PL231405B1 - Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej 8-chloro-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepiny - Google Patents

Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej 8-chloro-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepiny

Info

Publication number
PL231405B1
PL231405B1 PL396873A PL39687303A PL231405B1 PL 231405 B1 PL231405 B1 PL 231405B1 PL 396873 A PL396873 A PL 396873A PL 39687303 A PL39687303 A PL 39687303A PL 231405 B1 PL231405 B1 PL 231405B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzazepine
tetrahydro
mmol
methyl
trifluoroacetyl
Prior art date
Application number
PL396873A
Other languages
English (en)
Other versions
PL396873A1 (pl
Inventor
Jeffrey Smith
Brian Smith
Original Assignee
Arena Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29255581&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL231405(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Arena Pharm Inc filed Critical Arena Pharm Inc
Publication of PL396873A1 publication Critical patent/PL396873A1/pl
Publication of PL231405B1 publication Critical patent/PL231405B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Opis wynalazku
Zakres wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, która jest użyteczna jako modulator receptorów 5HT2C.
Tło wynalazku
Otyłość jest zagrażającym życiu zaburzeniem, w którym istnieje zwiększone ryzyko zachorowalności i umieralności wynikającej ze współistnienia chorób takich jak cukrzyca typu II, nadciśnienie, udar, rak i choroby pęcherzyka żółciowego.
Otyłość obecnie jest podstawowym zagadnieniem opieki zdrowotnej w krajach zachodnich a także zagadnieniem o rosnącym znaczeniu w niektórych krajach trzeciego Świata. Wzrost liczby ludzi otyłych w znacznym stopniu wynika ze wzrastającego zapotrzebowania na pożywienia o wysokiej zawartości tłuszczu, ale także, i to może stanowić znacznie istotniejszy czynnik, spadku aktywności życia w przypadku znacznej grupy ludzi. W ciągu ostatnich 10 lat zaobserwowano 30% wzrost częstości występowania otyłości w USA tak, że około 30% populacji Stanów Zjednoczonych Ameryki przyjmuje się za cierpiącą na otyłość.
Czy ktoś może zostać sklasyfikowany jako osoba z nadwagą czy też osoba otyła zasadniczo określa się w oparciu o jej wskaźnik masy ciała (body mass index - BMI) który oblicza się na drodze podzielenia masy ciała (kg) przez wysokość do kwadratu (m2). Tak więc, jednostkami BMI są kg/m2 i jest możliwym oszacowanie zakresu współczynnika BMI związanego z minimalną umieralnością dla każdej dekady życia. Nadwagę definiuje się jako BMI zawierające się w przedziale 25-30 kg/m2, a otyłość jako BMI większe niż 30 kg/m2 (patrz TABLA poniżej).
T a b e l a 1 Klasyfikacja wagi w oparciu o współczynnik masy ciała (BMI)
BMI Klasyfikacja
< 18,5 Niedowaga
18,5-24,9 W normie
25,0-29,9 Nadwaga
30,0-34,9 Otyłość (Klasa I)
35,0-39,9 Otyłość (Klasa II)
>40 Otyłość ekstrymalna (Klasa III)
Wraz ze wzrostem BMI zwiększa się ryzyko śmierci z powodu licznych przyczyn niezależnych od innych czynników ryzyka. Najczęstszymi chorobami towarzyszącymi otyłości są choroby sercowo-naczyniowe (szczególnie nadciśnienie), cukrzyca (otyłość pogarsza rozwój choroby), choroby pęcherzyka żółciowego (szczególnie rak) i choroby zaburzenia zdolności rozrodczej. Badania wykazały, że nawet nieznaczne zmniejszenie masy ciała może odpowiadać istotnemu zmniejszeniu ryzyka rozwoju wieńcowej choroby serca.
Jednak odnośnie definicji BMI istnieje problem, że nie uwzględnia ona proporcji masy ciała, a więc stosunku masy mięśniowej do tłuszczu (tkanki tłuszczowej). Mając to na uwadze, otyłość można zdefiniować także w oparciu o procentową zawartość tłuszczu w ciele: większą niż 25% u mężczyzn i niż 30% u kobiet.
Otyłość także znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Niewydolność wieńcowa, choroby miażdżycowe, i niewydolność serca stanowią główne komplikacje sercowo-naczyniowe wywoływane przez otyłość. Szacuje się, że gdyby cała populacja ludzka posiadała idealną wagę, ryzyko wystąpienia niewydolności wieńcowej zmalałoby o 25% i ryzyko wystąpienia niewydolności serca oraz udarów naczyniowo-mózgowych o 35%. Częstość występowania chorób wieńcowych jest dwukrotnie większa w przypadku pacjentów poniżej 50 roku życia, u których stwierdzono 30% nadwagę. Pacjenci z cukrzycą narażeni są na krótszy o 30% czas długości życia. Po 45 roku życia, u osób z cukrzycą występuje około trzykrotne większe prawdopodobieństwo niż w przypadku osób bez cukrzycy, wystąpienia poważnych chorób serca i więcej niż pięciokrotnie większe prawdopodobieństwo
PL 231 405 B1 wystąpienia udaru. Powyższe wyniki badań uwydatniają wzajemną zależność pomiędzy czynnikami ryzyka dla NIDDM (Cukrzycy typu II - nieinsulinozależnej - Noninsulin Dependent Diabetes Mellitus) i chorób wieńcowych oraz potencjalną wartość zintegrowanego podejścia do zapobiegania występowaniu takiego stanu poprzez zapobieganie otyłości (Perry, I. J., i in., BMJ 310, 560-564 (1995)).
Cukrzycę wiązano także z rozwojem chorób nerek, chorób układu wzrokowego i zaburzeń układu nerwowego. Choroby nerek, określane także mianem nefropatii, występują wówczas, gdy jest uszkodzony mechanizm filtrowania nerek i do moczu przedostaje się w ilościach nadmiarowych białko i ewentualnie nerki przestają pracować. Cukrzyca jest także podstawową przyczyną uszkodzenia siatkówki dna oka i zwiększonego ryzyka wystąpienia katarakty oraz jaskry. Dodatkowo, cukrzycę wiąże się z uszkodzeniem nerwu, w szczególności w nogach i stopach, co wpływa na zdolność odczuwania bólu i przyczynia się do występowania szeregu infekcji. Rozpatrując wszystko razem, komplikacje powiązane z cukrzycą stanowią jedną z głównych ogólnonarodowych przyczyn zgonu.
Pierwszą linią leczenia jest zaproponowanie diety i zmiany trybu życia u pacjentów tak jak zmniejszenie zawartości tłuszczu w diecie oraz zwiększenie aktywności fizycznej. Jednak większość pacjentów odnajduje to jako trudne i potrzebuje dodatkowej pomocy takiej jak leczenie lekami, aby utrzymać rezultaty wynikające z powyższych starań.
Najnowsze dostępne na rynku produkty okazały się nieskutecznymi w leczeniu otyłości ze względu na stwierdzony brak skuteczności lub niedopuszczalne profile efektów ubocznych. Jak dotychczas najbardziej pomyślnym lekiem był działający pośrednio agonista 5-hydroksytryptaminy (5-HT) d-fenfluramina (Redux™) ale doniesienia o występowaniu uszkodzeń zastawki sercowej u przynajmniej jednej trzeciej pacjentów przyczyniły się do wycofania tego preparatu przez FDA w 1998 roku.
Ponadto, ostatnio dopuszczono do obrotu w USA i Europie dwa leki: Orlistat (Xenical™), lek, który zapobiega absorpcji tłuszczu poprzez hamowanie lipazy trzustkowej, oraz Sibutramina (Reductil™), inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT/noradrenaliny. Jednak, efekty uboczne towarzyszące stosowaniu tych produktów mogą ograniczać ich długoterminowe stosowanie. Istnieją doniesienia, iż leczenie Xenical™'em wywołuje u niektórych pacjentów zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaś stosowanie Sibutraminy wiąże się z podwyższonymi poziomami ciśnienia krwi u niektórych pacjentów.
Przekaźnictwo nerwowe serotoniny (5-HT) odgrywa istotną rolę w licznych procesach fizjologicznych zarówno w zaburzeniach zdrowia jak i zaburzeniach psychiatrycznych. 5-HT czasami wiąże się z regulowaniem stylu odżywiania. 5-HT wydaje się działać poprzez wywoływanie uczucia pełności lub nasycenia tak, że jedzenie jest przerywane wcześniej i spożywana jest mniejsza liczba kalorii. Wykazano, że stymulujące działanie 5-HT na receptory 5HT2C odgrywa istotną rolę w kontrolowaniu jedzenia i w zapobiegającym otyłości wpływie d-fenfluraminy. Ponieważ receptor 5-HT2C jest wydzielany w dużej gęstości w mózgu (w szczególności w strukturach limbicznych, szlakach pozapiramidowych, wzgórzu wzrokowym i podwzgórzu tj. jądrze przykomorowym (ang. parventricular nucleus, PVN) i jądrze grzbietowo-przyśrodkowym (ang. dorsomedial nucleus, DMH), a przede wszystkim w splocie naczyniówkowym) i jest wydzielany w małej gęstości lub jest nieobecny w tkankach obwodowych, to selektywni agoniści receptora 5-HT2C mogą być skuteczniejszymi i bezpieczniejszymi środkami przeciw otyłości. Za tezą powyższą przemawia także fakt, że pozbawione 5-HT2C myszy mają nadwagę oraz upośledzoną zdolność poznawczą oraz podatność na drgawki.
Przyjmuje się, że 5HT2C może odgrywać rolę w zaburzeniu natręctw myślowych i czynności przymusowych, pewnych postaciach depresji i epilepsji. Dlatego też, agoniści mogą posiadać właściwości antypaniczne, i właściwości przydatne w leczeniu zaburzeń seksualnych.
Podsumowując, receptor 5HT2C jest potwierdzonym i dobrze przyjmowanym celem receptorowym w leczeniu otyłości i zaburzeń psychiatrycznych, i może być stwierdzone zapotrzebowanie na selektywnych agonistów 5HT2C, którzy w sposób bezpieczny zmniejszą przyjmowanie pokarmów i masę ciała. Przedmiotem niniejszego wynalazku są powyższe jak również i inne, istotne zagadnienia.
Streszczenie wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej obejmującego łączenie 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką.
Korzystnie, sposób według wynalazku obejmuje jednorodne zmieszanie 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z ciekłym lub bardzo rozdrobnionym stałym nośnikiem lub oboma nośnikami na raz.
Zgodnie z jednym z korzystnych wykonań niniejszego wynalazku 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepiną jest (R)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina.
PL 231 405 B1
Zgodnie z innym z korzystnych wykonań niniejszego wynalazku 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepiną jest (S)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina.
Kompozycja farmaceutyczna wytworzona sposobem według wynalazku jest użyteczna do zastosowania w sposobach modulowania receptora 5HT2C obejmujących kontaktowanie wspomnianego receptora ze skuteczną farmaceutycznie ilością związku lub kompozycji według wynalazku. Związek aktywny obecny w kompozycji według wynalazku jest bowiem agonistą wspomnianego receptora.
Dodatkowo, kompozycja według wynalazku może być stosowana do zapobiegania lub leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego; uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego; zaburzeń sercowo-naczyniowych; zaburzeń żołądkowo-jelitowych; cukromoczu nerkowego, i bezdechu sennego obejmującego podawanie wymagającemu takiego zapobiegania lub pacjentowi skutecznej ilości kompozycji według wynalazku.
Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, w których zapobieganiu lub leczeniu może znaleźć zastosowanie kompozycja farmaceutyczna wytworzona sposobem według wynalazku obejmują depresję, depresję atypową, zaburzenia dwubiegunowe, zaburzenia lękowe, zaburzenia natręctw myślowych i czynności przymusowych, fobie społeczne lub stany paniki, zaburzenia snu, zaburzenia seksualne, psychozy, schizofrenię, migrenę i inne stany związane z bólem głowy lub innym bólem, podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe, epilepsję, zaburzenia osobowości, zaburzenia behawioralne związane z wiekiem, zaburzenia behawioralne związane z demencją, organiczne zaburzenia psychiczne, zaburzenia psychiczne wieku dziecięcego, agresywność, zaburzenia psychiczne związane z wiekiem, syndrom chronicznego zmęczenia, uzależnienie od narkotyków i alkoholu, otyłość, chorobliwą żarłoczność, jadłowstręt psychiczny i napięcie przedmiesiączkowe. W pewnych wariantach wykonania, zaburzeniem ośrodkowego układu nerwowego jest otyłość.
Uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego, w którego zapobieganiu lub leczeniu może znaleźć zastosowanie kompozycja farmaceutyczna wytworzona sposobem według wynalazku jest uraz, udar, choroby neurodegeneracyjne bądź toksyczne lub zakaźne choroby ośrodkowego układu nerwowego, obejmujące zapalenie mózgu i zapalenie opon mózgowych.
Zaburzeniem sercowo-naczyniowym, w którego zapobieganiu lub leczeniu może znaleźć zastosowanie kompozycja farmaceutyczna wytworzona sposobem według wynalazku jest zakrzepica żył. Przykładowym zaburzeniem żołądkowo-jelitowym, w którego zapobieganiu lub leczeniu może znaleźć zastosowanie kompozycja farmaceutyczna wytworzona sposobem według wynalazku jest zaburzenie motoryki żołądkowo-jelitowej.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być wykorzystywana także do zmniejszania ilości przyjmowanego pokarmu przez ssaki.
Dodatkowo, kompozycja ta może być wykorzystywana do wywoływania uczucia pełności u ssaków.
Co więcej, stosowanie kompozycji farmaceutycznej wytworzonej sposobem według wynalazku może mieć na celu kontrolowanie przybierania masy ciała u ssaków.
Tym samym, kompozycja farmaceutyczna wytworzona sposobem według wynalazku może być stosowana do leczenia otyłości, które to leczenie obejmuje podawanie wymagającemu takiego leczenia osobnikowi skutecznej farmaceutycznie ilości kompozycji według wynalazku.
Stosowanie kompozycji farmaceutycznej wytworzonej sposobem według wynalazku może dodatkowo obejmować etap identyfikowania podmiotu, który to podmiot wymaga zredukowania ilości przyjmowanego pokarmu, kontrolowania przybieranej masy, lub leczenia otyłości, który to etap identyfikacji przeprowadza się przed podaniem wspomnianemu podmiotowi skutecznej farmaceutycznie ilości związku lub kompozycji według wynalazku. Podmiotem taki może być zarówno człowiek jak i zwierzę.
Krótki opis Figur
Figury 1A-1G przedstawiają wpływ siedmiu różnych związków według wynalazku na ilość przyjmowanego pokarmu przez pozbawione jedzenia szczury.
Szczegółowy opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej obejmującego łączenie 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką. Korzystnie, sposób według wynalazku obejmuje jednorodne zmieszanie 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z ciekłym lub bardzo rozdrobnionym stałym nośnikiem lub oboma. W jednej z korzystnych postaci wynalazku, 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina jest (R)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiną. W innej z korzystnych postaci
PL 231 405 B1 wynalazku, 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina jest (S)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepiną.
8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina jest agonistą receptora 5HT2C. Tym samym zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna wytworzona zgodnie ze sposobem według wynalazku jest przydatna do modulowania receptorów 5HT2C na drodze kontaktowania receptorów z kompozycją.
Przyjmuje się, że termin antagonista oznacza cząsteczki, które wiążą się konkurencyjnie z receptorem w tym samym miejscu co agoniści (na przykład, ligand wewnątrzpochodny), ale które nie aktywują odpowiedzi wewnątrzkomórkowej inicjowanej przez aktywną postać receptora, i mogą dzięki temu hamować odpowiedzi wewnątrzkomórkowe agonistów lub częściowych agonistów. Antagoniści nie zmniejszają podstawowej odpowiedzi wewnątrzkomórkowej pod nieobecność agonisty lub częściowego agonisty. Jak stosuje się niniejszym, termin agonista oznacza cząsteczki, które aktywują odpowiedź wewnątrzkomórkową wówczas, gdy zwiążą się z receptorem, lub wzmocnią wiązanie GTP do błon. W kontekście niniejszego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna wytworzona sposobem według wynalazku zawierająca agonistę receptora 5HT2C może być wykorzystywana do modulowania aktywności receptora 5HT2C, zmniejszania ilości przyjmowanego pokarmu, wywoływania zaspokojenia (tj. odczuwania pełności), kontrolowanego przybierania masy ciała, leczenia otyłości, zmniejszania masy ciała i/lub wpływania na metabolizm tak, że odbiorca traci na wadze i/lub utrzymuje wagę. Takie kompozycje farmaceutyczne mogą być stosowane odnośnie chorób i/lub zaburzeń, w których przybieranie masy ciała jest jednym ze składowych choroby i/lub zburzenia tak jak, na przykład, przy otyłości.
Przyjmuje się, że termin kontakt lub kontaktowanie powinno oznaczać połączenie wskazanych cząsteczek razem, zarówno w układzie in vitro jak też w układzie in vivo. Tak więc, kontaktowanie receptora 5HT2C z 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiną obejmuje podawanie kompozycji farmaceutycznej wytworzonej sposobem według niniejszego wynalazku posiadającemu receptor 5HT2C zwierzęciu, jak również, na przykład, wprowadzenie 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny w postaci kompozycji farmaceutycznej wytworzonej sposobem według niniejszego wynalazku do próbki zawierającej komórkowy lub dodatkowo oczyszczony preparat zawierający receptor 5HT2C.
8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina może ewentualnie występować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli obejmującej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów wytworzone z farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych kwasów obejmujących kwasy nieorganiczne i organiczne. Takie kwasy obejmują kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, cytrynowy, etylenosulfonowy, dichlorooctowy, mrówkowy, fumarowy, glukoniowy, glutaminowy, hipurowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, izetionowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, migdałowy, metanosulfonowy, śluzowy, azotowy, szczawiowy, embonowy, pantotenowy, fosforowy, bursztynowy, siarczynowy, winowy, szczawiowy, p-toluenosulfonowy i tym podobne, takie jak farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienione w Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), który to artykuł włącza się niniejszym jako odniesienie literaturowe.
Sole addycyjne kwasów mogą być otrzymane jako końcowe produkty syntezy związku. Alternatywnie, wolna zasada może być rozpuszczona w odpowiednim rozpuszczalniku zawierającym właściwy kwas, a sól wydzielona przez odparowanie rozpuszczalnika lub inaczej przez oddzielenie soli i rozpuszczalnika.
Kompozycja farmaceutyczna wytworzona sposobem według wynalazku może być wygodnie podawana w postaci jednostek dawkowania i może być wytworzone dowolnymi sposobami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji, na przykład, jak opisano w Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).
Zgodnie ze sposobem według wynalazku 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny może występować w kompozycji farmaceutycznej jako samodzielny składnik aktywny lub może być stosowana w połączeniu z innymi składnikami aktywnymi, które mogą wzmacniać efekt leczniczy związku.
Przez określenie składnik aktywny jak zdefiniowano odnośnie określenia kompozycja farmaceutyczna należy rozumieć składnik kompozycji farmaceutycznej, który dostarcza pierwszorzędowej korzyści farmaceutycznej, w odróżnieniu do składnika nieaktywnego, który mógłby zasadniczo być rozpoznawany jako niedostarczający korzyści farmaceutycznej.
Określenie kompozycja farmaceutyczna powinno oznaczać kompozycję obejmującą co najmniej jeden składnik aktywny i co najmniej jeden składnik, który nie jest składnikiem aktywnym (na
PL 231 405 B1 przykład nie ograniczając do, wypełniacz, barwnik, lub środek o spowolnionym uwalnianiu), dzięki którym kompozycja jest odpowiednia do stosowania dla określonych, skutecznych odbiorców wśród ssaków (na przykład, bez ograniczania do, ludzi).
Dane przedstawione niniejszym potwierdzają, że 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina, będąca agonistą receptora 5HT2C i składnikiem aktywnym kompozycji farmaceutycznej wytwarzanej sposobem według wynalazku znajduje zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce klinicznej otyłości lub zaburzeń związanych z nadwagą u ssaków, obejmujących, ale bez ograniczania do tego, u ludzi. Kompozycja farmaceutyczna wytworzona sposobem według wynalazku może być podawana doustnie, podjęzykowo, pozajelitowo, doodbytniczo, domiejscowo lub przez plaster przezskórny. Plastry przezskórne uwalniają lek z kontrolowaną szybkością przez wystawienie leku do absorbcji w sposób efektywny ze zminimalizowaną degradacją leku. Typowo, plastry przezskórne obejmują nieprzepuszczalną warstwę wierzchnią, pojedynczy, czuły na nacisk przylepiec i zdejmowaną warstwę ochronną z uwalnianą wkładką. Specjalista w dziedzinie zrozumie i doceni techniki właściwe do wytwarzania pożądanych wydajnych plastrów przezskórnych w oparciu o potrzeby specjalisty.
Ponadto, oprócz obojętnej postaci 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny, dzięki obecności zjonizowanego podstawnika, który nie wpływa na specyficzność tego związku wobec receptora, mogą także być wytworzone jej fizjologicznie dopuszczalne sole również użyteczne jako składnik aktywny kompozycji farmaceutycznej wytwarzanej sposobem według wynalazku. Dla osiągnięcia pożądanego efektu biologicznego będą wymagane różne ilości składników aktywnych obecnych w kompozycji farmaceutycznej wytwarzanej sposobem według niniejszego wynalazku. Ilość taka zależy od wielu czynników takich jak przykładowo, zastosowanie dla którego jest przeznaczona kompozycja farmaceutyczna wytwarzana sposobem według wynalazku, droga podawania, i kondycja leczonego osobnika - wszystkie z tych parametrów dawkowania znajdują się w zakresie możliwym do określenia przez przeciętnych specjalistów w medycynie. Przewiduje się, że typowa dawka obecnej w kompozycji farmaceutycznej wytwarzanej sposobem według wynalazku 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny może zawierać się w przedziale pomiędzy 0,001 do 200 mg na kilogram masy ciała będącego ssakiem osobnika, któremu kompozycja ta jest podawana. Dawki jednostkowe mogą zawierać od 1 do 200 mg związków według niniejszego wynalazku i mogą być podawane jeden lub więcej razy dziennie, pojedynczo lub dawkach wielokrotnych.
Kompozycja farmaceutyczna wytwarzana sposobem według wynalazku może być, ale bez ograniczania do tego, kompozycją farmaceutyczną, zawierającą jako składnik aktywny 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę i/lub jego dopuszczalną sól w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub substancją pomocniczą (np. farmaceutycznym nośnikiem lub substancją pomocniczą) i może być stosowana do leczenia stanów klinicznych w których wskazane jest podawanie osobnikowi agonisty receptora 5HT2C. 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina może być zgodnie ze sposobem wytwarzania łączona podczas wytwarzania jednostki dawkowania z nośnikiem w stałą lub ciekłą postać. Nośnik farmaceutyczny powinien być zdolny do jednorodnego mieszania się z innymi składnikami kompozycji i powinien być tolerowany przez indywidualnego odbiorcę. Do kompozycji farmaceutycznej wytworzonej sposobem według wynalazku mogą być włączone, jeśli to pożądane i g dy składniki te są zdolne do jednorodnego mieszania się z innymi składnikami kompozycji inne aktywne fizjologicznie składniki. Takie preparaty farmaceutyczne mogą być wytworzone dowolnymi przydatnymi sposobami, zazwyczaj przez równomierne wymieszanie związku(ów) aktywnego(ych) z płynami lub drobno rozdrobnionym stałym nośnikiem, lub obydwoma, w pożądanych proporcjach, i wówczas, jeśli to konieczne, uformowania otrzymanej mieszaniny w pożądany kształt.
Do tabletek i kapsułek do podawania doustnego mogą być używane tradycyjne substancje pomocnicze, takie jak środki wiążące, wypełniacze, dopuszczalne środki zwilżające, tabletkujące środki smarujące, i środki powodujące rozpad.
Ciekłe preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego mogą być w postaci roztworów, emulsji, wodnych lub oleistych zawiesin, i syropów.
Alternatywnie, preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego mogą być w postaci suchego proszku, który może być przed użyciem roztwarzany wodą lub innym przydatnym ciekłym nośnikiem.
Do ciekłych preparatów farmaceutycznych mogą być dodawane wspomagające dodatki takie jak środki suspendujące lub emulsyfikujące, niewodne nośniki (obejmujące oleje jadalne), środki konserwujące, i środki smakowe oraz barwiące. Postaci dawkowania do podawania pozajelitowego mogą być wytworzone poprzez rozpuszczenie związku według wynalazku w odpowiednim ciekłym nośniku i przesączenie sterylizacyjne roztworu przed napełnieniem i zamknięciem właściwych fiolek lub ampułek. To
PL 231 405 Β1 są zaledwie pojedyncze przykłady licznych właściwych sposobów dobrze znanych w dziedzinie wytwarzania postaci dawkowania.
Stwierdzono, że wówczas, gdy w sposobie według wynalazku jako składniki aktywne w kompozycji farmaceutycznej stosuje się związek będący agonistą receptora 5HT2C, to kompozycje takie nie są przeznaczone jedynie dla ludzi, lecz także dla innych ssaków niebędących ludźmi. W rzeczywistości, ostatnie starania czynione na polu ochrony zdrowia zwierząt pozwalają na podanie pod rozwagę zastosowanie agonistów receptora 5HT2C do leczenia otyłości zwierząt domowych (np., kotów i psów), oraz stosowanie agonistów receptora 5HT2C u innych zwierząt domowych u których choroba lub zaburzenie nie jest oczywista (np., zwierząt hodowlanych takich jak krowy, kurczaki, ryby, itp.). Wszyscy przeciętni specjaliści w dziedzinie łatwo pogodzą się ze zrozumieniem stosowalności takiego związku w takich przypadkach.
8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepina stanowiąca składnik aktywny w kompozycji farmaceutycznej wytwarzanej sposobem według niniejszego wynalazku może być łatwo wytwarzana zgodnie z licznymi technikami syntezy, które wszystkie powinny być znane specjalistom w dziedzinie. Poniżej na Schemacie I przedstawiono ogólny zarys syntezy tego typu związków opisywanych wzorem ogólnym I będących przedmiotem odrębnego zgłoszenia patentowego:
Schemat I
OGÓLNY SCHEMAT REAKCJI
A
Cl acyiowanie 0 jodowanie a^
B H
R^OMe, Cl
Rj-H q aUiloweme r,JCU^saCF] c H
R^OMe.d
Rr=H
RfsOMe, Cl Rz-H
Reakcja Herfa
Fh-OSo, a R2”H
F podstawienie
R1=OMo, Cl R2-H
usuwanie grupy zabezpieczającej
G
R^O-AlfciJ. ApJ. Cl
Rj=HhBr,CI,l
R,t=.O7AJkjLĄryL Cl Ra»H.Br,CU
PL 231 405 Β1
Specjaliści w dziedzinie zrozumieją, że wychodząc od właściwie podstawionego 2-fenylo-etyloamino-związku A posiadającego dowolny z szeregu zróżnicowanych podstawników Ri i R2, odpowiednio może zostać wytworzony 7- i/lub 8-podstawiony związek 1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (związek H). N-alkilowanie może być przeprowadzone przez, na przykład, potraktowanie nadmiarem paraformaldehydu (w celu metylowania) lub wyższego aldehydu, a następnie redukcję NaBhhCN zgodnie z ogólną procedurą przykładów syntezy 9 i 10, /n/ra. Ponadto, wychodząc od właściwie podstawionego 1-alkilo-2-fenylo-etyloamino-związku A posiadającego dowolny z szeregu zróżnicowanych podstawników R1 i R2, odpowiednio może zostać wytworzony 7- i/lub 8-podstawiony związek 2,5-dialkilo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny.
Podczas syntezy może być wymagana obecność grupy ochronnej do zabezpieczania licznych pojedynczych lub wielu grup funkcyjnych. Przykładowe grupy zabezpieczające przydatne dla szeregu zróżnicowanych przemian syntetycznych ujawniono w publikacji Greene i Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis, 2d ed, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Jak stanie się zrozumiałym, etapy sposobów wytwarzania 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny albo innych, podobnych związków nie wchodzących w skład kompozycji farmaceutycznej wytwarzanej sposobem według niniejszego wynalazku nie muszą być przeprowadzane poszczególną liczbę razy lub w szczególnej kolejności. Będzie to zrozumiałe dla specjalistów w dziedzinie po przeanalizowaniu następujących przykładów, które są przedstawione w celach ilustracyjnych.
Przykłady wytwarzania związków będących agonistami receptora 5HT2C
Przykłady Syntezy
Przykład 1: (R,S) 8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
NK
MeO
N-trifluoroacetylo-3-metoksyfenetyloamina
Roztwór 3-metoksyfenetyloaminy (10,0 g, 64,0 mmol) w dichlorometanie (150 ml) ochłodzono do 0°C, i potraktowano pirydyną (6,5 ml, 83,5 mmol) a następnie dodano kroplami trifluorobezwodnik octowy (17,9 g, 83,5 mmol) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 3 godziny ogrzewając do 20°C. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (500 ml), przemyto po kolei 10% wodnym HCI (100 ml), wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 15,8 g żółtego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCh) d 7,26 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,30 (bs, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (dd, J=7, 7 Hz, 2H), 2,86 (dd, J=7, 7 Hz, 2H). MS obliczone dla C11H12F3NO2+H: 248, zarejestrowane: 248.
N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-3-metoksyfenetyloaminę (15,8 g, 64 mmol) w metanolu (325 ml) ochłodzono do -78°C, i potraktowano CaCO3 (14,7 g, 145 mmol), a następnie roztworem ICI (29 g, 181 mmol) w metanolu (40 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do 20°C mieszając przez noc następnie przesączono, zatężono, rozpuszczono w EtOAc (200 ml), przemyto dwukrotnie 5% wodnym roztworem bisiarczanu sodu (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 23,8 g białego stałego proszku. 1H NMR (400 MHz, CDCh) d 7,68 (d, J=9 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,57 (d, J=9 Hz, 1H), 6,42 (bs, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,61 (dd, J=7, 7 Hz, 2H), 2,99 (dd, J=7, 7 Hz, 2H). MS obliczone dla C11H11F3INO2+H: 374, zarejestrowane: 374.
N-Allil N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy 23,8 g, 63,8 mmol) w toluenie (425 ml) po kolei potraktowano K2CO3 (12,4 g, 89,8 mmol), KOH (11,6 g, 207 mmol), n-Bu4NBr (2,2 g, 6,9 mmol) i bromkiem allilu (10,7 g, 89,8 mmol). Mieszaninę mieszano w 80°C przez 3,5 godziny, ochłodzono do 20°C, zakwaszono 10% wodnym HCI, oddzielono i fazę wodną ekstrahowano eterem (500 ml). Połączoną fazę organiczną przemyto solanką (200 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 20,5 g brunatnego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCh), mieszanina rotamerów d 7,67 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,9-5,6 (bm, 1H), 5,27 (m, 2H), 4,11 (d, J=6 Hz, 0,5 H), 3,85 (d, J=6 Hz, 0,5 H), 3,77 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,00 (m, 2H). MS obliczone dla C14H15F3INO2+H: 414, zarejestrowane: 414.
PL 231 405 Β1
N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metyleno-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-allilu, N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (20,5 g, 50 mmol) w dimetyloformamidzie (250 ml) potraktowano KOAc (14,6 g, 149 mmol), n-BiuNBr (16,0 g, 50 mmol), PPh3 (1,3 g, 5,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,56 g, 2,5 mmol) i mieszano przez noc w 90°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, przesączono, rozcieńczono wodą (500 ml) i ekstrahowano eterem (3 x 500 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 6,6 g żółtego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCb) d 7,26 (d, J=8 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,34-5,19 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,00 (m, 2H). MS obliczone dla C14H14F3NO2+H: 285, zarejestrowane: 285.
N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metyleno-2,3,4,5-trihydro-1/7-3-benzazepinę (6,6 g, 23,2 mmol) w etanolu (100 ml), potraktowano 10% Pd/C (0,75 g, 2,3 mmol) i mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Wytworzoną mieszaninę przesączono przez sączek celite i żel krzemionkowy i rozpuszczalnik usunięto z wytworzeniem 6,27 g białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,10 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,1-3,8 (bm, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 1,5H), 3,4 (m, 0,5H), 3,2-2,9 (bm, 4H), 1,32 (m, 3H). MS obliczone dla C14H16F3NO2+H: 288, zarejestrowane: 288.
N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5 tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (1,25 g, 4,35 mmol) w acetonitrylu (40 ml) potraktowano N-bromosukcyimidem (0,852 g, 4,79 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (200 ml), przemyto nasyconym wodnym bisiarczynem sodu (100 ml) i solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (15% EtOAc w heksan, żel krzemionkowy) dała 1,55 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCb, mieszanina rotamerów) d 7,34 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,55 (m, 1,3 H), 3,37 (m, 0,7H), 3,2-2,9 (bm, 4H), 1,30 (m, 3H). MS obliczone dla Ci4Hi5BrF3NO2+H: 366, zarejestrowane: 366.
8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-metoksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,95 g, 2,59 mmol) w metanolu (20 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (25 ml), i mieszano przez noc w20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,687 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,92 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,75 (m, 1H), 2,60 (bs, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla Ci2Hi6BrNO+H: 270, zarejestrowane: 270.
Przykład 2: (R,S) 8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,900 g, 2,67 mmol) w acetonitrylu (30 ml) potraktowano N-chlorosukcynoimidem (0,357 g, 2,67 mmol) i mieszano przez noc w 70°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,399 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCb, mieszanina rotamerów) d 7,17 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,6-3,3 (m, 2H), 3,2-2,9 (m, 4H), 1,34 (m, 3H). MS obliczone dla Ci4Hi5CIF3NO2+H: 322, zarejestrowane: 322.
8-chloro-7-metoksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-metoksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,399 g, 1,24 mmol) w metanolu (20 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (20 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,306 g żółtego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,05 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,0-2,8 (m, 6H),
PL 231 405 Β1
2,62 (m, 1H), 2,16 (bs, 1H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H16CINO+H: 226, zarejestrowane: 226.
Przykład 3: (R,S) 8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tatrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (1,50 g, 5,22 mmol) w metanolu (70 ml) potraktowano CaCC>3 (1,06 g, 10,44 mmol) a następnie roztworem ICI (1,70 g, 10,44 mmol) w metanolu (10 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę przesączono, zatężono, rozpuszczono w EtOAc (200 ml), ekstrahowano dwukrotnie 5% wodnym bisiarczynem sodu (100 ml), następnie solanką (100 ml), osuszono Na2SC>4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 1,54 g białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCh, mieszanina rotamerów) d 7,55 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,60-3,30 (m, 2H), 3,20-2,80 (m, 4H), 1,30 (m, 3H). MS obliczone dla C14H15F3INO2+H: 414, zarejestrowane: 414.
8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (0,600 g, 1,45 mmol) w metanolu (20 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (20 ml), i mieszano przez 3 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,425 g żółtego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,52 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 4 H), 2,95 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,43 (bs, 1H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H16INO+H: 318, zarejestrowane: 318.
Przykład 4: (R,S) 8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Do roztworu N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-metoksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (1,50 g, 4,10 mmol) w dichlorometanie (80 ml) dodawano kroplami BBr3 (9,4 ml 1,0M roztwór w CH2CI2, 9,4 mmol), i mieszaninę mieszano przez noc ogrzewając do 20°C. Nadmiar BBr3 podano roztworzeniu dodając kroplami wodę, mieszaninę rozcieńczono eterem (200 ml), przemyto Na2CC>3 (100 ml) i solanką (100 ml), osuszono Na2SC>4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 1,25 g białą stałą pianę. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,25 (s, 1H), 6,79 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,7-3,3 (m, 2H), 3,2-2,8 (m, 4H), 1,32 (m, 3H).
8-bromo-7-hydroksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,655 g, 1,89 mmol) w metanolu (20 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (20 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,460 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7,11 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 5H), 2,55 (m, 1H), 1,19 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla CuHuBrNO+H: 256, zarejestrowane: 256.
Przykład 5: (R,S) 7-alliloksy-8-bromo-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
PL 231 405 Β1
N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,150 g, 0,426 mmol) w dichlorometanie (5 ml) potraktowano bromkiem allilu (0,155 g, 1,28 mmol) i DBU (0,195 g, 1,28 mmol) a następnie mieszano przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (50 ml), przemyto 5% wodnym HCI (20 ml), solanką (20 ml), osuszono Na2SC>4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,149 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCh, mieszanina rotamerów) d 7,34 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1H), 5,30 (d, J=9 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,6-3,3 (m, 3H), 3,2-2,8 (m, 4H), 1,31 (m, 3H). MS obliczone dla Ci6Hi7BrF3NO2+H: 392, zarejestrowane: 392.
7-alliloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina.
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (1,18 g, 3,00 mmol) w metanolu (35 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (35 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzona mieszaninę rozcieńczono wodą (200 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (200 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,880 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCh) d 7,29 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,47 (d, J=17Hz, 1H), 5,29 (d, J=11 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla Ci4Hi8BrNO+H: 296, zarejestrowane: 296.
Przykład 6: (R,S) 7-benzyloksy-8-bromo-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
NH
N-trifluoroacetylo-7-benzyloksy-8-bromo-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,075 g, 0,213 mmol) w dichlorometanie (5 ml) potraktowano bromkiem benzylu (0,072 g, 0,64 mmol), DBU (0,100 g, 0,64 mmol), i mieszano 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (50 ml), przemyto 5% wodnym HCI (20 ml), solanką (20 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,081 g czystego oleju. MS obliczone dla C2oHigBrF3N02+H: 442, zarejestrowane: 442.
7-benzyloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-benzyloksy-8-bromo-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,81 g, 1,83 mmol) w metanolu (20 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (20 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (200 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (200 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,412 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCh) d 7,38 (d, J=8 Hz, 2H), 7,30 (dd, J=7, 8 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,94 (m, 3H), 2,81 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,30 (bs, 1H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla CisH2oBrNO+H: 346, zarejestrowane: 346.
Przykład 7: (R,S) 8-bromo-7-etoksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzepina
NH
N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-etoksy-1-metylo-2,3,4,5- tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,015 g, 0,043 mmol) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano jodkiem etylu (0,016 g, 0,102 mmol), DBU (0,016g, 0,102 mmol) i mieszano przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto 5% wodnym HCI (5 ml), solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,010 g czystego oleju.
PL 231 405 Β1
8-bromo-7-etoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepiny
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-etoksy-1-metylotetrahydro-1/7-3-benzazepiny (0,010 g, 0,026 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (1 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (3 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (3 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,007 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCh) d 7,29 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,07 (q, J=6 Hz, 2H), 3,03 (m, 3H), 2,91 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,26 (bs, 1H), 1,46 (t, J=6 Hz, 3H), 1,32 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla Ci5Hi7BrF3NO2+H: 380, zarejestrowane: 380.
Przykład 8: (R,S) 8-bromo-7-izopropoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-izopropoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetyło-8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-tetrahydro-7/7-3-benzazepiny (0,035 g, 0,099 mmol) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano bromkiem izopropylu (0,037 g, 0,297 mmol), DBU (0,048 g, 0,205 mmol) i mieszano 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto 5% wodnym HCI (5 ml), solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,014 g czystego oleju. MS obliczone dla Ci6HigBrF3NO2+H: 394, zarejestrowane: 394.
8-bromo-7-izopropoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-izopropoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (0,014 g, 0,035 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (1 ml) i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (3 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (3 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,008 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCh) d 7,24 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 2,98 (m, 3H), 2,87 (m, 3H), 1,36 (m, 6H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla Οι4Η2οΒγΝΟ+Η: 298, zarejestrowane: 298.
Przykład 9: (R,S) N-metylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór 8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (6 mg, 0,022 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano nadmiarem paraformaldehydu, 1,0 M HCI w eterze (0,004 ml, 0,004 mmol), NaBHsCN (1,0 mg, 0,013 mmol), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono 5% wodnym NaOH (5 ml), ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml każdorazowo), połączone fazy organiczne osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10% MeOH w CH2CI2, żel krzemionkowy) dała 5 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCh) d 7,31 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,26 (bm, 2H), 3,01 (bs, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,45-2,25 (m, 2H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla CnHisBrNO+H: 284, zarejestrowane: 2 84.
Przykład 10: (R,S) N-propylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór 8-bromo-7-metoksy-1-metylo-1,2,4,5-tetrahydro-3/7-3-benzazepiny (6 mg, 0,022 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano propionaldehydem (5,0 mg, 0,067 mmol), 1,0 M HCI w eterze (0,004 ml, 0,004 mmol), NaBHsCN (1,0 mg, 0,013 mmol), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną
PL 231 405 Β1 mieszaninę rozcieńczono 5% wodnym NaOH (5 ml), ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml każdorazowo), połączone fazy organiczne osuszono Na2SC>4 i zatężono. Szybka chromatografia (10% MeOH w CH2CI2, żel krzemionkowy) dała 4 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,33 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,97 (m, 1 H), 2,78 (bm, 2H), 2,63 (bm, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla Ci5H22BrNO+H: 312, zarejestrowane: 312.
Przykład 11: (R,S) 7-hydroksy-8-jodo-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (80 mg, 0,19 mmol) w dichlorometanie (3 ml) potraktowano BBr3 (0,40 ml 1,0M roztworu w CH2CI2, 0,40 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Nadmiar BBr3 roztworzono wodą i wytworzoną mieszaninę rozcieńczono eterem (20 ml), przemyto Na2CC>3 (10 ml) i solanką (10 ml), osuszono Na2SC>4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 74 mg białego ciała stałego. MS obliczone dla C13H13F3INO2+H: 400, zarejestrowane: 400.
7-hydroksy-8-jodo-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (25 mg, 0,063 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 13 mg białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,46 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,16 (m, 3H), 2,94 (m, 3H), 2,81 (m, 1H), 1,35 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14INO+H: 304, zarejestrowane: 304.
Przykład 12: (R,S) 7-alliloksy-8-jodo-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-jodo-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3 4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (30 mg, 0,075 mmol) w dichlorometanie (2 ml) potraktowano bromkiem allilu (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) i mieszano przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto 5% wodnym HCI (5 ml), solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksan, żel krzemionkowy) dała 23 mg czystego oleju. MS obliczone dla C16H17F3INO2+H: 440, zarejestrowane: 440.
7-alliloksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloloksy-8-jodo-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (23 mg, 0,058 mmol w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml) , osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 18 mg białego ciała stałego. MS obliczone dla C14H18INO+H: 344, zarejestrowane: 344.
Przykład 13: (R,S) 3,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-1-oksa-7-aza-cykloheptainden
N-trifluoroacetylo-3,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H- 1-oksa-7-aza-cykloheptainden
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (158 mg, 0,360 mmol) w dimetyloformamidzie (4 ml) potraktowano KOAc (106 mg, 1,08 mmol), n-Bu4NBr
PL 231 405 Β1 (116 mg, 0,360 mmol), PPh3 (13 mg, 0,036 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,018 mmol) i mieszano przez noc w 100°C. Wytworzoną mieszaninę przesączono, dodano wody (10 ml) a następnie ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (10 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (5% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 15 mg czystego oleju. MS obliczone dla C16H16F3NO2+H: 312, zarejestrowane: 312.
3,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-1-oksa-7-aza-cykloheptainden
Roztwór N-trifluoroacetylo-3,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-1-oksa-7-aza-cykloheptaindenu (15 mg, 0,048 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 10 mg białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCh) d 7,25 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,97 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 2,64 (bm, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,34 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C14H17NO+H: 216 zarejestrowane: 216.
Przykład 14: (R,S) 7-alliloksy-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
NH
N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (48 mg, 0,15 mmol) w dichlorometanie (2 ml) potraktowano BBr3 (0,30 ml 1,0M roztworu w CH2CI2, 0,30 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Nadmiar BBr3 roztworzono wodą i otrzymaną mieszaninę rozcieńczono eterem (20 ml), przemyto Na2CO3(10 ml) i solanką (10 ml), osuszono Na2SC>4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 24 mg białego ciała stałego. MS obliczone dla C13H13CIF3NO2+H: 308, zarejestrowane: 308.
N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-hydroksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (24 mg, 0,078 mmol) w dichlorometanie (2 ml) potraktowano bromkiem allilu (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) i mieszano przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto 5% wodnym HCI (5 ml), solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 23 mg białego ciała stałego. MS obliczone dla C16H17CIF3NO2+H: 348, zarejestrowane: 348.
7-alliloksy-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (23 mg, 0,066 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 19 mg białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,12 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,43 (d, J=17 Hz, 1H), 5,24 (d, J=10 Hz, 1H), 4,57 (d, J=5 Hz, 2H), 3,1-2,9 (m, 5H), 2,81 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3H).
Przykład 15: (R,S) 7-metoksy-1-metylo-8-(2-tienylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
NH
N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-8-(2-tienylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluorometyloacetylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny (51 mg, 0,14 mmol) w 1,4-dioksanie (2 ml) potraktowano kwasem tiofenylo-2-borowym (36 mg, 0,28 mmol), K2CO3 (58 mg, 0,42 mmol), woda (0,1 ml), Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,014 mmol) i mieszano przez noc w 100°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przesączono, zaadsorbowano na
PL 231 405 Β1 żelu krzemionkowym i oczyszczono chromatografią równowagową (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) uzyskując 28 mg żółtego ciała stałego. MS obliczone dla C18H18F3NO2S+H: 370, zarejestrowane: 370.
7-metoksy-1-metylo-8-(2-tienylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-8-(2-tienylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (28 mg, 0,076 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 0,5 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 18 mg żółtego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,45 (d, J=4 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, J=6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=4, 6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,80 (m, 1H), 2,22 (bs, 1H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C16H19NOS+H: 274, zarejestrowane: 274.
Przykład 16: (R,S) 8-cyjano-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-cyjano-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-metoksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (18 mg, 0,05 mmol) w dimetyloformamidzie (1 ml) potraktowano CuCN (20 mg, 0,24 mmol) i mieszaninę grzano mikrofalami w 200°C przez 0,5 godziny. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (35% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 10 mg czystego oleju. MS obliczone dla C15H15F3N2O2+H: 313, zarejestrowane: 313.
8-cyjano-7-metoksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-cyjano-7-metoksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (10 mg, 0,032 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 1 godzinę w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 6,0 mg białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDsOD) d 7,33 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,18-2,97 (m, 5H), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H16N2O+H: 217, zarejestrowane: 217.
Przykład 17: (R,S) 8-bromo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór dietylocynku (1 ml, 1M w heksanie) w dichlorometanie (1 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym w dichlorometanie (0,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 min. Wówczas dodano dijodometanu (0,280 g, 1,0 mmol) w dichlorometanie (0,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metyleno-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepinę (0,075 g, 0,26 mmol) w dichlorometanie (1 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w 0°C a następnie przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę roztworzono wodnym nasyconym NH4CI (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie CH2CI2 (20 ml), przemyto nasyconym wodnym NaHCC>3 (10 ml), przemyto H2O (10 ml), i zatężono. Szybka chromatografia (7% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dala 0,050 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C15H16F3NO2+H: 300, zarejestrowane: 300.
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetyło-1 -cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,025 g, 0,08 mmol) w acetonitrylu (1 ml) potraktowano N-bromosukcynimidu (0,032 g, 0,18 mmol) i mieszano
PL 231 405 Β1 przez 2 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono a następnie oczyszczono metodą chromatografii równowagowej (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,014 g białego ciała stałego. MS obliczone dla Ci5Hi5BrF3NO2+H: 378, zarejestrowane: 378.
8-bromo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (0,014 g, 0,037 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (1 ml), i mieszano przez 2 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (10 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (10 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,008 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,26 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 0,91 (m, 2H), 0,85 (m, 2H). MS obliczone dla Ci3Hi6BrNO+H: 282, zarejestrowane: 282.
Przykład 18: (R,S) 8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylene-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (0,100 g, 0,35 mmol) wtetrahydrofuranie (1 ml) potraktowano roztworem związku kompleksowego BH3-THF (0,36 ml, 1M w THF), i mieszano, przez 30 minut w 20°C. Następnie kolejno dodawano wodę (0,5 ml), nasycony wodny NaHCCh (0,5 ml), i 30% H2O2 (0,2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto solanką (10 ml), i zatężono. Szybka chromatografia (33% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dala 0,035 g czystego oleju. MS obliczone dla C14H16F3NO3+H: 304, zarejestrowane: 304.
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluorometyloacetylo-1 -hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepiny (0,035 g, 0,12 mmol) w acetonitrylu (1 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (0,025 g, 0,14 mmol), i mieszano przez 30 minut w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono a następnie oczyszczono metodą chromatografii równowagowej (33% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,019 g czystego oleju. MS obliczone dla Ci4Hi5BrF3NO3+H: 382, zarejestrowane: 382.
8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1 -hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,009 g, 0,024 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (1 ml), i mieszano przez 1 godzinę w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,006 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,28 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 7H). MS obliczone dla Ci2Hi6BrNO2+H: 286, zarejestrowane: 286.
Przykład 19: (R,S) 8-bromo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-krotyl N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksy-fenetyloaminy
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (6,68 g, 17,9 mmol) w toluenie (100 ml) potraktowano K2CO3 (3,22 g, 23,3 mmol), KOH (3,01 g, 53,7 mmol), n-Bu4NBr (0,580 g, 1,80 mmol) i bromkiem krotylu (3,15 g, 23,3 mmol). Mieszaninę mieszano w 75°C przez 16 godzin, ochłodzono do 20°C, rozcieńczono Et2O (500 ml), przemyto 10% wodnym HCI (500 ml) i zatężono. Chromatografia równowagowa (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 5,22 g czystego oleju. MS obliczone dla C15H17F3INO2+H: 428, zarejestrowane: 428.
PL 231 405 Β1
N-trifluoroacetylo-1-etylene-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-krotylu N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (5,20 g, 12,2 mmol) w dimetyloformamidzie (80 ml) potraktowano KOAc (3,59 g, 36,6 mmol), n-BiuNBr (3,93 g, 12,2 mmol), PPh3 (0,320 g, 1,22 mmol), Pd(OAc)2 (0,137 g, 0,61 mmol) mieszano przez noc w 90°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, rozcieńczono wodą (200 ml), ekstrahowano dwukrotnie eterem (500 ml), połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie solanką (200 ml), i zatężono. Chromatografia równowagowa (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 2,29 g czystego oleju, który składał się z mieszaniny izomerów olefinowych. MS obliczone dla C15H16F3NO2+H: 300, zarejestrowane: 300.
N-trifluoroacetylo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-etyleno-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (2,29 g, 7,65 mmol) w metanolu (100 ml) potraktowano 10% Pd/C (4,0 g, 0,77 mmol)) i mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Wytworzoną mieszaninę przesączono na sączku celite i żelu krzemionkowym, i rozpuszczalnik usunięto z wytworzeniem 2,14 g czystego oleju. MS obliczone dla C15H18F3NO2+H: 302, zarejestrowane: 302.
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (0,710 g, 2,36 mmol) w acetonitrylu (20 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (0,504 g, 2,83 mmol), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, rozcieńczono EtOAc (100 ml), przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,561 g czystego oleju. MS obliczone dla Ci5Hi7BrF3NO2+H: 380, zarejestrowane: 380.
8-bromo-1 -etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,561 g, 1,48 mmol) w metanolu (30 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (30 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (200 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,412 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,24 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,02 (m, 3H), 2,91 (s, 1H), 2,85-2,76 (m, 3H), 2,63 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 0,94 (dd, J=8, 8 Hz, 3H). MS obliczone dla Ci3Hi8BrNO+H: 284, zarejestrowane: 284.
Przykład 20: (R,S) 8-chloro-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetyło-8-chloro-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,600 g, 1,99 mmol) w acetonitryl (20 ml) potraktowano N-chlorosukcynoimidem (0,057 g, 0,32 mmol), i mieszano przez noc w 60°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, rozcieńczono EtOAc (100 ml), przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia równowagowa (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,421 g czystego oleju. MS obliczone dla C15H17CIF3NO2+H: 336, zarejestrowane: 336.
8-Chloro-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,421 g,
1,25 mmol) metanolu (30 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (30 ml), i mieszano przez noc w 20 °C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (200 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,241 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,05 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,03 (m, 3H), 2,91 (s, 1H), 2,86-2,76 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 0,93 (dd, J=8, 8 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H18CINO+H: 240, zarejestrowane: 240.
PL 231 405 Β1
Przykład 21: (R,S) 8-bromo-1 -izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
N-(3-metylobut-2-enyl), N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (0,700 g, 1,88 mmol) w toluenie (25 ml) potraktowano K2CO3 (0,340 g, 2,4 mmol), KOH (0,210 g, 3,76 mmol), n-Bu4NBr (0,060 g, 0,19 mmol) i 4-bromo-2-metylo-2-butenem (0,364 g, 2,44 mmol). Mieszaninę mieszano w 80°C przez 3 godziny, ochłodzono do 20°C, rozcieńczono eterem (100 ml), przemyto 10% HCI (50 ml) i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,272 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCh, mieszanina rotamerów) d 7,65 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 5,20 (m, 4H), 5,0 (m, 6H), 4,10 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,76 (d, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,66 (m, 3H).
N-trifluoroacetylo-1-izopropyleno-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-(3-metylobut-2-enylo) N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (0,0272 g, 0,62 mmol) w dimetyloformamidzie (12 ml) potraktowano KOAc (0,183 g, 1,86 mmol), n-Bu4NBr (0,200 g, 0,062 mmol), PPh3 (0,016g, 0,062 mmol), Pd(OAc)2 (0,183 g, 1,86 mmol) i mieszano przez noc w 90°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, rozcieńczono wodą (50 ml), ekstrahowano dwukrotnie eterem (50 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (50 ml), i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,096 g czystego oleju. MS obliczone dla C16H18F3NO2+H: 314, zarejestrowane: 314.
N-trifluoroacetylo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-izopropyleno-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepiny (0,096 g, 0,31 mmol) w etanolu (2 ml) potraktowano 10% Pd/C (0,033 g, 0,031 mmol)) i mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Wytworzoną mieszaninę przesączono na sączku celite i żelu krzemionkowym, i rozpuszczalnik usunięto z wytworzeniem 0,091 g czystego oleju. MS obliczone dla C16H20F3NO2+H: 316, zarejestrowane: 316.
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (0,091 g, 0,29 mmol) w acetonitrylu (3 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (0,057 g, 0,32 mmol), i mieszano przez nocw20°C. Po usunięciu rozpuszczalnika, szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,056 g czystego oleju. MS obliczone dla Ci6HigBrF3NO2+H: 394, zarejestrowane: 394.
8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (0,013 g, 0,03 mmol) w metanolu (0,5 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (0,5 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,10 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,08 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,2-3,10 (m, 3H), 2,7-2,5 (m, 3H), 2,3-2,1 (m, 2H), 0,96 (d, 3H), 0,63 (d, 3H). MS obliczone dla Ci4H2oBrNO+H: 298, zarejestrowane: 298.
Przykład 22: (R,S) 8-bromo-7-hydroksy-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifiuoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (0,041 g, 0,10 mmol) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano BBr3 (0,32 ml, 1,0 M roztwórw CH2CI2) i mieszano przez noc w 20°C. Nadmiarem BBr3 roztworzono wodą i otrzymaną mieszaninę rozcieńczono eterem (50 ml), przemyto dwukrotnie nasyconym wodnym Na2CC>3 (20 ml) i zatężono. Szybka
PL 231 405 Β1 chromatografia (20% EtOAcw heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,037 g czystego oleju. MS obliczone dla Ci5Hi7BrF3NO2+H: 380, zarejestrowane: 380.
8-bromo-7-hydroksy-1 -izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1 -izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,018 g, 0,047 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (1 ml), i mieszano przez 3 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę doprowadzono do pH 7-8 10% wodnym HCI, ekstrahowano trzykrotnie EtOAc (50 ml), osuszono MgSCU, i zatężono z wytworzeniem 0,013 g białego ciała stałego. 1H NMR (400MHz, CDsOD) d 7,10 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,2-3,0 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,7-2,5 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 2H), 1,05 (d, 3H), 0,73 (d, 3H). MS obliczone dla Ci3Hi8BrNO+H: 284, zarejestrowane: 284.
Przykład 23: (R,S) 7-alliloksy-8-bromo-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1 -izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,017 g, 0,045 mmol) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano triamidem N'-tert-butylo-N, N, Ν', Ν', N, N-heksametylofosforoimidu (0,016 g, 0,068 mmol), bromkiem allilu (0,011 g, 0,09 mmol) i mieszano przez 3 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono 10% wodnym HCI, ekstrahowano dwukrotnie dichlorometan (20 ml), i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAcw heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,011 g czystego oleju. MS obliczone dla CieH2iBrF3NO2 + H: 420, zarejestrowane: 420.
7-alHlaksy-8-bromo-1 -izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-allilaksy-8-bromo-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (0,011 g, 0,026 mmol) w metanolu (0,5 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (0,5 ml), i mieszano przez 3 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,010 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,09 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,32 (dd, 1H), 5,12 (dd, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,5 (bm, 2H), 2,3-2,1 (m, 2H), 0,95 (d, 3H), 0,63 (d, 3H). MS obliczone dla ΟιθΗ22ΒγΝΟ+Η: 324, zarejestrowane: 324.
Przykład 24: 8-bromo-7-metoksy-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-1-(3-metoksyfenylo)-2-propylamina
Roztwór 1-(3-metoksyfenylo)-2-propylamine (3,59 g, 21,7 mmol) w dichlorometanie (75 ml) w 0°C, potraktowano pirydyną (2,1 ml, 28,2 mmol), bezwodnikiem trifluorooctowym (5,9 g, 28,2 mmol), a następnie mieszano przez 3 godziny ogrzewając do 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (300 ml), przemyto kolejno 10% wodnym HCI (100 ml), wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 4,29 g żółtego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,17 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 6,76 (m, 3H), 4,19 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,21 (d, J=7 Hz, 2H).
N-trifluoroacetylo-1-(2-jodo-5-metoksyfenylo)-2-propylamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-(3-metoksyfenylo)-2-propylaminy (4,29 g, 15,7 mmol) w metanolu (100 ml) ochłodzono do -78°C i potraktowano CaCO3 (3,17 g, 31,4 mmol), a następnie dodano roztwór ICI (6,37 g, 39,3 mmol) w metanolu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do 20°C i mieszano przez noc. Wytworzoną mieszaninę przesączono, zatężono, rozpuszczono w EtOAc (200 ml), przemyto dwukrotnie 5% wodnym bisiarczynem sodu (100 ml), następnie solanką (100 ml),
PL 231 405 Β1 osuszono Na2SC>4 i zatężono z wytworzeniem 6,72 g białego stałego proszku. MS obliczone dla C12H13F3INO2+H: 388, zarejestrowane: 388.
N-trifluoroacetylo-1-(2-jodo-5-metoksyfenylo)-2-propylamina N-allilu
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-(2-jodo-5-metoksyfenylo)-2-propylaminy (6,09 g, 15,7 mmol) w toluenie (450 ml) potraktowano K2CO3 (2,82 g, 20,4 mmol), KOH (2,45 g, 47,1 mmol), n-Bu4NBr (0,506 g, 1,57 mmol) i bromkiem allilu (2,47 g, 20,4 mmol), i mieszano przez noc w 80°C. Wytworzona mieszaninę zakwaszono 10% wodnym HCI, oddzielono, fazę wodną ekstrahowano eterem (500 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (200 ml), osuszono Na2SC>4 i zatężono z wytworzeniem 4,45 g brunatnego oleju.
N-trifluoroacetylo-7-metoksy-4-metylo-1-metyloene-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-(2-jodo-5-metoksyfenylo)-2-propylaminy N-allilu (4,45 g, 10,8 mmol) w dimetyloformamidzie (120 ml) potraktowano KOAc (3,17 g, 32,3 mmol), n-Bu4NBr(3,47 g, 10,8 mmol), PPh3 (0,283 g, 1,08 mmol), Pd(OAc)2 (0,242 g, 1,08 mmol) i mieszano przez noc w 80°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, przesączono, rozcieńczono wodą (200 ml), ekstrahowano eterem (3 x200 ml), połączone fazy organiczne przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SC>4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 1,39 g żółtego oleju.
N-trifluoroacetylo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-4-metylo-1 -metyloene-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (1,39 g, 4,64 mmol) w etanolu (40 ml) potraktowano 10% Pd/C (0,49 g, 0,46 mmol) i mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Wytworzoną mieszaninę przesączono przez sączek celite i żel krzemionkowy a następnie zatężono. Szybka chromatografia (20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,77 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCh, mieszanina rotamerów) d 7,06 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,38 (bm, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (bm, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,34 (m, 3 H), 1,22 (m, 3H).
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (0,452 g, 1,50 mmol) w acetonitrylu (20 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (0,294 g, 1,65 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (100 ml), przemyto bisiarczynem sodu (50 ml) i solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała czysty olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,32 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,28-3,10 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 1,31 (m, 3H),
1,25 (m, 3H).
8-bromo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepiny (21 mg, 0,055 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (10 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 11 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCh) d 7,29 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,89 (dd, J=9, 14 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,67 (d, J=14 Hz, 1H), 2,53 (dd, J=10, 13, 1H) 1,30 (d, J=7 Hz, 3H), 1,19 (d, J=6 Hz, 3H). MS obliczone dla CnHisBrNO+H: 284, zarejestrowane: 284.
Przykład 25: 7-alliloksy-8-bromo-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3-benzazepina
NH
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1,4-dimetylo-7-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepiny (0,383 g, 1,01 mmol) w dichlorometanie (30 ml) potraktowano BBr3 (2,35 ml 1,0M roztworu w CH2CI2, 2,35 mmol) i mieszano przez noc ogrzewając do 20°C. Nadmiar BBr3 roztworzono wodą, i otrzymaną mieszaninę rozcieńczono eterem (100 ml), przemyto nasyconym wodnym Na2CO3 (50 ml) i solanką (50 ml), osuszono Na2SC>4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel
PL 231 405 Β1 krzemionkowy) dała 0,302 g białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCh, mieszanina rotamerów) d 7,22 (m, 1H), 6,77 (m, 11H), 5,34 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,22 (m, 3H).
N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1,4-dimetylo-7-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepiny (0,030 g, 0,082 mmol) w dichlorometanie (2 ml) potraktowano bromkiem allilu (0,030 g, 0,246 mmol), DBU (0,037 g, 0,246 mmol) i mieszano przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto 5% wodnym HCI (2 ml), solanką (5 ml), osuszono Na2SC>4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,028 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCh, mieszanina rotamerów) d 7,32 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,45 (d, J=17 Hz, 1H), 5,30 (d, J=11 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,81 (d, J=10 Hz, 1H), 2,70 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,21 (m, 3H).
7-alliloksy-8-bromo-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepiny (0,028 g, 0,069 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 3 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (10 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (10 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,020 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCh) d 7,30 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,06 (m, 1H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1H), 5,30 (d, J=11 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,90 (dd, J=9, 14 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,65 (d, J=14 Hz, 1H), 2,55 (dd, J=10, 14 Hz, 1H), 1,77 (bs, 1H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3H), 1,20 (d, J=6 Hz, 3H).
Przykład 26: (R,S) 8-chloro-1-matylo-2,3,4,5-tetrahydro-5-iH-3-benzazepina - substancja aktywna obecna w kompozycji farmaceutycznej wytworzonej zgodnie ze sposobem według wynalazku
N-trifluoroacetylo-4-chlorofenetyloamina
Roztwór 4-chlorofenetyloaminy (1,0 g, 6,4 mmol) w dichlorometanie (20 ml) ochłodzono do 0°C, potraktowano pirydyną (1,0 ml, 12,8 mmol), bezwodnikiem trifluorooctowym (1,6 g, 7,7 mmol) a następnie mieszano przez 1 godzinę ogrzewając do 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (100 ml), przemyto kolejno 10% wodnym HCI (50 ml), wodą (50 ml), solanka (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 1,6 g białego ciała stałego.
N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-4-chlorofenetyloaminy (1,6 g, 6,4 mmol) w dichlorometanie (20 ml) potraktowano bis-pirydyno)jodonio(l)tetrafluoroboranem (2,6 g, 7,0 mmol), CF3SO3H (2,1 g, 14,1 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, rozpuszczono w EtOAc (100 ml), przemyto dwukrotnie 5% wodnym bisiarczynem sodu (50 ml), dwukrotnie nasyconym wodnym NaHCO3, (50 ml) raz solanka (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,94 g czystego oleju. MS obliczone dla C10H8CIF3INO+H: 378, zarejestrowane: 378.
N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloamina N-allilu
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloaminy (0,94 g, 2,4 mmol) w toluenie (25 ml) potraktowano kolejno K2CO3 (0,43 g, 3,12 mmol), KOH (0,40 g, 7,2 mmol), n-Bu4NBr (0,077 g, 0,24 mmol) i bromkiem allilu (0,43 g, 3,6 mmol). Mieszaninę mieszano w 80°C przez 3,5 godziny, ochłodzono do 20°C i zakwaszono 10% wodnym HCI. Fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano eterem (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (50 ml), osuszono Na2SC>4 i zatężono z wytworzeniem 0,76 g czystego oleju, MS obliczone dla C13H12CIF3INO+H: 418, zarejestrowane: 418.
N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metyleno-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloaminy N-allilu (0,76 g, 1,8 mmol) w dimetyloformamidzie (20 ml) potraktowano KOAc (0,53 g, 5,4 mmol), n-Bu4NBr (0,58 g, 1,8 mmol), PPh3 (0,047 g, 0,18 mmol), Pd(OAc)2 (0,041 g, 0,18 mmol) i mieszano przez noc w 105°C. Wytworzoną mieszaninę ochło
PL 231 405 Β1 dzono do 20°C, przesączono, rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano eterem (3 x 100 ml), połączone fazy organiczne przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,228 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCh) d 7,29 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,38 (m, 2H), 5,40 (d, J=16 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,00 (m, 2H). MS obliczone dla C13H11CIF3NO+H: 290, zarejestrowane: 290.
N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metyleno-2,3,4,5-trihydro-7/7-3-benzazepiny (0,16 g, 0,55 mmol) w metanolu (10 ml) potraktowano 10% Pd/C (0,02 g) i mieszano 30 minut w atmosferze wodoru. Wytworzoną mieszaninę przesączono, zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (5% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,057 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C13H13CIF3NO+H: 292, zarejestrowane: 292.
8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepiny (65 mg, 0,22 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 3,5 godziny w 60°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SC>4 i zatężono z wytworzeniem 35 mg czystego oleju, 1H NMR (400 MHz, CDCh) d 7,11 (s, 1H), 7,05 (d, J=8 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8 Hz, 1H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,71 (m, 1H), 2,68 (bs, 1H), 1,32 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14CIN+H: 196, zarejestrowane: 196.
Przykład 27: (R,S) 7-(2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny (0,506 g, 1,76 mmol) w dichlorometanie (20 ml) potraktowano BBr3 (4,1 ml, 1,0M roztwór w CH2CI2, 4,1 mmol) i mieszano przez noc ogrzewając do 20°C. Nadmiar BBr3 roztworzono wodą, i otrzymaną mieszaninę rozcieńczono eterem (200 ml), przemyto Na2CC>3 (100 ml) i solanką (100 ml), osuszono Na2SC>4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,460 g białą stałą pianę. MS obliczone dla C13H14F3NO2+H: 274, zarejestrowane: 274.
O-trifluorometanosulfonian N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepiny.
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepiny (460 mg, 1,76 mmol) w dichlorometanie (15 ml) potraktowano pirydyną (417 mg, 5,27 mmol), bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym (991 mg, 3,52 mmol) i mieszano przez 1,5 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (100 ml), przemyto wodą (50 ml), 5% wodnym HCI (50 ml), nasyconym wodnym NaHCCh (50 ml), solanką (50 ml), osuszono Na2SC>4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 658 mg czystego oleju. MS obliczone dla C14H13F6NO4S+H: 406, zarejestrowane: 406.
N-trifluoroacetylo-7-(2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepiny, O-trifluorometanosulfonianu (100 mg, 0,25 mmol) w dimetyloformamidzie (2 ml) potraktowano (2-metylo-2/7-pirazol-3-ilo)-tri-n-butylocyną (138 mg, 0,37 mmol), LiCI (21 mg, 0,50 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0,05 mmol) i mieszano w 100°C przez 4 godziny. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (20 ml), przemyto dwukrotnie wodą (10 ml), jednokrotnie solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (30% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 80 mg czystego oleju. MS obliczone dla C17H18F3N3O+H: 338, zarejestrowane: 338.
PL 231 405 Β1
7-(2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-(2-metylo-2/7-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepiny (48 mg, 0,14 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i roztwór mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano. Szybka chromatografia (0-15% MeOH w CH2CI2, żel krzemionkowy) dała 30 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,48 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,3-2,9 (m, 9H), 2,79 (dd, J=7, 14 Hz, 1H), 1,40 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C15H19N3+H: 242, zarejestrowane: 242.
Przykład 28: (R,S) 7-(4-bromo-2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-ίΗ-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-7-(4-bromo-2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-(2-metylo-2/7-pirazol-3-ilo)-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (30 mg, 0,082 mmol) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (15,3 mg, 0,086 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zabsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (2-5% MeOH w CH2CI2, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 37 mg białego krystalicznego ciała stałego. MS obliczone dla Ci7Hi7BrF3N3O+H: 416, zarejestrowane: 416.
7-(4-bromo-2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-(4-bromo-2-Metylo-2/7-pirazol-3-ilo)-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepiny (37 mg, 0,089 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzona mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano. Szybka chromatografia (0-15% MeOH w CH2CI2, żel krzemionkowy) dała 28 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,50 (s, 1H),
7,25 (d, J=8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 8H), 2,80 (dd, J=7, 13 Hz, 1H), 2,48 (bs, 1H), 1,40 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla Οι5Ηι8ΒγΝ3+Η: 320, zarejestrowane: 320.
Przykład 29: (R,S) 7-(3-chlorofenylo)-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepiny, O-trifluorometanosulfonianu (50 mg, 0,123 mmol) w 1,4-dioksanie (1,5 ml) potraktowano kwasem 2-chlorofenyloborowym (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), wodą (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol) i mieszano przez noc w 75°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (20 ml), przemyto wodą (10 ml), solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10-20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 45 mg czystego oleju. MS obliczone dla Ci9Hi7CIF3NO+H: 368, zarejestrowane: 368. Produkt (27 mg, 0,073 mmol) rozpuszczono w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem 18 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,54 (s, 1H), 7,42 (d, J=6 Hz, 1H), 7,357,21 (m, 5H), 3,14 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 8H), 2,80 (bm, 2H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla Ci7Hi8CIN3+H: 272, zarejestrowane: 272.
PL 231 405 Β1
Przykład 30: (R,S) 7-(2-chlorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepiny, O-trifluorometanosulfonianu (50 mg, 0,123 mmol) w 1,4-dioksanie (1,5 ml) potraktowano kwasem 2-chlorofenyloborowym (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), wodą (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol) i mieszano przez noc w 75°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (20 ml), przemyto wodą (10 ml), solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10-20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 36 mg czystego oleju. MS obliczone dla C19H17CIF3NO+H: 368, zarejestrowane: 368. Produkt (27 mg, 0,073 mmol) rozpuszczono w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem 24 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,44 (d, J=8 Hz, 1H), 7,35-7,22 (m, 5 H), 7,15 (s, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 8H), 2,80 (dd, J=13, Hz, 1H), 2,51 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C17H18CIN3+H: 272, zarejestrowane: 272.
Przykład 31: (R,S) 8-chloro-1-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
HO
N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-okso-3,4,5-trihydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metyloeno-3,4,5-trihydro-7/7-3-benzazepiny (0,23 g, 0,80 mmol) w układzie 1:1 metanol/dichlorometan (45 ml) ochłodzony do -78°C potraktowano ozonem aż do momentu, gdy roztwór przybrał barwę niebieską (około 20 minut), dodano PPh3 (0,21 g, 0,80 mmol) i otrzymany roztwór mieszano 90 minut grzejąc do 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (30% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,215 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C12H9CIF3NO2+H: 292, zarejestrowane: 292.
8-chloro-1-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-okso-3,4,5-trihydro-7/7-3-benzazepiny (50 mg, 0,17 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano NaBH4 i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 16 godzin w 20°C. Otrzymany produkt w postaci białego ciała stałego zebrano przez przesączenie, przemyto wodą i osuszono, z wytworzeniem 30 mg białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,39 (s, 1H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8 Hz, 1H), 4,74 (d, J=8 Hz, 1H), 3,1-2,7 (m, 6H). MS obliczone dla C10H12CINO+H: 198, zarejestrowane: 198.
Przykład 32: R,S) 8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 4-bromofenetyloaminy otrzymano (R,S) 8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,27 (s, 1H), 7,22 (d, J=8 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8 Hz, 1H), 3,1-2,85 (m, 6H), 2,72 (m, 1H), 2,25 (bs, 1H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla CuHuBrN+H: 240, zarejestrowane: 240.
PL 231 405 Β1
Przykład 33: (R,S) 8-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 4-fluorofenetyloaminy otrzymano (R,S) 8-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,00 (dd, J=8,10 Hz, 1H), 6,86 (d, J=10 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8 Hz, 1H), 3,08-2,56 (m, 7H), 1,85 (bs, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14FN+H: 180, zarejestrowane: 180.
Przykład 34: (R,S) 7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 3-fluorofenetyloaminy otrzymano (R,S) 7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,09 (dd, J=6, 8 Hz, 1H), 6,85-6,78 (m, 2H), 3,10-2,89 (m, 6 H), 2,71 (dd, J=7, 13 Hz, 1H), 1,91 (bs, 1H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14FN+H: 180, zarejestrowane: 180.
Przykład 35: (R,S) 7-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 3-chlorofenetyloaminy otrzymano (R,S) 7-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,10 (d, J=8 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,70 (dd, J= 13, 7 Hz, 1H), 1,89 (bs, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14CIN+H: 196, zarejestrowane: 196.
Przykład 36: (R,S) 7,8-dichloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 3,4-dichlorofenetyloaminy otrzymano (R,S) 7,8-dichloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,20 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,05-2,86 (m, 6H), 2,71 (dd, J=7, 13 Hz, 1H), 1,83 (bs, 1H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H13CI2N+H: 230, zarejestrowane: 230.
Przykład 37: (R,S) N-metylo-8-chloro-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 9, wychodząc od (R,S) 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R, S) N-metylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. MS obliczone dla C12H16CIN+H: 210, zarejestrowane: 210.
PL 231 405 Β1
Przykład 38: (R,S) 1-Metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 3-trifluorometoksyfenetyloaminy (R,S) otrzymano 1-metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDsOD) 7,39 (d, J=8 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,38 (d, J=13 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,05 (dd, J=13, 9 Hz, 1H), 1,50 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H14F3NO+H: 246, zarejestrowane: 246.
Przykład 39: (R,S)8-jodo-1 -metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 3, wychodząc od N-trifluoroacetylo-1 -metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 8-jodo-1-metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,79 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,46-3,40 (m, 3H), 3,28-3,12 (m, 3H), 3,07 (dd, J=13, 9 Hz, 1H), 1,47 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H14F3INO+H: 372, zarejestrowane: 372.
Przykład 40: (R,S) N-propylo-8-jodo-7-metoksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 10, wychodząc od (R,S) 8-jodo-7-metoksy-1-metylo-1,2,4,5-tetrahydro-3/7-3-benzazepiny otrzymano (R,S) N-propylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. MS obliczone dla C15H22INO+H: 360, zarejestrowane: 360.
Przykład 41: (R,S) 1 -etylo-8-jodo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 19, wychodząc od N-trifluoroacetylo-1 -etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 1-etylo-8-jodo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,47 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,20-2,97 (m, 4 H), 2,93-2,75 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 0,95 (dd, J=8, 8 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H18INO+H: 332, zarejestrowane: 332.
Przykład 42: (R,S) 7-(3-metoksyfenylo)-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7H-3-benzazepina
OMe
PL 231 405 Β1
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od O-trifluorometanosulfonianu N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-1/7-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(3-metoksyfenylo)-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d (7,37 (dd, J=7, 7 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (d, J=7 Hz, 1H), 7,14 (d, J=7 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,86 (d, J=8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,2-2,9 (m, 6H), 2,80 (m,1H), 2,64 (bs, 1H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C18H21NO+H: 268, zarejestrowane: 268.
Przykład 43: (R,S) 7-(2,6-difluorofenylo)-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od O-trifluorometanosulfonianu N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(2,6-difluorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H 15 NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,35-7,10 (m, 5 H), 6,95 (dd, J=7,8 Hz, 1H) 3,2-2,9 (m, 6 H), 2,79 (dd, J=8,13 Hz, 1H), 2,70 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C17H17F2N+H: 274, zarejestrowane: 274.
Przykład 44: (R,S) 7-(2-fluorofenylo)-8-chloro-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-hydroksy-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(2-fluorofenylo)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,35-7,23 (m, 3H), 7,19-7,09 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,15-2,85 (m, 7H), 2,76 (dd, J=8, 13 Hz, 1H), 1,36 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C17H17CIFN+H: 290, zarejestrowane: 290.
Przykład 45: (R,S) 7-(2-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od O-trifluorometanosulfonianu N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(2-trifluorometylofenylo)-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,71 (d, J=8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=7, 8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 7, 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,76 (dd, J=8,13 Hz, 1H), 2,37 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H), MS obliczone dla CisHisFsN+H: 306, zarejestrowane: 306.
Przykład 46: (R,S) 7-(3-trifluorometylofenylo)-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
PL 231 405 Β1
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od O-trifluorometanosulfonianu N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(3-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, J=8 Hz, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d, J=7 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,79 (dd, J=8, 13 Hz, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla CisHisFsN+H: 306, zarejestrowane: 306.
Przykład 47: (R,S) 7-(4-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od O-trifluorometanosulfonianu N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(4-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,65 (s, 4 H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,24 (d, J=8 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 5H), 2,80 (dd, J=8, 13 Hz, 1H), 2,48 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C18H18F3N+H: 306, zarejestrowane: 306.
Przykład 48: (R,S) 8-(2-chlorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (84 mg, 0,229 mmol) w dimetyloformamidzie (2,5 ml) potraktowano kwasem 2-chlorofenyloboroniowym (43 mg, 0,275 mmol), CsF (52 mg, 0,34 mmol), wodą (70 mg, 3,9 mmol), Pd(PPh3)4 (27 mg, 0,023 mmol) i mieszano przez noc w 75°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (20 ml), przemyto wodą (10 ml), solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10-20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 36 mg czystego oleju. MS obliczone dla C19H17CIF3NO+H: 368, zarejestrowane: 368. Produkt (39 mg, 0,106 mmol) rozpuszczono w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez nocw20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem 18 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 7,44 (d, J=8 Hz, 1H), 7,35-7,17 (m, 5H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,12,9 (m, 5H), 2,79 (dd, J=7, 13 Hz, 1H), 2,36 (bs, 1H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C17H18CIN3+H: 272, zarejestrowane: 272.
Przykład 49: (R,S) 7-metoksy-1-metylo-8-trifluorometylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluorometyloacetylo-8-jodo-7-metoksy-1 -metylo-1,2,4,5-tetrahydro-3/7-3-benzazepiny (135 mg, 0,327 mmol) w dimetyloformamidzie (3 ml) i toluenie (0,5 ml) potraktowano trifluorooctanem sodu (133 mg, 0,981 mmol), jodkiem miedzi (I) (124 mg, 0,654 mmol) i toluenem destylowanym w celu usunięcia resztkowych zanieczyszczeń wodą. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 155°C przez
3,5 godziny, rozcieńczono EtOAc, przesączono, zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 26 mg bezbarwnego oleju. MS obliczone dla C15H15F6NO2+H: 356, zarejestrowane 356. Związek pośredni
PL 231 405 Β1 (26 mg, 0,073 mmol) zawieszony w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 0,5 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SC>4 i zatężono z wytworzeniem 14 mg bezbarwnego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,32 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,1-2,9 (bm, 6 H), 2,75 (bm, 1H), 2,23 (bs, 1H), 1,36 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H16F3NO+H: 260, zarejestrowane: 260.
Przykład 50: (R,S) 7-metoksy-1 -metylo-8-pentafluoroetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluorometyloacetylo-8-jodo-7-metoksy-1 -metylo-1,2,4,5-tetrahydro-3/7-3-benzazepiny (100 mg, 0,242 mmol) w dimetyloformamidzie (3 ml) i toluenie (1 ml) potraktowano pentafluoropropionianem sodu (64 mg, 0,344 mmol), jodkiem miedzi (I) (92 mg, 0,484 mmol) i toluenem destylowanym w celu usunięcia resztkowych zanieczyszczeń wodą. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 160°C przez
3,5 godziny, rozcieńczono EtOAc, przesączono, zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 22 mg bezbarwnego oleju. MS obliczone dla C16H15F8NO2+H: 406, zarejestrowane: 406. Związek pośredni (22 mg, 0,054 mmol) zawieszony w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 0,5 godzin w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 14 mg bezbarwnego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,25 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,1-2,9 (bm, 6 H), 2,76 (bm, 1H), 2,37 (bs, 1H), 1,35 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C14H16F5NO+H: 310, zarejestrowane: 310.
Przykład 51: (R,S) 8-trifluorometylo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 4-trifluorometylofenetyloaminy otrzymano (R,S) 8-trifluorometylo-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7,55 (d, J=8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J=8 Hz, 1H), 3,55-3,50 (m, 1H) 3,43-3,23 (m, 7H), 3,13 (dd, J=16, 7 Hz, 1H), 3,0-2,91 (m, 2H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H14F3N+H: 230,19, zarejestrowane: 230,4.
Przykład 52: (R,S) 8-bromo-1-metoksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór 8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepiny (0,075 g, 0,26 mmol) w dichlorometanie (2 ml) potraktowano BOC2O (0,062 g, 0,29 mmol), i mieszano przez noc w 20°C. Produkt zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (33% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,034 g czystego oleju. MS obliczone dla Ci7H24BrNO4+H: 386, zarejestrowane: 386. BOC-zabezpieczony związek pośredni rozpuszczono w dimetyloformamidzie (1 ml), potraktowano kolejno nadmiarem NAH i nadmiarem jodometanu, a następnie mieszano przez 1 godzinę w 20°C. Mieszaninę reakcyjną roztworzono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,019 g czystego oleju. MS obliczone dla CisH26BrNO4+H: 400, zarejestrowane: 400. N-BOC zabezpieczony eter metylowy potraktowano wówczas 4M HCI w dioksanie (1 ml) i mieszano
PL 231 405 Β1 przez 2 godziny w 20°C. Po odparowaniu uzyskano 0,009 g pożądanego produktu w postaci czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDsOD) d 7,30 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (s, 3H) 3,5-3,1 (m, 9H). MS obliczone dla Ci3HisBrNO2+H: 300, zarejestrowane: 300.
Przykład 53: (R,S) 8-chloro-1-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-krotyl N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloaminy (6,2 g, 15,8 mmol) w dimetyloformamidzie (350 ml) potraktowano kolejno K2CO3 (15,8 g, 114 mmol) i bromek krotylu (6,0 g, 44 mmol), mieszaninę mieszano w 60°C przez 16 godzin a następnie ochłodzono do 20°C. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (350 ml), przemyto wodą (3 x 300 ml), osuszono Na2O4 i zatężono. Szybka chromatografia (5-15% EtOAc w heksanie) dała 2,5 g czystego oleju. MS obliczone dla C14H14CIF3INO+H: 432, zarejestrowane: 432.
N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-etylo-2,3, 4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepina
Roztwór N-krotylu N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloaminy (2,5 g, 5,8 mmol) w dimetyloformamidzie (250 ml) potraktowano KOAc (1,07 g, 10,9 mmol), n-Bn2Et2NBr (1,33 g, 5,84 mmol), Pd(OAc)2 (0,063 g, 0,28 mmol) i mieszano przez noc w 77°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, przesączono, rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml), połączone fazy organiczne przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (2-20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,339 g czystego oleju. Produkt, który jak założono stanowił mieszaninę izomerów ze względu na położenie wiązania podwójnego, rozpuszczono w metanolu (50 ml) i potraktowano Et3N (0,2 ml), 10% Pd/C (0,10 g) i mieszano przez 16 godzin pod ciśnieniem wodoru 100 atmosfer. Wytworzoną mieszaninę przesączono, zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (5% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,20 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C14H15CIF3NO+H: 306, zarejestrowane: 306.
8-chloro-1-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepiny (63 mg, 0,207 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 3,5 godziny w 60°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 35 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7,2 (m, 3H), 3,33,0 (m, 7H), 1,9-1,6 (m, 2H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H16CIN+H: 210, zarejestrowane: 210.
Przykład 54: (R,S) 8-chloro-7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepiny (2,5 g, 8,5 mmol) w 1,2-dichloroetanie (15 ml) potraktowano Selectfluorem (3,9 g, 11 mmol), kwasem trifluorometanosulfonowym (8 ml, 90 mmol) i mieszano przez 60 godzin w 75°C. Wytworzoną mieszaninę wylano do wody (200 ml), ekstrahowano EtOAc (200 ml), fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym NaHCO3 (2 x 100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (6% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 1,6 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C13H12CIF4NO+H: 310, zarejestrowane: 310.
8-chloro-7-fluoro- 1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro- 7/7-3-benzazepiny (160 mg, 0,22 mmol) w metanolu (3 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez
PL 231 405 Β1
3,5 godziny w 25°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SC>4 i zatężono z wytworzeniem 93 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCh) d 7,11 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 3H), 2,95-2,80 (m, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,38 (bm, 1H), 1,31 (m, 3H). MS obliczone dla C11H13CIFN+H: 214, zarejestrowane: 214.
Przykład 55. Rozdzielanie enancjomerów wybranych związki według wynalazku
Następujące związki, w tym 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepinę otrzymaną w Przykładzie 26 rozdzielono na ich odpowiednie enancjomery z wykorzystaniem układu HPLC Varian ProStar na chiralnej kolumnie ChiralcelOD o wymiarach 20 mm x 250 mm, przemywając 0,2% dietyloaminą w różnych stężeniach izopropanolu (IPA) w heksanie, patrz Tabela 1 poniżej, w niektórych przypadkach, rozdzielanie prowadzono na związku pośrednim trifluoroacetamidzie z zabezpieczonymi grupami aminowymi.
Tabela 1
Przykład Enancjomer Czas retencji dla wolnej aminy(in) Czas retencji dla trifluoroacetamidu Warunki
1 1 21,9 5% IPA w heksanie
2 24,5 10 ml/min
2 1 42 5% IPA w heksanie
2 47 9 ml/min
3 1 20,8 5% IPA w heksanie
2 24,2 10 ml/min
19 1 34,9 1% IPA w heksanie
2 39,5 9 ml/min
26 1 23,81 5% IPA w heksanie
2 29,2 2 7 ml/min
37 1 23,8 3 5% IPA w heksanie
2 29,2 4 7 ml/min
51 1 18,6 s 1% IPA w heksanie
2 21,4 6 9 ml/min
53 1 13,7 7 5% IPA w heksanie
2 20,2* 10 ml/min
1 Oddzielony enancjomertrifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 1 związku 26.
2 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 2 związku 26.
3 Oddzielony enancjomertrifluoroacetamidu poddano hydrolizie a następnie N-metylowaniu z wytworzeniem Enancjomeru 1 związku 37.
4 Oddzielony enancjomertrifluoroacetamidu poddano hydrolizie a następnie N-metylowaniu z wytworzeniem Enancjomeru 2 związku 37.
5 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 1 związku 51.
6 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 2 związku 51.
7 Oddzielony enancjomertrifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 1 związku 53.
8 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 2 związku 53.
PL 231 405 Β1
Przykład 56. Test wewnątrzkomórkowego nagromadzenia IP3
Komórki HEK293 poddano transfekcji w 15 cm sterylnych naczyniach z lub bez (kontrola) 16 μg ludzkiego cDNA 5-HT2C receptora stosują 25 μΙ lipofektaminy. Następnie komórki inkubowano przez 3-4 godziny w 37°C/5% CO2, a kolejno pożywkę transfekcyjną usunięto i zastąpiono 100 μΙ DMEM. Komórki naniesiono na 100 cm sterylne naczynia. Następnego dnia komórki przeniesiono na 96-studzienkową płytkę mikrotitracyjną PDL w ilości 55K/0,2 ml. Sześć godzin później, pożywkę zastąpiono [3H]inozytolem (0,25 μCi/studzienkę) w wolnym od inozytolu DMEM i płytki inkubowano w 37°C/5% CO2 przez noc. Następnego dnia, studzienki aspirowano i do właściwych studzienek dodano 200 μΙ DMEM zawierającego badany związek, 10 μΜ pargiliny, i 10 mM LiCI. Następnie płytki inkubowano w 37°C/5% CO2 przez trzy godziny, po czym je aspirowano i do każdej studzienki dodano świeżego zimnego lodu stanowiącego zamarznięty roztwór (1M KOH, 19 mM Na-boran, 3,8 mM EDTA). Płytki utrzymywano w lodzie przez 5-10 min i studzienki zobojętniono dodatkiem 200 μΙ świeżego zimnego lodu stanowiącego zamrożony roztwór zobojętniający (7,5% HCI). Płytki zamrożono aż do momentu, gdy pożądana stała się dalsza obróbka. Wówczas lizat przeniesiono do 1,5 ml probówek Eppendorfa i do każdej probówki dodano 1 ml układu chloroform/metanol (1:2). Roztwór wirowano przez 15 sekund i fazę wierzchnią naniesiono na żywicę anionowymienną Biorad AG1-X8™ (100-200 mesh). Najpierw, żywicę przemyto wodą w ilości 1:1,25 waga/objętość i 0,9 ml fazy wierzchniej naniesiono na kolumnę. Wówczas, kolumnę przemyto 10 ml 5 mM m/o-inozytolu i 10 ml 5 mM Na-boran/60 mM Na-mrówczan. Trójfosforan inozytolu eluowano do fiolek scyntylacyjnych zawierających 10 ml mieszanki scyntylacyjnej z 2 ml 0,1 M kwasu mrówkowego/1M mrówczanu amonu. Kolumny zregenerowano przez przemycie 10 ml układu 0,1 M kwas mrówkowy/3M mrówczan amonowy i dwukrotnie przemycie dd H2O i przechowywano w 4°C w wodzie.
Aktywności biologiczne w teście nagromadzania IP dla kilku reprezentatywnych agonistów receptora 5-HT2C, w tym dla 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-7/7-3-benzazepiny otrzymanej w Przykładzie 26 pokazano w Tabeli 2 zamieszczonej poniżej:
Tabela 2
Związek (Przykład Numer:) 5-HTiC (ICS0) * Test nagromadzania IP (nM)
1 4,2
2 4,5
3 1, 4
4 2,1
5 12,1
12 6,3
19 18
26 5, 8
32 2,1
* Przedstawione wartości są wartościami średnimi z co najmniej dwóch prób.
Większość tych związków z Przykładów przetestowano co najmniej raz, i stwierdzono, że wykazują aktywność w teście nagromadzania IP w zakresie między ~ 1,4 nM i ~ 5 μΜ.
Przykład 57 Hamowanie ilości przyjmowanego pokarmu u szczurów pozbawionych pożywienia
Samce szczurów Sprague-Dawley (250-350 g) pozbawiono pożywienia przez noc przed przystąpieniem do badania. Przed pozbawieniem pożywienia, zwierzęta odważono i podzielono na grupy
PL 231 405 B1 badawcze tak, aby zbalansowć grupy w oparciu o ich masę ciała. W dniu badania, zwierzęta umieszczono w indywidualnych klatkach (bez podściółki) o 9:00 rano bez dostępu do wody. O 10:00 rano, zwierzętom podano agonistów receptora 5-HT2C, w tym dla 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę (pozajelitowo, dootrzewnowo, lub podskórnie) a następnie podano zważoną uprzednio ilość jedzenia w naczyniu albo 60 min (pozajelitowe podawanie leku) lub w 30 min (dootrzewnowe lub podskórne podawanie leku) po podaniu leku. Następnie, określono spożycie pokarmu po upływie różnych czasów poprzez ważenie miski z pokarmem w 1,2, 4 i 6 godzin po podaniu pożywienia. Tak więc, spożycie pokarmu mieszano w 2, 3, 5 i 7 godzin po podaniu leku lub drogą pozajelitową, i w 1,5, 2,5, 4,5, i 6,5 godziny po podaniu leku dootrzewnowo lub podskórnie.
Figury 1A-G ilustrują wpływ siedmiu różnych agonistów receptora 5-HT2C, w tym 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny na ilość przyjmowanego pokarmu przez szczury pozbawione pokarmu. Wszystkie związki zmniejszają ilość przyjmowanego pokarmu zależnie od stosowanej dawki. Wpływ też zasadniczo był najbardziej widoczny w jedną godzinę po podaniu pożywienia. Niektóre związki (Figury 1A, 1C i 1E) zachowywały wpływ zmniejszający ilość przyjmowanego pokarmu w odniesieniu do grupy kontrolnej przyjmującej nośnik nawet w 6 godzin po podaniu pokarmu. Wykazano także, że agoniści receptora 5-HT2C, w tym 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina zachowują swoją skuteczność niezależnie od drogi podawania włącznie z podawaniem pozajelitowym.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej obejmujący łączenie 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką.
2. Sposób według zastrz. 1 obejmujący jednorodne zmieszanie 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z ciekłym lub bardzo rozdrobnionym stałym nośnikiem lub oboma.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina jest (R) - 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiną.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina jest (S) - 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiną.
PL396873A 2002-04-12 2003-04-11 Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej 8-chloro-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepiny PL231405B1 (pl)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37205802P 2002-04-12 2002-04-12
US60/372,058 2002-04-12
US40549502P 2002-08-23 2002-08-23
US60/405,495 2002-08-23
US43460702P 2002-12-18 2002-12-18
US60/434,607 2002-12-18
US10/410,991 US6953787B2 (en) 2002-04-12 2003-04-10 5HT2C receptor modulators
US10/410,991 2003-04-10
PCT/US2003/011076 WO2003086306A2 (en) 2002-04-12 2003-04-11 5ht2c receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL396873A1 PL396873A1 (pl) 2012-01-30
PL231405B1 true PL231405B1 (pl) 2019-02-28

Family

ID=29255581

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL396873A PL231405B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej 8-chloro-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepiny
PL373464A PL211314B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Pochodna benzazepiny, jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji
PL391779A PL219017B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Pochodna benzazepiny, zawierająca ją kompozycja oraz jej zastosowanie
PL391780A PL211333B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Hydrat lub solwat hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny, jego zastosowanie, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373464A PL211314B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Pochodna benzazepiny, jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji
PL391779A PL219017B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Pochodna benzazepiny, zawierająca ją kompozycja oraz jej zastosowanie
PL391780A PL211333B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Hydrat lub solwat hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny, jego zastosowanie, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji

Country Status (29)

Country Link
US (11) US6953787B2 (pl)
EP (4) EP2363394A1 (pl)
JP (5) JP4155926B2 (pl)
KR (3) KR100908167B1 (pl)
CN (5) CN101486677B (pl)
AT (1) ATE294781T1 (pl)
AU (1) AU2003221866B2 (pl)
BR (2) BR122017023795B8 (pl)
CA (1) CA2481723C (pl)
CR (2) CR7503A (pl)
DE (1) DE60300610T2 (pl)
DK (1) DK1411881T3 (pl)
ES (2) ES2242165T3 (pl)
GE (1) GEP20074197B (pl)
HK (1) HK1064095A1 (pl)
IL (1) IL164162A0 (pl)
IS (1) IS2134B (pl)
MX (1) MXPA04009965A (pl)
MY (1) MY141476A (pl)
NO (1) NO323528B1 (pl)
NZ (1) NZ535381A (pl)
PL (4) PL231405B1 (pl)
PT (1) PT1411881E (pl)
RU (1) RU2317982C2 (pl)
SI (1) SI1411881T1 (pl)
TW (1) TWI252105B (pl)
UA (1) UA77788C2 (pl)
WO (1) WO2003086306A2 (pl)
ZA (1) ZA200408506B (pl)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8478824B2 (en) * 2002-02-05 2013-07-02 Portauthority Technologies Inc. Apparatus and method for controlling unauthorized dissemination of electronic mail
SE0200968D0 (sv) * 2002-03-26 2002-03-26 Lars Baltzer Novel polypeptide scaffolds and use thereof
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
CA2509413C (en) 2002-12-20 2012-05-01 Glaxo Group Limited Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders
EP2332919A3 (en) * 2003-06-17 2011-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing 3-benzazepines
CN1805938B (zh) * 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
TW200510324A (en) * 2003-08-11 2005-03-16 Lilly Co Eli 6-(2,2,2-trifluoroethylamino)-7-chiloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine as a 5-ht2c receptor agonist
US20070275949A1 (en) * 2003-10-22 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2C Receptor Associated Diseases
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
CA2543287A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
DK1720836T3 (da) 2004-02-25 2014-05-05 Lilly Co Eli 6-substituerede 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo [d]azepiner som 5-ht2c-receptoragonister
EP2400300A1 (en) 2004-08-25 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence
ATE507832T1 (de) * 2004-09-03 2011-05-15 Athersys Inc Trizyklische heteroaryl-piperazine, pyrrolidine und azetidine als serotonin-rezeptor-modulatoren
US7528175B2 (en) * 2004-10-08 2009-05-05 Inverseon, Inc. Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists
WO2006044762A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-d]azepine derivatives useful for the treatment of diseases associated with the 5-ht2c receptor
WO2006065686A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
DK1838677T3 (da) 2004-12-21 2010-01-11 Arena Pharm Inc Krystallinske former af (R)-8-chlor-1.methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid
CN102627607A (zh) * 2004-12-23 2012-08-08 艾尼纳制药公司 5HT2c受体调节剂组合物和使用方法
AU2012201515B2 (en) * 2004-12-23 2015-01-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use
EP1869000A1 (en) * 2005-03-31 2007-12-26 Pfizer Products Incorporated Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
US20090203750A1 (en) * 2005-08-24 2009-08-13 Alan Kozikowski 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents
WO2007028132A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Eli Lilly And Company 6-N-LINKED HETEROCYCLE-SUBSTITUTED 2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-BENZO[d]AZEPINES AS 5-HT2C RECEPTOR AGONISTS
JP5237810B2 (ja) * 2005-09-01 2013-07-17 イーライ リリー アンド カンパニー ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
AU2006287202B2 (en) 2005-09-01 2013-01-24 Eli Lilly And Company 6-arylalkylamino- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2c receptor agonists
PT1924560E (pt) * 2005-09-01 2009-10-23 Lilly Co Eli 2,3,4,5-tetra-hidro-1h-benzo[d]azepinas como agonistas de receptores 5-ht2c
DE102006009004A1 (de) * 2006-02-23 2007-09-06 Sustech Gmbh & Co. Kg Multifunktionelle sternförmige Präpolymere, deren Herstellung und Verwendung
CA2646044A1 (en) 2006-04-03 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
EP2727585A1 (en) 2006-05-16 2014-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited In-vivo screening method
WO2007140213A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
US20070293475A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-20 Alcon Manufacturing Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
WO2008010073A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of (7s)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine
WO2008070111A2 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
CL2007003580A1 (es) * 2006-12-11 2009-03-27 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de piridazina, antagonistas de mch; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; procedimiento de preparacion; y uso del compuesto en el tratamiento de trastornos metabolicos y/o trastornos alimentarios como obesidad, bulimia, anorexia, hiperfagia, diabetes.
WO2009051747A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lorcaserin
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
EP2288585A1 (en) * 2008-03-04 2011-03-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
RU2474575C2 (ru) 2008-03-26 2013-02-10 Дайити Санкио Компани, Лимитед Новое производное тетрагидроизохинолина, фармацевтическая композиция на его основе, применение его и способ лечения и/или предотвращения заболевания
EP2246331A1 (en) * 2009-04-24 2010-11-03 Westfälische Wilhelms-Universität Münster NR2B-selective NMDA-receptor antagonists
WO2010148207A2 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
AU2011212930B2 (en) 2010-02-04 2016-02-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Highly selective 5-HT(2C) receptor agonists having antagonist activity at the 5-HT(2B) receptor
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
US20130012432A1 (en) 2010-02-26 2013-01-10 Novo Nordisk A/S Peptides for Treatment of Obesity
US20110269744A1 (en) * 2010-03-12 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Benzazepine Compound
EP2552950A1 (en) 2010-03-26 2013-02-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
US9365521B2 (en) 2010-09-01 2016-06-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-HT2C agonists
SG10201506874UA (en) * 2010-09-01 2015-10-29 Arena Pharm Inc Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
WO2012030953A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
EP2611781A1 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fast-dissolve dosage forms of 5-ht2c agonists
KR20180094131A (ko) 2010-09-01 2018-08-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신장 손상을 갖는 개체에 대한 로카세린의 투여
JP2013539470A (ja) 2010-09-01 2013-10-24 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ロルカセリンと光学活性な酸との塩
JP2014510739A (ja) 2011-03-28 2014-05-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
EP2758426B1 (en) 2011-09-23 2019-08-07 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
CN102895233B (zh) * 2012-09-04 2015-06-24 苏州大学 苯并氮杂卓类化合物在制备预防或治疗癫痫的药物中的应用
MX2015004532A (es) 2012-10-09 2016-01-20 Arena Pharm Inc Metodo de control del peso.
WO2014060575A2 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Medichem S.A. Process for the enantioselective synthesis of a tetrahydrobenzazepine compound
AU2014255608B2 (en) 2013-04-18 2018-01-25 Novo Nordisk A/S Stable, protracted GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
CN105431415A (zh) 2013-05-20 2016-03-23 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过烯烃的弗瑞德-克来福特烷基化进行的8-氯-3-苯并[d]氮杂*的新合成方法
CN105517994A (zh) 2013-06-21 2016-04-20 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过α-取代的苯乙烯类的不对称还原制备手性1-甲基-2，3，4，5-1H-苯并二氮杂*类
WO2015007897A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 Lek Pharmaceuticals D.D. Method of racemisation of undesired enantiomers
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
EP2868656A1 (en) 2013-11-05 2015-05-06 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized amorphous lorcaserin hydrochloride
WO2015096119A1 (zh) * 2013-12-27 2015-07-02 杭州普晒医药科技有限公司 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
US9981912B2 (en) 2014-04-21 2018-05-29 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP3151852A1 (en) 2014-06-04 2017-04-12 Novo Nordisk A/S Glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
TW201618787A (zh) 2014-10-30 2016-06-01 艾尼納製藥公司 組合物及方法
EP3250549B1 (en) 2015-01-29 2021-06-23 The Board of Trustees of the University of Illinois Cyclopropylmethanamines as selective 5-ht(2c) receptor agonists
MA42527A (fr) * 2015-07-31 2021-04-07 Arena Pharm Inc Agonistes de récepteur 5-ht2c et compositions et procédés d'utilisation
DE102015117882A1 (de) * 2015-10-21 2017-04-27 Mehrdad Ghashghaeinia Pharmazeutische Zusammensetzung
EP3210975A1 (en) 2016-02-24 2017-08-30 Enantia, S.L. Cocrystals of lorcaserin
JP6725838B2 (ja) * 2016-09-16 2020-07-22 富士通クライアントコンピューティング株式会社 ヒンジ、スタンド装置、及び、電子機器
WO2018167194A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor
WO2018170179A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE
US20210221867A1 (en) 2018-05-15 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
KR20190132711A (ko) 2018-05-21 2019-11-29 주식회사 다림바이오텍 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20190133482A (ko) 2018-05-23 2019-12-03 동국제약 주식회사 흰강낭콩 및 아위버섯 추출물을 함유하는 항비만 또는 체지방 감소용 조성물
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
US11485734B2 (en) 2018-10-02 2022-11-01 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2C (5-HT2C)
WO2021168274A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
CN116209678A (zh) 2020-07-01 2023-06-02 安尔士制药公司 抗asgr1抗体缀合物及其用途

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US405495A (en) 1889-06-18 Picker-staff connection for looms
US372058A (en) 1887-10-25 William m
US434607A (en) 1890-08-19 Barrel-washing machine
CH498122A (de) 1968-02-09 1970-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates
CH481110A (de) * 1967-02-17 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen
CH500194A (de) 1968-02-15 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten
US4233217A (en) * 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
GB1268243A (en) 1968-03-11 1972-03-22 Wallace & Tiernan Inc 0,2,4,5,-tetrahydro-3h,3-benzazepines
FR7736M (pl) 1968-09-02 1970-03-09
US3592523A (en) * 1969-05-19 1971-07-13 Ncr Co Angle multiplier apparatus
US3716639A (en) * 1970-03-11 1973-02-13 Ciba Geigy Corp Anorexigenic tetrahydrobenzazepines
US3795683A (en) * 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
LU65954A1 (pl) * 1972-08-25 1974-03-07
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
US4111957A (en) 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4108989A (en) * 1977-04-01 1978-08-22 Smithkline Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones
CA1090797A (en) 1978-06-20 1980-12-02 Kenneth G. Holden Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds
AU515236B2 (en) 1978-06-26 1981-03-26 Smithkline Corporation Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives
ZA792785B (en) 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
EP0161350A1 (en) 1981-11-27 1985-11-21 Smithkline Beckman Corporation Process for preparing benzazepines
FR2525603A1 (fr) 1982-04-27 1983-10-28 Adir Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4988690A (en) 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
US4541954A (en) 1984-09-05 1985-09-17 Smithkline Beckman Corporation Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US4762845A (en) * 1986-05-21 1988-08-09 Abbott Laboratories 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids
EP0285287A3 (en) 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
ZA882080B (en) * 1987-03-27 1989-04-26 Schering Corp Substituted benzazepines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5247080A (en) * 1987-03-27 1993-09-21 Schering Corporation Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds
US5015639A (en) * 1987-03-27 1991-05-14 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU1700688A (en) 1987-04-09 1988-11-04 Smithkline Beckman Corporation Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines
US5105639A (en) * 1989-02-23 1992-04-21 Spiro America Inc. Apparatus for forming spiral pipe
US5422355A (en) 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
US5178786A (en) 1989-08-04 1993-01-12 The Lubrizol Corporation Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same
WO1991019698A1 (en) 1990-06-15 1991-12-26 Schering Corporation 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloalkenyl substitued benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
US5275915A (en) 1991-06-05 1994-01-04 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Developer for light-sensitive material
JPH06508352A (ja) 1991-06-21 1994-09-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 門脈圧亢進症および片頭痛の治療用のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体の使用
EP0558824A1 (en) 1992-02-04 1993-09-08 Duphar International Research B.V Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof
JPH05339263A (ja) 1992-06-08 1993-12-21 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPH06298746A (ja) 1993-04-19 1994-10-25 Showa Denko Kk 環状イミド酸エステルの製造法
ZA944513B (en) 1993-06-23 1996-01-16 Cambridge Neuroscience Inc Sigma receptor ligands
US5387685A (en) 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
GB9322976D0 (en) * 1993-11-08 1994-01-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4419246A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419315A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419247A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4427838A1 (de) 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH08134048A (ja) 1994-11-08 1996-05-28 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類の製造法
GB9508622D0 (en) 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
US5958543A (en) 1995-07-07 1999-09-28 Stor Media,Inc. Micro-texturing for sputtered, thin film magnetic media disks utilizing titanium sputtered in the presence of hydrogen to form micro-texturing
JPH0930960A (ja) 1995-07-18 1997-02-04 Takasago Internatl Corp 真菌感染症治療剤
JPH0987258A (ja) 1995-09-28 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類、その製造方法およびそれを用いる不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
US5892116A (en) 1996-01-03 1999-04-06 Georgetown University Gelators
US5925651A (en) 1996-04-03 1999-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5691362A (en) * 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
WO1998006701A1 (en) 1996-08-15 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EP0973778A1 (en) 1997-03-07 2000-01-26 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO 3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE
AUPP020297A0 (en) 1997-11-05 1997-11-27 University Of Melbourne, The A novel receptor, and compounds which bind thereto
EP0987235B1 (en) 1998-08-25 2003-03-12 MERCK PATENT GmbH Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
ATE254614T1 (de) 1999-08-06 2003-12-15 Hoffmann La Roche Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor-antagonisten
DE10003708A1 (de) 2000-01-28 2001-08-02 Solvent Innovation Gmbh Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form
DE60132235T2 (de) 2000-11-14 2009-05-07 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Tetrahydrobenzazepin-derivate zur verwendung als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel)
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
WO2002074746A1 (fr) 2001-03-16 2002-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzazepine
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
AU2002356525A1 (en) 2001-09-24 2003-04-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted amines for the treatment of neurological disorders
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
WO2003077847A2 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Substituted amides
US6953787B2 (en) * 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN1805938B (zh) 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
EP2332919A3 (en) 2003-06-17 2011-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing 3-benzazepines
US20070275949A1 (en) 2003-10-22 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2C Receptor Associated Diseases
WO2005042491A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2006013209A2 (en) 2004-08-02 2006-02-09 Genmedica Therapeutics Sl Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidases and uses thereof
WO2006043710A1 (ja) 2004-10-19 2006-04-27 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
DK1838677T3 (da) 2004-12-21 2010-01-11 Arena Pharm Inc Krystallinske former af (R)-8-chlor-1.methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid
CN102627607A (zh) 2004-12-23 2012-08-08 艾尼纳制药公司 5HT2c受体调节剂组合物和使用方法
CA2646044A1 (en) 2006-04-03 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
JP4155926B2 (ja) 2008-09-24
RU2004133068A (ru) 2005-04-20
MY141476A (en) 2010-04-30
PL373464A1 (pl) 2005-09-05
HK1064095A1 (en) 2005-01-21
KR20090007651A (ko) 2009-01-19
CN100486967C (zh) 2009-05-13
US7514422B2 (en) 2009-04-07
KR20040099426A (ko) 2004-11-26
IS2134B (is) 2006-08-15
EP1411881B1 (en) 2005-05-04
EP2374796B1 (en) 2018-02-28
US20130012498A1 (en) 2013-01-10
ES2242165T3 (es) 2005-11-01
US7977329B2 (en) 2011-07-12
US20160024014A1 (en) 2016-01-28
JP2012006970A (ja) 2012-01-12
CA2481723C (en) 2008-02-19
IS7490A (is) 2004-10-06
AU2003221866A1 (en) 2003-10-27
US8575149B2 (en) 2013-11-05
JP5602116B2 (ja) 2014-10-08
JP4966929B2 (ja) 2012-07-04
US20070060568A1 (en) 2007-03-15
CN101486677B (zh) 2012-12-12
DK1411881T3 (da) 2005-08-29
NZ535381A (en) 2006-07-28
CN101486678A (zh) 2009-07-22
PT1411881E (pt) 2005-09-30
JP2009001584A (ja) 2009-01-08
JP2013018780A (ja) 2013-01-31
US20160250223A1 (en) 2016-09-01
CN101486678B (zh) 2015-09-09
CN101485664A (zh) 2009-07-22
RU2317982C2 (ru) 2008-02-27
WO2003086306A2 (en) 2003-10-23
NO20044928L (no) 2004-12-13
DE60300610T2 (de) 2006-06-14
DE60300610D1 (de) 2005-06-09
MXPA04009965A (es) 2005-09-30
CN101486679A (zh) 2009-07-22
WO2003086306A3 (en) 2004-02-19
KR20080009340A (ko) 2008-01-28
EP2374796A1 (en) 2011-10-12
CR10393A (es) 2008-11-11
US8546379B2 (en) 2013-10-01
US8993750B2 (en) 2015-03-31
US20150045552A1 (en) 2015-02-12
BR0309303A (pt) 2005-04-26
KR100908167B1 (ko) 2009-07-16
EP1411881B9 (en) 2006-11-15
EP2363394A1 (en) 2011-09-07
US20030225057A1 (en) 2003-12-04
US20120135982A1 (en) 2012-05-31
US20120252788A1 (en) 2012-10-04
US20130012495A1 (en) 2013-01-10
PL211333B1 (pl) 2012-05-31
PL211314B1 (pl) 2012-05-31
SI1411881T1 (en) 2005-10-31
ATE294781T1 (de) 2005-05-15
CA2481723A1 (en) 2003-10-23
CN1646493A (zh) 2005-07-27
PL396873A1 (pl) 2012-01-30
BR122017023795B1 (pt) 2020-11-24
JP2005527579A (ja) 2005-09-15
US8207158B2 (en) 2012-06-26
TWI252105B (en) 2006-04-01
PL219017B1 (pl) 2015-02-27
US8846906B2 (en) 2014-09-30
CN101486677A (zh) 2009-07-22
EP1411881A4 (en) 2004-07-07
NO323528B1 (no) 2007-06-04
UA77788C2 (en) 2007-01-15
GEP20074197B (en) 2007-09-10
US8273734B1 (en) 2012-09-25
JP4191741B2 (ja) 2008-12-03
US20050020573A1 (en) 2005-01-27
EP1411881A2 (en) 2004-04-28
US20130217676A1 (en) 2013-08-22
US6953787B2 (en) 2005-10-11
AU2003221866B2 (en) 2008-07-10
BRPI0309303B8 (pt) 2021-05-25
KR100908166B1 (ko) 2009-07-16
KR100812925B1 (ko) 2008-03-11
EP1557409A1 (en) 2005-07-27
ZA200408506B (en) 2006-06-28
JP2006143751A (ja) 2006-06-08
ES2670568T3 (es) 2018-05-31
WO2003086306B1 (en) 2004-03-25
BRPI0309303B1 (pt) 2018-05-29
IL164162A0 (en) 2005-12-18
CR7503A (es) 2005-04-27
TW200400037A (en) 2004-01-01
BR122017023795B8 (pt) 2021-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL231405B1 (pl) Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej 8-chloro-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepiny
Smith et al. 5HT2C receptor modulators