JP2001515047A - コンセンサスインターフェロンを使用する多発性硬化症患者の治療方法 - Google Patents
コンセンサスインターフェロンを使用する多発性硬化症患者の治療方法Info
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Abstract
Description
性硬化症(MS)患者の予防及び治療方法に関する。
しばしば進行性身体障害に至る中枢神経系(CNS)の炎症性脱髄疾患である。
MSは極めてよく知られた廃疾性神経障害であり、患者には青年期の白人が多い
。アメリカ人には少なくとも350,000人のMS患者が存在し、女性患者の
数は男性患者の2倍である。MSは概して15歳から50歳までの間に発病する
。平均発病年齢は30歳である。MSの危険性は地域によって違っており、居住
地が赤道から南北に遠ざかるほど危険性が高い。
的、遺伝学的及び免疫学的特徴は同定されており、これらの特徴はこの疾患が自
己免疫に基づくことを示唆している。例えば、Waksmanら,Proc.S
oc.Exp.Biol.Med.,175:282−294(1984)及び
Haflerら,Immunol.Rev.,100:307−332(198
7)参照。MSの経過は様々でしばしば予測できないが、典型的には再発−寛解
(25%以下の症例);再発−進行(40%以下の症例);慢性−進行(15%
以下の症例);及び良性(20%以下の症例)の4つの形態に大きく識別され、
通常はそのいずれかの形態に分類される。ほぼすべてのMS患者が疾病の経過中
のある時期に、疲労、痙直、振顫、運動機能低下、抑鬱、疼痛、泌尿器合併症及
び認識障害のような症状に苦しむ。
の治療は対症療法である。即ち、これらの治療は症状を軽減または予防するが、
根本的な欠陥である脱髄を治癒することはできない。但し、コルチコステロイド
及び多くの免疫抑制剤は一過性の疾病変質効果を示す。コルチコステロイドは疾
病の再燃期間を短縮し、また、例えばBurroughs−Wellcomeの
Imuran(登録商標)のようなある種の免疫抑制剤はMS患者に生じるこの
ような再燃の回数を少なくすると考えられている。
ンのサブクラスである。天然産生のヒトインターフェロンは生化学的特性及び免
疫学的特性に基づいて3つのクラス、即ちインターフェロンアルファ(白血球)
、インターフェロンベータ(線維芽細胞)及びインターフェロンガンマ(免疫性
)に分類される。アルファ−インターフェロンは現在では、毛状細胞白血病、性
病いぼ、カポジ肉腫(後天性免疫不全症候群(AIDS)患者に多い癌)及び慢
性の非A非B肝炎の治療薬として米国及び他の諸国で認可されている。アルファ
−インターフェロンの2つの変種、即ち、商標Roferon(登録商標−Aで
市販されているインターフェロン−アルファ−2aと商標INTRON(登録商
標)Aで市販されているインターフェロン−アルファ−2bとは治療用に認可さ
れている。Roferon(登録商標)−AとINTRON(登録商標)Aとの
アミノ酸配列は1つの位置で違っているが、それ以外はアルファ−インターフェ
ロンのサブタイプ2(サブタイプA)のアミノ酸配列に等しい。
性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、表在性膀胱癌、皮膚癌(基底細胞癌及び悪性黒
色腫)、腎臓癌、卵巣癌、低分化リンパ球性リンパ腫及び皮膚T細胞性リンパ腫
及び神経膠腫などの種々の細胞増殖障害に対する化学療法剤と併用して使用され
ているかまたは使用できると考えられている。アルファ−インターフェロンは、
肺癌、直腸結腸癌及び乳癌で生じる固形腫瘍を治療するために別の化学療法剤と
の併用が有効であろう(Rosenbergら,“Principles an
d Applications of Biologic Therapy”,
in Cancer:Principles and Practices o
f Oncology,3rd ed.,Devitaら,eds.pp.30
1−547(1989),Balmer DICP,Ann Pharmaco
ther 24,761−768(1990)参照)。
ェロンベータ)は、正常細胞及び異常細胞の双方でDNA複製並びにRNA及び
タンパク質の合成のような多様な細胞機能に影響を与えることが知られている。
従って、インターフェロンの細胞障害性効果は腫瘍細胞またはウイルス感染細胞
に限定されるものでなく、健康な正常細胞中でも示される。その結果として、イ
ンターフェロン療法中には、特に高い用量が必要な場合、望ましくない副作用が
生じる。インターフェロンの投与によって骨髄抑制が生じ、その結果として、赤
血球、白血球及び血小板のレベルが低下する。もっと高い用量のインターフェロ
ンは多くの場合、インフルエンザ様症状(例えば、発熱、疲労、頭痛及び悪寒)
、胃腸障害(例えば、食欲不振、嘔吐及び下痢)、眩暈、咳などを生じさせる。
インターフェロン療法の治療効果を低下させることなく望ましくない副作用を軽
減または除去することは有益であろう。
ロンベータ−1b)は適応対象をMS治療であると特定した最初の薬剤であった
。Beraseron(登録商標)はMS患者の再燃または再発の回数または重
篤度を低減しまた磁気共鳴映像(MRI)に現れる脳内のMS活動の証拠を減少
させるために有効であることが多くの臨床試験で知見された。但し、被験サンプ
ル中に他の形態のMSが存在しなかったので、試験の結果が再発−寛解を繰り返
す患者グループのみに関するということに留意すべきである。試験は更に、最終
的廃疾に至ったMSに対しては2年から3年にわたる治験でも有益な効果がなか
ったこと、及び、薬剤の効果がその副作用によって有意に低下することを示した
。
,293号は、天然産生アルファインターフェロンサブタイプポリペプチドの各
位置に見出される共通または優勢なアミノ酸を有しておりコンセンサスインター
フェロン(IFN−con)と命名された新規なヒトインターフェロンポリペプ
チドを開示している。開示されたIFN−conアミノ酸配列は、IFN−co
n1、IFN−con2及びIFN−con3と命名されている。IFN−co
nをコードする人工遺伝子の製造及び大腸菌中でのこれらの遺伝子の発現も開示
されている。組換えIFN−conと白血球インターフェロンまたは他の組換え
型インターフェロンとの抗ウイルス活性、抗増殖活性及びナチュラルキラー活性
を相対比較するin vitro試験は、質量基準で比較したときにIFN−c
onのほうがかなり高い活性を示すことを証明した。Ozesら,J Inte
rferon Research,12:55−59,1992。
る疾病の治療方法を開示している。該特許は、アルファインターフェロンによる
治療に感受性の疾病の治療に使用されたとき、IFN−conはアルファインタ
ーフェロンと同程度の副作用を患者に生じさせないことが示されている。更に、
3倍から5倍の高い用量でIFN−conを使用すると治療効果を増進できるが
、これに対応して望ましくない副作用の頻度が増加したりまたはいっそう重篤に
なったりすることは実質的に全くないことが示されている。
ら成る多発性硬化症の治療方法を包含する。本発明は、IFN−con1がCN
S(モルモット)ホモジェネートで免疫感作したEAE(実験的アレルギー性脳
脊髄炎)の臨床的重篤度を用量依存的に顕著に軽減し得るという知見に基づく。
更に、IFN−con1と他の治療薬、例えばIL−1raとの併用はEAEの
臨床的徴候を軽減するためによりいっそう有効である。
ペプチドである。好ましくは、IFN−conは、IFN−con1、IFN−
con2またはIFN−con3のアミノ酸配列を有するポリペプチドである。
極めて好ましくは、IFN−conはIFN−con1のアミノ酸配列を有して
いる。
求の範囲に記載された本発明の範囲を制限しないことを理解されたい。
方法に関する。方法は、治療有効量のインターフェロンコンセンサスをMS患者
に投与する処置から成る。本発明は更に、インターフェロンコンセンサスを別の
有効物質、例えばIL−1raと併用して投与するMSの予防または治療方法に
関する。
る用語は、天然に産生する多くのヒト白血球インターフェロンサブタイプの配列
を表すIFN−αのサブセットに共通するアミノ酸残基を主として含み、全部の
サブタイプに共通のアミノ酸が存在しない1つまたは複数の位置にはこの位置に
優勢に生じるアミノ酸を含み、少なくとも1つの天然産生サブタイプのこの位置
に存在しないアミノ酸残基を決して含まない天然産生でないポリペプチドを意味
する。IFN−conは、共有の米国特許第4,695,623号、第4,89
7,471号及び第5,541,293号に開示されているIFN−con1、
IFN−con2及びIFN−con3と命名されたアミノ酸配列を包含するが
、これらのアミノ酸配列に限定はされない。上記の特許の記載内容全部が参照に
よって本発明に含まれるものとする。IFN−conをコードするDNA配列は
上記特許に記載の手順または他の標準方法で合成され得る。
ホームまたはトランスフェクトされた人工DNA配列の発現産物である。即ち、
INF−conは組換えIFN−conである。IFN−conは好ましくは大
腸菌中で産生され、Kleinら,J.Chromatog.454:254−
215(1988)に概説されている当業者に公知の手順によって精製され得る
。このようにして精製されたIFN−con1は、T98Gヒト細胞系を用いる
細胞変性効果阻害アッセイで測定すると3×109単位/mgの比活性を有する
と報告されている。Fishら,J.Interferon Res.9,97
−114(1989)。
されてもよい。使用が考察される有効物質は、生命体に導入されると生物学的効
果を発揮する合成または天然の化合物であり、例えばペプチド、小分子、糖質、
核酸、脂質及びタンパク質などである。使用が考察されるタンパク質としては、
顆粒球−コロニー刺激因子(G−CSF)、ケラチノサイト増殖因子(KGF)
、幹細胞因子(SCF)、巨核球増殖分化因子(MGDF)、顆粒球マクロファ
ージ−コロニー刺激因子(GM−CSF)のような種々の造血因子、インターフ
ェロン類(アルファ、ベータ及びガンマ)、インターロイキン類(2−12)、
エリトロポエチン(EPO)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、幹細胞因子(S
CF)、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、神経栄養
因子−3(NT3)、血小板由来増殖因子(PDGF)、腫瘍増殖因子(アルフ
ァ、ベータ)、インターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)、
オステオプロテジェリン(OPG)、グリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF
)、p38インヒビター及び肥満症タンパク質(OBタンパク質)などの有効な
サイトカインがある。MS治療の好ましい実施態様では、IFN−conを治療
有効量のIL−1raと併用する。
キン−1の天然インヒビターとして作用するヒトタンパク質である。好ましい受
容体アンタゴニストとそれらの製造及び使用方法は、米国特許第5,075,2
22号(本文中では以後 '222特許と呼ぶ);WO91/08285;WO9
1/17184;AU9173636;WO92/16221;WO93/21
946;仮出願提出書の発明の名称“炎症性疾患治療用組成物及び方法(COM
POSITION AND METHOD FOR TREATING INF
LAMMATORY DISEASES)”をもつ1996年2月9日出願のC
ollinsの仮米国特許出願第60/011,419号、仮出願提出書の発明
の名称“炎症性疾患治療用組成物及び方法(COMPOSITION AND
METHOD FOR TREATING INFLAMMATORY DIS
EASES)”をもつ1996年12月6日出願のCollins及びBevi
lacquaの仮米国特許出願第60/032,789号;WO94/0645
7;WO94/21275;FR2706772;WO94/21235/DE
4219626;WO94/20517;及びWO96/22793に記載され
ている。これらの特許の記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。
タンパク質はグリコシル化形態及び非グリコシル化形態のIL−1受容体アンタ
ゴニストを包含する。
許に開示及び記載されている。第一の形態即ちIL−1raαは、等電点約4.
8のSDS−PAGEで22−23kDの分子としてキャラクタライズされ、ト
リスバッファ,pH7.6中の約52mMのNaClでMono Q FPLC
カラムから溶出する。第二の形態即ちIL−1raβは48mMのNaClでM
ono Qカラムから溶出する22−23kDのタンパク質としてキャラクタラ
イズされる。IL−1raα及びIL−1raβはいずれもグリコシル化されて
いる。第三の形態即ちIL−1raxは48mMでMono Qカラムから溶出
する20kDのタンパク質としてキャラクタライズされる非グリコシル化形態で
ある。これらの3つのインヒビターはいずれも同様の機能活性及び免疫活性を有
している。
方法は、IL−1raを天然に産生するヒト単球からIL−1raを単離する処
理から成る。開示された第二の方法は、IL−1raをコードする遺伝子を単離
し、この遺伝子を適当なベクター及び細胞型中でクローニングし、遺伝子を発現
させてインヒビターを産生させ、インヒビターを回収する処理から成る。普遍的
な組換えDNA法を代表する後者の方法が好ましい方法である。組換えDNA法
が好ましい理由の1つは、より高い純度のタンパク質を比較的大量に産生できる
ことである。従って、本発明はまた、大腸菌のような原核細胞中で発現された結
果としてN−末端メチオニル基を含むIL−1raを包含する。
として許容される希釈剤、安定剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント及
び/または担体と共に含有する医薬組成物を包含する。例えば、Remingt
on’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed
.(1990,Mack Publishing Co.,Easton,PA
18042),pp.1435−1712参照。その記載内容は参照によって
本発明に含まれるものとする。有効成分の有効量は、治療的、予防的または診断
的に有効な量であり、体重、年齢、治療または予防または診断の目的、所望の放
出速度、などを考慮して当業者が容易に決定できる。
肉内、静脈内及び鼻孔内の経路の投与である。また、IFN−conの心室内及
び鞘内デリバリーも考えられる。投与方法に関わりなく、個々の用量はほぼ患者
の体重に従って計算される。最適な治療用薬用量を決定するために必要な更に精
密な計算は当業者には定型的な手順であり、特別な実験を要せずに特に本文中に
開示された用量情報及びアッセイを参考にして当業者が定型的に実行し得る作業
の範囲に包含される。MSの治療に特に有効なIFN−conの用量は例えば週
3回皮下投与される6−15μgの範囲であろう。
脊髄炎(EAE)はヒトMSの経過を変質させる介入を評価するための優れたモ
デルを提供すると認められている。EAEは脊髄タンパク質を注入した動物で進
行し、また、ある種のミエリン抗原(例えばミエリン基底タンパク質)に反応性
にしたT細胞クローンの受動転移によって誘発され得る。非経口(IV)投与し
たラットの天然インターフェロン(106単位)は雄のルイスラットの急性EA Eを部分的に抑制し(Abreuら,Immunol.Commun.,11:
1−7(1982))、免疫原の接種と同日に投与されると受動的超急性局在E
AEを阻害する(Abreuら,Int.Arch.Allergy Appl
.Immunol,72:30−33(1983)。非経口投与された他のサイ
トカイン、例えばTGF−βは、EAEにおける脳及び脊髄の臨床的異常及び炎
症を軽減し得る。Johnsら,J.Immunol.,147:1792−1
796(1991)。
ェネートで免疫感作した後のEAEの臨床的重篤度を用量依存的に著しく軽減す
るために有効であることを示す。実施例2は、IFN−con1とIL−1ra
との併用がEAEの臨床的徴候を軽減するためによりいっそう有効であり、これ
に伴って相乗的な体重増加の改善が得られることを示す。これらの実施例は本発
明をより十分に説明するために与えられたものであるが、本発明の範囲を制限す
ると解釈されてはならない。
免疫感作した後のEAEの臨床的重篤度を用量依存的に著しく軽減するために有
効であることを示す。
1号に記載の方法を使用して大腸菌中で産生させた。Kleinら,前出(19
88)に概略的に記載された手順でIFN−con1を精製した。この試験では
皮下投与のために、IFN−con1を微粒子非含有の無色透明な無菌タンパク
質溶液として調製し、滅菌濾過してバイアルに充填する前に水性バッファに配合
した。組換えIFN−con1は95%以上の純度を有している。
+脊髄のCNSホモジェネート(12グラム)を含有する0.5mlのエマルジ
ョンと2.5mg/mlのM.Tuberclosis H37Ra(Difc
o Lab,MI)を含有する24mlのフロインドアジュバントとを用いて免
疫感作した。エマルジョンをモルモットの頸部領域の4−5箇所の部位に皮内注
射した。
on1を複数の投与計画で試験した。(1)処理(0.01−0.3mg/kg
)を免疫感作の当日に開始し、犠牲日(14日後)まで毎日継続した。(2)処
理(0.01−0.3mg/kg)を免疫感作の当日に開始し、犠牲日まで隔日
に継続した。(3)処理(0.3mg/kg及び0.1mg/kg)を免疫感作
の4日後に開始し、犠牲日まで毎日継続した。(4)処理(1mg/kg)を免
疫感作の当日に開始し、免疫感作の4日後、7日後及び11日後に継続した。
にわたって毎日評価した。採点基準は、正常を0、後趾の能力低下を1、両方の
後趾の不全麻痺または片方の後趾の麻痺を2、両方の後趾の麻痺を3、瀕死を4
、死亡を5とした。生き残ったモルモットを14日後に殺し、それらの脳及び脊
髄を摘出して組織学的検査を行った。疾病の経過全体にわたる各モルモットの総
合的な臨床的評価を、毎日の臨床的評価を時間の関数で表すグラフの下方の面積
として計算した(任意単位)。マン−ホイットニーテストを使用して、処理グル
ープの値をビヒクル対照グループの値に統計的に比較した。
は時間に伴って増加した。ビヒクルを注入した動物全部が免疫感作の11日後ま
でに死亡した。
.)は臨床的徴候を用量依存的に有意に(p<0.05;p<0.01)低減し
た。この用量依存的効果は隔日投与計画でも観察された(図2)。免疫感作の4
日後から毎日投与したIFN−con1(0.3及び0.1mg/kg s.c
.)は臨床的重篤度をそれぞれ87%及び75%ずつ有意に(p<0.01)(
図3)低減した。免疫感作の0日後、4日後、7日後及び11日後に与えたIF
N−con1(1mg/kg s.c.)は臨床的重篤度を80%だけ有意に(
p<0.002)低減した(図4)。最後に、IFN−con1で処理した動物
の初期検査は、脊髄組織でCNS内部の炎症細胞の数がビヒクル処理動物に比較
して減少していることを示した。
(モルモット)ホモジェネートで免疫感作後のEAEの臨床的重篤度を用量依存
的に著しく軽減するために有効であることを示す。更に、IFN−con1で処
理することによって生じる体重減少はIL−1raの同時投与によって改善され
ると考えられる。
は例えば米国特許第5,075,222号に記載の方法のような方法を使用して
大腸菌中で産生させた。この試験では皮下投与のために、IL−1raを微粒子
非含有の無色透明の無菌タンパク質溶液として調製し、滅菌濾過してバイアルに
充填する前に水性バッファに配合した。組換えIL−1raは95%以上の純度
を有している。
+脊髄のCNSホモジェネート(12グラム)を含有する0.5mlのエマルジ
ョンと、2.5mg/mlのM.Tuberclosis H37Ra(Dif
co Lab,MI)を含有する24mlのフロインドアジュバントとを用いて
免疫感作した。エマルジョンをモルモットの頸部領域の4−5箇所の部位に皮内
注射した。
行い、3つの処理計画を試験した。(1)IL−1raについては100mg/
kgまたは10mg/kg s.c.で1日3回の投与を0日後に開始し、IF
N−con1については0.03mg/kgを1日1回投与した。(2)IL−
1ra(100mg/kg s.c.を3回/日)+IFN−con1(0.0
3mg/kg s.c.を1回/日)の併用、及び、IL−1ra(10mg/
kg s.c.を3回/日)+IFN−con1(0.03mg/kg s.c
.を1回/日)の併用。処理(0.01−0.3mg/kg)を免疫感作の当日
に開始し、犠牲日(14日後)まで毎日継続した。臨床的異常の評価を前述の実
施例1に記載の手順で行った。
。概して臨床的徴候の重篤度は時間に伴って増加した。ビヒクルを注入した動物
全部が免疫感作の11日後までに死亡した。
3回の投与を0日後に開始したIL−1raは、IFN−con1(0.03m
g/kgで1日1回)の投与で観察された30%の軽減に比べて臨床的徴候をそ
れぞれ53%及び49%軽減した。IL−1ra(100mg/kg s.c.
を3回/日)+IFN−con1(0.03mg/kg s.c.を1回/日)
の併用、または、IL−1ra(10mg/kg s.c.を3回/日)+IF
N−con1(0.03mg/kg s.c.を1回/日)の併用は臨床的徴候
をそれぞれ73%及び84%軽減した(図6)。更に、これらの併用はビヒクル
処理動物に比較して動物の体重増加を有意に改善した(図7)。
Eの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。0.3、0.1、0.0
3及び0.01mg/kgのIFN−conを毎日1回s.c.投与し、処理1
4日後にビヒクルに比較する。
Eの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。0.3、0.1、0.0
3及び0.01mg/kgのIFN−conを1日1回s.c.投与し、処理1
4日後にビヒクルに比較する。
Eの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。0.3及び0.1mg/
kgのIFN−conを毎日1回s.c.投与し、処理14日後にビヒクルに比
較する。
−conの投与及び0.03mg/kgのIFN−conの毎日の投与がモルモ
ットEAEの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。IFN−con
サンプルを1日1回s.c.投与し、処理14日後にビヒクルに比較する。
−1raの毎日の投与及び10mg/kgのIL−1raの毎日の投与がモルモ
ットEAEの臨床的重篤度に与える効果を示す棒グラフである。免疫感作の0日
後に投与を開始した。IFN−conは1日1回s.c.投与し、IL−1ra
は1日3回s.c.投与した。IFN−conのサンプル及びIL−1raのサ
ンプルを治療14日後にビヒクルに比較する。
に与える効果を示す棒グラフである。IFN−conは1日1回s.c.投与し
、IL−1raは1日3回s.c.投与した。0.03mg/kgのIFN−c
on+100mg/kgのIL−1raの併用、及び、0.03mg/kgのI
FN−con+10mg/kgのIL−1raの併用を、0.03mg/kgの
IFN−con単独及びビヒクルに処理14日後に比較する。
がモルモットEAEの体重増加に与える効果を示す棒グラフである。IFN−c
on(0.03及び1.0mg/kg)は1日1回s.c.投与し、IL−1r
a(10及び100mg/kg)は1日3回s.c.投与した。0.03mg/
kgのIFN−con+100mg/kgのIL−1raの併用、及び、0.0
3mg/kgのIFN−con+10mg/kgのIL−1raの併用も試験し
、処理14日後に全部の試験サンプルの体重増加を正常モルモットに比較した。
Claims (13)
- 【請求項1】 治療を要する患者に治療有効量のインターフェロンコンセン
サスを投与することから成る多発性硬化症の予防または治療方法。 - 【請求項2】 前記インターフェロンコンセンサスがIFN−con1、I
FN−con2及びIFN−con3から成るグループから選択されることを特
徴とする請求の範囲第1項記載の方法。 - 【請求項3】 前記インターフェロンコンセンサスがIFN−con1であ
ることを特徴とする請求の範囲第2項記載の方法。 - 【請求項4】 前記インターフェロンコンセンサスが原核生物による外来D
NA配列の発現産物であることを特徴とする請求の範囲第1項記載の方法。 - 【請求項5】 前記インターフェロンコンセンサスが医薬として許容される
担体に入れて投与されることを特徴とする請求の範囲第1項記載の方法。 - 【請求項6】 治療有効量を、経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻孔内、心室
内、鞘内または病巣内の経路で投与することを特徴とする請求の範囲第1項記載
の方法。 - 【請求項7】 インターフェロンコンセンサスの治療有効量が週3回皮下投
与される6−15μgであることを特徴とする請求の範囲第1項記載の方法。 - 【請求項8】 更に、ペプチド、小分子及びタンパク質から成るグループか
ら選択された治療有効量の別の有効物質の投与を含み、前記インターフェロンコ
ンセンサスと前記有効物質とが別々にまたは組合せて投与されることを特徴とす
る請求の範囲第1項記載の方法。 - 【請求項9】 前記有効物質がタンパク質であることを特徴とする請求の範
囲第8項記載の方法。 - 【請求項10】 前記タンパク質がインターロイキン−1受容体アンタゴニ
スト(IL−1ra)であることを特徴とする請求の範囲第9項記載の方法。 - 【請求項11】 インターフェロンコンセンサスと別の有効物質とから成る
医薬組成物。 - 【請求項12】 前記有効物質がIL−1raである請求の範囲第11項記
載の医薬組成物。 - 【請求項13】 哺乳動物の多発性硬化症治療薬を製造するためのインター
フェロンコンセンサスの使用。
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