CN105431415A - 通过烯烃的弗瑞德-克来福特烷基化进行的8-氯-3-苯并[d]氮杂*的新合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种短的、便捷的、有效的且工业上可应用的获得8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂或其盐、优选罗卡西林盐酸盐的方法。本发明还涉及一种简单的且有效的获得8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂或其盐、优选罗卡西林盐酸盐的环闭合方法。本发明还涉及一种适合用在生产8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

Description

通过烯烃的弗瑞德-克来福特烷基化进行的8-氯-3-苯并[D]氮杂*的新合成方法

本发明涉及有机合成领域、特别是涉及对血清素受体具有刺激活性的苯并[d]氮杂尤其是罗卡西林(lorcaserin)的合成。

发明背景

肥胖强烈影响全世界数百万人并且肥胖的人数一直在大幅度增加。通过药物疗法成功治疗肥胖存巨大挑战。作为对该挑战的响应，开发工作集中于用于治疗这种威胁生命的障碍的5-HT2C受体激动剂。苯并[d]氮杂被鉴定为最有前景的选择性5-HT2C受体激动剂。具有INN名罗卡西林盐酸盐的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐(式1)作为该药理学组别的第一个代表药物被注册。

8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂首先被Smith&Smith(WO03/0863069)以外消旋形式制备得到。该合成是一种冗长的典型的实验室操作，其使用工业上不利的试剂例如三氟乙酸酐、氯化碘和钯催化剂。该方法从容易获得的2-(4-氯苯基)乙胺(式2)开始，通过以下方法完成：在钯催化剂存在下进行烯丙基中间体(式22)的分子内Heck环化，从而形成外-亚甲基衍生物(式23)，将其进一步用Pd/C氢化并脱保护，得到外消旋的式9的罗卡西林(流程图1)。

流程图1.生成外消旋罗卡西林的第一个合成方法

此后，旋光活性的罗卡西林(式1)的首次制备在专利申请WO05/019179中被披露，其使用了用酒石酸进行的外消旋混合物的经典旋光拆分。另外，该文献还描述了三种改进的使用弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)环化方法的合成途径(流程图2)。

流程图2.通过化学旋光拆分进行的手性罗卡西林的合成

两个现有技术路线从2-(4-氯苯基)乙基胺(式2)开始，但是进一步的转化使得方法更简单有效。然后将氨基中间体用氯丙酰氯酰化，形成酰胺前体(式10)，将其在作为路易斯酸试剂的氯化铝存在下环化并最后还原为外消旋的罗卡西林(式9)，或者将其先还原成式12的化合物并最后环化。

第三个路线从2-(4-氯苯基)乙醇(式7)开始，将其首先用昂贵的三溴化磷溴化。将式3的溴化物用过量的1-氨基-2-丙醇转化成醇前体(式8)。此后，将所述醇在催化量的二甲基乙酰胺存在下用亚硫酰氯取代，得到与第二个路线中所获得的式12相同的固体盐酸盐前体。

此外，在WO07/120517中描述了流程图2的方法的改进，关于弗瑞德-克来福特环化反应产物的分离操作的改进其提供了更详细的描述，其中使用SiO₂-H₂O混合物猝灭反应。

在专利申请WO08/070111的公开内容中(流程图3)，合成从2-(4-氯苯基)乙酸(式13)与1-氨基-2-丙醇之间的在各种偶联试剂(三氟苯基硼酸、苯基硼酸、EDC或甲苯磺酸/二甲氧基丙烷)存在下进行的偶联反应开始。然后将任选地与少量二氢唑化合物(式15)混合的所得的酰胺(式14)用各种还原剂(在四氢呋喃或二甲硫中的硼烷、在碘存在下的硼氢化钠)还原，得到式8的醇前体，将其如前面的公开物所述的那样进一步转化成罗卡西林(式1)。

流程图3.通过2-乙酰氨基和二氢唑前体进行的合成

此外，出版物WO09/111004描述了流程图2的方法的另外的改进，其使用新的溴化方法，包括用Hbr气体替代昂贵的PBr₃(流程图4)。该出版物还披露了1-氨基-2-丙醇与式3的溴化物的有问题的二烷基化，其生成式16所示的杂质，该杂质在所需的式8的产物中被降低至小于10％的含量。

流程图4.通过溴代中间体进行的合成方法的改进

另一个出版物(WO10/148207)披露了流程图2和4的方法的另外的改进，其使用新的氯化方法，该方法用亚硫酰氯代替危险的HBr气体和昂贵的PBr₃。还描述了化合物17与1-氨基-2-丙醇的反应(流程图5)。

流程图5.通过氯代中间体进行的合成方法的改进

上面的流程图2-5中所示的已知路线要求制备各种卤代中间体，其导致大量的合成步骤。尽管有上述各种改进，它们仍然需要腐蚀性试剂，例如三溴化磷、气体溴化氢或亚硫酰氯。卤代中间体是基因毒性化合物，并且在弗瑞德-克来福特环化过程中释放腐蚀性卤化氢。

对开发新的、简单的且工业上可接受的制备罗卡西林或有关化合物的方法存在强烈关注。特别的焦点还在于最后的合成步骤，其中闭合最后的中间体以生成罗卡西林或有关化合物的有效方法代表了巨大障碍和挑战。

发明概述

本发明的目的是提供一种短的、便捷的、有效的且工业上可应用的获得8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(式9)或其盐、优选罗卡西林盐酸盐(式1)的方法。本发明的另一个目的是提供一种简单的且有效的获得8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(式9)或其盐、优选罗卡西林盐酸盐(式1)的环闭合方法。本发明的另一个目的是提供一种适合用在生产8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(式9)或其盐、优选罗卡西林盐酸盐(式1)的方法中的新中间体以及生产该新中间体的方法。

下面的条目总结了单独或组合在一起对本发明的所述目的有贡献的方面和优选的特征或实施方案。

1.制备外消旋物形式、基本上对映体纯的(essentiallyenantiopure)形式或对映体纯的(enantiopure)形式的式9的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂或其盐的方法：

其中式中的＊表示不对称C原子，所述方法通过

(A)使式4的化合物：

或其盐在纯净条件下(在不存在溶剂的情况下)在弗瑞德-克来福特试剂(FriedelCraftsreagent)存在下反应来进行。

2.根据条目1所述的方法，其中式4的化合物是固体盐形式，优选选自氢溴酸盐或盐酸盐，其中所述化合物最优选是式5的盐酸盐：

3.根据条目1或2所述的方法，其中所述的弗瑞德-克来福特试剂是路易斯酸，优选选自过渡金属和铝化合物，更优选选自锌或铝盐、优选盐酸盐，其中最优选的路易斯酸是氯化铝，并且其中所述的弗瑞德-克来福特试剂、优选所述的路易斯酸优选以过量的摩尔量、优选以1.1至10倍的摩尔过量、更优选以1.25至2倍的摩尔过量被使用。

4.根据条目1至3中任意一项所述的方法，其中反应步骤(A)在混合物是液体的温度下进行，优选在高于60℃、更优选高于90℃的温度下进行，最优选在110-130℃的温度下进行。

5.根据条目1至4中任意一项所述的方法，其中反应步骤(A)进行至不能检测到式4化合物或其盐的进一步消耗，优选进行至少2小时，优选进行2-24小时，更优选进行4-10小时，最优选进行6小时。

6.根据条目1至5中任意一项所述的方法，其中所述方法包括以下后处理步骤：

(b)通过将热熔化的相加入到水或者盐或盐混合物的水溶液中猝灭反应混合物，所述反应混合物是通过使式4的化合物或其盐在纯净条件下(在不存在溶剂的情况下)在弗瑞德-克来福特试剂存在下反应获得的；和/或

(c)将产物从水相提取到与水不能混溶的溶剂中；和/或

(d)分离出式9的化合物或其盐；

并且其中所述方法优选包括步骤(b)至(d)中的任意一个。

7.根据条目6所述的方法，其中在步骤(b)中将反应混合物冷却至其仍然是液体的温度，优选将其冷却至80-100℃，更优选将其冷却至85-95℃，最优选将其冷却至90℃，并且用水性介质猝灭，其中猝灭混合物优选是无机盐的水溶液、优选是氯化钠水溶液，其浓度是至少5％(w/w)、优选10％(w/w)至饱和(盐水)。

8.根据条目6或7所述的方法，其中在中和被猝灭的反应混合物后根据步骤(c)用与水不能混溶的溶剂提取产物。

9.根据条目6或7所述的方法，其中在步骤(b)中用盐水猝灭反应混合物，并且其中在步骤(c)中不中和被猝灭的反应混合物，但是用与水不能混溶的溶剂、优选二氯甲烷提取产物，其是式6的盐酸盐形式：

并且其中在步骤(d)中通过蒸发与水不能混溶的溶剂分离所述的盐酸盐，并且其中任选地将残余物用溶剂重新混悬或重结晶，从而获得结晶性的、纯化的产物。

10.根据条目6至9中任意一项所述的方法，其中所述的与水不能混溶的溶剂选自醚、酯、卤代烷、芳族或脂族烃或其混合物，优选选自卤代烷和酯，并且如果使用盐水，还选自与纯水能混溶、但是与盐水不能混溶的溶剂例如C₄-C₅醇、四氢呋喃和乙腈，并且其中作为与水不能混溶的溶剂二氯甲烷是尤其优选的。

11.根据条目6至8和10中任意一项所述的方法，其中在步骤(d)中通过蒸发与水不能混溶的溶剂分离出碱(游离胺)形式的式9的化合物。

12.根据条目6至8、10和11中任意一项所述的方法，其中通过在溶剂例如丙酮或***中用HCl处理式9的化合物将式9的化合物转化成式6的盐酸盐，并且其中任选地将残余物用溶剂重新混悬或重结晶，从而获得结晶性的、纯化的产物。

13.根据条目1至12中任意一项所述的方法，其中所述方法生成了式9化合物的外消旋混合物或其盐，其优选是式6的化合物。

14.根据条目1至13中任意一项所述的方法，其中所述方法还包括以下步骤：

(e)将式6或9的化合物转化成基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐：

该转化是通过以下方法实现的：通过用拆分试剂、优选酒石酸进行非对映异构体盐的选择性结晶来进行手性拆分，然后进行阴离子交换。

15.根据条目1至14中任意一项所述的方法，所述方法还包括以下步骤：

(A’)使化合物A和B反应，

从而在亲核取代反应中或在还原性胺化反应中获得式4的化合物或其盐；其中如果-X是-NH₂，则-Y是离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，或者如果-X是羰基(＝O；即A＝(4-氯苯基)乙醛)或离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，则-Y是-NH₂；

其中所述卤素选自氯、溴或碘，且R选自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被取代的或被取代的苯基；且

其中对于所述的亲核取代反应，胺化合物优选相对于具有离去基团的化合物而言是摩尔过量的，其中胺化合物的摩尔过量更优选是1.1至10倍，所述反应任选地在溶剂和碱存在下进行，所述溶剂优选选自二甲基亚砜、酰胺、腈、环状醚、卤代烷、芳族烃和酯，更优选选自四氢呋喃，所述碱优选选自碱金属的氢氧化物、碳酸盐和C1-C5醇盐，更优选选自碳酸盐，例如碳酸钾；且

其中对于所述的还原性胺化反应，使用适合的还原剂，优选选自H₂/Pd/C、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。

16.根据条目15所述的方法，其中所述方法包括以下后处理步骤：

(b′)任选地，如果衍生自离去基团的化合物是有机相可提取的，用碱性水相洗涤使化合物A和B反应后获得的反应混合物，其中所述的碱性水相优选选自碱性碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物的水溶液、优选选自碳酸钠或碳酸钾；和/或

(c′)通过蒸发除去挥发性化合物；和/或

(d′)向残余物中加入一种或多种无机盐的水溶液、优选氯化钠溶液、更优选10％(w/w)氯化钠溶液至饱和浓度的氯化钠溶液(盐水)，并且优选加入盐酸以便获得式5的化合物，其优选以0.5-10摩尔浓度的水溶液形式被使用；和/或

(e′)用与水不能混溶的溶剂或与盐水不能混溶的溶剂提取产物，所述的与水不能混溶的溶剂优选选自卤代烷和酯，所述的与盐水不能混溶的溶剂例如C4-C5醇、四氢呋喃、乙腈、甲基乙基酮或乙酸甲酯，其中二氯甲烷是最优选的提取溶剂；和/或

(f′)除去溶剂；和/或

(g′)混悬残余物，优选将残余物混悬在丙酮或乙酸异丙酯中；和/或

(h′)分离固体产物，其中所述的分离产物是通过任意固体-液体分离技术进行的，所述固体-液体分离技术优选选自过滤或离心。

17.根据条目16所述的方法，其包括步骤(c’)至(h’)中的任意一个，任选地包括(b’)。

18.根据条目15至17中任意一项所述的方法，其中所述离去基团是溴。

19.根据条目15至17中任意一项所述的方法，其中所述的离去基团是-OSO₂R，其可以任选地通过以下方法制备：使相应的醇与磺酰氯RSO₂Cl或酐(RSO₂)₂O在碱存在下反应，其中R与上文所定义的相同，并且其中优选的是不分离所得的磺酸4-氯苯乙基酯(式A’)或所得的磺酸烯丙基酯(式B’)，而是将其在单罐(onepot)操作中或原位用在制备式4的化合物或其盐、优选式5的化合物的步骤中。

20.根据条目19所述的方法，其中式A’的磺酸4-氯苯乙基酯是由式7的苯乙基醇与相应的磺酰氯在无机或有机碱存在下、在溶剂中反应产生的，其中R优选是甲基或4-甲基苯基：

所述的无机或有机碱优选选自叔胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺和/或4_-二甲基氨基吡啶，所述的溶剂优选选自氯代烃、芳族烃或吡啶，其中如果溶剂是吡啶，则不需要另外的有机碱。

21.根据条目19所述的方法，其中式B’的磺酸烯丙基酯是由烯丙基醇与相应的磺酰氯在无机或有机碱存在下、在溶剂中反应产生的，其中R优选是甲基或4-甲基苯基：

所述的无机或有机碱优选选自叔胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺和/或4_-二甲基氨基吡啶，所述的溶剂优选选自氯代烃、芳族烃或吡啶，其中如果溶剂是吡啶，则不需要另外的有机碱。

22.根据条目15至18中任意一项所述的方法，其中4-氯苯乙基溴与至少5倍摩尔过量的烯丙基胺在不存在溶剂和另外的碱的情况下反应，得到式5的化合物，优选在至少步骤(c’)至(h’)的处理并且在步骤(d’)中使用HCl后得到式5的化合物。

23.根据条目15至18中任意一项所述的方法，其中少量过量的4-氯苯乙基胺与烯丙基溴在作为溶剂的四氢呋喃和作为碱的碳酸钾中反应，得到式5的化合物，优选按照至少步骤(d’)至(h’)的处理并且在步骤(d’)中使用HCl来得到式5的化合物。

24.根据条目15至17中任意一项所述的方法，其中烯丙基胺与(4-氯苯基)乙醛在还原性胺化反应中经还原进行反应，优选使用H₂/Pd/C。

25.根据条目15至21和24中任意一项所述的方法，其中式4的化合物是按照步骤(A’)的操作制备的，包括至少步骤(b’)至(f’)，在步骤(d’)中不使用HCl。

26.制备基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐的方法：

其按照下面的步骤进行：

(A’)使化合物A和B反应，

从而在亲核取代反应中或在还原性胺化反应中获得式4的化合物或其盐；其中如果-X是-NH₂，则-Y是离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，或者如果-X是羰基(＝O；即A＝(4-氯苯基)乙醛)或离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，则-Y是-NH₂；

其中所述卤素选自氯、溴或碘，且R选自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被取代的或被取代的苯基；且

其中对于所述的亲核取代反应，胺化合物优选相对于具有离去基团的化合物而言是摩尔过量的，其中胺化合物的摩尔过量更优选是1.1至10倍，所述反应任选地在溶剂和碱存在下进行，所述溶剂优选选自二甲基亚砜、酰胺、腈、环状醚、卤代烷、芳族烃和酯，更优选选自四氢呋喃，所述碱优选选自碱金属的氢氧化物、碳酸盐和C1-C5醇盐，更优选选自碳酸盐，例如碳酸钾；且

其中对于所述的还原性胺化反应，使用适合的还原剂，优选选自H₂/Pd/C、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠；

(b’)任选地用碱性水相洗涤反应混合物；

(c’)通过蒸发除去挥发性化合物；

(d’)向残余物中加入一种或多种无机盐的水溶液和盐酸，所述无机盐的水溶液优选氯化钠溶液、更优选10％(w/w)氯化钠溶液至饱和浓度的氯化钠溶液(盐水)，所述盐酸优选以0.5-10摩尔浓度的水溶液形式被使用；

(e’)用与水不能混溶的溶剂、优选用二氯甲烷提取产物；

(f’)除去溶剂；

(g’)混悬残余物，优选将残余物混悬在丙酮或乙酸异丙酯中；

(h’)分离出式5的固体产物；

(A)使式5的化合物在纯净条件下(在不存在溶剂的情况下)在弗瑞德-克来福特路易斯酸试剂存在下反应，所述弗瑞德-克来福特路易斯酸试剂优选是铝盐或锌盐，最优选是氯化铝；

(b)通过将反应混合物加入到氯化钠水溶液中猝灭反应混合物，所述氯化钠水溶液的浓度为10％(w/w)至饱和浓度(盐水)；

(c)从水相中提取产物，优选提取到二氯甲烷中；

(d)分离出式6的化合物；

(e)将式6的化合物转化成基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐，该转化是通过以下方法实现的：通过用拆分试剂、优选酒石酸进行非对映异构体盐的选择性结晶来进行手性拆分，然后进行阴离子交换。

27.制备基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐的方法：

其按照下面的步骤进行：

(A’)使化合物A和B反应，

从而在亲核取代反应中或在还原性胺化反应中获得式4的化合物或其盐；其中如果-X是-NH₂，则-Y是离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，或者如果-X是羰基(＝O；即A＝(4-氯苯基)乙醛)或离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，则-Y是-NH₂；

其中所述卤素选自氯、溴或碘，且R选自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被取代的或被取代的苯基；且

其中对于所述的亲核取代反应，胺化合物优选相对于具有离去基团的化合物而言是摩尔过量的，其中胺化合物的摩尔过量更优选是1.1至10倍，所述反应任选地在溶剂和碱存在下进行，所述溶剂优选选自二甲基亚砜、酰胺、腈、环状醚、卤代烷、芳族烃和酯，更优选选自四氢呋喃，所述碱优选选自碱金属的氢氧化物、碳酸盐和C1-C5醇盐，更优选选自碳酸盐，例如碳酸钾；且

其中对于所述的还原性胺化反应，使用适合的还原剂，优选选自H₂/Pd/C、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠；

(b’)任选地用碱性水相洗涤反应混合物；

(c’)通过蒸发除去挥发性化合物；

(d’)向残余物中加入一种或多种无机盐的水溶液和盐酸，所述无机盐的水溶液优选氯化钠溶液、更优选10％(w/w)氯化钠溶液至饱和浓度的氯化钠溶液(盐水)，所述盐酸优选以0.5-10摩尔浓度的水溶液形式被使用；

(e’)用与水不能混溶的溶剂、优选用二氯甲烷提取产物；

(f’)除去溶剂以分离出粗的式5化合物；

(A)使粗的式5化合物在纯净条件下(在不存在溶剂的情况下)在弗瑞德-克来福特路易斯酸试剂存在下反应，所述弗瑞德-克来福特路易斯酸试剂优选是铝盐或锌盐，最优选是氯化铝；

(b)通过将反应混合物加入到氯化钠水溶液中猝灭反应混合物，所述氯化钠水溶液的浓度为10％(w/w)至饱和浓度(盐水)；

(c)从水相中提取产物，优选提取到二氯甲烷中；

(d)分离出式6的化合物；

(e)将式6的化合物转化成基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐，该转化是通过以下方法实现的：通过用酒石酸进行非对映异构体盐的选择性结晶来进行手性拆分，然后进行阴离子交换。

28.在单罐合成中制备基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐的方法：

其按照下面的步骤进行：

(A’)使化合物A和B反应，

从而在亲核取代反应中或在还原性胺化反应中获得式4的化合物或其盐；其中如果-X是-NH₂，则-Y是离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，或者如果-X是羰基(＝O；即A＝(4-氯苯基)乙醛)或离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，则-Y是-NH₂；

其中所述卤素选自氯、溴或碘，且R选自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被取代的或被取代的苯基；且

其中对于所述的亲核取代反应，胺化合物优选相对于具有离去基团的化合物而言是摩尔过量的，其中胺化合物的摩尔过量更优选是1.1至10倍，所述反应任选地在溶剂和碱存在下进行，所述溶剂优选选自二甲基亚砜、酰胺、腈、环状醚、卤代烷、芳族烃和酯，更优选选自四氢呋喃，所述碱优选选自碱金属的氢氧化物、碳酸盐和C1-C5醇盐，更优选选自碳酸盐，例如碳酸钾；且

其中对于所述的还原性胺化反应，使用适合的还原剂，优选选自H₂/Pd/C、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠；

(c’)通过蒸发除去挥发性化合物，从而得到包含粗的式4化合物或其盐的残余物；

(A)使所述残余物在纯净条件下(在不存在溶剂的情况下)在弗瑞德-克来福特路易斯酸试剂存在下反应，所述弗瑞德-克来福特路易斯酸试剂优选是铝盐或锌盐，最优选是氯化铝；

(b)通过将反应混合物加入到氯化钠水溶液中猝灭反应混合物，所述氯化钠水溶液的浓度为10％(w/w)至饱和浓度(盐水)；

(c)从水相中提取产物，优选提取到二氯甲烷中；

(f)分离出式6的化合物；

(g)将式6的化合物转化成基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐，该转化是通过以下方法实现的：通过用拆分试剂、优选酒石酸进行非对映异构体盐的选择性结晶来进行手性拆分，然后进行阴离子交换。

29.根据条目26至28中任意一项所述的方法，其中所述的化合物B是烯丙基胺，且其中所述的化合物A是4-氯苯乙基溴。

30.根据条目26至28中任意一项所述的方法，其中所述的化合物B是烯丙基溴，且所述的化合物A是4-氯苯乙基胺。

31.式5的N-烯丙基-N-(4-氯苯乙基)胺的盐酸盐：

32.式4的N-烯丙基-N-(4-氯苯乙基)胺或其盐、优选式5的N-烯丙基-N-(4-氯苯乙基)胺的盐酸盐用于制备外消旋的式9的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂或其盐、更优选用于制备基本上对映体纯的或对映体纯的罗卡西林或其盐、最优选用于制备基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐的用途。

33.制备式5的N-烯丙基-N-(4-氯苯乙基)胺的盐酸盐的方法：

所述方法包括下面的步骤：

(A’)使化合物A和B反应：

从而在亲核取代反应中或在还原性胺化反应中获得式5的化合物；

其中如果-X是-NH₂，则-Y是离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，或者如果-X是羰基(＝O；即A＝(4-氯苯基)乙醛)或离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，则-Y是-NH₂；

其中所述卤素选自氯、溴或碘，且R选自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被取代的或被取代的苯基；且

其中对于所述的亲核取代反应，胺化合物优选相对于具有离去基团的化合物而言是摩尔过量的，其中胺化合物的摩尔过量更优选是1.1至10倍，所述反应任选地在溶剂和碱存在下进行，所述溶剂优选选自二甲基亚砜、酰胺、腈、环状醚、卤代烷、芳族烃和酯，更优选选自四氢呋喃，所述碱优选选自碱金属的氢氧化物、碳酸盐和C1-C5醇盐，更优选选自碳酸盐，例如碳酸钾；且

其中对于所述的还原性胺化反应，使用适合的还原剂，优选选自H₂/Pd/C、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。

34.根据条目33所述的方法，其中所述方法包括下面的后处理步骤：

(b′)任选地，如果衍生自离去基团的化合物是有机相可提取的，则用碱性水相洗涤使化合物A和B反应后获得的反应混合物，其中所述的碱性水相优选选自碱性碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物的水溶液、优选选自碳酸钠或碳酸钾；和/或

(c′)通过蒸发除去挥发性化合物；和/或

(d′)向残余物中加入一种或多种无机盐的水溶液和盐酸，所述无机盐的水溶液优选氯化钠溶液、更优选10％(w/w)氯化钠溶液至饱和浓度的氯化钠溶液(盐水)，所述盐酸优选以0.5-10摩尔浓度的水溶液形式被使用；和/或

(e′)用与水不能混溶的溶剂或与盐水不能混溶的溶剂提取产物，所述的与水不能混溶的溶剂优选选自卤代烷和酯，所述的与盐水不能混溶的溶剂例如C4-C5醇、四氢呋喃、乙腈、甲基乙基酮或乙酸甲酯，其中二氯甲烷是最优选的提取溶剂；和/或

(f′)除去溶剂；和/或

(g′)混悬残余物，优选将残余物混悬在丙酮或乙酸异丙酯中；和/或

(h′)分离固体产物，其中所述的分离产物是通过任意固体-液体分离技术进行的，所述固体-液体分离技术优选选自过滤或离心。

35.根据条目34所述的方法，其包括步骤(c’)至(h’)中的任意一个，任选地包括(b’)。

36.根据条目33至35中任意一项所述的方法，其中所述的离去基团是溴。

37.根据条目33至35中任意一项所述的方法，其中所述的离去基团是-OSO₂R，其可以任选地通过以下方法制备：使相应的醇与磺酰氯RSO₂Cl或酐(RSO₂)₂O在碱存在下反应，其中R与上文所定义的相同，并且其中优选的是不分离所得的磺酸4-氯苯乙基酯(式A’)或所得的磺酸烯丙基酯(式B’)，而是将其在单罐操作中或原位用在制备式5的化合物的步骤中。

38.根据条目37所述的方法，其中式A’的磺酸4-氯苯乙基酯是由式7的苯乙基醇与相应的磺酰氯在无机或有机碱存在下、在溶剂中反应产生的，其中R优选是甲基或4-甲基苯基：

所述的无机或有机碱优选选自叔胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺和/或4-二甲基氨基吡啶，所述的溶剂优选选自氯代烃、芳族烃或吡啶，其中如果溶剂是吡啶，则不需要另外的有机碱。

39.根据条目37所述的方法，其中式B’的磺酸烯丙基酯是由烯丙基醇与相应的磺酰氯在无机或有机碱存在下、在溶剂中反应产生的，其中R优选是甲基或4-甲基苯基：

所述的无机或有机碱优选选自叔胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺和/或4_-二甲基氨基吡啶，所述的溶剂优选选自氯代烃、芳族烃或吡啶，其中如果溶剂是吡啶，则不需要另外的有机碱。

40.根据条目33至36中任意一项所述的方法，其中4-氯苯乙基溴与至少5倍摩尔过量的烯丙基胺在不存在溶剂和另外的碱的情况下反应，得到式5的化合物，优选在至少步骤(c’)至(h’)的处理并且在步骤(d’)中使用HCl后得到式5的化合物。

41.根据条目33至36中任意一项所述的方法，其中少量过量的4-氯苯乙基胺与烯丙基溴在作为溶剂的四氢呋喃和作为碱的碳酸钾中反应，得到式5的化合物，优选在至少步骤(d’)至(h’)的处理并且在步骤(d’)中使用HCl后得到式5的化合物。

42.根据条目33至35中任意一项所述的方法，其中烯丙基胺与(4-氯苯基)乙醛在还原性胺化反应中经还原进行反应，优选使用H₂/Pd/C。

发明详述

在下文中，通过参照另外的优选的和另外的有优势的实施方案和实例更详细地描述了本发明，这些实施方案和实例是对上面的条目的补充，不应理解为是限制性的。

本发明提供了工业上可应用的、经济的且简单的制备拮抗血清素的8-氯-1-甲基-苯并[d]氮杂或其盐、特别是罗卡西林的方法以及用于其制备的新的关键中间体。罗卡西林是一种选择性的5-HT_2C受体激动剂，该药物的体外测试证明相对于其它有关靶标而言其对5-HT_2C具有合理的选择性。下丘脑中5-HT_2C受体的活化被认为活化阿黑皮素原(proopiomelanocortin，POMC)产生并因此通过饱足感(satiety)促进体重减低。对于8-氯-1-甲基-苯并[d]氮杂或其盐、特别是罗卡西林，本文所述的合成路线受益于反应简单、反应顺序步骤的量减少、反应条件特别温和以及化学物质容易获得。

为了解释本发明的描述中所用的术语，应用下面的定义。本文中所用的所有其它术语按照本领域普通技术人员理解的它们的通常含义解释。

本文所用的术语“不能混溶的溶剂”表示与另一种液体相形成具有可清晰辨别的中间边界的两个分开的相的溶剂。

本文所用的术语“单罐”合成或方法表示两个或更多个反应，其中之前的反应的产物不被转移到第二个反应设备中以便开始下一个化学反应，但是可以在原容器中进行一些技术操作以便除去杂质、溶剂或浓缩混合物。

本文所用的术语“原位”方法表示两个或更多个反应，其中之前的反应的产物被保留在之前的反应混合物中并且加入新的试剂、溶剂和/或添加剂继续进行操作。

本文所用的术语“基本上对映体纯的”意指70％ee或更多、优选80％ee或更多、更优选90％ee或更多、最优选97％ee或更多的对映体过量。

本文所用的术语“盐”是指各化合物的任意适合的盐形式。优选地，所述盐是药学上可接受的。

根据第一个方面，本发明提供了制备外消旋物形式、基本上对映体纯的形式或对映体纯的形式的式9的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂或其盐的方法：

其中式中的＊表示不对称C原子，所述方法通过

(A)使式4的化合物：

或其盐在纯净条件下(在不存在溶剂的情况下)在弗瑞德-克来福特试剂存在下反应来进行。

通过利用该反应步骤(A)，与现有技术相比，可以减少用于制备式6的化合物或其盐、优选罗卡西林的总合成步骤。所述合成避免了流程图1中所示的分子内Heck环化所应用的不利的试剂例如三氟乙酸、碘和钯催化剂。本发明利用了容易获得的起始材料4或5，其可以以直接的便捷的方式被转化成所需的产物，从而克服了最后的环闭合操作的障碍。

到目前为止，关于在弗瑞德-克来福特条件中烯烃的亲电取代的描述非常少。例如，WangJ.等人(Eur.J.Org.Chem.2011，264-270)报道了使用AlCl₃进行的1-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)苯在双相条件中的环化。然而，获得的所需产物的混合物含有许多副产物。Xie等人(TetrahedronLett.2010，51，4466-4469)报道了在FeCl₃存在下在硝基甲烷中的烯烃的环化(流程图6)。还报道了使用外来催化剂(Mo(CP)₆，Bi(OTf)₃或InCl₃进行的苯乙烯衍生物的另一种烯烃弗瑞德-克来福特环化(BeilsteinJ.Org.Chem.2010，6，6)。还在离子型液体(MeImEtCl-AlCl3)中用烷基氯化物完成了弗瑞德-克来福特反应(J.Org.Chem.1986，51，480-483)。但是，在文献中没有描述过在纯净弗瑞德-克来福特条件下进行烯烃环化的方法。

流程图6.烯烃的FC环化的实例(Xie等人)

本发明的发明人令人惊奇地发现，使用纯净条件进行烯烃的弗瑞德-克来福特环化，弗瑞德-克来福特环化产生了工业上可接受的收率和纯度。另一方面，值得提及的是，一些在溶剂例如文献中描述的那些、例如FeCl₃/MeNO₂，FeCl₃/AcOH中环化烯烃的方法不能产生所需的产物。

通过使用反应步骤(A)的新合成方法，本发明实现了下面的额外益处：

-在纯净条件下在熔化的相中完成的弗瑞德-克来福特反应(烯烃前体的环化)比现有技术的等效方法更安全，因为在反应过程中不释放HCl；

-在较高的温度下，弗瑞德-克来福特反应常常需要危险的和有毒的溶剂，例如氯苯、1，2-二氯苯、1，2-二氯乙烷、硝基甲烷、硝基苯，而纯净条件允许在不使用这类危险溶剂的情况下使用高温，这样使得方法对环境更有利；

-没有溶剂使得在较高温度下用水大量放热地猝灭反应更安全，没有着火风险；

-不需要除去高沸点溶剂；

-释放更少的气态氯化氢，尤其是使用氯化锌时；

-更低的反应体积允许具有更高量增益的批次/设备；

-使用简单的且可商购获得的试剂和催化剂；

-不需要特殊的实验室设备和技术。

通常的弗瑞德-克来福特试剂均可用在本发明的方法中，例如WO2005/019179中所述的那些。对于本发明的目的而言，优选使用路易斯酸。所述路易斯酸优选选自过渡金属和铝化合物，其更优选选自锌或铝盐，优选氯化物盐。最优选的路易斯酸是氯化铝。

弗瑞德-克来福特试剂优选以过量的摩尔量、优选1.1至10倍摩尔过量、更优选1.25至2倍摩尔过量被使用。

反应通常在混合物为液体的温度下、优选在高于60℃、更优选高于90℃的温度下、最优选在110-130℃的温度下进行。反应可以进行至不能检测到起始材料的进一步消耗。反应通常进行至少2小时、优选2-24小时、更优选4-10小时、最优选6小时。

反应完全后，本发明优选包括上面的步骤(b)至(d)的后处理。

对于步骤(b)的后处理，反应混合物优选被冷却至其仍然是液体的温度。更优选地，其被冷却至80-100℃、更优选冷却至85-95℃、最优选冷却至90℃。然后，将反应混合物用水性介质猝灭，其中猝灭混合物优选是无机盐的水溶液，优选浓度为至少5％(w/w)、优选10％(w/w)至饱和(盐水)的氯化钠水溶液。

优选根据步骤(c)将产物从被猝灭的水相提取到与水不能混溶的溶剂中。因此，可以以直接的方式将粗产物从水可溶的副产物例如盐中纯化出来。所述的与水不能混溶的溶剂优选选自醚、酯、卤代烷、芳族的或脂族的烃或其混合物。更优选地，其选自卤代烷和酯。如果使用盐水，也可以使用与纯水能混溶、但与盐水不能混溶的溶剂，例如C₄-C₅醇、四氢呋喃和乙腈。作为与水不能混溶的溶剂的二氯甲烷是特别优选的，其甚至令人惊奇地具有足够的极性来从水相中提取所需产物的盐酸盐。

最后，优选根据步骤(d)分离出产物。该分离通常是通过蒸发与水不能混溶的溶剂来完成的。任选地，如果式6的化合物是盐形式、优选是式9的化合物，则可以任选地将蒸发后所获得的残余物用适合的溶剂重新混悬或重结晶，从而获得结晶性的、纯化的产物。所述溶剂可以由本领域技术人员适合地选择，并且可以是现有技术的参考文献(例如WO2005/019179)中所述的溶剂。

为了获得式9的产物，优选中和被猝灭的水性混合物，然后用与水不能混溶的溶剂提取产物，所述的与水不能混溶的溶剂优选选自醚、酯、卤代烷、芳族的或脂族的烃或其混合物。优选使用二氯甲烷。

为了获得式6的产物，可以通过将式9的化合物在溶剂例如丙酮或***中用HCl处理将其转化成式6的盐酸盐。如上文所述，可以任选地将由此获得的残余物用适合的溶剂重新混悬或重结晶，从而获得结晶性的、纯化的产物。或者，根据一个尤其优选的实施方案，可以通过用盐水猝灭反应混合物并且其中不中和被猝灭的反应混合物、而是用与水不能混溶的溶剂、优选二氯甲烷提取式6的产物来获得式6的化合物。

利用上面的反应步骤(A)，本发明可以产生所需的式9的化合物或其盐、优选式6的化合物，其是外消旋物的形式。

优选地，式9的化合物或其盐、优选式6的化合物可以根据步骤(e)被转化成基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐：

该转化是通过以下方法实现的：通过用拆分试剂、优选酒石酸进行非对映异构体盐的选择性结晶进行手性拆分，然后进行阴离子交换。

通过使用WO05/019179的酒石酸方案可以将外消旋的式6化合物或其盐例如转化成对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐。

优选地，上面的反应步骤(A)中使用的式4的化合物是固体盐的形式，优选选自溴化物盐或氯化物盐。最优选地，所述化合物是式5的盐酸盐。

式5的化合物是用在本发明的合成中的适合的新中间体化合物。它在熔化相中在弗瑞德-克来福特反应中的反应性方面具有优良的物理性质，与油性碱形式的现有技术化合物相比其能缩短3-苯并[d]氮杂的合成。

根据另一个方面，本发明教导了使用式4的N-烯丙基-N-(4-氯苯乙基)胺或其盐、优选式5的N-烯丙基-N-(4-氯苯乙基)胺盐酸盐来制备外消旋的式9的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂或其盐、更优选制备基本上对映体纯的或对映体纯的罗卡西林或其盐、最优选制备基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐的适合性。

在本发明的第二个方面，提供了上面的步骤(A′)的方法，其用于生产式4的中间体化合物或其盐(其优选是式5的化合物)，其可以适合地被用于生产第一个方面所述的起始材料。

在第二个方面的方法中，化合物A和B：

在步骤(A’)中反应，从而在亲核取代反应中或在还原性胺化反应中获得式4的化合物或其盐，其优选是式5的化合物。-X和-Y之一是氨基(-NH₂)。

如果-X是-NH₂，则-Y是离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R。或者，如果Y是-NH₂，则-X是羰基(＝O；即A＝(4-氯苯基)乙醛)或离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R。

所述离去基团可以是可用于与伯胺进行亲核取代反应的任何常规的离去基团。对于本发明的目的而言并且由于容易获得和良好的反应性，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R。卤素选自氯、溴或碘，且R选自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被取代的或被取代的苯基。优选地，R是甲基或4-甲基苯基，即基团-OSO₂R是甲磺酸酯基(mesylate)或甲苯磺酸酯基(tosylate)。

对于亲核取代反应，胺化合物优选相对于具有离去基团的化合物而言是摩尔过量的，其中胺化合物的摩尔过量更优选是1.1至10倍。

所述反应任选地在溶剂存在下和在无机或有机碱存在下进行，所述溶剂优选选自二甲基亚砜、酰胺、腈、环状醚、卤代烷、芳族烃和酯，更优选选自四氢呋喃，所述的无机或有机碱优选选自碱金属的氢氧化物、碳酸盐和C1-C5醇盐，更优选选自碳酸盐，例如碳酸钾，或优选选自叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙基胺和/或4-二甲基氨基吡啶。

对于还原性胺化反应，使用适合的还原剂。优选地，所述还原剂选自H₂/Pd/C、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。

根据还原性胺化的实施方案，可商购获得的(4-氯苯基)乙醛与烯丙基胺在还原性胺化反应中利用H₂/Pd/C经还原进行反应。因此，用于以直接方式产生关键步骤中间体4或5的所有起始材料均可容易地获得。

根据亲核取代的实施方案，所述的离去基团是卤素或者是基团-SO₂R。

如果所述的离去基团是卤素，则所述卤素最优选是溴。因此，本发明优选利用可商购获得的且可容易地获得的4-氯苯乙基溴或烯丙基溴来与相应的胺化合物反应。因此，以直接方式产生关键步骤中间体4或5的所有起始材料均是可容易地获得的。

在一个尤其优选的实施方案中，4-氯苯乙基溴与至少5倍摩尔过量的烯丙基胺在不存在溶剂和另外的碱的情况下反应。合成优选包括至少步骤(c’)至(h’)的后处理，并且在步骤(d’)中使用HCl，从而得到式5的化合物。

在另一个实施方案中，少量过量的4-氯苯乙基胺与烯丙基溴在作为溶剂的四氢呋喃和作为碱的碳酸钾中反应。合成优选包括至少步骤(d’)至(h’)的后处理，并且在步骤(d’)中使用HCl，从而得到式5的化合物。

如果所述的离去基团是-OSO₂R，则该基团可以在碱存在下由相应的醇和磺酰氯RSO₂Cl或酐(RSO₂)₂O制备，其中R与上文所定义的相同。优选的是不分离所得的磺酸4-氯苯乙基酯(式A’)或所得的磺酸烯丙基酯(式B’)，而是将其在单罐操作中或原位用在制备式4化合物或其盐、优选式5化合物的步骤中。

根据一个实施方案，式A’的磺酸4-氯苯乙基酯是通过使式7的苯乙醇与相应的磺酰氯在无机或有机碱存在下在溶剂中反应生成的：

其中R优选是甲基或4-甲基苯基。所述的碱优选选自叔胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺和/或4-二甲基氨基吡啶。所述的溶剂优选选自氯代烃、芳族烃或吡啶，其中如果溶剂是吡啶，则不需要另外的有机碱。

根据另一个实施方案，式B’的磺酸烯丙基酯是通过使烯丙醇与相应的磺酰氯在无机或有机碱存在下在溶剂中反应生成的：

其中R优选是甲基或4-甲基苯基。所述的碱优选选自叔胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺和/或4-二甲基氨基吡啶。所述的溶剂优选选自氯代烃、芳族烃或吡啶，其中如果溶剂是吡啶，则不需要另外的有机碱。

反应完全后，所述方法任选地且优选地包括上面步骤(b’)至(h’)的后处理。

根据任选的后处理步骤(b’)，如果衍生自所述离去基团的化合物是有机相可提取的，则可以用碱性水相洗涤使化合物A和B反应后获得的反应混合物。所述的碱性水相优选选自碱性碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物的水溶液、优选选自碳酸钠或碳酸钾。

根据后处理步骤(c’)，通过蒸发除去挥发性化合物。

根据后处理步骤(d’)，向残余物中加入无机盐的水溶液，优选氯化钠溶液，更优选10％(w/w)的氯化钠溶液至饱和浓度的氯化钠溶液(盐水)，并且优选加入盐酸，从而获得式5的化合物，其中盐酸优选以0.5-10摩尔浓度的水溶液形式被使用。如果在步骤(d’)中仅使用无机盐的水溶液，不使用盐酸，则反应生成式4的化合物(游离碱)。从而，将所需产物从水溶性杂质中纯化出来。

根据后处理步骤(e’)，用与水不能混溶的溶剂或与盐水不能混溶的溶剂提取产物，所述的与水不能混溶的溶剂优选选自卤代烷和酯，所述的与盐水不能混溶的溶剂例如C4-C5醇、四氢呋喃、乙腈、甲基乙基酮或乙酸甲酯，其中二氯甲烷是最优选的提取溶剂。

根据后处理步骤(f’)，除去溶剂以得到所需产物。如果所述方法希望生成式4的化合物，用步骤(f’)完成后处理，从而得到式4的油性产物。如果所述方法希望生成固体盐形式的式4的化合物、优选式5的化合物，后处理可以继续进行步骤(g’)和(h’)。步骤(f’)获得的粗产物的纯度能足够将其作为起始材料用在本发明的第一个方面的方法的步骤(A)中。如果固体产物的纯度应当被增加，则因此后处理可以继续进行步骤(g’)和(h’)。如果式4的油性化合物的纯度应当被增加，则可以应用通常的纯化技术。

根据后处理步骤(g’)，将粗产物混悬在适合的溶剂中。所述溶剂优选是丙酮或乙酸异丙酯。

根据后处理步骤(h’)，分离出固体产物。产物的分离可以用任意固体-液体分离技术进行，所述固体-液体分离技术优选选自过滤或离心。

根据一个实施方案，所述方法可以使用步骤(c’)至(h’)中的任意一个，并且任选地使用(b’)。

在下文中，基于优选的、非限制性的实验细节将给出本发明的方法的举例性综述(流程图7)：

流程图7.外消旋的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(6)的举例性合成路线

本发明的由式2或3的苯乙基中间体制备外消旋的式6的罗卡西林盐酸盐与流程图2、4和5中所示的现有技术操作相比短了两个步骤。本领域技术人员可以选择本发明的哪些实施方案导致最经济的从化合物2或3开始并且使用纯化的或粗的式5化合物的制备药学上可接受的产物的最经济的路线，或者甚至选择最短的单罐操作，前提是所述方法在最后的纯化基本上不降低总收率这一方面是最优化的。

在下文中，将通过举例性的、非限制性的实施例更详细地描述本发明。

实验操作

实施例1：由1-(2-溴乙基)-4-氯苯(3)合成氯化N-(4-氯苯乙基)丙-2-烯-1-铵(5)

向装配有磁力搅拌棒的烧瓶中放入烯丙基胺(31.0mL，410mmol)并将其加热至回流。在60分钟内缓慢加入起始材料(3，15g，68mmol)，将反应混合物在回流下搅拌过夜。然后将溶液冷却至室温并浓缩成油状物。将该油状物在二氯甲烷(100mL)和HCl1N(200mL)+盐水(200mL)之间分配。分离各相，用二氯甲烷(100mL)反萃取水相。将合并的二氯甲烷级分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的固体混悬在乙酸异丙酯(25mL)中，搅拌5分钟并过滤。在真空下干燥固体，得到白色固体产物5(12.6g，80％收率)，将其用¹H和IR分析进行表征。

¹HNMR(500MHz，CDCl₃，ppm)δ9.89(bs，NH)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，6.11(m，1H)，5.51(d，J＝17.0Hz，1H)，5.48(d，J＝10.2Hz，1H)，3.63(d，J＝7.0Hz，2H)，3.23(m，2H)，3.13(m，2H)；IR(纯净的)：v＝3436，2979，2942，2801，2765，2710，2641，2431，1495，1446，1425，1409，1339，1090，1016，994，944，835，806cm^-1.

实施例2：由1-(2-氨基乙基)-4-氯苯(2)合成氯化N-(4-氯苯乙基)丙-2-烯-1-铵(5)：

向装配有磁力搅拌棒的烧瓶中放入溶解在四氢呋喃(10mL)中的起始材料(2，0.28mL，2mmol)。加入碳酸钾(0.55g，4mmol)和烯丙基溴(0.165mL，1.9mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。用水(20mL)和二氯甲烷(30mL)稀释反应。分离各相，用二氯甲烷(20mL)反萃取水相。将合并的二氯甲烷级分用2/1的盐水和HCl1M的混合物洗涤(2×30mL)。用二氯甲烷(20mL)反萃取合并的酸相。然后，将合并的二氯甲烷级分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成固体。将该固体混悬在丙酮(5mL)中并过滤，得到产物5(35％收率)。

实施例3：由1-(2-羟基乙基)-4-氯苯(7)合成氯化N-(4-氯苯乙基)丙-2-烯-1-铵(5)：

向装配有磁力搅拌棒的烧瓶中装入溶解在二氯甲烷(20mL)中的起始材料(7，2mL，11mmol)。依次加入三乙胺(1.84mL，1.2eq)、4-二甲基氨基吡啶(134mg，0.1eq)和对-甲苯磺酰氯(2.3g，1.1eq)。加入烯丙基胺(3.3mL，4eq)后将溶液搅拌4小时，将反应在回流下搅拌过夜。用饱和Na₂CO₃溶液(30mL)洗涤反应。浓缩二氯甲烷相，将残余物重新溶解在二氯甲烷(30mL)中，将溶液用2/1的盐水/HCl1N的混合物(40mL)洗涤。用二氯甲烷(20mL)反萃取水相。将合并的二氯甲烷级分用Na₂SO₄干燥并浓缩。将固体混悬在乙酸异丙酯(30mL)中，得到粗产物5(60％收率)。

实施例4：由氯化N-(4-氯苯乙基)丙-2-烯-1-铵(5)合成氯化8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-3-(6)

向装配有磁力搅拌棒的烧瓶中装入起始材料(5，232mg，1mmol)。加入氯化铝(234mg，1.75mmol)并搅拌反应。在25分钟中将固体混合物加热至125℃，然后在该温度下以熔化相的形式搅拌6小时。将溶液冷却至90℃，用盐水(15mL)稀释。将溶液进一步冷却并用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的二氯甲烷级分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到固体外消旋罗卡西林盐酸盐(6，230mg；色谱纯度＞99％)，将其用¹HNMR光谱进行分析和确证。

¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ10.2-9.80(宽s，2H)，7.26-7.19(m，2ArH)，7.08(m，ArH)，3.82-3.45(m，4H)，3.15-2.80(m，3H)，1.45(d，J＝7.0Hz，3H).

实施例5：由氯化N-(4-氯苯乙基)丙-2-烯-1-铵(5)合成氯化8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-3-(6)

向装配有磁力搅拌棒的烧瓶中装入起始材料(5,232mg，1mmol)。加入氯化锌细粉末(238mg，1.75mmol)并且搅拌反应***。在25分钟中将固体混合物加热至125℃，然后在该温度下以熔化相的形式搅拌6小时。将溶液冷却至90℃并且用盐水(15mL)稀释。将溶液进一步冷却并用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的二氯甲烷级分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到固体外消旋的罗卡西林盐酸盐(6，230mg；色谱纯度＞99.5％)，如¹HNMR光谱法确证的，其对应于已知化合物。

实施例6：由N-(4-氯苯乙基)丙-2-烯-1-胺(4)合成氯化8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-3-铵(6)

向装配有磁力搅拌棒的烧瓶中装入起始材料(4，224mg，1.15mmol)。加入无水氯化铝(268mg，2.0mmol)并且搅拌反应***。在25分钟中将固体混合物加热至125℃，然后在该温度下以熔化相的形式搅拌6小时。将溶液冷却至90℃并且用盐水(15mL)稀释。将溶液进一步冷却并且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的二氯甲烷级分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到固体的外消旋的罗卡西林盐酸盐(6,230mg；色谱纯度＞99％)，如¹HNMR光谱法确证的，其对应于已知化合物。

Claims (18)

1.制备外消旋物形式、基本上对映体纯的形式或对映体纯的形式的式9的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂或其盐的方法：

其中式中的＊表示不对称C原子，所述方法通过

(A)使式4的化合物：

或其盐在纯净条件下(在不存在溶剂的情况下)在弗瑞德-克来福特试剂存在下反应来进行。

其中式4的化合物优选是固体盐的形式，优选选自氢溴酸盐或盐酸盐，其中该化合物最优选是式5的盐酸盐：

且

其中所述的弗瑞德-克来福特试剂优选是路易斯酸，其优选选自过渡金属和铝化合物，更优选选自锌或铝盐，优选盐酸盐，并且其中最优选的路易斯酸是氯化铝，并且其中所述的弗瑞德-克来福特试剂、优选是所述的路易斯酸优选以过量的摩尔量、优选以1.1至10倍摩尔过量、更优选以1.25至2倍摩尔过量被使用。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以下后处理步骤：

(b)通过将热熔化的相加入到水或者盐或盐混合物的水溶液中猝灭反应混合物，所述反应混合物是通过使式4的化合物或其盐在纯净条件下(在不存在溶剂的情况下)在弗瑞德-克来福特试剂存在下反应获得的，其中在步骤(b)中优选将反应混合物冷却至其仍然是液体的温度，优选将其冷却至80-100℃，更优选将其冷却至85-95℃，最优选将其冷却至90℃，并且用水性介质猝灭，其中猝灭混合物优选是无机盐的水溶液、优选是氯化钠的水溶液，其浓度是至少5％(w/w)、优选10％(w/w)至饱和(盐水)；和/或

(c)将产物从水相提取到与水不能混溶的溶剂中，其中所述的与水不能混溶的溶剂优选选自醚、酯、卤代烷、芳族的或脂族的烃或其混合物，更优选选自卤代烷和酯，并且如果使用盐水，还选自与纯水能混溶、但是与盐水不能混溶的溶剂，例如C₄-C₅醇、四氢呋喃和乙腈，并且其中作为与水不能混溶的溶剂二氯甲烷是尤其优选的；和/或

(d)分离出式9的化合物或其盐；

并且其中所述方法优选包括步骤(b)至(d)中的任意一个。

3.根据权利要求2所述的方法，

(I)其中在中和被猝灭的反应混合物后根据步骤(c)用与水不能混溶的溶剂提取产物；或

(II)其中在步骤(b)中用盐水猝灭反应混合物，并且其中在步骤(c)中不中和被猝灭的反应混合物，但是用与水不能混溶的溶剂、优选二氯甲烷提取式6的盐酸盐形式的产物：

并且其中在步骤(d)中通过蒸发与水不能混溶的溶剂分离该盐酸盐，并且其中任选地将残余物用溶剂重新混悬或重结晶，从而得到结晶性的、纯化的产物。

4.权利要求2或3的方法，

(I)其中在步骤(d)中通过蒸发与水不能混溶的溶剂以碱(游离胺)形式分离出式9的化合物；

或

(II)其中通过将式9的化合物在溶剂例如丙酮或***中用HCl处理将式9的化合物转化成式6的盐酸盐，并且其中任选地将残余物用溶剂重新混悬或重结晶，从而得到结晶性的、纯化的产物。

5.根据权利要求1至4中任意一项所述的方法，

(I)其中所述方法生成式9的化合物或其盐、优选式6的化合物的外消旋混合物；

或

(II)其中所述方法还包括以下步骤：

(e)将式6或9的化合物转化成基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐：

该转化是通过以下方法实现的：通过用拆分试剂、优选酒石酸进行非对映异构体盐的选择性结晶进行手性拆分，然后进行阴离子交换。

6.根据权利要求1至5中任意一项所述的方法，所述方法还包括以下步骤：

(A’)使化合物A和B反应：

从而在亲核取代反应中或在还原性胺化反应中获得式4的化合物或其盐；

其中如果-X是-NH₂，则-Y是离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，或者如果-X是羰基(＝O；即A＝(4-氯苯基)乙醛)或离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，则-Y是-NH₂；

其中所述卤素选自氯、溴或碘，且R选自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被取代的或被取代的苯基；且

其中对于所述的亲核取代反应，胺化合物优选相对于具有离去基团的化合物而言是摩尔过量的，其中胺化合物的摩尔过量更优选是1.1至10倍，所述反应任选地在溶剂和碱存在下进行，所述溶剂优选选自二甲基亚砜、酰胺、腈、环状醚、卤代烷、芳族烃和酯，更优选选自四氢呋喃，所述碱优选选自碱金属的氢氧化物、碳酸盐和C1-C5醇盐，更优选选自碳酸盐，例如碳酸钾；且

其中对于所述的还原性胺化反应，使用适合的还原剂，优选选自H₂/Pd/C、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠；且

其中所述方法优选包括以下后处理步骤：

(b′)任选地，如果衍生自离去基团的化合物是有机相可提取的，则用碱性水相洗涤使化合物A和B反应后获得的反应混合物，其中所述的碱性水相优选选自碱性碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物的水溶液、优选选自碳酸钠或碳酸钾；和/或

(c′)通过蒸发除去挥发性化合物；和/或

(d′)向残余物中加入一种或多种无机盐的水溶液、优选氯化钠溶液、更优选10％(w/w)氯化钠溶液至饱和浓度的氯化钠溶液(盐水)，并且优选加入盐酸以便获得式5的化合物，其优选以0.5-10摩尔浓度的水溶液形式被使用；和/或

(e′)用与水不能混溶的溶剂或与盐水不能混溶的溶剂提取产物，所述的与水不能混溶的溶剂优选选自卤代烷和酯，所述的与盐水不能混溶的溶剂例如C4-C5醇、四氢呋喃、乙腈、甲基乙基酮或乙酸甲酯，其中二氯甲烷是最优选的提取溶剂；和/或

(f′)除去溶剂；和/或

(g′)混悬残余物，优选将残余物混悬在丙酮或乙酸异丙酯中；和/或

(h′)分离固体产物，其中所述的分离产物是通过任意固体-液体分离技术进行的，所述固体-液体分离技术优选选自过滤或离心。

7.根据权利要求6所述的方法，其包括步骤(c’)至(h’)中的任意一个，任选地包括(b’)。

8.根据权利要求6或7所述的方法，

(I)其中所述的离去基团是溴，且

其中优选地4-氯苯乙基溴与至少5倍摩尔过量的烯丙基胺在不存在溶剂和另外的碱的情况下反应，得到式5的化合物，优选在至少步骤(c’)至(h’)的处理并且在步骤(d’)中使用HCl后得到式5的化合物，或

其中优选地，少量过量的4-氯苯乙基胺与烯丙基溴在作为溶剂的四氢呋喃中和作为碱的碳酸钾中反应，得到式5的化合物，优选在至少步骤(d’)至(h’)的处理并且在步骤(d’)中使用HCl后得到式5的化合物；

或者

(II)其中所述的离去基团是OSO₂R，其可以任选地通过以下方法制备：使相应的醇与磺酰氯RSO₂Cl或酐(RSO₂)₂O在碱存在下反应，其中R与上文所定义的相同，并且其中优选的是不分离所得的磺酸4-氯苯乙基酯(式A’)或所得的磺酸烯丙基酯(式B’)，而是将其在单罐操作中或原位用在制备式4的化合物或其盐、优选式5的化合物的步骤中，且

其中优选地，式A’的磺酸4-氯苯乙基酯是由式7的苯乙基醇与相应的磺酰氯在无机或有机碱存在下、在溶剂中反应产生的：

其中R优选是甲基或4-甲基苯基，所述的无机或有机碱优选选自叔胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺和/或4-二甲基氨基吡啶，所述的溶剂优选选自氯代烃、芳族烃或吡啶，其中如果溶剂是吡啶，则不需要另外的有机碱，或

其中优选地，式B’的磺酸烯丙基酯是由烯丙基醇与相应的磺酰氯在无机或有机碱存在下、在溶剂中反应产生的：

其中R优选是甲基或4-甲基苯基，所述的无机或有机碱优选选自叔胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺和/或4-二甲基氨基吡啶，所述的溶剂优选选自氯代烃、芳族烃或吡啶，其中如果溶剂是吡啶，则不需要另外的有机碱。

9.根据权利要求6或7中任意一项所述的方法，其中烯丙基胺与(4-氯苯基)乙醛在还原性胺化反应中经还原进行反应，优选使用H₂/Pd/C。

10.根据权利要求6至9中任意一项所述的方法，其中式4的化合物是按照步骤(A’)的操作制备的，所述的步骤(A’)的操作包括至少步骤(b’)至(f’)，并且在步骤(d)中不使用HCl。

11.制备基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐的方法：

其中所述方法

(I)按照下面的步骤进行：

(A’)使化合物A和B反应，

从而在亲核取代反应中或在还原性胺化反应中获得式4的化合物或其盐；

其中如果-X是-NH₂，则-Y是离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，或者如果-X是羰基(＝O；即A＝(4-氯苯基)乙醛)或离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，则-Y是-NH₂；

其中所述卤素选自氯、溴或碘，且R选自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被取代的或被取代的苯基；且

其中对于所述的亲核取代反应，胺化合物优选相对于具有离去基团的化合物而言是摩尔过量的，其中胺化合物的摩尔过量更优选是1.1至10倍，所述反应任选地在溶剂和碱存在下进行，所述溶剂优选选自二甲基亚砜、酰胺、腈、环状醚、卤代烷、芳族烃和酯，更优选选自四氢呋喃，所述碱优选选自碱金属的氢氧化物、碳酸盐和C1-C5醇盐，更优选选自碳酸盐，例如碳酸钾；且

其中对于所述的还原性胺化反应，使用适合的还原剂，优选选自H₂/Pd/C、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠；

(b′)任选地，用碱性水相洗涤反应混合物；

(c′)通过蒸发除去挥发性化合物；

(d′)向残余物中加入一种或多种无机盐的水溶液、优选氯化钠溶液、更优选10％(w/w)氯化钠溶液至饱和浓度的氯化钠溶液(盐水)，并且加入盐酸，其优选以0.5-10摩尔浓度的水溶液形式被使用；

(e′)用与水不能混溶的溶剂、优选用二氯甲烷提取产物；

(f′)除去溶剂；

(g′)混悬残余物，优选将残余物混悬在丙酮或乙酸异丙酯中；

(h′)分离式5的固体化合物；

(A)使式5的化合物在纯净条件下(在不存在溶剂的情况下)在弗瑞德-克来福特路易斯酸试剂存在下反应，所述弗瑞德-克来福特路易斯酸试剂优选是铝盐或锌盐，最优选是氯化铝；

(b)通过将反应混合物加入到氯化钠水溶液中猝灭反应混合物，所述氯化钠水溶液的浓度为10％(w/w)至饱和浓度(盐水)；

(c)从水相中提取产物，优选提取到二氯甲烷中；

(d)分离出式6的化合物；

(e)将式6的化合物转化成基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐，该转化是通过以下方法实现的：通过用拆分试剂、优选酒石酸进行非对映异构体盐的选择性结晶进行手性拆分，然后进行阴离子交换；

(II)按照下面的步骤进行：

(A’)使化合物A和B反应，

从而在亲核取代反应中或在还原性胺化反应中获得式4的化合物或其盐；

其中如果-X是-NH₂，则-Y是离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，或者如果-X是羰基(＝O；即A＝(4-氯苯基)乙醛)或离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，则-Y是-NH₂；

其中所述卤素选自氯、溴或碘，且R选自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被取代的或被取代的苯基；且

其中对于所述的亲核取代反应，胺化合物优选相对于具有离去基团的化合物而言是摩尔过量的，其中胺化合物的摩尔过量更优选是1.1至10倍，所述反应任选地在溶剂和碱存在下进行，所述溶剂优选选自二甲基亚砜、酰胺、腈、环状醚、卤代烷、芳族烃和酯，更优选选自四氢呋喃，所述碱优选选自碱金属的氢氧化物、碳酸盐和C1-C5醇盐，更优选选自碳酸盐，例如碳酸钾；且

其中对于所述的还原性胺化反应，使用适合的还原剂，优选选自H₂/Pd/C、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠；

(b′)任选地，用碱性水相洗涤反应混合物；

(c′)通过蒸发除去挥发性化合物；

(d′)向残余物中加入一种或多种无机盐的水溶液、优选氯化钠溶液、更优选10％(w/w)氯化钠溶液至饱和浓度的氯化钠溶液(盐水)，并且加入盐酸，其优选以0.5-10摩尔浓度的水溶液形式被使用；

(e′)用与水不能混溶的溶剂、优选用二氯甲烷提取产物；

(f′)除去溶剂以分离出粗的式5化合物；

(A)使粗的式5化合物在纯净条件下(在不存在溶剂的情况下)在弗瑞德-克来福特路易斯酸试剂存在下反应，所述弗瑞德-克来福特路易斯酸试剂优选是铝盐或锌盐，最优选是氯化铝；

(b)通过将反应混合物加入到氯化钠水溶液中猝灭反应混合物，所述氯化钠水溶液的浓度为10％(w/w)至饱和浓度(盐水)；

(c)从水相中提取产物，优选提取到二氯甲烷中；

(d)分离出式6的化合物；

(e)将式6的化合物转化成基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐，该转化是通过以下方法实现的：通过用酒石酸进行非对映异构体盐的选择性结晶进行手性拆分，然后进行阴离子交换；

或者

(III)在单罐合成中按照下面的步骤进行：

(A’)使化合物A和B反应，

从而在亲核取代反应中或在还原性胺化反应中获得式4的化合物或其盐；

其中如果-X是-NH₂，则-Y是离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，或者如果-X是羰基(＝O；即A＝(4-氯苯基)乙醛)或离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，则-Y是-NH₂；

其中所述卤素选自氯、溴或碘，且R选自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被取代的或被取代的苯基；且

其中对于所述的亲核取代反应，胺化合物优选相对于具有离去基团的化合物而言是摩尔过量的，其中胺化合物的摩尔过量更优选是1.1至10倍，所述反应任选地在溶剂和碱存在下进行，所述溶剂优选选自二甲基亚砜、酰胺、腈、环状醚、卤代烷、芳族烃和酯，更优选选自四氢呋喃，所述碱优选选自碱金属的氢氧化物、碳酸盐和C1-C5醇盐，更优选选自碳酸盐，例如碳酸钾；且

其中对于所述的还原性胺化反应，使用适合的还原剂，优选选自H₂/Pd/C、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠；

(c’)通过蒸发除去挥发性化合物，从而得到包含粗的式4化合物或其盐的残余物；

(A)使所述残余物在纯净条件下(在不存在溶剂的情况下)在弗瑞德-克来福特路易斯酸试剂存在下反应，所述弗瑞德-克来福特路易斯酸试剂优选是铝盐或锌盐，最优选是氯化铝；

(b)通过将反应混合物加入到氯化钠水溶液中猝灭反应混合物，所述氯化钠水溶液的浓度为10％(w/w)至饱和浓度(盐水)；

(c)从水相中提取产物，优选提取到二氯甲烷中；

(f)分离出式6的化合物；

(g)将式6的化合物转化成基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐，该转化是通过以下方法实现的：通过用拆分试剂、优选酒石酸进行非对映异构体盐的选择性结晶进行手性拆分，然后进行阴离子交换。

12.根据权利要求11所述的方法，

(I)其中化合物B是烯丙基胺，且其中化合物A是4-氯苯乙基溴；

或

(II)其中化合物B是烯丙基溴，且其中化合物A是4-氯苯乙基胺。

13.式5的N-烯丙基-N-(4-氯苯乙基)胺的盐酸盐：

14.式4的N-烯丙基-N-(4-氯苯乙基)胺或其盐、优选式5的N-烯丙基-N-(4-氯苯乙基)胺的盐酸盐用于制备外消旋的式9的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂或其盐、更优选用于制备基本上对映体纯的或对映体纯的罗卡西林或其盐、最优选用于制备基本上对映体纯的或对映体纯的式1的罗卡西林盐酸盐的用途。

15.制备式5的N-烯丙基-N-(4-氯苯乙基)胺的盐酸盐的方法：

其中所述方法包括以下步骤：

(A’)使化合物A和B反应：

从而在亲核取代反应中或在还原性胺化反应中获得式5的化合物；

其中如果-X是-NH₂，则-Y是离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，或者如果-X是羰基(＝O；即A＝(4-氯苯基)乙醛)或离去基团，所述离去基团优选选自卤素或-OSO₂R，则-Y是-NH₂；

其中所述卤素选自氯、溴或碘，且R选自未被取代的或氟代的C1-C4烷基或者未被取代的或被取代的苯基；且

其中对于所述的亲核取代反应，胺化合物优选相对于具有离去基团的化合物而言是摩尔过量的，其中胺化合物的摩尔过量更优选是1.1至10倍，所述反应任选地在溶剂和碱存在下进行，所述溶剂优选选自二甲基亚砜、酰胺、腈、环状醚、卤代烷、芳族烃和酯，更优选选自四氢呋喃，所述碱优选选自碱金属的氢氧化物、碳酸盐和C1-C5醇盐，更优选选自碳酸盐，例如碳酸钾；且

其中对于所述的还原性胺化反应，使用适合的还原剂，优选选自H₂/Pd/C、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠；且

其中所述方法优选包括以下后处理步骤：

(b′)任选地，如果衍生自离去基团的化合物是有机相可提取的，则用碱性水相洗涤使化合物A和B反应后获得的反应混合物，其中所述的碱性水相优选选自碱性碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐或氢氧化物的水溶液、优选选自碳酸钠或碳酸钾；和/或

(c′)通过蒸发除去挥发性化合物；和/或

(d′)向残余物中加入一种或多种无机盐的水溶液、优选氯化钠溶液、更优选10％(w/w)氯化钠溶液至饱和浓度的氯化钠溶液(盐水)，并且加入盐酸，其优选以0.5-10摩尔浓度的水溶液形式被使用；和/或

(e′)用与水不能混溶的溶剂或与盐水不能混溶的溶剂提取产物，所述的与水不能混溶的溶剂优选选自卤代烷和酯，所述的与盐水不能混溶的溶剂例如C4-C5醇、四氢呋喃、乙腈、甲基乙基酮或乙酸甲酯，其中二氯甲烷是最优选的提取溶剂；和/或

(f′)除去溶剂；和/或

(g′)混悬残余物，优选将残余物混悬在丙酮或乙酸异丙酯中；和/或

(h′)分离固体产物，其中所述的分离产物是通过任意固体-液体分离技术进行的，所述固体-液体分离技术优选选自过滤或离心。

16.根据权利要求15所述的方法，其包括步骤(c’)至(h’)中的任意一个，并且任选包括(b’)。

17.根据权利要求15或16所述的方法，

(I)其中所述离去基团是溴，且

其中优选地，4-氯苯乙基溴与至少5倍摩尔过量的烯丙基胺在不存在溶剂和另外的碱的情况下反应，得到式5的化合物，优选在至少步骤(c’)至(h’)的处理并且在步骤(d’)中使用HCl后得到式5的化合物，或者

其中优选地，少量过量的4-氯苯乙基胺与烯丙基溴在作为溶剂的四氢呋喃中和作为碱的碳酸钾中反应，得到式5的化合物，优选在至少步骤(d’)至(h’)的处理并且在步骤(d’)中使用HCl后得到式5的化合物；

或者

(II)其中所述的离去基团是-OSO₂R，其可以任选地通过以下方法制备：使相应的醇与磺酰氯RSO₂Cl或酐(RSO₂)₂O在碱存在下反应，其中R与上文所定义的相同，并且其中优选的是不分离所得的磺酸4-氯苯乙基酯(式A’)或所得的磺酸烯丙基酯(式B’)，而是将其在单罐操作中或原位用在制备式5的化合物的步骤中，且

其中优选地，式A’的磺酸4-氯苯乙基酯是由式7的苯乙基醇与相应的磺酰氯在无机或有机碱存在下、在溶剂中反应产生的：

其中R优选是甲基或4-甲基苯基，所述的无机或有机碱优选选自叔胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺和/或4-二甲基氨基吡啶，所述的溶剂优选选自氯代烃、芳族烃或吡啶，其中如果溶剂是吡啶，则不需要另外的有机碱，或

其中优选地，式B’的磺酸烯丙基酯是由烯丙基醇与相应的磺酰氯在无机或有机碱存在下、在溶剂中反应产生的：

其中R优选是甲基或4-甲基苯基，所述的无机或有机碱优选选自叔胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺和/或4-二甲基氨基吡啶，所述的溶剂优选选自氯代烃、芳族烃或吡啶，其中如果溶剂是吡啶，则不需要另外的有机碱。

18.根据权利要求15或16所述的方法，其中烯丙基胺与(4-氯苯基)乙醛在还原性胺化反应中经还原进行反应，优选使用H₂/Pd/C。