PT1003546E - Processos para o tratamento de pacientes que padecem de esclerose múltipla utilizando interferão de consenso - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
PROCESSOS PARA O TRATAMENTO DE PACIENTES QUE PADECEM DE ESCLEROSE MÚLTIPLA UTILIZANDO INTERPERÃO DE
CONSENSO A presente invenção tem por objecto processos para a prevenção e o tratamento de pacientes que sofrem de esclerose múltipla (EM), utilizando interferão de consenso (IFN-con).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória que causa desmielinização do sistema nervoso central (SNC), caracterizada clinicamente por recaídas e remissões que, muitas vezes, levam a uma deterioração física progressiva. A EM é o distúrbio neurológico incapacitante mais comum, afectando adultos brancos, jovens. Pelo menos 350.000 americanos têm EM, sendo que há duas vezes mais mulheres afectadas do que homens. A EM começa normalmente por volta dos 15 aos 5 0 anos; a média de idade de início é de 30. O risco de EM varia consoante a área geográfica e aumenta à medida que o sítio onde se vive se afasta para norte ou para sul do Equador. A etiologia e a patogénese precisas da doença permanecem desconhecidas; contudo, têm sido identificadas caracterí-sticas patológicas, genéticas e imunológicas que sugerem que a doença tem uma base auto-imunitária; ver, por exemplo, Waksman, et al. , Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 175: 282-294 (1984) e Hafler et al., Immunol. Rev., 100: 307-332 (1987). A EM segue um curso variado, muitas vezes imprevisível, mas normalmente é categorizada em quatro formas largamente 1 reconhecidas: recaída - remissão (~25 % de casos); recaída -progressão (~40 % de casos); crónica - progressiva (~15 % de casos); e benigna (~20 % de casos). Praticamente todos os pacientes com EM sofrem de sintomas tais como fadiga, espasticidade (hipertonia acentuada dos músculos do esqueleto com rigidez e exagero dos reflexos osteotendinosos), tremor, diminuição da mobilidade, depressão, dor, complicações urológicas e deterioração cognitiva nalgum momento durante o decurso da doença. A EM normalmente é incurável, mas é, em grande parte, tratável. A maior parte dos tratamentos são sintomáticos; isto é, eles eliminam ou previnem um sintoma, sem serem capazes de reparar o defeito subjacente de desmielinização, embora os corticoesteróides e os imuno-supressores de largo espectro demonstrem benefícios transitórios de alteração da doença. Os corticoesteroides podem reduzir a duração de erupções da doença, enquanto alguns imuno-supressores, por exemplo, Imuran® da Burroughs-Wellcome são conhecidos por minorarem o número dessas erupções experimentadas pelos pacientes com EM.
Os interferões são uma sub-classe de citocinas que exibe tanto actividade antiviral como anti-proliferativa. Com base nas propriedades bioquímicas e imunológicas, os interferões humanos de ocorrência natural são agrupados em três classes: interferão alfa (leucócito), interferão beta (fibroblasto) e interferão gama (imunitário). O interferão alfa já está aprovado nos Estados Unidos e noutros países para o tratamento da leucemia das células dos cabelos, verrugas venéreas, sarcoma de Kaposi (um cancro que vulgarmente aflige os pacientes que sofrem do Síndroma da Imuno-deficiência Adquirida (SIDA)) e hepatite crónica não A e não B. Duas variantes do interferão alfa receberam aprovação para utilização terapêutica: interferão alfa-2a, comercializado com o nome comercial Roferon®-A e interferão alfa-2b, comercializado com o nome comercial INTRON® A. As sequências de aminoácidos de Roferon®-A e de INTRON® A diferem numa única posição mas, pelo contrário são idênticos à sequência de aminoácidos do interferão alfa do sub-tipo 2 (sub-tipo A)
Para além das indicações do rótulo, o interferão alfa está a ser utilizado ou apenas avaliado ou em conjugação com agentes quimioterapêuticos numa variedade de outros distúrbios da proliferação celular, incluindo leucemia mielogénica crónica, mieloma múltiplo, cancro superficial da bexiga, cancros da pele (carcinoma basocelular e melanoma maligno), carcinoma das células renais, cancro do ovário, linfoma das células T cutâneas e linfocíticas de baixo grau e glioma. 0 interferão alfa pode ser efectivo em combinação com outros agentes quimioterapêuticos para o tratamento de tumores sólidos que aparecem no pulmão, cancros colo-rectais e da mama (ver Rosenberg et al. "Principies and Applications of Biologic Therapy" in Câncer: Principies and Practices of Oncology, 3a ed. , Devita et al. , eds. pp. 301-547 (1989), Balmer DICP, Ann Pharmacother 24, 761-768 (1990)),
Os interferões do tipo I (por exemplo, interferão alfa e interferão beta) são conhecidos por afectarem uma variedade de funções celulares, incluindo a replicação do ADN e do ARN e a síntese de proteínas, tanto em células normais como anormais. Assim, os efeitos citotóxicos do interferão não se restringem ao tumor ou às células infectadas pelo vírus, mas também se manifestam em células normais, saudáveis. Como resultado, aparecem efeitos colaterais indesejáveis durante a terapia com interferões, particularmente quando são necessárias doses elevadas. A administração de interferão pode levar à supressão de mielina que resulta na redução dos 3 glóbulos vermelhos do sangue, nos glóbulos brancos do sangue e nos níveis de plaquetas. Doses mais elevadas de interferão normalmente dão origem a sintomas semelhantes a gripe (por exemplo, febre, fadiga, dores de cabeça e calafrios), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, anorexia, náusea e diarreia), vertigem e tosse. Seria útil reduzir ou eliminar os efeitos colaterais indesejáveis da terapia com interferões sem diminuir os benefícios terapêuticos dessa terapia. A Betaseron® (interferão beta-lb recombinante da Schering Corp) foi o primeiro fármaco indicado específicamente para o tratamento da EM. Num ensaio clínico importante, verificou-se que a Betaseron® era efectiva na redução do número e severidade das exacerbações ou recaídas sofridas pelos pacientes com EM, assim como se evidenciou, por meio da imagem por ressonância magnética (IRM), o decréscimo da actividade da EM no cérebro. É importante dizer que os resultados do ensaio dizem respeito apenas ao grupo de pacientes de recaída - remissão, já que outras formas de EM não estavam representadas no ensaio. Além disso, o ensaio não mostrou efeitos benéficos do fármaco na inaptidão final da EM durante os 2 a 3 anos do estudo e a eficácia do fármaco é significativamente prejudicada pelos seus efeitos colaterais.
As patentes de invenção norte-americanas U.S. Nos. 4.695.623. 4.897.471 e 5.541.293 descrevem novos polipépti-dos do interferão humano que comportam sequências de aminoácidos que incluem aminoácidos comuns ou predominantes encontrados em cada posição entre os polipéptidos do sub-tipo do interferão alfa de ocorrência natural e são designados como interferões de consenso (IFN-con). As sequências de aminoácidos de IFN-com descritas são designadas por IFN-coni, IFN-con2 e IFNcon3. A preparação de genes produzidos que que codificam IFN-con e a expressão dos referidos genes em Eh_ 4 coli também está descrita. Os estudos in vitro que comparam as actividade antiviral relativa, a actividade antiproliferativa e as actividades das células assassinas naturais do IFN-con recombinante quer com leucócitos quer com outros tipos de interferões recombinantes demonstram que o IFN-con exibe uma actividade altamente significativa quando comparada numa base da massa; Ozes et al. , J Interferon Research, 12: 55-59, 1992. A patente de invenção norte-americana U.S. No. 5.372.808 descreve processos de tratamento de doenças que utilizam o interferão de consenso. Demonstrou-se que IFN-con, quando utilizado no tratamento de doenças susceptíveis de serem tratadas por meio de interferões alfa, não causa o mesmo grau de efeitos colaterais nos pacientes que os interferões alfa. Também se demonstrou que se podem utilizar doses de IFN-con 3 a 5 vezes mais altas, o que leva a um aumento dos benefícios terapêuticos, sem praticamente nenhum aumento correspondente na frequência ou na severidade de efeitos colaterais indesejáveis.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção descreve processos de tratamento de esclerose múltipla por meio da administração aos pacientes que dela necessitam, de uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de IFN-con. A presente invenção tem por base a verificação de que o IFN-con! era capaz de atenuar significativamente, de uma forma dependente da dose, a severidade clínica da encefalomielite alérgica experimental (EAE) depois da imunização com homegeneizado do SNC (de cobaia). Além disso, a combinação de IFN-coni com outras terapêuticas, por exemplo, IL-la, é aianda mais eficaz na 5 atenuação dos isnais clínicos da encefalomielite alérgica experimental (EAE).
De acordo com a presente invenção, providencia-se a utilização de interferão de consenso (IFN-con) em combinação com outro agente activo seleccionado entre péptidos, moléculas pequenas ou proteínas, na preparação de um medicamento para a prevenção e ou tratamento de esclerose múltipla. De acordo com a presente invenção, providencia-se também a utilização de interferão de consenso (IFN-con) na preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de esclerose múltipla por meio da administração com outro agente activo seleccionado entre péptidos, moléculas pequenas ou proteínas. De acordo com a presente invenção, providencia-se ainda uma combinação do interferão de consenso (IFN-con) e do antagonista do receptor de interleucina-1 (ar-IL-1) para ser utilizado na prevenção e ou no tratamento de esclerose múltipla e uma composição farmacêutica que compreende o interferão de consenso (IFN-con) e o antagonista do receptor de interleucina-1 (ar-IL-1). 0 IFN-con é um polipéptido de ocorrência não natural com actividade antiproliferativa e antiviral. Preferencialmente, o IFN-con é um polipéptido comportando a sequência de aminoácidos de IFN-coni, IFN-con2, ou IFN-con3. O mais preferencial é que IFN-con tenha a sequência de aminoácidos de IFN-con!.
Deve entender-se que tanto a descrição geral anterior como a descrição detalhada que se segue são exemplos e são apenas explanatõrios e não são restritivos da presente invenção conforme ela é reivindicada. 6
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 é um gráfico de barras que descreve o efeito da dosagem diária de IFN-con começando no dia 0 após a imunização consoante a severidade clínica em GP EAE. 0,3, 0,1, 0,03 e 0,01 mg/kg IFN-con administrados s.c. uma vez por dia quando comparado com o veículo passados 14 dias de tratamento. A fig. 2 é um gráfico de barras que descreve o efeito da dosagem diária de todos os outros IFN-con começando no dia 0 após a imunização consoante a severidade clínica em GP EAE. 0,3, 0,1, 0,03 e 0,01 mg/kg IFN-con administrados s.c. uma vez por dia quando comparado com o veículo passados 14 dias de tratamento. A fig. 3 representa um gráfico de barras que descreve o efeito da dosagem diária de IFN-con começando no dia 4 após a imunização consoante a severidade clínica em GP EAE. 0,3 e 0,1 mg/kg IFN-con administrados s.c. uma vez por dia quando comparado com o veículo passados 14 dias de tratamento. A fig. 4 représenta um gráfico de barras que descreve o efeito da dosagem diária de 1,0 mg/kg de IFN-con no dia 0, no dia 4, no dia 7 e no dia 11 vs. a dosagem diária de 0,3 mg/kg de IFN-con com uma severidade clínica em EAE de GP. As amostras de IFN-con foram administradas s.c. uma vez por dia e foram comparadas com o veículo passados 14 dias de tratamento. A fig. 5 representa um gráfico de barras que descreve o efeito da dosagem diária de 0,03 mg/kg de IFN-con vs. a dosagem diária de 100 mg/kg de ar-IL-1 vs uma dosagem diária de 10 mg/kg de ar-IL-1 com uma severidade clínica em EAE de 7 GP. As dosagens iniciaram-se no dia 0 após a imunização. O IFN-con foi administrado s.c. uma vez por dia e o ar-IL-1 foi administrado s.c. três vezes por dia. As amostras de IFN-con e de ar-IL-1 foram comparadas com o veículo passados 14 dias de tratamento. A fig. 6 representa um gráfico de barras que descreve o efeito da terapia de combinação de IFN-con + ar-IL-1 em severidade clínica de EAE de GP. O IFN-con foi administrado s.c. uma vez por dia e o ar-IL-1 foi administrado s.c. três vezes por dia. Uma das combinações compreendia 0,03 mg/kg de IFN-con + 100 mg/kg de ar-IL-1 e uma outra combinação compreendia 0,03 mg/kg de IFN-con + 10 mg/kg de ar-IL-1 e foram comparadas com 0,03 mg/kg de IFN-con isolado e com o veículo passados 14 dias de tratamento. A fig. 7 representa um gráfico de barras que descreve o efeito de IFN-con, ar-IL-1, IFN-con + ar-IL-1 e veículo no ganho de peso de EAE de GP. O IFN-con (0,03 e 1,0 mg/kg) foi administrado s.c. uma vez por dia e o ar-IL-1 (10 e 100 mU/kg) foi administrado s.c. três vezes por dia. Também se ensaiou uma combinação que compreende 0,03 mg/kg de IFN-con + 100 mg/kg de ar-IL-1 e uma outra combinação compreendia 0,03 mg/kg de IFN-con + 10 mg/kg de ar-IL-1 e todas as amostras ensaidas foram comparadas com o ganho de peso numa cobaia normal, passados 14 dias de tratamento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Tal como se fez notar antes, a presente invenção tem por objecto processos para a prevenção e o tratamento de esclerose múltipla em pacientes que sofrem dessa doença. O processo compreende a administração de uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de interferão de 8 consenso a um paciente que sofre de EM. Além disso, a presente invenção tem por objecto processos para a prevenção ou o tratamento de EM compreendendo a administração de interferão de consenso em combinação com outro agente activo, por exemplo, ar-IL-1.
Tal como se utiliza aqui, o interferão humano de consenso (IFN-con) significa um polipéptido de ocorrência não natural que inclui, predominantemente, os resíduos de aminoácidos que são comuns a um sub-conjunto de IFN-a representativo da maioria das sequências do sub-tipo do interferão dos leucócitos humanos de ocorrência natural e que incluem, em uma ou mais posições em que não há um aminoácido comum a todos os sub-tipos, um aminoácido que ocorre predominantemente nessa posição e em nenhuma ocasião inclui qualquer resíduo de aminoácido que exista nessa posição em pelo menos um sub-tipo de ocorrência natural. IFN-com engloba, mas não se limita às sequências de aminoácidos designadas por IFN-con1( IFN-con2 e IFN-con3 que estão descritas nas patetnes de invenção norte-americanas todas da mesma propriedade U.S. Nos. 4.695.623. 4.897.471 e 5.541.293. As sequências de ADN que codificam IFN-con podem ser sintetizadas tal como se descreveu nas patentes de invenção mencionadas antes ou noutros processos padrão.
Os polipéptidos de IFN-con são preferencialmente os produtos de expressão de sequências de ADN produzidas, transformadas ou transfectadas para bactérias hospedeiras, especialmente E. coli. Isto é, IFN-con é IFN-con recom-binante. IFN-con produz-se preferencialmente em E, coli e é purificado pelos processos conhecidos pelos especialistas na matéria e descritos, de forma geral, em Klein et al., J. Chromatog. 454: 205-215 (1988). O IFN-coni purificado desta forma é relatado como tendo uma actividade específica de 3 x 109 unidades/mg de proteína conforme medido no ensaio de inibição do efeito citopático utilizando a linha de células humanas T98G; Fish et al. J. Interferon Res. 9, 97-114 (1989) . 0 IFN-con pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com outros agentes activos para o tratamento de EM. Os agentes activos contemplados para serem utilizados são compostos sintéticos ou naturais que exibem um efeito biológico quando se introduz numa criatura viva e inclui péptidos, moléculas pequenas, hidratos de carbono, ácidos nucleicos, lípidos e proteínas. As proteínas contempladas para serem utilizadas incluem citocinas potentes, incluindo vários factores hematopoiéticos tais como factor de estimulação de colónias de granulócitos (FEC-G) , factor de crescimento de queratinócitos (FCQ), factor de células indiferenciadas (FCI). Factor de diferenciação do crescimento de megacariócitos (FDCM), factor de estimulação de colónias de granulócitos e macrófagos (FEC-MG), os interferões (alfa, beta e gama), as interleucinas (2-12), eritropoietina (EPO), factor de crescimento de fibroblasto (FCF) , factor de células indiferenciadas (FCI) , factor de crescimento dos nervos (FCN), factor neurotrófico derivado do cérebro (FNDC), factor neurotrófico 3 (NT3), factor de crescimento derivado de plaquetas (FCDP), factor de crescimento do tumor (alfa, beta), antagonista do receptor de interleucina-1 (ar-IL-1), osteoprotegerina (OPG), factor neurotrófico derivado da linha de células gliais (FNDG), inibidores de p38 e proteína da obesidade (proteína da OB) . Num enquadramento preferido, utiliza-se IFN-con em conjunto com uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de ar-IL-1. 0 antagonista do receptor de interleucina-1 (ar-IL-1) é uma proteína humana que actua como um inibidor natural da 10 interleucina-1. Os antagonistas de receptores preferidos, assim como os processos de os produzir e a sua utilização estão descritos na patente de invenção norte-americana U.S. No. 5.075.222 (referida aqui como a patente de invenção '222); as patentes de invenção WO 91/08285; WO 91/17184; AU 9173636; WO 92/16221; W093/21946; o pedido provisional da patente de invenção norte-americana 60/011.419 registado em 9 de Fev., 1996 por Collins, intitulada na carta de transmissão do pedido provisional da patente de invenção como "COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING INFLAMMATORY DISEASES"; o pedido provisional da patente de invenção norte-americana 60/032,789 registado em 6 de Dez. de 1996 por Collins e Bevilacqua, intitulada na carta de transmissão do pedido provisional da patente de invenção como "COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING INFLAMMATORY DISEASES"; as patetnes de invenção WO 94/06457; WO 94/21275; a patente de invenção francesa FR 2706772; a patente de invenção WO 94/21235; a patente de invenção alemã DE 4219626, as patentes de invenção WO 94/20517; e WO 96/22793. As proteínas incluem antagonistas do receptor de IL-1 glicosiladas assim como não glicosiladas.
Especificamente, descrevem-se três formas úteis de ar-IL-1 e as suas variantes na patente de invenção '222. O primeiro deles, o ar-IL-Ια é caracterizado como uma molécula de 22-23 kD por meio de electrof orese em gel de poliacrilamida e sulfato de dodecilo e sódio (EGPA-SDS) (SDS-PAGE na literatura inglesa) com um ponto isoeléctrico aproximado de 4,8, eluindo-se de uma coluna Mono Q FPLC a aproximadamente NaCl 52 mM no seio de tampão de Tris, a pH 7,6. O segundo, o ar-IL-Ιβ, é caracterizado como uma proteína de 22-23 kD, eluindo-se de uma coluna Mono Q FPLC a aproximadamente NaCl 48 mM. Tanto ar-IL-Ια como ar-IL-Ιβ são glicosilados. O terceiro, o ar-IL-lx é caracterizado como uma proteína de 3 0 kD, eluindo-se de uma coluna Mono Q FPLC a aproximadamente NaCl 4 8 mM e não é glicosilado. Estes três inibidores possuem actividades funcionais e imunológicas semelhantes.
Os processos para a produção de ar-IL-1 estão também descritos na patente de invenção '222. Um dos processos descritos do isolamento de ar-IL-1 de monócitos humanos, onde elas são produzidas naturalmente. Um segundo processo descrito envolve o isolamento do gene responsável pela codificação do ar-IL-1, a clonagem do gene em vectores e tipos de células apropriados, expressando o gene para produzir os inibidores e colher os inibidores. Este último processo, que é um exemplo dos processos de ADN recombinante, em geral, é um processo preferido. Os processos de ADN recombinante são preferidos, em parte, porque são capazes de conseguir quantidades comparativamente maiores de proteína com uma pureza maior. Assim, a presente invenção também engloba ar-IL-1 cotendo um grupo metionilo no terminal N como uma consequência da expressão em células procarióticas, tais como E. coli.
Em geral, compreendidas pela presente invenção estão as composições farmacêuticas que compreendem quantidades efectivas de proteínas ou produtos derivados da presente invenção em conjunto com diluentes, estabilizantes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adjuvantes e/ou veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042) páginas 1435-712. Uma quantidade efectiva do ingrediente activo é uma quantidade efectiva sob os pontos de vista terapêutico, profiláctico ou de diagnóstico, que pode ser facilmente determinada por um especialista na matéria, tendo em consideração factores como o peso do corpo, a idade, os fins terapêuticos, profilácticos ou de diagnóstico e a taxa de libertação desejada.
Formas particularmente úteis de administração das formulações contendo IFN-con para a libertação sistémica são a via sub-cutânea, intramuscular, intravenosa e intranasal. Também contempladas estão a libertação intraventicular e intratecal de IFN-con. Independentemente da forma de administração, a dose específica é calculada de acordo com o peso aproximado do corpo do paciente. Realiza-se por rotina um refinamento dos cálculos necessário para determinar a dosagem apropriada para o tratamento, realizado por especialistas na matéria, especialmente à luz da informação sobre a dosagem e os ensaios aqui descritos. As doses particularmente úteis de IFN-con no tratamento da EM, por exemplo, estarão no intervalo de 6-15 pg administrados subcutaneamente três vezes por semana. A encefalomielite alérgica experimental (EAE), um modelo de murino de uma doença de desmielinização inflamatória auto-imunitária do CNS, tem sido aceito como providenciando um modelo excelente para avaliar as intervenções para alterar o curso da EM humana. A EAE desenvolve-se em animais injectados com proteínas da espinal-medula e pode também ser induzida por uma transferência passiva dos clones das células T que se torna reactiva para certos antigénios de mielina (por exemplo, proteína básica de mielina). 0 interferão de rato natural, parental (IV) (105 unidades) pode suprimir parcialmente a EAE aguda em ratos Lewis macho; Abreu et al., Irmunol. Commun. , 11: 1-7 (1982) e inibe a EAE localizada, hiperaguda, passiva quando administrado no mesmo dia que a inoculação do imunogénio; Abreu et al. , Int. Arch. Allergy Appl. Inmunol., 72g 30-33 (1983). Outras citocinas administradas parentericamente, tal como FCT-β, podem 13 diminuir a doença clínica e a inflamação no cérebro e a espinal-medula na EAE; Johns et al., J. Immunol. , 147: 1792-1796 (1991).
No exemplo 1 dado a seguir, mostra-se que o IFN-con! é eficaz a atenuar marcadamente, de uma forma dependente da dose, a severidade clínica de EAE depois da imunização com homogeneizado de SNC (cobaia) . O exemplo 2 demonstra que a combinação de IFN-con! com ar-IL-1 é ainda mais eficaz ao atenuar os sais clínicos de EAE, com as melhorias do ganho de peso associadas parecendo ser sinérgicas. Os exemplos são dados para ilustrar de uma forma mais completa a presente invenção mas não estão construídos como limitativos do seu âmbito. EXEMPLO 1
Neste exemplo, mostra-se que IFN-coni é eficaz a atenuar marcadamente, de uma forma dependente da dose, a severidade clínica de EAE após a imunização com homogeneizado de SNC (cobaia). A. Descrição do produto
Produziu-se o IFN-conx em E. coli utilizando processos descritos nas patentes de invenção norte-americanas U.S. Nos. 4.695.623 e 4.897.471. IFN-coni foi purificado por meio de processos geralmente descritos em Klein et al., supra (1988). Por administração subcutânea, no presente estudo, o IFN-coni é fornecido sob a forma de uma solução de proteína esterilizada, incolor, clara, livre de partículas e formulada num tampão aquoso antes de sofrer a filtração esterilizada e o enchimento dos frascos. 0 IFN-con! recombinante é menos do que 95 % puro. 14 B. Desenho do modelo
Anestesiaram-se cobaias fêmeas da estirpe 13 (175-200 gramas) com isoflurano a 2 % + 02 e imunizaram-se no dia 0 com 0,5 mL de uma emulsão contendo um homogeneizado do SBC de cérebro singénico + espinal medula (12 gramas) no seio de 24 mL de uma solução salina tamponada com fosfato, 24 mL de adjuvante de Freund contendo 2,5 mg/mL de M. Tuberclosis H37Ra (Difco Lab, MI). Injectou-se a informação intradermicamente em 4 - 5 sítios na região do pescoço das cobaias.
Todas as injecções de IFN-cona e veículo foram dadas subcutaneamente e há vários regimes de tratamento para IFN-coni: 1) o tratamento (0,01-0,3 mg/kg) começou no dia da imunização e continuou todos os dias até ao dia do sacrifício (dia 14): 2) o tratamento (0,01-0,3 mg/kg) começou no dia da imunização e continuou todos os dias até ao dia do sacrifício; 3) o tratamento (0,3 mg/kg e 0,1 mg/kg) começou no dia 4 após a imunização e continuou todos os dias até ao dia do sacrifício; e 4) o tratamento (1 mg/kg) começou no dia da imunização e continuou nos dias 4, 7 e 11 até ao dia da imunização. A avaliação das doenças clínicas baseia-se num sistema padrão de pontuação de 0-5 e realizou-se todos os dias durante um período de 14 dias. O espectro da classificação foi o seguinte: 0, normal; 1, fraqueza nos membros posteriores; 2, paresia nos 2 membros posteriores ou paralisia em 1 dos membros posteriores; 3, paralisia em ambos os membros posteriores; 4, moribundo; e 5, morte.
Sacrificaram-se as cobaias que sobreviveram no dia 14 e retirou-se o respectivo cérebro e a espinal-medula para exame histológico. A pontuação clínica integrada para cada cobaia 15 durante todo o decurso da doença foi calculada como a área sob a curva das pontuações clínicas diárias versus o tempo (unidades arbitrárias). Os valores dos grupos tratados foram comparados, sob o ponto de vista estatístico, com os do grupo de controlo de veículo utilizando o teste de Mann-Whitney. C. Resultados 0 processo de imunização produziu sinais clínicos a começar no dia 8-10. Em geral, a severidade dos sinais clínicos aumenta com o tempo. Todos os animais injectados com veículo morreram 11 dias após a imunização.
Tal como se mostra na figura 1, o IFN-coni (0,01-0,3 mg/kg s.c.) reduziu significativamente (p<0,.05; p<0,01) os sinais clínicos de uma forma dependente da dose. Este efeito dependente da dose também foi observado com todos os outros regimes de dosagem diários (figura 2). O IFN-coni (0,3 e 0.1 mg/kg s.c.) com doses diárias iniciadas no 4 o dia após a imunização atenuou a severidade clínica de 87 % e 75 %, respectivamente (figura 3). O IFN-coni (1 mg/kg s.c.) dado nos dias 0, 4, 7 & 11 após a imunização atenuou significati vamente (p < 0,002) a severidade de 80 % (figura 4). Finalmente, o exame inicial dos animais tratados com IFN-coni mostrou que o número de células inflamatórias no tecido da espinal-medula tinha diminuído dentro do SNC quando comparado com o dos animais tratados com veículo. EXEMPLO 2
Neste exemplo, mostra-se que a terapia de combinação envolvendo IFN-coni e ar-IL-1 é eficaz a atenuar marcadamente a severidade clínica de EAE depois da imunização com homogeneizado do SNC (cobaia) . Além disso, parece que a perda de peso causada pelo tratamento com IFN-σοηι pode ser melhorada pela co-administração de ar-IL-1. A. Descrições dos produtos
Produziu-se IFN-coni tal como descrito no exemplo 1 anterior. Produziu-se ar-IL-1 em E, coli utilizando processos tais como os descritos, por exemplo, na patente de invenção norte-americana U.S. n° 5.0754.222. Para a administração subcutânea no corrente estudo, o ar-IL-1 foi fornecido sob a forma de uma solução de proteína esterilizada, clara, incolor, no seio de um tampão aquoso antes de sofrer uma filtração esterilizada e de se encher em frascos. O ar-IL-1 é pelo menos 95 % puro. B. Desenho do modelo
Anestesiaram-se cobaias fêmeas da estirpe 13 (175-200 gramas) com isoflurano + 02 a 2 % e imunizaram-se no dia 0 com 0,5 mL de uma emulsão contendo um homogeneizado de SNC de cérebro singénico + espinal-medula (12 gramas) no seio de 24 mL de solução salina tamponada com fosfato, 24 mL de adjuvante de Freund contendo 2,5 mg/mL de M. Tuberclosis H37Ra (Difco Lab, MI). Injectou-se a emulsão intra-dermicamente em 4 - 5 sítios na região do pescoço das cobaias.
Todas as injecções de IFN-con1; veículo ou ar-IL-1 foram dadas subcutaneamenet e utilizaram-se três regimes de tratamento: 1) ar-IL-1 a 100 mg/kg ou 10 mg/kg s.c. ytês vezes por dia, começando no dia 0 vs IFN-coni a 0,03 mg/kg dado uma vez por dia; 2) combinação de ar-IL-1 (100 mg/kg s.c. 3 vezes/dia) + IFN-conx (0,03 mg/kg s.c. 1 veze/dia) e ar-IL-1 (10 mg/kg s.c. 3 vezes/dia) +1 FNconi (0,03 mg/kg 17 s.c. 1 vez/dia). O tratamento (0,01-0,3 mg/kg) começou no dia da imunização e continuou todos os dias até ao dia do sacrifício (dia 14). A avaliação clínica da doença foi realizada como se descreveu no exemplo 1 anterior. C. Resultados
Tal como se descreveu no exemplo 1 anterior, o processo de imunização produziu sinais clínicos que começaram nos dias 8 - 10. Em geral, a severidade dos sinais clínicos aumentou com o tempo. Todos os animais aos quais se injectou veículos morreram por volta do dia 11 após a imunização.
Como se mostra na figura 5, o ar-IL-1 a 100 mg/kg ou 10 mg/kg administrado s.c. três vezes por dia, começando no dia 0, atenuou os sinais clínicos de 53 % e 49 % respectivamente, quando comparado com a atenuação de 30 % observada com a administração de IFN-coni (0,03 mg/kg s.c. 1 vez por dia). A combinação de ar-IL-1 (100 mg/kg s.c. 3 vezes por dia + IFN-coni (0,03 mg/kg s.c. 1 vez por dia) ou ar-IL-1 (10 mg/kg s.c. 3 vezes por dia + IFN-coni (0,03 mg/kg s.c. 1 vez por dia) atenuou os sinais clínicos de 73 % e 84 % respectivamente (figura 6) . Além disso, as combinações aumentaram significativamente o ganho de peso nos animais quando comparados com os animais tratados com veículos (figura 7).
Lisboa, 27 de Outubro de 2006
Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de interferão de consenso (IFN-con) em combinação com outro agente activo seleccionado entre péptidos, moléculas ou proteínas pequenas, caracterizada por se destinar à preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de esclerose múltipla.
- 2. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o referido interferão de consenso e o referido agente activo serem administrados separadamente.
- 3. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o referido interferão de consenso e o referido agente activo serem administrados em combinação.
- 4. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo facto de o referido interferão de consenso se seleccionar entre IFN-con1( IFN-con2, ou IFN-con3.
- 5. Utilização, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo facto de o referido interferão de consenso ser o IFN-coni.
- 6. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo facto de o referido interferão de consenso ser um produto de expressão procariõtica de uma sequência exógena de ADN. 1
- 7. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo facto de o referido agente activo ser uma proteína.
- 8. Utilização, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo facto de a referida proteína ser um antagonista do receptor de interleucina-1.
- 9. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo facto de o referido interferão de consenso e o referido agente activo serem para administração no seio de um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 10. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo facto de o referido interferão de consenso e o referido agente activo serem para administração oral, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intranasal, intraventricular, intratecal ou intralesional.
- 11. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo facto de o referido interferão de consenso ser para administração subcutânea numa dose de 6-15 pg três vezes por semana.
- 12. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de o referido interferão de consenso ser IFN-coni e o agente activo ser ar-IL-1 e em que o medicamento se destina a melhorar a perda de peso causada pelo tratamento com IFN-con. 2
- 13. Combinação de interferão de consenso (IFN-con) e antagonista do receptor de interleucina-1 (ar-IL-1) caracterizada pelo facto de ser utilizada na prevenção ou no tratamento de esclerose múltipla.
- 14. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender o interferão de consenso (IFN-con) e o antagonista do receptor de interleucina-1 (ar-IL-1).
- 15. Combinação ou composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizadas pelo facto de o referido interferão de consenso se seleccionar entre IFN-coni, IFN-con2, ou IFN-con3.
- 16. Combinação ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadas pelo facto de o referido interferão de consenso ser IFN-coni.
- 17. Combinação ou composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizadas pelo facto de o referido interferão de consenso ser um produto de expressão procariótica de uma sequência exógena de ADN. Lisboa, 27 de Outubro de 2006 3
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