Opis patentowy opublikowano: 31.12.1977 94266 MKP C07d 29/40 Int. Cl1. C07D 211/82 CZYTELNIA I Ur7edu Pcsl^i^wego j'l temw-: Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Leverku$en (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania symetrycznych alkoksyalkilo-1,4-dwuwodoropirydyn Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych symetrycznych 1,4-dwuwodoropirydyn stosowanych Jako leki, korzystnie jako srodki wplywajace na naczynia, krwionosne, szczególnie jako srodki przeciw chorobie wiencowej.Stwierdzono, ze sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nowe e«try alkoksyalkilodwuwodoropirydyny o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R1 oznacza grupe alkoksyalkilowa o 2-6 atomach wegla, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa lub alkoksylowa, zawierajace do 4 atomów wegla, R4 oznacza wodór, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, alkoksyalkilowa o 2-6 atomach wegla lub reszte -{CH2)n-COORf, przy czym R5 oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, an oznacza liczbe od 0 do 3, a X oznacza reszte fenylowa ewentualnie podstawiona jedno- lub trzykrotnie przez grupe nitrowa, cyjanowa, azydowa, hydroksylowa, chlorowiec, trójfluorometylowa, alkilowa, alkoksylowa, karboalkoksylowa, alkilotio,SOy-alkilowa i/lub alkiloaminowa, przy czym wymienione grupy alkilowe i alkoksylowe zawieraja 1-2 atomów wegla, lub X oznacza grupe pirydylowa albo pirymidylowa, ewentualnie podstawione przez grupe dwumetyloaminowa i ich sole, wykazujace silne dzialanie na uklad wiencowy.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze alkoksyalkilodwuwodoropirydyny o wzorze 1 otrzymuje sie, Jezeli , a) estry kwasów 0-ketokarboksylowych o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, podda sie reakcji z aminami o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie lub ich solami, ewentualnie po oddzieleniu - ewentualnie powstalych z estrów kwasów 0-ketokarboksylowych i amin lub soli amin enamin o wzorze 4, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie z pochodnymi-yIidenowymi o wzorze 6, w którym X, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie lub Jezeli b) estry kwasów/3 ketokarboksyjowych o wzorze 6, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, podda sie reakcji z aminami o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, lub z solami tych amin ewentualnie po oddzieleniu - ewentualnie powstalych z estrów kwasów /3-ketokarboksylowych i amin lub soli amin enamin o wzorze 7, w którym R, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, z pochodnymi-ylidenowymi o wzorze 8., w którym R!, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, lub2 94 266 c) jezeli estry kwasów 0-ketokarboksylowych o wzorze B, w którym R3 I R4 maja wyzej podane znaczenie, podHa sie reakcji z enaminami o wzorze 4, w których R, R1 i R2 maja podane znaczenie i z aldehydami o wzorze 9, w którym X ma wyzej podane znaczenie, lub jezeli d) estry kwasów 0-ketokarboksylowych o wzorze 2r w którym R1 I R2 maja wyzej podane znaczenie, podda sie reakcji z enaminami b wzorze 7, w którym R, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i z aldehydami 0 wzorze §, w którym X ma wyzej podane znaczenie, i o ile jest to pozadane, ze zwiazków otrzymanych wedlug wariantu postepowania a) do d) wytwarza sie sól za pomoca kwasu.Alkoksyalkllo-1,4-dwuwodoropirydyny, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, wykazuja nieoczekiwa¬ nie silne dzialanie na naczynia krwionosne zwlaszcza na chorobe wiencowa.Jezeli jako substancje wyjsciowe stosuje sie ester metylowy kwasu 3,4,5-trójmetoksy-benzylidenoacetylo- octowego, ester metylowy kwasu 7-izopropoksy-acetylooctowego i metyloamine (wzglednie kwas 0-metyloami- no-7-izopropoksykrotonowy/4), wówczas przebieg reakcji dla wariantu a) mozna przedstawic za pomoca schematu 1* Jezeli jako skladniki wyjsciowe stosuje sie ester etylowy kwasu 3-chlorobenzylideno-7-metoksyacetylo- octowego, ftster dwuetylowy kwasu acetonodwukarboksylowego i amoniak (wzglednie ester etylowy kwasu /^imlnoglutarowego/7), wówczas przebieg reakcji dla wariantu b) mozna przedstawic za pomoca schematu 2.Jezeli jako skladniki wyjsciowe stosuje sie 3-etylosulfonylobenzaldehyd, ester propylowy kwasu 0-amino-7- metoksykrotonowego i ester etylowy kwasu propionylooctowego, wówczas przebieg reakcji dla wariantu c) mozna przedstawic za pomoca schematu 3.Jezeli Jako substancje wyjsciowe stosuje sie 2-formylopirydyne, ester etylowy kwasu 7-metoksyacetylo- óetowego i ester etylowy kwasu 0-amrno-7 etoksykrotonowego, wówczas przebieg reakcji dla wariantu d) mozna przedstawic za pomoca schematu 4.Sole zwiazków o wzorze 1, otrzymanych sposobem wedlug wynalazku stanowia nietoksyczne, fizjologiczne tolerowane sole addycyjne z kwasami. Jako kwasy nieorganiczne i organiczne, które tworza takie sole ze zwiazkami o wzorze 1 wymienia sie przykladowo kwasy eh Iorowcowodorowe, np. kwas chloro- i bromowodoro- wy, zwlaszcza kwas chlorowodorowy, kwasy fosforowe, kwas siarkowy, azotowy, Jedno i dwufunkcyjne kwasy karboksylowe i hydroksykarboksylowe. Jak np. kwas octowy, maleinowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, salicylowy, sorbowy, mlekowy I kwas naftaleno-1,6-karboksylowy.Soie sporzadza sie wedlug ogólnie przyjetych metod, np. przez rozpuszczenie zasady w eterze i zadanie roztworu odpowiednim kwasem.Przykladowo wymienia sie; ester metylowy kwasu ymetoksyacetylooctowego, ester etylowy kwasu 7-metoksyacetylóoctowego, ester propylowy kwasu 7-metoksyacetylooctowego, ester izopropylowy kwasu 7-metoksyacetylooctowego, ester butylowy kwasu 7-metoksyacetylooctowego, ester metylowy kwasu 7-etoksyacetylooctowego, ester etykwy kwasu 7-etoksyacetylooctowego, ester propylowy kwasu 7-etoksyacetylooctowego, ester etylowy kwasu 7-propokiyacetylooctowego, ester izopropylowy kwasu 7-propoksyacetylooctowego, ester IHrzed. butvlowy kwasu 7-propoksyacetylooctowego, ester metylowy kwasu 7-izopropoksyacetylooctowego, ester butylowy kwasu 7-lzopropoksyacetylooctowego, ester etylowy kwasu 7-butoksyacetylooctowego, ester Izobutylowy kwasu 7-butoksyacetylooctowego, ester propylowy kwasu 7-izobutoksyacetylooctowego, ester metyiowy kwasu 7*metoksypropionylooctowego, ester etylowy kwasu 7-metoksypropionylooctowego, ester propylowy kwasu 7-propoksypropionylooctowego, ester etylowy kwasu 7-etoksypropionylooctowego i ester etylowy kwasu 7-metoksy7-etylopropionylooctowego# Stosowane w sposobie wedlug wynalazku aminy o wzorze 3 sa Juz znane. Przykladowo wymienia sie; amoniak, metyloamine, etyloamine, propyloamine, butyloarnine, izopropyloamine, izobutyloamine, alliloamine.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku zwiazki enarnino-7-ketokarbonylowe o wzorze 4 mozna wytwo¬ rzyc ogólnie znanymi metodami z odpowiednich zwiazków -dwuketonowych (A.C. Cope, J.A.C.S.67, 1017 (1945)).Jako przyklady wymienia sie: ester metylowy kwasu 7-metoksy-7 aminokrotonowego, ester etylowy 7-metoksy-aminokrotonowego, ester propylowy kwasu 7 etoksy-0 aminokrotonowego, ester etylowy kwasu 7-1'fopropoksy-jS-metyloaminokrotono* wego, 1 ester etylowy kwasu 7 butoksy-7-metylo-^aminokrotonowego.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku estry kwasów ylideno/3-ketokarboksylowych o wzorze 5 sa czesciowo znane i moga byc wytworzone ogólnie znanymi metodami (Org. Reactions XI, 204 ff. (1967)).Jako przyklady wymienia sie:estry kwasów ylideno-0-ketokarboksylowych:94266 3 ester etvlowy kwasu benzylideno-7 metoksyacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2' nitrobenzylideno-7-metoksyacetylooctowego, ester metylowy kwasu 3' metoksybenzylideno-7-etoksyacetylooctowego, ester propylowy kwasu 3'-4'-dwumetoksybenzylideno-7-propoksyacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-trójfluoromeiylobenzylideno-7-rnetoksyacetylooctowego, ester propylowy kwasu 2-chlorobenzylideno-7-etok$yacetylooctowego, ester etylowy kwasu 3-merkaptobenzylideno-7-butoksyacetylooctowego, ster metylowy kwasu benzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, ester propargilowy kwasu 3'-nitrobenzylidenoacety|ooctowego, ester allilowy kwasu 3'nitrobenzy I idenoacetylooctowego, ester p etoksy-etylowy kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, ester izopropylowy kwasu 4'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 3''nitro-6'-chlorobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2 'cyjanobenzyIidenopropionylooctowego, ester metylowy kwasu 3'-cyjanohenzy I idenoacetylooctowego, ester IMrzed.butylowy kwasu 3'-nitro-4' chlorobenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-nitro-4'-metok$ybenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-cyjano-4' metylobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'azydobenzyIidenoacetylooctowego, ester izopropylowy kwasu 2'-metylotiobenzylideno-acetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-$ulfinylometylobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2-sulfonylometyloacetylooctowego, ester dwuetylowy kwasu 2f-nitrobenzylidenoszczawiooctowego, ester dwumetylowy kwasu 2' 4'dwuoksymetylenobenzylidenoszczawiooctowego, ester dwuetylowy kwasu 3' etoksybenzylideno-/?-ketoglutarowego, Cster metylowy kwasu (2' etoksy-1'-naftylidenoAacetylooctowego, ester metylowy kwasu (T izochinolilo/metylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu a pirydylornety I idenoacetylooctowego, ester allilowy kwasu a pirydylometylidenoacetylooctowego, ester cykloheksylowy kwasu a pirydylometylidenoacetylooctowego, ester,jft-metoksyetylowy kwasu p pirydylometylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 6-metylo-a*pirydylornetylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 4'-6'-dwumetoksy76'-piryrnldylo/-metylidenoacetylooctowegof ester etylowy kwasu (2'-tenylo/mety I idenoacetylooctowego, ester allilowy kwasu (2'-furylo/-mety I idenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu (2'-pirylo/-metylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu a-pirydylornety I idenopropionylooctowego, ester etylowy 2'-, 3' - lub 4' -metoksybenzylidenoacetylooctowego, ester propargilowy kwasu 2'-metoksybenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-izopropok$ybenzylidenoacetylooctowegor ester metylowy kwasu 3'butoksybenzyl idenoacetylooctowego, ester allilowy kwasu 3',4',5,-trójmetoksybenzylidenoacetylooctow^gof ester metylowy kwasu 2'-metylobenzy Iidenopropionylooctowego, ester 0-propoksyetylowy kwasu 2'-mety Iobenzy I idenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 3Y4'-dwumetoksy-5'-bromobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2', 3'- lub4'chloro/bromo/fluoroAjodobenzyIidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 3'chlorobenzylidenopropionylooctowego, ester propylowy kwasu 2', 3' - lub 4'-trójfluorometylobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'karbetoksybenzylidenoacetylooctowego, ester propylowy kwasu 4-karboksyizopropylobenzy Iidenoacetylooctowego, cykloheksyl i cykloheksenyl.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku estry kwasów0- keto karboksylowych o wzorze 6 jak tez estry kwasów enamino,tf-ketokarboksylowych o wzorze 7 sa znane i mozna je wytworzyc wedlug ogólnie znanych metod (B. Johnson i H. phesnoff, J.A.C.S.36, 1744 (1914); Pohl, Schmidt, opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 2 351366; A.C.Cope, J.A.C.S. 67, 1017 (1945)).4 94 266 Jako przyklady wymienia sie zwiazki 0-dwukarbonylowe: ester metylowy kwasu 7-metoksyacetylooctowego, ester etylowy kwasu 7-metoksyacetylooctowego, ester propylowy kwasu 7 metoksyacetylooctowego, ester izopropylowy kwasu 7-metoksyacetylooctowego, ester butylowy kwasu 7-metoksyacetylooctowego, ester metylowy kwasu 7-etoksyacetylooctowego, ester etylowy kwasu 7-etoksyacetylooctowego, ester propylowy kwasu 7-etoksyacetylooctowego, ester etylowy kwasu 7-propoksyacetylooctowego, ester izopropylowy kwasu 7-propoksyacetylooctowego, ester Jllrze/d.butylowy kwasu 7-propoksyacetylooctowego, ester metylowy kwasu 7-izopropoksyacetylooctowego, ester butylowy kwasu 7-izoprokoksyacetylooctowego, ester etylowy kwasu 7-butoksyacetylooctowego ester izobutylowy kwasu 7-butoksyacetylooctowego, ester propylowy kwasu 7 izobutoksyacetylooctoweflo, ester metylowy kwasu 7-metoksypropionylooctowego, ester etylowy kwasu 7 metoksypropionylooctowegop ester propylowy kwasu 7-propoksypropionylooctowego, ester etylowy kwasu 5 etoksyproplonylooctowego, ester etylowy kwasu 6-metaksY^-etylopropionylooctowego, ester etylowy kwasu 3,5-formylooctowego, ester butylowy kwasu formylooctowego, ester butylowy kwasu formylooctowego, ester metylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu acetylooctowego, ester metylowy kwasu acetylooctowego, ester izopropylowy kwasu acetylooctowego, ester butylowy kwasu acetylooctowego, ester 1I Irzed.butylowy kwasu acetylooctowego, ester (alubjff/hydroksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester la- lub py-metoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester (a lub 0/-etoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester (a- lub 0-/-n-propoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester allilowy kwasu acetylooctowego, ester propargilowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu propionylooctowego, ester etylowy kwasu butyrylooctowego, ester etylowy kwasu Izobutyrylóoctowego, ester dwumetylowy kwasu szczawiooctowego, ester dwumetylowy kwasu szczawiooctowego, ester izopropylowy kwasu szczawiooctowego, ester dwumetylowy kwasu acetonodwukarboksylowego, ester dwuetylowy kwasu acetonodwukarboksylowego, ester dwubuty Iowy kwasu acetonodwukarboksylowego, ester dwuetylowy kwasu 0-keto-adypinowego.Estry kwasów enarmnokarboksylowych: ester metylowy kwasu 7-metoksy-/J-amlnokrotonowego, ester etylowy kwasu 7-metoksy-0-aminokrotonowego, ester propylowy kwasu 7etoksy$-emfnokrotonowego, ester etylowy kwasu 7-izopropoksy^metyloaminokrotono- wego, ester etylowy kwasu 7'butoksy^-metylc^-eminokrotonowego.Ester metylowy kwasu /Jaminakrotonowego, ester etylowy kwasu 0-amlnokrotonowego, ester izopropylowy kwasu (5 aminokrotonowego, aster butylowy kwasu 0-aminokrotonowego, ester (a-lub^/metoksystylowy kwasu /Jarnihokrotonowago, ester 0-etoksyetylowy kwasu ^amlnokrotonowegd ester7propoksyety1owy kwasu0 aminokrotonowego, ester lllrzfd.butylowy kwasu /Jaminokrotonowego, ester cykloheksylowy kwasu 0-aminokrotonowego, ester etylowy kwasu 0-amino-/5-etyloakrylowego, ester dwumetylowy kwasu iminobursztynowego, ester dwuetylowy kwasu iminobursztynowego, ester dwupropyIowy kwasu iminobursztynowego, ester dwubutylowy kwasu iminobursztynowego, ester dwumetylowy kwasu 0-iminoglutarowego, ester dwuetylowy kwasu /Mminoglutarowego, ester dwumetylowy kwasu /Mminoadypinowego, ester dwuizopropylowy kwasu jS-iminoadypinowego, ester metylowy kwasu fl-metyloarninokrotonowego, ester etylowy kwasu/J-etyloaminokrotonowego, ester dwuetylowy kwasu/5-metylihinog1utarowego. , Stosowane w sposobie wedlug wynalazku estry kwasów ylideno-0-ketokarbok$ylowych o wzorze 7 nie sa jeszcze znane. Mozna Je Jak to wspomniano przy zwiazkach o wzorze 5, wytworzyc ogólnie znanymi metodami.Jako przyklady wymienia sie estry kwasów ylideno-0-ketokarboksylowych: ester metylowy kwasu ester metylowy kwasu benzylideno^-etoksyacetylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-nitrobenzylideno-b-propoksyacetylooct< ester metylowy kwasu 2'-nitrpbenzylideno7-propoksYacetylooctowego, ester metylowy kwasu 3'-nutro-benzylideno-7-metoksyacetylooctowego, ester propylowy kwasu 3' nitro benzylidenoacetylooctowego, ester izopropylowy kwesu 4'nltrobenzylideno^-metolriyacetylooctowego, ester metylowy kwasu 3'-nitro 6'-chlorobenzylideno^-lzopropoksyacetylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-cYJanobenzylideno-7-n-butoksyacetylooctowego,94 266 5 ester etylowy kwasu 2'-cyjanobenzylideno-ó-etoksypropionylooctowego, ester metylowy kwasu 2/-nitro-4'-metoksybenzylideno-7-propoksyacetylooctowegof ester etylowy kwasu 2'-azydobenzylideno*7 metoksyacetylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-metylotiobenzylideno-7-etoksyacetylooctowego, ester izopropylowy kwasu 3'-metylotiobenzylideno 7-rnetoksyacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-sulfinylometylobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-sulfonylornetyI0-7 metoksyacetylooctowego, ester metylowy kwasu (2'-etoksy-1'-naftylidertt))^y-metoksyacetylooctowego, ester metylowy kwasu (1f-izochlnolilo/-metylideno^y-etoksyacetylooctowego, ester etylowy kwasu a-pirydylometylideno^y-propoksyacetylooctowego, ester etylowy kwasu 4\ 6'-dwumetoksy75'-pirymldylo/-metylideno-7-metoksyacetylooctowegor ester etylowy kwasu (2'-tenylo/^y-metoksymetylidenoacetylooctowego, ester butylowy kwasu (2'-furylo/-7-etoksy-metylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-, 3'- lub 4'-metoksybenzyIideno^y-metoksyacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-izopropoksybenzylideno-7-izopropoksyacetylooctowego, ester metylowy kwasu 3'-butoksybenzylideno^y-metoksyacetylooctowego, ester propylowy kwasu 3', 4', 5'trójmetoksybenzylideno^y-propoksyacetylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-metylobenzylideno-ó-metoksy-propionylooctowego, ester propylowy kwasu 2', 3' lub 4'-trójfluorometylobenzylideno-7-metoksyacetylooctowego, ester Izopropylowy kwasu 2'-trójfluorometYlobenzylideno^-metoksyacetylooctowego, ester metylowy kwasu 3'-trójfluorometylobenzylideno-7-etoksyacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'karbetoksybenzylldeno^y-metoksyacetylooctowego, ester metylowy kwasu 3'-karboksymetylobenzylideno^y-etoksyacetylooctowego, ester izopropylowy kwasu 4-karboksyizopropylobenzylideno^y-propoksyacetylooctowego.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku aldehydy owzorza 9 sa juz znane lub mozna je wytworzyc znanymi metodami (E. Mossetig, Org. Reactions, VIII, 218ff, (1954)).Jako przyklady wymienia sie aldehydy; aldehyd benzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-metoksybenzoesowy, aldehyd 2-izopropoksybenzoesowy, aldehyd 3-butoksybenzoesowy, aldehyd 3,4-dwuoksymetylenobenzoesowy, aldehyd 3,4,5-trójmetoksybenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4 chloro/bromo/jodo/fluorobenzoesowy, aldehyd 2,4- lub 2,6-dwuchlorobenzoesowy, aldehyd 2,4-dwumetylobenzoesowy, aldehyd 3,5-dwuizopropylo-4-metoksybenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-nitrobenzoesowy, aldehyd 2,4- lub 2,6-dwunitrobenzoesowy, aldehyd 2~nitro-6-br6mobenzoesowy, aldehyd 2-nltro-3metoksy-6-chlorobenzoesowy, aldehyd 2-nitro-4-chlorobenzoesowy, aldehyd 2-nitro-4-metoksybenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4*trójfluorometylobenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-dwumetyloaminobenzoesowy, aldehyd 4-dwubutyloaminobenzoesowy, aldehyd acetaminobenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-cyjanobenzoesowy, aldehyd 2-nitro-4-cyjanobenzoesowy, aldehyd 3-chloro-4-cyjanobenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-metylotiobenzoesowy, aldehyd 2-metylotio-5-nitrobenzoesowy, aldehyd 2-butylotiobenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-metylosulfinylobenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-metylosulfonylobenzoesowy, aldehyd 2-karboetoksybenzoesowy, aldehyd 3Hzopropoksy benzoesowy, aldehyd 4-karbobutoksybenzoesowy, aldehyd 3-nitro-4-karboetoksybenzoesowy, aldehyd cynamonowy, aldehyd wodorocynamonowy, formylocykloheksan, 1-formylocykloheksen-3,1-formylocyklocheksin-1,3, 1-formylocyklopenten-3, a-,0- lub7-formykpirydynar 2-formylo-6«metylopirydyna, 2-formylofuran, 2-formylotlofen i 2-formylopirol, 2-formylo-N-metylopirol, aldehyd 2-, 3- lub 4-azydobenzoesowy, 4-formylopirymidyna, 2-formylo-5-nitro-6-metylopirydyna, aldehyd 1- lub 2-naftoesowy, aldehyd 5*bromo-1-naftoesowy, 2-formylochinolina, 4-formylo*7-metoksychinolina, 1-formyloizochinolina.W wariantach sposobów wedlug a) do d), jako rozcienczalniki wchodza w rachube woda i wszystkie obojetne rozpuszczalniki organiczne. Do nich naleza korzystnie alkohole np. nizsze alkohole alkilowe zawierajace korzystnie 1-4 atomów wegla, jak etanol, metanol, izopropanol, eter, np. nizsze etery dwualkilowe, korzystnie zawierajace 3-5 atomów wegla, jak eter etylowy lub etery pierfcieniowe jak czterowodorofuran, dioksan, nizsze alifatyczne kwasy karboksylowe, korzystnie zawierajace 2-5 atomów wegla, Jak kwas octowy, propionowy, nizsze dwualkiloformamidy, korzystnie zawierajace 1 lub 2 atomy wegla w kazdej grupie alkilowej, jak dwumetyloformamid, nizsze alkilonitryle, korzystnie zawierajace 2-4 atomy we&la, jak acetonitryl, sulfotlenek metylowy, ciekle zasady heterparomatyczne jak pirydyna, jak tez mieszaniny tych rozpuszczalników miedzy soba, lacznie z woda.94 266 Temperatury reakcji w wariantach sposobów a) do d) moga zmieniac sie w dosc szerokim zakresie. Na ogól pracuje sie w zakresie okolo 20 i okolo 150°C, korzystnie miedzy 50 i 1Q0°C, a zwlaszcza w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika.Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem normalnym jak równiez pod zwiekszonym. Na ogól pracuje sie stosujac cisnienie normalne.Przy przeprowadzaniu wariantów sposobu wedlug wynalazku, wedlug a) do d) substancje wyjsciowe biorace udzial w reakcji stosuje sie korzystnie kazdorazowo mniej wiecej w ilosciach molowych. Stosowana amine wzglednie jej sól dodaje sie korzystnie w nadmiarze 1-2 moli. Stosunki molowe moga zmieniac sie w szerokim zakresie, nie wplywajac ujemnie na wynik.Jako nowe substancje czynne o wzorze 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku wymienia sie dodatkowo oprócz zwiazków opisanych w przykladach nastepujace zwiazki: ester dwupropylowy kwasu 1-metylo-2,6-dwumetoksymetylo-4-/3\ 5'-dwuoksy-4'-jodofenylo/-1,4-dwuwo- doropirydyno-3,5-dwukarboksylowego- ester (3/propylowo/5/izopropylowy kwasu 2-propylo-6-propóksymetylo-4-/2'-metylosulfonylofenylo/-1,4- -dwuwodoropirydyno~3,5-dwukarboksylowego, ester dwuetylowy kwasu 1-lzopropylo-2r6-dwumetoksymetylo-4-/3-azydofenylo/-1,4-dwuwodoropirydyno- -3,5-dwukarboksylowego, ester dwubutylowy kwasu 2,6-dwumetoksymetylo-4V3-karboksyfenylo/-1,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dw- u karboksylowego- ester (3/mety|owo-/5/propylowy kwasu l-benzylo^e-dwupropoksymetylo^-ZS^chinolilo/l^-dwuwodo- ropirydyno-^B-dwukarboksylowego, ester dwubutylowy kwasu 1,2-dwubutylo-6-butoksyetylo-4-/ -pirydylo/-1,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwu¬ karboksy lowego, ester (3/etylowo-/5/izobutylowy kwasu 2,6-dwuetoksyetylo-4Vizochinolilo/-1,4-oNwuwoaoropirydyno-3f5- dwukarboksylowego, ester dwuetylowy kwasu 2f6-dwumetoksymetylo-4-/5'-[4f6j-dwumetoksy]-pirymidylo/^1r4-dwuwodoropiry- dync~3,5*dwukarboksylowego, ester 0-etoksyetyIowy kwasu 1-etylo-2-metoksyetylo-6-propylo-4-/2'-[-nitrofurylo]-/-1r4-dwuwodoropirydy- no-3-karboksylowego, ester dwumetylowy kwasu 2,6-dwubutoksymetylo4-/2' - N-propylopirylo/-1,4«dwuwodoropirydyno-3,5- -dwukarboksylowego, ester (3/metylowo-/5/izopropylowy kwasu 2,6-dwumetoksymetylo-4-/3'-nitro-4'-oksyfenylo/-1,4-dwuwo- doropirydyno-3,5-dwukarboksy lowego, ester (3/metylowo-/5/propylowy kwasu 2-metoksymetylo-6-izopropok8yetylo-4*/2'-[4'-bromotienylo]/-1,4- -dwuwodoroplrydyno-3,5-dwukarboksylowego.Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac jako leki, zwlaszcza jako substancje czynne dzialajace na naczynia i krazenie.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja szerokie i wielostronne farmakologiczne spektrum dzialania.Szczególowo zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja nastepujace dzialanie podstawo¬ we: Nowe zwiazki powoduja przy podaniu pozajelitowym, doustnym i pod jezyk wyrazne i dlugo utrzymujace sie poszerzenie naczyn wiencowych. To dzialanie na naczynia wiencowe zostaje spotegowane dzieki równoczes¬ nemu efektowi odciazenia serca podobnemu do efektu jakie daje azotyn. Zwiazki te wplywaja wzglednie zmieniaja przemiane materii serca w sensie zaoszczedzenia energii.Nowe zwiazki obnizaja cisnienie krwi u zwierzat wykazujacych prawidlowe i podwyzszone cisnienie tetnicze krwi i z tego wzgledu moga byc stosowane przeciw nadcisnieniu.Pobudliwosc ukladu wywolujacego wrazliwosc i podniecenie serca zostaje obnizone, tak ze w wyniku nastepuje dzialanie przeciw migotaniu, co mozna wykazac dawkami terapentycznymi.Pod wplywem dzialania tych zwiazków zostaje znacznie zredukowane napiecie miesniówki gladkiej naczyn. To dzialanie rozkurczowe na naczynia moze wystapic w calym ukladzie naczyniowym lub moze ujawnic sie w wiekszym lub mniejszym stopniu w zakresie wyizolowanym obejmujacym opisane obszary naczyniowe (jak np. centralny uklad nerwowy).Zwiazki te wykazuja silne dzialanie rozkurczajace miesnie, które jest wyrazne w odniesieniu do miesniówki gladkiej zoladka, przewodu jelitowego, przewodu moczowo-plciowego i ukladu oddechowego. Zwiazki te wplywaja na poziom cholesteryny wzglednie lipidów we krwi.94 266 7 Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku nadaja sie z tego wzgledu do przeciwdzialania, poprawy i leczenia schorzen, w przypadku których pozadane sa zwlaszcza wyzej wymienione efekty.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w preparaty farmaceutyczne, które obok odpowiednich nosnikcw nietoksycznych i obojetnych farmaceutycznie zawieraja jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 i/lub ich sole albo tez preparaty zawierajace jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 i/lub ich sole.Preparaty wystepuja w postaci jednostkowych elementów, np. tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, czopków i ampulek, w których zawartosc substancji czynnej odpowiada ulamkowi lub wielokrotnosci dawki jednostkowej. Dawki jednostkowe preparatów moga zawierac np. 1; 2, 3, lub 4 dawki pojedyncze lub 1/2, 1/3 lub 1/4 dawki pojedynczej. Dawka pojedyncza zawiera korzystnie taka ilosc substancji czynnej, która podaje sie przy jednej aplikacji i zwykle odpowiada ona calej, 1/2 lub 1/3 albo 1/4 dawki dziennej.Jako odpowiednie nosniki nietoksyczne i obojetne farmaceutycznie nalezy rozumiec stale, pólstale i ciekle rozcienczalniki, wypelniacze i kazdego rodzaju srodki formujace.Jako odpowiednie preparaty farmaceutyczne wymienia sie tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga zawierac substancje lub substancje czynne obok zwyklych nosników jak a) wypelniacze np. skrobia, cukier mlekowy, cukier trzcinowy, glukoza, mannit i kwas krzemowy, b) srodki wiazace np. karboksymetyloceluloza, alginiany, zelatyna, poliwinylopirolidon, c) srodki utrzymujace wilgotnosc np. gliceryna, d) srodki rozsadzajace np. agar-agar, weglan wapnia, dwuweglan sodowy, e) srodki opózniajace rozpuszczanie np. parafina i f) srodki przyspieszajace resorpcje np. czwartorzedowe zwiazki amoniowe, g) srodki zwilzajace np. alkohol cetylowy, monostearynian gliceryny, h) srodki adsorpcyjne np. kaolin i bentonit i i) srodki zapobiegajace przyleganiu np. talk, stearynian wapnia i magnezu i stale poliglikolo etylenowe lub mieszaniny substancji przytoczonych pod U) - (i).Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga byc zaopatrzone w zwykle powloki lub otoczki, ewentualnie zawierajace srodki powodujace nieprzezroczystosc i moga byc tak zestawione, ze oddaja one ewentualnie z opóznieniem substancje lub substancje czynne tylko albo przede wszystkim w okreslonej czesci przewodu jelitowego, przy czym jako mase obtryskujaca stosuje sie substancje polimeryczne i woski.Substancja lub substancje czynne moga wystepowac, ewentualnie z jednym lub kilkoma wyzej przytoczo¬ nymi nosnikami, równiez w postaci mikrokapsulek. < Czopki moga zawierac obok substancji czynnej lub obok substancji czynnych zwykle nosniki rozpuszczal¬ ne lub nierozpuszczalne w wodzie np. pol iglikole etylenowe, tluszcze np. maslo kakaowe i wyzsze estry (np. alkohol ClA \ kwas tluszczowy - C, 6) lub mieszaniny tych substancji.Roztwory i emulsje moga zawierac obok substancji czynnej lub obok substancji czynnych zwykle nosniki Jak rozpuszczalniki, srodki posredniczace w rozpuszczaniu i emulgatory jak np. woda, etanol, izopropanol, weglan etylowy, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, butanodiol-1,3, dwumetyloformamid, oleje, zwlaszcza olej bawelniany, olej arachidowy, olej kukurydziany, olej oliwkowy, olej rycynowy i sezamowy, gliceryna, aldehyd glicerynowy, alkohol czterowodorofurylowy, pollglikole etylenowe i estry kwasów tluszczowych i sorbitanu lub mieszaniny tych substancji.Do podawania pozajelitowego roztworu i emulsje moga wystepowac równiez w postaci sterylnej i izoto- nicznej z krwia.Czopki moga zawierac obok substancji czynnej lub substancji czynnych zwykle nosniki jak ciekle rozcienczalniki jak np. woda, etanol, glikol propylenowy, srodki zawieszajace Jak np. etoksylowane alkohole izostearylowe, estry polioksyetylenosobitu i- sorbitanu, mikrokrystaliczna celuloza, meta wodorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i tragant lub mieszaniny tych substancji.Wymienione postacie preparatów moga zawierac równiez srodki barwiace, konserwujace jak tez dodatki poprawiajace zapach i smak np. olejek mietowy i eukaliptusowy oraz srodki slodzace jak np. sacharyna.Terapeutycznie czynne zwiazki w wyzej przytoczonych preparatach powinny wystepowac w stezeniu okolo 0,1 -99,5, korzystnie okolo 0,5-0594 wagowych w stosunku do calej mieszaniny.Wyzej wyszczególnione preparaty farmaceutyczne moga zawierac obok zwiazków o wzorze 1 i/lub ich soli, równiez inne substancje farmaceutycznie czynne.Wytwarzanie wyzej wymienionych preparatów farmaceutycznych nastepuje w zwykly sposób wedlug znanych metod, np. przez mieszanie substancji czynnej lub substancji czynnych z nosnikiem lub z nosnikami.8 94 266 Substancje czynne lub preparaty farmaceutyczne mozna podawac korzystnie doustnie, pozajelitowo i/lub doodbytniczo, korzystnie doustnie i pozajelitowo a zwlaszcza pod jezyk i dozylnie.Na ogól* w celu uzyskania pozadanych wyników, korzystne okazalo sie podawanie substancji czynnej lub substancji czynnych przy aplikacji pozajelitowej (dozylnej) w ilosciach okolo 0,005 do okolo 10, korzystnie 0,02-5 mg/kg ciezaru ciala o 24 godzin a przy aplikacji doustnej w ilosciach okolo 0,1 do okolo 50, korzystnie 1-30 mg/kg ciezaru ciala co 24 godzin, ewentualnie w postaci kilku dawek pojedynczych. Dawka pojedyncza zawiera substancje lub substancje czynne korzystnie w ilosci 0,1 -10, zwlaszcza 0,2-5 mg/kg ciezaru ciala. Moze byc jednak konieczne odstepstwo od wymienionych dawek, a mianowicie w zaleznosci od rodzaju i ciezaru ciala leczonego obiektu, rodzaju i ciezkosci schorzenia, rodzaju preparatu i aplikacji leku jak tez od czasu wzglednie odstepów, w których nastepuje podawanie leku. Takwiec w pewnych przypadkach wystarczajace jest podawanie leku w ilosciach mniejszych niz wyzej wymienione, podczas gdy w innych przypadkach nalezy przekroczyc wyzej podana Ilosc substancji czynnej. Ustalenie kazdorazowo wymaganego optymalnego dawkowania I rodzaju aplikacji substancji czynnych moze nastapic latwo przez kazdego fachowca na podstawie jego wiedzy fachowej.Dzialanie na uklad wiencowy kilku charakterystycznych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku uwidocznione jest za pomoca wyników doswiadczalnych przedstawionych w tablicy 1.Tablica 1 Wyraznie rozpoznawalny wzrost nasycenia tlenem w zatoce wiencowej Dawka Czas dzialania (mg/kg - i.v.)« (minuty) 1 II III IV VII viii X XII XIII XIV XV XVI UD¬ O/I 0,1 003 0,3 /) 10j0 ,0 2J0 120 45 180 45 eo 150 30 45 45 i.v. «* dozylnie Dzialanie na uklad wiencowy stwierdzono wedlug znanych z literatury, ogólnie przyjetych metod, przez pomiar wzrostu nasycenia tlenem w zatoce wiencowej na drodze cewnikowania serca w narkotyzowanych psów bastardowych. « Wytwarzanie nowych zwiazków sposobem wedlug wynalazku jest objasnione na podstawie ponizszych przykladów.Przyklad I. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 10.Po kilkugodzinnym ogrzewaniu roztworu 10,6 g aldehydu benzylowego, 17,4 g etylowego kwasu 7-etoksy- acetylooctowego 113 g estru etylowego kwasu 0-am i nokrotonowego w 80 ml etanolu otrzymuje sie ester dwuetyIowy kwasu 2-etoksymetylo-6-metylo-4-fenylo-1,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksylowegof z wy¬ dajnoscia 65% wydajnosci teoretycznej w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 112°C.Przyklad II. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 11.Roztwór 5,8 g 3-Jodobenzaldehydu, 4,4 g estru etylowego kwasu 7-etoksyacetylooctowego i 3,3 g estru etylowego kwasu 0-aminokrotonowego w 30 ml etanolu, ogrzewa sie przez noc do wrzenia, a nastepnie oziebia.Po ochlodzeniu otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 2-etok$ymetylo-6-metylo-4-/3'-jodofenylo/-1,4-dwuwod- oropirydyno-3,5-dwukarboksylowego, z wydajnoscia 60% wydajnosci teoretycznej, w postaci Jasno zóltych krysztalów, które topnieja w temperaturze 124°C.P r z y k l a d III. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 12. g 3-nitrobenzaldehydu, 16 g estru etylowego kwasu 7-etoksyacetylooctowego i 13 g estru etylowego kwasu /?-aminokrotonowego ogrzewa sie przez okolo 5 godzin w 60 ml etanolu, chlodzi, odsacza pod próznia i przemywa zimnym etanolem. Otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 2-etoksymetylo-6-metylo-4-/3'-nitrofeny- Zwiazek z przykladu nr *94 266 9 lo/-1,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksylowego w postaci Jasno zóltych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 120-122°C, z wydajnoscia 70% wydajnosci teoretycznej. • Przyklad IV. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 13. ¦ Po kilkugodzinnym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna roztworu 14 g 2-chlorobenzaldehydu, 17,4 g estru etylowego kwasu 7-etoksyacetylooctowego i 13 g estru etylowego kwasu 0-am inokrotonowego w 80 ml etanolu, otrzymuje sie po ochlodzeniu ester dwuetylowy kwasu 2-etoksymetylo-6-metylo-4-/2'-chlorofenylo/-1,4-dwuwo- doropirydyno-3,5-dwukarboksylowego w postaci zóltych krysztalów, o temperaturze topnienia 115°C, z wydaj¬ noscia 55% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 14. ,4g 3-fluoro-4-metoksybenzaldehydu, 17,4g estru etylowego kwasu 7-etoksyacetylooctowego, 13 g estru etylowego kwasu 0 aminokrotonowego w 60 ml etanolu ogrzewa sie przez noc do wrzenia, chlodzi, a po odsaczeniu pod próznia i przemyciu zimnym etanolem, otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 2-etoksymety10-6- metylo-4-/3'-fluoro-4'-metoksyfenylo/-1,4-dwuwdoropirydyno-3,5-dwukarboksylowego z wydajnoscia 35% wydajnosci teoretycznej w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 12Ó°C.Przyklad VI. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 15.Roztwór 6,2 g 2-nitrobenzaldehydu, 6,6 g estru etylowego kwasu 7-metoksyacetylooctowego i4,8g estru metylowego kwasu 0-aminokrotonowego w etanolu ogrzewa sie w ciagu 6~8 godzin pod chlodnica zwrotna, odsacza pod próznia {przemywa mala iloscia etanolu. Otrzymuje sie ester (3/etylowo-/5/metylowy kwasu 2-meto ksymety1o-6-metylo-4/2'-nltrofenylo/-1#4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksylowego w postaci jasno zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 143-145°C. Wydajnosc:45% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 16. 7.4 g 2-trójfluorometylobenzaldehydu, 17,4 g estru etylowego kwasu 7-etofcsyacetylooctowego i 13 g estru etylowego kwasu 0-aminokrotonowego w 80 ml etanolu ogrzewa sie przez noc pod chlodnica zwrotna, chlodzi i otrzymuje ester dwuetylowy kwasu 2-etoksymetylo-6Hnnety1o-4-/2'-trójfluorometylofenylo/-1,4-dwuwodoropir- ydyno-3,5-dwukerboksylowego w postaci zólto-bialych krysztalów o temperaturze topnienia 112°C z wydajnos¬ cia; 55% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VIII. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 17. • Roztwór 10,4 ml 2-formylopirydyny, 19 g estru etylowego kwasu 7-izopropoksyacetylooctowego (Kp 106-106°C/12 mm) i 13 g estru etylowego kwasu 0-aminokrotonowego w 60 ml etanolu utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 6-8 godzin, nastepnie chlodzi i otrzymuje ester dwuetylowy kwasu 2-izopropoksymetylo-6-mety lo-4-a-pirydylo-1,4-dwuwodmspJrydylo-3,5-dwukarboksylowego w postaci Jasnozóltych krysztalowo tempera¬ turze topnienia 184ÓC, z wydajnoscia 35% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. OirzymyiiKanie zwiazku o wzorze 16. 6.5 g 3-cyJanobenzaldehydu, 8,7 g estru etylowego kwasu 7-etoksyacetylooctowego i 7,2 g estru etylowego kwasu ^amino-j^etyloakrytowego w 80 ml etanolu ogrzewa sie przez noc pod chlodnica zwrotna, chlodzi a po odsaczeniu pod próznia i przemyciu zimnym etanolem otrzymuje ester dwuetylowy kwasu 2-etoksymetylo-6-etylo- '4-/3'-cyjanofenylo/-1,4-dwuwodoropirydyno-3,5 -dwukarboksylowego w postaci Jasnozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 12E°C, z wydajnoscia 42% wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 19. 7,5 g 5-formy1o-2-dwumetyloamonopirydyny, 8,7 g estru etylowego kwasu 7-etoksyacetylooctowego i6,5g estru etylowego kwasu p aminokrotonowego w 40 ml etanolu ogrzewa sie przez noc do wrzenia i po ochlodzeniu i odsaczeniu pod próznia otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 2-etoksymetylo-6-metylo-4-/2'-dwu metyioaminopirymidylo/-1,4-dwuwodoropirydyno- 3,5-dwukarboksylowego w postaci jasnozóltych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 124°C, z wydajnoscia 40% wydajnosci teoretycznej.P r z y k l a d XI. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 20. 7,5 g 2-formylopirydyny, 15 g estru etylowego kwasu 7-etoksyacetylooctowego (9,1 g estru etylowego kwasu ^-aminokrotonowego ogrzewa sie do wrzenia w 60 ml etanolu w ciagu 5-6 godzin, a po ochlodzeniu i odsaczeniu pod próznia otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 2-etoksymetylo-6-metylo-4-a-pirydylo-1,4-dwu- wodoropirydyno-3,5-dwukarboksylowego w postaci Jasnozóltych krysztalów, o temperaturze topnienia 135°C, z wydajnoscia 35% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XII. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 21.Roztwór 14 g 2-chlorobenzaldehydu, 32 g estru etylowego kwasu 7-metoksyacetylooctowego i 10 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku ogrzewa sie w 60 ml etanolu przez noc do wrzenia i po odsaczeniu pod próznia otrzymuje sie ester etylowy kwasu 2,6-dwumetoksymetylo-4-/2'-chlorofenylo/-1,4-dwuwodoropirydyno- 3,5-dwukarboksylowego w postaci jasnozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 133-134°C, z wydajnoscia 55% wydajnosci teoretycznej.10 94 266 Przyklad XI11. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 22. • 8r7g 2-trójfiuorometylobenzaldehydu, 16 g estru etylowego kwasu 7-metoksyacetylooctowego I 5 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku w 30 ml etanolu, ogrzewa sie przez noc do wrzenia, chlodzi i otrzymuje ester dwuetylowy kwasu 2,6 karboksylowego w postaci Jasno" brazowych krysztalów o temperaturze topnienia 133~1346C, z wydajnoscia 60% wydajnosci teoretycznej. < Przyklad XIV. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 23. • Roztwór 15 g 2-nitrobenzaldehydu, 36 g estru etylowego kwasu •y-etoksyacetylooctowego i 11 ml wodnego stezonego roztworu amoniaku w 60 ml etanolu, ogrzewa sie przez noc do wrzenia a nastepnie chlodzi. Po odsaczeniu pod próznia otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 2,6Vdwuetoksyetylo/-4-/2'-nitrofenylo/-1,4-dwu- wodoropirydyno-3,5-dwukarboksylowego w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 138-140°C, z wydajnoscia 50% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XV. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 24. ¦ 5,2 ml 2-formylopirydyny, 17,4 g estru etylowego kwasu 7-etoksyacetylooctowego I 5 ml wodnego stezo¬ nego roztworu amoniaku w 40 ml etanolu ogrzewa sie przez noc do wrzenia, chlodzi, odsacza pod próznia, otrzymane krysztaly (temperatura topnienia 110°C) rozpuszcza w eterze i wytraca sól w postaci chlorowodorku za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego. Otrzymuje sie chlorowodorek estru dwuetylowego kwasu 2,6-/dwu etoksymetylo/-4^L-pirydylo-1#4-dwuwodoropirydy no-3,5-dwukarboksylowego o temperaturze topnienia 168-170°C. Wydajnosc: 45% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVI. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 25.Roztwór 9,2 g 4-metoksysulfonylobenzaldehydu, 8 g estru etylowego kwasu 7-metoksyacetylooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu 0-amonokrotonowego w 40 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia i po ochlodzeniu otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 2-metoksymetylo-6-metylo-4-/4'-metylosulfonylofenylo/-1,4-dwuwodoro- pirydyno-3,5-dwukarboksylowego w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 156-158°C. Wydaj¬ nosc: 65% wydajnosci teoretycznej. • Przyklad XVI I. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 26.Po kilkugodzinnym ogrzewaniu roztworu 6,9 g 3-karbetoksybenzaldehydu, 8g estru etylowego kwasu 7-metoksyacetylooctowego i 6 g estru metylowego kwasu 0-am inokrotonowego w 30 ml etanolu, otrzymuje sie ester (3/metylowo-/5/etylowy kwasu 2*metoksymetylo-6-metylo-4-/3'-karbetoksyfenylo/-1,4-dwuwodoropirydy- no-3,5-dwukarbqksylowego w postaci Jasno zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 108-110°C. Wydaj¬ nosc : 60% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVI 11. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 27. • 7,6 g 4-metylotiobenzaldehydu, 16 g estru etylowego kwasu Y-metoksyacetylooctowego i 6 ml wodnego stezenia roztworu amoniaku w 30 ml etanolu, ogrzewa sie do wrzenia przez 6—8 godzin i otrzymuje ester dwuetylowy kwasu 2,6^wumetoksymefy1o4^4'-metylotiofenyl^ wego w postaci bezowych krysztalów o temperaturze topnienia 136-138°C. Wydajnosc: 60% wydajnosci teoretycznej. • a) Takizwiazek o temperaturze topnienia 137-138°C otrzymuje sie podczas ogrzewania do wrzenia przez noc 7,6 g 4-metylotiobenzaldehydu i 16 g estru etylowego kwasu /3-amino-7-metoksykrotonowego w 40 ml etanolu. < p r z y k l a d XIX. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 2B. 7,6 g 3-metoksy-4-hydroksybenzaldebydu, 16 g estru etylowego kwasu 7-metoksymetyloacetylooctowego 112 ml wodnego stezonego roztworu amoniaku w 30 ml etanolu ogrzewa sie przez noc do wrzenia a po ochlodzeniu otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwumetoksymetylo-4-/3'-metoksy-4r-hydroksyfenylo/- -1,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksylowego w postaci jasno zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 140-142° C, z wydajnoscia 40% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XX. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 29.Po 12-godzinnym ogrzewaniu roztworu 15,1 g 3-nltrobenzaldehydu, 16 g estru etylowego kwasu j8-amimo- 7-metoksykrotonowego J19g estru dwuetylowego kwasu szczawiooctowego pod chlodnica zwrotna, w 60 ml etanolu, odparowujeciepod Pf^zjJjaJ otrzymuje prawie z ilosciowa wydajnoscia ester trójetyIowy kwasu 2-metp* ksymety[o-4-/3'-nitrofenyio/ 1,4-dwuwodoropirydyno-3,5,6-trójkarboksylowego w postaci zóltego oleju (n^ * 11,6353.Przyklad XXI. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 30. • 23 g trójestru, otrzymanego wedlug przykladu XX, ogrzewa sie do wrzenia przez noc po dodaniu roztworu, 1,15 g sodu w 25 ml etanolu, w ogólnej ilosci etanolu wynoszacej 200 ml, nastepnie zageszcza w prózni, zadaje woda i po odsaczeniu w prózni wytraca rozcienczonym kwasem siarkowym. Otrzymuje sie ester94 266 11 (3,5/dwuetylowy kwasu 2-metoksvmetvlo4V3'-nitrofenylo/-1f4-dvvuwodoropirydyno-3#5,6-trójkarboksylowego w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 146°Cr z wydajnoscia 50% wydajnofci teoretyczne). • P r z y k l a d XXII. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 31.Roztwór 10,2 ml 3-formylopirydyny, 16 g estru etylowego kwasu 7-metoksyacetylooctowego i 20 g estru etylowego kwasu 0-iminoglutarowego w 40 ml etanolu ogrzewa sie przez noc do wrzenia i nastepnie chlodzi. Po ochlodzeniu otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 2-metoksymetylo-4-/0-pirydylo/--1,4-dwuwodoropirydyno- -6-metylokarboksyetylo-3,5-dwukarboksylowego w postaci jasnozóMych krysztalów o temperaturze topnienia 104-106°C, z wydajnoscia 65% wydajnofci teoretycznej. ¦ Przyklad XXIII. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 32.Roztwór 6,2 ml 2-formylopirydyny, 8 g estru etylowego kwasu izobutyloilooctowego i 8 g estru etylowego kwssu p-amincny-rnetoksykrotonowego (Kp. 112-116°/10 mm) w 40 cm3 etanolu ogrzewa sie przez noc do wrzenia, zageszcza, zadaje eterem i wytraca za pomoca etc rowego roztworu kwasu solnego, chlorowodorek estru dwuetylowego kwasu 2-metoksymetylo-6-izopropylo-4-/a-pirydylo/-1,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwL'karboksyl- owego. Jasnozólte krysztaly o temperaturze topnienia 198-200°. Wydajnofe :60%.Przyklad XXIV. Otrzymywanie zwiazku o wzorze 33. 7,6 g 3-nitrobenzaldehydu, 16 g estru etylowego kwasu 7-metoksyacetylooctowego i 5 g chlorowodorku metyloaminy w 40 cm3 pirydyny ogrzewa sie przez 5—6 godzin do temperatury 90-100°, zageszcza w prózni, ekstrahuje eterem, przemywa rozcienczonym kwasem solnym i woda i po wysuszeniu eterowy roztwór odparo¬ wuje sie. Otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 1-metylo-2,6-dwumetoksymetylo-4V3'-nitrofenylo/-1,4-dwuwo- doropirydyno-3,5-dwukarboksylowego w postaci brunatnego oleju z wydajnoscia wynoszaca 90%. PL