico relacionado com a obesidade, distúrbios respiratórios, tais como síndrome hipoventilação por obesidade (síndrome 27
Pickwickiana), dificuldades de respiração, distúrbios cardiovasculares, inflamação, tal como inflamação sistémica da vasculatura, arteriosclerose, hipercolesterolemia, hiperuricémia, dor lombar, doença da vesícula biliar, gota, cancro do rim, risco anestésico aumentado, redução do risco de resultados secundários da obesidade, tal como redução do risco da hipertrofia ventricular esquerda; doenças ou distúrbios onde a actividade oscilatória anormal ocorre no cérebro, incluindo depressão, enxaqueca, dor neuropática, doença de Parkinson, psicose e esquizofrenia, bem como doenças ou distúrbios onde existe acoplamento anormal de actividade, particularmente através do tálamo; realce da função cognitiva; realce da memória; aumento da retenção da memória; aumento da resposta imune; aumento da função imune; ondas de calor; suores nocturnos; prolongamento da longevidade; esquizofrenia; distúrbios relacionados com os músculos que são controlados pelos ritmos de excitação/relaxação impostos pelo sistema neural tal como ritmo cardíaco e outros distúrbios do sistema cardiovascular; condições relacionadas a proliferação de células tais como vasodilatação ou vasoconstrição e pressão sanguínea; cancro; arritmia cardíaca; hipertensão; insuficiência cardíaca congestiva; condições do sistema genital/urinário; distúrbios da função sexual e fertilidade; adequação da função renal; resposta a anestésicos; distúrbios de humor, tal como depressão ou mais particularmente distúrbios depressivos, por exemplo, distúrbios de depressão recorrentes principais ou episódicos únicos e distúrbios distímicos, ou distúrbios bipolares, por exemplo, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II e distúrbio ciclotimico, distúrbios de humor devido a uma condição médica geral, e distúrbios de humor induzidos por substância; distúrbios de ansiedade incluindo distúrbio de stresse agudo, agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio obsessivo-compulsivo, 28 ataque de pânico, distúrbio de pânico, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio de ansiedade pela separação, fobia social, fobia especifica, distúrbio de ansiedade induzido por substâncias e ansiedade devido a uma condição médica geral; distúrbios psiquiátricos e neurológicos agudos tais como défices cerebrais subsequentes a enxerto e cirurgia de bypass cardíaco, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral isquémico, isquemia cerebral, traumatismo da medula espinhal, traumatismo da cabeça, hipóxia perinatal, parada cardíaca, dano neuronal hipoglicémico; Coreia de Huntington; esclerose lateral amiotrófica; esclerose múltipla; dano ocular; retinopatia; distúrbios cognitivos; doença de Parkinson idiopática e induzida por fármaco; espasmos musculares e distúrbios associados a espasticidade muscular incluindo tremores, epilepsia, convulsões; distúrbios cognitivos incluindo demência (associada a doença de Alzheimer, isquemia, traumatismo, problemas vasculares ou acidente vascular cerebral, doença por VIH, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jacob, hipóxia perinatal, outras condições médicas gerais ou abuso de substâncias); delírio, distúrbios amnésicos ou declínio cognitivo relacionado com a idade; esquizofrenia ou psicose incluindo esquizofrenia (paranóide, desorganizada, catatónica ou não diferenciada), distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizo-afectivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico partilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral e distúrbio psicótico induzido por substância; distúrbios relacionados com substâncias e comportamentos aditivos (incluindo delírio induzido por substâncias, demência persistente, distúrbio amnésico persistente, distúrbio psicótico ou distúrbio de ansiedade; tolerância, alimentação aditiva, dependência ou retirada de substâncias incluindo álcool, anfetaminas, cannabis, cocaína, 29 alucinogénios, inalantes, nicotina, opióides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos ou ansioliticos); distúrbios do movimento, incluindo acinesias e sindromes rígido-acinéticas (incluindo doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por fármaco, parkinsonismo pós-encefalitico, paralisia supranuclear progressiva, atrofia de sistema múltiplo, degeneração corticobasal, complexo parkinsonismo-demência ALS e calcificação gânglio basal), sindrome de fatiga crónia, fatiga, incluindo fatiga de Parkinson, fatiga de esclerose múltipla, fatiga causada por um distúrbio do sono ou um distúrbio do ritmo circadiano, parkinsonismo induzido por medicação (tal como parkinsonismo induzido por neurolépticos, sindrome neuroléptica maligna, distonia aguda induzida por neurolépticos, acatisia aguda induzida por neurolépticos, discinesia tardia induzida por neurolépticos e tremor postural induzido por medicação), sindrome de Gilles de la Tourette, epilepsia, e discinesias [incluindo tremor (tal como tremor em repouso, tremor essencial, tremor postural e tremor de intenção), coreia (tal como coreia de Sydenham, doença de Huntington, coreia hereditária benigna, neuroacantocitose, coreia sintomática, coreia induzida por fármaco e hemibalismo), mioclonus (incluindo mioclonus generalizado e mioclonus focal), tiques (incluindo tiques simples, tiques complexos e tiques sintomáticos), sindrome de pernas inquietas e distonia (incluindo distonia generalizada tal como distonia iodiopática, distonia induzida por fármaco, distonia sintomática e distonia paroximal, e distonia focal tal como blefarospasmo, distonia oromandibular, disfonia espasmódica, torticolo espasmódico, distonia axial, cãibra do escrivão distónico e distonia hemiplégica); distúrbio de défice de atenção/hiperactividade (ADHD); distúrbio de condução; enxaqueca (incluindo dor de cabeça migranosa); incontinência urinária; tolerância a substâncias, retirada 30 de substâncias (incluindo, substâncias tais como opiatos, nicotina, produtos do tabaco, álcool, benzodiazepinas, cocaína, sedativos, hipnóticos, etc.); psicose; esquizofrenia; ansiedade (incluindo distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio do pânico, e distúrbio obsessivo compulsivo); distúrbios de humor (incluindo depressão, mania, distúrbios bipolares); neuralgia trigeminal; perda auditiva; zumbido nos ouvidos; dano neuronal incluindo dano ocular; retinopatia; degeneração macular do olho; êmese; edema do cérebro; dor, incluindo estados de dor aguda e crónica, dor severa, dor intratável, dor inflamatória, dor neuropática, dor pós-traumática, dor óssea e das articulações (osteoartrite), dor por movimento repetitivo, dental dor, dor do cancro, dor miofascial (lesão muscular, fibromialgia) , dor perioperatória (cirurgia geral, ginecológica), dor crónica, dor neuropática, dor pós-traumática, neuralgia trigeminal, enxaqueca e dor de cabeça migranosa.
Assim, em formas de realização específicas a presente invenção proporciona compostos para: melhorar a qualidade do sono; aumentar manutenção do sono; aumento do sono REM; aumento do sono em estágio 2; diminuição de padrões de fragmentação do sono; tratamento de insónia; melhorar a cognição; aumento da retenção de memória; tratamento ou controlo da obesidade; tratamento ou controlo da depressão; tratamento, controlo, melhora ou redução do risco de epilepsia, incluindo epilepsia de ausência; tratamento ou controlo da dor, incluindo dor neuropática; tratamento ou controlo da doença de Parkinson; tratamento ou controlo da psicose; ou tratamento, controlo, melhora ou redução do risco de esquizofrenia, num paciente mamífero em necessidade do mesmo.
Os compostos do assunto são ainda úteis num método para a prevenção, tratamento, controlo, melhora, ou redução de risco das doenças, distúrbios e condições indicado no 31 presente documento. A dosagem de ingrediente activo nas composições desta invenção pode ser variada, no entanto, é necessário que a quantidade do ingrediente activo seja tal que uma forma farmacêutica adequada seja obtida. 0 ingrediente activo pode ser administrado a pacientes (animais e seres humanos) em necessidade de tal tratamento em dosagens que proporcionarão eficácia farmacêutica óptima. A dosagem seleccionada depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração, e da duração do tratamento. A dose variará de paciente para paciente dependendo da natureza e gravidade de doença, do peso do paciente, dietas especiais então a ser seguido por um paciente, medicação concomitante, e outros factores que aqueles peritos na especialidade reconhecerão. Geralmente, níveis de dosagem de entre 0, 0001 e 10 mg/kg. de peso corporal diariamente são administrados ao paciente, por exemplo, seres humanos e seres humanos idosos, para obter antagonismo eficaz de receptores de orexina. O intervalo de dosagem geralmente será de aproximadamente 0,5 mg a 1,0 g. por paciente por dia que pode ser administrado em doses individuais ou múltiplas. Numa forma de realização, o intervalo de dosagem será de aproximadamente 0,5 mg a 500 mg por paciente por dia; em outra forma de realização de aproximadamente 0,5 mg a 200 mg por paciente por dia; e em ainda outra forma de realização de aproximadamente 5 mg a 50 mg por paciente por dia. Composições farmacêuticas da presente invenção pode ser proporcionadas numa formulação de dosagem sólida tal como que compreendem de aproximadamente 0,5 mg a 500 mg de ingrediente activo, ou que compreendem de aproximadamente 1 mg a 250 mg de ingrediente activo. A composição farmacêutica pode ser proporcionada numa formulação de dosagem sólida que compreende aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg ou 250 mg de ingrediente activo. Para administração oral, as composições podem ser proporcionadas 32 na forma de comprimidos que contém de 1,0 to 1000 miligramas do ingrediente activo, tal como 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300,400, 500, 600, 750, 800, 900, e 1000 miligramas do ingrediente activo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia, tal como uma vez ou duas vezes por dia.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, controlo, melhora, ou redução de risco de doenças ou condições para os quais compostos da presente invenção ou os outros fármacos podem ter utilidade, onde a combinação dos fármacos juntamente são mais seguros ou mais eficaz que fármaco sozinho. Tal(is) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) , por uma via e numa quantidade comummente usado para isto, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, uma composição farmacêutica em forma farmacêutica unitária que contém tais outros fármacos e o composto da presente invenção é contemplado. No entanto, a combinação terapêutica pode também incluir terapêuticas em que o composto da presente invenção e um ou mais outros fármacos são administrados em diferentes programas sobrepostos. E também contemplado que quando for usado em combinação com um ou mais outros ingredientes activos, os compostos da presente invenção e os outros ingredientes activos podem ser usados em doses menores que quando cada um é usado individualmente. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes activos, além de um composto da presente invenção. As combinações anteriores incluem combinações de um composto da presente invenção não 33 somente com um outro composto activo, mas também com dois ou mais outros compostos activos.
Do mesmo modo, os compostos da presente invenção pode ser usado em combinação com outros fármacos que são usados na prevenção, tratamento, controlo, melhora, ou redução de risco das doenças ou condições para as quais os compostos da presente invenção são úteis. Tais outros fármacos podem ser administrados, por uma via e numa quantidade comummente usada para isto, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, uma composição farmacêutica que contém tais outros fármacos além do composto da presente invenção é contemplado. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes activos, além de um composto da presente invenção. A razão de peso do composto do composto da presente invenção para o segundo ingrediente activo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada será usada. Assim, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com outro agente, a razão de peso do composto da presente invenção para o outro agente geralmente variará desde aproximadamente 1000:1 até aproximadamente 1:1000, tal como de aproximadamente 200:1 até aproximadamente 1:200. Combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes activos geralmente também estarão dentro do intervalo mencionado anteriormente, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente activo deveria ser usado. Em tais combinações o composto da presente invenção e outros agentes activos podem ser administrados separadamente ou conjuntamente. Além disso, a administração de um elemento pode ser antes de, concorrente a, ou subsequente à administração de outro (s) agente (s) . 34 34 oxazepam,
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com outro compostos que são conhecidos na técnica por serem úteis para melhorar a qualidade do sono e prevenir e tratar distúrbios do sono e perturbações do sono, incluindo, por exemplo, agentes sedativos, hipnóticos, ansioliticos, antipsicóticos, antiansioliticos, antihistaminicos, benzodiazepinas, barbituratos, ciclopirrolonas, agonistas de GABA, antagonistas de 5HT-2 incluindo antagonistas de 5HT-2A e antagonistas de 5HT-2A/ 2C, antagonistas de histamina incluindo antagonistas de histamina H3, agonistas inversos histamina H3, imidazopiridinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas de melatonina, agentes melatonérgico, outros antagonistas de orexina, agonistas de orexina, agonistas e antagonistas de prokineticina, pirazolopirimidinas, antagonistas de canal de cálcio tipo T, triazolopiridinas, e similares, tais como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, armodafinil, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspriona, butabarbital, butalbital, capromorelina, capurida, carbocloral, cloral betaína, cloral hidrato, clordiazepóxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, conazepam, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, EMD-281014, eplivanserina, estazolam, eszopiclona, etclorinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ibutamoren, imipramina, indiplon, litio, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilina, MDL-100907, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, metiprilon, midaflur, midazolam, modafinil, nefazodona, NGD-2-73, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldeido, paroxetina, 35 pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, ramelteon, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, TAK-375, temazepam, tioridazina, tiagabina, tracazolato, tranilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, zolazepam, zopiclone, zolpidem, e sais do mesmo, e combinações do mesmo, e similares, ou o composto da presente invenção pode ser administrado juntamente com a utilização de métodos físicos tais como com terapêutica de luz ou estimulação eléctrica.
Em outra forma de realização, o composto do assunto pode ser utilizado em combinação com outro compostos que são conhecidos na técnica, administrado separadamente ou nas mesmas composições farmacêuticas, incluem, mas não são limitados a: sensibilizadores de insulina incluindo (i) antagonistas de PPARy tais como glitazonas (por exemplo, ciglitazona; darglitazona; englitazona; isaglitazona (MCC-555); pioglitazona; rosiglitazona; troglitazona; tularik; BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD), GW- 0207, LG-100641, e LY-300512, e similares); (iii) biguanidas tais como metformina e fenformina; (b) insulina ou miméticos de insulina, tais como biota, LP-100, novarapid, insulina detemir, insulina lispro, insulina glargina, insulina zinco suspensão (lente e ultralente); Lys-Pro insulina, GLP-1 (73-7) (insulintropin); e GLP-1 (7-36)-NH2); (c) sulfonilureias, tais como acetohexamida; chlorpropamida; diabinese; glibenclamida; glipizida; gliburida; glimepirida; gliclazida; glipentida; gliquidona; glisolamida; tolazamida; e tolbutamida; (d) inibidores a-glucosidase, tais como acarbose, adiposina; camiglibose; emiglitato; miglitol; voglibose; pradimicina-Q; salbostatina; CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945; e MOR 14, e similares; (e) agentes para a redução do colesterol tais como (i) inibidores de 36 HMG-CoA reductase (atorvastatina, itavastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rivastatina, rosuvastatina, simvastatina, e outras estatinas), (ii) absorvedores/sequestrantes de ácido biliar, tais como colestiramina, colestipol, derivados de dialquilaminoalquilo de um dextrana reticulada; Colestid®; LoColest®, e similares, (ii) álcool nicotinilico, ácido nicotinico ou um sal do mesmo, (iii) agonistas de receptor proliferador-activador α tais como derivados de ácido fenofibrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato e benzafibrato), (iv) inibidores de absorção de colesterol tal como ésteres de estanol, beta-sitosterol, glicósidos de esterol tais como tiquesido; e azetidinonas tais como ezetimibe, e similares, e (acilo CoA:colesterol aciltransferase (ACAT)) inibidores tais como avasimibe, e melinamida, (v) anti-oxidantes, tais como probucol, (vi) vitamin E, e (vii) tiromiméticos; (f) agonistas PPARa tais como beclofibrato, benzafibrato, ciprofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, e gemfibrozil; e outros derivados de ácido fibrico, tais como Atromid®, Lopid® e Tricor®, e similares, e agonistas de PPARa como descrito no documento WO 97/36579 de Glaxo; (g) agonistas PPARÔ; (h) agonistas de PPAR α/δ, tais como muraglitazar, e os compostos revelados no documento US 6.414.002; e (i) agentes anti-obesidade, tais como (1) secretagogos de hormona do crescimento, agonistas/antagonistas de receptor desecretagogo de hormona do crescimento, tais como NN703, hexarelina, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429, e L-163,255; (2) inibidores de proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-1B); (3) ligandos de
receptor canabinoide, tais como antagonistas de receptor canabinoide CBi ou agonistas inversos, tais como rimonabant (Sanofi Synthelabo), AMT-251, e SR-14778 e SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer); (4) agentes serotenérgicos anti-obesidade, tais como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, e sibutramina; 37 (5) agonistas de β3- adrenoreceptor, tais como AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L- 796568, BTA-243, Trecadrina, inibidores de lipase (Xenical®), Triton tetrahidrolipstatina, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A,
Zeneca D7114, SR 59119A; (6) pancreática, tais como orlistat WR1339, RHC80267, lipstatina, teasaponina, fosfato de di-etilumbeliferilo; (7) antagonistas de neuropéptido Yl, tais como BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (8) antagonistas de neuropéptido Y5, tais como GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW- 548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY- 377897, PD-160170, SR- 120562A, SR-120819A e JCF-104; (9) antagonistas de receptor de hormona de concentração de melanina (MCH); (10) receptor de hormona de concentração de melanina 1 (MCH 1 R) antagonistas, tais como T-226296 (Takeda); (11) agonista/antagonistas de receptor de hormona de concentração de melanina 2 (MCH2R); (12) antagonistas de receptor de orexina, tal como SB-334867-A, e aqueles revelados em publicações de patente no presente documento; (13) inibidores da recaptação da serotonina tais como fluoxetina, paroxetina, e sertralina; (14) agonistas de melanocortina, tais como Melanotan II; (15) outros agonistas de Mc4r (receptor melanocortina4) , tais como CHIR86 036 (Chiron), ME-10142, e ME-10145 (Melacure), CHIR86 036 (Chiron); PT-141, e PT-14 (Palatin); (16) 5HT-2 agonistas; (17) agonistas de 5HT2C (receptor de serotonina 2C), tais como BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065; (18) antagonistas de galanina; (19) agonistas de CCK; (20) CCK-A (colecistoquinina-A) agonistas, tais como AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A- 71378, A-71623 e SR14613; (22) agonistas de hormona de libertação de corticotropina; (23) moduladores de receptor de histamina -3 (H3); (24) antagonistas/agonistas inversos de receptor de histamina -3 (H3), tais como hioperamida, N-(4- pentenil)carbamato de 3- 38 (lH-imidazol-4-il)propilo, clobenpropit, iodofenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech), e 0-[3-(lH-imidazol-4- il)propanol]-carbamatos; (25) inibidores de p-hidroxi
esteroide desidrogenase-1 (P-HSD-1); 26) inibidores de PDE
(fosfodiesterase), tais como teofilina, pentoxifillina, zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram, e cilomilast; (27) inibidores de fosfodiesterase-3B (PDE3B); (28) inibidores de transporte de NE (norepinefrina), tais como GW 320659, despiramina, talsupram, e nomifensina; (29) antagonistas de receptor de grelina; (30) leptina, incluindo leptina recombinante humana (PEG-OB, Hoffman La Roche) e metionil leptina recombinante humana (Amgen); (31) derivados de leptina; (32) BRS3 (receptor de bombesina subtipo 3) agonistas tais como [D-Phe6,beta-Alall,Phel3,Nlel4]Bn(6-14) e [D-
Phe6,Phel3] Bn(6-13)propilamida, e aqueles compostos revelados em Pept. Sei. 2002 Aug; 8(8): 461-75); (33) CNTF (factores ciliares neurotróficos) , tal como GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), butabindida, PD170,292, e PD 149164 (Pfizer); (34) CNTF derivados; tal como axoquina (Regeneron); (35) inibidores da recaptação de monoamina, tais como sibutramina; (36) activadores de UCP-1 (desacoplamento de proteína-1), 2, ou 3, tais como ácido fitánico, ácido 4-[ (E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil) -1-propenil]benzóico (TTNPB), ácido retinoico; (37) agonistas de hormona da tiróide β, tais como KB-2611 (KaroBioBMS); (38) inibidores de FAS (ácido gordo sintase), tais como Cerulenin e C75; (39) inibidores de DGAT1 (diacilglicerol aciltransferase 1); (40) inibidores de DGAT2 (diacilglicerol aciltransferase 2); (41) inibidores de ACC2 (acetil-CoA carboxilase-2); (42) antagonistas de glucocorticóide; (43) acil-estrógenos, tais como oleoil- estrona, revelados em del Mar-Grasa, M. et ai., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) inibidores de dipeptidil 39 peptidase IV (DP-IV), tais como isoleucina tiazolidida, valina pirrolidida, NVP-DPP728, LAF237, MK-431, P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444; (46) inibidores de transportador de dicarboxilato; (47) inibidores de transportador de glucose; (48) inibidores de transportador de fosfato; (49) Metformina (Glucophage®); e (50) Topiramato (Topimax®); e (50) análogos, derivados, e fragmentos de péptido YY, PYY 3-36, péptido YY tais como BIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D. A. Et al., Dig. Dis. Sei. 44(3):643-48 (1999)); (51) agonistas de receptor de Neuropéptido Y2 (NPY2) tais NPY3-36, N acetil [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V, e ciclo-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) agonistas de Neuropéptido Y4 (NPY4) tais como péptido pancreático (PP), e outros agonistas de Y4 tais como 1229U91; (54) inibidores de ciclooxigenase-2 tais como etoricoxib, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, BMS347070, tiracoxib ou JTE522, ABT963, CS502 e GW406381, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; (55) antagonistas de Neuropéptido Y1 (NPY1) tais como BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (56) antagonistas de opióide tais como nalmefeno (Revex®), 3-metoxinaltrexona, naloxona, naltrexona; (57) inibidor de 11 β HSD-1 (11-beta hidroxi esteróide desidrogenase tipo 1) tal como BVT 3498, BVT 2733; (58) aminorex; (59) anfecloral; (60) anfetamina; (61) benzphetamina; (62) chlorfentermina; (63) clobenzorex; (64) cloforex; (65) clominorex; (66) clortermina; (67) cicloxedrina; (68) dextroanfetamina; (69) difemetoxidina, (70) N-etilanfetamina; (71)fenbutrazato; (72) fenisorex; (73) fenproporex; (74) fludorex; (75) fluminorex; (76) furfurilmetilanfetamina; (77) levamfetamina; (78) levophacetoperane; (79) mefenorex; (80) metamfepramona; (81) metanfetamina; (82) norpseudoefedrina; (83) pentorex; (84) fendimetrazine; (85) fenmetrazine; (86) picilorex; (87) fitofarm 57; e (88) zonisamida. 40
Em outra forma de realização, o composto do assunto pode ser utilizado em combinação com um agente anti-depressivo ou anti-ansiedade, incluindo inibidores de recaptação de norepinefrina (incluindo aminas terciárias triciclicas e aminas secundárias tricíclicas), inibidores de recaptação de serotonina selectivos (SSRIs), inibidores de monoamina oxidase (MAOIs), inibidores de monoamina oxidase reversíveis (RIMAs), inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), antagonistas de factor de libertação de corticotropina (CRF), antagonistas de a-adrenoreceptor, antagonistas de receptor de neuroquinina-1, anti-depressivos atípicos, benzodiazepinas, agonistas ou antagonistas de 5-HTiA, especialmente agonistas parciais de 5-HTiA, e factor de libertação de corticotropina (CRF) antagonistas. Agentes específicos incluem: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina e trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina e protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina; isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina e selegilina; moclobemida: venlafaxina; aprepitant; bupropion, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam e prazepam; buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Em outra forma de realização, o composto do assunto pode ser utilizado em combinação com agentes anti-Alzheimer; inibidores de beta-secretase; inibidores de gama-secretase; secretagogo de hormona do crescimento; hormona do crescimento recombinante; HMG-CoA reductase inibidores; ΑΙΝΕ incluindo ibuprofeno; vitamina E; anticorpos anti-amiloides; antagonistas de receptor de CB-1 ou agonistas inversos de receptor CB-1; antibióticos tais como doxiciclina e rifampina; antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tais como memantina; inibidores 41 de colinesterase tais como galantamina, rivastigmina, donepezil, e tacrina; secretagogos de hormona do crescimento tais como ibutamoreno, ibutamoreno mesilato, e capromorelin; antagonistas de histamina H3; agonistas de AMPA; inibidores de PDE IV; agonistas inversos de GABAa; ou agonistas nicotinicos neuronais.
Em outra forma de realização, o composto do assunto pode ser utilizado em combinação com agentes sedativos, hipnóticos, ansioliticos, antipsicóticos, antiansiedade, ciclopirrolonqs, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, melatonina agonistas e antagonistas, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas, barbituratos, antagonistas de 5HT-2, e similares, tais como: adinazolam, allobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspriona, butabarbital, butalbital, capuride, carbocloral, cloral betaina, cloral hidrato, clordiazepóxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, cyprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, mtrazepam, paroxetina, fenelzina, propofol, roletamida, temazepam, trazodona, triclofos, uldazepam, glutetimida, halazepam, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualone, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nortriptilina, oxazepam, paraldeído, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenobarbital, protriptilina, secobarbital, tioridazina, triazolam, prazepam, quazepam, sertralina, tracazolato, trepipam, prometazina, reclazepam, suproclona, tranilcipromaina, tricetamida, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, 42 venlafaxina, zaleplon, zolazepam, zolpidem, e sais do mesmo, e combinações do mesmo, e similares, ou o composto do assunto pode ser administrado juntamente com a utilização de métodos físicos tais como com terapêutica de luz ou estimulação eléctrica.
Em outra forma de realização, o composto do assunto pode ser utilizado em combinação com levodopa (com ou sem um inibidor selectivo de decarboxilase extracerebral tal como carbidopa ou benserazida), anticolinérgicos tais como biperideno (opcionalmente como seu sal cloridrato ou lactato) e trihexifenidilo (benzhexol) cloridrato, inibidores de COMT tais como entacapone, inibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas de receptor NMDA, antagonistas de receptor serotonina e agonistas de receptor de dopamina tais como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida e pramipexol. Será apreciado que o agonista de dopamina pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, alentemol bromidrato, bromocriptina mesilato, fenoldopam mesilato, naxagolida cloridrato e pergolida mesilato. Lisurida e pramipexol são comummente usado numa forma não sal.
Em outra forma de realização, o composto do assunto pode ser utilizado em combinação com acetofenazina, alentemol, benzhexol, bromocriptina, biperiden, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa com benserazida, levodopa com carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno ou trifluoperazina.
Em outra forma de realização, o composto do assunto pode ser utilizado em combinação com um composto das classes fenotiazina, tioxanteno, heterocíclica 43 dibenzazepina, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona de agente neuroléptico. Exemplos adequados de fenotiazinas incluem clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina e trifluoperazina. Exemplos adequados de tioxantenos incluem clorprotixeno e tiotixeno. Um exemplo de um dibenzazepina é clozapina. Um exemplo de um butirofenona é haloperidol. Um exemplo de um difenilbutilpiperidina é pimozida. Um exemplo de um indolona é molindolona. Outros agentes neurolépticos incluem loxapina, sulpirida e risperidona. Será apreciado que os agentes neurolépticos quando são usados em combinação com o composto do assunto podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, clorpromazina cloridrato, mesoridazina besilato, tioridazina cloridrato, acetofenazina maleato, flufenazina cloridrato, flurfenazina enathato, flufenazina decanoato, trifluoperazina cloridrato, tiotixeno cloridrato, haloperidol decanoato, loxapina succinato e molindona cloridrato. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida e risperidona são comummente usados numa forma não sal.
Em outra forma de realização, o composto do assunto pode ser utilizado em combinação com um agente anorético tal como aminorex, anfecloral, anfetamina, benzafetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, cicloxedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, diphemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex e sibutramina; inibidor de recaptação de serotonina selectivo (SSRI); derivados de anfetamina halogenados, incluindo clorfentermina, cloforex, 44 clortermina, dexfenfluramina, fenfluramina, picilorex e sibutramina; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo
Em outra forma de realização, o composto do assunto pode ser utilizado em combinação com um agonista de opiato, um inibidor de lipoxigenase, tal como um inibidor de 5-lipoxigenase, um inibidor de ciclooxigenase, tal como um inibidor de ciclooxigenase- 2, um inibidor de interleucina, tal como um inibidor de interleucina-1, um antagonista de NMDA, um inibidor de óxido nítrico ou um inibidor da síntese de óxido nítrico, um agente anti-inflamatório não esteróide, ou um agente anti-inflamatório de supressão de citocina, por exemplo, com um composto tal como acetaminofeno, asprina, codieno, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolac, morphina, naproxen, fenacetina, piroxicam, um analgésico esteróide, sufentanilo, sunlindac, tenidap, e similares. De maneira similar, o composto do assunto pode ser administrado com um lenitivo da dor; um potenciador tal como cafeína, um antagonista de H2, simeticona, hidróxido de alumínio ou magnésio; um descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudophedrina, oximetazolina, ephinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, ou levo-des-oxi-efedrina; um antitussivo tal como codeína, hidrocodono, caramifeno, carbetapentano, ou dextrametorfano; um diurético; e um antihistamina sedante ou não sedante.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por vias de administração oral, parentérica (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injecção ou infusão intracisternal, injecção subcutânea, ou implante), por meio de spray para inalação, nasal, vaginal, rectal, sublingual, ou tópica e podem ser formulados, sozinhos ou juntos, em formulações de dosagem unitárias adequadas que contém portadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencional, adjuvantes e veículos apropriados para cada via de administração. Além do 45 tratamento de animais de sangue quente tais como ratinhos, ratos, cavalos, gado, ovelha, cães, gatos, macacos, etc., os compostos da invenção são eficazes para utilização em seres humanos.
As composições farmacêuticas para a administração dos compostos desta invenção podem de forma conveniente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por meio de qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de trazer o ingrediente activo em associação com o portador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas por uniformemente e intimamente trazer o ingrediente activo em associação com um portador liquido ou um finamente dividido portador sólido ou ambos, e então, se for necessário, dar forma ao produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica o composto activo objecto é incluído numa quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre o processo ou condição de doenças. Como é usado no presente documento, o termo "composição" destina-se a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, directamente ou indirectamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Composições farmacêuticas pretendidas para utilização oral pode ser preparado de acordo com qualquer método conhecido na especialidade para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes seleccionados a partir do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes com a finalidade de proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Comprimidos contêm o ingrediente activo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxico que são adequados para o fabrico de comprimidos. 46
Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou goma arábica, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para atrasar desintegração e absorção no trato gastrointestinal e deste modo proporcionam uma acção sustentada ao longo de um periodo mais longo. Composições para utilização oral podem também ser apresentadas como cápsulas gelatina dura em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou kaolina, ou como cápsulas gelatina mole em que o ingrediente activo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida, ou óleo de oliva. Suspensões aquosas contêm os materiais activos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente activo num óleo adequado. Emulsões de óleo-em-água podem também ser utilizadas. Pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente activo em mistura com um agente dispersante ou humectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Composições farmacêuticas dos presentes compostos podem estar na forma de uma suspensão injectável estéril aquosa ou oleaginosa. Os compostos da presente invenção podem também ser administrados na forma de supositórios para administração rectal. Para utilização tópica, cremes, pomadas, geleias, soluções ou suspensões, etc., que contêm os compostos da presente invenção podem ser utilizados. Os compostos da presente invenção podem também ser formulados 47 para administração por inalação. Os compostos da presente invenção podem também ser administrados por um penso transdérmico pelos métodos conhecidos na técnica. Vários métodos para preparar os compostos desta invenção são ilustrados nos seguintes Esquemas e Exemplos. Materiais de partida são feitos de acordo com procedimentos conhecidos na técnica ou como ilustrados no presente documento. As seguintes abreviações são usadas no presente documento: Me: metilo; Et: etilo; t-Bu: terc-butilo; Ar: arilo; Ph: fenilo; Bn: benzilo; Ac: acetilo; THF: tetrahidrofurano; DEAD: dietilazodicarboxilato; DIPEA: N,N-diisopropiletilamina; DMSO: dimetilsulfóxido; EDC: N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; HOBT: hidroxibenzotriazole hidrato; Boc: terc-butiloxi carbonilo; EtsN: trietilamina; DCM: diclorometano; DCE: dicloroetano; BSA: albumina de soro bovino; TFA: ácido trifluoracético; DMF: N,N-dimetilformamida; MTBE: metil terc-butil éter; SOCI2: cloreto de tionilo; CDI: diimidazol carbonilo; ta: temperatura ambiente; HPLC: cromatografia liquida de alto rendimento; T3P: anidrido 1-propilfosfónico. Os compostos da presente invenção podem ser preparados numa variedade de maneiras.
Em alguns casos o produto final pode ser ainda modificado, por exemplo, por meio de manipulação de substituintes. Estas manipulações podem incluem, mas não são limitados a, reacções de redução, oxidação, alquilação, acilação, e hidrólise que são comummente conhecidas aqueles peritos na especialidade. Em alguns casos a ordem de levar a cabo os seguintes esquemas de reacção e exemplos podem ser variada para facilitar a reacção ou para evitar produtos de reacção indesejados. Os seguintes exemplos são proporcionados de modo que a invenção possa ser mais completamente entendida. Estes exemplos são ilustrativos somente e não deveriam ser interpretados como limitantes da invenção de qualquer maneira. 48
EXEMPLO A 48 Me
MaOH COÉjH A-1
Me AcOH/EIOH
MeÕNâ/MeDH, MC,4 «tia A-a
Bri ,.N
Me,., r8r°YR m- A-2
QH OCM então HPLC quira) ^ O Ár$ * UAÍH* ΤΗΡ§0
OH DÍAO,Fh3PDcy,t* PtfíOH^ÊtOH -°" "N- HNw A*6
EDO. H08T. AT
éster metílico do ácido 6-metilnicotínico (A-2)
Uma solução de ácido 6-metilnicotínico (20 g, 146 mmol) em MeOH (300 ml) foi tratada com gás HC1 até que o solvente estava saturado. A reacção foi tampada e agitada durante 1,5 h a TA. A mistura foi tratada de novo com gás HC1 até que o solvente estava saturado e foi tampada e agitada durante a noite a 22 C. A solução foi concentrada para render A-2. Dados para A-2: LRMS m/z (M+H) : 152,75. éster metílico do ácido 6-Metil-3-piperidinacarboxílico (A-3)
Uma solução do A-2 (23 g, 152 mmol) em EtOH (200 ml) foi tratada com 5 % em mol óxido de platina (1,728 g, 7,61 mmol) e ácido acético (8,71 ml, 152 mmol) . A garrafa de Parr foi evacuada e enchida de novo com H2 (g) três vezes e agitada sob uma atmosfera de H2 (g) (45 psi, recarregada 4 49 vezes) a 22 C durante 3 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o bolo de filtro foi lavado com MeOH. 0 filtrado foi concentrado para render produto com uma razão de diastereómero cisrtras de -3,5:1. Este material foi diluído com 300 mL de MeOH, tratado com metóxido de sódio (32,9 g, 183 mmol), aquecido até 50 C, e agitada a esta temp durante 4 dias. A mistura foi arrefecida até 22 C, neutralizada a pH 7 com HC1 conc., filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi suspenso em MeOH e filtrado de novo. O filtrado resultante foi concentrado para render A-3 (-3:1 de transíeis). Dados para A-3: LRMS m/z (M+H): 158,9. 6-Metil-3-piperidinametanol (Um-4)
Uma suspensão do cloridrato de amina, -3:1 de transíeis (500 mg, 2,58 mmol) em THF (15 ml) foi tratado lentamente com hidreto de lítio e alumínio (3,37 ml, 7,75 mmol) a 22 C. A solução foi aquecida até 0 C e agitada durante 20 min., então tratada gota a gota com 0,294 mL de água, 0,294 ml de 15 % de NaOH, e 0, 882 mL de água sucessivamente. Sulfato de sódio foi adicionado à mistura. Após agitação 20 min a 22 C, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para render A-4. como um óleo incolor. Dados para A-4: LRMS m/z (M+H): 130,2. (2R,5R)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperidina-l-carboxilato de benzilo (A-5)
Uma solução da amina A-4 (350 mg, 2,71 mmol) em DCM (15 ml) foi tratada com TEA (0,755 ml, 5,42 mmol) e CBZ-C1 (0,387 ml, 2,71 mmol) . A mistura foi agitada a 22 C e concentrada. O resíduo foi dividido em compartimentos entre EtOAc e água. A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. 0 material bruto foi purificado por meio de eluição de gradiente em sílica gel (de 0 a 70 % de EtOAc em Hex) para render 377 mg de material racémico (-3:1 trans: cis). O material trans foi separado dos diastereómeros cis e em seus enantiómeros em uma coluna quiral de 5 cm OD por 50 meio de eluição isocrática (93:7 Hexano:EtOH; 75 mL/min; 1 inj) com detecção a 215 nm para render 120 mg de A-5, pico 1 (óleo incolor, 100 % de ee) e 114 mg de pico 2. (óleo incolor, contaminado com 30 % de cis, 90 % de ee) . Dados para A-5: LRMS m/z (M+H): 264. De maneira similar, o diastereómero cis pode ser separado em seus enantiómeros e utilizado nos seguintes procedimentos para preparar compostos (R,S) e (S,R). (2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidina-l-carboxilato de benzilo (A-6)
Uma solução do primeiro isómero de eluição A-5 (120 mg, 0,456 mmol), 5-fluoro-2-hidroxipiridina (56,7 mg, 0,501 mmol), e trifenilfosfina ligada a resina (0,254 ml, 0,547 mmol) em DCM (3 ml) foi tratada com diisopropilazadicarboxilato (0,106 ml, 0,547 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, filtrada e o filtrado concentrado. 0 material bruto foi purificado por meio de eluição de gradiente em fase reversa (de 5 a 95 % de MeCN em água (0,1 % de TFA) ) para dar fracções puras que foram concentradas, diluidas com EtOAc e lavadas com NaHC03 sat. aq. . A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada para render A-6 como um filme incolor. Dados para A-6: LRMS m/z (M+H): 264. 5-Fluoro-2-{ [(3R,6R)-6-metilpiperidin-3-il]metoxi Jpiridina (A-7)
Uma solução do carbamato A-6 (107 mg, 0,299 mmol) em
EtOH (5 ml) foi tratado com 10 % em mol hidróxido de paládio em carbono (20,96 mg, 0,030 mmol). O balão foi evacuado e enchido de novo com H2 (g) três vezes e agitado sob uma atmosfera de H2 (g) (1 atm) a 22 C durante 40 m. A mistura foi filtrada através de um filtro de seringa. O filtrado foi concentrado para render A-7 como um filme incolor. Dados para A-7: LRMS m/z (M+H): 225. ácido 2-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)-5-metil-benzóico (A-8) 51
Uma solução de ácido 2-iodo-5-metil-benzóico (4,0 g, 15,3 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com 1,2,3-triazol (2,1 g, 30,5 mmol), Cs2C03 (9,95 g, 30,5 mmol), Cul (0,145 g, 0,76 mmol) e trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2- diamina (0,43 g, 3,05 mmol). A mistura foi aquecida a 120 C durante 10 min num reactor de microondas. A reacção foi arrefecida até temperatura ambiente, diluida com água, e lavada com EtOAc. A fase aquosa foi acidificada com 1 N de HC1 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de eluição de gradiente em Si02 (de 0 a 10 % de MeOH em CH2C12 com 0,1 % de AcOH) para dar a eluição mais rápida ácido 2-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)-5-metil-benzóico A-8, seguido por o isómero regioisómero indesejado, ácido 1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-metil-benzóico. Dados para A-8: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,98 (s a, 1H) , 8,04 (s, 2H) , 7,72-7,45 (m, 3H), 2,41 (s, 3H) ppm. 5-Fluoro-2-({(3R,6R)-6-meti1-1-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina (A-9)
Uma solução de A-7 (67 mg, 0,299 mmol) em DMF (1 ml) foi tratada com ácido A-8 (60,7 mg, 0,299 mmol), EDC (68,7 mg, 0,358 mmol), HOBT (54,9 mg, 0,358 mmol), e trietilamina (0,167 ml, 1,195 mmol). Após agitação a 22 C durante a noite, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água três vezes. A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de eluição de gradiente em sílica gel (de 0 a 75 % de EtOAc em Hex) para render material impuro. Este material foi purificado por meio de eluição de gradiente na fase reversa (de 5 a 95 % de MeCN em água (0,1 % de TFA) para dar fracções puras que foram concentradas, diluídas com EtOAc e lavadas com NaHC03 sat. aq. . A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada para render A-9 como um sólido branco. Dados para A-9: HRMS m/ z (M+H) : 410,1993, encontrado. 410,1987, requerido. 52
52 B
Base de Hunig Me DCM JL Me, C«l, CsF, tetfãkís, DMF|
EXEMPLO
ry « ' O
8-2 E! ly-N Srt(Bu)3 5-Fluoro-2-{ [(3R,6R)-1-(2-iodo-5-metil-benzoil) -6-metilpiperidin-3-il]metoxijpiridina (B-2) A uma solução de A-7 (325 mg, 1,5 mmol) em CH2CI2 (50 ml) a 0 C foi adicionado diisopropiletilamina (506 mL, 2,9 mmol) seguido por C-l(447 mg, 1,6 mmol, gerado de A-8 por meio de tratamento com SOCI2 e DMF catalítico em CH2CI2) · Após aquecer até temperatura ambiente e agitação durante 2 h, a reacção foi dividida em compartimentos entre CH2CI2 e saturadas NaHC03 aquoso. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída de novo com CH2CI2, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por meio de eluição de gradiente em silica gel (de 0 a 100 % de EtOAc em Hex) para render 530 mg de B-2 como um sólido branco. Dados para B-2: LRMS m/z (M+H):469,1. 2 —{2 —[((2R,5R)-5-{ [(5-Fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-metil-fenilJpirazina (B-3) A uma solução de B-2 (70 mg, 0,15 mmol) em DMF (2 ml) a foi adicionado 2-tributilestanilpirazina (83 mg, 0,22 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol), fluoreto de césio (45 mg, 0,3 mmol), e tetrakistrifenilfosfinapaládio (0) (17 mg, 0,015 mmol) . Após agitação a 80 C durante a 53 noite, a reacção foi dividida em compartimentos entre EtOAc e NaHCCq saturado aquoso. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com água, salmoura saturada, seca em MgS04, filtrada e concentrada. 0 material bruto foi purificado por meio de eluição de gradiente em sílica gel (de 0 a 100 % de EtOAc em Hex) , seguido por uma segunda cromatograf ia em sílica gel (de 0 a 100 % de CHC13:EtOAc:MeOH 80:10:10 em CHCI3) para render 20 mg de B-3 como uma goma incolor. Dados para B-3: HRMS mlz (M+H) : 421,2011, encontrado. 421,2034, requerido.
EXEMPLO C
[(3R,6R)-6-metilpiperidin-3-il]metanol (C-l) A uma solução de A-5 (2,75g, 10,4 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado 20 % de Pd(OH)2 em carbono (-700 mg), o balão foi evacuado e a atmosfera substituída com H2.
Após agitação sob um balão de H2 durante a noite, a reacção foi filtrada através de Celite e concentrada para proporcionar 1,29 g (96 %) de como C-l um sólido branco. Dados para C-l: LRMS m/z (M+H): 130,2. 54 {(3R,6R)-6-Meti1-1-[2-(2H-1,2 3-triazol-2- il)benzoil]piperidin-3-il}metanol (C-3) A uma solução de C-l (675 mg, 5,22 mmol) em CH2CI2 (70 ml) a 0 C foi adicionado trietilamina (2,9 mL, 20,9 mmol) seguido por C-2 (2,17 g, 10,4 mmol, sintetizada num maneira similar como B-l partindo de ácido 2-iodobenzóico). Após aquecer até temperatura ambiente e agitação durante a noite, a reacção foi dividida em compartimentos entre CH2C12 e água. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com NaHCCb saturado aquoso, água, seca em Na2S04, filtrada e concentrada para proporcionar 2,46 g de um sólido cor de cobre que é material bis-acilado. Para hidrolisar o éster selectivamente, este material foi dissolvido em 150 mL de 1:1 THF/MeOH e a este foi adicionado 50 mL de LiOH 1 M. Após agitação durante a noite a temperatura ambiente, a mistura foi dividida em compartimentos entre EtOAc e 0,5 M de NaOH. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada duas vezes com 0,5 M de NaOH, salmoura saturada, seca em Na2S04, filtrada e concentrada. 0 material bruto foi purificado por meio de eluição de gradiente em sílica gel (de 0 a 100 % de EtOAc em Hex) para render 890 mg de C-3 como um sólido branco. Dados para C-3: LRMS m/z (M+H): 301,2. 2-Metil-6-({(3R,6R)-6-meti1-1-[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina (C-4) A uma solução de C-3 (50 mg, 0,25 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado hidreto de sódio (10 mg, 0,25 mmol, 60 % de suspensão em óleo) seguido por 2-fluoro-6-metilpiridina (21 mg, 0,18 mmol). Após agitação a temperatura ambiente durante a noite, um porção adicional de NaH e 2-fluoro-6-metilpiridina foi adicionada, e agitação continuou durante 8 h mais até ser extinta com NH4C1 saturado aquoso. A mistura foi então dividida em compartimentos entre EtOAc e NaHC03 saturado aquoso. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com água, salmoura saturada, 55 seca em MgS04, filtrada e concentrada. 0 material bruto foi purificado por meio de eluição de gradiente em silica gel (de 0 a 100 % de EtOAc em Hex) para render 70 mg de C-4 como um sólido branco. Dados para C-4: HRMS m/z (M+H) : 392,2059, encontrado. 392,2081, requerido.
EXEMPLO D
(3-oxobutil)malonato de dimetilo (D-l) A um balão de fundo redondo de 100 L seco e visualmente limpo equipado com um funil de adição, uma entrada de azoto e um termopar foi adicionado acetonitrilo e carbonato de potássio. Malonato de dimetilo foi adicionado e a mistura resultante foi arrefecida até 17 C (banho de gelo/água). A metil vinil cetona foi adicionada ao longo de 3 h com a temperatura interna não subindo acima 56 de 26 C. Após 18 h, HPLC mostrou conversão completa. A mistura foi transferida a um extractor de 100 L carregada com 60 L de MTBE e 20 L de água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com 20 L de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 20 L água, permitindo 5 h que a emulsão assentasse. A camada orgânica foi então filtrada através de Solka floc e batelada concentrada, esguichado com 20 L de MTBE para proporcionar 15,1 kg de D-l (80 % em peso por 1H RMN, 80 % de rendimento) . Dados para D-l: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 3,69 (s, 6H), 3,40 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 2,50 (t, J =7,2 Hz, 2H), 2,15-2,06 (m, 5H). (6R)-6-metil-2-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo (D-2) A um 20 L balão de fundo redondo visualmente limpo foi carregado 7,15 kg de 64 % em peso de D-l e foi submetido a rotavapor para retirar acetonitrilo residual e MTBE. Solução resultante é 83 % em peso. A um reactor revestido com camisa Buchi de 100 L visualmente limpo com agitação na parte superior foi adicionado 45 L água.
Aquecimento até 30 C foi inciado, seguido por adição de 852 g de Na2HP04, 7,2 kg de D-alanina, 6,48 kg de Glucose, 22,5 g de NAD, e 45 g de PLP. O pH foi ajustado a 7,4 com NaOH e então 450 g de ATA-117 transaminase, 9 g de Lactato Desidrogenase, e 45 g de glucose desidrogenase foram adicionados e enxaguados no recipiente com 2,5 L água. Após todas as enzimas foram em solução, a solução submetida a rotavapor de D-l foi adicionada, seguido por um final 2,5 L de água. Controlo de pH utilizando 5 N de NaOH foi iniciado. A reacção foi deixada agitar durante 42 horas; reacção foi completa a 31 horas. Ao recipiente de reacção foi adicionado 19,4 kg de NaCl e 6,0 L HC1 5 N para ajustar o pH a 3,5. 20 L de acetonitrilo foi adicionado e deixado que agitasse durante 10 min. O agitador foi desligado e a mistura de reacção deixada que assentasse durante 1 h. A camada de acetonitrilo foi retirada; a 57 camada aquosa foi re-extraída com acetonitrilo, e estas camadas de acetonitrilo foram combinadas. A solução de acetonitrilo resultante foi filtrada através de Solka-floc e combinada com uma segunda batelada de tamanho similar e a batelada concentrada para retirar tanto acetonitrilo como água. 0 óleo resultante continha altos níveis de NaCl heterogéneo. 0 óleo foi então dissolvido em 50 L de EtOAc e transferido a um balão de fundo redondo de 20 L visualmente limpo e submetido a rotavapor para proporcionar D-2 como um óleo (5,5 kg, 94 % em peso, 74 % de rendimento, 99 % de ee determinada por meio de HPLC em Chiralpak). Dados para D2: LRMS (M+H) = 172 (6R)-3-(Hidroximetil)-6-metilpiperidin-2-ona (D-3)
Um visualmente limpo e extractor de 140 L seco, equipado com bobinas de esfriamento de glicol, entrada de azoto, saída de gás larga e termopar foi carregado com um 18,7 % em peso solução de D-2 em EtOH [4,6 L/kg] e 71,4 L de EtOH adicionais [25,4 L/kg]. Cloreto de cálcio foi adicionado em 3 porções ao longo de 15 min e agitada até a completa dissolução com arrefecimento desde 26 até 22 °C. Borohidreto de sódio foi adicionado em 3 porções ao longo de 20 min. Após a última adição, a temperatura aumenta até 25 C. A evolução de gás diminuiu dentro de 30 min. A mistura de reacção foi deixada que agitasse durante 20 h com o arrefecimento ajustado para manter a temperatura abaixo 22 C. A mistura foi arrefecida até 5 C e foi extinta por meio de adição cuidadosa de 11,2 L de HC1 6 N ao longo de 30 min., mantendo a temperatura abaixo de 9,5 C. Foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Papel de pH húmido submergido na mistura mostrou pH 2. Foi filtrado em Solka floc e enxaguado com 2x12 L de EtOH. Cada caixa foi ensaiada durante um total de 2,55 kg (108 % de AY) . O filtrado foi combinado com uma segunda batelada de tamanho similar para concentração de batelada. Após a maioria do etanol ter evaporado, 8 L de água foram 58 adicionados para coevaporar EtOH e parcialmente solubilizar o precipitado. Após transferir a camada aquosa de 23 L ao extractor, o volume foi ajustado com água a 31,6 L. Foi extraida com 53 L então 2 x 26,5 L de 1-butanol (ensaio de HPLC mostra 92 g, 1,9 % de perdas na camada aquosa) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10,5 L de salmoura (ensaio HPLC mostra 419 g, 8,8 % de perdas à
lavagem). A camada orgânica foi ensaiada a 4,21 kg (92 % de recuperação, 96 % de AY) e concentrada a um volume minimo. Foi então azeotropado com 12 L água, então 120 L isopropanol. O KF foi ensaiado a 0,5 % de água num volume total de ~ 40 L. A suspensão foi filtrada em Solka floc e enxaguada com 2 x 10 L de isopropanol. O filtrado foi agitado no extractor para homogeneizar e foi ensaiado a 4,13 kg (94 % de AY, 1,7:1 dr). A solução foi separada em duas bateladas iguais. Cada batelada foi concentrada a um volume minimo e azeotropada com 140 L de THF para render D-3 como uma suspensão bege. (94 % de rendimento) . 1H RMN mostra 0,6 eq isopropanol. Dados para D-3: LRMS (M+H) = 144 [(6R)-6-metilpiperidin-3-il]metanol (D-4)
Um balão de fundo redondo de 5 tubuladuras de 100 L visualmente limpo e seco equipado com um agitador mecânico, um termopar, uma entrada de azoto e um banho de arrefecimento foi carregada com D-3 (2,07 kg, 1,0 eq) e THF (20 L, 10 mL/g) . A mistura foi arrefecida até -25'C. O LiAlH4 (2,6 M soln, 22,2 L, 4,0 eq) foi adicionado ao longo de um período de 3,5 h, mantendo a mistura entre -25 C e + 12 C. Uma importante evolução de gás (H2) foi observada durante a adição dos primeiros 6 L de LiAlH4. Após a conclusão da adição, a mistura foi permitirda aquecer até 20'C, então aquecido usando vapor a 50 C. A mistura foi envelhecida a esta temperatura durante um período de 12 h. GC-FID e LC-MS mostrou >99 % de conversão ao piperidina-álcool desejado. A mistura foi arrefecida até -25 C, e a reacção foi extinta usando o tratamento final Fieser. Água 59 (2,2 L) foi adicionado ao longo 3 h à mistura, criando uma importante evolução de gás e exoterma (temperatura foi mantida entre -25 C e + 13 °C). 3,75 M de NaOH (2,2 L) foi então adicionado à mistura ao longo de um período de 1,5 h. Finalmente, água (6,6 L) foi adicionada ao longo de um período de 1 h. A mistura foi arrefecida até 5 °C e envelhecida 1,5 h. A suspensão foi filtrada, e o bolo foi enxaguado com THF (20 L) . 1,54 Kg (2,33 % em peso) foram obtidos, portanto o rendimento de ensaio de D-4 foi de 82 % (dr = 1,7:1, favorecendo o isómero trans). Dados para D-4: LRMS (M+H) = 130 [(3R,6R)-6-metilpiperidin-3-il]metanol-CSA sal (D-5)
Um visualmente limpo e seco extractor de 5 tubuladuras 140 L equipado com um agitador mecânico, um termopar, uma entrada de azoto e uma bobina de arrefecimento foi carregada com D-4 (3,04 Kg, 1,0 eq) e THF (60 L, 20 mL/g). À mistura foi adicionado um solução de THF (4 mL/g, 12 L) de (D)-(+)-CSA (4,37 Kg, 0,8 eq) ao longo de um período de 1 h. 0 sal cristalizado sem semeadura. Após a conclusão da adição, a mistura foi envelhecida 45 min a 20 C, então MTBE (10 mL/g, 30 L) foi adicionado ao longo de 45 min. A mistura foi envelhecida durante 45 mina, então arrefecida até 2 C ao longo de 45 min. A mistura foi envelhecida a esta temperatura durante um período de 30 mina, então filtrada. 0 sal foi enxaguado 2x6 mL/g (2 x 18 L) com THF/MTBE 1/1, então 1x6 mL/g (1 x 18L) de MTBE, e foi seca na frita sob um atmosfera de azoto durante um período de 16 h para proporcionar 4,46 Kg (52 %) de D- 5 como um sólido branco. A diastereoselectividade do sal (medida em uma amostra de de base livre após quebra de sal) foi 40-50:1. (2R,5R)-5-(hidroximetil)-2-metilpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (D—6)
Um extractor de 140 L visualmente limpo e seco, equipado com bobinas de esfriamento de glicol, entrada de 60 azoto, e termopar foi carregado 40 L de diclorometano seguido por D-5 (4,2 Kg). A esta suspensão foi adicionado trietilamina em uma porção (4,8 L, nenhuma exoterma foi observada) seguido por B0C2O (2,66 kg adicionado ao longo de 5 min, exoterma de 4 C observada) . Após 30 minutos, a mistura de reacção se tornou homogéna. Um ensaio LCMS (após 3 h) mostrou consumo completo do material de partida. A mistura de reacção foi diluída com cloreto de amónio 2 M (40 L) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura meio saturada (20 L) e as camadas foram separadas. Um ensaio de HPLC da mistura de reacção bruta indicou um 105 % de AY (2,81 kg) . Esta mistura de reacção bruta foi seca em Na2S04 (200 % em peso), filtrada e transferido em um balão de 100 L para reacção de tosilação. (2R,5R)-2-meti1-5-({[(4-metil- fenil)sulfonil]oxi}metil)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (D-7)
Um reactor de 100 L visualmente limpo e seco equipado com um agitador mecânico, uma entrada de azoto e um termopar foi carregado com a solução de diclorometano bruto de D-6 (o volume final foi ajustado a 10 L, aproximadamente 2,2 mL/g). A esta solução fria (0 C) foi adicionado piridina (5,5 L, nenhuma exoterma foi observada) seguido por TsCl (em 4 porção ao longo de 1 h, exoterma observada, mas facilmente controlada). A mistura de reacção foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 18 h (HPLC mostrou consumo completo do material de partida). A mistura de reacção foi transferida em um 140 L extractor e diluída com MTBE (7 mL/g), NH4C1 sat. (20 L) e água (10 L). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com CuS045H20 (20 L seguido por 10 L) , NaHCCh sat (10 L) e salmoura meio saturada (10 L). A camada orgânica bruta foi filtrada em uma almofada de sílica gel (1,5 kg) e a almofada foi enxaguada com MTBE (10 L) . O rendimento do 61 ensaio de D-7 medida na solução resultante foi 93 % (4,28 kg). Dados para D-7: LRMS (M-Boc) = 284,0 (2R,SR)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (D-8)
Um balão de 100 L de fundo redondo de 5 tubuladuras visualmente limpo e seco equipado com um agitador mecânico, um termopar, uma entrada de azoto e um banho de arrefecimento foi carregado com D-7 (3,23 Kg, 1,0 eq) e NMP (65 L, 20 mL/g). 5-Fluoro-2- hidroxipiridina (1,19 Kg, 1,25 eq) foi adicionado, seguido pela adição do CS2CO3 (7,37 Kg, 2,7 eq) . Nenhuma exoterma foi observada. A mistura foi aquecida até 60 C e envelhecida a esta temperatura durante um período de 26 h. HPLC mostrou >99,9 % de conversão ao produto desejado. A mistura foi arrefecida até 15 C, a reacção foi extinta pela adição de água (65 L), adicionado ao longo de 1 h para controlar a exoterma (15 C to 28 C). A piperidina-O-piridina foi extraída usando MTBE (20 mL/g, 65 L). A camada orgânica foi lavada 2x10 mL/g 10 % de LiCl (2 x 32 L) , então 2x10 mL/g de solução de NaCl meio saturada (2 x 32 L). O rendimento do ensaio de D-8, medida na camada MTBE, foi 2,16 Kg, 79 %. Dados para D-8: HRMS (M+H) = 325,1922 5-fluoro-2-{[(3R,6R)-6-metilpiperidin-3-ilmetoxi)piridina (D-9)
Um balão de 50 L visualmente limpo equipado com um termopar e agitador mecânico foi carregado com uma solução de D-8 (2,15 kg, 6,63 mol) em MTBE que foi trocado o solvente a diclorometano (11,40 L). Esta mistura foi arrefecida até -2 C com um gelo/IPA banho. TFA (5,5 L, 71,4 mol) foi então adicionado lentamente (ao longo de 40 minutos. T C = -1,9 C a 5,5 C, max 5,5 C). Uma vez adição foi completa, a reacção foi retirada do banho de gelo e aquecida até temperatura ambiente com água morna (partindo de 5,7 C, 50 minutos) . A reacção foi completada dentro de 3,5 horas. Concentração sob pressão reduzida e 62
transferência do óleo resultante a uma solução arrefecida em agitação de NaOH (3,0 N, 1,1 eq., 28 L) num extractor de 100 L foi seguido por adição de 30 L de MTBE e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 30 L de HC1 2 N e de novo com 10 L de HC1 2 N. As camadas aquosas foram então arrefecidas (9 C) e 10 N de NaOH foi adicionado até o pH foi 13 (T = 21C). A esta solução foi adicionado 25 L de MTBE e as camadas foram cortadas. Finalmente, a camada aquosa foi extraída de volta com 10 L de MTBE. Ensaio de HPLC quantitativo revelou 98 % de rendimento e >99, 7 % de pureza de D-9 usado como é um reacção subsequente . Dados para D9: LRMS (M+H) = 225,1 EXEMPLO E
2-iodo-5-metilbenzoato de metilo (E-l)
Um balão de 100 L visualmente limpo equipado com um agitador mecânico termopar e condensador de água fria foi carregado com MeOH (50 L). Ácido 2-iodo-5-metil-benzóico 63 (5,85 kg, 22,32 mol) foi então adicionado enquanto em agitação. Ácido sulfúrico concentrado (0,595 L, 11,16 mol) foi então adicionado em porções que causou um aumento em temperatura desde 17 C até 22 C. Esta mistura foi gradualmente trazida a um temperatura interna de 64,6 C e envelhecida durante a noite (~18h). Na manhã seguinte a reacção alcançou >98 % de conversão por meio de HPLC. 0 balão foi arrefecido até 16 C colocando num banho de gelo e 850 ml de 10 N de NaOH (0,98 equiv.) foi adicionado lentamente (ao longo de 10 minutos) enquanto monitorizava o pH. Após a adição o pH foi 5-6 (cuidado: trazer pH mais de 9 pode resultar em saponificação durante o tratamento final). A solução foi então concentrada a aproximadamente 16 L e esta suspensão foi transferida a um extractor de 100 L. 0 balão foi enxaguado com 8 L de IPAc e 4 L de água que foram também transferidos ao extractor. 32 L de IPAc juntamente com 10 L de 5 % em peso de NaHCCb e ~10L de 15 % em peso de Salmoura. As camadas foram cortadas e a camadas aquosas foram extraídas de volta com 20 L de IPAc. As camadas orgânicas foram então combinadas e lavadas com 10 L de 15 % em peso de salmoura. As camadas orgânicas foram recolhidas para proporcionar (6,055 kg, 21,93 mol, 98 % de rendimento) em 98,3 % de pureza. 64
5-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (E-2)
Uma solução de El(5,9 kg, 21,37 mol) em iPAc foi carregada num 100 L visualmente limpo equipado com um agitador mecânico e termopar. A solução foi trocada de solvente a 2-MetF (~35 L). Trietilamina (8,94 L, 64,1 mol) foi adicionado e a solução foi desgaseifiçada com N2. Borano de pinacol (4,65 L, 32,1 mol) foi adicionado lentamente (ao longo de 15 minutos) à solução de agitação enquanto mantendo a purga. A solução foi ainda desgaseifiçada durante 10 minutos e trio-tolilfosfina (0,325 kg, 1,069 mol) foi adicionado seguido por acetato de paládio (II) (0,120 kg, 0,534 mol). Esta causado a reacção se tornou negra imediatamente com um exoterma lenta de 11,5 C to 30 C. Neste ponto uma exoterma retardada foi observada e a temperatura de reacção aumentou até 6 0 C (ao longo de 45 minutos) . A temperatura de reacção aumentou até 77 C e envelhecida durante outros 45 minutos. Neste ponto, análise de HPLC de uma aliquota de reacção revelou consumo completo 65 do material de partida. A fonte de calor foi retirada e um banho de gelo foi colocado sob o balão para arrefecer a reacção ao longo de 1,5 horas. Um 26 % em peso solução de cloreto de amónio é adicionado muito lentamente para controlar evolução de gás e exoterma (ao longo de 60 minutos) que fez com que um precipitado negro. 0 sobrenadante foi transferido ao extractor que já continha 40 L de água. A pasta negra restante foi filtrada em Solka Floc e lavado com MTBE (~20L). 0 filtrado foi carregado no extractor. As camadas foram cortadas e ensaio da camada orgânica revelou E-2 (4,45 kg, 16,11 mol, 75 % de rendimento) em 81,6 % de pureza e foi usado como é na seguinte etapa. 5-metil-2-pirimidin-2-ilbenzoato de metilo (E-3)
Uma solução de E2 (4,38 kg, 15,84 mol) da reacção prévia foi carregada num reactor de 100 L visualmente limpo equipado com um agitador mecânico e um termopar. A mistura foi trocada de solvente a 2-MetF (35 L) . Este foi seguido por adição de 2-cloropirimidina (2,18 kg, 19,01 mol) (endotérmica de 19 a 14 C) e carbonato de sódio (5,04 kg, 47,5 mol). A esta suspensão em agitação foi adicionada água (11,67 L) (exotérmica 15-24C). A pasta espessa foi desgaseifiçada com N2 durante 40 minutos após que aduto de PdCl2 (dppf)-CH2CI2 (0,518 kg, 0,634 mol) foi adicionado que faz com que a reacção se torne negra. A temperatura interna foi ajustada a 74 C e envelhecida durante 16 h. Um aliquota foi tomada para análise de HPLC e revelou consumo quase completo do boronato de partida (>97 % de conv.). A reacção foi arrefecida até temperatura ambiente, e 12 L de água e 24 L de MTBE foram adicionados enquanto mantendo agitação durante 10 minutos. Esta solução foi filtrada em Solka floc e transferido a um extractor de 100 L. O balão foi ainda enxaguado com 4 L de tanto MTBE como água (x2) e então outros 4 L de MTBE. As camadas foram cortadas e a camadas aquosas foram extraídas de volta com 21,5 L de MTBE. Ensaio 66 das camadas orgânicas revelou o éster biarílico (2,76 kg, 12,09 mol, 76 % de rendimento). As camadas orgânicas foram recarregado no extractor e 1,26 kg de Darco KB-G foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas e então filtrada em Solka floc. O bolo de filtro foi lavado com 3x 10 L de MTBE. A análise metal pesado revelou 427-493 ppm de Pd e 882-934 ppm de Fe. Ensaio foi 2,381 kg de E-3 (66 % de global, 86 % de recuperação de DARCO). Dados para E-S^H RMN (500 MHz, CDC13, 293K, IMS): 8,78 (d, J = 4,87 Hz, 2 H); 7,97 (d, J = 7,93 Hz, 1 H); 7,51 (s, 1 H); 7,39 (d, J = 7,99 Hz, 1 H) ; 7,19 (t, J = 4,88 Hz, 1 H) ; 3,75 (s, 3 H) ; 2, 44 (s, 3 H) . ácido 5-Metil-2-pirimidin-2-il-benzóico (E-4)
Uma solução de E-3 da etapa anterior foi carregada a um balão de 100 L visualmente limpo através de um filtro em linha, concentrada e trocada de solvente a 2-MetF (—15 L) . A esta solução foi adicionado água (20 L) e então hidróxido de sódio (10 N) (2,60 L, 26,0 mol). Após a adição a reacção se tornaram vermelhas e a fonte de calor foi ajustada a 72 C. A mistura foi envelhecida a esta temperatura durante 1,5 horas após que conversão completa ter sido observada por meio de análise de HPLC. A reacção foi arrefecida e transferida a um extractor de 50 L. O balão foi enxaguado com 4 L de água e 10 L de MTBE que foi adicionado à mistura em agitação no extractor. As camadas foram cortadas, e a fase aquosa foi lavada duas vezes com 10 L de MTBE. A camada aquosa foi então re-introduzida no reactor (100 L) através de um filtro em linha para a acidificação. 2,3 L de HC1 12 N foi adicionado lentamente à mistura fria que provoca um exoterma desde 7 até 10 C. Isto causou a formação de um precipitado bege para formar (pH = 1). Este precipitado foi filtrado. O bolo de filtro bege foi lavado duas vezes com 3 mL/g de água fria. Então o bolo foi lavado com 3 mL/g de 15 % de MTBE frio/Heptano e 15 % de PhMe/Heptano. Finalmente foi lavado com 1,5 mL/g de MTBE a 67 temperatura ambiente e duas vezes com 3 mL/g de Heptano a temperatura ambiente. 0 sólido foi então seco sob um corrente de N2 durante 2 dias para proporcionar E-4 como um pó bege claro (2,15 kg, 10,04 mol, 97 % de rendimento) . A análise de HPLC revela que o produto é 99,2 % de pureza. A análise de metal pesado revelou 264 ppm de Pd e 19,7 ppm de Fe. Dados para E-4: 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) : 12,65 (s, 1 H); 8,85-8,82 (m, 2 H); 7,78 (dd, J = 7,89, 2,34 Hz, 1 H); 7,49-7,37 (m, 3 H); 2,40 (s, 3 H). 2 —{2 — [ ( (2R,5R)-5-{ [(5-Fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2- metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-metil-fenil}pirimidina (E- 5) A solução de D-9 (1 kg, 4,46 mol) foi carregada num balão de 50 L visualmente limpo e seco equipado com um termopar e agitador mecânico e foi trocado de solvente a DCM (11,00 L) . DIPEA (2 L, 11,45 mol) é adicionado e então E-4 (1,22 kg, 5,67 mol) foi adicionado a esta solução de agitação. Esta solução foi arrefecida com um banho de gelo (12 C). A esta solução de agitação foi adicionado T3P (7,87 L, 13,38 mol) através de um funil de adição mantendo a temperatura de reacção <21 C ao longo de 1 h. Uma vez que a adição foi completada, a reacção se tornou amarela e heterogénea. Para facilitar agitação 2 L de DCM foram adicionados. A reacção foi aquecida até 44 C (pequena exoterma a 42 C, que faz com que a temperatura sobre a 46,7 C e mantém a temperatura durante 30 min) . A reacção foi envelhecida a esta temperatura durante a noite. Após 17 h a reacção não estava completa e T3P (1,1 L, 1, 870 mol) foi adicionada para acelerar a conversão. No dia seguinte (42 h) a reacção foi considerada completa por meio de HPLC e foi arrefecida num banho de gelo até 4 C. 20 L de água foi adicionado (lentamente para os primeiros 1,5 L então mais rápido.) mantendo a temperatura de reacção abaixo de 17 C. Esta mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Então a mistura foi transferida em um extractor de 68 68 encontrado. 50 L carregado com 20 L de MTBE. O balão foi enxaguado com 2 L de água e 4 L de MTBE adicionais. As camadas foram cortadas e as camadas orgânicas são lavadas com 20 L de NaOH 1 N e então 10 L de NaOH 1 N. Finalmente, as camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com 10 L de salmoura 15 %. As fracções de camada orgânica (ensaio de HPLC quantitativo a 1,65 kg) são então tratadas com ~50 % em peso de Darco KB (750g) durante 1,75 h, filtrada em Solka floc e enxaguada com 10 mL/g de MTBE (1,559 kg, 94,5 % de recuperação) . A um RBF de 50 L visualmente limpo e seco equipado com um agitador mecânico, um termopar, um condensador de refluxo e uma entrada de azoto foi carregado o material bruto de acima (solução E-5 e todos os solventes usados foram filtrados usando um filtro em linha de 1 mm) . A mistura de reacção foi trocada de solvente a IPAc e o volume final foi ajustado a 7,5 L (aproximadamente 4 mL/g de IPAc). A mistura de reacção foi aquecida até 75 C (todo solúvel), arrefecida até temperatura ambiente lentamente e semeada a 45 C com 18 g de E-5 (material de corrida frontal, obtido de rex em IPAc/heptano) agitada durante a noite (16 h) a temperatura ambiente então o heptano foi adicionado (6 ml/g) ao longo de 60 min. A mistura de reacção foi envelhecida durante 1 h antes de ser arrefecida até 5 C e agitada durante 30 min. A suspensão foi então transferida sobre um pote de filtro e enxaguada com IPAC/heptano (2x3 mL/g de IPAc frio a 15 %) e heptano (5 mL/g) . O sólido bege residual foi seco sob um fluxo de azoto durante 18 h (o produto foi encontrado que era seco com < 0,3 % em peso de solventes). 1,2 kg de E5 foi isolado como um sólido bege claro (99,4 LCAP, > 99,5 % de ee, > 99,5 % de dr, nivel Pd de 8 ppm e KF de 0,1) . Dados para E5: HRMS m/z (M+H) : 421,2067, encontrado. 421,2035, requerido. 69
EXEMPLO F
2— ({(3R,6R)-1-[5-Bromo-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-6-metilpineridin-3-il}metoxi)-5-fluoropiridina(F-2) A uma solução de 250 mg (1,12 mmol) de A-7, 299 mg (1,12 mmol) (preparado num maneira análoga como A-8 partindo de ácido 5-bromo-2-iodobenzóico) , 182 mg (1,34 mmol) l-hidroxi-7-azabenzotriazol, e 0,47 mL (3,34 mmol) trietilamina em 3 mL de DMF foi adicionado 321 mg (1,67 mmol) EDC e a reacção foi agitada durante 4 h a 50 C. A reacção foi dividida em compartimentos entre EtOAc e NaHC03 saturado aquoso, lavado com água, salmoura, seca em MgS04, e concentrada por meio de evaporação rotatória para proporcionar F-2 como uma goma. Dados para F-2: LC/MS: tr = 2,64 min; m/z (Μ + H) = 474,1 encontrado; 474,1 requerido. 3— [((2R,5R)—5—{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoato de metilo (F-3)
Monóxido de carbono foi borbulhado através de uma solução de 529 mg (1,12 mmol) de F-2, 25 mg (0,11 mmol) acetato de paládio (II), 46 mg (0,11 mmol) 1,3- bis(difenilfosfino)-propano, e 0,62 mL (4,5 mmol) trietilamina em 15 mL de metanol e 7,5 ml de DMSO a 80 C durante 10 minutos. A reacção foi então colocada sob um 70 balão de monóxido de carbono e agitada a 80 C durante a noite. A reacção foi dividida em compartimentos entre EtOAc e NaHC03 saturado aquoso, lavada com água, salmoura, seca em MgS04, e concentrada por meio de evaporação rotatória. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (EtOAc/hexanos) para proporcionar F-3 como um sólido branco pérola. Dados para F3: LC/MS: tr = 2,30; m/z (Μ + H) = 454,1 encontrado; 454,2 requerido, ácido 3-[((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2- metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzóico (F-4) A 95 mg (0,21 mmol) F3 em 15 mL de 1:1:1 Me0H/THF/H20 foi adicionado 0,84 mL (0,84 mmol) 1 M solução de hidróxido de sódio aquoso e a mistura foi agitada durante três horas a 50 C. A reacção foi filtrada, concentrada para retirar solventes orgânicos, diluída com EtOAc e lavada com 1 M de NaOH três vezes. As camadas aquosas foram acidificadas com 1 M de HC1, lavadas três vezes com DCM e secas em MgS04. Em seguida a concentração por meio de evaporação rotatória, o resíduo foi suspenso em Et20/hexanos e concentrado para proporcionar F-4 como um sólido branco. Dados para F-4: LC/MS: ta: 2,02 min; m/z (Μ + H) = 440,2 encontrado; 440,2 requerido. HRMS (ESI) m/z (M+H): 440,1744, encontrado; 440,1729, requerido.
EXEMPLO G HO.
\\ // ' * “—" [3 —[((2R,5R)-5-{ [ (5-Fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2- l,2,3-triazol-2- metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-(2H il)fenil] metanol (G-l) 71 A 175 mg (0,39 mmol) F3 em 20 mL de THF a 0 C foi adicionado 1,89 mL (3,78 mmol) 2 M de solução de hidreto de litio e alumínio em THF e a mistura foi agitada durante 3,5 horas enquanto permitia aquecer até temperatura ambiente. A reacção foi extinta com 0,15 ml de água, 0,15 ml de solução de NaOH aquoso a 15 % e 0,45 ml de água e então filtrada através de um almofada de Celite. Em seguida a concentração por meio de evaporação rotatória, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash (hexanos/EtOAc) , concentrada, suspensa em Et2<0/hexanos e concentrada de novo para proporcionar G-l como um sólido branco. Dados para G-1: LC/MS: tr = 2,00 min; m/z (Μ + H) = 426,2 encontrado; 426,2 requerido. HRMS (ESI) m/z (M+H) 426,1943 encontrado; 426,1936 requerido.
EXEMPLO H
2-{[(3R,6R)-1-(5-Bromo-2-iodobenzoil)-6-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-fluoropiridina (H-l) A uma solução de 350 mg (1,56 mmol) de A-7, 510 mg (1,56 mmol) ácido 5-bromo-2-iodobenzóico, 255 mg (1,87 72 mmol) l-hidroxi-7-azabenzotriazol, e 0,65 mL (4,68 mmol) trietilamina em 5 mL de DMF foi adicionado 449 mg (2,34 mmol) EDC e a reacção foi agitada durante quatro horas a 50 C. A reacção foi dividida em compartimentos entre EtOAc e saturadas aquoso NaHCCh, lavada com água, salmoura, seca em MgS04, e concentrada por meio de evaporação rotatória para proporcionar HM como uma goma. Dados para HM: LC/MS: tr = 2,81 min; m/z (Μ + H) = 533,0 encontrado; 533,0 requerido. 2-{4-Bromo-2-[((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]fenil}pirimidina (H-2) A uma suspensão de 23 0 mg (0,43 mmol) de HM, 207 mg (0,56 mmol) 2-tributilestanilpirimidina, 131 mg (0,86 mmol) CsF e 8 mg (0,04 mmol) Cul em 3 mL de DMF foi adicionado 50 mg (0,04 mmol) tetrakistrifenilfosfinapaládio (0) e a reacção foi aquecida num microondas durante 10 minutos a 130 C. A reacção foi dividida em compartimentos entre EtOAc e NaHC03 saturado aquoso, lavado com água, salmoura, seca em MgS04, e concentrada por meio de evaporação rotatória. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (EtOAc/hexanos) para proporcionar H-2 como uma goma amarela. Dados para H-2: LC/MS: tr = 2,61 min; m/z (Μ + H) = 485,1 encontrado; 485,1 requerido.
Metil-3-[((2R,5R)-5-{ [ (5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-pirimidin-2-ilbenzoato (H-3)
Monóxido de carbono foi borbulhado através de uma solução de 500 mg (1,03 mmol) de H-2,23,1 mg (0,10 mmol) acetato de paládio (II), 43 mg (0,10 mmol) 1,3- bis(difenilfosfino)-propano, e 0,57 mL (4,1 mmol) trietilamina em 15 mL de metanol e 7,5 ml de DMSO a 80 C durante 10 minutos. A reacção foi então colocada sob um balão de monóxido de carbono e agitada a 80 C durante 2,5 horas. A reacção foi dividida em compartimentos entre EtOAc e saturadas aquoso NaHC03, lavado com água, salmoura, seca 73 em MgS04, e concentrada por meio de evaporação rotatória. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (EtOAc/hexanos) para proporcionar H-3 como um sólido branco pérola. Dados para H-3: LC/MS: tr = 2,30; m/ z (Μ + H) = 465,2 encontrado; 465,2 requerido. HRMS (ESI) m/z (M+H) 465,1944 encontrado; 465,1933 requerido, ácido 3-[((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-pirimidin-2-il-benzóico (H-4) A 150 mg (0,32 mmol) H-3 em 5 mL cada de MeOH/THF/H20 foi adicionado 0,97 mL (0,97 mmol) 1 M de solução de hidróxido de sódio aquoso e a mistura foi agitada durante 30 min. a 50 C. A reacção foi neutralizada a pH = 7 com 1 M de HC1 e lavado três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, seca em MgSCq e concentrada por meio de evaporação rotatória para proporcionar H-4 como um sólido branco pérola. Dados para H-4: LC/MS: tr = 1,91 min; m/z (M+H) = 451,2 encontrado; 451,2 requerido. HRMS (ESI) m/z (M+H) 451,1761 encontrado; 451,1776 requerido.
EXEMPLO I
74 2-{[(3R,6R)-1-(2-Bromo-5-iodobenzoil)-6-metilpiperidin-3-il]metoxil}-5-fluoropiridina (1-1) A uma solução de 3 g (13,4 mmol) de A-7, 4,59 g (14,1 mmol) de ácido 2-bromo-5-iodobenzóico, 2,46 g (16,1 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol monohidrato, e 5,6 mL (40,1 mmol) de trietilamina em 60 mL de DMF foi adicionado 3,85 g (20,1 mmol) de EDC e a reacção foi agitada durante dezoito horas a temperatura ambiente. A reacção foi dividida em compartimentos entre EtOAc e NaHC03 saturado aquoso, lavado com água, salmoura, seca em MgSCg, e concentrada por meio de evaporação rotatória. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (EtOAc/hexanos) para proporcionar como uma goma. Dados para I—1: LC/MS: tr = 2,75 min; m/z (Μ + H) = 532,9 encontrado; 533,0 requerido. 2—{[(3R,6R)—1—(2-Bromo-5-vinil-benzoil)-6-metilpiperidin-3-il]metoxi)-5-fluoropiridina (1-2) A uma suspensão de 6,85 g (12,9 mmol) de 1-1, 2,24 g (16,7 mmol) viniltrifluoroborato de potássio, e 5,33 g (38,5 mmol) de K2CO3 em 35 mL de DMF foi adicionado 940 mg (1,3 mmol) de PdCl2(dppf) e a reacção foi purgada com árgon durante 5 minutos então aquecido a 85C durante quatro horas. A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 3 dias então dividido em compartimentos entre EtOAc e NaHC03 saturado aquoso, lavado com água, salmoura, seco em MgS04, e concentrado por meio de evaporação rotatória. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (EtOAc/hexanos) para proporcionar 1-2 como uma goma. Dados para 1-2: LC/MS: tr = 2,80 min; m/z (Μ + H) = 433,0 encontrado; 433,1 requerido. 4-Bromo-3-[((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-l-il)carbonil]benzaIdeido (1-3) A uma solução de 4,2 g (9,7 mmol) de 1-2 e 5,7 g (26,6 mmol) periodato de sódio em 50 mL de THF e 20 ml de água foi adicionado 1,42 ml (0,11 mmol) de um 2,5 % em peso de 75 solução de solução de tetraóxido de ósmio em terc-butanol e a reacção foi agitada a temperatura ambiente durante quatro horas. A reacção foi dividida em compartimentos entre EtOAc e NaHCCq saturado aquoso, lavada com água, salmoura, seca em MgS04, e concentrada por meio de evaporação rotatória para proporcionar 1-3 como uma goma. Dados para 1-3: LC/MS: tr = 2,38 min; m/z (Μ + H) = 435, 0 encontrado; 435,1 requerido. {4-Bromo-3-[((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]fenil}metanol (1-4) A uma solução de 3,94 g (9,1 mmol) de 1-3 em 50 mL de THF foi adicionado 5,4 ml (10,9 mmol) de um 2 M de solução de borohidreto de litio em THF e a reacção foi agitada a temperatura ambiente durante trinta minutos. A reacção foi extinta com solução de NH4C1 saturado aquoso e dividida em compartimentos entre EtOAc e NaHC03 saturado aquoso, lavado com água, salmoura, seca em MgS04, e concentrada por meio de evaporação rotatória para proporcionar 1-4 como uma goma. Dados para M: LC/MS: tr = 2,16 min; m/z (Μ + H) = 437,0 encontrado; 437,1 requerido.
Acetato de 4-Bromo-3-[((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]benzilo (1-5) A uma solução de 3,87 g (8,9 mmol) de 1-4, 22 mg (0,18 mmol) de DMAP em 50 mL de piridina foi adicionado 1,67 ml (17,7 mmol) de anidrido acético e a reacção foi agitada a temperatura ambiente durante trinta minutos. A reacção foi dividida em compartimentos entre EtOAc e saturadas aquoso NaHC03, lavado com água, salmoura, seca em MgS04, e concentrada por meio de evaporação rotatória. 0 residuo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em silica gel (EtOAc/hexanos) para proporcionar 1-5 como uma goma. Dados para 1-5: LC/MS: tr = 2,55 min; m/z (Μ + H) = 479,0 encontrado; 479,1 requerido. 76
Acetato de 3-[((2R,5R)-5-{[(5-Fluoropiridin-2- il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-pirimidin-2-ilbenzilo (1-6) A uma suspensão de 134 mg (0,28 mmol) de 1-5, 310 mg (0,84 mmol) 2-tributilestanilpirimidina, 170 mg (1,12 mmol) CsF e 16 mg (0,08 mmol) Cul em 3 mL de DMF foi adicionado 32 mg (0,03 mmol) tetrakistrifenil-fenilfosfinopaládio(0) e a reacção foi aquecido num microondas a 150 C durante 25 minutos. A reacção foi dividida em compartimentos entre EtOAc e saturadas aquoso NaHC03, lavado com água, salmoura, seca em MgS04, e concentrada por meio de evaporação rotatória. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (EtOAc/hexanos) para proporcionar 1-6 como uma goma. Dados para 1-6: LC/MS: tr = 2,26 min; m/z (Μ + H) = 479,1 encontrado; 479,2 requerido. {3 —[((2R,5R)-5-{ [(5-Fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-pirimidin-2-il-fenil}metanol (1-7) A 830 mg (1,74 mmol) 1-6 em 5 mL cada de Me0H/THF/H20 foi adicionado 5,2 mL (5,2 mmol) 1 M de solução de hidróxido de sódio aquoso e a mistura foi agitada durante três horas a temperatura ambiente. A reacção foi concentrada para retirar solventes orgânicos e então dividida em compartimentos entre EtOAc e NaHC03 saturado aquoso, lavado com água, salmoura, seca em MgS04, e concentrada por meio de evaporação rotatória. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (CHCl3:EtOAc:MeOH/ CHC13) e em seguida a concentração por meio de evaporação rotatória, o resíduo foi suspenso em Et20/hexanos e concentrado para proporcionar como um sólido branco. Dados para 1-7: LC/MS: tr = 1,97 min; m/z (Μ + H) =437,1 encontrado; 437,2 requerido. HRMS (ESI) m/z (M+H) 437,1966 encontrado; 437,1983 requerido.
Os seguintes compostos foram preparados usando a metodologia anterior, mas substituindo o reagente 77 77 Cpt Estrutura Nome HRMS m/z (M+H) M Me A 0 ν^Λ. 5 nN ^ F W 5- fluoro-2-({(3R,6R)- 6- metil-1-[5-metil-2-(1,3- tiazol-2-il)benzoil] piperidin-3-il} metoxi) piridina 426,166 encontrado, 426,1646 requerido. 1-2 Me Λ ° 'F F 2-({(3R,6R)-6-metil-1-[5- metil-2-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)benzoil] piperidin-3-il} metoxi)-5-(trifluorometil)-piridina 460.1955 encontrado, 460.1955 requerido. apropriadamente substituído, como descrito nos Esquemas de reacção e Exemplos anteriores. Os materiais de partida requisitados estavam comercialmente disponíveis, descritos na literatura ou prontamente sintetizada por um perito na especialidade de síntese orgânica sem indevida experimentação. Alguns produtos finais foram purificados por meio de cromatografia flash (SÍO2; EtOAc/hexanos ou outro sistema de solventes apropriados) e foram isolados como a base livre; alternativamente, alguns produtos foram purificados por meio de HPLC de fase reversa (CH3CN/H20 que contém 0,1 % de TFA como um modificador) e isolado como o sal TFA, em cujo caso as massas reportadas e encontradas são para a base livre. Alternativamente, as fracçõesque contêm o produto poderiam ser basificadas com NaHCCh e extraídas com EtOAc, secas em Na2S04, e concentradas para proporcionar a base livre._ 78 Η Me Js. Me,,. Λ ° 2-({(3R,6R)-6-metil-1— [ 5 — metil-2-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)benzoil]-piperidin-3-il} metoxi)piridina 392,2095 encontrado, 392,2081 requerido. 1-4 -is. Me«, .—. Vyn^°y^ n'N'n ° n^f 'LJ 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6 — me til-l-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil] piperidin-3-il}metoxi) piridina 396.1831 encontrado, 396.1831 requerido. 1-5 Me V Me/, ^íXo ξ\ ° «Λ 5- fluoro-2-({(3R,6R)- 6- metil-1-[(2-metil-5- fenil-1,3-tiazol-4-il) carbonil]piperidin-3-il} metoxi)piridina 426,164 encontrado, 426,1646 requerido. 1 \—I Me 'N-NMe'-r^| «X O líXp 5- fluoro-2-(((3R,6R)- 6- metil-l-[(l-metil-4-fenil-lH-pirazol-3-il)carbonil]-piperidin-3-il} metoxi)piridina 409,2051 encontrado, 409,2035 requerido. 1-7 Me JvMe,, A o n_X. O N F \=J 5- fluor0-2 - ( { (3R,6R)- 6- metil-1-[5-metil-2-(1,3- oxazol-2-il)benzoil] piperidin-3-il} metoxi) piridina 410.1875 encontrado, 410.1875 requerido. 79 co 1 \—1 F Js. Me,, Λ 0 'SU/ 5-fluoro-2-({(3R,6R)- 1- [5- fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- il)benzoil]-6-metilpiperidin-3-il} metoxi)piridina 414,1747 encontrado, 414,1736 requerido. 1-9 Cl N'"'N 0 "^F U 2-({(3R,6R)-1-[5- cloro-2-(2H-1,2,3- triazol-2- il)benzoil]-6- metilpiperidin-3- il}metoxi)-5- fluoropiridina 430,1442 encontrado, 430,1441 requerido. Ι- ΙΟ Me Λ A ° "vAF 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6 — metil-1-[(4-metilbifenil-2-il) carbonil]piperidin-3-il}-metoxi)piridina 419,2127 encontrado, 419,2129 requerido. 1- 11 Me Vyn^°y^ N 0 N.^\ N N ^"^ Cl VU/ 5-cloro-2-({(3R,6R)-6 — metil-1-[5-metil-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-piperidin-3-il}metoxi)piridina 426,1702 encontrado, 426,1691 requerido. 1 Cs] \—1 \—1 Me N'% ° 5-fluoro-4-metil-2-({(3R, 6R)-6-metil-l-[5-metil- 2-(2H 1,2,3-triazol-2-il) benzoil]piperidin-3-il} metoxi)piridina 424,2145 encontrado, 424,2143 requerido. 80
81 1- 17 Me Λ.“"α ηΚ ° F 5-fluoro-2-({(3R,6R)- l-[2-(5- fluoropiridin-2-il)-5-metil-benzoil ]-6-metilpiperidin-3-il} metoxi)piridina 438,1966 encontrado, 438,1988 requerido. 1- 18 Ο rr"^°ri Ν^Ν ° Ν"^Τ KJ 2-{4-cloro-2-[ ((2R,5R)-5-{ [ ( 5-fluoropiridin-2-il)oxi] metil}-2-metilpiperidin-1—11)carbonil]-fenil}pirimidina 441,1496 encontrado, 441,1488 requerido. I- 19 F Meí(i ✓v ρτ^'Α N^N ° N-^F kJ 2-{4-fluoro-2-[((2R,5R)-5-{ [ (5-fluoropiridin-2-il)oxi] metil}-2-metilpiperidin-1-il)carbonil]fenil} pirimidina 425,1786 encontrado, 425,1784 requerido. I- 20 Me A ° W 5- fluoro-2-({(3R,6R)- 6- metil-1-[5-metil-2-(1,3-tiazol-4-il)benzoil]-piperidin-3-il}metoxi)piridina 426,1623 encontrado, 426,1646 requerido. 1- 21 Me Jv ° nsAf HN-N 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6 — metil-1-[5-metil-2-(lH-pirazol-4-il) benzoil]piperidin-3- 409,2013 encontrado, 409,2034 requerido. 82 il} metoxi)piridina 1- 22 Me Λ e/ ν'ν'ν 0 Ά Ν— 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6 — metil-1-[5-metil-2-(2H-tetrazol-2-il)benzoil]-piperidin-3-il} metoxi)piridina 411,1917 encontrado, 411,1939 requerido. 1- 23 Me Λ e/,í^[ Ο ° ^ 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6 — metil-1-[5-metil-2-(lH-pirazol-l-il) benzoil]piperidin-3-11} metoxi)piridina 409,2020 encontrado, 409,2034 requerido. 1- 24 ^rv Me,, S\N^°Y"1 \A 0 2-{ [ (3R,6R)-1-(2-etoxibenzoil)-6-metilpiperidin-3-il] metoxi}-5-fluoropiridina 373,1924 encontrado, 373,1922 requerido. 1- 25 J\ 0 n^Lf 2-{ [ (3R,6R)-1-(bifenil-2- il-carbonil)-6-metilpiperidin-3-il] metoxi}-5-fluoropiridina 405,1975 encontrado, 405,1973 requerido. 83 1- 26 ΥγΝ^Ογ^ 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6 — metil-1-[2-(2-feniletil)benzoil] piperidin-3-il}metoxi) piridina 433,2287 encontrado, 433,2286 requerido. 1- 27 ^—NH O 7-[((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi] metil}-2-metilpiperidin- 1-il)carbonil]-lH-indol 368,1780 encontrado, 368,1769 requerido. 1- 28 Me,, /v O N. N^N F kJ 2-{2-[((2R,5R)-5- { [ (5- fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-1-il)carbonil]fenil} pirimidina 407,1879 encontrado, 407,1878 requerido. 1- 29 Me/, Γ li 1 1 Me kkk/iN Xs^0·V^l \ Ο ox ΚΙ N=( Me 3-metil-2-({(3R,6R)-6-metil-l-[2-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoil]-piperidin-3-il} metoxi)piridina 407,2068 encontrado, 407,2078 requerido. 1- 30 Me/, X 0 N. J n^n ^ A, w 2-(2- {[(2R,5R)-2-metil-5-({ [6-(1,3-oxazol-2-il)piridin-2-il]oxi}metil) piperidin-1-il]carbonil} fenil)pirimidina 456,2026 encontrado, 456,2030 requerido. 84
85 1- 36 Μβ#'·|^| Cl ,N, 0 N N ^ \LJ 3-cloro-2-({(3R,6R)-6 — meti1-1-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-piperidin-3-il}metoxi)piridina 412,1516 encontrado, 412,1535 requerido. 1- 37 Me,,y\ W^Y^i •ú0 n^f 5- fluoro-2-({(3R,6R)- 6- metil-l-[2-(lH-pirazol-1- il)benzoil]piperidin-3-il} metoxi)piridina 395,1881 encontrado, 395,1878 requerido. 1- 38 Me/, ΟγΟ^-Ογ-^ o nJvf 2-[((2R,5R)-5-{[(5- fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-1-il)carbonil]-3-fenilpiridina 406.1924 encontrado, 406.1925 requerido. 1- 39 -InL Μβ/, Jv 0 “sAF 5- fluoro-2-({(3R,6R)- 6- metil-1-[(4-fenilpiridin- 3-il)carbonil]- piperidin-3- il}metoxi)piridina 406,1931 encontrado, 406,1925 requerido. 1- 40 rie ° N'vAf 3-[((2R,5R)-5-{[(5- fluoropiridin-2-il)oxi] metil}-2-metilpiperidin-1—i1)carbonil]-2-fenilpiridina 406,1936 encontrado, 406,1925 requerido. 86
87 QUADRO 2
Quadro 2 mostradados representativos para os compostos dos Exemplos como receptor de antagonistas de orexina 0X1R e/ou 0X2R como determinada pelo sensaios anteriores. cpt Estrutura 0X1R Ki (nM) OX2R Ki (nM) 2-1 Me n'N'n ° rj/ 96 29 A-9 Me „NV Ο Ν. Ν Ν 'LJ 1,0 0,24 B-3 Me J. Me,. .. V XA, 3,3 0,54 0 1 Me, .. n'N'n ° NV 22 0,67 LO 1 H Me NJ-N o n'^f 2,9 0,31 88 F-4 co2h Me,,, n'N'n ° \^J/ 260 410 G-l HO. Me,,, /v Vyn^°y^ Λ 0 n-^f 14 1,7 H-4 co2h Me,„ W^or^ N^N ° N^Gp .V 84 37 1-7 HO. ΥγΝ,Λ,Ογ. N^N ° Nv^F kJ 30 2,0 1-1 Me Μβ/,,^\ A. o n_ A. S ^N ^^ F W 1, 8 0,24 1-4 ψ^Ν J^O N'NnN 0 N^f 12 0,37 89 1-8 F N' 'N ° N-^f ^J/ 6,8 0,50 1-10 Me ° N^Af 0, 71 0,08 1-15 Me J. Me, »λ ° "^p 3,2 0,35 1-19 F SrV^°ori νΛν 0 n^Af 10 0,53 1-21 Me ΥγΝ^Ογ^ o n^Af HN-N 7,1 0,48 1-24 ^V. Me,,, yv Wn^°y"i ^O 0 N^kp 36 1,7 90 1-27 ^—NH 0 75 10 1-28 kJL' N k 0 N F 17 0,67 1-34 Γ^Ν ^ lTf n^f 8,2 0,68 1-37 Me<, /v Υύ^°ύ^ι 55 1,5 1-38 cxxx^ 0 Nkp 86 1,9 1-42 Vtn^oy-i ,Ν, Ο ^ Ά N N N Br NL-S' 64 3,8 1-43 ^rxMe, ^λγΝ-J^Oy^CI ,N% 0 N N ^ ^J/ 140 22

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula I:
em que: A é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo, naftilo e heteroarilo; Rla, Rlb e Rlc podem estar ausentes se a valência da não permite tal substituição e são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) hidroxilo, (4) - (C=0)m-On-alquilo Cl-6, onde m é 0 ou 1, n é 0 ou 1 (em que se m é 0 ou n é 0, uma ligação está presente) e onde o alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (5) - (C=0) m-On-cicloalquilo C3-6, onde o cicloalquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (6) -(C=0)m-alcenilo C2-4, onde o alcenilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (7) -(C=0)m-alcinilo C2-4, onde o alcinilo é não mais substituintes ou substituído ou substituído com um seleccionados a partir de R13, 2 (8) -(C=0) m-On-fenilo ou -(C=0) m-On-naftilo, onde o fenilo ou o naftilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (9) - (C=0) m-On-heterociclo, onde o heterociclo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (10) - (C=0) m-NR10R1:L, em que R10 e R11 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (a) hidrogénio, (b) alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com R13, (c) alcenilo C3-6, que é não substituído ou substituído com R13, (d) alcinilo C3-6, que é não substituído ou substituído com R13, (e) cicloalquilo C3-6 que é não substituído ou substituído com R13, (f) fenilo, que é não substituído ou substituído com R13, e (g) heterociclo, que é não substituído ou substituído com R13, (11) -S (O) 2-NR10Rn, (12) -S(0)q-R12, onde q é 0, 1 ou 2 e onde R12 é seleccionado a partir das definições de R10 e R11, (13) -C02H, (14) -CN, e (15) -N02; R2a, R2b e R2c são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) hidroxilo, (4) - (C=0) m-On-alquilo Cl-6, onde o alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, 3 (5) (C—0) m-On-cicloalquilo C3-6, onde o cicloalquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (6) -(C=0)m-alcenilo C2-4, onde o alcenilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (7) -(C=0)m-alcinilo C2-4, onde o alcinilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (8) -(C=0) m-On-fenilo ou -(C=0) m-On-naftilo, onde o fenilo ou o naftilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (9) - (C=0) m-On-heterociclo, onde o heterociclo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13, (10) - (C=O)m-NR10R11, (11) -s(0)2-nr10r11, (12) -S(0)q-R12, (13) -C02H, (14) -CN, e (15) -N02; R3 é alquilo C1-6; R e R sao independentemente seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R , ou R4 e R5 podem ser juntados para formar um cicloalquilo C3-6 com o átomo de carbono ao qual estão unidos, onde o cicloalquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R13; R13 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (1) halogéneo, (2) hidroxilo, 4 (3) (C-0) m-On-alquilo Cl-6, onde o alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R14, (4) -On- (Ci_3) perf luoroalquilo, (5) - (C=0)m-On-cicloalquilo C3-6, onde o cicloalquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R14 r (6) -(C=0)m-alcenilo C2-4, onde o alcenilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R14 r (7) -(C=0)m-alcinilo C2-4, onde o alcinilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R14, (8) -(C=0) m-On-fenilo ou -(C=0) m-On-naftilo, onde o fenilo ou o naftilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R14, (9) - (C=0) m-On-heterociclo, onde o heterociclo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de R14, (10) - (C=O)m-NR10Rn, (11) -S (O) 2-NR10Rn, (12) -S (O) q-R12, (13) -C02H, (14) -CN, e (15) -N02; R14 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxilo, (2) halogéneo, (3) alquilo Cl-6, (4) -cicloalquilo C3-6, (5) -O-alquilo Cl-6, (6) -O(C=0)-alquilo Cl-6, (7) -NH-alquilo Cl-6, (8) fenilo, (9) heterociclo, 5 (10) -C02H, e (11) -CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. O composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula Ia: R2a
[a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 2 da fórmula Ib: R2a
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. O composto de acordo com a reivindicação 3 da fórmula Ic: 6 R2a
Ic ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 4 da fórmula Id:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 5 da fórmula Ie:
le ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 7 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que A é fenilo ou heteroarilo. 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que Rla, Rlb e Rlc são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) hidroxilo, (4) alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, fenilo ou naftilo, (5) -O-alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo ou fenilo, (6) heteroarilo, em que heteroarilo é seleccionado a partir de triazolilo, oxazolilo, pirrolilo, imidazolilo, indolilo, piridilo, e pirimidinilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-6, -0-alquilo Cl-6 ou -NO2, (7) fenilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-6, - O-alquilo Cl-6 ou - N02, (8) -0-fenilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-6, -O-alquilo Cl-6 ou -N02, e (9) -NH-alquilo Cl-6, ou -N(alquil Cl-6)(alquil Cl-β), que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-6, -O-alquilo Cl-6 ou -NO2. 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que R2a, R2b e R2c são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) hidroxilo, 8 (4) alquilo Cl-β, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo ou fenilo ou naftilo, (5) -O-alquilo Cl-β, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo ou fenilo, (6) heteroarilo, em que heteroarilo é seleccionado a partir de pirrolilo, imidazolilo, indolilo, piridilo, e pirimidinilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-6, -O-alquilo Cl-6 ou -N02, (7) fenilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-6, - O-alquilo Cl-β ou -N02, (8) -O-fenilo, que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-β, -O-alquilo Cl-β ou -N02, e (9) -NH-alquilo Cl-6, ou -N(alquil Cl-6)(alquil Cl-6), que é não substituído ou substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo Cl-6, -O-alquilo Cl-6 ou -N02.
10. O composto de acordo com a reivindicação 9 em que R2a, R2b e R2c são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com halogéneo, (4) -O-alquilo Cl-6, que é não substituído ou substituído com halogéneo, e (5) -NH-alquilo Cl-6, ou -N(alquil Cl-6)(alquil Cl-6), que é não substituído ou substituído com halogéneo.
11. O composto de acordo com a reivindicação 1 em que R3 é metilo. 9 12. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que R4 é hidrogénio ou alquilo Cl-6 e R5 é hidrogénio ou alquilo Cl-6 .
13. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é seleccionado a partir do grupo que consiste em: 5-fluoro-2-({6-meti1-1-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2- il)benzoil]piperidin-3-il} metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6-metil-l-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3S,6S)-6-metil-l-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il} metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({ (3R,6 S)-6-metil-l-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il} metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3S,6R)-6-metil-l-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 2- {2-[(5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2- metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-metil-fenil}pirazina; 2- {2 —[((2R,5R)-5-{ [ (5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2- metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-metil-fenil}pirazina; 2 —{2 — [ ((2S,5S)-5-{ [ (5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-metil-fenilJpirazina; 2 —{2 —[((2R,5S)-5-{ [(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-metil-fenilJpirazina; 2 —{2 —[((2S,5R)-5-{ [(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-metil-fenilJpirazina; 2-metil-6-({6-metil-l-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 2-metil-6-({(3R,6R)-6-metil-l-[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 2-meti1-6-({(3S,6S)-6-metil-l-[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 2-metil-6-({(3R,6S)-6-metil-l-[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il} metoxi)piridina; 10 2-metil-6-({(3S,6R)-6-metil-l-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 2—{2—[(5—{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-metil-fenilo }pirimidina; 2 —{2 —[((2R,5R)-5-{ [(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-metil-fenil}pirimidina; 2 —{2 —[((2S,5S)-5-{ [(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-metil-fenilo jpirimidina; 2-{2-[((2R,5S)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-metil-feniljpirimidina; 2-{2-[((2S,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-1 -il)carbonil]-4-metil-fenilJpirimidina; ácido 3—[(5—{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2 metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzóico; ácido 3—[((2R,5R)—5—{ [(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2 metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzóico; ácido 3-[((2S,5S)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2 metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzóico; ácido 3-[((2R,5S)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2 metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzóico; ácido 3-[((2S,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2 metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzóico; [3-[(5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin l_il)carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanol; [3-[((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanol; [3—[((2S,5S)—5—{ [(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanol; 11 [3-[((2R,5S)-5 {[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanol; [3 —[((2S,5R)-5-{ [(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanol; ácido 3-[(5- {[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2- metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-pirimidin-2-il-benzóico; ácido 3-[((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2- metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-pirimidin-2-il-benzóico; ácido 3—[((2S,5S)—5—{ [ (5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-pirimidin-2-il-benzóico; ácido 3-[((2R,5S)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2- metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-pirimidin-2-il-benzóico; ácido 3-[((2S,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2- metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-pirimidin-2-il-benzóico; {3 - [ (5-{ [(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-pirimidin-2-il-fenilJmetanol; {3-[((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2- metilpiperidin-l-il)carbonil]-4- pirimidin-2-il-fenil} metanol; {3-[((2S,5S)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2- metilpiperidin-l-il)carbonil]-4- pirimidin-2-il-fenil} metanol; {3-[((2R,5S)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2- metilpiperidin-l-il)carbonil]-4- pirimidin-2-il-fenil} metanol; {3 —[((2S,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2- metilpiperidin-l-il)carbonil]-4- pirimidin-2-il-fenil} metanol; 5-fluoro-2-({6-metil-l-[5-metil-2-(l,3-tiazol-2-il)benzoil]piperidin-3-ilJmetoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6-metil-l-[5-meti1-2-(l,3-tiazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 12 2-({6-meti1-1-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-ilJmetoxi)-5-(trifluorometil)piridina; 2-({(3R,6R)-6-meti1-1-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-ilJmetoxi)-5-(trifluorometil) piridina; 2-({6-meti1-1-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-ilJmetoxi)piridina; 2-({(3R,6R)-6-meti1-1-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-ilJmetoxi)piridina; 5-fluoro-2-({6-metil-l-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-ilJmetoxi)piridina; 5-fluoro-2-({ (3R,6R)-6-metil-l-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-ilJmetoxi)piridina; 5-fluoro-2-({6-metil-l-[(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R, 6R)-6-metil-l-[(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]piperidin-3-ilJmetoxi)piridina; 5-fluoro-2-({6-metil-l-[(1-metil-4-fenil-lH-pirazol-3-il)carbonil]piperidin-3-ilJmetoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6-metil-l-[(1-metil-4-fenil-lH-pirazol-3-il)carbonil]piperidin-3-ilJmetoxi)piridina; 5-fluoro-2-({6-metil-l-[5-meti1-2-(1,3-oxazol-2-il)benzoil]piperidin-3-ilJmetoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6-metil-l-[5-meti1-2-(1,3-oxazol-2-il)benzoil]piperidin-3-ilJmetoxi)piridina; 5- fluoro-2-({1-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil] 6- metilpiperidin-3-ilJmetoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R,6R)-1-[5-fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-6-metilpiperidin-3-ilJmetoxi)piridina; 2-({l-[5-cloro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil] - 6-metilpiperidin-3-ilJmetoxi)-5-fluoropiridina; 2-({(3R,6R)-l-[5-cloro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-6 metilpiperidin-3-ilJmetoxi)-5-fluoropiridina; 13 5_fluoro-2-({6-meti1-1-[(4-metilbifeni1-2-il)carbonil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6-metil-l-[(4-metilbifenil-2-il)carbonil]piperidin-3-ilo Jmetoxi)piridina; 5-cloro-2-({(6-metil-l-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-iljmetoxi)piridina; 5-cloro-2-({(3R,6R)-6-metil-l-[5-meti1-2-(2H-l,2,3-triazol 2-il)benzoil]piperidin-3-iljmetoxi)piridina; 5-fluoro-4-metil-2-({6-metil-l-[5-meti1-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-iljmetoxi)piridina; 5-fluoro-4-metil-2-({(3R,6R)-6-metil-l-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-iljmetoxi) piridina 2-metil-6-({6-metil-l-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-iljbenzoil]piperidin-3-iljmetoxi)piridina; 2-metil-6-({(3R,6R)-6-metil-l-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol 2-il)benzoil]piperidin-3-iljmetoxi)piridina; 5-metil-2-({6-metil-l-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-iljmetoxijpiridina; 5-metil-2-({(3R,6R)-6-metil-l-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol 2-il)benzoil]piperidin-3-iljmetoxi)piridina; 5-fluoro-2-{[6-metil-l-(5-metil-2-piridin-2-il-benzoil)piperidin-3-il]metoxi}piridina; 5-fluoro-2-{[(3R,6R)-6-metil-l-(5-metil-2-piridin-2-il-benzoil)piperidin-3-il]metoxi}piridina; 5-fluoro-2-{(6-metil-l-(5-metil-2-piridin-3-il-benzoil)piperidin-3-il]metoxi}piridina; 5-fluoro-2-{[(3R,6R)-6-metil-l-(5-metil-2-piridin-3-il-benzoil)piperidin-3-il]metoxi}piridina; 5- fluoro-2-({1-[2-(5-fluoropiridin-2-il)-5-meti1-benzoi1]- 6- metilpiperidin-3-iljmetoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R,6R)-l-[2-(5-fluoropiridin-2-il)-5-metil-benzoil]-6-metilpiperidin-3-iljmetoxi)piridina; 2-{4-cloro-2-[(5-{ [ (5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-l-il)carbonil]feniljpirimidina; 14 2-{4-cloro 2-[((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il) carbonil]fenil}pirimidina; 2-{4-fluoro-2-[(5-{ [ (5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]fenil}pirimidina; 2-{4-fluoro-2-[((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il) carbonil]fenil}pirimidina; 5-fluoro-2-({6-metil-1-[5-metil-2-(l,3-tiazol-4-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R, 6R)-6-metil-1-[5-metil-2-(l,3-tiazol-4-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({6-meti1-1-[5-metil-2-(lH-pirazol-4-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6-meti1-1-[5-metil-2-(lH-pirazol-4-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(6-meti1-1-[5-metil-2-(2H-tetrazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6-meti1-1-[5-metil-2-(2H-tetrazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({6-meti1-1-[5-metil-2-(lH-pirazol-1-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6-metil-1-[5-meti1-2-(lH-pirazol-1-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 2-{[1-(2-etoxibenzoil)-6-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-fluoropiridina; 2-{[(3R,6R)-1-(2-etoxibenzoil)-6-metilpiperidin-3-il]metoxi)-5-fluoropiridina; 2-{[1-(bifenil-2-il-carbonil)-6-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-fluoropiridina; 2-{[(3R,6R)-1-(bifenil-2-il-carbonil)-6-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-fluoropiridina; 5-fluoro-2-({6-metil-1-[2-(2-feniletil)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 15 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6-metil-l-[2-(2-feniletil)benzoil]piperidin-3-ilJmetoxi)piridina; 7- [ (5-{ [(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin 1- il)carbonil]-lH-indol; 7-[((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-lH-indol; 2 —{2 — [ (5-{ [(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-l-il)carbonil]feniljpirimidina; 2 —{2 —[((2R,5R)-5-{ [(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]feniljpirimidina; 3-metil-2-({6-meti1-1-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoil]piperidin-3-iljmetoxi)piridina; 3- metil-2-({ (3R,6R)-6-metil-l-[2-(3-metil-l,2, 4-oxadiazol 5 — i1)benzoil]piperidin-3-iljmetoxi)piridina; 2 —(2 —{ [2-metil-5-({ [6-(1,3-oxazol-2-il)piridin-2- il]oxi}metil)piperidin-l-il]carbonil}fenil)pirimidina; 2 —(2 —{ [(2R,5R)-2-metil-5-({ [6-(l,3-oxazol-2-il)piridin-2-il]oxi}metil)piperidin-l-il]carbonil}fenil)pirimidina; 2 —{2 — [ (5 —{ [(6-isopropilpiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-l-il)carbonil]fenil}pirimidina; 2 —{2 —[((2R,5R)-5-{ [(6-isopropilpiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]feniljpirimidina; 4- {2-[(2-metil-5-{[(3-metilpiridin-2- il)oxi]metil}piperidin-1-i1)carbonil]fenil}-1,3-tiazol-2-amina; 4- {2-[((2R,5R)-2-metil-5-{[(3-metilpiridin-2- il)oxi]metil}piperidin-1-i1)carbonil]fenil}-1,3-tiazol-2-amina; 5- fluoro-2-({1-[2—fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil 6- metilpiperidin-3-iljmetoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R,6R)-1-[2-fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-6-metilpiperidin-3-iljmetoxi)piridina; 2- {3-fluoro-2-[(5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-l-il)carbonil]feniljpirimidina; 16 2- {3-fluoro-2-[((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l- il)carbonil]fenil}pirimidina; 5-fluoro-2-({6-metil-l-[2-(1H-1,2,4-triazol-5-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6-metil-l-[2-(1H-1,2,4-triazol-5-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 3- cloro-2-({6-metil-l-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 3-cloro-2-({(3R,6R)-6-metil-l-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({6-metil-l-[2-(lH-pirazol-1- il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R,6R)-6-metil-l-[2-(lH-pirazol-1-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 2 - [ (5-{ [(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin 1- il)carbonil]-3-fenilpiridina; 2- [((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-3-fenilpiridina; 5-fluoro-2-({6-metil-l-[(4-fenilpiridin-3- il)carbonil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 5-fluoro-2-({(3R, 6R)-6-metil-l-[(4-fenilpiridin-3-il)carbonil]piperidin-3-il}metoxi)piridina ; 3 - [ (5-{ [ (5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin 1- il)carbonil]-2-fenilpiridina; 3- [((2R,5R)-5-{ [ (5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-l-il)carbonil]-2-fenilpiridina; 2- cloro-3-({6-metil-l-[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 2-cloro-3-({(3R,6R)-6-metil-l-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 2-bromo-5-({6-metil-l-[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 2-bromo-5-({(3R,6R)-6-metil-l-[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina; 17 2-cloro-4-({6-meti1-1-[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina 2-cloro-4- ({(3R,6R)-6-meti1-1-[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin-3-il}metoxi)piridina ou um estereoisómero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um estereoisómero do mesmo. 14. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é 2 — {2 — [((2R,5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil} - 2- metilpiperidin-l-il)carbonil]-4-metil-fenil}pirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Uma composição farmacêutica que compreende um portador inerte e um composto de qualquer reivindicação anterior ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Um composto de qualquer das reivindicações 1-14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização em medicina.
17. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-14 para utilização num método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio do sono, ou em melhora a qualidade do sono, ou no tratamento ou controlo de obesidade num paciente mamífero em necessidade do mesmo, opcionalmente em combinação com outro fármaco.
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