DE2210674A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen sowie ihre verwendung als coronarmittel - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen sowie ihre verwendung als coronarmittel

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Description

2210674 FARBENFABRIKEN BAYER AG
LEVERKUSEN- Bayerwerk
Zentralbereich ' 3. HRZ. 1972
Patente, Marken und Lizenzen
IVb (Pha) KS/As
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-1,4-dihydropyridinen sowie ihre Verwendung als Goronarmittel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-1,4-dihydropyridinen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antihypertensiva und Goronarmittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß die Umsetzung von Benzylidenacetessigsäureäthylester mit Aminocrotonsäureäthylester 1,4-Mhydropyridine liefert. XiOevenagel, Ber. 31, 743 (1898))
Es wurde gefunden, daß man die neuen 2-Amino-1,4-dihydropyridinderivate der Formel I
Il Il
in welcher
R für Wasserstoff, einen gesättigten oder
ungesättigten, geradkettigen, verzweigten
Le A 14 224 - 1 -
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221067/1
oder cyclischen Alkylrest oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1-3 glei che oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Carbalkoxy oder SOn~Alkyl (n = 0 bis 2) enthält, oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht, und
R für Wasserstoff, einen Alkylrest, Phenyl
oder Pyridyl steht und
3
R und R^ gleich oder verschieden sind und für einen
geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder für einen Alkoxyrest, der geradkettig, verzweigt oder cyclisch, gesättigt öder ungesättigt ist, und der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Schwefel- oder Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist oder für eine Amino, Mono- oder Dialkylaminogruppe, stehen
1 2 wobei R und R gegebenenfalls gemeinsam
für eine verzweigte oder unverzweigte Alkylenkette stehen,
erhält, wenn man Aldehyde der Formel II
RCHO (II)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
Le A U 224 - 2 -
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mit ß-Dicarbonylverbindungen der Formel III
R1GOCH9COR2 (III)
in welcher
1 2
R und R die oben angegebene Bedeutung
haben
gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei gebildeten (λ, ßungesättigten Dioxoverbindungen der Formel IV
COR1 RCH=C' (IV)
in welcher
1 2
R, R und R die oben angegebene Bedeutung
haben, und mit Amidinen der Formel V
HN
C-CH2-COR^ (V)
in welcher
3
R die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Tem peraturen zwischen 20 und 200 C umsetzt.
Le A U 224 - 3 -
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Die neuen 2-Amino-1,4-dihydropyridine der allgemeinen Struktur I weisen starke und langanhaltende coronarerweiternde und antihypertensive Eigenschaften auf.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung die neuen 2-Amino-1,4-dihydropyridine der allgemeinen Formel I in so guten Ausbeuten und so hoher Reinheit entstehen, da man nach dem Stand der Technik eine Addition der Amidinfunktion an die et, ß-ungesättigte Ketostruktur zu den Dihydropyrimidinderivaten VI hätte erwarten müssen:
COR1
R3QC-CHp-C + RCH=C
(VI)
(vgl. E.F. Silversmith, J. Or«. Chem. 27, 4090 (1962))
Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß es hohe Ausbeuten und Produkte von großer Reinheit liefert und als einstufiger Prozeß mit geringem technischen Aufwand und hoher Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann.
Werden 3-Nitrobenzaldehyd, Acetylaceton und Amidinoessigsäureäthylester als Ausgangskomponenten eingesetzt, so gilt folgendes Formelschema:
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NO.
+ CH5COGH2COGH5 +
CHO
HN
H2N
C-CH2COOC2H5
-2 H2O
H, C OC
COOC2H5
Verwendet man J-Nitrobenzylidenacetylaceton und Amidino— essigsäureäthylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
^ H5COC
H, C
00C2H5
a) In der Formel II
RCHO
(II)
steht
R vorzugsweise für einen geradkettigen oder
verzweigten, gesättigten oder ungesättigten
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oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der 1-2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe oder SOn-Alkyl, wobei η für O oder steht und die Alkylgruppe 1 - 4 Kohlenstoffatome enthält, oder für einen Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl- oder Furylrest, welche ihrerseits gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1-2 Kohlenstoffatomen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiert sind.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Aldehyde sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (E. Mosettig, Org. Reactions VIII, 218 ff (1954)).
Als Beispiele seien genannt:
Aldehyde
Benzaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Isobutyraldehyd, Cyclopentanaldehyd, Cyclohexanaldehyd, Acrolein, Δ 3-Cyclohexenaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methy!benzaldehyd, 2-Isopropoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor-, Fluoroder Brombenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 2,4- oder 2,3-Dimethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2,6- oder 2,4- oder 3,5-Dinitrobenzaldehyd, 2-Nitro-6-brombenzaldehyd, 2-Nitro-3-methoxy-6-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, Benzaldehyd-2-carbonsäureäthylester, Benzaldehyd-4-carbonsäurebutylester, 3-Nitrobenzaldehyd, 6-Methylpyridin-2-aldehyd, Pyrimidin-5-aldehyd, 4-6-Di-
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methoxypyrimidin-5-aldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzaldehyd, 2-Methylmercaptobenzaldehyd, 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 2-Methylsulfonylbenzaldehyd, 1- oder 2-Naphthaldehyd, 5-Brom-l-naphthaldehyd, 2-Aethoxy-l-naphthaldehyd, 4-Methyl-l-naphthaldehyd, Ghinolin-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-aldehyd, Ichochinolin-1,3- oder 4-aldehyd, Furan-2-aldehyd, 2,3- oder 4-Azidobenzaldehyd, Thiophen-2-aldehyd und Pyrrol-2-aldehyd, 2-, 3- oder 4-Azidobenzaldehyd.
b) In der Formel III
R1COCH2COR2 (HI)
steht
R vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten AlkylresL- mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, insbesondere für einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, oder für Phenyl oder Pyridyl
R vorzugsweise für einen geradkettigen oder Verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist, oder eine Aminogruppe.
Die erfindungsgemäß verwendbaren ß-Dicarbony!verbindungen sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Pohl, Schmidt, U.S.-Patent 2351366 (1940), ref. in CA. 1944, 5224).
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Als Beispiele seien genannt:
ß-Dicarbonylverbindungen
Acetylaceton, Heptandion-3,5, Formylessigsäureäthylester, Formylessigsäurebutylester, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureäthylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester, Acetessigsäurebutyles.ter, Aceteesigt-butylester, Acetessigsäure (ck-oder ß-)methoxyäthylester, Acetessigsäure-^ - oder ß-)äthoxyäthylester, Acetessigsäure-(^v- oder ß-)propoxyäthylester, Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester, Acetessigsäurecyclohexylester, Propionylessigsäureäthylester, Butyrylessigsäureäthylester und Isobutyrylessigsäureäthylester, Cyclohexandion-1,3» Cyclopentandion-1,3, Cycloheptandion-1,3.
c) Die erfindungsgemäß verwendbaren φ,ß-ungesättigten Dioxoverbindungen (IV) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reaction XV, 204 ff (1967)).
Als Beispiele seien genannt:
c< t ß-ungesättigte Dioxoverbindungen
Benzylidenacetessigsäuremethylester, Aethylidenacetessigsäuremethylester, Isopropylidenacetessigsäuremethylester, 2'-NitrobenzylidenacetessigsäUΓemethylesteΓ, 2»-Nitrobenzylidenacetylaceton, Benzylidenacetylaceton, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäurepropargylester, 3'-Nitrobenzyli- denacetessigsäureallylester, 3'-Nitrobenzyliden-acetessigsäureß-methoxy-
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äthylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-ß-äthoxyäthylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 3'-Nitrobenzylidenacetylaceton, 4'-Nitrobenzylidenacetylaceton, 4'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-ßpropoxyäthylester, 4'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-npropylester, 3'-Nitro-6'-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester, 2*-Cyanbenzylidenacetessigfsäureäthylester, 2'-Cyanbenzylidenpropionylessigsäureäthylester, 3"-Cyanbenzylldenacetessigsäuremethylester, 3'~Nitro~4'-chlorbenzylidenacetylaceton, 3'-Nitro^'-chlorbenzylidenacetessigsäure-tbutylester, 3'-Nitro-4'-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Nitro-4'-methoxybenzylidenacetessigsäuremethylester, 2' -Cyan-4* -roethylbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Azidobenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Azidobenzylidenacetylaceton, 2*-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäureisopropylesterj 21 -SuIfinylmethyxbenzylidenaceteasigsäureätbylester, 2*- SuIfonylbenzylidenmethylacetessigsäureallylester, 4--i-..Lfonylittßthyl'benzylidenaceteasigsäureäthylester, (1f-Naphthyliden)~acetessigsäuremethyleater, (1•-Naphthyliden)-aGetessig3äureäthylester, (2'-NaphthylidenJ-acetesaigsäureäthylester, (2*-Äthoxy-1«- naphthyliden)-acete3sigsäuremethylester, (2f-Methoxy-1♦-napnthylidenacetessigsäureäthylester, 5'-Brom-(lfnaphthyliden)-acetessigsäuremethylester, (2*-Chinolyl)-methylidenacetessigsäuremethylester, (3'-Chinolyl)-methylidenacetessigsäuremethylester, (4*-Chinolyl)-methylidenacetessigsäureäthylester, (8'-Chinolyl)-methylldenacetessigsäureäthylester, (!»-Isochinolyl)-methylidenacetessigsäuremethylester, (3*-Isochinolyl)-methylidenacetessigsäuremethylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester, oc-Pyridylmethylidenacetessig-
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säureäthylester, α-Pyridylmethylidenacetessigsäureallylester, oc-Pyridylmethylidenacetessigsäurecyclohexylester, ß-Pyridylmethylidenaceteasigsäure-ß-methoxyäthylester, y-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester, 6-Methyl-α-pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester, 4',6'-Dimethoxy-(5'-pyrimidyl)-methylidenacetessigsäureäthylester, (Z'-Thenyli-methylidenacetessigsäureäthylester, (2'-Furyl)-methylidenacete jsigsäureallylester, (2'-Pyrryl)-thyliden-acetessigsäuremethylester, 3'-Nitrobenzylidenpropionylessigsäureäthylester, a-Pyridylmethylidenpro- pionylessigsäureäthylester,M -Pyridylmethylidenpropionylessigsäuremethylester, x-Pyridylmethylidenacetylaceton, 2'-, 3'- oder A'-Methoxybenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-, 3'- oder V-Methoxybenzylidenacetylaceton, 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäureallylester, 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäureallylester, 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäurepropargylester, 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester, 2·-Isopropoxybeazylidenacetessigsäureäthylester, ^'-Butoxybenzylidenacetessigsäuremethylester, 3',4',S'-Trlmethoxybenzylidenacetessigsäureallylester, 2'-Methylbenzylidenpropionylessigsäuremethylester, 2'-, 3'- oder A'-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Methylbenzylidenacetessigsäureß-methoxyäthylester, 2'-Methylbenzylidenacetessigsäureß-propoxyäthylester, 2'-Methylbenzylidenacetylaceton, 3',A'-Dimethoxy-5'-brombenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-, 3'- oder A'-Chlor/Brom/Fluorbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Fluorbenzylidenacetessigsäuremethylester, 3'-Chlorbenzylidenacetylaceton, 3'-Chlorbenzylidenpropionylessigsäureäthylester, 3'-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Chlorbenzylidenacetessigsäureallylester, 2'-, 3f- oder 4*-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureisopropylester, 3'-Trifluor-
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methylbenzylidenacet essigsauren} ethyle st er-,, 2*-0&2·ϊ>äthoxybenzylidenacetessigsäureäthylester, 5*-CarboxymethylbenzylidenacetessigsäureEjeti'iylester, 4~CarTr<cxyisopropylbenzylidenacetessigsäurelsopropynester, 4*-Careoxymethylbenzylidenacetessigsäu re nllyl raster, 3f-NItro™ benzylidencyclohexandion-1,3, 3 * -Nitr^benzylldencycloheptandion-1,3.
d) In der Formel V
. C-CH2-COE-
HN.
steht
R vorzugsweise für einen geradkett-igen oder
verzweigten Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder einen geradlcetiiger. ader verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Alkoxyrest mit tis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist oder eine Aminogruppen
Die erfindungsgemäß verwendbaren Amidine sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (S.M. Mc. Elvain, B.E. Täte J.A.C.S. 73, 2760 195D).
Als Beispiele seien genannti
Amidine
Amidinoessigsäuremethylester, Amidinoessigsäureäthylester, Amidinoessigsäure—n-propylester, Amidinoessigsäure-
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isopropylester, Amidinoessigsäurecyclohexylester, Amidinoessigsäure-ß-methoxyäthylester, Amidinoessigsäure(c(- oder ß-) äthoxyäthylester, Amidinoessigsäurepropargylester, Amldinoacetamid.
Die Amidine können entweder in freier Form oder in Form ihrer Salze (z.B. Hydrohalogenide) eingesetzt werden. Aus den Salzen werden sie mit basischen Mitteln (z.B. Alkalialkoholaten) freigesetzt.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol; Äther wie Dioxan, Diäthyläther oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dime thylsulf oxid oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 250 C, vorzugsweise bei Siedetemperatur,des Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrene werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils in molaren Mengen eingesetzt.
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Im einzelnen können im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden»
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1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt· Sie beeinflussen, bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
3) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
4) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kam« .... gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. Zentralnervensystem) manifestieren.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, des Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.
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Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt, durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Ather, Alkylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure, Natriumsulfat und Natriumlaurylsulfat).
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Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstuffen auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonate und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettiereil mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserungen oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung 'können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden»
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa Q, CO S bis 2 mg/kg vorzugsweise 0,005 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 10 rng/icg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein,
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diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Die Coronarwirkung folgender Bei spiele wurde mit der Wirkung von Persantin verglichen, das die SauerstoffSättigung im Coronarsinus bei einer Dosis von 0,3 mg/kg i.v. im Mittel um 23 02# erhöht, bei 0,4 mg/kg i.v. um 34 02#, Rückkehr zum Ausgangswert nach 1 - 2 Stunden.
Tabelle I
Herstellungs-
Beispiel Nr.		 Dosis
mg/kg i.v.		 Anstieg d. 0p~
Sättigung um .. 0p#		 Rückkehr z. Aus
gang n. .. Std.
2 0,02 33 2,5
5 0,03 32 5
9 0,01 23 2
Die Coronarwirkung wurde an narkotisierten, herzkathetrisierten Bastardhunden durch Messung des SauerstoffSättigungsanstiegs im Coronarsinus festgestellt.
Die Blutdruckwirkung und die Toxizität einiger erfindungsgemäßen Verbindungen sind aus der Tabelle II zu entnehmen. Die angegebene Dosis in der 3· Spalte bezieht sich auf eine Blutdrucksenkung bei der Hochdruckratte von mindestens 15 mm Hg.
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/1+
Tabelle II
Herstellungs- Tox. Maus Blutdrucksenkung
Beispiel Nr. mg/kg per os Hochdruckratte mg/kg per os
1 ... 1,0
2 - 0,1
3 - 1,0
5 - 1,0
6 >1000 1,0
9 - 1,0
10 - 1,0
13 - 1,0
14 - 3,1
15 — 1,0
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221067Λ
Beispiel 1
Nach 2-stUndigem Kochen einer Lösung von 21,8 g Benzylidenacetessigsäureäthylester und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 164°C (Alkohol) erhalten. Ausbeute 67 % der Theorie.
Beispiel 2
H, CO
Nach 1-stündigem Kochen einer Lösung von 24,9 g 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester vom Fp. 168°C (Alkohol) erhalten. Ausbeute 59 $> der Theorie.
Beispiel 3
H
Nach 1-stündigem Kochen einer Lösung von 24,8 g 2'-Methoxy-
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benzylidenacetessigsäureäthylester und 13(0 g Amldinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3» 5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 17O0C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 65 % der Theorie.
Beispiel 4
Nach 2-stündigem Kochen einer Lösung von 23,2 g 2'-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol -wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-methylphenyl)-1,A-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 1300C (Aethanol) '-riialcsn, Ausbeute 71 $> der Theorie.
Beispiel 5
H5 C2 0OC H, C
Nach 2-stündigem Kochen einer Lösung von 24,3 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 2080C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 54 °ζ der Theorie.
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Beispiel 6
H5C2OOC
Nach 1-stündigem Kochen einer Lösung von 14,2 g 2'-Trifluor methylbenzylidenacetessigsäureäthylester und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino^- 6-methyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 1560C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 76 % der Theorie.
Beispiel 7
H3C2OOC
COOC2 H5
Nach 2-stündigem Kochen einer Lösung von 12,6 g 3'-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amlno-6-methyl-A-(3'-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 157 - 159°C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute 62 # der Theorie.
SCH3
Beispiel 8
H3 C2 0OC
0OC2H3
Nach 1-stündigem Kochen einer Lösung von 13,2 g 4'-Methyl-
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mercaptobenzylidenacetessigsäureäthylester und 6,5 g Amidino essigsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(4'-methylmercaptophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 165°C (Essigester/ Petroläther) erhalten. Ausbeute 49 fo der Theorie.
Beispiel 9
COOC2 H5
Nach 1-stiindigem Kochen einer Lösung von 26,3 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 200 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin 3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 169°C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 58 $> der Theorie.
Beispiel 10
H,COOC
COOC2 H5
H3 C ^N -\ NH2
Nach 1-stündigem Kochen einer Lösung von 24,9 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 180 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester vom Fp. 124°C erhalten. Ausbeute 59 $> der Theorie.
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Beispiel 11
(H3C)2HCOOC
H3C
Nach 2-stündigem Erhitzen einer Lösung von 13,8 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester vom Fp. 206 - 2070C (Alkohol) erhalten. Ausbeute 62 i> der Theorie.
NO,
Beispiel 12
HCsC-CH2 0OC
Durch 1-stündiges Kochen einer Lösung von 10,9 g 3'-Nitro benzylidenacetessigsäurepropargylester und 5»2 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino 6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-propargylester vom Fp. 181°C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 59 # der Theorie.
CT
H3 COCH2 CH2 0OqJ^COOC2 H5
Beispiel 13
H3 COCH2 CHj
H5- H .
Durch 1-stündiges Erhitzen einer Lösung von I4f6 g 3*-Nitro-
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benzylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ral Methanol wurde der 2-Amino-6-mathyl-4-(3'--nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5 dicarbonsäure-3-äthylester-5-ß-methoxyäthylester vom Fp. 179°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 57 % der Theorie.
Beispiel 14
NH5
Nach 2-stUndigem Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenz aldehyd, 5f0 g Acetylaceton und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-5-acetyl-6 methyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure äthylester vom Fp. 217°C (Aethanol) erhalten. Ausbeute ώ-8 der Theorie.
Beispiel 15
Nach 1-stiindigem Kochen einer Lösung von 14,2 g 3'-Nitroo'-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nit ro-6 *-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester vom Fp. 124°C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 73 % der Theorie.
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Beispiel 16
H5 C2 00Cn^vCOOC2 H5
Nach 2-stUndigem Kochen einer Lösung von 10,4 g 2'-Furfurylidenacetessigsäureäthylester und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(furyl-2')-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 183°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 78 i» der Theorie.
Beispiel 17
H
H5 C2 0OC v^S/ COOC2 H5
Nach 2-stündigem Kochen einer Lösung von 14,0 g Benzylidenbenzoyiessigsäureäthylester und 6,5 g Amidinoeösigsäureäthylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-4,6-diphenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureäthylester vom Fp. 183°C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 48 <fo der Theorie.
Beispiel 18
H CH3
H5C2OO(^XzCOOC2H5
H, O^ N^NH2
3H
Nach 2-stündigem Erhitzen einer Lösung von 15,6 g Aethyliden-Le A 14 224 - 24 -
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acetessigsäureäthylester und 13,Og Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-4,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 14O°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 59 fo der Theorie.
Beispiel 19
COOC2H5
Nach 2-stündigem Kochen einer Lösung von 2,8 g Acetaldehyd, 5,6 g Cyclohexandion-1,3 und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-4-methyl-l,4,5, 6,7,8-hexahydro-5-oxochinolin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 236°C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 53 % der Theorie.
Beispiel 20
Nach 1-stündigem Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 5,6 g Cyclohexandion-1,3 und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester wurde der 2-Amino-4-(3'-nitrophenyl)-l,4,5, 6,7,8-hexahydro-5-oxochinolin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. > 2600C erhalten ( Alkohol/DMF ). Ausbeute 61 % der Theorie.
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Beispiel 21
Nach 2-stündigem Kochen einer Lösung von 7,1 g 3-Chlorbenzaldehyd, 5,6 g Cyclohexandion-1,3 und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in YjO ml Aethanol wurde der 2-Amino-4-(3'-chlorphenyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydro-5-oxochinolin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 2bb°C (Aethanol/DMF) erhalten. Ausbeute 66 # der Theorie.
Beispiel 22
Nach 3-stündigem Kochen einer Lösung von 5,3 g Pyridin-2-aldehyd, 5,6 g Cyclohexandion-1,3 und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Alkohol wurde der 2-Amino-4-(ocpyridyl)-1,4,5,6,7,e-hexahydro-S-oxochinolin-^-carbonsäureäthylester vom Fp. 26O0C erhalten (Alkohol). Ausbeute 46 <$> der Theorie.
Beispiel 23
Nach 2-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,6 g 2-Nitro-
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benzaldehyd, 5,6 g Cyclohexandion~l,3 und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Aethanol 'wurde der 2-Amino A-(2'-nitrophenyl)-1,4,5*6,7,8-hexahydro-5-oxochinolin~3~ carbonsäureäthylester vom Fp. 2120G (Alkohol) erhalten,
Ausbeute 69 % der Theorie.
Beispiel 24
Nach 3-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,9 g Chinolin-4-aldehyd, 5,6 g Cyclohexandion-1,3 und 6S5 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol ward.·; der 2-Amino-4-(chinolyl-4») -1,4,5,6,7,8--hexahydro-5-oxo aliinolincarbonsäure-3-äthylester vom Fp. )26C°C (Aethanol/" IF) erhalten« Ausbeute 81 f* der Theorie.
Nach 8-stiindigem Kochen einer Lösung von 5,7 g 4,6-Dimethoxypyrimidin-5-aldehyd, 3,8 g Cyclohexandion-1,3 ,und 4,4 g Amidinoessigsäureäthylester in 80 ml Aethanol -wurde der 2-Amino-4-(4',6*-dimethoxypyrimidyl-5')-l,4,5,6,7,8-hexahydro-5-oxochinolin-3-carbonsäureäthylester vom Fp.
273°C (Alkohol) erhalten. Ausbeute 65 # der Theorie.
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Beispiel 26
ti
COOC2 H3
Nach 2-stündigem Kochen einer Lösung von 6,3 g 1-Naphthaldehyd, 4,5 g Cyclohexandion-1,3 und 5,2 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-4-(naphthyl-1')-1,4,5,6,7,8-hexahydro-5-oxochinolin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 279°C (Aethanol/DMF) erhalten. Ausbeute 64 # der Theorie.
Beispiel 27
Nach 2-stündigem Erhitzen einer Lösung vori 6,3 g Isochinolin-1-aldehyd, 4,5 g Cyclohexandion-1,3 und 5,2 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-4-(isochinolin-1')-1,4,5,6,7,8-hexahydro-5-oxochinolin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 272°C (Aethanol) erhalten.
Beispiel 28
COOCgH5
Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 4,8 g 6-Methyl-
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pyridin-2-aldehyd, 4,5 g Cyclohexandion-1,3 und 5,2 g Amidinoessigsäureäthylester in 120 ml Aethanol wurde der 2-Amino-4-(6 *-methylpyridyl-2»)-1,4,5,6,7,8~hexahydro-5-oxochinolin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. >26O0C (Aethanol/DMF) erhalten. Ausbeute 46 io der Theorie.
Beispiel 29
H5C2OOC
O5
CONH3
Nach 2-stündigem Kochen einer Lösung von 1'3,1 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,1 g Amidinoacetamid in 150 ml Aethanol wurde das 2-AiDino-6-methyl-5-carboxyäthyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureamid vom Fp. ) 2600C (Alkohol) erhalten. Ausbeute 52 $> der Theorie.
Beispiel 30
Nach 5-stündigem Erhitzen einer Lösung von 6,5 g 2-Cyanbenzaldehyd, 5,6 g Cyclohexandion-1,3 und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-4- (2»-cyanphenyl) -1,4,5,6,7, e-hexahydro-S-oxochinolin-Zicarbonsäureäthylester vom Fp. 165° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 49 1» d.Th.
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Beispiel 31
H5C2OCK:
H-C
COOCH(CH3 NHa
Nach 2-stündigem Erhitzen einer Lösung von 26,3 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und IA,4 g Amidinoessigsäureisopropylester in 250 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3·-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3 > 5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-äthylester vom Fp. 175-6° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 77 $ d.Th.
Beispiel 32
Durch 1-stündiges Erhitzen einer Lösung von 14,3 g 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,2 g Amidinoessigsäureisopropylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-1,A-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-äthylester vom Fp. 106° erhalten. Ausbeute 49 Ί* d.Th.
Beispiel 33 (H3C) gHCOOC J<5
HH 		NO,
H3C Ii η
H 		- COOCH(CH3
- 30 - - NH,
Le A 14 224 30 9837
/1129
Nach 1-stündigem Erhitzen einer Lösung von 13,9 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester und 7,2 g Amidinoessigsäureisopropylester in 180 ml Aethanol wurde der S-Amino-ö-methyl-A-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediisopropylester vom Fp. 1220C (Aether) erhalten. Ausbeute 62 # d.Th.
Beispiel "5k
N
H
COOCH(CK3 )a
Nach 1-stündigem Kochen einer Lösung von 12,2 g 2»-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,2 g Amidinoessigsäureisopropylester in 20Ö ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-äthylester vom Fp. 2000C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 58 96 d.Th.
Beispiel 35
COOCH(CH3 ), H3C
Nach 2-stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,5 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 7,2 g Amidinoessigsäureisopropylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-methylester vom Fp. 167° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 82 # d.Th.
Le A 14 224 - 31 -
309837/1129
Beispiel 36
/■
Nach 2-stündigem Erhitzen einer Lösung von 11,Og 2-Trifluormethyl-4-nitrobenzaldehyd, 5,6 g Cyclohexandion-1,3 und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 250 ml Aethanol wurde der 2-Amino-4-(2'-trifluormethyl-4'-nitrophenyl)-l,4,5,6,7,8-hexahydro-5-oxochino1in-3-carbonsäureätfcyIester vom Fp. 264° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 62 1» d.Th.
Beispiel 37
COOCHa CHaCHs NH8
Durch 2-stündiges Erhitzen einer Lösung von 13,2 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,2 g Amidinoessigsäure-n-propylester in 200 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-n-propylester-5-äthylester vom Fp. 168° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 79 $> d.Th.
Le A H 224 - 32 -
309837/1129
Beispiel 38
' OCH
Durch 1-stündiges Kochen einer Lösung von 8,5 g 6-Nitroveratraldehyd, 4,0 g Cyclohexandion-1,3 und 5,2 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-4-(2fnitro-4,5-dimethoxyphenyl)-l,4,5,6,7,8-hexahydro-5
3-carbonsäureäthylester vom Fp. 2610C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute 52 # d.Th,
Beispiel 39
,NOa
C00CHtCHa0CH3
P\NH H *
Durch 2-stündiges Kochen einer Lösung von 13,2 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 8,0 g Amidinoessigsäure-ß-methoxyäthylester in 200 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ß-methoxyäthylester-5-äthylester vom Fp. 174° erhalten. Ausbeute 59 ¥> d.Th.
Le A H 224 - 33 -
309837/1129
Beispiel 40
Nach 1-stündigem Erhitzen einer Lösung von 6,1 g Diphenyl- 2-aldehyd, 3,8 g Cyclohexandion-1,3 und 5,1 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-4-(diphenyl-2')-l,4,5,6,7,8-hexahydro-5-oxochinolin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 248°C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 45 ί d.Th.
Le A 14 224 - 34 -
309837/1129

Claims (5)

  1. 221067/1
    Patentansprüche;
    Λ) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-1,4-d.ihydr-opyridinderivate der Formel I
    R _
    .COR-2
    (D
    in welcher
    R für Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradket tilgen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1 - 3 gleiche oder verschiedene Substituents:.; aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Carbalkoxy oder SO -Alkyl (n = 0 bis 2) enthält, oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-,
    Furyl- oder Pyrrylrest steht, und
    1
    "R für Wasserstoff, einen Alkylrest, Phenyl oder
    Pyridyl steht und
    R und R^ gleich oder verschieden sind und für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder für einen Alkoxyrest, der geradkettig, verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt ist, und der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Schwefel- oder Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist oder für eine Amino, Mono- oder Dialkylaminogruppe, stehen
    1 2
    wobei R und R gegebenenfalls gemeinsam für
    eine verzweigte oder unverzweigte Alkylenkette stehen,
    Le A 14 224 - 35 -
    3098 37/1129
    dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der Formel II
    RCHO (II) in welcher
    R die oben angegebene Bedeutung hat, mit ß-Dicarbonylverbindungen der Formel III R1COCH2COR2 (III)
    in welcher 1 2
    R und R die oben angegebene Bedeutung haben
    gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei gebildeten %ß-ungesättigten Dioxoverbindungen der Formel IV
    .COR1 RCH=C o (IV)
    in welcher
    1 R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und
    mit Amidinen der Formel V
    (V)
    in welcher
    R die oben angegebene Bedeutung hat,
    in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt.
  2. 2) 2-Amino-1,4-dihydropyridinderivate gemäß der Formel I in Anspruch 1.
  3. 3) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2-Amino-1,4-dihydropyridin gemäß der Formel I in Anspruch 1.
    Le A 14 224 - 36 -
    309837/1129
    ■a*-
  4. 4) Verfahren zur Herstellung von kreislaufbeeinflussenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-1,4-dihydropyridine gemäß Formel I in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
  5. 5) Verfahren zur gekennzeiq Formel
    die
    ung von Krei^sMufstörungen, dajiU*reh man 2-AmijxJ'-1 ,4-dihydropyjiiifLine gemäß
    en
    in oder Tieren appliziert, erkrankt sfaatfT
    A 14 224
    - 37 309837/1129
    ORIGINAL INSPECTED
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