MXPA04009965A - Moduladores del receptor 5ht2c. - Google Patents

Moduladores del receptor 5ht2c.

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MXPA04009965A
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de (Formula I); los cuales actuan como moduladores del receptor 5HT2C. Estos compuestos son utiles en las composiciones farmaceuticas cuyo uso incluye el tratamiento de la obesidad.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR 5HT2C CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que actúan como moduladores de los receptores 5HT2C a las composiciones incluyendo los compuestos, y a los métodos para la utilización de estos compuestos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La obesidad es un trastorno que amenaza la vida en el cual existe un aumento en el riesgo de morbilidad y mortalidad que surge de enfermedades concomitantes como la diabetes tipo II, hipertensión, derrame cerebral, cáncer y enfermedad de la vesícula biliar. La obesidad es hoy en día un tema importante del cuidado de la salud en el mundo occidental y lo es cada vez más en algunos países del tercer mundo. El aumento en el número de personas obesas se debe en gran parte a una mayor preferencia por alimentos con alto contenido de grasa, aunque también, y esto puede ser un factor más importante, a la disminución de la actividad en la vida de la mayoría de las personas. En los últimos 10 años ha habido un aumento del 30% en la incidencia de obesidad en los Estados Unidos, y ahora cerca del 30% de la población de los Estados Unidos se considera obesa. El hecho de que alguien sea clasificado como con sobrepeso u obeso, se determina generalmente basándose en su REF. : 158923 índice de masa corporal. (IMC), el cual se calcula dividiendo el peso del cuerpo (kg) entre la estatura al cuadrado (m2) . De este modo, las unidades del IMC son kg/m2 y es posible calcular el intervalo del IMC asociado con la mortalidad mínima en cada década de la vida. El sobrepeso se define como un IMC en el intervalo de 25-30 kg/m2, y la obesidad como un IMC mayor a 30 kg/m2 (ver TABLA a continuación) . CLASIFICACIÓN DE PESO POR ÍNDICE DE MASA CORPORAL (IMC) A medida que aumenta el IMC, aumenta el riesgo de muerte por una variedad de causas independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes relacionadas con la obesidad ~ son las enfermedades cardiovasculares (principalmente la hipertensión) , la diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), las enfermedades de la vesícula biliar (principalmente cáncer) y enfermedades de reproducción. Los estudios han demostrado que incluso una modesta reducción en el peso corporal puede corresponder a una reducción significativa en el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiaca coronaria. Sin embargo, hay problemas con la definición del IMC ya que no toma en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en relación con la grasa (tejido adiposo) . Para dar razón de esto, la obesidad también puede definirse sobre la base del contenido de grasa corporal: mayor al 25% en hombres y al 30% en mujeres. La obesidad también aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. La insuficiencia coronaria, las enfermedades ateromatosas y la insuficiencia cardiaca se encuentran al frente de las complicaciones cardiovasculares provocadas por la obesidad. Se estima que si toda la población tuviera un peso ideal, el riesgo de sufrir una insuficiencia coronaria disminuiría 25% y el riesgo de sufrir insuficiencia cardiaca y accidentes cerebro vasculares disminuiría 35%. La incidencia de enfermedades coronarias se duplica en personas menores de 50 años de edad con 30% de sobrepeso. El paciente con diabetes enfrenta una reducción del 30% en sus expectativas de vida. Después de los 45 años de edad, las personas con diabetes tienen cerca de tres veces más probabilidades de contraer una enfermedad cardiaca significativa que las personas sin diabetes, y hasta cinco veces más de sufrir un derrame cerebral. Estos descubrimientos remarcan las interrelaciones entre los factores de riesgo de desarrollar diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) y la enfermedad coronaria, y el valor potencial de un enfoque integrado para la prevención de estas enfermedades basándose en la prevención de la obesidad (Perry, I.J., et al, BMJ 310, 560-564 (1995)). La diabetes también ha sido implicada en el desarrollo de enfermedades renales, enfermedades de la vista y problemas del sistema nervioso. La enfermedad del riñon, también llamada nefropatia, se presenta cuando el "mecanismo de filtro" del riñon se daña y la proteina se filtra a la orina en cantidades excesivas haciendo fallar finalmente al riñon. La diabetes es también una causa principal de daños a la retina en la parte posterior del ojo y aumenta el riesgo de desarrollar cataratas y glaucoma. Por último, la diabetes se asocia con los daños al sistema nervioso, especialmente en las piernas y los pies, lo cual interfiere con la capacidad de sentir dolor y contribuye a contraer graves infecciones. En conjunto, las complicaciones por diabetes son una de las principales causas de muerte en el país .
La primera linea de tratamiento es ofrecer a los pacientes consejos para mejorar la dieta y el estilo de vida, como reducir el contenido de grasa en sus dietas y aumentar la actividad física. Sin embargo, muchos pacientes encuentran esto difícil de realizar y necesitan ayuda adicional de terapia con medicamentos para mantener los resultados de estos esfuerzos. La mayoría de los productos comercializados actualmente ha fracasado como tratamiento para la obesidad debido a una falta de eficiencia o perfiles inaceptables de efectos secundarios. El medicamento más exitoso hasta ahora ha sido de acción indirecta 5-hidroxitriptamina (5-HT) d-fenfluramina agonista (Redux™) , pero los informes de defectos en las válvulas cardiacas hasta en un tercio de los pacientes condujeron a su retiro por la FDA en 1998. Además, se han lanzado recientemente en los Estados Unidos y Europa dos nuevos medicamentos: Orlistat (Xenical™) , un medicamento que evita la absorción de grasa por la inhibición de lipasa pancreática, y Sibutramina (Reductil™) , un inhibidor de recaptación de la 5-HT/noradrenalina . Sin embargo, los efectos secundarios relacionados con estos productos pueden limitar su utilización a largo plazo. Se ha informado que el tratamiento con Xenical™ provoca malestares gastrointestinales en ciertos pacientes, mientras que la Sibutramina ha sido relacionada con un aumento de la presión arterial en -algunos pacientes. La neurotransmisión de la serotonina (5-HT) tiene un papel importante en numerosos procesos fisiológicos en trastornos tanto de salud como psiquiátricos. La 5-HT ha sido implicada durante cierto tiempo en la regulación del comportamiento alimenticio. La 5-HT parece funcionar provocando una sensación de saciedad, por lo que se deja de comer más pronto y se consumen asi menos calorías. Se ha demostrado que una acción estimulante de la 5-HT sobre el receptor 5HT2c desempeña un papel importante en el control del consumo de alimentos y el efecto contra la obesidad de la d-fenfluramina . Ya que el receptor 5-HT2c se manifiesta en alta densidad en el cerebro (notablemente en las estructuras límbicas, en las vías extrapiramidales, en el tálamo e hipotálamo, esto es, el núcleo paraventricular hipotalámico (PVN) y el núcleo dorso medial del hipotálamo (DMH), y predominantemente el plexo coroide) , y se manifiesta en baja densidad o se encuentra ausente en los tejidos periféricos, un receptor selectivo agonista 5-HT2C puede ser un agente más eficaz y seguro contra la obesidad. Además, los ratones transgénicos con 5-H 2C tienen sobrepeso con deterioro cognoscitivo y susceptibilidad a sufrir convulsiones. Se cree que el 5HT2c podría desempeñar un papel en el trastorno obsesivo-compulsivo, ciertas formas de depresión y la epilepsia. Por consiguiente, los agonistas pueden tener propiedades contra el pánico y propiedades útiles para el tratamiento de la disfunción sexual. En suma, el receptor 5HT2c es un receptor confirmado y bien aceptado dirigido al tratamiento de la obesidad y los trastornos psiquiátricos, y puede . otarse que existe una necesidad de agonistas selectivos 5HT2c que disminuyan con seguridad el consumo de alimentos y el peso corporal. La presente invención se relaciona con éstos, asi como a otros fines importantes. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención, en un aspecto, se relaciona con los compuestos representados por la Fórmula (I) : en donde : Ri es H o alquilo Ci-e R2 es alquilo Ci-8, alquilo -CH2-0-Ci-8, alquilo -C(=0)-0- Ci-8, alquilo -C(=0)-NH-Ci-8, o CH2OH; R2a es H o CH3; o R2 y R2a en conjunto forman -CH2-CH2-; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, perhalo alquilo, (de preferencia CF3) , CN, 0R5, SR5, NHR5, (Rs)2 arilo, o heteroarilo, en donde el arilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos átomos sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_8 , halógeno y alcoxi, y el heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos átomos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci-g; o R3 y R4 en conjunto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene un átomo de 0; cada R5 es independientemente alquilo Ci-S, alquenilo Ci-8 / arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo; y R5 es H o alquilo Ci-e o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato o hidrato del mismo siempre que: (A) si R2 es metilo y ¾ y R3 son ambos H, entonces R4 no es tiazol, tiazol sustituido o un derivado de tiazol: (B) si R6 no es H, entonces R3 y R4 no pueden ser H; (C) si Ri y R2 son metilo, y R4 es H, entonces R3 no puede ser NHR5 ó N(R5)2; (D) si Ri y R2 son metilo, y R4 es H, entonces R3 no puede ser imidazol, imidazol sustituido, o un derivado de imidazol; y (E) si R3 es OH, y Ri es metilo, entonces R2 no puede ser ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, ciclopropilmetilo, o ciclohexilo.
En algunas modalidades de los compuestos y métodos de la invención, cuando Ri, R ar 3 y F son H y R2 es metilo, entonces R4 no puede ser un átomo de cloro. En otras modalidades de los compuestos y métodos de la invención, cuando Ri, R2a, R3 y 6 son H y R2 es metilo, entonces R4 puede ser un átomo de cloro. En algunas modalidades alternas de los compuestos de la Fórmula (I), si R4 es 0R5, entonces R2 no puede ser alquilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), Ri es H. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , Ri es alquilo Ci_e. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , Ri es metilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), Ri es n-propilo . En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R2 es alquilo Ci-s. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R2 es metilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R2 es etilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R2 es isopropilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R2 y R2a en conjunto forman -CH2-CH2-. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R3 es halógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R3 es cloro. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R3 es bromo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R3 es yodo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R3 es perhaloalquilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R3 es CF3. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R3 es un anillo heteroarilo de 5 miembros contando con hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S. En algunas modalidades, R3 es un radical derivado del tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo o imidazolilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R4 es perhaloalquilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R4 es CF3. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R es -OR5. En algunas modalidades R5 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o alilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R5 es metilo o alilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R4 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci-8. En algunas modalidades, R4 es un radical derivado de tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo o imidazolilo, los cuales pueden ser opcionalmente mono- o disustituidos seleccionados de halógeno o metilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R4 es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_8, halógeno y alcoxi . En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R3 y R4 tomados en conjunto forman -0-CH=C (CH3) - . En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), 3 es halógeno y R4 es: -OR5 donde R5 es alquilo Ci-s . En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R3 es cloro y R4 es -OR5 donde R5 es alquilo Ci-8. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R3 es bromo y R4 es -OR5 donde R5 es alquilo Ci-8. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R3 es yodo y R4 es -OR5 donde R5 es alquilo Cx_ 8. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R3 es halógeno y R4 es metoxi. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R3 es halógeno y R4 es aliloxi . En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R3 es H y R4 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C1-8/ o R4 es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_8, halógeno y alcoxi . En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R3 es H y R4 es pirazol disustituido o fenilo de un sustituyente de halógeno. En algunas de estas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , los sustituyentes del pirazol son bromo y metilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R3 es OR5. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R3 es OR5 en donde R5 es alquilo Ci-ß. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R3 es OR5 en donde R5 es arilo. En algunas Ci-s alquilo de los compuestos de la Fórmula (I) , R3 es 0R5 en donde R5 es heteroarilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R3 es 0R5 en donde R5 es arilalquilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R3 es OR5 en donde R5 es arilmetilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R3 es 0R5 en donde R5 es heteroarilalquilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R3 es OR5 en donde R5 es heteroarilmetilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R3 es OR5 en donde R5 es perhaloalquilo . En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R3 es OR5 en donde R5 es alilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) : R2 es metilo, etilo, isopropilo o CH2OH; o R2 y R2a tomados en conjunto forman -CH2-CH2-; R3 es H, halógeno, o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci_8; R4 es H, alcoxi, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci-8, o fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-s, halógeno y alcoxi; o R3 y R4 tomados en conjunto forman -0-CH=C (CH3) -; y R6 es H o metilo; o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato o un hidrato del mismo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) : R2 es metilo, etilo, isopropilo o CH20H; o R2 y 2a tomados en conjunto forman -(¾-(¾-; R3 es cloro, bromo o yodo; R4 es alcoxi; y R6 es H o metilo; o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato o un hidrato del mismo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) : Ri es H; R2 es metilo; R3 es H, cloro, bromo o tiofeno; R4 es alcoxi, pirazol-3-ilo o fenilo en donde el pirazol contiene opcionalmente hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci_8, y el fenilo contiene opcionalmente un solo sustituyente de halógeno; y R6 es H; o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato o un hidrato del mismo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), el compuesto es un miembro del grupo que consta de: 8-bromo-7-hidroxi-l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidrc-lií-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-bromo-l-metil-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7-benciloxi-8-bromo-l-metil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-??-3-benzazepina; 8-bromo-7-etoxi-l-metil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-??-3-benzazepina; 8-bromo-7-isopropoxi-l-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; N-propil-8-bromo-7-metoxi-l-metil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7-hidroxi-8-yodo-l-metil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-yodo-l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina; 3,5-dimetil-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-l-oxa-7-aza-cicloheptaindeno; 7-aliloxi-8-cloro-l-metil-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7-metoxi-l-metil-8- (2-tienil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8-ciano-7-metoxi-l-metil-2,3, 4, 5-tetrahidro-líí-3-benzazepina; 8-bromo-l-ciclopropil-7-metoxi-2, 3,4, 5-tetrahidro-líi-3-benzazepina; 8-bromo-l-hidroximetil-7-metoxi-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lF-3-benzazepina; 8-bromo-l-isopropil-7-metoxi-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-li?-3-benzazepina; 8-bromo-7-hidroxi-l-isopropil-2 , 3, 4 , 5- tetrahidro-l#-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-bromo-l-isopropil 2,3,4, 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina; 8-bromo-7-metoxi-l, 4 dimetil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lif-3-benzazepina; 7-aliloxi-8 bromo-1, 4-dimetil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina; 7- (2 metil-2H-pirazol-3-il) -l-metil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7- ( 4-bromo-2-metil-2E-pirazol-3-il ) -1-metil 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lJí-3-benzazepina; 7- (3-clorofenil) -1 metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7- (2-clorofenil) l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina; 8-cloro-l hidroxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8-bromo-l-metil 2,3,4, 5-tetrahidro-li?-3-benzazepina; 8-fluoro-l-metil 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7-fluoro-l-metil 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lE-3-benzazepina/ 7, 8-dicloro-l-metil 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-l-metil 2, 3, , S-tetrahidro-l -S-benzazepina; l-metil-7 trifluorometoxi-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8-yodo l-metil-7-trifluorometoxi-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; N-propil-8-yodo-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4, 5 tetrahidro-lH-3-benzazepina; l-etil-8-yodo-7-metoxi-2 , 3,4,5 tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7- (3-metoxifenil) -1-metil 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7- (2, 6-difluorofenil) -1 metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7- (2-fluorofenil) 8-cloro-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l#-3-benzazepina; 7-(2 trifluorometilfenil) -l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-liY-3-benzazepina; 7- ( 3-trifluorometilfenil) -l-itietil-2, 3, 4 , 5 tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7- (4-trifluorometilfenil) -1-metil-2, 3, , 5-tetrahidro-lii-3-benzazepina; 8- ( 2-clorofenil ) - l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-líf-3-benzazepina; y 8-bromo-l-metoximetil-7-metoxi-2, 3,4, 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato del mismo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), el compuesto es un miembro del grupo que consta de: 8-bromo-7-metoxi-l-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina; 8-cloro-7-metoxi-l-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8-yodo-7-metoxi-l-metil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; N-metil-8-bromo-7-metoxi-l-metil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina; 8-bromo-l-etil-7-metoxi-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8-cloro-l-etil-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina; 8-yodo-l-etil-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina; 7-metoxi-l-metil-8-trifluorometil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lJí-3-benzazepina; y 7-metoxi-l-metil-8-pentafluoroetil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un hidrato del mismo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), el compuesto es un miembro del grupo que consta de: 8-cloro-l-metil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8-bromo-l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-líf-3-benzazepina; 8-yodo-l-metil-2, 3, , 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina; 8-trifluorometil-1-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8-trifluorometil-l-etil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8-cloro-l-etil-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-lif-3-benzazepina; 8-bromo-l-etil-2, 3,4,5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; 8-yodo-l-etil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7, 8-dicloro-l-metil-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-lfl-3-benzazepina; 7, 8-dicloro-l-etil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8-cloro-7-fluoro-l-metil- 2, 3, 4, 5-tetrahidro-li?-3-benzazepina; y 8-cloro-7-fluoro-1-etil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-líí-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un hidrato del mismo . La presente invención también provee composiciones que abarcan uno o más compuestos de la invención, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La presente invención provee además métodos para modular un receptor 5HT2C que comprende el contacto del receptor con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la invención. Preferentemente, el compuesto es un agonista de tal receptor. La presente invención provee además métodos de profilaxis o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; daños al sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insípida y apnea del sueño que comprende la administración de una dosis eficaz de un compuesto de la invención a un paciente que necesita de la profilaxis o tratamiento. En algunas modalidades, los trastornos del sistema nervioso central incluyen depresión, depresión atipica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones relacionadas con dolor cefálico u otros tipos de dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos del comportamiento relacionados con la edad, trastornos del comportamiento relacionados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos mentales relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y el alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual. En algunas modalidades, los trastornos del sistema nervioso central son la obesidad. En algunas modalidades, el daño al sistema nervioso central es por traumatismo, derrame cerebral, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del sistema nervioso central tóxicas o infectivas, incluyendo la encefalitis y la meningitis . En algunas modalidades, el trastorno cardiovascular es trombosis. En modalidades ulteriores, el trastorno gastrointestinal es la disfunción de la motilidad gastrointestinal . La presente invención provee además métodos para disminuir el consumo de alimentos de un mamífero que comprende la administración al mamífero de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la invención . La presente invención provee además métodos para provocar saciedad en un mamífero que comprende la administración al mamífero de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la invención. La presente invención provee además métodos para controlar el aumento de peso de un mamífero que comprende la administración al mamífero de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la invención. La presente invención provee además métodos para tratar la obesidad que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la invención, a un paciente que necesita tal tratamiento. En algunas modalidades, algunos de los métodos antes mencionados de la invención comprenden además la etapa de identificar al paciente, que tal paciente tiene la necesidad de disminuir su consumo de alimentos, controlar su aumento de peso o tratar su obesidad, y en donde la etapa de identificación se realiza antes de administrar al paciente tal cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto o composición de la invención. Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula (I) para su uso en un método de profilaxis o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; daños al sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insípida y apnea del sueño. En algunas modalidades, los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo que consiste de depresión, depresión atipica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones relacionadas con dolor cefálico u otros tipos de dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos del comportamiento relacionados con la edad, trastornos del comportamiento relacionados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y el alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual. En algunas modalidades el trastorno es la obesidad. Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; daños al sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insípida y apnea del sueño. En algunas modalidades, los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo que consiste de depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones relacionadas con dolor cefálico u otros tipos de dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos del comportamiento relacionados con la edad, trastornos del comportamiento relacionados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y el alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual. En algunas modalidades el trastorno es la obesidad. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para el alivio de un síntoma de cualquiera de las enfermedades, condiciones o trastornos mencionados aquí. Los solicitantes se reservan el derecho de excluir alguno o más de los compuestos de cualquiera de las modalidades de la invención. El solicitante se reserva además el derecho de excluir cualquier trastorno de cualquiera de las modalidades de la invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las figuras 1A a 1G muestran los efectos de siete compuestos distintos de la invención sobre el consumo de alimentos en ratas privadas de alimentos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos agonistas de los receptores 5HT2o y los métodos de modular los receptores 5HT2c al contactar los receptores con uno o más compuestos de la invención. La presente invención también se relaciona con los métodos para disminuir el consumo de alimentos controlando el aumento de peso o tratando la obesidad, usando los compuestos de la invención. El término "antagonista" quiere decir radicales que se enlazan competitivamente al receptor en el mismo sitio que los agonistas (por ejemplo, el ligando endógeno), pero que no activa la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor, y puede asi inhibir las respuestas intracelulares de los agonistas o agonistas parciales. Los antagonistas no disminuyen la respuesta intracelular de la línea base en ausencia de un agonista o agonista parcial. De la manera en que se usa en la presente, el término "agonista" quiere decir radicales que activan la respuesta intracelular cuando se enlazan con el receptor, o aumentan el enlace de GTP (5' -trifosfato de guanosina) a las membranas. En el contexto de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor 5HT2C de la invención puede ser utilizada para modular la actividad del receptor 5H 2C/ disminuyendo el consumo de alimentos, provocando la saciedad (es decir, la sensación de estar lleno) , controlando el aumento de peso, tratando la obesidad, disminuyendo el peso corporal y/o afectando el metabolismo, de tal manera que el receptor pierde peso yl mantiene su peso. Tales composiciones farmacéuticas pueden ser usadas en el contexto de los trastornos y/o enfermedades donde el aumento de peso es un componente de la enfermedad y/o trastorno como, por ejemplo, la obesidad. De la manera en que se usa en la presente, el término "contacto" o "contactando" significará reunir los radicales indicados, ya sea en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. De este modo, "contactando" un receptor 5HT2c con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la invención a un animal que tiene un receptor 5HT2Cf así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto de la invención en una muestra que contenga una preparación celular o más purificada que contiene un receptor 5HT2C. Los compuestos de la invención incluyen los que contienen la Fórmula (I) que se muestra a continuación: (I) en donde : Ri es H o alquilo Ci-8 R2 es alquilo Ci-8, alquilo -CH2-0-Ci-8, alquilo -C (=0) -0- Ci-8 , alquilo -C (=0) -NH-Ci_B, o CH20H; R2a es H; o R2 y R?a en conjunto forman -CH2-CH2-; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, perhalo alquilo, (de preferencia CF3) , CN, 0R5, SR5, NHR5, N(R5>2, arilo, o heteroarilo, en donde el arilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos átomos sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_8 halógeno y alcoxi, y el heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos átomos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci-e; o R3 y R4 en conjunto con los átomos a los cuales que se enlazan pueden formar un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros que tienen un átomo de 0; cada R5 es independientemente alquilo Ci-8, alquenilo Ci- 8, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo; y R6 es H o alquilo Ci_8; o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato o hidrato del mismo siempre que: (A) si R2 es metilo y Ri y 3 son ambos H, entonces R4 no es tiazol, tiazol sustituido o un derivado de tiazol: (B) si R6 no es H, entonces R3 y R4 no pueden ser H; (C) si Ri y R2 son metilo, y R4 es H, entonces R3 no puede ser NHR5 ó N(R5)2;- (D) si Ri y R2 son metilo, y R4 es H, entonces R3 no puede ser imidazol, imidazol sustituido, o un derivado de imidazol; y (E) si R3 es OH, y Ri es metilo, entonces R2 no puede ser ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, ciclopropilmetilo, o ciclohexilo; o siempre que (A), (B) , (C) , (D) anteriores, y R4 son OR5, entonces R2 no puede ser alquilo. En algunas modalidades de los compuestos y métodos de la invención, cuando Ri, R2a, R3 y 6 son H y R2 es metilo, entonces R4 no puede ser un átomo de cloro. En otras modalidades de los compuestos y métodos de la invención, cuando Rlf 2a, 3 y R6 son H y R2 es metilo, entonces R4 puede ser un átomo de cloro. En algunas modalidades, si R4 es OR5, entonces R2 no puede ser ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, 3, 3-dimetil-2- alilo, 3, 3^dimetil-2-metilalilo, 2-metilalilo, 2-butenilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilo o alilo. Se apreciará que los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener uno o más centros quirales, y existen como enantiómeros o diastereómeros . Debe entenderse que la invención se extiende a todos estos enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, incluyendo racematos . La Fórmula (I) y las fórmulas a continuación tienen la finalidad de representar todos los isómeros y mezclas de los mismos, a menos que se afirme o muestre lo contrario. De la manera en que se usa en la presente, el término "alquilo" tiene la finalidad de denotar los grupos de hidrocarburos que incluyen hidrocarburos de cadenas lineales, ramificados y cíclicos, incluyendo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, n-pentilo, isopentilo, ter-pentilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, n-hexilo, ciclohexilo y similares. En toda esta especificación, deberá entenderse que el término alquilo tiene la finalidad de abarcar tanto los grupos de hidrocarburos no cíclicos como los grupos de hidrocarburos cíclicos. En algunas modalidades de los compuestos de la invención, los grupos alquilo no son cíclicos. En otras modalidades, los grupos alquilo son cíclicos, y en otras más los grupos alquilo son tanto cíclicos como no cíclicos. Donde no se especifique preferencia, el término "alquilo" tiene la finalidad de denotar grupos que son tanto cíclicos como no cíclicos . De la manera en que se usa en la presente, el término "alquenilo" tiene la finalidad de denotar a los compuestos de hidrocarburos que incluye hidrocarburos de cadenas lineales, ramificados y cíclicos que contienen por lo menos doble enlace, incluyendo, por ejemplo, alilo, 2-metil-alilo, 4-but-3-enilo, 4-hex-5-enilo, 3-metil-but-2-enilo, ciclohex-2-enilo y similares. De la manera en que se usa en la presente, el término "halógeno" tiene su significado normal de siete elementos de la tabla periódica, incluyendo F, Cl, Br e I . El término "alcoxi" tiene la finalidad de denotar los sustituyentes de la fórmula -O-alquilo, incluyendo -O-alilo. El término "inferior" cuando se utiliza en relación con sustituyentes como el alquilo indica 6 carbonos o menos. El término "arilalquilo" o "aralquilo" tiene la finalidad de denotar un grupo alquilo que lleva un sustituyente arilo, por ejemplo, un grupo bencilo. El término "alquilarilo" o "alcarilo" tiene la finalidad de denotar un grupo arilo que lleva un sustituyente alquilo, por ejemplo, un grupo 4-metilfenilo . De la manera en que se usa en la presente, el término "arilo" quiere decir grupos aromáticos monocíclicos y policiclicos . Aun cuando los grupos arilo pueden incluir hasta 3 átomos de carbono como mínimo, los grupos arilo preferidos tienen de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono; de preferencia 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, antracilo, fenantrilo y pirenilo. El término "heteroarilo" tiene la finalidad de denotar un grupo arilo que contiene por lo menos uno, y de preferencia átomos "hetero" de uno a cuatro anillos (esto es, no carbono, por ejemplo, O, N o S) . Ejemplos de grupos "heteroarilo" son radicales derivados de compuestos de anillos arilo de 5 y 6 miembros, con uno a cuatro átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, por ejemplo, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, pirímidina, furano, pirano, tiofeno, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, oxazol, tiazol y tiadiazol. De la manera en que se usa en la presente, el término heteroarilalquilo significa un grupo alquilo que lleva un sustituyente heteroarilo, por ejemplo, un grupo que tiene la estructura -CH2-pirrol-2-ilo. El término "tiazol sustituido" significa un radical derivado del tiazol que lleva por lo menos un grupo sustituyente. El término "derivado de tiazol" significa un sistema de anillos fusionados en el cual uno de los anillos fusionados es tiazol.
El término "imidazol sustituido" significa un radical derivado del imidazol que lleva por lo menos un grupo sustituyente . El término "derivado de imidazol" significa un sistema de anillos fusionados en el cual uno de los anillos fusionados es imidazol. En algunas modalidades de la invención, R4 es 0R5. En algunas de tales modalidades, R2 no puede ser ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, 3, 3-dimetil-2-alilo, 3, 3-dimetil-2-metilalilo, 2-metilalilo, 2-butenilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilo, o alilo. En otras de estas modalidades, R2 no puede ser alquilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R3 es halógeno y R4 es -OR5. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R5 es alilo, 2-metil-alilo, 4-but-3-enilo, 4-hex-5-enilo, 3-metil-but-2-enilo o ciclohex-2-enilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) , R5 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o alilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), R5 es metilo o alilo. Ciertos sustituyentes de los compuestos mencionados en la presente pueden ser sustituidos opcionalmente, esto es, pueden llevar opcionalmente más grupos sustituyentes. Algunos grupos sustituyentes preferidos incluyen halógeno, alquilo inferior (incluyendo, entre otros, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ter-butilo, y metilciclopropilo) , alcoxi, mono- , di- o trihaloalcoxi (esto es, -0-CX3 donde X es halógeno) , -(CH2)yNH2, - (CH2) yNHBoc, -N (Ra) (R4b) , fenilo, metoxipenilo y naftilo. En varios lugares en la presente especificación, los sustituyentes de compuestos de la invención se describen en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo Ci-g" tiene la finalidad específica de exponer individualmente el metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6r alquilo C7 y alquilo Cg. En una incorporación preferida, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de: 8-bromo-7-hidroxi-l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7-alliloxi-8-bromo-l-metil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; 7-benciloxi-8-bromo-l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-líí-3-benzazepina; 8-bromo-7-etoxi-l-metil-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina 8-bromo-7-isopropoxi-l-metil-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; N-propil-8-bromo-7-metoxi-l-metil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7-hidroxi-8-yodo-l-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; 7-alliloxi-8-yodo-l-metil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina; 3, 5-dimetil-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-l-oxa-7-aza-cicloheptaindeno; 7-alliloxi-8-cloro-l-metil-2, 3, 4, 5- tetrahidro-ltf-3-benzazepina; 7-metoxi-l-metil-8- (2-tienil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lfl-3-benzazepina; 8-ciano-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepina; 8-bromo-l-ciclopropil-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lii-3-benzazepina; 8-bromo-l-hidroximetil-7-metoxi-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8-bromo-l-isopropil-7-metoxi-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; 8-bromo-7-hidroxi-l-isopropil-2, 3,4,5-tetrahidro-l#-3-benzazepina; 7-alliloxi-8-bromo-1-isopropil-2,3,4, 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina; 8-bromo-7-metoxi-l, 4-dimetil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-bromo-1, 4-dimetil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; 7- (2-metil-2ff-pirazol-3-il) -l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7- (4-bromo-2-metil-2ii-pirazol-3-il) -1-metil- 2,3,4, S-tetrahidro-lH-S-benzazepina; 7- (3-clorofenil) -1-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lii-3-benzazepina; 7- (2-clorofenil ) -l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lii-3-benzazepina 8-cloro-l-hidroxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-líZ-3-benzazepina 8-bromo-l-metil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina 8-fluoro-l-metil- 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7-fluoro-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7 , 8-dicloro-l-metil- 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-l-metil-2,3,4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina; l-metil-7-trifluorometoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina; 8-yodo-l-metil-7-trifluorometoxi-2, 3, 4 , S-tetrahidro-ltf-S-benzazepina; N-propil-8-yodo-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4, 5- tetrahidro-lH-3-benzazepina; l-etil-8-yodo-7-metoxi-2 , 3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7- (3-metoxifenil) -1-metil- 2,3,4, 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepina; 7- (2, 6-difluorofenil) -1-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina; 7- (2-fluorofenil) -8-cloro-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina 7- (2-trifluorometilfenil ) -l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lii-3-benzazepina; 7- ( 3-trifluorometilfenil) -l-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7- (4-trifluorometilfenil) -1-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l£T-3-benzazepina; 8- (2-clorofenil) -l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lif-3-benzazepina y 8-bromo-l-metoximetil-7-metoxi-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato del mismo. En una modalidad preferida, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de: N-metil-8-bromo-7-metoxi-l-metil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-líí-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-7-metoxi-l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-líT-3-benzazepina; N-metil-8-yodo-7-metoxi-l-metil-2,3,4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina; N-metil-8-bromo-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; N-metil-8-bromo-l-etil-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-l-etil-7-metoxy-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; N-metil-8-yodo-l-etil-7-metoxy-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; N-metil-7-metoxi-l-metil-8-trifluorometil-2, 3, , 5-tetrahidro-líT-3-benzazepina; y N-metil-7-metoxi-l-metil-8-pentafluoroetil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un hidrato del mismo. En una modalidad preferida, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de: N-metil-8-cloro-l-metil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina; N-metil-8-bromo-l-metil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; N-metil-8-yodo-l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lif-3-benzazepina N-metil-8-trifluorometil-l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-líí-3-benzazepina; N-metil-8-trifluorometil-l-etil-2,3,4, 5-tetrahidro-l.ff-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-l-etil-2,3,4, 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; N-metil-8-bromo-l-etil-2,3,4, 5-tetrahidro-li?-3-benzazepina; N-metil-8-yodo-l-etil-2,3,4, 5-tetrahidro-lJí-3-benzazepina; N-metil-7, 8-dicloro-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-li?-3-benzazepina; N-metil-7, 8-dicloro-l-etil-2, 3,4, 5-tetrahidro-líí-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-7-fluoro-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina y N-metil-8-cloro-7-fluoro-l-etil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lfl-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un hidrato del mismo. En una modalidad preferida, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de: 8-bromo-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; 8-cloro-7-metoxi-l-metil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lJí-3-benzazepina; 8-yodo-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lií- 3-benzazepina; N-metil-8-bromo-7-metoxi-l-metil-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8-bromo-l-etil-7-metoxi-2 , 3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8-cloro-l-etil-7-metoxi-2 , 3,4,5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina; 8-yodo-l-etil-7-metoxi-2 , 3,4,5-tetrahidro-ltf-3-benzazepina; 7-metoxi-l-metil-8-trifluorometil-2 , 3, A, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina y 7-metoxi-l-metil-8-pentafluoroetil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un hidrato del mismo. En una incorporación preferida, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de: 8-cloro-l-metil-2, 3, 4, S-tetrahidro-liY-S-benzazepina; 8-bromo-l-metil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-líf-3-benzazepina; 8-yodo-l-metil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8-trifluorometil-1-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-líf-3-benzazepina; 8-trifluorometil-l-etil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8-cloro-l-etil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; 8-bromo-l-etil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l -3-benzazepina; 8-yodo-l-etil-2,3,4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina 7, 8-dicloro-l-metil-2, 3, , 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina; 7 , 8-dicloro-l-etil- 2,3,4, 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepina; 8-cloro-7-fluoro-1-metil-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-lJí-3-benzazepina y 8-cloro-7-fluoro-l-etil-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un hidrato del mismo.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, para que los compuestos puedan existir en diferentes formas estereoisoméricas . Los compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por resolución de los racematos o por síntesis asimétrica. En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) son enantiómeros R. En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) son enantiómeros S. En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) son mezclas variadas de enantiómeros. De acuerdo con otro aspecto de la invención, los compuestos de la Fórmula (I) se proporcionan para su uso en terapia. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden usarse en la profilaxis o tratamiento de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT2c. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden usarse en la profilaxis o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central como depresión, depresión atípica, trastorno bipolar, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor cefálico u otros tipos de dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de comportamiento relacionados con la edad, trastornos de comportamiento relacionados con la demencia, trastornos orgánicos y mentales, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción al alcohol y las drogas, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual; lesiones del sistema nervioso central como traumatismo, derrame, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infectivas del sistema nervioso central como la encefalitis o meningitis; trastornos cardiovasculares como la trombosis; trastornos gastrointestinales como la disfunción de motilidad gastrointestinal; diabetes insípida y apnea del sueño. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee el uso de un compuesto de la Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de los trastornos descritos en la presente. En una modalidad preferida, se provee el uso de un compuesto de la Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad. Los compuestos, de acuerdo con la invención, pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables incluyendo sales con adición de ácido farmacéuticamente aceptables y preparadas con ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos incluyen ácido acético, bencensulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etansulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, mélico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluensulfónico y similares, como las sales farmacéuticamente aceptables mencionadas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) e incorporadas en la presente por referencia. Las sales con adición de ácido pueden ser obtenidas como productos directos de síntesis de compuestos. De manera alterna, la base libre puede ser disuelta en un solvente apropiado que contiene el ácido adecuado, y la sal aislada al evaporar el solvente o de otra manera separando la sal y el solvente. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con solventes de bajo peso molecular estándar usando los métodos conocidos por la persona experimentada. Las composiciones de la invención pueden administrarse convenientemente en forma de dosis por unidad y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980) . Los compuestos de la invención pueden emplearse como el único agente activo en un producto farmacéutico, o pueden usarse en combinación con otros ingredientes activos que podrían facilitar el efecto terapéutico del compuesto. Los compuestos de la presente invención o un solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo pueden ser usados como ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas, específicamente como agonistas de los receptores 5HT2c- El término "ingrediente activo" se define en el contexto de una "composición farmacéutica" y significará un componente de una composición farmacéutica que provee el beneficio farmacéutico primario, a diferencia de un "ingrediente inactivo" el cual se reconocería en general como uno que no proporcionaría beneficio farmacéutico alguno. El término "composición farmacéutica" significará una composición que comprende por lo menos un ingrediente activo y por lo menos un ingrediente que no es ingrediente activo (por ejemplo, entre otros, un relleno, colorante o un mecanismo de liberación lenta) , donde la composición es susceptible para usarse con un resultado específico y eficaz en un mamífero (por ejemplo, y no se limita a un ser humano) .
Los resultados presentados en la presente respaldan la conclusión de que los agonistas del receptor 5HT2c expuestos son para usarse en el tratamiento o profilaxis de la obesidad clínica o trastornos de sobrepeso en mamíferos, incluyendo, pero no se limita a, los seres humanos. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de manera oral, sublingual, parenteral, rectal, tópica o por parche transdérmico . Los parches transdérmicos dejan pasar el medicamento a un ritmo controlado presentando el medicamento para su absorción de manera eficiente con un mínimo de degradación del fármaco. Típicamente, los parches transdérmicos comprenden una capa de forro impermeable, un adhesivo simple sensible a la presión y una capa protectora removible con revestimiento desprendible . Cualquier persona con conocimientos ordinarios en la técnica comprenderá y apreciará las técnicas apropiadas para elaborar un parche transdérmico con eficiencia deseada, basándose en las necesidades de la persona experimentada. Además de las formas neutrales de los compuestos de la presente invención, mediante la adición correcta de un sustituyente ionizable, el cual no altere la especificidad receptora del compuesto, también pueden formarse sales aceptables de los compuestos y usarse como agentes terapéuticos. Serán necesarias distintas cantidades de los compuestos de la presente invención para lograr el efecto biológico deseado. La cantidad dependerá de factores tales como el compuesto específico, el uso para el cual está destinado, los modos de administración y la condición del individuo en tratamiento - todos estos parámetros de dosificación se encuentran dentro del nivel ordinario de las técnicas medicinales. Puede esperarse que una dosis típica caiga en el intervalo de 0.001 a 200 mg por kilogramo de peso corporal del mamífero. Las dosis unitarias pueden contener de 1 a 200 mg de los compuestos de la presente invención, y pueden administrarse una o más veces al día, individualmente o en múltiplos. Las composiciones farmacéuticas, incluyendo, pero no se limitan a, composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la presente invención y/o una sal aceptable o solvato de la misma (por ejemplo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable) como un ingrediente activo combinado con por lo menos un vehículo o excipiente (por ejemplo, un vehículo o excipiente farmacéutico), pueden usarse en el tratamiento de condiciones clínicas para las cuales ha sido indicado un agonista del receptor 5HT2C- Por lo menos un compuesto de la presente invención puede combinarse con el vehículo en forma sólida o líquida en una formulación de dosis unitaria. El vehículo farmacéutico debe ser compatible con los otros ingredientes en la composición y debe ser tolerado por el receptor individual. Otros ingredientes fisiológicamente activos pueden ser incorporados en la composición farmacéutica de la invención si se desea, y si tales ingredientes son compatibles con los otros ingredientes de la composición. Las formulaciones pueden ser preparadas por medio de cualquier método apropiado, típicamente al mezclar uniformemente el o los compuestos activos con líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas, y luego, si es necesario, dándole a la mezcla resultante la forma deseada. Los excipientes convencionales, como los agentes aglomerantes, rellenos, agentes tensoactivos , lubricantes de tabletas y desintegrantes, pueden ser usados en tabletas y cápsulas para su administración oral. Las preparaciones líquidas para su administración oral pueden ser en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas o aceitosas y jarabes. De manera alternativa, las preparaciones orales pueden ser en forma de polvo seco que pueda ser reconstituido con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. Los aditivos adicionales como los agentes suspensión o emulsif icantes , vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservadores y saborizantes y colorantes pueden ser agregados a las preparaciones líquidas. Las formas de dosis parenteral pueden ser preparadas al disolver el compuesto de la invención en un vehículo líquido adecuado y filtrar esterilizando la solución antes de llenar y sellar una ampolleta o ámpula. Estos son sólo algunos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la técnica para preparar las formas de dosificación . Se observa que cuando se utilizan los agonistas del receptor 5HT2c como ingredientes activos en una composición farmacéutica, éstos no están destinados para su uso en seres- humanos únicamente, sino también en otros mamíferos no humanos. Ciertamente, recientes avances en el área del cuidado de la salud animal autorizan que se dé consideración al uso de los agonistas del receptor 5HT2c para el tratamiento de la obesidad en animales domésticos (por ejemplo, perros y gatos), y de los agonistas del receptor 5HT2c en otros animales domésticos donde no haya evidencia de enfermedad o trastorno (por ejemplo, animales criados para alimento como vacas, pollos, pescado, etc.) . Los experimentados en la técnica ya comprenden la utilidad de tales compuestos en tales entornos. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con una variedad de manipulaciones de síntesis, todas las cuales serían familiares para un experimentado en la técnica. Se presenta a continuación una síntesis general representativa en el Esquema de Reacción I: Esquema de Reacción I ESQUEMA. DE REACCIÓN GENERAL Rr-H RBOAlquilo, Arilo, Cl RjS OAlquilo, Arilo, Cl R-ß?, Br, Cl, I Rj= H, Br, Cl, I Los experimentados en la técnica apreciarán que una amplia variedad de compuestos de la invención puede ser preparada de acuerdo con el Esquema de Reacción I. Por ejemplo, al comenzar con un compuesto A de 2-fenil etilamino adecuadamente sustituido conteniendo cualquiera de la amplia variedad de sustituyentes Ri y R2, se puede preparar el correspondiente 7 u 8-sustituido l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepina (compuesto H) . La N-alquilación puede lograrse, por ejemplo, por medio del tratamiento con exceso de paraformaldehído (para la metilación) o un aldehido de orden mayor, seguido de la reducción con NaBH3CN de acuerdo con el procedimiento general de ejemplos sintéticos 9 y 10, infra. Además, al comenzar con un compuesto A de l-alquil-2-fenil etilamino adecuadamente sustituido teniendo cualquiera de la amplia variedad de sustituyentes Ri y R2, se puede preparar el correspondiente compuesto 7- u 8-sustituido 2,5-dialquil-2, 3,4, 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina . En la síntesis de muchos compuestos de la invención, pueden ser necesarios grupos protectores para proteger varias funcionalidades durante la síntesis. Se describen grupos representantes idóneos para una amplia variedad de transformaciones sintéticas en Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a. ed, John Wiley & Sons, New York, 1991, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Como se reconocerá, las etapas de los métodos de la presente invención no necesitan ser realizados un número de veces o en una secuencia en particular. Los objetivos, ventajas y características novedosas adicionales de esta invención serán evidentes para los experimentados en la técnica al examinar los siguientes ejemplos de los mismos, los cuales tienen el objetivo de ilustrar y no intentan ser restrictivos . EJEMPLOS Ejemplos de síntesis Ejemplo 1: (R,S) 8-bromo-7-metoxi-l-metil-2 ,3 , , 5-tetrahidro ??-3-benzazepina N-Trifluoroacetil-3-metoxifenetilamina Una solución de 3-metoxifenetilamina (10.0 g, 64.0 mmol) en diclorometano (150 mL) , se enfrió a 0°C, y se trató con piridina (6.5 mL, 83.5 mmol), seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (17.9 g, 83.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas mientras se calentaba a 20 °C. La mezcla producida se diluyó con EtOAc (500 mL) , se lavó secuencialmente con HC1 acuoso al 10% (100 mL) , agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró para dar 15.8 g de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.26 (dd, J=8, 8 Hz, 1 H) , 6.81 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8 Hz, 1 H) , 6.72 (s, 1 H) , 6.30 (bs, 1 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.6.2 (dd, J=7, 7 Hz, 2 H) , 2.86 (dd, J=7, 7 Hz, 2 H) . EM calculado para C11H12F3NO2+H : 248, observado: 248. N-trifluoroacetil-2-yodo~5-metoxifenetilamina Una solución de N-trifluoroacetil-3-metoxifenetilamina (15.8 g, 64 mmol) en metanol (325 mL) se enfrió a -78°C, y se trató con CaC03 (14.7 g, 145 mmol), seguido de una solución de IC1 (29 g, 181 mmol) en metanol (40 mL) . Se dejó calentar la reacción a 20 °C mientras se agitaba durante toda la noche y luego se filtró, se concentró, se disolvió en EtOAc (200 mL) , se lavó dos veces con bisulfito de sodio acuoso al 5% (100 mL) , una vez con salmuera (100 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró para producir 23.8 g de un polvo sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.68 (d, J=9 Hz, 1 H) , 6.76 (s, 1 H) , 6.57 (d, J=9 Hz, 1 H)., 6.42 (bs, 1 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.61 (dd, J=7, 7 Hz, 2 H) , 2.99 (dd, J=7, 7 Hz, 2 H) . EM calculado para C11H11F3INO2+H : 374, observado: 374. N-alilo, N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina Una solución de N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina (23.8 g, 63.8 mmol) en tolueno (425 mL) se trató en secuencia con K2C03 (12.4 g, 89.8 mmol), KOH (11.6 g, 207 mmol), n-Bu4NBr (2.2 g, 6.9 mmol) y bromuro de alilo (10.7 g, 89.8 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 3.5 horas, se enfrió a 20°C, se acidificó con HC1 acuoso al 10%, se separó y la fase acuosa se extrajo con éter (500 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL) , se secaron con Na2S04 y se concentraron para producir 20.5 g de un aceite café. 1H RMN (400 MHz, CDC13) , mezcla de rotámeros d 7.67 (m, 1 H) , 6.80 (m, 1 H) , 6.57 (m, 1 H) , 5.9-5.6 (bm, 1 H) , 5.27 (m, 2 H) , 4.11 (d, J=6 Hz, 0.5 H) , 3.85 (d, J=6 Hz, 0.5 H), 3.77 (m, 3 H) , 3.55 (m, 2 H) , 3.00 (m, 2 H) . EM calculado para Ci4Hi5F3IN02+H: 414, observado: 414. N-trifluoroacetil-7-metoxi-l-metilen-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-alilo, N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina (20.5 g, 50 mmol) en dimetilformamida (250 mL) se trata con KOAc (14.6 g, 149 mmol), n-Bu4NBr (16.0 g, 50 mmol), PPh3 (1.3 g, 5.0 mmol), Pd(OAc)2 (0.56 g, 2.5 mmol) y se agita durante la noche a 90 °C. La mezcla producida se enfrió a 20°C, se filtró, se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con éter (3 x 500 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secaron con Na2S04 y se concentraron. La cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 6.6 g de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.26 (d, J=8 Hz, 1 H) , 6.77 (d, J=8 Hz, 1 H) , 6.66 (s, 1 H) , 5.34-5.19 (m, 2 H) , 4.40 (m, 2 H) , 3.83 (m, 2 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.00 (m, 2 H) . EM calculado para CiHi4F3N02+H : 285, observado: 285.
N-trifluoroacetil-7-metoxi-l-metilo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-l-metilen-2, 3, 4, 5-trihidro-lfí-3-benzazepina (6.6 g, 23.2 mmol) en etanol (100 mL) , se trató con 10% de Pd/C (0.75 g, 2.3 mmol) y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla producida se filtró a través de una almohadilla de celita y sílice y el solvente se removió para producir 6.27 g de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDC13, mezcla de rotámeros) d 7.10 (m, 1 H) , 6.74 (m, 1 H) , 6.68 (m, 1 H) , 4.1-3.8 (bm, 2 H) , 3.8 (s, 3H) , 3.5 (m, 1.5 H) , 3.4 (m, 0.5 H) , 3.2-2.9 (bm, 4 H) , 1.32 (m, 3 H) . EM calculado para C1 H16F3 O2+H: 288, observado: 288. N-trifluoroacetil-8-bromo-7-metoxi-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfl-3-benzazepina (1.25 g, 4.35 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se trató con N-bromosuccinimida (0.852 g, 4.79 mmol) y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con EtOAc (200 mL) , se lavó con bisulfito de sodio acuoso saturado (100 mL) y salmuera (100 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 1.55 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13, mezcla de rotámeros) d 7.34 (s, 1 H) , 6.65 (m, 1 H) , 3.87 (s, 3 H) , 3.81 (m, 1 H) , 3.55 (m, 1.3 H) , 3.37 (m, 0.7 H) , 3.2-2.9 (bm, 4 H) , 1.30 (m, 3 H) . EM calculado para Ci4H15BrF3N02+H : 366, observado: 366. 8-bromo-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lJí-3-benzazepina (0.95 g, 2.59 minol) en metanol (20 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (25 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con agua (100 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (100 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron con Na2S04 y se concentraron para producir 0.687 g de un aceite transparente. 1H R N (400 MHz, CDC13) d 7.92 (s, 1 H) , 6.34 (s, 1 H) , 3.87 (s, 3 H) , 3.1-2.9 (m, 6 H), 2.75 (m, 1 H) , 2.60 (bs, 1 H) , 1.31 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci2Hi6BrNO+H : 270, observado: 270. Ejemplo 2: (R,S) 8-cloro-7-metoxi-l-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina N-trifluoroacetil-8-cloro-7-metoxi-1 -metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-l-metil-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (0.900 g, 2.67 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se trató con N-clorosuccinimida (0.357 g, 2.67 mmol) y se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla producida se diluyó con agua (100 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (100 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron con Na2S04 y se concentraron. La cromatografía instantánea (20% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0.399 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13, mezcla de rotámeros) d 7.17 (s, 1 H) , 6.68 (m, 1 H) , 3.88 (s, 3 H) , 3.78 (m, 1 H) , 3.6-3.3 (m, 2 H) , 3.2-2.9 (m, 4 H) , 1.34 (m, 3 H) . EM calculado para Ci4H15ClF3N02+H: 322, observado: 322. 8-cloro- 7-metoxi-l -metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-cloro-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-líf-3-benzazepina (0.399 g, 1,24 mmol) en metanol (20 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (20 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con agua (100 mL ) , se extrajo dos veces con EtOAc (100 mL ) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron con a2S04 y se concentraron para producir 0.306 g de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.05 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.0-2.8 (m, 6 H) , 2.62 (m, 1 H), 2.16 (bs, 1 H) , 1.24 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para C12H16C1N0+H: 226, observado: 226.
Ejemplo 3: (R,S) 8-yodo-7-metoxi-l-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina N-trifluoroacetil-8-yodo-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-??-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina (1.50 g, 5.22 mmol) en metanol (70 mL) se trató con CaC03 (1.06 g, 10.44 mmol) seguida de una solución de IC1 (1.70 g, 10.44 mmol) en metanol (10 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se filtró, se concentró, se disolvió en EtOAc (200 mL) , se extrajo dos veces con bisulfito de sodio acuoso al 5% (100 mL) , una vez con salmuera (100 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 1.54 g de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDC13, mezcla de rotámeros) d 7.55 (m, 1 H) , 6.57 (m, 1 H) , 3.86 (s, 3 H) , 3.80 (m, 1 H) , 3.60-3.30 (m, 2 H) , 3.20-2.80 (m, 4 H) , 1.30 (m, 3 H) . EM calculado para C14H15F3INO2+H: 414, observado: 414. 8~yodo-7-metoxi-l-metil-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-yodo-7-metoxi-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lií-3-benzazepina (0.600 g, 1.45 mmol) en metanol (20 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (20 mL) , y se agitó durante 3 horas a 50°C. La mezcla producida se diluyó con agua (100 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (100 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron con a2S0 y se concentraron para producir 0.425 g de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.52 (s, 1 H) , 6.57 (s, 1 H) , 3.86 (s, 3 H) , 3.12-3.06 (m, 4 H) , 2.95 (m, 2 H) , 2.75 (m, 1 H) , 2.43 (bs, 1 H) , 1.33 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci2H16INO+H: 318, observado: 318. Ejemplo 4: (R,S) 8-bromo-7-hidroxi-l-metil-2 ,3 , 4 ,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-l-metil-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-metoxi-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (1.50 g, 4.10 mmol) en diclorometano (80 mL) se trató gota a gota con BBr3 (9.4 mL de una solución 1.0 M en CH2C12, 9.4 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche mientras se calentaba a 20°C. El BBr3 excesivo se enfrió con la adición de agua gota a gota, la mezcla se diluyó con éter (200 mL) , se lavó con Na2C03 (100 mL) y salmuera (100 mL) , se secó con Na2SC>4 y se concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 1.25 g de una espuma sólida blanca. 1H RMN (400 MHz, CDC13, mezcla de rotámeros) d 7.25 (s, 1 H) , 6.79 (m, 1 H) , 3.79 (m, 1 H), 3.7-3.3 (m, 2 H) , 3.2-2.8 (m, 4 H) , 1.32 (m, 3 H) . 8-bromo-7-hidroxi-l -metil-2,3, 4 ,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina (0.655 g, 1.89 mmol) en metanol (20 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (20 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con agua (100 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (100 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron con a2S04 y se concentraron para producir 0.460 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.11 (s, 1 H) , 6.65 (s, 1 H) , 2.90 (m, 1 H) , 2.73 (m, 5 H), 2.55 (m, 1 H) , 1.19 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para CnHi Br O+H: 256, observado: 256. Ejemplo 5: (R,S) 7-aliloxi-8-bromo-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-bromo-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-l- metil-2, 3, 4, 5-tetrahidrq-lH-3-benzazepina (0.150 g, 0.426 mmol) en diclorometano (5 mL) se trató con bromuro de alilo (0.155 g, 1.28 mmol) y DBU (0.195 g, 1.28 mmol) y después agitada 2 horas a 20 °C. La mezcla producida se diluyó con EtOAc (50 mL) , se lavó con HC1 acuoso al 5% (20 mL) , salmuera (20 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0.149 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13, mezcla de rotámeros) d -7.34 (s, 1 H) , 6.65 (m, 1 H) , 6.04 (m, 1 H) , 5.47 (d, J=17 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=9 Hz, 1 H) , 4.59 (s, 2 H) , 3.80 (m, 1 H) , 3.6-3.3 (m, 3 H) , 3.2-2.8 (m, 4 H) , 1.31 (m, 3 H) . EM calculado para Ci6Hi7BrF3N02+H : 392, observado: 392. 7-aliloxi-8-bromo-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-bromo-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lií-3-benzazepina (1.18 g, 3.00 mmol) en metanol (35 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (35 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con agua (200 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (200 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron con Na2S04 y se concentraron para producir 0.880 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.29 (s, 1 H) , 6.63 (s, 1 H) , 6.04 (m, 1 H) , 5.47 (d, J=17 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=ll Hz, 1 H) , 4.58 (s, 2 H) , 3.01 (m, 3 H) , 2.89 (m, 3 H) , 2.75 (m, 1 H) , 1.31 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para CiHi8BrNO+H: 296, observado: 296. Ejemplo 6: (R,S) 7-benciloxi-8-bromo-l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina N-trifluoroacetil-l-benciloxi-8-bro o-l -metil-2,3,4 r5- tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-l-metil-2, 3, , 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina (0.075 g, 0.213 mmol) en diclorometano (5 mL) se trató con bromuro de bencilo (0.072 g, 0.64 mmol), DBU (0.100 g, 0.64 mmol) y se agitó 2 horas a 20°C. La mezcla producida se diluyó con EtOAc (50 mL) , se lavó con HC1 acuoso al 5% (20 mL) , salmuera (20 mL) , se secó con a2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0.081 g de un aceite transparente. EM calculado para C2oHi9BrF3 02+H: 442, observado: 442. 7-benciloxi-8-bromo-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l -3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-benciloxi-8-bromo-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (0.81 g, 1.83 mmol) en metano! (20 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (20 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con agua (200 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (200 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron con Na2S04 y se concentraron para producir 0.412 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.38 (d, J=8 Hz, 2 H) , 7.30 (dd, J=7, 8 Hz, 2 H) , 7.23 (m, 2 H) , 6.61 (s, 1 H) , 5.03 (s, 2 H) , 2.94 (m, 3 H) , 2.81 (m, 3 H), 2.62 (m, 1 H) , 2.30 (bs, 1 H) , 1.24 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci8H2oBrNO+H : 346, observado: 346. Ejemplo 7: (R,S) 8-bromo-7-etoxi-l-metil-2 , 3 ,4 ,5-te rahidro-lH-3-benzazepina N-trifluoroacetil-8-bromo-7-etoxi-l-metil-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-l-metil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-líf-3-benzazepina (0.015 g, 0.043 mmol) en diclorcmetano (1 mL) se trató con yoduro de etilo (0.016 g, 0.102 mmol), DBU (0.016 g, 0.102 mmol) y se agitó 2 horas a 20°C. La mezcla producida se diluyó con EtOAc (10 mL) , se lavó con HC1 acuoso al 5% (5 mL) , salmuera (5 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0.010 g de un aceite transparente. 8-bromo-7-etoxi-l-metil-2,3,4, 5-tetrahídro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-etoxi-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina (0.010 g, 0.026 mmol) en metanol (1 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (1 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con agua (3 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 mL) , se secaron con Na2S04 y se concentraron para producir 0.007 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 Hz, CDC13) d 7.29 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H) , 4.07 (q, J=6 Hz, 2 H) , 3.03 (m, . 3 H), 2.91 (m, 3 H) , 2.73 (m, 1 H) , 2.26 (bs, 1 H) , 1.46 (t, J=6 Hz, 3 H) , 1.32 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci5H17BrF3N02+H: 380, observado: 380. Ejemplo 8: (R,S) 8-bromo-7-isopropoxi-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lff-3-benzazepina N-trifluoroacetil-8-bromo-7-isopropoxi-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-líf-3-benzazepina (0.035 g, 0.099 mmol) en diclorometano (1 mL) se trató con bromuro de isopropilo (0.037 g, 0.297 mmol), DBU (0.048 g, 0.205 mmol) y se agitó 2 horas a 20°C. La mezcla producida se diluyó con EtOAc (10 mli), se lavó con HC1 acuoso al 5% (5 mL) , salmuera (5 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0.014 g de un aceite transparente. EM calculado para Ci6Hi9BrF3N02+H: 394, observado: 394. 8-bromo-7-isopropoxi-l-metil-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-isopropoxi-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lii-3-benzazepina (0.014 g, 0.035 mmol) en metanol (1 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (1 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con agua (3 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 mL) , se secaron con Na2SC>4 y se concentraron para producir 0.008 g de un aceite transparente. 1H R N (400 Hz, CDC13) d 7.24 (s, 1 H) , 6.64 (s, 1 H) , 4.48 (m, 1 H) , 2.98 (m, 3 H) , 2.87 (m, 3 H) , 1.36 (m, 6 H) , 1.30 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci4H20Br O+H : 298, observado: 298. Ejemplo 9: (R,S) N-metil-8-bromo-7-metoxi-l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lff-3-benzazepina Una solución de 8-bromo-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina (6 mg, 00.022 mmol) en metanol (1 mL) se trató con paraforraaldehido en exceso, HCl 1.0 M en éter (0.004 mL, 0.004 mmol), NaBH3CN (1.0 mg, 0.013 mmol) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con NaOH acuoso al 5% (5 mL) , se extrajo 3 veces con CH2CI2 (5 mL cada una), las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron. La cromatografía instantánea (10% eOH en CH2C12, sílice) resultó en 5 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.31 (s, 1 H) , 6.66 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H) , 3.26 (bm, 2 H) , 3.01 (bs, 1 H) , 2.85 (m, 2 H) , 2.45 (s, 3 H) , 2.45-2.25 (m, 2 H) , 1.36 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci3Hi8BrNO+H: 284, observado: 284. Ejemplo 10: (R,S) N-propil-8-bromo-7-metoxi-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de 8-bromo-7-metoxi-l-metil-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (6 mg, 0.022 mmol) en metanol (1 mL) se trató con propionaldehído (5.0 mg, 0.067 mmol), HCl 1.0 M en éter (0.004 mL, 0.004 mmol), NaBH3CN (1.0 mg, 0.013 mmol), y se agitó durante la noche a 20 °C. La mezcla producida se diluyó con NaOH acuoso al 5% (5 mL) , se extrajo 3 veces con CH2CI2 (5 mL cada una) , las fases orgánicas combinadas se secaron con a2S04 y se concentraron. La cromatografía instantánea (10% MeOH en CH2C12, sílice) resultó en 4 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.33 (s, 1 H) , 6.87 (s, 1 H) , 3.84 (s, 3 H) , 3.25 (m, 2 H) , 3.11 (m, 2 H), 2.97 (m, 1 H),2.78 (bm, 2 H) , 2.63 (bm, 2 H) , 1.67 (m, 2 H), 1.38 (d, J=7 Hz, 3 H) , 0.96 (t, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para C15H22BrNO+H : 312, observado: 312. Ejemplo 11: (R,S) 7- idroxi-8-yodo-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina N-trifluoroacetil-7-hidroxi-8-yodo-l-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-yodo-7-metoxi-l-metil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-líf-3-benzazepina (80 mg, 0.19 mmol) en diclorometano (3 mL) se trató con BBr3 (0.40 mL de una solución 1.0 M en CH2CI2, 0.40 mmol) y se agitó durante la noche a 20°C. El exceso de BBr3 se enfrió con agua y la mezcla producida se diluyó con éter (20 mL) , se lavó con Na2CC>3 (10 mL) y salmuera (10 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 74 mg de un sólido blanco. EM calculado para Ci3H13F3IN02+H: 400, observado: 400. 7-hidroxi-8 iodo-l -metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-8-yodo-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina (25 mg, 0.063 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con agua (5 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL) , se secaron con Na2S04 y se concentraron para producir 13 mg de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.46 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 3.16 (m, 3 H) , 2.94 (m, 3 H) , 2.81 (m, 1 H) , 1.35 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para CnH14INO+H: 304, observado: 304. Ejemplo 12: (R,S) 7-aliloxi-8-yodo-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lfl-3-benzazepina N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-yodo-l-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-8-yodo-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina (30 mg, 0.075 mmol) en diclorometano (2 mL) se trató con bromuro de alilo (18 mg, 0.15 mmol), DBU (23 mg, 0.15 mmol) y se agitó 2 horas a 20°C. La mezcla producida se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó con HC1 acuoso al 5% (5 inL) , salmuera (5 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 23 mg de un aceite transparente. EM calculado para Ci6Hi7F3IN02+H : 440 , observado: 440. 7-aliloxi-8-yodo-l-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-yodo-l-metil-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (23 mg, 0.058 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con agua (5 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL) , se secaron con Na2SC>4 y se concentraron para producir 18 mg de un sólido blanco. EM calculado para C14Hi8lNO+H: 344, observado: 344. Ejemplo 13: (R,S) 3 ,5-dimetil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-l-oxa-7-aza-cicloheptaindeno N-trifluoroacetil-3, 5-dimetil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-l-oxa-7-aza-cicloheptaindeno Una solución de N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-yodo-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina (158 mg, 0.360 mmol) en dimetilformamida (4 mL) se trató con KOAc (106 mg, 1.08 mmol), \n-Bu4NBr (116 rag, 0.360 mmol) , PPh3 (13 mg, 0.036 mmol) , Pd(OAc)2 (4 mg, 0.018 mmol) y se agitó durante la noche a 100°C. La mezcla producida se filtró, se agregó agua (10 mL) y después se extrajo dos veces con EtOAc (10 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron con Na2S04 y se concentraron. La cromatografía instantánea (5% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 15 mg de un aceite transparente. E calculado para C16H16F3NO2+H: 312, observado: 312. 3, 5-dimetil-6, 7r 8, 9-tetrahidro-5H-l-oxa-7-aza-cicloheptaindeno Una solución de N-trifluoroacetil-3, 5-dimetil-6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-l-oxa-7-aza-cicloheptaindeno (15 mg, 0.048 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con agua (5 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL) , se secaron con Na2SC>4 y se concentraron para producir 10 mg de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.25 (s, 1 H) , 7.12 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H) , 3.12 (m, 1 H) , 2.97 (m, 4 H) , 2.85 (m, 1 H) , 2.64 (bm, 1 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.34 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para CiHi7NO+H: 216, observado: 216.
Ejemplo 14: (R/S) 7-aliloxi-8-cloro-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina N-trifluoroacetil-8-cloro- 7-hidroxi-l -metil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-cloro-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepina (48 mg, 0.15 mmol) en diclorometano (2 mL) se trató con BBr3 (0.30 mL de una solución 1.0 M en CH2C12, 0.30 mmol) y se agitó durante la noche a 20°C. El exceso de BBr3 se enfrió con agua y la mezcla resultante se diluyó con éter (20 mL) , se lavó con Na2C03 (10 mL) y salmuera (10 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 24 mg de un sólido blanco. EM calculado para Ci3Hi3ClF3N02+H: 308, observado: 308. N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-cloro-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8~cloro-7-hidroxi-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lJí-3-benzazepina (24 mg, 0.078 mmol) en diclorometano (2 mL) se trató con bromuro de alilo (18 mg, 0.15 mmol), DBU (23 mg, 0.15 mmol) y se agitó 2 horas a 20°C. La mezcla producida se diluyó con EtOAc (10 mL) , se lavó con HC1 acuoso al 5% (5 mL) , salmuera {5 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 23 mg de un sólido blanco. EM calculado para CI6HI7C1F3N02+H : 348, observado: 348. 7-aliloxi-8-cloro-l-metil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-cloro-l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina (23 mg, 0.066 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con agua (5 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL) , se secaron con Na2S04 y se concentraron para producir 19 mg de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.12 (s, 1 H) , 6.81 (s, 1 H) , 6.03 (m, 1 H) , 5.43 (d, J=17 Hz, 1 H) , 5.24 (d, J=10 Hz, 1 H) , 4.57 (d, J=5 Hz, 2 H) , 3.1-2.9 (m, 5 H) , 2.81 (m, 1 H) , 2.63 (m, 1 H) , 1.30 (d, J=7 Hz, 3 H) .
Ejemplo 15: (R,S) 7-metoxi-l-metil-8- (2-tienil) -2 , 3 , ,5-tetrahidro-lff-3-benzazepina N-trifluoroacetil-7-metoxi-l-metil-8- (2-tienil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluorometilacetil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-l , 2 , 4 , 5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (51 mg, 0.14 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se trató con tiofeno-2-ácido bórico (36 mg, 0.28 mmol), K2C03 (58 mg, 0.42 mmol), agua (0.1 mL) , Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.014 mmol) y se agitó durante la noche a 100°C. La mezcla producida se diluyó con EtOAc, se filtró, se absorbió en sílice y se purificó por cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexano, sílice) dando como resultado 28 mg de un sólido amarillo. EM calculado para C18H18F3N02S+H: 370, observado: 370. 7-metoxi-l-metil-8- (2-tienil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-l-metil-8- (2-tienil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina (28 mg, 0.076 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó 0.5 horas a 50°C. La mezcla producida se diluyó con agua (5 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL) , se secaron con Na2S04 y se concentraron para producir 18 mg de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.45 (d, J=4 Hz, 1 H) , 7.39 (s, 1 H) , 7.27 (d, 3=6 Hz, 1 H) , 7.07 (dd, J=4, 6 Hz, 1 H) , 6.71 (s, 1 H) , 3.90 (s, 3 H) , 3.1-2.9 (m, 6 H), 2.80 (m, 1 H) , 2.22 (bs, 1 H) , 1.38 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para C16Hi9NOS+H: 274, observado: 274. Ejemplo 16: (R S) 8-ciano-7-metoxi-l-metil-2 , 3 , ,5-tetrahidro-lff-3-benzazepina N-trifluoroacetil-8-ciano-7-metoxi-l -metil-2,3, 4, 5- tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-li7-3-benzazepina (18 mg, 0.05 mmol) en dimetilformamida (1 mL) se trató con CuCN (20 mg, 0.24 mmol) y la mezcla se expuso a microondas a 200 °C durante 0.5 horas. La mezcla producida se diluyó con agua (5 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL) , se secaron con Na2S0í y se concentraron. La cromatografía instantánea (35% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 10 mg de un aceite transparente. EM calculado para C15H15F3N2O2+H: 313, observado: 313. 8-ciano-7-metoxi-l -metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-ciano-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l.ff-3-benzazepina (10 mg, 0.032 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó 1 hora a 50°C. La mezcla producida se diluyó con agua (5 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL) , se secaron con a2S0 y se concentraron para producir 6.0 mg de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.33 (s, 1 H) , 6.93 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H) , 3.18-2.97 (m, 5 H) , 2.80 (m, 1 H)·, 2.60 (m, 1 H) , 1.33 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci3Hi6N20+H: 217, observado: 217. Ejemplo 17: (R/S) 8-bromo-l-ciclopropil-7-metoxi-2 , 3 , , 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina N-trifluoroacetil-l-ciclopropil-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-??-3-benzazepina Una solución de zinc dietilico (1 mL, 1 M en hexanos) en diclorometano (1 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético en diclorometano (0.5 mL) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió entonces diyodometano (0.280 g, 1.0 mmol) en diclorometano (0.5 mL) y agitó durante 15 minutos . N-trifluoroacetil-7-metoxi-l-metileno-2, 3,4,5-tetrahidro-lff-3-benzazepina (0.075 g, 0.26 mmol) en diclorometano (1 mL) se añadió y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C y después durante 2 horas a 20 °C. La mezcla producida se enfrió con NH4CI acuoso saturado (5 mL) , se extrajo dos veces con CH2C12 (20 mL) , se lavó con NaHC03 acuoso saturado (10 mL) , se lavó con H20 (10 mL) , y se concentró. La cromatografía instantánea (7% EtOAc en hexanos, sílice) dio como resultado 0.050 g de un sólido blanco. EM calculado para Ci5Hi6F3N02+H : 300, observado: 300. N-trifluoroacetil-8-bromo-l-ciclopropil-7-metoxi-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-l-ciclopropil-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (0.025 g, 0.08 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se trató con N-bromosuccinimida (0.032 g, 0.18 mmol) y se agitó durante 2 h. a 50°C. La mezcla producida se concentró y luego se purificó por cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexanos, sílice) dando como resultado 0.014 g de un sólido blanco. E calculado para Ci5Hi5BrF3N02+H: 378, observado: 378. 8-bromo-l-ciclopropil-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-l-ciclopropil-7-metoxi-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (0.014 g, 0.037 mmol) en metanol (1 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (1 mL) , y se agitó durante 2 horas a 50 °C. La mezcla producida se diluyó en salmuera (10 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (10 mL) , se secó con MgS(>4 , y se concentró para producir 0.008 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.26 (s, 1 H) , 6.78 (s, 1 H) , 3.83 (s, 3 H) , 3.02 (m, 2 H) , 2.92 (m, 2 H) , 2.67 (s, 2 H) , 0.91 (m, 2 H) , 0.85 (m, 2 H) . EM calculado para Ci3Hi6BrNO+H : 282, observado: 282. Ejemplo 18: (R,S) 8-bromo-l-hidroximetil-7-metoxi-2 , 3 , , 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina N-trifluoroacetil-l-hidroximetil-7'-metoxi-2,3,4 , 5-tetrahidro-??-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-l-metilen- 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina (0.100 g, 0.35 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se trató con complejo BH3-THF (0.36 mL, 1 M en THF) , y se agitó durante 30 min a 20°C. Agua (0.5 mL) , NaHC03 acuoso saturado (0.5 mL) , y 30% ?202 (0.2 mL) se añadieron en secuencia y la reacción se agitó durante 30 min a 20°C. La mezcla producida se diluyó en EtOAc (10 mL) , se lavó con salmuera (10 mL) , y se concentró. La cromatografía instantánea (33% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0.035 g de un aceite transparente. EM calculado para C14H16F3NO3+H: 304, observado: 304. N-trifluoroacetil-8-bromo-l-hidroximetil-7-metoxi-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluorometilacetil-l-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-li7-3-benzazepina (0.035 g, 0.12 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se trató con N-bromosuccinimida (0.025 g, 0.14 mmol), y se agitó durante 30 min. a 20°C. La mezcla producida se concentró y luego se purificó por cromatografía instantánea (33% EtOAc en hexano, sílice) dando como resultado 0.019 g de aceite transparente. EM calculado para Ci4Hi5BrF3 03+H : 382, observado: 382. 8-bromo-l-hidroximetil-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-l-hidroximetil-7-metoxi-2, 3,4, 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina (0.009 g, 0.024 mmol) en metanol (1 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (1 mL) , y se agitó durante 1 hora a 50°C. La mezcla producida se diluyó en salmuera (5 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL) , se secó con MgS04f y se concentró para producir 0.006 g de aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.28 (s, 1 H) , 6.79 (s, 1 H) , 3.84 (m, 2 H) , 3.0-2.8 (m, 7 H) . EM calculado para Ci2H16BrN02+H: 286, observado: 286. Ejemplo 19: (R,S) 8-bromo-l-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lff-3-benzazepina N-crotil, N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina Una solución de N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina (6.68 g, 17.9 mmol) en tolueno (100 mL) se trató con K2C03 (3.22 g, 23.3 mmol), KOH (3.01 g, 53.7 mmol) , n-Bu4NBr (0.580 g, 1.80 mmol) y bromuro de crotilo (3.15 g, 23.3 mmol). La mezcla se agitó a 75 C durante 16 horas, se enfrió a 20°C, se diluyó con Et20 (500 mL) , se lavó con HC1 acuoso al 10% (500 mL) y se concentró. La cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 5.22 g de un aceite transparente. EM calculado para Ci5Hi7F3IN02+H: 428, observado: 428. N-trifluoroacetil-l-etilen-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-crotilo, N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina (5.20 g, 12.2 mmol) en dimetilformamida (80 mL) se trató con KOAc (3.59 g, 36.6 mmol), n-Bu4NBr (3.93 g, 12.2 mmol), PPh3 (0.320 g, 1.22 mmol), Pd(OAc)2 (0.137 g, 0.61 mmol) y se agitó durante la noche a 90°C. La mezcla producida se enfrió a 20°C, se diluyó con agua (200 mL) , se extrajo dos veces con éter (500 mL), las fases orgánicas combinadas lavadas dos veces con salmuera (200 mL) , y se concentraron. La cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexano y sílice) dio como resultado 2.29 g de un aceite transparente, el cual consiste de una mezcla de isómeros de olefinas. EM calculado para Ci5Hi6F3 02+H : 300, observado: 300.
N-trifluoroacetil-l-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-l-etilen-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina (2.29 g, 7.65 mmol) en metanol (100 mL) se trató con 10% de Pd/C (4.0 g, 0.77 mmol)) y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla producida se filtró a través de una almohadilla de celita y sílice, y el solvente se removió para producir 2.14 g de un aceite transparente. E calculado para C15H18 3NO2+H : 302, observado: 302.
N-trifluoroacetil-8-bromo-l-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-??-3-benzazepina Una solución de N-trifluorolacetil-l-etil-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (0.710 g, 2.36 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se trató con N-bromosuccinimida (0.504 g, 2.83 mmol), y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se concentró, se diluyó con EtOAc (100 mL) , se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexanos, sílice) dio como resultado 0.561 g de un aceite transparente. EM calculado para Ci5Hi7BrF3N02+H : 380, observado: 380. 8-bromo-l -etil-7-metoxi -2, 3r 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-l-etil-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-li?-3-benzazepina (0.561 g, 1.48 mmol) en metanol (30 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (30 mL) , y se agitó durante la noche a 20 °C. La mezcla producida se diluyó en salmuera (100 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (200 mL) , se secó con MgS04, y se concentró para producir 0.412 g de aceite transparente. 1H RMN (400 Hz, CD3OD) d 7.24 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H) , 3.83 (s, 3 H) , 3.02 (m, 3 H), 2.91 (s, 1 H) , 2.85-2.76 (m, 3 H) , 2.63 (m, 1 H) , 1.78 (m, 1 H) , 1.72 (m, 1 H) , 0.94 (dd, J=8, 8 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci3Hi8BrNO+H : 284, observado: 284.
Ejemplo 20: (R,S) 8-cloro-l-etil-7-metoxi-2 , 3 , , 5-tetrahidro-??-3-benzazepina N-trifluoroacetil-8-cloro-l-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-??-3-benzazepina Una solución de N-trifluorolacetil-l-etil-7-metoxi-2, 3, , 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina (0.600 g, 1.99 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se trató con N-clorosuccinimida (0.057 g, 0.32 mmol), y se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla producida se concentró, se diluyó con EtOAc (100 mL) , se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexanos, sílice) dio como resultado 0.421 g de un aceite transparente. EM calculado para C15H17CIF3NO2+H: 336, observado: 336. 8-cloro-l-etil-l'-metoxi-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-cloro-l-etil-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina (0.421 g, 1.25 mmol) en metanol (30 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (30 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó en salmuera (100 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (200 mL) , se secó con MgSOí, y se concentró para producir 0.241 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.05 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H) , 3.84 (s, 3 H) , 3.03 (m, 3 H) , 2.91 (s, 1 H) , 2.86-2.76 (m, 3 H) , 2.64 (m, 1 H) , 1.81 (m, 1 H) , 1.72 (m, 1 H) , 0.93 (dd, J=8, 8 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci3Hi8clNO+H: 240, observado: 240. Ejemplo 21: (R,S) 8-bromo-l-isopropil-7-metoxi-2 , 3 , ,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina N- (3-metilbut-2-enilo) , N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina Una solución de N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina (0.700 g, 1.88 mmol) en tolueno (25 mL) se trató con K2C03 (0.340 g, 2.4 mmol), KOH (0.210 g, 3.76 mmol), n-Bu4NBr (0.060 g, 0.19 mmol) y 4-bromo-2-metil-2-buteno (0.364 g, 2.44 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 3 horas, se enfrió a 20°C, se diluyó con éter (100 mL) , se lavó con 10% de HC1 (50 mL) y se concentró. La cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0.272 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13, mezcla de rotámeros) d 7.65 (m, 1 H) , 6.75 (m, 1 H) , 6.54 (m, 1 H) , 5.20 (m, .4 H) , 5.0 (m, .6 H) , 4.10 (m, 1 H) , 3.82 (m, 1 H), 3.76 (d, 2H) , 3.50 (m, 2 H) , 3.02 (m, 2H) , 1.75 (m, 3H) , 1.66 (m, 3H) . N-trifluoroacetil-l-isopropileno-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-??-3-benzazepina Una solución de N- (3-iuetilbut-2-enilo) , N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina (0.0272 g, 0.62 mmol) en dimetilformamida (12 mL) se trató con KOAc (0.183 g, 1.86 mmol), n-Bu4NBr (0.200 g, 0.062 mmol), PPh3 (0.016 g, 0.062 mmol), Pd(OAc)2 (0.183 g, 1.86 mmol) y se agitó durante la noche a 90°C. La mezcla producida se enfrió a 20°C, se diluyó con agua (50 mL) , se extrajo dos veces con éter (50 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , y se concentraron. La cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0.096 g de un aceite transparente. EM calculado para C16H18F3 O2+H: 314, observado: 314. N-trifluoroacetil-1 -isopropil - 7-metoxí-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-l-isopropilen-7-metoxi-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina (0.096 g, 0.31 mmol) en etanol (2 mL) se trató con 10% de Pd/C (0.033 g, 0.031 mmol)) y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla producida se filtró a través de una almohadilla de celita y sílice y el solvente se removió para producir 0.091 g de un aceite transparente. EM calculado para C16H20F3NO2+H: 316, observado: 316. N-trifluoroacetil-8-bromo-l-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-l-isopropil-7-metoxi-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina (0.091 g, 0.29 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se trató con N-bromosuccinimida (0.057 g, 0.32 mmol) y se agitó durante la noche a 20 °C. Después de remover el solvente, la cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexanos, sílice) dio como resultado 0.056 g de un aceite transparente. EM calculado para Ci6Hi9BrF3 02+H : 394, observado: 394. 8-bromo-l-isopropil-7-metoxi-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-l-isopropil-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina (0.013 g, 0.03 mmol) metanol (0.5 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (0.5 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó en salmuera (5 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL) , se secó con MgS04, y se concentró para producir 0.10 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.08 (s, 1 H) , 6.64 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H) , 3.2-3.10 (m, 3 H) , 2.7-2.5 (ra, 3 H) , 2.3-2.1 {m, 2 H) , 0.96 (d, 3 H) , 0.63 (d, 3 H) . EM calculado para Ci4H2oBrNO+H : 298, observado: 298.
Ejemplo 22: (R,S) 8-bromo-7-hidroxi-l-isopropil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hídroxi-l-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-l-isopropil-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lJí-3-benzazepina (0.041 g, 0.10 mmol) en diclorometano (1 mL) se trató con BBr3 (0.32 mi, solución 1.0 M en CH2CI2) y se agitó durante la noche a 20°C. El exceso de BBr3 se apagó con agua y la mezcla resultante se diluyó con éter (50 mL) , se lavó dos veces con Na2C03 acuoso saturado (20 mL) y se concentró. La cromatografía instantánea (20% EtOAc en hexanos, sílice) dio como resultado 0.037 g de un aceite transparente. EM calculado para Ci5Hi7BrF3 02+H: 380, observado: 380. 8-bromo-7-hídroxi-l-isopropil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-l-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-lif-3-benzazepina (0.018 g, 0.047 mmol) en metanol (1 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (1 mL) , y se agitó durante 3 horas a 50°C. La mezcla producida se llevó a pH 7-8 con HC1 acuoso al 10%, se extrajo tres veces con EtOAc (50 mL) , se secó con MgS04, y se concentró para producir 0.013 g de un sólido blanco. 1H R N (400MHz, CD3OD) d 7.10 (s, 1 H) , 6.60 (s, 1 H) , 3.30 (m, 1H) , 3.2-3.0 (m, 2 H) , 2.78 (m, 1H) , 2.7-2.5 (m, 2H) , 2.3-2.1 (m, 2 H) , 1.05 (d, 3 H) , 0.73 (d, 3 H) . EM calculado para Ci3Hi8BrNO+H : 284, observado: 284. Ejemplo 23: (R,S) 7-aliloxi-8-bromo-l-isopropil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lE-3-benzazepina N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-bromo-l-isopropil-2,3,4,5- tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-l-isopropil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina (0.017 g, 0.045 nimol) en diclorometano (1 mL) se trató con N' ' ' -ter-butil-N, ?,?' ,?' ,N" ,N" -triamida hexametilfosfórica (0.016 g, 0.068 mmol), bromuro de alilo (0.011 g, 0.09 mmol) y se agitó durante 3 horas a 20°C. La mezcla producida se diluyó en HC1 acuoso al 10%, se extrajo dos veces con diclorometano (20 mL) , y se concentró. La cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexanos, sílice) dio como resultado 0.011 g de un aceite transparente. EM calculada para Ci8H2iBrF3N02+H: 420, observado: 420. 7-aliloxi-8-bromo-l-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-bromo-l-isopropil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina (0.011 g, 0.026 mmol) en metanol (0.5 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (0.5 mL) , y se agitó durante 3 horas a 50 °C. La mezcla producida se diluyó en salmuera (5 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL) , se secó con MgS04, y se concentró para producir 0.010 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.09 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H) , 5.94 (m, 1 H) , 5.32 (dd, 1 H), 5.12 (dd, 1H) , 4.46 (d, 2H) , 3.19 (m, 1 H) , 3.05 (m, 2 H) , 2.66 (m, 1 H) , 2.5 (bm, 2 H) , 2.3-2.1 (m, 2 H) , 0.95 (d, 3 H) , 0.63 (d, 3 H) . EM calculado para C16H22BrNO+H : 324, observado: 324. Ejemplo 24: 8-bromo-7-metoxi-l , -dimetil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-??-3-benzazepina N-trifluoroacetil-1- (3-metoxifenil) -2-propilamina Una solución de 1- (3-metoxifenil) -2-propilamina (3.59 g, 21.7 mmol) en diclorometano (75 mL) a 0°C, se trató con piridina (2.1 mL, 28.2 mmol), anhídrido trifluoroacético (5.9 g, 28.2 mmol), y después se agitó durante 3 horas mientras se calentaba a 20°C. La mezcla producida se diluyó con EtOAc (300 mL) , lavada en secuencia con HC1 acuoso al 10% (100 mL) , agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (20% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 4.29 g de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.17 (dd, J=8, 8 Hz, 1 H) , 6.76 (m, 3 H) , 4.19 (m, 1 H) , 3.77 (s, 3 H) , 2.78 (m, 2 H) , 1.21 (d, J=7 Hz, 2 H) .
N-trifluoroacetil-1- (2-yodo-5~metoxifenil) -2-propilamina Una solución de N-trifluoroacetil-1- (3-metoxifenil) -2-propilamina (4.29 g, 15.7 mmol) en metanol (100 mL) se enfrió a -78 C y se trató con CaCC>3 (3.17 g, 31.4 mmol), seguido de una solución de IC1 (6.37 g, 39.3 mmol) en metanol (50 mL) . Se dejó calentar la reacción a 20°C mientras se agitaba durante la noche. La mezcla producida se filtró, se concentró, se disolvió en EtOAc (200 mL) , se lavó dos veces con bisulfito de sodio acuoso al 5% (100 mL) , una vez con salmuera (100 mL) , se secó con a2S04 y se concentró para producir 6.72 g de un polvo blanco sólido. EM calculado para Ci2H13F3IN02+H: 388, observado: 388.
N-alil, N-trifluoroacetil-1- (2-yodo-5-metoxifenil) -2-propilamina Una solución de N-trifluoroacetil-1- (2-yodo-5-metoxifenil) -2-propilamina (6.09 g, 15.7 mmol) en tolueno (450 mL) se trató con K2C03 (2.82 g, 20.4 mmol), KOH (2.45 g, 47.1 mmol), n-Bu4NBr (0.506 g, 1.57 mmol) y bromuro de alilo (2.47 g, 20.4 mmol), y se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla producida se acidificó con HC1 acuoso al 10%, se separó, la fase acuosa se extrajo con éter (500 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL) , se secaron con a2SC>4, y se concentraron para producir 4.45 g de un aceite café.
N-trifluoroacetil-7-metoxi-4-metil-l -metileno-2, 3, 4, 5- tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-alilo, N-trifluoroacetil-1- (2-yodo-5-metoxifenil ) -2-propilamina (4.45 g, 10.8 mmol) en dimetilformamida (120 mL) se trató con KOAc (3.17 g, 32.3 mmol), n-Bu4NBr (3.47 g, 10.8 mmol), PPh3 (0.283 g, 1.08 mmol), Pd(OAc)2 (0.242 g, 1.08 mmol) y se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla producida se enfrió a 20°C, se filtró, se diluyó en agua (200 mL) , se extrajo con éter (3 x 200 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secaron con Na2S04 y se concentraron. La cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 1.39 g de un aceite amarillo . N-trif'luoroacetil-1 ,4-dimetil-7-metoxi-2,3, , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-4-metil-l-metileno-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (1.39 g, 4.64 mmol) en etanol (40 mL) se trató con 10% de Pd/C (0.49 g, 0.46 mmol) y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla producida se filtró a través de una almohadilla de celita y sílice y luego se concentró. La cromatografía instantánea (20% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0.77 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13, mezcla de rotámeros) d 7.06 (m, 1 H) , 6.71 (m, 1 H), 6.63 (m, 1 H) , 4.38. (bm, 1 H) , 3.8 (s, 3H) , 3.6 (m, 1 H) , 3.25 (m, 1 H) , 3.18 (bm, 2 H) , 2.72 (m, 1 H) , 1.34 (m, 3 H) 1.22 (m, 3 H) .
N-trifluoroacetil-8-bromo-l , 4-dimetil-7-metoxi-2, 3, 4,5- tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-1, 4-dimetil-7-metoxi- 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (0.452 g, 1.50 iranol) en acetonitrilo (20 mL) se trató con N-bromosuccinimida (0.294 g, 1.65 mmol) y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con EtOAc (100 mL) , se lavó con bisulfito de sodio (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (20% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13, mezcla de rotámeros) d 7.32 (s, 1 H) , 6.62 (m, 1 H) , 4.37 (m, 1 H) , 3.87 (s, 3 H) , 3.81 (m, 1 H) , 3.28-3.10 (m, 3 H), 2.73 (m, 1 H) , 1.31 (m, 3 H) , 1.25 (m, 3 H) . 8-bromo-l , 4-dimetil-7-metoxi-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-l , 4-dimetil-7-metoxi-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (21 mg, 0.055 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con agua (5 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (10 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron con a2S04 y se concentraron para producir 11 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.29 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H) , 3.88 (s, 3 H) , 3.02 (m, 2 H) , 2.89 (dd, J=9, 14 Hzf 1 H) , 2.80 (m, 1 H) , 2.67 (d, J=14 Hz, 1 H) , 2.53 (dd, J=10, 13, 1 H) 1.30 (d, J=7 Hz, 3 H) , 1.19 (d, J=6 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci3H13BrNO+H : 284, observado: 284. Ejemplo 25: 7-aliloxi-8-bromo-l,4-dimetil-2 3,4,5-tetrahidro-??-3-benzazepina N-trifluoroacetil-8-bromo-l,4-dimetil-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-l , 4-dimetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-li?-3-benzazepina (0.383 g, 1.01 mmol) en diclorometano (30 mL) se trató con BBr3 (2.35 mL de una solución 1.0 M en CH2C12, 2.35 mmol) y se agitó durante la noche mientras se calentaba a 20°C. El exceso de BBr3 se enfrió con agua y la mezcla resultante se diluyó en éter (100 mL) , se lavó con Na2C03 saturado acuoso (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0.302 g de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDC13, mezcla de rotámeros) d 7.22 (m, 1 H) , 6.77 (m, 1 H) , 5.34 (s, 1 H) , 4.35 (m, 1 H) , 3.62 (m, 1 H) , 3.24 (m, 1 H) , 3.13 (m, 2 H) , 2.69 (m, 1 H), 1.31 (m, 3 H) , 1.22 (m, 3 H) . N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-bromo-l,4-dimetil-2,3,4,5- tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-l, 4-dimetil-7-hidroxi-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (0.030 g, 0.082 mmol) en diclorometano (2 mL) se trató con bromuro de alilo (0.030 g, 0.246 mmol), DBU (0.037 g, 0.246 mmol) y se agitó durante 2 horas a 20°C. La mezcla producida se diluyó con EtOAc (10 mL) , se lavó con HC1 acuoso al 5% (2 mL) , salmuera (5 mL) , se secó con Na2SC>4 y se concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0.028 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13, mezcla de rotámeros) d 7.32 (s, 1 H) , 6.62 (m, 1 H) , 6.02 (m, 1 H) , 5.45 (d, J=17 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=ll Hz, 1 H) , 4.58 (s, 2 H), 4.36 (m, 1 H) , 3.62 (m, 1 H) , 3.23 (m, 1 H) , 3.11 (m, 1 H) , 2.81 (d, J=10 Hz, 1 H) , 2.70 (m, 1 H) , 1.34 (m, 3 H) , 1.21 (m, 3 H) . 7-aliloxi-8-bromo-l , 4-dimetil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-bromo-l, 4-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina (0.028 g, 0.069 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se diluyó con agua (10 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (10 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron con Na2S04 y se concentraron para producir 0.020 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.30 (s, 1 H) , 6.64 (sr 1 H) , 6.06 (m, 1 H) , 5.47 (d, J=17 Hz, 1 H), 5.30 (d, J=ll Hz, 1 H) , 4.56 (s, 2 H) , 3.03 (m, 2 H) , 2.90 (dd, J=9, 14 Hz, 1 H) , 2.80 (m, 1 H) , 2.65 (d, J=14 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J=10, 14 Hz, 1 H) , 1.77 (bs, 1 H) , 1.30 (d, J=7 Hz, 3 H) , 1.20 (d, J=6 Hz, 3 H) . Ejemplo 26: (R,S) 8-cloro-l-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina N-trifluoroacetil-4-clorofenetilamina Una solución de 4-clorofenetilamina (1.0 g, 6.4 mmol) en diclorometano (20 mL) se enfrió a 0°C, se trató con piridina (1.0 mL, 12.8 mmol), anhídrido trifluoroacético (1.6 g, 7.7 mmol) y luego se agitó durante 1 hora mientras se calentaba a 20°C. La mezcla producida se diluyó con EtOAc (100 mL) , lavada en secuencia con HC1 acuoso al 10% (50 mL) , agua (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró para producir 1.6 g de un sólido blanco.
N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina Una solución de N-trifluoroacetil-4-clorofenetilamina (1.6 g, 6.4 mmol) en diclorometano (20 mL) se trató con tetrafluoroborato de bisp ridina yodonio (I) (2.6 g, 7.0 mmol) , CF3SO3H (2.1 g, 14.1 mmol) y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se concentró, se disolvió en EtOAc (100 mL) , se lavó dos veces con bisulfito de sodio acuoso al 5% (50 mL) , dos veces con NaHC03 saturado acuoso (50 mL) , una vez con salmuera (50 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró para producir 0.94 g de un aceite transparente. EM calculado para Ci0H8ClF3INO+H: 378, observado: 378.
N-alilo, N-trifluoroacetil~2-yodo-4-clorofenetilamina Una solución de N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina (0.94 g, 2.4 mmol) en tolueno (25 mL) se trató con K2C03 (0.43 g, 3.12 mmol), KOH (0.40 g, 7.2 mmol), n-Bu4NBr (0.077 g, 0.24 mmol) y bromuro de alilo (0.43 g, 3.6 mmol) en secuencia. La mezcla se agitó a 80°C durante 3.5 horas, se enfrió a 20°C y se acidificó con HC1 acuoso al 10%. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con éter (100 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron con Na2SC>4 y se concentraron para producir 0.76 g de un aceite transparente. EM calculado para C13Hi2ClF3INO+H: 418, observado: 418.
N-trifluoroacetil-8-cloro-l-metilen-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-alilo, N-trifluoroacetil-2-yodo-4- clorofenetilamina (0.76 g, 1.8 mmol) en dimetilformamida (20 mL) se trató con KOAc (0.53 g, 5.4 mmol) , n-Bu4NBr (0.58 g, 1.8. mmol), PPh3 (0.047 g, 0.18 mmol) , Pd (OAc) 2 (0.041 g, 0.18 mmol) y se agitó durante la noche a 105 C. La mezcla producida se enfrió a 20°C, se filtró, se diluyó en agua (100 itiL) , se extrajo con éter (3 x 100 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) se secaron con a2S04 y se concentraron. La cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0.228 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 Hz, CDC13) d 7.29 (s, 1 H) , 7.18 (m, 1 H) , 7.04 (m, 1 H) , 5.38 (m, 2 H) , 5.40 (d, J=16 Hz, 2 H) , 3.80 (m, 2 H) , 3.00 (m, 2 H) . E calculado para C13H ClF3NO+H : 290, observado: 290.
N-trifluoroacetil-8-cloro-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-cloro-l-metilen-2, 3, 4, 5-trihidro-lH-3-benzazepina (0.16 g, 0.55 mmol) en metanol (10 mL) se trató con 10% de Pd/C (0.02 g) y se agitó 30 minutos bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla producida se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (5% EtOAc en hexano, sílice) dando como resultado 0.057 g de un sólido blanco. E calculado para C13H13CIF3NO+H: 292, observado: 292. 8-cloro-l-metil-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-cloro-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (65 mg, 0.22 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó durante 3.5 horas a 60°C. La mezcla producida se concentró, se extrajo 3 veces con CH2CI2 (5 mL) , se secó con a2S04 y se concentró para producir 35 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 Hz, CDC13) d 7.11 (s, 1 H) , 7.05 (d, J=8 Hz, 1 H) , 6.98 (d, J=8 Hz, 1 H) , 3.1-2.9 (m, 6 H) , 2.71 (m, 1 H) , 2.68 (bs, 1 H) , 1.32 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para C11H14CIN+H: 196, observado: 196. Ejemplo 27: (R,S) 7- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -l-metil-2,3,4, 5-tetrahidro-lfl-3-benzazepina N-trifluoroacetil-7-hidroxi-l-metil-2,3,4r5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-líí-3-benzazepina (0.506 g, 1.76 mmol) en diclorometano (20 mL) se trató con BBr3 (4.1 mL de una solución 1.0 M en CH2CI2, 4.1 mmol) y se agitó durante la noche mientras se calentaba a 20°C. El exceso de BBr3 se enfrió con agua, y la mezcla resultante se diluyó en éter (200 mL) , se lavó con Na2C03 (100 mL) y salmuera (100 mL) , se secó con Na2S(¼ y se concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAC en hexano, sílice) dio como resultado 0.460 g de una espuma sólida blanca. EM calculado para C13H14 F3NO2+H: 274, observado: 274. N-trifluoroacetil-7-hidroxi-l-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-3-O-trifluorometansulfonato de benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina (460 mg, 1.76 mmol) en diclorometano (15 mL) se trató con piridina (417 mg, 5.27 mmol), anhídrido trifluorometansulfónico (991 mg, 3.52 mmol) y se agitó 1.5 horas a 20°C. La mezcla producida se diluyó en diclorometano (100 mL) , se lavó con agua (50 mL) , HC1 acuoso al 5% (50 mL) , NaHC03 saturado acuoso (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó con a2SC>4 y se concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 658 mg de un aceite transparente. EM calculado para C14H13F6NO4S+H: 406, observado: 406. N-trifluoroacetil-7- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -1-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3~ -trifluorometansulfonato de benzazepina ¦ (100 mg, 0.25 mmol), en dimetilformamida (2 mL) se trató con (2-metil-2fí-pirazol-3-il) -tri-n-butilestaño (138 mg, 0.37 mmol), LiCl (21 mg, 0.50 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0.05 mmol) y se agitó a 100°C durante 4 horas. La mezcla producida se diluyó en EtOAc (20 mL) , se lavó dos veces con agua (10 mL) , una vez con salmuera (10 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (30% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 80 mg de un aceite transparente. EM calculado para C17H18F3 3O+H: 338, observado: 338. 7- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -l-metil-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina (48 mg, 0.14 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y la solución se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se concentró, se extrajo 3 veces con CH2CI2 (5 mL) , se secó con Na2S04 y el solvente se evaporó. La cromatografía instantánea (0-15% MeOH en CH2C12, sílice) dio como resultado 30 mg de un aceite transparente. 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 7.48 (s, 1 H), 7.21 (m, 2 H) , 7.13 (s, 1 H) , 6.27 (s, 1 H) , 3.89 (s, 3 H) , 3.3-2.9 (m, 9 H) , 2.79 (dd, J=7, 14 Hz, 1 H) , 1.40 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci5H19N3+H: 242, observado: 242.
Ejemplo 28: ( ,S) 7- (4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il) -1-metil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina N-trifluoroacetil-7-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il) -1-metil -2, 3f 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7- (2-metil-2ií-pirazol- 3-il) -l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-líí-3-benzazepina (30 mg, 0.082 mmol) en diclorometano (1 mL) se trató con N-bromosuccinimida (15.3 mg, 0.086 mmol) y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se absorbió en sílice y se purificó por cromatografía instantánea (2-5% eOH en CH2CI2, sílice) dando como resultado 37 mg de un sólido cristalino blanco. EM calculado para CiHi7BrF3 30+H: 416, observado: 416. 7- (4-bro o-2-metil-2H-pirazol-3-il) -l-metil-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7- (4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il) -l-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (37 mg, 0.089 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se concentró, se extrajo 3 veces con CH2C12 (5 mL) , se secó con a2S04 y el solvente se evaporó. La cromatografía instantánea (0-15% MeOH en CH2CI2, sílice) dio como resultado 28 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J=8 Hz, 1 H) , 7.10 (s, 1 H) , 3.83 (s, 3 H) , 3.17 (m, 1 H) , 3.1-2.9 (m, 8 H) , 2.80 (dd, J=7, 13 Hz, 1 H) , 2.48 (bs, 1 H) , 1.40 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para C15Hi8BrN3+H : 320, observado: 320.
Ejemplo 29: (R,S) 7- (3-elorofenil) -l-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-l-metil-2,3,4, 5-tetrahidro-líí-3-benzazepina, O-trifluorometansulfonato (50 mg, 0.123 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mL) se trató con 2-ácido clorofenilborónico (39 mg, 0.243 mmol), CsF (56 mg, 0.37 mmol), agua (50 mg, 2.78 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol) y se agitó durante la noche a 75 C. La mezcla producida se diluyó en EtOAc (20 mL) , se lavó con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó con Ua2SOt y se concentró. La cromatografía instantánea (10-20% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 45 mg de un aceite transparente. E calculado para C19Hi7ClF3 O+H : 368, observado: 368. El producto (27 mg, 0.073 mmol) se disolvió en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó durante la noche a 20 °C. La mezcla producida se concentró, se extrajo 3 veces con CH2CI2 (5 mL) , se secó con Na2S04 y el solvente se evaporó para producir 18 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.54 (s, 1 H) , 7.42 (d, J=6 Hz, 1 H) , 7.35-7.21 (m, 5 H) , 3.14 (m, 1 H) , 3.1-2.9 (m, 8 H), 2.80 (bm, 2 H) , 1.38 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci7Hi8ClN3+H: 272, observado: 272.
Ejemplo 30: (R,S) 7- (2-clorofenil) -l-metil-2 ,3, ,5- tetrahidro-1.H-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-l-metil- 2 , 3, , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina, 0- trifluorometansulfonato (50 mg, 0.123 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mL) se trató con 2-ácido clorofenilborónico (39 mg, 0.243 mmol), CsF (56 mg, 0.37 mmol), agua (50 mg, 2.78 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol) y se agitó durante la noche a 75 C. La mezcla producida se diluyó en EtOAc (20 mL) , se lavó con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (10-20% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 36 mg de un aceite transparente. EM calculado para Ci9Hi7ClF3NO+H : 368, observado: 368. El producto (27 mg, 0.073 mmol) se disolvió en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se concentró, se extrajo 3 veces con CH2C12 (5 mL) , se secó con Na2S04 y el solvente se evaporó para producir 24 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.44 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H) , 7.15 (s, 1 H) , 3.14 (ra, 1 H) , 3.1-2.9 (m, 8 H) , 2.80 (dd, J=13, Hz, 1 H) , 2.51 (bs, 1 H) , 1.38 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci7Hi8ClN3+H : 272, observado: 272.
Ejemplo 31: (R,S) 8-cloro-l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina N-trifluoroacetil-8-cloro-l-oxo-,3,4,5-trihidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-cloro-l-metileno-3, 4, 5-trihidro-lF-3-benzazepina (0.23 g, 0.80 mmol) en metanol/diclorometano 1:1 (45 mL) se enfrió a -78 C, se trató con ozono hasta que la solución se volvió azul (cerca de 20 minutos), PPh3 (0.21 g, 0.80 mmol) se añadió y la solución resultante se agitó 90 minutos mientras se calentaba a 20°C. La mezcla producida se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (30% de EtOAc en hexano, sílice) dando como resultado 0.215 g de un sólido blanco. EM calculado para C12H9CIF3NO2+H: 292, observado: 292. 8-cloro-l-hidroxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-cloro-l-oxo-3, 4 , 5-trihidro-lH-3-benzazepina (50 mg, 0.17 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaBH4 y la mezcla resultante se agitó 16 horas a 20 °C. El producto blanco sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó, dando como resultado 30 mg de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.39 (s, 1 H) , 7.12 (d, J=8 Hz, 1 H) , 7.06 (d, J=8 Hz, 1 H) , 4.74 (d, J=8 Hz, 1 H) , 3.1-2.7 (m, 6 H) . EM calculado para C10H12CINO+H: 198, observado: 198. Ejemplo 32: (R,S) 8-bromo-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 26, (R,S) 8-bromo-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina se obtuvo de 4-bromofenetilamina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.27 (s, 1 H) , 7.22 (d, J=8 Hz, 1 H) , 6.94 (d, J=8 Hz, 1 H) , 3.1-2.85 (m, 6 H) , 2.72 (m, 1 H) , 2.25 (bs, 1 H) , 1.33 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para CuHi4BrN+H: 240, observado: 240. Ejemplo 33: (R,S) 8-fluoro-l-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 26, (R,S) 8-fluoro-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lií-3-benzazepina se obtuvo de 4-fluorofenetilamina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.00 (dd, J=8, 10 Hz, 1 H) , 6.86 (d, J=10 Hz, 1 H) , 6.76 (d, J=8 Hz, 1 H) , 3.08-2.56 (m, 7 H) , 1.85 (bs, 1 H), 1.31 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para C11H14FN+H : 180, observado: 180.
Ejemplo 34: (R,S) 7-fluoro-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 26, (R,S) 7-fluoro-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-liY-3-benzazepina se obtuvo de 3-fluorofenetilamina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.09 (dd, J=6, 8 Hz, 1 H) , 6.85-6.78 (m, 2 H), 3.10-2.89 (m, 6 H) , 2.71 (dd, J=7 , 13 Hz, 1 H) , 1.91 (bs, 1 H) , 1.33 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para CUHHFN+H: 180, observado: 180. Ejemplo 35: (R,S) 7-cloro-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 26, (R,S) 7-cloro-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina se obtuvo de 3-clorofenetilamina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.10 (d, J=8 Hz, 1 H) , 7.06 (m, 2 H) , 3.1-2.9 (m, 6 H), 2.70 (dd, J= 13, 7 Hz, 1 H) , 1.89 (bs, 1 H) , 1.31 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para C11H14CIN+H: 196, observado: 196. Ejemplo 36: (R,S) 7 , 8-dicloro-l-metil-2 , 3, , 5-tetrahidro-lH-3-benzazeplna Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 26, (R, S) 7, 8-dicloro-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina se obtuvo de 3 , 4-diclorofenetilamina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.20 (s, 1 H) , 7.16 (s, 1 H) , 3.05-2.86 (m, 6 H) , 2.71 (dd, J=7, 13 Hz, 1 H) , 1.83 (bs, 1 H) , 1.33 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para CuH13Cl2N+H: 230, observado: 230. Ejemplo 37: (R,S) N-metil-8-cloro-l-metil-2 ,3 , , 5-tetrahidro-??-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 9, (R,S) N-metil-8-cloro-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina se obtuvo de (R,S) 8-cloro-l-metil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina como un aceite incoloro. EM calculado para Ci2Hi6ClN+H: 210, observado: 210.
Ejemplo 38: (R,S) l-metil-7-trifluorometoxi-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 26, (R, S) l-metil-7-trifluorometoxi-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina se obtuvo de 3-trifluorometoxifenetilamina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 7.39 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 3.46 (m, 2 H) , 3.38 (d, J=13 Hz, 1 H) , 3.29 (m, 1 H) , 3.16 (m, 2 H) , 3.05 (dd, J=13, 9 Hz, 1 H) , 1.50 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci2Hi4F3NO+H : 246, observado: 246.
Ejemplo 39: (R,S) 8-yodo-l-metil-7-trifluorometoxi-2, 3,4, 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 3, (R, S) 8-yodo-l-metil-7-trifluorometoxi-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina se obtuvo de N-trifluoroacetil-l-metil-7-trifluorometoxi-2,3,4,5-tetrahidro-líí-3-benzazepina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.79 (s, 1 H) , 7.25 (s, 1 H) , 3.46-3.40 (m, 3 H) , 3.28-3.12 (m, 3 H) , 3.07 (dd, J=13, 9 Hz, 1 H) , 1.47 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci2Hi4F3INO+H : 372, observado: 372.
Ejemplo 40: (R/S) N-propil-8-yodo-7-metoxi-l-metil-2,3,4,5-te rahidro-1H-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 10, (R, S) N-propil-8-yodo-7-metoxi-l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina se obtuvo de (R,S) 8-yodo-7-metoxi-l-metil-1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepina como un aceite incoloro. EM calculado para C15H22INO+H: 360, observado: 360.
Ejemplo 41: (R,S) l-etil-8-yodo-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-??-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 19, (R, S) l-etil-8-yodo-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina se obtuvo de N-trifluoroacetil-l-etil-7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.47 (s, 1 H) , 6.54 (s, 1 H) , 3.86 (s, 3 H) , 3;20-2.97 (ra, .4 H) , 2.93-2.75 (m, 3 H) , 2.64 (m, 1 H) , 1.78 (m, 2 H) , 0.95 (dd, J=8, 8 Hz, 3 H) . E calculado para C13Hi8INO+H: 332, observado: 332.
Ejemplo 42: (R,S) 7- (3-metoxifenil) -l-metil-2 , 3,4 ,5- tetrahidro-lH-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 29, (R, S) 7- (3-metoxifenil) -l-metil-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-3- benzazepina se obtuvo de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-l-metil- 2,3,4, 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina, O- trifluorometansulfonato como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.37 (dd, J=7, 7 Hz, 1 H) , 7.30 (m, 2 H) , 7.21 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7 Hz, 1 H) , 7.09 (s, 1 H) , 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H) , 3.85 (s, 3 H) , 3.2-2.9 (m, 6 H) , 2.80 (m, 1 H) , 2.64 (bs, 1 H) , 1.38 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculada para C18H2iNO+H: 268, observado: 268.
Ejemplo 43: (R,S) 7- (2, 6-difluorofenil) -l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 29, (R, S) 7- (2, 6-difluorofenil) -l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lif-3-benzazepina se obtuvo de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina, 0-trifluorometansulfonato como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.35-7.10 (m, 5 H) , 6.95 (dd, J=7, 8 Hz, 1 H) , 3.2-2.9 (m, 6 H) , 2.79 (dd, J=8, 13 Hz, 1 H) , 2.70 (bs, 1 H) , 1.38 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci7Hi7F2N+H: 274, observado: 274. Ejemplo 44: (R,S) 7- (2-fluorofenil) -8-cloro-l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 29, (R, S) 7- (2-fluorofenil) -8-cloro-l-metil-2, 3, , 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina se obtuvo de N-trifluoroacetil-8-cloro-7-hidroxi-l-irtetil-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-líí-3-benzazepina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.35-7.23 (m, 3 H) , 7.19-7.09 (m, 2 H) , 7.03 (s, 1 H) , 3.15-2.85 (m, 7 H) , 2.76 (dd, J=8, 13 Hz, 1 H) , 1.36 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci7Hi7ClFN+H: 290, observado: 290.
Ejemplo 45: (R,S) 7- (2-trifluorometilfenil) -l-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 29, (R,S) 7- (2-trifluorometilfenil) -l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-??-3-benzazepina se obtuvo de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina, O-trifluorometansulfonato como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.71 (d, J=8 Hz, 1 H) , 7.52 (dd, J=7, 8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J= 7, 8 Hz, 1 H) , 7.31 (d, J=7 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8 Hz, 1 H) , 3.15 (m, 1 H) , 3.1-2.9 (m, 5 H) , 2.76 (dd, J=8, 13 Hz, 1 H) , 2.37 (bs, 1 H) , 1.38 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci8H18F3N+H: 306, observado: 306.
Ejemplo 46: (R,S) 7- (3-trifluorometilfenil) -l-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lff-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 29, (R,S) 7- (3-trifluorometilfenil) -l-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-l£f-3-benzazepina se obtuvo de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina, 0~ trifluorometansulfonato como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.80 (s, 1 H) , 7.73 (d, J=8 Hz, 1 H) , 7.57-7.48 (m, 2 H) , 7.38 (d, J=8 Hz, 1 H) , 7.30 (s, 1 H) , 7.24 (d, J=7 Hz, 1 H) , 3.16 (m, 1 H) , 3.1-2.9 (m, ·6 H) , 2.79 (dd, J=8, 13 Hz, 1 H) , 1.38 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci8Hi8F3N+H: 306, observado: 306. Ejemplo 47: (R,S) 7- (4-trifluorometilfenil) -l-metil-2 , 3 ,4 ,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 29, (R, S) 7- (4-trifluorometilfenil) -l-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina se obtuvo de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-l-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina, 0-trifluorometansulfonato como un aceite incoloro. 1H RMN (400 Hz, CDC13) d 7.65 (s, 4 H) , 7.38 (d, J=8 Hz, 1 H) , 7.31 (s, 1 H) , 7.24 (d, J=8 Hz, 1 H) , 3.15 (m, 1 H) , 3.1-2.9 (m, 5 H) , 2.80 (dd, J=8, 13 Hz, 1 H) , 2.48 (bs, 1 H) , 1.38 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci8Hi8F3N+H: 306, observado: 306.
Ejemplo 48: (R,S) 8- (2-clorofenil) -l-metil-2 , 3, 4,5-tetrahidro-1E-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-bromo-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-líí-3-benzazepina (84 mg, 0.229 mmol) en dimetilformamida (2.5 mL) se trató con 2-ácido clorofenilborónico (43 mg, 0.275 mmol), CsF (52 mg, 0.34 mmol), agua (70 mg, 3.9 mmol), Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.023 mmol) y se agitó durante la noche a 75 C. La mezcla producida se diluyó en EtOAc (20 mL) , se lavó con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. La cromatografía instantánea (10-20% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 36 mg de un aceite transparente. EM calculado para Ci9H17ClF3NO+H: 368, observado: 368. El producto (39 mg, 0.106 mmol) se disolvió en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla producida se concentró, se extrajo 3 veces con CH2CI2 (5 mL) , se secó con a2S04 y el solvente se evaporó para producir 18 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.44 (d, J=8 Hz, 1 H) , 7.35-7.17 (m, 5 H) , 7.12 (d, J=8 Hz, 1 H) , 3.14 (m, 1 H), 3.1-2.9 (m, 5 H) , 2.79 (dd, J=7 , 13 Hz, 1 H) , 2.36 (bs, 1 H), 1.36 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci7H18ClN3+H: 272, observado: 272.
Ejemplo 49: (R,S) 7-metoxi-l-metil-8-trifluorometil-2 ,3 ,4 ,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Una solución de N-trifluorometilacetil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-l, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (135 mg, 0.327 mmol) en dimetilformamida (3 mL) y tolueno (0.5 mL) se trató con trifluoroacetato de sodio (133 mg, 0.981 mmol), cobre (I) yodo (124 mg, 0.654 mmol) y el tolueno destilado para remover todo residuo de agua. La mezcla de reacción se agitó a 155 C durante 3.5 horas, se diluyó con EtOAc, se filtró, se absorbió en sílice y se purificó por cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexano, sílice) dando como resultado 26 mg de un aceite incoloro. E calculado para C15H15F6 O2+H: 356, observado: 356. El compuesto intermedio (26 mg, 0.073 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó 0.5 horas a 50°C. La mezcla producida se diluyó con agua (5 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL) , se secaron con a2S04 y se concentraron para producir 14 mg de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.32 (s, 1 H) , 6.73 (s, 1 H) , 3.89 (s, 3 H) , 3.1-2.9 (bm, 6 H) , 2.75 (bm, 1 H) , 2.23 (bs, 1 H) , 1.36 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci3Hi6F3NO+H : 260, observado: 260.
Ejemplo 50: (R,S) 7-metoxi-l-metil-8-pentafluoroetil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lff-3-benzazepina Una solución de N-trifluorometilacetil-8-yodo-7-metoxi-l-metil-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (100 mg, 0.242 mmol) en dimetilformamida (3 mL) y tolueno (1 mL) se trató con pentafluoropropionato de sodio (64 mg, 0.344 mmol), cobre (I) yoduro (92 mg, 0.484 mmol) y el tolueno destilado para remover todo residuo de agua. La mezcla de reacción se agitó a 160°C durante 3.5 horas, se diluyó con EtOAc, se filtró, se absorbió en sílice y se purificó por cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexano, sílice) dando como resultado 22 mg de un aceite incoloro. EM calculado para C16H15F8NO2+H : 406, observado: 406. El compuesto intermedio (22 mg, 0.054 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó 0.5 horas a 50°C. La mezcla producida se diluyó con agua (5 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL) , se secaron con Na2S04 y se concentraron para producir 14 mg de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.25 (s, 1 H) , 6.74 (s, 1 H) , 3.85 (s, 3 H) , 3.1-2.9 (bm, 6 H) , 2.76 (bm, 1 H) , 2.37 (bs, 1 H) , 1.35 (d, J=8 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci4Hi6F5NO+H: 310, observado: 310.
Ejemplo 51: (R,S) 8-trifluorometil-l-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 26, (R,S) 8-trifluorometil-l-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina se obtuvo de 4-trifluorometilfenetilamina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, D SO) d 7.55 (d, J=8 Hz, 1 H) , 7.49 (s, 1 H), 7.43 (d, J=8 Hz, 1 H) , 3.55-3.50 (m, 1H) 3.43-3.23 (m, 7 H) , 3.13 (dd, J=16, 7 Hz, 1H) , 3.0-2.91 (m, 2H) , 1.36 (d, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci2H14F3N+H: 230.19, observado: 230.4 Ejemplo 52: (R,S) 8-bromo-l-metoximetil-7-metoxi-2, 3,4,5-tetrahidro-lfl-3-benzazepina Una solución de 8-bromo-l-hidroximetil-7-metoxi-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina (0.075 g, 0.26 mmol) en diclorometano (2 mL) se trató con BOC20 (0.062 g, 0.29 mmol), y se agitó durante la noche a 20°C. El producto se absorbió en sílice y se purificó por cromatografía instantánea (33% EtOAc en hexano, sílice) dando como resultado 0.034 g de un aceite transparente. EM calculado para Ci7H24BrN04+H : 386, observado: 386. El compuesto intermedio protegido con ter-butoxicarbonilo (BOC) se disolvió en dimetilformamida (1 mL) , se trató con exceso de NAH y exceso de yodometano en secuencia, y luego se agitó durante 1 hora a 20°C. La mezcla de reacción se enfrió con agua (5 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL) , se secaron con Na2S0 y se concentraron para producir 0.019 g de un aceite transparente. EM calculado para Ci8H26BrN04+H : 400, observado: 400. El metiléter protegido con N-BOC fue luego se trató con HC1 4M en dioxano (1 mL) y se agitó 2 horas a 20 °C. La evaporación dio como resultado 0.009 g del producto deseado como un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CD30D) d 7.30 (s, 1 H) , 6.92 (s, 1 H) , 3.87 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) 3.5-3.1 (m, 9 H) . EM calculado para Ci3Hi8BrN02+H: 300, observado: 300.
Ejemplo 53: (R,S) 8-cloro-l-etil-2,3,4,5-tetrahidro~lH-3-benzazepina N-crotil , N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina Una solución de N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina (6.2 g, 15.8 mmol) en dimetilformamida (350 mL) se trató con K2CO3 (15.8 g, 114 mmol) y bromuro de crotilo (6.0 g, 44 mmol) en secuencia, la mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas y luego se enfrió a 20°C. La mezcla se diluyó con EtOAc (350 mL) , se lavó con agua (3 x 300 mL) , se secó con Na2SÜ4 y se concentró. La cromatografía instantánea (5-15% EtOAc en hexano) dio como resultado 2.5 g de un aceite transparente. EM calculado para C14H14CIF3INO+H : 432, observado: 432.
N-trifluoroacetil-8-cloro-l-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-crotilo, N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina (2.5 g, 5.8 mmol) en dimetilformamida (250 mL) se trató con OAc (1.07 g, 10.9 mmol), n-Bn2Et2NBr (1.33 g, 5.84 mmol), Pd(OAc)2 (0.063 g, 0.28 mmol) y se agitó durante la noche a 77 C. La mezcla producida se enfrió a 20°C, se filtró, se diluyó en agua (100 mL) , se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secaron con Na2S04 y se concentraron. La cromatografía instantánea (2-20% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0.339 g de un aceite transparente. El producto, el cual se suponía ser una mezcla de isómeros de doble enlace, se disolvió en metanol (50 mL) , se trató con Et3N (0.2 mL) , 10% de Pd/C (0.10 g) y se agitó 16 horas bajo 100 psi (6,894.76 KPa) de hidrógeno. La mezcla producida se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (5% EtOAc en hexano, sílice) dando como resultado 0.20 g de un sólido blanco. EM calculado para C14H15CI F3NO+H: 306, observado: 306.. 8-cloro-l-etil-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-cloro-l-etil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina (63 mg, 0.207 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó durante 3.5 horas a 60°C. La mezcla producida se concentró, se extrajo 3 veces con CH2CI2 (5 mL) , se secó con a2S0 y se concentró para producir 35 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, D S0-d6) d 7.2 (m, 3 H) , 3.3-3.0 (m, 7 H) , 1.9-1.6 (m, 2 H) , 0.91 (t, J=7 Hz, 3 H) . EM calculado para Ci2Hi6ClN+H: 210, observado: 210.
Ejemplo 54: (R,S) 8-cloro-7-fluoro-l-metil-2 ,3 ,4 ,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina N-trifluoroacetil-8-cloro-l-fluoro-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-cloro-l-metil- 2, 3, , 5-tetrahidro-l -3-benzazepina (2.5 g, 8.5 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 mL) se trató con Selectfluor (3.9 g, 11 mmol), ácido trifluorometansulfónico (8 mL, 90 mmol) y se agitó 60 horas a 75 C. La mezcla producida se vertió en agua (200 mL) , se extrajo con EtOAc (200 mL) , la fase orgánica se lavó con NaHCÜ3 saturado acuoso (2 x 100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (6 % EtOAc en hexano, sílice) dando como resultado 1.6 g de un sólido blanco. EM calculado para C13H12CIF4NO+H: 310, observado: 310. 8-cloro-7-fluoro-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina Una solución de N-trifluoroacetil-8-cloro-7-fluoro-l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lfl-3-benzazepina (160 mg, 0.22 mmol) en metanol (3 mL) se trató con NaOH acuoso al 15% (2 mL) , y se agitó durante 3.5 horas a 25°C. La mezcla producida se concentró, se extrajo 3 veces con CH2CI2 (5 mL) , se secó con a2SÜ4 y se concentró para producir 93 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.11 (m, 1 H) , 6.85 (m, 1 H) , 3.05-2.95 (m, 3 H) , 2.95-2.80 (m, 3H) , 2.68 (m, 1 H) , 2.38 (bm, 1 H) , 1.31 (m, 3 H) . EM calculado para C11H13CIFN+H: 214, observado: 214.
Ejemplo 55 Separación de enantiómeros para compuestos seleccionados de la invención Los siguientes compuestos se separaron en sus enantiómeros respectivos usando un sistema Varían ProStar HPLC con una columna quiral Chiralcel OD de 20 mm x 250 mm, eluyendo con dietilamina al 0.2% en varias concentraciones de isopropanol (IPA) en hexanos, ver Tabla 1 abajo. En algunos casos, las- separaciones se realizaron en las aminas protegidas intermedias de trifluoroacetamida . Tabla 1 El enantiómero separado de trifluoroacetamida se hidrolizó para producir el Enantiómero 1 del Compuesto 26. El enantiómero separado de trifluoroacetamida se hidrolizó para producir el Enantiómero 2 del Compuesto 26. El enantiómero separado de trifluoroacetamida se hidrolizó y se N-metiló de manera subsiguiente para producir el Enantiómero 1 del Compuesto 37. El enantiómero separado de trifluoroacetamida se hidrolizó y N-metiló de manera subsiguiente para producir el Enantiómero 2 del Compuesto 37. El enantiómero separado de trifluoroacetamida se hidrolizó para producir el Enantiomero 1 del Compuesto 51. 6 El enantiomero separado de trifluoroacetamida se hidrolizó para producir el Enantiomero 2 del Compuesto 51. 7 El enantiomero separado de trifluoroacetamida se hidrolizó para producir el Enantiomero 1 del Compuesto 53. 8 El enantiomero separado de trifluoroacetamida se hidrolizó para producir el Enantiomero 2 del Compuesto 53.
Ejemplo 56 Ensayo de acumulación intracelular IP3 Las células HEK293 fueron transfectadas en placas estériles de 15 cm con o sin (control) 16 ug de receptores humanos 5-HT2c cDNA usando 25 ul de lipofectamina . Luego, las células después se incubaron durante 3-4 horas a 37°C/5% de C02 y después el medio de transfección se removió y se reemplazó con 100 ul de DME . Finalmente, las células se colocaron en placas estériles de 100 cm. Al siguiente día, las células se colocaron en placas de microtitulación PDL con 96 pozos a una densidad de 55 K/0.2 mi. Seis horas más tarde, el medio se cambió por [3H]inositol (0.25 uCi/pozo) en DMEM sin inositol y las placas se incubaron a 37°C/5% de C02 durante la noche. Al siguiente día, los pozos se aspiraron y se añadieron 200 ul de DMEM conteniendo el compuesto de prueba, 10 uM de pargilina y LiCl 10 mM a los pozos correspondientes . Las placas se incubaron entonces a 37°C/5% de C02 durante tres horas, seguido de la aspiración y adición de una solución fresca enfriada con hielo (KOH 1M, borato de Na 19 mM, EDTA 3.8 m ) a cada pozo. Las placas se mantuvieron en hielo durante 5-10 mín y los pozos se neutralizaron por la adición de 200 ul de solución de neutralización enfriada con hielo (HC1 al 7.5%) . Luego las placas se congelaron hasta que se deseara un mayor procesamiento. El lisado se transfirió después a tubos Eppendorf de 1.5 mi y se agregó 1 mi de cloroformo/metanol (1:2) a cada tubo. La solución se sometió a vórtice durante 15 segundos y la fase superior se aplicó a una resina de intercambio aniónico Biorad AG1-X8™ (malla 100-200) . Primero, la resina se lavó con agua a 1:1.25 p/v y 0.9 mi de fase superior se cargaron en la columna. Luego, la columna se lavó con 10 mi de mio-inositol 5 mM y 10 mi de borato de Na 5 mM/formato de Na 60 mM . Los tris fosfatos de inositol se eluyeron en ampolletas de centelleo conteniendo 10 mi de cóctel de centelleo con 2 mi de ácido fórmico 0.1 M/ formato de amonio 1M. Las columnas se regeneraron lavando con 10 mi de ácido fórmico O.lM/formato de amonio 3M y se enjuagaron dos veces con H20 dd y se almacenaron a 4°C en agua. Las actividades biológicas en la prueba de acumulación" IP para varios compuestos representativos se muestran en la Tabla 2 a continuación: Tabla 2 * Los valores reportados son promedio de por lo menos dos experimentos. La mayoría de los otros compuestos de los ejemplos se analizaron por lo menos una vez y mostraron actividades en la prueba de acumulación IP en el intervalo entre -1.4 nM y ~5 ?M.
Ejemplo 57 Inhibición del consumo de alimentos en ratas privadas de alimentos Se privó de alimentos a ratas macho Sprague-Dawley (250-350 g) durante la noche anterior al análisis. Antes de la privación, se pesaron los animales y se separaron en grupos de tratamiento para equilibrar a los grupos de acuerdo con su peso corporal. El dia de la prueba se colocó a los animales en jaulas individuales (sin cama) a las 9:00 am con libre acceso al agua. A las 10:00 am, se les inyectó a los animales un compuesto de la prueba (p.o., i.p., o s.c.) y luego se les mostró una cantidad de alimentos pesada previamente en un plato de 60 min (p.o.) o de 30 min (i.p. y s.c.) después de la administración del fármaco. El consumo de alimentos en distintos puntos de tiempo se determinó entonces al pesar el recipiente de la comida 1, 2, 4, y 6 horas después de haber mostrado el alimento. De este modo, se midió el consumo de alimentos a las 2, 3, 5, y 7 horas después de la inyección en estudios p.o., y a las 1.5, 2.5, 4.5 y 6.5 horas después de la inyección en estudios i.p. y s.c. Las Figuras 1A a 1G muestran los efectos de siete compuestos distintos en los alimentos consumidos por ratas privadas de alimentos. Todos los compuestos inhibieron el consumo de alimentos dependiendo de las dosis. Este efecto fue consistentemente más pronunciado en la primera hora después de la presentación de los alimentos. Algunos compuestos (Figuras 1A, 1C y 1E) mantuvieron un efecto inhibidor sobre el consumo del alimento con relación a los controles con vehículos de tratamiento a las 6 horas después de la presentación del alimento. También se demostró que los compuestos eran eficaces por todas las vías de administración incluyendo p.o. El objetivo es que cada una de las patentes, solicitudes, publicaciones impresas y otros documentos publicados mencionados o referidos en esta especificación sean incorporados aquí por referencia en su totalidad. Los experimentados en la técnica apreciarán los numerosos cambios y modificaciones que pueden hacerse a las modalidades preferidas de la invención, y que tales cambios y modificaciones pueden hacerse sin apartarse del espíritu de la invención. Por lo tanto, el propósito es que las reivindicaciones anexadas cubran tales variaciones equivalentes que se encuentren dentro del verdadero espíritu y alcance de la invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (106)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la Fórmula (I) : caracterizado porque: i es H o alquilo Ci_8; R2 es alquilo Ci_8, alquilo -CH2-0-Ci-8 , alquilo -C (=0) -O-Ci-e, alquilo -C ( =0) -NH-Ci_8 , OH o CH20H; R2a es H; o R2 y R2a en conjunto forman -CH2-CH2-; R3 es halógeno, perhaloalquilo, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, arilo o heteroarilo, en donde el arilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C\-Q, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y el heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci-8; R es H, halógeno, perhaloalquilo, CN, SR5, NHR5 , ( 5)2 arilo o heteroarilo, en donde el arilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_B, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y el heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci-g; o R3 y R4 en conjunto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo het erociclico de 5 ó 6 miembros teniendo un átomo 0; cada R5 es independientemente alquilo C1-8, alquenilo Ci_8, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y R6 es H o alquilo Ci-ß o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato o hidrato del mismo siempre que : (B) si R6 no es H , entonces R3 y R4 no pueden ser
  2. H; (C) si Ri y R2 son metilo, y R4 es H, entonces R3 no puede ser NHR5 ó N(R5)2; y (D) si Ri y R2 son metilo, y R4 es H, entonces R3 no puede ser imidazol, imidazol sustituido, o un derivado de imidazol. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es H.
  3. 3. El compuesto de conformidad. con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es metilo.
  4. 4. El compuesto de de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es metilo o etilo .
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R2a forman en conjunto -CH2-CH2- .
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es cloro.
  8. 8. El compuesto de de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es bromo.
  9. 9. El compuesto de de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es perhaloalquilo.
  10. 10. El compuesto de de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3 es CF3.
  11. 11. El compuesto de de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo.
  12. 12. El compuesto de de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de tienilo, furanilo, pirrolilq, pirazolilo e imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno o metilo.
  13. 13. El compuesto de de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-ß, halógeno y alcoxi.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 tomados en conjunto forman -0-CH=C ( CH3 ) - .
  15. 15. El compuesto de de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es metilo, etilo, isopropilo o CH2OH; o R2 y R2a tomados en conjunto forman -CH2-CH2-; R3 es halógeno, o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci-8; R4 es H, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo CI-B, o fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-8, halógeno y alcoxi; o R3 y R4 tomados en conjunto forman -0-CH=C ( CH3 ) - R6 es H o metilo; o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato o un hidrato del mismo.
  16. 16. El compuesto de de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri es H; R2 es metilo; R3 es cloro, bromo o tiofeno; R4 es pirazol-3-ilo o fenilo en donde el pirazol contiene opcionalmente hasta dos sust ituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci_8, y el fenilo contiene opcionalmente un solo sustituyente de halógeno; y R6 es H o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato o un hidrato del mismo.
  17. 17. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 8-bromo-7-hidroxi-l-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-l.ff-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-bromo-l-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; 7-benciloxi-8-bromo-l-metil-2 ,3,4,5-tetrahidro-??-3-benzazepina; 8-bromo-7-etoxi-l-metil-2 , 3, 4,5-tetrahidro-lfl-3-benzazepina; 8-bromo-7-isopropoxi-l-metil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; N-propil-8-bromo-7-metoxi-l-metil-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 7-hidroxi-8-yodo-l-metil-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-3 benzazepina; 7-aliloxi-8-yodo-l-metil-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-3 benzazepina; 3, 5-dimetil- ß, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-l-oxa-7-aza-cicloheptaindeno; 7-aliloxi-8-cloro-l-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-liT-3-benzazepina; 7-metoxi-l-metil-8- (2-tienil)-2 3,4,5-tetrahidro lif-3-benzazepina; 8-ciano-7-metoxi-l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lii-3 benzazepina; 8-bromo-l-ciclopropil-7-metoxi-2 ,3,4,5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; 8-bromo-l-hidroximetil-7-metoxi-2 , 3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8-bromo-l-isopropil-7-metoxi-2 ,3, 4,5-tetrahidro-??-3-benzazepina; 8-bromo-7-hidroxi-l-isopropil-2 , 3,4,5-tetrahidro ??-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-bromo-l-isopropil-2, 3',4,5-tetrahidro líf-3-benzazepina; 8-br orno-7 -me toxi- 1 , 4-dimetil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro ??-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-bromo-l, 4-dimetil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; 7- (2-metil-2#-pirazol-3-il) -l-metil-2, 3,4,5-t etrahidro-lH-3-benza zepina ; 7- ( 4 -bromo-2-metil-2íí-pirazol-3-il ) -1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina; 7- ( 3 -el oro fenil ) - l-metil-2 , 3 , 4 , 5- te trahidro-líT-benzazepina; 7- (2-clorofenil) -l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lií-benzazepina; 8- cloro-l-hi droxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro- 1#- 3-benzazepina; 8 -bromo- l-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-l.?-3-benzazepina; 8 -flúoro- l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lí-3-benzazepina; 7-f luo o- l-metil-2 ,3,4,5-tetrahidro-lff-3-benzazepina ; 7 , 8 -dicloro- l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-líf-3-benzazepina ; N-metil-8-cloro-l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lfí-3 benzazepina; l-metil-7-trif luoromet oxi -2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8 -yodo-l-metil-7- trifluoromet oxi-2 ,3,4,5-tetrahidro-líf- 3-benzazepina; N-propil-8-yodo-7-metoxi-l -me ti 1-2 ,3,4,5-tetrahidro- líf- 3-benzazepina ; l-etil-8-yodo-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l#-3-benzazepina; 7- ( 3 -me t oxi fenil ) -1 -metil -2 , 3,4,5-tetrahidro-lff-3-benzazepina; 7- (2, 6-difluorofenil) -l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-1H- 3-benzazepina; 7 - (2-fluorofenil) -8 -el oro- l-metil-2 ,3,4,5-tetrahidro-lií- 3-benzazepina; 7- ( 2-trifluorometilfenil) -l-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1 H- 3-benzazepina; 7- ( 3-t ifluorometilfenil ) -l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lH- 3-benzazepina ; 7- ( 4 -trifluorometilfenil ) -l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; 8- ( 2 -el oro fenil ) -l-metil-2, 3,4, 5-te trahidro-l#-3-benzazepina; y 8-bromo-l-metoximetil-7-metoxi-2 ,3,4,5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  18. 18. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 8-bromo-7-metoxi-l-metil-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; 8 -cloro-7-metoxi-l -metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-li?-3-benzazepina; 8-yodo-7-metoxi-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l#-3-benzazepina; N-metil-8-bromo-7-metoxi-l-metil-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina 8-bromo-l-etil-7-metoxi-2, 3,4,5-tetrahidro-l#-3-benzazepina; 8-cloro-l-etil-7-metoxi-2 , 3,4,5-tetrahidro-ltf-3-benzazepina; 8-yodo-l-etil-7-metoxi-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina ; 7-metoxi-l-metil-8-trifluorometil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; y 7 -me t oxi-l-metil- 8 -pentafluoroetil- 2 , 3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mi smo .
  19. 19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 32, 41, 42, 43 y 95, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  20. 20. Un método para modular un receptor 5HT2c^ caracterizado porque comprende poner en contacto al receptor con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 32, 41, 42, 43 y 95.
  21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el compuesto es un agonista de tal receptor..
  22. 22. Un método de profilaxis o tratamiento para trastornos del sistema nervioso central; daños al sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insípida y apnea del sueño, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de la profilaxis o tratamiento, una dosis eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 32, 41, 42, 43 Y 95.
  23. 23. Un método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo que consiste de depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o~ estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones relacionadas con dolor cefálico u otros tipos de dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos del comportamiento relacionados con la edad, trastornos del comportamiento relacionados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y el alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual .
  24. 24. Un método para disminuir el consumo de alimentos de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 32, 41, 42, 43 Y 95.
  25. 25. Un método para inducir la saciedad en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 32, 41, 42, 43 Y 95.
  26. 26. Un método para controlar el aumento de peso de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 32, 41, 42, 43 Y 95.
  27. 27. Un método de profilaxis o tratamiento de la obesidad, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de la profilaxis o tratamiento, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto como de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 32, 41, 42, 43 Y 95.
  28. 28. El método de conformidad con la rei indicación 36, caracterizado porque comprende además la etapa de identificar a un paciente, que el paciente necesita la profilaxis o tratamiento para la obesidad, en donde esta etapa de identificación se realiza antes de administrar al paciente la cantidad farmacéuticamente eficaz de tal compuesto.
  29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri es H o Me; R2 es Me, Et, u OH; R2a es H; R3 es F, Cl, Br, I, CF3, o 2-clorofenilo; R4 es H; y R6 es H.
  30. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri es H; R2 es alquilo Ci-ß; R2a es H; R3 es halógeno; R4 es H; y R6 es H.
  31. 31. Un método para preparar una composición, caracterizado porque comprende la combinación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  32. 32. Un compuesto de la Fórmula (I) : caracterizado porque: Ri es H o un alquilo Ci_e de cadena lineal o ramificada; R2 es metilo, etilo, alquilo -CH2-0-Ci_8, . alquilo -C(=0)-O-C1-8, alquilo -C (=0) -NH-C1-8, o CH20H; R2a es H; o R2 y R2a en conjunto forman -CH2-CH2-; R3 es' halógeno, perhaloalquilo, CN, 0R5, SR5, NHR5, N(R5)2, OH, arilo o heteroarilo, en donde el arilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_8, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y el heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci- R4 es H, halógeno, perhaloalquilo, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, OH, arilo o heteroarilo, en donde el arilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-8, halógeno, perhalo alquilo y alcoxi, y el heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci- o R3 y R4 en conjunto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo heterocí clico de 5 6 6 miembros teniendo un átomo O; cada R5 es independientemente alquilo Ci_8, alquenilo Ci-8, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y R6 es H o alquilo Ci_8; o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato o hidrato del mismo siempre que: (B) si R6 no es H, entonces R3 y R4 no pueden ser H; (C) si Ri y R= son metilo, y R4 es H, entonces R3 no puede ser NHR5 ó N(R5)2 (D) si Ri y R2 son metilo, y R4 es H, entonces R3 no puede ser imidazol, imidazol sustituido, o un derivado de imidazol; y (E) si R3 es OH, y Rx es metilo, entonces R2 no puede ser ciclopentilo , -CH2-ciclohexilo, ciclopropilmetilo, o ciclohexilo.
  33. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R1 es H; R2 es metilo o etilo; R2a es H; R3 es F , Cl, Br, o I; R4 es H, halógeno, perhaloalquilo, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2 OH, arilo, o heteroarilo, en donde el arilo se sustituye opcionalmente con hasta dos sus ti tuyentes seleccionados de alquilo Ci_8, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y el heteroarilo es sustituido opcionalmente con hasta dos sus tituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci-s; cada R5 es independientemente alquilo Ci-e, alquenilo C2-sf arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y R6 es H.
  34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado porque: R1 es H; R2 es metilo o etilo; R2a es H; R3 es F, Cl, Br, o I; R4 es H, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, aliloxi, benciloxi, fluoro, cloro, trifluorometoxi , 2-metil-2H-pirazol-3-il , 4 -b omo-2 -me t i 1-2 tf-pira zol - 3- ilo, 3-clorofenilo , 2-clorofenilo , 3-metoxifenilo, 2, 6-dif luorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo ó 4-trif luorometilfenilo; y R6 es H.
  35. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R1 es H; R2 es metilo o etilo; R2a es H; R3 es OR5; R4 es H; y R6 es H.
  36. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R1 es H / R2 es metilo o etilo; R2a es H; R3 es OR5; R4 es H; R5 es arilalquilo o heteroarilalquilo; y R6 es H.
  37. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, o aliloxi .
  38. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R3 es halógeno y R4 es -OR5 en donde R5 es alquilo Ci_8.
  39. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R3 es cloro o bromo y R4 es metoxi.
  40. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R3 es halógeno y R4 es aliloxi.
  41. 41. Un compuesto de la Fórmula (I) : R2 -R2a caracterizado porque: Ri es H o un alquilo Ci-8 de cadena lineal o ramificada ; R2 es metilo, etilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, ter-pentilo, n-hexilo, alquilo -CH2-0-Ci-e, alquilo -C ( =0) -0-Ci_8 , alquilo -C (=0) -NH-Ci-a, o Cfí20H; R2a es H; o R2 y R2a en conjunto forman -CH2-CH2-; R3 es halógeno, perhaloalquilo, CN, 0R5, SR5, NHR5, N(Rs)2, OH, arilo o heteroarilo, en donde el arilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-s, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y el heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci-e; R4 es H, halógeno, perhaloalquilo, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, OH, arilo o heteroarilo, en donde el arilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-s, halógeno, perhalo alquilo y alcoxi, y el heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci-8; o R3 y R en conjunto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo heterociclico de 5 6 6 miembros teniendo un átomo 0; cada R5 es independientemente alquilo Ci_8, alquenilo Ci-er arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalqui lo o alilo; y R6 es H o alquilo Ci-8; o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato o hidrato del mismo siempre que: (B) si R6 no es H, entonces R3 y R4 no pueden ser H; (C) si Ri y R2 son metilo, y R4 es H, entonces R3 no puede ser NHR5 ó (R5) 2 (D) si Ri y R2 son metilo, y R4 es H, entonces R3 no puede ser imidazol, imidazol sustituido, o un derivado de imidazol.
  42. 42. Un compuesto de la Fórmula (I): caracterizado porque: Ri es etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, isopentilo, ter-pentilo, ciclopentilo , n-hexilo, o ciclohexilo; R2 es alquilo Ci_8, alquilo -CH2-0-Ci-8, alquilo -C (=0) -O-Ci-8, alquilo -C ( =0) -NH-Ci-ß, OH o CH20H; R2a es H; o R2 y R2a en conjunto forman -CH2-CH2-; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, perhaloalquilo, CN, 0R5, SR5, NHR5, N(R5)2, OH, arilo, o heteroarilo, en donde el arilo puede ser sustituido opcionalment e con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_8, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y el heteroarilo puede ser sustituido opcionalment e con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci_8; o R3 y R4 en conjunto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo he t erociclico de 5 ó 6 miembros teniendo un átomo O; cada R5 es independientemente alquilo Ci_8, alquenilo Ci-8, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y R6 es H o alquilo Ci_8; o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato o hidrato del mismo siempre que: (B) si R6 no es H, entonces R3 y R4 no pueden ser H.
  43. 43. Un compuesto de la Fórmula (I) : caracterizado porque: Ri es H o Ci- 8 alquilo; R2 es alquilo Ci_8, alquilo -CH2-O-C1- 8 , alquilo -C (=0) -O-Ci- 8 , alquilo -C ( =0 ) -NH-Ci-8 , OH o CH20H; R2a es H; o R2 y R2a en conjunto forman -CH2-CH2-; R3 es H, halógeno, perhaloalquilo, CN, SR5, NHR5 , (Rs)2 arilo o heteroarilo, en donde el arilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-8, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y el heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci_8; R4 es halógeno, perhaloalquilo, C , SR5, NHR5, N(R5)2, arilo o heteroarilo, en donde el arilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1- 8 , halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y el heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci-e o R3 y R en conjunto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo heterociclico de 5 6 6 miembros teniendo un átomo 0; cada R5 es independientemente alquilo Ci-e, alquenilo Ci_g, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y R6 es H o alquilo Ci-s; o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato o hidrato del mismo siempre que : (A) si R2 es metilo, y Ri y R3 son ambos H, entonces R4 no es tiazol, tiazol sustituido o un derivado de tiazol; y (B) si R6 no es H, entonces R3 y R4 no pueden ser H.
  44. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R3 es H y R4 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N, y S, y hasta dos sus tituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci-g, o 4 es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-8, halógeno y alcoxi.
  45. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R3 es H y R4 es un pirazol disustituido o un fenilo monohalo-sustituido.
  46. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque los sustituyentes del pirazol disustituido son bromo y metilo.
  47. 47. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 8-cloro-l-metil-2 , 3 , , 5-tetrahidro-l¿T-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  48. 48. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque es (R)-8-cloro-l-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-liT-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  49. 49. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque es (S)-8-cloro-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lií-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  50. 50. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 8-bromo-l-metil-2 , 3, 4 , 5-1etrahidro- 1 íf- 3-benza zepina ; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mi smo .
  51. 51. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque es (R)-8-bromo-l-metil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-l?-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  52. 52. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque es (S)-8-bromo- 1 -metil-2 ,3,4,5-tetrahidro-lí-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  53. 53. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 8-yodo-l-me t il-2 , 3 , 4 , 5- 1 e t rahidro- lií-3-benzazepina ; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  54. 54. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque es (R)-8-yodo-l-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  55. 55. Un compuesto de conformidad con la rei indicación 53, caracterizado porque es (S)-8-yodo-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lií-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  56. 56. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 8-trif luorometil-l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  57. 57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado, porque es (R)-8-trif luorometil-l-metil-2 , 3, 4,5-tetrahidro-l#-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  58. 58. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque es (S)-8-trif luoromet il-l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-ltf-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  59. 59. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 8-trifluoromet il-l-e til -2 , 3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  60. 60. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque es (R)-8-trif luoromet il-l-etil -2 , 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  61. 61. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque es (S)-8-t ri fluoromet il - l-etil-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  62. 62. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 8-cloro-l-etil-2 , 3 , , 5-tetrahidro-l ?-3-benzazepina ; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo .
  63. 63. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 62 caracterizado porque es (R)-8-cloro-l-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  64. 64. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque es (S)-8-cloro-l-etil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  65. 65. Un compuesto .de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 8-bromo-l-etil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina ; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del i smo .
  66. 66. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque es (R)-8-bromo-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-l.H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  67. 67. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque es (S)-8-bromo-l-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  68. 68. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 8-yodo-l-etil-2 , 3 , 4 , 5-tet rahidro-lH-3-benzazepina ; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo .
  69. 69. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque es (R)-8-yodo-l-etil-2 , 3 , , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  70. 70. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque es (S)-8-yodo-l-etil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  71. 71. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 7,8-dicloro-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lii-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  72. 72. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque es (R)-7,8-dicloro-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  73. 73. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque es (S)-7,8-dicloro-l-metil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  74. 74. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 7,8-dicloro-l-etil-2 , 3 , , 5-tetrahidro-líf-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  75. 75. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque es (R)-7,8-dicloro-l-etil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  76. 76. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque es (S)-7,8-dicloro-l-etil-2, 3 , 4 , 5-tetrahidro-l.ff-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  77. 77. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 8-cloro-7-fluoro-l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lií-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  78. 78. Un compuesto de conformidad con la rei indicación 77, caracterizado porque es (R)-8-cloro-7 -f luoro-l-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-li¿-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  79. 79. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque es (S)-8-cloro-7-fluoro-l-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  80. 80. Un compuesto de conformidad con la rei indicación 1, caracterizado porque es 8-cloro-7-fluoro-l-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  81. 81. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque es (R)-8-cloro-7-fluoro-l-etil-2,3,4,5-tetrahidro-l#-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  82. 82. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque es (S}-8-cloro-7-fluoro-l-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lü-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  83. 83. Una composición, caracterizada porque comprende una mezcla de enantiómeros R y S de 8-cloro-l-metil-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-l#-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  84. 84. Una composición, caracterizada porque comprende una mezcla de enantiómeros R y S de 8-bromo-l-metil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lií-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  85. 85. Una composición, caracterizada porque comprende una mezcla de enantiómeros R y S de 8-yodo-l-metil-2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro- 1 ?-3-ben z azepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mi smo .
  86. 86. Una composición, caracterizada porque comprende una mezcla de enantiómeros R y 5 de 8-tri fluorornet il- 1 -met i 1-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  87. 87. Una composición, caracterizada porque comprende una mezcla de enantiómeros 2 y S de 8-trifluorometil-l-etil-2,3, 4, 5-tetrahidro-líf-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  88. 88. Una composición, caracterizada porque comprende una mezcla de enantiómeros R y 5 de 8-cloro-l-etil-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  89. 89. Una composición, caracterizada porque comprende una mezcla de enantiómeros R y S de 8-bromo-l-etil-2 ,3,4,5-tetrahidro-lJí-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  90. 90. Una composición, caracterizada porque comprende una mezcla de enantiómeros R y 5 de 8-yodo-l-etil-2 , 3 , , 5-tetrahidro- lií-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo .
  91. 91. Una composición, caracterizada porque comprende una mezcla de enantiómeros R y S de 7,8-dicloro-l-metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l -3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  92. 92. Una composición, caracterizada porque comprende una mezcla de enantiómeros R y S de 7,8-dicloro-l-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  93. 93. Una composición, caracterizada porque comprende una mezcla de enantiómeros R y S de 8-cloro-7-fluoro-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l#-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  94. 94. Una composición, caracterizada porque comprende una mezcla de enantiómeros R y S de 8-cloro-7-fluoro-l-etil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-líí-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
  95. 95. Un compuesto de la Fórmula (I) : caracterizado porque: Ri es H o un alquilo Ci-e de cadena lineal o rami f icada ; R2 es metilo, etilo, alquilo -CH2-0-Ci-8 , alquilo C (=0) -O-Ci-8, alquilo -C ( =0 ) -NH-Ci-8 , o CH20H; R2a es H; o R2 y R2a en conjunto forman -CH2-CH2-; R3 es H, halógeno, perhaloalquilo, CN., 0R5 SR5, NHR5, N(R5)2, OH, arilo o heteroarilo, en donde el arilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sus t ituyentes seleccionados de alquilo Ci-8, halógeno, perhalo alquilo y alcoxi, y el heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos susti tuyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci-8; R4 es halógeno, perhaloalquilo, C , 0R5, SR5, NHR5 , N(R5)2, OH, arilo o heteroarilo, en donde el arilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-e, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y el heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo Ci_ o R3 y R4 en conjunto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo heterocí clico de 5 ó 6 miembros teniendo un átomo 0; cada R5 es independientemente alquilo Ci-8, alquenilo i_8, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y R« es H o alquilo Ci-e o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato o hidrato del mismo siempre que: (A) si R2 es metilo, y Ri y R3 son ambos H, entonces R4 no es tiazol, tiazol sustituido o un derivado de tiazol; (B) si R6 no es H, entonces R3 y R4 no pueden ser H; y (E) si R3 es OH, y Ri es metilo, entonces R2 no puede ser ciclopent ilo, -CH2-ciclohexilo, ciclopropilmetilo , o ciclohexilo.
  96. 96. Un método de profilaxis o tratamiento de la depresión o ansiedad, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal profilaxis o tratamiento, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 32, 41, 42, 43 y 95.
  97. 97. Un método de profilaxis o tratamiento de un trastorno relacionado con la actividad del receptor 5H 2Cf caracterizado porque el trastorno se selecciona de los trastornos del sistema nervioso central; lesiones al sistema nervioso central y trastornos gastrointestinales, que comprende administrar a un paciente en necesidad de la profilaxis o tratamiento, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 32, 41, 42, 43, y 95.
  98. 98. El método de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo que consiste de depresión, depresión atipica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones relacionadas con dolor cefálico u otros tipos de dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos del comportamiento relacionados con la edad, trastornos del comportamiento relacionados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y el alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual.
  99. 99. Un método de profilaxis o tratamiento de la diabetes insípida, obesidad relacionada con trastornos cardiovasculares, o apnea del sueño, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal profilaxis o tratamiento, una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 32, 41, 42, 43 y 95.
  100. 100. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 32, 41, 42, 43 y 95 caracterizado porque es para su uso en un método de tratamiento del organismo humano o animal mediante terapia .
  101. 101. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 32, 41, 42, 43 y 95 para su uso en un método de profilaxis o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; lesiones al sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insípida y apnea del sueño.
  102. 102. El compuesto de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo que consiste de depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones relacionadas con dolor cefálico u otros tipos de dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos del comportamiento relacionados con la edad, trastornos del comportamiento relacionados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y el alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual .
  103. 103. El compuesto de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central es la obesidad.
  104. 104. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 32, 41, 42, 43 y 95 caracterizado porque es para la fabricación de un medicamento a usarse en la profilaxis o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; lesiones al sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insípida y apnea del sueño.
  105. 105. El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porque los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo que consiste de depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones relacionadas con dolor cefálico u otros tipos de dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos del comportamiento relacionados con la edad, trastornos del comportamiento relacionados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y el alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual .
  106. 106. El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central es obesidad.
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