DE60311101T2 - 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido und 2,3-dihydro-2h-pyrrolo (2,1-b)-chinazolinon-derivate - Google Patents

7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido und 2,3-dihydro-2h-pyrrolo (2,1-b)-chinazolinon-derivate Download PDF

Info

Publication number
DE60311101T2
DE60311101T2 DE60311101T DE60311101T DE60311101T2 DE 60311101 T2 DE60311101 T2 DE 60311101T2 DE 60311101 T DE60311101 T DE 60311101T DE 60311101 T DE60311101 T DE 60311101T DE 60311101 T2 DE60311101 T2 DE 60311101T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
quinazolin
ethyl
tetrahydro
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60311101T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60311101D1 (de
Inventor
Hamed Aissaoui
Martine Clozel
Walter Fischli
Ralf Koberstein
Thierry Sifferlen
Thomas Weller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of DE60311101D1 publication Critical patent/DE60311101D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60311101T2 publication Critical patent/DE60311101T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 7,8,9,10-Tetrahydro-6H-azepino, 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido- und 2,3-Dihydro-2H-pyrrolo[2,1-b]-chinazolinon-Derivate der allgemeinen Formel I und ihre Verwendung als Pharmazeutika. Die Erfindung betrifft außerdem verwandte Aspekte wie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten, und insbesondere ihre Verwendung als Orexin-Rezeptor-Antagonisten.
  • Die Orexine (Hypokretine) umfassen zwei Neuropeptide, die im Hypothalamus produziert werden: Orexin A (OX-A) (ein 33-Aminosäure-Peptid) und Orexin B (OX-B) (ein 28-Aminosäure-Peptid) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573–585). Orexine stimulieren erwiesenermaßen den Nahrungsmittelverbrauch bei Ratten, wodurch eine physiologische Rolle für diese Peptide als Mediatoren im zentralen Rückkopplungsmechanismus nahe gelegt wird, der das Fressverhalten reguliert (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573–585). Andererseits wurde auch vorgeschlagen, dass Orexime Schlaf- und Wachzustände regulieren und damit neuartige therapeutische Ansätze für narkoleptische Patienten eröffnen (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437–451). Zwei Orexinrezeptoren wurden in Säugetieren kloniert und charakterisiert. Sie gehören zur Überfamilie des G-Protein-gekoppelten Rezeptors (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573–585): der Orexin-1-Rezeptor (OX1) ist im Hinblick auf OX-A selektiv und der Orexin-2-Rezeptor (OX2) kann OX-A sowie OX-B binden.
  • Orexinrezeptoren sind im Säugetierwirt zu finden und können für viele biologische Funktionen, wie unter anderem die folgenden Pathologien, verantwortlich sein: Depressionen; Angst; Sucht; obsessive Zwangsstörungen; Affektneurosen; depressive Neurosen; Angstneurosen; Dysthymiestörungen; Verhaltensstörungen; Stimmungsstörungen; Sexualdysfunktion; psychosexuelle Dysfunktion; Geschlechtsstörungen; Schizophrenie; manische Depression; Delirium; Demenz; starke geistige Unterentwicklung und Dyskinesie wie die Huntingtonsche Krankheit und das Tourette-Syndrom; Essstörungen wie Anorexie, Bulimie, Kachexie und Adipositas; Diabetes; Appetit-/Geschmacksstörungen; Erbrechen/Übelkeit; Asthma; Krebs; Parkinsonsche Krankheit; Cushingsche(s) Syndrom/Krankheit; basophiles Adenom; Prolaktinom; Hyperprolaktinämie; Hypopituitarismus; Hypophysentumor/-adenom; hypothalamische Krankheiten; entzündliche Darmerkrankung; gastrische Dyskinesie; Magengeschwür; Fröhlichsches Syndrom; Adrenohypophysenerkrankung; Hypophysenerkrankung; Hypophysenwachstumshormon; Adrenohypophysenhypofunktion; Adrenohypophysenhyperfunktion; hypothalamischer Hypogonadismus; Kallman-Syndrom (Anosmie, Hyposmie); funktionelle oder psychogene Amenorrhoe; Hypopituitarismus; hypothalamischer Hypothyreoidismus; hypothalamisch-adrenale Dysfunktion; idiopathische Hyperprolaktinämie; durch hypothalamische Störungen bedingte Wachstumshormondefizienz; idiopathische Wachstumsdefizienz; Zwergwuchs; Riesenwuchs; Akromegalie; gestörter biologischer und zirkadischer Rhythmus; Schlafstörungen in Verbindung mit Krankheiten wie neurologische Störungen, neuropathische Schmerzen und das Syndrom der unruhigen Beine; Herz- und Lungenkrankheiten, akute und kongestive Herzinsuffizienz; Hypotension; Hypertension; Urinretention; Osteoporose; Angina pectoris; Myokardinfarzierung; ischämischer oder hämorrhagischer Anfall; Subarachnoidalblutung; Geschwüre; Allergien; gutartige Prostatahypertrophie; chronisches Nierenversagen; Nierenerkrankung; beeinträchtigte Glucosetoleranz; Migräne; Hyperalgesie; Schmerzen; verstärkte oder übertriebene Empfindlichkeit gegenüber Schmerzen wie Hyperalgesie, Kausalgie und Allodynie; akute Schmerzen; Verbrennungsschmerzen; atypische Gesichtsschmerzen; neuropathische Schmerzen; Rückenschmerzen; komplexes regionales Schmerzsyndrom I und II; arthritische Schmerzen; Sportverletzungsschmerzen; Schmerzen in Verbindung mit Infektionen, z.B. HIV, Schmerzen nach einer Chemotherapie; Schmerzen nach einem Hirnschlag; postoperative Schmerzen; Neuralgie; Zustände in Verbindung mit viszeralen Schmerzen wie Reizdarmsyndrom, Migräne und Angina; Harnblaseninkontinenz, z.B. Dranginkontinenz; Narkotikatoleranz oder Narkotikaentzug; Schlafstörungen; Schlafapnoe; Narkolepsie; Insomnie; Parasomnie; Jetlag-Syndrom; und neurodegenerative Störungen wie nosologische Entitäten wie Disinhibition-Demenz-Parkinsonismus-Amyothrophie-Komplex; Pallido-Ponto-Nigral-Degenerationsepilepsie; Anfallsstörungen und andere orexinbezogene Krankheiten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt 7,8,9,10-Tetrahydro-6H-azepino-, 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido- und 2,3-Dihydro-2H-pyrrolo[2,1-b]-chinazolinon-Derivate bereit, die Nicht-Peptid-Antagonisten von humanen Orexinrezeptoren sind. Insbesondere sind diese Verbindungen möglicherweise in der Behandlung von Adipositas und/oder Schlafstörungen von Nutzen.
  • Die internationalen Patentanmeldungen WO099/09024, WO099/58533, WO00/47577, WO00/47580 offenbaren Phenylharnstoffderivate und die WO00/47576 offenbart Chinolinylcinnamid-Derivate als Orexinantagonisten.
  • Ferner wurde die WO 0196302 veröffentlicht, in der Piperidin-Derivate als OX1 und OX2 Antagonisten offenbart sind, und die WO 0185693 wurde veröffentlicht, in der N-Acyltetrahydroisochinolin-Derivate als selektive OX2 Antagonisten offenbart sind. Darüber hinaus beschreibt die WO 0244172 Morpholin-Derivate als Antagonisten von Orexinrezeptoren.
  • Die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören im Vergleich zu allen bisher veröffentlichten Orexinrezeptorantagonisten des Standes der Technik zu einer ganz anderen Klasse von Verbindungen von geringer relativer Molekülmasse.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 7,8,9,10-Tetrahydro-6H-azepino-, 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido- und 2,3-Dihydro-2N-pyrrolo[2,1-b]-chinazolinon-Derivate der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    Formel (I) wobei:
    X O oder S ist;
    n die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist;
    m die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 ist;
    R1, R2, R3, R4 unabhängig Cyano, Nitro, Halogen, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cycloalkyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl-niederes-Alkyloxy, R8CO-, NR9R10CO-, R9R10N-, R8OOC-, R8SO2NH-, R11-CO-NH- repräsentieren oder R2 und R3 zusammen oder R1 und R2 zusammen oder R3 und R4 zusammen mit dem Phenylring einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden können, der ein oder zwei Sauerstoffatome enthält, die durch wenigstens ein Kohlenstoffatom getrennt sind;
    R5 Aryl, Aralkyl, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederes-Alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-niederes-Alkyl repräsentiert;
    R6 Wasserstoff, niederes Alkyl, Trifluormethyl, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-niederes-Alkyl, -(CH2)m-CO2H, -(CH2)m-CO2-niederes-Alkyl, -(CH2)mCONH2 oder -(CH2)m-CONH-niederes-Alkyl oder -(CH2)m-CON-(niederes Alkyl)2 oder -(CH2)m-N-(niederes Alkyl)2 repräsentiert;
    R7 Aryl, Aralkyl, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederes-Alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-niederes-Alkyl repräsentiert;
    R8 niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-niederes-Alkyl repräsentiert;
    R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederes-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-niederes-Alkyl repräsentieren;
    R11 Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, R9R10N- oder R8O- repräsentiert.
  • Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetriezentrum/zentren enthalten und in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen von Enantiomeren wie z.B. Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen von Diastereoisomeren, diastereoisomeren Racematen, Gemischen von diastereoisomeren Racematen oder den meso-Formen und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon vorliegen.
  • In der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff "niederes Alkyl" alleine oder in Kombination auf eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise auf eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele für geradkettige und verzweigte C1-C8 Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Isobutyl, tert-Butyl, die isomeren Pentyle, die isomeren Hexyle, die isomeren Heptyle und die isomeren Octyle, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, tert-Butyl und n-Pentyl.
  • Der Begriff "niederes Alkenyl" bezieht sich alleine oder in Kombination auf eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Allyl und Vinyl.
  • Der Begriff "niederes Alkoxy" bezieht sich alleine oder in Kombination auf eine Gruppe der Formel Alkyl-O-, wobei der Begriff "Alkyl" die zuvor angegebene Bedeutung hat, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy.
  • Niedere Alkenyloxygruppen sind vorzugsweise Vinyloxy und Allyloxy.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" betrifft alleine oder in Kombination einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für C3-C8 Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohepyl und Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclohexyl oder durch niederes Alkyl substituiertes Cycloalkyl, das vorzugsweise durch niederes Alkyl wie Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Methylcyclobutyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl, Dimethylcyclohexyl substituiert sein kann.
  • Der Begriff "Aryl" bezieht sich alleine oder Kombination auf eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten, vorzugsweise einen oder zwei Substituenten, trägt, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Cyano, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy; Alkoxycarbonyl und dergleichen, wie Phenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-tert-Butoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Bevorzugt werden Carboxyphenyl, niederes Alkoxyphenyl, Hydroxyphenyl und insbesondere Phenyl.
  • Der Begriff "Aralkyl" bezieht sich alleine oder in Kombination auf eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe wie zuvor definiert, bei der ein Wasserstoffatom durch eine Arylgruppe wie zuvor definiert ersetzt wurde. Bevorzugt werden Benzyl und im Phenylring durch Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiertes Benzyl. Besonders bevorzugt wird Benzyl.
  • Bei den Begriffen "Heterocyclyl" und "Heterocyclyl-niederes-Alkyl" ist die Heterocyclylgruppe vorzugsweise ein 5- bis 10-gliedriger monozyklischer oder bizyklischer Ring, der gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann und zum Beispiel 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, die gleich oder unterschiedlich sein können. Beispiele für solche Heterocyclylgruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Isobenzofuranyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyranyl. Die Heterocyclylgruppe kann bis zu 5, vorzugsweise 1, 2 oder 3, optionale Substituenten haben. Beispiele für geeignete Substituenten sind Halogen, niederes Alkyl, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxy, niederes Alkoxy, Carboxy und niedere Alkyloxy-Carbonyle.
  • Der Begriff "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Clor, Brom oder Iod und vorzugsweise auf Chlor und Fluor, insbesondere auf Fluor.
  • Der Begriff "Carboxy" bezieht sich alleine oder in Kombination auf eine -COOH Gruppe.
  • Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei n die ganze Zahl 1 oder 2 ist, m die ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der Formel I oben gegebene Bedeutung haben und X Sauerstoff repräsentiert.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind:
    1-(9-Oxo-1,2,3,9-Tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    3-Biphenyl-2-yl-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-Naphthalen-1-yl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(6-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-Biphenyl-2-yl-1-(6-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
    1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-naphthalen-1-yl-1(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(7-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(7-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
    3-Biphenyl-2-yl-1-(7-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(7-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(6-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-naphthalen-1-yl-1(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
    3-Biphenyl-2-yl-1-(7-chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydrq-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
    1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-naphthalen-1-yl-1(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-Biphenyl-2-yl-1-(8-chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-Biphenyl-2-yl-1-(6,7-difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
    1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-Biphenyl-2-yl-1-butyl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b] chinazolin-3-yl)-harnstoff;
    1-Butyl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-Benzyl-3-biphenyl-2-yl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-harnstoff;
    1-Benzyl-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-harnstoff;
    1-Benzyl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    3-Biphenyl-2-yl-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(11-Oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-Naphthalen-1-yl-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-Biphenyl-2-yl-1-(2,3-difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-Biphenyl-2-yl-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(3-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(2-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(2-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-Biphenyl-2-yl-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(2-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-naphthalen-1-yl-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei n die ganze Zahl 1 oder 2 ist, m die ganze Zahl 0 ist, R5 Methyl repräsentiert, R6 Phenyl repräsentiert, R1, R2, R3, R4 und R7 die in der Formel I oben gegebene Bedeutung haben und X Sauerstoff repräsentiert.
  • Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen sind:
    3-Biphenyl-2-yl-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-Biphenyl-2-yl-1-(6-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(6-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(7-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(6-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
    3-Biphenyl-2-yl-1-(8-chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(11-Oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(3-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(2-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(5-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    3-Biphenyl-2-yl-1-(5-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    1-(5-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
    1-(9-Oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
    1-(9-Oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
    3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(9-oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
    3-Biphenyl-1-(9-oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff.
  • Beispiele für physiologisch nützliche oder pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze mit physiologisch kompatiblen Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren wie Methansulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Salicylsäure. Die Verbindungen der Formel (I) mit freien Säuregruppen können auch Salze mit physiologisch kompatiblen Basen bilden. Beispiele für solche Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammoniumsalze wie Na, K, Ca oder Tetraalkylammoniumsalz. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form eines Zwitterions vorliegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können mehrere Asymmetriezentren enthalten und in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen von Enantiomeren wie z.B. Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen von Diastereoisomeren, diastereomeren Racematen oder Gemischen von diastereomeren Racematen oder den meso-Formen vorliegen.
  • Die wie oben beschrieben bevorzugten Verbindungen haben einen IC50-Wert unter 500 nM; besonders bevorzugte Verbindungen haben einen IC50-Wert unter 100 nM, der mit dem FLIPR-(Fluorometric Imaging Plates Reader)-Verfahren, das zu Beginn des Versuchskapitels beschrieben wird, bestimmt wurde.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch nützlichen Salze können zur Behandlung von Krankheiten oder Störungen verwendet werden, bei denen ein Antagonist eines humanen Orexinrezeptors erforderlich ist, wie Adipositas, Diabetes, Prolaktinom, Herz-Kreislauf-Störungen, Krebs, Schmerzen, Narkolepsie, Schlafstörungen wie Insomnie, Schlafapnoe, Parasomnie, Depressionen, Angst, Sucht, Schizophrenie, neurodegenerative Störungen und Demenz.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sind für die Behandlung von Adipositas und Schlafstörungen besonders geeignet.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch in Kombination mit einer oder mehreren anderen therapeutisch nützlichen Substanzen, z.B. mit anderen Orexinrezeptor-Antagonisten, mit Lipidsenkern, mit Anoretika, mit schlafinduzierenden Mitteln, mit Antidepressiva oder mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, die zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Adipositas oder Schlafstörungen nützlich sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch nützlichen Salze können als Medikament (z.B. in Form pharmazeutischer Präparate) eingesetzt werden. Die pharmazeutischen Präparate können in enterischer oder oraler Form (z.B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen), nasal (z.B. in Form von Nasensprays) oder rektal (z.B. in Form von Suppositorien) verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch parenteral wie z.B. intramuskulär oder intravenös (z.B. in Form von Injektionslösungen) erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch nützlichen Salze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Adjuvanzien zur Produktion von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze usw. können zum Beispiel als solche Adjuvanzien für Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden.
  • Für weiche Gelatinekapseln geeignete Adjuvanzien sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste Substanzen und flüssige Polyole usw.
  • Für die Herstellung von Lösungen und Sirups geeignete Adjuvanzien sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, usw.
  • Für Injektionslösungen geeignete Adjuvanzien sind zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol, Pflanzenöle, usw.
  • Für Suppositorien geeignete Adjuvanzien sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole usw.
  • Ferner können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, viskositätserhöhende Substanzen, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxydationsmittel enthalten. Sie können außerdem noch andere therapeutisch nützliche Substanzen enthalten.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung werden gemäß der allgemeinen Sequenz von Reaktionen hergestellt, die in den folgenden Schemata dargestellt sind, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 der Definition in Formel (I) oben entsprechen. Je nach Fall kann jede erhaltene Verbindung mit einem oder mehreren optisch aktiven Kohlenstoffatom(en) in reinen Enantiomeren oder Diastereomeren, Gemischen von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomeren Racematen und den meso-Formen in einer an sich bekannten Weise zerlegt werden.
  • Die erhaltenen Verbindungen können auch in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in einer an sich bekannten Weise umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können von den entsprechenden 2-Aminobenzoesäure-Derivaten mit dem gewünschten Lactam durch eine Behandlung mit POCl3 (Karimov A. et al Chemistry of Natural Compounds 1982, 18, 4, 466–472; Bhardwaj V. et al Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 1999, 8, 173–176) hergestellt werden. Eine anschließende radikalische Bromierung (Kamal A. et al J. Org. Chem. 2001, 66, 997–1001) gefolgt von einer Substitution durch das entsprechende Primäramin bringt das Sekundäraminintermediat hervor, das dann durch eine Reaktion mit handelsüblichem oder synthetisiertem Isocyanat oder Isothiocyanat in die gewünschte Harnstoff- oder Thioharnstoffverbindung umgewandelt wird (Schema 1) (March J. Advanced Organic Chemistry-Reactions, Mechanisms and Structure 1992, Seite 418, 4. Ausgabe, John Wiley & Sons).
  • Figure 00140001
    Schema 1
  • 2-Aminobenzoesäurederivate, wobei R1 und R4 Wasserstoff sind, die nicht handelsüblich sind, können von Benzoesäurederivaten mit Standardverfahren hergestellt werden (Giencke A. et al Liebigs Ann. Chem. 1990, 569–579; Follope M.-P. et al Eur. J. med. Chem. 1992, 27, 291–295) wie im Schema 2 beschrieben ist.
  • Figure 00150001
    Schema 2
  • Ferner können 2-Aminobenzoesäurederivate auch von Anilinderivaten durch eine Reaktion mit Chloralhydrat in Anwesenheit von Hydroxylaminhydrochlorid hergestellt werden, gefolgt von einer Säurebehandlung, die das Isatinintermediat liefert. Dies wurde in das entsprechende Anthranilsäurederivat durch eine Reaktion mit Hydrogenperoxid unter basischen Bedingungen umgewandelt (Schema 3) (Neal Bramson H. et al J.Med. Chem. 2001, 44, 4339–4358; Deady L.W. et al J.Med.Chem. 1997, 40, 2040–2046; Rowley M. et al J.Med.Chem. 1993, 36, 3386–3396; Hughes P. et al J.Heterocyclic Chem. 1990, 27, 2151–2163).
  • Figure 00150002
    Schema 3
  • Versuchskapitel
  • I. Biologie
  • Bestimmung von OX1 und OX2 Rezeptor-antagonistische Aktivitäten
  • Die OX1 und OX2 Rezeptor-antagonistische Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wurde gemäß der folgenden Versuchsmethode bestimmt.
  • Versuchsmethode:
  • Intrazelluläre Calciummessungen
  • Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO), die den humanen Orexin-1-Rezeptor oder den humanen Orexin-2-Rezeptor exprimierten, wurden in Kulturmedium (Ham F-12 mit L-Glutamin) wachsen gelassen, das 300 μg/ml G418, 100 U/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin und 10% inaktiviertes fötales Kälberserum (FCS) enthielt.
  • Die Zellen wurden zu 80.000 Zellen/Well in schwarze, sterile 96-Well-Platten mit Klarboden (Costar) geimpft, die zuvor mit 1% Gelatine in Hanks balancierter Salzlösung (HBSS) beschichtet worden waren. Alle Reagenzien stammten von Gibco BRL.
  • Die angeimpften Platten wurden über Nacht bei 37°C in 5% CO2 kultiviert.
  • Humanes Orexin-A wurde als Agonist als 1 mM Vorratslösung in Methanol:Wasser (1:1) präpariert, in HBSS, die 0,1% Rinderserumalbumin (BSA) und 2 mM HEPES enthielt, zur Verwendung in dem Assay auf eine Endkonzentration von 10 nM verdünnt.
  • Antagonisten wurden als 10 mM Vorratslösung in DMSO hergestellt, anschließend in 96-Well-Platten verdünnt, zuerst in DMSO, dann in HBSS, die 0,1% Rinderserumalbumin (BSA) und 2 mM HEPES enthielt.
  • Am Tag des Assays wurden 100 μl des Lademediums (HBSS mit 1% FCS, 2 mM HEPES, 5 mM Probenecid (Sigma)) und 3 μM des fluoreszierenden Calciumindikators fluo-3 AM (1 mM Vorratslösung in DMSO mit 10% Pluronsäure) (Molekularsonden) in jedes Well gegeben.
  • Die 96-Well-Platten wurden 60 min lang bei 37°C in 5% CO2 inkubiert. Die Ladelösung wurde dann abgesaugt und Zellen wurden 3 Mal mit 200 μl HBSS, die 2,5 mM Probenecid, 0,1% BSA, 2 mM HEPES enthielt, gewaschen. 100 μl desselben Puffers wurden in jedem Well zurückgelassen. Innerhalb des Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices) wurden Antagonisten zur Platte in einem Volumen von 50 μl gegeben, 20 min lang inkubiert, und schließlich wurden 100 μl des Agonisten hinzugefügt. Die Fluoreszenz wurde für jedes Well in einem 1-Sekunden-Intervall gemessen und die Höhe jedes Fluoreszenzpeaks wurde mit der Höhe des mit 10 nM Orexin-A mit Puffer anstelle von Antagonist induzierten Fluoreszenzpeaks verglichen. Für jeden Antagonist wurde der IC50-Wert (die Konzentration der Verbindung, die zum Inhibieren von 50% der agonistischen Reaktion notwendig ist) bestimmt. Die IC50-Werte ausgewählter Verbindungen sind in Tabelle 1 enthalten.
    Figure 00170001
    Tabelle 1
    • Example = Beispiel
  • II. Chemie
  • Anhand der folgenden Beispiele wird die Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen der Erfindung erläutert. Alle Temperaturangaben sind in °C.
  • Alle Hydrochloridsalze wurden durch Auflösen der freien Base in Dichlormethan und eine Behandlung mit einem Überschuss an etherischem HCl (2M) hergestellt.
  • A. Abkürzungen
    • AIBN
      2,2'-Azobisisobutyronitril
      BSA
      Rinderserumalbumin
      CHO
      Ovarialzellen des chinesischen Hamsters
      DMF
      Dimethylformamid
      eq
      äquivalent
      ES
      Elektronenspray
      EtOH
      Ethanol
      FC
      Flashchromatographie
      FCS
      Fötales Kälberserum
      FLIPR
      Fluorescent imaging plate reader
      HBSS
      Hanks balancierte Salzlösung
      HEPES
      4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ethansulfonsäure
      m
      Multiplett (NMR)
      MeCN
      Acetonitril
      MeOH
      Methanol
      MS
      Massenspektrometrie
      NBS
      N-Bromsuccinimid
      NMR
      kernmagnetische Resonanz
      LC
      Flüssigkeitschromatographie
      q
      Quartett (NMR)
      Rt
      Retentionszeit
      rt
      Raumtemperatur
      s
      Singulett (NMR)
      t
      Triplett (NMR)
      TEA
      Triethylamin
      THF
      Tetrahydrofuran
  • B. 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on-Derivate
  • Allgemeines Verfahren:
  • Zu einem Gemisch aus einem 2-Aminobenzoesäurederivat (1 g), 2-Pyrrolidon (1,5 eq) wurde vorsichtig POCl3 (2,5 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 100°C 1 h lang unter Stickstoff gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, mit ges. NaHCO3 basisch gestellt, mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO4), filtriert und konzentriert, um ein braun-gelbes viskoses Rohöl zu erhalten.
    FC (CH2Cl2/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als einen Feststoff hervor.
  • 1) 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (CH2Cl2/MeOH: 9/1) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (0,97 g, 71%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 2,92 min. m/z = 187 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,2 (2H, m), 3,2 (2H, m), 4,2 (2H, m), 7,4 (1H, t), 7,7 (1H, m), 8,3 (1H, d).
  • 2) 5-Fluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (CH2Cl2/MeOH: 9/1) ergab die Titelverbindung als einen braunen Feststoff (0,92 g, 70%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,21 min. m/z = 205 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H, q), 3,25 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,4 (2H, m), 8,1 (1H, d).
  • 3) 6-Fluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (CH2Cl2/MeOH: 9/1) ergab die Titelverbindung als gelbe Kristalle (0,79 g, 60%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,16 min. m/z = 206 (M + 2).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H, q), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,15 (1H, m), 7,4 (1H, dd), 8,3 (1H, t).
  • 4) 7-Fluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (CH2Cl2/MeOH: 9/1) ergab die Titelverbindung als gelbe Kristalle (0,97 g, 74%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,1 min. m/z = 206 (M + 2).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H, q), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,4 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,95 (1H, dd).
  • 5) 6,7-Difluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (CH2Cl2/MeOH: 9/1) ergab die Titelverbindung als orangefarbene Kristalle (0,86 g, 67%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,39 min. m/z = 224 (M + 2).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H, t), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,4 (1H, m), 8,00 (1H, m).
  • 6) 6-Chlor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (CH2Cl2/MeOH: 9/1) ergab die Titelverbindung als gelbe Kristalle (1,11 g, 86%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,55 min. m/z = 222 (M + 2).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H, q), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,4 (1H, d), 7,6 (1H, s), 8,2 (1H, d).
  • 7) 7-Chlor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (CH2Cl2/MeOH: 9/1) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (1,14 g, 89%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,52 min. m/z = 222 (M + 2).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H, q), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,6 (2H, q), 8,3 (1H, s).
  • 8) 8-Chlor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (CH2Cl2/MeOH: 9/1) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (0,97 g, 75%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,30 min. m/z = 222 (M + 2).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H, q), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,4 (1H, m), 7,6 (2H, m).
  • 9) 8-Trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-6-trifluormethyl-benzoesäure (0,97 g), 2-Methoxypyrrolin (0,703 g, 1,5 eq) in trockenem Toluol (12 ml) wurde unter Rückfluss 3 h lang gerührt. Die orangefarbene Lösung wurde dann zur Trockne eingedampft, um einen orangefarbenen Rohfeststoff zu erhalten.
    • FC (CH2Cl2/MeOH: 9/1) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (0,89 g, 74%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,90 min. m/z = 255 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H, q), 3,2 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,75 (1H, t), 7,85 (2H, d).
  • C. 3-Brom-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on-Derivate
  • Allgemeines Verfahren:
  • Ein Gemisch aus einem 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on-Derivat (1 eq), NBS (1 eq), AIBN (0,085 eq) in trockenem CHCl3 (20 ml/g) wurde unter Rückfluss 20 h lang unter Stickstoff gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, der resultierende Rohfeststoff wurde durch FC (AcOEt/Heptan: 7/3) gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • 1) 3-Brom-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als braune Kristalle (40%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,49 min. m/z = 266 (M + 1).
    • 1H-NMR 300MHz; CDCl3) δ 2,55–2,8 (2H, m), 4,1–4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (1H, m), 7,7 (1H, m), 8,3 (1H, d).
  • 2) 3-Brom-5-fluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen orangefarbenen Feststoff (35%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,77 min. m/z = 285 (M + 2).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,6–2,85 (2H, m), 4,2–4,45 (2H, m), 5,35 (1H, d), 7,5 (2H, m), 8,1 (1H, d).
  • 3) 3-Brom-6-fluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen orangefarbenen Feststoff (52%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,70 min. m/z = 284 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,55–2,8 (2H, m), 4,1–4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,2 (1H, m), 7,5 (1H, m), 8,3 (1H, m).
  • 4) 3-Brom-7-fluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen rötlichen Feststoff (53%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,65 min. m/z = 284 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,6–2,85 (2H, m), 4,2–4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,95 (1H, m).
  • 5) 3-Brom-6,7-difluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen roten Feststoff (69%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,01 min. m/z = 302 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,55–2,8 (2H, m), 4,05–4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (1H, m), 8,1 (1H, m).
  • 6) 3-Brom-6-chlor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen rötlichen Feststoff (42%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,16 min. m/z = 300 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,6–2,85 (2H, m), 4,1–4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (1H, dd), 7,7 (1H, s), 8,3 (1H, d).
  • 7) 3-Brom-7-chlor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen pinkfarbenen Feststoff (49%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,12 min. m/z = 300 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,55–2,85 (2H, m), 4,1–4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,7 (2H, s), 8,3 (1H, s).
  • 8) 3-Brom-8-chlor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein violettfarbenes Pulver (38%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,56 min. m/z = 300 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,55–2,85 (2H, m), 4,1–4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (1H, dd), 7,8 (2H, m).
  • 9) 3-Brom-8-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen roten Feststoff (36%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,47 min. m/z = 334 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,55–2,85 (2H, m), 4,2–4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,8 (1H, t), 7,9 (2H, m).
  • C. 3-(1-Phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on-Derivate
  • Allgemeines Verfahren
  • Ein Gemisch aus einem 3-Brom-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on-Derivat (0,56 g, 2,11 mmol), (D,L)-α-Methylbenzylamin (1 eq), TEA (1,5 eq) in trockenem EtOH (10 ml) wurde unter Rückfluss 20 h lang unter Stickstoff gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit CH2Cl2/Wasser kombiniert und die wässrige Phase wurde zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO4), filtriert und konzentriert, um einen dunkelgrünen Rest als Gemisch von Diastereoisomeren zu erhalten.
  • 1) 3-(1-Phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen dunkelgrünen Feststoff (69%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,00 min. m/z = 306 (M + 1).
  • 2) 6-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein dunkles Öl (56%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,18 min. m/z = 324 (M + 1).
  • 3) 7-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein dunkelbraunes Öl (62%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,06 min. m/z = 324 (M + 1).
  • 4) 6,7-Difluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein dunkelgrünes Öl (42%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,31 min. m/z = 342 (M + 1).
  • 5) 6-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein dunkelgrünes Öl (50%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,40 min. m/z = 340 (M + 1).
  • 6) 7-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein dunkelbraunes Öl (54%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,34 min. m/z = 340 (M + 1).
  • 7) 8-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein dunkelbraunes Öl (71%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,21 min. m/z = 340 (M + 1).
  • 8) 3-((S)-1-Phenyl-ethylamino)-8-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b] chinazolin-9-on
    • Reaktion mit dem (S)-α-Methylbenzylamin
    • FC (AcOEt) ergab die Titelverbindung als ein dunkelbraunes Öl (68%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,63 min. m/z = 374 (M + 1).
  • 9) 5-Fluor-3-((S)-1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
    • Reaktion mit dem (S)-α-Methylbenzylamin
    • FC (AcOEt) ergab die Titelverbindung als ein dunkelgrünes Öl (58%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,36 min. m/z = 324 (M + 1).
  • D. 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on-Derivate
  • Allgemeines Verfahren
  • Zu einer Suspension aus 2-Aminobenzoesäurederivat (1 eq) in trockenem CHCl3 (20 ml/g) wurde langsam POCl3 (1,3 eq) unter Rühren 15 min lang bei rt unter Stickstoff gegeben. Anschließend wurde δ-Valerolactam (1,1 eq) portionsweise über einen Zeitraum von 10 min zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss und unter Stickstoff 3 h lang gerührt. Wässriges HCl 5% wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, die wässrige Phase wurde getrennt (dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt). Die kombinierten wässrigen Extrakte wurden durch Zugabe von Aktivkohle geklärt und durch Celit filtriert. Die resultierende hellgelbe Lösung wurde mit konzentriertem wässrigem Ammoniak basisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert (dreimal). Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na2SO4), unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten, der für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 1) 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
    • Hellorangefarbene Kristalle (41%)
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 2,83 min. m/z = 201 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,00 (4H, m), 3,1 (2H, t), 4,1 (2H, t), 7,5 (1H, t), 7,6–7,8 (2H, m), 8,3 (1H, d).
  • 2) 3-Fluor-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
    • Gelbe Kristalle (44%)
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,34 min. m/z = 219 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,00 (4H, m), 3,0 (2H, t), 4,1 (2H, t), 7,1 (1H, m), 7,2 (1H, d), 8,3 (1H, t).
  • 3) 2-Fluor-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
    • Gelber Feststoff (56%)
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,39 min. m/z = 219 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,00 (4H, m), 3,0 (2H, t), 4,1 (2H, t), 7,4 (1H, m), 7,6 (1H, m), 7,9 (1H, dd).
  • 4) 2,3-Difluor-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
    • Gelbe Kristalle (45%)
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,82 min. m/z = 237 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,00 (4H, m), 2,95 (2H, t), 4,1 (2H, t), 7,35 (1H, q), 8,0 (1H, t).
  • E. 6-Brom-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on-Derivate
  • Diese Verbindungen wurden wie für die 3-Brom-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on-Derivate beschrieben hergestellt.
  • 1) 6-Brom-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
    • Hellgelbe Kristalle (55%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,86 min. m/z = 280 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,1–2,6 (4H, m), 4,00 (1H, m), 4,4 (1H, m), 5,4 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,7 (2H, m), 8,3 (1H, d).
  • 2) 6-Brom-3-fluor-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
    • Hellgelbe Kristalle (65%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,21 min. m/z = 298 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,1–2,6 (4H, m), 4,00 (1H, m), 4,4 (1H, m), 5,4 (1H, s), 7,2–7,5 (2H, m), 8,3 (1H, d).
  • 3) 6-Brom-2-fluor-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
    • Weißer Feststoff (69%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,20 min. m/z = 298 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,1–2,6 (4H m), 4,00 (1H, m), 4,4 (1H, m), 5,35 (1H, s), 7,5 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,9 (1H, dd).
  • 4) 6-Brom-2,3-difluor-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
    • Weißer Feststoff (55%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,49 min. m/z = 316 (M + 1).
    • 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,1–2,6 (4H m), 3,95 (1H, m), 4,4 (1H, m), 5,35 (1H, s), 7,45 (1H, t), 8,05 (1H, t).
  • F. 6-(1-Phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on-Derivate
  • Diese Verbindungen wurden wie für die 3-(1-Phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on-Derivate beschrieben (Gemisch von Diastereoisomeren) hergestellt.
  • 1) 6-(1-Phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
    • Hellgelber Feststoff (72%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 2,98 und 3,19 min. m/z = 320 (M + 1).
  • 2) 3-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
    • Gelber Feststoff (40%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,18 min. m/z = 33 8 (M + 1).
  • 3) 2-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
    • Gelber Feststoff (26%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,14 min. m/z = 338 (M + 1).
  • 4) 2,3-Difluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
    • Gelber Feststoff (40%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,15 min. m/z = 356 (M + 1).
  • 1. Beispiel
  • 1-(9-Oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
  • Zu einer Lösung aus 3-(1-Phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (50 mg, 0,163 mmol) in trockenem CH2Cl2 (1 ml) wurde 2-n-Propylphenylisocyanat (26,3 mg, 0,163 mmol) gegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 20 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest wurde durch FC (AcOEt/Heptan: 7/3) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu erhalten (45%).
    LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 3,00 min. m/z = 467 (M + 1).
  • 2. Beispiel
  • 3-Biphenyl-2-yl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (63%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,89 und 5,49 min. m/z = 500 (M).
  • 3. Beispiel
  • 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3- yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2-Ethoxyphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (55%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,60 und 5,23 min. m/z = 468 (M).
  • 4. Beispiel
  • 3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(6-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,1- b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (62%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,76 und 5,33 min. m/z = 470 (M).
  • 5. Beispiel
  • 3-Biphenyl-2-yl-1-(6-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (82%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,01 und 5,61 min. m/z = 518 (M).
  • 6. Beispiel
  • 1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein beigefarbenes Pulver (61%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,06 und 5,61 min. m/z = 484 (M).
  • 7. Beispiel
  • 1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Trifluormethoxyphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (72%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,92 und 5,61 min. m/z = 526 (M).
  • 8. Beispiel
  • 1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Isopropylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (70%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,98 und 5,48 min. m/z = 484 (M).
  • 9. Beispiel
  • 1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo(2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-naphthalen-1-yl-1(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 1-Naphthylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein braunes Öl (77%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,72 und 5,28 min. m/z = 492 (M).
  • 10. Beispiel
  • 1-(7-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-propyl-phenyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein orangefarbenes Öl (75%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,99 und 5,53 min. m/z = 484 (M).
  • 11. Beispiel
  • 1-(7-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Trifluormethoxyphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein braunes Öl (83%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,85 und 5,52 min. m/z = 526 (M + 1).
  • 12. Beispiel
  • 3-Biphenyl-2-yl-1-(7-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein gelb-braunes Öl (70%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,02 und 5,59 min. m/z = 518 (M).
  • 13. Beispiel
  • 3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(7-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (70%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,77 und 5,32 min. m/z = 470 (M).
  • 14. Beispiel
  • 3-Biphenyl-2-yl-1-(6,7-difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo(2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6,7-Difluor-3-(1-phenyl- ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2- Biphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen hellgrauen Schaum (56%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,27 und 5,84 min. m/z = 536 (M).
  • 15. Beispiel
  • 1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6,7-Difluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Trifluormethoxyphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen braunen Schaum (61%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,07 und 5,74 min. m/z = 544 (M).
  • 16. Beispiel
  • 1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6,7-Difluor-3-(1-phenylethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen braunen Schaum (67%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,22 und 5,74 min. m/z = 502 (M).
  • 17. Beispiel
  • 1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen hellbeigefarbenen Schaum (66%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,09 und 5,73 min. m/z = 487 (M).
  • 18. Beispiel
  • 1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-naphthalen-1-yl-1(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 1-Naphthylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff (47%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,99 und 5,61 min. m/z = 509 (M).
  • 19. Beispiel
  • 1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Isopropylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen grauen Feststoff (87%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,30 und 5,81 min. m/z = 501 (M).
  • 20. Beispiel
  • 1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (58%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,34 und 5,92 min. m/z = 501 (M).
  • 21. Beispiel
  • 1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Trifluormethoxyphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen hellbraunen Schaum (74%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,18 und 5,92 min. m/z = 542 (M).
  • 22. Beispiel
  • 3-Biphenyl-2-yl-1-(7-chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (72%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,36 und 5,99 min. m/z = 535 (M).
  • 23. Beispiel
  • 3-Biphenyl-2-yl-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-(1-Phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl (22%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,99 und 5,80 min. m/z = 515 (M + 1).
  • 24. Beispiel
  • 1-(11-Oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-(1-Phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (53%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,18 und 5,86 min. m/z = 481 (M + 1).
  • 25. Beispiel
  • 3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-(1-Phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl (72%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,87 und 5,54 min. m/z = 467 (M + 1).
  • 26. Beispiel
  • 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-(1-Phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-Ethoxyphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff (41%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,81 und 5,67 min. m/z = 483 (M + 1).
  • 27. Beispiel
  • 3-Naphthalen-1-yl-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-(1-Phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 1-Naphthylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff (28%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,87 und 5,51 min. m/z = 489 (M + 1).
  • 28. Beispiel
  • 1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2,3-Difluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (80%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 6,13 min. m/z = 517 (M + 1).
  • 29. Beispiel
  • 3-Biphenyl-2-yl-1-(2,3-difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenylethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2,3-Difluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (48%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,57 und 6,22 min. m/z = 551 (M + 1).
  • 30. Beispiel
  • 1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2,3-Difluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (97%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,35 und 5,92 min. m/z = 503 (M + 1).
  • 31. Beispiel
  • 1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2,3-Difluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-Ethoxyphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (60%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,22 und 6,07 min. m/z = 519 (M + 1).
  • 32. Beispiel
  • 3-Biphenyl-2-yl-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenylethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (42%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,38 und 6,10 min. m/z = 533 (M + 1).
  • 33. Beispiel
  • 1-(3-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (98%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,29 und 5,96 min. m/z = 499 (M + 1).
  • 34. Beispiel
  • 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenylethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-Ethoxyphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen Schaum (88%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,03 und 5,93 min. m/z = 501 (M + 1).
  • 35. Beispiel
  • 3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenylethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen Schaum (47%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,07 und 5,74 min. m/z = 485 (M + 1).
  • 36. Beispiel
  • 3-Biphenyl-2-yl-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenylethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (43%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,38 und 6,07 min. m/z = 533 (M + 1).
  • 37. Beispiel
  • 1-(2-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein orange-braunes Pulver (53%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,29 und 5,94 min. m/z = 499 (M + 1).
  • 38. Beispiel
  • 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenylethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-Ethoxyphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (44%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,03 und 5,86 min. m/z = 501 (M + 1).
  • 39. Beispiel
  • 3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenylethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on (1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (54%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,07 und 5,72 min. m/z = 485 (M + 1).
  • 40. Beispiel
  • 1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenylethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 8-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Trifluormethoxyphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (74%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,97 und 5,74 min. m/z = 542 (M).
  • 41. Beispiel
  • 3-Biphenyl-2-yl-1-(8-chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 8-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen gelben Schaum (70%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,16 und 5,80 min. m/z = 535 (M).
  • 42. Beispiel
  • 1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 8-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Isopropylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (70%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,11 und 5,67 min. m/z = 501 (M).
  • 43. Beispiel
  • 1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-naphthalen-1-yl-1(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 8-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 1-Naphthylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (57%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,83 und 5,46 min. m/z = 509 (M).
  • 44. Beispiel
  • 1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 8-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (64%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,11 und 5,74 min. m/z = 501(M).
  • 45. Beispiel
  • 1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch von Diastereoisomeren)
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 8-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen hellbeigefarbenen Schaum (83%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 4,86 und 5,53 min. m/z = 486 (M).
  • 46. Beispiel
  • 1-(5-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 5-Fluor-3-((S)1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen hellbeigefarbenen Schaum (57%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,27 und 5,74 min. m/z = 485 (M + 1).
  • 47. Beispiel
  • 3-Biphenyl-2-yl-1-(5-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b] chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 5-Fluor-3-((S)1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen grünen Schaum (73%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,39 und 5,94 min. m/z = 519 (M + 1).
  • 48. Beispiel
  • 1-(5-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 5-Fluor-3-((S)1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Trifluormethoxyphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen hellgrünen Feststoff (62%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,13 und 5,72 min. m/z = 527 (M + 1).
  • 49. Beispiel
  • 1-(9-Oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo [2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-((S)-1-Phenyl-ethylamino)-8-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-trifluormethoxyphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (68%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,39 und 6,14 min. m/z = 577 (M + 1).
  • 50. Beispiel
  • 1-(9-Oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-((S)-1-Phenyl-ethylamino)-8-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (54%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,54 und 6,13 min. m/z = 535 (M + 1).
  • 51. Beispiel
  • 3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(9-oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-((S)-1-Phenyl-ethylamino)-8-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (62%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,34 und 5,96 min. m/z = 521 (M + 1).
  • 52. Beispiel
  • 3-Biphenyl-1-(9-oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff
    • Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-((S)-1-Phenyl-ethylamino)-8-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on (1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
    • FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (72%).
    • LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt = 5,64 und 6,22 min. m/z = 569 (M + 1).

Claims (8)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00420001
    Formel (I) wobei: X O oder S ist; n die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist; m die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 ist; R1, R2, R3, R4 unabhängig Cyano, Nitro, Halogen, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cycloalkyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl-Alkyloxy, R8CO-, NR9R10CO-, R9R10N-, R8OOC-, R8SO2NH-, R11-CO-NH- repräsentieren oder R2 und R3 zusammen oder R1 und R2 zusammen oder R3 und R4 zusammen mit dem Phenylring einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden können, der ein oder zwei Sauerstoffatome enthält, die durch wenigstens ein Kohlenstoffatom getrennt sind; R5 Aryl, Aralkyl, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederes-Alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-niederes-Alkyl repräsentiert; R6 Wasserstoff, niederes Alkyl, Trifluormethyl, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-niederes-Alkyl, -(CH2)m-CO2H, -(CH2)m-CO2-niederes-Alkyl, -(CH2)mCONH2, -(CH2)m-CONH-niederes-Alkyl oder -(CH2)m-CON-(niederes Alkyl)2 oder -(CH2)m-N-(niederes Alkyl)2 repräsentiert; R7 Aryl, Aralkyl, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederes-Alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-niederes-Alkyl repräsentiert; R8 niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-niederes-Alkyl repräsentiert; R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederes-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-niederes-Alkyl repräsentieren; R11 niederes Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, R9R10N- oder R8O- repräsentiert, und optisch reine Enantiomere, Gemische von Enantiomeren, Racematen, optisch reine Diastereoisomere, Gemische von Diastereoisomeren, diastereoisomere Racematen, Gemische von diastereoisomeren Racematen oder die meso-Formen und pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, wobei sich der Begriff niederes Alkyl alleine oder in Kombination auf eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bezieht; sich der Begriff niederes Alkenyl alleine oder in Kombination auf eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bezieht; sich der Begriff niederes Alkoxy alleine oder in Kombination auf eine Gruppe der Formel niederes-Alkyl-O- bezieht, wobei sich der Begriff "niederes Alkyl" auf eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bezieht.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, wobei n die ganze Zahl 1 oder 2 ist, m die ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der Formel I oben gegebene Bedeutung haben und X Sauerstoff repräsentiert.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, wobei n die ganze Zahl 1 oder 2 ist, m die ganze Zahl 0 ist, R5 Methyl repräsentiert, R6 Phenyl repräsentiert, R1, R2, R3, R4 und R7 die in der Formel I oben gegebene Bedeutung haben und X Sauerstoff repräsentiert.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-(9-Oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff; 3-Biphenyl-2-yl-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(6-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-Naphthalen-1-yl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(6-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-Biphenyl-2-yl-1-(6-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-propyl-phenyl)-harnstoff; 1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff; 1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-naphthalen-1-yl-1(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(7-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff; 1-(7-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff; 3-Biphenyl-2-yl-1-(7-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(7-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(6-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff; 1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-naphthalen-1-yl-1(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff; 1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff; 3-Biphenyl-2-yl-1-(7-chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff; 1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff; 3-Biphenyl-2-yl-1-(8-chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-naphthalen-1-yl-1(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-Biphenyl-2-yl-1-(6,7-dfluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff; 1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff; 1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-Biphenyl-2-yl-1-butyl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-harnstoff; 1-Butyl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff; 1-Benzyl-3-biphenyl-2-yl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-harnstoff; 1-Benzyl-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-harnstoff; 1-Benzyl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff; 3-Biphenyl-2-yl-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff; 3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-Naphthalen-1-yl-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-Biphenyl-2-yl-1-(2,3-dfluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff; 1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-Biphenyl-2-yl-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(3-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff; 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(2-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff; 3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(2-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff; 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-Biphenyl-2-yl-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(2-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-naphthalen-1-yl-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(5-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff; 3-Biphenyl-2-yl-1-(5-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(5-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff; 1-(9-Oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff; 1-(9-Oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff; 3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(9-oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-Biphenyl-1-(9-oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen, die mit der Rolle von Orexin zusammenhängen, insbesondere Störungen wie Adipositas und Schlafstörungen, die eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und übliche Trägermaterialien und Adjuvanzien enthalten.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung als Medikamente zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Orexin zusammenhängen, insbesondere Adipositas, Schlafstörungen, Herz-Kreislauf-Störungen, Krebs, Schmerzen, Depressionen, Schizophrenie oder neurodegenerative Störungen.
  7. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen, die mit der Rolle von Orexin zusammenhängen, insbesondere Adipositas, Schlafstörungen, Herz-Kreislauf-Störungen, Krebs, Schmerzen, Depressionen, Schizophrenie oder neurodegenerative Störungen, die eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 4 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Salze davon als aktive Bestandteile enthalten, wobei das Verfahren das Vermischen von einem oder mehreren aktiven Bestandteil(en) mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten und Adjuvanzien in einer per se bekannten Weise beinhaltet.
  8. Verwendung von einer oder mehreren Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen, die andere Orexin-Rezeptor-Antagonisten, Lipidsenker, Anoretika, schlafinduzierende Mittel, Antidepressiva oder andere Arzneimittel umfassen, die zur Herstellung eines Medikamentes für die in einem der Ansprüche 6 bis 7 genannten Störungen von Nutzen sind.
DE60311101T 2002-07-09 2003-07-08 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido und 2,3-dihydro-2h-pyrrolo (2,1-b)-chinazolinon-derivate Expired - Lifetime DE60311101T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/EP02/07608 2002-07-09
EP0207608 2002-07-09
PCT/EP2003/007297 WO2004004733A1 (en) 2002-07-09 2003-07-08 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido and 2,3-dihydro-2h-pyrrolo[2,1-b]-quinazolinone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60311101D1 DE60311101D1 (de) 2007-02-22
DE60311101T2 true DE60311101T2 (de) 2007-06-21

Family

ID=30011039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60311101T Expired - Lifetime DE60311101T2 (de) 2002-07-09 2003-07-08 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido und 2,3-dihydro-2h-pyrrolo (2,1-b)-chinazolinon-derivate

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7067519B2 (de)
EP (1) EP1521583B1 (de)
JP (1) JP4498922B2 (de)
CN (1) CN1556705B (de)
AU (1) AU2003246657A1 (de)
CA (1) CA2460051A1 (de)
DE (1) DE60311101T2 (de)
ES (1) ES2278197T3 (de)
IL (1) IL166100A0 (de)
MX (1) MXPA04002269A (de)
NO (1) NO20050668L (de)
NZ (1) NZ538029A (de)
PL (1) PL373223A1 (de)
RU (1) RU2005103398A (de)
WO (1) WO2004004733A1 (de)
ZA (1) ZA200500026B (de)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2520839A1 (en) 2003-04-28 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Quinoxalinone-3- one derivatives as orexin receptor antagonists
EP1607069B1 (de) * 2004-06-15 2009-12-23 Tornier Inverse Schultertotalprothese
AU2007272854B2 (en) 2006-07-14 2013-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
CN101511833A (zh) * 2006-08-28 2009-08-19 埃科特莱茵药品有限公司 1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,5-三氮杂-甘菊环烃衍生物
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
EP2125823B1 (de) 2006-12-22 2012-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazinderivate
US8263586B2 (en) 2007-05-18 2012-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. OXO bridged diazepan orexin receptor antagonists
EP2150115B1 (de) 2007-05-23 2013-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopropylpyrrolidinorexin-rezeptorantagonisten
RS52200B (en) 2007-05-23 2012-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. PIRIDIL PIPERIDIN ORREXIN ANTAGONIST RECEPTORA
EP2161266A1 (de) 2008-08-22 2010-03-10 EVOTEC Neurosciences GmbH Benzofuranderivate als Orexin-Rezeptorantagonisten
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
ES2735411T3 (es) 2009-10-23 2019-12-18 Janssen Pharmaceutica Nv Octahidropirrolo[3,4-c]pirroles disustituidos como moduladores del receptor de orexina
EP2491034B1 (de) 2009-10-23 2013-12-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Kondensierte heterocyclische verbindungen als orexinrezeptormodulatoren
EP2491031B1 (de) 2009-10-23 2013-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Kondensierte heterocyclische verbindungen als orexinrezeptormodulatoren
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011138265A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indole and indazole derivatives as orexin receptor antagonists
WO2011138266A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indolizine and imidazopyridine derivatives as orexin receptor antagonists
EP3243385B1 (de) 2011-02-25 2021-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neue cyclische azabenzimidazolderivate als antidiabetika
WO2012145581A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators
EP2733144B1 (de) * 2011-07-13 2016-01-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Neue verbindung mit parp-hemmender wirkung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
EP2811997B1 (de) 2012-02-07 2018-04-11 Eolas Therapeutics Inc. Substituierte proline/piperidine als orexin-rezeptorantagonisten
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2958562A4 (de) 2013-02-22 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme Antidiabetische bicyclische verbindungen
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016025669A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Eolas Therapeutics, Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
CA3013927C (en) 2016-02-12 2024-02-13 Astrazeneca Ab Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators
MA43468B1 (fr) 2016-03-10 2020-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Méthodes de traitement de la dépression à l'aide d'antagonistes de récepteurs de l'orexine-2
US20190151304A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Rechercjae Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory
EP3551176A4 (de) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetische heterocyclische verbindungen
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
CN111032039B (zh) 2017-08-03 2024-03-26 卡莱克汀科学有限责任公司 用于预防和治疗医学障碍的化合物及其用途
JP7379374B2 (ja) 2018-12-12 2023-11-14 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom
HU191192B (en) * 1982-11-16 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for producing new azepino /1,2-a/ pyrimidine derivatives of bronchodilating activity and acid additional salts thereof and pharmaceiutical compositions containing them
US4678499A (en) * 1985-03-11 1987-07-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
US5753664A (en) * 1995-03-16 1998-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
US6057315A (en) * 1996-12-09 2000-05-02 Warner-Lambertt Company Antibacterial agents
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
JP4633925B2 (ja) 1998-05-08 2011-02-16 スミスクライン ビーチャム ピー エル シー フェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体
DE60013250T2 (de) 1999-02-12 2005-09-08 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Phenylharnstoff- und Phenylthioharnstoffderivate als Orexinrezeptorantagonisten
WO2000047576A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham Plc Cinnamide derivatives as orexin-1 receptors antagonists
AU2910600A (en) * 1999-02-12 2000-08-29 Smithkline Beecham Plc Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives
DE19906975B4 (de) * 1999-02-19 2004-04-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Arzneiform zur Behandlung von Alzheimer'scher Demenz
WO2001066099A2 (en) * 2000-03-06 2001-09-13 Astrazeneca Ab Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2001085693A1 (fr) 2000-05-11 2001-11-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés n-acyltétrahydroisoquinoline
AU2001272476A1 (en) 2000-06-16 2001-12-24 Smithkline Beecham Plc Piperidines for use as orexin receptor antagonists
ATE286897T1 (de) * 2000-11-28 2005-01-15 Smithkline Beecham Plc Morpholinderivate als antagonisten an orexinrezeptoren
GB0121214D0 (en) * 2001-08-31 2001-10-24 Btg Int Ltd Synthetic method
CA2462441A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Pier F. Cirillo 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
US6676976B2 (en) * 2002-03-21 2004-01-13 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the production of vasicine

Also Published As

Publication number Publication date
EP1521583A1 (de) 2005-04-13
ZA200500026B (en) 2005-10-20
AU2003246657A1 (en) 2004-01-23
JP2005532381A (ja) 2005-10-27
CN1556705A (zh) 2004-12-22
RU2005103398A (ru) 2006-06-27
MXPA04002269A (es) 2004-06-29
US7067519B2 (en) 2006-06-27
ES2278197T3 (es) 2007-08-01
NZ538029A (en) 2006-08-31
CA2460051A1 (en) 2004-01-15
IL166100A0 (en) 2006-01-15
DE60311101D1 (de) 2007-02-22
JP4498922B2 (ja) 2010-07-07
PL373223A1 (en) 2005-08-22
CN1556705B (zh) 2010-04-28
US20050009852A1 (en) 2005-01-13
EP1521583B1 (de) 2007-01-10
WO2004004733A1 (en) 2004-01-15
NO20050668L (no) 2005-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60311101T2 (de) 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido und 2,3-dihydro-2h-pyrrolo (2,1-b)-chinazolinon-derivate
DE60132017T2 (de) Neue benzazepine und ähnliche heterocyclische derivate,die als orexin rezeptor antagonisten geeignet sind
DE60108236T2 (de) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-derivate
DE60207894T2 (de) 4-(piperidyl- und pyrrolidyl-alkyl-ureido)-chinoline als urotensin ii rezeptor antagonisten
DE60015927T2 (de) Phenylharnstoff und phenylthioharnstoffderivate
DE69730345T2 (de) Triarylethanderivate als pde iv hemmer
DE69920732T2 (de) Bicyclische stickstoffheteroaryl verbindungen
DE60034239T2 (de) Aromatische stickstoffhaltige sechs-ring-verbindungen
DE60302336T2 (de) Neue pyridin- und quinolin-derivate
DE602004011204T2 (de) Quinoxalin-3-on-verdindungen als orexin-rezeptor antagonisten.
EP2059520B1 (de) 1,4,5,6,7,8-hexahydro-1,2,5-triaza-azulen-derivate als orexinrezeptor-antagonisten
AU2001260113A1 (en) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
DE60037308T2 (de) Bis-sulfonamiden
KR20050043967A (ko) 1-피리딘-4-일-요소 유도체
DE60129132T2 (de) Inhibitoren der alpha-l beta-2 vermittelten zelladhäsion
DE60110278T2 (de) 4-Sulfonamid-Piperidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6316437B1 (en) Spirohydantoin compounds and uses thereof
IL195747A (en) Pyrimidine and quinazoline derivatives ,process for their manufacture, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof in the preparation of medicaments
DE19904710A1 (de) Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP3085695A1 (de) Substituierte triazinonverbindung und t-typ-calciumkanalhemmer
DE60305519T2 (de) Sulfonamidderivate als antipsychotische mittel
DE60224223T2 (de) Neue alkylsulfonamide als endothelinantagonisten
DE60013257T2 (de) In 6-stellung substituierte heterochinolincarbonsäure-derivate und ihre additionssalze und verfahren zur herstellung beider
KR20050018945A (ko) 7,8.9,10-테트라하이드로-6Ｈ-아제피노,6,7,8,9-테트라하이드로-피리도 및2,3-디하이드로-2Ｈ-피롤로[2,1-ｂ]-퀴나졸리논 유도체
EP1620409B1 (de) Quinoxalin-3-on-verdindungen als orexin-rezeptor antagonisten.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition