ITMI20120424A1 - Composti chimici - Google Patents
Composti chimici Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20120424A1 ITMI20120424A1 IT000424A ITMI20120424A ITMI20120424A1 IT MI20120424 A1 ITMI20120424 A1 IT MI20120424A1 IT 000424 A IT000424 A IT 000424A IT MI20120424 A ITMI20120424 A IT MI20120424A IT MI20120424 A1 ITMI20120424 A1 IT MI20120424A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- methyl
- azabicyclo
- pyrimidin
- phenyl
- heptan
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 136
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 claims description 51
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- -1 (1R, 3S, 6S) -3 - (((5-chloropyridin-2-yl) amino) methyl) -2-azabicyclo [4.1.0] heptan-2-yl Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- ACWUXIWHMGKPIR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-pyrimidin-2-ylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(C)=CC=C1C1=NC=CC=N1 ACWUXIWHMGKPIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- PIHOWHYYGCVGGR-YESZJQIVSA-N (2-methyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)-[(1s,4s,6r)-4-[[[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)C=1N=C(SC=1C=1C=CC=CC=1)C)NC1=NC=CC(C(F)(F)F)=N1 PIHOWHYYGCVGGR-YESZJQIVSA-N 0.000 claims description 3
- DKFVDBZUQNLJFJ-YTQUADARSA-N (2-methyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)-[(1s,4s,6r)-4-[[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)C=1N=C(SC=1C=1C=CC=CC=1)C)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 DKFVDBZUQNLJFJ-YTQUADARSA-N 0.000 claims description 3
- WOYGRVHIGWIFDG-LIVBEALHSA-N (5-chloro-2-pyrimidin-2-ylphenyl)-[(1r,4s,6s)-4-[[[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(NC[C@H]2N([C@H]3C[C@H]3CC2)C(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C=2N=CC=CN=2)=C1 WOYGRVHIGWIFDG-LIVBEALHSA-N 0.000 claims description 3
- KBWFHGKAIFXYHI-XUWXXGDYSA-N (5-chloro-2-pyrimidin-2-ylphenyl)-[(1r,4s,6s)-4-[[[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(NC[C@H]2N([C@H]3C[C@H]3CC2)C(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C=2N=CC=CN=2)=N1 KBWFHGKAIFXYHI-XUWXXGDYSA-N 0.000 claims description 3
- SRILNFBWOFVGER-GZRFBZBPSA-N (5-chloro-2-pyrimidin-2-ylphenyl)-[(1s,4s,6r)-4-[(5-fluoropyridin-2-yl)oxymethyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound N1=CC(F)=CC=C1OC[C@H]1N(C(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C=2N=CC=CN=2)[C@@H]2C[C@@H]2CC1 SRILNFBWOFVGER-GZRFBZBPSA-N 0.000 claims description 3
- SMOKIKJOSUFQBK-GZRFBZBPSA-N (5-chloro-2-pyrimidin-2-ylphenyl)-[(1s,4s,6r)-4-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxymethyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC[C@H]1N(C(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C=2N=CC=CN=2)[C@@H]2C[C@@H]2CC1 SMOKIKJOSUFQBK-GZRFBZBPSA-N 0.000 claims description 3
- WOYGRVHIGWIFDG-GZRFBZBPSA-N (5-chloro-2-pyrimidin-2-ylphenyl)-[(1s,4s,6r)-4-[[[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(NC[C@H]2N([C@@H]3C[C@@H]3CC2)C(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C=2N=CC=CN=2)=C1 WOYGRVHIGWIFDG-GZRFBZBPSA-N 0.000 claims description 3
- KBWFHGKAIFXYHI-DHSIGJKJSA-N (5-chloro-2-pyrimidin-2-ylphenyl)-[(1s,4s,6r)-4-[[[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(NC[C@H]2N([C@@H]3C[C@@H]3CC2)C(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C=2N=CC=CN=2)=N1 KBWFHGKAIFXYHI-DHSIGJKJSA-N 0.000 claims description 3
- HDOKGZKSVWLMQM-GZRFBZBPSA-N (5-chloro-2-pyrimidin-2-ylphenyl)-[(1s,4s,6r)-4-[[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC[C@H]1N(C(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C=2N=CC=CN=2)[C@@H]2C[C@@H]2CC1 HDOKGZKSVWLMQM-GZRFBZBPSA-N 0.000 claims description 3
- ASIMEGORLDCTGH-MMOPVJDHSA-N (5-methyl-2-pyrimidin-2-ylphenyl)-[(1r,4s,6s)-4-[[[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound N1([C@@H](CC[C@@H]2C[C@@H]21)CNC=1N=CC=C(C=1)C(F)(F)F)C(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=NC=CC=N1 ASIMEGORLDCTGH-MMOPVJDHSA-N 0.000 claims description 3
- VWKBXFRMTUNGMH-GJYPPUQNSA-N (5-methyl-2-pyrimidin-2-ylphenyl)-[(1r,4s,6s)-4-[[[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound N1([C@@H](CC[C@@H]2C[C@@H]21)CNC=1N=C(C=CN=1)C(F)(F)F)C(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=NC=CC=N1 VWKBXFRMTUNGMH-GJYPPUQNSA-N 0.000 claims description 3
- RAWLLFGTQNJIFC-MMOPVJDHSA-N (5-methyl-2-pyrimidin-2-ylphenyl)-[(1r,4s,6s)-4-[[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound N1([C@@H](CC[C@@H]2C[C@@H]21)CNC=1N=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=NC=CC=N1 RAWLLFGTQNJIFC-MMOPVJDHSA-N 0.000 claims description 3
- QBSVALMBAPBVFI-DJPFJPOOSA-N (5-methyl-2-pyrimidin-2-ylphenyl)-[(1s,4s,6r)-4-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxymethyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound N1([C@@H](CC[C@H]2C[C@H]21)COC=1N=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=NC=CC=N1 QBSVALMBAPBVFI-DJPFJPOOSA-N 0.000 claims description 3
- VWKBXFRMTUNGMH-TXPKVOOTSA-N (5-methyl-2-pyrimidin-2-ylphenyl)-[(1s,4s,6r)-4-[[[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound N1([C@@H](CC[C@H]2C[C@H]21)CNC=1N=C(C=CN=1)C(F)(F)F)C(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=NC=CC=N1 VWKBXFRMTUNGMH-TXPKVOOTSA-N 0.000 claims description 3
- RAWLLFGTQNJIFC-DJPFJPOOSA-N (5-methyl-2-pyrimidin-2-ylphenyl)-[(1s,4s,6r)-4-[[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound N1([C@@H](CC[C@H]2C[C@H]21)CNC=1N=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=NC=CC=N1 RAWLLFGTQNJIFC-DJPFJPOOSA-N 0.000 claims description 3
- YVGDGIZFXOCYCI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound S1C(C)=NC(C=O)=C1C1=CC=CC=C1 YVGDGIZFXOCYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOYNTPXUHYBPBR-DJPFJPOOSA-N 3-[(1s,4s,6r)-4-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptane-5-carbonyl]-4-pyrimidin-2-ylbenzonitrile Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1OC[C@H]1N(C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C#N)C=2N=CC=CN=2)[C@@H]2C[C@@H]2CC1 ZOYNTPXUHYBPBR-DJPFJPOOSA-N 0.000 claims description 3
- DBYFHDUGMQXTCQ-DJPFJPOOSA-N 3-[(1s,4s,6r)-4-[(5-fluoropyridin-2-yl)oxymethyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptane-5-carbonyl]-4-pyrimidin-2-ylbenzonitrile Chemical compound N1=CC(F)=CC=C1OC[C@H]1N(C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C#N)C=2N=CC=CN=2)[C@@H]2C[C@@H]2CC1 DBYFHDUGMQXTCQ-DJPFJPOOSA-N 0.000 claims description 3
- NIHKRCKLFVPWLJ-DJPFJPOOSA-N 3-[(1s,4s,6r)-4-[[(5-chloropyridin-2-yl)amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptane-5-carbonyl]-4-pyrimidin-2-ylbenzonitrile Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1NC[C@H]1N(C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C#N)C=2N=CC=CN=2)[C@@H]2C[C@@H]2CC1 NIHKRCKLFVPWLJ-DJPFJPOOSA-N 0.000 claims description 3
- DNGBUQDHCASASN-DJPFJPOOSA-N 4-pyrimidin-2-yl-3-[(1s,4s,6r)-4-[[[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptane-5-carbonyl]benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(NC[C@H]2N([C@@H]3C[C@@H]3CC2)C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C#N)C=2N=CC=CN=2)=C1 DNGBUQDHCASASN-DJPFJPOOSA-N 0.000 claims description 3
- HNXBEBKHZQFVRN-TXPKVOOTSA-N 4-pyrimidin-2-yl-3-[(1s,4s,6r)-4-[[[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptane-5-carbonyl]benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(NC[C@H]2N([C@@H]3C[C@@H]3CC2)C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C#N)C=2N=CC=CN=2)=N1 HNXBEBKHZQFVRN-TXPKVOOTSA-N 0.000 claims description 3
- XBOAKKSSZAKILV-DJPFJPOOSA-N 4-pyrimidin-2-yl-3-[(1s,4s,6r)-4-[[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptane-5-carbonyl]benzonitrile Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC[C@H]1N(C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C#N)C=2N=CC=CN=2)[C@@H]2C[C@@H]2CC1 XBOAKKSSZAKILV-DJPFJPOOSA-N 0.000 claims description 3
- BRQAZVCGIQFSOX-LIVBEALHSA-N [(1r,4s,6s)-4-[[(5-chloropyridin-2-yl)amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]-(5-chloro-2-pyrimidin-2-ylphenyl)methanone Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1NC[C@H]1N(C(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C=2N=CC=CN=2)[C@H]2C[C@H]2CC1 BRQAZVCGIQFSOX-LIVBEALHSA-N 0.000 claims description 3
- MHPGLZQCMJWSCB-GZRFBZBPSA-N [(1s,4s,6r)-4-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]-(5-chloro-2-pyrimidin-2-ylphenyl)methanone Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1OC[C@H]1N(C(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C=2N=CC=CN=2)[C@@H]2C[C@@H]2CC1 MHPGLZQCMJWSCB-GZRFBZBPSA-N 0.000 claims description 3
- BRQAZVCGIQFSOX-GZRFBZBPSA-N [(1s,4s,6r)-4-[[(5-chloropyridin-2-yl)amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]-(5-chloro-2-pyrimidin-2-ylphenyl)methanone Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1NC[C@H]1N(C(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C=2N=CC=CN=2)[C@@H]2C[C@@H]2CC1 BRQAZVCGIQFSOX-GZRFBZBPSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- DKFVDBZUQNLJFJ-NEWSRXKRSA-N (2-methyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)-[(1r,4s,6s)-4-[[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound C([C@@H]1CC[C@@H]2C[C@@H]2N1C(=O)C=1N=C(SC=1C=1C=CC=CC=1)C)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 DKFVDBZUQNLJFJ-NEWSRXKRSA-N 0.000 claims description 2
- XBOAKKSSZAKILV-MMOPVJDHSA-N 4-pyrimidin-2-yl-3-[(1r,4s,6s)-4-[[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptane-5-carbonyl]benzonitrile Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC[C@H]1N(C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C#N)C=2N=CC=CN=2)[C@H]2C[C@H]2CC1 XBOAKKSSZAKILV-MMOPVJDHSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 46
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 11
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 description 10
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 5
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 5
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 5
- 230000000446 orexinergic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- OUIBHCFUGWXKHT-MGURRDGZSA-N (4s)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C2CC21 OUIBHCFUGWXKHT-MGURRDGZSA-N 0.000 description 3
- IUPHMHDVSPSLME-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NC(C(O)=O)=C1C1=CC=CC=C1 IUPHMHDVSPSLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000598921 Homo sapiens Orexin Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 3
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- HDOKGZKSVWLMQM-LIVBEALHSA-N (5-chloro-2-pyrimidin-2-ylphenyl)-[(1r,4s,6s)-4-[[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl]methanone Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC[C@H]1N(C(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C=2N=CC=CN=2)[C@H]2C[C@H]2CC1 HDOKGZKSVWLMQM-LIVBEALHSA-N 0.000 description 2
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFMSICZVBGWOIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1Br LFMSICZVBGWOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXNKNUPGTNVGHT-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(I)C(C(Cl)=O)=C1 OXNKNUPGTNVGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMLNAEPKTRCSRH-UHFFFAOYSA-N 5-azabicyclo[4.1.0]heptane Chemical class C1CCNC2CC21 RMLNAEPKTRCSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POIWKEASAFSUCI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1I POIWKEASAFSUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- BRRQZFJHVHPNPS-KYHHOPLUSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1C2CC2CC[C@H]1CN Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C2CC2CC[C@H]1CN BRRQZFJHVHPNPS-KYHHOPLUSA-N 0.000 description 2
- HANQEPKLLBNMNC-UYJPIKCFSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1C2CC2CC[C@H]1CN1C(=O)c2ccccc2C1=O Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C2CC2CC[C@H]1CN1C(=O)c2ccccc2C1=O HANQEPKLLBNMNC-UYJPIKCFSA-N 0.000 description 2
- BRRQZFJHVHPNPS-LPEHRKFASA-N CC(C)(C)OC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2CC[C@H]1CN Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2CC[C@H]1CN BRRQZFJHVHPNPS-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- HANQEPKLLBNMNC-HEHGZKQESA-N CC(C)(C)OC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2CC[C@H]1CN1C(=O)c2ccccc2C1=O Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@@H]2C[C@@H]2CC[C@H]1CN1C(=O)c2ccccc2C1=O HANQEPKLLBNMNC-HEHGZKQESA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229940127340 Orexin Receptor Agonists Drugs 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- MNUVAPMABSFWAR-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-6-oxopiperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCC(=O)N1 MNUVAPMABSFWAR-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 229940125636 orexin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N orexin-a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)CSSC1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CNC=N1 OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N 0.000 description 2
- OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N orexin-b Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(N)=O)C1=CNC=N1 OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLUHLPGVFCFDDT-KYHHOPLUSA-N tert-butyl (4s)-4-(hydroxymethyl)-5-azabicyclo[4.1.0]heptane-5-carboxylate Chemical compound C1C[C@@H](CO)N(C(=O)OC(C)(C)C)C2CC21 MLUHLPGVFCFDDT-KYHHOPLUSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- IPSRAFUHLHIWAR-UHFFFAOYSA-N zinc;ethane Chemical compound [Zn+2].[CH2-]C.[CH2-]C IPSRAFUHLHIWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OUIBHCFUGWXKHT-XHNCKOQMSA-N (1s,4s,6r)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H]2C[C@@H]21 OUIBHCFUGWXKHT-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 2,1-benzoxazole Chemical compound C1=CC=CC2=CON=C21 FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INGWGCDYAJKXKP-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(I)C(C(O)=O)=C1 INGWGCDYAJKXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQSRVWNGCNSDNE-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-3-ylamino)propyl 4-[[3-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)phenyl]sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(O)C(C(=O)OCCCNC=3C=NC=CC=3)=CC=2)=C1 DQSRVWNGCNSDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEXDUVBQBNYSQV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-bromobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(C(O)=O)=C1 FEXDUVBQBNYSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRPQWTVTBCRPEL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1I NRPQWTVTBCRPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- DKMACHNQISHMDN-RPLLCQBOSA-N Almorexant Chemical compound C([C@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1[C@@H](C(=O)NC)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DKMACHNQISHMDN-RPLLCQBOSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100037757 Orexin Human genes 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WQHOLQQHMGXEAC-UHFFFAOYSA-N dimethyl(pyridin-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=CC=N1 WQHOLQQHMGXEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- PYFSLJVSCGXYAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-[[3-(2-hydroxyphenyl)phenyl]sulfonylamino]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 PYFSLJVSCGXYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2,5-dichloro-4-methylthiophen-3-yl)sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1C QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDGZDGRCWHDOU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-chloro-4-(2-hydroxyphenyl)thiophen-2-yl]sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C(Cl)S1 YGDGZDGRCWHDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000003249 myenteric plexus Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000001956 orexigenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002963 paraventricular hypothalamic nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 230000015355 regulation of circadian sleep/wake cycle, sleep Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000470 submucous plexus Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003447 supported reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Description
DESCRIZIONE
COMPOSTI CHIMICI
L’invenzione si riferisce a derivati 2-azabiciclo[4.1.0]eptanici innovativi e al loro uso come farmaci.
L’invenzione si riferisce al processo di preparazione di tali composti, composizione farmaceutica contenente uno o più composti di formula (I) e il loro uso come antagonisti duali dei recettori Orexin 1 e Orexin 2.
BACKGROUND DELL’INVENZIONE
Il segnale orexinico (o ipocretinico) à ̈ mediato da due recettori e da due peptidi che hanno azione agonista. I due peptidi (orexin A e orexin B), che da qui in avanti si definiranno orexine, si legano a due recettori, Orexin-1 e Orexin-2, con un’alta affinità . Il recettore Orexin-1 à ̈ selettivo per il peptide orexin A, mentre il recettore Orexin-2 si lega a entrambi i peptidi con affinità simile.
Le orexine sono il prodotto di scissione dello stesso gene che si chiama prepro-orexina. Nel sistema nervoso centrale i neuroni che esprimono il gene prepro-orexina, il precursore delle orexine, si trovano nell’area perifornicale e nell’ipotalamo dorsale e laterale (C. Peyron et al., J. Neurosci., 1998, 18(23), 9996- 10015). Le cellule orexinergiche in queste zone si proiettano verso altre regioni del cervello, estendendosi rostralmente nei bulbi olfattivi e caudalmente nella spina dorsale (Van den Pol, A.N. et al., J. Neuroscience., 1999, 19(8), 3171 -3182).
L’ampia distribuzione delle proiezioni orexiniche e dei neuroni che esprimono i recettori orexinici nel sistema nervoso centrale à ̈ un’indicazione del coinvolgimento di questi ultimi in svariate funzioni fisiologiche: alimentazione, risveglio, stress, piacere, metabolismo e riproduzione (T. Sakurai, Nature Reviews Neuroscience, 2007, 8(3), 171 -181).
Necrosi di cellule specifiche che esprimono recettori orexinici suggerisce che l’importante ruolo fisiologico delle orexine potrebbe avere un effetto sul risveglio, sull’alimentazione e sul metabolismo. (J. Hara et al., Neuron, 2001 , 30, 345-354). Un’elevata proiezione orexinica neuronale via nervo vago media probabilmente un ruolo centrale dell’orexina sui parametri cardiaci (W.K. Samson et al., Brain Res., 1999, 831 , 248-253; T. Shirasaka et al., Am. J. Physiol., 1999, 277, R1780- R1785; C.-T. Chen et al., Am. J. Physiol., 2000, 278, R692-R697), secrezione di acidi gastrici e motilità gastrica (A.L. Kirchgessner and M.-T. Liu, Neuron, 1999, 24, 941 -951 ; N. Takahashi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 254, 623-627).
Considerevoli evidenze indicano che il sistema orexinico à ̈ un importante modulatore del sonno; infatti, roditori cui si somministrano le orexine intracerebroventricolarmente, passano più tempo da svegli (Piper et al., J. Neurosci.2000, 12, 726-730).
L’effetto modulatore di orexin sul risveglio à ̈ stato attribuito alle proiezioni neuronali di orexin sui neuroni istaminergici nei nuclei tubero mammillari (TMN) (Yamanaka et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.2002, 290, 1237-1245). I neuroni TMN esprimono principalmente il recettore orexin-2, mentre orexin-1 à ̈ espresso in minore misura. I roditori cui à ̈ stato levato il gene prepro orexin oppure i cui neuroni orexinergici sono stati lesionati mostrano cicli sonno/veglia alterati simili alla narcolessia (Chemelli et al., Cell 1999, 98, 437-451 ; Hara et al., 2001 , supra). Si à ̈ dimostrato che nei modelli animali di narcolessia nel cane, i recettori orexin-2 sono mutati o non funzionanti (Lin et al., Cell 1999, 98, 365-376) e sembra che la narcolessia umana sia legata a una deficienza di segnale orexinico, probabilmente legato a un deficit immunitario di neuroni orexinergici nell’ipotalamo laterale Mignot et al., Am. J. Hum. Genet.2001, 68: 686-699; Minot & Thorsby, New England J. Med.2001 , 344, 692), oppure, più raramente, ad una mutazione del gene orexin-2 (Peyron et al., Nature Med. 2000, 6, 991 -997). La scoperta che sia i ratti sia i cani e gli umani trattati con un’antagonista duale dei recettori orexinici, ACT-078573 (Brisbare-Roch et al., Nature Medicine, 2007, 13, 150-155) presentano una diminuzione dello stato di veglia insieme a evidenze cliniche ed elettroencefalografiche (EEG) tipiche del sonno à ̈ una prova a supporto del ruolo del sistema orexinergico nella regolazione del ciclo sonno/veglia. Dati elettroencelografici indicano che il recettore orexin-2 sembra più importante del recettore orexin-1 nella modulazione del ciclo sonno/veglia (P. Malherbe et al., Molecular Pharmacology (2009) 76(3):618-31 ; C. Dugovic et al., J. Pharmacol. Exp. Then, 2009, 330(1 ), 142- 151 ). Disturbi del ciclo sonno/veglia potrebbero quindi proporsi come probabili target terapeutici per gli antagonisti del recettore Orexin-2. Esempi di tali disturbi sono disturbi concernenti il passaggio di transizione tra sonno e veglia, insonnia, sindrome delle gambe senza riposo (RLS), fuso-orario, disturbi del sonno legati a malattie neurologiche (e.s. mania, depressione, depressione maniacale, schizofrenia e dolore (fibromialgia, dolore neuropatico)). Il sistema orexingergico interagisce anche con il sistema dopaminergico nel cervello. Iniezioni intracerebroventricolari di orexina nei roditori aumentano l’attività locomotoria, grooming e stereotipie; questi effetti comportamentali si invertono quando si somministrano antagonisti del recettore dopaminergico D2 (Nakamura et al., Brain Research, 873(1 ), 181 -7). Di conseguenza, i modulatori di orexin-2 potrebbero servire a trattare vari disordini neurologici; es. gli agonisti o sovraregolatori potrebbero trattare la catatonia mentre gli antagonisti o sottoregolatori potrebbero trattare il morbo di Parkinson, sindrome di Tourette, ansia, delirio e demenza.
Recenti evidenze indicano, inoltre, un ruolo dell’orexina nella patogenesi del morbo di Alzheimer (Kang et al, Science Express, 2009, 1 -10). Si à ̈ dimostrato che i livelli di betaamiloidi nel fluido interstiziale celebrale variano durante il giorno in soggetti, sia umani sia roditori, con privazione del sonno, causando nei roditori un aumento significativo di livelli di beta-amiloidi nel fluido interstiziale, infatti somministrazione di antagonisti duali dei recettori orexinici sopprimono i livelli di beta amiloidi interstiziali e aboliscono la variazione diurna naturale di amiloidi beta. La riduzione dei livelli di amiloidi beta interstiziali à ̈ correlata alla riduzione della formazione di placche amiloidi, tipico del morbo di Alzheimer e conseguentemente la regolazione del sonno potrebbe potenzialmente inibire l’aggregazione dei beta amiloidi e rallentare la progressione del morbo di Alzheimer.
I neuroni orexigenici proiettano in varie regioni del cervello associati al piacere (T. Sakurai, supra) infatti la ricerca, che si sta focalizzando su modelli animali di assunzione di sostanze stupefacenti, del piacere ad esse correlato e successiva riabilitazione, ha ampliato i riferimenti tra sistema orexinergico e dipendenza da droghe. Un ampio set di dati suggerisce che l’uso di sostanze stupefacenti attiva il sistema orexinico, che a sua volta aumenta il piacere a esse correlato e la ricerca di tali sostanze (G. Aston-Jones et al., Neuropharmacology, 2009, 56 (Suppl 1 ) 112-121.
Quindi à ̈ stato dimostrato che esistono interazioni tra la nicotina (J. K. Kane et al., Endocrinology, 2000, 141 (10), 3623-3629; J. K. Kane et al., Neurosci. Lett, 2001 , 298(1 ), 1 -4), morfina (D. Georgescu, et al., J. Neurosci., 2003, 23(8), 3106-3111 ) ed anfetamina (C. J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58(1 ), 185-94) ed il sistema orexinergico. Ulteriori studi da vari laboratori hanno dimostrano un importante relazione tra il sistema orexinico ed il consumo di etanolo. Per esempio, si à ̈ dimostrato che il consumo di alcol in un ceppo di ratti resi dipendenti da alcol sovraesprime mRNA orexinico nell’ipotalamo laterale e che un antagonista del recettore Orexin-1 riduce l’astinenza da alcol (Lawrence, et. al., Br. J. Pharmacol., 2006, 148, 752-759).
E’ stato anche dimostrato che il trattamento con un antagonista del recettore orexin-1 diminuisce l’astinenza da etanolo (Richards, et. al., Psychopharmacology, 2008, 199 (1 ), 109-117). Altri studi hanno dimostrato che a un ritorno compulsivo di consumo di alcool segue un aumento dell’attivazione FOS (fruttoligosaccaridi) nei neuroni orexinici (Dayas, et.
al., Biol. Psychiatry, 2008, 63 (2), 152-157 and Hamlin, et. al., Neuroscience, 2007, 146, 525-536). Studi hanno inoltre dimostrato che a un aumento di consumo di alcool segue un’infusione di orexin nel nucleo paraventricolare dell’ipotalamo o nell’ipotalamo laterale (Schneider, et. al., Alcohol. Clin. Exp. Res., 2007, 37(11), 1858-1865).
Questi studi evidenziano che una modulazione del sistema orexinergico causa preferenza verso il consumo di alcool, proponendo gli antagonisti dei recettori orexinici come possibili farmaci per il trattamento di abuso di alcol.
Le orexine e i corrispettivi recettori sono stati ritrovati sia nel plesso sottomucoso sia in quello mienterico del sistema nervoso intestinale, e si à ̈ osservato che le orexine producono un aumento della motilità in vitro (Kirchgessner & Liu, Neuron 1999, 24, 941 - 951 ) e stimolano un secrezione gastrica in vitro (Takahashi et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.
1999, 254, 623-627). Tuttavia gli effetti mediati dalle orexine sull’intestino potrebbero essere attivati dalle proiezioni via nervo vago (van den Pol, 1999, supra), considerando che sia la vagotomia sia l’atropina bloccano l’aumento di secrezione gastrica mediata da iniezione intracerebroventricolare di orexina (Takahashi et al., 1999, supra). Gli antagonisti dei recettori orexinici o altri sottoregolatori che mediano i recettori orexinici potrebbero quindi essere impiegati in possibili cure per ulcere, sindrome dell’intestino irritabile, diarrea e reflusso gastroesofageo. Inoltre, anche l’aumento di peso potrebbe essere influenzato dall’effetto che l’orexin ha sull’appetito e sul metabolismo (T. Sakurai et al., Cell, 1998, 92(4), 573-585; T. Sakurai, Reg. Pept, 1999, 85(1 ), 25-30). Alcuni effetti dell’orexina sul metabolismo e sull’appetito potrebbero anche essere mediati nell’intestino in cui, come già detto, le orexine alterano sia la mobilità gastrica sia la secrezione di succhi gastrici. Gli antagonisti dei recettori orexinici potrebbero quindi essere utili nel trattamento dell’obesità e sovrappeso o condizioni legate all’obesità e sovrappeso, come per esempio la resistenza all’insulina, diabete di tipo II, iperlipemia, calcoli biliari, angina, ipertensione, affanno, tachicardia, infertilità , apnea durante il sonno, dolori muscolari, vene varicose e osteoartrite. Invece, agonisti dei recettori orexinici si potrebbero utilizzare nel trattamento di diminuzione di peso o condizioni legate alla diminuzione di peso, come per esempio ipotensione, bradicardia, amenorrea e infertilità e disturbi alimentari come anoressia e bulimia. Si à ̈ dimostrato che quando si somministrano le Orexine intracerebroventricolarmente si ha un aumento della pressione arteriosa e del battito cardiaco negli animali liberi di muoversi (svegli) (Samson et al., Brain Res.1999, 831 , 248-253; Shirasaka et al., Am. J. Physiol. 1999, 277, R1780-R1785) e negli animali anestetizzati con uretani (Chen et al., Am. J. Physiol.2000, 278, R692-R697), con risultati simili.
Gli agonisti dei recettori orexinici potrebbero quindi essere candidati per il trattamento dell’ipotensione, bradicardia, collasso cardiaco, mentre gli antagonisti dei recettori orexinici potrebbero rivelarsi utili nel trattamento dell’ipertensione, tachicardia e altri tipi di aritmie, angina pectoris e infarto.
Da questa introduzione, si può dedurre che l’individuazione di antagonisti dei recettori orexinici, in una forma di realizzazione modulatori del recettore orexina-2, potrebbe dimostrarsi di grande beneficio per lo sviluppo di agenti terapeutici dedicati al trattamento di una vasta varietà di malattie in cui sono coinvolti questi recettori.
Alcuni antagonisti orexinici sono stati rivendicati nei brevetti internazionali: WO2010/0480116, WO2010/051238, WO2006/127550, WO2010/060470, WO2010/060471, WO2003/051368, WO2011/076747 e WO2009/016564. Rimane, comunque, la necessità di trovare antagonisti potenti dei recettori orexinici con proprietà farmaceutiche confacenti.
L’oggetto di questa invenzione à ̈ di fornire composti 2-azabiciclo[4.1.0]eptanici con attività antagonista duale sui recettori orexin 1 e orexin 2.
RIASSUNTO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione descrive un composto di formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile:
dove
X Ã ̈ NH oppure O;
Q Ã ̈ un gruppo eteroarilico a 5 o 6 atomi;
A à ̈ fenile o un gruppo eteroarilico a 5 o 6 atomi, che può essere sostituito con uno o più sostituenti scelti nel gruppo costituito da: C1-C4 alchile, alogeno, alo C1-C4 alchile, C1-C4 alcossi, CN;
B può assumere significati diversi da A ed à ̈ un fenile o un gruppo eteroarilico a 5-6 atomi, che può essere sostituito con uno o più sostituenti scelti nel gruppo costituito da: C1-C4 alchile, alogeno, alo C1-C4 alchile, C1-C4 alcossi, CN;
I composti con formula (I) sono rivendicati come enantiomeri (S) intorno al carbonio rappresentato con un asterisco (*). In questo contesto, si intende che gli stereoisomeri arricchiti nella configurazione (S) della formula (I) corrispondono almeno ad un 90% e.e in una forma di realizzazione. In un’altra forma di realizzazione corrispondono almeno al 95% e.e. In un'altra forma di realizzazione gli isomeri corrispondono almeno al 99% e.e.
Questa invenzione, nel suo scopo di tutelare, include tutti i possibili isomeri e miscele raceme. Laddove siano presenti altri centri di simmetria, questa invenzione comprende tutti i possibili diastereoisomeri e relative miscele.
Nella prima forma di realizzazione, la presente invenzione, rivendica un composto con formula (II), che corrisponde al composto con formula (I) in cui
H
N
N Q R
O (II)
N
R1
N
X Ã ̈ N-H, A Ã ̈ un derivato fenilico, B Ã ̈ un derivato pirimidinico e Q, R e R1sono definiti come sopra.
In un’altra forma, l’invenzione rivendica composizioni farmaceutiche comprendente un composto con formula (I) ed un veicolo farmaceuticamente accettabile.
Inoltre, l’invenzione riguarda composti di Formula (I) come farmaci, in particolare il loro uso per la realizzazione di un farmaco per il trattamento delle patologie legate agli antagonisti dei recettori OX1/OX2, quali trattamento dell’obesità , disturbi del sonno, disturbi di tipo compulsivo, dipendenza da droghe e schizofrenia.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione rivendica un composto di formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile:
dove
X Ã ̈ NH oppure O;
Q Ã ̈ un gruppo eteroarilico a 5 o 6 atomi;
A à ̈ fenile o un gruppo eteroarilico a 5 o 6 atomi, che può essere sostituito con uno o più sostituenti scelti nel gruppo costituito da: C1-C4 alchile, alogeno, alo C1-C4 alchile, C1-C4 alcossi, CN;
B può assumere significati diversi da A ed à ̈ un fenile o un gruppo eteroarilico a 5-6 atomi, che può essere sostituito con uno o più sostituenti scelti nel gruppo costituito da: C1-C4 alchile, alogeno, alo C1-C4 alchile, C1-C4 alcossi, CN;
Il termine “anello eteroaromatico a 5 o 6 atomi†si riferisce a gruppi eterociclici, monociclici a 5 o 6 atomi di carbonio contenenti 1 o 3 eteroatomi ed aventi almeno un eteroatomo selezionato tra azoto, ossigeno e zolfo e contenente almeno un atomo di carbonio.
Esempi di gruppo eterociclici a 5 o 6 atomi includono: pirroli, imidazoli, pirazoli, ossazoli, isossazoli, ossadiazoli, isotiazoli, tiazoli, furani, tienili, tiadiazoli, piridine, triazoli, triazine, piridazine, pirimidine e pirazine.
Il termine “C1-C4 alchili†si riferiscono a gruppi alchilici aventi da uno a quattro atomi di carbonio, in tutte le forme isomeriche come metile, etile, propile, isopropile, butile, sec-butile e tert-butile. Il termine “n-C1-C4 alchile†si riferisce a gruppi alchilici non ramificati.
Il termine “C1-C4 alcossi†si riferisce a catene alcossi (o alchilossi) ramificate o lineari aventi da uno a quattro atomi di carbonio, come metossi, etossi, propossi, isopropossi, butossi, sec-butossi e tert-butossi.
Il termine “alogeno†e la sua abbreviazione “alo†si riferisce a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) o iodo (I). Quando si utilizza il termine “alo†prima di un altro gruppo, si indica che il gruppo à ̈ sostituito da uno, due o tre atomi di alogeni. Per esempio "alo C1-4alchile" si riferisce a un gruppo quale trifluorometile, bromoetile, trifluoropropile e altri gruppi derivanti da C1-4alchile come definiti sopra; ed il termine "alo C1-4alcossi" si riferisce ai gruppi quali trifluorometossi, bromometossi, bromoetossi, trifluoropropossi ed altri gruppi derivati da C1-
4alcossi come definiti sopra;.
Ognuno di questi gruppi può essere attaccato al resto della molecola in qualsiasi posizione accettabile.
Come utilizzato qui, con il termine “sale†ci si riferisce a un sale qualsiasi di uno dei composti dell’invenzione preparato da un acido o una base organica e inorganica, sali di ammonio quaternario a sali interni. Sali fisiologicamente accettabili sono quelli particolarmente tollerabili in applicazioni farmaceutiche per la loro migliore solubilità rispetto ai corrispettivi composti. Tali sali devono chiaramente avere anioni o cationi tollerabili farmaceuticamente e sali farmaceuticamente accettabili implicano l’addizione di acidi inorganici quali cloridrico, bromidrico, iodidrico, fosforico, meta fosforico, nitrico, solforico, e con acidi organici quali tartarico, acetico, trifluoroacetico, citrico, malico, lattico, fumarico, benzoico, formico, propionico, glicolico, gluconico, maleico, succinico, canfosolfonico, isotonico, mucico, gentisico, isonicotinico, saccarico, glucoronico, furoico, glutammico, ascorbico, antranilico, salicilico, fenilacetico, mandelico, embonico (pamoico), metansolfonico, etansolfonico, pantotenico, stearico, solfinico, alginico, galatturonico e arilsolfonico, per esempio benzensolfonico e p-toluensolfonico; sali formati da addizione di basi con metalli alcalino e alcalino terrosi e basi organiche quali la N. N-dibenziletilendiammina, cloro procaina, colina, dietanolammina, etilendiammina, meglumina (N-metilglucamina), lisina e procaina e sali interni. Sali non aventi anioni e cationi fisiologicamente accettabili fanno comunque parte di questa invenzione come intermedi utili per la preparazione di sali che sono invece fisiologicamente tollerabili e/o per un uso nonterapeutico come, per esempio, per test in vitro.
I sali farmacologicamente accettabili del composto di formula (I) potrebbero anche essere preparati da altri sali, compresi quelli farmacologicamente tollerabili, usando metodi convenzionali.
Chimici organici esperti sono nella condizione di capire che i composti organici possono formare complessi con i solventi di reazione o di precipitazione o di cristallizzazione. Questi complessi sono meglio noti come “solvati†. Per esempio un complesso con l’acqua si chiama “idrato†. Anche i solvati dei composti dell’invenzione sono parte di tale invenzione. I composti di formula (I) possono facilmente essere isolati con all’interno molecole di solvente di cristallizzazione o evaporazione per dare il corrispondente solvato.
Inoltre, i profarmaci sono inclusi in questa invenzione. Come usato qui, il termine profarmaco denota un composto che all’interno del corpo viene trasformato, per esempio per idrolisi nel sangue, nella sua forma attiva avente effetti terapeutici. I profarmaci farmaceuticamente accettabili sono descritti in T. Higuchi e V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems†, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, e in D. Fleisher, S. Ramon e H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs†, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130.
Si definiscono profarmaci tutti quei veicoli legati covalentemente che, quando somministrati al paziente, rilasciano il composto con struttura (I). I profarmaci sono generalmente preparati modificando gruppi funzionali in un modo tale che le modificazioni si stacchino o per manipolazione di routine o in vivo dando il composto di partenza. I profarmaci comprendono i composti di questa invenzione dove, per esempio, i gruppi ossidrili, amminici e solfurici sono legati ad un gruppo che, una volta somministrato al paziente, à ̈ rilasciato per dare l’ossidrile, l’ammina o il solfuro libero.
Quindi esempi rappresentativi di profarmaci sono (ma non solo limitati a) acetati, formiati e benzoati per gli alcoli, le ammine e i solfuri dei composti con formula (I). Inoltre, nel caso di acidi carbossilici (-COOH) potrebbero utilizzarsi gli esteri quali metilesteri, etilesteri e simili. Gli esteri potrebbero sia essere attivi come tali sia essere idrolizzati in vivo.
Si definiscono esteri idrolizzabili in vivo e farmaceuticamente accettabili quelli che, nel corpo umano, si decompongono facilmente formando i corrispettivi acidi o sali.
Inoltre, alcune forme cristalline del composto con struttura (I) possono esistere anche come polimorfi e sono inclusi nell’invenzione.
Da qui in poi, composti con formula (I), corrispettivi sali farmaceuticamente accettabili e solvati definiti in qualsiasi punto dell’invenzione (eccetto intermedi di processi chimici) sono considerati “composti dell’invenzione†.
Gli esperti in materia capiranno che nella preparazione dei composti dell’invenzione o dei solvati, potrebbe essere necessario e/o desiderabile proteggere uno o più gruppi sensibili in modo da prevenire reazioni secondarie indesiderabili. Gruppi protettivi appropriati all’uso sono ben noti a chi à ̈ esperto in materia e possono essere utilizzati in un modo convenzionale. Vedi per esempio “Protective groups in organic synthesis†di T.W. Greene e P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991) oppure “Protecting Groups†di P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994).
Esempi di gruppi protettivi adatti a funzione amminica sono gruppi tipo acilici (es. formile, trifluoroacetile, acetile), uretani aromatici (es. benzilossicarbonil (Cbz) e Cbz sostituiti), uretani alifatici (es.9-fluorenilmetossicarbonil (Fmoc), t-butilossicarbonile (Boc), isopropilossicarbonile, cicloesilossicarbonile) ed alchilici (es. benzile, tritile, clorotritile). Esempi di gruppi protettivi adatti per l’ossigeno potrebbero essere alchilsilili, tipo il trimetilsile o il tert-butildimetilsilile; eteri alchilici tipo il tetraidropiranile o tert-butile; o esteri tipo acetati.
Quando si vuole uno specifico enantiomero di un composto di formula (I), questo potrebbe essere ottenuto per esempio dalla risoluzione della corrispondente miscela enantiomerica di un composto di formula (I) utilizzando metodi convenzionali. Quindi l’enantiomero potrebbe essere ottenuto dal composto di formula (I) racemo usando procedure di HPLC chirale.
Il soggetto dell’invenzione comprende anche composti isotopici, che sono identici a quelli di formula (I) eccetto che uno o più atomi sono sostituiti da un atomo avente massa atomica e numero di massa diversa dalla massa atomica o dal numero di massa normalmente trovato in natura. Esempi d’isotopi che possono essere incorporati tra i composti dell’invenzione e corrispondenti sali comprendono isotopi dell’idrogeno, carbonio, azoto, ossigeno, fosforo, zolfo, fluoro, iodo e cloro quali 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I.
Composti della presente invenzione e corrispettivi sali che contengono gli isotopi già menzionati e/o isotopi di altri atomi fanno parte della presente invenzione. I composti radio marcati della presente invenzione, per esempio quelli in cui isotopi radioattivi quali 3H, 14C sono incorporati, sono utili nella determinazione della distribuzione nei tessuti del farmaco e/o substrato. Isotopi triziati, ovvero 3H, e marcati con carbonio 14, ovvero 14C, sono particolarmente preferiti per la loro facilità di preparazione e rilevazione. Isotopi 11C e 18F sono particolarmente utili nella PET (tomografia ad emissione di positroni), e isotopi
125Isono particolarmente utili in SPECT (tomografia computerizzata ad emissione di fotone singolo), tutte utili nelle immagini del cervello. Inoltre, la sostituzione con isotopi pesanti quali il deuterio, ovvero 2H, può fornire alcuni vantaggi terapeutici risultanti da aumentata stabilità metabolica, per esempio un’aumentata emivita in vivo o una dose necessaria inferiore e, dunque essere preferita in alcune circostanze. Composti marcati isotopicamente di formula I e seguenti possono in genere essere preparati seguendo le procedure mostrate negli schemi e/o negli esempi seguenti, sostituendo reagenti marcati isotopicamente facilmente reperibili a reagenti non marcati.
Alcuni gruppi/sostituenti compresi nella presente invenzione possono essere presenti come isomeri. La presente invenzione comprende nel proprio scopo tutti quegli isomeri, compresi racemati, enantiomeri e miscele dei precedenti. Alcuni dei gruppi etero aromatici compresi nei composti di formula (I) possono esistere in una o più forme tautomeriche. La presente invenzione include tutte quelle forme tautomeriche, miscele comprese.
In generale i composti o i sali dell’invenzione devono essere intesi escludendo quei composti (se esistono) che sono così chimicamente instabili, di per se o in acqua, da essere chiaramente non utilizzabili per uso farmaceutico attraverso qualunque via di somministrazione, sia orale, parenterale o altre. Questi composti sono noti agli esperti in materia. Profarmaci o composti che sono stabili ex vivo e che sono convertiti nel corpo di un mammifero (in particolare umano) a dare i composti dell’invenzione sono comunque compresi.
In una prima forma di realizzazione, la presente invenzione rivendica un composto di formula (II), corrispondente ad un composto di formula (I) in cui
H N N Q R
O (II)
N
R1
N
X Ã ̈ N-H, A Ã ̈ un derivato fenilico, B Ã ̈ un derivato pirimidinico e Q, R eR1sono definiti come sopra.
In una seconda forma di realizzazione, la presente invenzione rivendica un composto di formula (III), corrispondente ad un composto di formula (I) in cui
H N N Q
R N
O
(III)
S
R1
X Ã ̈ N-H, A Ã ̈ un derivato tiazolico, B Ã ̈ un derivato fenilico e Q, R e R1sono definiti come sopra.
In una terza forma di realizzazione, la presente invenzione rivendica un composto di formula (IV), corrispondente ad un composto di formula (I) in cui
O N Q
R
(IV)
O N
R1
N
X Ã ̈ O, A Ã ̈ un derivato fenilico, B Ã ̈ un derivato pirimidinico e Q, R e R1sono definiti come sopra.
In una quarta forma di realizzazione, la presente invenzione rivendica un composto di formula (V), corrispondente ad un composto di formula (I) in cui
H N N Q R
O (V)
N
R1
N
X Ã ̈ N-H, A Ã ̈ un derivato fenilico, B Ã ̈ un derivato pirimidinico e Q, R e R1sono definiti come sopra.
In una quinta forma di realizzazione, la presente invenzione rivendica un composto di formula (VI), corrispondente ad un composto di formula (I) in cui
H N N Q
R N
O (VI)
S
R1
X Ã ̈ N-H, A Ã ̈ un derivato tiazolico, B Ã ̈ un derivato fenilico e Q, R e R1sono definiti come sopra.
Composti di esempio dell’invenzione includono:
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
4-(pirimidin-2-il)-3-((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbonil)benzonitrile;
((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanone;
(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
4-(pirimidin-2-il)-3-((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbonil)benzonitrile;
3-((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbonil)-4-(pirimidin-2-il)benzonitrile;
4-(pirimidin-2-il)-3-((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbonil)benzonitrile;
(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
(2-metil-5-feniltiazol-4-il)((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanone;
(2-metil-5-feniltiazol-4-il)((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
3-((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbonil)-4-(pirimidin-2-il)benzonitrile;
3-((1R,3S,6S)-3-(((5-fluoropiridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbonil)-4-(pirimidin-2-il)benzonitrile;
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-fluoropiridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanone;
(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
4-(pirimidin-2-il)-3-((1S,3S,6R)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbonil)benzonitrile;
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((4-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((4-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
((1S,3S,6R)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanone;
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
(2-metil-5-feniltiazol-4-il)((1S,3S,6R)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone;
o loro sali farmaceuticamente accettabili.
Un ulteriore aspetto di questa invenzione riguarda un processo per la preparazione di un composto di formula (I) che comprenda i seguenti passaggi rappresentati nello schema sottostante:
<a>b c
O O O O
O N O N N N
H O PG O PG O PG O
(VII) (VIII) (IX) (X)
d
gO<f e>
NH
N2N OH OH
N N N
PG PG O PG PG O
h h
(XIV) (XIII) (XII) (XI)
H N O N R N R PG PG
(XV) (XVIII)
i i
H N O N R N R H H
l (XVI) l (XIX)
H N O N R N R P P
(XVII) (XX)
Passaggio a) indica l’introduzione di un gruppo protettivo, come il BOC, ad ottenere un composto di formula (VIII);
Passsaggio b) indica la riduzione con un opportuno agente riducente, come LiEt3BH, ad ottenere un composto di formula (IX);
Passaggio c) indica la reazione di un composto di formula (IX) con opportuni reattivi, come CH2I2e Et2Zn, ad ottenere un composto di formula (X);
Passaggio d) indica l’idrolisi di un composto di formula (X) ad ottenere un composto di formula (XI);
Passaggio e) indica la riduzione con un opportuno agente reagente, come BH3, ad ottenere un composto di formula (XII);
Passaggio f) indica la conversione dell’alcol con un’ammina utilizzando un precursore, come la ftalimmide, in condizioni di Mitsunobu ad ottenere un composto di formula (XIII);
Passaggio g) indica la deprotezione della ftalimmide utilizzando un reagente adatto, come l’idrazina, ad ottenere un composto di formula (XIV);
Passaggio h) indica l’aggiunta di un composto di formula R-X, dove R à ̈ definito come sopra e X à ̈ un gruppo uscente, ai composti di formula (XIV) oppure (XII) ad ottenere i composti (XV) e (XVIII) rispettivamente;
Passaggio i) indica la rimozione del gruppo protettivo (PG), come il gruppo BOC dai composti di formula (XV) e (XVIII) ad ottenere composti di formula (XVI) e (XIX) rispettivamente;
Passaggio l) indica la reazione di un composto di formula (XVI) e (XIX) con RCOOH o un suo derivato reattivo (come anidride o cloruro acilico) in presenza di agenti condensanti e di una base, dove P Ã ̈ definito come sopra.
Nel composto commercialmente disponibile di formula (VII), la stereochimica assoluta del carbonio indicato con (*) à ̈ (S). Di conseguenza, la stereochimica dei prodotti di formula da (I) a (VI) à ̈ stata ragionevolmente assegnata basandosi sull’assunzione che la configurazione assoluta a quel centro sia mantenuta.
Durante il passaggio c) si formano due diastereoisomeri: sono indicati come “trans†(prodotto Xa) e “cis†(prodotto Xb) relativamente alla stereochimica del carbonio indicato con (*).
c
* O O * O
N*
N N
PG O PG O PG O
(IX) (Xa) (Xb)
Quando l’idrolisi (passaggio d) à ̈ stata effettuata a temperatura ambiente, à ̈ stato ottenuto prevalentemente il derivato “trans†(XIa); quando l’idrolisi à ̈ stata condotta a temperatura più alta sono stati ottenuti entrambi gli isomeri “cis†e “trans†(XIb e XIa rispettivamente).
“Gruppo uscente†à ̈ quale inteso da un chimico esperto, ovvero un gruppo che può essere spiazzato da un nucleofilo in, ad esempio, una reazione di tipo SN2, SN1 o SNAr, come un alogeno o un residuo reattivo di un acido alchil/aril solfonico, per esempio mesilato, tosilato, triflato.
I composti di formula (I) o i loro sali farmaceuticamente accettabili possono essere utilizzati come medicamenti, in particolare come antagonisti dei recettori dell’orexina 1/ orexina 2. Essi possono essere utilizzati con trasportatori farmaceuticamente accettabili e, opzionalmente, con eccipienti adatti, ad ottenere composizioni farmaceutiche. I termini “trasportatori farmaceuticamente accettabili†significano solventi, agenti di trasporto, agenti diluenti e simili che sono utilizzati nella somministrazione dei composti dell’invenzione. Tali composizioni farmaceutiche posso essere somministrate per via parenterale, orale, buccale, sublinguale, nasale, rettale, topica o transdermica.
Composizioni di questa invenzione adatte per somministrazione orale verranno convenientemente suddivise in unità discrete quali compresse, capsule, cachet, polveri o granuli, o come sospensioni liquide. Le compresse posso anche contenere eccipienti adatti utilizzati solitamente in campo farmaceutico come amido pre gelatinizzato, cellulosa microcristallina, amido sodio glicolato, talco, lattosio, magnesio stearato, saccarosio, acido stearico, mannitolo.
Composizioni per somministrazione parenterale includono convenientemente preparazioni sterili. Composizioni per somministrazione topica possono convenientemente essere formulate come creme, paste, oli, emulsioni, schiume, gel, gocce, soluzioni spray e cerotti transdermici.
La produzione delle composizioni farmaceutiche può essere effettuata in modi familiari a qualunque persona esperta nel campo (vedi ad esempio Remington, The Science and Practice of Pharmacy, ventunesima edizione (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [pubblicato da Lippincott Williams & Wilkins]) utilizzando i composti descritti di formula (I) o loro sali farmaceuticamente accettabili, opzionalmente in combinazioni con altre sostanze di valore farmaceutico, in una forma di somministrazione galenica insieme a materiali di trasporto solidi o liquidi che siano adatti, non tossici, inerti, compatibili dal punto di vista terapeutico e, se desiderato, adiuvanti farmaceutici comuni.
La presente invenzione riguarda inoltre un metodo di prevenzione o trattamento di una malattia o disturbo qui menzionato comprendente la somministrazione ad un soggetto una quantità farmacologicamente efficace di un composto di formula (I).
Nei metodi di trattamento secondo l’invenzione, una quantità efficace di una composizione farmaceutica secondo l’invenzione viene somministrata ad un soggetto che soffre di o a cui à ̈ stata diagnosticata tale malattia, disordine o condizione. Per “quantità efficace†si intende una quantità o dose sufficiente per fornire in genere i benefici terapeutici o profilattici desiderati in pazienti che hanno bisogno di tale trattamento per la malattia, disordine o condizione designata.
Dosi efficaci o dosi di composti della presente invenzione possono essere stabiliti da metodi noti quali modelli, studi con dosi crescenti o studi clinici, e prendendo in considerazione fattori noti quali, ad esempio, la via di somministrazione del farmaco, la farmacocinetica del composto, la severità ed il decorso della malattia, disordine o condizione, le terapie in corso o precedenti del soggetto, lo stato di salute del soggetto e la sua risposta ai farmaci e il giudizio del medico curante. Un esempio di dose à ̈ nell’intervallo tra circa 0.001 a circa 200 mg di composto per Kg di peso del soggetto al giorno, preferibilmente da circa 0.05 a 100mg/Kg/giorno, o circa da 1 a 35 mg/Kg/giorno, in unità di dosaggio singolo o suddiviso (ad esempio due, tre o quattro volte al giorno. Per un uomo di 70 Kg, un intervallo illustrativo per un dosaggio compatibile à ̈ tra 0.05 e 7 g/giorno, o tra 0.2 e 2.5 g/giorno. Una volta ottenuto un miglioramento della malattia, disordine o condizione del paziente, la dose può essere adattata per un trattamento preventivo o di mantenimento. Per esempio, il dosaggio o la frequenza di somministrazione, o entrambi, possono essere ridotti in funzione dei sintomi ad un livello in cui l’effetto terapeutico o profilattico desiderato sia mantenuto. Ovviamente, se i sintomi sono stati alleviati ad un livello opportuno il trattamento può cessare. I pazienti possono richiedere, se necessario, trattamenti intermittenti a lungo termine ad ogni ricorrenza dei sintomi.
Per eliminare ogni dubbio, se i composti sono descritti come utili per la prevenzione o il trattamento di alcuni disturbi, allo stesso modo tali composti sono adeguati all’uso in preparazioni farmaceutiche per la prevenzione o trattamento di quei disturbi.
I composti descritti nella formula (I) sono utili nella prevenzione o trattamento di disturbi correlati al sistema orexinico.
Tali disturbi correlati al sistema orexinico posso essere scelti dal gruppo che consiste di tutti i tipi di disturbi del sonno, di sindromi stress-correlate, dalle dipendenze (soprattutto l’uso, l’abuso, la ricerca e il ripristino di sostanze psicoattive), da disfunzioni cognitive nella popolazione sana e in disturbi psichiatrici e neurologici, di disturbi legati al cibo e bevande.
In una sotto categoria di realizzazione, tali disturbi correlati al sistema orexinico possono essere selezionati da un gruppo consistente in disturbi del sonno che comprendono ogni tipo di insonnia, narcolessia e ogni altro disturbo che comporti sonnolenza eccessiva, distonia sonno-correlata, sindrome delle gambe senza riposo, apnee notturne, sindrome da jet-lag, sindrome del turnista, sindrome della fase del sonno ritardata o anticipata o insonnia correlata a disturbi psichiatrici (in pratica ogni tipo di insonnia primaria).
In un’altra sotto categoria, tali disturbi correlati al sistema orexinico possono essere selezionati dal gruppo composto da disfunzioni cognitive comprendenti ogni tipo di deficit di attenzione, apprendimento e memoria che occorre in modo temporaneo o cronico nella popolazione normale, sana, giovane o anziana, e anche che si verifica in modo temporaneo o cronico in disturbi psichiatrici, neurologici, cardiovascolari o del sistema immunitario.
In un ulteriore sotto categoria, tali disturbi correlati al sistema orexinico possono essere selezionati dal gruppo consistente in disturbi dell’alimentazione comprendenti disfunzioni metaboliche, mancata regolazione del controllo dell’appetito, obesità compulsive, emetobulimia o anoressia nervosa.
In un ulteriore sotto categoria, tali disturbi correlate al sistema orexinico possono essere selezionati da un gruppo consistente in ogni tipo di dipendenza (in particolare l’uso, l’abuso, la ricerca e il ripristino di sostanze psicoattive) che comprenda ogni tipo di dipendenza fisica e psicologica e le componenti di tolleranza e dipendenza ad essa associate.
Disturbi correlati al cibo possono essere definiti come comprendenti disfunzioni metaboliche, mancata regolazione del controllo dell’appetito; obesità compulsive; emetobulimia o anoressia nervosa.
L’assunzione di cibo alterata patologicamente può risultare da appetito disturbato (attrazione o avversione per il cibo), bilancio energetico alterato (assunzione vs. consumo); alterata percezione della qualità del cibo (molti grassi o carboidrati, elevata palatabilità ); alterata disponibilità di cibo (dieta senza restrizioni o privazioni) o alterato bilancio idrico. Disordini del bere includono la polidipsiasi in disordini psichiatrici e tutti gli altri tipi di eccessiva assunzione di liquidi.
Disturbi del sonno comprendono ogni tipo di parasonnia, insonnia, narcolessia e ogni altro disturbo che comporti sonnolenza eccessiva, distonia sonno-correlata, sindrome delle gambe senza riposo, apnee notturne, sindrome da jet-lag, sindrome del turnista, sindrome della fase del sonno ritardata o anticipata o insonnia correlata a disturbi psichiatrici .
L’insonnia à ̈ definita come comprendente disturbi del sonno correlati all’invecchiamento, trattamento intermittente di insonnia cronica, insonnia temporanea correlata a situazioni esterne (nuovo ambiente, rumore) o insonnia a breve termine correlata a stress, afflizioni, dolore o malattia.
L’insonnia include inoltre sindromi stress-correlate come gli stress post traumatici come anche altri tipi e sottotipi di disordini legati all’ansia come l’ansia generalizzata, disordini ossessivi compulsivi, attacchi di panico e ogni tipo di ansia fobica e di rifiuto.
Le dipendenze possono essere definite come dipendenza da uno o più stimoli di compensazione, soprattutto a uno stimolo appagante. Questo stimolo può essere di origine naturale o sintetica. L’uso, abuso, ricerca e ripristino di sostanze psicoattive sono tutte definite come tipi di dipendenza psicologica o fisica così come le loro componenti di tolleranza e dipendenza.
Le disfunzioni cognitive comprendono deficit in tutti i tipi di funzioni di attenzione, apprendimento e memoria che avvengono in modo temporaneo o cronico nella popolazione normale, sana, giovane, adulta o anziana ed inoltre che avvengono in modo temporaneo o cronico nei disordini psichiatrici, neurologici, cardiovascolari ed immunitari.
Inoltre, ogni caratteristica descritta nella presente invenzione per I composti di formula (I) (sia sui composti stessi, loro sali, composizioni contenenti i composti o loro sali, l’uso dei composti o loro sali, etc) si applica mutatis mutandis ai composti di formula (II), (III), (IV), (V) e (VI).
SEZIONE SPERIMENTALE
L’invenzione verrà ora descritta in dettaglio attraverso gli esempi seguenti riguardanti la preparazione di alcuni composti dell’invenzione e la valutazione della loro attività contro il recettore OX1 e il recettore OX2.
Nelle procedure seguenti, dopo i materiali di partenza à ̈ in genere fornito il riferimento ad una descrizione. I materiali di partenza non necessariamente sono stati preparati a partire dalla descrizione a cui si riferiscono. La stereochimica degli esempi à ̈ stata assegnata a partire dall’assunzione che la configurazione assoluta degli stereo centri sia mantenuta. I reagenti utilizzati nei seguenti esempi erano stati commercialmente disponibili da vari fornitori (per esempio Sigma Aldrich, Acros o Apollo Scientific) e utilizzati senza ulteriori purificazioni. I solventi sono stati usati in forma anidra. Le reazioni in ambiente anidro sono state condotte sotto una pressione positiva di azoto anidro.
Le reazioni al microonde sono state condotte utilizzando uno strumento Biotage Initiator 2.5.
Gli spettri di risonanza magnetica del protone (1H NMR) sono stati registrati utilizzando uno strumento Bruker Avance 400MHz. I chimical shift sono riportati in ppm (Î ́) utilizzando la linea del solvente residuo come standard interno. Gli splitting patterns sono designati come: s, singoletto; d, doppietto; t, tripletto; q, quartetto; m, multipletto; b, segnale allargato.
Gli spettri di massa (MS) sono stati acquisiti utilizzando uno strumento Thermo LCQ classic a trappola ionica, operando in modalità di ionizzazione positiva ES (+) e negativa ES(-). Gli spettri UPLC sono stati registrati con uno strumento Waters Acquity UPLC-SQD utilizzando una colonna Acquity UPLC-BEH C18 (1.7µM, 50x2.1mm).
La cromatografia flash su gel di silice à ̈ stata effettuata utilizzando un sistema automatico Biotage (sistemi Isolera e SP1) utilizzando cartucce di silice Biotage SNAP HP o Biotage SNAP KP-NH.
La purificazione di alcuni composti basici à ̈ stata effettuata utilizzando cartucce Phenomenex Strata SCX (55µm, 70A).
Per le cromatografie a strato sottile si sono utilizzate lastre TLC merck Kieselgel 60F-254 visualizzate con luce UV, soluzioni acquose di permanganato e vapori di iodio.
Le seguenti abbreviazioni sono state utilizzate in seguito: DEAD:dietilazodicarbossilato; DIPEA: N,N-diisopropiletillammina; Boc: terbutilossicarbonil; DCM: diclorometano; TFA: acido trifluoroacetico; DMF: dimetilformammide; THF: tetraidrofurano; RT: temperatura ambiente; DMAP: dimetilammino piridina cloruro; AcOEt: etile acetato.
Descrizione 1: (S)-etil-6-ossopiperidina-2-carbossilato (D1)
Etanolo assoluto (300 mL) à ̈ stato raffreddato a -5°C, quindi à ̈ stato aggiunto cloruro di tionile (14.01 mL, 192.1 mmol) mantenendo la temperatura al di sotto di 0°C, seguito dall’aggiunta a porzioni di acido (S)-6-ossopiperidin carbossilico (25.0 g, 174.6 mmol). La miscela à ̈ stata mantenuta in agitazione per 6 ore a RT. Il solvente à ̈ stato evaporato, quindi sono stati aggiunti toluene (300 mL) e Et3N (48.7 mL). Dopo 0.5 ore il precipitato à ̈ stato filtrato e lavato con toluene e Et2O. Il solvente à ̈ stato evaporato ed il residuo trattato con Et2O. Il precipitato à ̈ stato eliminato e la soluzione concentrata a dare il composto desideato come olio giallo. Resa 29.9 g (100%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 1.30 (t, 3H), 1.75-1.95 (m, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 6.43 (br s, 1H).
Descrizione 2: (S)-1-tert-butil-2-etil-6-ossopiperidina-1,2-dicarbossilato (D2)
Ad una soluzione di D1 (29.9 g, 174.6 mmol) in toluene (150 mL), à ̈ stata aggiunta DMAP (1.07 g, 8.73 mmol) seguita da una soluzione di Boc2O (45.74 g, 209.6 mmol) in toluene (100 mL). Dopo 3.5 ore à ̈ stata aggiunta ulteriore DMAP (20.0 g, 163.7 mmol) e la miscela à ̈ stata lasciata in agitazione a RT per la notte. E’ stata aggiunta una soluzione acquosa di NaHCO3(200 mL) e la fase organica à ̈ stata separata, lavata con acqua, seccata con Na2SO4, filtrata e concentrata. Il residuo à ̈ stato ripreso con cicloesano (200 mL) e raffreddato con bagno di ghiaccio, il precipitato à ̈ stato scartato e la soluzione concentrata a dare un grezzo che à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato = 6:4 ) a dare il composto desiderato come olio giallo. Resa (41.9 g, 88%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 1.31 (t, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.71-1.85 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.46-2.64 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.71 (dd, 1H).
ESI+ m/z 565 [2M+Na]+ 294 [M+Na]+
Descrizione 3: (S)-1-tert-butil-2-etil-3,4-diidropiridina-1,2(2H)-dicarbossilato (D3)
Ad una soluzione di D2 (20.98 g, 77.32 mmol) in toluene (200 mL) raffreddata a -50 °C, à ̈ stato aggiunto LiEt3BH 1M in THF (81.2 mL, 81.19 mmol) mantenendo la temperatura inferiore a -45°C. Dopo 30 minuti a -45°C, à ̈ stata aggiunta DIPEA (57.9 mL, 332.5 mmol) seguita da DMAP (0.142 g, 1.116 mmol) e anidride trifluoroacetica (16 mL, 116 mmol). La miscela à ̈ stata agitata a RT per 2.5 ore e quindi raffreddata at 0°C. E’ stata aggiunta acqua e la fase organica à ̈ stata separata, seccata con Na2SO4, filtrata e concentrata. Il residuo à ̈ stato sciolto in DCM (100 mL) e lavato con una soluzione acquosa 0.1 M di acido citrico (150 mL). La soluzione à ̈ stata concentrata a dare un grezzo che à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato = 95:5) a dare il composto desiderato come olio arancio. Resa (15.12 g, 77%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 1.27 (m, 3H), 1.45-1.52 (m, 9H), 1.87-2.00 (m, 3H), 2.30-2.39 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 2H), 4.74-4.95 (m, 2H), 6.80-6.90 (m, 1H).
ESI+ m/z 156 [M+H-Boc]+
Descrizione 4: (3S)-2-tert-butil-3-etil-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2,3-dicarbossilato (D4)
Una soluzione di D3 (20 g, 78.4 mmol) in toluene (400 mL) à ̈ stata raffreddata -30°C, quindi sono stati aggiunti Et2Zn 1M in esano (235 mL, 235 mmol) e una soluzione di CH2I2(38 mL, 470 mmol) in toluene (50 mL) mantenendo la temperatura inferiore a -30°C. La miscela à ̈ stata lasciata in agitazione per 16 ore a -15°C; si à ̈ lasciata salire la temperatura a -5°C quindi à ̈ stata aggiunta una soluzione acquosa di NaHCO3. La fase organica à ̈ stata separata, lavata con una soluzione acquosa satura di NaCl, seccata con Na2SO4, filtrata e concentrata a dare la miscela grezza di diastereoisomeri (28 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 0.22-0.54 (m, 1H), 0.75-0.92 (m, 1H), 1.14-1.32 (m, 4H), 1.45-1.51 (m, 9H), 1.65-2.07 (m, 4H), 2.60-3.03 (m, 1H), 4.12-4.58 (m, 3H).
ESI+ m/z 292 [M+Na]+
Descrizione 5: acido (1R,3S,6S)-2-(tert-butossicarbonil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-3-carbossilico (D5).
Ad una soluzione di D4 (25 g, 93 mmol) in etanolo (300 mL) raffreddata a 0°C, à ̈ stata aggiunta NaOH 2M (93 mL, 186 mmol) mantenendo la temperatura inferiore a 5 °C. La miscela à ̈ stata mantenuta in agitazione a 0°C per 2 ore e poi a RT per 3.5 ore. La soluzione à ̈ stata concentrata, sono stati aggiunti acqua e DCM e le fasi separate. La fase acquosa à ̈ stata lavata con AcOEt e i-Pr2O (le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua e concentrate a dare un olio residuo contenente la miscela diastereoisomerica degli esteri non reagiti che à ̈ stata utilizzata, senza ulteriori purificazioni, nella Descrizione 6); quindi la fase acquosa à ̈ stata acidificata con acido acetico (pH=4), estratta con AcOEt, seccata con Na2SO4, filtrata e concentrata a dare il composto desiderato (D5) come singolo diastereoisomero (solido bianco). Resa (11.0 g, 49%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 4.63-4.43 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.10-1.87 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.29-1.19 (m, 1H), 0.94-0.81 (m, 1H), 0.33-0.25 (m, 1H).
Descrizione 6: acido (3S)-2-(tert-butossicarbonil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-3-carbossilico (D6)
L’olio contenente la miscela diastereoisomerica degli esteri non reagiti della descrizione 5 à ̈ stato sciolto in etanolo (300 mL) e poi à ̈ stata aggiunta NaOH 2M (90 mL, 180 mmol). La miscela à ̈ stata lasciata in agitazione a 50°C per 24 ore, quindi la soluzione à ̈ stata concentrata, acqua e i-Pr2O sono stati aggiunti e le fasi separate. La fase acquosa à ̈ stata acidificata con acido acetico (pH=4), estratta con DCM, seccata con Na2SO4, filtrata e concentrata a dare il composto desiderato (D6) come miscela di diastereoisomeri (rapporto 1/1) come olio giallo. Resa (8.0 g, 36%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 4.63-4.25 (m, 1H), 2.99-2.71 (m, 1H), 2.13-1.62 (m, 4H), 1.52-1.46 (m, 9H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.92-0.76 (m, 1H), 0.51-0.25 (m, 1H).
Descrizione 7: (1R,3S,6S)-tert-butil-3-(hydroxymetil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbossilato (D7)
Ad una soluzione di D5 (11 g, 45.6 mmol) in THF (350 mL) raffreddata a 0°C, à ̈ stato aggiunto BH31M in THF (90 mL, 90 mmol) e la miscela lasciata in agitazione a RT per 2 ore. E’ stato quindi aggiunto metanolo (50 mL) e la soluzione ottenuta à ̈ stata concentrata e coevaporata due volte da metanolo a dare il composto desiderato. Resa (11 g, 100%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 0.24 (m, 1H), 0.80-0.92 (m, 1H), 1.21 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.55-1.71 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.48-2.68 (m, 1H) 3.61-4.08 (m, 3H).
ESI+ m/z 250 [M+Na]+
Descrizione 8: (1R,3S,6S)-tert-butil-3-((1,3-diossoisoindolin-2-il)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbossilato (D8)
Una sospensione di D7 (10 g, 44 mmol), ftalimmide (10.29 g, 70 mmol) e trifenilfosfina (18.34 g, 70 mmol) in THF (150 mL) à ̈ stata raffreddata a 0°C, quindi à ̈ stata aggiunta una soluzione al 40% di DEAD in toluene (31.94 mL, 70 mmol). La miscela à ̈ stata lasciata in agitazione a RT per 3 ore, quindi à ̈ stata aggiunta acqua ed à ̈ stata concentrata in vuoto; il residuo à ̈ stato ripreso con DCM, lavato con acqua ed evaporato. Cicloesano (300 mL) e DCM (10 mL) sono stati aggiunti, il precipitato separatosi à ̈ stato scartato e il filtrato à ̈ stato concentrato. Il grezzo ottenuto à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 95:5 a 70/30) a dare il composto desiderato come solido bianco. Resa (11 g, 71%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 0.18-0.28 (m, 1H), 0.76-0.96 (m, 1H), 1.11-1.18 (m, 9H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.48-1.57 (m, 2H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.23-4.03 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.74 (m, 1H) 7.83-7.89 (m, 2H).
ESI+ m/z 735 [2M+Na]+
Descrizione 9: (1R,3S,6S)-tert-butil-3-(aminometil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbossilato (D9)
Ad una soluzione di D8 (11 g, 30.9 mmol) in etanolo (200 mL) à ̈ stata aggiunta idrazina idrata (7.28 mL, 150 mmol) e la miscela à ̈ stata lasciata in agitazione a RT per 16 ore. Il precipitato à ̈ stato filtrato ed il solvente evaporato. Quindi à ̈ stato aggiunto iPr2O, il precipitato à ̈ stato scartato ed il solvente evaporato a dare il composto desiderato come olio giallo. Resa (6.7 g, 96%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 0.20-0.27 (m, 1H), 0.77-0.89 (m, 1H), 1.16 (m, 1H), 1.50 (m, 12H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.72-3.90 (m, 1H). ESI+ m/z 227 [M+Na]+
Descrizione 10-13: (D10-13)
Procedura generale 1
Ad una soluzione di D9 (4.5 mmol) in DMF (5 mL), sono stati aggiunti K2CO3(13.5 mmol) e Ar1-X (5.4 mmol). La miscela di reazione à ̈ stata scaldata a 120°C sino a conversione completa dei reagenti. La miscela ottenuta à ̈ stata versata in acqua e estratta con DCM. La fase organica à ̈ stata concentrata a dare un grezzo che à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 10/0 a 7/3) a dare gli intermedi D10-D13 descritti nella tabella sottostante.
I seguenti intermedi sono stati preparati secondo la procedura generale 1:
Intermedio Ar1 X MS Resa %
ESI+ m/z
D10 F 372 87
[M+H]+
CF3ESI+ m/z
D11 F 372 84
N [M+H]+
ESI+ m/z:
Cl 338
D12 F
N [M+H]+ 79
CF3ESI+ m/z
D13<N>Cl 373 88
N [M+H]
Descrizione 14-17 (D14-D17)
Procedura generale 2
Gli intermedi D10-13 (1 eq.) sono stati sciolti in diclorometano (5 mL/mmol) quindi à ̈
stato aggiunto TFA (2 mL/mmol). Dopo 1-16 ore a RT il solvente à ̈ stato evaporato, il
residuo sciolto in DCM e lavato con soluzione acquosa satura di NaHCO3. Le fasi
organiche riunite sono state seccate con Na2SO4, filtrate e concentrate in vuoto
ottenendo gli intermedi D14-D17 come descritto nella tabella sottostante.
I seguenti intermedi sono stati preparati secondo la procedura generale 2:
Intermedio Ar1 MS 1H NMR Resa %
1HNMR (CDCl3) Î ́ ppm 8.34
(bs, 1H), 7.57 (dd,J=2, 8Hz,
1H), 6.45 (d, J=8Hz, 1H), 5.44
ESI+
(m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.86-D14 m/z
2.79 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.13 89 272
(m, 1H), 1.55-1.46 (m, 1H),
[M+H]+
1.43-1.25 (m, 2H), 0.96 (m,
1H), 0.72-0.63 (m, 1H), 0.31-0.27 (m, 1H).
1HNMR (CDCl3) Î ́ ppm 8.29
(bs, 1H), 7.53 (dd,J=2, 8Hz,
1H), 6.47 (d, J=8Hz, 1H), 6.13
<CF3>ESI+ (m, 1H), 3.62-3.47 (m, 2H),
D15 m/z 3.10 (m, 1H), 2.59 (m, 1H),
100 272 2.22-2.11 (m, 1H), 1.78-1.68
N
[M+H]+ (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H),
1.57-1.47 (m, 1H), 1.18-1.09
(m, 1H), 0.86-0.80 (m, 1H),
0.61-0.57 (m, 1H).
1HNMR (CDCl3) Î ́ ppm 10.17-9.78 (bs, 1H), 7.90 (bs, 1H),
7.58 (dd,J=2, 8Hz, 1H), 6.86 (d,
ESI+
Cl J=8Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.70
D16 m/z
(m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 63 N 238
2.81 (m, 1H), 2.31-2.23 (m,
[M+H]+
1H), 1.77-1.61 (m, 3H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.06-0.99 (m,
1H), 0.80-0.76 (m, 1H).
1HNMR (CDCl3) Î ́ ppm 10.34
(bs, 1H), 9.44 (bs, 1H), 8.47
<CF3>ESI+ (bs, 1H),7.81 (bs, 1H),6.86 (d,
D17<N>m/z J=8Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H),
100 273 3.50 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.30
N
[M+H]+ (m, 1H), 1.73-1.51 (m, 4H),
1.25 (m, 1H), 0.95 (m, 1H), 0.68
(m, 1H).
Descrizione 18: acido 2-bromo-5-cianobenzoico (D18)
Una soluzione di NaNO2(0.29 g, 4.2 mmol) in acqua (1.6 mL) Ã ̈ stata gocciolata in una
soluzione di acido 5-ammino-2-bromobenzoico (0.86 g, 4 mmol) in HCl 2N (6 mL) e acqua
(6 mL) a 0°C in 15 minuti. La miscela di reazione à ̈ stata lasciata sotto agitazione per 20
minuti, quindi gocciolata in una soluzione di CuCN (0.7 g, 8 mmol) e NaCN (0.4 g, 8 mmol)
in acqua (5 mL) a 60°C; la miscela à ̈ stata mantenuta a 60°C per ulteriori 15 minuti. Dopo
aver raffreddato a RT, HCl (2N) à ̈ stato aggiunto ed il prodotto à ̈ stato estratto due volte con
AcOEt; le fasi organiche riunite sono state seccate ed evaporate a dare il composto
desiderato come solido marrone. Resa (0.6 g, 67%).
ESI- m/z 475 [2M+Na]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 7.89 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 13.88 (br s, 1H).
Descrizione 19-22 (D19-D22)
Procedura generale 3
Una sospensione di D18 (91 mg, 0.4 mmol), N-metil morfolina (150 µL; 1.36 mmol) e 2-
cloro-4,6-dimetossi-1,3,5-triazina (80 mg; 0.45 mmol) in 1,4-diossano anidro (1.5 mL) Ã ̈
stata mantenuta in agitazione a 25°C per 0.5 ore, quindi sono stati aggiunti D14-D17 (0.4
mmol) sciolti in 1,4-diossano (1.5 mL). Dopo 1-2 ore a 60-70°C, sono stati aggiunti AcOEt e
acqua; le fasi organiche riunite sono state seccate con Na2SO4e concentrate ottenendo un
grezzo che à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (da DCM a DCM/MeOH 95/5)
ottenendo gli intermedi D19-D22 come descritti in dettagli nella tabella sottostante.
I seguenti intermedi sono stati preparati secondo la procedura generale 3:
Intermedio Ar1 MS Resa%
ESI+ m/z
D19 480 73
[M+H]+
CF3
ESI+ m/z
D20 480 63
N [M+H]+
ClESI+ m/z
D21 446 73
N
[M+H]+
ESI+ m/z
D22<N>481 65
N [M+H]+
Descrizione 23: 5-cloro-2-iodobenzoil cloruro (D23)
Ad una soluzione di acido 5-cloro-2-iodobenzoico (3.0 g, 10.6 mmol) in toluene (150 mL), à ̈ stato aggiunto SOCl2(7.75 mL, 106 mmol) e la soluzione scaldata a 100°C per 3 ore. Il solvente à ̈ stato concentrato in vuoto e il residuo co-evaporato con toluene due volte a dare il composto desiderato come solido grigio. Resa (3.2 g, 100%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 7.26 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.03 (d, 1H).
Descrizione 24: 5-metil-2-iodobenzoil cloruro (D24)
Ad una soluzione di acido 5-metil-2-iodobenzoico (3.0 g, 11.4 mmol) in toluene (150 mL), à ̈ stato aggiunto SOCl2(8.35 mL, 114 mmol) e la soluzione scaldata a 100°C per 3 ore. Il solvente à ̈ stato concentrato in vuoto e il residuo co-evaporato con toluene due volte a dare il composto desiderato come solido grigio. Resa (3.2 g, 100%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 2.42 (s, 3H), 7.09 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.92 (d, 1H).
Descrizione 25-31: (D25-D31)
Procedura generale 4
Ad una soluzione di D14-D17 (1 mmol) in DCM (2 mL) e trietilammina (2.2mmol), à ̈ stata aggiunta una soluzione di D23-D24 (1 mmol) in DCM (2 mL). La reazione à ̈ stata lasciata in agitazione a RT fino a conversione completa dei reattivi. La soluzione ottenuta à ̈ stata lavata con una soluzione acquosa di NaHCO3, poi con acqua, seccata ed evaporata.
Procedura generale 5
Ad una soluzione di D14-D17 (1 mmol) in DCM (6 mL) e trietilammina (2.2mmol), à ̈ stata aggiunta una soluzione di D23-D24 (1.2 mmol) in DCM (2 mL). La reazione à ̈ stata lasciata in agitazione a RT fino a conversione completa dei reattivi. La soluzione ottenuta à ̈ stata lavata con una soluzione acquosa di NaHCO3, poi con acqua, seccata ed evaporata.
Il grezzo ottenuto à ̈ stato purificato su colonna di silice-NH (da cicloesano a cicloesano/AcOEt 1/1).
I seguenti intermedi sono stati preparati secondo le procedure generali 4-5:
Procedur
Intermedio Ar1 R MS Resa%
a
CF3
ESI+ m/z
D25 Cl 5
536 [M+H]+ 19
N
Cl ESI+ m/z
D26 Me 4 78
N 481 [M+H]+
ESI+ m/z
D27 Me 5 29
517 [M+H]+
ESI+ m/z
D28 Cl 4 76
536 [M+H]+
Cl ESI+ m/z
D29 Cl 4 66
N 503 [M+H]+
CF3
ESI+ m/z
D30<N>Cl 4 2
537 [M+H]+ 7
N
CF3
ESI+ m/z
D31<N>Me 4
517 [M+H]+ 80
N
Descrizione 32-34: (D32-D34)
Procedura generale 6
Ad una soluzione di D7 (1.32 mmol) in DMF (15 mL), raffreddata a 0°C, Ã ̈ stato aggiunto
NaH 60% (1.58 mmol). Dopo 10 minuti a RT Ã ̈ stato aggiunto 2-F-Ar1(1.58 mmol) e la
reazione à ̈ stata lasciata in agitazione a RT per 2-17 ore. E’ stata aggiunta una soluzione acquosa di NaHCO3, il prodotto à ̈ stato estratto con DCM che à ̈ poi stato lavato con una soluzione acquosa satura di NaCl, seccato e concentrato a dare un grezzo che à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 10/0 a 7/3).
I seguenti intermedi sono stati preparati secondo la procedura generale 6:
Intermedio Ar1 MS Resa%
ESI+ m/z
D32 73
395 [M+Na]+
ESI+ m/z
Cl
D33 361 [M+Na]+ 96
N
ESI+ m/z
D34 47
345 [M+Na]+
Descrizione 35-37: (D35-D37)
Procedura generale 7
Gli intermedi D32-D34 (1 eq.) sono stati sciolti in diclorometano (10ml/mmol), quindi à ̈ stato aggiunto acido trifluoroacetico (1.5ml/mmol). Dopo 1 ora a RT la soluzione à ̈ stata evaporata, il residuo sciolto in MeOH e caricato su una cartuccia SCX che à ̈ stata quindi lavata con metanolo, seguito da una soluzione di ammoniaca 2M in metanolo. Le frazioni basiche sono state riunite ed evaporate.
I seguenti intermedi sono stati preparati secondo la procedura generale 7:
Interme 1HNMR
Ar1 MS Resa% -dio
1HNMR (CDCl3) Î ́ ppm 8.44 (bs, 1H),
7.78 (dd,J=2, 8Hz, 1H), 6.86 (d, J=8Hz, ESI+ 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.07-3.0 (m,
m/z 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.22-2.14 (m,
D35 91
273 1H), 1.68-1.61 (m, 2H, sotto il picco
[M+H]+
dell’acqua), 1.56-1.34 (m, 2H), 1.04-0.96(m, 1H), 0.65-0.59 (m, 1H), 0.36-0.32 (m, 1H).
1HNMR (CDCl3) Î ́ ppm 8.10 (bs, 1H),
7.53 (dd,J=2, 8Hz, 1H), 6.73 (d, J=8Hz, ESI+
1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, m/z
Cl 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.22-2.13 (m,
D36 239 86
N 1H), 1.91-1.78 (m, 1H,), 1.68-1.59 (m,
[M+H]+
1H), 1.54-1.46(m, 1H), 1.41-1.32 (m,
1H), 1.04-0.95 (m, 1H), 0.63-0.57 (m,
1H), 0.36-0.32 (m, 1H).
1HNMR (CDCl3) Î ́ ppm 7.98 (d, J=2Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.74 (m, 1H),
ESI+ 4.21-4.15 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), m/z 2.49-2.45 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H),
D37 79
223 1.84 (m, 1H,), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.54-[M+H] 1.47 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.63-0.57 (m, 1H), 0.36-0.33 (m, 1H).
Descrizione 38-39 (D38-D39)
Procedura generale 8
Una sospensione di D18 (80 mg, 0.35 mmol), N-metil morfolina (95 µl; 0.88 mmol) e 2-cloro-4,6-dimetossi-1,3,5-triazina (56.5 mg; 0.32 mmol) in 1,4-diossano anidro (2ml) à ̈ stata mantenuta in agitazione a RT per 1 ora, quindi sono stati aggiunti (D36-D37) (0.29mmol) sciolti in 1,4-diossano (2ml). La reazione à ̈ stata scaldata a 80°C per 1.5 ore quindi concentrata in vuoto. Il residuo à ̈ stato ripreso con DCM che à ̈ poi stato lavato con una soluzione acquosa di NaHCO3, con una soluzione acquosa di NH4Cl, seccata e concentrata a dare un grezzo che à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato 8/2).
I seguenti intermedi sono stati preparati secondo la procedura generale 8:
Intermedio Ar1 Procedura MS Resa%
D38 ESI+ m/z
8
447 [M+H]+ 63
D39 ESI+ m/z
8
431 [M+H]+ 54
Descrizione 40-44: (D40-D44)
Procedura generale 9
Ad una soluzione di D35-D37 (0.18 mmol) in DCM (1 mL) e TEA (0.4 mmol), à ̈ stata aggiunta una soluzione di D23-D24 (0.18 mmol) in DCM (1 mL). La reazione à ̈ stata lasciata in agitazione a RT per 1-1.5 ore. La soluzione ottenuta à ̈ stata lavata con una soluzione acquosa di NaHCO3, poi con acqua, seccata ed evaporata.
Procedura generale 10
Ad una soluzione di D35-D37 (0.18 mmol) in DCM (1 mL) e TEA (0.4 mmol), à ̈ stata aggiunta una soluzione di D23-D24 (0.18 mmol) in DCM (1 mL). La reazione à ̈ stata lasciata in agitazione a RT per 1-1.5 ore. La soluzione ottenuta à ̈ stata lavata con una soluzione acquosa di NaHCO3, poi con acqua, seccata ed evaporata. Il grezzo à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato 8/2).
I seguenti intermedi sono stati preparati secondo le procedure generali 9-10:
Procedur
Intermedio Ar1 R MS Resa%
a
ESI+ m/z
D40 Cl 9
487 [M+H]+ 96
ESI+ m/z
D41 Cl
9 537 [M+H]+ 95
Cl ESI+ m/z
D42 Cl
N 9 504 [M+H]+ 94 Cl ESI+ m/z
D43 Me 75
N 9 483 [M+H]+
ESI+ m/z
D44 Me 10 66
517 [M+H]+
Descrizione 45: (3S)-tert-butil 3-(idrossimetil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbossilato (D45)
Ad una soluzione di D6 (8 g, 45.6 mmol) in THF (250 mL) raffreddata a 0°C, à ̈ stata aggiunta una soluzione di BH31M in THF (66 mL, 66 mmol), quindi la miscela à ̈ stata mantenuta sotto agitazione a RT per 2 ore. E’ stato aggiunto metanolo, la soluzione à ̈ stata concentrata in vuoto e co-evaporata due volte da metanolo a dare il composto desiderato come miscela 1/1 di diastereoisomeri. Resa (7.6 g, 100%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 3.59-4.07 (m, 3H), 2.46-2.89 (m, 1H), 1.82-2.07(m, 1H), 1.54-1.70(m, 4H), 1.51(s, 9H), 0.94-1.22 (m, 1H), 0.18-0.82(m, 1H).
ESI+ m/z 250 [M+Na]+
Descrizione 46: (3S)-tert-butil-3-((1,3-diossoisoindolin-2-il)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbossilato (D46)
Una sospensione di D45 (7.6 g, 33.5 mmol), ftalimmide (7.8 g, 53 mmol) e trifenilfosfina (13.9 g, 53 mmol) in THF (110 mL) à ̈ stata raffreddata a 0°C, quindi à ̈ stata aggiunta una soluzione 40% di DEAD in toluene (24 mL, 53 mmol). Dopo 3 ore a RT à ̈ stata aggiunta acqua e la miscela à ̈ stata evaporata in vuoto; il residuo à ̈ stato ripreso con DCM che à ̈ stato lavato con acqua ed evaporato. Sono stati aggiunti cicloesano (237.5 mL) e DCM (12.5 mL), il precipitato à ̈ stato scartato ed il solvente evaporato a dare un grezzo (12g) che à ̈ stato utilizzato senza ulteriori purificazioni.
ESI+ m/z 735 [2M+Na]+
Descrizione 47: (3S)-tert-butil 3-(amminometil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbossilato (D47)
Ad una soluzione di D46 (12 g, 33 mmol) in etanolo (200 mL), à ̈ stata aggiunta idrazina idrata (7.3 mL, 150 mmol) e la miscela lasciata sotto agitazione a RT per 16 ore. Il precipitato à ̈ stato filtrato e il solvente evaporato. Il residuo à ̈ stato ripreso con i-Pr2O, il precipitato à ̈ stato scartato ed il filtrato evaporato. Il residuo à ̈ stato sciolto in metanolo e caricato su una cartuccia SCX che à ̈ poi stata lavata con metanolo e poi con soluzione di ammoniaca (2M in metanolo). Le frazioni basiche sono state riunite ed evaporate a dare il composto desiderato come olio giallo (miscela di diastereoisomeri). Resa (4.3 g, 58%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ 0.19-0.30 (m, 1H), 0.77-0.95 (m, 1H), 1.15-1.25 (m, 1H), 1.43-1.56 (m, 12H), 1.61-1.66 (m, 2H), 1.81-2.04 (m, 1H), 2.63-2.87 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.73-3.95 (m, 1H).
ESI+ m/z 227 [M+Na]+
Descrizione 48-51: (D48-D51)
H
N
N Ar1
Boc
Procedura generale 11
Ad una soluzione di D47 (4.86 mmol) in DMF (8 mL), sono stati aggiunti K2CO3(8.68 mmol) e Ar1-X (dove X à ̈ 2-cloro o fluoro; 5.8 mmol). La reazione à ̈ stata scaldata a 80-130°C fino a conversione completa dei reattivi. La miscela ottenuta à ̈ stata versata in una soluzione acquosa di NH4Cl ed estratta con AcOEt. Le fasi organiche riunite sono state seccate e concentrate a dare un grezzo che à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 10/0 a 8/2) a dare il composto desiderato come singolo diastereoisomero.
Procedura generale 12
Ad una soluzione di D47 (6 mmol) in DMF (12 mL), sono stati aggiunti K2CO3(18 mmol) e Ar1-X (dove X à ̈ 2-cloro o fluoro; 7.2 mmol). La reazione à ̈ stata scaldata a 120°C fino a conversione completa dei reattivi. La miscela ottenuta à ̈ stata versata in acqua ed estratta con DCM. Le fasi organiche riunite sono state seccate e concentrate a dare un grezzo che à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 10/0 a 75/25) a dare il composto desiderato come singolo diastereoisomero.
I seguenti intermedi sono stati preparati secondo le procedure generali 11-12:
Procedur
Intermedio Ar1 X MS Resa%
a
ESI+ m/z
D48 F 12 372 38
[M+H]+
CF3ESI+ m/z
D49 F 11 372 31
N [M+H]+
ESI+ m/z
Cl
D50 F 11 338 17
N
[M+H]+
CF3ESI+ m/z
D51<N>Cl 11 373 25
N [M+H]+
Descrizione 52-55 (D52-D55)
Procedura generale 13
Gli intermedi D48-D51 (1 eq.) sono stati sciolti in DCM (3 mL/mmol) quindi à ̈ stato aggiunto acido trifluoroacetico (1 mL/mmol). Dopo 1.5 ore a RT la soluzione à ̈ stata diluita con metanolo e caricata su cartuccia SCX, che à ̈ stata quindi lavata con metanolo e poi con ammoniaca (2.0M in MeOH). Le frazioni basiche sono state riunite ed evaporate.
Procedura generale 14
Gli intermedi D48-D51 (1 eq.) sono stati sciolti in DCM (4 mL/mmol) quindi à ̈ stato aggiunto acido trifluoroacetico (2 mL/mmol). Dopo 2 ore a RT la soluzione à ̈ stata evaporata, il residuo sciolto in DCM che à ̈ stato lavato con una soluzione acquosa satura di NaHCO3, seccato e concentrato in vuoto.
I seguenti intermedi sono stati preparati secondo le procedure generali 13-14:
Interme 1HNMR
Ar1 Procedura MS Resa% -dio
1HNMR (CDCl3) Î ́ ppm 8.33
(bs, 1H), 7.56 (dd,J=2, 8Hz, 1H), 6.44 (d, J=8Hz,1H), 5.32 ESI+ (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H),
D52 m/z 3.05-2.98 (m, 1H), 2.77-2.70
1474
273 (m, 1H), 2.51-2.46 (m, 1H), [M+H]+ 2.09-1.91 (m, 2H), 1.43-1.21
(m, 1H), 1.06-0.94 (m, 2H),
0.78-0.72 (m, 1H), 0.27-0.23
(m, 1H).
1HNMR (CDCl3) Î ́ ppm 8.21
(d, J=2Hz,1H), 6.73 (d, J=
8Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.19(m, ESI+ 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.03-
D53 m/z 2.96 (m, 1H), 2.76-2.70 (m,
1370
273 1H), 2.50-2.46 (m, 1H,), 2.08-[M+H]+ 1.92 (m, 2H), 1.61-1.56(m,
1H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.77-0.72(m, 1H), 0.26-0.22 (m,
1H).
1HNMR (CDCl3) Î ́ ppm 8.02
(d, J=2Hz,1H), 7.34 (dd, J= 2, 8Hz, 1H), 8.37 (d, J=8Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.36-3.30 (m,
ESI+
1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.74-D54 m/z
132.67 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 100
238
1H,), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.59-
[M+H]+
1.54(m, 1H, sotto il picco dell’acqua), 1.04-0.93 (m, 2H), 0.76-0.70(m, 1H), 0.25-0.21
(m, 1H).
1HNMR (CDCl3) Î ́ ppm 8.48
ESI+
(bs, 1H), 6.81 (d,J=2Hz, 1H), D55 m/z
135.79 (m, 1H),3.53-3.47 (m, 77
274
1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.76-
[M+H]+
2.69 (m, 1H), 2.50-2.46 (m,
1H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 1H, sotto il picco
dell’acqua), 1.04-0.91 (m, 1H),
0.75-0.70 (m, 1H), 0.25-0.22
(m, 1H).
Descrizione 56: 4-bromo-3-((1S,3S,6R)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-
azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbonil)benzonitrile (D56)
Una sospensione di D18 (68 mg, 0.3 mmol), N-metil morfolina (110µL; 1.02 mmol) e 2-
cloro-4,6-dimetossi-1,3,5-triazina (60mg; 0.34 mmol) in 1,4-diossano anidro (1 mL) Ã ̈ stata
lasciata sotto agitazione a 25°C per 0.5 ore, quindi à ̈ stato aggiunto D52 (0.3mmol) sciolto
in 1,4-diossano (1 mL). Dopo 1 ora a 60 °C, sono stati aggiunti DCM e acqua. Le fasi
organiche riunite sono state lavate con soluzione acquosa di acido citrico, con soluzione
acquosa satura di NaHCO3e concentrate in vuoto.
ESI+ m/z 480 [M+H]+
Descrizione 57-64: (D57-D64)
Procedura generale 15
Ad una soluzione degli intermedi D52-D55 (0.085 mmol) in DCM (1 mL) e TEA (0.17mmol),
à ̈ stata aggiunta una soluzione di D23-D24 (0.1 mmol) in DCM (1 mL). La reazione à ̈ stata mantenuta sotto agitazione a RT per 2 ore quindi lavata con acqua, seccata ed evaporata. Il grezzo à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 10/0 a 5/5).
Procedura generale 16
Ad una soluzione degli intermedi D52-D55 (0.3 mmol) in DCM (5 mL) e TEA (0.45mmol), à ̈ stata aggiunta una soluzione di D23-D24 (0.3 mmol) in DCM (2 mL). La reazione à ̈ stata mantenuta sotto agitazione a RT per 0.5 ore quindi lavata con acqua, seccata ed evaporata. Il grezzo à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (cicloesano/etil acetato da 10/0 a 5/5).
Procedura generale 17
Ad una sospensione degli intermedi D52-D55 (0.25 mmol) e Si-dietilammina (reagente supportato su silice, Silicycle, capacità di carico 1.25mmol/g, 300mg, 0.375 mmol) in DCM (0.5 mL), à ̈ stata aggiunta una soluzione di D23-D24 (0.25 mmol) in DCM (0.5 mL). La reazione à ̈ stata mantenuta sotto agitazione a RT per 2-48 ore quindi filtrata e lavata con metanolo/DCM 1/1. La soluzione à ̈ stata caricata su cartuccia SCX, che à ̈ stata quindi lavata con metanolo e poi con ammoniaca (2.0M in MeOH). Le frazioni basiche sono state riunite ed evaporate a dare i composti desiderati.
I seguenti intermedi sono stati preparati secondo le procedure generali 15-17:
Procedur
Intermedio Ar1 R MS Resa%
a
ESI+ m/z
D57 Me 15 516 98
[M+H]+
ESI+ m/z D58 Cl 16 535 87
[M+H]+
CF3ESI+ m/z D59 Me 17 515 90
N [M+H]+
ESI+ m/z Cl
D60 Cl 17 502 84
N
[M+H]+ CF3ESI+ m/z D61 Cl 17 535 88
N [M+H]+
ESI+ m/z Cl
D62 Me 17 481 81
N
[M+H]+
CF3ESI+ m/z D63<N>Cl 17 536 46
N [M+H]+
CF3ESI+ m/z D64<N>Me 17 516 54
N [M+H]+
Descrizione 65: acido 2-metil-5-feniltiazol-4-carbossilico (D65) L’acido 2-metil-5-feniltiazol-4-carbossilico può essere preparato secondo la procedura descritta in US 3282927.
ESEMPI
Esempio 1: preparazione dei composti 1a-k
Procedura generale 18
Gli intermedi (D19-22 e D25-31) (1mmol) sono stati sciolti in DMF anidra (15ml/mmol) sotto azoto, quindi sono stati aggiunti CsF (2mmol), CuI (0.2mmol), [Ph3P]4Pd (0.1mmol) e pirimidina-2-tributilstannano (1.5mmol; preparato come in Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721). La miscela à ̈ stata scaldata a 130°C per 10 minuti (microonde), quindi versata in una soluzione acquosa satura di NH4Cl ed estratta con AcOEt (3x50ml). Le fasi organiche riunite sono state seccate (Na2SO4) e concentrate in vuoto; il grezzo à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (da Cicloesano 100% a Cicloesano/Acetone 8/2 o da Cicloesano 100% a cicloesano/AcOEt 2/8) a dare i composti desiderati.
Procedura generale 19
Gli intermedi (D19-22 e D25-31) (1mmol) sono stati sciolti in DMF anidra (15ml/mmol) sotto azoto, quindi sono stati aggiunti CsF (2mmol), CuI (0.2mmol), [Ph3P]4Pd (0.1mmol) e pirimidina-2-tributilstannano (1.5mmol; preparato come in Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721). La miscela à ̈ stata scaldata a 130°C per 10 minuti (microonde), quindi a 90°C per 18 ore, poi per ulteriori 8 ore a 120°C. La miscela di reazione à ̈ stata versata in una soluzione acquosa satura di NH4Cl ed estratta con AcOEt. Le fasi organiche riunite sono state seccate (Na2SO4) e concentrate in vuoto. Il residuo à ̈ stato sciolto in metanolo e caricato su cartuccia SCX, che à ̈ stata quindi lavata con metanolo e poi con ammoniaca (2.0M in MeOH). Le frazioni basiche sono state riunite ed evaporate. Il residuo à ̈ stato purificato su colonna di silice-NH (da Cicloesano 100% a AcOEt 100%) a dare i composti desiderati.
Procedura generale 20
Gli intermedi (D19-22 e D25-31) (1mmol) sono stati sciolti in DMF anidra (15ml/mmol) sotto azoto, quindi sono stati aggiunti CsF (2mmol), CuI (0.2mmol), [Ph3P]4Pd (0.1mmol) e pirimidina-2-tributilstannano (1.5mmol; preparato come in Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721). La miscela à ̈ stata scaldata a 100°C per 20 minuti (microonde), quindi versata in una soluzione acquosa satura di NH4Cl ed estratta con DCM. Le fasi organiche riunite sono state seccate (Na2SO4) e concentrate in vuoto. Il residuo à ̈ stato sciolto in metanolo e caricato su cartuccia SCX, che à ̈ stata quindi lavata con metanolo e poi con ammoniaca (2.0M in MeOH). Le frazioni basiche sono state riunite ed evaporate. Il residuo à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (da Cicloesano 100% a Cicloesano/Acetone 7/3) a dare i composti desiderati.
Procedura generale 21
Gli intermedi (D19-22 e D25-31) (1mmol) sono stati sciolti in DMF anidra (15ml/mmol) sotto azoto, quindi sono stati aggiunti CsF (2mmol), CuI (0.2mmol), [Ph3P]4Pd (0.1mmol) e pirimidina-2-tributilstannano (1.5mmol; preparato come in Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721). La miscela à ̈ stata scaldata a 130°C per 10 minuti (microonde), quindi versata in una soluzione acquosa satura di NH4Cl ed estratta con AcOEt (3x50ml). Le fasi organiche riunite sono state seccate (Na2SO4) e concentrate in vuoto; il grezzo à ̈ stato purificato su colonna di silice-NH (da Cicloesano 100% a cicloesano/AcOEt 2/8) a dare un residuo che à ̈ stato sciolto in metanolo e caricato su cartuccia SCX, che à ̈ stata quindi lavata con metanolo e poi con ammoniaca (2.0M in MeOH). Le frazioni basiche sono state riunite ed evaporate a dare i composti desiderati.
Procedura generale 22
Gli intermedi (D19-22 e D25-31) (1mmol) sono stati sciolti in DMF anidra (15ml/mmol) sotto azoto, quindi sono stati aggiunti CsF (2mmol), CuI (0.2mmol), [Ph3P]4Pd (0.1mmol) e pirimidina-2-tributilstannano (1.5mmol; preparato come in Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721). La miscela à ̈ stata scaldata a 130°C per 10 minuti (microonde), quindi versata in una soluzione acquosa satura di NH4Cl ed estratta con DCM Le fasi organiche riunite sono state seccate (Na2SO4) e concentrate in vuoto; il grezzo à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (da Cicloesano 100% a cicloesano/Acetone 7/3) a dare un residuo che à ̈ stato sciolto in metanolo e caricato su cartuccia SCX, che à ̈ stata quindi lavata con metanolo e poi con ammoniaca (2.0M in MeOH). Le frazioni basiche sono state riunite ed evaporate a dare i composti desiderati.
I composti 1a-k sono stati preparati secondo le procedure generali 18-22:
Comp. Intermedio Procedura Resa %
(D25) 18 39
1a
1H NMR (Acetone-d6) Î ́ ppm = 8.89-8.80 (m, 2 H), 8.36-8.01 (m, 2 H), 7.57-7.35 (m, 3 H), 6.80-6.77 (m, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 3.82-3.72 (m, 2 H), 2.96-2.62 (m, 1 H), 2.22-2.10 (m, 1 H), 1.91-1.82 (m, 1 H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.44-1.25(m, 2H), 0.61-0.38(m, 2H).
ESI+ m/z 488 [M+H]+
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
(D19) 22 5
1
1b HNMR (CDCl3) Î ́ ppm 8.66-8.62 (m, 2H), 8.54-8.52 (m,
1H), 8.40 (m, 1H), 7.88-7.81(m, 2H), 7.59-7.56(m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.76-3.57(m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.16-2.01(m, 1H), 1.95-1.78(m, 2H), 1.75-1.62(m, 1H), 1.36-1.28(m, 1H), 0.63-0.17 (m, 2H).
ESI+ m/z 479 [M+H]+
4-(pirimidin-2-il)-3-((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbonil)benzonitrile
(D26) 18 11
1c 1HNMR (CDCl3) Î ́ ppm 8.86-8.62 (m, 2H), 8.29-8.27 (m,
1H), 8.07 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.46-6.34(m, 1H), 5.93-5.75 (m, 1H), 4.76-4.74(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.61-3.42(m, 1H), 2.49-2.35 (m, 5H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.74-1.22(m, 2H), 1.33-1.09(m, 1H), 0.58-0.05(m, 2H)
ESI+ m/z 434 [M+H]+
((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanone
(D27) 21 18
1H NMR (Acetone-d6) Î ́ ppm = 8.85-8.77 (m, 2 H), 8.36-1d
8.09(m, 2 H), 7.67-7.54 (m, 1 H), 7.28-7.25 (m, 2 H), 6.67-6.47 (m, 2 H), 4.64 (m, 1 H), 3.82-3.63 (m, 2 H), 2.96-2.61 (m, 1 H), 3.43-2.31 (m, 3 H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 2H), 0.57-0.27(m, 2H).
ESI+ m/z 468[M+H]+
(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
(D28) 21 11
1e 1H NMR (Acetone-d6) Î ́ ppm = 8.89-8.82 (m, 2 H), 8.37-H N
N 8.17 (m, 2 H), 7.67-7.57(m, 2 H), 7.46-7.37 (m, 2 H), Cl N
O CF 6.68-6.54 (m, 1 H), 4.62(m, 1 H), 3.80-3.68 (m, 2H),3
N 2.95-2.82 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H),
N 1.75-1.68 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 2H), 0.80-0.31 (m, 2H).
ESI+ m/z 488 [M+H]+
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
(D29) 21 29
1f 1H NMR (Acetone-d6) Î ́ ppm = 8.89-8.82 (m, 2 H), 8.36-8.19 (m, 1 H), 8.02-7.74(m, 1 H), 7.59-7.31 (m, 3 H), 6.58-6.43 (m, 1 H), 6.24-6.14(m, 1 H), 4.60 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 2.95-2.60 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 1H), 1.22-0.9 (m, 1H), 0.63-0.33 (m, 2H).
ESI+ m/z 455 [M+H]+
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
(D30) 21 14
1g 1H NMR (Acetone-d6) Î ́ ppm = 8.90-8.83 (m, 2 H), 8.69-8.58 (m, 1 H), 8.38-8.35(m, 1 H), 7.59-7.37 (m, 2 H), 7.13-6.90 (m, 2 H), 4.70 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 2H), 2.98-2.65 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 0.60-0.36 (m, 2H). ESI+ m/z 489 [M+H]+
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
(D20) 21 6
1h 1H NMR (Acetone-d6) Î ́ ppm = 8.95-8.87 (m, 2 H), 8.51-8.35 (m, 1 H), 8.29-8.27(m, 1 H), 7.97-7.84 (m, 2 H), 7.52-7.43(m, 1 H), 6.80-6.77(m, 1 H), 6.71-6.45 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.86-3.68 (m, 2H), 2.96-2.65 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 2H), 0.63-0.41 (m, 2H).
ESI+ m/z 479 [M+H]+
4-(pirimidin-2-il)-3-((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbonil)benzonitrile
(D21) 19 7
1
1i HNMR (CDCl3) Î ́ ppm 8.83-8.82 (m, 2H), 8.58-8.56 (m,
1H), 7.87-7.72(m, 4H), 7.52-7.49(m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 4.48-4.38(m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.60-3.54(m, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.19-2.13(m, 1H), 1.93-1.88(m, 1H), 1.75-1.64(m, 2H), 1.33-1.26(m, 1H), 0.59-0.15 (m, 2H).
ESI+ m/z 445 [M+H]+
3-((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbonil)-4-(pirimidin-2-il)benzonitrile
(D22) 19 10 1j 1HNMR (CDCl3) Î ́ ppm 8.85-8.84 (m, 2H), 8.56-8.34 (m,
2H), 7.82-7.73(m, 1H), 7.54-7.71(m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.22-6.12 (m, 1H),4.77 (m, 1H), 3.72-3.89(m, 2H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.18-2.06(m, 1H), 1.91-1.77(m, 2H), 1.69-1.60(m, 1H), 1.48-1.28(m, 2H), 0.64-0.21 (m, 2H). ESI+ m/z 480 [M+H]+
4-(pirimidin-2-il)-3-((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbonil)benzonitrile
(D31) 20 18
1k 1H NMR (Acetone-d6) Î ́ ppm = 8.85-8.78 (m, 2 H), 8.69-8.57 (m, 1 H), 8.27-8.10(m, 1 H), 7.39-7.34 (m, 1 H), 7.31-7.27(m, 1 H), 7.13-7.01(m, 1 H), 6.99-6.89 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.38-2.43 (m, 3H), 2.16-2.09(m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 2H), 0.59-0.33 (m, 2H). ESI+ m/z 469 [M+H]+
(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
Esempio 2: preparazione dei composti 2a-c
Procedura generale 23
D65 (0.06 mmol), N-metil morfolina (0.20 mmol) e 2-cloro-4,6-dimetossi-1,3,5-triazina (0.06
mmol) sono stati sciolti in 1,4-diossano anidro (0.5 mL) e lasciati sotto agitazione a 25°C
per 0.5 ore, quindi sono stati aggiunti (D14-D17) (0.06 mmol) sciolti in 1,4-diossano (0.5 mL) . Dopo 2-16 ore a 60°C la miscela grezza di reazione à ̈ stata purificata su colonna di gel di silice (da Cicloesano100% a DCM/MeOH = 9/1).
Procedura generale 24
D65 (0.1 mmol), N-metil morfolina (0.30 mmol) e 2-cloro-4,6-dimetossi-1,3,5-triazina (0.1 mmol) sono stati sciolti in 1,4-diossano anidro (0.5 mL) e lasciati sotto agitazione a 25°C per 0.5 ore, quindi sono stati aggiunti (D14-D17) (0.06 mmol) sciolti in 1,4-diossano (0.5 mL). Dopo 2 ore a 60°C la miscela di reazione à ̈ stata diluita con DCM, lavata con acqua e concentrata. Il grezzo à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (da Cicloesano ad AcOEt oppure da DCM a DCM/MeOH 95/5).
I composti 2a-c sono stati preparati secondo le procedure generali 23-24:
Comp. Intermedio Procedura Resa %
(D14) 23 78
2a 1H NMR (CDCl3) Î ́ ppm 8.25-8.36 (m, 1H), 7.22-7.58 (m, 6H),
6.42-6.54 (m, 1H), 5.85-5.96 (m, 1H), 4.73-4.78 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 1H), 3.07-3.31 (m, 1H), 2.59-2.74 (m, 3H), 1.64-2.38 (m, 2H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.06-1.15 (m, 1H), 0.39-0.69 (m, 1H), -0.04-0.24 (m, 1H). ESI+ m/z 473 [M+H]+
(2-metil-5-feniltiazol-4-il)((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
(D16) 24 36
2b 1H NMR (CDCl3) Î ́ ppm 7.91-8.02 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.24-7.33 (m, 2H), 6.30-6.58 (m, 1H), 5.58-5.80 (m, 1H), 4.03-4.70 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 3.07-3.22 (m, 1H), 2.61-2.74 (m, 3H), 1.80-2.33 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 1H), 1.32-1.36 (m, 1H), 1.04-1.15 (m, 1H), 0.36-0.59 (m, 1H), -0.07-0.22 (m, 1H).
ESI+ m/z 439 [M+H]+
((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanone
2c (D17) 24 53
1H NMR (CDCl3) Î ́ ppm 8.44-8.50 (m, 1H), 7.28-7.52 (m, 5H), 6.80-6.84 (m, 1H), 4.77-6.12 (m, 1H), 3.47-3.74 (m, 2H), 3.10-3.31 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 3H), 1.88-2.33 (m, 2H), 1.25-1.67 (m, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.39-0.89 (m, 1H), -0.02-0.24 (m, 1H). ESI+ m/z 474 [M+H]+
(2-metil-5-feniltiazol-4-il)((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
Esempio 3: preparazione dei composti 3a-g
Procedura generale 25
Gli intermedi (D38-D44) (1mmol) sono stati sciolti in DMF anidra (15ml/mmol) sotto azoto, quindi sono stati aggiunti CsF (2mmol), CuI (0.2mmol), [Ph3P]4Pd (0.1mmol) e pirimidina-2-tributilstannano (1.5mmol; preparato come in Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721). La miscela à ̈ stata scaldata a 100°C per 10-20 minuti (microonde), quindi versata in acqua ed estratta con DCM; le fasi organiche riunite sono state seccate (Na2SO4) e concentrate in vuoto; il grezzo à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (da cicloesano 100% a cicloesano/AcOEt=1/1 oppure da Cicloesano 100% a Cicloesano/Acetone 8/2 ) a dare un residuo che à ̈ stato sciolto in metanolo e caricato su cartuccia SCX, che à ̈ stata quindi lavata con metanolo e poi con ammoniaca (2.0M in MeOH). Le frazioni basiche sono state riunite ed evaporate a dare i composti desiderati.
Procedura generale 26
Gli intermedi (D38-D44) (1mmol) sono stati sciolti in DMF anidra (15ml/mmol) sotto azoto, quindi sono stati aggiunti CsF (2mmol), CuI (0.2mmol), [Ph3P]4Pd (0.1mmol) e pirimidina-2-tributilstannano (1.5mmol; preparato come in Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721). La miscela à ̈ stata scaldata a 100°C per 10-20 minuti (microonde), quindi a 120°C per 18 ore. La miscela di reazione à ̈ stata versata in acqua ed estratta con DCM; le fasi organiche riunite sono state seccate (Na2SO4) e concentrate in vuoto; il grezzo à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (da cicloesano 100% a cicloesano/AcOEt=1/1) a dare i composti desiderati.
I composti 3 a-g sono stati preparati secondo le procedure generali 25-26:
Comp. Intermedio Procedura Resa %
(D38) 25 21
3a 1H NMR (Acetone-d6) Î ́ ppm = 9.02-8.96 (m, 2 H), 8.52 -8.41 (m, 1 H), 8.28-8.26 (m, 1 H), 8.0-7.90 (m, 2 H), 7.78-7.75 (m, 1 H), 7.56-7.53 (m, 1 H), 6.92-6.88(m, 1 H), 4.74-4.72 (m, 1 H), 4.65-4.61 (m, 1 H), 4.52-4.47 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.45-1.31 (m, 2H), 0.68-0.43 (m, 2H).
ESI+ m/z 446[M+H]+
3-((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbonil)-4-(pirimidin-2-il)benzonitrile
(D39) 26 16 3b 1H NMR (Acetone-d6) Î ́ ppm = 9.02-8.96 (m, 2 H), 8.52 -8.41 (m, 1 H), 8.18-8.16 (m, 1 H), 7.98-7.90 (m, 2 H), 7.63-7.58 (m, 1 H), 7.55-7.52 (m, 1 H), 6.90-6.87(m, 1 H), 4.77-4.70 (m, 1 H), 4.63-4.59 (m, 1 H), 4.50-4.45 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H), 0.67-0.44 (m, 2H).
ESI+ m/z 430[M+H]+
3-((1R,3S,6S)-3-(((5-fluoropiridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbonil)-4-(pirimidin-2-il)benzonitrile
(D40)
3c 25 25
1HNMR (Acetone-d6) Î ́ ppm 8.96-8.90 (m, 2H), 8.37-8.26 (m, 1H), 8.17-7.91 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.47-7.45 (dd, 2H), 6.90-6.87(m, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.48-4.25(m, 1H), 2.95-2.58(m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 2H), 0.61-0.42 (m, 4H).
ESI+ m/z 439 [M+H]+
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-fluoropiridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
(D41) 25 20
3d 1H NMR (CDCl3) Î ́ ppm = 8.87-8.80 (m, 2 H), 8.52-8.34
(m, 1 H), 8.39-8.28 (m, 1 H), 7.83-7.80(m, 1 H), 7.55-7.38 (m, 2 H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 6.90-6.87 (m, 1 H), 4.93-4.87 (m, 1 H), 4.71-4.67 (m, 1 H), 4.57-4.25 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.31-1.12 (m, 2H), 0.62-0.27 (m, 2H).
ESI+ m/z 489 [M+H]+
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
(D42) 25 60 3e 1H NMR (CDCl3) Î ́ ppm = 8.86-8.79 (m, 2 H), 8.38-8.28
(m, 1 H), 8.18-7.99 (m, 1 H), 7.58-7.55(m, 1 H), 7.50-7.47 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.44-1.20 (m, 2H), 0.62-0.24 (m, 2H).
ESI+ m/z 456 [M+H]+
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
(D43) 25 37
3f 1H NMR (CDCl3) Î ́ ppm = 8.84-8.78 (m, 2 H), 8.30-8.21
(m, 1 H), 8.17-7.94 (m, 1 H), 7.58-7.51(m, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.18-7.15 (m, 2 H), 6.78-6.63 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 1H), 1.43-1.17 (m, 2H), 0.62-0.11 (m, 2H).
ESI+ m/z 435 [M+H]+
((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanone
(D44) 25 46
1
3g H NMR (CDCl3) Î ́ ppm = 8.85-8.78 (m, 2 H), 8.52 (m, 1
H), 8.31-8.21 (m, 1 H), 7.83-7.76(m, 1 H), 7.34-7.30 (m, O
N 1 H), 7.20-7.17 (m, 2 H), 6.90-6.75 (m, 1H), 4.98-4.90
N O CF3(m, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 2.51-2.39 N (m, 4H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 1H), 1.43-1.18
N (m, 2H), 0.63-0.10 (m, 2H).
ESI+ m/z 469 [M+H]+
(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
Esempio 4: preparazione dei composti 4a-i
Procedura generale 27
Gli intermedi (D56-D64) (1mmol) sono stati sciolti in DMF anidra (15ml/mmol) sotto azoto, quindi sono stati aggiunti CsF (2mmol), CuI (0.2mmol), [Ph3P]4Pd (0.1mmol) e pirimidina-2-tributilstannano (1.5mmol; preparato come in Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721). La miscela à ̈ stata scaldata a 130°C per 10 minuti (microonde), quindi versata in acqua ed estratta con DCM; le fasi organiche riunite sono state seccate (Na2SO4) e concentrate in vuoto. Il grezzo à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (da Cicloesano 100% a Cicloesano/Acetone 7/3 ) a dare un residuo che à ̈ stato sciolto in metanolo e caricato su cartuccia SCX, che à ̈ stata quindi lavata con metanolo e poi con ammoniaca (2.0M in MeOH). Le frazioni basiche sono state riunite ed evaporate a dare i composti desiderati.
Procedura generale 28
Gli intermedi (D56-D64) (1mmol) sono stati sciolti in DMF anidra (15ml/mmol) sotto azoto, quindi sono stati aggiunti CsF (2mmol), CuI (0.2mmol), [Ph3P]4Pd (0.1mmol) e pirimidina-2-tributilstannano (1.5mmol; preparato come in Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721). La miscela à ̈ stata scaldata a 130°C per 10 minuti (microonde), quindi versata in acqua ed estratta con DCM; le fasi organiche riunite sono state seccate (Na2SO4) e concentrate in vuoto. Il grezzo à ̈ stato sciolto in metanolo e caricato su cartuccia SCX, che à ̈ stata quindi lavata con metanolo e poi con ammoniaca (2.0M in MeOH). Le frazioni basiche sono state riunite ed evaporate; il residuo à ̈ stato purificato su colonna di gel di silice (da cicloesano 100% a cicloesano/acetone 1/1) a dare i composti desiderati.
Procedura generale 29
Gli intermedi (D56-D64) (1mmol) sono stati sciolti in DMF anidra (15ml/mmol) sotto azoto, quindi sono stati aggiunti CsF (2mmol), CuI (0.2mmol), [Ph3P]4Pd (0.1mmol) e pirimidina-2-tributilstannano (1.5mmol; preparato come in Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721). La miscela à ̈ stata scaldata a 130°C per 10 minuti (microonde), quindi versata in una soluzione acquosa satura di NaHCO3ed estratta con DCM. Le fasi organiche riunite sono state filtrate su strato di celite, seccate (Na2SO4) e concentrate in vuoto; il grezzo à ̈ stato sciolto in metanolo e caricato su cartuccia SCX, che à ̈ stata quindi lavata con metanolo e poi con ammoniaca (2.0M in MeOH). Le frazioni basiche sono state riunite ed evaporate; il residuo à ̈ stato purificato su colonna di silice-NH (da cicloesano 100% a cicloesano/AcOEt=1/1) a dare i composti desiderati
I composti 4a-i sono stati preparati secondo le procedure generali 27-29:
Comp. Intermedio Procedure Resa %
(D57) 28 32
1
4a H NMR (CDCl3) Î ́ ppm = 8.64 (br. s., 2 H), 8.35 - 8.26
(m, 2 H), 7.56 - 7.54 (m, 1 H),7.35-7.31 (m, 1H), 7.30 – 7.13 (m, 2 H, sotto il picco del solvente), 6.70 (br.s., 1 H), 4.71(br.s., 1 H), 3.78-3.43 (m, 2 H), 2.58-2.39 (m, 4 H), 2.10-2.04(m, 1 H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.14-0.99 (m, 1H), 0.56-0.02 (m, 1H), -.027 - -0.83 (m, 1H).
ESI+ m/z 468[M+H]+
(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
(D58) 27 15
1H NMR (CDCl3) Î ́ ppm = 8.67 (br. s., 2 H), 8.36 - 8.34 4b
(m, 2 H), 7.57 - 7.49 (m, 2 H),7.45 - 7.31 (m, 1H), 7.20 -H
N 7.17 (m, 1 H,), 6.69-6.67 (m, 1 H), 4.64(m 1 H), 3.75-N
Cl N 3.59 (m, 1 H), 3.56-3.45 (m, 1 H), 2.49(m, 1 H), 2.12-O CF3
N 2.03 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.61-1.40 (m, 1H),
N 1.18-1.02 (m, 1H), 0.63-0.01 (m, 1H), -.007 - -0.87 (m,
1H).
ESI+ m/z 488 [M+H]+
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
(D56) 27 11
1H NMR (CDCl3) Î ́ ppm = 8.73 (br. s., 2 H), 8.53 (d, 4c J=8Hz,1 H), 8.35 (s, 1 H),7.82 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1H),
7.72 (m, 1 H,), 7.56 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1 H), 7.27(m, 1 H, sotto il picco del solvente), 6.67 (d, J=8Hz,1 H), 4.61 (m, 1 H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.53-2.36 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 3H), 1.60-1.42 (m, 1H), 1.21-1.08 (m, 1H), 0.60- -0.04 ((m, 1H), -0.10- -1.01 (m, 1H).
ESI+ m/z 479 [M+H]+
4-(pirimidin-2-il)-3-((1S,3S,6R)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2 azabiciclo[4.1.0]eptano-2-carbonil)benzonitrile
(D61) 29 48
1H NMR (CDCl3) Î ́ ppm = 8.66 (br. s., 2 H), 8.36 - 8.34 4d (m, 2 H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1 H), 7.46 -
H N CF37.31 (m, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 1 H,), 6.74-6.72 (m, 1 H), N
Cl N 4.69(m, 1 H), 3.70-3.52 (m, 2 H), 2.51(m, 1 H), 2.12-O
N 2.05 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.61-1.40 (m, 1H),
N 1.17-1.05 (m, 1H), 0.64-0.01 (m, 1H), -.01 - -1.05 (m,
1H).
ESI+ m/z 488 [M+H]+
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((4-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
(D60) 29 12
1H NMR (CDCl3) Î ́ ppm = 8.68 (br. s., 2 H), 8.36 - 8.34 4e (m, 1 H), 8.04-8.05 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1 H), 7.44 -7.31 (m, 2H), 7.20 - 7.18 (m, 1 H,), 6.66-6.64 (m, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 3.71-3.56 (m, 1 H), 3.42-3.36 (m, 1 H), 2.56-2.41 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.86-1.64 (m, 3H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.22-1.02 (m, 1H), 0.61-0.02 (m, 1H), -.01 - -1.05 (m, 1H).
ESI+ m/z 454 [M+H]+
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
(D59) 29 47
1
4f H NMR (CDCl3) Î ́ ppm = 8.62 (br. s., 2 H), 8.28 - 8.23
(m, 2 H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.07 (m, 2 H), 6.75-6.71 (m, 2H), 4.76 (m, 1 H), 3.67-3.50 (m, 2 H), 2.60-2.45 (m, 4 H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H, sotto il picco dell’acqua), 1.13-0.98 (m, 1H), 0.57-0.01 (m, 1H), -0.24 - -0.95 (m, 1H).
ESI+ m/z 468 [M+H]+
(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((4-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
(D62) 29 30
1H NMR (CDCl3) Î ́ ppm = 8.66 (br. s., 2 H), 8.27 - 8.25 4g (m, 1 H),8.05-8.02 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.25 -7.13 (m, 2 H), 6.75-6.66 (m, 1H), 4.69 (m, 1 H), 3.67-3.52 (m, 1 H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 4 H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.12-0.98 (m, 1H), 0.66-0.01 (m, 1H), -0.21 - -0.82 (m, 1H).
ESI+ m/z 434 [M+H]+
((1S,3S,6R)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanone
(D63) 29 44
4h 1H NMR (CDCl3) Î ́ ppm = 8.81 (m, 2 H), 8.50 (d,J=4Hz,
H 1 H),8.36 (d,J=8Hz, 1H), 7.50 (dd,J=8Hz, 4Hz, 1H), 7.23 N N CF3
N (m, 1H), 6.83 (d,J=4Hz, 1 H), 6.18 (m, 1 H), 4.49 (m, Cl N
O 1H), 3.84-3.63 (m, 2 H), 2.49 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, N 1H), 1.79-1.51 (m, 3H, sotto il picco del solvente), 1.10 N (m, 1H), 0.66-0.01 (m, 1H), -0.19 - -0.72 (m, 1H).
ESI+ m/z 489 [M+H]+
(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
(D64) 29 34
4i 1H NMR (CDCl3) Î ́ ppm = 8.81 (m, 2 H), 8.50 (d,J=4Hz,
1 H),8.28 (d,J=8Hz, 1H), 7.33 (d,J=8Hz, 1H), 7.18 (m, 1 H), 6.83 (d,J=4Hz, 1 H), 6.28 (m, 1 H), 4.53 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 2 H), 2.53-2.49 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.79-1.52 (m, 3H, sotto il picco del solvente), 1.04 (m, 1H), 0.60-0.04 (m, 1H), -0.09 - -0.80 (m, 1H).
ESI+ m/z 469 [M+H]+
(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone
Esempio 5: preparazione del composto 5a (2-metil-5-feniltiazol-4-il)((1S,3S,6R)-3-(((5-
(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone D65 (12 mg, 0.06 mmol), N-metil-morfolina (22 µL, 0.20 mmol) e 2-cloro-4,6-dimetossi-1,3,5-triazina (12 mg, 0.06 mmol) sono stati sciolti in 1,4-diossano anidro (0.5 mL) e lasciati sotto agitazione a 25°C per 0.5 ore, quindi à ̈ stato aggiunto D52 (18 mg, 0.06 mmol) sciolto in 1,4-diossano (0.5 mL). La miscela di reazione à ̈ stata scaldata a 60°C per la notte, quindi raffreddata a RT e purificata su colonna di gel di silice (da Cicloesano a AcOEt). Il residuo à ̈ stato sciolto in DCM, lavato con una soluzione acquosa satura di NaHCO3e concentrata a dare il composto desiderato. Resa (21 mg, 77%).
1H NMR (CDCl3) Î ́ ppm 8.35 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.43-1.51 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 0.34 (m, 1H), -0.21 (m, 1H).
ESI+ m/z 472 [M+H]+
SEZIONE BIOLOGICA:
In un esperimento tipico, l’attività antagonista verso i recettori umani OX1 e OX2 à ̈ determinata utilizzando cellule CHO e HEK-293 transfettate con recettori ricombinanti umani OX1 e OX2 rispettivamente, depositati ad una densità di 2 e 3x104 cellule per pozzetto rispettivamente in una piastra da fluorimetria a 96 pozzetti. Quindi sulla piastra à ̈ stato aggiunto il colorante per il calcio (Fluo-4NW/probenecid in HBSS, Hepes 20 mM, pH 7,4; Invitrogen) a 37°C per 60 min. Al termine la temperatura à ̈ stata equilibrata a 22°C per 15 minuti e quindi lo ione [Ca2+]i misurato direttamente sulla piastra utilizzando un lettore di fluorescenza per piastre (CellLux Perkin Elmer). I composti dell’invenzione sono stati sciolti in DMSO, diluiti in HBSS (DMSO, 0.3% finale) e aggiunti ai pozzetti. Dopo 5 minuti le cellule CHO sono state attivate con orexin-A, 3 nM mentre le cellule HEK-293 con orexin-B, 10 nM. I composti, sciolti in DMSO e diluiti nel medium (DMSO 0.3% finale), sono stati analizzati nell’intervallo di concentrazione 1nM–1µM (ogni concentrazione in duplicato). L’attività antagonista à ̈ stata espressa in pKb (co-logaritmo della costante di dissociazione apparente calcolata utilizzando l’equazione di Cheng Prushoff modificata). I risultati sono espressi come percentuale di controllo di risposta antagonista specifica ((risposta specifica misurata/controllo di risposta agonista specifica)x100) ottenuta in presenza dei composti testati.
I valori di IC50(concentrazione che provoca metà della massima inibizione del controllo della risposta specifica agonista) sono stati determinati tramite analisi di regressione non lineare delle curve di concentrazione, generate dalle medie dei valori delle replicazioni, utilizzando un fitting della curva secondo equazione di Hill. I valori di IC50sono ottenuti dalla media aritmetica di almeno due esperimenti.
I composti testati secondo l’esempio hanno fornito i seguenti risultati:
Composto pKb OX1 pKb OX2 1a 8.8 8.4 1b 8.3 8.0 1c 9.1 7.9 1d 8.9 8.4 1e 8.6 7.9 1f 9.1 7.8 1g 9.0 8.3 1h 8.1 8.0 1i 8.8 7.7 1j 8.3 7.7 1k 8.6 8.3 2a 8.6 8.6 2b 8.9 7.8 2c 8.9 8.2 3a 8.9 7.2 3b 7.1 5.0 3c 7.9 7.2 3d 8.9 7.7 3e 9.0 7.8 3f 9.0 7.3 3g 8.8 7.9 4a 8.6 7.4 4b 8.3 6.7 4c 8.2 7.1 4d 8.1 7.3 4e 8.4 5.0 4f 8.2 7.4 4g 8.8 5.0 4h 7.5 5.0 4i 7.6 5.0 5a 8.6 7.3
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Un composto di formula (I) o uno stereoisomero, o un racemato o una miscela o un suo sale farmaceuticamente accettabile: dove X à ̈ NH oppure O; Q à ̈ un gruppo eteroarilico a 5-6 atomi; A à ̈ fenile o un gruppo eteroarilico a 5-6 atomi, che può essere sostituito da uno o più sostituenti selezionati da un gruppo costituito da: C1-C4 alchile, alogeno, alo C1-C4 alchile; C1-C4 alcossi, CN; B può assumere differente significato da A ed à ̈ fenile oppure un gruppo eteroarilico a 5-6 atomi che può essere sostituito da uno o più sostituenti selezionati da un gruppo costituito da: C1-C4 alchile, alogeno, alo C1-C4 alchile; C1-C4 alcossi, CN; 2. Un composto, secondo la rivendicazione 1, di formula (II), corrispondente ad un composto di formula (I) in cui X à ̈ N-H, A à ̈ un derivato fenilico, B à ̈ un derivato pirimidinilico e Q, R e R1sono definiti come nella rivendicazione 1. H N N Q R O (II) N R1 N 3. Un composto, secondo la rivendicazione 1, di formula (III), corrispondente ad un composto di formula (I) in cui X à ̈ N-H, A à ̈ un derivato tiazolico, B à ̈ un derivato fenilico e Q, R e R1sono definiti come nella rivendicazione 1. H N N Q R N O (III) S R1 4. Un composto, secondo la rivendicazione 1, di formula (IV), corrispondente ad un composto di formula (I) in cui X à ̈ O, A à ̈ un derivato fenilico, B à ̈ un derivato pirimidinilico e Q, R e R1sono definiti come nella rivendicazione 1. O N Q R (IV) O N R1 N Un composto, secondo la rivendicazione 1, di formula (V), corrispondente ad un composto di formula (I) in cui X à ̈ N-H, A à ̈ un derivato fenilico, B à ̈ un derivato pirimidinilico e Q, R e R1sono definiti come nella rivendicazione 1. H N N Q R O (V) N R1 N 6. Un composto, secondo la rivendicazione 1, di formula (VI), corrispondente ad un composto di formula (I) in cui X à ̈ N-H, A à ̈ un derivato tiazolico, B à ̈ un derivato fenilico e Q, R e R1sono definiti come nella rivendicazione 1. H N N Q R N O (VI) S R1 7. Un composto, come rivendicato in ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 6, selezionato tra i seguenti: (5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; 4-(pirimidin-2-il)-3-((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptane-2-carbonil)benzonitrile; ((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanone; (5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; (5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; (5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; (5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; 4-(pirimidin-2-il)-3-((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptane-2-carbonil)benzonitrile; 3-((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptane-2-carbonil)-4-(pirimidin-2-il)benzonitrile; 4-(pirimidin-2-il)-3-((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptane-2-carbonil)benzonitrile; (5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; (2-metil-5-feniltiazol-4-il)((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; ((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanone; (2-metil-5-feniltiazol-4-il)((1R,3S,6S)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; 3-((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptane-2-carbonil)-4-(pirimidin-2-il)benzonitrile; 3-((1R,3S,6S)-3-(((5-fluoropiridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptane-2-carbonil)-4-(pirimidin-2-il)benzonitrile; (5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-fluoropiridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; (5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; (5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; ((1R,3S,6S)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanone; (5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,3S,6S)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ossi)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; (5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; (5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; 4-(pirimidin-2-il)-3-((1S,3S,6R)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptane-2-carbonil)benzonitrile; (5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((4-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; (5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; (5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((4-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; ((1S,3S,6R)-3-(((5-cloropiridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanone; (5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; (5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,3S,6R)-3-(((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; (2-metil-5-feniltiazol-4-il)((1S,3S,6R)-3-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)ammino)metil)-2-azabiciclo[4.1.0]eptan-2-il)metanone; o loro sali farmaceuticamente accettabili. 8. Un composto, come rivendicato in qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7, o suo sale farmaceuticamente accettabile, per uso in terapia. 9. Un composto, come rivendicato in qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7, o suo sale farmaceuticamente accettabile, per uso nel trattamento di una condizione nel mammifero per cui la modulazione dei recettori Orexin 1 e Orexin 2 sia di beneficio. 10. Un composto, come rivendicato in qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7, o suo sale farmaceuticamente accettabile, per uso nel trattamento di obesità , disturbi del sonno, disturbi compulsivi, abuso di sostanze, schizofrenia. 11. Una composizione farmaceutica comprendente un composto come rivendicato nelle rivendicazioni da 1 a 7, o suo sale farmaceuticamente accettabile, in associazione con un veicolo farmaceuticamente accettabile.
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT000424A ITMI20120424A1 (it) | 2012-03-19 | 2012-03-19 | Composti chimici |
ARP130100845A AR090350A1 (es) | 2012-03-19 | 2013-03-15 | Compuestos quimicos |
US14/386,109 US9174977B2 (en) | 2012-03-19 | 2013-03-18 | 2-azabicyclo[4.1.0]heptane derivatives as orexin receptor antagonists for the treatment of certain disorders |
CA2866410A CA2866410A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-03-18 | Chemical compounds |
ES13709473.6T ES2587952T3 (es) | 2012-03-19 | 2013-03-18 | Compuestos químicos |
EP13709473.6A EP2827870B1 (en) | 2012-03-19 | 2013-03-18 | Chemical compounds |
PCT/EP2013/055548 WO2013139730A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-03-18 | Chemical compounds |
JP2015500868A JP6174112B2 (ja) | 2012-03-19 | 2013-03-18 | 化合物 |
TW102109749A TW201341379A (zh) | 2012-03-19 | 2013-03-19 | 化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT000424A ITMI20120424A1 (it) | 2012-03-19 | 2012-03-19 | Composti chimici |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ITMI20120424A1 true ITMI20120424A1 (it) | 2013-09-20 |
Family
ID=46028058
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT000424A ITMI20120424A1 (it) | 2012-03-19 | 2012-03-19 | Composti chimici |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9174977B2 (it) |
EP (1) | EP2827870B1 (it) |
JP (1) | JP6174112B2 (it) |
AR (1) | AR090350A1 (it) |
CA (1) | CA2866410A1 (it) |
ES (1) | ES2587952T3 (it) |
IT (1) | ITMI20120424A1 (it) |
TW (1) | TW201341379A (it) |
WO (1) | WO2013139730A1 (it) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013119639A1 (en) | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Eolas Therapeutics, Inc. | Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists |
US9440982B2 (en) | 2012-02-07 | 2016-09-13 | Eolas Therapeutics, Inc. | Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists |
UY36272A (es) | 2014-08-13 | 2016-02-29 | Eolas Therapeutics Inc | Difluoropirrolidinas como moduladores de los receptores de orexinas |
EP3414241B1 (en) | 2016-02-12 | 2022-05-04 | Astrazeneca AB | Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators |
EP3676261A1 (en) | 2017-09-01 | 2020-07-08 | Chronos Therapeutics Limited | Substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptane and 2-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as orexin receptor antagonists |
GB2558975B (en) * | 2017-09-01 | 2019-01-23 | Chronos Therapeutics Ltd | Substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptane and 2-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as orexin receptor antagonists |
WO2019081939A1 (en) * | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Chronos Therapeutics Limited | 2-AZABICYCLO [3.1.1] DERIVATIVES AS ANTAGONISTS OF OREXIN-1 AND OREXIN-2 RECEPTORS |
JP7365535B1 (ja) | 2022-03-18 | 2023-10-19 | Nok株式会社 | 弁装置 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008038251A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
WO2008081399A2 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives as orexin receptor antagonists |
WO2010063662A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Glaxo Group Limited | N-{[(ir,4s,6r-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0] hept-4-yl] methyl}-2-heteroarylamine derivatives and uses thereof |
WO2010122151A1 (en) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Glaxo Group Limited | 3 -azabicyclo [4.1.0] heptanes used as orexin antagonists |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3282927A (en) | 1964-05-21 | 1966-11-01 | Bristol Myers Co | 5-phenyl-4-thiazolylpenicillins |
GB0130335D0 (en) | 2001-12-19 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
GB0225884D0 (en) * | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AU2006251590A1 (en) | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Merck & Co., Inc. | Proline bis-amide orexin receptor antagonists |
BRPI0807887A2 (pt) | 2007-02-20 | 2014-06-17 | Novartis Ag | Compostos macrocíclicos como inibidores de hcv ns3 protease. |
CA2685743A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2-cyclopropyl-thiazole derivatives |
PT2152690E (pt) | 2007-05-23 | 2012-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas piridil piperidina de receptor de orexina |
KR20100046047A (ko) | 2007-07-27 | 2010-05-04 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 2-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체 |
US20100099981A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-22 | Fishel Robert S | Trans-Septal Catheterization Device And Method |
AU2009307920A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,3-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists |
JP2012507540A (ja) | 2008-10-30 | 2012-03-29 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | ピリダジンカルボキサミド・オレキシン受容体アンタゴニスト |
WO2010060471A1 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Glaxo Group Limited | Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists |
WO2010060470A1 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Glaxo Group Limited | Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists |
CA2745433A1 (en) | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Glaxo Group Ltd. | N-{[(ir,4s,6r-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0]hept-4-yl] methyl}-2-heteroarylamine derivatives and uses thereof |
NZ619205A (en) | 2009-05-13 | 2015-04-24 | Gilead Pharmasset Llc | Antiviral compounds |
EP2275421A1 (en) | 2009-07-15 | 2011-01-19 | Rottapharm S.p.A. | Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction |
CN102762567A (zh) | 2009-12-21 | 2012-10-31 | 诺瓦提斯公司 | 作为食欲肽受体拮抗剂的二氮杂-螺[5.5]十一烷类 |
EP2484674A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-08 | Rottapharm S.P.A. | Spiro aminic compounds with NK1 antagonist activity |
ITMI20112329A1 (it) | 2011-12-21 | 2013-06-22 | Rottapharm Spa | Nuovi derivati spiro amminici |
-
2012
- 2012-03-19 IT IT000424A patent/ITMI20120424A1/it unknown
-
2013
- 2013-03-15 AR ARP130100845A patent/AR090350A1/es unknown
- 2013-03-18 US US14/386,109 patent/US9174977B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-18 EP EP13709473.6A patent/EP2827870B1/en not_active Not-in-force
- 2013-03-18 JP JP2015500868A patent/JP6174112B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-18 CA CA2866410A patent/CA2866410A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-18 ES ES13709473.6T patent/ES2587952T3/es active Active
- 2013-03-18 WO PCT/EP2013/055548 patent/WO2013139730A1/en active Application Filing
- 2013-03-19 TW TW102109749A patent/TW201341379A/zh unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008038251A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
WO2008081399A2 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives as orexin receptor antagonists |
WO2010063662A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Glaxo Group Limited | N-{[(ir,4s,6r-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0] hept-4-yl] methyl}-2-heteroarylamine derivatives and uses thereof |
WO2010122151A1 (en) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Glaxo Group Limited | 3 -azabicyclo [4.1.0] heptanes used as orexin antagonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2013139730A1 (en) | 2013-09-26 |
EP2827870A1 (en) | 2015-01-28 |
US9174977B2 (en) | 2015-11-03 |
ES2587952T3 (es) | 2016-10-27 |
TW201341379A (zh) | 2013-10-16 |
JP6174112B2 (ja) | 2017-08-02 |
US20150065523A1 (en) | 2015-03-05 |
CA2866410A1 (en) | 2013-09-26 |
JP2015510909A (ja) | 2015-04-13 |
EP2827870B1 (en) | 2016-05-25 |
AR090350A1 (es) | 2014-11-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ITMI20120424A1 (it) | Composti chimici | |
US10669277B2 (en) | Inhibitors of activin receptor-like kinase | |
JP5281395B2 (ja) | 統合失調症の治療用のglyt1阻害剤としてのシクロヘキサンスルホニル誘導体 | |
EP3286172B1 (en) | Lsd1 inhibitors and uses thereof | |
EP3253747B1 (en) | 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0]hydroxamic acids as hdac inhibitors | |
JP7097373B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのアミノトリアゾロピリジン | |
JP6360149B2 (ja) | 置換キサンチンおよびその使用方法 | |
EP3766882B1 (en) | Phthalazine isoxazole alkoxy derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof | |
CN110997661B (zh) | 环丙基脲甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂 | |
US10533000B2 (en) | Metabotrophic glutamate receptor 5 modulators and methods of use thereof | |
JP2016537369A (ja) | カゼインキナーゼ1d/e阻害剤としての置換された4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン誘導体 | |
TW201910328A (zh) | 雜環化合物 | |
US9062033B2 (en) | Chemical compounds | |
KR20080059297A (ko) | 전압-개폐 나트륨 채널의 조절제로서의 4급알파-아미노카르복스아미드 유도체 | |
JP2011521888A (ja) | グレリン受容体の調節因子としてのn−フェニルヒドラジド誘導体 | |
AU2015269449B2 (en) | 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof | |
WO2014136305A1 (ja) | モルヒナン誘導体 | |
EP3057963B1 (en) | Piperazine derivatives and the use thereof as medicament | |
US20230099344A1 (en) | Compounds and methods for the targeted degradation of irak-4 | |
DK3059239T3 (en) | SULFUL, BICYCLIC RELATIONSHIP | |
TW201124391A (en) | 2-substituted-ethynylthiazole derivatives and uses of same | |
CN107614498B (zh) | 二氮杂-苯并荧蒽类化合物 | |
CN115066423B (zh) | Pd-l1拮抗剂化合物 | |
JP6977038B2 (ja) | Gsk−3阻害剤 | |
WO2003078441A1 (fr) | Derive de thiazolobenzimidazole substitue par aminomethyle |