DE2215999B2

DE2215999B2 - 3-(5-nitro-2-imidazolyl)-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2215999B2
Application number: DE19722215999
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr phil 6800 Mann heim GaIl Rudi Drphil 6945 Großsachsen Stach Kurt Dr Ing Vomel Wolf gang Dr med Hoffmann Rita Dr phil 6800 Mannheim Berger
Original assignee: Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mannheim
Priority date: 1972-04-01
Filing date: 1972-04-01
Publication date: 1977-10-20
Also published as: DE2261691A1; DE2215999A1; CA1026334A; DE2215999C3

Description

(N--= CH)_n-N

in der R einen niederen Alkylrest und R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder gemeinsam eine Alkylenbrücke mit 3—6 Kohlenstoffatomen, die auch durch ein gegebenenfalls niederalkyliertes Stickstoffatom oder durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, darstellen und η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der 3-(5-Nitro-2-imidazolyl)-s-triazoIo[4,3-b]pyridazine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

N Ν—Ν

(H)

3. Antimikrobiell wirksame Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe.

In der Literatur sind viele antimikrobiell wirksame

Nilroimidazole beschrieben worden, die vornehmlich als Mittel gegen Protozoen, z. B. Trichomonaden.

und Salmonellen wirksam sind (vgl. beispielsweise DT-OS 19 20 635).

Gegenstand der Erfindung sind 3-(5-Nitro-2-imidazolyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazine der allgemeinen Formel

in der X eine reaktive Gruppe darstellt und R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH)_n-N

(III)

(N = CH)_n-N

in der R einen niederen Alkylrest und R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder gemeinsam eine Alkylenbrücke mit 3—6 Kohlenstoffatomen, die auch durch ein gegebenenfalls niederalkyliertes Stickstoffatom oder durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, darstellen und η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung, die diese Substanzen und pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe enthalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung

der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

oder einem reaktiven Derivat desselben umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R,

(IV)

in der n, R, R, und R₂ die obengenannte Bedeutung haben und Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Aminogruppe darstellt, cyclisiert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

(II)

in der X eine reaktive Gruppe darstellt und R die obige Bedeutung hat,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H(N = CH)_n-N

(HI)

oder einem Derivat eines solchen Amins umsetzt oder

_cinc Verbindung eier allgemeinen Formel

R,

N ■=■■- N

Y H

(IV)

IO

R R und R₁ die obengenannte Bedeutung ⁱⁿ, ",'„,ι Y ein Wasserstoffatom oder eine llydroxy^hü PincAminogruppe darstellt,
°^dC.r_ri sowie gegebenenfalls anschließend die erhal-5Se Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches

nie Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen c el U mit den entsprechenden Ammen erfolgt

J™«weise bei Raumtemperatur oder erhöhter ₃₍ ™?ratur in einem-polaren Lösungsmittel, wie z. B. π Γη ode" niedere Alkohole, gegebenenfalls im SS Wasser, oder einem Überschuß des Scheiden Amins. Zum Abfangen der frei werfnden Säure kann vorteilhafterweise e.ne Base, _ί

B Natriumcarbonat oder ein tertiäres Am.n, zu-

JL* werden. Die Einführung einer primären Am.no-

«λρ eeschieht vorteilhafterweise nicht durch Um-

Sg mit Ammoniak, sondern durch Umsetzung

mUPhthalimid-Kalium, vorzugsweise in Dimelhyl-

ioxvd bei erhöhter Temperatur und anschließende

Hvdrolyse der Phthaliminoverbindung m.t wäßrigen

Mtaeralsäuren oder Hydrazin. Aus dem so erhaltenen

SSn kann man durch Umsetzung m.t den Addukte«

Ts Phosphoroxychlorid und der Formylverbmdung

Je entsprechenden sekundären Amine oder durch

Umsetzung mit Acetylen der genannten Formylver-

Singen Formamidine erhalten; z. B. erhalt man

durch Umsetzung mit Dimethylformamid und Phos-

nhoroxychlorid bei Raumtemperatur in einem inerten

Sngsmittel, wie z. B. Dioxan das entsprechende

stiut werden. , . .

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel ι sind die am Imidazolylring in 1-Stelliing^ durcn Methylreste substituierten Produkte, es ist lur den Fachmann jedoch klar, daß auch durch z. B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppen substituierte Verbindungen die gleichen vorteilhaften Wirkungen

aufweisen. . ,

Als niedere Alkylreste sollen geradkettig ouer verzweigte Reste iT.it I 6. vorzugsweise 1 3. Kohlenstoffatomen verslanden würden, cw-Man stellt die pharmakologisch vertraglichen hai/e beispielsweise durch Neutralisation der freien Am.noverbindunucn der allgemeinen Formel 1 mit nicnitoxischen anorganischen oder organischen Sauren her. Hierzu eignen sich z.B. Salzsäure, Schwefelsaure Phosphorsäure. Bromwasserstoffsäure, tssigsdure. Milchsäure. Zitronensäure. Oxalsäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bemsieino säure oder Alkylsulfonsäuren. .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen überraschenderweise nicht nur eine hohe antimikrobieHe ln-vilro-Aktivität, sondern auch in vivo sowohl im Harn als auch systemisch eine unerwartet hohe Wirksamkeil auf.

Die Substanzen der allgemeinen Formel ι in flüssiger oder fester Form oral und pa appliziert werden. Als Injektionsmedium komm vor zuweise zur Anwendung, welches die bv liyckuor s ,o losgingen üblichen Stabilisierungsmittel, Losuntsver mittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer Äthanolι Di methylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Ati.ylend.ammletraessiüsäure), hochmolekulare Polymere wie fluss, ges Pollhyleioxid) zur Viskositätsreguherung oder Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhydndcn

Feste Trägerstoffe sind z. B. SUirke, Lactose Mann t, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaure,

^ASTSSrZUgI gemäß Verfahren a) umwsetzt werden können, seien Ammoniak, primäre Kamine wie Methylamin, Athylamin, lsopropylimin sekundäre Dialkylamine, wie Dimethylamin, Sy amin, Methyläthylamin und cyclische Amine, wfc Piperidin, Morpholin, Piperazin und 4-Methylniperazin, beispielsweise genannt.

Für den Fall, daß Y ein Wasserstoffatom darste It, können bei der Verfahrensweise b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV oxydativ, z. B. mit Blei Eetat in Essigsäure oder Trinuoress.gsaure, cycl.-Srt werden. Wenn Y eine Hydroxygruppe darstell , kann die Cyclisierung durch Wasscrabspaltung ent-

Als reaktive Gruppen der Verbindung der allgemeinen Formel Il kommen insbesondere reaktive können gewuiisi-uiuuioma ^„^ __

Ester wie z. B. die Halogenide, insbesondere die 45 enthalten. Für die äußerliche Anwendung kö Chloride, Sulfonsäureester, z. B. Tosylate oder Mesy- '" " ' * -—~- *»* iiiapmpi

late, oder auch die Methylsulfonylverbindung in Frage.
AlsAminderivatekönnen Acylamineoder Phthalimid- werden; sie weraen uaiu c. ^. ..... _r_.

■--'-* ·-■»-''»" physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw.

50 üblichen Salbengrundlagen vermischt.

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an den folgenden Verbindungen getestet:

55 A = 3-(l-Methyl-5-nitiO-2-imidazolyl)-

6-irtorpholino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin. B = 3-(l-Melhyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-dimethylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin. C = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-(K 6-(4-methylpiperazino-s-triazolo[4,3-b]-

pyridazin.
D = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin. E = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-fts 6-(N,N-dimethylaminomethylenamino)-

s-iriazolo[4,3-b]pyrida7.in. F = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-methylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin.

die Cyclisierung

könne, die obig-'n Kcakl.onc

G = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-irn:da£o!y!)-6-(piperidino-methylenamino)-s-triazolo-

[4,3-b]pyridazin.
H = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(morpholino-methylenam mo)-s-triazolo[4,3-b]py rida ^ in. = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-athyl-

amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin. K = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(4-methylpiperazino-methylenamJno)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin. L = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(amino-methylenamino)-s-triazolo[4,3-b]-

pyridazin.
M = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(N,N-diäthylamino-methylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin. N = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(N-methylamino-methyle^amino)-

s-lriazolo[4,3-b]pyridazin. O = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-piperidino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin. P = 3-(l-Athyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-dimethylamino-s-triaiolo[4,3-b]pyridazin. Q = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(N,N-di-n-propylamino-methylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin. R = 3-(l-Athyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(N,N-dimethylamino-methylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin. S = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-isopropylamino-s-triazolo[4,3-b]-

pyridazin.
T = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(N,N-diisopropylaminomethylenamino)-

s-triazolo[4,3-b] pyridazin. U = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-N-n-propylamino-methylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin. V = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(N-isopropylamino-methylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin. W = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-n-propylamino-s-triazolo[3,3-b]-

pyridazin.
X = 3-(':-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-piperazino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin.

Vergleichssubstanzen

V₁ = l-(5-Nitro-2-furfurylidenamino)-hydantoin. V₂ = l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol.

1. Bakteriostatische Wirkung in vitro

Die Prüfung der Substanzen wird im üblichen eihenverdünnungstest mit flüssigem Nährmedium urchgeführt. Die Nitroimidazolyl-Verbindungen weren mit Hilfe lösungsvermittelnder organischer Lc-Lingsmittel in wäßrige Lösung gebracht. Bei :dem einzelnen Versuch wird durch parallellaufende Lontrollverdünnungsreihen eine bakteriostatische ligenwirkung der organischen Lösungsmittel auseschlossen. Diese Kontrollverdünnungsrcihen entalten dieselbe Lösungsmittelkonzentrationen wie die eigentlichen Versuchsreihen, jedoch keine Nitroimidazol-Verbindunyen. Die in der fiiluenden Tabelle ucnanntc bakteriostatische Minimalkonzentration ist die niedrigste Konzentration der geprüften Verbindungen, die jeweils das Baktericnwachstum vollständig unterdrückt

Tabelle 1

Bakleriostatische Wirkung in vitro

Suhsliin/	Kciinurl ( I I	<Limslanii!i	2	KlchsiL-lla
	lischcrichia	kschcrichia	0,5	pncu-
	coli (K)S)	coli (IOft)	0,5	moniae
			0,062	(168)
			0,25	tin/cn!raiii>n tn
	Ahsolut biikierioMalischc· Miniinalk	0,25
	μμ ml Tür	1	0,5
A	0,5	0,5	0,5
B	0,5	1	< 0,062
C	0,125	0,5	< 0,062
D	0,125	0,25	0,5
E	0,125	0,25	0,5
F	0,25	0,25	4
G	0,5	1	2
H	0,25	4	1
I	0,25	4	1
K	0,25	1	0,5
L	0,062	0,062
M		0,125	0,5
N	0,125	4	8
Q	1	0,5
R
S
T
U
V		2
W	0,5	1
X	0,5

2. Urinausscheidung im Rattenversuch

Die Substanzen werden in einer Dosierung von 80 mg (bzw. 20 mg⁺) Substanz pro kg Körpergewicht oral ar Ratten verabreicht (9 Tiere pro Substanz). Dann Fängt man 22 Stunden lang den Harn der Tiere gesondert auf und bestimmt in üblicher Weise, wie in Tabelle 2 dargestellt:

1. Spalte

1. Bakteriostatische Maximalverdünnung des Urins gegen Escherichia coli (106), umgerechnet auf 75 ml Urin (jeder Wert stammt aus einem Versuch).

2. Spalte

Mit dem urin aus.üeschiederic Menge an bakteriell aktiver Substanz in % der Gabe, bei demselben Versuch.

J"

Tabelle 2	Urins und Ausschei-	1:1200 bis 1:1500	80—100
	dungsquote im Urin bei der Ratte nach oraler Gabe	1:9000 bis 1:10000	100
Bakteriostatische Wirkung des	A	1:2500	20—25
	B	1:3500	12,7
C	1:15000	100
D	1:10000	100+
E	1:9600	42+
F	: 10000	100+
G	1:6100	—
H	1:10 600	100+
I	1:13000	47 +
K	: 10900 1:1730	100+
L	: 11 000	70+
M	:970	100 +
N 1	:755
O 1	:3733⁺	100 +
P 1	:467
Q	:2000⁺	100+
R 1	:2567+	100+
s	:2800+	68,3 +
T 1	:3000+	100+
U	:3360+	100"
V 1	:681
W 1	:20 bis 1:59 +	27—46+
X 1
V₁

3. Trichomonacide in vitro

Die Versuchsdurchführung erfolgt in analoger Weise zur Vorschrift unter Punkt 1. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3

Trichomonacide Wirkung in vitro

Substanz

Trichomonacide Minimalkonzcntration in μΒ/ml

Trichomonas vaginalis Trichomonas Carncfi vaginalis

Samuels

V₂.	2	1
B	0,25	0,5
C	0,062	0,125
D	1	2
E	0,5	0,5

4. Thcrapicvcrsuchc an der Maus

Von denjenigen Verbindungen, welche im oralen und im subkutanen Therapieversuch an der Maus (intrapcritoncalc Infektion mit Streptococcus pyogcncs und Eschcrichia coli) geprüft wurden, erwiesen sich alle als systemisch wirksam, z. B. die Verbindungen A, B, C, D, E, F, G. II, I, K, L, M, N, O und P.

5. Toxikologische Untersuchungen

Bei den Therapieversuchen an der Maus wurden an nichlinfizicrtcn Tieren Vcrtiäglichkcitskonlrollen durchgeführt. Alle jene Tiere, die eine einmalige orale und subkutane Gabe von 640 mg/kg der Substanzen H, I, L, M, A, B, C, D und E erhielten, überlebten.

Die Verglcichtoxizität von V₁ ist LD₅₀ = 250 mg/kg.

Wie aus den obigen Tabellen ersichtlich ist, weisen die neuen Nilroimidazolyl-triazolo-pyridazinc eine besonders hohe germistatische Wirkung auf. Sie beträgt hinsichtlich der bakteriostatischen Wirkung in vitro etwa das 130fache, hinsichtlich der Wirksamkeit gegen Escherichia coli im Rattenharn mehr als das 250fache gegenüber der bekannten Verbindung V₁ und hinsichtlich der trichomonacidcn Wirksamkeit in vitro bis zum 30fachcn gegenüber V₂. Besonders hervorzuheben ist die systemischc Wirksamkeit der neuen Substanzen, während die Vcrglcichssubstanz V₁ nicht systemisch wirksam ist. Außerdem ist noch zu bemerken, daß V₂ keine Wirkung gegen Bakterien zeigt.

B e i s ρ i e 1 1

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-morpholinos-triazolo[4,3-b]pyridazin

0,7 g rohes 3-(l-Methyl-5-nilro-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin in 5 ml Mischung Dioxan-Methanol 1 :1 suspendiert, rührt man mit 1,3 g Morpholin 1 Stunde bei 6O⁰C, wobei vorübergehend nahezu Lösung eintritt und anschließend das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Nach Abkühlen und einigem Stehen bei Raumtemperatur saugt man ab, wäscht mit Dioxan-Methanol 1:1 nach, zuletzt mit Äther, und erhält so 0,66 g Substanz, die nach Umkristallisation aus 14 ml Dioxan (unter Aktivkohlezusalz) 0,5 g des gewünschten Produktes als gelbes Material, F. 240 -242" C, liefert.

In analoger Weise kann das Produkt aus 3-(1-Me-

thyl - 5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - mcthylsulfonyl - s - triazolo[4,3-b]pyridin und Morpholin erhalten werden.

Die Herstellung der Ausgangsmatcrialicn erfolgt wie nachstehend beschrieben:

3-( 1 -Methyl-S-nitro^-imidazolyO-ö-chlors-triazolo[4,3-b]pyridazin

10 g l-Methyi-5-nilro-imidazol-2-aldchyd löst man in 100ml warmem Methanol, gibt bei 40⁰C eine Lösung von 10,2 g 3-Chlor-6-hydrazino-pyridazin in 75 ml Wasser und 25 ml 2n-Salzsäure zu, rührt 15 Minuten bei 40°C nach, läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, saugt ab, wäscht mit 50%igcm wäßrigem Methanol, zuletzt mit Äther, und erhält so 15,3 g rohes Hydrazon; F. 271 - 277" C (Aufschäumen).

Dieses löst man in 115 ml Trifluorcssigsäurc, gibt

115 ml Eisessig zu und trägt dann in die klare Lösung unter Rühren 31,4 g Blcitctraacctat in Portionen se

ss langsam ein, daß die Temperatur nicht über 50" C ansteigt, und hält dann noch 30 Minuten auf 50"C Nun dampft man im Vakuum bei 50"C (Badlcmpcra tür) ein, reibt den Eindampfrückstand mit Eiswassc an, saugt ab und erhält so 9,7 g des vorgcnanntci

ho Ausgangsniatcrials als Rohprodukt; F. 185 190"C (Aufschäumen).

3-(l-Mcthyl-5-nitro-2-imidazoiyl)-6-mclhylsulfonyls-lriazolo[ 4,3-hJpyridazin

(>s 2,1 g 3-(l-Mcthyl-5-nilro-2-irnida/.olyl)-6-chloi s-triir/olo[4,3-b_lpyrida/.in in 15 ml Dimethylsulfoxy suspendiert, rührt man mit 1,13 g Nalriumsalz di. Methansulfinsäure 1.5 Stunden bei Raumtemperalu

verdünnt dann die klare Lösung mit viel Wasser, saugt die dadurch ausgefällte Substanz ab, wäscht mit Wasser und erhält so 1,8 g Rohprodukt. !,15 g davon aus 40 ml 80%igem wäßrigem Isopropanol umkristallisiert (Kohlezusatz) liefert 0,6 g der gewünschten Substanz als gelblichweißes Material; F. 202-204"C.

ei sp

ie! 2

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-dimethylaminos-triazolo[4,3-b]pyridazin

1,4 g 3-(l-Mcthyl-5-nilro-2-imidazolyl)-6-chlors-triazolo[4,3-b]pyridazin suspendiert man in 14 ml Mischung Dioxan-Methanol 1:1, gibt 6,7 ml 30%ige methanolische Dimethylaminolösung zu, rührt 1 Stunde bei 60° C nach, kühlt dann im Eisbad zu, rührt 1 Stunde bei 60°C nach, kühlt dann im Eisbad, saugt ab, wäscht mit dem genannten Lösungsmittelgemisch, zuletzt mit Äther, und kristallisiert das so erhaltene Produkt (0,66 g)aus 15mlDioxan-Dimethylformamid (9: 1) um (Kohlezusatz), wobei 0,35 g sattgelbes Kristallisat der gewünschten Verbindung, F. 233—236°C, erhalten werden.

Beispiel 3

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(4-methylpiperazino-s-lriazolo[4,3-b]pyridazin

Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,4 g 3-(l-Methyl-5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - chlor - s - triazolo[4,3 - b]-pyridazin und 3 g 4-Methylpipcrazin 0,9 g Rohprodukt, aus welchem nach Umkristallisation aus 25 ml 80%igcm wäßrigem Isopropanol (Kohlezusatz) und Einengen der Mutterlauge 0,52 g gelblichweißes Produkt, F. 172—174°C, erhalten werden.

Beispiel 4

3-( 1 -Methy l-5-nitro-2-imidazolyl)-6-aminos-triazolo[4,3-b]pyridazin

3,5 g 3-(l -Mcthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-chlors-triazolo[4,3-b]pyridazin werden zusammen mit 3,25 g Phthalimid-Kalium und 0,25 g Kaliumiodid fein gepulvert und dann mit 25 ml Dimethylsulfoxid l'/₂ Stunden auf 100⁰C erhitzt; nach dem Erkalten versetzt man mit 100 ml Eiswasscr, saugt nach 30 Minuten das ausgefällte Material ab, wäscht mit Wasser und erhält so 3,K μ Rohprodukt, welches nach kurzem Aufkochen mit 38 ml einer Mischung von Dimethylformamid-Wasser (2:1) und Absaugen in der Hitze 1,9g 3-(l-Mcthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-phthalimido-s-lriazolo[4,3-b]pyridazin, F. 307 309" C (Zersetzung), liefert.

1,7 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-phthalimido-s-triazolo[4,3-b]pyridazin erhitzt man 1 Stunde mit 17ml Mischung von wasserkonz. Salzsäure 2:3 (110" C? Badtemperatur), läßt dann über Nacht erkalten, saugt das ausgefallene Krislallisat ab, suspendiert dieses in wenig Wasser, macht mit wäßrigem Ammoniak alkalisch, saugt crncul ab, wuscht mil Wasser und erhall so 0,74 g Rohprodukt, welches nach Umkristallisation aus 9 ml 80%igcm wäßrigem Dimethylformamid (Kohle) 0,6 g der gewünschten Substanz als gelbe Substanz, F. 275 277"C (Aufschäumen), liefert.

Beispiel 5

N-[3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)]-6-(N,N-dimethylaminomethylenamino)-
s-triazolo[4,3-b]pyridazin

0,4 ml Dimethylformamid werden mit 2 ml Dioxan und 0,45 ml Phosphoroxychlorid 1 Stunde bei 30— 35" C gerührt und dann mit 0,73 g des nach Beispiel 4 erhaltenen Amins als Rohprodukt versetzt. Darauf

ι ο gibt man 2 mi Dioxan zu, rührt 1 Stunde bei 30—35° C nach, versetzt anschließend mit 30 ml Eiswasser, macht mit wäßrigem Ammoniak alkalisch (pH 9 10), saugt nach 30 Minuten Stehen ab, wäscht mit Wasser und erhält so 0,6 g Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus 90%igem wäßrigem Isopropanol (Kohle) erhält man 0,3 g der gewünschten Substanz als gelbes Material; F. 246—247⁰C.

Beispiel 6

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-methylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

1,96 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-chlors-triazolo[4,3-b]pyridazin löst man in 20 ml heißem

is Dioxan, trägt bei 60° C unter Rühren 2,7 ml einer 35%igen, wäßrigen Methylaminlösung ein, hält 1,5 Stunden auf 60° C, saugt nach dem Erkalten und einigem Stehen das Kristallisat ab, wäscht mit Dioxan und Wasser und kristallisiert es (1,38 g) aus 20 ml

yo Mischung Dioxan-Dimethylformamid (7:3) unter Kohlezusatz um, wobei 1,04 g gelblichweißen Kristallisat der gewünschten Substanz, F. 260—262° C (Zersetzung), erhalten werden.

B e i s ρ i e 1 7

3-( 1-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(piperidinomethylenamino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

2,85 ml N-Formyl-piperidin in 10 ml Dioxan rührt man mit 2,4 ml Phosphoroxychlorid, welches man bei 35—40" C portionsweise einträgt, 30 Minuten bei dieser Temperatur, gibt dann 1,5 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin als Rohprodukt zu und läßt 1,5 Stunden bei 35—40° C nachrühren. Man gießt nun die erhaltene Lösung in 75 ml Eiswasser, saugt ab, macht das klare Filtral mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak deutlich alkalisch (etwa pH-Wert 10), kühlt ab, saugt nacli einigem Stehen das entstandene Kristallisat ab (1,28 g

so und kristallisiert es aus 25 ml Isopropanol untci Kohlezusatz um, wobei man 0,82 g der gewünschter Substanz als gelblich-weißes Kristallisat, F. 187

189" C, erhält.

Beispiel 8

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(morpholinomcthylcnamino)-s-triazolo[4,3]pyridazin

Analog Beispiel 7 erhält man aus 1,35 ml N-Formyl

<«> morpholin in 6 ml Dioxan, 1,2 ml Phosphoruxy chloiitl und 1,5 g 3-(l-Mclhyl-5-mlro-2-imidazolyl) 6-amino-s-lriazolo[4,3-b]pyrida/in nach /weistiindi ger Reaktionszeit bei 35 40"C und Eingießen ii 75 ml F.iswasser0,76 g Rohprodukt, welches nach Um

''s kristallisation aus einer Mischung von 12 ml Isopro panol-Dioxan (3:2) unter Kohlcz.usatz. 0,4 g de gewünschten Substanz, F. 215 216"C (ab 197"C Ver änderung), als gelbweißes Krislallisat liefert.

Beispiel 9

3-(l-Methyl-5-nitio-2-imidazolyl)-6-äthyUiminos-triazolo[4,3-b]pyridazin

Man löst 1,12 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-irnidazolyi)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin in 16 ml kochendem Dioxan, filtriert von wenig Ungelöstem heiß ab, versetzt das klare Filtrat mit 3,3 ml 33% wäßriger Athylamin-Lösung, hält zwei Stunden auf 60° C, saugt nach dem Erkalten das angefallene Kristallisat nach einigem Stehen ab, wäscht mit Dioxan und Wasser und trocknet im Vakuum bei 120⁰C, wobei 0,73 g der gewünschten Substanz, F. 258—263°C, anfallen.

Beispiel 10

3-( 1 -Methy I-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-(4-methyl-piperazinomethylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin

1,15 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-aminos-triazolo[4,3-b]pyridazin rührt man mit 15 ml Orthoameisensäureäthylester und 7,5 ml Acetanhydrid bei 13O⁰C Badtemperatur, dampft dann im Vakuum bei 70⁰C ein und erhält so als Rückstand rohes 3 - (1 - Methyl - 5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - äthoxymethylen-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin. Eine Probe davon, mit Äthanol angerieben, schmilzt bei 134 — 135⁰C. Den so erhaltenen Rückstand löst man in 20 ml eines Gemisches aus Isopropanol-Dioxan (7 :3), gibt bei 20⁰C unter Rühren 2,3 ml 4-Methylpiperazin zu, saugt nach etwa 15 Minute Nachrühren das entstandene Kristallisat ab, wäscht mit lsopropanol und Wasser und trocknet zwei Stunden bei 12O⁰C im Vakuum. Man erhält so 1,22 g der gewünschten Substanz, F. 219—222° C.

Beispiel 11

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(amino-methylenamino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

Das aus 1,5 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin gemäß Beispiel 10 hergestellte rohe 3-(l-Methyl-5~nitro-2-imidazolyl)-6- äthoxymethylen - amino - s - triazolo[4,3 - b]pyridazin löst man in 20 ml einer Mischung von Isopropanol-Dioxan (7: 3), versetzt unter Rühren mit 3 ml konzentriertem Ammoniak, läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, saugt ab, wäscht mit I sopropanol und Wasser und kristallisiert das erhaltene Produkt (1,27 g) aus 10 ml wäßrigem Dimethylformamid unter Kohlczusatz um, wobei man nach Trocknen im Vakuum (zwei Stunden bei 120"C) 0,75 g 3-Mcthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(amino-mcthylenamino)-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin erhält; F. 200 202"C (Zersetzung).

Beispiel 12

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-(N,N-diiälhylamino-inethylcnnmino)-

s-tnazolo[4,3-b]pyridazin

Analog Beispiel 10 stellt man aus I g 3-(l-Melhyl-5 - nitro- 2 - imidazolyl) - 6 - amino - s - tria/.olo[ 4,3 - b |- pyridazin und 10 ml Orlhoamciscnsäureesler rohes 3 - (I - Methyl - 5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - iilhoxymethylcnamino-!5-triazolo[4,3-b]pyrida/in her, welches mit 13 ml Lösungsmitlelgcmisch Isopropanol-Dioxan (7:3) und 1,1 ml Diülhylamin nach 30 Minuten Reaktionszeit bei 20° C, nachfolgendem Eindampfen der Lösung im Vakuum bei 80° C BadtempenHur, Anreiben des Rückstandes mit wenig lsopropanol und Wasser und Trocknen (zwei Stunden bei 120° C im Vakuum) 0,84 g der gewünschten Substanz liefert; F. 155—156°C.

Beispiel 13

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-(N-methylamino-methylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin

Analog Beispiel 10 erhält man aus 1 g 3-(l-Methyl-5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - amino - s - triazolo[4,3-b]-pyridazin und 10 ml Orthoameisensäureäthylester rohes 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-äthoxymethylenamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, welches mit 1,4 ml 35%igem, wäßrigem Methylamin nach 30 Minuten Reaktionszeit bei 20° C 1,03 g der gewünschten Substanz, F. 253—255° C, liefert.

Beispiel 14

3-( 1 -Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-piperidino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

Analog Beispiel 9 erhält man aus 1,4 g 3-(l-Methyl-5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - chlor - s - triazolo[4,3 - b]-pyridazin und 2,55 ml Piperidin 1,55 g der gewünschten Verbindung, F. 215—217° C.

Beispiel 15

3-(l-Äthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-dimethylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

Aus rohem 1,5 g 3-(l-Äihyl-5-nilro-2-imidazo!yl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin und 3,5 ml 4%igem wäßrigem Dimelhylamin erhält man nach einer Stunde Rühren bei 60" C in 25 ml Mischung Dioxan-Methanol (1 :1), Eindampfen der Lösung im Vakuum, Anrcibcn| des Rückstandes mit Wasser und Trocknen des s> erhaltenen Kristallisats bei 120° C im Vakuum 1,53 der gewünschten Verbindung; F. 191 —193"C. Das als Ausgangsmatcrial verwendete 3-(l -Äthyl

so 5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - chlor - s - lriazolo[4,3 - b] pyridazin wird wie folgt hergestellt:

Aus 20,15 g l-Äthyl-5-nilro-imidazol-2-aldchyd un 18 g 3-1 -lydrazino-o-chlor-pyridazin in 400 ml 50%igen wäßrigem Methanol, dem noch 8 ml Uiscssig /ugesetz[

$5 werden, erhält man nach 15 Minuten bei WV 16,15 g rohes llydrazon, welches bei 50"C portions weise in eine Suspension von 35 g Blcilclruiicclal i 318 ml Eisessig eingetragen wird. Die entstanden Lösung wird noch 15 Minuten bei dieser Temperati

(to nachrühren gelassen; dann engt man im Vakuum eir reibt den Rückstand mit Wasser an, saugt ab im kocht das getrocknete Produkt mit 200 ml Diox-, iiiis, saugt heiß vom ungelösten unorganischen Kr, teiial ab, dampft das Fillral im Vakuum ein, reit;

(vs den Rückstand mit Wasser an, saugt die ungelös organische Substanz ab, trocknet und erhält so 12,32 rohes 3-(l-Äthyl-5-nilio-2-imida/olyl)-6-i:hlor-s-U azolo|4.3-blpyrida/.in; 1·'. 164 IMi C.

Beispiel 16

Beispiel 20

3-(l-Äthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-(N,N-dimethylamino-mcthylcnamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin

Zu einer Mischung von 1,4 ml Dimethylformamid in 7 ml Dioxan gibt man unter Rühren bei 30—35"C 1,5 ml Phosphoroxychlorid, läßt eine Stunde nachrühren, gibt 2 grohes 3-(l-Äthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]pyndazin zu, läßt 1.5 Stunden bei 35—40°C nachrühren, gießt dann in 100 ml Eiswasscr, saugt wenig Ungelöstes ab, macht mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak unter Eiskühlung alkalisch, saugt nach einigem Stehen das entstandene Kristallisat ab, wäscht mit Wasser, trocknet bei 120°C im Vakuum und kristallisiert es (1,8 g) aus 50 ml Isopropanol um (Kohle), wobei 1,2 g der gewünschten Substanz erhalten werden; F. 198 —200° C (ab 193° C Veränderung).

Beispiel '.7

3-(l-Äthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

5 g S-O-Äthyl-S-nitro^-imidazolylH'-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin in 33 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, versetzt man mit 2,6 g Natrium-Salz der Methansulfinsäure, rührt 1,5 Stunden bei 20" C, leitet 30 Minuten unter Rühren bei 50° C Ammoniak-Gas ein, verdünnt nach Abkühlen mit 65 ml Wasser, saugt das ausgefällte Material ab, wäscht mit Wasser und trocknet; so erhält man 4,14 g rohes 3-(l-Äthyl-5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - amino - s - triazolo[4,3-b]-pyridazin; F. 218—222° C.

Beispiel 18

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-(N,N-di-n-propylamino-methylcnamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin

1,2 g rohes 3-(l-MethyI-5-.iitro-2-imidazolyl)-6-äthoxy-mcthylenarnino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin in 13 ml Mischung von Isopropanol-Dioxan (7:3) gelöst, versetzt man unter Rühren bei 20° C mit 1,6 ml Di-n-propylarnin, läßt 30 Minuten nachrühren, dampft dann im Vakuum ein, reibt den öligen Rückstand mit Isopropanol-Wasser (1:1) an, saugt das Ungelöste ab, kristallisiert es aus 12 ml Isopropanol-Wasser (1 : 1) um (Kohle) und erhalt so nach Trocknen bei 100⁰C im Vakuum 0,7 g der gewünschten Verbindung; F. 155- 157"C.

3-(1 -Melhyl-S-nilro^-imidazolyl)-

6-(N,N-diisopropylamino-methylcnamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin

2,8 g 3-(l-Mcthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-äthoxymelhylenamino-s-tnazolo[4,3-b]pyridazin werden in 40 ml eines Gemisches aus Isopropanol-Dioxan (7 : 3) gelöst und mit 5,4 g Diisopropylamin versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen; Ausbeute: 2,1 g(64%) gelbliche Kristalle. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmelzen sie bei 215 219'¹C.

Beispiel 21

3-( I-McthyI-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-(N,n-propy!amino-mcthylcnamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin

In analoger Weise wie im Beispiel 20 beschrieben, erhält man mit 5,7 mi n-Propylamin 1,5 g (40%) sandfarbene Kristalle; F. 213—215"C.

Beispiel 22

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-(N-isopropylamino-methylcnamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin

4,8 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-äthoxymcthylenamino-s-lriazolo[4,3-b]pyridazin werden in 70 ml Isopropanol-Dioxan-Mischung (7: 3) gelöst, mit 5,1 ml lsopropylamin versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Isopropanol und Wasser gewaschen und aus Methanol durch Zugabe von etwas Dioxan unter Kohlczusatz umkristallisicrt: Ausbeute: 2,1 g (41%) gelbe Kristalle; F. 213—215°C

Beispiel 23

3-(l-Mcihyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-n-propylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

Beispiel 19

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-isopropylamino-s-lriaz.olo[4,3-blpyridazin

2,8 g 3-(l-Methyi-5-nitro-2-imidazolyl)-6-chlors-triazolo[4,3-b]pyridazin werden in 33 ml Dioxan gclösl und nach Zugabe vom 2,9 ml lsopropylamin in 4 ml Wasser bei 60"C gerührt. Man wiederholt stündlich dicAminzugabe, insgesamt 4mal. Dann engt man ein, saugt ab und wäscht den kristallinen Rückstand mit Alkohol und Äther. Man erhält so 1,25 g (42%ilci·Thcoricjilcsgewünschten Produkts; I·'. 200 203"C Die gelben Kristalle sind papicrdimmato-· Luaiihisch einheit lien.

2,24 g 3-(l-Mcthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-chlors-triazolo[4,3-b]pyridazin löst man in 40 ml Mischung Mcthanol-Dioxan (1:1), gibt bei 60⁰C unter Rühren 1,9 ml n-Propylamin zu und nach 1 Stunde bei 60°C erneut 0,9 ml n-Propylamin, läßt dann noch 4 Stunden bei 60⁰C weiterrühren, dampft im Vakuum ein, .so reibt den Rückstand mit Wasser an, saugt ab, und kristallisiert den Fittcrrückstand (1,76 g) aus 35 ml Dioxan um (Kohlczusatz), wodurch man 1,32 g der gewünschten Substanz, F. 227- -233"C, erhält (nach Trocknen bei 120° C im Vakuum).

Beispiel 24

3-(l-Mcthyl-5-nilro-2-imidazolyl)-6-pipcrazino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

1,4 g 3-(I-Mcthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-chlors-triazolo[4,3-b]pyridazin löst man in 30 ml Mischung Dioxan-Mcthanol (1:1), gibt bei 6O⁰C unter Rühren 1,72 g Pipcrazin zu, dampft nach 2 Stunden Reaktion bei 60" C im Vakuum ein, reibt den Rückstand mit Wasser an, saugt ab, trocknet und erhält so 0,76 g der gewünschten Substanz; F. 214"C (Aufschäumen ab 210" C Veränderung.

Claims

22 i5 999 Patentansprüche:

1. 3-(5-Nitro-2-imidazolyl)-s-triazolo[4,3-b]-pyridazine der allgemeinen Formel

N Ν —Ν

(I)