ES2271551T3 - Indoles sustituidos com agonistas alfa-1. - Google Patents

Indoles sustituidos com agonistas alfa-1. Download PDF

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ES2271551T3 ES03714714T ES03714714T ES2271551T3 ES 2271551 T3 ES2271551 T3 ES 2271551T3 ES 03714714 T ES03714714 T ES 03714714T ES 03714714 T ES03714714 T ES 03714714T ES 2271551 T3 ES2271551 T3 ES 2271551T3
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Abstract

Compuestos de la fórmula general en la cual X es ¿S(O)n- o ¿C(O)-; A es alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, hidroxialquilo (C1-6), o ¿(CH2)p-NRaRb; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo que comprende hidrógeno, halógeno, halógenoalquilo (C1-6), alquilo (C1-6), hidroxi, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquil(C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)sulfonilamino, alquil(C1-6) aminosulfonilo, ciano, nitro, -NRaRb, fenilo, bencilo y benciloxi, donde dichos anillos fenilo están opcionalmente sustituidos por alquilo (C1-6), halógeno, ciano, nitro, halogenoalquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6); R5 es hidrógeno, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxialquilo (C1-6), alquiltio (C1-6), alquil(C1-6) sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, hidroxialquilo (C1-6), hidroxialquilamino (C1-6), halógeno, halogenoalquilo (C1-6), ciano, -NRaRb, -NRc-alquileno(C1-6)-NRaRb, o R5 y A conjuntamente forman un radical de alquileno C2-C3; R6 es hidrógeno o alquilo (C1-6); R'' y R"cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo (C1-6); Ra, Rb y Rc se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo que comprende hidrógeno, alquilo (C1-6); hidroxialquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), cicloalquil(C3-6) alquilo(C1-6) y arilsulfonilo, o Ra y Rb conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos también pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros, que opcionalmente incorpora un heteroátomo adicional en el anillo, seleccionado entre N, O o S; m es 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2 con la condición de que cuando n es 0, R5 no sea ¿NRaRb; y p es 0, 1 ó 2; o a isómeros individuales, mezclas racémicas y no racémicas de isómeros, profármacos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Indoles sustituidos como agonistas alfa-1.
La presente invención se refiere a índoles sustituidos de la fórmula general
1
en la cual
X
es -S(O)_{n}- o -C(O)-;
A
es alquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, hidroxialquilo (C_{1-6}), o -(CH_{2})_{p}-NR^{a}R^{b};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo que comprende hidrógeno, halógeno, halógenoalquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}), hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil (C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfonilamino, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, ciano, nitro, -NR^{a}R^{b}, fenilo, bencilo y benciloxi, donde dichos anillos fenilo están opcionalmente sustituidos por alquilo (C_{1-6}), halógeno, ciano, nitro, halogenoalquilo (C_{1-6}) o alcoxi (C_{1-6});
R^{5}
es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, hidroxialquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilamino (C_{1-6}), halógeno, halogenoalquilo (C_{1-6}), ciano, -NR^{a}R^{b}, -NR^{c}-alquileno(C_{1-6})-NR^{a}R^{b}, o R^{5} y A conjuntamente forman un radical de alquileno C_{2}-C_{3};
R^{6}
es hidrógeno o alquilo (C_{1-6});
R’ y R'' cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo (C_{1-6});
R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo que comprende hidrógeno, alquilo (C_{1-6}); hidroxialquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{1-6}) y arilsulfonilo, o R^{a} y R^{b} conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros, que opcionalmente incorpora un heteroátomo adicional en el anillo, seleccionado entre N, O o S;
m
es 1 ó 2;
n
es 0, 1 ó 2 con la condición de que cuando n es 0, R^{5} no sea -NR^{a}R^{b}; y
p
es 0, 1 ó 2;
o a isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula I son agonistas alfa-1 adrenérgicos, preferentemente agonistas alfa-1A/L adrenérgicos.
Los receptores alfa-1 adrenérgicos (también llamados intercambiablemente alfa-1 adrenoceptores) son receptores transmembrana unidos a la proteína G, que median varias acciones del sistema nervioso simpático a través de la unión de las catecolaminas, epinefrina y norepinefrina (NE). Actualmente, se conoce la existencia de diversos subtipos de receptores alfa-1 adrenérgicos, para los cuales se han clonado genes: alfa-1A (anteriormente conocido como alfa-1C), alfa-1B y alfa-1D. Recientemente, se ha determinado la existencia de un alfa-1 adrenoceptor de baja afinidad para la prazosina, denominado alfa-1L, en la próstata humana. Sin embargo, el gen para el subtipo de receptor alfa-1L adrenérgico no se ha clonado aún. El alfa-1 adrenoceptor desempeña un papel importante en el mantenimiento simpático del tono del músculo y es sabido que los agonistas alfa-1 adrenérgicos aumentan el tono muscular en el tracto urinario inferior necesario para el almacenamiento y la evacuación de orina; esto hace que los receptores adrenérgicos sean objetivos importantes para el desarrollo de fármacos en la disfunción urinaria (Testa, R., Eur J. Pharmacol. 1993, 249, 307-315). Estudios farmacológicos que tuvieron como resultado la subdivisión de receptores alfa-1 adrenérgicos, sugieren que el desarrollo de compuestos selectivos de subtipos puede conducir a un tratamiento mejorado con una menor incidencia de efectos colaterales, y Tanaguchi et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 318, 117-122, informa que los compuestos con selectividad por los receptores alfa-1A y, en menor medida, por los receptores alfa-1L en comparación con los subtipos alfa-1B y alfa-1D, tienen selectividad por el tejido uretral sobre el tejido
vascular.
Se conocen ciertos agonistas alfa-1A que, tal como se indica, son útiles en el tratamiento de varios estados de enfermedad tales como incontinencia urinaria, congestión nasal, disfunción sexual, como trastornos de eyaculación y priapismo, y trastornos del SNC, como depresión, ansiedad, demencia, senilidad, enfermedad de Alzheimer, deficiencias en la atención y el conocimiento, y trastornos alimenticios tales como obesidad, bulimia y anorexia; ver, por ejemplo, la patente de invención estadounidense Nº 5.952.362 (Cournoyer et al.) que divulga una variedad de agonistas alfa-1A/L, entre los que se incluyen algunos derivados de 2-imidazolina, 2-oxazolina, 2-tiazolina y 4-imidazol, pero ningún derivado de 1-(imidazolin-2-ilmetil)-3-alquil-sulfonilindol o amidas del ácido 1-(imidazolin-2-ilmetil)-indol-3-carboxílico, como los de la presente invención.
La WO 0066563 y US 6.268.389 describen ciertos derivados de imidazolina como ligandos alfa adrenoceptores.
La incontinencia urinaria es una condición que se define como la pérdida involuntaria de orina hasta tal punto que se torna una preocupación higiénica o social para el paciente. La incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) ocurre cuando el esfínter interno no se cierra por completo. El síntoma principal es una pérdida menor que se produce con actividades tales como toser, estornudar, reír, correr, levantar peso, o incluso estar parado, las cuales ejercen presión sobre la vejiga llena. La pérdida se detiene al interrumpir la actividad. La IUE es muy común en mujeres que tienen entre 25 y 50 años de edad, y muchas mujeres que realizan actividad física en forma regular presentan cierto grado de IUE.
Los métodos actuales para tratar la IUE incluyen fisioterapia y cirugía. El tratamiento con fármacos se limita al empleo de agonistas adrenérgicos no selectivos.
Sólo se ha utilizado un número limitado de agentes farmacéuticos, con variado éxito, para tratar la incontinencia de esfuerzo.
La fenilpropanolamina, pseudoefrina y midodrina se consideran terapia de primera línea para la incontinencia de esfuerzo leve a moderada (Wein, Urologic Clinics of North America 1995, 22, 557-777; Lundberg (editor), Journal of the American Medical Association 1989, 261 (18), 2685-2690). Se considera que estos agentes actúan tanto por activación directa de alfa-1 adrenoceptores como indirectamente por desplazamiento de norepinefrina endógena desde neuronas simpáticas y posterior absorción e incorporación en el nervio terminar Andersson and Sjogren, Progress in Neurobiology 1982, 71-89). La activación de alfa-1 adrenoceptores ubicados en las células del músculo liso de la uretra proximal y cuello de vejiga (Sourander, Gerontology 1990, 36, 19-26; Wein, Urologic Clinics of North America 1995, 22, 557-577), provoca la contracción y un aumento de la presión en el cierre uretral.
La utilidad de la fenilpropanolamina, pseudoefrina y midodrina se ve limitada por una falta de selectividad entre los subtipos de alfa-1 adrenoceptores y por la acción indirecta de estos agentes (es decir, la activación de alfa-1, alfa-2 y beta-adrenoceptores en el sistema nervioso central y periferia). Como resultado, cualquier efecto terapéutico deseado de estos agentes puede estar acompañado de efectos colaterales indeseados, como puede ser incremento de la presión arterial. El aumento de la presión es dosis-dependiente y por lo tanto limita la capacidad para lograr concentraciones circulantes terapéuticamente eficaces de estos agentes (Andersson and Sjogren, Progress in Neurobiology 1982, 71-89). Además, en algunos pacientes estos agentes producen insomnio, ansiedad y mareos como resultado de las acciones estimulantes del sistema nervioso central (Andersson and Sjogren, Progress in Neurobiology 1982, 71-89, Wein, Urologic Clinics of North America 1995, 22, 557-577).
Debido a los efectos colaterales y/o a la limitada eficacia asociada a los medicamentos actualmente disponibles, existe una necesidad médica no satisfecha aun de obtener compuestos útiles. Se desea un compuesto que tenga el perfil de agonista alfa-1A/L adrenérgico deseado.
Son objetos de la presente invención los nuevos derivados de 1-(imidazolin-2-ilmetil)-3-alquilsulfonilindol o amidas del ácido 1-(imidazolin-2ilmetil)-indol-3-carboxílico de fórmula I o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son agonistas alfa-1 adrenérgicos, preferentemente agonistas alfa-1A/L adrenérgicos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz al menos de un compuesto de fórmula I o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, profármacos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración a un sujeto que padece un estado de enfermedad que se alivia a través del tratamiento con un agonista del receptor alfa-1A/L.
\newpage
La invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, que consiste en someter a reacción un compuesto que tiene la fórmula general
2
en la cual B es un grupo ciano o un grupo de ácido carboxílico o éster, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R’, R'', n, X y A son tal como se han definido anteriormente,
con una alquilendiamina apropiada para obtener un compuesto de la fórmula general
3
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R’, R'', n, m, X y A son tal como se ha definido anteriormente.
En otra realización, la invención se refiere al empleo de compuestos de fórmula I en el tratamiento de un sujeto que padece un estado de enfermedad que se alivia a través del tratamiento con un agonista del receptor alfa-1A/L. En particular, el sujeto padece un estado de enfermedad que comprende incontinencia urinaria, congestión nasal, sinusitis, otitis, disfunción sexual como ser trastornos de eyaculación y priapismo, y trastornos del SNC tales como depresión, ansiedad, demencia, senilidad, enfermedad de Alzheimer, deficiencias en la atención y el conocimiento, y trastornos alimenticios tales como obesidad, bulimia y anorexia.
En una realización preferida, el paciente presenta un estado de enfermedad que se selecciona entre incontinencia de urgencia, incontinencia de esfuerzo, incontinencia por rebosamiento e incontinencia funcional.
En otra realización, el paciente padece una enfermedad que comprende la congestión nasal asociada a alergias, resfríos y otros trastornos nasales, así como también las secuelas de la congestión de las membranas mucosas (por ejemplo, sinusitis u otitis media). Otro aspecto de la presente invención comprende métodos para prevenir o tratar la congestión nasal, mediante la administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto a un mamífero que experimenta o en riesgo de experimentar la congestión nasal. Dicha congestión nasal puede estar asociada a enfermedades o trastornos humanos que incluyen, sin estar limitados a ellos, rinitis alérgica estacional, infecciones víricas agudas respiratorias superiores, sinusitis, rinitis permanente y rinitis vasomotora. Además, otros trastornos pueden estar asociados generalmente a la congestión de la membrana mucosa (por ejemplo, otitis media y sinusitis).
Salvo indicación contraria, los siguientes términos utilizados en la presente solicitud, que incluye la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones que siguen a continuación. Cabe destacar que, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen los referentes plurales, salvo que el contexto indique claramente lo contrario.
La frase "alquilo (C_{1-6})" o "alquilo inferior" significa el radical de hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente, compuesto únicamente por átomos de carbono e hidrógeno, que tiene entre uno y seis átomos de carbono inclusive, salvo indicación contraria. Los ejemplos de radicales de alquilo inferior incluyen, sin estar limitados a ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
El término "alquileno C_{1}-C_{6}" significa un radical de hidrocarburo divalente saturado lineal que tiene entre uno y seis átomos de carbono, o un radical de hidrocarburo divalente saturado ramificado que tiene entre tres y seis átomos de carbono. Los alquilenos C_{1}-C_{6} incluyen, a modo de ejemplo, etileno, 2,2-dimetil-etileno, propileno, 2-metilpropileno y similares. La frase "alquileno C_{2}-C_{3}" significa más específicamente un radical de hidrocarburo divalente saturado lineal que tiene entre dos y tres átomos de carbono.
El término "cicloalquilo (C_{3-7})" significa un radical de hidrocarburo cíclico monovalente saturado que tiene de tres a siete carbonos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en forma independiente por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre alquilo, opcionalmente fenilo sustituido, o -C(O)R (donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxi, alcoxi o fenilo opcionalmente sustituido). Más específicamente, el término cicloalquilo incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, 2-carboxamidociclohexilo, 2-dimetilaminocarbonil-ciclohexilo, y similares.
El término "cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{1-6})" significa un radical -R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo cicloalquilo tal como se define en la presente, por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilpropilo, 3-ciclohexil-2-metilpropilo y similares.
El término "alcoxi (C_{1-6})" significa el radical -O-R, donde R es un radical de alquilo inferior tal como se define en la presente. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen, sin estar limitados a ellos, metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.
El término "alquenilo (C_{2-6})" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono, o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un enlace doble, por ejemplo etenilo, propenilo, alilo y similares.
El término "arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático cíclico monovalente compuesto por uno o más anillos fundidos, donde al menos un anillo es aromático, que puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, nitro y (p alquilsulfonilo, salvo indicación contraria. Los ejemplos de radicales arilo incluyen, sin estar limitados a ellos, fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, antraquinolilo y similares.
El término "heteroarilo" significa el radical carbocíclico aromático monovalente que tiene uno o más anillos que incorporan uno, dos o tres heteroátomos dentro del anillo (seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre), que puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino y/o alquilsulfonilo, salvo indicación contraria. Los ejemplos de radicales de heteroarilo incluyen, sin estar limitados a ellos, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotio-piranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinuclidinilo, naftiridinilo y similares.
El término "arilsulfonilo" significa un radical -S(O)_{2}R donde R es un grupo arilo tal como se define en la presente.
El término "halógeno" o "halo" significa el radical fluoro, bromo, cloro y/o yodo.
El término "halogenoalquilo(C_{1-6})" significa el radical de alquilo inferior tal como se define en la presente sustituido en cualquier posición por uno o más átomos de halógeno tal como se define en la presente. Los ejemplos de radicales de halogenoalquilo incluyen, sin estar limitados a ellos, 1,2-difluoropropilo, 1,2-dicloropropilo, tri-fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, y similares.
El término "alquiltio (C_{1-6})" significa el radical -SR, donde R es un radical de alquilo inferior tal como se define en la presente. Los ejemplos de radicales de alquiltio incluyen, sin estar limitados a ellos, metilito, butiltio y similares.
El término "alquilamino" significa el radical -NHR, donde R es un radical de alquilo inferior tal como se define en la presente. Los ejemplos de radicales de alquilamino incluyen, sin estar limitados a ellos, metilamino, (1-etiletil)amino y similares.
El término "dialquilamino" significa el radical -NR’R'', donde R’ y R'' son, cada uno independientemente, radicales de alquilo inferior tal como se define en la presente. Los ejemplos de radicales de dialquilamino incluyen, sin estar limitados a ellos, dimetilamino, metiletilamino, dietil-amino, di(1-metiletil)amino, y similares.
El término "alquil(C_{1-6})aminosulfonilo" significa el radical -S(O)_{2}NR’R'', donde R’ es alquilo inferior tal como se define en la presente, y R'' es hidrógeno o alquilo inferior tal como se define en la presente. Los ejemplos de alquilaminosulfonilo incluyen, sin estar limitados a ellos, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, y similares.
El término "alquil(C_{1-6})sulfonilamino" significa el radical -NS(O)_{2}R’, donde R'' es alquilo inferior tal como se define en la presente. Los ejemplos de alquil-sulfonilamino incluyen, sin estar limitados a ellos, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino y similares.
El término "hidroxialquilo(C_{1-6})" significa un radical alquilo tal como se define en la presente, sustituido por uno o más, preferentemente uno, dos o tres grupos hidroxi, siempre y cuando el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, sin estar limitados a ellos, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-di-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, preferentemente 2-hidroxietilo, 2,3-di-hidroxipropilo y 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo.
El término "hidroxialquilamino (C_{1-6})" significa un radical -NRR’, donde R es hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo y R’ es hidroxialquilo tal como se define en la presente.
El término "heterociclilo" significa una parte saturada monovalente, compuesta por uno a tres anillos, que incorporan uno, dos o tres heteroátomos (seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre). El anillo de heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en la presente. Los ejemplos de partes heterociclilo incluyen, sin estar limitados a ellos, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquino-linilo, bencimidazolilo, tiadiazolidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquino-linilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo, y similares.
El término "2-imidazolina" significa la parte designada mediante la estructura:
4
Debe entenderse que el enlace doble en 2-imidazolina puede asumir otras formas de resonancia. El término 2-imidazolina incluye todas las formas de resonancia.
El término "isomerismo" significa compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio, se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son reflejos idénticos entre sí, se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son reflejos iguales no superpuestos entre sí, se denominan "enantiómeros", o en algunos casos isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral".
La frase "compuesto quiral" significa un compuesto con uno o más centros quirales. Tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta y puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas de quiralidad opuesta se denomina "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene pares enantioméricos 2^{n-1}, donde n es el número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como diastereómero individual o como mezcla de diastereómeros, denominada "mezcla diastereomérica". Cuando están presentes centros quirales, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos a un centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral en cuestión, se clasifican de acuerdo con la Sequence Rule de Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. (Londres) 1951, 612; Cahn et al., Experimentia 1956, 12, 81; Cahn, J., Educ. 1964, 41, 116).
El término "tautómeros" se refiere a compuestos cuyas estructuras difieren marcadamente en la disposición de los átomos, pero que existen en un equilibrio fácil y rápido. Los compuestos de Fórmula I contiene grupos existir en un equilibrio tautomérico. Debe entenderse que los compuestos de Fórmula I pueden describirse como tautómeros diferentes.
También debe entenderse que cuando los compuestos tiene formas tautoméricas, todas las formas tautoméricas se encuentran dentro del alcance de la invención, y la denominación de los compuestos no excluye ninguna forma tautomérica.
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia que se describe posteriormente puede ocurrir pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los cuales el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede estar presente o no, y que la descripción incluye enlaces únicos, dobles o triples.
La frase "grupo de salida" significa un grupo que tiene el significado convencionalmente asociado al mismo en la química orgánica sintética, es decir un átomo o grupo capaz de ser desplazado bajo condiciones de alquilación. Los ejemplos de grupos de salida incluyen, sin estar limitados a ellos, halógeno, alcano- o arilensulfoniloxi, tales como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, benceno-sulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi, y similares.
La frase "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa un solvente inerte bajo las condiciones de reacción que se describen junto con los mismos, que incluyen, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina y similares. Salvo especificación contraria, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes iner-
tes.
La frase "farmacéuticamente aceptable" significa aquél que es útil para preparar una composición farmacéutica, que, por lo general, es seguro, no es tóxico ni biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye aquél que es aceptable para uso veterinario así como también para el uso farmacéutico humano.
La frase "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, tal como se define en la presente, y que poseen la actividad farmacológica deseado del compuesto madre. Dichas sales incluyen:
(1) sales de adición ácidas, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfor-sulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metano-sulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoroacético, y similares; o
(2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto madre es reemplazado por un ión de metal, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo o un ión de aluminio; o coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y similares. Las b ases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de calcio e hidróxido de sodio.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas con ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc y magnesio.
Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición solventes (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) tal como se define en la presente, de la misma sal de adición ácida.
El término "solvatos" significa formas solventes de adición que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienden a atrapar una relación molar fija de moléculas solventes en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las cuales el agua retiene su estado molecular como H_{2}O, y dicha combinación es capaz de formar uno o más hidratos.
El término "profármaco" significa una forma fármacológicamente inactiva de un compuesto que debe ser metabolizado in vivo, por ejemplo, mediante fluidos o enzimas biológicas, por un sujeto después de la administración en una forma farmacéuticamente activa del compuesto a fin de producir el efecto farmacológico deseado. Los profármacos de un compuesto de fórmula I se preparan modificando uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto de fórmula I de modo tal que la(s) modificación(es) pueda(n) dividirse in vivo para liberar el compuesto madre. Los profármacos incluyen compuestos de fórmula I donde un grupo hidroxi, amino, sulfidrilo, carboxi o carbonilo es un compuesto de fórmula I, está unido a cualquier grupo que pueda dividirse in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, sulfidrilo, carboxi o carbonilo libre respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, sin estar limitados a ellos, ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, dialquilaminoacetatos, formatos, fosfatos, sulfatos y benzoatos) y carbamatos de grupos funcionales hidroxi (por ejemplo, N,N-dimetilcarbonilo), ésteres de grupos funcionales carboxilo (por ejemplo, ésteres de etilo, ésteres de morfolinoetanol), derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetilo), bases de N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales y ésteres enoles de cetonas y grupos funcionales aldehído en compuestos de formula I, y similares.
El profármaco puede metabolizarse antes de la absorción, durante la absorción, después de la absorción, o en un sitio específico. Si bien el metabolismo ocurre para muchos compuestos principalmente en el hígado, casi todos los demás tejidos y órganos, en especial el pulmón, son capaces de producir diferentes grados de metabolismo. Las formas de profármacos de los compuestos pueden utilizarse, por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad por parte del sujeto como ser ocultando o reduciendo características desagradables como ser gusto amargo o irritabilidad gastrointestinal, alterar la solubilidad, por ejemplo, para el uso intravenoso, producir una liberación prolongada o retardada, mejorar la facilidad de formulación, o brindar un suministro específico en el sitio del compuesto. Las referencias a un compuesto en la presente incluye las formas de profármaco de un compuesto. Los profármacos se describen en The Organic Chemistry of Drugs Design and Drug Action, por Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992, Capítulo 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems", pág. 352-401; Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdan, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. por E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; y Drug Delivery Systems, ed. por R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.
El término "sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Los mamíferos significan cualquier miembro de la clase mamífera, que incluye, sin estar limitado a ellos, seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otros simios y monos; animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores tales como ratas, ratones y conejillos de India, y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, sin estar limitados a ellos, pájaros y similares. El término "sujeto" no indica una edad o sexo en particular.
La frase "una cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento del estado de enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" varía según el compuesto y la enfermedad bajo tratamiento, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, la opinión del médico interviniente o prácticamente veterinario, y otros factores.
La frase "efecto farmacológico" tal como se utiliza en la presente comprende los efectos producidos en el sujeto que logran el propósito deseado de una terapia. Por ejemplo, un efecto farmacológico será aquél que produzca como resultado la prevención, alivio o reducción de la incontinencia urinaria en un sujeto tratado.
La frase "estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación.
Los términos "tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad incluyen:
(1) prevenir el estado de enfermedad, es decir provocar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado de enfermedad, pero que aún no ha experimentado o manifestado síntomas del estado de enfermedad;
(2) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos, o
(3) aliviar el estado de enfermedad, es decir, producir la regresión temporaria o permanente del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos.
Las frases "receptores \alpha_{1A}-adrenérgicos" (anteriormente conocidos como "receptores \alpha_{1C}-adrenérgicos") o "receptores \alpha_{iL}-adrenérgicos", utilizadas intercambiablemente con "\alpha_{1}-adrenoceptores", "\alpha_{1A}-adrenoceptores" (anteriormente conocidos como "\alpha_{1C}-adrenoceptores") o "\alpha_{iL}-adrenoceptores", respectivamente, se refieren a una molécula que concuerda con los siete receptores de proteína G de membrana (membrane-spanning G Protein), que bajo condiciones fisiológicas median varias acciones, por ejemplo, en el sistema nervioso simpático periférico y/o central a través de la unión de las catecolaminas, epinefrina y norepinefrina.
El término "agonista" significa una molécula, como ser un compuesto, un fármaco, un activador enzimático, o una hormona, que aumenta la actividad de otra molécula o sitio receptor.
La frase "incontinencia urinaria" es una condición caracterizada por la pérdida involuntaria de orina, que se puede demostrar objetivamente. Es un problema tanto social como higiénico. En términos simples, la incontinencia se produce como resultado de la incapacidad de la vejiga y/o uretra para funcionar correctamente, o cuando la coordinación de sus funciones es defectuosa. Se estima que al menos diez millones de americanos sufren de incontinencia. Si bien la preponderancia de incontinencia es dos veces más alta en mujeres, con la mayor incidencia en mujeres posmenopáusicas, también afecta a los hombres.
La incontinencia urinaria puede clasificarse en cuatro tipos básicos: de urgencia, de esfuerzo, por rebosamiento y funcional, y, tal como se utiliza en la presente, la frase "incontinencia urinaria" comprende los cuatro tipos.
La incontinencia de urgencia (inestabilidad del detrusor) es la pérdida involuntaria de orina asociada a una fuerte urgencia para evacuar. Este tipo de incontinencia es el resultado de un músculo detrusor hiperactivo o hipersensible. El paciente con hiperactividad del detrusor experimenta contracciones inapropiadas del detrusor y aumentos de la presión intravesical durante el llenado de la vejiga. La inestabilidad del detrusor, que se produce como resultado de un detrusor hipersensible (hiperreflexia del detrusor), está asociada más comúnmente a un trastorno neurológico.
La incontinencia genuina de esfuerzo (incompetencia de la salida) es la pérdida involuntaria de orina que ocurre cuando los aumentos de la presión intra-abdominal producen un aumento de la presión intravesical que excede la resistencia que ofrecen los mecanismos de cierre uretral. Los episodios de incontinencia de esfuerzo pueden producirse como resultado actividades normales tales como reír, toser, estornudar, realizar actividad física o, en pacientes con incontinencia de esfuerzo grave, estar parados o caminar. Fisiológicamente, la incontinencia de esfuerzo se caracteriza, a menudo, por un descenso del cuello de la vejiga y ensanchamiento de la salida de la vejiga. Este tipo de incontinencia es muy común en mujeres multíparas, dado que el embarazo y el parto vaginal pueden producir la pérdida del ángulo vesicouretral y daño al esfínter externo. Los cambios hormonales asociados a la menopausia pueden agravar esta condición.
La incontinencia por rebosamiento es una pérdida involuntaria de orina que se produce como resultado de un detrusor débil o de la incapacidad del detrusor para transmitir señales apropiadas (sensoriales) cuando la vejiga está llena. Los episodios de incontinencia por rebosamiento se caracterizan por un goteo frecuente o continuo de orina y una evacuación incompleta o sin éxito.
A diferencia de los tipos de incontinencia que se han descrito anteriormente, la incontinencia funcional no se define por una disfunción fisiológica subyacente en la vejiga o uretra. Este tipo de incontinencia incluye la pérdida involuntaria de orina como resultado de factores tales como movilidad reducida, medicaciones (por ejemplo, diuréticos, agentes muscarínicos, o antagonistas de alfa-1 adrenoceptores), o problemas psiquiátricos tales como depresión o deterioro cognitivo.
La frase "método para tratar o prevenir la incontinencia" se refiere a la prevención o alivio de los síntomas de incontinencia, que incluyen evacuación involuntario de heces u orina, y goteo o pérdida de heces u orina que puede deberse a una o más causas, entre las que se incluyen control patológico alterado del esfínter, pérdida de la función cognitiva, sobredistensión de la vejiga, hiperreflexia y/o relajación involuntaria de la uretra, debilidad de los músculos asociados a la vejiga, o anormalidades neurológicas.
Nomenclatura: En general, la nomenclatura utilizada en la presente solicitud de patente de invención, se basa en AUTONOM^{TM} v.4, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática IUPAC.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula general I, donde S(O)_{n}-A es alquilsulfonilo, m es 1, R^{2} es fluoro, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R’ y R'' son hidrógeno, se denomina 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-fluoro-3-metanosulfonil-1H-indol.
La invención brinda compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la cual
X
es -S(O)_{n}- o -C(O)-;
A
es alquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, hidroxialquilo (C_{1-6}), o -(CH_{2})_{p}-NR^{a}R^{b};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo que comprende hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo(C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}), hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil (C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfonilamino, alquil(C_{1-6}) aminosulfonilo, ciano, nitro, -NR^{a}R^{b}, fenilo, bencilo y benciloxi, donde dichos anillos de fenilo están opcionalmente sustituidos por alquilo (C_{1-6}), halógeno, ciano, nitro, halogenoalquilo(C_{1-6}) o alcoxi (C_{1-6});
R^{5}
es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, hidroxialquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilamino(C_{1-6}), halógeno, halogenoalquilo(C_{1-6}), ciano, NR^{a} R^{b}, -NR^{c}-alquileno(C_{1-6})-NR^{a}R^{b}, o R^{5} y A conjuntamente forman un radical de alquileno C_{2}-C_{3};
R^{6}
es hidrógeno o alquilo (C_{1-6});
R’ y R'' cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo (C_{1-6});
R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo que comprende hidrógeno, alquilo (C_{1-6}); hidroxialquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{1-6}) y arilsulfonilo, o R^{a} y R^{b} conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que opcionalmente incorpora un heteroátomo adicional en el anillo, seleccionado entre N, O o S;
m
es 1 ó 2;
n
es 0, 1 ó 2 con la condición de que cuando n es 0, R^{5} no sea -NR^{a}R^{b}; y
p
es 0, 1 ó 2.
Los expertos en el arte reconocerán que los estereoisómeros existen en algunos compuestos de Fórmula I. En consecuencia, la presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles, e isómeros geométricos, e incluye no sólo compuestos racémicos sino también compuestos ópticamente activos. Además, cuando son posibles los tautómeros de los compuestos de Fórmula I, la presente invención incluye todas las formas tautoméricas de compuestos.
Entre los compuestos de la presente invención que se indican en el Resumen de la Invención, se prefieren ciertos compuestos de Fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
A es preferentemente alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), o -NR^{a}R^{b}.
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan preferentemente, cada uno independientemente de los demás en cada caso, entre el grupo que comprende hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo(C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}), hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfonilamino, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, ciano, nitro, -NR^{a}R^{b}; y con mayor preferencia R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan entre hidrógeno y halógeno.
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxialquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alquil (C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, halógeno, halogenoalquilo (C_{1-6}), ciano, -NR^{a}R^{b}, -NR^{c}-alquileno(C_{1-6})-NR^{a}R^{b}, y con mayor preferencia R^{5} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}).
R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); con mayor preferencia hidrógeno.
R’ y R'' son, cada uno independientemente del otro en cada caso, hidrógeno o alquilo; con mayor preferencia hidrógeno.
R^{a}, R^{b} y R^{c} son, cada uno independientemente de los demás en cada caso, hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{1-6}), o R^{a} y R^{b} conjuntamente pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que opcionalmente incluye uno o más heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionados entre N, O o S.
n es 0, 1 ó 2 con la condición de que cuando n es 0, R^{5} no sea -NR^{a}R^{b}, con mayor preferencia n es 2.
m es 1 ó 2, con mayor preferencia m es 1; y p es 0.
Los compuestos de fórmula I preferidos de la presente invención, son aquellos en los cuales X es -S(O)_{n}- y n es 2.
Los compuestos de fórmula I especialmente preferidos son aquellos en los cuales X es -S(O)_{n}-, n es 2, y A es alquilo (C_{1-6}).
En otra realización, los compuestos de fórmula I preferidos, son aquellos en los cuales A es -(CH_{2})_{p}-NR^{a}R^{b}, p es 0, 1 ó 2, y R^{a} y R^{b} son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo(C_{3-6})alquilo(C_{1-6}) o arilsulfonilo, o R^{a} y R^{b} conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos también pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que opcionalmente incorpora un heteroátomo adicional en el anillo, seleccionado entre N, O, o S. Con mayor preferencia, A es -(CH_{2})_{p}-NR^{a}R^{b}, p es 0 y R^{a} y R^{b} son hidrógeno o alquilo (C_{1-6}).
También se prefieren los compuestos de fórmula I, donde m es 1.
También se prefieren compuestos de fórmula I, donde m es 2.
En otra realización, los compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, cada uno independientemente de los demás, hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo(C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}). Son especialmente preferidos aquellos en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno. Son más preferidos aún aquellos en los cuales uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es halógeno, y los demás son hidrógeno.
En una realización de mayor preferencia, los compuestos de fórmula I son aquellos en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, cada uno independientemente de los demás, hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo(C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}), y en los cuales X es -S(O)_{n}- y n es 2. Con mayor preferencia, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, cada uno independientemente de los demás, hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo (C_{1-6}), o alquilo (C_{1-6}), X es -S(O)_{n}-, n es 2, y A es alquilo (C_{1-6}).
En otra realización preferida, los compuestos de fórmula I son aquellos en los cuales R^{5} mes hidrógeno o alquilo (C_{1-6}). En especial, se prefieren aquellos en los cuales R^{5} es hidrógeno.
En especial, se prefieren los compuestos de fórmula I en los cuales R^{5} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o hidroxietilo.
En otra realización preferida, los compuestos de fórmula I son aquellos en los cuales X es -C(O)-.
En especial, se prefieren los compuestos de fórmula I en los cuales X es -C(O)- y A es (CH_{2})_{p}-NR^{a}R^{b}, p es 0, 1 ó 2, y R^{a} y R^{b} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{3-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo(C_{3-6})alquilo(C_{1-6}) y arilsulfonilo, o R^{a} y R^{b} conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos también pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que opcionalmente incorpora un heteroátomo adicional en el anillo, seleccionado entre N, O o S. Con mayor preferencia, A es -(CH_{2})_{p}-NR^{a}R^{b}, p es 0, y R^{a} y R^{b} son, cada uno independientemente del otro, hidrógeno o alquilo (C_{1-6}). En especial, se prefieren aquellos compuestos de fórmula I, en los cuales A es -(CH_{2})_{p}-NR^{a}R^{b}, p es 0, R^{a} y R^{b} son, cada uno independientemente del otro, hidrógeno o alquilo (C_{1-6}), y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, cada uno independientemente del otro, hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo(C_{1-6}) o alquilo (C_{1-6}).
Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, profármacos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen:
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol,
6-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-indol,
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-2-metil-1H-indol,
1-[1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etil]-3-metano-sulfonil-1H-indol,
dimetilamida del ácido 6-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-carboxílico,
7-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-indol,
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-7-fluoro-3-metanosulfonil-2-metil-1H-indol, y
dimetilamida del ácido 6-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico.
La Tabla 1 se ofrece una lista de compuestos representativos. En algunos casos, las estructuras que aparecen en la tabla 1 se presentan como sales de clorhidrato o del ácido trifluoroacético. La columna ubicada más a la derecha de la Tabla 1, identifica los ejemplos experimentales específicos (que se describen más adelante) asociados a la preparación de los compuestos representativos.
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TABLA 1
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Los compuestos de la presente invención pueden prepararse a través de los métodos que se describen en los esquemas de reacción sintética ilustrativos que aparecen y se ilustran más adelante.
Los materiales de partida y reactivos utilizados para preparar estos compuestos, se pueden conseguir de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan a través de métodos conocidos por los expertos en el arte, siguiendo los procedimientos que aparecen en las referencias tales como Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Wiley and Sons, Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y Complementarios; y Organic Reactions, Wiley & Sons, Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. En los casos necesarios, se utilizaron técnicas con grupos protectores convencionales tal como se describe en Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ra edición, Wiley Interscience, 1999. Los siguientes esquemas de reacción sintética son meramente ilustrativos de algunos métodos, por medio de los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención; se pueden realizar varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintética, que se sugieren a los expertos en el arte que se hayan remitido a la divulgación contenida en la presente Solicitud.
Los materiales de partida y los intermediarios de los esquemas de reacción sintética, pueden aislarse y purificarse, si se desea, utilizando las técnicas convencionales, que incluyen pero no se limitan a filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, que incluyen constantes físicas y datos espectrales.
Salvo indicación contraria, las reacciones que se describen en la presente se llevan a cabo preferentemente a presión atmosférica, a una temperatura que oscila entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 150°C, con mayor preferencia entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 125°C y más preferentemente y convenientemente aproximada-mente a temperatura ambiente, por ejemplo aproximadamente 20°C.
Los esquemas A, B, C y D describen métodos para generar compuestos de la fórmula general I.
Esquema A
El esquema A describe un método para preparar un compuesto de fórmula I, en la cual X es -S(O)_{n}- y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R’, R'', n, m y A son tal como se han definido anteriormente en la presente.
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El compuesto a puede convertirse en un indol-3-tioéter de fórmula b a través de varias rutas conocidas en el arte. Por ejemplo, Tomita K. describe en Heterocycles 1976, 4 (4), 729-732, una síntesis de indol-3-tioéteres con cloruro de succinimido-dialquilsulfonio o cloruro de succinimido-alquilarilsulfonio, preparados a partir de sulfuros de dialquilo o alquilarilo y N-clorosuccinimida, que produjo alquil- o aril-tioindoles, a través de un intermediario cloruro de indol-3-dialquil o alquilaril sulfonio. La descomposición del intermediario sulfonio puede ocurrir en forma espontánea a temperatura ambiente o puede requerir calentamiento, ya sea puro bajo presión reducida o suspendido en un solvente inerte preferentemente bajo una atmósfera inerte. La temperatura para la descomposición oscila entre temperatura ambiente y 180°C, preferentemente entre 80 y 140°C, y puede llevarse a cabo convenientemente en solventes inertes tales como xileno o tolueno.
Una ruta alternativa en la cual se puede tratar un indol sustituido con el cloruro de sulfenilo apropiado para obtener el tioindol directamente, puede llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento de Anzai K., J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 567. La reacción se lleva a cabo con un equivalente de cloruro de arilsulfenilo en diclorometano frecuentemente con un cosolvente como ser dimetilformamida.
En la Etapa 2, el compuesto de fórmula b puede someterse a alquilación con un derivado de haloacetonitrilo, como cloro-, bromo- o yodoacetonitrilo para obtener un compuesto de fórmula c, en el cual B es un grupo ciano. La alquilación se puede efectuar bajo condiciones apróticas, por alquilación seguida de la creación del anión generado por una base fuerte como ser hidruro de sodio, a bajo catálisis de transferencia de fase. Mediante el empleo de técnicas sintéticas conocidas en el arte, se puede preparar el compuesto de fórmula c, en la cual B es un grupo ácido o éster, por alquilación de un compuesto de fórmula b con el éster haloacético o derivado ácido correspondiente.
En la Etapa 3, el compuesto de fórmula c puede oxidarse con una cantidad adecuada de agente oxidante como ser Oxone^{TM} (peroximonosulfato de potasio), MCPBA (ácido m-cloroperoxibenzoico), y similares, para obtener un compuesto de fórmula d. Los solventes adecuados para esta reacción son, por ejemplo, alcoholes acuosos (tales como alcanoles, por ejemplo, metanol o etanol) cuando se utiliza Oxone^{TM}, o solventes halogenados (tales como diclorometano, cloroformo y similares) o éter cuando se utiliza MCPBA.
En la etapa 4a, el grupo nitrilo del compuesto de fórmula c puede tratarse con la alquilendiamina apropiada para obtener el grupo imidazolina bajo condiciones conocidas en el arte, por ejemplo en presencia de calor o disulfuro de carbono, o con trimetilaluminio en un solvente inerte como ser tolueno.
En la Etapa 4b, el grupo nitrilo del compuesto de fórmula d puede tratarse con la alquilendiamina apropiada para obtener la imidazolina o el grupo tetrahidropirimidina bajo condiciones conocidas en el arte, por ejemplo en presencia de calor y disulfuro de carbono, o con trimetilaluminio en un solvente inerte como ser tolueno.
Los compuestos de Fórmula d también pueden sintetizarse a través de la sal de ácido de imidato correspondiente preparada por adición catalizada ácida de un alcohol al nitrilo, seguida del tratamiento de dicha sal de ácido de imidato con la alquilendiamina correspondiente.
Las variantes de la síntesis son posibles. Por ejemplo, se puede variar el orden de las reacciones a fin de sustituir el nitrógeno indol primero con la parte de acetonitrilo (bajo las condiciones que se describen en la Etapa 3 supra), seguido de sulfenilación (bajo las condiciones que se describen en la Etapa 1 supra), oxidación opcional (bajo las condiciones que se describen en la Etapa 2 supra) y formación de anillo (tal como se describe en la Etapa 4 supra).
Alternativamente, se puede modificar la secuencia opcionalmente por oxidación del sulfuro a la sulfona primero (bajo las condiciones que se describen en la Etapa 2 supra), luego alquilación del nitrógeno (bajo las condiciones que se describen en la Etapa 3 supra) y formación de anillo m(tal como se describen en la Etapa 4 supra).
Esquema B
El Esquema B describe un método alternativo para preparar un compuesto de fórmula I, en la cual X es -S(O)_{n}- y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R’, R'', n, m y A son tal como se han definido anteriormente en la presente.
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Un compuesto de fórmula b preparado tal como se describe en el Esquema A, puede someterse a oxidación bajo condiciones que se describen supra, por ejemplo con un agente oxidante adecuado como ser Oxone^{TM} en un solvente como ser alcanol acuoso o MCPBA en un solvente adecuado como ser éter o un solvente halogenado, para obtener un compuesto de fórmula e.
La alquilación del indol en las etapas 2a y 2b puede llevarse a cabo con el derivado de imidazolilmetilo halogenado apropiado o el derivado de tetrahidro-pirimidinmetilo en presencia de una base como ser hidruro de sodio en un solvente inerte como ser dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP). Esta alquilación puede llevarse a cabo alternativamente con el derivado de haloacetonitrilo apropiado en presencia de una base como ser hidruro de sodio, seguido de formación de anillo con la etilendiamina apropiada para obtener el derivado de imidazolilmetilo o el derivado de tetrahidropirimidina, bajo las condiciones que se han descrito supra.
Las variantes de los esquemas sintéticos anteriores son posibles y se sugerirán al experto en el arte. Por ejemplo, se puede variar el orden de las reacciones a fin de sustituir el nitrógeno indol primero con la parte de acetonitrilo (bajo las condiciones que se describen en la Etapa 3 supra), seguido de sulfenilación (bajo las condiciones que se describen en la Etapa 1 supra), oxidación opcional (bajo las condiciones que se describen en la Etapa 2 supra) y formación de anillo (tal como se describe en la Etapa 4 supra).
Alternativamente, se puede modificar la secuencia opcionalmente por oxidación del sulfuro a la sulfona primero (bajo las condiciones que se describen en la Etapa 2 supra), luego alquilación del nitrógeno (bajo las condiciones que se describen en la Etapa 3 supra) y formación de anillo (tal como se describe en la Etapa 4b supra).
Esquema C
El Esquema C describe un método para preparar un compuesto de Fórmula I, en la cual X es -C(O)-, A es -NR^{a}R^{b}, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R’, R'', R^{a}, R^{b}, n y m son tal como se han definido anteriormente.
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Se pueden preparar compuestos del ácido indol-3-carboxílico de fórmula f a través de una variedad de técnicas conocidas (ver, por ejemplo, Sundberg R. J., The Chemistry of Indoles, Academic Press, Nueva York, 1970). El compuesto f puede alquilarse en la Etapa 1 con un derivado de haloacetonitrilo tal como se ha descrito anteriormente para el Esquema A para obtener un compuesto de fórmula g, en la cual B es un grupo ciano. La alquilación puede llevarse a cabo bajo condiciones apróticas mediante alquilación seguida de la creación del anión generado por una base fuerte como ser hidruro de sodio, o bajo catálisis de transferencia de fase. La alquilación del compuesto f con compuestos de ácido haloacético o éster haloacético puede llevarse a cabo alternativamente en la Etapa 1, seguida de la conversión al nitrilo correspondiente utilizando técnicas sintéticas conocidas.
En la Etapa 2, el grupo carboxilo del compuesto g puede convertirse en una amida por formación de un cloruro de ácido carboxílico seguida del tratamiento con una amina de fórmula NHR^{a}R^{b} para obtener la amida de ácido carboxílico correspondiente. La formación del cloruro de ácido del compuesto g puede efectuarse por reacción del compuesto g con cloruro de oxalilo en un solvente aprótico polar seco, seguida directamente por la adición de la amina, tal como se describe en los ejemplos experimentales que aparecen más adelante.
En la Etapa 3, el grupo nitrilo del compuesto de fórmula h puede tratarse con una alquilendiamina apropiada para obtener la imidazolina tal como se ha descrito anteriormente para el Esquema A.
Esquema D
El Esquema D describe otro método para preparar un compuesto de fórmula I, en la cual X es -C(O)-, A es -NR^{a}R^{b}, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R’, R'', R^{a}, R^{b}, n y m son tal como se han definido anteriormente.
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En el Esquema D, el compuesto indol a se N-alquila en la Etapa 1 en la posición 1 con un derivado de haloacetonitrilo tal como se indica en el Esquema A y se ha descrito anteriormente, para dar un compuesto i. El compuesto i, a su vez, puede alquilarse en la posición 3 en la Etapa 2 utilizando cloruro de diclorometilendimetilamonio (cloruro de fosgeno iminio) bajo condiciones apróticas polares para brindar el compuesto h. La formación de imidazolina en la Etapa 3 puede lograrse luego para el compuesto h por tratamiento con la alquilendiamina deseada tal como se ha descrito anteriormente.
Las variantes de los esquemas sintéticos que se describen en la presente son posibles y se sugerirán al experto en el arte. El experto en el arte también reconocerá que los estereocentros existen en algunos compuestos de la fórmula general I. En consecuencia, la presente invención incluye todos los estereoisómeros e isómeros geométricos posibles de fórmula I, e incluye no sólo compuestos racémicos sino también isómeros ópticamente activos. Cuando se desea un compuesto de fórmula I como único enantiómero, puede obtenerse ya sea por resolución del producto final o por síntesis estereoespecífica de materiales de partida isoméricamente puros o cualquier intermediario conveniente. La resolución del producto final, un intermediario o un material de partida puede efectuarse a través de cualquier método adecuado conocido en el arte. Ver, por ejemplo, Stereochemistry of Carbon Compounds por E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) y Tables of Resolving Agents por S. H. Wilen.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad selectiva alfa-1A/L adrenérgica selectiva y como tales se esperan que sean útiles en el tratamiento de varios estados de enfermedad, como ser incontinencia urinaria; congestión nasal; disfunción sexual, tales como trastornos de eyaculación y priapismo; trastornos del SNC, como ser depresión, ansiedad, demencia, senilidad, enfermedad de Alzheimer, deficiencias en la atención y el conocimiento; y trastornos alimenticios tales como obesidad, bulimia y anorexia.
La incontinencia urinaria (IU) es una condición definida como la pérdida involuntaria de orina hasta el punto de convertirse en un problema higiénico o social para el paciente. La pérdida involuntaria de orina ocurre cuando la presión en el interior de la vejiga excede la presión de retención del esfínter uretral (presión intrauretral). Se han definido cuatro tipos principales de incontinencia urinaria en base a los síntomas, señales y condiciones: incontinencia de esfuerzo, de urgencia, por rebosamiento y funcional.
La incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) es la pérdida involuntaria de orina al toser, estornudar, reír o realizar otras actividades físicas. Los métodos actuales para tratar la IUE incluyen fisioterapia y cirugía. El tratamiento con agentes farmacéuticos se limita al empleo de agonistas adrenérgicos no selectivos como ser fenilpropanol-amina y midodrina. La razón del empleo de agonistas adrenérgicos para el tratamiento de IUE se basa en los datos fisiológicos que indican una entrada noradrenérgica abundante en el músculo liso de la uretra.
La incontinencia de urgencia (inestabilidad del detrusor) es la pérdida involuntaria de orina asociada a una fuerte urgencia de evacuar. Este tipo de incontinencia es el resultado de un músculo detrusor hiperactivo o hipersensible. El paciente con hiperactividad del detrusor experimenta contracciones inapropiadas del detrusor y aumentos de la presión intravesical durante el llenado de la vejiga. La inestabilidad del detrusor que se produce como resultado de un detrusor hipersensible (hiperrreflexia del detrusor) está asociada más comúnmente a un trastorno neurológico.
La incontinencia por rebosamiento es una pérdida involuntaria de orina que se produce como resultado de un detrusor débil o de la incapacidad del detrusor para transmitir señales apropiadas (sensoriales) cuando la vejiga está llena. Los episodios de incontinencia por rebosamiento se caracterizan por un goteo frecuente o continuo de orina y una evacuación incompleta o sin éxito.
A diferencia de los tipos de incontinencia que se han descrito anteriormente, la incontinencia funcional no se define por una disfunción fisiológica subyacente en la vejiga o uretra. Este tipo de incontinencia incluye la pérdida involuntaria de orina como resultado de factores tales como movilidad reducida, medicaciones (por ejemplo, diuréticos, agentes muscarínicos, o antagonistas de alfa-1 adrenoceptores), o problemas psiquiátricos tales como depresión o deterioro cognitivo.
Los compuestos de la presente invención también son particularmente útiles para el tratamiento de la congestión nasal asociada a alergias, resfriados y otros trastornos nasales, así como también las secuelas de la congestión de las membranas mucosas (por ejemplo, sinusitis y otitis media) con menores o ningún efecto colateral indeseado.
Estos y otros usos terapéuticos se describen, por ejemplo, en Goodman & Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición, McGraw-Hill, Nueva York, 1996, Capítulo 26, 601-606; y Goleman, R. A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229.
Pruebas Estrategia general para identificar agonistas de alfa-1A/L adrenoceptores
In vitro : Se examinó la actividad inhibitoria de los compuestos de la presente invención in vitro a través de la determinación con colorantes fluorescentes de concentraciones intracelulares de calcio tal como se describe en el Ejemplo 6.
Se determinó la actividad agonista de alfa-1A/L adrenoceptores in vitro e in vivo tal como se describe en el Ejemplo 7.
In vitro : Se determinó la actividad alfa-1A/L potencial in vitro evaluando la potencia y actividad intrínseca relativa (con respecto a norepinefrina o fenilefrina) de compuestos nuevos y estándares para contraer tiras de cuello de vejiga de conejo aisladas (alfa-1A/L adrenoceptor) y anillos aórticos de rata aislados (alfa-1D adrenoceptor).
In vivo : Los compuestos nuevos y estándares que contrajeron selectivamente tiras de cuello de vejiga de conejo, se evaluaron posteriormente in vivo en microcerdos hembras anestesiadas para evaluar la actividad uretral con respecto a los efectos de presión arterial diastólica. Se evaluaron los compuestos con la actividad deseada en cerdos anestesiados, en microcerdos hembras conscientes instrumentadas con telemetría para medir la presión arterial diastólica y un transductor medidor de tensiones para medir la tensión uretral.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz a través de cualquier modo de administración aceptable para agentes que cumplen funciones similares. Los rangos de dosificación adecuados oscilan típicamente entre 1 y 500 mg por día, preferentemente entre 1 y 100 mg por día, y con mayor preferencia entre 1 y 30 mg por día, según numerosos factores tales como gravedad de la enfermedad a tratar, edad y salud relativa del sujeto, potencia del compuesto utilizado, vía y forma de administración, indicación a la cual la administración está dirigida, y preferencias y experiencia del médico practicante actuante. El experto en el arte de tratar dichas enfermedades podrá, sin excesiva experimentación y de acuerdo con el conocimiento personal y la divulgación de la presente solicitud de patente de invención, determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán como formulaciones farmacéuticas que incluyen aquéllas adecuadas para la administración oral (que incluye bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (que incluye intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutánea o intravenosa), o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. El modo de administración preferido es generalmente oral, utilizando un régimen de dosificación diario conveniente que se puede regular de acuerdo con el grado de aflicción.
Un compuesto o los compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, portadores o diluyentes convencionales, pueden presentarse en forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria pueden estar compuestas por ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo igual al rango de dosificación diaria requerido que se emplee. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse como sólidos, tales como pastillas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación retardada o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo de ingrediente activo, o, más generalmente, entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente cien (100) miligramos, por comprimido, son, por consiguiente, formas de dosificación unitaria representativas adecuadas.
Los compuestos de la invención pueden formularse en una amplia variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las y las formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables como componente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pastillas, cápsulas, cápsulas (cachet), supositorios y gránulos que se pueden dispersar. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el portador es generalmente un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla generalmente con el portador que tiene la capacidad ligante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta con la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente entre aproximadamente uno (1) y aproximadamente setenta (70) por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados incluyen, sin estar limitados a ellos, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" tiene como fin incluir la formulación del compuesto activo con un material encapsulante como portador, que brinda una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador, que está en asociación con el mismo. Del mismo modo, se incluyen las cápsulas y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, cápsulas (cachet) y pastillas pueden presentare como formas sólidas adecuadas para la administración
oral.
Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida, que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones sólidas que se convierten poco antes del uso en preparaciones líquidas. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuosas o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como ser gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión conocidos. Las preparaciones sólidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, buffers, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua), y pueden presentarse en formas de dosis unitaria en ampollas, jeringas previamente llenadas, infusión de pequeño volumen, o en envases de dosis múltiples con el agregado de un conservante. Las composiciones pueden presentarse en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos aceitosos o no acuosos, incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede presentarse en forma de polvo, que se obtiene por aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización de solución para constituirlo antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógeno.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración tópica en la epidermis, como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Las pomadas y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y también contendrán generalmente uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca, incluyen pastillas que comprenden agentes activos en una base saborizada, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como ser gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración como supositorios. Primero se funde una cera de baja fusión, como ser una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de un tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Según se conoce en el arte, los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen, además del ingrediente activo, dichos portadores, son apropiados.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal a través de medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o pulverizador. Las formulaciones pueden presentarse en forma de dosis única o múltiple. En este último caso de un gotero o pipeta, ello se puede lograr cuando el paciente administra un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, ellos se logra, por ejemplo, por medio de una bomba de pulverización atomizadora dosificadora.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en aerosol, en particular en el tracto respiratorio, e incluye la administración intranasal. El compuesto tendrá generalmente un pequeño tamaño de partícula, por ejemplo, en el orden de cinco (5) micrones o menos. Dichos tamaño de partícula puede obtenerse a través de medios conocidos en el arte, por ejemplo por micronización. El ingrediente activo se presenta en un envase presurizado con un propelente adecuado como ser clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente un surfactante como ser lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse a través de una válvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden proveerse en una forma de polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada, como ser lactosa, almidón, derivados de almidón, como se hidroxipropilmetilcelulosa y polivinil-pirrolidina (PVP). El portador en polvo formará un gel de la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos, por ejemplo, de gelatina o envases de burbujas (blister), desde los cuales se puede administrar el polvo por medio de un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de liberación prolongada o retardada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de suministro transdérmico o subcutáneo del fármaco. Estos sistemas de suministro son ventajosos cuando es necesaria la liberación retardada del compuesto y cuando es crucial que el paciente cumpla el régimen de tratamiento. Los compuestos en sistemas de suministro transdérmicos se unen frecuentemente a un apoyo sólido que se adhiere a la piel. El compuesto de interés también se puede combinar con un mejorador de penetración, por ejemplo, Azone (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona). Los sistemas de liberación retardada se insertan subcutáneamente en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan en compuesto en una membrana soluble lipídica, por ejemplo, caucho de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliáctico.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan preferentemente en formas de dosificación unitaria. En dichas formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, y dicho envase contiene cantidades discretas de preparación, como ser comprimidos y cápsulas envasados y polvos en frascos o ampollas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, cápsula (cachet), o pastilla, o puede ser la cantidad apropiada de cualquiera de estos en una forma envasada.
Otros portadores farmacéuticamente adecuados y sus formulaciones se describen en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, editado por E. W. Martín, Mack Publishing Company, 19º edición 1995, Easton, Pennsylvania. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención, se describen en el Ejemplo 5.
Ejemplos
Se ofrecen las siguientes preparaciones y ejemplos para que el experto en el arte pueda comprender más claramente y poner en práctica la presente invención. Los mismos no deben considerarse limitativos del alcance de la invención, sino simplemente ilustrativos y representativos de la misma.
Se han realizado esfuerzos para garantizar la exactitud de los números utilizados (por ejemplo, cantidades, tempera-turas, etc.), pero, por supuesto, también deben tenerse en cuenta ciertos errores experimentales y desviaciones, debido a diferencias tales como, por ejemplo, de calibración, redondeo de números y similares.
Ejemplo 1 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-2-metil-1H-indol
Etapa 1
Cloruro de (2-metil-1H-indol-3-il)-dimetilsulfonio
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Se suspendió N-clorosuccinimida (3,85 g, 29,35 mmol) en dicloroetano (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -10°C utilizando un baño de hielo-sal-acetona. Lentamente, se agregó sulfuro de dimetilo (3 ml) con agitación durante un período aproximadamente de 5 minutos. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 minutos después de la adición, tiempo en el cual se reemplazó el baño de hielo-sal-acetona por un baño de hielo seco y se redujo la temperatura a -50°C. A esta solución se agregó lentamente 2-metilindol (3,85 g, 29,35 mmol) disuelto en dicloroetano (40 ml) con agitación. La mezcla de reacción se agitó permitiendo al mismo tiempo que la temperatura alcance 20°C durante aproximadamente una hora. Se agregó éter dietílico (90 ml) con agitación y el precipitado que se formó, se filtró, lavó y secó durante la noche en un horno de vacío a temperatura ambiente. El polvo de libre circulación de cloruro de (2-metil-1H-indol-3-il)-dimetilsulfonio obtenido de esta manera, se utilizó en la siguiente etapa sin una posterior purificación.
Etapa 2
2-metil-3-metilsulfanil-1H-indol
30
Se colocó el cloruro de (2-metil-1H-indol-3-il)-dimetilsulfonio (2 g de producto no purificado de la Etapa 1) bajo vacío en un matraz conectado a un receptor de tubo y ampolla de destilación y se calentó suavemente con una pistola de calor hasta que se inició el burbujeo de gas. La muestra se calentó en forma intermitente hasta que cesó el burbujeo y no quedó producto destilado. El destilado se retomó en tolueno y pasó a través de una columna de óxido de aluminio desactivado (6% de agua agregada) y eluyó con tolueno. La evaporación del solvente produjo 1,10 g de 2-metil-3-metilsulfanil-1H-indol.
Etapa 2a
Método alternativo para descomponer sales de indol-3-ilsulfonio en 3-alquiltioindoles 7-metoxi-3-metilsulfanil-1H-indol
31
Se disolvió cloruro de (7-metoxi-1H-indol-3-il)-dimetilsulfonio (0,742 g) preparado del modo que se describe en la Etapa 1 anterior en DMSO (3 ml) y colocó bajo presión reducida (vacío de la cámara, aproximadamente 20-50 torr) en un matraz de base redonda. El matraz se colocó en un baño de vapor y calentó hasta que cesó el burbujeo. Cuando ya no había material de partida presente, la mezcla de reacción se enfrió y separó entre éter y agua. La capa orgánica se secó y filtró y luego evaporó hasta secarse para obtener 7-metoxi-3-metilsulfanil-1H-indol (0,514 g, 84,5%).
Del mismo modo, se preparó 3-etiltio-6-cloroindol (0,867 g, rendimiento 90,8%) a partir de cloruro de (6-cloro-1H-indol-3-il)-dietil-sulfonio, 3-metiltio-6-metil-indol (0,935 g, rendimiento 69% después de la purificación mediante cromatografía en columna) a partir de cloruro de (6-metil-1H-indol-3-il)-dimetil-sulfonio, y 3-metiltio-5-metilindol (0,932 g, rendimiento 76,6% después de la purificación mediante cromatografía en columna) a partir de cloruro de (5-metil-1H-indol-3-il)-dimetil-sulfonio.
Etapa 3
(2-metil-3-metilsulfanil-indol-1-il)-acetonitrilo
32
Se disolvió 2-metil-3-metilsulfanil-1H-indol (1,10 g, 6,21 mmol) en tolueno (25 ml). A esta solución se agregó bromoacetonitrilo (0,89 g, 7,42 mmol) y bromuro de tetra-butilamonio (1 g). Con agitación, se agregó una solución de 4 g de hidróxido de sodio disuelto en 4 ml de agua. Después de 30 minutos, se agregaron otras gotas de bromoacetonitrilo a fin de completar la reacción. Después de otros 30 minutos, se detuvo la agitación y la reacción se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La capa de tolueno decantó sobre una columna de gel de sílice y la capa acuosa se extrajo dos veces con tolueno. La capa acuosa se diluyó con agua y extrajo una vez más con tolueno. Los extractos de tolueno combinados se aplicaron a la columna y el producto se eluyó con acetato de etilo:hexano (3:7) para obtener 1,05 g de un aceite.
Etapa 4
(3-metanosulfonil-2-metil-indol-1-il)-acetonitrilo
33
Se disolvió (2-metil-3-metilsulfanil-indol-1-il)-aceto-nitrilo (1,05 g, 4,86 mmol) en diclorometano (50 ml) y enfrió en un baño de hielo a 0°C. A esta temperatura, se agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (aproximadamente 77%, 2,4 g) en porciones. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente agitando durante 1 h. Todo el contenido del matraz de reacción se vertió sobre una columna de óxido de aluminio desactivado (6% de agua agregada) y el producto se eluyó utilizando acetato de etilo:hexano (1:1). Esto produjo 1,01 g de (3-metanosulfonil-2-metil-indol-1-il)-acetonitrilo como sólido cristalino.
Etapa 5a
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-2-metil-1H-indol 
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34 
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Se mezcló (3-metanosulfonil-2-metil-indol-1-il)-aceto-nitrilo (0,5 g, 2,014 mmol) con etilendiamina (2 ml) y se agregaron cuidadosamente 2 gotas de disulfuro de carbono. El matraz se lavó con nitrógeno y colocó en un baño de aceite previamente calentado a 150°C. El baño se mantuvo a 140-150°C durante un total de 75 minutos. Luego, se concentró la mezcla de reacción casi hasta secarse bajo presión reducida y el residuo se retomó en diclorometano y aplicó a una columna de gel de sílice. Una impureza no polar se eluyó con acetato de etilo y luego el producto se eluyó utilizando una mezcla de cloruro de metileno (130):metanol (10):hidróxido de amonio (1) para obtener 520 mg de producto cristalino puro. El material se recristalizó a partir de dicloro-metano:acetato de etilo para obtener 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-2-metil-1H-indol, pf: 186,8-188,0°C.
Etapa 5b
Método alternativo para la formación del anillo de imidazolina Sal de clorhidrato de 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-6-metil-1H-indol 
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35 
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Se agregó (3-metanosulfonil-6-metil-indol-1-il)-aceto-nitrilo (0,4 g, 1,611 mmol) preparado a partir de 6-metil-indol tal como se describe en las Etapas 1-4 anteriores, a etilendiamina (4,3 ml, 438 mmol) en un tubo de reacción. Se agregó cuidadosamente una única gota de disulfuro de carbono. La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 142°C durante 30 minutos. Al enfriarse, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y agua, agitó 20 minutos y filtró. El precipitado incoloro recogido se lavó con agua (20 ml) y secó bajo vacío a temperatura ambiente. La base libre obtenida de esta manera (420 mg, rendimiento 90%) se convirtió en la sal de clorhidrato disolviéndola primero en metanol y luego agregando un exceso de HCl en etanol. La mezcla se secó y recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo-metanol par obtener 344 mg de 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-6-metil-1H-indol, pf > 300°C como sal de clorhidrato.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero reemplazando el 2-metilindol de la Etapa 1 por los derivados de indol apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-2-metil-1H-indol, pf: 211,7-215,3°C;
4-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-indol, pf: >300°C como sal de clorhidrato;
1-(4,5-dihidro-1h-imidazol-2-ilmetil)-7-etil-3-metano-sulfonil-1H-indol, pf: 208,5-209,9°C;
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-5-metil-1H-indol, pf: 264-267°C como sal de clorhidrato;
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-2,5-dimetil-1H-indol, pf: 270-272,8°C (desc) como sal de clorhidrato;
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-6-fluoro-3-metanosulfonil-1H-indol, pf: >300°C como sal de clorhidrato;
5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-2-metil-1H-indol, pf: 211,7-215,3°C;
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-7-trifluorometil-1H-indol;
6-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-indol;
5-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-2-metil-1H-indol;
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-bis-metano-sulfonil-2-metil-1H-indol;
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3,6-bis-metano-sulfonil-2-metil-1H-indol;
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3,4-bis-metano-sulfonil-2-metil-1H-indol;
5-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-78-metil-1H-indol;
7-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-fluoro-3-metanosulfonil-1H-indol;
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-(4-fluorofenil)-3-metanosulfonil-1H-indol; y
5-benciloxi-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero reemplazando en la Etapa 1 sulfuro de dimetilo por sulfuro de dietilo, se prepararon los siguientes compuestos:
5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-etano-sulfonil-1H-indol, pf: 194,6-197°C desc; y
6-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-indol.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero reemplazando 2-metilindol en la Etapa 1 por los derivados de indol apropiados, y reemplazando bromo-acetonitrilo en la Etapa 3 por el derivado de acetonitrilo apropiado, se prepararon los siguientes compuestos:
1-[1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etil]-3-metano-sulfonil-2-metil-1H-indol, pf: 207-208°C;
1-[1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etil]-3-metano-sulfonil-1H-indol, pf: 202-203°C; y
5-cloro-1-[1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etil]-3-metanosulfonil-2-metil-1H-indol, pf: 207-217°C (desc).
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero reemplazando 2-metilindol en la Etapa 1 por los derivados de indol apropiados, y reemplazando etilendiamina por propilendiamina en la Etapa 5a o en la Etapa 5b, se prepararon los siguientes compuestos:
3-metanosulfonil-2-metil-1-(2,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilmetil)-1H-indol, pf: 176-181°C (desc); y
3-metanosulfonil-1-[1-(1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il)-etil]-1H-indol, pf: 270,5-271,4°C como sal de clorhidrato.
Ejemplo 2 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-7-metil-1H-indol
Etapa 1
7-metil-3-metanosulfonil-1H-indol
36
Se disolvió 7-metil-3-metilsulfanil-1H-indol (3,0 g, 16,9 mmol) preparado a partir de 6-metilindol tal como se describe en el Ejemplo 1, etapas 1 y 2, en éter (250 ml) y trató con ácido m-cloroperoxibenzoico (aproximadamente 77%, 8,48 g) en éter (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y trató mediante evaporación hasta secarse. El residuo se separó ente acetato de etilo y una solución de tiosulfato de sodio al 10%. La capa orgánica se lavó con una solución de carbonato de sodio al 10%, secó en sulfato de magnesio, y evaporó hasta secarse para obtener 7-metil-3-metano-sulfonil-1H-indol (2,14 g).
Etapa 2
1-(4,5-dihidro-1J-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-7-metil-1H-indol 
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37 
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Se disolvió 3-metanosulfonil-7-metil-1H-indol (1,0 g, 4,78 mmol) en dimetilformamida anhidra y enfrió a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Con agitación, se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 229 mg, 5,72 mmol) todo de una sola vez y la mezcla se agitó a esta temperatura hasta no haber más burbujas (aproximadamente 20-30 minutos). Luego, se agregó bromoacetonitrilo (630 mg, 5,25 mmol) a la mezcla de reacción que luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la próxima hora. La mezcla se separó entre agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó tres veces con agua, secó en sulfato de magnesio, filtró y evaporó hasta secarse. El residuo crudo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con mezclas de hexano-acetato de etilo (entre 30:70 y 50:50) para obtener 1,116 g de (3-metanosulfonil-7-metil-indol-1-il)-acetonitrilo puro. Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1, Etapa 5a, el derivado de acetonitrilo se convirtió con etilendiamina en 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-7-metil-1H-indol, pf 214-215°C.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se prepararon los siguientes compuestos:
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-fluoro-3-meta-nosulfonil-1H-indol, pf 203-205°C;
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-5-metoxi-1H-indol, pf 162-165°C;
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-5-nitro-1H-indol, pf 224-229°C;
7-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-indol, pf 254-258°C;
5-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-indol, pf 218-220°C; y
7-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-indol, pf 253-257°C.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, pero reemplazando etilendiamina por propilendiamina en la etapa 2, se preparó 5-bromo-3-metanosulfonil-1-(1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilmetil)-1H-indol, pf 188-191°C.
Se preparó 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol-5-ilamina, (pf 215-217°C) por reducción del grupo nitro del compuesto 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-5-nitro-1H-indol, con TiCl_{3} en acetonitrilo acuoso.
Se preparó N-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol-5-il-metanosulfonamida, pf 232-233°C, a partir de 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol-5-ilamina, a través del tratamiento con cloruro de metanosulfonilo y piridina.
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Ejemplo 3 6-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol
Etapa 1
6-cloro-3-metanosulfonil-1H-indol
38
Se disolvió 6-cloro-3-metilsulfanil-1H-indol (1,33 g, 6,7 mmol) en diclorometano (25 ml) y trató con ácido m-cloroperoxibenzoico (aproximadamente 77%, 3,33 g, aproximadamente 14,8 mmol) en diclorometano (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y trató por evaporación hasta secarse. El residuo se separó entre acetato de etilo y una solución de tiosulfato de sodio al 10%. La capa orgánica se lavó con una solución de carbonato de sodio al 10%, secó en sulfato de magnesio y evaporó hasta secarse para obtener la sulfona pura
(1,501 g).
Etapa 2
Éster etílico del ácido (6-cloro-3-metanosulfonil-indol-1-il)-acético
39
Se disolvió 6-cloro-3-metanosulfonil-1H-indol (1,35 g, 5,88 mmol) en N-metilpirrolidin-1-ona anhidra (15 ml), enfrió a 0°C y colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 0,28 g, 7 mmol) de una sola vez y la mezcla se agitó hasta cesar la evolución de gas (aproximadamente 20-30 minutos). Se agregó bromo-acetato de etilo (1,08 g, 6,47 mmol) de una sola vez y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se lavó tres veces con agua, secó el sulfato de magnesio, filtró y evaporó hasta secarse. El material crudo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo:hexano entre (1:9) y (4:6) para obtener 1,463 g de éster etílico del ácido (6-cloro-3-metanosulfonil-indol-1-il)-acético.
Etapa 3
6-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol
40
Se agregó trimetilaluminio (3,95 ml, 2,0 m en tolueno) a 5 ml de tolueno anhidro y se enfrió a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó etilendiamina (0,48 g) gota a gota lentamente. La mezcla resultante se agitó durante 25 minutos a 0°C. Se agregó éster etílico del ácido (6-cloro-3-metanosulfonil-indol-1-il)-acético (0,5 g) disuelto en tolueno anhidro (20 ml) de una única vez y la mezcla de reacción se llevó a reflujo. Después de calentar durante la noche a reflujo, la mezcla se enfrió. Se agregaron varios gramos de decahidrato de sulfato de sodio y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó metanol a esta mezcla, que se filtró, y el precipitado se lavó bien con metanol. El material crudo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de la siguiente manera. El material se recogió en diclorometano y aplicó a una columna de gel de sílice. La elusión del producto se llevó a cabo por elusión primero con cloruro de metileno(130:metanol(10):hidróxido de amonio(1) y luego con cloruro de metileno(60):metanol(10):hidróxido de amonio(1). El 6-cloro-1(4,5-hidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol cristalino, 31, pesaba 446 mg, pf 211,7-213°C.
De igual modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, pero reemplazando 6-cloro-3-metilsulfanil-1H-indol por el indol apropiado en la Etapa 2, se prepararon los siguientes compuestos:
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol, pf 174,5-175,8°C; y
5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-indol, pf 217,4-218,9°C.
Ejemplo 4 7-cloro-1-(4,5-dihidro-1h-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-2-metil-1h-indol
Etapa 1
7-cloro-2-metil-3-metilsulfanil-1H-indol
41
Empleando el procedimiento que se describe en J. AMER. Chem. Soc., 1974, 96 (17) 5495, se disolvió 2-cloroanilina (1,27 g, 10 mmol) en diclorometano (35 ml) y enfrió a -65°C. A esta solución, se agregó gota a gota con agitación vigorosa, hipoclorito de t-butilo (1,08 g, 10 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de 10 minutos, se agregó 1-metilsulfanil-propan-2-ona (1,04 g, 10 mmol) disuelto en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a -65°C durante 1 hora más. En este punto, se agregó trietilamina (1,01 g, 10 mmol) disuelta en diclorometano (5 ml). Al completarse la adición, se dejó que la mezcla de reacción alcance temperatura ambiente. Se agregó agua y las capas se separaron, la capa orgánica se secó en sulfato de magnesio, filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando una mezcla de hexano:acetato de etilo (95:5) para eluir 7-cloro-2-metil-3-metilsulfanil-1H-indol (1,94 g) como aceite.
Etapa 1a
Método alternativo para preparar índoles no sustituidos en la posición 2 7-cloro-5-fluoro-3-metilsulfanil-1H-indol
42
Empleando el procedimiento que se describe en J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96 (17) 5495, (1974), se disolvió 2-cloro-4-fluoroanilina (1,45 g, 10 mmol) en cloruro de metileno (35 ml) y agitó vigorosamente a -65°C bajo nitrógeno mientras se agregaba gota a gota hipoclorito de t-butilo recién preparado (1,08 g, 10 mmol) disuelto en 10 ml de cloruro de metileno. Diez minuetos después de la compleción de la adición, se agregó lentamente una solución de 1,1-dimetoxi-2-metilsulfanil-etano (1,36 g, 10 mmol) disuelto en 10 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a -65°C durante 1 hora, y posteriormente se agregó trietilamina (1,01 g, 10 mmol) disuelta en 10 ml de cloruro de metileno y la temperatura se dejó aumentar a temperatura ambiente. Se agregó agua y la capa orgánica se separó, secó en sulfato de magnesio, filtró y evaporó hasta secarse. El residuo aceitoso se recogió en tetracloruro de carbono (35 ml) que contenía trietilamina (2 ml) y dejó a reflujo durante la noche. Se retiró el solvente y reemplazó por éter (35 ml) y agitó en un sistema de dos fases con 12 ml de HCl 2N durante aproximadamente 3 h. Luego, la capa de éter se separó, lavó con una solución de bicarbonato de sodio, secó en sulfato de magnesio, filtró y evaporó hasta secarse. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (1:9 acetato de etilo:hexano) produjo 7-cloro-5-fluoro-3-metilsulfanil-1H-indol puro (0,997 g, rendimiento 46%).
Del mismo modo, se preparó 7-trifluorometil-3-metilsulfanil-1H-indol (0,867 g, rendimiento 37%) a partir de 2-trifluorometilanilina (1,61 g). En lugar de la ciclización catalizada con ácido de dos fases que se ha descrito anteriormente, la ciclización se efectuó, en cambio, dejando a reflujo en metanol durante 12 h.
Etapas 2-4
7-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-2-metil-1H-indol
43
Siguiendo las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 2, el compuesto de metilsulfanilo se oxidó, trató con bromoacetonitrilo y sometió a reacción con etilendiamina para obtener 7-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-2-metil-1H-indol, pf 221-223°C.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, se preparó el siguiente compuesto:
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-7-fluoro-3-metanosulfonil-2-metil-1H-indol, pf 206-208°C.
Etapas 2-4a
Método alternativo para preparar índoles no sustituidos en la posición 2 7-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-fluoro-3-metanosulfonil-1H-indol
44
La transformación de 7-cloro-5-fluoro-3-metilsulfanil-1H-indol en 7-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-fluoro-3-metanosulfonil-1H-indol, EM: m/e = 331 (M+H)^{+}, se efectuó de acuerdo con las etapas 3 a 5 del Ejemplo 1, o a través de las etapas 1 a 2 del Ejemplo 2 tal como se ha descrito anteriormente.
Del mismo modo, 7-trifluorometil-3-metilsulfanil-1H-indol se transformó en 7-trifluorometil-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol, EM: m/e = 346 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5 Cloruro de 2-(7-cloro-3-metanosulfonil-indol-1-ilmetil)-4,5-dihidro-3H-imidazol-1-io
Etapa 1
2-cloro-6-metilsulfanilmetil-fenilamina 
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45 
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Se disolvieron 2-cloro-fenilamina (12,76 g, 0,1 mol) y sulfuro de dimetilo (10 ml) en dicloroetano (200 ml) y enfriaron en un baño de hielo-acetona-sal bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó N-clorosuccinimida (14,70 g, 0,11 mol) disuelta en dicloroetano (300 ml) lentamente a través de un embudo de adición durante aproximadamente 20-30 minutos. Después de agitar una hora después de la adición, permitiendo al mismo tiempo que la reacción alcance temperatura ambiente, se agregó trietilamina (30 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 1 h y 20 minutos. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (15:85 EtOAc:hexano en gel de sílice), la cual indicó un único producto menos polar. La mezcla se enfrió y evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en cloruro de metileno, compactó en seco sobre gel de sílice y colocó en una columna de gel de sílice flash. El producto se eluyó de la columna, con 1:9 acetato de etilo:hexano para obtener 15,4 g de un aceite homogéneo (82%), 2-cloro-6-metilsulfanilmetil-fenil-amina.
Etapa 2
N-(2-cloro-6-metilsulfanilmetil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida 
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46 
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Se disolvió 2-cloro-6-metilsulfanilmetil-fenilamina (15,4 g, 0,82 mol) de la Etapa 1 en cloruro de metileno (200 ml) y se agregó lentamente anhídrido trifluoroacético (21,54 g, 0,102 mol, 14,5 ml) con agitación mientras se enfriaba la mezcla de reacción con hielo. Después del reposo durante 30 m a temperatura ambiente, el solvente y el exceso de reactivo se evaporaron bajo presión reducida hasta secarse. El sólido resultante N-(2-cloro-6-metilsulfanilmetil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida pesaba 22,35 g (96%) y se utilizó sin una posterior purificación.
Etapa 3
N-(2-cloro-6-metanosulfonilmetil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida 
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47 
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El sólido crudo N-(2-cloro-6-metilsulfanilmetil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida de la Etapa 2 se disolvió en cloruro de metilano (300 ml) y trató a 0°C con ácido meta-cloroperoxibenzoico (39,88 g, 177 mol) en porciones con agitación. Después de 90 minutos, toda la mezcla de reacción se vertió sobre una columna de óxido de aluminio desactivado (6% de agua) y el producto se lavó para eliminar el ácido eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1 para obtener 22,28 g de N-(2-cloro-6-metanosulfonilmetil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida, un producto cristalino (86%).
Etapa 4
2-cloro-6-metanosulfonilmetil-fenilamina 
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48 
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La N-(2-cloro-6-metanosulfonilmetil-fenil)-2,2,2-tri-fluoro-acetamida cristalina de la Etapa 3 se retomó en 200 ml de una solución 2N de hidróxido sodio y agitó y calentó en un baño de aceite calentado a 120°C. La solución homogénea se agitó a esta temperatura durante 90 minutos y dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. El matraz se sumergió en un baño de hielo y la suspensión del producto se agitó a esta temperatura hasta ser cristalina en su totalidad. El filtrado, buen lavado con agua y secado minucioso produjeron 13,96 g de 2-cloro-6-metano-sulfonilmetil-fenilamina cristalina pura (90%).
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Etapa 5
Éster metílico del ácido N-(2-cloro-6-metanosulfonilmetil-fenil)-formimídico
49 
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La 2-cloro-6-metanosulfonilmetil-fenilamina (2,04 g, 0,019 mol) de la Etapa 4 se suspendió en 15 ml de ortoformato de trimetilo y se agregó hidrato del ácido p-toluensulfónico (0,21 g). La mezcla de reacción se llevó a reflujo y calentó a esta temperatura durante 3 horas. Se monitoreó la reacción mediante TLC (acetato de etilo:hexano 3:7, gel de sílice) que indicó la aparición de un nuevo punto levemente menos polar. Al término de las 3 horas, la reacción se enfrió y evaporó hasta secarse para obtener éster metílico del ácido N-(2-cloro-6-metanosulfonilmetil-fenil)-formimídico.
Etapa 6
7-cloro-3-metanosulfonil-1H-indol
50 
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El éster metílico del ácido N-(2-cloro-6-metano-sulfonilmetil-fenil)-formimídico crudo de la Etapa 5 se disolvió en DMSO seco (20 ml) y trató con 2 g de hidróxido de sodio en polvo. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual la TLC (acetato de etilo:hexano 1:1, y luego 3:7) indicó un único producto principal, un poco menos polar que el material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de una solución de cloruro de amonio al 10% y extrajo con acetato de etilo, lavó dos veces con agua, y la solución cruda pasó a través de una columna corta de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo para eliminar las impurezas de color. El 7-cloro-3-metanosulfonil-1H-indol resultante pesaba 2,21 g.
Etapa 7
(7-cloro-3-metanosulfonil-indol-1-il)-acetonitrilo
51 
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El 7-cloro-3-metanosulfonil-1H-indol (2,21 g, 0,00962 mol) de la Etapa 6 se disolvió en 20 ml de N-pirrolidinona seca y enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 0,46 g, 0,0115 mol) en porciones con agitación y la mezcla de reacción se dejó en agitación hasta que cesó el burbujeo. Se agregó bromoacetonitrilo (1,27 g, 0,0106 mol) de una única vez y la solución resultante se agitó y dejó que llegara a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se vertió en agua-acetato de etilo y la capa orgánica se lavó tres veces con solución salina y secó en sulfato de magnesio. La evaporación hasta secarse produjo un residuo de 3,31 g, que se purificó lavando a través de una columna de alúmina (6% de agua) utilizando 3:7 y 1:1 de acetato de etilo:hexano para eluir el producto. El (7-cloro-3-metanosulfonil-indol-1-il)-acetonitrilo purificado se cristalizó y pesó 2,111 g después del secado minucioso.
Etapa 8
7-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-indol
52
Se disolvió (7-cloro-3-metanosulfonil-indol-1-il)-acetonitrilo (2,1 g) de la Etapa 7 en etilendiamina (10 ml) y se agregaron 2 gotas de disulfuro de carbono. El matraz se cubrió con nitrógeno y luego ubicó en un baño de aceite previamente calentado a 140°C. La mezcla se agitó y después de 30 minutos verificó mediante espectrometría de masa, la cual reveló la total ausencia de material de partida y la aparición del producto deseado (espectro de iones positivo) así como también una cantidad no determinada de impureza no alquilada de la reacción anterior (espectro de iones negativo). Después de 45 minutos, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego colocó en un baño de hielo. El producto se cristalizó. Se agregó acetato de etilo (10 ml) y el precipitado se fragmentó, filtró y luego lavó con un poco de acetato de etilo y luego éter. El secado por aire produjo 1,22 g de u sólido cristalino incoloro, 7-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol que, después del secado al vacío durante la noche a 60°C, pesó 1,21 g. El material era analíticamente puro.
Etapa 9
Cloruro de 2-(7-cloro-3-metanosulfonil-indol-1-ilmetil)-4,5-dihidro-3H-imidazol-1-io
53
Se disolvió 7-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-3-metanosulfonil-1H-indol (1,21 g) de la Etapa 8 en cloruro de metileno y trató con un exceso de HCl 1N en etanol y evaporó hasta secarse. El sólido cristalino resultante se convirtió en suspensión con acetato de etilo y fragmento, y luego filtró. La torta filtrante se lavó primero con acetato de etilo, luego con éter y secó al vacío a 60°C durante la noche. El material resultante pesaba 1,34 g (99%) y era analíticamente puro.
Ejemplo 6 Dimetilamida del ácido 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-1H-indol-3-sulfónico
Etapa 1
N,N-dimetil-C-(2-nitro-fenil)-metanosulfonamida 
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54 
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Se disolvió cloruro de 2-nitro-\alpha-toluensulfonilo (0,943 g, 4,0 mmol) en dioxano seco (7 ml) y trató con una solución de dimetilamina (4 ml de una solución 2M en THF, 8,0 mmol) y agitó a temperatura ambiente durante un total de 6 h. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y separó entre acetato de etilo y agua. La solución orgánica se lavó con solución salina, secó en sulfato de magnesio, filtró y evaporó hasta secarse para obtener la 2-nitrobencil-N,N-dimetilsulfonamida pura 0,829 g (rendimiento 85%).
Etapa 2
2-aminobencil-N,N-dimetilsulfonamida 
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55 
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La 2-nitrobencil-N,N-dimetilsulfonamida (0,825 g, 3,377 mmol) de la Etapa 1 se disolvió/suspendió en alcohol en una botella de hidrogenación Parr. Se agregó paladio sobre carbón (90 mg, Pd al 10%) y la mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a 45 psi en un agitador Parr. Después de agitar durante la noche, la mezcla se filtró a través de Celite y evaporó hasta secarse para obtener 0,693 g de 2-aminobencil-N,N-dimetilsulfonamida pura (rendimiento 96%).
Etapa 3
C-[2-(dimetilamino-metilenamino)-fenil]-N,N-dimetil-metano-sulfonamida 
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56 
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Se enfrió dimetilformamida (20 ml) una atmósfera de nitrógeno hasta -40°C en un baño de hielo seco-acetonitrilo. Se agregó cloruro de oxalilo (2 ml) gota a gota a una velocidad tal para mantener la temperatura por debajo de -30°C. Al completarse la adición, la suspensión se dejó aumentar a temperatura ambiente. Después de aproximadamente una hora, se agregó 2-aminobencil-N,N-dimetilsulfonamida (0,630 g) disuelta en DMF (5 ml) con agitación y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se separó entre una solución de hidróxido de sodio al 1% y acetato de etilo. La capa orgánica se secó en sulfato de magnesio, filtró y evaporó hasta secarse para obtener C-[2-(dimetilamino-metilenamino)-fenil]-N,N-dimetil-metano-sulfonamida como aceite que se utilizó directamente en la próxima etapa.
Etapa 4
Dimetilamida del ácido 1H-indol-3-sulfónico 
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57 
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Se disolvió el producto crudo de la Etapa 3 en DMF (7 ml) y a esta solución se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 0,353 g, 8,82 mmol) en porciones bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de disminuir el burbujeo inicial, la temperatura se incrementó a 40°C y dejó a esa temperatura durante la noche. El análisis de TLC de la mezcla de reacción indicó la presencia de material de partida y, por lo tanto, se incrementó la temperatura a 60°C y calentó durante otras 24 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se separó entre HCl 1,5 M y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y lavó con solución de bicarbonato, y luego con solución salina. Después del secado en sulfato de magnesio y filtración, se eliminó el solvente bajo presión reducida para obtener 0,547 g del producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo:cloruro de metileno 5:95) produjo 0,437 g de dimetilamida del ácido 1H-indol-3-sulfónico (rendimiento 66%).
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Etapa 5
Dimetilamida del ácido 1-cianometil-1H-indol-3-sulfónico 
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58 
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La Etapa 5 se llevó a cabo de un modo similar al Ejemplo 2, Etapa 2, en 0,114 g de dimetilamida del ácido 1H-indol-3-sulfónico para obtener 0,125 g (rendimiento 93%) de dimetilamida del ácido 1-cianometil-1H-indol-3-sulfónico.
Etapa 6
Dimetilamida del ácido 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico 
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59 
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La Etapa 6 se llevó a cabo de un modo similar al Ejemplo 1, Etapa 5b, en 0,100 g de dimetilamida del ácido 1-ciano-metil-1H-indol-3-sulfónico para obtener 0,097 g (83%) de dimetilamida del ácido 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico pura, EM: m/e = 307 (M+H)^{+}.
Ejemplo 7 2-[5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfonil]-etanol
Etapa 1
Yoduro de 2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-isotiouronio
60
Siguiendo el procedimiento de J. Med. Chem. 1983, 26, 230-237, se disolvieron 5-cloroindol (1,0 g, 6,6 mol) y tiourea (0,503 g, 6,6 mmol) en metanol (10 ml) y trataron con una solución de yodo (1,524 g, 6,0 mmol) y yoduro de potasio (1,1 g, 6,6 mmol) en agua (6,6 ml). La mezcla se dejó en agitación durante la noche.
La mezcla de reacción se evaporó durante la noche hasta secarse y el residuo se trató con acetato de etilo y filtró a partir de yoduro de potasio residual. La trituración reiterada del sólido residual oscuro con éter produjo un sólido cristalino amarillo clara, 2,27 g de yoduro de 2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-isotiouronio.
Etapa 2
5-cloro-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etilsulfanil]-1H-indol 
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61 
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Se disolvió el yoduro de 2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-isotiouronio (0,70 g, 1,98 mmol) de la Etapa 1 en agua (20 ml) y trató con hidróxido de sodio 2M (2,97 ml) gota a gota, después de lo cual la solución se calentó a 90°C durante 30 minutos bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó bromuro de tetrabutilamonio (0,287 g, 0,89 mmol) seguido de tolueno (24 ml). Al sistema de dos fases resultante se agregó 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano (0,435 g, 2,08 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente durante tres horas. La capa de tolueno se separó y sin tratamiento posterior se filtró a través de una columna corta de óxido de aluminio desactivado mediante la adición de agua (3%), utilizando cloruro de metileno como solvente eluyente. El 5-cloro-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etilsulfanilo]-1H-indol obtenido después de la evaporación del solvente pesó 0,46 g y se utilizó en el siguiente experimento sin purificación adicional.
Etapa 3
{5-cloro-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etilsulfanil]-indol-1-il}-acetonitrilo 
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62 
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Empleando el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 3, se preparó {5-cloro-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etilsulfan-il]-indol-1-il}-acetonitrilo (0,301 g, rendimiento 61%) a partir de 0,440 g de 5-cloro-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etilsulfanil]-1H-indol.
Etapa 4
{5-cloro-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etanosulfonil]-indol-1-il}-acetonitrilo 
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63 
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Empleando el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 4, {5-cloro-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etilsulfanil]-indol-1-il}-acetonitrilo (0,296 g, 0,84 mmol) se oxidó a {5-cloro-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etilsulfonil]-indol-1-il}-acetonitrilo (0,134 g, rendimiento 42%).
\newpage
Etapa 5
5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etanosulfonil]-1H-indol 
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64 
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Empleando el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 5, se preparó 5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etanosulfonil]-1H-indol a partir de {5-cloro-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etilsulfonil]-indol-1-il}-acetonitrilo.
Etapa 6
2-[5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfonil]-etanol 
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65 
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El 5 cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etanosulfonil]-1H-indol (0,028 g) preparado en la etapa anterior, se disolvió en 4 ml de ácido acético-agua (2:1) y agitó a 45-50°C durante 3 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo con 3-5% de metanol en cloruro de metileno con la adición de hidróxido de amonio al 0,1%. El 2-[5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfonil]-etanol, EM: m/e = 343 (M+H)^{+} obtenido de esta manera, pesaba 0,005 g después del secado.
Ejemplo 8 2,5-cloro-1-(4,5-dihidro-1h-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1h-indol
Etapas 1 a 3
(5-cloro-3-metilsulfanil-indol-1-il)-acetonitrilo 
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66 
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Empleando el procedimiento del Ejemplo 1, Etapas 1 a 3, se preparó (5-cloro-3-metilsulfanil-indol-1-il)-acetonitrilo a partir de 5-cloroindol.
Etapa 4
(5-cloro-3-metanosulfinil-indol-1-il)-acetonitrilo
67
A una solución de (5-cloro-3-metilsulfanil-indol-1-il)-acetonitrilo (1,0 g, 4,22 mmol) disuelta en metanol (65 ml) enfriada aproximadamente a 0°C, se agregó una solución fría (aproximadamente 7°C) de Oxone® (1,29 g, 2,11 mmol) disuelta en agua (40 ml) en porciones durante un período de 10 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El análisis de TLC en este punto indicó cierta cantidad de material de partida sin reaccionar y, por lo tanto, se agregó 0,1 g más de Oxone® y se continuó agitando la mezcla durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y el residuo se retomó en metanol y se filtró el material insoluble. El material soluble en metanol se aisló mediante evaporación del solvente y el residuo se trituró con éter, que se desechó, y luego con tolueno. El sólido remanente se purificó luego mediante cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo con metanol:cloruro de metileno (3:97). El (5-cloro-3-metanosulfinil-indol-1-il)-acetonitrilo resultante pesaba 0,851 g (rendimiento 80%) después del secado.
Etapa 5
(2,5-dicloro-3-metilsulfanil-indol-1-il)-acetonitrilo
68
Siguiendo un procedimiento similar al que indica Greenhouse et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2634, una solución de (5-cloro-3-metanosulfinil-indol-1-il)-aceto-nitrilo (0,851 g, 3,38 mmol) en cloruro de metileno (85 ml) se enfrió a 0°C y se agregó bicarbonato de sodio sólido (3,66 g). Se disolvió cloruro de tionilo (0,422 g, 3,55 mmol) en cloruro de metileno y agregó gota a gota durante un período de 45 minutos. Al finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 15 m adicionales. El análisis de TLC reveló la presencia de una pequeña cantidad de material de partida. Se agregó una cantidad adicional de cloruro de tionilo, una gota por vez, hasta que el análisis de TLC reveló el consumo total del material de partida. Cuando no hubo más material de partida presente, la totalidad de la mezcla de reacción se vertió sobre una columna corta de gel de sílice y el producto se eluyó con cloruro de metileno y aisló por evaporación del solvente para obtener 0,657 g (72%) de (2,5-dicloro-3-metilsulfanil-indol-1-il)-acetonitrilo puro.
Etapa 6
(2,5-dicloro-3-metilsulfonil-indol-1-il)-acetonitrilo 
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69 
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Empleando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, Etapa 4, (2,5-dicloro-3-metilsulfanil-indol-1-il)-aceto-nitrilo de la Etapa anterior, se oxidó a 2,5-dicloro-3-metilsulfonil-indol-1-il)-acetonitrilo con un rendimiento casi cuantitativo.
Etapa 7
Clorhidrato de éster etílico del ácido 2-(2,5-dicloro-3-metanosulfonil-indol-1-il)-acetomídico
70
Una solución de (2,5-dicloro-3-metilsulfonil-indol-1-il)-acetonitrilo (0,303 g, 1 mmol) en cloroformo seco (15 ml), se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se agregó etanol anhidro (0,35 ml). Se introdujo gas de cloruro de hidrógeno seco en la mezcla de reacción hasta lograr la saturación a 0°C. El matraz se tapó y agitó durante 2 horas a 0 y dejó en el congelador durante la noche. El precipitado sólido blanco resultante se filtró y secó para obtener 0,353 (91%) de clorhidrato de éster etílico del ácido 2-(2,5-dicloro-3-metanosulfonil-indol-1-il)-acetimídico.
Etapa 8
2,5-dicloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-indol
71
A una solución de etilendiamina (0,065 g, 1,092 mmol) en etanol:cloroformo (30 ml, 1:1) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó clorhidrato del éster etílico del ácido 2-(2,5-dicloro-3-metanosulfonil-indol-1-il)-acetimídico (0,351 g, 0,91 mmol) disuelto en cloroformo (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego evaporó hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice) eluyendo el producto con 7:93 metanol:cloruro de metileno con la adición de hidróxido de sodio al 0,1%. El producto resultante, 2,5-dicloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-3-metanosulfonil-1H-indol puro, EM: m/e = 347 (M+H)^{+}, pesaba 0,314 g (rendimiento 99,7%).
Ejemplo 9 [5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-indol-2-il]-(3-morfolin-4-il-propil)-amina 
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72 
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2,5-dicloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol (0,050 g, 0,144 mmol) del Ejemplo 8, se disolvió en DMF (0,3 ml) y se agregó 3-morfolin-4-ilpropilamina (0,021 g, 0,144 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se eliminó el solvente a presión reducida y la mezcla cruda se secó bajo gran vacío durante la noche y luego purificó mediante cromatografía en columna (7:93 metanol-cloruro de metileno con la adición de NH_{4}OH al 0,2%). El producto se aisló mediante evaporación y convirtió en su sal de clorhidrato a través del tratamiento con HCl en alcohol. La evaporación hasta secarse produjo un jarabe que no se pudo cristalizar, pero que, en cambio, se secó por completo bajo gran vacío para obtener [5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol-2-il]-(3-morfolin-4-il-propil)-amina analíticamente pura, EM: m/e = 455 (M+H)^{+}, (0,052 g, rendimiento 73%).
También se prepararon los siguientes compuestos empleando el procedimiento anterior:
[5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil)-1H-indol-2-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina,
EM: m/e = 441 (M+H)^{+},
[5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol-2-il]-etano-1,2-amina, EM: m/e = 371 (M+H)^{+},
[5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol-2-il]-metil-amina, EM: m/e = 342 (M+
H)^{+}, y
2-[5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol-2-ilamino]-etanol, EM: m/e = 372 (M+H)^{+}.
Ejemplo 10 2-(5-cloro-3-metilsulfanil-1H-indol-2-il)-etanol
Etapa 1
Éster metílico del ácido (5-cloro-3-metilsulfanil-1H-indol-2-il)-acético 
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73 
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Empleando un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 4, Etapa 1, sustituyendo 4-cloroanilina por 2-cloroanilina (0,50 g, 3,9 mmol) y sustituyendo éster metílico del ácido 4-metilsulfanil-3-oxo-butírico (0,636 g, 3,9 mmol) [(64127-51-1) J. Med Chem. (1992), 35(26), 4875-84] para 1-metilsulfanil-propan-2-ona, se preparó éster metílico del ácido (5-cloro-3-metilsulfanil-1H-indol-2-il)-acético (0,91 g, rendimiento 54%).
Etapa 2
2-(5-cloro-3-metilsulfanil-1H-indol-2-il)-etanol 
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74 
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A una solución de éster metílico del ácido (5-cloro-3-metilsulfanil-1H-indol-2-il)-acético (0,252 g, 0,93 mmol) en éter (10 ml), se agregó 0,93 ml de una solución 1M de hidruro de litio y aluminio en éter a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se agregó cautelosamente decahidrato de sulfato sódico (1 g). La mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente, filtró y el filtrado se evaporó hasta secarse. El alcohol crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) utilizando 7:3 hexano:acetato de etilo como solvente eluyente. El 2-(5-cloro-3-metilsulfanil-1H-indol-2-il)-etanol puro se aisló como sólido pálido (0,191 g, rendimiento 84%).
\newpage
Etapa 3
2-(5-cloro-3-metanosulfonil-1H-indol-21-il)-etanol
75
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 1, se preparó 2-(5-cloro-3-metanosulfonil-1H-indol-2-il)-etanol (0,128 g, rendimiento 64%) a partir de 2-(5-cloro-3-metilsulfanil-1H-indol-2-il)-etanol (0,176, 0,72 mmol), obtenido en la Etapa anterior.
Etapa 4
[5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-3-metanosulfonil-indol-1-il]-acetonitrilo
76
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 2, se preparó [5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-3-metanosulfonil-indol-1-il]-acetonitrilo (0,081 g, rendimiento 60%) a partir de 2-(5-cloro-3-metanosulfonil-1H-indol-2-il)-etanol (0,118 g, 0,43 mmol).
Etapa 5
2-[5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-indol-2-il)-etanol
77
Siguiendo el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, 2-(5-cloro-3-metanosulfonil-1H-indol-2-il)-etanol (0,045 g, 0,14 mmol) produjo 2-[5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol-2-il]-etanol, pf 201-203°C (0,041 g, rendimiento 80%).
Ejemplo 11 5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-2-(2-metoxi-etil)-1H-indol
Etapa 1
[5-cloro-3-metanosulfonil-2-(2-metoxi-etil)-indol-1-il]-acetonitrilo
78
Empleando el procedimiento que se describe en Tetrahedron Letters 31(38), 5507-08, [5-cloro-2-(2-hidroxi-etil)-3-metanosulfonil-indol-1-il]-acetonitrilo (0,312 g, 1 mmol) se agitó vigorosamente en cloruro de metileno (4 ml) que contenía ácido trifluorobórico (0,087 g, 1 mmol), mientras se agregaba, gota a gota, 0,5 ml de una solución 2N de TMSCHN_{2} en hexano a 0°C durante un período de 5 minutos. Se agregaron tres porciones más de TMSCHN_{2} (0,25 ml cada una) de modo similar con intervalor de 20 minutos. La solución de agitó durante 30 minutos después del procedimiento de adición a 0°C, vertió en agua, lavó una vez con agua, secó en sulfato de magnesio, filtró y evaporó hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) utilizando 1:1 hexano-acetato de etilo como solvente eluyente para obtener [5-cloro-3-metanosulfonil-2-(2-metoxi-etil)-indol-1-il]-acetonitrilo (0,138 g, rendimiento 42%) así como también material de partida recuperado (0,160 g).
Etapa 2
5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-2-(2-metoxi-etil)-1H-indol 
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79 
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Empleando un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 10, Etapa 4, [5-cloro-3-metanosulfonil-2-(2-metoxi-etil)-indol-1-il]-acetonitrilo (0,110 g, 0,33 mmol) de la Etapa 1 se transformó en 5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-2-(2-metoxi-etil)-1H-indol, EM: m/e = 371 (M+H)^{+}, (0,085 g, rendimiento 68%).
Ejemplo 12 Amida del ácido 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-nitro-1H-indol-3-sulfónico
Etapa 1
(5-nitro-indol-1-il)-acetonitrilo
80
A una solución de 5-nitroindol (1,62 g, 10 mmol) en DMF (15 ml) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 0,440 g, 11 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se agregó bromoacetonitrilo (1,25 g, 10,5 mmol) por medio de una jeringa. Después de un tiempo de reacción de 1 h a la misma temperatura, la mezcla se vertió en 200 ml de agua. Se recogió el precipitado, (5-nitro-indol-1-il)-acetonitrilo, (1,96, rendimiento 97%) y se utilizó sin purificación adicional.
Etapa 2
Cloruro de 1-carbamoilmetil-5-nitro-1H-indol-3-sulfonilo
81
Se agregó ácido clorosulfónico (3,05 ml, 45,9 mmol) de la Etapa anterior, a una suspensión de sulfato de sodio anhidro (0,71 g) en cloruro de metileno (30 ml). Después de agitar durante 25 minutos a temperatura ambiente, se agregó (5-nitro-indol-1-il)-acetonitrilo (1,00 g) disuelto en cloruro de metileno por medio de una jeringa. Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se trató mediante la adición cautelosa de hielo. Una vez derretido el hielo, la mezcla se filtró para obtener un polvo blancuzco que se lavó bien con agua para obtener 0,806 g de cloruro de 1-carbamoilmetil-5-nitro-1H-indol-3-sulfonilo (rendimiento 51%).
Etapa 3
2-(5-nitro-3-sulfamoil-indol-1-il)-acetamida 
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82 
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El cloruro de 1-carbamoilmetil-5-nitro-1H-indol-3-sulfonilo (0,37 g, 1,165 mmol) de la Etapa 2, se suspensión en cloruro de metileno (2 ml) y agregó a hidróxido de amonio (4 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, el matraz de reacción se calentó en un baño de vapor durante 35 minutos y luego dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido amarillo, que se precipitó, se filtró y secó para obtener 0,24 g (0,81 mmol, rendimiento 69%) de 2-(5-nitro-3-sulfamoil-indol-1-il)-acetamida.
Etapa 4
Amida del ácido 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-nitro-1H-indol-3-sulfónico 
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83 
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A una solución de trimetilaluminio en tolueno (3,52 ml de una solución 2M), se agregó etilendiamina (0,411 g, 6,84 mmol) a 0°C, que se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. El complejo resultante se agregó a 2-(5-nitro-3-sulfamoil-indol-1-il)-acetamida (0,204 g, 0,683 mmol) suspendido en tolueno. La mezcla de reacción se llevó a reflujo y mantuvo a esta temperatura durante la noche. Al día siguiente, se agregaron 1,5 ml más de trimetilaluminio y la reacción se calentó a reflujo durante 64 h más. Después del enfriamiento, se agregó lentamente metanol y la solución se filtró. Al evaporarse, el residuo sólido obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 7:93 metanol:cloruro de metileno + hidróxido de amonio al 0,1%). La amida del ácido 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-nitro-1H-indol-3-sulfónico pura, EM: m/e = 324 (M+H)^{+}, se recogió, evaporó hasta secarse y convirtió en su sal de clorhidrato mediante tratamiento con HCl en alcohol.
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Ejemplo 13 5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-isopropil-3-metanosulfonil-1H-indol
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido [4-cloro-2-(3-metil-2-oxo-butil)-fenil]-carbámico 
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84 
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Siguiendo el procedimiento que describe R. D. Clark et al., en Synthesis 1991, 871, se disolvió éster terc-butílico del ácido (4-cloro-2-metil-fenil)-carbámico (2,18 g, 9 mmol) en THF anhidro (30 ml) y enfrió a -40°C y se agregó lentamente s-BuLi (14,56 ml, 1,3 N en ciclohexano) a una velocidad tal a fin de mantener la temperatura por debajo de -25°C. La solución color amarillo brillante se enfrió a -50°C y se agregó una solución de N-metoxi-N-metil-isobutiramida (1,24 g, 9,5 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se dejó entibiar hasta -10°C durante un período de 20 m, tiempo durante el cual la solución se tornó casi incolora. Se agregó éter (50 ml) y la solución se vertió en HCl acuoso al 1% (50 ml). La capa acuosa se extrajo una segunda vez con éter (30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina, secaron en sulfato de sodio, filtraron y evaporaron hasta secarse para obtener el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo con acetato de etilo:hexano (4:1) para obtener éster terc-butílico del ácido [4-cloro-2-(3-metil-2-oxo-butil)-fenil]-carbámico puro.
Etapa 2
5-cloro-2-isopropil-1H-indol (1,45 g, rendimiento total 83%) 
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85 
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El éster terc-butílico del ácido [4-cloro-2-(3-metil-2-oxo-butil)-fenil]-carbámico obtenido de la Etapa anterior, se disolvió en cloruro de metileno (20 ml) y se agregó ácido trifluoroacético (2 ml). Después de reposar a temperatura ambiente durante 48 horas, la solución se lavó con agua y luego una solución de bicarbonato de sodio, secó en sulfato de sodio, filtró y evaporó hasta secarse. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo con acetato de etilo:hexano (95:5) para obtener 5-cloro-2-isopropil-1H-indol puro (1,45 g, rendimiento total 83%).
\newpage
Etapa 3
5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-isopropil-3-metanosulfonil-1H-indol
86
Siguiendo los procedimientos que se describen en el Ejemplo 1, Etapas 1 a 5a, 5-cloro-2-isopropil-1H-indol se transformó en 5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-isopropil-3-metanosulfonil-1H-indol, EM: m/e = 355 (M+H)^{+}.
Del mismo modo, reemplazando N-metoxi-N-metil-isobutiramida en la Etapa 1 por la alquilamida apropiada, se prepararon los siguientes compuestos:
5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-etil-3-metanosulfonil-1H-indol, pf 199-202°C; y
5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-2-propil-1H-indol, pf 228-230°C.
Ejemplo 14 1,1-dióxido de 4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-1H-tieno[3,2-b]indol
Etapa 1
3,4-dihidro-1H-tiene[3,2-b]indol
87 
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A una solución de fenilhidrazina (5,0 g, 46 mmol) en ácido acético, se agregó dihidro-tiofen-3-ona (4,72 g, 46 mmol) a temperatura ambiente. Luego de una reacción exotérmica, la temperatura se mantuvo a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y el precipitado se filtró. La purificación en una columna corta de óxido de aluminio (actividad II, 6% de agua) utilizando t-butilmetiléter como solvente eluyente, produjo 3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-b]indol puro como sólido amarillo (3,9 g, rendimiento 48%), p.f. 152-155°C (lit. p.f. 153°C, WO 01/12603).
Etapa 2
88 
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Empleando un procedimiento similar al del Ejemplo 2, Etapas 1 a 2, o Ejemplo 1, Etapas 3 a 5a, 3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-b]indol se transformó en 1m1-dióxido de 4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-b] indol, p.f. 243-246°C.
De un modo similar utilizando los indoles apropiados, también se prepararon los siguiente compuestos:
1,1-dióxido de 7-bromo-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-b]indol, EM: m/e = 369 (M+H)^{+}; y
1,1-dióxido de 4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-b]indol, EM: m/e = 320 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-6-metoxi-1H-indol
Etapa 1
6-metoxi-3-tiocianato-1H-indol
89
Empleando el procedimiento que se describe en Tetrahedron Letters 40 (1999), 1195-1196, 6-metoxi-1H-indol (1,0 g, 6,8 mmol) y tiocianato de amonio (0,621 g, 8,1 mmol) se disolvieron en metanol (35 ml) y trataron con nitrato de amonio cérico (8,56 g, 15,6 mol) en metanol (175 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 m y luego diluyó con agua (700 ml) y extrajo con cloruro de metileno (4 x 125 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron en sulfato de sodio, filtraron y evaporaron hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) utilizando acetato de etilo:hexano (1:9) como solvente eluyente para obtener 6-metoxi-3-tiocianato-1H-indol (0,40 g, rendimiento 29%).
Etapa 2
6-metoxi-3-metilsulfanil-1H-indol
90
A una solución de 6-metoxi-3-tiocianato-1H-indol (0,336 g, 1,64 mmol) y yoduro de metilo (0,700 g, 4,93 mmol) en metanol (10 ml), se agregó una solución de hidróxido de potasio (0,164 ml, 10N) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 minuto a temperatura ambiente. Se agregó gel de sílice (5 g) a la mezcla de reacción y se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo el producto con mezclas de acetato de etilo:hexano (entre 1:9 y 1:1). El primer producto que se eluyó fue el 6-metoxi-3-metilsulfanil-1H-indol deseado (0,120 g, rendimiento 37%) y luego 6-metoxi-1H-indol-3-tiol (0,126 g).
Etapa 3
91
Empleando un procedimiento similar al del Ejemplo 2, Etapas 1 a 2, o Ejemplo 1, Etapas 3 a 5a, 6-metoxi-3-metilsulfanil-1H-indol se transformó en 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-6-metoxi-1H-indol, EM: m/e = 308 (M+H)^{+}.
De un modo similar, utilizando los indoles apropiados, también se prepararon los siguientes compuestos:
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-7-metoxi-1H-indol, EM: m/e = 308 (M+H)^{+}; y
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-4-metoxi-1H-indol, EM: m/e = 308 (M+H)^{+}:
Ejemplo 16 Dimetilamida del ácido 5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico
Etapa 1
Ácido 5-cloro-1H-indol-3-sulfónico
92
Se disolvió 5-cloroindol (1,56 g, 10 mmol) en 2 ml de dicloroetano y enfrió bajo nitrógeno hasta -10°C en un baño de hielo-sal-acetona. Lentamente, se agregó trimetilsilil-clorosulfonato (1,89 g, 1,6 ml, 10 mmol) con agitación. Una vez finalizada la adición, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y agitó durante 30 minutos a esta temperatura. La solución color rojo oscuro se evaporó hasta secarse y el solvente se reemplazó por 50 ml de acetato de etilo. Se agregó metanol (5 ml), se eliminaron los solventes y el residuo se secó minuciosamente para obtener el ácido 5-cloro-1H-indol-3-sulfónico como un aceite color rojo.
Etapa 2
Dimetilamida del ácido 5-cloro-1H-indol-3-sulfónico
93
El aceite color rojo de la Etapa 1 se suspendió en cloruro de metileno (200 ml) y se agregó cloruro de oxalilo (3 ml) y luego 0,5 ml de DMF seca con agitación. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno hasta disolverse todo el ácido sulfónico. Luego se eliminó el solvente bajo presión reducida, reemplazo por más cloruro de metileno y evaporó nuevamente para eliminar el exceso de cloruro de oxalilo. Luego, se disolvió nuevamente el cloruro de sulfonilo crudo en cloruro de metileno y se agregó 50 ml de dimetilamina 2N en THF y la solución se evaporó hasta secarse para obtener la dimetilsulfonamida cruda.
El residuo se disolvió en cloruro de metileno y aplicó a una columna corta de gel de sílice. Después de la elusión con cloruro de metileno, el producto se eluyó con acetato de etilo:hexano (1:1) para obtener dimetilamida del ácido 5-cloro-1H-indol-3-sulfónico como sólido cristalino que pesaba g (rendimiento %).
Etapa 3
Siguiendo los procedimientos que se describen en el Ejemplo 6, Etapas 5 y 6, se preparó dimetilamida del ácido 5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico, pf 212,9-214,5°C.
Ejemplo 17 Dimetilamida del ácido 6-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-carboxílico
Etapa 1
Ácido 6-bromo-1H-indol-3-carboxílico
94
A una solución de ácido indol-3-carboxílico (4,81 g, 30 mmol) en ácido acético (50 ml), se agregó bromo gota a gota con agitación a 15°C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dejó reposar sin agitación durante 24 horas, tiempo durante el cual el producto puro se cristalizó a partir de la solución. Se recogió el precipitado y secó para obtener 1,29 g de ácido 6-bromoindol-3-carboxílico. El líquido madre se vertió en agua (250 ml) y se obtuvo otro lote de producto (3,84 g) como mezcla 1:1 de ácido 6-bromo- y 5-bromo-3-carboxílico.
Etapa 2
Ácido 6-bromo-1-cianometil-1H-indol-3-carboxílico
95
Se disolvió ácido 6-bromo-1H-indol-3-carboxílico (0,24 g, 1 mmol) en dimetilformamida anhidra (2 ml) y enfrió a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Con agitación, se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 0,088 g, 2,2 mmol) de una única vez y la mezcla se agitó a esta temperatura hasta que no se generaron unas burbujas (aproximadamente 20-30 minutos). Se agregó bromoacetonitrilo (0,132 g, 1,1 mmol) a la mezcla de reacción, que luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la hora siguiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, acidificó con HCl y se formó un precipitado. Cuando se secó, el producto pesaba 0,190 (rendimiento 68%) y era lo suficientemente puro para ser utilizado directamente en la próxima etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
Dimetilamida del ácido 6-bromo-1-cianometil-1H-indol-3-carboxílico
96
A una suspensión de ácido 6-bromo-1-cianometil-1H-indol-3-carboxílico (0,478 g, 1,71 mmol) en diclorometano (100 ml) se agregó cloruro de oxalilo (2,6 g, 20,55 mmol) a temperatura ambiente y luego de unas cuantas gotas de DMF anhidro. La reacción se agitó a la misma temperatura durante 24 horas. A esta mezcla se agregó dimetilamina (21,4 ml, 2N en THF, 42,8 mmol) lentamente. Luego, se vertió la mezcla de reacción en agua (200 ml) y la fase orgánica se separó, evaporó hasta secarse y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 1:1). El producto puro pesaba 0,335 g (rendimiento 63%).
Etapa 4
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97 
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Empleando un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5a, se convirtió dimetilamida del ácido 6-bromo-1-cianometil-1H-indol-3-carboxílico en di-metilamida del ácido 6-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-carboxílico, pf 185-188°C, EM: m/e 350 (M+H)^{+}.
De un modo similar, utilizando los indoles y aminas apropiados, también se prepararon los siguientes compuestos:
Dimetilamida del ácido 5-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-carboxílico, pf 196-200°C;
Dimetilamida del ácido 5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-carboxílico, EM: m/e = 306 (M+H)^{+};
Amida del ácido 6-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-carboxílico, pf 233-237°C;
Metilamida del ácido 6-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-carboxílico, pf 242-244°C;
Amida del ácido 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-carboxílico, EM: m/e = 243 (M+H)^{+};
Etilamida del ácido 6-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-carboxílico, pf 174-176°C;
Dimetilamida del ácido 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-carboxílico, EM: m/e = 271 (M+H)^{+};
Dimetilamida del ácido 7-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico, pf 170-171°C; y
Dimetilamida del ácido 4-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico, pf 143-150°C.
Ejemplo 18 Dimetilamida del ácido 6-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-carboxílico
Etapa 1
(6-cloro-indol-1-il)-acetonitrilo 
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98 
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Empleando un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3, 6-cloro-1H-indol (1 g, 6,5 mmol) se convirtió en (6-cloro-indol-1-il)-acetonitrilo para obtener 0,556 g de material puro.
\newpage
Etapa 2
Dimetilamida del ácido 6-cloro-1-cianometil-1H-indol-3-carboxílico 
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99 
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A una solución de (6-cloro-indol-1-il)-acetonitrilo (0,446 g, 2,34 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se agregó cloruro de diclorometilendimetilamonio (cloruro de fosfeno iminio) (0,418 g, 2,57 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 14 h y luego vertió en agua (100 ml). La mezcla se extrajo en acetato de etilo y purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 3:7) para obtener la dimetilamida del ácido 6-cloro-1-cianometil-1H-indol-3-carboxílico deseada (0,286 g, rendimiento 46%) además del material de partida recuperado (0,173 g).
Etapa 3
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100 
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Empleando un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5a, dimetilamida del ácido 6-cloro-1-cianometil-1H-indol-3-carboxílico se convirtió en dimetilamida del ácido 6-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-carboxílico, EM: m/e = 306 (M+H)^{+}.
Ejemplo 19 Dimetilamida del ácido 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-1H-indol-3-sulfónico
Etapa 1
Indol-1-il-acetonitrilo 
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101 
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Empleando un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 12, Etapa 1, indol se trató con hidruro de sodio, seguido de bromoacetonitrilo, para dar indol-1-il-acetonitrilo (1,344 g, 8,61 mmol), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
\newpage
Etapa 2
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol
102
Indol-1-il-acetonitrilo (1,344 g, 8,61 mmol) de la Etapa 1 se disolvió en metanol (30 mL) y enfrió en un baño de hielo. Se agregó metóxido de sodio sólido (0,58 g, 10,76 mmol) en porciones a la solución enfriada, y la mezcla se agitó a temperatura de baño de hielo y dejó calentar hasta 20°C con agitación durante 6 horas. Luego, se agregó diclorhidrato de etilendiamina (1,139 g, 8,56 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó hasta secarse con un evaporador giratorio para obtener el 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol crudo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3
Ácido 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico
103 
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1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol (1,0 g, 4,243 mmol) se disolvió/suspendió en diclorometano (120 ml) y enfrió en hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó trimetilsililclorosulfonato (0,654 ml, 0,801 g, 4,243 mmol) a la solución enfriada gota a gota con agitación. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación y se continuó agitando durante la noche. Luego, se agregó metanol (20 mL), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego la mezcla se rotoevaporó hasta secarse. El producto crudo se recristalizó a partir de MeOH/EtOAc como sal de clorhidrato del ácido 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico.
Etapa 4
Cloruro de 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfonilo
104
El clorhidrato del ácido 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico (1,52 g, 4,814 mmol) de la Etapa 3, se disolvió/suspendió en cloruro de metileno (25 mL) y agitó a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de oxalilo (2 mL) gota a gota a la mezcla, y luego la agitación continuó durante 3 horas. Luego, se evaporó la mezcla hasta secarse, y el cloruro de oxialilo excedente se tornó azeotrópico con cloruro de metileno (3x) y eliminó, para dar cloruro de 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfonilo como sal de clorhidrato.
Etapa 5
Dimetilamida del ácido 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico
105
Se disolvió clorhidrato de cloruro de 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfonilo (0,297) en 1-metilpirrolidinona (14 mL) y agitó. Se agregó dimetilamina en exceso en 1-metilpirrolidinona a la solución en agitación, después de lo cual la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego, se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mL) y la mezcla se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener dimetilamida del ácido 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico como sólido cristalino, pf 213,2-215,6°C.
De un modo similar, sustituyendo el indol apropiado en la Etapa 1 y la amina apropiada en la Etapa 5, también se prepararon los siguientes compuestos:
Alilamida del ácido 5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico, EM: m/e = 354 (M+H)^{+};
5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(pirrolidin-1-sulfonil)-1H-indol, EM. m/e = 368 (M+H)^{+};
Ciclopropilmetilamida del ácido 5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico, EM: m/e = 368 (M+H)^{+};
(2-hidroxietil)-metilamida del ácido 5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico, EM: m/e = 372 (M+H)^{+};
(2-hidroxietil)-amida del ácido 5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico, EM: m/e = 372 (M+H)^{+};
5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(morfolin-4-sulfonil)-1H-indol, EM: m/e = 384 (M+H)^{+};
Amida del ácido 7-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-carboxílico, EM: m/e = 278 (M+H)^{+};
Dialilamida del ácido 1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico, EM: m/e = 359 (M+H)^{+};
Dimetilamida del ácido 5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico, EM: m/e = 306
(M+H)^{+};
Dimetilamida del ácido 7-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico, EM: m/e = 359
(M+H)^{+};
Dimetilamida del ácido 5-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico;
Dimetilamida del ácido 6-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico, EM: m/e = 342
(M+H)^{+};
Dimetilamida del ácido 6-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico, pf 189,1-192,5°C;
Metilamida del ácido 6-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico, EM: m/e = 372
(M+H)^{+};
6-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(pirrolidin-1-sulfonil)-1H-indol, EM: m/e = 376 (M+H)^{+}; y
6-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(morfolin-4-sulfonil)-1H-indol.
Ejemplo 20
Se prepararon composiciones farmacéuticas de los compuestos en cuestión, para la administración a través de varias vías, tal como se describe en este Ejemplo.
Composición para la administración oral (A)
Ingrediente % peso/peso
Ingrediente activo 20,0%
Lactosa 79,5%
Estearato de magnesio 0,5%
Los ingredientes se mezclan y dosifican en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula se aproximaría a una dosificación diaria total.
Composición para la administración oral (B)
Ingrediente % peso/peso
Ingrediente activo 20,0%
Estearato de magnesio 0,5%
Croscarmelosa de sodio 2,0%
Lactosa 76,5%
PVP (polivinilpirrolidina) 1,0%
Los ingredientes se combinaron y granularon utilizando un solvente como metanol. La formulación se seca y forma en comprimidos (que contienen aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una máquina de comprimidos apropiada.
Composición para la administración oral (C)
Ingrediente Cantidad
Compuesto activo 1,0 g
Ácido fumárico 0,5 g
Cloruro de sodio 2,0 g
Metilparabén 0,15 g
Propilparabén 0,05 g
Azúcar granulado 25,5 g
Sorbitol (solución al 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Saborizante 0,035 ml
Colorantes 0,5 mg
Agua destilada c.s. hasta 100 ml
Los ingredientes se mezclaron para formar una suspensión para la administración oral.
Formulación parenteral (IV)
Ingrediente % peso/peso
Ingrediente activo 0,25 g
Cloruro de sodio c.s. para que se torne isotónica
Agua para inyección hasta 100 ml
Se disuelve el ingrediente activo en una porción de agua para inyección. Luego, se agrega una cantidad suficiente de cloruro de sodio con agitación para que la solución se torne isotónica. Se completa el peso de la solución con el resto de agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micrones y envasa bajo condiciones estériles.
Formulación de supositorios
Ingrediente % peso/peso
Ingrediente activo 1,0%
Polietilenglicol 1000 74,5%
Polietilenglicol 4000 24,5%
Los ingredientes se funden entre sí y mezclan en un baño de vapor, y vierten en moldes que contienen 2,5 g de peso total.
Formulación tópica
Ingredientes gramos
Compuesto activo 0,2-2
Span 20 2
Tween 60 2
Aceite mineral 5
Vaselina 10
Metilparabén 15
Propilparabén 5
BHA (hidroxianisol butilado) 1
Agua c.s. 100
Todos los ingredientes, excepto agua, se combinan y calientan hasta aproximadamente 60°C con agitación. Luego, se agrega una cantidad suficiente de agua aproximadamente a 60°C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y luego se agrega agua c.s. hasta aproximadamente 100 g.
Formulaciones de pulverización nasal
Se preparan varias suspensiones acuosas, que contienen entre aproximadamente 0,025 y 0,5% decompuesto activo, como formulaciones de pulverización nasal. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes activos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa y similares. Se puede agregar ácido clorhídrico para regular el pH. Las formulaciones de pulverización nasal puede dosificarse a través de una bomba dosificadora de pulverización nasal que típicamente suministra entre aproximadamente 50 y 100 microlitros de formulación por accionamiento. Un esquema de dosificación adecuado comprende 2-4 pulverizaciones cada 4-12 horas.
Ejemplo 21 Ensayo funcional para determinar la actividad agonista alfa-1A/L
Se examinó la actividad inhibitoria de los compuestos de la presente invención in vitro a través de la determinación con colorantes fluorescentes de concentraciones intracelulares de calcio.
Preparación de células cargadas con fluo-3
Las células ováricas de hámster chino CHO-K1 que expresan los alfa-1A adrenoceptores (clon 13), se lavan 4 veces (aproximadamente 300 \muL/pocillo) con buffer lector de placa de imágenes fluorométricas (FLIPR) (solución salina tamponada de Hank (HBSS), CaCl_{2} mM, ácido ascórbico 100 \muM) con un volumen final de 150 \muL/pocillo. Se cargan las células con 50 \muL/pocillo de Fluo-3 AM 8 \muM (Molecular Probes, Eugene, OR), para una concentración final de 2 \muM de Fluo-3 AM. Luego, se incuban las células durante 60 minutos a 37°C. Después de la carga de colorante, las células se lavan 4 veces (aproximadamente 300 \muL/pocillo) con buffer FLIPR con un volumen final de 150 \muL/pocillo.
Ensayo de agonistas
El compuesto de prueba, el compuesto control y el compuesto de referencia se preparan en curvas de 8 puntos por cuadriplicado en cada placa con un rango de concentración final que oscila entre 10^{-4}M y 10^{-11} para cada compuesto. Todos los compuestos se disuelven en DMSO a 10 mM y se diluyen serialmente en buffer FLIPR.
La placa de ensayo se coloca en la cámara de incubación FLIPR y se obtiene una medición de fluorescencia de línea base (excitación a 488 nm y emisión a 510-570 nm) (intervalo 15 seg.). Luego, se inicia un ciclo experimental. La reacción comienza con la adición de 50 \muL/pocillo (a una concentración final x4) de solución del compuesto de prueba, control o de referencia, de la placa de agonistas a la placa de ensayo y a los 96 pocillos en forma simultánea. Se mide la fluorescencia 120 seg con intervalos de 1 seg. Luego, se realiza una segunda adición de ionomicina 5 \muM (50 \muL/pocillo desde una placa de ionomicina con una concentración de 5x) a la placa de ensayo. Se mide la fluorescencia durante 30 seg con intervalos de 1 seg. Todos los experimentos se llevan a cabo a temperatura ambiente.
Mediciones
Para cada placa de ensayo, se determinan las respuestas (aumento de la fluorescencia pico) en cada pocillo luego de la adición de agonista (de prueba, control y de referencia). Estas respuestas pueden expresarse como UFC (Unidades de Fluorescencia Corregidas) brutas, como % de respuesta máxima a la ionomicina u otras unidades determinadas por el investigador.
Estadística
Para el compuesto de prueba, compuesto control (bitartrato de norepinefrina (NE)) y compuesto de referencia, se determina la concentración que produce un aumento del 50% de la respuesta control (EC_{50}), utilizando métodos de ajuste de curva iterativos. Se utiliza la hoja de cálculo Excel o el software Kaleidagraf para ajustar los datos a la función logística general (E = B + E_{max} A^{nH}/A^{nH} + EC_{50}^{nH}), donde B representa las unidades de fluorescencia de línea base corregidas (definidas como cero), A es la concentración de agonista agregado y nH es la pendiente de Hill (nH) (limitada a la unidad). Los valores EC_{50} y la máxima (E_{max}) para cada curva, pueden estimarse en forma objetiva utilizando este software.
Además, se determina la actividad intrínseca (\alpha). La actividad intrínseca se define como la respuesta máxima al agonista de prueba, dividida por la respuesta máxima a un agonista pleno que actúa a través del mismo receptor. Para estos experimentos, el agonista pleno se define como bitartrato de Norepinefrina (NE) (testigo).
Tal como se utiliza en la presente, un agonista es un compuesto que produce una respuesta máxima superior al 50% de aquellas de norepinefrina con una pEC_{50} > 5,5.
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 9 son agonistas alfa-1A/L. Los valores representativos de pEC_{50} y actividad intrínseca (AI) para estos compuestos, se indican en la Tabla 2.
TABLA 2
109
Ejemplo 22 Ensayos de actividad de alfa 1A/L adrenoceptor
Los compuestos utilizados en este ejemplo eran de la empresa Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, EUA, salvo especificación contraria.
In vitro: Se eutanizaron conejos de Nueva Zelanda blancos machos (3-3,5 Kg) y ratas Sprague-Dawley (250-400 g), por aspiración de CO_{2}. Se retiró la vejiga (conejos) o la aorta (rata), el tejido extraño se diseccionó y los tejidos se colocaron en solución de Krebs oxigenada (mM: NaCl, 118,5; NaHCO_{3}, 25; dextrosa, 5; KCl, 4,8; CaCl_{2}, 2,5; MgSO_{4}, 1,2 y KH_{2}PO_{4}, 1,2). Se agregó cocaína (30 \muM), corticosterona (30 \muM), ácido ascórbico (100 \muM), indometacina (10 \muM) y propranolol (1 \muM) a la solución de Krebs para bloquear la absorción neuronal, absorción extraneuronal, auto-oxidación de catecolaminas, síntesis prostanoide, beta-adrenoceptores, respectivamente. Se agregó el antagonista de alfa-2 adrenoceptores idazoxan (0,3 \muM), Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, EUA) y el antagonista de canales sódicos nitrendipina (1 \muM, Research Biochemico International, Natick, MA, EUA) a la solución de Krebs para los experimentos en conejos y ratas, respectivamente. Se suspendieron tiras de cuello de vejiga (conejo) aproximadamente entre 0,8 y 1,2 cm de longitud y entre 2 y 3 mm de ancho, y anillos aórticos (2-4 por rata) aproximadamente d3 3 mm de ancho, cortados lo más próximo al corazón posible, en baños de tejido con camisas de agua a una tensión de reposo de 1. Los tejidos se mantuvieron a 34°C y burbujearon en forma continua con una mezcla de oxígeno/dióxido de carbono.
Se recubrieron los tejidos con norepinefrina (10 \muM) y lavaron durante 60 minutos antes de construir una primera curva concentración-efecto acumulativa con respecto a la norepinefrina. Luego, se lavaron los tejidos durante 60 minutos antes de construir una segunda curva concentración-efecto con respecto a un agonista de prueba. Se registró la concentración que produjo la respuesta máxima media (pEC_{50}) y la actividad intrínseca (con respecto a norepinefrina). Se determinaron los resultados para compuestos estándares y compuestos representativos de la presente invención. Los compuestos representativos de la presente invención indicaron actividad en este ensayo.
In vivo : Modelo de presión arterial/uretral de cerdos anestesiados
Se anestesiaron microcerdos Yucatán hembras (12-35 Kg; \geq 10 meses de edad) con cetamina (Aveco Co., Ft. Dodge, IA, EUA), y luego pentobarbital (Schering Plough Animal Health Corp., Kenilworth, N. J., EUA). Se colocó un tubo endotraqueal con manguito en la traquea y se ventiló el cerdo mecánicamente con aire ambiente bajo presión positiva. La arteria y vena femoral derecha o izquierda se aislaron y canularizaron. Una de las dos cánulas insertada en la vena femoral se utilizó para infusionar pentobarbital (5-20 mg/kg/h) a través de una bomba de infusión. La segunda cánula se utilizó para administrar los compuestos de prueba. La cánula insertada en la arteria femoral se conectó a un transductor de presión arterial (serie Gould/Statham Spectramed P23) para la medición de la presión arterial aórtica. Se colocaron electrodos de aguja subcutáneamente para registrar un ECG de derivación II de las extremidades y se monitorearon las pulsaciones cardíacas por medio de un tacómetro accionado por la onda R del ECG. Se mantuvo la temperatura corporal con una manta de agua caliente Aquamatic, modelo K-20 y la temperatura rectal se controló continuamente con un Tele-Thermometer YSi, modelo 43TA.
Luego de una laparotomía media ventral, se canularizaron ambas uretras para la exteriorización de orina. Se vació la vejiga y se insertó un catéter con un balón lleno de agua (punta de depósito de un condón látex adherido al tubo PE-190) conectado a un transductor de presión externo, a través de la vejiga por medio de una incisión de tipo "apuñadada". Se colocó el catéter de balón en la uretra y se aseguró con ligaduras de seda. Se verificó la colocación correcta del balón palpando la uretra al inflar y desinflar el balón.
Luego de la preparación quirúrgica, los gases sanguíneos (analizados mediante un analizador de gases sanguíneos Nova Stat Profile 3) y el pH se regularon aproximadamente en los límites normales, regulando la velocidad de respiración, volumen corriente, y/o presión espiratoria final positiva. Se reguló la presión intrauretral a una línea de base apropiada (20-40 cm H_{2}O) inflando o desinflando el balón. Después de un período de estabilización de 30 minutos, el cerdo se pretrató con un antagonista de beta-adrenoceptor (propranolol; 100 \mug/Kg, iv), un antagonista de alfa-2 adrenoceptor [8aR-(8aa, 12aa,13aa)]-N-[5,8a,9,10,11,12a,13,13a-octahidro-3-metoxi-6H-isoquinol[2,1-g][1,3]naftiridin-12(8H)-il)-sulfonil]propil]-metanosulfonamida (por ejemplo, preparado mediante los procedimientos que describe Clark et al., European Patent Application No. 524004 A1) anterior para compuestos de acuerdo con la presente invención) (300 \mug/Kg, iv) y un antagonista gangliónico (clorisondamina; 200 \mug/Kg, iv, preparado de acuerdo con el procedimiento que se describe en la patente de invención estadounidense No. 3.025.294). Se suministró una única administración de fenilefrina (10 \muG/Kg, iv) para verificar las respuestas de presión intrauretral y presión arterial. Una vez que la respuesta volvió a la línea de base, se administraron múltiples dosis crecientes de agonistas por vía intravenosa y se registraron las respuestas de presión intrauretral y presión arterial diastólica, máximas luego de cada dosis. Los intervalos entre las dosis variaron entre 5 y 120 minutos para permitir que las respuestas volvieran a la línea de base antes de suministrar la próxima dosis. Al término de cada experimento, se eutanizaron los cerdos con una inyección letal de pentobarbital. Se determinaron las respuestas máximas para la presión intrauretral y presión arterial diastólica para los compuestos estándares y compuestos representativos de la invención. Los compuestos representativos de la invención indicaron actividad en este ensayo.
In vivo : Modelo de presión arterial/uretral de cerdos consientes
Se entrenaron microcerdos Yucatán hembras (12-35 Kg; \geq 10 meses de edad) para que descansaran tranquilamente en una eslinga durante una semana antes de la cirugía. Para el estudio, sólo se utilizaron los cerdos que se aclimataron a la eslinga. Los cerdos se instrumentaron quirúrgicamente bajo condiciones asépticas. Se implantó un dispositivo de telemetría (Data Science International, St. Paul. MN, EUA, modelo TA11PAD-70) en el cerdo con la parte de la cánula del dispositivo en la arteria iliaca externa derecha, e introdujo en la aorta abdominal. Se colocó la parte del transmisor del dispositivo en un bolsillo creado bajo la piel cerca del punto de inserción de la cánula. Se implantó un puerto de acceso vascular (Sims Deltec, St. Paul, MN, EUA) con un catéter de silicio, para la administración intravenosa de los compuestos de prueba. La parte del catéter se insertó en la vena yugular derecha o izquierda con el puerto debajo de la piel en el área del hombro. Se saturó un transductor medidor de tensiones (SF Products, Madison, WI, EUA) a la uretra, y el cable se exteriorizó en forma dorsal. Se dejaron los cerdos al menos una semana para que se recuperen de la cirugía.
En cada día del experimento, se colocaron los cerdos en el eslinga y dejaron estabilizar antes de administrar una capa de fenilefrina (10 \mug (Kg, iv) para verificar la ubicación de la aguja en el puerto de acceso vascular y calibración de las sondas de telemetría y del transductor medidor de tensiones. Después de que la tensión uretral y la presión arterial retornaron a los valores de línea de base, se construyó una curva dosis-respuesta no acumulativa con respecto a la fenilefrina. Los intervalos entre las dosis variaron entre 5 y 120 minutos para permitir que la presión arterial retornara a los niveles de línea de base. Sesenta minutos después de que la última dosis de fenilefrina regresó a la línea de base, se construyó una segunda curva no acumulativa con respecto al compuesto de prueba. Las respuestas a los compuestos de prueba se expresaron como porcentaje de la respuesta máxima obtenida con fenilefrina. Los compuestos representativos de la invención indicaron actividad en este ensayo.
Si bien se ha descrito la presente invención con referencia a las realizaciones específicas de la misma, los expertos en el arte comprenderán que se pueden realizar varias modificaciones y que se pueden sustituir equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, se pueden realizar muchas modificaciones para adaptar una situación, material, composición de materia, procedimiento, etapa o etapas de procedimiento en particular, al objeto, espíritu y alcance de la presente invención. Todas estas modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a la presente.

Claims (31)

1. Compuestos de la fórmula general
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106
en la cual
X
es -S(O)_{n}- o -C(O)-;
A
es alquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, hidroxialquilo (C_{1-6}), o -(CH_{2})_{p}-NR^{a}R^{b};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo que comprende hidrógeno, halógeno, halógenoalquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}), hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil (C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfonilamino, alquil(C_{1-6}) aminosulfonilo, ciano, nitro, -NR^{a}R^{b}, fenilo, bencilo y benciloxi, donde dichos anillos fenilo están opcionalmente sustituidos por alquilo (C_{1-6}), halógeno, ciano, nitro, halogenoalquilo (C_{1-6}) o alcoxi (C_{1-6});
R^{5}
es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxialquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alquil(C_{1-6}) sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, hidroxialquilo (C_{1-6}), hidroxialquilamino (C_{1-6}), halógeno, halogenoalquilo (C_{1-6}), ciano, -NR^{a}R^{b}, -NR^{c}-alquileno(C_{1-6})-NR^{a}R^{b}, o R^{5} y A conjuntamente forman un radical de alquileno C_{2}-C_{3};
R^{6}
es hidrógeno o alquilo (C_{1-6});
R’ y R'' cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo (C_{1-6});
R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo que comprende hidrógeno, alquilo (C_{1-6}); hidroxialquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquil(C_{3-6}) alquilo(C_{1-6}) y arilsulfonilo, o R^{a} y R^{b} conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos también pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros, que opcionalmente incorpora un heteroátomo adicional en el anillo, seleccionado entre N, O o S;
m
es 1 ó 2;
n
es 0, 1 ó 2 con la condición de que cuando n es 0, R^{5} no sea -NR^{a}R^{b}; y
p
es 0, 1 ó 2;
o a isómeros individuales, mezclas racémicas y no racémicas de isómeros, profármacos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizados porque
X
es -S(O)_{n}- o -C(O)-;
A
es alquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, hidroxialquilo, o -(CH_{2})_{p}-NR^{a}R^{b};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, halógenoalquilo (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}), hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alquil(C_{1-6}) sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6}) sulfonil-amino, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, ciano, nitro, -NR^{a}R^{b}, fenilo, bencilo y benciloxi, donde dichos anillos fenilo están opcionalmente sustituidos por alquilo (C_{1-6}), halógeno, ciano, nitro, halogenoalquilo o alcoxi (C_{1-6});
R^{5}
es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, hidroxialquilo, hidroxialquil-amino (C_{1-6}), halógeno, halogenoalquilo (C_{1-6}), ciano, -NR^{a}R^{b}, -NR^{c}-alquileno(C_{1-6})-NR^{a}R^{b}, o R^{5} y A conjuntamente forman un radical de alquileno C_{2}-C_{3};
R^{6}
es hidrógeno o alquilo (C_{1-6});
R’ y R'' cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo (C_{1-6});
R^{a}, R^{b} y R^{c} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), o arilsulfonilo, o R^{a} y R^{b} conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos también pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros, que opcionalmente incorpora un heteroátomo adicional en el anillo, seleccionado entre N, O o S;
m
es 1 ó 2;
n
es 0, 1 ó 2 con la condición de que cuando n es 0, R^{5} no sea -NR^{a}R^{b}; y
p
es 0, 1 ó 2;
o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizados porque
X
es -S(O)_{n}-;
A
es alquilo (C_{1-6}), arilo o heteroarilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, halógenoalquilo, alquilo (C_{1-6}), hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfonilamino, alquil (C_{1-6})aminosulfonilo, ciano, nitro, -NR^{a}R^{b}, fenilo, bencilo y benciloxi, donde dichos anillos fenilo están opcionalmente sustituidos por alquilo (C_{1-6}), halógeno, ciano, nitro, halogenoalquilo, o alcoxi (C_{1-6});
R^{5}
es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, halógeno, halogenoalquilo, ciano, -NR^{a}R^{b}, -NR^{c}-alquil (C_{1-6})-NR^{a}R^{b};
R^{6}
es hidrógeno o alquilo (C_{1-6});
R’ y R'' son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo (C_{1-6});
R^{a}, R^{b} y R^{c} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o arilsulfonilo, o R^{a} y R^{b} conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros, que opcionalmente incorpora un heteroátomo adicional en el anillo, seleccionado entre N, O o S;
m
es 1 ó 2;
n
es 0, 1 ó 2 con la condición de que cuando n es 0, R^{5} no sea -NR^{a}R^{b}; y
p
es 0, 1 ó 2;
o isómeros individuales, mezclas racémicas y no racémicas de isómeros, profármacos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizados porque X es -S(O)_{n}- y n es 2.
5. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 4, caracterizados porque A es alquilo (C_{1-6}).
6. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 4, caracterizados porque A es -(CH_{2})_{p}-NR^{a}R^{b}, p es 0, 1 ó 2, y R^{a} y R^{b} son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{1-6}) o arilsulfonilo, o R^{a} y R^{b} conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos también pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que opcionalmente incorpora un heteroátomo adicional en el anillo, seleccionado entre N, O o S.
7. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 6, caracterizados porque A es -(CH_{2})_{p}-NR^{a}R^{b}, p es 0, y R^{a} y R^{b} son hidrógeno o alquilo (C_{1-6}).
8. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizados porque m es 1.
9. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizados porque m es 2.
10. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizados porque R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, cada uno independientemente de los demás, hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo(C_{1-6}) o alquilo (C_{1-6}).
11. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 10, caracterizados porque R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
12. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 10, caracterizados porque uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es halógeno, y los demás son hidrógeno.
13. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 10, caracterizados porque X es -S(O)_{n}- y n es 2.
14. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 13, caracterizados porque A es alquilo (C_{1-6}).
15. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizados porque R^{5} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}).
16. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 15, caracterizados porque R^{5} es hidrógeno.
17. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizados porque R^{5} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o hidroxietilo.
18. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizados porque X es -C(O)-.
19. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 18, caracterizados porque A es (CH_{2})_{p}-NR^{a}R^{b}, p es 0, 1 ó 2, y R^{a} y R^{b} son, cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{1-6}), cicloalquil(C_{3-6}) alquilo(C_{1-6}) y arilsulfonilo, o R^{a} y R^{b} conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos también pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que opcionalmente incorpora un heteroátomo adicional en el anillo, seleccionado entre N, O o S.
20. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 19, caracterizados porque A es -(CH_{2})_{p}-NR^{a}R^{b}, p es 0, y R^{a} y R^{b} son, cada uno independientemente del otro, hidrógeno o alquilo (C_{1-6}).
21. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 20, caracterizados porque R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son, cada uno independientemente del otro, hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo (C_{1-6}) o alquilo (C_{1-6}).
22. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1, que se seleccionan entre el grupo que comprende:
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-1H-indol,
6-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-indol,
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metanosulfonil-2-metil-1H-indol,
1-[1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etil]-3-metano-sulfonil-1H-indol,
dimetilamida del ácido 6-bromo-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-carboxílico,
7-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metano-sulfonil-1H-indol,
1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-7-fluoro-3-metanosulfonil-2-metil-1H-indol, y
dimetilamida del ácido 6-cloro-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-sulfónico.
23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz al menos de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable.
24. La composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 23, caracterizada porque dicho al menos un compuesto es adecuado para la administración a un sujeto que padece un estado de enfermedad que se alivia a través del tratamiento con un agonista del receptor alfa-1A/L.
25. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I de acuerdo con la Reivindicación 1, que consiste en someter a reacción un compuesto que tiene la fórmula general
107
en la cual B es un grupo ciano o un grupo de ácido carboxílico o éster, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R’, R'', n, X y A son tal como se han definido en la Reivindicación 1,
con una alquilendiamina apropiada para obtener un compuesto de la fórmula general
108
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R’, R'', n, m, X y A son tal como se han definido en la Reivindicación 1.
26. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, siempre que se preparen a través de un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 25.
27. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para uso como sustancias terapéuticamente activas.
28. El empleo de compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de medicamentos para prevenir, aliviar o tratar un trastorno modulado por alfa-1A/L adrenoceptores, caracterizado porque el trastorno se selecciona entre los grupos que comprenden incontinencia de urgencia, incontinencia de esfuerzo, incontinencia por rebosamiento, incontinencia funcional, disfunción sexual, congestión nasal, sinusitis, otitis y trastornos del SNC seleccionados entre el grupo que comprende depresión, ansiedad, demencia, senilidad, enfermedad de Alzheimer, deficiencias en la atención y el conocimiento, y trastornos alimenticios tales como obesidad, bulimia y anorexia.
29. El empleo de acuerdo con la Reivindicación 28, caracterizado porque el trastorno es incontinencia urinaria.
30. El empleo de acuerdo con la Reivindicación 28, caracterizado porque el trastorno es congestión nasal, sinusitis u otitis.
31. El empleo de acuerdo con la Reivindicación 28, caracterizado porque el trastorno es disfunción sexual.
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