PT1501826E - Idoles substituídos como agonistas de receptores alfa-1 - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO índoles substituídos como agonistas de receptores ALFA-l índoles substituídos A presente invenção tem por object de fórmula geral

I em que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral S (O) n- ou um grupo -C(0) o símbolo A representa um' grupo alquilo-(Ci_6) , arilo, heteroarilo, hidroxialquilo-(Ci_6) ou um grupo de fórmula geral - (CH2) p-NRaRb; os símbolos R1, seleccionam-se, cada um, independentemente, R2, RJ e R4 no grupo que consiste em átomos de hidrogénio, halogéneo, grupos halogenoal-quiio- (Cx_6) , alquilo-(Ci_6) , hidroxí, alcoxi-(Ci-6) , alquil- (Ci-6) -tio, alquil- (Ci_6) - sulfinílo, alquil-(Cx-6)-sulfonilo, alquil-(Cx_6) -sulfonilamino, alquil- (Cx_6) -amino-sul-fonilo, cíano, nitro, grupos de fórmula ge- ral -NR“Rb, fenilo, benzilo e benziloxi, em que os referidos anéis de fenilo estão eventualmente substituídos com grupos alquilo-(Ci-ε) , átomos de halogéneo, grupos cianc, nitro, halogenoalquilo- (Ci_6j ou alcoxi- (Ci-g) ; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo- (Ci-é) , alcoxi-(Ct-s) , alcoxialquilo-(Ci-e) r alquil- {C-L-è) -tio, alquíl- (Ci-g) -sulfi-nílo, alquil-(Ci_g)-sulfonilo, hidroxial-quilo-(Ci-e) , hidroxialquil-(Ci-6)-amino, ato-mos de halogéneo, grupos halogenoalquilo-(Ci-e), ciano, grupos de fórmula geral NRaRb, NRc-alquileno- (Ci_6) -NRaRD ou R5 e h, considerados em conjunto, formam um radical de alquileno- (C2-3) ; o símbolo R° representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo- (Ci_6) ; os sírribolos R' e R' ' representam, cada um, independentemente, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo- (Cx-6) ; os símbolos Ra, seleccionam-se, cada um, independentemente, Rd e Rc no grupo que consiste em átomos de hidrogénio, grupos alquilo- (Ci_6) , hídroxi-alquiio- (C>-e.) , alcenilo- fC2-6) / ciclo-(C3-s)- alquilaiquilo-(Ci_e) e aril-sulfonilo ou os símbolos Ra e R°, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem também formar um anel beterocíclíco, nào aromático, com 5 a 7 átomos no núcleo, eventualmente, incorporando um heteroátomo do anel adicional 2 escolhido entre átomos de N, O ou S; o símbolo m representa 1 ou 2; o símbolo n representa 0, 1 ou 2, com a condição de que quando o símbolo n representa 0, o símbolo R5 não pode representar um grupo de fórmula geral NRfRb; e o símbolo p representa 0, 1 ou 2; ou isómeros individuais, misturas racémicas ou não racémicas de isómeros, pró-fármacos ou os seus sais ou solvatados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Verificou-se que os agonistas adrenérgicos agonistas adrenérgicos de compostos de fórmula geral I são de alfa-1, preferencialmente, alfa-lA/i.

Os receptores adrenérgicos alfa-1 (de forma incermutável designados por adrenoceptores alfa-1) são receptores da transmembrana acoplados com proteína G, que medeiam várias acções do sistema nervoso simpatético, através de ligação de catecolaminas, epinefrina e norepinefrina (NE). Normalmente, vários subtipos dos receptores adrenérgicos de alfa-1 são conhecidos por existirem para os genes para os quais tenham sido clonados: alfa-ΙΑ (previamente conhecido como alfa-lC) , alfa-lB e aifa-lD. Recentemente, determinou-se a existência de um adrenoceptor alfa-1 de baixa actividade para prazosína designado por alfa-lL, na próstata humana. Contudo, o gene

,élOÍ co de alfa-1 temi ainda de Ισ~ί desempenha um papel na 1US do músculo liso e os Q CO nhecidos por aum entarerr Q para o subtipo do receptor adrer ser clonado. O adrenoceptor al manutenção simpatétíca do tói agonistas adrenérgicos alfa-1 sã 3 tónus do músculo necessáric ) no trato urin ário inferic r para a armazenagem da urina e o esvaziamento da urina, tornando assim os recept ΟΓ63 S d 1Γ θ H érgicos alvos importantes pdrâ o desenvolvimento de fármaco s en disfunçõe ;s urinárias (Testa, R . , Eur. J. Pharmacol. 1993, 249, 307-315. Estudos farmacológicos que resultam na subdivisão aos receptores adrenérgicos alfa-1, deixaram a sugestão de que o desenvolvimento de compostos selectivos do subtipo, podem permitir um melhor tratamento com uma incidência menor de efeitos colaterais e Tanaguchi et al. , Eur. J. Pharmacol. 1996, 319, 117.....-122, relatou que os compostos com selectividade para o receptor alfa-ΙΑ e em menor dimensão para o receptor alfa-1L até aos subtípos alfa-ΙΒ e alfa-lD têm selectividade para o tecido vascular da uretra.

Alguns agonistas de alfa-ΙΑ são conhecidos e estão indicados como sendo úteis no tratamento de vários estados de doença incluindo a incontinência urinária, a congestão nasal, a disfunção sexual, tal como, distúrbios da ejaculação e priapismo e distúrbios do SNC, tais corno, depressão, ansiedade, demência, senilidade, doença de Alzheimer, deficiências na atenção e na cognição 0 distúrbios alimentares, tais como, obesidade, bulimia e anorexia, ver, por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. N° . 5.952.362 (Cournoyer et al.), que descreve uma variedade de agonistas alfa-lA/L que incluem 2-ím.i dazoi.i.na, 2-oxazolína, 2-tiazolina e derivados de 4-imidazole, mas nenhum derivado de 1-(imídazolin-2-ílmetil)-3-alquil-sulfonilindole ou amídas de ácidos 1-{imidazolin-2-ilmetil)-indole-3-carboxílicos, tal como, as da presente invenção.

A incontinência urinária é uma condição definida como uma perda involuntária ca urina, de tal forma que se torna uma preocupação higiénica ou social para o paciente. A 4 incontinência urinária de stress (IUS) ocorre quando o esfincter interno não se fecha completamente. 0 sintoma principal é uma perda menor durante actívidades, tais como, cosse, espirros, riso, corrida, o acto de se levantar ou mesmo de estar de pé, o que aplica pressão a uma bexiga cheira. As perdas param quando a actividade pára. A IUS é ma is comum em mulheres com idades entre 25 e 50 anos e muitas mulheres que fazem regularmente exercício cem algum grau de IUS.

Os presentes processos para tratar a IUS, incluem fisioterapia e cirurgia. 0 tratamento com produtos farmacêuticos está limitado à utilização de agonistas adrenérgicos não selectivos. número limitado de agentes variáveis, para tratar a

Utilizou-se apearias um farmacêuticos, com sucessos incontinência de stress. A fenílpropanolamina, a pseudoefrina e a midodrina, são consideradas como uma terapia de Ia linha para uma incontinência de stress ligeira a moderada (Wein, Urologia Clínícs of North America 1995, 22, 557-577; Lundberg (editor) , Journal of the American Medicai Ãssociation 1989, 261(18), 2685-2690). Crê-se que estes agentes trabalham ambos por activação directa de adrenoceptores alfa-i e indirectamente pela deslocação da norepinefrina endógena dos neurónios simpatéticos no seguimento da ingestão no terminai do nervo (Andersson e Sjogren, Progress in Neurobíology 1982, 71-89). A activação dos adrenoceptores alfa-1 localizados nas células do músculo liso da uretra próxímal e da bexiga (Sourander, Gcrontology 1990, 36, 19-26; Wein, Urologic Cliiiics of North America 1995, 22, 557-577) evoca a contracção e um aumento na pressão do fecho da uretra. 5 A utilidade da feníIpropanolamina, da pseudoefrina e miaodrína, esta rxmxxaciâ por urna farra qo ssisctiviQâde entre os subtipos do adrenoceptor alfa-1 e pela acçâo indírecta destes agentes (xsto é, a activação dos adrenoceptores alfa-1, alfa-2 e beta, no sistema nervoso central e periférico). Como resultado, qualquer efeito terapêutico desejado destes agentes pode ser acompanhado por efeitos colaterais indesejáveis, tai como, um aumento ca pressão sanguínea. Um aumento da pressão sanguínea está dependente da dose e por isso limita a capacidade para se conseguir concentrações efectivas sob o ponto de vista terapêutico destes agentes na circulação (Andersson e Sjcgren, Progress in Neurobiology 1982, 71-89) . Além disso, nalguns pacientes, estes agentes produzem insónia, ansiedade e enjoo, como resultado das suas acções estimulantes do sistema nervoso central (Andersson e Sjogren, Progress in Neurobiology 1982, 71-89, Wein, Urologia Clinics of North America 1995, 22, 557-577).

Devido aos efeitos colaterais e/ou à eficácia limitada associada com os medicamentos actualmente disponíveis, há uma necessidade médica ainda não satisfeita de compostos úteis. Um composto que tem o perfil agonísta adrenérgico aifa-lA/L desejado é um perfil desejado.

Os objeetos da presente invenção, são novos derivados de 1-(imidazolin-2-ilmetil)-3-alquil-sulfonilindole ou amidas de ácidos i-(imídazolín-2-iimetí1)-indole-3-carboxíiicos de fórmula geral 1 ou os seus isóineros individuais, misturas racémicas ou não racémicas dos isómeros, pró-fármacos ou os seus saís ou solvatados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que são agonístas adrenérgicos alfa-1, preferencialmente, agonístas adrenérgicos alfa-lA/L.

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I em que os símbolos R1, R2, R3, R4, RD, Rb, R' , R' ' , η, X e A eêm os significados definidos antes.

Num outro enquadramento, a presente invenção tem por objecto a utilização de compostos de fórmula geral I, no tratamento de um indivíduo que tenha um estado de doença que é aliviado pelo tratamento com um agonista do receptor alía-1A/L. Em particular, o Indivíduo tem um estado de doença que compreende incontinência urinária, congestão nasal, sinusite, otite, disfunção sexual, tal como, distúrbios de ejaculação e priapismo e distúrbios do SNC, tais como, depressão ansiedade, demência, senilidade, doença de Alzheimer, deficiências na atenção e na cognição e distúrbios alimentares, tais como, obesidade, bulimía e anorexia.

Num enquadramento preferido, o paciente tem um estado de doença seleccionado entre urge incontinência, incontinência de stress, incontinência de sobre-fluxo e incontinência funcional.

Num outro enquadramento, o paciente tem uma doença que jmpreende congestão nasal associada com alergias, resfriame ritos e outr :os distúrbios nasaist as s sequelas da congestão das membranas da mucosa (por sinusite 0 ot i t θ me dia) Um outr o aspecto 03. invenção, envolve proc esse s para a pi revenção ou O t ronqestao nas; por meio presentp atamento da administração de uma quantidade segura e eficaz de um composto a um mamífero que experimente ou esteja em risco de experimentar congestão nasal. Essa congestão nasal pode estar associados com distúrbios ou desordens nos seres humanos que incluem, mas não se limitam, a ríníte alérgica sazonal, infecções virais agudas do trato respiratório superior, sinusite, rínite perenial e rínite vasomotora. Além disso, outros distúrbios podem estar geralmente associados com a congestão da membrana da mucosa (por exemplo, otite média e sinusite). A menos que seja estabelecido de outra forma, os termos que se seguem utilizados nc presente pedido de patente de invenção, incluindo na descrição e nas reivindicações, têm as definições dadas a seguir. Deve notar-se que, quando utilizado na descrição e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um" e "o" incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente outra coisa. "Alquilo- (Ci-e) " ou "alquilo inferior", significa um radical de hídrocarboneto monovalente, saturado, linear ou ramificado, que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogénio, comportando de um a seis átomos de carbono, inclusive, a menos que seja indicado de outra forma. Exemplos de alquilo inferiores incluem, mas não se limitam, a grupos metilo, etiio, n-propilo, ísopropilo, sec-butilo, terc-butíio, n-butilo, n-pentílo, n-hexilo e similares. "Alquileno- (Ci-6)", significa um radical de hídrocarboneto bivalente, saturado, linear, comportando de um 3 se; IS 3 t omos de carbono ou um radical de hidrocarbon eto bí vai en 4- ^ ^ r sat urad o, ramif içado, comportando d e três a s eis át omo s de carbono. OS aiQ' uílenos ChXg incluem, a tí L U J_ O Q ex emp lo r eti leno o o r £ f l~ dimetil-etíleno, propilen O r z — me til P r opí leno e s ímilares "Aquilcno C2-C3", s í 0 n í í i ca m aís

Q especificamente um radical de hidrocarboneto bivalente, linear, saturado, comportando de dois a três átomos de carbono. "Cicloalquilo- (C3-7) ", significa um radical de hidrocarboneto cíclico, monovalente, saturado, comportando de três a sete átomos de carbono no anel. 0 cicloalquilo pode estar eventualmente substituído, independentemente, com um, dois ou três substítuintes seleccionados entre grupos alquilo, fenílo eventualmente substituído, ou um grupo de fórmula geral -C(0)R (em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, halogenoaiquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, díalquílamino, hidroxí, alcoxi ou fenilo eventualmente substituído). Mais especificamente, o termo cicloalquilo inclui, por exemplo, ciclooropilo, ciclo-hexilo, fenilciclo-hexilo, 4-carboxiciclo-hexilo, 2-carboxamidociclo-hexilo, 2-dimetílaminocarbonil-ciclo-hexilo e similares. "Ciclo-(C3-6)-alquilalquilo-(Cx-e) ", significa um radical de fórmula geral -RaRb, em que o símbolo Ra representa um grupo alquileno e o símbolo R° representa um grupo cicloalquilo tal como se definiu aqui, por exemplo, ciclopropilmetílo, ciclopropiletilo, ciclobutilmerilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclo-hexilpropilo, 3-ciclo-hexil-2-metilpropilo e similares. "Alcoxi-(Ci-e) ", significa um radical de fórmula geral -0-R, em que o símbolo R representa um radical alquilo inferior, conforme definido aqui. Exemplos de radicais alcoxi incluem, mas não se limitam, a grupos metoxi, etoxx, isopropoxí e similares. 10 "Alcenilo-(C2-6) "/ significa um radical de hidrocarboneto monovalente, linear, comportando de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto monovalente, ramificado, comportando de três a seis átomos de carbono, contendo peio menos uma ligaçao dupra, por exemplo, etenrlo, propenilo, a1i1o e similares. "Arilo", significa um radical de hidrocarboneto aromático, cíclico, monovalente, consistindo em um ou mais anéis fundidos, em que pelo menos um anel é por natureza aromático, que pode estar eventualmente substituído com grupos hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, aiquiltio, átomos de halogéneo, grupos halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonílo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, amino-sulfonilo, sulfonílamino, nitro, e/ou alquil-sulfonilo, a ,menos que seja indicado de outra forma. Exemplos de radicais arilo incluem, mas não se limitam, a grupos fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, antraquinolilo e similares. "Heteroarílo", significa um radical carboxílico aromático, monovalente, comportando um ou mais anéis, incorporando um, dois ou três heteroátomos dentro do anel (escolhido entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre), que podem, eventualmente, estar substituídos com grupos hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquílo, átomos de halogéneo, grupos halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonílo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, amino-sulfonilo, sulfonílamino e/ou alquil-sulf onilo, a menos que seja indicado de outra forma. Exemplos de radicais de heteroarilo incluem, mas não se limitam, a imídazolilo, oxazolilo, tíazolilo, pirazinílo, tíofenilo, furanilo, piranilo, piridínilo, quinolinilo, isoquínolínílo, benzofurxlo, benzotiofenilo, benzotio- piranilo, benzímidazolilo, benzo-oxazolilo, benzotiazolilo, benzopirani1 o, indazolilo, indolilo, isoindolilo, quino- linilo, iscquinolinilo, quinuclidinilo, naftiridinilo e similares. "Aril-sultonilo", significa um radical de fórmula geral -S (0) 2R, em que o símbolo R representa um grupo ariio, tal como se definiu aqui. "Halogéneo" ou "halo", significa um átomo de flúor, bromo, cloro, e/ou iodo. "Halogenoalquílo-(Ci-g) ", significa o radical alquilo inferior, tal como se definiu aqui, substituído em qualquer posição por um ou mais átomos de halogéneo, tal como se definiu aqui. Exemplos de radicais halogenoalquilo incluem, mas não se limitam, a grupos 1,2-dífluoropropílo, 1,2-dicloropropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetib o, 2,2,2-tricloroetílo e similares. "Alquil-(Ci _ 6)-tio", significa um radical de fórmula geral -SR, em que o símbolo R representa um radical alquilo inferior, tal como se definiu aqui. Exemplos de radicais alquiltio incluem, mas não se limitam, a grupos metiitio, butiltio e similares. "Alquil-(Ci-6)-amino", significa um radical de fórmula geral -NHR, em que o símbolo R representa um radical alquilo inferior, tal como se definiu aqui. Exemplos de radicais alquilamino incluem, mas não se limitam, a grupos metilamino, (1-etíletil)amino e similares. "Dialquilamino", significa um radical de fórmula gerai -NR' R' ' , em que os símbolos R' e R' ' representam, cada um, 12 independentemente, radicais alquilo inferior, tal como se definiu aqui. Exemplos de radicais de diaIquilamino incluem, mas não se limitam, a grupos dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, di-(1-metiletil)amino e similares. "Alquil-(Ci_6)-amino-sulfonilo", significa um radical de fórmula geral -S (0) 2NR' R' ' , em que o símbolo Pb representa ura grupo alquilo inferior, tal como se definiu aqui e o símbolo R' ' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, tal como se definiu aqui. Exemplos de grupos de alquilamino-sulfonilo incluem, mas não se limitam, a grupos metilamíno-sulfonilo, dimetilamino-sulfonilo e similares. "Alquil- (Ci-e)-sulfonilamíno", significa um radical de fórmula geral -NS(0)2R'/· em que o símbolo R' representa um grupo alquilo inferior, tal como se definiu aqui. Exemplos de grupos alquí1-sulfonílamino incluem, mas não se limitam, a grupos metil-sulfonilamino, etil-sulfonilamino e similares. "Hídroxialquilo-(Ci-6) ", significa um radical alquilo, tal como se definiu aqui, substituído com um ou raais, preferencialmente, um, dois ou três grupos hidroxi, desde que o mesmo átomo de carbono não comporte mais do que um grupo hidroxi. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam, a grupos 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropílo, 1-(hidroxi-metil)-2-metilpropilo, 2-hidroxi-butilo, 3-hídroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-di-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-l-hidroximetíletílo, 2,3-di-hidroxibutilo, 3,4-di-hidroxi-butilo e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, preferencíalmente, 2-hídroxietílo, 2,3-di-hidroxípropílo e 1-(hídroximetí1)-2-hídroxietílo. "Hidroxíalquil-(Ci-6)-amino", significa um radical de fórmula geral -NRR', em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou hidroxialquilo e o símbolo R' representa um grupo hidroxialquilo, tal como se definiu "Heterociclilo" significa uma parte saturada, monovaiente, que consiste em um a três anéis, incorporando um, dois ou três heteroátomos (escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre) . 0 anel de heterociclilo pode estar, eventualmente, substituído, tal como se definiu aqui. Exemplos de partes de heterociclilo incluem, mas não se limitam, a piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirro-lidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, píridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinílo, tíazolidinilo, isotiazo-iidinilo, quinuclidinilo, quinolínilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidínilo, di-hidrofurilo, tetra-hidrofurilo, di-hidropiranilo, tetra-hidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamor-folinil-sulfóxido, tiamorfolinil-sulfona, di-hidroquino- linilo, di-hidrisoquinolinilo, tetra-hidroquinoliniio, tetra-hidrisoquinolinilo e similares. "2-Imidazolina" significa a parte desrgnada pela estrutura:

Deve entender-se que a ligação dupla na 2-unidazolma, pode assumir outras formas de ressonância. 0 termo 2- inclui todas essas formas de "Isomerismo" significa compostos que moleculares idênticas mas que diferem na sua natur sequência de ligação dos seus átomos ou no arranjo fórmulas Z3 OU Π8 dos seus átomos no espaço. Os isómeros que diferem no arranjo dos seus átomos no espaço, são designados por "estereoisómeros". Os estereoisómeros não sâo imagens de espelho um do outro e são designados por "diastereoisómeros" e os estereoisómeros que são imagens de espelho não sobreponiveis, sâo designados por "enantíómeros" ou, algumas vezes, por isómeros ópticos. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos, é designado por um "centro quirálico". "Composto quirálico", significa um composto com um ou mais centros quirálicos. Tem duas formas enantioméricas de quiralidade opostas e pode existir quer como um enantiómero individual ou como uma mistura de enantíómeros. Uma mistura que contém quantidades iguais de formas enantioméricas individuais de quiralidade oposta é designada por uma "mistura racémica". Um composto que tem mais do que um centro quirálico, tem 2"'1 pares enantioméricos, em que o símbolo n representa o número de centros quirálicos. Os compostos com mais do que um centro quirálico podem existir como quer diastereómeros individuais ou ccmo misturas de diastereómeros, designadas por "misturas diastereoméricas". Quando estão presentes centros quirálicos, os estereoisómeros podem ser caracterizados pela configuração absoluta (R ou S) dos centros quirálicos. A configuração absoluta refere-se ao arranjo no espaço dos substituintes ligados a um centro quirálico. Os substituintes ligados a um centro quirálico em consideração, são classificados de acordo com a Sequence Rule de Cahn, Ingold e Prelog. (Cahn et ai. Angew. Chem. Inter, 1966, Edít. , 5, 385; errata 511; Cahn et al. Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. (Londres) 1951, 612; Cahn et al., Experientía 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116). 15 "Tautómeros", refere-se a compostos cujas estruturas diferem marcadamente no arranjo dos átomos, mas que existem num equilíbrio fácil e rápido. Os compostos de fórmula geral I contêm grupos que podem existir num equilíbrio tautoméríco. Deve entender-se que os compostos de fórmula geral I podem ser descritos como tautómeros diferentes.

Também se deve entende r que quando os compost os têm formas ta' utomérícas, todas as formas taut oméricas estão incluídas dentro do âmbito da presente invenção e que a designação dos cc mpos tos não exclui nenhuma I o rrna tautomérica. "Eventual" ou "eventualmente", significa. que o acontecimento descrito em subsequência ou a circunstância descrita em subsequência pode não ocorrer e que a descrição inclui exemplos em que o evento ou a circunstância ocorrem e em exemplos em que isso nâo acontece. Por exemplo, "ligação eventual" significa que a ligação pode ou não estar presente e que a descrição inclui ligações simples, duplas ou triplas. "Grupo eliminávei" significa o grupo com o significado associado de forma conveniente com ele na química orgânica de síntese, isto é, um átomo ou um grupo deslocado em condições de alquílação. Exemplos de grupos elimináveis incluem, mas não se limitam, a átomos de halogéneo, grupos aicano-sulfoniloxi ou arileno-sulfoniloxi, tais como, metano-suifoniloxi, etano-sulfoníloxi, tíometílo, benzeno-sulfoniloxi , tosíloxi e tíenilcxi, di-halogenofosfinoiloxi, benziloxi eventualmente substituído, isopropiloxi, aciloxi e similares. "Dissol significa o está a ser vente orgânico inerte" ou "dissolvente inerte", dissolvente inerte nas condições da reacção que descrita em conjunto com eie, incluindo, por 16 exemplo, benzeno, tolueno, acetonítrilo, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metil-etí1-cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, pirídina e similares. A menos que seja especificado ao contrário, os dissolventes utilizados nas reacções da presente invenção, são dissolventes inertes. "Aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", significa que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e que não é indesejável sob o ponto de vista biológico nem sob outro ponto de vista e que inclui que é aceitável para fins veterinários, assim como, para utilização farmacêutica em seres humanos. "Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" de um composto, significa sais que são aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tai como se definiu aqui e que possuem a actívidade farmacológica desejável do composto parental. Esses sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídríco, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido benzeno-sulfónico, ácido benzóico, ácido canfor-sulfónico, ácido cítrico, ácido etano-sulfónico, ácido fumárico, ácido glico-heptónico, ácido glicónico, ácido glutâ-míco, ácido glíeólico, ácido hidroxinaftóíco, ácido 2-hidroxietano-sulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malóníco, ácido mandélíco, ácido metano-sulfónico, ácido mucóníco, ácido 2-naftaleno- sulfóníco, ácido propióníco, ácido saiicíiico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toiueno-sulfónico, ácido trimetílacético e similares; ou (2) sais formados quando está presente um protão ácido no composto parental, que é ou substituído por um ião metálico, por exemplo, um ião de metal alcalino, um ião de metal alcaiinoterroso ou um ião de alumínio; ou coordena com uma base orgânica ou inorgânica. As bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, tríetanolamina, trome-tamina e similares. As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico preferidos são os sais formados por ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metano-sulfóníco, ácido maleíco, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco e magnésio.

Deve entender-se que todas as referências a sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, incluem formas de adição de dissolventes (solvatados) ou formas cristalinas (polimorfas) tai como se definiu aqui, do mesmo sal de adição de dCido. "Solvatados", significa formas de adição de dissolventes que contêm quer quantidades estequíométricas ou não estequiométricas dos dissolventes. Alguns compostos têm uma tendência c .e captar uma relaç ão molar fixa de moléculas de dissolvente no estado sólido cristalino, forma ndo assim um solvatado. Se o dissolvente é água, o solvatado formado é 1 1 Tp 18 .drato, quando o dissolvente é álcool, o solvatado formado é um aic oolat o. 0 s h i d r atos são f ormados pel _a combinação r ie uma ou mal s molécul as de água, com uma da s s ubstâncías em que a água retém o S6U e stado mol 0 C u X d 3Γ como H.2‘0, sendo 6SSâ combin ação capa 0) N f ormar um o u ma is h lidi 'at O s Prof á rmac o" ou "or ó-fármaco", s í gn ifica uma forma inactiva sob o ponto de vista farmacológico de um composto que pode ser metaboli zado in vivo, por exemplo, por meio de fluidos biológicos ou enzimas, per meio da administração a um indivíduo da forma activa sob o ponto de vista farmacológico do composto, de modo a produzir o efeito farmacológico desejado. Os pró-fármacos de um composto de fórmula geral I, preparam-se modificando um ou mais grupos funcionais presentes no composto de fórmula geral I, de tal maneira que as modificações possam ser clivadas in vivo para libertar o composto parental. Os pró-fármacos incluem compostos de fórmula geral I, em que um grupo hidroxi, amimo, suJfidrilo, carboxi ou carbonilo no composto de fórmula geral I, está ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o hidroxíio livre, o grupo amino livre e os grupos sulfidriio, carboxi ou carbonilo livres, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não se limitam, a ésteres (por exemplo, derivados de acetato, díalquílaminoacetatos, formatos, fosfatos, sulfatos e benzoatos) e carbamatos de grupos funcionais hidroxi (por exemplo, N,N-dimetil-carbonilo), ésteres de grupos funcionais carboxilo (por exemplo, ésteres de etilo, ésteres de morfolinoetanol), derivados de N-acilo (por exemplo, N-acetilo) , bases de N-Manních, bases de Schiff e enaminonas de grupos funcionais ami.no, oxímas, acetais, cetais e ésteres enólicos de cetonas e grupos funcionais aldeído nos compostos de fórmula gerai I e similares. i q

d. J 0 pró-fármaco pode ser metabolizado antes da absorção, durante a absorção, depois da absorção ou num sitio específico. Embora o metabolismo ocorra para muitos compostos príncipalmente no fígado, quase todos os outros tecidos e órgãos, especíaimente o pulmão, são capazes de conduzir vários graus de metabolismo. As formas de pró-fármacos dos compostos podem ser utilizadas, por exemplo, para melhorar a biodisponibilidade, melhorar a capacidade de aceitação do indivíduo, por exemplo, mascarando ou reduzindo características desagradáveis, tais como, um gosto amargo ou uma irritabilidade gastrointestinal, alterar a solubilidade, por exemplo, por meio c:a utilização intravenosa, providenciar uma libertação prolongada ou sustentada, melhorar a facilidade de formulação ou providenciar libertação específica de sítios do composto. A referência a um composto inclui aqui as formas de pró-fármacos desse composto. Os pró-fãrmacos estão descritos em The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Ãction, por Richard B. Silverman, Academíc Press, San Diego, 1992. Capítulo 8: "Prodrugs and Drug delivery Sysrems" pp. 352-401; Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, Elsevier Science, Amesterdão, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Anaiogs, editado por E. B. Roche, American Pharinaceutical Association, Washington, 1977; e Drug Delivery Systems, ed. por R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980. "Indivíduo" significa mamíferos e não mamíferos. Os mamíferos significan i qualquer elemento duma ci asse de mamíferos incluindo, mas não se limitando, a seres humanos; primatas não humanos, tais coi chimpanzés e outras espécies de macacos; animais campestr es, tais como, vacas, cavalos, 3 S f C 3 fc! Γ â S Θ porcos; animais domésticos, Lais c omo, OS, COOS Θ gatos; animais de IdbOIdtOriO inclu indo T70S f tais com< o murganhos, ratos e cobaías; e simila res . 2 0

Exemplos de não mamíferos incluem, mas não se limitam, a pássaros e similares. 0 termo "indivíduo", não se refere a nenhuma idade ou sexo em particular. "Quantidade erectxva soo o ponto de vises rerapeutreo" significa uma quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para o tratamento de um estado de doença, é suficiente para ser eficaz nesse tratamento desse estado de doença. A "quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico", variará consoante o composto, o estado de doença a ser tratado, a severidade ou a doença tratada, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a via e a forma de administração, a decisão do médico assistente ou do veterinário e outros factores. "Efeito farmacológico", tal como se utiliza aqui, engloba os efeitos produzidos no indivíduo, que alcançam o fim desejado para a terapia. Por exemplo, um efeito farmacológico seria aquele que resultaria na prevenção, alívio ou redução da incontinência urinária num indivíduo tratado. "Estado de doença" significa qualquer doença, condição, sintoma ou indicação. "Tratamento" de um estado de doença incluí: prevenção do estado de doer iça, isto é, fazendo com que os sintornas clínicos do estado de doença não s e desenvolvam num índíví d'UO, que pode estar exposto ou ρ r e d r s ρ o s t o 3. 0 S S G G S Lado de doença, mas ainda não experimentou nem exit sint cmas desse estado de doença; :2) inibição do estado de doença, isto é, paragem do desenvolvimento do estado de doença ou dos seus sintomas clínicos; ou ;3) alívio do estado de doença, isto é, provocação de uma regressão temporária ou permanente do estado de doença ou dos seus sintomas clínicos. "Receptores adrenérgicos-cq", "receptores adrenérgícos-oçft" (previamente conhecidos como "receptores adrenérgicos-aiC") ou "receptores adrenérgicos-oíiL", utilizados aqui de forma permutável como "adrenoceptores-ai/', "adrenoceptores-Oia" (previamente conhecidos como "receptores dos adreno-ceptores-aic") ou "adrenoceptores-aIL", respectívamente, refere-se a uma molécula que se conforma com sete receptores da proteína G espalhados na membrana, os quais em condições fisiológicas medeiam várias acções, por exemplo, no sistema nervoso central e/ou simpatético periférico, através da ligação das catecolamínas, epinefrina e norepinefrina. "Agonista", significa uma molécula, tal como, um composto, um fármaco, um activador de enzima ou uma hormona, que aumenta a actívídade de outra molécula ou sítio receptor. "Incontinência urinária" é urna condição ca racterizada pela perda í nv oluntária de urina que é obj ectivamente demonstrável , É um problema tanto s oc x a i como higiénico. Estabelecido de uma forma simples, a incont inêncía resulta na insuficíê ncía da bexiga e/ou da uretra para trabalhar apropriadamer ite ou quando a coordenação das suas funções é defeituosa. Est .íma-se que pelo r nenos d ez m ilhões de americanos sofram de incontinência. Embora a prevalência da incontinência seja duas vezes maís elevada nas mulheres, com 2 2 uma incidência maior nas mulheres após a menopausa, ela também afecta os homens. A incontinência urinária pode ser classificada em quatro tipos básicos. De urgência, de stress, de sobre-fluxo e funcional e, tai como se utiliza aqui, a expressão "incontinência urinária" engloba os quatro tipos. A incontinência de urgência ou urge-incontinência (instabilidade do detrusor) é a perda involuntária de urina associada com uma forte urgência para esvaziar a bexiga. Este tipo de incontinência é o resultado quer de uma sobre-actívídade ou de uma hipersensibilidade do músculo do detrusor. 0 paciente com uma sobre-actividade do detrusor experimenta contracções inapropriadas do detrusor e aumenta a pressão intravesical durante o enchimento da bexiga. A instabilidade do detrusor resulta de uma hipersensibilidade do detrusor (hiper-reflexia do detrusor) e está muitas vezes associada com um distúrbio neurológico. genuína (incompetência de urina que ocorre quando se o que causa um aumento na a resistência oferecida uretra. Os episódios de resultar de actividades espirrar, fazer exercícios de stress severa, estar de A incontinência de stress saída) é a perda involuntária de aumenta a pressão íntra-abdominal, pressão intravesical que excede pelos mecanismos do fecho da incontinência de stress podem normais, tais como, rir, tossir, ou em pacientes com incontinência pé ou andar. Fisiologicamente, a incontinência de stress é muitas vezes caracterizada por uma descida da tubuladura da bexiga e um afunilamento da saída da bexiga. Este tipo de incontinência é o maís comum em mulheres multíparas, dado que a gravidez e a libertação vaginal pode causar perda do mquio vesico-uretrai aanos esfíncter :xterno

AS 23 alterações hormonais associadas com a menopausa podem exacerbar esta condição. A in continência de sobr e-fluxo, é uma perda i n vo 1 un tári a Oe urina j que resulta de um detrusor fraco ou de uma insufí .ciência do detrusor para transirá tir s inais apro pri adcs (sensori 31.S I quandc a bexiga está cheia i. Os epi s ódi os de incontinênci .a de soor c-fluxo são cai racteri zados pela saida contínua cu frequente de pingos de urina e um esvaziamento da bexiga incompleto ou sem sucesso. A incontinência funcional, ao contrário dos tipos de incontinência descritos antes, não se define por uma disfunção fisiológica subjacente na bexiga ou na uretra. Este tipo de incontinência inclui a per da voluntária de urina, resultando de factcres, tais como, uma diminuição da mobilidade, medicações (por exemplo, diuréticos, agentes moscarínicos ou antagonistas do adrenoceptor alfa-1) ou problemas psiquiátricos, tais como, depressão ou deficiências cognitivas. "Um processo de tratamento ou de prevenção da incontinência", refere-se à prevenção ou ao alivio dos sintomas de incontinência, incluindo a perda involuntária de fezes ou de urina e o gote j amento de fezes ou de urina que podem ser devidos a uma ou mais causas incluindo, mas não se limitando, a patologias que alteram o controlo do esfíncter, perda da função cognitiva, sobre-distensão da bexiga, híper-reflexia e/ou relaxaçao involuntárra oa uretra, rraqueza dos músculos associados com a bexiga ou anomalias neurológicas. stema

Nomenclatura: Em geral, a nomenclatura utilizada pedido de patente de invenção, baseia-se no s 2 4 computorizado do Beilsteín Instituto AUTONOM1” v.4.0, para a geração de uma nomenclatura sistemática da IUPAC,

Por exemplo, um composto de fórmula geral I, em que o po de fórmula ge v 1 lai S(0)n-A represe nta ura grupo alquil- fonilo , o s r mboro m represen ta 1, o símbolo R‘ representa átomo de flúor, os símbolos Ώ L ^ r R3, R’ / R5, PA, R' e R' ' representam átomos de hidrogénio, é designado por 1- (4,5-di-hidro-ldr-imidazoi-2-í Imetíl) -5-fluoro-3-metano-sulfo-nil-1#- x n d o 1 θ . A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral I:

I em que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral S (0) n- ou um grupo -C(0)-; o símbolo A representa um grupo alquilo- (Ci-õ) , arilo, heteroarilc, hidroxialquilo-(Ci_6) ou um grupo de fórmula geral - (CE2) p-NRaRb; os símbolos R1, Fb, RJ e R’ independentemente, em átomos de grupos halogeno- seleccíonam-se, cada um, do grupo que consiste hidrogénio, halogéneo, alquilo-(Ci-g) / alquilo- {Ci_6) , hidroxi, alcoxi- (Ci_6) , alquil- {Ci_6) -tio, alquil-(Ci_6) -sulfinilo, alquil-(Ci_6)-sulfonilo, alquil-(Ci-β) -sulfonilamino, alquil- (Ci_6) -amino- sulfo-nilo, ciano, nitro, grupos de fórmula geral -NRdRb, fenilo, benzilo e benziloxi, em que os referidos anéis de fenilo estão eventualmente substituídos com grupos alquilo- (Ch-e) , átomos de halogéneo, grupos ciano, nitro, halogenoalquilo- (Ci_6) ou alcoxi- (Cx-e) ; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-(Ci-e) , alcoxi- (Ci_6) , alcoxialquilo-(Cx-6) r alquil-(Ci-6) “tio, alquil- (Ci_6) - sulfinilo, alquil-(Ci-g)-sulfonilo, hidroxi-alquilo- {Ci_6) ,· hidroxiaiqui 1- (Ci_6) -amino, ato-mos de halogéneo, grupos halogenoalquilo- (Ci-5) , ciano, grupos de fórmula geral NRaRb, -NRc-alquileno- (Ci_e) -NRaRb ou R5 e A, considerados em conjunto, formam um radical de alquileno-(C2-3) ; o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo- (0χ_6) ; os símbolos R' representam, cada um, independentemente, e R' ' átomos de hidrogénio ou grupo alquilo-(Ci_s) ; os símbolos Ra, seleccíonam-se, cada um, independentemente,

Rb e Rc no grupo que consiste em átomos de hidrogénio, grupos alquilo- (Cx_6) , hidroxial-quilo-(Cx_6) , alcenilo-(C2-6) / cício- iC3-6) - alquilalquilo-(Ci-6) e arí 1-sulfonilo e os 26 o símbolo m representa 1 ou 2; o símbolo n representa 0, 1 ou 2, com a condição de que quando o símbolo n representa 0, o símbolo R5 não pode representar um grupo de fórmula oeral NRaRb; e o símbolo p simboios Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem também formar um anel heteroc íclico, não aromático, com 5 â 7 elementos no núcleo, eventual- mente, in corporando ur n heteroátomo do anel adicto x x cd _L. escolhido en tre átomos de N, 0 ou S; representa 0, 1 ou 2;

Os especialistas na matéria reconhecerão que existem estereoisómeros nalguns dos compostos de fórmula geral I. De acordo com isto, a presente invenção inclui todos os estereoisómeros possíveis e os isómeros geométricos e inclui não apenas compostos racémicos mas também os compostos activos sob o ponto de vista óptico. Adicionalmente, quando são possíveis tautómeros dos compostos de fórmula geral I, é suposto que a presente invenção inclui todas as formas tautomérícas dos compostos.

Entre os compostos da presente invenção indicados no sumário da presente invenção, alguns compostos de fórmula geral I ou isómeros individuais, misturas racémicas ou não racémicas dos isómeros ou os seus sais ou solvatados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, são preferidos: 2 7 0 símbolo A representa, preferencialmente, um grupo alquilo- (Ci-6) , hídroxíalquilo- (Ci_6) ou um grupo de fórmula geral NRaRb.

Os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente do um do outro, em cada ocorrência, um grupo seleccionado, preferencialmente, no grupo que consiste em átomos de hidrogénio, halogéneo, grupos halogenoalquilo-(Ci-6) < alquilo-(Ci_6) , hídroxi e alcoxi- (Ci-6) , alquil-(Ci-6) -tio, alquil-(CR-e)-sulf inilo, alquil- (Ci_6)-sulfonilo, alquil-(Ci-ô)-sulfonilamino, alquil- (Ci_6)-amíno-sulfonilo, ciano, nitro e um grupo de fórmula geral -NRaR°; e, mais preferencialmente, os símbolos R1, R2, R3 e R4 seleccionam-se entre átomos de hidrogénio e de halogéneo. 0 símbolo R5 seleccíona-se entre átomos de hidrogénio, grupos alquilo- (Ci-e) , alcoxi-(Ci_e) , alquil-(Ci_6)-tio, alquil-(Ci-6)-sulfínilo, alquil-(Ci-6)-sulfonilo, átomos de halogéneo, grupos halogenoalquilo-(Ci-e), ciano, grupos de fórmula geral -NRaRb e -NRc-alquileno-(Ci-eS ~NRaRb; e, mais preferencial-mente, o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo- {Ci-e) 0 símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo- (Ci_6) ; mais preferencialmente, um átomo de hidrogénio.

Os símbolos R' e R'' representam, cada um, independentemente um do outro, em cada ocorrência, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo; mais preferencialmente, átomos de hidrogénio.

Os símbolos Ra, Rb e Rc representam, cada um, independentemente uns dos outros, em cada ocorrência, átomos 28 de hidrogénio, grupes alquilo-(Ci-6) , alcenilo-(C2-e) , hidroxialquilo-(Ci-g) ou cicloalquil-{C3-6) -alquilo- fC1 -e) ou os símbolos Ra e R° podem, eir. conjunto, formar um anel heterocíclico não aromático, com 5 a 7 elementos no núcleo, que eventualmente incluem um ou maís heteroátomos adicionais seleccionados entre átomos de 0, N e S. 0 símbolo n representa 0, 1 ou 2, com a condição de que quando o símbolo n representa 0, o símbolo R5 não representa um grupo de fórmula geral -ΝΕ3Ηυ, maís preferencialmente, o símbolo n representa 2. 0 símbolo m representa 1 ou 2, mais preferencialmente, o símbolo m representa 1; e o símbolo p representa 0.

Os compostos de fórmula geral I da presente invenção preferidos, são aqueles em que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral -S(0)n- e o símbolo n representa 2.

Especíalmente preferidos são os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral -S(0)n-, o símbolo n representa 2 e o símbolo A representa um grupo alquilo- (Ch^g) -

Noutro enquadramento, os compostos de fórmula geral I preferidos, são aqueles nos quais o símbolo A representa um grupo de fórmula geral - (CH2) p-NRaRD, o símbolo p representa 0, 1 ou 2 e os símbolos Ra e Rb representam, cada um, independentemente, átomos de hidrogénio, grupos alquilo-(Ci-e) , hidroxialquilo-(Ch-g) , alcenilo- (C2-e) , cicloalquil- (C3-6) -alquilo- (Ch-g) ou aril-sulfonílo ou os símbolos Ra e R° em conjunto com um átomo de azoto ao qual estão ligados, podem também formar um anel heterocíclico não aromático, com 5 a 7 elementos no núcleo incorporando, eventualmente, um 29 heteroátomo de um anel adicional, escolhido entre átomos de N, 0 ou S. Mais preferencíalmente, o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -(CH2) P-NRaRD, o símbolo p representa 0 e os símbolos Fb e Rfc representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo- (C1-5) .

Também preferidos, são os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo m representa 1.

Ainda também preferidos, são os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo m representa 2.

Num outro enquadramento, os compostos de fórmula geral I preferidos, são aqueles em que os símbolos K1, R2, e R4 representam cada um, independentemente uns dos outros, átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos halogenoalquilo- (CR-e) ou alquilo-(C1-6) . Especíalmente preferidos, são aqueles em que os símbolos R1, R2, RJ e R4 representam átomos de hidrogénio. Ainda mais preferidos, são aqueles em que uns dos símbolos R1, R2, R3 e R4 representa um átomo de halogéneo e os outros representam átomos de hidrogénio.

Num enquadramentos mais preferido, os compostos de fórmula geral I, são aqueles em que os símbolos R1, Rz, R3 e R4 representam, independentemente uns dos outros, átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos halogenoalquilo- (CR_6) ou alquilo-(CR-e) e em que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral -S{0)„- e o símbolo n representa 2. Mais

preferencíalmente, os símbolos Pd, R“, R3 e R4 representam, cada um, índependen temente uns dos outros, átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos halogenoalquilo- (CR-6) ou alquilo- (CR-6) , o símbolo X representa um grupo de fórmula geral -S(0)n-, o símbolo n representa 2 e o símbolo A representa um grupo alquilo- (CR-g) . 30

Num outro enquadramento preferido, os compostos de fórmula geral I, são aqueles em que o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo- (Ci_6) . Especialmente preferidos, são aqueles em que o símbolo Fr representa um átomo de hidrogénio. fórmula me tilo,

Especialmente preferidos, são os compostos de geral I, em que o símbolo RJ representa um grupo etiio, n-propilo, ísopropilo ou hidroxietilo.

Num outro enquadramento preferido, os compostos de fórmula geral I são aqueles em que o símbolo X representa um grupo -C(O)-.

Especialmente preferidos, são os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo X representa um grupo -C (0) - e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral - (CH2) p-NRaRb, o símbolo p representa 0, 1 ou 2 e os símbolos Ra e Rb representam, cada um, independentemente, átomos de hidrogénio, grupos alquilo- (CR-e) , hidroxialquilo- (Ci~e) , alcenilo-(C2-6) / cicloalquil-(C3_6)-alquilo-(Ci_6) e aril-sulfonilo ou os símbolos Ra e Rb em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, podem também formar um anel heterocíclico, não aromático, com 5 a 7 elementos no núcleo, eventualmente, incorporando um heteroátomo do anel adicional, escolhido entre átomos de N, 0 ou S. Mais preferencialmente, o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -(CH2)P- NRaRb, 0 símbolo P representa 0 e os símbolos Ra e Rb representam, cada um, independentemente um do outro, um á t orno de hidrogénio ou um grupo aiquílo- (Cl-6 ). Esses compostos de fórmula geral I, em que 0 símbolo A r epresenta um grupo de fórmula geral - 1 :CH2)P-NRaRD, 0 símbolo p representa 0, os símbolos Ra e Rb representam, cada um, independentemente um do outro , um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo- (Ci-6) e os símbolos R1, R~, RJ e R4 representam, cada um, independentemente uns dos outros, átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos halogenoalquilo- (Ci-g) ou alquilo- {Ci_6) , são especialmente preferidos.

Exemplos de compostos particularmente preferidos ou dos seus isómeros individuais, misturas racémicas ou não racémicas dos isómeros, pró-fármacos ou os seus saís e solvatados, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, incluem: 1-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfoni1-1H-indole, 6-cloro-l- (4,5-di-hidro-l Jí-ímidazol-2-ilmetil} -3-metano- sulfonil-lH-índole, 1-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmeti 1 )-3-metano-sulfonil-2- metil-lH-indole, 1-[1-(4,5-di-hidro-l#-imidazol-2-i1)-etil]-3-metano-sulfonil- indole, dimetilamina do ácido 6-bromo-l-(4,5-di-hidro-ld-imidazol-2-iimetil)-1H-indole-3-carboxílico, 7-clcro-l-(4,5-di-hidro-ld-imidazol-2-ίImetí1)-3-metano-sulfonil-1H-índole, 1- ( 4,5-di-hidro-ifí-ímídazoi-2-ilmetíl} - 7-f luoro-3-metano- sulfoníl-2-me t i1-1H- í ndo1e, e dimetilamina do ácido 6-cloro-l- (4,5-dí-hídro-ld-iir.idazol-2- ílmetíi)-ld-indole-3-sulfónico. 32

No quadro 1 dá-se uma lista de compostos representativos. As estruturas no quadro 1 em alguns casos são mostradas como sais dos ácidos clorídrico ou trifluoroacético. A coluna mais à direita do quadro 1 identifica os exemplos experimentais específicos (discutidos a seguir) associados com a preparação dos compostos representativos.

Quadro 1

Estrutura Nome (autónomo) Ex . 1 σ> σ 1- (4,5-Di-hidro-ltf-imidazol-2-ilme- tí1)-3-metano-sulfonil-lfí-indole 3 2 cv V* Vc 5-Cloro-l- ( 4,5-di-h.idro-l.H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-lH- indole 3 3 6-Cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-lH-in- doie 3 4 p k 5-Brorno-l- (4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-índole 2 5 \r 1-(4,5-Di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-5-fluoro-3-metano-sulfoni Ι-ΙΑ-índole 2 6 °''b-CH, ^0yyÇ° 1-(4,5-Di-hidro-lfí-imidazol-2-ilmetil)-3-metanc-sulfonil-5-metoxi- Id-índole 2 33 Η 0, 5-Bromo~3-metano-sulfonil-1-(1,4,5,6-tetra-hídro-pirímidin-2- ilmetil) -líí-índole 2 8 5-Cloro-l-(4,5-di-hídro-lH-ímidazol-2-ilmetil)-3-etano-sulfoní1-ltf-in- dole 1 9 °U) 1- ( 4,5-Dí-hidro-líf-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-2-metil- IH-índole 1 10 „ Μ 4-Cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulf oníl-líj-in- dole 1 11 ρ\ J*0 ΎΥν^ V^N J~0 5-Cloro-l - [1- (4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-etil]-3-metano-sulf oni1-2-metil-lH-indole 1 12 /Cp° VΗ3 1- [ 1- (4,5-Di-hidro-lfí-imidazol-2-11}-etil]-3-metano-sulfoni1-2-metil- 1H-índole 1 13 ρ. 0*' αΓ «Λϋ 1-t1-(4,S-Dí-hídro-lH-imidazol-2-11)-etil]-3-metano-sulf oni 1-1J7- indole Ί ± 14 Ύ^Γτ-04» 5-Cloro-l- ( 4 , S-dí-hidro-líf-imidazol~ 2-ilmetí1)-3-metano-sulfonil-2-metil-lH-índole 1 1 ς «£ η*ο CHj ^ 1-(4,S-Dí-hidro-lH-ímídazol-2-íIme-tíl)-3-metano-sulfonil-7-metil-lH- 2 o*f 7-Cloro-l- (4,5-dí-hidro-lfí-imidazoi- 1 6 Τ'1\ >s 2- i Imet il) -3-metano - sul foni 1- líí- índole 9 £ «JFJ 3-Metano-sulfonil-2-metil-1- 17 (YV CH, (1,4,5,6-1-tetra-hidro-pírimidin-2- 1 \ ilmetil) -1/í-í ndole 18 °y=H. CW L/ 3-Metano-sulfonil-l-[1-(1, 4,5,6-tetra-hidro-pirimidin-2-il)-etil]- IH-índole 1 19 f °*í- ch, 1- ( 4,5-Di-hídro-l7í-imídazoi-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-5-nitro- 1 fí— índole 2 oJ 1-(4,5-Dá-hidrc-lfí-imidazol-2- 20 ilmetil)-7-etil-3-metano-sulfoni1- 1 X XH> li3~ índole 21 0. ''s-ch, ^wi ° aH 1- ( 4,5-Di-hidro-lJ7-imidazol-2-ílmetí1)-3-metano-sulfonil-5-metil-lif-indole 1 22 0. V-Ch· ,y<v^f*o \ ,N. Λ ] 1— f 4,5-Di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulf onil-lií-indol- 5-ílamina 2 23 oy „ %\-CK °\' W J*0 TVn ^ Uv N-[1-(4 , 5-di-hidro-lfí-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulf onil-1 Jí-indol- 2 V) N-"·1 5-il]-metano-sulfonamida p °4- CH. 7-Cloro-I- (4,5-di-hidro-líf-imidazol- 24 ÇXr* metii-1 Jí-indole 4 35 25 'V* J ° OH A -(4,5-Di-hidro-lH-imidazol-2-ilme- til)-3-metano-sulfonil-6-meti1-1H-indole 1 26 h,c «sQ cxy-^ 1-(4,5-Di-hidro-iJ7-imídazol-2-íIme-til)-7-fluoro-3-metano-sulfonil-2-metil-IH-indole 4 27 o* 0 - Ά 1-(4,5-Di-hidro-lH-imidazol-2-ilme-til)-3-metano-sulfonil-2, 5-dimetil-lH-indole 1 28 h,c T SA .....J 7-Bromo-1- ( 4,5-di-hidro-líí-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-ltf-in- dole 2 29 0 ri?V) 1- (4,5-Di-hidro-l£f-imidazol-2-ilme-til) -6-f 1 uoro-3-metano-sulfonil-líí- indole 1 30 íxv^ IV) N—’ 7-Bromo-1-(4,5-di-hidro-lff-imidazol-2-ilmetil}-3-metano-sulfonil-2-me-til-lH-índole 4 31 „ ca °,J o=3 6-Cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-etano-sulfonil-ltf-in- dole 1 32 0~S"^ oy* ° ^-ò N—# 7-Cloro-1-(4, 5-di-hidro-ltf-imidazol-2-ilmetil)-3-etano-sulfonil-2-metil-líf-indole 4 33 0. vsc°^ J% (TV^ r f 'N_/ 1-(4,5-Di-hidro-lH-imidazol-2-ilme-til)-3-metano-sulfonil-2-metil-7-trífluorometíl-lfí-indole 4 36 34 v-«t Cd C/Vd 1-(4,5-Di-hidro-lff-imidazol-2-ilme-tii)-3-metano-sulfonil-7-trifluo-r ornet i1-1ff-1nd o1e 1 3 5 rvfc DVD 1- ( 4,5-Di-hidro-lff-imidazol-2-ilme-til)-3-metano-sulfonil-6-metoxi-2-meti1-1ff-indole 4 3 6 0. Js-CH, cyf ’ ço * X3o 1-(4,5-Di-hidro-lff-ímidazol-2-í Ime-til) -3-metano-sulfoni1-7-metoxi-1ff- Índole 15 37 ov V0”» N—* 1- ( 4,5-Di-hidro-lff-imidazol-2-ilme-til}-3-metano-sulfoni1-6-metoxi-1ff- índole 15 38 V Sc° 6-Bromo-l-(4,5-di-hidro-lff-imidazol-2-ilmeti1)-3-metano-sulfoni1-lff-ín-dole 1 39 Η,Ο^ t5 P4 άΓ V) 1-(4, 5-Di-hidro-lff-imidazol-2-ilme-til)-3-metano-sulfonil-4-metoxi-lff-indole 15 40 HA. '-ô 1-(4,5-Di-hídro-lff-imidazol-2-ilme-til)-3-metano-sulfoni1-4-metoxi-2-metil-lff-indole 4 4 1 « w 1-(4,5-Di-hidro-lff-imídazol-2-ilme-tii}-3,5-bis-metano-sulfonil-2-me-tí1-lff-indole 4 4 2 Osd 1' C) 2-[5-Cloro-l-(4,5-di-hídro-lff-ímida-zol-2-iImetí1)-lff-indole-3-sulfo-nil]-etanol y 43 3- Txy* V) 5-Bromo-1- (4,5-di-hidro-li7-imidazol-2-íIme t i1)-3-me t a n 0-s u1f on i1-2-me-til-lH-indole 4 44 H.C |0 C^° V^YVV-CH, 1-(4,5-Di-hidro-lH-imidazol-2-ilme-tíl) -3,5-bis-metano-sulfoni 1-2-rne-tí1-lH-indole 4 45 R,c 1-Wo 0*5-“ o ()151--0¾ 1-(4,5-Di-hidro-li7-imidazol-2-ilme-til)-3,6-bis-metano-sulfoni1-2-me- ti1-lH-indole 4 46 •Vk/^ n dr o'?=Q ίχν^ 1-(4, 5-Di-hidro-lH-imidazol-2-ilme-til)-3,4-bis-metano-sulfonil-2-me-til-lií-indole 4 47 0 Dímetilamida do ácido 6-bromo-l-(4, 5-di-hidro-li7-imidazol-2-ilme-til) -lH-indole-3-carboxílico 17 48 yf ΙΓγγ] ΟΙ* ^0 Dímetilamida do ácido 5-bromo-l-(4,5-dí-hidro-lH-imidazol-2-ilme-til)-lH-indole-3-carboxílíco 17 49 Q / V -.0 TÍV* Dímetilamida do ácido 5-cloro-l-(4,5-di-hidro-líT-imidazol-2-ilmetil)-lH-indole-3-carboxílico 17 5 0 h,h_o y>yLn~ " V) n-j 2-[5-Cloro-1-(4,5-di-hidro-IH-ímída-ζοϊ-2-ί Imetii ) -3-metano-sulfoni1-11-indol-2-il]-etanol 10 51 9' ~'^o Amida do ácido 1- (4,5-di-hidro-ll- ímidazol-2-ilmetil)-5-nitro-lH-in-dole-3-sulfónico 12 38 52 0, 2,5-Dicloro-l-{4,5-di-hidro-lH-imi-dazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfoni1- i Jí-índole 8 53 οχ V** θγγ/° ΟΗ Μ-^ Nl-[5-Cloro-l-(4,5-di-hidro-lfí-imi- dazol-2-ilmetil}-3-metano-sulfoni1-líí-indol-2-il] -etano-1,2-diamina 9 54 0, 0=5"°^ TV) 5-Bromo-1-(4,5-di-hidro-lH-imidazol- 2-ilmetil)-3-metano-sulfoni1-7-meti 1- 1H-índole 1 55 0, o=rCH> ΎΥ>* ΤΊΪ 7-Cloro-l - (4,5-dí-hidro -lií-imidazol-2-ilmetil)-5-fluoro-3-metano-sulfo-nil-2-metil-lJ7-indole 4 56 ο. Cyès-Ot. α ^ Ν—' 7-Cloro-l-(4,5-di-hidro-lF-imídazol-2-ilmetil)-5-fluoro-3-metano-sulfo-nil-lH-indole 1 57 νΡ γγντ Ss^~'N U. ^~0 ΟΗ ^ [5-Cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imída-zol-2-ilmetil)-3-metano-sulfoni1-1H-indol-2-il]-{2-morfolin-4-í1-etil)-arttina 9 58 •vb^ V, 5-Cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol- 2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-2-(2-metoxi-etil) -líí-indole 11 59 ον *S-CH, VvÇ^ " Vo Ν 5-Cloro-l - (4,5-di-hidro-lfí-imidazol-2-1lmetil)-2-etil-3-metano-sulfoni1- IH-indole 13 60 4 '^4 1,1-Dióxído de 7-cloro-4-(4,5-di- hidro-li7-imidazol-2-ilmetil) -3,4-di-hídro-27í-tieno [3,2-b] -índole 14 61 r OH [5-Cloro-l-(4,5-di-hidro-ltf-imidazol-2-iImetí1)-3-metano-sulfonil-lH-indol-2-il] - (3-morfolin- 4-il-propil}-amína 9 6 a. aY^r\°h J N" 5-Cloro-l-(4, 5-di-hidro-1tf-imidazol- 2-ilmetil)-2-isopropil-3-metano-sulfoni1-ltf-indole 13 63 o„ P* 'V*K V) N—1 Dímetilamida do ácido 1- (4 ,5-di-hi-dro-ltf-imidazol-2-ilmetil) -Ifl-indo-le-3-sulfónico 6 64 Q O^CH, a'V'V'\ /0^ * XÕ7 [5-Cloro-l-(4,5-dí-hidro-lH-ímida-zol-2-iImetil)-3-metano-sulfoni1-1H-indol-2-il]-metil-amina 9 65 0tâ-OH, ϋνΟζτ" 2 - [5-Cioro-l - (4,5-di-hidro-ltf-imida-zol-2-iImetí1)-3-metano-sulfonil-ltf-indol-2-ilamino]-etanol 9 66 o V-NH* v> Amída do ácido 6-bromo-l-(4,5-di-hidro-l tf-imidazol-2-iImetil)-ltf-indole-3-carboxílico 17 67 0 j—CR. υ.^ο9 Vs N-V — Dímetilamida do ácido 6-cloro-l-(4,5-di-hidro-ltf-imidazol-2-iImetí 1 } -1tf-índole-3-carboxílico 18 68 /—N H N—' Metilamida do ácido 6-bromo-l-(4,5-di-hidro-ltf-imidazol-2-iImetil) - ltf-indole-3-carboxílico 1 1 6 9 0 /-CH, BrAÍN x> N—( Etilamida do ácido 6-bromo-l-(4,5- di-hídro-Itf-ímídazol-2-ίimetil) - Itf-indole-3-carboxílico 17 40 7 0 FX)yJ^CH3 Nr 1-(4,5-Di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-5-(4-fluorofenil)-3-metano-sulf oní 1-líí-indole 1 71 Ok <>J> 1 P~CH, N"1 5-Benziloxi-l-(4,5-di-hidro-lií-imídazol-2-ilmetí1)-3-metano-sulfo-nil-1 Tí-indole 1 72 Cl O^rJ S-N NJ Dialilamida do ácido 1-(4,S-dí-hidro-1H-imidazol-2-ilmetil) -1H-índole-3-sulfónico 19 73 °"SrCH- αΌ^ν \í^N '—CH, v> N—' 5-Cloro-l-(4,5-di-hidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-2-propí1-lH-indole 4 74 <>*/£ PH, N-J Dimetilamida do ácido 5-cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imídazol-2-ilme-til) -ltf-indole-3-sul fónico 16 75 %o (χΡ Vi N·^ 1,1-Dióxido de 4- (4,5-di-hídro-lfí-imidazol-2-ilmetil)-3, 4-di-hidro-2H-tieno[3,2-b]-indole 14 76 °,//°.ch3 S-N fvi fcH- VS N> ci Ί Dimetilamida do ácido 7-cloro-l-(4,5-di-hídro-lfl-imidazol-2-ίlme-til)-ld-indole-3-sulfónico 19 77 °#nPH> cXrU:s N-^ Dimetilamida do ácido 5-cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilme- til)-Id-indole-3-sulfónico 19 41 7 8 ο./? ,οη3 Ci >S N-' Dimetilamida do ácido 6-cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imid3ZDl-2-iIme-til)-lE-indole-3-sulfónico 19 7 9 °"|NpH· rxSbH- ^—$ 1 Dimetilamida do ácido 6-bromo-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilme-til) -lH-indole-3-sulfónico 19 80 Vnh2 O) WN_) n-j Amida do ácido 1-(4,5-di-hidro-1H-írnidazol-2-ilmetil) -lH-indole-3-car- boxílico 17 81 o P^3 VN. cd: V) N—' Dimetilamida do ácido l-(4,5-di-hidro-lfi-imidazol-2-ilmetil) -lií-in-dole-3-carboxílico 17 82 °| BrO? N~*í 1,1-Dióxido de 7-bromo-4-(4,5-di-hidro-líf-imidazol-2-ilmetil) -3,4-di- hidro-2Jí-tieno [3,2-b] -indole 14 83 0.9 PhH3 'S-NH VS N-' Metilamida do ácido 6-bromo-l-(4,5-di-hidro-lfí~imidazol-2-ilmetí1) -177-indole-3-sulfónico 19 84 N's?o p 0 CIYVÍ Fr o VV m f NJ Alilamida do ácido 5-cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imídazol-2-ilmetil)-177-indole-3-sulfónico 19 8 5 o V cFç *C3 4” V) N-' 5-Cloro-l-(4,5-dí-hidro-lH-ímidazol-2-ilmetil)-3-(pirrolidina-l-sulfo- nil)-177-indole 19 42 8 6 t—<3 HN- 0 °XZ$° vy n-j CiclopropíImetilamida do ácido 5-cloro-1-(4, 5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-IH-indole-3-sul fónico 19 87 OH s H3°'V-0 c 0 CKoS° rt° NJ CiclopropíImetilamida do ácido 5-cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-iimetrl) - líí-indole -3-sul fónico 19 88 ^on »V» o C'80^° '9° WNJ NJ (2-Hidroxíetii)-amida do ácido 5-cloro-1-(4,5-di-hidro-lfí~imidazoi-2-ilmetil)-lA-indole-3-sulfónico 19 89 O Vn-s--o c o "oC 2· N-' 5-Cloro-l - (4,5-di-hidro-lií-imidazol-2-ílmetil)-3-(morfolino-4-sulfonil)-1 jfí-indole 19 90 _ GH3 O 1 3 Vh Γ^ΤΝ CH3 1 V ,N. Cl ) N-' Dimetilamida do ácido 7-cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -ltf-indole-3-sulfónico 17 91 o p”· Cl VN. V .N. — v 7 NJ Dimetilamida do ácido 4-cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-lA-indole-3-sulfónico 17 92 Q0 Vj N-7 1,1-Dióxido de 4-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-7-metoxi-3,4-di- hidro-2/í-tieno [ 3,2 — b] -indoie 14 0 25 J Ô °^-NH2 Cl ) N-J Amida do ácido 7-cloro-l-(4,5-di- hidro-lA-ímidazol-2-ilmetil)-1H-indole-3-carboxí11co 19 43 94 o \-N. Λ fiJ 6-Bromo-l-(4,S-di-hidro-iH-ímidazoi-2-ilmetil)-3-(pirrolidino_i_suif0_ nil)-IH-indole 19 9 5 Γ) N-' 6-Bromo-l-(4,5-di-hídro-iH-ímidazol-2-ilmeti1)-3-(morfolino-4-sulfonil)- 1ff-indole 19

Os compostos da presente invenção podem ser feitos por processos descritos nos esquemas de reacção de síntese ilustrativos, mostrados e descritos a seguir.

Os materiais e reagentes iniciais utilizados na preparação destes compostos, geralmente ou estão disponíveis em fornecedores comerciais, tal como a Aldrich Chemical Co. ou são preparados por processos conhecidos pelos especialistas na matéria, seguindo os procedimentos estabelecidos em referências, tais como, Fíeser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Suplementos; e Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes Ι-ΙΟ. Quando necessário, utilizam-se técnicas convencionais do grupo de protecção, tal como descrito por Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley Interscience, 1999. Os esquemas de reacção de síntese que se seguem, são meramente ilustrativos de alguns processos por meio dos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados e várias modificações a estes esquemas de reacções sintéticas, podem ser feitas e serão sugeridas a um especialista na matéria, que tenha como referência a descrição contida no presente pedido de patente de invenção. 44

Os materiais iniciais e os produtos intermédios dos esquemas de reacção de síntese, podem ser isolados e purificados, se desejado, utilizando técnicas convencionais, incluindo, mas não se li .mitando, a liiLlâÇaO, destilação, cristalização, cromatografia e similares. Esses materiais podem ser caracterizados utilizando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais. A menos que seja especificado ao contrário, as reacções aqui descritas têm lugar, preferencialmente, à pressão atmosférica, a temperaturas que variam entre cerca de -78 °C e cerca de 150 °C, mais preferencialmente, entre cerca de 0 °C e cerca de 120 °C e, ainda mais preferencialmente e conveniente, é que se realizem próximo da temperatura ambiente, por exemplo, a cerca de 20 °C.

Os esquemas A, B, C e D descrevem processo para gerar compostos de fórmula geral I.

ESQUEMA A O esquema A descreve um processo de preparação de um composto de fórmula geral I, em que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral -S (O) n- e os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R' , R' ' , n, m e A têm os significados definidos antes. 45

Etapa 2 --- Alquilação

Etapa 4b Formação do anel

Etapa 4a u Formação do anel

Ia Ib 0 composto a pode ser convertido num indole-3-tioéter de fórmula geral b, por várias vias bem conhecidas na técnica. Por exemplo, Tomita K. descreve em Heterocycles 1976, 4 (4), 729-732, uma síntese de indole-3-tioéteres com cloreto de succinimido-dialquil-sulfónio ou cloreto de succinimido-alquilaril-sulfónio, preparados a partir de sulfuretos de díalquilo ou de alquilarilo e N-cloro-succinimida que originam alquil- ou arí1-tioíndoles, por via de um cloreto de índol-3-íi-dialquil ou alquilarilo e sulfónio, como produtos intermédios. A decomposição do produto intermédio de sulfónio, pode ocorrer espontaneamente à temperatura ambiente ou pode requerer o aquecimento quer no estado liquido, a 4 6 pressão reduzida ou em suspensão no seio de um dissolvente inerte, preferencialmente, em atmosfera inerte. A temperatura para a decomposição varia desde a temperatura ambiente até 180 °C, preferencialmente, no intervalo de 80-140 °C e, mais convenientemente, pode ser realizada no seio de dissolventes inertes, tais como, xileno ou tolueno.

Uma via alternativa em que se pode tratar um índole substituído com o sulfenilcloreto apropriado para se obter dírectamente o tioindole, pode ser efectuada de acordo com o processo de Anzai K. , J. Heterocyclíc Chem. 1979, 1_6, 567. A reacção realiza-se com um equivalente de cloreto de aril-sulfonilo no seio de diclorometano, muitas vezes com um co-dissolvente, tal como, dimetilformamida.

Na etapa 2, o composto de fórmula geral b pode ser alquilado com um derivado de halogenoacetonitrilo, tal como, cloro-, bromo- ou iodoacetonitrilo, para se obter um composto de fórmula geral c, em que o símbolo b representa um grupo ciano. A alquilação pode ser realizada em condições apróticas, por alquilação no seguimento da criação do anião gerado por uma base forte, tal como, hidreto de sódio ou sob uma fase de catálise de transferência. Utilizando técnicas de síntese bem conhecidas na técnica, o composto de fórmula geral c, em que o símbolo B representa um grupo ácido ou éster, pode ser preparado por alquilação de um composto de fórmula geral b com o correspondente éster halogenoacético ou derivado de ácido.

Na etapa 3, o composto de fórmula geral c, pode ser oxidado com uma quantidade apropriada de agente de oxidação, tal como, Oxone™ (peroximono-suifato de potássio), AMCPB (ácido m-cloroperoxíbenzóico) e similares, para se obter o composto de fórmula geral d. Os dissolventes apropriados para 47 esta reacçâo são, por exemplo, álcoois aquosos (tais como, alcanóís, por exemplo, metanol ou etanol) quando se utiliza Qxone™ ou dissolventes halogenados (tais como, diclorometano, clorofórmio e similares) ou éter quando se utiliza AMCPB.

Na etapa 4a, o grupo nitrilo do composto de fórmula geral c, pode ser tratado com a diamina de alquileno apropriada para se obter o grupo de imidazolina em condições bem conhecidas na técnica, por exemplo, na presença de calor e de di-sulfureto de carbono ou com trimetilamónio no seio de um dissolvente inerte, tal como, tolueno.

Na etapa 4b, o grupo nitrilo do composto de fórmula geral d, pode ser tratado com a alquileno-diamina apropriada, para se obter a imidazolina ou o grupo de tetra-hidro-pirimidina em condições bem conhecidas na técnica, por exemplo, na presença de calor e di-sulfureto de carbono ou com trimetilamónio, no seio de um dissolvente inerte, tal como, tolueno.

Os compostos de fórmula geral d também podem ser sintetizados por via do correspondente sal ácido de imidato, preparado pela adição catalizada do ácido de ura álcool ao nitrilo, seguida do tratamento do referido sal ácido de imidato com a alquileno-diarrdna apropriada. São possíveis variantes das sínteses. Por exemplo, a ordem das reacções pode ser alterada de forma a substituir o primeiro azoto do índole por uma parte de acetonítrilo (nas condições descritas na etapa 3, supra), seguida da sulfenilação (nas condições descritas na etapa 1, supra), oxidação opcional (nas condições descritas na etapa 2, 48 supra), e formação do anel (tal como descrito na etapa 4, supra) .

Alternativamente, a sequência pode ser alterada por uma eventual oxidação do sulfureto numa primeira sulfona (nas condições descritas na 2, supra) e depois uma alquilação do azoto (nas condi ÇO0 S descritas na etapa 3, supra) e formação do anel (tal como descrito na etapa 4b, supra) .

ESQUEMA B

0 esquema B descreve preparação de um composto de símbolo X representa um grupo símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R significados definidos antes. processo alternat ivo de órmula geral I, em que o fórmula geral -S (0) n~ S5 os R' , R' ' , n, m e A têm os 49

Um composto de fórmula geral b preparado como descrito no esquema A, pode sofrer uma oxidação nas condições descritas supra, por exemplo, com um agente de oxidação apropriado, tal como o OxoneiM, no seio de um dissolvente, tal como alcanol aquoso ou AMCPB, no seio de um dissolvente apropriado, tal como, éter ou um dissolvente halogenado, para se obter um composto de fórmula geral e. eom A alquilação do índole nas etapas 2a e 2b, pode ser efectuada com o derivado apropriado de imidazolilmetilo halogenado ou o derivado de tetra-hidropirimídína-metilo, na presença de uma base, tal como, hídreto de sódio, no seio de um dissolvente inerte, tal como, dimetilformamida (DMF) ou N-metíIpírrolidona (NMP). Esta alquilação pode, alternativamente, ser efectuada com um derivado de haloaeno- 0 acetonítrílo apropriado, na presença de uma base, tal como, hídreto de sódio, seguida da formação do anel com a etilenodiamína apropriada, para se obter o derivado de imidazolilmetilo ou o derivado de tetra-hidropirimídina, nas condições descritas supra. São possíveis variantes dos esquemas de síntese anteriores e poder-se-á sugeri-las aos especialistas na matéria. Por exemplo, a ordem das reacções pode ser alterada de modo a substituir o primeiro azoto de índole por uma parte de acetonítrílo (nas condições tal como descritas na etapa 3, supra), seguida de sulfenilação (nas condições tal como descritas na etapa 1, supra), oxidação opcional (nas condições tal como descritas na etapa 2, supra) e formação do anel (tal como descrito na etapa 4, supra).

Alternativamente, a sequência pode ser alterada por uma eventual oxidação do sulfureto numa primeira sulfona ( ' nas condições descritas na etapa 2, supra) e depois uma alquilação do azoto (nas condições descritas na etapa 3, supra) e formação do anel (tal como descrito na etapa 4b, supra) .

ESQUEMA C 0 esquema C descreve um processo de preparação de um composto de fórmula geral I, em que o símbolo X representa um grupo -C(0)-, o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -NRaRb e os símbolos R1, R2, R3, Rç R5, R6, R' , R' ' , Ra,

Rb, nem têm os significados definidos antes. 51

R R

Etapa 2RS t

Formação Rj Ϊ da amida

:ONRaR» R R

Etapa 3 R h

Formação do anel

Ic H

Os compostos de ácido indole-3-carboxílico de fórmula geral f, podem ser preparados por uma variedade de técnicas bem conhecidas (ver, por exemplo, Sundberg, R.J., The Chemistry of índoles, Academic Press, New York 1970). 0 composto f pode ser alquilado na etapa 1 com um derivado de halogenoacetonitrilo tal como descrito antes para o esquema A, para se obter um composto de fórmula geral g, em que o símbolo B representa um grupo ciano. A alquilação pode ser realizada em condições apróticas por alquilação seguida da criação do anião gerado por uma base forte, tal como, hidreto de sódio ou sob catálise por transferência de fase. A alquilação do composto f com ácido halogenoacético ou compostos de éster halogenoacético podem ser realizadas, alternativamente, na etapa 1, seguida da conversão do nitrilo correspondente utilizando técnicas de síntese bem conhecidas.

Na etapa 2, o grupo carboxilo do composto g, pode ser convertido numa amida, por meio da formação de um cloreto de ácido carboxílico, seguida do tratamento com uma amina de fórmula geral NHRaRD, para se obter a correspondente amida do ácido carboxílico. A formação do cloreto de ácido do composto g, pode realizar-se por reacção do composto g com cloreto de 52 oxalilo, no seio de um dissolvente anidro, polar, aprótico, seguida da adição directa da amina, tal como se descreve nos exemplos experimentais que se seguem.

Na etapa 3, o grupo nitrilo do composto de fórmula geral h, pode ser tratado com uma alquileno-diamína apropriada para se obter a imídazol ina, tal como se descreve' u antes, no que Σ Θ speita ao esquema A.

ESQUEMA D 0 esquema D descreve outro processo de preparação de um composto de fórmula geral I, em que o símbolo X representa um grupo -C(0)-, o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -NRaRb e os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R' , R' ' , Ra, Rb, nem têm os significados definidos antes.

Etapa 2 -*- Alquilaçâo

No esquema D íomposto de índole a é N-alquiiado n< etapa 1, na DOS ição 1, com um derivado de haloaeno- acetonitrilo, tal ’ como se mostra e se descreveu no esquema A, para se obter O c •omposto de fórmula geral i. 0 composto í pode ser, por sua vez, alquilado na posição 3 , na etapa 2, 53 utilizando a adição de cloreto de diclorometileno e dimetilamónio (cloreto de fosgénio e imínio) em condições polares apróticas, para se obter o composto h. Pode-se conseguir então a formação da imidazolina na etapa 3, a partir do composto h, por meio do tratamento com a alquileno-diamxna desejada, tai como se descreveu antes. São possíveis variações dos esquemas de síntese aqui descritos e poderão ser sugeridas aos especialistas na matéria. Os especialistas na matéria também poderão reconhecer que existem estereo-centros nalguns dos compostos de fórmula geral I. De acordo com isto, a presente invenção inclui todos os estereoisómeros e isómeros geométricos de fórmula geral I possíveis e inclui não apenas os compostos racémicos, mas também os isómeros activos sob o ponto de vista óptico. Quando se pretende um composto de fórmula geral I sob a forma de um enantiómero simples, ele pode obter-se quer por resolução do produto final ou por síntese específica sob o ponto de vista estereoquímico a partir do material inicial puro sob o ponto de vista ísomérico ou a partir de qualquer produto intermédio conveniente. A resolução do produto final, um produto intermédio ou um material inicial, pode ser efectuada por qualquer processo apropriado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, Stereochemistry of Carbon Compounds de E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) e Tables of Resolving Agents de S.H. Wilen.

Os compostos da presente invenção têm actividade seiectiva de alfa-lA/actividade selectiva adrenérgica L e, como tal, é espectável que sejam úteis nc tratamento de vários estados de doença, tal como, incontinência urinária; congestão nasal; disfunção sexual, tal como, distúrbios de ejaculação e príapismo; distúrbios do SNC, tais como, depressão, ansiedade, demência, senilidade, doença de 54

Alzheimer, deficiências na atenção e na cognição e distúrbios alimentares, tais como, obesidade, buiimia e anorexia. da se A no os ro do s, A incontinência urinária (IU) é uma condição defini como uma perda involuntária de urina, de tal modo que torne uma preocupação higiénica ou social para o paciente, perda involuntária de urina ocorre quando a pressão interior da bexiga excede a pressão de retenção d esfincteres ureterais (pressão intra-uretral) . Os quat principais tipos de incontinência urinária, têm si definidos com base nos sintomas, sinais e condições, stres urgência, sobre-fluxo e incontinência funcional. A incontinência urinária de stress (IUS) é a perda involuntária de urina durante a tosse, os espirros, o riso ou outras activídades físicas. Os presentes processos para tratar a IUS incluem fisioterapia e cirurgia. 0 tratamento com agentes farmacêuticos, está limitado à utilização de agonistas adrenérgicos não selectivos, tais como, fenilpropanolamina e midodrina. 0 racional para a utilização de agonistas adrenérgicos para o tratamento de IUS, baseia-se nos dados fisiológicos que indicam um importante input noradrenérgico no músculo liso da uretra. A urge incontinência (instabilidade do detrusor), é a perda involuntária de urina associada com uma forte urgência de esvaziar a bexiga. Este tipo de incontinência é o resultado quer de um músculo do detrusor sobre-activo ou de uma hipersensibilidade do músculo do detrusor. 0 paciente com excesso de activídade do detrusor experimenta contracções ínapropriadas do detrusor e um aumento da pressão íntra-vesícai durante o enchimento da bexiga. A instabilidade do detrusor resulta de uma hipersensibilidade do detrusor 55 (hiper-reflexía do detrusor) e está muitas vezes associada com um distúrbio neurológico. A incontinência de sobre-fluxo é uma perda involuntária de urina resultante de um detrusor fraco ou de insuficiência do detrusor para transmitir sinais apropriados (sensoriais) quando a bexiga está cheia. Os episódios de incontinência de sobre-fluxo são caracterizados por um esvaziamento frequente ou contínuo de urina e um esvaziamento incompleto ou sem sucesso. A incontinência funcional, ao contrário dos tipos de incontinência descritos antes, não é definida por uma disfunção fisiológica subjacente na bexiga ou na uretra. Este tipo de incontinência incluí a perda involuntária de urina resultante de factores, tais como, diminuição da mobilidade, medicações (por exemplo, diuréticos, agentes muscarínicos ou antagonistas do adrenoceptor alfa-1) ou de problemas psiquiátricos, tais como, depressão ou deficiências cognitivas.

Os compostos da presente invenção são também particularmente úteis para o tratamento da congestão nasal associada com alergias, constipações e outros distúrbios nasais, assim como, com as sequelas da congestão das membranas da mucosa (por exemplo, sinusite e otite média), com poucos ou nenhuns efeitos colaterais indesejados.

Esta e outras utilizações terapêuticas estão descritas, por exemplo, em Goodman Gilman's, The Pharmacologícal Basis of Therapeutics, ninth editíon, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, 601-616; e Coleman, R.A., Pharmacologícal Reviews, 1994, 46, 205-229. 56

Ensaios

Estratégia Geral para a Identificação de Agonistas do Adreno-ceptor Alfa-lA/L:

In Vítro: A actividade inibidora dos compostos da presente invenção in vitro foi examinada utilizando a determinação de corantes fluorescentes de concentrações de cálcio intracelular, tal como se descreveu no exemplo 6. A actividade do agonista do adrenoceptor alfa-lA/L, foi determinada in vítro e in vivo, tal como se descreveu no exemplo 7.

In Vítro: A actividade potencial de alfa-lA/L in vitro, foi determinada avaliando a potência e a actividade intrínseca relativa (relativa à norepinefrina ou à fenilefrina) de compostos padrão e compostos novos, para contrair partes da saída da bexiga de coelhos (adrenoceptor alfa-lA/L) e anéis aórticos isolados (adrenoceptor alfa-lD).

In Vivo: Em seguida, avaliou-se os compostos novos e compostos padrão que contraíram selectivamente partes da saída da bexiga de coelhos in vivo, em fêmeas anestesiadas, para avaliar a actividade uretral relatívamente aos efeitos da pressão sanguínea diastólica. Os compostos com a actividade desejada nos leitões anestesiados, foram avaliados em leitões fêmeas, por meio de instrumentos de telemetria para medir a pressão sanguínea diastólica e por meio de um transdutor para medir a tensão uretral. A presente invenção inclui composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da presente invenção ou um isómero individual, uma mistura racémíca ou não racémica de 57 isómeros ou um seu sal ou solvatado aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em conjunto com, pelo menos, um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, eventualmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.

Em geral, os compostos da presente invenção serão administrados numa quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico, por qualquer um dos modos de administração aceites para os agentes que servem utilizações similares. Os intervalos de dosagem apropriados são normalmente de 1-500 mg por dia, preferencialmente, 1-100 mg por dia e, mais preferencialmente, 1-30 mg por dia, consoante numerosos factores, tais como, a severidade da doença a ser tratada, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a potência do composto utilizado, a via e a forma de administração, a indicação para qual a administração é dirigidas e as preferências e experiência do médico assistente envolvido. Um especialista na técnica de tratamento destas doenças, será capaz, sem experimentação desnecessária e com base no seu conhecimento pessoal e na descrição do presente pedido de patente de invenção, de acertar uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico dos compostos da presente invenção, para uma dada doença.

Em geral, os compostos da presente invenção serão administrados sob a forma de formulações farmacêuticas, que incluem a administração apropriada por via oral (incluindo bocal e sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal ou parentérica (incluindo, intramuscular, intra-arterial, íntratecal, subcutânea e intravenosa) ou sob uma forma apropriada para administração por inalação ou insuflação. A forma de administração preferida é geralmente a oral, utilizando um regime de dosagem diária conveniente, que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição. 58

Um composto ou vários compostos da presente invenção, em conjunto com um ou mais adjuvantes, veículos ou diluentes convencionais, podem ser colocados sob a forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e as formas de dosagem unitárias, podem compreender ingredientes convencionais nas proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais e as formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz apropriada do ingrediente activo acompanhada do intervalo de dosagem pretendido a ser utilizado. As composições farmacêuticas podem ser utilizadas como sólidos, tal como, sob a forma de comprimidos ou cápsulas cheias, semi-sólidos, pós, formulações de libertação sustentada ou líquidos, tais como, soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias para utilização oral; ou supositórios para administração rectal ou vaginal; ou sob a forma de soluções esterilizadas injectáveis para utilização parentérica. As formulações contendo cerca de 1 (um) miligrama de ingrediente activo ou de uma forma mais ampla cerca de 0,01 até cerca de 100 (cem) miligramas, por comprimido, são, de acordo com isto, formas de dosagem unitárias representativas, apropriadas.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados sobre uma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral. As composições farmacêuticas e as formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como o componente activo. Os veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser sólidos ou líquidos. As preparações sob a forma sólida, incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias, que possam actuar como diluentes, agentes 59 aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos ou um material de encapsulação. Nos pós, o veiculo geralmente é um sólido finamente dividido, que é uma mistura com o componente activo finamente dividido. Em comprimidos, o componente activo geralmente está misturado com o veículo, tendo a necessária capacidade de ligação em proporções apropriadas e depois é compactado na forma e na dimensão desejadas. Os pós e os comprimidos contêm, pref erencíalmente, desde cerca de 1 (um) até cerca de 70 (setenta) por cento do composto activo. Os veículos apropriados incluem, mas não se limitam, a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de ponto de fusão baixo, manteiga de cacau e similares. O termo "preparação", supostamente inclui a formulação do composto activo com material de encapsulação como veículo, providenciando uma cápsula em que o componente activo com ou sem veículos, está rodeado por um veículo, que está em associação com ele. Do mesmo modo, estão incluídas hóstias e pastilhas. Os comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e pastilhas podem estar sob formas sólidas apropriadas para administração oral.

Outras formas apropriadas para administração oral, incluem preparações sob a forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas ou preparações sob a forma sólida que se subentende que sejam convertidas pouco tempo antes de serem utilizadas em preparações sob a forma liquida. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno-glicol ou podem conter agentes emulsionantes, por exemplo, tais como, lecitina, mono-oleato de sorbitano ou 60 acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas por dissolução do componente activo em água e adição dos corantes, aromatizantes, agentes de estabilização e de espessamento apropriados. As suspensões aquosas podem ser preparadas pela dispersão do componente activo finamente dividido em água com um material viscoso, tal como, gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos. As preparações sob a forma sólida incluem soluções, suspensões e emulsões e podem conter, para além do componente activo, corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização e similares.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parentérica (por exemplo, por injecçâo, por exemplo, injecçâo de bólus ou infusão contínua) e podem estar presentes numa forma de dosagem unitária em ampolas, seringas previamente cheias, infusões de pequeno volume ou em frascos de múltiplas doses a que se adicionou um conservante. As composições podem tomar as formas de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno-glicol aquoso. Exemplos de veículos, diluentes ou dissolventes oleosos ou não aquosos, incluem propileno-glicol, polietileno-glicol, óleos vegetais (por exemplo, azeite) e ésteres orgânicos injectáveis (por exemplo, oleato de etilo) e podem conter agentes de formulação, tais como, agentes conservantes, de molhagem, emulsionantes ou de suspensão, agentes estabilizantes e/ou de dispersão. Aiternativamente, o ingrediente activo pode estar sob a forma de pó, obtido por isolamento acético de um sólido esterilizado ou por liofilização a partir da solução para constituição antes da utilização com um veículo apropriado, por exemplo, água esterilizada isenta de pírogénio. 61

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme como pomadas, cremes ou loções ou como um adesivo transdérmico. As pomadas e os cremes podem ser formulados, por exemplo, com uma base aquosa ou oleosa, com a adição dos agentes de espessamento e/ou de gelificação apropriados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, vão conter um ou mais agentes emulsionantes, agentes de estabilização, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes de espessamento ou agentes corantes. As formulações apropriadas para administração tópica na boca, incluem pastilhas que compreendem agentes activos numa base aromatizada, normalmente, sacarose e acácia ou tragacanto; as pastilhas compreendem o ingrediente activo no seio de uma base inerte, tal como, gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e os líquidos para a lavagem da boca compreendem o ingrediente activo, no seio de um veículo líquido apropriado.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Primeiro funde-se uma cera de baixo ponto de fusão, tal como, uma mistura de glicé ridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau e dispersa-se o componente activo de forma homogénea, por exemplo, por agitação. A mistura homogénea fundida é então vertida nos moldes com a dimensão conveniente, deixa-se arrefecer e deixa-se solidificar.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou nebulizadores contendo além do ingrediente activo esses veículos, tal como é conhecido na técnica como sendo apropriados. 62

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas directamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, uma pipeta ou um spray. As formulações podem ser dadas numa forma simples ou em multi-doses. Neste último caso, a partir de um conta-gotas ou de uma pipeta, pode-se conseguir a administração apropriada a um doente de um volume pré-determinado da solução ou suspensão. No caso de um nebulizador, pode conseguir-se, por exemplo, por meio de uma bomba pulverizadora de atomização com capacidade de medição.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração sob a forma de aerossol, particularmente para o trato respiratório e incluindo a administração intranasal. O composto geralmente terá uma dimensão de partícula pequena, por exemplo, da ordem de 5 (cinco) microns ou menos. Essa dimensão de partícula pode ser obtida por processos conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. 0 ingrediente activo é dado sob a forma de uma embalagem pressurizada com um propelente apropriado, tal como, clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodi-fluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano ou dióxido de carbono ou outro gás apropriado. 0 aerossol pode também conter de uma forma conveniente um tensioactivo, tal como, lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula de medição. Alternativamente, os ingredientes activos podem ser dados sob a forma de um pó anidro, por exemplo, uma mistura de pó do composto no seio de uma base em pó apropriada, tal como, lactose, amido, derivados de amido, tais como, hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolídina (PVP). 0 veículo em pó vai formar um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode estar presente numa forma de dosagem unitária, por exemplo, em cápsulas ou pacotes de, por 63 exemplo, gelatina ou pacotes de blister a partir dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptadas para a administração de libertação sustentada ou controlada do ingrediente activo. Por exemplo, os compostos da presente invenção, podem ser formulados em dispositivos de libertação do fármaco transdérmica ou subcutânea. Estes s istemas de libertação são vantajosos quando é necessária a libertação sustentada do composto e quando a tolerância do paciente em relação ao regime de tratamento é crucial. Os compostos em sistemas de libertação transdérmica estão frequentemente ligados a um suporte sólido que adere à pele. 0 composto de interesse pode também estar combinado com um melhorador da penetração, por exemplo, Azone (l-dodecilaza-ciclo-heptan-2-ona). Os sistemas de libertação sustentada estão inseridos subcutaneamente na camada sub-dérmica, por meio de cirurgia ou de injecção. Os implantes sub-dérmicos encapsulam o composto numa membrana solúvel nos lípidos, por exemplo, borracha de silicone ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliáctico.

As preparações farmacêuticas estão preferencialmente sob a forma de dosagens unitárias. Nessa forma, a preparação está subdividida em doses unitárias, contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, embalagem essa que contém quantidades discretas da preparação, tais como, comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode ser também uma cápsula, um comprimido, uma hóstia ou pastilhas ou pode ser um número apropriado de qualquer uma destas formas embaladas. 64

Outros veículos farmacêuticos apropr iados e as suas formulações estão descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pennsylvania. As formulações farmacêu ticas represei itatívas que contêm um composto da presente invenção estão descritas no exemplo 5.

EXEMPLOS

As preparações e os exemplos que se seguem são dados para permitir que os especialistas na matéria compreendam de uma forma mais clara e que pratiquem a presente invenção. Não devem ser considerados como um limite ao âmbito da presente invenção, mas como sendo meramente ilustrativos e representativos dela. Têm-se feito esforços para assegurar a precisão no que respeita aos números utilizados (por exemplo, quantidades, temperaturas, etc.), mas alguns erros experimentais e alguns desvios devem ser permitidos, obviamente, devido a diferenças, tais como, por exemplo, na calibração, no arredondamento dos números e similares. EXEMPLO 1 1—(4,S-Di-hídro-lA-lmidazol-i-íImetíl)-3-metano-sulfonil-2-met i 1-líí-indole 1

Etapa

Cloreto de {2-metil-iAr-índol-3-il) -dimetí 1-sulfónío cr

65

Fez-se uma suspensão de N-clorosuccinimida (3,85 g, 29,35 mmole), no seio de dicioroetano (40 mL) , em atmosfera de azoto e arrefeceu-se para -10 °C, utilizando um banho de sal de acetona em gelo. Adicionou-se lentamente sulfureto de dímetilo (3 mL) com agitação, durante um período de cerca de 5 minutos. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 10 minutos depois da adição, momento no qual se substituiu o Danho de sal de acetona e gelo por um banho de acetona em gelo seco e se fez baixar a temperatura para -50 °C. Adicionou-se a esta solução 2-metilindole (3,85 g, 29,35 mmole), dissolveu-se no seio dicioroetano (40 mL) lentamente, com agitação. Agitou-se a mistura reaccional permitindo ao mesmo tempo que a temperatura atingisse 20 °C, durante cerca de uma hora. Adicionou-se com agitação éter de dietilo (90 mL) e filtrou-se o precipitado que se formou, lavou-se bem com éter e secou-se durante a noite num forno de vácuo à temperatura ambiente. O pó de cloreto de (2-metil-lU-indol-3-il)-dimetil-sulfónio em fluxo livre assim obtido, foi utilizado sem mais purificação na etapa seguinte.

Etapa 2 2-Metil-3-metilsulf anil-líf-indole

od-0"·

Colocou -se cloreto de (2-metil-if/-indol-3· -il) -dimetil- sulf ónio (2 g do produto não purificado da etapa D em vácuo, num frasco ligado a um tubo e a um receptor de bulbo de destilação e aqueceu-se suavemente com uma pistola de aquecimento até começar o gás a borbulhar. Aqueceu-se a amostra intermitentemente até cessar o borbulhar do gás e não destilou mais produto. Extraiu-se o destilado no seio de 66 tolueno e fez-se passar através de uma coluna de óxido de alumínio desactivado (a que se adicionou água a 6 %) e eluíu-se com tolueno. A evaporação do dissolvente originou 1,10 g de 2-metil-3-metí 1-sulf anil - lfí-indole .

Etapa 2a (Processo alternativo para a decomposição de sais de indoi-3-il-sulfónio em 3-alquiltioindoles) 7-Metoxi-3-metilsulfanil-lff-indole

Etapa 2a

Dissolveu-se cloreto de (7-metoxi-lH-indol-3-il) -dimetil-sulfónio (0,742 g) preparado da mesma forma descrita na etapa 1 anterior, no seio de DMSO (3 mL) e colocou-se a pressão reduzida (em vácuo, aproximadamente, 20-50 torr), num frasco de fundo redondo. Colocou-se o frasco num banho de vapor e aqueceu-se até parar a borbulhagem. Quando já não estava presente nenhum material inicial, arrefeceu-se a mistura reaccíonal e dividiu-se entre éter e água. Secou-se a camada orgânica e filtrou-se e depois evaporou-se até à secagem para se obter 7-metoxi-3-metí1-sulfanil-lH-indole (0,514 g, 87,5 %).

Do mesmo modo preparou-se 3-etiltio-6-cioroindole (0,867 g, rendimento de 90,8 %) a partir de cloreto de (6-cloro-lH-indol-3-il)-dietil-sulfónio, 3-metiltio-6~metilindole (0,935 g, rendimento de 69 % após purificação por meio de cromatografia em coluna) a partir de cloreto de (6-metil-lH-índol-3-il)-dimetil-sulfónio e 3-metiltio-5-metilindole (0,932 g, rendimento de 76,6 % após purificação por meio de cromatografia em coluna) a partir de cloreto de (5-metil-lH- 67 indol-3-ί1)-dimetil-sulfónio.

Etapa 3 2-Meti1-3-metilsulfanil-indol-l-il)-acetonitrilo

Dissolveu-se 2-metil-3-metilsulfanil-lfí-indole (1,10 g, 6,21 mmole), no seio de tolueno (25 mL). Adicionou-se a esta solução bromoacetonitrilo (0,89 g, 7,42 mmole) e brometo de tetrabutilamónio (1 g) , Adicionou-se uma solução de 4 g de hidróxido de sódio dissolvido em 4 mL de água, com agitação. Passados 30 minutos, adicionou-se mais algumas gotas de bromoacetonitrilo para completar a reacção. Passados mais 30 minutos, pára-se a agitação e deixa-se a mistura reaccional em repouso durante a noite à temperatura ambiente. Decanta-se a camada de tolueno numa colona de gel de sílica e extraiu-se a camada aquosa duas vezes no seio de tolueno. Diluiu-se a camada aquosa com água e extraiu-se uma vez mais no seio de tolueno. Aplicaram-se os extractos de tolueno combinados a uma coluna e eluiu-se o produto no seio de acetato de etilorhexano (3:7), para se obter 1,05 g de um óleo. Etapa 4 (3-Metano-sulfonil-2-metil-indol-l-il)-acetonitrilo

Dissolveu-se (2-metí1-3-metí1-sulfanil-indol-l-il)-acetonitrilo (1,05 g, 4,86 mmole), no seio de diclorometano (50 mL) e arrefeceu-se num banho de gelo para 0 °C. A esta 68 temperatura, adícionou-se ácido m-cloroperoxibenzóico (aproximadamente, 77 %, 2,4 g) err. porções. Retirou-se o banho de gelo e deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente, enquanto se agitava durante 1 hora. Verteu-se todo o conteúdo do frasco de reacção numa coluna de óxido de alumínio desactivado (a que se junto água a 6 %) e eluiu-se o produto utilizando acetato de etilorhexano (1:1). Obteve-se 1,01 g de ( 3-metano-suifonil-2-metil-indol-l-il}-acetonitrilo, sob a forma de um sólido cristalino.

Etapa 5a 1- (4,5-Di-hidro-llf-iinidazol-2-ilmetil) -3~metano-sulfonil-2- metil-lH-indole

Misturou-se (3-metano-sulfonil-2-metil-indol-l-il)-acetonitrilo (0,5 g, 2,014 mmole) com etilenediamina (2 mL) e adícionou-se 2 gotas de di-sulfureto de carbono com cuidado. Fez-se passar pelo frasco azoto e colocou-se esse frasco num banho de óleo pré-aquecido a 150 °C. Manteve-se o banho a 140-150 °C, durante um total de 75 minutos. Concentrou-se então a mistura reaccional praticamente até à secagem, a pressão reduzida e recolheu-se o resíduo no seio de diclorometano e aplicou-se a uma coluna de gel de sílica. Eiuiu-se uma impureza não polar com acetato de etilo e depois eluiu-se o produto utilizando uma mistura de cloreto de metileno (130) rmetanol (10):hidróxido de amónio (1), para se obter 520 mg de um produto cristalino puro. O material recristaiizou no sexo de diclorometano:acetato de etilo, para 69 se obter 1-(4, 5-di-hidro-lií-imidazol-2-ilmetil)-^-metano- sulfonil-2-metí1-lff-indole, pf: 186,8-188, 0 °ç _

Etapa 5b (Processo alternativo para a formaçao anei imidazolina)

Sal de cloridrato de 1- (4,5-di-hidro-iH-imidazoi i ) - 3-metano-sulfonil-6-metil-lH-indole

Adicionou-se ( 3-metano-sulfonil-6-metil~indol~l-il)- aceto-nitrilo (0,4 g, 1,611 mmole) preparado a partir de 6-metilindole, tal como descrito nas etapas 1-4 anteriores, a etilenodiamina (4,3 rnL, 4 38 mmole) num tubo de reacção. Adicionou-se, cuidadosamente, uma única gota de di-sulfureto de carbono. Aqueceu-se a mistura num reactor de micro-ondas a 142 °C, durante 30 minutos. Após o arrefecimento, verteu-se a mistura reaccional numa mistura de gelo e água, agitou-se 20 minutos e filtrou-se. Recolheu-se o precipitado incolor, lavou-se com água (20 mL) e secou-se em vácuo à temperatura ambiente. Converteu-se a base livre assim obtida (420 mg, rendimento de 90 %) no sal de cloridrato, dissolvendo primeiro no seio de metanol e adicionando depois um excesso de HC1 em etanol. Evaporou-se a mistura até à secagem e recristalizou-se no seio de uma mistura de acetato de etilo-metanol, para se obter 344 mg de 1- (4,5-di-hidro-lfí-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulfonil-6-metil-lif-indole, pf >300 °C, sob a forma de um sal de cloridrato.

Do mesmo modo, seguindo o processo do exemplo 1, mas substituindo o 2-metilíndole na etapa 1 pelos derivados de indole apropriados, prepararam-se os compostos seguintes: 70 5-cloro-l - ( 4,5-di-hidro-lH'-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulf oni 1-2 -me ti 1-1 H-indole, pf 211,7-215,3 °C; 4 - cl oro-1- (4,5-di-hidro-ltf~imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulf onil-lH-indole , pf >300 °C, sob a forma de um sal de clorídrato; 1- ( 4,5-di-hidro-l H-imidazol-2-ilmetil) -7-etil-3-metano-sulf oni 1-1 H-indole, pf 208,5-209,9 °C; 1- (4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulf oni1-5-metil-lH-indole, pf 264-267 °C, sob a forma de um sal de clorídrato; 1-(4,S-dí-hidro-lH-iinidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-2,5-dimetil-lH-indole, pf 270,0-272,8 °C (dec), sob a forma de um sal de clorídrato; 1- (4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -6-fluoro-3-metano-sulf onil-lH-indole, pf >300 °C, sob a forma de um sal de clorídrato; 5-cloro-l - (4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilinetil) -3-metano-sulf onil-2-metil-lH-indole, pf 211,7-215,3 °C; 1-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfoni1-7-trifluorornetil-Iff-indole; 6-bromo-l- ( 4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulf onil-1H-indole; 5-bromo-l- (4,5-di-hidro-lff-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulf oní1-2-meti1-lH-indole; /1 1-(4,5-di-hidro-l#-imidazol-2-ilmetil)-3, 5-bis-metano-sulfonil-2-metil-lH-indole; 1-(4,5-di-hidro-ltí-imidazol-2-ilmetil)-3,6-bis-metano-sulfonil-2-metil-1 H-índole; 1- ( 4,5-di-hidro-l/í-imídazol-2-ilmetil) - 3,4-bis-metano-sulfonil-2-metil-ΙΗ-indole; 5-bromo-l- ( 4,5-di-hidro-lif-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sul fonil-7-metil-ΙΗ-indole; 7-cloro-l- ( 4,5-di-hidro-lfí-imidazol-2-ilmetil) -5-f luoro-3-metano-sulfonil-lH-indole; 1- (4,5-di-hidro-lfí-imidazol-2-ilmetil) - 5- (4-fluorofenil) -3-metano-sulf onil-líf-indole; e 5-benziloxí-l-(4,5-di-hidro-iH-imídazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-ltf-indole.

Do mesmo modo, seguindo o processo do exemplo 1 mas substituindo na etapa 1 sulfureto de dimetilo por sulfureto de dietilo, prepararam-se os compostos seguintes: 5- cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-etano-sulfonil-líí-indole, pf 194, 6-197 °C dec; e 6- cloro-l- (4,5-di-hidro-líf-imidazol~2-ilmetil) -3-etano-sul foni1-1H-indole.

Do mesmo modo, seguindo o processe do exemplo 1, mas substituindo 2-metilindole na etapa 1 pelos derivados de indole apropriados e substituindo bromoaeetonitrílo na etapa 72 3 por o derivado de acetonitrilo apropriado, prepararam-se os compostos seguintes: 1- (1-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il}-etil] -3-metano-sulfonil- 2- metil-l.fí-indole, pf 207-208 °C; 1-(1-(4, 5-di-hidro-l.fí-imidazoi-2-il} -etil] -3-metano-sulfonil-IH-indole, pf 202-203 °C; e 5-cloro-l-[1-(4,5-di-hidro-li7-imidazol-2-il)-etil]-3-metano-sulf onil -2 -metil-llí-indole , pf 207-217 °C (dec) .

Do mesmo modo, seguindo o processo do exemplo 1, mas substituindo 2-metilindole na etapa 1 pelos derivados de índole apropriados e substituindo etilenodiamina por propilenodiamina na etapa 5a ou na etapa 5b, prepararam-se os compostos seguintes: 3- metano-sulfonil-2-meti1-1-(1,4,5, 6-tetra-hidro-pirimidin-2-ilmetil) -líí-indole, pf 176-181 °C (dec. ) , e 3-metano-sulfonil-1-[1-(1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidin-2-il)-etil]-ΙΗ-indole, pf 270,5-271,4 °C, sob a forma de um sal de cloridrato. EXEMPLO 2 1-(4,5-Di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-7-metil-lfí-indole 1 ioa 7-Metil-3-metano-sulfonil-ltf-indole 73 SCHj

sc2ch3

Dissolveu-se 7-metil-3-metilsulfanil-lJí-indole (3,0 g, 16,9 mmole) preparado a partir de 6-metilíndole, tal como se descreveu antes no exemplo i, etapas 1 e 2, no seio de éter (250 mt) e tratou-se com ácido m-cioroperoxibenzóico (aproximadamente, 77 %, 8,48 g) , no seio de éter (100 rnL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 1 hora e tratou-se por evaporação até à secagem. Dividiu-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução de tiossulfato de sódio a 10 %. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de carbonato de sódio a 10 %, seccu-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secagem, para se obter 7-metil-3-metano-sulfonil-lfl-indole (2,14 g).

Etapa 2 1- (4,5-Di-hidro-lH-iirtidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulfonil-7-metil-lE-indole

Dissolveu-se 3-metano-sulfonil-7-meti 1-1 íf-indole (1,0 g, 4,78 mmole), no seio de dimetilf ormamida anidra (10 mL) e arrefeceu-se para 0 °C, em atmosfera de azoto. Adicionou-se, com agitação, hidreto de sódio (60 % em óleo, 229 mg, 5,72 mmole) de uma só vez e agitou-se a mistura a esta temperatura até não se visualizarem ma is bolhas (aproximadamente, 20-30 minutos). Adicionou-se então à mistura reaccional bromoacetonitrilo (630 mg, 5,25 mmole) e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, durante a hora seguinte.

Dividiu-se a mistura entre água e acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secagem. Purificou-se o produto impuro numa coluna de gel de sílica eluíndo-se com misturas de hexano-acetato de etilo (30:70 a 50:50), para se obter 1,116 g de (3-metano-sulfonil-7-metil-indol-l-i1)-acetonitrílo puro. Seguindo o processo descrito antes no exemplo 1, na etapa 5a, converteu-se o derivado de acetonitrilo com etilenodiamina em 1-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-7-metil-lfí-indole, pf 214-215 °C.

Do mesmo modo, seguindo o processo do exemplo 2, prepararam-se os compostos seguintes: 1-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-5-fluoro-3-metano-sul foni 1-1 H-indole, pf 203-205 °C; 1-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-5-metoxi-lfí-indole, pf 162-165 °C; 1-(4,5-di-hidro-lfí-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-5-nitro-1 Jí-indole, pf 224-229 °C; 7-bromo-l-(4, 5-di-hidro-lH-imídazol-2-íImetil}-3-metano-sulf oni 1-1 H-indole, pf 254-258 °C; 5-bromo-l-(4,5-di-hídro-Ifí-imídazol-2-ΐImetil)-3-metano-sulf onil- IF-indole , pf 218-220 °C; e 7-cloro-l- (4,5-di-hidro-iíf-ímídazol-2-iImetil) -3-metano-

Osulfonil-líf-indole, pf 253-257 °C. 75

Do mesmo modo, seguindo o processo do exemplo 2, mas substituindo etilenodiamina por propilenodiamina na etapa 2, obteve-se 5-bromo-3-metano-sulfonil-l-(1,4 ,5,6-tetra-hidro-pirimidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole, pf 188-191 °C.

Preparou-se 1- ( 4,5-di-hidro-lii-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulf onil-líf-indol-5-ilamina, (pf 215-217 °C) por redução do grupo nitro do composto 1-(4,5-di-hidro-lff-imidazol-2-ilmeti1)-3-metano-sulfonil-5-nitro-li7-indole, com T1CI3, no seio de acetonitrilo aquoso.

Preparou-se 17-1- ( 4,5-dí-hidro-li7-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulf onil-l.H-indol-5-i] ] -metano-sulfonamída, pf 232-233 °C, a partir de 1-(4,5-di-hidro-l#-iinidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-lfí-indol-5-ilamina, por tratamento com sulfonilcloreto de metano e piridina. EXEMPLO 3 6-Cloro-l- ( 4,5-di-hidro-lff-imidazoI-2-ilmetil) -3-metano-sulfonl l-l/f-indole

Etapa 1 6-Cloro-3-metano-sulfonil-lH-indole

Dissolveu-se 6-cloro-3-metil-sulfanil-ltf-indole (1,33 g, 6,7 mmole), no seio de tíiclorometano (25 mL) e tratou-se com ácido m-cloroperoxibenzóico (aproxírnadarnente, 77 %, 3,33 g, aproximadamente, 14,8 mmole), no seio de diclorometano (25 mL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 1 hora e tratou-se por evaporação até à secagem. Dividiu-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução de tiossulfato de sódio a 10 %. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de carbonato de sódio a 10 %, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secagem, para se obter a sulfona pura (1,501 g}.

Etapa 2 Éster etílico do ácido í6-cloro-3-metano-sulfonil-indol-1-11)-acético

SOjCH, xb

Dissolveu-se 6-cloro-3-metano-sulfonil-lH-indole (1,35 g, 5,88 mmole), no seio de N-metilpírrolidin-2-ona anidra (15 m.L) , arrefeceu-se para 0 °C e colocou-se em atmosfera de azoto. Adicionou-se hidreto de sódio (60 % em óleo, 0,28 g, 7 mmole) de uma só vez e agitou-se a mistura até cessar a libertação de gás (aproximadamente, 20-30 minutos).

Adicionou-se, de uma só vez, bromoacetato de etilo (1,08 g, 6,47 mmole) e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Dividiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo e água, lavou-se a camada orgânica três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secagem. Purificou-se o material impuro assim obtido por cromatografia em gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo-hexano (1:9) a (4:6), para se obter 1,463 g do éster etílico do ácido (6-cloro-3-metano-sulfoni1-índol-l-il)-acético.

Etapa 3 6-Cloro-l-(4 ,5-di-hidro-lfi-imidazol-2-iImetil)-3-metano-sul fonil-lff-indole

Adicionou-se trimetilaluminio (3,95 mL, 2,0 M no seio de tolueno) a 5 mL de tolueno anidro e arrefeceu-se para 0 °C, em atmosfera de azoto. Adicionou-se lentamente, gota a gota, etilenodiamina (0,48 g) . Agitou-se a mistura resultante, durante 25 minutos, a 0 °C. Adicionou-se, de uma só vez, éster etilico do ácido 6-cloro-3-metano~sulf oni .1 -indol-l-il) -acético (0,5 g), dissolvido no seio de tolueno anidro (20 mL) e levou-se a mistura reaccional ao refluxo. Depois de se aquecer durante a noite, à temperatura de refluxo, arrefeceu-se a mistura. Adicionaram-se várias gramas de deca-hidrato de sulfato de sódio e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se metanol a esta mistura que se filtrou e lavou-se bem o precipitado com metanol. Purificou-se o produto impuro assim obtido por cromatografia tal como se segue. Recolheu-se o material no seio de diclorometano e aplicou-se a uma coluna de gel de sílica. A eluição do produto foi feita eluindo primeiro com cloreto de metileno (130) :metanol (10) .'hidróxido de amónio (1) e depois com cloreto de metileno (60) :metanol (10):hidróxido de amónio (1). O 6-cloro-l-(4,5-di-hidro-lF-imi dazol-2-ilmeti])-3-metano-sulfoni1-1 H-indole cristalino, 31 pesava 446 mg, pf 211,7-213 °C.

Do mesmo modo, seguindo o processo do exemplo 3, mas substituindo o 6-cloro-3-metil-sulfanil-líf-indole pelo índole apropriado na etapa 2, preparam-se os seguintes compostos: 1-(4,5-di-hidro-lff-imidazol-2-ilmetil) -3-metano--suIfonil-l.fi- índole, pf 174,5-175,8 °C; e 5-cloro-1- (4,S-di-hidro-lií-imidazQl-2-ilmetí 1) -3-metano-sulfoní1-lH-indole, pf 217,4-218,9 °C. EXEMPLO 4 7-Cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imldazol-2-llmetil)-3-metano-sulf onil-2-metil-lií-indole

Etapa 1: 7-Cloro-2-metil-3-metil-sulfanil-lfl-indole

SCK

Utilizando o processo descrito em J. Amer. Chem. Soc.r 1974, 9j6 (17) 5495, dissolveu-se 2-cloroanilina (1,27 g, 10 mmole), no seio de diclorometano (35 mL) e arrefeceu-se para -65 °C. Adicionou-se a esta solução, gota a gota, com agitação vigorosa, hipoclorito de t-butilo (1,08 g, 10 mmole), no seio de diclorometano (5 mL), Passados 10 minutos, adicionou-se l-metil-sulfanil-propan-2-ona (1,04 g, 10 mmole), dissolvida no seio de diclorometano (5 mL). Agitou-se a mistura a -65 °C, durante ma is 1 hora. Nesse momento, adicionou-se trietilamina (1,01 g, 10 mmole), dissolvida no seio de diclorometano (5 mL). Depois da adição estar completa, deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente. Adicionou-se água e separaram-se as camadas, secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente até à secagem. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna 7 9 mistura de hexano-acetato de -2-metil-3-metil-sulfanil-líí-um óleo. de gel de sílica utilizando uma etilo (95:5), para eluir 7-cloro índole (1,94 g), sob a forma de

Etapa la (Processo alternativo para a preparação de índoles não substituídos na posição 2) 7-Cloro-5-fluoro-3-metil-sulfanil-1A-indole

Seguindo o processo descrito em J. Amer. Chem. Soc. 1974, 96 (17), 5495, (1974), dissolveu-se 2-cloro-4- fluoroanilina (1,45 g, 10 mmole), no seio de cloreto de metileno (35 mL) e agitou-se vigorosamente, a -65 °C, em atmosfera de azoto, enquanto se preparava de novo hipoclorito de t-butilo (1,08 g, 10 mmole), dissolvido em 10 mL de cloreto de metileno, que se adicionou gota a gota. Dez minutos depois da adição estar completa, adicionou-se lentamente uma solução de 1,l-dimetoxi-2-metil-sulfanil-etano (1,36 g, 10 mmole), dissolvido em 10 mL de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional a -65 °C, durante 1 hora, tempo ao fim do qual se adicionou trietilamina (1,01 g, 10 mmole), dissolvido em 10 mL de cloreto de metileno e deixou-se a temperatura subir até à temperatura ambiente. Adicionou-se água e separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secagem. Recolheu-se o resíduo oleoso no seio de tetracloreto de carbono (35 mL) contendo trietilamina (2 mL) e fez-se o refluxo durante a noite. Eliminou-se o dissolvente e substituíu-se por éter e agitou-se num sistema de duas fases com 12 mL de HC1 2 N, durante cerca de 3 horas. Separou-se 80 então a camada entérica, lavou-se com uma solução de bicarbonato, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secagem. A purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo:hexano 1:9), originou o 7-cloro-5-f luoro-3-metíl-sulf anil-1 ff-indole puro (0,997 g, rendimento de 46 %).

Do mesmo modo, preparou-se o 7-trifluorometil-3-metil-sulfanil-lH-índoIe (0, 867 g, rendimento de 37 %), a partir de 2-trifluorometil-anilina (1,61 g) . Em vez da ciclização em duas fases catalisadas por ácido, descrita antes, a ciclização foi em vez disso efectuada por meio de refluxo no seio de metanol durante 12 horas.

Etapas 2-4 7-Cloro-1- (4,5-di-hldro-l jf-imidazol-2-ilmetil) -3-metano- ‘ sulfonil-2-metil-lH-indole

Seguindo as etapas 1 e 2 do exemplo 2, oxidou-se o composto de metil-sulfanilo, tratado com bromoacetonitrílo e fez-se reagir com etílenodiamína, para se obter 7-cloro-l-( 4,5-di-hidro-lH-imídazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfoniI-2-metí1-lfí-indole, pf 221-223 °C.

Do mesmo modo, seguindo o processo do exemplo 4, preparou-se o composto seguinte: 1-(4 f 5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetíl)-7-fluoro-3-netano- sulf oní 1-2-meti 1-1 fí-indole, pf 206-208 nC. 81

Etapas 2-4a (Processo alternativo para a preparação de índoles não substituídos na posição 2) 7-Cloro-l- ( 4,5-dí-hidro-líJ-ímídazol-2-iimetil) -5-fluoro-3-metano-sulfonil-lH-indole

sch3

I H

Cl A transformação do 7-cloro-5-fluoro-3-metil-sulfanil-lH-índole em 7-cloro-l-(4,5-di-hidro-líf-imidazol-2-ilmetil)-5-fluoro-3-metano-sulfonil-lfl-indole, EM: m/e = 331 (M+H) +, foi conseguida de acordo com as etapas 3-5 do exemplo 1 ou pelas etapas 1-2 do exemplo 2, tal como se descreveu antes.

Do mesmo modo, transformou-se 7-trifluorometil-3-metil-sulf anil-lfl-indole em 7-trif luorometil-1-(4,5-di-hidro-líf-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulfonil-líí-indole, EM: m/e = 346 (M+H) +. EXEMPLO 5

Cloreto de 2-(7-cloro-3-metano-sulfonil-indol-l-ilmetil)-4,5- dí-hidro-3-ff-imidazol-l-io

Etapa 1 2-Cloro-6-metil-sulfaniimetí1-fenílamina

Dissolveu-se 2-cl.oro-fenilamí na (12,76 g, 0,1 mole) e sulfureto de dimetilo (10 mL) , no seio de dicloroetano (200 mL) e arrefeceu-se num banho de sal de acetona e gelo, em 82 atmosfera de azoto. Adicionou-se lentamente, por via de um funil de adição, durante cerca de 20-30 minutos, N-cloro-succinímída (14,70 g, 0,11 mole), dissolvida no seio de dicloroetano (300 mL) . Depois de se agitar uma hora após a adição, enquanto se deixava a reacção atingir a temperatura ambiente, adicionou-se tríetilamina (30 mL) e levou-se a mistura à temperatura de refluxo durante 1 hora e 20 minutos. Controlou-se a reacção por CCF (EtOAc:hexano 15:85, em gel de sílica), que mostrou um único produto menos polar. Arrefeceu-se a mistura e evaporou-se até à secagem. Recolheu-se o resíduo no seio de cloreto de metíleno, carregou-se sob a forma anidra em gel de sílica e colocou-se numa coluna de gel de sílica rápida. O produto foi eluído a partir da coluna com acetato de etilo:hexano 1:9, para se obter 15,4 g de um óleo homogéneo (82 %}, 2-cloro-6- metil-sulfanilmetil-fenilamina.

Etapa 2 N- (2-Cloro-6-metil-sulfanilmetil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamída

Dissolveu-se 2-cloro-6-metil-sulfanilmetil-fenilamina (15,4 g, 0,082 mole) da etapa 1, no seio de cloreto de metileno (200 mL) e adicionou-se, lentamente, anidrido trífluoroacético (21,54 g, 0,102 mole, 14,5 mL) , com agitação, enquanto se arrefecia a mistura reaccional em gelo. Depois de se deixar em repouso durante 30 minutos, à temperatura ambiente, evaporou-se o dissolvente e o reagente em excesso até à secagem, a pressão reduzida. 0 sólido resultante, N-(2-cloro-6-meti1-sulfaníImetil-feni1)-2,2,2-trifluoro-acetamida, pesava 22,35 g (96 %) e foi utilizado sem mais purificação. 83

Etapa 3 N- (2-Cloro-6-metano-su_lf onilmetil-f eni 1_) -2,2,2-trifluoro-acetamída

S0H3 Etapa 3 NHCOCF3 α

iOjCHj NHCOCF3 Cl

Voltou a dissolver-se a N-(2-cloro-6-metil-sulfanilmetil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida sólida, impura, da etapa 2, no seio de cloreto de metileno (300 mL) e tratou-se a 0 °C com ácido meta-cloroperoxibenzóico (39,88 g, 0,177 mole) em porções, enquanto se agitava. Passados 90 minutos, verteu-se toda a mistura reaccional numa coluna de óxido de alumínio desactivado (água a 6 %j e lavou-se o produto isento de ácido eluindo com acetato de etilo:hexano 1:1, para se obter 22,28 g de N-(2-cloro-6-metano-sulfonilmetil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida, sob a forma de um produto cristalino (86 %).

Etapa 4 2-Cloro-6-metano-sulfonilmetil-fenilamina

SOjCHj Bapa 4 nhcocfj V èi

SOjCH3 nh2 Cl A N-(2-cloro-6-metano-sulfonilmetil-feni1)-2,2,2-trifluoro-acetamida cristalina da etapa 3, foi recolhida no seio de 200 mL de uma solução de hidróxido de sódio 2 N e agitou-se e aqueceu-se num banho de óleo, aquecido a 120 °C. Agítou-se a solução homogénea a esta temperatura durante 90 minutos e deixou-se arrefecer lentamente até à temperatura ambiente. Imergiu-se o frasco num banho de gelo e agitou-se a suspensão 84 do produto a esta temperatura até todo estar cristalino. A filtração, uma lavagem feita com água e uma secagem cuidada, originou 13,96 g de 2-cloro-6-metano-sulfonilmetil-fenilamina cristalina, pura (90 %) .

Etapa 5 Éster metílico do ácido N-(2-cloro-6-metano-sulfonilmetil-fenil)-formimídico

Fez-se uma suspensão da 2-cloro-6-metano-sulfonilmetil-fenílamina (2,04 g, 0,019 mole) da etapa 4, no seio de 15 mL de ortoformato de trimetilo e adicionou-se hidrato do ácido p-toluenossulfónico (0,21 g). Levou-se a mistura reaccional a refluxo e aqueceu-se a esta temperatura durante 3 horas. Controlou-se a reacção por CCF (acetato de etilo:hexano 3:7, gel de sílica) , que mostrou a aparência de uma nova mancha ligeiramente menos polar. Ao fim de 3 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional e evaporou-se até à secagem, para se obter o éster metílico do ácido N-(2-cloro-6-metano-sulfonilmetil-fenil)-formimídico.

Etapa 6 7-Cloro-3-metano-sulfonil-lH-indole

01 SQ2Me

Dissolveu-se o éster metílico do ácido N-(2-cioro-6-metano-sulfonilmetil-fenil)-formimídico impuro, da etapa 5, 85 no seio de DMSO anidra (20 mL) e tratou-se com 2 g de hidróxido de sódio em pó. Agitou-se, vigorosamente, a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 1 hora, e depois realizou-se a CCF (acetato de etilo:hexano 1:1, seguido de 3:7), que mostrou um único produto principal, de alguma forma menos polar do que o material inicial. Diluiu-se a mistura reaccional com 100 mL de uma solução de cloreto de amónio a 10 % e extraiu-se no seio de acetato de etilo, lavou-se duas vezes com água e fez-se passar a solução impura através de uma coluna curta de gel de sílica e eluiu-se com acetato de etilo para eliminar as impurezas de cor. O 7-cloro-3-metano-sul fonil-lH-indole cristalino, resultante, pesava 2,21 g.

Etapa 7 (7-Cloro-3-metano-sulfonil-indol-l-il)-acetonitrilo

SOoMe S02Me

Dissolveu-se o 7-cloro-3-metano-sulfonil-lH-indole (2,21 g, 0,00962 mole) da etapa 6, no seio de 20 mL de N-metilpirrolidinona anidra e arrefeceu-se para 0 °C, em atmosfera de azoto. Adicionou-se hidreto de sódio (60 % em óleo, 0,46 g, 0,0115 mole) em porções, com agitação e deixou-se a mistura reaccional em agitação até que cessasse a libertação de bolhas. Adicionou-se de uma só vez bromoacetonitrilo (1,27 g, 0,0106 mole) e agítou-se a solução resultante e deixou-se atingir a temperatura ambiente. Passada 1 hora, verteu-se a mistura reaccional em água-acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica três vezes com solução salina e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação até à secagem, originou um resíduo de 3,31 g que foi purificado fazendo passar através de uma coluna de 86 alumina (água a 6 %), utilizando acetato de etilo-hexano a 3:7 e 1:1, para eluir o produto. 0 (7-cloro-3-metano-sulfcnil-indol-l-il)-acetonitrilo purificado era cristalino e pesava 2,111 g depois de se ter secado cuidadosamente.

Etapa 8 7-Cloro-l- (4,5-di-hidro-lfl-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulfonil-lH-indole

Dissolveu-se (7-cloro-3-metano-sulfonil-indol-l-il)-acetonitrilo (2,1 g) da etapa 7, no seio de etilenodiamina (10 mL) e adicionou-se 2 gotas de dí-sulfureto de carbono. Fez-se passar dentro do frasco azoto e depois colocou-se o frasco num banho de óleo previamente aquecido para 140 °C. Agitou-se a mistura e passados 30 minutos verificou-se, por espectrometria de massa que revelou a ausência completa de material e inicial e o aparecimento do produto desejado (espectro de ião positivo) assim como uma quantidade não determinada de impurezas não alquiladas da reacção anterior (espectro de iões negativos). Passados 45 minutos, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e depois colocou-se num banho de gelo. O produto cristalizou. Adicionou-se acetato de etílo (10 mL) e separou-se o precipitado, filtrou-se e depois lavou-se com um pouco de acetato de etílo seguido de éter. A secagem ao ar originou 1,22 g de um sólido cristalino incolor, o 7-cloro-1-(4,5-di-hídro-lH-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sul f onil-lfí-indole que, após secagem em vácuo, durante a noite a 60 °C, pesava 1,21 g. O material era puro sob o ponto de vista analítico. 87

Etapa_9

Cloreto de 2- (7-cloro-3-raetano-sulf onil-indoi-l-iimetil )-4,5 di-hidro-3#-imidazol-l-i o

Dissolveu-se 7-cloro-l-(4,5-di-hidro-lff-imidazol-2-ilme-til) - 3-rae t ano-sul fonil-líí-indole (1,21 g) da etapa 8, no seio de cloreto de metileno e tratou-se com um excesso de HC1 1 N, no seio de etanol e evaporou-se até à secagem. Fez-se uma pasta do sólido cristalino resultante com acetato de etilo e partiu-se e depois filtrou-se. 0 bolo do filtro foi lavado primeiro com acetato de etilo, depois com éter e secou-se em vácuo a 60 °C, durante a noite. 0 material resultante pesava 1,34 g (99 %) e era puro sob o ponto de vista analítico. EXEMPLO 6

Dimetilamida do ácido 1-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-llmetll)-lH-indole-3-sulfónico

Etapa 1 N,N-Dimetil-C-(2-nitro-feni1)-metano-sulfonamida

Dissolveu- se cloreto de 2-nitro-a- tolueno-s ulfonilo (0, 943 g, 4,0 ramole), no seio de dioxano anidro ( 7 mL) e tratou-se com uma solução de dímetilamina (4 mL de uma 88 solução 2 M, no seio de THF, 8,0 mmole), e agitou-se à temperatura ambiente, durante um total de 6 horas.

Transferiu-se a mistura reaccional para um funil separador e repartiu-se entre acetato de etílo e água. Lavou-se a solução orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secagem, para se obter a 2-nitrobenzil-N,N-dimetil-sulfonamida pura, 0,829 g {rendimento de 85 %) .

Etapa 2 2-Aminobenzil-N,N-dimetil-sulfonamida

Dissolveu-se/suspendeu-se a 2-nitrobenzil-N,N-dimetil-sulfonamida (0,825 g, 3,377 mmole) da etapa 1, no seio de álcool num frasco de hidrogenação de Parr. Adicionou-se paládio em carvão (90 mg, Pd a 10 %) e colocou-se a mistura em atmosfera de hidrogénio, a 45 psi, num agitador de Parr. Depois de se agitar durante a noite, filtrou-se a mistura através de celite e evaporou-se até à secagem, para se obter 0,693 g de 2-aminobenzil-N,N-dimetil-sulfonamida pura (rendimento de 96 %) .

Etapa 3 C-[2-(Dimetilamino-metilenoamíno)-fenil]-N,N-dimetí1-metano-sulfonamida

Arrefeceu-se a dimetilformamida (20 mL) em atmosfera de azoto, para -40 °C, num banho de gelo seco-acetonitrilo. 89

Adicionou-se, gota a gota, cloreto de oxaiilo (2 mL) a uma velocidade tal, que se mantivesse a uma temperatura abaixo de -30 °C. Depois da adição estar completa, deixou-se a suspensão subir para a temperatura ambiente. Passada cerca de 1 hora, dissolveu-se a 2-aminobenzil-N,N-dimetí1-suifonamida (0, 630 g) , no seio de DMF (5 mL) com agitação e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 4 horas. Dividiu-se a solução entre uma solução de hidróxido de sódio a 1 % e acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre su]fato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secagem, para se obter C-[2-(dímetilamino-metilenoaminoS-fenil]-N,N-dime til-met ano-sul fo-namida, sob a forma de um óleo que se utilizou directamente na etapa seguinte.

Etapa 4

Dimetilamida do ácido lJ7-indole-3-sulfónico

Dissolveu-se o produto impuro da etapa 3 no seio de DMF (7 mL) e adicionou-se a esta solução hídreto de sódio {60 % em óleo, 0,353 g, 8,82 mmole), em porções, em atmosfera de azoto. Depois de persistir a libertação de bolhas inicial, fez-se aumentar a temperatura para 40 °C e deíxou-se a essa temperatura durante a noite. A análise por CCF da mistura reaccional mostrou a presença de material inicial e assim subiu-se a temperatura para 60 °C e aqueceu-se durante mais 24 horas. Depois de se arrefecer, repartiu-se a mistura reaccional entre HC1 1,5 M e acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com uma solução de bicarbonato e depois com salmoura. Depois de se secar sobre sulfato de magnésio e de se filtrar. Eliminou-se o dissolvente a pressão 90 reduzida, para se obter 0,547 g do produto impuro. A purificação por cromatografia em coluna (gel de silica, acetato de etilo:cloreto de metileno 5:95), originou 0,437 g da dimetilamida do ácido IH-indole-3-sulfónico pura {.rendimento de 66 %) .

Etapa 5

Dimetilamida do ácido 1-cianome til-lff-indole-3-sul fónico

SO,l\!Mej Etapa 5

Realizou-se a etapa 5 de uma forma semelhante à etapa 2, do exemplo 2, em 0,114 g da dimetilamida do ácido líí-indole-3-sulfónico, para se obter 0,125 g (rendimento de 93 %) da dimetilamida do ácido l-cianometil-li7-indole-3-sulf ónico.

Etapfg 6

Dimetilamida do ácido 1-(4,5-di-hidro-lH~imidazol-2-ilmetil)-lH-indole-3-sulfónico

Etapa 6

Realizou-se a etapa 6 de uma forma semelhante à etapa 5b, do exemplo 1, em 0,100 g da dimetilamida do ácido 1-cíano-metil-líf-indole-3-sulf ónico, para se obter 0, 097 g (rendimento de 83 I) da dimetilamida do ácido 1-(4,5-di-hidro-li?-imidazol-2-i Imetil) -lH-indole-3-sul fónico pura, EM: m/e = 307 (M+H)+. 91 EXEMPLO 7

Etapa 1 lodeto de 2-(5-cloro-líí-indol-3-il)-isotíourónío

Cl

Etapa 1 N H

Cl

,S Hl 'N H

Seguindo o processo de J. Med. Chem. 1983, 26, 230-237, dissolveu-se 5-cloroindole (1,0 g, 6,6 mmole) e tioureia (0,503 g, 6,6 mmole), no seio de metanol (10 mL) e tratou-se com uma solução de iodo (1,524 g, 6,0 mmole) e iodeto de potássio (1,1 g, 6,6 mmole), no seio de água (6,6 mL) . Deixou-se a mistura em agitação durante a noite.

Evaporou-se a mistura reaccional até à secagem e tratou-se o residuo com acetato de etilo e filtrou-se a partir do iodeto de potássio residual. A trituração repetida do sólido residual escuro, no seio de éter, originou um sólido cristalino amarelo claro, 2,27 g de iodeto de 2-(5-cloro-lH-indol-3-il)-isotiourónio.

Etapa 2 5-Cloro-3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etil-sulfanil]-1H-indole

H H 92

Dissolveu-se iodeto de 2-(5-cloro-lH-indol-3-í1) -ísotíourónio (0,70 g, 1,98 mmole) , da etapa 1, no seio de água (20 mL) e tratou-se com hidróxido de sódio 2 M (2,97 mL), gota a gota, depois do que se aqueceu a solução a 90 °C, durante 30 minutos, em atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se brometo de tetrabutilamónio (0,287 g, 0,89 mmole) seguido de tolueno (24 mL) . Ao sistema de duas fases resultante, adicionou-se 2-(2-bromo-etoxi)-tetra-hidropirano (0,435 g, 2,08 mmole). Agitou-se vigorosamente a misturas durante três horas. Separou-se a camada de tolueno e sem mais tratamentos filtrou-se através de uma coluna curta de óxido de alumínio desactivado pela adição de água (3 %), utilizando cloreto de metileno como o dissolvente de eluição. O 5-cloro-3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etil-sulfanil]-lfí-indole obtido após a evaporação do dissolvente, pesava 0,46 g e foi levado para a experiência seguinte sem mais purificação.

Etapa 3 {5-Cloro-3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etil-sulfanil] indol-l-il}-acetonitrílo "xd

Etapa 3 Xó

S^/^OTHP A»

Utilizando o processo do exemplo 1, etapa 3, preparou-se {5-cloro-3-(2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etil-sulfanil]-indoi-l-il}-acetonitrilo (0,301 g, rendimento de 61 %) a partir de 440 g de 5-cloro-3-[2-(tetra-hídro-piran-2-iloxi)-etil-sulfanil] -lií-indole. 93

Etapa 4 {5-Cloro-3-[2-(tetra-hidro-piran-2-lloxi)-etano sulfonil] indol-l-il}-acetonitríio ci

S^^OTHP O Etapa 4

—OTHP

Utilizando o processo do exemplo 1, etapa 4, oxidou-se {5-cloro-3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etil-sulfanil]-indol-l-il}-acetonitrilo (0,296 g, 0,84 mmole) para {5-cloro-3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etil-sulfonil]-indol-l-il}-acetonitrilo (0,134 g, rendimento de 42 %).

Etapa 5 5-cloro-1-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etano-sulfonil]-lH-indole

Utilizando o processo do exemplo 1, etapa 5, preparou-se 5-cloro-l- (4,5-di-hidro-líf-imidazol-2-ilmetil) -3- [2- (tetra-hidro-píran-2-iloxi) -etano-sulfonil]-lff-indole a partir de (5-cloro-3-[2-{tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etil-sulfonil]-indol-l-il}-acetonitrilo.

Etapa 6 2- [ 5-Cloro-l- ( 4,5-di-hldro-lif-imidazol-2-ilmetil) -lH-indole- 3- sulfonil]-etanol 94

Cl oí

o P

Etapa 6

OH

Cl

Dissolveu-se o 5-cloro-l-(4,S-di-hidro-lH-imidazol-2- ilmetil) -3- [2- (tetra-hidro-pí ran-2-il oxi } -etano-sulfonil] -líl-indole (0,028 g), preparado na etapa anterior, no seio de 4 mL de ácido acético:água (2:1) e agitou-se a 45-50 °C, durante 3 horas. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e purífícou-se o produto impuro por cromatografia em coluna (gel de sílica) eluindo-se com metanol a 3-5 %, no seio de cloreto de metileno com a adição de hidróxido de amónio a 0,1 %. O 2-[5-cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2- ilmetil)-líf-indole-3-sulfonil] -etanol, EM: m/e = 343 (M+H)+, assim obtido, pesava 0,005 g após a secagem. EXEMPLO 8 2,5-Dicloro-l-(4,5-di-hidro-iH-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sul foni1-1H-indole

Etapas 1-3 (5-Cloro-3-metil-sulfanil-indol-l-il)-acetonitrilo SMe

H

Utilizando os processos descritos no exemplo 1, etapas 1-3, preparou-se (5~cloro-3-metil-sulfanil-indol-l-il)-aceto-nitrilo a partir de 5-cloroindole. 95

Etapa 4 (5-Cloro-3-metano-sulfinil-indol-l-il) -acetonitrilo

Etapa 4 o Cl

A uma solução de (5-cloro-3-metil-sulfanil-indol-l-il)-acetonitrilo (1,0 g, 4,22 mmole), dissolvida no seio de metanol (65 mL), arrefecida para aproximadamente 0 °C, adicionou-se uma solução fria (aproximadamente, 7 °C) de Oxone® (1,29 g, 2,11 mmole), dissolvida em água (40 mL) , em porções, durante um período de tempo de 10 minutos. Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a solução à temperatura ambiente, durante 4 horas. A análise por CCF neste momento mostrou algum material inicial que não tinha reagido e assim adicionou-se mais 0,1 g de Oxone® e continuou-se a agitação da mistura durante a noite. Evaporou-se a mistura reaccional até à secagem e recolheu-se o resíduo no seio de metanol e filtrou-se o material insolúvel. Isolou-se o material solúvel em metanol por evaporação do dissolvente e triturou-se o resíduo no seio de éter, que se deitou fora e depois triturou-se no seio de tolueno. O sólido que permaneceu foi então purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica), eluindo-se com metanol:cloreto de metileno (3:97). 0 (5-cloro-3-metano-sulfinil-indol-l-il)-acetonitrilo resultante, pesava 0,851 g (rendimento de 80 %) após a secagem.

Etapa 5 (2,5-Ddcloro-3-metil-sulfanil-indol-l-il)-acetonitrilo 96

Seguindo um processo semelhante ao referido por

Greenhouse et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2634, arrefeceu-se para 0 °C uma solução de (5-cloro-3-metano-sulfinii-indol-1-il)-acetonitrilo (0,851 g, 3,38 mmole), no seio de cloreto de metileno (85 mL) e adicionou-se bicarbonato de sódio sólido (3,66 g) . Dissolveu-se cloreto de tionilo (0,422 g, 3,55 mmole), no seio cloreto de metileno e adicionou-se, gota a gota, durante um período de 45 minutos. Depois de terminada a adição, agitou-se a mistura reaccional ma is 15 minutos. A análise por CCF revelou a presença de uma pequena quantidade do material inicial. Adicionou-se mais cloreto de tionilo, uma gota de cada vez, até que a análise de CCF revelasse o consumo total do material inicial. Quando não estava presente mais material inicial, verteu-se toda a mistura reaccional sobre uma coluna curta de gel de sílica e eluiu-se o produto com cloreto de metileno e isolou-se por evaporação do dissolvente, para se obter 0,657 g (72 %) de (2,5-dicloro-3-metil-sulfanil-indol-l-il(-acetonitrilo puro.

Etapa 6 (2,5-Dicloro-3-metil-sulfonil-indol-l-il)-acetonitrilo

Utilizando um processo semelhante ao descrito no exemplo 1, etapa 4, o (2,5-dícloro-3-metíl-sulfanil-indol-l-il)- acetonitrilo da etapa anterior, foi oxidado para (2,5- 97 dicloro-3-metil-sulfonil-indol-l-il}-acetonitrilo num rendimento praticamente quantitativo.

Etapa

Cloridrato de éster etílico do ácido 2-(2,5-dicloro-3-metano- ;ulfonil-indol-l-il)-acetimídico

Etapa 7

Arrefeceu-se para 0 °C, em atmosfera de azoto, uma solução de (2,5-dicloro-3-metil-sulfonil-indol-l-il)-aceto-nítrilo (0,303 g, 1 mmole), no seio de clorofórmio anidro (15 mL) . Adicionou-se a esta solução metanol anidro (0,35 mL) . Fez-se borbulhar na mistura reaccional ácido clorídrico gasoso, anidro, até à saturação a 0 °C. Tapou-se o frasco e agitou-se durante 2 horas, a 0 °C e deíxou-se no frigorífico durante a noite. O precipitado sólido branco resultante foi filtrado e seco, para se obter 0,353 g (91 %) do cloridrato do éster etílico do ácido 2- (2,5-dicloro-3-metano-sulfonil-indol-l-il) -acetimídico.

Etapa 8 2,5-Dicloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazoI-2-iIroetil)-3-metano-sul foni1-1fl-indole

98 1,092 mmole) A uma solução de etilenodiamina (0,065 g, no seio de etanol: clorofórmio (30 mL, 1:1), a 0 °C, em atmosfera de azoto, adicionou-se cloridrato do éster etílico do ácido 2-(2,5-dicloro-3-metano-sulfcnil-indol-l-il)-acetímídico (0,351 g, 0,91 mmole), dissolvido no seio de clorofórmio (5 mL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 2 horas e depois evaporou-se até à secagem. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica), eluindo-se o produto com metanol:cloreto de metileno 7:93, a que se adicionou hidróxido de amónio a 0,1 %. O produto resultante, 2,5- dicloro-1-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sul-fonil-lH-indole puro, EM: m/e = 347 (M+H)+, pesava 0,314 g (rendimento de 99,7 %). EXEMPLO 9 [5-Cloro-l- (4,5-di-hidro-lff-imidazoI-2-ílmeil) -3-metano-sulfonil-lff-indol-2-il] - (3-morfolin-4-il-propil) -amina

Dissolveu-se 2,5-dicloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulfonil-líf-indole (0,050 g, 0,144 mmole) do exemplo 8, no seio de DMF (0,3 mL) e adicionou-se 3-mor-folin-4-íl-propilamina (0,021 g, 0,144 mmole) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e secou-se a mistura impura em vácuo forte durante a noite e depois purificou-se por cromatografia em coluna (metanol:cloreto de metileno 7:93 a que se adicionou NH^OH a 0,2 %). Isolou-se o 99 produto por evaporação e converteu-se no seu sal de cloridrato por meio do tratamento com HC1 no seio de álcoor. A evaporação até à secagem originou um xarope que não podia ser cristalizado mas, em vez disso, foi cuidadosamente seco em vácuo forte, para se obter [5-cloro-l- (4, 5-di-hidro-lH-ímidazol-2-ilmetí1)-3-metano-sulf onil-1 i7-indol-2-il]- (3-morfolin-4-il-propi .1) -ami na analiticamente puro, EM: m/e = 455 (M+H)T (0,052 g, rendimento de 73 %).

Também se preparou pelo processo anterior os compostos de [5-cloro-l-(4,5-di-hidro-lA-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulf onil-1 íí-indol-2-il ] - (2-morfolin-4-íl-etil) -amina, EM: m/e = 441 (M+H)+, [ 5-cloro-l- ( 4,5-di-hidro-líT-imidazol-2-i lmetil) -3-met.ano-sulfonil-lH-índol-2-il]-etano-1,2-amina, EM: m/e = 371 (M+H}\ [ 5-cloro-l- (4,5-di-hidro-líf-imidazol-2-í lmetil) -3-metano-sulfonil-lH-indol-2-il]-metil-amina, EM: m/e = 342 (M+H)+, e 2- [5-cloro-l- (4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilraetil) -3-metano-sulfonil-lE-indol-2-ilamino]-etanol, EM: m/e = 372 (M+H)+. EXEMPLO 10 2-(5-Cloro-3-metíl-sulfanil-IH-indo1-2-il) -etanol

Etapa 1

Ester metílico do ácido (5-cloro-3~metiisulfanil-lg~indol-2-11)-acético 100 SMe

Utilizando um processo semelhante ao descrito no exemplo 4, etapa 1, substituindo 4-cloroanilina por 2-cloroanilina (0,50 g, 3,9 mmole) e substituindo o éster metílico do ácido 4-metil-sulfanil-3-oxo-butírico (0,636 g, 3,9 mmole) [(64127— 51-1) J. Med. Chem. (1992), 35(26), 4875-84] por 1-metil- sul f anil -propan- 2- ona , preparou-se o éster metílico do ácido (5-cloro-3-metil-sulfanil-lH-indol-2-il)-acético (0,91 g, rendimento de 54 %).

Etapa 2 2-(5-Cloro-3-metil-suifanil-lH-indol-2-il)-etanol

A uma solução do éster metílico do ácido (5-cloro-3-metil-sulf anil-lií-indol-2-il) -acético (0,252 g, 0,93 mmole), no seio de éter (10 mL) , adicionou-se 0,93 rnL de uma solução de hidreto de alumínio e lítío 1 M, no seio de éter, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos, tempo ao fim do qual se adicionou cautelosamente deca-hidrato de sulfato de sódio (1 g) . Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, à temperatura ambiente, filtrou-se e evaporou-se o filtrado até à secagem. Purifícou-se o álcool impuro por cromatografia em coluna (gel de sílica), utilizando hexano:acetato de etílo 7:3 como dissolvente de eluição. Isolou-se o 2-(5-cloro-3-metí1-sulfanil-lH-indol-2-il)-etanol puro, sob a forma de um sólido claro (0,191 g, rendimento de 8 4 %) . 101

Etapa 3

Seguindo o processo do exemplo 2, etapa 1, preparou-se 2- (5-cloro-3-metano-sulf onil-lif-indol-2-il) -etanol (0,128 g, rendimento de 64 %) a partir de 2-(5-cloro-3-metil-sulfanil-1H-indol-2-il)-etanol (0,176 g, 0,72 mmole), obtido na etapa anterior.

Etapa 4 [5-Cloro-2-(2-hidroxi-etil)-3-metano-sulfoni1-indol-l-il]- acetonitrilo

Seguindo o processo do exemplo 2, etapa 2, preparou-se [ 5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-3-metano-sulfoni1-indol-l-il]-acetonitrilo (0,081 g, rendimento de 60 %) a partir de 2- (5-cloro-3-metano-sulf onil-lff-índol-2-il) -etanol (0,118 g, 0,43 mmole).

Etapa 5 2-[5-Cloro-l-(4,5-di-hidro-lg-imidazol-2-ilmetíl)-3-metano-sulfonil-lff-indol-2-il]-etanol 102 SOaMe í Etapa 5

SOjMe

Seguindo o processo descrito no exemplo 1, etapa 5, o 2-(5-cloro-3-metano-sulfonil-lH-índol-2-il)-etanol (0,045 g, 0,14 mmole) originou o 2 - [5-cloro-l- (4,5-di-hidro-lfí-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-lií-indol-2-i1]-etanol, pf 201-203 °C (0,041 g, rendimento de 80 %). EXEMPLO 11 5-Cloro-l-(4,5-di-hidro-lfl-imidazol-2-ilmetil)-3-metano- sulf onil-2-(2-metoxi-etil)-1E-índole

Etapa 1 [5-ClorO"3-metano-sulfonil-2-(2-metoxi-etil)-indol-l-il)-acetonitrilo S02Me

Utilizando o processo descrito em Tetrahedron Letters 31 (38), 5507-08, agitou-se vigorosamente [5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-3-metano-sulfonil-índol-l-il]-acetonitrilo (0,312 g, 1 mmole), no seio de cloreto de metileno (4 mL), contendo ácido tetrafluorobórico (0,087 g, 1 mmole) enquanto se adicionava, gota a gota, 0,5 mL de uma solução de TMSCHN2 2 N, no seio de hexano, a 0 °C, durante um período de 5 minutos. Adicionaram-se mais três porções de TMSCHN2 (de 0,25 mL cada), do mesmo modo, a intervalos de 20 minutos. Agitou-se a solução durante 103 30 minutos depois do processo de adição a 0 °C, verteu-se em água, lavou-se uma vez com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secagem. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de silica) utilizando hexano:acetato de etilo 1:1 como dissolvente de eluição, para se obter [5-cloro-3-metano-sulfonil-2- (2- metoxi-etí1)-indol-l-il]-acetonitrilo (0,138 g, rendimento de 42 %} assim como o material inicial recuperado (0,160 g) .

Etapa 2 5-Cloro-l-(4,5-di-hídro-lfl~imidazoi-2-ilmetiI)-3-metano-sulf onil-2- (2-metoxi-etil) -IJí-indole

Utilizando um processo semelhante ao descrito no exemplo 10, etapa 4, transformou-se [ 5-cloro-3-metano-sulfonil-2-(2-metoxi-etil)-indol-l-il]-acetonitrilo (0,110 g, 0,33 mmole) da etapa 1 no 5-cloro-l- (4,5-dí-hidro-lfí-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulfonil-2-(2-metoxi-etil)-ltf-indole, EM: m/e = 371 (M+H)+, (0,085 g, rendimento de 68 %}. EXEMPLO 12

Amida do ácido 1-( 4,5-di-hidro-lfí-imidazol-2-ilmetil)-5-ni-tro-lfí-indole-3-sui fónico

Etapa 1 (5-Nitro-indol-l-il)-acetonitrilo 104 o2n

Etapa 1

CN A uma solução de 5-nitroindole (1,62 g, 10 mmole), no seio de DMF (15 mL) , adícionou-se hidreto de sódio (60 % em óleo, 0,440 g, 11 mmole). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos, à temperatura ambiente, depois do que se adicionou, por meio de uma seringa, bromoacetonitrilo (1,25 g, 10,5 mmole) . Após um tempo de reacção de 1 hora, à mesma temperatura, verteu-se a mistura em 200 mL de água. 0 precipitado, (5-nitro-indol-l-il)-acetonítrilo, foi recolhido (1,96, rendimento de 97 %) e foi utilizado sem mais purificação.

Etapa 2

Cloreto de 1-carbamoilmetíl-5-nitro-lH-indole-3-sulfonilo

OjN.

Etapa 2

^CN

OjN.

IOjCI P NHj

Adicionou-se ácido clorossulfónico (3,05 mL, 45,9 mmole) da etapa anterior a uma suspensão de sulfato de sódio anidro (0,71 g) , no seio de cloreto de metileno (30 mL) . Depois de se agitar durante 25 minutos, à temperatura ambiente, adicionou-se, por meio de uma seringa, (5-nitro-indol-l-il)-acetonitrilo (1,00 g) , dissolvido no seio de cloreto de metileno. Depois de se agitar durante 2 horas, tratou-se a mistura reaccional por meio da adição cautelosa de gelo. Quando o gelo se fundiu, filtrou-se a mistura para se obter um pó branco sujo, que se lavou muito bem com água, para se obter 0,806 g de cloreto de l-carbamoilmetil-5-ηίtro-lff-indole-3-sulfonilo (rendimento de 51 %). 105

Etapa 3 2- (5-Nitro-3-sulfamoil-indol-l-il)-acetamida

SO,CI

S02NH2

Etapa 3

Suspendeu-se o cloreto de l-carbamoilmetil-5-nitro-ljtf-indole-3-sulfonilo (0,37 g, 1,165 mmole) da etapa 2, no seio de cloreto de metileno (2 mL) e adicionou-se o hidróxido de amónio (4 mL) , à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 2 horas, à temperatura ambiente, aqueceu-se o frasco da reacção num banho de vapor durante 35 minutos e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Filtrou-se o sólido amarelo que precipitou e secou-se para se obter 0,24 g (0,81 mmole, rendimento de 69 %) de 2-(5-nitro-3-sulfamoil-indol-l-í1)-acetamida.

Etapa 4 Ãmida do ácido 1-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-5- nitro-lfí-indole-3-sulfónico

A uma solução de trimetilalumínío no seio de tolueno (3,42 mL de uma solução 2 M), adicionou-se etilenodíamina (0,411 g, 6,84 mmole), a 0 °C, com agitação, sob atmosfera de azoto, durante 30 minutos. Adicionou-se o complexo resultante a 2-(5-nitro-3-sulfamoil-indol-l-il)-acetamida (0,204 g, 106 0,683 mmole' ), suspensa no seio de t O X li eno. Levou-se a mistura reaccional à temperat ura de refluxo e manteve-se a essa temperatura durante a noi rt Φ No dia seguinte, adicionou-se mais 1,5 mL de trimetilaiumí n i o e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante mais 64 horas. Após arrefecimento, adicionou-se lentamente metanol e filtrou-se a solução. Após evaporação, purificou-se o residuo sólido assim obtido por cromatográfica (gel de sílica, metanol:cloreto de metileno 7:93 + hidróxido de amónio a 0,1 %adicionado) . Recolheu-se a amida do ácido 1— (4, S-di-hidro-IH-imídazol-2-ίImetil}-5-nitro-liT-indole-3-sulfónico, EM: m/e = 324 (M+H)+, evaporou-se até à secagem e converteu-se no seu sal de cloridrato por meio de tratamento com HC1 no seio de álcool. EXEMPLO 13 5-Cloro-1-(4,5-dl-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-2-isopropil-3-metano-sulfonil-lH-indole

Etapa 1 Éster terc-butilico do ácido [4-cloro-2-(3-metil-2-oxo-butil)-fenil]-carbâmico

No seguimento do processo descrito por R. D. Clark et al., in Synthesis 1991, 871, dissolveu-se éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-metil-fenil)-carbâmico (2,18 g, 9 mmole), no seio de THF anidro (30 mL) e arrefeceu-se para -40 °C e 107 adicionou-se, lentamente, s-BuLi (14,56 mL, no seio de ciclo-hexano 1,3 N) a uma velocidade que mantivesse a temperatura abaixo de -25 °C. arrefeceu-se a solução amarela brilhante para -50 °C e adicionou-se uma solução de N-metoxi-N-metil-isobutiramida (1,24 g, 9,5 mmole) , no seio de THF (5 mL) . Deixou-se a mistura aquecer até -10 °C, durante um período de 20 minutos, durante o qual a solução tornou-se praticamente incolor. Adicíonou-se éter (50 mL) e verteu-se a solução no seio de HC1 aquoso a 1 % (50 mL). Extraiu-se a camada aquosa uma segunda vez no seio de éter (30 mL) e lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se até à secagem, para se obter o produto impuro, que foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica), eluindo-se com acetato de etilo:hexano (4:1), para se obter o éster terc-butílico do ácido [4-cloro-2-(3-metil-2-oxo-butil)-fenil]-carbâmico puro.

Etapa 2 5-cloro-2-isopropil-lg-indole (1,45 q, rendimento global de 83 %)

σ

Etapa 2

Cl

7-

Dissolveu-se o éster terc-butílico do ácido [4-cloro-2-(3-metil-2-oxo-butil)-fenil]-carbâmico obtido na etapa anterior, dissolvido no seio de cloreto de metileno (20 mL) e adícionou-se ácido trifluoroacético (2 mL) . Depois de se deixar em repouso à temperatura ambiente, durante 48 horas, lavou-se a solução com água seguida de uma solução de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, 108 fíItrou-se e evaporou-se até 3 secagem. Purificou-se o produto impuro por cromar ografia em coluna (gel de sílica) eluindo-se com acetato de etilo:hexano (95:5) , para se obter 5-cloro-2~isopropil-lH-índole puro (1,45 g, rendimento global de 83 %).

Etapa 3 5-Cloro-l- (4 ,.....5-di-hidro-lff-imidazol-2-ilinetil) -2-isopropil-3- metanc-sulfonil-lH-indole

Cl

No seguimento dos processos descritos no exemplo 1, Etapas l-5a, transformou-se 5-cloro-2-isopropil-lii-indole no 5-cloro-1-(4,5-di-hidro-lfl~imidazol-2-ilmetil)-2-isopropil-3-metano-sulfonil-lff-indole, EM: m/e = 355 (M+H) + .

Do mesmo modo, substituindo N-metoxi-N-metil-isobu- tiramída na etapa 1 por a alquilamida apropriada, prepararam-se os seguintes compostos: 5-cloro-l-(4,5-di-hidro-lií-imidazol-2-ílmetíl)-2-etil-3-metano-sulfonil-lif-índole, pf 199-202 °C; e 5-cloro-1-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-limetil)-3-metano-sulfcnil-2-propil-líT-indole, pf 228-230 °C. EXEMPLO 14 1,1-dióxído de 4-(4,5-Dí-hidro-lH-ímidazol-2-ilmetil)-3,4-dí- hídro-2H-tíeno[3,2-b]índole 109

Etapa 1 3,4-di-hidro-2 Jf-tieno [ 3,2-b] índole

NHNH2 O

S

N H Ά uma solução de fenil-hidrazina (5,0 g, 46 mitiole) , no seio de ácido acético (50 mL), adicionou-se di-hidro-tiofen-3-ona (4,72 g, 46 mmoie), à temperatura ambiente. No seguimento de uma reacção exotérmica, manteve-se a temperatura a 80 °C, durante 2 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água (300 mL) e filtrou-se o precipitado. A purificação numa coluna curta de óxido de alumínio (actividade II, água a 6 %), utilizando éter t-butilmetílico como o dissolvente de eluição, originou 3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2-b]índole puro, sob a forma de um sólido amarelo (3,9 g, rendimento de 48 %), pf 152-155 °C (lít. pf 153 °C, patente de invenção WO 01/12603).

Etapa 2

Utilizando um processo semelhante aos do exemplo 2, etapas 1-2 ou exemplo 1, etapas 3 - 5a, transformou-se 3,4-di-hidro-2íf-tieno [ 3,2-b] índole em 1, 1-dióxido de 4- ( 4,5-di-hidro-lfl-imidazol-2-ilmetil) - 3,4 -di-hidro-2lí-t leno [3,2-b] -índole, pf 243-246 °C.

De uma forma semelhante, utilizando os índoles apropriados, prepararam-se os seguintes compostos: 110 1,1-díóxído de 7-bromo-4-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilme-til)-3,4-di-hidro-2H-tieno[3,2- bjindole, EM: m/e = 369 (M+H) +; e 1,1-dióxido de 4-( 4 , 5-di-hidro-li7-imidazcl-2-ilmetil)-7-me-toxi-3, 4-di-hidro-2Jí-tieno [3,2-b] índole, EM: m/e = 320 (M+H)+. EXEMPLO 15 1- (4,5-Di-hidro-lH-imidazoI-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-6-metoxi-lH-indole

Etapa 1 6-Metoxi-3-tiocianato-l íí-indole

SCN

Utilizando o processo descrito em Tetrahedron Letters 40 (1999), 1195-1196, dissolveu-se 6-metoxi-lH-indole (1,0 g, 6,8 mmole) e tiocianato de amónio (0,621 g, 8,1 mmole) , no seio de metanol (35 mL) e tratou-se com nitrato cérico de amónio (8,56 g, 15,6 mmole), no seio de metanol (175 mL), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos e depois diluiu-se com água (700 mL) e extraiu-se no seio de cloreto de metileno (4 x 125 mL) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se até à secagem. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica), utilizando acetato de etilo:hexano (1:9) como o dissolvente de eluição, para se obter 6-metoxi-3-tiocianato-li7-indole (0,40 g, rendimento de 29 %). 111

Etapa 2 6 Metoxi~3~meti 1 -sul fan.l I-Iff-indole

MeO

H

SCN

Etapa 2

MeO

H A uma solução de 6-metoxi-3-tiocianato-lH-indole (0,336 q, 1,64 mmole) e iodeto de ruetilo (0,700 g, 4,33 ramole) , no seio de metanol (10 mL), adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (0,164 mL, 10 N), a 0 °C. agitou-se a mistura reaccíonal durante 1 hora, à temperatura ambiente. Adicionou-se gel de sílica (5 g) à mistura reaccíonal e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo numa coluna de gel de sílica, eiuiu-se o produto com misturas de acetato de etilorhexano (1:9 a 1:1). O primeiro produto que se eluiu foi o 6-metoxi-3-metil-sulfanil-lH-indole desejado (0,120 g, rendimento de 37 %) seguido de 6-metoxi-lií-indole-3-tiol (0,126 g) .

Etapa 3

Utilizando um processo semelhante ao descrito no exemplo 2, Etapas 1-2 ou exemplo 1, etapas 3-5a, transformou-se 6-metoxi-3-metil-sulfanil-lH-indole em 1-(4,5-di-hidro-lF-imídazol-2-ilmetil) -3-metano-sulfonil-6-metoxí-l/í-índole, EM: m/e = 308 (M+H)+.

De uma forma semelhante, utilizando os índoles apropriados, prepararam-se os seguintes compostos: 112 1-(4,5-di-hidro-lJí-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulf onil-7-metoxi-lfl-indoie, EM: m/e = 308 (M+H)+; e 1- (4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulf onil-4 -metoxi-líí-indole, EM: m/e = 308 (M+H) + . EXEMPLO 16

Dimetilamida do ácido 5-cloro-l-(4,5-di-hidro-lE-imidazol-2-ilmetil) -lfJ-indole-3-sulfónico

Etapa 1 Ácido 5-cloro-lfl-indole-3-sulfónico

Dissolveu-se 5-cloroindole (1,56 g, 10 mmole), no seio de 2 mL de dicloroetano e arrefeceu-se em atmosfera de azoto para -10 °C, num banho de gelo-sal-acetona. Adicionou-se, lentamente, com agitação, sulfonato de trimetilsililcloro (1,89 g, 1,6 mL, 10 mmole). Depois de se terminar a adição, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 minutos a esta temperatura. A solução vermelho escura evaporou até à secagem e substituiu-se o dissolvente por 50 mL de acetato de etilo. Adicionou-se metanol (5 mL) e eliminaram-se os dissolventes e secou-se cuidadosamente o resíduo, para se obter o ácido 5-cloro-lH-indole-3-sulfónico impuro, sob a forma de um óleo vermelho.

Etapa 2

Dimetilamida do ácido 5-cloro-Iff-indole-3-sulfónico 113

Fez-se uma suspensão do óleo vermelho da etapa 1 no seio de cloreto de metileno (200 mL) e adicíonou-se cloreto de oxalilo (3 mL) seguido de 0,5 mL de DMF anidro, com agitação. Agitou-se a mistura em atmosfera de azoto, até o ácido sulfónico ter dissolvido. Eliminou-se então o dissolvente a pressão reduzida, substitui-se por mais cloreto de metileno e evapora-se novamente para eliminar o excesso de cloreto de oxalilo. Tornou-se então a dissolver o cloreto de sulfonilo impuro no seio de cloreto de metileno e adicionou-se 50 mL de dimetilamina 2 N, no seio de THF e evaporou-se a solução até à secagem, para se obter a dimetilsulfonamida impura.

Voltou a dissolver-se o resíduo no seio de cloreto de metileno e aplicou-se a uma coluna curta de gel de sílica. Após a eluição com cloreto de metileno, eluiu-se o produto com acetato de etílo:hexano (1:1), para se obter a dimetilamida do ácido 5-cloro-lií-indole-3-sulfónico, sob a forma de um sólido cristalino.

Etapa 3

Seguindo os processos descritos no exemplo 6, etapas 5 e 6, preparou-se dimetilamida do ácido 5-cloro-l-(4,5-di-hidro-iJí-imidazol-2-ilmetil) — líí-indole-3-sulfónico, pf 212,9- 214,5 °r EXEMPLO 17

Dimetilamida do ácido 6-bromo-l-(4,5-di-hidro-l#-imidazol-2-ilmetil)-lH-indole-3-carboxílico 114

Etapa 1 Ácido 6-bromo-lH-indole-3-carboxilico

Sr* H H A uma solução de ácido de indole-3-carboxílico (4,81 g, 30 mmole), no seio de ácido acético (50 mL) , adicionou-se, gota a gota, bromo com agitação, a 15 °C. Depois de se agitar durante a noite, à temperatura ambiente, deixou-se a mistura reaccional em repouso, sem agitação, durante 24 horas, tempo durante o qual o produto puro cristalizou no seio da solução. Recolheu-se o precipitado e secou-se, para se obter 1,29 g do ácido 6-bromoindole-3-carboxílico puro. Verteu-se o licor mãe em água (250 mL) e obteve-se uma nova colheita do produto (3,84 g) sob a forma de uma mistura de ácidos 6-bromo- e de 5-bromoindole-3-carboxílico 1:1.

Etapa 2 Ácido 6-bromo-l-cianometil-liT-in-dole-3-carboxilico

Dissolveu-se o ácido 6-bromo-lH-indole-3-carboxilico (0,24 g, 1 mmole), no seio de dimetilformamida anidra (2 mL) e arrefeceu-se até 0 °C, em atmosfera de azoto. Adicionou-se, de uma só vez, com agitação, hidreto de sódio (60 % em óleo, 0,088 g, 2,2 mmole) e agitou-se a mistura a esta temperatura até não se libertarem mais bolhas (aproximadamente, 20-30 minutos). Adicionou-se bromoacetonitrílo (0,132 g, 1,1 mmole) à mistura reaccional, que se deixou aquecer até à temperatura ambiente durante a hora seguinte. Verteu-se a mistura 115 reaccional em agua, acidificou-se com HC1 e formou-se um precipitado. Quando seco, (rendimento de 68 %) e era utilizado directamente na purificação. o produto pesava 0,190 g suficientemente puro para ser etapa seguinte sem mais

Etapa 3

Dimetilamida do ácido 6-bromo-l-cianometil-lfí-indole-3- carboxílico

A uma suspensão do ácido 6-bromo-l-cianometil-l.H-indole-3-carboxílico (0,478 g, 1,71 mmole), no seio de dicloroetano (100 mL), adicionou-se cloreto de oxalilo (2,6 g, 20,55 mmole), à temperatura ambiente, seguido de algumas gotas de DMF anidra. Agitou-se a mistura reaccional à mesma temperatura, durante 24 horas. A esta mistura, adicionou-se lentamente dimetilamina (21,4 mL, 2 N no seio de THF, 42,8 mmole). Verteu-se a mistura reaccional em água (200 mL) e separou-se a fase orgânica, evaporou-se até à secagem e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica, hexano:acetato de etílo 1:1). O produto puro pesava 0,335 g (rendimento de 63 %).

Etapa 4

116

Utilizando um processo semelhante ao descrito no exemplo 1, etapa 5a, converteu-se a dímetilamida do ácido 6-bromo-l-cianometí l-líí-indole-3-carboxí lico em dímetilamida do ácido 6-bromo-l-(4,5-dí-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -lfí-indole-3- carboxílíco, pf 185-188 °C, EM: m/e = 350 (M+H)+.

De uma forma semelhante, utilizando os índoles e as amínas apropriadas, prepararam-se os seguintes compostos: dímetilamida do ácido 5-bromo-l- (4, 5-di-hidro-líí-imidazol-2-ilmetil)-lH-indole-3-carboxílico, pf 196-200 °C; dímetilamida do ácido 5-cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-indole-3-carboxílico, EM: m/e = 306 (M+H)+; amida do ácido 6-bromo-l-(4,5-di-hidro-lif-imidazol-2- ilmetíl)-lfí-indole-3-carboxílico, pf 233-237 °C; metilamida do ácido 6-bromo-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-indole-3-carboxílico, pf 242-244 °C; amida do ácido 1-( 4,5-dí-hidro-li7-imídazol-2-ilmetil) -1H-indole-3-carboxílico, EM: m/e = 243(M+H)+; etilamida do ácido 6-bromo-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-indole-3-carboxílico, pf 174-176 °C; dímetilamida do ácido 1- ( 4,5-di-hídro-l Jí-imidazol-2-ilmetil) -lH-indole-3-carboxílico, EM: m/e = 271 (M+H)+; dímetilamida do ácido 7-cloro-l-(4,5-dí-hídro-1 Jí-imidazol-2-iimetíl)-lH-indole-3-sulfónico, pf 170-171 °C; e 117 dimetilamida do ácido 4-cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2- ilmetil)-lff-indole-3-suifónico, pf 143-150 °C. EXEMPLO 16

Dimetilamida do ácido 6-cl oro-1- ( 4,5-di-hídro-lff-imidazol-2-il-metil)-lff-indole-3-carboxí11co

Etapa 1 (6-Cloro-indol-l-il)-acetonitrilo

Utilizando um processo semelhante ao descrito no exemplo 1, etapa 3, converteu-se 6-cloro-li7-indole (1 g, 6,5 mmole) em (6-cloro-indol-l-il)-acetonitrilo, para se obter 0,556 g de material puro.

Etapa 2

Dimetilamida do ácido 6-cloro-l-cianometil-lH-indole-3-carboxilico

Cl

CN

A uma solução de (6-cloro-indol-l-il)-acetonitrilo (0,446 g, 2,34 mmole), no seio de acetonitrilo {30 rnL) , adicionou-se cloreto de diclorometileno e dimetilamónio (cloreto de fosgénio e imínio) (0,418 g, 2,57 mmole). Levou-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 14 horas e depois verteu-se em água (100 mL) . Extraiu-se a 118 mistura no seio de acetato de etilo e purificou-se por meio de cromatografia em coluna (gel de sílica, hexano:acetato de etilo 3:7), para se obter a dimetilamida do ácido 6-cloro-l-cianometil-1H-indole-3-carboxílico desejada (0,286 g, rendimento de 46 %) para além do material inicial recuperado (0,173 g).

Etapa 3

Utilizando um processo semelhante ao descrito no exemplo 1, etapa 5a, converteu-se a dimetilamida do ácido 6-cloro-l-cianometil-lff-indole-3-carboxí lico na dimetilamida do ácido 6-cloro-l- (4,5-di-hidro-li7-imídazol-2-ilmetil) -líf-indole-3-carboxílico, EM: m/e = 306 (M+H)+. EXEMPLO 19

Dimetilamida do ácido 1-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-indole-3-sulfónico

Etapa 1 índole-1-il-acetontrilo Etapa 1

H

Utilizando o processo descrito no exemplo 12, etapa 1, tratou-se o índole com hidreto de sódio, seguido de bromoacetonitrilo, para se obter o indole-l-il- -acetonítr í lo 119 (1,344 g, 8,61 mmole) , que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.

Etapa 2 1-(4,5-Di-hidro-lff-imidazol-2-iimetil)-lff-indole

Dissolveu-se o índole-1-il-acetontrilo (1,344 g, 8,61 mmole) da etapa 1, no seio de metanol (30 mL) e arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se em porções metóxido de sódio sólido (0,58 g, 10,76 mmole) à solução arrefecida e agitou-se a mistura à temperatura do banho de gelo e deixou-se aquecer até 20 °C com agitação, durante 6 horas. Adicionou-se então di-cloridrato de etilenodiamina (1,139 g, 8,56 mmole) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante a noite. Evaporou-se a mistura até à secagem com um evaporador rotativo, para se obter 1-(4,5-di-h±dro-lH-imidazol-2-ilmetil)-líf-indole puro, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.

Etapa 3 Ácido 1- ( 4,5-di-hidro-lff-imidazol-2-ilmetil) -lff-indole-3-sul-fónico

120

Dissolveu-se/suspendeu-se o 1- ( 4,5-di-hidro-lfí-imidazol-2-ilmetil)-lif-indole (1,0 g, 4,243 mmole) no seio de dicloroetano (120 mL) e arrefeceu-se em gelo, em atmosfera de azoto. Adicionou-se cloro-sulfonato de trimetilsilílo (0,654 mL, 0,801 g, 4,243 mmole) à solução arrefecida, gota a gota, com agitação. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, com agitação e agitou-se continuadamente durante a noite. Adicionou-se então metanol (20 mL) seguido de agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi então submetida a uma centrifugação rotativa até à secagem. 0 produto impuro recristalizou no seio de MeOH/EtOAc sob a forma de um sal de cloridrato do ácido 1—(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-1A-indole-3-sulfónico.

Etapa 4

Cloreto de 1-(4,5-di-hidro-lff-imidazol-2-ilmeil)-lH-indole-3-sulfonilo

Dissolveu-se/suspendeu-se o cloridrato do ácido 1-(4,5-di-hidro-lií-ímidazol-2-ilmetil) -lH-indole-3-sulf ónico (1,52 g, 4,814 mmole) da etapa 3, no seio de cloreto de metileno (25 mL) e agitou-se à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, cloreto de oxalilo (2 mL) à mistura, depois do que se continuou a agitação durante 3 horas. Evaporou-se então a mistura até à secagem e fez-se a eliminação do cloreto de oxalilo em excesso por meio de azeotropia, no seio de cloreto de metileno (3x) , para se obter o cloreto de 1- 121 ( 4,5-di-hidro-lií-imidazol-2-ilmetil) -lH-indole-3-sulf onilo, sob a forma de um sal de cloridrato.

Etapa 5

Dimetilamida do ácido 1-(4,5-dí-hidro-lH-imidazol-2-ilmetíl) -lH-indole-3-sulfónico

Dissolveu-se o cloridrato do cloreto 1-(4,5-di-hidro-lfí-imidazol-2-ilmetil)-lfí-indole-3-sulf onilo (0,297 g, 1 mmole), no seio de 1-metilpirrolidinona (14 mL) e agitou-se. Adicionou-se dimetilamina em excesso no seio de 1-metilpirrolidinona à solução em agitação e depois deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente, durante 15 minutos. Adicionou-se então bicarbonato de sódio aquoso, saturado (30 mL) e evaporou-se a mistura até à secagem. Purificou-se o resíduo por CLER preparativa, para se obter a dimetilamida do ácido 1-( 4,5-di-hidro-li7-imida zol-2-ilmetil) -li7-indole-3-sulfónico, sob a forma de um sólido cristalino, pf 213,2-215,6 °C.

De uma forma semelhante, substituindo indole apropriado na etapa 1 e a amina apropriada na etapa 5, prepararam-se os seguintes compostos: alilamida do acido 5-cloro-l-(4,5-di-hidro~lH-imidazol~2-ilmetil)-li7-indole-3-sulfónico, EM: m/e = 354 (M+H)+; 122 5-cloro-l- ( 4 ,5-di-hidro-lií-imidazol-2-ilmetil) - 3- (pirroli-dína-l-sulfonil)-IH-indole, EM: m/e = 368 (M+H)+; cíclopropíImetilamida do ácido 5-cloro-l- (4,5-di-hidro-líf- imidazol-2-iImetil)-lff-indole-3-suifónico, EM: m/e = 368 (M+H/ ) (2-hidroxietil)-metilamida do ácido 5-cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-iImetil) -líí-indole-3-sul fónico, EM: m/e = 372 (M+H)+; (2-hidroxietil) -amida do ácido 5-cloro-l- (4,5-dí-hidro-líf-imidazol-2-ilmetil) -líf-indole-3-sul fónico, EM: m/e = 372 (M+H)+; 5-cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -3- (morf olino-4-sulfonil)-IH-indole, EM: m/e = 384 (M+H)+; amida do ácido 7-cloro-l-( 4,5-di-hidro-líí-imidazol-2- ilmetil)-lH-indole-3-carfaoxílico, EM: m/e = 278 (M+H)+; dialilamida do ácido 1-(4,5-di-hidro-IH-imidazol-2-iImetil)-líf-indole-3-sulfónico, EM: m/e = 35 9 (M+H) +; dimetilamida do ácido 5-cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-indole-3-sulfónico, EM: m/e = 306 (M+H)+; dimetilamida do ácido 7-cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-indole-3-sulfónico, EM: m/e = 359 (M+H)+; dimetilamida do ácido 5-cloro-l- (4,5-di-hidro-17í-imídazol-2-i Imetil) - líf-indol e-3-sul fónico; 123 dímetilamida do ácido 6-cloro-l- (4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-iimetii)-IH-indole-3-sulfónico, EM: m/e = 342 (M+H)+; dímetilamida do ácido 6-bromo-1- (4,5-dí-hidro-l-fí-imidazol-2-ilmetí1)-IH-indole-3-sul fónico, pf 189, 1-192,5 °C; metilamida do ácido 6-bromo-l- (4,5-di-hidro-líf-imidazol-2-ilmetíl)-lfí-indole-3-sulfónico, EM: m/e = 372 (M+H)+; 6-bromo-l-(4, 5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-(pirroli- dino-l-sulfonil)-1 fí-indole, EM: m/e = 376 (M+H)+; e 6-bromo-l-(4,5-di-hidro-li7-imidazol-2-íImetil)-3-(morfolino-4-sulfonil)-IH-indole. EXEMPLO 20

Prepararam-se composições farmacêuticas dos compostos em questão para administração por várias vias, tal como se descreve neste exemplo.

Composição para Administração Oral (A)

Ingrediente % p/p Ingrediente activo 20,0 % Lactose 79,5 % Estearato de Magnésio 0,5 %

Misturaram-se os ingredientes e distribuíram-se em cápsulas contendo 100 mg cada; uma cápsula corresponderia aproxímadamente à dose total diária. 124

Composição para Administração Oral (B)

Ingrediente % p/p Ingrediente activo 20,0 % Estearato de Magnésio 0,5 % Sódio de croscarmelose 2,0% Lactose 76,5 % PVP (polivinilpirrolidina) 1,0%

Combinaram-se os ingredientes e granularam-se utilizando um dissolvente, tal como, metanol. Secou-se então a formulação e transformou-se em comprimidos (contendo cerca de 20 mg de composto activo) com uma máquina de fazer comprimidos apropriada.

Composição para Administração Oral (C)

Ingrediente Quantidade Composto activo 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Metil-paraben 0,15 g Propil-paraben 0,05 g Açúcar granulado 25,5 g Sorbitol (solução a 70 %) 12,85 g Veegum K (vanderbilt Co.) 1/0 g Aromatizantes 0,035 mL Corantes 0, 5 mg Água destilada q.s. até 100 mL

Misturaram-se os ingredientes para formar uma suspensão para administração oral. 125

Formulação Parentérica (IV)

Ingrediente % p/p Ingrediente activo 0,25 g Cloreto de sódio q.s. para tornar isotónico Água para injecção até 100 mL

Dissolve-se o ingrediente activo numa porção de água para injecção. Adiciona-se então uma quantidade suficiente de cloreto de sódio, com agitação, para tornar a solução isotónica. Leva-se a solução ao peso desejado com água para injecção, filtra-se através de um filtro de membrana de 0,2 microns e embala-se em condições de esterilização.

Formulação para Supositórios

Ingrediente % p/p Ingrediente activo 1,0% Polietileno-glicol 1000 74,5 % Polietileno-glicol 4000 24,5 %

Fundem-se os ingredientes em conjunto e misturam-se num banho de vapor e vertem-se em moldes contendo 2,5 g de peso no total.

Formulação Tópica

Ingrediente gramas Composto activo 0,2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Óleo inorgânico 5 Petrolato 10 126

Metil-paraben 0,15 Propil-paraben 0, 05 BHA (hidroxi-anisole butilado) 0, 01 Água q.s. até 100

Todos os ingredientes excepto a água, foram combinados e aquecidos até cerca de 60 °C, com agitação. Adicionou-se então uma quantidade suficiente de água a cerca de 60 °C, com agitação vigorosa, para emulsionar os ingredientes e adicionou-se água q.s. cerca de 100 g.

Formulações de Pulverização Nasal

Preparam-se várias suspensões aquosas contendo cerca de 0,025-0,5 % de composto activo, sob a forma de formulações para pulverização nasal. As formulações contêm eventualmente ingredientes inactivos, tais como, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, dextrose e similares. Pode-se adicionar ácido clorídrico para ajustar o pH. As formulações de pulverização nasal podem ser libertadas por meio de uma bomba medidora de pulverização nasal, que liberta normalmente cerca de 50-100 microlitros de formulação por actuação. O esquema de dosagem típico é de 2-4 pulverizações de 4 em 4 a 12 em 12 horas. EXEMPLO 21

Ensaio funcional para a actividade do agonista alfa-lA/L

Examínou-se a actividade inibidora dos compostos da presente invenção in vitro, utilizando uma determinação por meio de um corante fluorescente das concentrações do cálcio intracelular. 127

Preparação da célula carregada com Fluo-3

Lavou-se quarto vezes células de ovário de hamster chinês Kl de OHC, que expressam os adrenoceptores alfa-lA (clone 13) (approx. 300 pL/microtubo) com um tampão de leitura da placa das imagens fluorométricas (LPIFL) (solução salina tamponada de Hank (SSTH), CaCl2 2 mM, HEPES 10 mM, probenecid 2,5 mM, ácido ascórbico 100 μΜ) , com um volume final de 150 pL/microtubo. Carregaram-se as células com 50 pL/microtubo de Fluo-3 AM 8 8 pM (Molecular Probes, Eugene, OR) , para uma concentração final de Fluo-3 AM 2 pM. Fez-se então a incubação das células durante 60 minutos, a 37 °C. No seguimento da carga do corante, lavaram-se as células quatro vezes (approx. 300 pL/microtubo) com tampão de LPIFL com um volume final de 150 pL/microtubo.

Ensaio do agonista

Fez-se ensaios em quadruplicado do composto de ensaio, do composto de controlo e do composto de referência, curvas de 8 pontos em cada placa, com um intervalo de concentração de ensaio final de 10~4 M até IO-11 M para cada composto. Dissolveram-se todos os compostos no seio de DMSO a 10 mM e diluíram-se em tampão de LPIFL. A placa de ensaio é colocada numa câmara de incubação do LPIFL e mede-se a fluorescência de base (excitação @ 488 nm e emissão Θ 510-570 nm) é obtida (intervalo de 15 segundos). Começa-se então uma fase experimental. A reacção inicia-se com a adição de 50 pL/microtubo (a uma concentração 4x a final) dos compostos de ensaio, de controlo ou de referência, em solução, a partir da placa do antagonista até à placa de ensaio com todos os 96 microtubos em simultâneo. Mede-se a fluorescência para 120 segundos a intervalos de 1 segundo. 128

Depois, Adiciona-se depois à placa de ensaio uma segunda adição de ionomicina 5 μΜ (50 pL/microtubo de uma placa de ionomicina com 5 x concentração). Mede-se a fluorescência para 30 segundos a intervalos de 1 segundo. Todas as experiências são realizadas à temperatura ambiente.

Medições

Placa cada placa de ensaio, determinam-se as respostas (aumento no pico da fluorescência) em cada microtubo no seguimento da adição do agonista (ensaio, controlo e referência). Estas respostas podem ser expressas em função de UFC (unidades de fluorescência corrigidas), como uma % máxima da resposta de ionomicina ou com qualquer outra unidade conforme determinado pelo investigador.

Estatística

Determina-se a concentração que produz um aumento de 50 % na resposta de controlo (CE50) para os compostos do ensaio, de controlo (bitartrato de norepinefrina (NE)) e para o composto de referência, utilizando processos interactivos de ajustamento da curva. Utilizam-se folhas de cálculo em Excel ou o software Kaleidagraph para ajustar os dados à função logística genérica (E = B + Emax AnH/AnH + CE50nH) , em que o símbolo B representa as unidades de fluorescência de base corrigidas (definidas como zero), o símbolo A representa a concentração do agonista adicionado e nH representa a inclinação de Hill (reduzida à unidade). Os valores de CE50 e o valor máximo (Emax) para cada curva podem ser estimados, utilizando objectivamente este software.

Para além disso, determina-se a actividade intrínseca (a). A actividade intrínseca define-se como a resposta máxima 129 ao agonista de ensaio, dividida pela resposta máxima para um agonista completo actuando através do mesmo receptor. Para estas experiências, o agonista completo define-se como o bitartrato de norepinefrina (NE) (controlo).

Tal como se utilize aqui, um agonista é um composto que provoca a resposta máxima maior do que 50 % de norepinefrina com um pCE5o > 5,5.

Os compostos dos exemplos 1 a 19 são agonistas alf a-1A/L. pCE50 representativo e os valores da actividade intrínseca (AI) para estes compostos, estão dados no quadro 2 . QUADRO 2

Composto PCE50 AI 1-(4,5-Di-hidro-l#-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulf onil-2-metil-lií-indole 9, 08 1,00 1-(4,5-Di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-lfí-indole 8,64 1,07 1-(4,5-Di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-6-metoxi-2-metii-lH-indole 8,00 1,05 1-(4,5-Di-hidro-lH-midazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-2,5-dimetil-lH-indole 7,63 0, 93 1-(4,5-Di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulf oni 1-2-me til-7 -tri f iuorometil-l/í-indole 6, 85 0,96 1-(4,5-Di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3,4-bis-metano-sulfonil-2-metil-lH-indole 5, 98 1,04 1- (4,5-Di-hidro-lfí-imidazoI-2-ilmetil) - 3, 6-bis-metano-sulfonil-2-meti1-IH-indole 4,22 0,18 Dimetilamída do ácido 6-bromo-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-iImetil) -lff-indole-3-carboxílico 8,34 1,02 Dimetilamída do ácido 6-cloro-l-(4,5-di-hídro-1 Jí-imida zol-2-iImetil) -líí-indole-3-sulfónico 8,04 1,00 130 EXEMPLO 22

Ensaios para a Actividade do Adrenoceptor Alfa-IA/L

Os compostos utilizados neste exemplo foram da Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, E.U.A., a menos que especificado de outra forma.

In vitro: Coelhos brancos, machos, da Nova Zelândia (3-3,5 kg) e ratos Sprague-Dawley (250-400 g) foram sacrificados por meio de asfixiação por C02. Retiraram-se as bexigas (coelhos) ou as aortas (ratos), dissecaram-se os tecidos que se retiraram e colocaram-se os tecidos em solução de Kreb oxigenada (mM: NaCl, 118,5; NaHC03, 25; dextrose, 5: KC1, 4,8; CaCl2, 2,5; MgS04, 1,2 e KH2P04, 1,2). Adicionou-se cocaína (30 μΜ) , corticosterona (30 μΜ) , ácido ascórbico (100 μΜ) , indometacina (10 μΜ) e propranolol (1 μΜ) à solução de Kreb, para bloquear a absorção neurótica, a absorção extra-neuronal, a auto-oxidação de catecolaminas, a sintese prostanóide, os beta-adrenoceptores, respectivamente. Adicionou-se à solução de Kreb idazoxan antagonista do adrenoceptor alfa-2 (0,3 μΜ, Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, E.U.A.) e nitrendipina antagonista do canal de cálcio (1 μΜ, Research Biochemico International, Natick, MA, E.U.A.) para as experiências com coelhos e ratos, respectivamente. Cortaram-se tiras da bexiga (coelho) de aproximadamente 0,8-1,2 cm de comprimento e 2-3 mm de largura e anéis da aorta (2-4 por rato) , com aproximadamente 3 mm de largura, cortados tão próximo quanto possível do coração, suspenderam-se em banhos de tecido embebidos em água, a uma tensão de 1. Mantiveram-se os tecidos a 34 °C e fez-se borbulhar continuamente uma mistura de oxigénio/dióxido de carbono. 131

Os tecidos foram tratados com norepinefrina (10 μΜ) e lavaram-se durante 60 minutos antes de se construir uma primeira curva cumulativa de efeito-concentração para a norepinefrina. Lavaram-se então os tecidos durante 60 minutos antes de se construir uma segunda curva de concentração-efeito para um agonista de ensaio. Registou-se a concentração que produz a semi-resposta máxima (pCE50) e a actividade intrínseca (relativa à norepinefrina). Determinaram-se os resultados para os padrões e para compostos representativos da presente invenção. Os compostos representativos da presente invenção exibiram actividade neste ensaio.

In Vivo: Modelo de Pressão da Uretra/Sanguínea em Porcos Anestesiados

Anestesiaram-se leitões fêmeas de Yucatan (12-35 kg; > 10 meses de idade) com cetamina (Aveco Co., Ft. Dodge, IA, E.U.A.) seguida de pentobarbital (Schering Plough A.nimal Health Corp., Kenilworth, N.J., E.U.A.). Colocou-se um tubo endotraqueal embrenhado na traqueia e ventilou-se mecanicamente o porco com ar da sala a pressão positiva. Isolou-se a artéria femoral direita e esquerda e a veia e entubaram-se. Uma das duas cânulas inseridas na via femural, foi utilizada para uma infusão de pentobarbital (5-20 mg/kg/hora) por via de uma bomba de infusão. Utilizou-se uma segunda cânula para administrar os compostos do ensaio. A cânula inserida na artéria femural foi levada até a um transdutor de pressão sanguínea (das séries Sprectamed P23 da Gould/Statham) para a medição da pressão sanguínea da aorta. Colocaram-se eiéctrodos sob a forma de agulhas subcutaneamente para registar um electrocardiograma guiado por um membro e a batida cardíaca foi controlada por um tacómetro activado pela onda R do ECG. Manteve-se o calor do corpo com um saco de água quente da Aquamatic, do modelo K-20 132 e controlou-se continuamente a temperatura rectal com um termómetro da YSI Tele, modelo 43TA.

No seguimento de uma laparotomia na zona média do ventre, ambos os ureteres foram entubados para a exteriorização da urina. Esvaziou-se a bexiga e inseriu-se através da bexiga um cateter em balão cheio com água (com a ponta do reservatório de um preservativo de látex ligado a um tubo de PE-190), ligado a um transdutor de pressão externo, por via de uma incisão no poio. 0 cateter em forma de balão avançou dentro da uretra e foi fixado com ligaduras de seda. A colocação correcta do balão foi verificada apalpando a uretra quando se enchia e esvaziava o balão.

No seguimento da preparação cirúrgica, ajustaram-se os gases do sangue (analisados por meio de um analisador dos gases sanguíneos de perfil 3 da Nova Stat) e ajustou-se o pH para estarem dentro dos limites normais, ajustando a taxa respiratória, o volume de enchimento e esvaziamento e/ou a pressão de expiração terminal positiva. Ajustou-se a pressão intrauretra para um valor inicial apropriado (20-40cm H20) , enchendo ou esvaziando o balão. Após um período de estabilização de 30 minutos, pré-tratou-se o porco com um antagonista de adrenoceptor beta (propranolol; 100 pg/kg, iv) , um antagonista do adrenoceptor alfa-2 não selectivo [8aR- (8aa, 12aa, 13aa)]-N-[3-[(5,8a,9,i0,11,12a,13,13a- octa-hidro-3-metoxi-6#-isoquinol[2,1—g][1,3]naftiridin-12(8H)-il)-sulfonil]propil]-metano-sulfonamida (for exemplo, preparado por meio dos processos descritos por Clark et al., pedido de patente de invenção europeia N°. 524004 Al) anterior, para compostos de acordo com a presente invenção) (300 pg/kg, iv) e um antagonista gangliónico (clorísondamina; 200 pg/kg, ív, preparado de acordo com o processo descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 3.025.294). Deu-se um único 133 reforço de fenilefrina (10 μς/kg, iv) para verificar as respostas intrauretral e da pressão sanguínea. Quando a resposta voltou ao valor base, administrou-se, intravenosamente, doses múltiplas e crescentes de agonistas e registaram-se as respostas máximas intrauretral e da pressão sanguínea diastólica no seguimento de cada dose. Os intervalos entre as doses variaram de 5-120 minutos para permitir que as respostas voltassem ao valor base antes de se dar a dose seguinte. No fim de cada experiência, os porcos foram sacrificados por uma injecção letal de pentobarbital. As respostas máximas para a pressão intrauretral e a pressão sanguínea diastólica para os padrões e para os compostos representativos da presente invenção foram também determinadas. Qs compostos representativos da presente invenção mostram activídade neste ensaio.

In Vivo: Modelo da pressão uretral/sanguinea num porco consciente

Treinaram-se leitões fêmea Yucatan (12-35 kg; > 10 meses de idade) para ficarem quietos numa jaula, durante uma semana, antes da cirurgia. Utilizaram-se apenas estes leitões que se aclimataram à jaula durante o estudo. A cirurgia dos leitões foi instrumentada em condições assépticas. Implantou-se um dispositivo de telemetria (Data Science International, St. Paul, MN, E.U.A., modelo TA11PAD-70) no leitão com a porção da cânula do dispositivo inserida na artéria ilíaca externa, direita e fez-se o avanço para dentro da aorta abdominal. Colocou-se a porção do transmissor do dispositivo numa bolsa criada sob a pele, muito próxima do ponto de inserção da cânula. Impiantou-se uma porta de acesso vascular (Sims Deltec, St. Paul, MN, E.U.A.) com um cateter de silícone, para administração intravenosa dos compostos de ensaio. Inseriu-se a porção do cateter na veia jugular 134 esquerda ou direita com a porta sob a pele na área do ombro. Suturou-se um transdutor do tipo de tubagem (SF Products, Madison, WI, E.U.A.) à uretra e exteriorizou-se o fio dorsalmente. Deixou-se os porcos em repouso durante uma semana para recuperarem da cirurgia.

Em cada um dos dias da experiência, colocaram-se os leitões na gaiola e deixaram-se estabilizar antes da administração de uma primeira dose de fenilefrina (10 pg/kg, iv) para verificar a colocação da agulha na porta de acesso vascular e a calibração das sondas de telemetria. Depois da tensão uretral e da pressão sanguínea voltarem a valores de base, construiu-se uma curva não cumulativa da resposta em função da dose para fenilefrina. Os intervalos entre as doses variaram entre 5-120 minutos para permitir que a pressão sanguínea voltasse aos níveis de base. Sessenta minutos após a última dose fenilefrina voltar à base, construiu-se uma segunda curva não cumulativa para o composto de ensaio. As respostas aos compostos de ensaio foram expressas como uma percentagem da resposta máxima obtida com fenilefrina. Os compostos representativos da presente invenção mostraram actividade neste ensaio.

Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência aos seus enquadramentos específicos, deve ser entendido pelos especialistas na matéria que se podem fazer algumas alterações e os equivalentes podem ser substituídos sem sair do verdadeiro espírito e do âmbito da presente invenção. Além disso, podem-se fazer muitas modificações para adaptar a uma situação particular, a um material, a uma composição de uma matéria, a um processo, a uma etapa do processo ou a várias etapas do processo, ao espírito objecto e âmbito da presente invenção. Todas essas modificações é suposto estarem dentro do âmbito das reivindicações em anexo.

Lisboa, 28 de Novembro de 2006 135

Claims (28)

1. REINVINDICAÇOES i . Compostos de fórmula geral

   caracterizado pelo facto de o símbolo X representar um grupo de fórmula geral — S (0)n- ou um grupo -C(0) o símbolo A representar um grupo alquilo- (Cx-6) , arilo, heteroarilo, hidroxialquilo-(Ci-6) ou um grupo de fórmula geral -(CH2)p-NRaRb; os símbolos R1, seleccionarem-se, cada um, independen- R^, R3 e R4 temente, no grupo que consiste em átomos de hidrogénio, halogéneo, grupos halogenoalquilo- (Ci-e) , alquilo- (Ci-6) , hidroxi, alcoxi-(Ci-e) , alquíl- {Ci_6) - tio, alquíl- (Ci-6)-sulfinilo, alquil- (Ciei -sulfonilo, alquil-(Ci_6) - sulfonilamino, alquil- (Ci_6) -amino- sulfonilo, ciano, nitro, grupos de fórmula geral -NRaR°, fenílo, benzilo e benziloxi, em que os referidos anéis de fenilo estão eventualmente substi tuídos com grupos alquilo- (Ci-g) , átomos de halogéneo, grupos ciano, nitro, 1 halogenoalquilo- (Ci_6) ou alcoxi- (Ci_e! ; o símbolo R5 representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo- (Ci-6) , alcoxi- (Ci-e) r al-coxialquilo- (Ci_6) , alquil- (Ci-ε) -tio, alquíl- (Ci-6) -sulfinilo, alquil- (Ci-6) -sulfonilo, hidroxíalquilo- (Ci-6) , hidroxialquil-(Ci-g)-amino , átomos de halogéneo, grupos halogenoalquilo-(Ci_ e), ciano, grupos de fórmula geral NRaRb, -NRc-alauileno- (Ci-6) -NRaRb ou R5 e A, considerados em conjunto, formam um radical de alquileno- (C2-3) ; o símbolo R6 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo- (Ci_g) ; os símbolos R' representarem, cada um, independen-e R' ' temente, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo- (C1„6) ; os símbolos Ra, seleccionarem-se, cada um, independen-Rb e Rc temente, no grupo que consiste em átomos de hidrogénio, grupos alquilo-(Ci_6) , hidroxíalquilo-(Ci-g) , alcenilo-(C2-6) t cicloalquil- (C3_6) -alquilo- (Ci_6) e aril-sulfonilo ou os símbolos Rd e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem também formar um anel heterocíclico, não aromático, com 5 a 7 elementos no núcleo, eventualmente, incorporando um heteroátomo do anel adicional escolhido entre átomos de N, 0 ou S; 2 o símbolo m representar 1 ou 2; o símbolo n representar 0, 1 ou 2, com a condição de que quando o símbolo n representa 0, o símbolo R5 não pode representar um grupo de fórmula geral NRaRb; e o símbolo p representar 0, 1 ou 2; ou isómeros individuais, misturas racémicas ou não racémicas de isómeros, pró-f ármacos ou os seus sais ou solvatados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
2. 2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo X representar um grupo de fórmula geral -S(0)n- ou um grupo -C(0)~; o símbolo A representar um grupo alquilo- (Ci_e) , arilo, heteroarilo, hidroxialquilo ou um grupo de fórmula geral - (CH2) p-NRaRb; os símbolos R1, seleccionarem-se, cada um, indepen R2, R3 e R4 dentemente, do grupo que consiste em átomos de hidrogénio, haloqéneo, grupos halogenoaiquilo- (Ci_6) , alquilo- ÍCi-6) , hídroxi, aicoxí-(Ci-6) , alquil- (Ci-6) -tio, 310011-(01^6)-5-01110110, al-quil-(Ci-6)-sulfonilo, alquil-(Ci-6) _ sulfonílamíno, alquil-(C 3 _ 6)-amino-sul-fonilo, cíano, nitro, grupos de fórmula geral -NRaRb, fenílo, benzilo ou 3 benzíloxí, em que os referidos anéis de fenílo estão eventualmente substituídos com grupos alquilo- (Ci-6) , átomos de halogéneo, grupos ciano, nitro, halogenoalquilo ou alcoxí- (Ci-Pj ; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-(Ci-b) , alcoxí- (Ci_6) , alcoxialquílo- (Ct-g; , alquíl- (Ci-6) -tio, alquil- (Ci-e) -sulfinilo, alquíl- (Ci-6) - sulfonilo, hidroxialquilo, hidroxi-alquil-(Ci _6)-amino, átomos de halogéneo, grupos halogenoalquilo- (Ci_6) , ciano, grupos de fórmula geral NRaRb, -NRc-alqurleno- (C3._6) -NRaRb cu R5 e Ã, considerados em conjunto, formam um radical de alquileno-(C2-3) ; o símbolo R6 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo- (Ci_g) ; os símbolos e R' ' R' representarem, cada um, independentemente, átomos de hidrogénio ou grupo alquilo- f Ci~6) ; os símbolos Ra, seleccionarem-se, cada um, independen- e Rc temente, no c rupo que consiste em átomos de hidr ogénio, grupos alquilo- (Ci-g) , ou a r i 1 - sulfonilo ou os símbolos Ra e Rb, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, podem também fo um anel com 5 a 7 0 1 (Cl ΤΊ t O S no núcleo, event ualmente, incorporando um heteroátcmo do anel 4 adicional escolhido entre átomos de N, C ou S; o símbolo m representar 1 ou 2; o símbolo n representar 0, 1 ou 2, com a condição de que quando o símbolo n representa 0, o símbolo R5 não pode representar um grupo de fórmula geral NRaRb; e o símbolo p representar 0, 1 ou 2; ou isómeros individuais, misturas racémicas ou não racémicas de isómeros, pró-fármacos ou os seus sais ou solvatados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
3. 3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo X representar um grupo de fórmula geral -s(O)n-; o símbolo A representar um grupo alquilo- (Ci-6) , arilo ou heteroarilo; os símbolos R1, seleccionarem-se, cada um, independen R2, R3 e R4 temente, no grupo que consiste em átomos de hidrogénio, halogéneo, grupos halogenoalquilo, alquilo- (Ci-6) , hidroxi, alcoxi-(Ci_6) , alquil- (Ci-6) -tio, alquil-(Ci-e)-sulfinilo, alquil-(Ci-g) -sulfonilo, alquil- (Ci-6) -sulfo-nílamino, alquil- (Ci~e) -amino-sulfo-nilo, ciano, nitro, grupos de fórmula 5 geral -NRaRD, fenilo, benzilo ou ben-ziloxi, em que os referidos anéis de fenilo estão eventualmente substituídos com grupos alquilo-(Cx_6), átomos de halogéneo, grupos ciano, nitro, balogenoalquilo ou alcoxi-(Ci_e); o simbolo R5 representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-(Ci-6) / alcoxi- (Ch-g) t al-quil- (Cι-g) -tio, alquil- (CP-g) -sulfini- lo, alquil- (CP-g) -sulfonilo, átomos de halogéneo, grupos halogenoalquilo, ciano, grupos de fórmula geral NRaRb, ou -NRc-alquileno-(Ci-Ê)-NRaRb; o simbolo R6 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-(Ci_6) ; os símbolos e R' ' R' representarem, cada um, independentemente, átomos de hidrogénio ou grupo alquilo- (CP-g) ; os símbolos Rd, seleccíonarem-se, cada um, índependen- Rb e Rc temente, no grupo que consiste em átomos de hidrogénio, grupos alquilo- ( C i- 6 ) ou aril-sulfonil o ou os símbolos Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, poderem também formar um anel com 5 a 7 ele- mentos no núcleo, eventualmente, incorporando um heteroátomo do anel adicional escolhido entre átomos de N, 0 ou S ; 6 o simboio m representar 1 ου 2; o simboio n representar 0, 1 ou 2, com a condição de que quando o simboio n representa 0, o símbolo Ra não pode representar um grupo de fórmula geral NR“Rb; e o símbolo p representar 0, 1 ou 2 ; ou isómeros individuais, misturas racémicas ou não racémicas de isómeros, pró-f ármacos ou os seus sais ou solvatados aceitáveis sob c ponto de vista farmacêutico. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterízados pelo facto de o símbolo X representar um grupo de fórmula geral -S(0)n~ e o símbolo n representar 2 . com a reivindicação 4, de o símbolo A representar um Compostos, de acordo caracterízados pelo facto grupo alquilo- (Cx_6) . Compostos, de acordo com a reivindicação 4, caracterízados pelo facto de o símbolo A representar um grupo de fórmula geral - (CH2) p-NRaRb, o símbolo p representar 0, 1 ou 2 e os símbolos Ra e Rb representarem, cada um, intíependentemente, átomos de hidrogénio, grupos alquilo- (Ci-e) / hidroxialquilo- (Ci-g) , alcenilo-(C2-6) / cícloalquil-(€3-6) -alquilo- (Ci_6) e aril-sulfonilo ou os símbolos Ra e Rb, em conjunto com c átomo de azoto ao qual estão ligados, podem também elementos um formar um anel heterocíclico não aromático, com 5 a 7 no núcleo incorporando, eventualmente, heteroátomo de um anel adicional, escolhido entre átomos de N, 0 ou S.
4. 7. Compostos, de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo facto de o símbolo A representar um grupo de fórmula geral - (CH2) p-NRaRD, o símbolo p representar 0 e os símbolos Ra e representarem átomos de hidrogénio ou grupos alquilo- (Ci_6) .
5. 8. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo m representar 1.
6. 9. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo m representar 2.
7. 10. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de os símbolos R1, R2, R3 e R4 representarem, cada um, independentemente uns dos outros, átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos halogenoalquilo-(Ci-6) ou alquilo- (CX-6) .
8. 11. Compostos, de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo facto de os símbolos R1, R2, R3 e R4 representarem átomos de hidrogénio.
9. 12. Compostos, de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo facto de um dos símbolos R1, R2, R3 e R4 representar um átomo de halogéneo e os outros representarem átomos de hidrogénio.
10. 13. Compostos, de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo facto de o símbolo X representar um grupo de fórmula geral — S(O)n— e o símbolo n representar 2 . 8
11. 24. Compostos, de acordo com a reivindicação 13, caracterizados pelo facto de o símbolo A representar um grupo alquilo- (C\-s) ·
12. 15. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo R5 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-(C\s).
13. 16. Compostos, de acordo com a reivindicação 15, caracterizados pelo facto de o símbolo R5 representar um átomo de hidrogénio.
14. 17. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o R5 representar um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou hidroxietilo.
15. 18. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo X representar um grupo -C(0)-.
16. 19. Compostos, de acordo com a reivindicação 18, caracterizados pelo facto de o símbolo A representar um grupo de fórmula geral - (CH2) p-NRaRb, o símbolo p representar 0, 1 ou 2 e os símbolos Ra e Rb representarem, cada um, independentemente, átomos de hidrogénio, grupos alquilo- (Cx-6) , hidroxíalquilo- (Ci-6) , alcenilo- (C--6) , cicloalquil- (C3_6) -alquilo- (C^) e aril-sulfonílo ou os símbolos Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, podem também formar um anel heterocíclíco, não aromático, com 5 a 7 elementos no núcleo, eventualmente, incorporando um heteroátomo do anel adicional, escolhido entre átomos de N, 0 ou S. 9
17. 20. Compostos, de acordo com a reivindicação 19, caracterízados pelo facto de o símbolo A representar um grupo de fórmula çeral - (0¾) p-NRaRb, o símbolo p representar 0 e os símbolos Ra e R3 representarem, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo- (Ci-6) .
18. 21. Compostos, de acordo com a reivindicação 20, caracterí zados pelo facto de os símbolos R1, R2, R3 e R4 representarem, cada um, independentemente uns dos outros, átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos halogenoalquilo- (Cx_6) ou alquilo- (C-L~6) .
19. 22. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterí zados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em 1- (4,5-di-hidro-lif-imidazol-2-ilmetil) -3-metano-sulfo-ní1-lH-indole, 6-cloro-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sul foníl-lH- índole, 1- (4,5-di-hidro-lfí-imídazol-2-ilmetil) -3-metano-sulfo-ni1-2-meti1-lH-índole, 1-[1-(4,5-di-hidro-l#-imidazol-2-il)-etil]-3-metano- sulfoní1-1H-índole, dimetilamina do ácido 6-bromo-l- (4,5-di-hidro-ltf-imida-zol-2-ílmetil)-lH-indole-3-carboxílíco, 7-cloro-l-(4,5-dí-hídro-lH-imidazol-2-íImetil)-3-metano-sulf onil-líf- índole, 10 1-(4,5-di-hidro-lH-imidazoi-2-ilmetil)-7-fluoro-3-metano-sulfonil-2-metil-lff-indole e dimetilamida do ácido 6-cl oro-1- ( 4,5-di-hidro-l.fi- ímídazol-2-ilmetil)-lfí-indole-3-sul fónico.
20. 23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de compreender uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de pelo menos um composto de fórmula geral I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 22 ou os seus isómeros individuais, misturas racémicas ou não racémicas de isómeros, pró-fármacos ou os seus sais ou solvatados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
21. 24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo facto de pelo menos um composto ser apropriado para administração a um indivíduo que tenha um estado de doença, que seja aliviado pelo tratamento com um agonista do receptor alfa-lA/L.
22. 25. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um composto com a fórmula geral

    11 em que o símbolo B representa um grupo ciano ou um ácido carboxílico ou um éster e os símbolos R1, R2, R% R4, R5, R6, R', R' ' , η, X e A têm os significados definidos na reivindicação 1, com uma alquileno-diamina apropriada, para se obter um composto de fórmula geral

    em que os símbolos R1, Rz, R3, R4, R5, R6, R' , R'' , n, m, X e A têm os significados definidos na reivindicação 1.
23. 26. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 22, caracterizados pelo facto de serem preparados por um processo de acordo com a reivindicação 25.
24. 27. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 22, caracterizados pelo facto de se utilizarem como substâncias actívas sob o ponto de vista terapêutico.
25. 28. Utilização de um composto de fórmula geral I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 22, caracterízada pelo facto de se destinar à produção de medicamentos para o alivio, a prevenção ou o tratamento de um distúrbio modulado por adrenoceptores de alfa-1A/L, em que o distúrbio se escolhe nos grupos que compreendem incontinência urinária de urgência (urge- 12 incontinência), incontinência de stress, incontinência de sobrefluxo, incontinência funcional, disfunção sexual, congestão nasal, sinusite, otite, e distúrbios do SNC (sistema nervoso central), tais como, depressão, ansiedade, demência, senilidade, doença de Alzheimer, deficiências na atenção e na cognição e distúrbios alimentares, tais como, obesidade, bulimia e anorexia.
26. 29. Utilização, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo facto de o distúrbio ser incontinência urinária.
27. 30. Utilização, de acordo caracterizada pelo facto nasal, sinusite ou otite.
28. 31. Utilização, de acordo caracterizada pelo facto sexual. com a reivindicação 28, de o distúrbio ser congestão com a reivindicação 28, de o distúrbio ser disfunção Lisboa, 28 de Novembro de 2006 13