Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych nitroimidazolilo-triazolopirydazyn o o- gólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie pod¬ stawiony w polozeniu-2 grupa hydroksylowa, niz¬ sza grupa acyloksylowa lub nizsza grupa alkoksy- lowa, A oznacza atom wodoru lub chlorowca, gru¬ pe azydowa, nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, alkilosulfonylowa, karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, nizsza grupe alkoksy- karbonimidoilowa lub ewentualnie podstawiona jedna lub dwiema nizszymi grupami acylowymi, alkilowymi lub cykloalkilowymi grupe hydrazyno- wa, karbamoilowa, amidynowa lub karboksymido- hydrazydu lub rodnik o wzorze 2, w którym Rx i R2 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja atom wodoru, nizszy rodnik acylowy, alko- ksykarbonylowy, prosty, rozgaleziony lub cyklicz¬ ny rodnik alkilowy ewentualnie zawierajacy grupe hydroksylowa, alkoksylowa lub grupe aminowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma rod¬ nikami alkilowymi lub acylowymi, albo Rt i R2 tworza razem mostek alkilenowy o 3—6 atomach wegla, który ewentualnie zawiera nisko alkilowany atom azotu, atom tlenu lub siarki i ewentualnie jest podstawiony grupa hydroksylowa lub alkilo¬ wa albo wspólnie tworza nizsza grupe dwualkilo- sulfiminowa lub dwualkilosulfoksiminowa, R3 ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, przy czym R8 i R* ewentualnie tworza takze mostek alkilenowy o 3 lub 4 atomach wegla, a n oznacza liczbe 0 lub 1, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli.W literaturze fachowej opisano znaczna ilosc czynnych przeciwmikrobowo nitroimidazoli, które przede wszystkim oddzialywuja czynnie jako srod¬ ki przeciw pierwotniakom, np. przeciw rzesistkom i bakteriom z grupy Salmonella np. opis patento¬ wy RFN DOS nr 1920635.Dotychczas nieznana klasa zwiazków, a miano¬ wicie nowych nitroimidazoli wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku, nieoczekiwanie wykazuje nie tylko silne dzialanie przeciwmikrobowe in vitro ale i in vivo, zarówno w moczu jak i ukladowe.Proste i rozgalezione rodniki alkilowe moga za¬ wierac 1—6, korzystnie 1—4 atomów wegla, a rod¬ niki alkilowe cykliczne 3—8, korzystnie 5 lub 6 atomów wegla. To samo dotyczy wszystkich pozo¬ stalych rodników zawierajacych grupy alkilowe.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez cyklizacje zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R, Z i. A maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom wodo¬ ru, grupe hydroksylowa lub aminowa i ewentual¬ nie nastepnie w znany sposób grupe A przeksztal¬ ca w inna grupe A o wyzej podanym znaczeniu, a w przyadku, gdy Z oznacza grupe aminowa, przeksztalca sie te grupe w grupe nitrowa i otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól dopuszczalna farmakologicznie. 9179991799 Zwiazki o ogólnym wzorze 3 mozna, w przy¬ padku gdy Y oznacza atom wodoru, cyklizowac oksydacyjnie, np. czterooctanem olowiowym w kwa¬ sie octowym lub trójfluorooctowym. Jezeli Y ozna¬ cza grupe hydroksylowa, to cyklizacje mozna prze¬ prowadzic odszczepiajac wode, albo termicznie albo za pomoca silnych srodków odszczepiajacych wode.Jezeli Y oznacza grupe, aminowa, to cyklizacje prowadzi sie na drodze odszczepienia amoniaku, sposobem termicznym albo dodajac mocne kwasy., Dodatek obojetnego rozpuszczalnika moze korzyst¬ nie wplywac na przebieg reakcji.Podczas uzupelniajacego przeksztalcania grupy A mozna np. atom chlorowca, grupe alkoksylowa, alkilotio lub al£iJ3sulfonylowa przeprowadzic w grupe hydrazynowa|lub azydowa, albo atom chlo¬ rowca zastapic griipa alkoksylowa, alkilotio lub alkilosu^o^iylcw^a. Reakcje te prowadzi sie korzy¬ stnie w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej, w rozpuszczalnikach polarnych lub w ich miesza¬ ninach. Reagenty stosuje sie przy tym w reaktyw¬ nych postaciach, np. w postaci alkoholanu, tioalko- holanu, azydku, sulfinianu. Przeksztalcenia nitrylu w karboksylan mozna dokonac za pomoca alkoho¬ lowego roztworu kwasu solnego ogrzewajac pod chlodnica zwrotna. W celu przeprowadzenia w wol¬ ne kwasy karboksylowe hydrolizuje sie odpowied¬ nie estry, np. za pomoca 90% wodnego roztworu kwasu mrówkowego i kwasu metancsulfonowego w podwyzszonej temperaturze. Kwas karboksylowy mozna przeksztalcic w chlorek kwasowy np. za pomoca chlorku tionylu. Chlorek ten mozna pod¬ dawac reakcji z wodnymi roztworami amin, otrzy¬ mujac karbcnamidy. Tak samo mozna nitryl, przez imidochlorek lub za pcmoca teoretycznie obliczo¬ nych ilosci alkoholu i nadmiaru bezwodnego ga¬ zowego chlorowodoru w srodowisku rozpuszczal¬ nika organicznego w temperaturze od 0°C do lek¬ kiego ogrzania, przeksztalcic w imidoester, który nastepnie z aminami lub hydrazynami przepro¬ wadza sie w amidy lub hydrazydy kwasu karbi- midowego/ W przypadku, gdy we wzorze 1 Z oznacza grupe aminowa, mozna te grupe w znany sposób prze¬ ksztalcic w grupe nitrowa, np. na drodze utlenie¬ nia za pomoca nadtlenku wodoru w kwasie siar¬ kowym lub na drodze reakcji odpowiedniej soli dwuazoniowej z azotynem sodowym metoda Sand- meyer'a.Do wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, oprócz podanych w przykladach, korzystnych zwiazków zaliczaja sie: 3-(5-nitro- l-metylo-2-imidazolilo)-6-cykloheksylo- amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna 3-(5-nitro- l-metylo-2-irhidazolilo)-6-(4-hydroksy- cykloheksylo-amino)-s-triazolo [4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(4-metylo-cyk-, loheksylo-amino)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-1-metylo-2-imidazolilo)-6-(/?-metoksyety- loamino)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(2-hydroksy- izOpropylo-amino)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-<5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(2-metoksyizo- propyloamino)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-etoksykarbo- nyloamino-s.triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3- (5-nitro-l_metylo-2-imidazolilo)-6-[y?-(dWumety- loamino) -etyloamino] -s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[N-metylo-N- -{/?-dwumetyloaminoetylo)-amino]-s-triazolo[4,3-b]- pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[N-metylo-N- - (/?-hydroksyetylo-amino] -s-triazolo[4,3-b]piryda¬ zyna, 3- (5-nitro- l-metylo-2-imidazolilo)-6-[/?-(acetylo- 0 amino)-etyloamino]-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazoliLo)-6-tiomorfolino- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-cyklopropylo- amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-cyklopropylo- aminometylenoamino-s-triazolo[4,3-b] pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(4-hydroksy- cykloheksyloaminometylenoamino)-s-triazolo [4,3-b]- pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(l-cykloheksy- y loaminoetylidenoamino)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[l-(4-metylo-l- ^piperazynylo)-etylidenoamino]-s-triazolo[4,3-b]pi- rydazyna, 3-(5-nitro-l -metylo-2-imidazolilo)-6-(l-morfolino- etylidenoamino)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[l-tiomorfoli- noetylidenoamino] -s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(l-cyklopropy- loaminoetylidenoamino)-s-triazolo[4,3-b] pirydazyna, 3-(5-nitro_l-metylo-2-imidazolilo)-6-(l-metyloami- noetylidenoamino)-s-triazolo [4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[l-(4-hydro- ksycykloheksyloamino)-etyiidenoamino] -s-triazolo- [4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[l-(4-hydro- ksypiperydynoetylidenoamino]-s-triazolo[4,3-b]pi¬ rydazyna, 40 3-(5-nitro-l-rnetylo-2-imidazolilo)-6-[l-(4-metylo- piperydyno)-etylidenoamino] -s-triazolo[4,3-b]piry¬ dazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-5-imidazolilo)-6-[l-(/?-dwume- tyloaminoetyloamino)-etylidenoamino]-s-triazolo- [4,3-to]pirydazyna, ' ^ 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[l-(/Lhydro- ksyetyloamino)-etylidenoamino] -s-triazolo[4,3-b]- pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-metylotio-s- - triazolo[4,3-b]pirydazyna, ester metylowy kwasu 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo)-s-triazolo[4,3-b]pirydazynokarbimidowego-6, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-amidyno-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(N-metyloami- dyno)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-cykloheksylo- karbamoilo-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-s-triazolo[4,3-b]- pirydazyno-6-karbimidohydrazyd, 60 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(N,N-dwume- tyloamidyno)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna; morfolicl kwasu 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)- -s-triazolo[4,3-b]pirydazynokarboksimidowego-6, 3-(5-nitrq-l-metylo-2-imidazolilo)-6-metylo-s-tria- 6g zolo[4,3-b]pirydazyna, 50 555 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-azydo-s-triazo- lo[4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-5-metoksy-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-metylosulfony- lo-s-triazolo [4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-karboksy-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-metoksykarbo- nylo-amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-hydrazyno-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3- (1-metylo-2-nitró-5-imidazolilo)-6-karbomoilo-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, # 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-amidyno-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-cyklopropylo- amino-s-triazolo [4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-cykloheksylo- amino-s-triazolo [4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-(/?-hydroksy- etyloamino)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-(/?-metoksyety- loamino)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2Tnitró-5-imidazolilo)-6-(^-acetyloami- no-etyloamino)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-tiomorfolino- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-metylo-s-tria- zolo [ 1,3 -V|pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazoliló)-6-dwumetylosul- fimino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3-(-l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-dwumetylo- sulfoksimino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, ester etylowy kwasu 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazo- lilo)-s-triazolo[4,3-b]pirydazynokarboksyimidowe- go-6, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-s-triazolo[4,3-b]- pirydazyno-6-karboksyhydrazydoimid, l-metylo-2-3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6- -{s-triazolo[4,3-b]pirydazynyloimino)-pirolidyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(l-piperazyny- lometylenoamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, . oraz 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-izopropyloami- no-s-triazolo [4,3-b]pirydazyna.Do korzystnych zatem zwiazków zaliczaja sie produkty podstawione w polozeniu-1 pierscienia imidazolilowego grupa metylowa, przy czym dla fachowca oczywiste jest takze to, ze zwiazki nie- podstawione lub podstawione np. grupa etylowa, n-propylowa, izopropylowa, butylowa, 2-hydroksy- etylowa, 2-hydroksypropylowa, 2-metoksyetylowa, 2-acetoksyetylowa, formyloksyetylowa lub podob¬ nymi grupami, wykazuja równie korzystne dzia¬ lanie.Sole dopuszczalne farmakologicznie wytwarza sie np. zobojetniajac zasadowe grupy aminowe zwiaz¬ ków o wzorze 1 za pomoca nietoksycznych kwa¬ sów nieorganicznych lub organicznych, takich jak kwas solny, siarkowy, fosforowy, bromowodorowy, octowy, mlekowy, cytrynowy, szczawiowy, jablko¬ wy, salicylowy, malonowy, maleinowy, bursztyno¬ wy lub alkilosulfonawy. W przypadku zwiazków o wzorze 1, w którym A oznacza grupe karboksy¬ lowa, mozna otrzymywac odpowiednie sole trak¬ tujac zwiazek odpowiednimi zasadami nieorganicz- $1 799 nymi lub organicznymi. Do farmakologicznie do¬ puszczalnych, takich soli zaliczaja sie zwlaszcza sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i sole amonowe, wytwarzane w znany sposób, np. na drodze reakcji potasowym, wodnym roztworem amoniaku lub z odpowiednimi weglanami.Substancje o wzorze 1 mozna aplikowac w po¬ staci stalej lub cieklej doustnie i pozajelitowo.Jako srodowisko do wstrzykiwan stosuje sie ko¬ rzystnie wode, zawierajaca powszechnie stosowane w roztworach do wstrzykiwan srodki stabilizujace, rozpuszczalniki wspomagajace i/lub substancje bu¬ forowe. Do takich dodatków zalicza sie np. bufor winianowy lub boranowy, etanol, sulfotlenek dwu- metylowy, zwiazki kompleksotwórcze (takie jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy), wielkoczas¬ teczkowe polimery (takie jak ciekly polioksyety- len) do nastawiania lepkosci lub polioksyetyleno- we pochodne bezwodników sorbitu.Jako nosniki stale stosuje sie np. skrobie, lakto¬ ze, mannit, metyloceluloze, talk, koloidalny kwas krzemowy, wyzsze kwasy tluszczowe (takie jak stearynowy), zelatyne, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tluszcze roslinne lub zwierzece lub stale wielkoczasteczkowe polimery (takie jak glikole polietylenowe).Preparaty odpowiednie do podawania doustnego moga zawierac substancje polepszajace smak i substancje slodzace. Substancje o wzorze 1 stoso- wane zewnetrznie moga byc podawane • w. postaci pudru lub masci, przy czym wówczas miesza sie je np. ze sproszkowanymi farmakologicznie do¬ puszczalnymi rozcienczalnikami lub ze znanymi podlozami do masci.Przyklad!. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-morfolino-s- -triazolo [4,3-b]pirydazyna, ¦! Z 0,7 g surowej 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazoli- lo)-6-chloro-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny sporzadza 40 sie zawiesine w mieszaninie dioksan-metanol (1:1), miesza z 1,3 g morfiny w temperaturze 60°C w ciagu 1 godziny, przy czym tworzy.sie przej¬ sciowo prawie roztwór, a nastepnie wykrystalizo^ wuje produkt reakcji. Po ochlodzeniu i pozosta- 45 wieniu w temperaturze jpokojowej y odsacza sie go pod zmniejszonym cisnieniem, przemyca ukladem dioksan-metanol (1:1), pózniej eterem, otrzymujac 0,66 g substancji, z której po" przekrystalizowaniu z 14 ml dioksanu (wobec dodatku wegla aktywo- 50 wanego) uzyskuje sie 0,5 g zadanego produktu w postaci zólto %zabarwionej substancji o temperatu¬ rze topnienia 240—242°C.Przyklad II. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-dwumetylo- amirio-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny Z 1,4 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazoiilo)-6-chlo- ro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny sporzadza sie zawie¬ sine w 14 ml mieszaniny dioksan-metanol (1:1), dodaje do niej 6,7 ml 30% metanolowego roztworu dwumetyloaminy, miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 60°C, nastepnie chlodzi na lazni lo¬ dowej, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, prze¬ mywa podana wyzej mieszanina rozpuszczalników, a pózniej eterem, i przekrystalizowuje tak otrzy- 65 mane 0,66 g produktu z 15 ml ukladu dioksan- 6091 799 .7 -dwumetyloformamid (9:1) wobec dodatku wegla aktywowanego, uzyskujac 0,35 g ciemnozóltych krysztalów zadanego produktu, o temperaturze topnienia 233—236°C.Przyklad III. l3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(4-metylopipe- razynylo-l-(-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna Analogicznie jak w przykladzie I, z 1,4 g 3-(5-ni- tro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s-triazolo[4,3- -b]pirydazyny i 3 g 4-ipetylopiperazyny wytwarza sie 0,9 g surowego produktu, z którego po prze- krystalizowaniu z 25 ml 80% wodnego roztworu izopropanolu (wobec dodatku wegla aktywowane¬ go) i po zatezeniu lugu macierzystego uzyskuje sie 0,52 g zabarwionego zóltawobialego produktu, o temperaturze topnienia 172—174°C.Przyklad IV. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-ftalimido-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3,5 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny lacznie z 3,25 g ftali- midku potasowego i 0,25 g jodku potasowego sub¬ telnie sproszkowuje sie, po czym ogrzewa, sie z 25 ml sulCotlenku dwumetylowego w tempera¬ turze 100°C w ciagu 1,5 godziny. Po ochlodzeniu, calosc zadaje sie 100 ml wody z lodem, odsacza po Oplywie 30 minut wytracona substancje, prze¬ mywa woda i otrzymuje 3,8 g surowego produktu, z którego po krótkotrwalym ogrzewaniu w tem¬ peraturze wYzenia z 38 ml mieszaniny dwumetylo- formamid-woda (2:1) po odsaczeniu na goraco pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie 1,9 g 3-(5- -nitro- l-metylo-2-imidazolilo)-6-ftalimido-s-triazo- lo[4^b}pirydazyny, o temperaturze topnienia 307— —309°C (z rozkladem).Przyklad V. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-tnetyloamino- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyna 1,96 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpuszcza sie w 20 ml goracego dioksanu, wprowadza sie mieszajac w temperaturze 60°C 2,7 ml 35% wodnego roztworu metyloaminy, utrzymuje w temperaturze 60°C w ciagu 1 godziny, produkt krystaliczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem po ochlodzeniu, prze- rhywa dioksanem i woda, i przekrystalizowuje (1,38 g) z 20 ml mieszaniny dioksan-dwumetylo- formamid (7:3) wobec dodatku wegla aktywowa¬ nego otrzymujac 1,04 g zadanego produktu w po¬ staci zóltawabialych krysztalów o temperaturze topnienia 260—262°C (z rozkladem). v Przyklad VI. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-etyloamino-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna„ 1,12 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpuszcza sie w 16 ml wrzacego dioksanu, odsacza czastki nierozpuszczal¬ ne, klarowny przesacz zadaje 3,3 ml 33% wodnego roztworu etyloaminy, utrzymuje calosc w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C, odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem produkt krystaliczny wytraco¬ ny po ochlodzeniu i po pozostawieniu przemywa dioksanem i woda, i suszy pod próznia w tempe¬ raturze 120°C, otrzymujac 0,73 g zadanego produk¬ tu, o temperaturze topnienia 258—263°C.Przyklad VII. 3-(5-nitro-l-^-hydroksyetylo-2-imidazolilo)-6-dwu- metylpamino-s-triazolo[4,3-b}pirydazyna g surowej 3-(5-nitro-l-/?-acetoksyetylo-2-imida- ~s zolilo)-6-chloro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpusz¬ cza sie w 50 ml mieszaniny dioksan-metanol (1:1), do roztworu dodaje sie 5,4 ml 40% wodnego roz¬ tworu dwumetyloaminy, miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 60°C, zateza prawie calkowicie i iq pozostalosc rozciera z 20 ml izopropanolu, otrzy¬ mujac 1,6 g stalej substancji, o temperaturze top¬ nienia 164—167°C, z której po przekrystalizowaniu z 55 ml izopropanolu (wobec dodatku wegla akty¬ wowanego) uzyskuje sie 1 g 3-(5-nitro-l-yff-ace- toksyetylo-2-imidazolilo)-6-dwumetyloamino-s-tria- zolo[4,3-b]pirydazyny o temperaturze topnienia 172—174°C, w postaci zielonozóltych krysztalów.Na drodze hydrolizy 0,4 g tej substancji za pomoca 8 ml 2n kwasu solnego (w ciagu 90 minut w tem- peraturze 50°C) otrzymuje sie zadany zwiazek, za- tezajac roztwór w kwasie solnym w temperaturze 50°C pod próznia, ekstrahujac pozostalosc w 5 ml wody, doprowadzajac odczyn za pomoca stezonego wodnego roztworu amoniaku do wartosci pH = jj = 8^9, podsaczajac pod zmniejszonym cisnieniem krystaliczny produkt, przemywajac go woda i su¬ szac w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C pod próznia. Otrzymuje sie 0,32 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 220—222°C.M Stosowana jako substrat 3-(5-nitro-l-/?-acetoksy- etylo-2*imidazolilo)-6-chloro-s-triazolo [4,3-b]piry- dazyne wytwarza sie w sposób podany nizej. ,4 g surowego oleistego 2-formylo-5-nitro-l-/?- -acetoksyetylo-imidazolilo-2-aldehydu rozpuszcza M sie w 54 ml metanolu i natychmiast wprowadza ten roztwór do ogrzanego do temperatury 40°C roztworu 3,8 g 3-hydrazyno-6-chloropirydazyny w 50 ml wody i 3,6 ml kwasu octowego lodowatego, calosc utrzymuje sie w temperaturze 40°C w ciagu 40 2 minut, po czym miesza w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 1 godziny, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa 50% roztworem wodnym metanolu i nastepnie eterem, 'otrzymujac 4,5 g 6- -chloropirydazynylohydrazonu 5-nitro-l-/?-acetoksy- etylo-imidazolo-2-metanolu o temperaturze topnie¬ nia 232—234°C. Z substancji tej sporzadza sie za¬ wiesine w 67 ml kwasu octowego lodowatego, mie¬ szajac dodaje do niej porcjami 7,5 g czterooctanu olowiowego, miesza nadal w temperaturze 50°C w ciagu 30 minut, po czym zateza sie klarowny 50 roztwór, pozostalosc rozciera sie z woda z lodem, nastepnie wytrzasa z chloroformem i zateza po¬ laczone ekstrakty chloroformowe, otrzymujac 5 g surowej, oleistej 3-(5-nitro-l-j£-acetoksyetylo-2-imi- dazolilo)-6-chloro-s-triazolo [4,3-b]pirydazyny. 55 Przyklad VIII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-piperydyno-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, \ Analogicznie jak w przykladzie VI, z 1,4 g 3-(5- -nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s-triazolo- so [4,3-b]pirydazyny i 2,55 ml piperydyny otrzymuje » sie 1,55 g zadanego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 215—217°C.Przyklad IX. 3-(5-nitro-^-acetoksyetylo-2-imidazolilo)-6-metylo- 05 amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna 4591 9 0,42 g surowej 3-(5-nitro-l-/?-acetoksyetylo-2-imi- dazolilo)-6-chloro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny (wy¬ tworzonej jak w przykladzie VII) rozpuszczonej w 3 ml dioksanu, zadaje sie 0,36 ml 35% wodnego roztworu metyloaminy, utrzymuje przez 1 godzine w temperaturze 60°C, po czym odparowuje w próz¬ ni przy temperaturze lazni wynoszacej 50°C. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 2 ml izopropanolu, po oko¬ lo jednogodzinnym pozostawieniu w temperaturze pokojowej odciaga sie wytracony krystalizat, prze¬ mywa izopropanolem i eterem i , przekrystalizo- wuje (0,1 g) z okolo 5 ml izopropanolu przy do¬ datku wegla, przy czym otrzymuje sie 0,054 g po¬ zadanej substancji, o temperaturze topnienia 221— —223°C.Przyklad X 3-(5-nitro-l-/?-acetoksyetylo-2-imidazolilo)-6-(4- -metylo-l-piperazynylo)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna Analogicznie jak w przykladzie IX, 4,22 g suro¬ wej 3-(5-nitro-l-/?-acetoksyetylo-2-imidazolilo)-6- -chloro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny poddaje sie re¬ akcji z 4 g 4-metylopiperazyny w 20 ml dioksanu, a po zatezeniu calosci reakcyjnej otrzymana pozo¬ stalosc kilkakrotnie ekstrahuje sie na cieplo ete^ rem naftowym i nastepnie przekrystalizowuje sie z 15 ml izopropanolu, przy czym odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem dopiero pó pozostawie¬ niu w ciagu nocy, a otrzymane 3,1 g substancji rozciera sie z 15 ml wody, odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem i przemywa woda, otrzymujac 2,4 g 3-(5-nitro-l-/?-acetoksyetylo-2-imida»lilo)-6- - (4-metylo-l-piperazynylo)-s-triazolo[4,3-b]piryda- zyny o temperaturze topnienia 168—170°C.PrzykladXI. ' v 3-(5-nitro-l-~tylo-2-imidazolilo)-6-dwumetyloami- no-s-triazolo[4,3-bJpirydazyna Z 1,5 g surowej 3-(5-nitro-l-etylo-2-imidazolilo)- -6-chloro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny i 3,5 ml 45% wodnego roztworu dwumetyloaminy, po 1-godzin¬ nym mieszaniu w temperaturze 60°C w 25 ml mie¬ szaniny dioksan-metanol (1:1), zatezeniu roztworu pod próznia, zarobieniu pozostalosci woda i su¬ szeniu tak otrzymanego krystalicznego produktu pod próznia w temperaturze 120°C, otrzymuje sie 1,53 g zadanej substancji o temperaturze topnienia 191—193°C.Przyklad XII. 3-(5-nitro-I-etylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s-triazo- lo[4,3-b]pirydazyna Z 20,15 g 5-nitro-l-etyloimidazolo-2-aldehydu i 18 g 3-hydrazyno-6-chloropirydazyny w 400 ml 50% wodnego roztworu metanolu, do którego do¬ daje sie jeszcze 8 ml kwasu octowego lodowatego, po uplywie 15 minut reakcji w temperaturze 60°C otrzymuje sie 16,15 g surowego hydrazonu, który porcjami w temperaturze 50°C wprowadza sie do zawiesiny 35 g czterooctanu olowiowego w 318 ml kwasu octowego lodowatego. Powstaly roztwór mie¬ sza sie nadal w ciagu 15 minut w tej temperatu¬ rze, po czym zateza sie pod próznia, pozostalosc rozciera sie z woda, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, a osuszony produkt ogrzewa w tem¬ peraturze wrzenia w 200 ml dioksanu, po czym nierozpuszczone nieorganiczne czastki odsacza sie pod próznia na goraco, przesacz zateza pod próz¬ nia, pozostalosc zarabia sie woda, nierozpuszczona 799 substancje organiczna odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i suszy, otrzymujac 12,32 g suro¬ wej 3-(5-nitro-l-etylo-2-imidazolilO)-6-chloro-s-tria- zolo[4,3-b]pirydazyny o temperaturze topnienia 164—166°C.Przyklad XIII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(S,S-dwumety- losulfoksyimino)-s-triazolo [4,3-b]pirydazyna 2 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-azydo-s- triazolo[4,3-b]pirydazyny mieszajac ogrzewa sie z ml sulfotlenku dwumetylowego w ciagu 1 go¬ dziny na lazni, o temperaturze 200°C, roztwór za¬ teza sie pod próznia wytworzona za pomoca ole¬ jowej pompy prózniowej, na lazni o temperaturze jg 90°C, pozostalosc rozciera sie z woda pod zmniej¬ szonym cisnieniem i suszy otrzymujac 1,96 g za¬ danego zwiazku w postaci surowego produktu.Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia z 30 ml mieszaniny dioksan-toluen (3:1), odsaczeniu pod 0 zmniejszonym cisnieniem czastek* nierozpuszczo-* nych, ochlodzeniu przesaczu, oddzieleniu tak wy-» traconego produktu krystalicznego i po jego su¬ szeniu w temperaturze 120°C pod próznia, otrzy¬ muje sie 0,67 g zadanej substancji o temperaturze topnienia 218—219°C.Przyklad XIV. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-s-triazolo[4,3-b]- pirydazyna Z 4 g czterooctanu olowiowego sporzadza sie za- wiesine w 40 ml kwasu octowego lodowatego, mie¬ szajac w temperaturze 50—60°C dodaje sie 1,5^ g hydrazonu otrzymanego z 1,55 g 5-nitro-l-metylo- imidazolo-2-aldehydu i 1,1 g chlorowodorku 3-hyd- razynopirydazyny (wytworzonego po 30-minutowym ogrzewaniu z 20 ml 50% wodnego roztworu me-* tanolu w temperaturze 50°C i zobojetnieniu octa¬ nem sodowym), po czym miesza sie w ciagu 15 mi¬ nut, silnie zateza calosc pod próznia, wytracony produkt krystaliczny odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, rozciera z woda i suszy w temperatu- 40 rze 120^ pod próznia w ciagu 2 godzin, otrzymu¬ jac 1,05 g zadanej substancji, o temperaturze top¬ nienia 235—237°C.Analogicznie, z 10 g 5-nitro-l-metyloimidazolo-2- -aldehydu r 10,2 g 3-hydrazyno-6-chloropirydazyny 45 wytwarza sie 9,7 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo)-6-chlorc-s-triazolc [4,3-b]pirydazyny, o tempe¬ raturze topnienia 213—214°C (po przekrystalizowa- niu z dioksanu wobec dodatku wegla aktywowa¬ nego). 50 Przyklad XV. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-metoksy-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, ! 1,96 g surowej 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)- -6-chloro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpuszcza sie 55 w 35 ml mieszaniny dioksan-metanol (1:1), dodaje 0,84 g metylenu sodowego, ogrzewa w ciagu go¬ dziny pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrze¬ nia, po czym zateza roztwór pod próznia, pozo¬ stalosc rozciera z woda, odsacza pod zmniejszo- 60 nym cisnieniem i suszy pod próznia w tempera¬ turze 120°C, otrzymujac 0,64 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 193—198°C.Przyklad XVI. 3-<5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-azydo-s-triazo- 65 lo[4,3-b]pirydazyna91799 11 12 0,56 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpuszcza sie w 12 ml 90% wodnego roztworu sulfotlenku dwumetylowe- go na goraco, do roztworu dodaje sie 0,46 g azyd¬ ku sodowego, pózniej l1 ml 2n kwasu solnego i mie¬ sza calosc w ciagu okolo 60 minut w temperaturze okolo 95°C, przy czym po uplywie okolo 3 minut powstaje klarowny-roztwór, w którym po dalszych minutach nastepuje krystalizacja. Calosc chlodzi sie i po jednogodzinnym pozostawieniu odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda, etanolem i eterem, otrzymujac po suszeniu w tem¬ peraturze okolo 110°C pod próznia 0,5 g surowego produktu krystalicznego o temperaturze topnienia 208^-212°C (z utworzeniem piany). Po przekrysta- lizowaniu go z 11 ml dioksanu otrzymuje sie 0,35 g zadanej substancji, o temperaturze topnie¬ nia 208—210°C (z utworzeniem piany).Analogicznie, z 2,1 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo)-6-chloro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny i 1,13 g metanosulfinianu sodowego, wytwarza sie 1,8 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-metylosulfony- lo-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny, o temperaturze top¬ nienia 202—204°C.Przyklad XVII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imjdazolilo)-6-cyjano-s-tria- zolo[4,3-b] pirydazyna Z 15,8 g hydrazonu, wytworzonego z 5-nitro-l- -metyloimidazolo-2-aldehydu i 3-hydrazyno-6-cyja- uopirydazyny (o temperaturze topnienia 246— —252°C), sporzadza sie zawiesine w 290 ml kwasu octowego lodowatego, mieszajac w temperaturze 50°C porcjami wprowadza sie do niej 33,5 g czte- rooctanu olowiowego, calosc utrzymuje sie w tem¬ peraturze 50°C jeszcze w ciagu 30 minut, roztwór zateza pod próznia na lazni, o temperaturze 50°C, pozostalosc zarabia sie woda z lodem, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje po su¬ szeniu 12,8 g surowego produktu (o temperaturze topnienia 182—190°C), który rozpuszcza sie w 320 ml goracego chlorku etylenu i traktuje weglem aktywowanym. Klarowny przesacz zateza sie pod próznia do objetosci okolo 30 ml, otrzymujac 7 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 212— —216°C.Hydrazon stosowany jako substrat, wytwarza sie w podany nizej sposób.Z 10,9 g 5-nitro-l-metyloimidazolo-2-aldehydu sporzadza sie zawiesine w 156 ml wody, dodaje 47 ml 2n kwasu solnego i ogrzewa w temperatu¬ rze 50°C. Niewielkie ilosci czastek nierozpuszczo- nych oddziela sie, do klarownego przesaczu dodaje cienkim strumieniem roztwór 12,5 g 3-hydrazyno- -6-cyjanopirydazyny w 203 ml metanolu i miesza w ciagu 5 minut w temperaturze 50°C. Po ochlo¬ dzeniu i pozostawieniu w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej, zawiesine doprowadza sie za pomoca metanolowego roztworu amoniaku do od¬ czynu o wartosci pH = 6—7, odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a krystaliczny produkt prze¬ mywa 60% wodnym roztworem metanolu i eteru, otrzymujac 15,8 g stosownego hydrazonu. przyklad XVIII, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-karboetoksy-s- -triazolo[4,3-bjpirydazyna, . ) 7,5 g 1*-(5-nitro-l-metylp-2-imidazolilo)-6-cyjano- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 225 ml 17% etanolowego roztworu kwasu solnego w ciagu 3 godzin, pozostawia w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czy niewielka ilosc produktu krysta¬ licznego odsacza, klarowny przesacz zateza pod próznia i pozostalosc po odparowaniu rozciera z wodnym roztworem weglanu sodowego. Po od¬ saczeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 7,08 g surowego produktu krystalicznego, z któ¬ rego 0,8 g przekrystalizowuje sie z 8 ml mieszaniny dioksan-etanol (6:4) wobec dodatku wegla akty¬ wowanego, otrzymujac 0,42 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 180—182°C.Przyklad XIX. 3-(5-nitro-l-etylo-2-imidazolilo)-6-hydrazyno-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna 3 g 3-(5-nitro-l-etylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s- triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpuszcza sie w 30 ml mieszaniny dioksan-metanol (1:1), mieszajac doda¬ je sie 3 ml wodzianu hydrazyny w temperaturze —25°C, po 45-minutowym dalszym mieszaniu wytracony produkt krystaliczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa wyzej poda- na mieszanina rozpuszczalników i suszy w tem¬ peraturze 120°C pod próznia, otrzymujac 0,66 g za¬ danej substancji o temperaturze topnienia 216— —223°C (z utworzeniem piany).Przyklad XX. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-karboksy-s- -triazol© [4,3-b] pirydazyna ,8 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-karbo- etoksy-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny ogrzewa sie z ^8,3 ml 90% wodnego roztworu kwasu mrówko- wego i 2,75 ml kwasu metanosulfonowego w ciagu 3 godzin na lazni o temperaturze 130°C pod chlod¬ nica zwrotna, po czym dodaje 8& ml wody. Po jednogodzinnym pozostawieniu wytracony produkt krystaliczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnie- '40 niem, przemywa woda i otrzymuje 4,85 g 3-<5-ni- tro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-karboksy-s-triazolo- [4,3-b]pirydazyny, o temperaturze topnienia 257— —260°C. Z 1 g tego produktu po przekrystalizowa- niu z 15 ml dioksanu wobec wegla aktywowanego 45 uzyskuje sie 0,6 g substancji zadanej, o tempe¬ raturze topnienia 260—262°C (z utworzeniem pia¬ ny).Przyklad XXI. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-karbamoilo-s- 50 -triazolo [4,3-b] pirydazyna 1,54 g surowej 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)- -6-karboksy-s-triazolo[4,3-b]pirydazyn, o tempera¬ turze topnienia 257—260°C ogrzewa sie z 16 ml chlorku tionylu w ciagu 1 godziny w temperaturze 55 wrzenia pod chlodnica zwrotna, roztwór zateza sie, pozostalosc rozciera z trójchloroetylenem, czastki nierozpuszczone odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem a otrzymany surowy produkt kwasowy natychmiast rozciera sie z 10 ml stezonego wod- go nego roztworu amoniaku. Nastepnie miesza jeszcze w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, otrzymujac po odsaczeniu pod zmniejszonym cis¬ nieniem i po przemyciu woda 1 g zadanej substan¬ cji, z której po przekrystalizowaniu z 15 ml 80% 33 wodnego roztworu dwumetyloformamidu wobec91 13 dodatku wegla aktywowanego uzyskuje sie 0,7 g produktu koncowego, o temperaturze topnienia 272—275°C (z utworzeniem piany).Analogicznie z 1 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo)-6-karboksy-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny, chlorku tionylu i 10 ml 3% wodnego roztworu metyloami¬ ny, wytwarza sie 0,48 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imi- dazolilo)-6-(N-metylokarbamoilo)-s-triazolo [4,3-b]- pirydazyny, o temperaturze topnienia 268—270°C (z utworzeniem piany).Przyklad XXII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(N-n-butylo- karbamoilo)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna Analogicznie jak w przykladzie XXI, z 1,4 g su¬ rowego chlorku kwasu 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo)-s-triazolo[4,3-b] pirydazynokarboksylowego-6 i 16,4 ml 6% wodnego roztworu n-butyloaminy po jednogodzinnym energicznym mieszaniu w tempe¬ raturze pokojowej wytwarza sie 0,5 g 3-(5-nitro-l- -metylo-2-imidazolilo)-6-(N-n-butylokarbamoilo)-s- -triazolc[4,3-b]pirydazyny, o temperaturze topnienia 136—138°C.Przyklad XXIII. 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-morfolino-s- -triazolo [4,3-b] pirydazyna Do roztworu 1,4 g 6-morfolino-3-pirydazynylo- hydrazonu l-metylo-2-nitroimidazolo-5-aldehydu w 9 ml kwasu trójfluorooctowego i 9 ml kwasu octo¬ wego lodowatego w temperaturze pokojowej doda¬ je sie 2,8 g czterooctanu olowiowego, przy czym temperatura reakcji wzrasta do temperatury 38°C.Nastepnie calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 55—60°C, po czym zateza pod próznia.Z czarnobrunatnej pozostalosci wykrystalizowuje sie zólto zabarwiony produkt, który przemywa sie woda z lodem, otrzymujac 0,7 g (50% wydajnosci teoretycznej) produktu zadanego, identycznego z produktem wytworzonym na innej drodze. 6-morfolino-3-pirydazynylo-hydrazon l-metylo-2- -nitroimidazolo-5-aldehydu, stosowany jako sub- strat, wytwarza sie w podany nizej sposób. ,5 g l,5-dwumetyio-2-nitroimidazolu (J. Med.Chem. 12, 779, 1969) rozpuszcza sie w 61 ml kwasu octowego lodowatego i 60,5 ml bezwodnika octo¬ wego, mieszajac i chlodzac w lodzie wkrapla sie 9,1 ml stezonego kwasu siarkowego, a nastepnie porcjami dcdaje 10,7 g trójtlenku chromu, obser¬ wujac przy tym lekkie zmiany temperatury. Po -minutowym mieszaniu calosc w temperaturze °C, mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt przemywa woda, suszy i zateza. Otrzymuje sie 7,8 g (78% wy¬ dajnosci teoretycznej) oleju, który stopniowo prze- krystalizowyje. Z ciezaru czasteczkowego okreslo¬ nego na drodze spektometrii masowej wynika, ze Otrzymana substancje stanowi dwucctan 1-metylo- -2-nitroimidazolo-5-karbaldehydu. 2,8 g tego zwiaz¬ ku w 28 ml metanolu i 2,8 ml stezonego kwasu solnego miesza sie z 1,95 g 3-hydrazyno-6-morfoli- nopirydazyny (CA. 68,59598 h, 1968) w ciagu 30 mi¬ nut w tmperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nastepnie calosc alkalizuje sie octanem sodowym, przy czym powstaje oranzozólto zabarwiona za¬ wiesina, która odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i przemywa woda i metanolem, otrzymu¬ jac 0,95 g (29% wydajnosci teoretycznej) 6-morfo- 799 14 lino-3-piryzynylohydrazonu l-metylo-2-nitroimida- zolo-5-aldehydu, o temperaturze topnienia 268— —271°C.Inny sposób wytwarzania zwiazku tytulowego polega na tym, ze z 1 g 3^(l-metylo-2-nitro-5-imi- dazolilo)-6-ch!oro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny spo¬ rzadza sie zawiesine w 10 ml morfoliny i w ciagu 1 godziny miesza w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie po sprawdzeniu na drodze chromatografii io cienkowarstwowej calkowitego zakonczenia reak¬ cji, zadaje sie 40 ml wody, odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przemywa woda i metanolem, otrzymujac 1 g (85% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu zadanego, o temperaturze topnienia 242— —244°C. Temperatura topnienia mieszaniny tego produktu z produktem wytworzonym wedlug wa¬ riantu 1 nie wykazuje obnizenia, co oznacza ich identycznosc.Wedlug jeszcze innego sposobu 0,55 g 3-(l-me- tylo-2-amino-5-imidazolilo) -6-morfolino-s-triazolo- [4,3-b]pirydazyny dwuazuje sie w kwasie cztero- fluoroborowodorowym i w obecnosci proszku mie¬ dzi poddaje reakcji z azotynem sodowym (analo¬ gicznie do wytwarzania l,5-dwumetylo-2-nitroimi- dazolo z odpowiedniego zwiazku aminowego we¬ dlug J.Med.Chem. 12, 779, 1969). Otrzymuje sie za¬ dany produkt, którego identycznosc ze zwiazkiem wytworzonym wedlug wariantu 1 zostala potwier¬ dzona na drodze chromatografii cienkowarstwowej i widma masowego. ' W analogiczny sposób z 1,6 g chlorowodorku 3-(l-metylo-2-amino-5-imidazclilo)-s-triazolo[4,3-b]- pirydazyny wytwarza sie 0,5 g 3-(l-metylo-2-nitro- -5-imidazolilo)-s-triazolo [4,3-b]pirydazyny, która o- czyszcza sie na drodze chromatografii kolumnowej, rzadza sie zawiesine w 10 ml morfoliny i wciagu Krysztaly produktu zabarwione pcmaranczowozól- to wykazuja temperature topnienia 222—225°C (z rozkladem). 40 Przyklad XXIV. 3-(l-metylo-2-nitro-5-imi d azolilo)-6-chlo'ro-s- -triazolo [4,3-b]pirydazyna 0,8 g dwuoctanu l-metylc-2-nitroimidazolo-5-kar- baldehydu w 6,5 ml metanolu i 0,65 ml stezonego 45 kwasu solnego miesza sie z 0,4 g 3-hydrazyno-6- -chloropirydazyny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po uplywie 5 minut calosc chlodzi sie, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, zobojetnia roztworem wodoroweglanu i przemywa woda i metanolem. Otrzymuje sie 0,5 g (64% wy¬ dajnosci teoretycznej) 6-chloro-3-pirydazynylohyd- razonu l-metylo-2-nitroimidazolo-5-karbaldehydu. 3,5 g tego hydrazonu w 56 ml kwasu octowego lo¬ dowatego poddaje sie reakcji z 7,2 g czterooctanu olowiowego, otrzymujac 1,65 g (47% wydajnosci 55 teoretycznej) 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6- -chloro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny o temperaturze 192—195°C. Widmo masowe potwierdza ciezar czas¬ teczkowy otrzymanego zwiazku.Przyklad XXV. 60 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-|dwumetylo- amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna 0,5 g 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny ogrzewajac rozpuszcza sie w 10 ml dwumetyloformamidu i w temperar turze 60aC w ciagu 15 minut wprowadza sie gazo-91799 16 wa dwumetyloamine. Powstala zawiesine rozcien¬ cza sie nastepnie 6 ml wody, odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przemywa najpierw wodnym roztworem dwumetyloformamidu, pózniej woda, a nastepnie metanolem. Otrzymuje sie JbA g (78% 5 wydajnosci teoretycznej) zadanego produktu w po¬ staci zóltych krysztalów, o temperaturze topnienia 261—263°C (z rozkladem).Przeklad XXVI. 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6- [N-metylo-N- io -<^-dwumetyloaminoetyio)-amino]-s-triazolo[4,3-b]- pirydazyna 0,65 g 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny w 13 ml dwumetylo¬ formamidu poddaje sie reakcji w temperaturze 15 60°C w ciagu 15 minut. Postepujac dalej analogicz¬ nie jak w przykladzie III, otrzymuje sie 0,6 g (75% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku w po¬ staci zóltych krysztalów, o temperaturze topnienia 196—198°C. 20 Przyklad XXVII. 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-amino-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna 1,3 g 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo [4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w 10 ml 25 sulfotlenku dwumetylowego, dodaje'0,7 g metano- sulfinianu sodowego i miesza w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozciencza sie zawiesine woda, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda, metanolem, a nastep- . nie eterem. Otrzymuje sie 1,4 g (93% wydajnosci teoretycznej) 3-( 1-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6- -metylosulfonyk-s-triazolo [4,3-b]pirydazyny, o tem¬ peraturze topnienia 245^249°C (z rozkladem),, 4,9 g tej substancji rozpuszcza sie w 120 ml sulfotlenku dwumetylowego i wprowadza w temperaturze po¬ kojowej gazowy amoniak w ciagu 45 minut. Pow¬ stala zawiesine odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a zólto zabarwione krysztaly przemywa woda, metanolem i wreszcie eterem. Otrzymuje 40 sie 3,B g (97% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku, który podczas ogrzewania rozpoczyna spiekac sie w temperaturze 315°C, a w tempera¬ turze 325°C powoli rozklada sie.Przyklad XXVIII. 3-(l-metylo-5-nitro-2-imidazolilo)-6-morfolino-s- -triazolo [4,3-b] pirydazyna 0,1 g l-metylo-5-nitro-2-imidazolo-2-karbo-(N'-6- -morfolino-3-pirydazynylo)-hydrazydu stapia sie i utrzymuje przez 15 minut w temperaturze 200°C.Próbka badana za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej nie wykazuje obecnosci hydrazydu i stwierdza powstanie produktu cyklizacji. Po ozie¬ bieniu, rozpuszczeniu w dioksanie i sklarowaniu roztworu dodatkiem wegla, przesacz odparowuje sie. Otrzymuje sie 0,05 g surowej 3-(l-metylo-5- 55 -nitro-2-imidazolilo)-6-morfolino-s-triazolo [4,3-b] - pirydazyny, która oczyszcza sie w sposób opisany w przykladzie I. Identycznosc z opisanym tam pro¬ duktem potwierdza badanie za pomoca spektosko- piimasowej. «o Stosowany jako produkt wyjsciowy hydrazyd otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 0,2 g l-metylo-2*karboetoksy-5-nitro-imidazolu (C.A.63,606/1965) miesza sie z 0,2 g 3-hydrazyno- -6-morfolino-pirydazyny, dodaje 3 krople trójamidu 65 45 50 kwasu heksametylofosforowego i utrzymuje przez: 1 godzine w temperaturze 100°C. Nastepnie miesza sie oziebiony stop z eterem i otrzymuje 180 mg pozadanego hydrazydu, o temperaturze topnienia 155—158°C.Inny sposób wytwarzania tytulowego zwiazku polega na tym, ze 0,2 g l-metylo-5-nitro-imidazolo- -2-karboksyamido-(N'-6-morfolino-3-pirydazyny- lo)-hydrazonu miesza sie z 2 ml 6 n kwasu solnego przez 1 godzine w temperaturze 70°C. Nastepnie oziebia sie wyraznie rozjasniony roztwór, zobojet¬ nia amoniakiem i odciaga wytracony produkt. Po przemyciu woda i wysuszeniu, otrzymuje sie scykli- zowany produkt, którego identycznosc z produktem wytworzonym w przykladzie I oraz wyzej opisa¬ nym i nizej podanym sposobem w tym przykladzie, potwierdza badanie za pomoca cienkowarstwowej chromatografii i widmo masowe.Stosowany jako produkt wyjsciowy amidohydra- zon wytwarza sie nastepujaco: 1 g estru etylowego kwasu l-metylo-5-nitro-imi- dazolo-2-ka-boksyimidowego (C.A.63, 609 (1965) 1 1 g 3-hydnzyno-6-morfolino-pirydazyny ogrzewa sie do wrzenia w 20 ml alkoholu przez 30 minut, pod chlodnica zwrotna. Po pozostawieniu przez noc odciaga sie wytracone czerwone krysztaly i przemywa alkoholem. Otrzymuje sie 0,3 g poza¬ danego amidohydrazonu, o temperaturze topnienia 248—252°C.Jeszcze inny sposób wytwarzania tytulowego zwiazku polega na tym, ze: 0,5 g l-metylo-5-nitro- -imidazolo-2-karbaldehydo-6-morfolino-3-piryda- zynylo-hydrazonu) rozpuszcza sie w 5 ml kwasu trójfluorooctowego w temperaturze 50°C, dodaje 1 g czterooctanu olowiu i miesza przez 30 minut.Nastepnie zateza sie w prózni, pozostalosc zadaje lodem i krystalizuje przez rozcieranie z metano¬ lem. Otrzymuje sie 0,2 g pozadanego produktu, jako jednolitego w cienkowarstwowej chromatogra¬ fii zwiazku surowego, o temperaturze topnienia 228°C. Dalej postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I.Stosowany jako produkt wyjsciowy hydrazon. otrzymuje sie jak nastepuje: 3 g l-metylo-5-nitro-imidazolo-2-karbaldehydu rozpuszcza sie w 26 ml metanolu i zadaje 1,65 g; 3-hydrazyno -6-morfolinopirydazyny. Z przezroczys¬ tego roztworu wykrystalizowuje natychmiast czer¬ wony hydrazon. Po 10 minutach mieszania pod chlodnica zwrotna oziebia sie, odciaga osad i prze¬ mywa dokladnie metanolem. Otrzymuje sie 1;5 £ pozadanego produktu, o temperaturze topnienia 272—274°C.Przyklad XXIX. 3-(l-metylo-5-nitro-2-imidazolilo)-6-chloro-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna 0,85 g l-metylo-5-nitro-imidazolilo-2-karboksy- imido- (N'-6-chloro-3-pirydazy nylo)-hydrazonu za¬ wiesza sie w 85 ml 6 n kwasu solnego i miesza przez 1 godzine w temperaturze 70°C, przy czym- zabarwienie zmienia sie z pomaranczowego na zól¬ te. Po oziebieniu zawiesiny do temperatury poko¬ jowej, odciaga sie wytracony produkt, przemywa woda i po wysuszeniu otrzymuje 0,6 g surowego produktu cyklizacji, o temperaturze topnienia 203— —206°C. Dalsze oczyszczanie prowadzi sie jak w91799 17 1* przykladzie XIV. Identycznosc z zwiazkiem chlo¬ rowym otrzymanym w przykladzie XIV potwier¬ dza widmo rezonansu jadrowego.Stosowany jako produkt wyjsciowy amidohydra- zon otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 1 g estru etylowego kwasu l-metylo-5-nitro-imi- dazolo-2-karboksyamidowego (CA. 63,609 (19C5) i 0,7 g 3-hydrazyno-6-chloro-pirydazyny miesza sie w 20 ml alkoholu przez 30 minut pod chlodnica zwrotna przy czym wytracaja sie zabarwione na kolor intensywnie zólty krysztaly. Po oziebieniu i odsaczeniu wyodrebnia sie pozadany amidohyd- razon, w ilosci 0,85 g, o temperaturze topnienia 229—233°C.Przyklad XXX. 3-(l-metylo-5-nitro-2-imidazolilo)-6-izopropylo- amino-s-triai.olo [4,3-b]pirydazyna 2,-6 g 3-(l-metylo-5-nitro-2-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpuszcza sie w 33 ml dioksanu i po dodaniu 2,9 ml izopropyloaminy w 4 ml wody miesza w temperaturze 60°C. Powta¬ rza sie co godzine dodawanie aminy, w sumie 4 razy. Nastepnie zateza sie, odciaga i przemywa krystaliczna pozostalosc alkoholem i eterem. Otrzy¬ muje sie 1,25 g (42% wydajnosci teoretycznej) po¬ zadanego produktu, o temperaturze topnienia 200— —203°C.'Zólte krysztaly sa w badaniu za pomoca chromatografii bibulowej jednolite.Przyklad XXXI. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-n-propyloami- no-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna 2,24 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6rchloro- s-triazolo[4,3-blpirydazyny rozpuszcza sie w 40 ml mieszaniny metanolu i dioksanu (1:1), dodaje w tem¬ peraturze 60°C podczas mieszania 1,9' ml n-propy- loaminy i po 1 godzinie znowu wprowadza w tem¬ peraturze 60°C 0,9 ml n-propyloaminy, po czym miesza sie dalej przez 4 godziny w temperaturze 0*C, nastepnie odparowuje w prózni, pozostalosc rozciera z woda, odciaga i pozostalosc na filtrze (1,76 g) przukrystalizowuje z 35 ml dioksanu (z do¬ datkiem wegla), przy czym otrzymuje sie 1,32 g pozadanego produktu, o temperaturze topnienia 227—233°C (po wysuszeniu w temperaturze 120°C w prózni).Przyklad XXXII. 3-(5-nitro-l-rnetylp-2-imidazolilo)-6-(l-piperazyny- lo)-s-triazolo[4,3-b] pirydazyna 1,4 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazQlilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpuszcza, sie w 30 ml mieszaniny dioksanu i metanolu (1:1), dodaje w temperaturze 60°C podczas mieszania 1,72 g pipe¬ razyny, odparowuje po 2 godzinach reakcji w tem¬ peraturze 60°C, ,w prózni, pozostalosc rozciera z wo¬ da, odsacza, suszy i otrzymuje 0,76 g pozadanego produktu, o temperaturze ^topnienia 214°C (pienie¬ nie, zmiana powyzej 210°C.. PL