DE2210633A1

DE2210633A1 - Neue brueckenkopfheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2210633A1
Application number: DE2210633A
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dr Bossert; Horst Dr Meyer; Kurt Dr Stoepel; Wulf Dr Vater
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1972-03-06
Filing date: 1972-03-06
Publication date: 1973-09-20
Also published as: IE37368L; IE37368B1; SU525424A3; AT324336B; DE2210633C2; CA1016544A; CH593278A5; IL41669A0; US3856798A; GB1384504A; FR2181794B1; DD106386A5; ZA731504B; JPS5623993B2; HU164568B; SE414030B; BE796276A; ES412321A1; FR2181794A1; NL7303133A

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG

LEVERKUSEN-Bayerwerk *»·

Zentralbereich

Patente, Marken und Lizenzen

Ia (Pha) KS/As

Neue Brückenkopfheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Brückenkopfheterocyclen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antihypertensiva und Coronarmittel.

Es ist bereits bekannt geworden, daS die Umsetzung von Benzylidenacetessigsäureäthylester mit Aminocrotonsäureäthylester ein 1 ,4-Mhydropyridinderivat liefert:

.COCH₅

C=CHCOOC₀H₁

COOC₂H₅ H₃C' ^Π2^

H₅C₂OOC

(Knoevenagel, Ber. 31, 743 (1898))

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Es wurde nun gefunden, daß die neuen Brückenkopfheterocyclen der Formel I

^ _ξΐ _Ν (D

R"OG·

in welcher

«1

für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht und

O A

R und R gleich oder verschieden sind und für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Alkoxyrest, der gegebenenfalls durch 1 -2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, und

R für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl-, Alkoxy-, Azido-, Halogen, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl-, Carbalkoxy oder SO_n-Alkyl (n = 0 - 2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxy- oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht und

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X für CHp> NRc (Rc = H oder niedermolekulares Alkyl), S oder 0 steht und

η für 2, 3 oder 4 steht starke kreislaufbeeinflußende Eigenschaften haben.

Weiterhin wurde gefunden, daß man Brückenkopfheterocyclen der Formel I

(ι)

erhält, wenn man Aldehyde der Formel II

R⁵CHO (II)

in welcher

R^ die oben angegebene Bedeutung hat,

mit ß-Dicarbonylverbindungen der Formel III

R¹COCH₂COR² (III)

in welcher

1 2
R und R die oben angegebene Bedeutung

haben

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gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei gebildeten^,ßungesättigten !»!oxoverbindungen der Formel IV

COR¹

'CH=C" (IV)

^COR²

in welcher

12 3 R , R und R die oben angegebene Bedeutung

haben mit cyclischen Enaminocarbony!verbindungen der Formel V

H COR⁴

in welcher

R , X und η die oben angegebene Bedeutung

haben

in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Tem peraturen zwischen 20 und 200⁰C umsetzt.

überraschenderweise zeigen die neuen erfindungsgemäßen Brückenkopfheterocyclen starke und langanhaltende coronar- erweiternde und antihypertensive Eigenschaften auf.

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Das erfindungsgemäße Verfahren bietet eine neue Möglichkeit zur Synthese von Brückenkopfheterocyclen.

Ein wesentlicher Vorteil des Verfahrens liegt darin, daß es hohe Ausbeuten und Produkte von großer Reinheit liefert, und als einstufiger Prozeß mit geringem technischem Aufwand und hoher Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann.

Verwendet man 3-Nitrobenzaldehyd, Acetessigsäureraethylester und 2-Äthoxycarbonylmethylidenimidazolidin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

CHO

+ CH,C0CH_oC00CH

OQC₂H₅

0OC₂H₅

L_J

- 2

Verwendet man 3^I-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 2-Äthoxycarbonylmethylidenimidasolidin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden!

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H₃COOC

COOC₂H₅

a) In der Formel

R⁵CHO

(II)

steht R³

vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der 1 - 2 gleiche oder verschiedene, Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy mit 1 -4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe oder
SO_n-Alkyl, (n = O oder 2), wobei die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome besteht, enthält, oder für einen Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl- oder Furylrest, welche ihrerseits gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit je
1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 -

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Kohlenstoffatomen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiert sind.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Aldehyde sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (E. Mosettig, Org. Reactions VIII, 218 ff (1954)).

Als Beispiele seien genannt:
Aldehyde

Benzaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Isobutyraldehyd, Cyclopentanaldehyd, Cyclohexanaldehyd, Acrolein, Δ-3-Cyclohexenaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, 3,4,5-Trimethpxybenzaldehyd, 2-Isopropoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor-Fluor- oder Brombenzaidehyd, 2,4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 2,4- oder 2,3-Dimethy!benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2,6- oder 2,4- oder 3,5-Dinitrcsbenzaldehyd, 2-Nitro-6-brombenzsldehyd, 2-Nitro-3~ methoxy-6-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, Benzaldehyd-2-carbonsäureäthylester, Benzaldehyd-4-carhor.säurebutylester, 3-Nitrobenzaldehyd-4-carbonsäureäthylester, α»β oder γ-Pyridinaldehyd, 6-Methylpyridin-2-aldehyd, Pyrimidin-5-aldehyd, 4,6-Dimethoxypyrimidin-5-aldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzaldehyd, 2-Methylmercaptobenzaldehyd, 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 2-Methylsulfony!benzaldehyd, 1- oder 2— Naphthaldehyd, 5-Brom-l-naphthaldehyd, 2-Aethoxy-lnaphthaldehyd, 4-Methyl-l-naphthaldehyd, Chinolin-2-_? 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-aldehyd Isochinoiin-1,3- oder 4-aldehyd, Furan-2-aldehyd_s 2,3- oder 4-Azidobenzaidehyd, Thiophen-2-aldehyd und Pyrrol-2-aldehyd, 2-,3- oder 4-Azidobenzaldehyd.

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b) In der Formel III

R¹COCH₉COR⁴ (III)

steht

R vorzugsweise für Wa-sserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und

R vorzugsweise für einen geradkettigen oder

verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist.

Die erfindungsgemäß verwendbaren ß-Dicarbony!verbindungen sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Pohl, Schmidt, U.S.-Patent 2351366 (1940), ref. in CA. 1944, 5224).

Als Beispiele seien genannt:
ß-Dicarbonylverbindungen

Acetylaceton, Heptandion-3,5, Formylessigsäureäthylester, Formylessigsäurebutylester, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureäthylester, Aceteesigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester, Acetessigbutylester, Acetessigsäure-t-butylester, Acetessigsäure (oi-oder ß-)methoxy-

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äthylester, Acetessigsäure ( Qv-oder ß-)äthoxyäthy!ester, Acetessigsäure (d\- oder ß-)propoxyäthy!ester, neetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargyles'ter, Acetessigsäure cyclohexy!ester, Propionylessigsäureäthy!ester, Butyrylessigsäureäthylester und Isobutyryiessigsäureäthylester.

c) Die erfindungsgemäß verwendbaren eil, IS-ungesättigten Dioxoverbindungen sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. ReactionsXV» 204 ff (1967)).

Als Beispiele seien genannt;

qC, ß-ungesättigte Dioxoverbindungen

Benzylidenacetessigsäureraethylester, Aethylidenacetessigsäuremethylester, Isopropylidenacetesslgsäuremethylester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsauremethylester, 2'-NitΓobenzylidenacetylaceton, Benzyiiaenacetylaceton, 3*-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethyi.ester, 3⁵^i^-CrG-benzylidenacetessigsäurepropargylester j 3*-Nitrobenzylldenacetessigsäureally!ester, ^'-Kitrobensylidenacetessigsäure-ßmethoxy-äthylester, 3'-Nitrobenzyliäönacetessigsäure-ß-äthoxyäthylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisoprop-yl" ester, 3'-Nitrobenzylidenacetyiaceton, A'-Nitrobenz-yliäenac»tylaceton, A'-Nitrobenzyiidenace i;essigsäure-p-«propo2cy~ äthylester, 4'--Nitroben2ylideriac-et?Si':;.gsäure-ri-propyl~ ester, 3*-Nitro-6'-chlorben2yiidenacfcces&igsäurö."' methylester, Z'-Cyanbenzylidenc^cetessigsäureaaeti^ylester, 2'-Cyanbenzyüdenacetessigsäuriisethylester_i 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäux'e3thyle3i:er, 2'-GySnbenzylidenpropionylessigsäureäthylester, 3^>-Cy8nbe::EyIidenacetessigsäuremethylester, 3*-Nitro~*+^?-chIorberizylidenacetylaceton, 3'-Nitro-4^t-chlcrbenzylJ.denacetessigsäyrs-

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' 309838/126?

t-butylester, 3'-Nitro-4'-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester, Z'-Nitro-A'-methoxybenzylldenacetessigsäuremethylester, 2'-Cyan-4'-methylbenzylidenacetessigsäureäthylester, Z'-Azidobenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Azidobenzylidenacetylaceton, 2'-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 2'-Sulfinylmethylbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Sulfonylmethylbenzylidenacetessigsäureallylester, 4-Sulfonylmethylac«tessigsäureäthyIester, (l'-Naphthyliden)-acetessigsäuremethylester, (l'-Naphthyliden)-acetessigsäureäthylester, (2'-Naphthyliden)-acetessigsäureäthylester, (2'-Aethoxy-1'-naphthyliden)acetessigsäuremethylester, (2»-Methoxy-l'-naphthylidenacetessigsäuΓeäthylesteΓ, 5'-Brom-(1'-naphthyliden)-acetessigsäuremethylester, (2'-rChinolyl )-methylidenacetessigsäureäthylester, (3'-Chinolyljrmethylidenacetessigsauremethylester, (4'-Chinolyl)-methylidenacetessigsäureäthylester, (e'-ChinolylJ-methylidenacetessigsäureäthylester, (1'-Isochinolyl)-methyliden- acetessigsäuremethylester, (3'-Isochinolyl)-methylidenacetessigsäuremethylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäureallylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäurecyclohexylester, ß-Pyridylmethylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester, γ-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester, 6-Methyl-a-pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester, 4',o'-Dimethoxy-(5^t-"Pyrimidyl)-methylidenacetes3igaäureäthyles.ter, (2¹ -Thenyl)-methylidenacetessigsäureäthyle3ter, (2^t-Furyl)-methylidenacetessigsäureallylester, (2'-Pyrryl)-methylidenacetessigaäuremethyleater, 3'-Nitrobenzylidenpropionyleasigaäureäthyleater, o^-Pyridylmeth.ylidenpropionylessigaäuremethyleater,</.-Pyridylmethylidenacetylaceton, 2'-, 3*- oder 4¹-

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Methoxybenzylidenacetessigsäureäthylester, 2*-, 3'- oder 4'-Methoxybenzylidenacetylaceton, 2*-Methoxybenzylidenacetessigsäureallylester, 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäurepropargylester, 2'-Methoxybenzyliden-ß-methoxyäthylester, 2'-Isopropoxybenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Butoxybenzylidenacetessigsäuremethylester, 3*,4',$'-Trimethoxybenzylidenacetessigsäureallylester, 2'-Methylbenzylidenpropionylessigsäuremethylester, 2'-, 3'- oder 4'-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Methylbenzylidenacetessigsäure-ß.-methoxyäthylester, 2'-Methylbenzylidenacetessigsäure-ß-propoxyäthylester, 2'-Methylbenzylidenacetylaceton, 3'^'-Dimethoxy-S'-brombenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-, 3'- oder 4* Chlor/Brom/ Fluorbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Fluorbenzylidenacetessigsäuremethylester, 3'-Chlorbenzylidenacetylaceton, 3'-Chlorbenzylidenpropionylessigsäureäthylester, 3'-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2*-Chlorbenzylidenacetessigsäureallylester, 2*-, 3'- oder 4^f-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäurepropylester, 2'-TrifIuormethylbenzylidenacetessigsäureisopropylester, 3'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäuremethylester, 2»-Carbäthoxybenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Carboxymethylbenzylidenacetessigsäuremethylester, 4-Carboxyisopropylbenzylidenacetessigsäureisopropylester, 4'-Carboxymethylbenzylidenacetessigsäureallylester.

d) In der Formel V

HN

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steht

R vorzugsweise für einen geradkettigen oder

verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Allcoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist und

X vorzugsweise für CH₂, NR⁵ (R⁵ = H oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen), Schwefel oder Sauerstoff, und

η für 2, 3 oder 4.

Die erfindungsgemäß verwendbaren cyclischen Enaminocarbonylverbindungen sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. (G. Barnikow, G. Strickmann, Chem. Ber. IJ)O, 1661 (1967))

Als Beispiele seien genannt:
Cyclische Enaminocarbonylverbindungen

2-Äthoxycarbonylmethylidenpyrrolidin, 2-Methoxycarbonylmethylidenpyrrolidin, 2-Isopropoxycarbonylmethylidenpyrrolidin, 2-Allyloxycarbonylmethylidenpyrrolidin, 2-Acetylmethylidenpyrrolidin, 2-Äthoxycarbonylmethylidenpiperidin, 2-Methoxycarbonylmethylidenpiperidin, 2-Acetylmethylidenpiperidin, 2-Acetylmethylidenhexahydroazepin, 2-Äthoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin, 2-Methoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin, 2-Acetylmethylidenimidazolidin, 2-Ä'thoxycarbonylmethylidenimidazolidin, 2-Methoxycarbonylmethyliden-

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imidazolidin, 2-Äthoxycarbonylmethyliden-i-methylimidazolidin, 2-Isopropoxycarbonylmethylidenimidazolidin, 2-Allyloxycarbonylmethylidenimidazolidin, 2-Acetylmethylidenoxazolidin, 2-Methoxycarbonylidenoxazolidin, 2-lthoxycarbonylmethylidenoxyzolidin, 2-Acetylmethylidenperhydro-1,3-oxazin, 2-Äthoxycarbonylmethylidenperhydro-i,3-oxazin, 2-Acetylmethylidenthiazolidin, 2-Äthoxycarbonylmethylidenthiaaolidin, 2-Äthoxycarbonylmethylidenperhydro-i,3-thia2in.

Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Äther, wie Dioxan, Diäthyläther oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 2¹
tels.

und 250⁰C vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmit-

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgomäßen Verfahren werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe Jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt.

Als neue Wirkstoffe seien außer den in den Herstellungsbeispielen genannten Verbindungen noch folgende aufgeführt:

5-Methyl-7- (2' -nitrophenyl)-2, J> _f 7~trihydrothia3olo-/T, 2-aJ? pyridin-6,8-dicarbonsäuredimethyIesfcer,

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6-Methyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,2-pentamethylen-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester,

5-Methy1-7-(2»-nitrophenyl)-1,2,3,7-tetrahydroindolizin-6,8-dicarbonsäure-6-methylester-8-äthylester.

Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.

Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:

1) Die Verbindungen bewirken bei parentaler, oraler und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen, bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.

2) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.

3) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.

4) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter

der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem statt-

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finden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.

5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, und des Respirationssystems deutlich werden.

6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter nicht toxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt, durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt; Le A 14 222 - 15 -

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Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate"), Zucker (z.B. Höh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserungen oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendungen können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

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Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,05 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erziehung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 1-100 mg/kg, vorzugsweise 5-50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.

Die Coronarwirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen ist exemplarisch in Tabelle I wiedergegeben!

Tabelle I

Herstellungs-Beispiel Nr.

deutlich erkennbarer Anstieg der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus

Coronarwirkung bei G, 2 mg/kg i.v. Coronarwirkung bei 0,5 mg/kg i.v. Coronarwirkung bei 0,3 mg/kg i.v.

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Coronarwirkung wurde an narkotisierten, herzkathetrieierten Bastardhunden durch Messung des Sauerstoffeättigungsanstiegs im Coronarsinus festgestellt.

Die Blutdruckwirkung einiger erfindungsgemäßen Verbindungen sind aus der Tabelle II zu entnehmen. Die angegebene Dosis in der 2. Spalte bezieht sich auf eine Blutdrucksenkung bei der Hochdruckratte von mindestens 15 mm Hg.

Ta belle II

Herstellungs-	Tox. Maus	Blutdrucksenkung
Beispiel Nr.	mg/kg per os	Hochdruckratte mg/kg per os
6	—	1,0
15	>3000	3,1
26	33000	3,1
27	>3000	1,0
29	^3000	3,1
35	>3000	3,1
38	>3000	3,1
41		0,3

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- 18 -

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Beispiel 1

CF

2 H₅

' XOOCoE

H₅C₂OOC

Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 9,5 g 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureäthylester und 6,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenthiazolidin in 60 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(2»-trifluormethylphenyl)-2,3,7-trihydrothiazolo-/~"l,2-a7pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 107° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 57 % d.Th.

Beispiel 2

CH₃

Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,8 g 2'-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenthiazolidin in 50 ml Isopropanol wurde der 5-Methyl-7-(2'-methylphenyl)-2,3,7-trihydrothiazolo-/~1,2-a7pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 158° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 66% d.Th.

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Beispiel 3

Durch 6-stündiges Erhitzen einer Lösung von 8,1 g 2»-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,7 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenthiazolidin in 60 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7- (2' -cyanphenyl )-2,3,7-tr ihydrothiazolo-/~"l, 2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 206° (Aethanol)erhalten. Ausbeute 84 # d.Th.

Beispiel k

Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 8,4 g 3'-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,7 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenthiazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(3'-chlorphenyl)-2,3,7-trihydrothiazolo-/~l,2-a7pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 109° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 71 %

Le A U 222 - 20 -

309838/ 1 267

Beispiel 5

COOC₂H₅

H₅C₂OOC

CH₃

Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 8,8 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,7 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenthiazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7- (3' -nitrophenyl )-2,3,7-trihydrothiazolo-/""l, 2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 143° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 68 % d.Th.

Beispiel 6

Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 8,1 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenoxazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7- (2' -cyanphenyl)-2,3,7-trihydrooxazolo-/~l, 2-a.JJ-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 199° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 51 $> d.Th,

Le A U 222 - 21 -

309838/ 1267

Beispiel 7

H₅C₂OOC

CH₃

Nach 6-stündigem Kochen einer Lösung von 8,8 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5»2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenoxazolidin in 60 ml Eisessig wurde der 5-Methyl-7-(3'-nitrophenyl)-2,3,7-trihydrooxazolo- £~1,2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 179° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 62 # d.Th.

Beispiel 8

Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,7 g 2^f-Methyl-> benzylidenacetessigsäureäthylester und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenoxazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(2»-methylphenyl)-2,3,7-trihydrooxazolo-/""l,2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 145° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 59#.d.Th.

Beispiel 9

Ui

COOCa H₃

Le A 14 222 - 22 -

309838/1267

Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 8,4 g 3»-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5»2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenoxazolidin in 50 ml Eisessig wurde der 5-Methyl-7-(3'-chlorphenyl)-2,3,7-trihydrooxazolo-/""l,2-&J-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 110° (Essigester /Petroläther) erhalten. Ausbeute 66 % d.Th.

Beispiel 10

H I H"

COOC₂H,

H₅C₂OoO^
CH₃

Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 6 g Aethylidenacetessigsäureäthylester und 6 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5,7-Dimethyl-1,2,3,7-tetrahydroimidazolo/~l, 2-_a7-pyridin-6,8-diäthylester vom Fp. 138° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 58 % d.Th.

H ' ^H

Beispiel 11

COOC₂H₅

1 Jh
O₂:

H₃COCh₂CHCOOO^

CH₃

Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 9,8 g 3^f-Nitrobenzylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 60 ml Alkohol wurde der 5-Methyl-7-(3'-nitrophenyl)-1,2,3,7-tetrahydroimidazolo-/"l,2-a7~Pyridin-6,8-dicarbonsäure-6-ß-methoxyäthylester-8-äthylester vom Fp. 126-127° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 63 $> d.Th.

Le A U 222 - 23 -

309838/1267

Beispiel 12

CH₃

Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 5,3 g Benzaldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 7,8 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-phenyl-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo-/""l,2-a7-pyridin-ö.e-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 165° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 81 # d.Th.

Beispiel 13

COOC₂H₅ O₂N-¹ " ' ^H

H₃C_aOOC·

"H₃

Durch 6-stündiges Erhitzen einer Lösung von 8,8 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Alkohol wurde der 5-Methyl-7-(3'-nitrophenyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo- £~\t2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp, 159-60° (Alkohol/Dimethylformamid) erhalten. Ausbeute 66 # d.Th.

Le A 14 222 - 24 -

309838/126 7

Beispiel 14

COOC₂H₅
O₂N-" ' ^H ' ^H

H₃COC

CH₃

Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 7,8 g 3*-Nitrobenzylidenacetylaceton und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Eisessig wurde der 5-Methyl-6-acetyl-7-(3' -nitrophenyl )-l, 2,3,7-tetrahydroimidazolo-/"~l, 2-a7-pyridin-8-carbonsäureäthylester vom Fp. 155° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 54 $> d.Th.

Beispiel 15

Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 9,5 g 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(2*-trifluormethylphenyl)-1,2,3,7-tetrahydroimidazolo-/""!, 2-aJ-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 137° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 63 $> d.Th.

Le A H 222 - 25 -

309838/1267

Beispiel 16

_CHC00C_aH₅
H

CH₃

Durch 10-stündiges Kochen einer Lösung von 7,7 g 2-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,2 g 2-Aethoxycaj?- bonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(2'-methylphenyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo- £"\,2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 202° erhalten. (Alkohol). Ausbeute 69 # d.Th.

Beispiel 17

Cl COOC₂H₅
H

Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 8,4 g 2*-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methy1-7-(2»-chlorphenyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo-/"l,2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 198° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 59 % d.Th.

Le A U 222 - 26 -

309838/1267

Beispiel 18

H₅C_Ä00C

Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 8,4 g 3'-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(3'-chlorphenyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo- £~ 1,2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 137° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 60 i> d.Th.

Beispiel.19

' HCOOC₁H₃

H₅C₁OOC

CH₃

Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 6,9 g 2»-Furfurylidenacetessigsäureäthylester und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimldazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(2»-furyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo- £~1,2-a7pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 164° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 65 % d.Th.

Beispiel 20

Hj

Le A U 222 - 27 -

309838/12 6 7

Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 5,4 g Pyridin-2-aldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(oc-pyridyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo-/~l,2-a7pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 191° (Isopropariol) erhalten. Ausbeute 46 # d.Th.

Beispiel 21

NO,

C00C_aH₉ H₅

H₅C_aOOC

Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 8,7 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethyliden-1-methylimidazolidin in 50 ml Alkohol wurde der 1,5-Dimethy1-7-(3'-nitrophenyl)-1,2,3»7-tetrahydroimidazolo-/~l,2-a/pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthyleeter erhalten. OeI. Ausbeute 69 % d.Th.

Beispiel 22

Le A 14 222

- 28 -

309838/1267

Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,1 g 3'-Nitroo'-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester und 3,9 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(3'-nitro-6»-chlorphenyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo/~"l, 2-a7pyridin-6,8-dicarbonsäure-6-methylester-8-äthylester vom Fp. 182° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 75 # d.Th.

Beispiel 23

COOC₂H₅
H

H, COOC

Nach 6-stündigem Kochen einer Lösung von 8,3 g 2^f-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(2 *-nitrophenyl)-l,2,3,7~tetrahydroimidazolo-/"l,2-a7pyridin-6,e-dicarbonsaure-o-methylester-8-äthylester vom Fp. 185° erhalten.

Beispiel 24

J₅ C₂ 0OC -"

CH₃

Nach 6-stündigem Kochen einer Lösung von 7,8 g Aethylidenacetessigsäureäthylester und 8,5 g 2-Methoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Alkohol wurde der 4,6-Dimethy1-1,2-pentamethylen-l,4-dihydropyridin-3,5-

Le A U 222

- 29 -

309838/1267

dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 70° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 57 % d.Th.

Beispiel 25

H₃ C00(

CH₃

Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 8,3 g 3'-Nitro· benzylidenacetessigsäuremethylester und 5,7 g 2-Methoxy· carbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Eisessig wurde der 6-Methyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,2-pentamethylen· 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 98° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 68

Beispiel 26

H₅C₈OOC

CH₃

Durch 6-stündiges Erhitzen einer Lösung von 8,8 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,6 g 2-Methoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Aethanol wurde der 6-Methyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,2-pentamethylen-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 75° erhalten (Essigester/Petroläther). Ausbeute 56 £ d.Th.

Le A 14 222 - 30 -

309838/1267

Beispiel 27

NO.

CH₃

Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 8,3 g 3*-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 6,1 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Alkohol wurde der 6-Methyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,2-pentamethylen-1,4-dihydropyridin-3,5~dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester vom Fp. 85°C erhalten (Essigester/Petroläther), Ausbeute 62 #d.Th»

Beispiel 28

Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 5,0 g Acetylaceton und 9,1 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Aethanol wurde der 6-Methyl-5-acetyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,2-pentamethylen-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 91° (Alkohol/Wasser) erhalten. Ausbeute 48 J d.Th.

Le A 14222 - 31 -

309838/1267

Beispiel 29

CH₅

Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 8,1 g 2'-Cyan^j benzylidenacetessigsäureäthylester und 5,6 g 2-Methoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Aethanol wurde der 6-Methyl-4-(2'-cyanphenyl)-l,2-pentamethylen-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäureO-methylester-5-äthylester vom Fp. 154° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 61 j, d. Th.

Beispiel 30

^^ H POOC₂H₉

H₉C₂OOC

CH₃

Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 8,1 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 6,1 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Aethanol wurde der 6-Methyl-4-(2'-cyanphenyl)-l,2-pentamethylenl,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 134° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 54 < d.Th.

Le A 14222 - 32 -

309838/1267

Beispiel 31

¹COOCH₃

H₃C₂OOC

Nach 6-stündigem Kochen einer Lösung von 8,4 g 2»_Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,6 g 2-Methoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Aethanol wurde der 6-Methyl-4-(2^>-chlorphenyl)-l,2-pentamethylen-1,A-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-^-methylester-5-äthylester vom Fp. 123° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 50 i» d.Th.

Beispiel 32

-CH,

JOOCH₃

H₉ C, 0OC

CH₃

Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,7 g 2-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,6 g 2-Methoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Aethanol wurde der 6-Methyl-4-(2'-methylphenyl)-1,2-pentamethylen-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 130° (Alkohol) erhalten. Ausbeute Ik # d.Th.

Le A U 222 - 33 -

309838/1267

Beispiel 33

COOC₂H₃ H

H₃C₂OO

Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 8,4 g 3'-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und 6,1 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Eisessig wurde der 6-Methyl-4-(3'-chlorphenyl)-l,2-pentamethylen-l,A-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 100° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 65?6d.Th,

Beispiel 34

H₃C₈OOC

Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 9,1 g 2»-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,6 g 2-Methoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Aethanol wurde der 6-Methyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-l,2-pentamethylen-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 111° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 76 96 d.Th.

Le A 14 222 34 -

309838/1267

Beispiel 35

Durch 10-stündiges Erhitzen einer Lösung von 9,1 g Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureäthylester und 6,1 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Aethanol wurde der 6-Methy1-4-(2*-trifluormethy!phenyl) 1,2-pentamethylen-l,A-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 104° (Alkohol/Wasser) erhalten. Ausbeute 71 % d.Th.

Beispiel 36

COCH,

H₅C₂OOC

CH₃

Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 8,8 g 3'-Nitro~ benzylidenacetessigsäureäthylester und 4,6 g 2-Acetylmethylidenpyrrolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(3'-nitrophenyl)-8-acetyl-l,2,3,7-tetrahydro indolizin-6-carbonsäureäthylester vom Fp. 161° (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 72 $> d.Th.

Le A H 222

309838/1267

Beispiel 37

^ ^³COCH₃ H₅C₂OOC

Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 9,4 g 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureäthyiester und 4,6 g 2-Acetylmethylidenpyrrolidin in 50 ml Eisessig wurde der 5-Methyl-8-acetyl-7-(2'-trifluormethylphenyl)-l, 2,3,7-tetrahydroindolizin-6-carbonsäureäthylester vom Fp. 126° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 49 Ί» d.Th.

Beispiel 38

;n

OCH₃

.H

H₅C₂OOC

CH₃

Nach 6-stündigem Kochen einer Lösung von 8,1 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 4,6 g Acetylmethylidenpyrrolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-8-acetyl-7-(2'-cyanpheny1)-1,2,3,7-tetrahydroindolizin-6-carbonsäureäthylester vom Fp. 167° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 59 % d.Th.

Le A 14222 - 36 -

309838/12.67

Beispiel 39

COOC₂K₅

H₃ COOC

Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 8,3 g 3*-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 5,6 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenpyrrolidin in 50 ml Eisessig wurde der 5-Methyl-7-(3*-nitrophenyl)-l,2,3,7-tetrahydroindolizin-6,8-dicarbonsäure-6-methylester-8-äthylester vom Fp.120° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 73 % d.Th.

Beispiel 40

H₉C₂OOC

CH₃

Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 7,7 g 2'-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,6 g 2-Aethoxycarbonylmethylideripyrrolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(2'-methylphenyl)-l,2,3,7-tetrahydroindolizin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 148° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 62 $> d.Th.

Le A 14 222 - 37 -

309838/1267

Beispiel 41

Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 8,1 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5»6 g 2-Aethoxycarbonylmethylideiipiperidin in 50 ml Aethanol wurde der 6-Methyl-8-(2'-cyanphenyl)-l,2,3,4,8-pentahydrochinolizin-7,9-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 142° (Essigester/ Petroläther) erhalten. Ausbeute 59 $> d.Th.

Beispiel 42

oqfec."'

H₃C₂OOC-

CH₃

Durch 12-stündiges Kochen einer Lösung von 7,7 g 2'-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,6 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenpiperidin in 50 ml Aethanol wurde der 6-Methyl-8-(2'-methylphenyl)-l,2,3,4,8-penta^ hydrochinolizin-7,9-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 106° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 75%d.Th.

Le A 14 222 - 38 -

309838/1267

Beispiel 43

_H COOC₂ H₅

CH₃

Nach 7-stündigem Kochen einer Lösung von 7,8 g 3'-Nitrobenzylidenacetylaceton und 5,7 g 2-Aethoxycarbonyi-methylidenthiazolidin in 60 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-6-acetyl-7-(3'-nitrophenyl)-2,3,7-Trihydrothiazolo-/"~l ₁2-ei7-pyridin-8-carbonsäureäthylester vom Fp. 152° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute- 59 % d.Th.

Beispiel 44

(H₃C)₁HCOOC

CH₃

Durch 2-stündiges Kochen einer Lösung von 9,2 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 60 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(3 -nitrophenyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo- £~\,2-a7-pyridin-6,e-dicarbonsäure-o-isopropylester-eäthylester vom Fp. 136° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 65 % d.Th.

Le A H 222 - 39 -

309838/1267

.νιο··

Beispiel 45

HC=C-CH. OOC

Durch 6-stündiges Erhitzen einer Lösung von 9,1g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäurepropargylester und 5,2 g 2-Äthoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 60 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(3'-nitrophenyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo-/~1,2-a__7-pyridin-6, e-dicarbonsäure-e-propargylester-eäthylester vom Fp. 153° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 54 i» d. Th.

Le A U 222 - 40 -

309838/1267

Claims

Patentansprüche:

v1 y Brückenkopfheterocyclen der Formel I . ,

COR

C'CH₂)
₂)_n

in welcher

R für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht und P 4

R und R gleich oder verschieden sind und für einen

geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Alkoxyrest, der gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, und

R·^ für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl-, Alkoxy-, Azido-, Halogen, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl-, Carbalkoxy oder SO_n-Alkyl (n = 0 - 2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxy- oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht und

X für CH₂, NR₅ (R₅ = H oder niedermolekulares Alkyl), S oder 0 steht und

η für 2, 3 oder 4 steht.

Le A 14 222 - 41 -

309633/1267

2) Verfahren zur Herstellung von Brückenkopfheterocyclen der Formel I

COR⁴

(D

in welcher

R für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht und

R und R gleich oder verschieden sind und für einen

geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Alkoxyrest, der gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, und

R für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigten, cyclichen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl-, Alkoxy-, Azido-, Halogen, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl-, Carbalkoxy oder SO -Alkyl (n = 0 - 2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxy- oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht und

X für CH₀, NRc (Rc = H oder niedermolekulares

₂,

c (Rc

Alkyl), S oder 0 steht und

η für 2, 3 oder 4 steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der Formel II

R³CHO (II)

Le A 14 222 - 42 -

309838/1267

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

mit ß-Dicarbonylverbindungen der Formel III I₂C

R¹COCH₀COR² (III)

in welcher

1 2 R und R die oben angegebene Bedeutung haben

gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei gebildeten α,ß-ungesättigten Dioxoverbindungen der Formel IV

, ^COR R^CH=C ρ (IV)

^-COR^

in welcher 12 "*i

R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben

mit cyclischen Enaminocarbony!verbindungen der Formel V

^yn

in welcher

4
R , X und η die oben angegebene Bedeutung haben

in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C umsetzt.
3) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Brückenkopfheterocyclus gemäß Anspruch
4) Verfahren zur Herstellung von kreislaufbeeinflussenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Brückenkopfheterocyclen gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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