Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych nitroimidazolilo-triazolopirydazyn o o- gólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodo¬ ru lub nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podsta¬ wiony w polozeniu 2 grupa hydroksylowa, nizsza grupa acyloksylowa lub nizsza grupa alkoksylowa, A oznacza rodnik o wzorze 3, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik acylowy, alkoksykarbonylowy, pro¬ sty, rozgaleziony lub cykliczny rodnik alkilowy e- wentualnie zawierajacy grupe hydroksylowa, alko¬ ksylowa lub grupe aminowa ewentualnie podsta¬ wiona jednym lub dwoma rodnikami alkilowymi lub acylowymi, albo Rj i R2 tworza razem mostek alkilenowy o 3—6 atomach wegla, który ewentual¬ nie zawiera nisko alkilowy atom azotu, atom tlenu lub siarki i ewentualnie jest podstawiony grupa hydroksylowa lub alkilowa, albo wspólnie tworza nizsza grupe dwualkilosulfiminowa lub dwualkilo- sulfoksiminowa, R3 oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy, przy czym R3 i R2 razem e- wentualnie tworza takze mostek alkilenowy o 3 lub 4 atomach wegla, a n oznacza liczbe 0 lub 1, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.W literaturze fachowej opisano znaczna ilosc czynnych przeciwmikrobowo nitroimidazoli, które przede wszystkim oddzialywuja czynnie jako srod¬ ki przeciw pierwotniakom, np. przeciw rzesistkom i bakteriom z grupy Salmonella (np. wylozony o- pis patentowy RFN nr 1 920 635).Dotychczas nieznana klasa zwiazków, a miano¬ wicie nowych nitroimidazoli wytworzona sposobem wedlug wynalazku, nieoczekiwanie wykazuje nie tylko silne dzialanie przeciwmikrobowe in vitro ale i in vivo, zarówno w moczu jak i systemiczne.Proste i rozgalezione rodniki alkilowe moga za¬ wierac 1—6 korzystnie 1—4 atomów wegla, a rod¬ niki alkilowe cykliczne 3—8, zwlaszcza 5 lub 6 atomów wegla. To samo dotyczy wszystkich pozo¬ stalych rodników zawierajacych grupy alkilowe.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X oznacza reaktywna grupe, Z oznacza grupe nitrowa lub aminowa, a R ma wyzej podane znaczenie, z ewentualnie odpo¬ wiednio podstawiona amina lub pochodna takiej aminy, a nastepnie w znany sposób wprowadza sie, odszczepia lub przeksztalca podstawnik grupy aminowej w przypadku gdy Z oznacza grupe ami¬ nowa, grupe te przeprowadza w grupe nitrowa, i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w dopuszczalna farmakologicznie sól.Jako reaktywne zwiazki o wzorze 2, stosuje sie zwlaszcza reaktywne estry, takie jak halogenki, szczególnie chlorki, azydki i imidoestry, korzystnie wytwarzane z odpowiednich amin i ortoestrów, np. ortomrówczanów lub ortooctanów, sulfoniany, np. p-toluonosulfoniany lub metanosulfoniany lub zwiazki metylosulfonylowe.Do aimin szczególnie stosowanych w sposobie we- 84 02284 022 3 dlug wynalazku, zalicza sie np. amoniak, metyloa¬ mina, etyloamine, izopropyloamine, cykloheksylo- amine, 4-hydroksycykloheksyloamine, 4-metylocy- kloheksyloamine, 2-hydroksyetyloamine, bis-(2-hy- droksyetyloamine, 2-metoksyetyloamine, 2-hydro- ksyizopropyloamine, dwumetyloamine, dwuetylo- amine, metyloetyloamine, N-acetyloetylenodwua- mine, N-metyloetylenodwuamine, cykliczne aminy, takie jak piperydyne, 4-hydroksypiperydyne, 4-me- tylopiperydyne, piperyzyne, 4-metylopiperyzyne, morfoline i tiamorfoline.Jako pochodne aminu mozna stosowac acyloa- miny, takie jak dwumetyloformamid, dwumetylo- acetamid, N-formylomorfoUna, N-acetylomorfolina, N-formylo-tiamorfolina, N-acetylotiamorfolina, 1- -formylo-4-metylopiperazyna, l-acetylo-4-metylo- piperazyna, 1-formylopiperydyna, 1-acetylopipery- dyna, N-metylo-2^pirolidon, N-metylo-2-piperydon, ftalimidek potasowy lub hydrazyna.Reakcje zwiazków ó wzorze 2 z odpowiednimi aminami prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej, w rozpuszczalniku polarnym, takim jak dioksan lub nizsze alkohole, ewentualnie w mieszaninie z woda, lub w nadmia¬ rze stosowanej aminy, w celu wychwycenia uwal¬ niajacego sie kwasu mozna dodawac korzystnie zasade, taka jak weglan sodowy lub trzeciorzedo¬ wa amina. Wprowadzenie pierwszorzedowej grupy aminowej nastepuje albo na drodze reakcji z amo¬ niakiem albo z ftalmidkiem potasowym korzystnie w sulfotlenku dwumetylowym, w podwyzszonej temperaturze, i kolejno nastepujace hydrolizy zwia¬ zku ftalimidowego za pomoca wodnych roztworów kwasów mineralnych lub hydrazyny. Z tak otrzy¬ manych amin mozna, na drodze reakcji z adduk- tami tlenochlorku fosforu . i s danych acylowych zwiazków odpowiednich drugorzedowych amin lub na drodze reakcji z acetalami omówionych zwiaz¬ ków acylowych, otrzymywac odpowiednie amidy- ny. Reakcje te prowadzi sie skutecznie w obojet¬ nym rozpuszczalniku, np. w diaksanie, w lekko podwyzszonej temperaturze. Na drodze reakcji z sulfotlenkami dwualkilowymi w obecnosci chlor¬ ków kwasowych, równiez korzystnie w lekko pod¬ wyzszonej temperaturze, mozna otrzymywac zwia¬ zki sulfaminowe. Zwiazki sulfoksiminowe wytwa¬ rza sie skutecznie, poddajac zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe azydowa, reakcji z sul- fotlenkiem dwumetalowym w temperaturze wrze¬ nia. Zwiazki alkoksykarbonyloaminowe o ogólnym wzorze 1 wytarza sie np. na drodze reakcji odpo¬ wiedniej aminy z fogenem, otrzymujac chlorek kwasu karbaminowego, który termicznie rozklada sie do izocyjanianu i nastepnie poddaje sie reakcji z odpowiednim alkoholem lub na drodze reakcji z odpowiednim chloromrówczanem.W przypadku, gdy we wzorze 1 Z oznacza grupe aminowa, mozna te grupe w znany sposób przek¬ sztalcic w grupe nitrowa, np. na drodze utleniania za pomoca nadtlenku wodoru w kasie siarkowym lub na drodze reakcji odpowiedniej soli dwuazo- niowej z azotynem sodowym metoda Sandmeyer'a.Do wytwarzania sposobem wedlug wynalazku, oprócz podanych w przykladach, korzystnych zwia¬ zków zaliczaja sie: 4 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-cykloheksylo- amino-S-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (5-nitro-2-metylo-2-imidazolilo)-6-(4-hydroksy- cykloheksyloamino)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(4-metylocy- kloheksyloamino)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-((3-metoksylo- amino)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna* 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(2-hydroksy- io izopropyloamino)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3-(5-nitro - 1 - metylo-2-imidazolilo)-6-(2-metoksy- izopropyloamino)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-etoksykarbo- nyloamina-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[p-(dwumety- loamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[N-metylo-N) /P - dwumetyloamino-etylo/-amino]-s-triazolo [4,3- -b] pirydazyna 3 -(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo-6-i[N-metylo-N-/ /(3-hydroksyetylo-amino]-s-triazolo [4,3-b] piryda¬ zyna 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[P-(acetyloa- mino)-etyloamino]-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-tiamorfolino- -s-triazolo [4,3-b] pirydazyny 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-cyklopropylo- amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-5-cyklopropylo- amino-metylenoamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(4-hydroksy- heksyloaminometylenoamino)-s-triazolilo [4,3-b] pi¬ rydazyna 3 - (5-nitro-1-metylo-2-imidazolilo)-6-(l-cyklohe- ksyloamino-etylidenoamino)-s-triazolo [4,3-b] piry¬ dazyna 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[l-(4-metylo- -l-piperazynylo-etylidenoamino]-s-triazolo [4,3-b] 40 pirydazyna 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(l-morfolino- -etylidenoamino)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6H[l-tiamorfoli- no-etylidenoamino)]-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 45 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(l - cyklopro- pyloamino-etylideno-amino)-s-triazolo [4,3-b] piry¬ dazyna, 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-metyloamino- -etylidenoamino)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 50 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-{l - (4-hydro- ksycykloheksyloamino) - etylidenoamino]-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolo)-6-[l-(4-hydroksy- piperydynoetylidenoamino]-s-triazolo [4,3-b] piry- 55 dazyna, 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-i[l-(4-metylo- piperydynoetylidenoamino]-s-triazolo [4,3-b] piry¬ dazyna, 60 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-i[l-((3-dwume- tyloaminoetyloamino) - etylidenoamino] -s- triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (5 - nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-i[l-(|3-hydro- ksyetyloamino)-etylidenoamino]-s-triazolo [4,3-b] 65 pirydazyna84 022 3 - (5 - nitró-l-metylo-2-imidazolilo)-6-metylotio-s- -triazolo [4,3-b] pirydazyna, ester metylowy kwasu 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo)-s-triazolo i[4,3-b] pirydazynokarbimidowe- go-6, 5 3 - (5 - nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-amidyno-s- -triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (5 - nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(N1-metylo- amidyno)-s-triazolo (4,3-b] pirydazyna, 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-cykloheksylo- 10 karbamoilo-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyno-6^karbimidohydrazyd, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(N, N-dwume- tyloamidyno)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 15 morfolid kwasu 3-(5-nitro-l<-metykH2-imidazolilo)- -s-triazolo (4,3-b] pirydazynokarboksimidowego-6, 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-metylo-s-tria- zolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-azydo-s-tria- 20 zolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (1 - metylo -2- nitro-5-imidazolilo)-6-metoksy-s- -triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (1 - metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-metylosulfo- nylo-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 25 3 - (1 - metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-karboksy-s- -triazolo £4,3-b] pirydazyna, 3 - (1 - metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-metoksykar- bonylo-amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-hydrazyno-s- 30 -triazolo i[4,3-b] pirydazyna, 3 - (l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-karbamoilo-s- -triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (l-metylo-2-nitro - 5 - imidazolilo)-6-amidyno-s- -triazolo (4,3-b] pirydazyna, 35 3 - (l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-cyklopropylo- amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (1 - metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-cykloheksy- loamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (1 - metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-((3-hydroksy- 40 etyloamino)-s-triazolo i[4,3-b] pirydazyna, 3 - (1 - metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-(p-metQksy- etyloamino)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (1-metylo - 2 - nitro-5-imidazolilo)-6-(P-acetylo- amino-etyloamino)-s-triazolo i[4,3-b] pirydazyna, 45 3 - (l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-tiamorfolino- -s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-metylo-s-tria- zolo [4,3-b] pirydazyna, 3 - (1-metylo - 2 - nitro-5-imidazolilo)-6-dwumetylo- 50 sulfimino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3 -(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-dwumetylosul- foksyimino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, ester etylowy kwasu 3-(l-metylo-2-nitro-5-imida- zolilo)-s-triazolo [4,3-b] pirydazynokarboksyimido- 55 wego-6, 3 - (l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyno-6-karboksyhydrazydoimid, 1 - metylo-2-i[3 - (l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6- -(s-triazolo [4,3-b] pirydazynylo-imino)]-pirolidyna, 60 3 - (5 - nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(l-piperazy- nylo-metylenoamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, oraz 3 - (5-nitro - 1 - metylo-2-imidazolilo)-6-izopropylo- amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. 65 Do korzystnych zatem zwiazków zaliczaja sie produkty podstawione w polozeniu -1 pierscienia imidazolilowego grupa metylowa, przy czym dla fachowca oczywiste jest takze to, ze zwiazki nie- podstawione lub podstawione np. grupa etylowa, h-propylowa, izopropylowa, butylowa, 2-hydroksy- etylowa, 2-hydroksypropylowa, 2-metoksyetylowa, 2-acetoksyetylowa, formyloksyetylowa lub podob¬ nymi grupami, wykazuja równiez korzystne dzia¬ lanie.Sole dopuszczalne farmakologicznie wytwarza sie np. zobojetniajac zasadowe grupy aminowe zwiaz¬ ków o wzorze 1 za pomoca nietoksycznych kwasów nieorganicznych lub organicznych, takich jak kwas solny, siarkowy, fosforowy, bromowodorowy, octo¬ wy, mlekowy, cytrynowy, szczawiowy, jablkowy, salicylowy, melonowy, maleinowy, bursztynowy lub alkilosulfonowy.Substancje o wzorze 1 mozna aplikowac w po¬ staci stalej lub cieklej doustnie i pozajelitowo. Ja¬ ko srodowisko do wstrzykiwan stosuje sie korzyst¬ nie wode, zawierajaca powszechnie stosowane w roztworach do wstrzykiwan srodki stabilizujace, rozpuszczalniki wspomagajace i/lub substancje bu¬ forowe.Do takich dodatków zalicza sie np. bufor winia- nowy lub boranowy, etanol, sulfotlenek dwumety- lowy, zwiazki kompleksotwórcze (takie jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy), wieloczasteczkowe polimery takie jak ciekly polioksyetylen do nasta¬ wiania lepkosci lub polioksyetylenowe pochodne bezwodników sorbitu.Jako nosniki stale stosuje sie np. skrobie, lakto¬ ze, manit, metyloceluloze, talk, koloidalny kwas krzemowy, wyzsze kwasy tluszczowe (takie, jak stearynowy), zelatyne, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tluszcze roslinne lub zwierze¬ ce lub stale wieloczasteczkowe polimery (takie, jak glikole polierylenowe).Preparaty odpowiednie do podawania doustnego moga zawierac substancje polepszajace smak i sub¬ stancje slodzace. Substancje o wzorze 1 stosowane zewnetrznie moga byc podawane w postaci pudru lub masci, przy czym wówczas miesza sie je np. ze sproszkowanymi farmakologicznie dopuszczalny¬ mi rozcienczalnikami lub ze znanymi podlozami do masci.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazoli- lo)-6-morfolino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. Z 0,7 g surowej 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chlo- ro-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny sporzadza sie za¬ wiesine w mieszaninie dioskan-metanol (1:1), mie¬ sza z l,3gmorfoliny w temperaturze 60°C w ciagu 1 godziny, przy czym tworzy sie przejsciowo prawie roztwór, a nastepnie wykrystalizowuje produkt reakcji. Po ochlodzeniu i pozostawieniu w tempe¬ raturze pokojowej, odsacza sie go pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, przemywa ukladem dioksan-meta- nol (1 :1), pózniej eterem, otrzymujac 0,66 g sub¬ stancji, z której po przekrystalizowaniu z 14 ml dioksanu (wobec dodatku wegla aktywnego) uzy¬ skuje sie 0,5 g zadanego produktu w postaci zólto84 022 7 zabarwionej substancji o temperaturze topnienia 240—242°C.Przyklad II. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo)-6-dwumetyloamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazy- na. Z 1,4 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6- -chloro-s-triazolo {4,3-b] pirydazyny sporzadza sie zawiesine w 14 ml mieszaniny dioksan-metanol (1 : 1), dodaje sie do niej 6,7 ml 30% metanolowego roztworu dwumetyloaminy, miesza w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 60°C, nastepnie chlodzi na lazni lodowej, odsacza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa podana wyzej mieszanina rozpu¬ szczalników, 'a pózniej eterem i przekrystalizowu- je tak otrzymane 0,66 g produktu z 15 ml ukladu dioksan-dwumetyloformamid (9 : 1) wobec dodatku wegla aktywowanego, uzyskujac 0,35 g ciemnozól¬ tych krysztalów zadanego produktu, o temperatu¬ rze topnienia 233—236°C.Przyklad III. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo)-6-(4-metylopiperazynylo-l)-s-triazolo [4,3-b] pi¬ rydazyna. Analogicznie jak w przykladzie I, z 1,4 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s- triazolo [4,3-b] pirydazyny i 3 g 4-metylopiperazy- ny wytwarza sie 0,9 g surowego produktu, z które¬ go po przekrystalizowaniu z 25 ml 80'% wodnego roztworu izopropanolu (wobec dodatku wegla akty¬ wowanego) i po zatezeniu lugu macierzystego uzy¬ skuje sie 0,52 g zabarwionego zóltawobialo produk¬ tu, o temperaturze topnienia 172—174°C.Przyklad IV. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo)-6-ftalimido-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. 3,5 g 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s-tria- zolo {4,3-b] pirydazyny lacznie z 3,25 g ftalimidku potasowego i 0,25 g jodku potasowego subtelnie sproszkowuje sie, po czym ogrzewa sie z 25 ml sul- fotlenku dwumetylowego w temperaturze 100°C w ciagu 1,5 godziny. Po ochlodzeniu, calosc zadaje sie 100 ml wody z lodem, odsacza po uplywie 30 mi¬ nut wytracona substancje, przemywa woda i otrzy¬ muje 3,8 g surowego produktu, z którego po krót¬ kotrwalym ogrzewaniu w temperaturze wrzenia z 38 ml mieszaniny dwumetyloformamid-woda (2 : 1) po odsaczeniu na goraco pod zmniejszonym cisnie¬ niem uzyskuje sie 1,9 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imi- dazolilo)-6-ftalimido-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny, o temperaturze topnienia 307—309°C (z rozkladem).Przyklad V. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo)-6-amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. 1,7 g 3 - (5 - nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-ftalimido-s- -triazolo [4,3-b] pirydazyny ogrzewa sie w ciagu 1 godziny z 17 ml mieszaniny woda-stezony kwas solny (2 : 3) na lazni wodnej o temperaturze 110°C, pozostawia do ochlodzenia w ciagu nocy, odsacza wytracony produkt krystaliczny, sporzadza z niego zawiesine w niewielkiej ilosci wody, alkalizuje ca¬ losc wodnym roztworem amoniaku, ponownie od¬ sacza pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa woda, otrzymujac 0,74 g surowego produktu, z któ¬ rego po przekrystalizowaniu z 9 ml 80% wodnego roztworu dwumetyloformamidu (wobec dodatku wegla aktywowanego uzyskuje sie 0,6 g zadanej zólto zabarwionej substancji o temperaturze top¬ nienia 275—277°C (z rozkladem).Przyklad VI. N-[3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zoiiio)-s-triazolo {4;3-b] pirydazynyio-6)]-N',N'-dwu- 8 metyloformamidyna. 0,4 ml dwumetyloformamidu miesza sie z 2 ml dioksanu i 0,45 ml tlenochlorku fosforu w ciagu 1 godziny w temperaturze 30— —35°C, po czym zadaje 0,73 g aminy w postaci surowego produktu otrzymanego analogicznie jak w przykladzie V. Nastepnie dodaje sie 2 ml diok¬ sanu, miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze —35°C, po czym calosc zadaje sie 30 ml wody z lodem, alkalizuje wodnym roztworem amoniaku do odczynu o wartosci pH = 9—10, po 30 minuto¬ wym pozostawieniu odsacza pod zmniejszonym ci¬ snieniem i przemywa woda, otrzymujac tak 0,6 g surowego produktu. Po przekrystalizowaniu z 90% wodnego roztworu izopropanolu (wobec dodatku wegla aktywowanego otrzymuje sie 0,3 g zadanego produktu w postaci zólto zabarwionej substancji, o temperaturze topnienia 246—247°C.Przyklad VII. 3-(l-metylo-5-nitro-2-imidazo- lilo)-6-formyloamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna.Z 100 mg 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazoliio)-6-ami- no-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny sporzadza sie za¬ wiesine w 1,3 ml dwumetyloformamidu i po do¬ daniu 1,5 ml mieszaniny bezwodnika, otrzymanego z kwasu octowego i bezwodnika octowego, miesza sie tak dlugo w temperaturze pokojowej, az chro- matogram cienkowarstwowy nie wykazuje zadne¬ go z substratów. Otrzymany w ten sposób prawie klarowny roztwór po przesaczeniu zateza sie pod próznia, a pozostalosc poddaje sie krystalizacji z eteru. Otrzymuje sie 72 mg (65% wydajnosci teo¬ retycznej) 3-(l-metylo-5-nitro-2-imidazolilo)-6-for- myloamino-s-triazolo i[4,3-b] pirydazyny w postaci zóltych krysztalów, o temperaturze topnienia 200— —204°C (z rozkladem).Przyklad VIII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo)-6-metyloamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. 1,96 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo {4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w 20 ml goracego dioksanu, wprowadza mieszajac w 40 temperaturze 60°C 2,7 ml 35% wodnego roztworu metyloaminy, utrzymuje w temperaturze 60°C w ciagu 1 godziny, produkt krystaliczny odsacza sie, pod zmniejszonym cisnieniem po ochlodzeniu i po pozostawieniu, przemywa dioksanem i woda, i 45 przekrystalizowuje (1,38 g) z 20 ml mieszaniny dio¬ ksanu dwumetyloformamid (7 : 3) wobec dodatku wegla aktywowanego, otrzymujac 1,04 g zadanego produktu w postaci zóltawobialych krysztalów o temperaturze topnienia 260—262°C (z rozkladem). 50 Przyklad IX. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo)-6-(l - piperydynylo-metylenoamino)-s-triazolo- [4,3-b] pirydazyna. Do 2,85 ml N-formylopiperydyny w 10 ml dioksanu mieszajac w temperaturze 35— —40°C wprowadza sie porcjami 2,4 ml tlenochlor- 55 ku fosforu i utrzymuje w tej temperaturze w cia¬ gu 30 minut, a nastepnie dodaje sie 1,5 g 3-(5-ni- tro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-amino-s-triazolo [4,3- -b] pirydazyny w postaci surowego produktu i mie¬ sza w temperaturze 35—40°C w ciagu 1,5 godziny. 60 Otrzymany roztwór wlewa sie do 75 ml wody z lodem, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, kla¬ rowny przesacz alkalizuje sie stezonym amoniakiem do odczynu o wartosci pH okolo 10, chlodzi, odsa¬ cza powstaly krystaliczny produkt (1,28 g) po po- 65 zostawieniu i przekrystalizowuje z 25 ml izopropa-9 nolu wobec dodatku wegla aktywowanego, otrzy¬ mujac 0,82 g zadanej substancji w postaci zóltawo- bialych krysztalów o temperaturze topnienia 187— —189°C.Przyklad X. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazoli- lo) - 6 - (morfolino-metylenoamino)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. Analogicznie jak w przykladzie IX, z 1,35 ml N-formylomorfoliriy w 6 ml dioksanu, 1,2 ml tlenkochlorku fosforu i 1,5 g 3-(5-nitro-l-mety- lo-2-imidazolilo)-6-amino-s-triazolo [4,3-b] piryda- zyny po dwugodzinnej reakcji w temperaturze 35— —40°C i przelaniu do 75 ml wody z lodem otrzy¬ muje sie 0,76 g surowego produktu, z którego po przekrystalizowaniu z 12 ml mieszaniny izopropa- nodiaksan (3 : 2) wobec dodatku wegla aktywowa¬ nego uzyskuje sie 0,4 g zadanego produktu, o tem¬ peraturze topnienia 215—216°C (przemiana od tem¬ peratury 197°C), w postaci zóltobialych kryszta¬ lów.Przyklad XI. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo)-6-acetomido-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. 1,45 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-amino-s-tria- zolo (4,3-b] pirydazyny ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 22 ml bez¬ wodnika octowego w ciagu 1,5 godziny na lazni o temperaturze 160°C, po czym otrzymany roztwór zadaje sie weglem aktywowanym, odsacza na go¬ raco pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz pozo¬ stawia sie w temperaturze pokojowej do wykrysta¬ lizowania, odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa niewielka iloscia bezwodnika oc¬ towego a pózniej eterem i suszy w ciagu 3 godzin w temperaturze 120°C. Otrzymuje sie 0,79 g zada¬ nego produktu w postaci zóltobialych krysztalów, o temperaturze topnienia 238—239°C (przemiana od temperatury 230°C).Przyklad XII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo)-6-etyloamino-s-triazolo {4,3-b] pirydazyna. 1,12 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s- triazolo [4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w 16 ml wrzacego dioksanu, odsacza czastki nierozpuszczal¬ ne, klarowny przesacz zadaje 3,3 ml 33'% wodnego roztworu etyloaminy, utrzymuje calosc w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C, odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem produkt krystaliczny wytraco¬ ny po ochlodzeniu i pozostawieniu, przemywa dio¬ ksanem i woda i suszy pod próznia w temperatu¬ rze 120°C, otrzymujac 0,73 g zadanego produktu, o temperaturze topnienia 258—263°C.Przyklad. XIII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo)-6-(4 - metylopiperazynylo-1-metylenoamino)- -s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. 1,15 g 3-(5-nitro-l- -metylo-2-imidazolilo)-6-amino-s-triazolo [4,3-b] pi¬ rydazyny miesza sie z 15 ml ortomrówczanu etylo¬ wego i 7,5 ml bezwodnika octowego na lazni o temperaturze 130°C, po czym calosc zateza sie pod próznia w temperaturze 70°C otrzymujac jako po¬ zostalosc surowa 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)- -6-etoksymetylenoamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazy- ne. Jej próbka roztarta z etanolem, wykazuje tempe¬ rature topnienia 134—135°C. Tak otrzymana pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 20 ml mieszaniny izopropanol- -dioksan (7 : 3), do roztworu mieszajac w' tempera¬ turze 20°C dodaje sie 2,3 ml 4-metylopiperazyny, po uplywie okolo 15 minutowego dodatkowego 1822 mieszania powstaly produkt krystaliczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa izo- propanolem i woda i suszy w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C pod próznia. Otrzymuje sie 1,22 g zadanego produktu, o temperaturze topnie¬ nia 219—222°C.Przyklad XIV. 3-(5-nitro-l-0-hydroksyetylo- -2-imidazolilo)-6-dwuetyloamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. 5 g surowej 3-(5-nitro-l-|3-acetoksyety- lo-2-imidazolilo)-6-chloro-s-triazolo [4,3-b] piryda¬ zyny rozpuszcza sie w 50 ml mieszaniny dioksan- -metanol (1 :1), do roztworu dodaje sie 5,4 ml 40% wodnego roztworu dwumetyloaminy, miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 60°C, zateza pra- wie calkowicie i pozostalosc rozciera z 20 ml izo- propanolu, otrzymujac 1,6 stalej substancji, o tem¬ peraturze topnienia 164—167°C, z której po prze¬ krystalizowaniu z 55 ml izopropanolu (wobec do¬ datku wegla aktywowanego) uzyskuje sie 1 g 3-(5- nitro-l-|3 - acetoksyetylo-2-imidazolilo)-6-dwumety- loamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny o temperatu¬ rze topnienia 172—174°C, w postaci zielonozóltych krysztalów. Na drodze hydrolizy 0,4 g tej substan¬ cji za pomoca 8 ml 2n kwasu solnego (w ciagu 90 minut w temperaturze 50°C) otrzymuje sie za¬ dany zwiazek, zatezajac roztwór w kwasie solnym w temperaturze 50°C pod próznia, ekstrahujac po¬ zostalosc 5 ml wody, doprowadzajac odczyn za po¬ moca stezonego wodnego roztworu amoniaku do 33 wartosci pH= 8—9, odsaczajac pod zmniejszonym cisnieniem krystaliczny produkt, przemywajac go woda i suszac w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C pod próznia. Otrzymuje sie 0,32 g produktu o temperaturze topnienia 220—222°C.Stosowana jako substrat 3-(5-nitro-l-P-acetoksy- etylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s-triazolo [4,3-b] piry- dazyne wytwarza sie w sposób podany nizej. ,4 g surowego oleistego aldehydu 2-formylo-5- -nitro-l-|3-acetoksyetylo - imidazolilo - 2 - aldehydu 40 rozpuszcza sie w 54 ml metanolu i natychmiast wprowadza ten roztwór do ogrzanego do tempera¬ tury 40°C roztworu 3,8 g 3-hydrazyna-6-chloropi- rydazyny w 50 ml wody i 3,6 ml kwasu octowego lodowatego, calosc utrzymuje sie w temperaturze 45 40°C w ciagu 2 minut, po czym miesza w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 1 godziny, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa 50% roztwo¬ rem wodnym metanolu i nastepnie eterem, otrzy¬ mujac 4,5 g 6-chloropirydazynylohydrazonu 5-ni- 50 tro-l-P-acetoksyetyloimidazolo-2-metanolu o tem¬ peraturze topnienia 232—234°C. Z substancji tej sporzadza sie zawiesine w 67 ml kwasu octowego lodowatego, mieszajac dodaje sie. do niej porcja¬ mi 7,5 g czterooctanu olowiowego, miesza, nadal w 55 temperaturze 50°C w ciagu 30 minut, po czym za¬ teza sie klarowny roztwór, pozostalosc rozciera sie z woda z lodem, nastepnie wytrzasa z chlorofor¬ mem i zateza polaczone ekstrakty chloroformowe, otrzymujac 5 g surowej, oleistej 3-(5-nitro-l-|3-ace- 60 toksyetylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny.Przyklad XV. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo)-6-/aminometylenoamino-s-triazolo [4,3-b] pi¬ rydazyna. Surowa 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazoli- 65 lo)-6-etoksy-metylenoamino-s-triazolo [4,3-b] piry-84 022 11 dazyne, wytworzona analogicznie jak w przy¬ kladzie XIII z 1,5 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo-6-amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny, rozpusz¬ cza sie w 20 ml mieszaniny izopropanol-dioksan (7:3), mieszajac zadaje 2 ml stezonego amoniaku, miesza nadal w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa izopropanolem i woda, i krystalizuje o- trzymany produkt (1,27 g) z 10 ml wodnego roz¬ tworu dwumetyloformamidu wobec dodatku wegla aktywowanego, po suszeniu pod próznia w tempera¬ turze 120°C w ciagu 2 godzin otrzymujac 0,75 g N - [3 - (5 - nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-s-triazolo [4,3-b] pirydazynylo-6)] formamidu o temperatu¬ rze topnienia 200—202°C (z rozkladem).Przyklad XVI. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo)-6-propionamido-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna.Analogicznie jak w przykladzie XI, z 15 g 3-(5-nitro- -l-metylo-2-imtdazolilo)-6-amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny, 22 ml bezwodnika propionowego i 0,05 g kwasu p-toluenosulfonowego w ciagu 1,5 godzin¬ nej reakcji na lazni o temperaturze 130°C otrzy¬ muje sie 1 g zadanego produktu o temperaturze topnienia 211—213°C.Przyklad XVII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo)-6-(acetamidometylenoamino)-s-triazolo,[4,3-b] pirydazyna. 1 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)- -6-(aminometylenoamino [4,3-b] pirydazyny (wy¬ tworzonej analogicznie jak w przykladzie XV), miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C z 20 ml bezwodnika octowego, nastepnie odsacza sie. pod zmniejszonym cisnieniem wytracony pro¬ dukt krystaliczny, przemywa bezwodnikiem octo¬ wym i eterem i suszy w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze 120°C pod próznia, otrzymujac 1 g zadane¬ go produktu o temperaturze topnienia 237—241°C.Przyklad XVIII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imi- dazolilo)- 6 -(dwuetyloaminometylenoamino)-s-tria- zolo i[4,3-b] pirydazyna. Analogicznie jak w przy¬ kladzie XIII, z 1 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo)-6-amino-s-triazolo i[4,3-b] pirydazyny i 10 ml ortomrówczanu wytwarza sie surowa 3-(5-nitro-l- -metylo-2-imidazolilo)- 6 -etoksymetylenoamino-s- -triazolo [4,3-b] pirydazyne, z której po 30 minu¬ tach reakcji z 1,1 ml dwuetyloaminy i 13 ml mie¬ szaniny rozpuszczalników izopropanol-dioksan (7 : 3) w temperaturze 20°C, i po kolejno nastepujacych: zatezeniu roztworu pod próznia na lazni o tempe¬ raturze 80°C, roztarciu pozostalosci z niewielka iloscia izopropanolu i wody, i suszeniu w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C pod próznia, uzysku¬ je sie 0,84 g zadanej substancji o temperaturze top¬ nienia 155—156°C.Przyklad XIX. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo) - 6 - (metyloaminometylenoamino)- s -triazolo [4,3-b] pirydazyna. Analogicznie jak w przykla¬ dzie XIII, z 1 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)- -6-amino-s-triazolo i[4,3-b] pirydazyny i 10 ml or¬ tomrówczanu etylowego wytwarza sie surowa 3- -(5 - nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-amino-s-triazo- lo [4,3-b] pirydazyne, z której po 30 minutowej reakcji z 1,4 ml 35°/o wodnego roztworu metylo- aminy w temperaturze 20°C, uzyskuje sie 1,03 g zadanego produktu o temperaturze topnienia 255°C. 12 Przyklad XX. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo)-6-piperydyno-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna.Analogicznie jak w przykladzie XII, z 1,4 g 3-(5- -nitro - 1 - metylo-2-imidazolilo)-6-chlo.ro-s-triazolo {4,3-b] pirydazyny i 2,55 ml piperydyny otrzymuje sie 1,55 g zadanego zwiazku, o temperaturze top¬ nienia 215—217°C.Przyklad XXI. 3-(5-nitro-l-|3-acetoksyetylo- -2-imidazolilo)-6-metyloamino-s-triazolo [4,3-b] pi- rydazyna. 0,42 g surowej 3-(5-nitro-l-|3-acetoksy- etylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s-triazolo [4,3 - b] pi¬ rydazyny (wytworzonej analogicznie jak w przy¬ kladzie XIV rozpuszcza sie w 3 ml dioksanu, roz¬ twór zadaje sie 0,36 ml 35°/» wodnego roztworu metyloaminy i utrzymuje w ciagu 1 godziny w temperaturze 60°C, po czym calosc zateza sie w lazni o temperaturze 50°C pod próznia, pozosta¬ losc rozpuszcza w 2 ml izopropanolu, po okolo 1 godzinnym pozostawieniu w temperaturze poko- jowej wytracony produkt krystaliczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa izopro¬ panolem i eterem, i przekrystalizowuje (0,1 g) z okolo 5 ml izopropanolu wobec dodatku wegla ak¬ tywowanego, otrzymujac 0,054 g zadanego produk- tu, o temperaturze topnienia 221—223°C.Przyklad XXII. 3-(5-nitro-l-|3-hydroksyety- lo- 2 -imidazolilo)-6-metyloamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. 1,2 g surowego zwiazku acetylowego, otrzymanego analogicznie jak w przykladzie XXI, hydrolizuje sie za pomoca 24 ml 2n kwasu solnego w ciagu 1 godziny w temperaturze 50°C, po czym roztwór zateza sie, pozostalosc rozpuszcza sie w 4 ml wody, alkalizuje sie na zimno stezonym wod¬ nym roztworem amoniaku do odczynu o wartosci pH =8—9 po czym po pozostawieniu w ciagu 1 godziny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa woda, otrzymujac 0,88 g zadanego pro¬ duktu, o temperaturze topnienia 242—244°C. (oko¬ lo 0,5 mola wody krystalizacyjnej na 1 mol sub- 40 stancji).Przyklad XXIII. 3-(5-nitro-l-P-acetoksyety- lo-2-imidazolilo) - 6 - (4 - metylo-l-piperazynylo)-s- -triazolo i[4,3-b] pirydazyna. Analogicznie jak w przykladzie XXI, 4,22 g surowej 3-(5-nitro-l-p-ace- 45 toksyetylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny poddaje sie reakcji z 4 g 4-metylopi- perazyny w 20 ml dioksanu, a po zatezeniu otrzy¬ mana pozostalosc kilkakrotnie ekstrahuje sie na cieplo eterem naftowym i nastepnie przekrystali- 50 zowuje sie z 15 ml izopropanolu, przy czym odsa¬ cza sie pod zmniejszonym cisnieniem dopiero po pozostawieniu w ciagu nocy, a nastepnie otrzyma¬ ne 3,1 g substancji rozciera sie z 15 ml wody, od¬ sacza pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa 55 woda, otrzymujac 2,4 g 3-(5-nitro-l-p-acetoksyety- lo -2 -imidazolilo)- 6 -(4-metylo-l-piperazynylo)-s- triazolo [4,3-b] pirydazyny o temperaturze topnienia 168—170°C.Przyklad XXIV. 3-(5-nitro-l-|3-hydroksyety- 60 lo - 2 - imidazolilo)-6-(4-metylo- 1 -piperazynylo)-s- -triazolo [4,3-b] pirydazyna. 1,8 g 3-(5-nitro-l-|3- acetoksyetylo-2-imidazolilo)-6-(4 - metylo-1-pipera- zynylo)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny, wytworzonej analogicznie jak w przykladzie XXIII, poddaje sie 65 reakcji z 36 ml 2n kwasu solnego w ciagu 1,5 go-84 022 13 14 dziny w temperaturze 50°C, roztwór po obróbce za pomoca wegla aktywowanego zateza sie pod próznia, pozostalosc rozpuszcza w 10 ml wody, al- kalizuje stezonym wodnym roztworem amoniaku od odczynu o wartosci- pH okolo 9. Po 30 minuto¬ wym pozostawieniu wytracony krystaliczny pro¬ dukt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i eterem i otrzymuje 1,1 g zada¬ nej substancji. Po 1,5 dniowym suszeniu pod próz¬ nia w temperaturze 70°C produkt wykazuje tem¬ perature topnienia 98—100°C (rozklad z pienie¬ niem).Przyklad XXV. 3-(5-nitro-l-etylo-2-imidazo- lilo)-6-dwumetyloamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazy- na. Z 1,5 g surowej 3-(5-nitro-l-etylo-2-imidazoli- lo)-6-chloro-s-triazolo i[4,3-b] pirydazyny i 3,5 ml 4% wodnego roztworu dwumetyloaminy, po 1 go¬ dzinnym mieszaniu w temperaturze 60°C w 25 ml mieszaniny dioksan-metanol (1 : 1), zatezeniu roz¬ tworem pod próznia, zarobieniu pozostalosci woda i suszeniu tak otrzymanego krystalicznego produk¬ tu pod próznia w temperaturze 120°C, otrzymuje sie 1,53 g zadanej substancji o temperaturze top¬ nienia 191—193°C.Przyklad XXVI. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imi- dazolilo)- 6 -dwumetylosulfimino- s -triazolo [4,3 - b] pirydazyna. 0,52 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazoli- lo)-5-amino-s-triazolo i[4,3-b] pirydazyny rozpusz¬ cza sie w 7 ml sulfotlenku dwumetylowego, 2 ml pirydyny i 0,55 ml trójetyloaminy, mieszajac w temperaturze 50°C wkrapla sie roztwór 0,35 ml chlorku metanosulfonylu w 2 ml dioksanu, mie¬ sza calosc nadal w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze 50°C, roztwór zateza sie pod próznia, nastep¬ nie rozciera z woda, silnie aklalizuje stezonym a- moniakiem, chlodzi przez chwile, po czym wytra¬ cony produkt odsacza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa woda i suszy w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C pod próznia, otrzymujac 0,35 g zadanej substancji o temperaturze topnie¬ nia 224—225°C.Przyklad XXVII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imi- dazolilo)- 6 -(|3-hydroksyetyloaminometylenoamino)- -s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. 1,2 g surowej 3-(5- -nitro-l-metylo-2-imidazolilo) - 6 -etoksymetyleno- amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w 13 ml mieszaniny izopropanol-dioksan (7 : 3), do roztworu mieszajac dodaje sie w temperaturze °C 1 ml aminoetanolu, nadal miesza w ciagu minut, wytracony produkt krystaliczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa izo- propanolem i woda, i suszy w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C pod próznia, otrzymujac 1,07 g zadanej substancji o temperaturze topnienia 191— —192°C.Przyklad XXVIII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imi- dazolilo)-6-(S, S - dwumetylosulfoksyimino)-s-tria- zolo [4,3-b] pirydazyna. 2 g 3-(5-nitro-l-metylo-2- -imidazolilo)-6-azydo-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny mieszajac ogrzewa sie z 20 ml sulfotlenku dwu¬ metylowego w ciagu 1 godziny na lazni, o tempe¬ raturze 200°C, roztwór zateza sie pod próznia wy¬ tworzona za pomoca olejowej pompy prózniowej, na lazni o temperaturze 90°C, pozostalosc rozcie¬ ra sie woda, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i suszy otrzymujac 1,96 g zadanego zwiazku w po¬ staci surowego produktu. Po ogrzewaniu w tempe¬ raturze wrzenia z 30 ml mieszaniny dioksan-toluen (3 :1), odsaczeniu pod zmniejszonym cisnieniem czastek nierozpuszczalnych, ochlodzeniu przesaczu, oddzieleniu tak wytraconego produktu krystalicz¬ nego i po jego suszeniu w temperaturze 120°C pod próznia, otrzymuje sie 0,67 g zadanej substancji o temperaturze topnienia 218—219°C.Przyklad XXIX. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imi- dazolilo)-6-(N - metylo-N - (3 - hydroksyetyloamino- -metylenoamino)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. 1,2 g surowej 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-eto- ksymetylenoamino - s - triazolo [4,3 - b] pirydazyny rozpuszcza sie w 13 ml mieszaniny izopropanol- dioksan (7 : 3), mieszajac w temperaturze 20°C do¬ daje sie 1,15 ml P-metylenoamino-etanolu, po 30 minutowym mieszaniu otrzymany produkt krysta¬ liczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa izopropanolem i woda, i suszy w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C pod próznia, otrzy¬ mujac 1 g zadanej substancji, o temperaturze top¬ nienia 183—186°C.Przyklad XXX. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo) - 6 - (cykloheksyloaminometylenoamino) - s - -triazolo [4,3-b] pirydazyna. 1,2 g surowej 3-(5-ni- tro-l-metylo-2-imidaz.olilo)-6-etokisymetylenoamino- -s-triazolo [4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w 13 ml mieszaniny izopropanol-dioksan (7 : 3), zadia- 33 je w temperaturze 20°C 1,5 ml cykloheksyloamiiny, po uplywie 30 minut wytracony produkt krystali¬ czny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa izopropanolem i woda, i suszy w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C pod próznia, otrzy- mujac 0,8 g zadanej substancji, o temperaturze topnienia 198—200°C.Przyklad XXXI. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imi- dlazolilo)-6-(4 - hydroiksy-l-piperydynylometyleno- amino)-s-triazolo '[4,3-b] pirydazyna. 1,2 g surowej 40 3 - (5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-etoksymety- lenoamino-iS-triazolo [4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w 13 ml mieszaniny izopropanol-dioksan (7: 3), mieszajac w temperaturze 20°C zadaje 4-hydro- ksypiperydyne, po 30 minutowym mieszaniu wy- 45 tracony produkt krystaliczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa izopropano¬ lem i woda, i suszy w temperaturze 120°C pod próznia, otrzymujac 0,6 g zadanej substancji, o .temperaturze topnienia 188—190°C. Analogicznie 50 jak podano wyzej, z 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo)-6-etoiksymetylenoamino-s-triazolo [4,3-b] pi¬ rydazyny i 4-metylopiperydyny otrzymuje sie 3-(5- -nitro-l-metylo-2-imidazolilo) - 6 - (4 - metylopipe- ryd!ynometylenoami!no)-s-triazolo [4,3-b] pirydazy- 55 ne.Przyklad XXXII. l-metylo-2-[3-(5-nitro-l- -metylo-2-imidazolilo)-6-(s-triazolo [4,3-b] piryda- zynylo)-amino] pirolidyna. Do 1,5 ml N-metylo- pirolidonu w 7 ml dioksanu mieszajac w tempera- 60 turze 30—35°C dodaje sie 1,4 ml tlenochlorku fosfo¬ ru, miesza nadal w ciagu 1 godziny, dodaje 2 g 3-(5- -nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-amino- s -triazolo [4,3-b] pirydazyny, po czym miesza w temperaturze —40°C w ciagu 1,5 godziny. Calosc wlewa sie do 65 100 ml wody z lodem, nieznaczne ilosci nierozpusz-84 022 is 16 czonych czastek odsacza sie^ pod zmniejszonym ci¬ snieniem, klarowny przesacz wyraznie alkalizuje stezonym wodnym roztworem amoniaku, wytraco¬ ny produkt krystaliczny odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda z etanolem. Otrzymuje sie po wysuszeniu w temperaturze 100°C pod próz¬ nia 1,72 g produktu surowego, który po przekrysta- lizowaniu z 25 ml mieszaniny dioksan- izopropanol (7 :3) wobec dodatku wegla aktywowanego prze¬ ksztalca sie wig zadanej substancji o tempera¬ turze topnienia 228—231 °C.Przyklad XXXIII. N-[3-(5-nitro-l-metylo-2- -imidazolilo)-s-triazolo [4,3-b] pirydazynylo-6] - N- -dwuetyloacetamidyna. Do 2 ml dwuetyloacetami- du. w 7 ml dioksanu mieszajac w temperaturze —40°C dlodaje sie 1,4 ml tlenochlorku fosforu, utrzymuje w ciagu 2 godzin w tej temperaturze, nastepnie dodaje 2 g 3-(5-niitro-l-metylo-2-imida- zolilo)-6-amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny, na¬ dal miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze 35— —40°C po czym calosc wlewa sie do 100 ml wody z lodem. Mala ilosc produktów ubocznych odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, alkalizuje ste¬ zonym wodnym roztworem amoniaku do odczynu o wartosci pH okolo 10, wytracona substancje od¬ sacza pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz po¬ zostawia w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a wytracony prodlukt krystaliczny odsacza sie i po przemyciu woda suszy pod próznia. Otrzymuje sie 0,26 g zadanej substancji, o temperaturze topnienia 203—205°C.Przyklad XXXIV. l-metylo-2-[3-(5-nitro-l- metylo-2-imidazolilo)-6-(s-triazolo [4,3-b] pirydazy- nylo)-imino] piperydyna. Do mieszaniny 1,8 ml N- -metylo-2-piperydoinu w 7 ml dioksanu mieszajac w temperaturze 35—40°C dodaje sie 1,6 ml tleno¬ chlorku fosforu, nadal miesza w ciagu 1 godziny, zadaje 2 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-ami- no-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny i miesza dalej w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 35—40°C. Na¬ stepnie calosc wlewa sie dlo 100 ml wody z lodem, czastki nierozpuszczone odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, alkalizuje stezonym amoniakiem do od¬ czynu o wartosci pH okolo 10, chlodzi, po czym odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem wytraco¬ ny produkt krystaliczny, przemywa woda, rozpusz¬ cza w rozcienczonym wodnym roztworze kwasu solnego, ponownie oddziela niewielkie ilosci nie- rozpuszozonych czastek substratu i przesacz alka¬ lizuje stezonym wodnym roztworem amoniaku.Wytracony zwiazek krystaliczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem po ochlodzeniu, przemy¬ wa woda, suszy i przekrystalizowuje (1,05 g) z 13 ml dioksanu wobec wegla aktywowanego, otrzymu¬ jac 0,83 g zadlanej substancji.Przyklad XXXV. 3-(5-nitro-l-etylo-2-imida- zolllo)-6-hydrazyno-s-triiazolo [4,3-b] pirydazyna. 3 g 3-<5-nitro-l-etylo-2-imidazolilo)-€-chloro-s-tria- zolo [4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w 30 ml mie¬ szaniny dioksan-metanol (1 : 1), mieszajac dodaje 3 ml wodzianu hydrazyny w temperaturze 20— —25°C, po 45 minutowym mieszaniu dalszym wy¬ tracony produkt krystaliczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa wyzej podana mieszanina rozpuszczalników i suszy w tempera¬ turze 120°C pod próznia, otrzymujac 0,66 g zada¬ nej substancji o temperaturze topnienia 216—223°C (z utworzeniem piany).P r z y k l a dl XXXVI. 3-(l-metylo-2-nitro-5-imi- dazolilo)-6-morfolino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna.Z 1 g 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo [4,3-b] pirydazyny sporzadza sie zawie¬ sine w 10 ml moirfoliny i w ciagu 1 godziny mie¬ sza w temperaturze pokojowej. Nastepnie, po sprawdzeniu na chromatografii cienkowarstwowej calkowitego zakonczenia reakcji, zadaje sie 40 ml wody, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, i przemywa woda i metanolem, otrzymujac 1 g (85'% wydajnosci teoretycznej) produktu zadanego, o temperaturze topnienia 242—244°C. Temperatura topnienia mieszaniny tego produktu z produktem wytworzonym innym sposobem nie wykazuje ob¬ nizenia, co oznacza ich identycznosc. Wedlug jesz¬ cze innego sposobu 0,55 g 3-(l-metylo-2-amino-5- imidlazolilo)-6-morfolino-s-triazolo [4,3-b] piryda¬ zyny dwuazuje sie w kwasie czterofluoroborowo- dorowym i w obecnosci proszku miedzi poddaje reakcji z azotynem sodowym (analogicznie do wy¬ twarzania lJ5-dwlumetylo-2-nitroimidazolu z odpo- wiedniego zwiazku aminowego wedlug J. Med.Chem. 12, 779, 1969). Otrzymuje sie zadany pro¬ dukt którego identycznosc ze zwiazkiem wytwo¬ rzonym innym sposobem, zostala potwierdzona na drodze chromatografii cienkowarstwowej i widma masowego.W analogiczny sposób z 1,6 g chlorowodorku 3- (l-metylo-2-amino-5-imidazolilo)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny wytwarza sie 0,5 g 3-(l-metylo-2-nitro- -5-imidazolilo)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny, która oczyszcza sie na drodze chromatografii kolumno¬ wej. Krysztaly produktu zabarwione pomaranczo- wozólto wykazuja temperature topnienia 222— —225°C (z rozkladem).Przyklad XXXVII. 3-(l-metylo-2-nitro-5-imi- 40 dazolilo)-6-dwumetyloamino-s-triazolo [4,3-b] piry¬ dazyna. 0,5 g 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6- -chloro-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny. ogrzewajac rozpuszcza sie w 10 ml dwumetyloformamidu i w temperaturze 60°C w ciagu 15 minut 45 wprowadza sie gazowa dwumetyloamine. Pow¬ stala zawiesine rozciencza sie nastepnie 6 ml wody, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, prze¬ mywa najpierw wodnym roztworem dwumetylofor¬ mamidu, pózniej woda, a nastepnie metanolem. 50 Otrzymuje sie 0,4 g (7-8% wydajnosci teoretycznej) zadanego produktu w postaci zóltych krysztalów, o temperaturze topnienia 261—263°C (z rozkladem).Przyklad XXXVIII. 3-(l-metylo-2-nitro-5- -imidazolilo)-6-[N-metylo-N-(|3 - dwumetyloamino- 55 etylo)-amiao]-s-triazolo i[4,3-b]pirydazyna. 0,65 g 3- -(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo) - 6 - chloro-s-tria- zolo [4,3-b] pirydazyny w 13 ml dwumetyloforma¬ midu poddaje sie reakcji w temperaturze 60°C w ciagu 15 minut. Postepujac dalej analogicznie jak w 60 przykladzie III, otrzymuje sie 0,6 g (75'°/o wydaj¬ nosci teoretycznej) zadanego zwiazku w postaci zól¬ tych krysztalów, o temperaturze topnienia 196— —198°C.Przyklad XXXIX. 3-(l-metylo-2-nitro-5-imi- 65 dazolilo)-6-amino-s-triazolo '[4,3-b] pirydazyna. 1,384022 17 1« g 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-chloro-s-tria- zolo [4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w 10 ml sulfotlenku dwumetylowego, dodaje 0,7 g metano- sulfonianu sodowego i miesza w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozciencza 5 sie zawiesine woda, odsacza pod zmniejszonym ci¬ snieniem, przemywa woda, metanolem, a nastep¬ nie eterem. Otrzymuje sie 1,4 g (93% wydajnosci teoretycznej) 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazólilo)-6- -metylosulfonylo-s-triazolo i[4,3-b] pirydazyny, o 10 temperaturze topnienia 245—249°C (z rozkladem). 4,9 g tej substancji rozpuszcza sie w 120 ml sul¬ fotlenku dwumetylowego i wprowadza w tempe¬ raturze pokojowej gazowy amoniak w ciagu 45 mi¬ nut. Powstala zawiesine odsacza sie pod zmniej- 15 szonym cisnieniem, a zólte zabarwione krysztaly przemywa woda, metanolem i wreszcie eterem. O- trzymuje sie 3,8 g (97"Vo wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku, który podczas ogrzewania roz¬ poczyna spiekac sie w temperaturze 315°C, a w 20 temperaturze 325°C powoli rozklada sie.Przyklad XL. 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazo- lilo)-6-(dwumetyloamiriometylenoamino)- s -triazo- lo [4,3-b]- pirydazyna. 0,3 g 3-(l-metylo-2-nitro-5- -imidazolilo)-6-amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny 25 mieszajac ogrzewa sie w mieszaninie 0,5 ml dwu- etyloformamidu i 0,3 ml dwuetyloformamidu w ciagu 2 godzin w temperaturze 100°C. Nastepnie zawiesine chlodzi sie, rozciencza alkoholem, od¬ sacza pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa 30 alkoholem. Otrzymuje sie 0,3 g (83% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku w postaci zóltych krysztalów, o temperaturze topnienia 233—235°C.Przyklad XLI. 3-(l-metylo-2-nitro-5-imida- zolilo)-6-formyloamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazy- 35 na. Z 1 g 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-ami- no-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny sporzadza sie za¬ wiesine w 20 ml bezwodnika octowo-mrówkowego i miesza w temperaturze 80°C. Po uplywie 4 go¬ dzin, calosc chlodzi sie, odsacza pod zmniejszo- 40 nym cisnieniem i przemywa zólte krysztaly meta¬ nolem. Po przekrystalizowaniu z ukladu dioksan- -alkohol otrzymuje sie 0,55 g (50% wydajnosci teo¬ retycznej) zadanego zwiazku formylowego o tem¬ peraturze topnienia 224—226°C) z wywiazywaniem 45 sie gazów).Przyklad XLII. 3-(l-metylo-2-nitro-5-imida- zolilo)-6-(4 - metylo-1-piperazynylometylenoamino)- -s-triazolo -[4,3-b] pirydazyna. 0,4 g 3-(l-metylo-2- -nitro-5-imidazolilo)-6-(etoksy - metylenoamino)-s- 50 triazolo i[4,3-b] pirydazyny, (otrzymanej ze zwiazku aminowego opisanego w przykladzie V na drodze ogrzewania z ortomrówczanem trójetylowym w o- becnosci bezwodnika octowego), rozpuszcza sie w mieszaninie 3 ml dioksanu, 7 ml izopropanolu i 55 3 ml dwumetyloformamidu, zadaje w temperatu¬ rze 40°C 0,2 g N-metylopiperazyny i miesza nadal w ciagu 30 minut. Po chwili zachodzi krystaliza¬ cja. Zólto zabarwione krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa eterem. O- 60 trzymuje sie 0,25 g (53% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 233— —235°C.Przyklad XLIII. 3-(l-metylo-2-nitro-5-imi- dazolilo)- 6 -(piperydyno-metylenoamino)-s-triazolo 65 [4,3-b] pirydazyna. Z 1,1 g 3-(l-rnetylo-2-nrtro-5- -imidazolilo)-6-amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny sporzadza sie zawiesine w 1,1 ml dwumetylofor- mamidu, zadaje 2 g dwumetoksymetylopiperydyny i miesza w temperaturze 100°C w ciagu 1,5 godzi¬ ny. Nastepnie calosc chlodzi sie, zadaje metano¬ lem i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu z metanolem wobec dodatku niewielkiej ilosci dwumetyloformamidu, otrzymuje sie 0,75 g (50% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku w postaci zóltych krysztalów, o tempe¬ raturze topnienia 205—208°C.Przyklad XLIV. 3-(5-nitro-l-etylo-2-imida- zolilo)-6-(dwumetyloamino - metylenoammo)-s-tria- zolo [4,3-b] pirydazyna. Do mieszaniny 1,4 ml dwu¬ etyloformamidu w 7 ml dioksanu mieszajac w tem¬ peraturze 30—35°C dodaje sie 1,6 ml tlenochlorku fosforu, miesza sie nadal w ciagu 1 godziny, do¬ daje 2 g surowej 3-(5-nitro-l-etylo-2-imidazolilo)- -6-amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny, miesza w temperaturze 35—40°C dalej w ciagu 1,5 godziny, po czym calosc wlewa sie do 100 ml wody z lo¬ dem, odsacza nierozpuszczone czastki pod zmniej¬ szonym cisnieniem, chlodzac w lodzie alkalizuje stezonym roztworem amoniaku. Produkt krysta¬ liczny powstaly po 1 godzinnym pozostawieniu od¬ sacza sie pod z-mniejszonym cisnieniem, przemywa woda, suszy w temperaturze 120°C pod próznia i przekrystalizowuje (1,8 g) z 50 ml izopropanolu wobec dodatku wegla aktywowego, otrzymujac 1,2 g zadanego produktu, o temperaturze 193—200qC (przemiana od temperatury 193°C).Przyklad XLV. 3-(5-nitro-l-etylo-2-imidazo- lilo)-6-amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. Z 5 g 3-(5 - nitro-l-etylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s-triazo- lo [4,3-b] pirydazyny sporzadza sie w 33 ml dwu¬ metyloformamidu zawiesine, zadaje 2,6 g metano- sulfinianu sodowego, miesza w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 20°C i mieszajac wprowadza w temperaturze 50°C gazowy amoniak w ciagu 30 minut. Po ochlodzeniu rozciencza sie 65 ml wody, wytracona substancje odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i suszy, otrzymujac 4,14 g surowej 3-(5-nitro-l-etyloimidazolilo)-6-ami- no-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny, o temperaturze topnienia 218—222°C.Przyklad XLVI. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo)- 6 -(dwu-n-propyloaminometylenoamino)-s- -triazolo [4,3-b] pirydazyna. 1,2 g surowej 3-(5-ni- tro-1-metylo- 2 -imidazolilo)-6-etoksymetylenoami- no-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w 13 ml mieszaniny izopropanol-dioksan (7 : 3), mie¬ szajac w temperaturze 20°C zadaje 1,6 ml n-dwu- propyloaminy, miesza nadal w ciagu 30 minut, po czym calosc zateza sie pod próznia. Oleista pozo¬ stalosc rozciera sie z ukladem izopropanol-woda (1:1), nierozpuszczone czastki odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, produkt przekrystalizo¬ wuje z 12 ml ukladu izopropanol-w©da (1 : 1) wo¬ bec dodatku wegla aktywowanego, otrzymujac po suszeniu pod próznia w temperaturze 100°C, 7 g zadanego zwiazku, o temperaturze topnienia 155— —157°C.Przyklad XLVII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imi- dazolilo)-6-etoksymetylenoamino-s-triazolo [4,3 - b]84 022 19 pirydazyna. 1,15 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo)-6-amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny miesza sie z 15 ml ortomrówczanu etylowego i 7,5 ml bez¬ wodnika octowego na lazni, o temperaturze 130°C, po czym zateza sie pod próznia w temperaturze 5 70°C, otrzymujac jako pozostalosc surowa 3-(5-ni- tro-1-metylo- 2 -imidazolilo)-6-etoksymetylenoami- no-s-triazolo [4,3-b] pirydazyne, której próbka roz¬ cierana z etanolem wykazuje temperature topnie¬ nia 134—135°C, 10 Przyklad XLVIII. 3-(l-metylo-5-nitro-2-imi- dazolilo)-6-izopropyloamino-s-triazolo [4,3-b] piry¬ dazyna. 2,8 g 3-(l-metylo-5-nitro-2-imidazolilo)-6- -izopropyloamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny roz¬ puszcza sie w 33 ml dioksanu i po dodaniu 2,9 ml 15 izopropyloaminu w 4 ml wody, miesza w tempe¬ raturze 60°C. Dodawanie aminy powtarza sie je¬ szcze trzykrotnie, po czym zateza, odciaga i prze¬ mywa krystaliczna pozostalosc alkoholem i ete¬ rem. Otrzymuje sie 1,25 g (42% wydajnosci teo- 20 retycznej) pozadanego produktu, o temperaturze topnienia 200—203°C. Zólte krysztaly w badaniu za pomoca chromatografii bibulowej wykazuja jed¬ nolitosc.Przyklad XLIX. 3-(l-metylo-5-nitro-2-imida- 25 zolilo)-6-(N,N-dwuizopropyloaminometylenoamino)- -s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. 2,8 g 3-(l-metylo-5- -nitro - 2 - imidazolilo)- 6 -etoksymetylenoamino-s- triazolo [4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w mie¬ szaninie izopropanol-dioksan (7:3) i zadaje 5,4 g 30 dwuizopropyloaminy. Po jednogodzinnym miesza¬ niu w temperaturze pokojowej, zateza sie. Krysta¬ liczna pozostalosc zadaje sie woda, odciaga i prze¬ mywa woda. Wydajnosc: 2,1 g (64% wydajnosci teoretycznej) zóltych krysztalów, które po prze- 35 krystalizowaniu z izopropanolu topnieja w tempe¬ raturze 215—219°C.Przyklad L. 3-(l-metylo-5-nitro-2-imidazoli- lo) - 6 - (n - propyloaminometylenoamino)-s-triazolo [4,3-b]pirydazyna. 40 Analogicznie jak w przykladzie XLIX otrzymuje sie 5,7 ml n-propyloaminy 1,5 g (40% wydajnosci teoretycznej) zabarwione piaskowo. Krysztaly o temperaturze topnienia 213—215°C.Przyklad LI. 3-(l-metylo-5-nitro-2-imidazo- 45 lilo)-6-izopropyloaminometylenoamino)- s ', -triazolo [4,3-b] pirydazyna. 4,8 g 3-(l-metylo-5-nitro-2-imi- dazolilo)-6-etoksymetylenoamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w 70 ml mieszaniny izo- propanolu-dioksanu (7 : 3), zadaje 5,1 ml izopropy- 50 loaminy i miesza przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Wytracone krysztaly odciaga sie, prze¬ mywa izopropanolem i woda oraz przekrystalizo- wuje z metanolu z dodatkiem nieco dioksanu i we¬ gla. Wydajnosc: 2,1 g (41% wydajnosci teoretycz- 55 nej) zóltych krysztalów, o temperaturze topnienia 213—215°C.Przyklad LII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo)-6-n-propyloamino-s-triazolo i[4,3-b] pirydazy¬ na. 2,24 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chlo- 60 ro-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w 40 ml mieszaniny metanolu-dioksanu (1 : 1) dodaje podczas mieszania w temperaturze 60°C 1,9 ml n- -propyloaminy i po 1 godzinie znowu dodaje w temperaturze 60°C 0,9 ml n-propyloaminy, po czym 65 miesza jeszcze przez 4 godziny, w 0°C, odparowuje w prózni, rozciera pozostalosc z woda, odciaga osad (1,76 g) przekrystalizowuje z 35 ml dioksanu (do¬ datek wegla), przy czym otrzymuje sie 1,32 g za¬ danego produktu, o temperaturze topnienia 227— —233°C (po wysuszeniu w prózni w 120°C).Przyklad LIII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo)-6-(l-piperazynylo)-s-triazolo [4,3-b] piryda¬ zyna. 1,4 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolflo)T6- chloro-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w 30 ml mieszaniny dioksanu-metanolu (1 : 1), do¬ daje w temperaturze 60°C podczas mieszania 1,72 g piperazyny, odparowuje po 2 godzinach w tempe¬ raturze 60°C w prózni, pozostalosc rozciera z woda, odciaga, suszy i otrzymuje 0,76 g zadanego pro¬ duktu, o temperaturze topnienia 214°C (przemie¬ nia sie powyzej 210°C). PL