CN105517994A - 通过α-取代的苯乙烯类的不对称还原制备手性1-甲基-2，3，4，5-1H-苯并二氮杂*类 - Google Patents

通过α-取代的苯乙烯类的不对称还原制备手性1-甲基-2，3，4，5-1H-苯并二氮杂*类 Download PDF

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Abstract

本发明提供了8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的不对称的和经济的合成方法，其经由新的中间体，应用不对称酶法还原、仿生还原或催化还原反应。本发明还提供了适用于含水介质的新的绿色的不对称催化还原，以应用于8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂或新的中间体的合成中。流程6.化合物A或其盐的说明性的不对称合成路线。取代基A、B、R、R1和PG和＊根据以下条目定义，步骤(e1)和(e2)的次序可互换。

Description

通过α-取代的苯乙烯类的不对称还原制备手性1-甲基-2，3，4，5-1H-苯并二氮杂*类
本发明涉及有机合成领域，具体而言涉及对血清素受体具有刺激活性的苯并[d]氮杂类、尤其是洛卡色林的合成。
发明背景
肥胖症在世界范围极大影响数百万人，且肥胖人群数量在大量增加。通过药物疗法成功治疗肥胖症是一个巨大的挑战。作为对该挑战的响应，为治疗该威胁生命的障碍，研发的努力集中在5-HT2C受体激动剂。苯并[d]氮杂类被认为是最有希望的选择性5-HT2C受体激动剂。(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐(式1)(INN名称洛卡色林盐酸盐)被注册为该类型药物的首个代表。
Smith&Smith首次以外消旋形式制备了8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(WO03/0863069)。该合成是一个长的和典型的实验室方法，使用了工业上不适宜的试剂、诸如三氟乙酸酐、氯化碘和钯催化剂。该方法从容易获得的2-(4-氯苯基)乙胺(式2)起始，在钯催化剂的存在下通过烯丙型中间体(式22)的分子内Heck环化反应结束，形成外-亚甲基衍生物(式23)，其进一步使用Pd/C氢化，并脱保护，得到式9的外消旋的洛卡色林(流程1)。
流程1.第一种合成方法，得到外消旋的洛卡色林。
此后，专利申请WO05/019179中公开了通过使用酒石酸对外消旋混合物进行典型的光学拆分而实现的光学活性的洛卡色林(式1)的第一种制备，其在WO12/030938中进一步发展。此外，该文献描述了三种改进的合成途径，使用弗里德-克拉夫茨环化途径(流程2)。
流程2.经由化学光学拆分的手性洛卡色林的合成。
两种现有技术途径从2-(4-氯苯基)乙胺(式2)开始，但进一步的转化能得到更简单和有效的方法。然后用氯丙酰氯酰化氨基中间体，形成酰胺前体(式10)，将其在作为路易斯酸试剂的氯化铝的存在下环化，最后还原为外消旋的洛卡色林(式9)，或者首先将其还原形成式12的化合物，最后进行环化。
第三个途径从2-(4-氯苯基)乙醇(式7)起始，其首先使用昂贵的三溴化磷溴化。用过量的1-氨基-2-丙醇将式3的溴化物转化为醇前体(式8)。随后在催化量的二甲基乙酰胺的存在下将该醇用亚硫酰氯取代，得到与第二个途径中得到的相同的式12的固体盐酸盐前体。
此外，WO07/120517中描述了对流程2方法的改进，其提供了关于弗里德-克拉夫茨环化反应产物的分离方法的改进(通过使用SiO2-H2O混合物来淬灭反应)的更详细的描述。
在专利申请WO08/070111(流程3)的公开内容中，合成从2-(4-氯苯基)乙酸(式13)与1-氨基-2-丙醇在多个偶联试剂(三氟苯基硼酸、苯基硼酸、EDC或甲苯磺酸/二甲氧基丙烷)的存在下的偶联反应开始。然后使用多种还原剂(在四氢呋喃或二甲硫醚中的硼烷、硼氢化钠(在碘的存在下))将得到的酰胺(式14)(任选地在与次要的二氢噁唑化合物(式15)的混合物中)还原，得到式8的醇前体，将其进一步转化为前述出版物中描述的洛卡色林(式1)。
流程3.经由2-乙酰氨基和二氢噁唑前体的合成。
此外，出版物WO09/111004描述了使用新的溴化方法的流程2方法的另一种改进，其包括用HBr气代替昂贵的PBr3(流程4)。该出版物还公开了作为难题的1-氨基-2-丙醇的二烷基化，其使用式3的溴化物进行，得到式16的杂质，其在式8的所需产物中的含量被减少至低于10％。
流程4.经由溴代中间体的合成方法的改进。
另一个出版物(WO10/148207)公开了使用新的氯化方法的流程2和4的方法的另外的改进，其使用亚硫酰氯代替危险的HBr气和昂贵的PBr3。还描述了化合物17与1-氨基-2-丙醇的反应(流程5)。
流程5.经由氯代中间体的合成方法的改进
以上流程1至3中显示的已知的途径需要制备多种卤代中间体，这导致大量的合成步骤。此外，所有的方法均得到外消旋的最终产物，需要对映异构体分离，其中通过除去不需要的对映异构体损失掉至少一半的物质。
对于发展用于制备洛卡色林或相关化合物的新的、简单的和工业上可接受的方法有着强烈的需要。特别关注重点尤其集中在通过不对称途径制备对映纯化合物的有效的方法。
迄今有一次描述了使用面包酵母(Baker’syeast)过将未被取代的2-苯基-2-丙烯腈酶法还原为光学活性的2-苯基-2-丙腈(P.G.Dumanski等人JournalofMolecularCatalystsB：Enzymatic2001，11，905-908)，具有中等收率(64％)。尚没有取代的腈物质的酶法还原的实例，尤其是具有EWG基团(优选NO2、卤素)的物质，所述基团极大影响方法的效率和方法的立体选择性。还提及了由面包酵母介导的2-苯基-2-丙烯酸及其甲酯的立体选择性还原，但确定效率非常低下。
使用高压力的氢气和昂贵金属催化剂、诸如Ir-SpinPHOX(Y.Zhang等人Chem.Commun.2010，46，156-158)、与手性螺氨基膦配体的Ir络合物(S.-F.Zhu等人Angew.Chem.Int.Ed.2012，51，8872-8875)、与R-SMS-Phos配体的Rh络合物(B.等人Org.Lett.2010，12，3022-3025)成功实现使用催化氢化的取代的丙烯酸衍生物的不对称还原，具有中等至高的对映选择性。但对会使用更廉价的催化剂和不太严苛的条件的途径仍然有需求。
已经研究了使用不同的硝基还原酶将β-硝基苯乙烯或2-苯基-1-硝基丙烯酶法还原为光学活性的硝基烷(H.Ohta等人Chem.Lett.1987，1，191-192；H.Ohta等人J.Org.Chem.1989，54，1802-1804；M.Takeshita等人Heterocycles1994，37，553-551；R.R.Bak等人Aust.J.Chem.1996，49，1257-1260；A.F.McAnda等人J.Chem.Soc.PerkinTrans1，1998，501-504；Y.Kawai等人TetrahedronAsymmetry2001，12，309-318；Y.Kawai等人Terahedront.Lett.2001，42，2267-3368；Y.Meah等人PNAS2000，97，10733-10738；M.A.Swiderska等人Org.Lett.2006，8，6131-6133；A.Fryszkowska等人J.Org.Chem.2008，73，4295-4298)，但没有公开过使用面包酵母的间-氯-2-苯基-1-硝基丙烯的成功转化。
另一方面使用以下条件已经将该底物(β，β-二取代的硝基烯烃)成功转化为光学活性的硝基烷
a.)基于仅在有机溶剂中的CuF2/Josiphos或CuOtBu/BINAP催化***的不对称共轭还原(C.Czekelius等人Angew.Chem..Int.Ed.2003，115，4941-4945；C.Czekelius等人Org.Lett.2004，6，4575-4577)；
b.)使用昂贵的Rh手性催化剂、在非常高(超过50atm)的H2压力下进行的直接不对称催化氢化(S.Li等人Angew.Chem.Int.Ed.2012，51，8573-8576)；和
c.)不对称转移氢化，其中仅使用硫脲-型催化剂作为手性诱导剂(Jacobsentypeorganocatalysts；N.J.A.Martin等人J.Am.Chem.Soc.2007，129，8976-8977；J.Wu等人J.Am.Chem.Soc.2005，127，4584-4585)或使用手性二胺型Ir(III)络合物(O.Soltani等人Org.Lett.2009，11，4196-4198)。
存在被取代的N-乙酰基保护的苄基缩醛类分子被内环化为烯胺化合物，但仅形成6元环(C.D.Perchonck等人J.Org.Chem.1980，45，1950-1953)。较小(无)反应性未保护的胺(R＝H)的分子内环化没有阳性结果。
本发明目的是提供光学活性的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂的新的、简单的、经济的和环境友好的高对映选择性合成，其从新的起始点起始，经新的中间体进行。为制备光学活性的最终产物，本发明的目的是提供基于酶和化学途径的高对映选择性方法。特别地，本发明的目的是提供新的不对称的、高效的化学催化***。所开发的该不对称方法的重点还在于绿色和可持续发展，其中使用纯水代替有毒的、昂贵的和污染的溶剂作为绿色溶剂。关注还集中在重要的最后阶段，其中给出最终中间体至洛卡色林的改进的闭合反应。
发明概述
为解决以上目标，本发明提供了合成8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(化合物A)或其盐、优选洛卡色林或其盐的新的不对称合成路线。该途径在流程6中阐述。
流程6.化合物A或其盐的说明性的不对称合成路线。取代基A、B、R、R1和PG和＊根据以下条目定义，步骤(e1)和(e2)的次序可互换。
该合成路线简单、工业友好，且能转化而不外消旋化手性中间体。此外，该合成路线需要简单和/或可商业获得的试剂和催化剂。
与现有技术中使用的最终的洛卡色林的外消旋混合物的低效率的化学光学拆分相比高效和高选择性不对称途径是有利的。凭借如流程6中阐述的合成路线，本发明在Cl取代基的对位进行最终的闭环，使得与现有技术的在Cl取代基的间位进行的最终闭环(如以上流程1至3中所阐述)相比，本发明中甲基取代基的手性不易于外消旋化。
以下条目更详细地总结了各方面和优选的特征或实施方案，其有助于单独或组合解决本发明的目的。
1.不对称合成由以下式A描述的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂或其盐的方法：
其中式中的＊表示对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的(R)或(S)构型的不对称碳原子，所述方法包括以下步骤：
(a)通过不对称酶法还原、仿生还原或催化还原将式Ia或Ib的化合物还原：
其中取代基A和B表示基团，其可转化为氨基甲基基团-CH2-NHR’，其中R’是H或CH2CH(OR)2(其中R是具有1至6个碳原子的烷基、优选甲基或乙基，或两个R可连接在一起构成用于形成5-或6-元环的C2-或C3-烯基链)，
得到式II的化合物：
其中所述不对称酶法还原、仿生还原或催化还原导致对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的所述(R）或(S)构型；
(b)将式II的化合物转化为式IV的化合物或其盐：
其中R如上文所定义，且＊表示与式II的化合物相同的构型；所述转化通过
(b1’)如果取代基A不是-CONHCH2CH(OR)2，其中R如上文所定义，将式II的化合物转化为式III的化合物或其盐：
其中＊表示与式II的化合物相同的构型；随后；
(b2’)优选通过用XCH2CH(OR)2(其中X是甲苯磺酸酯基团、甲磺酸酯基团、三氟甲磺酸酯基团或卤素、优选Cl或Br，且R如上文所定义)烷基化或通过与其中R如上文所定义的OHC-CH(OR)2进行还原性胺化反应，将步骤(b1’)的式III的化合物转化为式IV的化合物；
或者
(b1”)如果取代基A是-CONHCH2C(OR)2，其中R如上文所定义，将式II的化合物转化为式IV的化合物；
(c)任选地并优选地保护式IV的化合物的仲氨基以制备式V的化合物：
其中PG是氨基保护基团，其优选选自未被取代的或被取代的苄基、未被取代的或氟化的C1-C4-烷磺酰基或未被取代的或对位取代的苯磺酰基，或C1-C6-烷酰基或芳基羰基，且其中＊表示与式II的化合物相同的构型；
(d)通过弗里德-克拉夫茨反应环化式IV或V的化合物，得到式VI的化合物：
其中R1是氢或PG，其中PG如上文所定义，且＊表示与式II的化合物相同的构型；
(e)将式VI的化合物转化，得到式A的化合物或其盐：
其中＊表示与式II的化合物相同的构型；
所述转化通过应用以下步骤进行：
(e1)还原式VI的化合物；和
(e2)如果R1是PG，将基团PG脱保护，其中PG如上文所定义，其中步骤(e1)优选在步骤(e2)之前进行；
(f)任选地改善对映体过量，其使用手性色谱法或通过使用拆分剂、优选酒石酸进行非对映异构盐的选择性结晶进行手性拆分、随后进行阴离子交换来进行。
2.根据条目1的不对称方法，其中生成的所述化合物具有由＊指示的(R)构型的对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的不对称碳原子，优选具有至少60％ee、更优选具有至少90％ee或更高、仍然优选具有至少98％ee。
3.根据条目1或2的不对称方法，其中
式Ia的化合物中的A选自-CN、-COY(Y是OH、C1-C6-烷氧基、NH2或NH-CH2CH(OR)2，其中R如上文所定义)、-CH2-NO2、-CH2-NO、-CH2N3，其中A优选为-CN、-COOH、-COOMe、-COOEt、-CONH2或-CONH-CH2CH(OR)2、最优选为-CN；且
式Ib的化合物中的B选自＝CH-NO2、＝CH-NO和＝CH-N3，其中B优选为＝CH-NO2。
4.根据条目1至3中任意一项的不对称方法，其中在步骤(a)中使用不对称酶法还原，所述酶选自天然或重组体来源的还原酶，且其中所述天然还原酶优选作为分离出的酶使用、在混合物中使用或与富含还原酶的微生物一起在发酵过程中使用。
5.根据条目4的不对称方法，其中所述酶是面包酵母，且其中优选使用在优选包含pH7-9的缓冲液、最优选包含pH8的磷酸盐缓冲液的水介质中的含酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)种的真菌的面包酵母、任选地在含有水不混溶的溶剂的混合液中，进行所述不对称酶法还原，所述水不混溶的溶剂优选选自烃，且其中选自式Ia或Ib的化合物的所述底物可以以不溶状态或溶解于对微生物友好的水混溶性溶剂的状态加入，所述对微生物友好的水混溶性溶剂优选选自醇或丙酮、最优选乙醇。
6.根据条目1至5中任意一项的不对称方法，其中将所述不对称酶法还原应用于化合物Ia，A表示CN(Ia-CN)或-COOMe(Ia-Me)，或者将不对称酶法还原应用于化合物Ib，B表示＝CH-NO2(Ib-NO2)；且
其中将所述不对称酶方法优选应用于溶于对微生物友好的水混溶性溶剂、优选乙醇中的化合物Ib-NO2，其使用在水介质中的含酿酒酵母种的真菌的面包酵母，以及应用于以不溶解状态添加的化合物Ia-CN，其使用在水介质中的含酿酒酵母种的真菌的面包酵母、在与水不混溶的溶剂、优选石油醚的混合液中进行。
7.根据条目1至3中任意一项的不对称方法，其中将不对称仿生还原在氢供体和有机催化剂的存在下应用于步骤(a)，其中1，4-二氢吡啶类优选用作质子供体，其更优选选自1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯或1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二叔丁基酯，且其中所述有机催化剂选自硫脲类、脲亚磺酰胺类和咪唑酮类的手性衍生物，其优选选自对映纯的N-[2-(3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)脲基)环己基]-叔-丁基-亚磺酰胺、2-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]硫脲基]-N-苄基-N，3，3-三甲基丁酰胺、新戊酸[(二甲氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基]硫脲基]环己基]亚氨基]甲基]-5-叔-丁基-4-羟基苯基酯、2-叔-丁基-3-甲基-5-苄基-4-咪唑烷酮。
8.根据条目7的不对称方法，其中将不对称仿生还原应用于化合物Ib，B表示＝CH-NO2(Ib-NO2)，优选通过使用作为有机催化剂的2-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]硫脲基]-N-苄基-N，3，3-三甲基丁酰胺进行。
9.根据条目1至3中任意一项的不对称方法，其中在氢或氢化物供体的存在下且在催化剂与手性配体的组合的存在下将不对称催化还原应用于步骤(a)，所述催化剂选自过渡金属，其优选选自钌、铑、铱和铜，所述手性配体优选选自膦和二膦配体。
10.根据条目9的不对称方法，其中在1至50巴、优选1至5巴的压力的氢下进行所述不对称催化还原。
11.根据条目9的不对称方法，其中将氢化物供体用于不对称催化还原，其优选选自单-、二-或三-C1-C6-烷基或芳基取代的硅烷、最优选选自苯基硅烷或三乙基硅烷和/或烷基取代的聚氢硅氧烷、优选聚甲基氢硅氧烷(PMHS)。
12.根据条目9至11中任意一项的不对称方法，其中所述过渡金属是铜，其以铜(I)盐的形式、优选以氯化铜(I)的形式或以铜(II)化合物的形式使用，其优选选自铜(II)卤化物、硝酸铜、硫酸铜、氢氧化铜或碳酸铜、更优选选自氢氧化铜或碱式碳酸铜(Cu(OH)2·CuCO3)。
13.根据条目9至12中任意一项的不对称方法，其中所述手性二膦配体选自含配体的二茂铁、优选选自配体的Josiphos基团、Mandyphos或Walphos基团，且其中所述手性膦配体优选选自噁唑啉型配体(PHOX)。
14.根据条目9和11至13中任意一项的不对称方法，其中所述不对称催化还原使用选自以下的组合：Cu(OH)2/Walphos、Cu(OH)2/PHOX、Cu(OH)2.CuCO3/Walphos、Cu(OH)2.CaCO3/PHOX或CuCl/PHOX，优选在苯基硅烷和聚甲基氢硅氧烷(PMHS)的存在下进行。
15.根据条目14的不对称方法，其中在不包含有机溶剂的水中或任选地在具有水不混溶的溶剂、优选甲苯的两相***中进行所述不对称催化还原。
16.根据条目1至3和9至15中任意一项的不对称方法，其中将所述不对称催化还原应用于A表示-COOMe的化合物Ia(Ia-Me)，应用于A表示-CN的化合物Ia(Ia-CN)，或应用于B表示＝CH-NO2的化合物Ib(Ib-NO2)，且其中最优选使用如条目14所定义的组合将所述不对称催化还原应用于化合物Ib。
17.根据条目1至16中任意一项的不对称方法，其中在步骤(b1’)中还原式II-NO2的化合物，得到式III的化合物，其通过无机还原剂进行，所述无机还原剂选自无机硫化物、选自硫氢化钠、硫化钠或多硫化钠，其选自在碱性条件下的连二亚硫酸钠或二氧化硫脲，或者通过催化氢化进行，优选使用铂、钯或钒催化剂或低价金属盐，其优选选自在酸的存在下的铁(II)或锡(II)盐或元素金属、优选在盐酸或醋酸中的锌或铁，所述酸任选地通过选自C1-C4-醇和四氢呋喃的水混溶性溶剂稀释，其中所述还原最优选使用在甲醇HCl中的锌。
18.根据条目1至7和9至15中任意一项的不对称方法，其中在步骤(b1’)中还原A表示-CONH2或-CN的式II的化合物，得到式III的化合物，其通过在Ni上催化氢化或通过使用氢化物进行，所述氢化物选自硼氢化合物、优选选自硼烷复合物、诸如BH3.THF、铝氢化物、诸如氢化铝锂或DIBALH，所述还原最优选使用BH3.THF。
19.根据条目1至7和9至16中任意一项的不对称方法，其中通过氢化物将A表示-CONHCH2C(OR)2的式II的化合物在步骤(b1”)中还原，得到式IV的化合物，所述氢化物选自氢硼化物类(borohydrides)、优选硼氢化锂、硼氢化合物(boronhydrides)、优选选自硼烷复合物、诸如BH3.THF或铝氢化物类、诸如氢化铝锂或DIBALH。
20.根据条目1至7、9至16和19中任意一项的不对称方法，其中步骤(b1”)还包括将可由-COY(Y是C1-C6-烷氧基或NH2)表示的残基A的转化的步骤，以得到A表示-CONHCH2C(OR)2的式II的化合物。
21.根据条目1至20中任意一项的不对称方法，其中优选的步骤(c)用于引入氨基保护基团PG，其选自
(i)未被取代的苄基或取代的、优选α-甲基、对硝基、对甲基或对甲氧基取代的苄基，其通过在碱性条件下与选自氯化物、溴化物或碘化物的相应的卤化物反应引入；
(ii)未被取代的或氟化的C1-C4-烷磺酰基、优选三氟甲磺酰基(三氟甲磺酰基、Tf)或未被取代的或对位取代的、优选对甲基(甲苯磺酰基、Ts)取代的苯磺酰基，其通过在碱性条件下与相应的磺酰卤化物、优选氯化物、诸如甲苯磺酰氯(TsCl)或磺酸酐、诸如三氟甲磺酸酐(Tf2O)反应引入；或
(iii)未被取代的或被取代的C1-C6-烷酰基、优选乙酰基或芳基羰基、优选苯甲酰基，其通过在碱性条件下与相应的酰基卤化物、优选氯化物、或酸酐(acylanhydride)、诸如乙酸酐(Ac2O)或苯甲酰基氯反应引入。
22.根据条目1至21中任意一项的不对称方法，其中在路易斯酸、优选选自AlCl3、FeCl3、InCl3、InBr3、Bi(OTf)3、BiCl3、Sc(OTf)3、TeCl4、最优选选自无水AlCl3的路易斯酸的存在下完成步骤(d)。
23.根据条目1至22中任意一项的不对称方法，其中在没有溶剂(纯净条件)的情况下或在优选选自硝基甲烷、芳香烃、优选硝基苯、氯化烃、优选二氯甲烷的溶剂中进行所述弗里德-克拉夫茨反应，且其中更优选在纯净条件下完成未保护的式V的化合物的环化。
24.根据条目1至23中任意一项的不对称方法，其中，如果由PG表示R1，则通过以下步骤进行步骤(e)
(e1)将式VI的化合物还原，得到式VII的化合物：
其中PG如对式V所定义，且＊表示与式II相同的构型；和
(e2)将式VII的化合物脱保护，得到式A的化合物或其盐。
25.根据条目1至24中任意一项的不对称方法，其中通过使用选自硼氢化合物、诸如碱金属氢硼化物、优选NaBH4、或硼烷复合物、优选BH3·THF、铝氢化物类、优选LiAlH4、DIBALH、RedAl、NEt3/HCO2H的还原剂，或通过使用过度金属催化剂的催化氢化，进行步骤(e1)中的还原，所述催化剂优选选自钯、铂、镍、钌，最优选通过使用过度金属催化剂的催化氢化。
26.式Ia或Ib的化合物的不对称催化还原的方法：
其中取代基A和B表示基团，其可转化为氨基甲基基团-CH2-NHR’，其中R’是H或CH2CH(OR)2(其中R是具有1至6个碳原子的烷基、优选甲基或乙基或两个R可连接在一起构成用于形成5-或6-元环的C2-或C3-亚烷基链)，
其中所述不对称催化还原在含水介质中、在氢化物供体的存在下且在铜催化剂与选自Walphos或PHOX型配体的手性配体的组合的存在下进行，所述铜催化剂以铜(I)盐的形式、优选以氯化铜(I)的形式或以铜(II)化合物的形式使用，其优选选自铜(II)卤化物、硝酸铜、硫酸铜、氢氧化铜或碳酸铜、更优选选自氢氧化铜或碱式碳酸铜(Cu(OH)2·CuCO3)。
27.根据条目26的不对称方法，其中所述含水介质是不包含有机溶剂的水，或具有水不混溶的溶剂、优选甲苯的两相***，其中所述含水介质优选为不包含有机溶剂的水。
28.根据条目26或27的不对称方法，其中所述氢化物供体选自单-、二-或三-C1-C6-烷基或芳基取代的硅烷、最优选选自苯基硅烷或三乙基硅烷和/或烷基取代的聚氢硅氧烷、优选聚甲基氢硅氧烷(PMHS)。
29.根据条目26至28中任意一项的不对称方法，其中所述不对称催化还原使用选自Cu(OH)2/Walphos、Cu(OH)2/PHOX、Cu(OH)2.CuCO3/Walphos、Cu(OH)2.CaCO3/PHOX或CuCl/PHOX的组合，其优选在苯基硅烷和聚甲基氢硅氧烷(PMHS)的存在下进行。
30.根据条目26至29中任意一项的不对称方法，其中
式Ia的化合物中的A选自-CN、-COY(Y是OH、C1-C6-烷氧基、NH2或NH-CH2CH(OR)2，其中R如上文所定义)、-CH2-NO2、-CH2-NO、-CH2N3，且其中A优选为-CN、-COOH、-COOMe、-COOEt、-CONH2或-CONH-CH2CH(OR)2、最优选为-CN；且
式Ib的化合物中的B选自＝CH-NO2、＝CH-NO和＝CH-N3，且其中B优选为＝CH-NO2。
31.式Ia-Y表示的化合物：
其中Y是C1-C6-烷氧基、优选甲氧基。
32.根据条目31的化合物在化合物A、优选洛卡色林或其盐的合成中作为中间体的应用。
33.对映体富集的、基本上对映纯或对映纯(R)或(S)对映异构体形式的由式II-CN和II-Me中的一个表示化合物：
34.根据条目33的化合物在化合物A或其盐、优选用于合成洛卡色林或其盐的(R)-对映异构体的合成中作为中间体的应用。
35.根据式III、IV或V中一项的化合物：
其中式中的＊表示对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的(R)或(S)构型的不对称碳原子，其中R是具有1至6个碳原子的烷基、优选甲基或乙基，或者两个R可连接在一起构成用于形成5-或6-元环的C2-或C3-亚烷基链，且其中PG由乙酰基或甲苯磺酰基表示。
36.根据条目35的化合物，其是(R)构型的对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的。
37.根据条目35或36的化合物在化合物A或其盐、优选用于合成洛卡色林或其盐的(R)-对映异构体的合成中作为中间体的应用。
38.制备根据条目35或36中的一项的化合物的不对称方法，所述方法至少包括如根据条目中1至16和26至30中任意一项所定义的不对称酶法还原、仿生还原或催化还原的步骤(a)。
39.对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的(R)或(S)对映异构体形式的式VI的化合物：
其中R1选自氢、未被取代的苄基或被取代的苄基、优选α-甲基、对硝基、对甲基或对甲氧基苄基、未被取代的或氟化的C1-C4-烷磺酰基、优选三氟甲磺酰基(三氟甲磺酰基、Tf)、或未被取代的或对位取代的、优选对甲基(甲苯磺酰基、Ts)取代的苯磺酰基或未被取代的或C1-C6-烷酰基、优选乙酰基或芳基羰基、优选苯甲酰基。
40.根据条目39的化合物，其是(R)构型的对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的。
41.根据条目39或40的化合物在化合物A或其盐、优选用于合成洛卡色林或其盐的(R)-对映异构体的合成中作为中间体的应用。
42.对映体富集的、基本上对映纯或对映纯(R)或(S)对映异构体形式的由式VII表示的化合物：
其中PG选自未被取代的苄基或被取代的苄基、优选α-甲基、对硝基、对甲基或对甲氧基苄基、未被取代的或氟化的C1-C4-烷磺酰基、优选三氟甲磺酰基(三氟甲磺酰基、Tf)或未被取代的或对位取代的、优选对甲基(甲苯磺酰基、Ts)取代的苯磺酰基或未被取代的或C1-C6-烷酰基、优选乙酰基或芳基羰基、优选苯甲酰基。
43.根据条目42的化合物，其是(R)构型的对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的。
44.根据条目42或43的化合物在化合物A或其盐、优选在用于合成洛卡色林或其盐的(R)-对映异构体的合成中作为中间体的应用。
以下的流程7阐述了优选的和非限制的示例性的产生优选的化合物洛卡色林或其盐的方式。
流程7.示例性的洛卡色林或其盐的不对称合成路线。
发明详述
在下文中，通过提及进一步优选的和另外有利的实施方案和实例更详细地描述了本发明，其补充了以上条目，且不应当被理解为限制。
本发明提供了用于制备拮抗5-羟色胺的手性8-氯-1-甲基-苯并[d]氮杂或相关化合物或其盐、尤其是洛卡色林、以及合成其的关键中间体的可工业应用的、经济的和简单的对映选择性的方法。对于8-氯-1-甲基-苯并[d]氮杂和相关化合物或其盐、特别是洛卡色林，本文描述的合成路线优势在于简单的反应、温和的反应条件和易获取的且价廉的化学品。用于整个合成的起始的苯乙烯容易通过技术人员已知的简单的方法获得。本发明的苯乙烯的手性还原应用酶的、仿生的或催化的途径，使用容易获得的和价廉酶、试剂、催化剂和配体，得到具有高ee的相应的手性的2-丙基取代的苯。该中间体容易被转化为保留了手性的手性1-甲基-2，3，4，5-1H-苯并二氮杂
如本文使用的术语“对映体富集的”意指一种对映异构体，其相比其他的占优势，表示10至70％ee、优选30至70％ee、更优选60至70％ee。
如本文使用的术语“基本上对映纯”意指70％ee或更高、优选80％ee或更高、更优选90％ee或更高、最优选为97％ee或更高的对映体过量(ee)。
如本文使用的术语“对映纯”意指98％ee或更高、优选99％ee或更高的对映体过量(ee)。
如本文使用的术语“盐”是指相应化合物的任何适合的盐。优选地，所述盐是可药用的。
在第一个实施方案中，本发明提供了不对称合成由以下式A所示的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂或其盐的方法：
其中式中的＊表示对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的(R)或(S)构型的不对称碳原子，所述方法包括以下步骤：
(a)通过不对称酶法还原、仿生还原或催化还原将式Ia或Ib的化合物还原：
其中取代基A和B表示基团，其可转化为氨基甲基基团-CH2-NHR’，其中R’是H或CH2CH(OR)2(其中R是具有1至6个碳原子的烷基、优选甲基或乙基，或者两个R可连接在一起构成用于形成5-或6-元环的C2-或C3-亚烷基链)，
得到式II的化合物：
其中所述不对称酶法还原、仿生还原或催化还原导致对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的(R)或(S)构型；
(b)将式II的化合物转化为式IV的化合物或其盐：
其中R如上文所定义，且＊表示与式II的化合物相同的构型；所述转化通过
(b1’)将式II的化合物(如果取代基A不是-CONHCH2CH(OR)2，其中R如上文所定义)转化为式III的化合物或其盐：
其中＊表示与式II的化合物相同的构型；随后；
(b2’)优选通过用XCH2CH(OR)2(其中X是甲苯磺酸酯基团、甲磺酸酯基团、三氟甲磺酸酯基团或卤素、优选Cl或Br，且R如上文所定义)烷基化或通过与OHC-CH(OR)2(其中R如上文所定义)进行还原性胺化反应将步骤(b1’)的式III的化合物转化为式IV的化合物；
或
(b1”)如果取代基A是-CONHCH2C(OR)2，其中R如上文所定义，将式II的化合物转化为式IV的化合物；
(c)任选地并优选地保护式IV的化合物的仲氨基以制备式V的化合物：
其中PG是氨基保护基团，其优选选自未被取代的或被取代的苄基、未被取代的或氟化的C1-C4-烷磺酰基、或未被取代的或对位取代的苯磺酰基、或C1-C6-烷酰基或芳基羰基，且其中＊表示与式II的化合物相同的构型；
(d)通过弗里德-克拉夫茨反应环化式IV或V的化合物，得到式VI的化合物：
其中R1是氢或PG，其中PG如上文所定义，且＊表示与式II的化合物相同的构型；
(e)将式VI的化合物转化，得到式A的化合物或其盐：
其中＊表示与式II的化合物相同的构型；
所述转化通过应用以下步骤进行：
(e1)还原式VI的化合物；且
(e2)如果R1是PG，将基团PG脱保护，其中PG如上文所定义，其中步骤(e1)优选在步骤(e2)之前进行；
(f)任选地改善对映体过量，其使用手性色谱法或通过使用拆分剂、优选酒石酸进行非对映异构盐的选择性结晶进行手性拆分、随后进行阴离子交换来进行。
根据所述实施方案，在步骤(a)中，根据酶途径中酶或酶方法的选择或根据仿生或催化途径中催化剂的选择，确定式A的对映纯化合物的构型(R)或(S)或在其对映体富集的混合物中占优势的对映异构体。仅为阐述目的，技术人员可简单地在催化***采用相反手性的配体，得到相反手性的产物。在步骤(a)中产生的初始构型在步骤(b)至(f)保持直至最终的式A化合物或其盐，而没有大体上外消旋化或反转。
在一个优选的方面，选择酶的或催化的***以制备构型(R)的化合物，其是制备肥胖症药物洛卡色林的适合的中间体。所述化合物由流程8中所示的式(R)-II、(R)-III、(R)-IV、(R)-V、(R)-VI、(R)-VII阐示。
流程8.制备洛卡色林的手性中间体。
如果取代基A包含α-C原子中的至少一个部分，则起始化合物可以以结构Ia和/或Ib存在。通常它们是不同的化合物，其可以在步骤(a)的反应条件下导致产生相同的式II的产物，鉴于试剂、酶或操作条件其使用相同或不同的途径。在一些情况中优选所述结构之一。例如，如果取代基A或B分别包含吸电子基团、诸如硝基，则优选结构Ib。此外，在一些情况中，在步骤(a)的反应条件下这些结构可能是可转化的，表现得像互变异构体。
最优选的根据所述实施方案的通式Ia的起始化合物是选自式Ia-CN的丙烯腈或式Ia-Y的丙烯酸酯，其中Y是C1-C6-烷氧基、优选甲氧基(Ia-Me)，其由流程9阐述。
流程9.式Ia的最优选的起始化合物。
根据现有技术，可以容易地从相应的芳基取代的乙酸酯或乙腈起始、通过甲醛衍生物在多种反应条件下、优选通过在乙酸酐中的N，N，N’，N’-四甲基氨基甲烷(TDAM)，制备所述α-芳基取代的丙烯酸衍生物(流程10)。
流程10.2-(间-氯苯基)取代的丙烯酸的衍生物的制备值得注意的是，式Ia-Y表示的化合物：
其中Y是C1-C6-烷氧基、优选甲氧基，代表用于合成化合物A、优选洛卡色林或其盐的新的和适合的中间体。
最优选的根据所述实施方案的通式Ib的起始化合物是选自式Ib-NO2的β-苯乙烯：
根据现有技术，从相应的苯乙酮和硝基甲烷或从α-苯乙烯和亚硝酸钠起始、在硝酸铈铵的存在下在酸性介质中可以容易地制备所述β-苯乙烯(流程11)。
流程11.β-硝基苯乙烯Ib-NO2的制备。
如果将酶途径应用于步骤(a)的不对称还原，则酶优选选自天然或重组体来源的还原酶，其中所述天然还原酶作为分离出的酶使用、在混合物中使用或与富含还原酶的微生物一起在发酵过程中使用。本发明的最优选的途径使用面包酵母，其包含多种还原酶。令人惊讶地，尽管面包酵母不是选择性的还原酶来源，但根据步骤(a)使用面包酵母的转化以高收率和对映体过量得到式II的化合物。此外，该还原包容各自带有大部分取代基A或B的化合物Ia和Ib。
由于高效率，步骤(a)的酶法还原最优选使用在水介质(优选含pH7-9的缓冲液、最优选pH8的磷酸盐缓冲液)中的含酿酒酵母种的真菌的面包酵母、任选地在具有水不混溶的溶剂(优选选自烃)的混合液中进行。任选地通过添加供给料(feed)、优选选自葡萄糖将其在15至40℃、优选在35℃调和(tempering)预制备该混合液。将选自式Ia或Ib的化合物的底物以不溶解状态添加或溶于对微生物友好的水混溶性溶剂(优选选自醇类或丙酮、最优选选自乙醇)的状态加入。通常将该生物反应混合物在15至40℃、优选在35℃搅拌3小时至5天、优选1天。通过除去生物材料、随后萃取可以分离该产物，且可以经现有技术方法纯化。
在特定的但非限制性的实施方案中，将硝基化合物Ib-NO2还原为式II-NO2的化合物，具有高ee，将丙烯酸酯Ia-Me还原为式II-Me的化合物并将丙烯腈Ia-CN还原为式II-CN的化合物，具有非常高的ee(流程12)。使用面包酵母通过生物反应制备的式II的产物有利的构型是(R)。
流程12.苯乙烯衍生物至手性2-芳基丙烷衍生物的面包酵母转化。
值得注意地是，作为对映体富集的、基本上对映纯或对映纯(R)或(S)对映异构体的式II-CN和II-Me表示的化合物：
代表用于合成化合物A、优选用于合成洛卡色林或其盐的它们的(R)-对映异构体的新的和适合的中间体。
如果应用根据步骤(a)的仿生途径还原，该仿生还原优选在氢供体和有机催化剂的存在下进行。所述仿生反应表示通过使用非天然试剂模拟生物反应的反应。如本文使用，所述还原反应模拟生物还原，诸如通常使用自然中的NADH脱氢酶进行的转移氢化。1，4-二氢吡啶类，也称为Hantzsch酯，在仿生反应中优选用作质子供体。作为质子供体可以使用任何Hantzsch酯，但最优选最简单和最廉价的代表性物质、诸如1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯或1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二叔丁基酯。
用于仿生转移氢化反应的有机催化剂选自硫脲类、脲亚磺酰胺类和咪唑酮类的手性衍生物，其优选选自对映纯的N-[2-(3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)脲基)环己基]-叔-丁基-亚磺酰胺、2-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]硫脲基]-N-苄基-N，3，3-三甲基丁酰胺、新戊酸[(二甲氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基]硫脲基]环己基]亚氨基]甲基]-5-叔-丁基-4-羟基苯基酯、2-叔-丁基-3-甲基-5-苄基-4-咪唑烷酮(McMillan型催化剂)。有机催化剂在得到的2-芳基丙烷的2位的手性碳原子(由＊表示)的特定构型的生成中起手性诱导剂的作用，其依赖于有机催化剂的构型。迄今为止所述反应***仅进行过薄弱的研究，仅描述了Jacobsen硫脲型催化剂。尚未研究过Hantzsch酯与更廉价的脲型和MacMillan型催化剂的组合的催化***，而本文首次进行了描述。
转移氢化反应优选应用于硝基苯乙烯(式Ib-NO2的化合物)。所述反应通常在有机溶剂(优选选自芳族或脂肪族烃类、最优选为甲苯)中在10至100℃、优选30至45℃进行6小时至5天、优选12小时至2天。该仿生途径得到中等至高的ee，至少60％ee、优选至少90％ee和至少90％转化，大多数情况下完全转化为式II-NO2的化合物。
如果在根据步骤(a)的不对称还原中应用催化途径，则该催化还原通过使用氢或氢化物供体在催化剂(优选选自过渡金属，其优选选自钌、铑、铱和铜)与手性配体(优选选自膦和二膦配体)组合的存在下进行。所述与氢的反应通常在1至50巴、优选1至5巴的压力下进行。更优选的是使用氢化物供体，其优选选自单-、二-或三-C1-C6-烷基或芳基取代的硅烷、最优选选自苯基硅烷或三乙基硅烷和/或烷基取代的聚氢硅氧烷、优选聚甲基氢硅氧烷(PMHS)。
可以将过渡金属以相应的配体的络合物形式或者以盐、氧化物、氢氧化物形式以特定的价态引入该反应***中(单独添加配体或其前体)。用于工业目的，更优选使用毒性更低的和价廉的金属。令人惊讶地，铜催化剂在α-取代的苯乙烯的还原中显示高效率，此外，在与特定的膦配体的组合中，还具有高对映选择性。优选将铜以Cu(I)盐的形式、优选以氯化铜(I)的形式或以铜(II)化合物的形式引入(选自铜(II)卤化物、硝酸铜、硫酸铜、氢氧化铜或碳酸铜、优选选自氢氧化铜或碱式碳酸铜)。如本文使用的术语碱式碳酸铜(II)(“碱式CuCO3”)是指碳酸铜(II)的孔雀石(Cu(OH)2.CuCO3)或石青(Cu3(OH)2(CO3)2)形式。在一个最优选的实施方案中，碱式碳酸铜(II)的孔雀石形式Cu(OH)2.CuCO3代表了容易获得的和令人惊讶的高效的还原催化***，其在一个分子中发挥金属和碱活化剂的作用。
二膦配体优选选自可商购获得的含配体的二茂铁，其选自配体的Josiphos，Mandyphos或Walphos基团。膦配体优选选自噁唑啉型配体(PHOX)。
组合Cu(OH)2/Walphos，Cu(OH)2/PHOX，Cu(OH)2.CuCO3/Walphos，Cu(OH)2.CaCO3/PHOX或CuCl/PHOX在苯基硅烷和加成剂(additive)PMHS的存在下是高效的，因此尤其优选。使用这些组合进行的式Ib-NO2的硝基苯乙烯的对映选择还原得到式II-NO2的化合物，具有至少88％ee、优选至少95％ee、最优选为至少98％ee。显著地，在本发明中首次使用的所述还原能够成功地在水介质中进行，这对工业应用非常有利，而现有技术基于带有Josiphos或BINAP配体的氟化铜或叔丁酸铜的方法不能用于含水介质中。所述催化还原代表新的关键合成步骤，其优选应用于式A的化合物或其盐、优选洛卡色林或其盐的合成，因此还可以适合地用于制备新的和适合的式III、IV和V的中间体：
其中式中的＊表示对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的(R)或(S)构型的不对称碳原子，其中R是具有1至6个碳原子的烷基、优选甲基或乙基，或者两个R可连接在一起构成用于形成5-或6-元环的C2-或C3-亚烷基链，且其中PG由乙酰基或甲苯磺酰基表示。通常，通过至少应用了本文所述的不对称关键步骤(a)的方法来适合地制备该式III、IV和V的新的中间体。
因此，在一个优选的但非限制性的实施方案中，式Ib的化合物-NO2的基于铜的不对称催化还原在含水介质、诸如不包含有机溶剂的水中、或任选地在具有水不混溶的溶剂(优选甲苯)的两相***中进行。在第一个步骤中，将铜化合物优选与制备配体的化合物混合，随后在在15至60分钟内制备出催化剂。在该过程之后通常加入还原剂、诸如苯基硅烷和加成剂PMHS。最后，加入硝基苯乙烯、随后加入第二部分的硅烷。该反应通常在10-50℃、优选20至30℃的温度、6小时至2天内、优选1天内的时间进行。可以从含水介质萃取产物，然后通过现有技术的方法将其分离并纯化。
在步骤(b)中，将式II的化合物中的基团A在一个反应中或在一组反应中转化为氨基甲基，其中至少一个反应由还原反应组成。优选地，式II的化合物中的基团A由-CN、-COY(Y是OH、C1-C6-烷氧基、NH2或NH-CH2CH(OR)2，其中R如上文所定义)、-CH2-NO2、-CH2-NO、-CH2N3表示，且其中式II的化合物中的A最优选选自-CN(II-CN)、-COOMe(II-Me)和-CH2-NO2(II-NO2)
在一个特定的情况中，将式II-NO2的化合物还原为式III的化合物，其通过无机还原剂进行，所述无机还原剂选自无机硫化物、选自硫氢化钠、硫化钠或多硫化钠，其选自连二亚硫酸钠或二氧化硫脲(在碱性条件下)，或者通过催化氢化进行，优选使用铂、钯或钒催化剂或低价金属盐，其优选选自的铁(II)或锡(II)盐或元素金属，在酸的存在下进行，优选在盐酸或醋酸中的锌或铁，所述酸任选地通过选自C1-C4-醇和四氢呋喃的水混溶性溶剂稀释。最优选地，使用在甲醇HCl中的锌，所述反应可以在0-50℃、优选在室温进行15-120min、优选20-40min。
在一个特定的情况中，将其中A表示-CO-NH2或CN(II-CN)的式II的化合物在Ni上催化氢化或者通过氢化物还原，得到式III的化合物，所述氢化物选自硼氢化合物、优选选自硼烷复合物、诸如BH3.THF、铝氢化物类、诸如氢化铝锂或DIBALH。
在另一个特定的情况中，将其中A是-COY的式II的化合物(Y是OH、C1-C6-烷氧基、NH2或NH-CH2CH(OR)2，其中R如上文所定义)转化为式IV的化合物，其包括至少一个以下步骤：
i.将其中A是-COY的式II的化合物(Y是C1-C6-烷氧基、NH2)在强酸(优选选自盐酸或硫酸)的存在下或在强碱(优选选自碱金属氢氧化物)的存在下水解，得到式II的化合物，其中A表示CO2H，
ii.通过偶联试剂(选自活化的异脲或碳二亚胺，优选N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐，其为0-50％、优选5-20％摩尔过量(molarexcess))、任选地在碱(优选选自叔胺、诸如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉)的存在下，或者通过制备活性酸衍生物、诸如卤化物(通过将酸与例如亚硫酰氯或草酰氯反应)、或通过将酸与例如氯甲酸C1-C4-烷基或苄基酯反应制备的混合酸酐，来将其中A表示CO2H的式II的化合物与式XI的化合物偶联：
得到式II的化合物，其中A表示-CONHCH2CH(OR)2。
iii.通过氢化物将式II的化合物的羰基还原，其中A表示-CONHCH2CH(OR)2，得到式IV的化合物，所述氢化物选自氢硼化物、优选硼氢化锂、硼氢化合物、优选选自硼烷复合物、诸如BH3.THF或铝氢化物类、诸如氢化铝锂或DIBALH。
如果在步骤(b)中应用亚步骤(b2’)，优选将式III的化合物与由上文定义的式XCH2CH(OR)2(其中X优选为Cl或Br，且R优选为甲基或乙基)表示的化合物、最优选为氯乙醛二甲基缩醛或溴乙醛二乙基缩醛、任选地碱在的存在下进行反应，或者与由上文定义的式OHC-CH(OR)2(其中R优选是甲基或乙基)的化合物、在还原性胺化反应条件下、通过使用碱金属氢硼化物(优选选自硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)或通过在载体负载的钯(优选10％钯碳)上催化氢化来进行反应，得到式IV的化合物。
任选地将式III或IV的化合物作为固体盐、优选盐酸盐分离。在一个备选方案中，将化合物首先作为粗制状态或纯化状态(经纯化例如柱色谱纯化后)的油状物分离。然后将该粗制的或纯化的油状物通过有机溶剂(其优选选自四氢呋喃)稀释，随后加入酸、诸如盐酸或气态氯化氢。然后将该盐、诸如盐酸盐沉淀，并过滤。在另一个备选方案中，通过将该反应混合液在通过酸(诸如盐酸)酸化的浓氯化钠水溶液(盐水)和有机溶剂、优选二氯甲烷之间分配可以萃取式III或IV的化合物，其中盐被迫使进入有机相，随后将有机相分离并浓缩，得到盐形式的、优选盐酸盐形式的式III或IV的化合物。
在该实施方案的步骤(d)中，将根据上文定义的式IV(其中R优选选自但不限于甲基或乙基)的化合物在弗里德-克拉夫茨反应条件下进行分子内环化，得到取决于反应条件的产物。如果该弗里德-克拉夫茨反应在没有溶剂的情况下以熔化相进行(纯净条件)，该反应生成下式VI1的化合物，可以通过在盐水和二氯甲烷之间分配将其以盐酸盐形式分离。如果该反应在溶剂、诸如二氯甲烷中进行，则可以还分离其中R如上文所定义、优选表示甲基或乙基的下式XII和/或XIII的中间体化合物，其在一些条件下作为占优势的产物。在一些情况中，在混合物检测到所有三个化合物。
为确保更单一的过程，应当使得反应进行以生成式VI1的具有双键的最终产物。
应用于本发明的弗里德-克拉夫茨烷基化反应优选在路易斯酸的存在下完成，所述路易斯酸优选选自AlCl3，FeCl3，InCl3，InBr3，Bi(OTf)3，BiCl3，Sc(OTf)3，TeCl4、最优选选自无水AlCl3。所述弗里德-克拉夫茨反应在没有溶剂(纯净条件)的情况下或在溶剂中进行10min至36小时，所述溶剂选自硝基甲烷、芳香烃、优选硝基苯、氯化烃类、优选二氯甲烷。为环化式IV的化合物，所述弗里德-克拉夫茨反应优选在没有溶剂的情况下进行(纯净条件)，其中仲胺是未保护的。
本发明人令人惊讶地发现如果通过氨基保护基团(PG)保护式IV的化合物的仲氨基，弗里德-克拉夫茨反应单一地导致式VI的具有双键的产物(R1表示PG)。因此，在步骤(c)中式IV的化合物可优选被转化为式V的化合物：
其中＊如上文所定义。如本文使用的氨基保护基团PG意指保护式IV的化合物的仲胺的基团，以致该基团可应用于步骤(d)中使用的弗里德-克拉夫茨反应条件中。因此所述氨基保护基团PG仅受限于其在反应步骤(d)的反应条件下进行反应的适合性，且可以选自已知的″氨基保护基团″，如″Greene′sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis″，第4版(PeterG.M.Wuts，TheodoraW.Greene；ISBN：978-0-471-69754-1)中所述。优选地，本发明中使用的氨基保护基团PG选自
-未被取代的苄基或取代的、优选α-甲基、对硝基、对甲基或对甲氧基取代的苄基，通过与相应的卤化物在碱性条件下反应引入，所述卤化物选自氯化物、溴化物或碘化物；
-未被取代的或氟化的C1-C4-烷磺酰基、优选三氟甲磺酰基(三氟甲磺酰基，Tf)，或未被取代的或对位取代的、优选对甲基(甲苯磺酰基，Ts)取代的苯磺酰基，通过与相应的磺酰卤化物、优选氯化物、诸如甲苯磺酰氯(TsCl)、或磺酸酐、诸如三氟甲磺酸酐(Tf2O)在碱性条件下反应引入；或
-或未被取代的或被取代的C1-C6-烷酰基、优选乙酰基或芳基羰基、优选苯甲酰基，通过在碱性条件下与相应的酰基卤化物、优选氯化物、或酸酐(acylanhydride)、诸如乙酸酐(Ac2O)或苯甲酰基氯反应引入。
所述保护反应的介质优选选自非质子溶剂、优选二氯甲烷。
将得到的式V的化合物在步骤(d)中在如上文对式IV的化合物所描述的相同的弗里德-克拉夫茨反应条件下转化，得到式VI2的化合物：
其中＊和PG与上文式V的化合物所示的相同。
通常如下分离式VI2的化合物：用水将该反应混合液淬灭，用碱、诸如氢氧化钠中和该混合液，并用水不混溶的溶剂萃取产物，随后除去溶剂。
在步骤(e)中，将式VI2的化合物在亚步骤(e1)中还原为式VII的化合物：
其使用优选选自硼氢化合物、诸如碱金属氢硼化物、优选NaBH4或硼烷复合物、优选BH3·THF、铝氢化物类、优选LiAlH4、DIBALH、RedAl的还原剂、通过NEt3/HCO2H进行，或者使用过度金属催化剂通过催化氢化进行，所述过度金属催化剂优选选自钯、铂、镍、钌，最优选通过使用过度金属催化剂的催化氢化进行。
在步骤(e)的亚步骤(e2)中，使用技术人员已知的标准方案将式VII的化合物氨基保护基团PG脱保护，其可选自酸或碱水解或氢化，得到式A的最终产物或其盐、优选洛卡色林或其盐。
或者，通过使用如对上文式VI2的化合物的还原所述的还原剂将式VI1的化合物在步骤(e)的亚步骤(e1)中还原，由此得到最终的式A的化合物或其盐、优选洛卡色林或其盐。
然而，由于未保护的中间体上烯胺-亚胺互变异构的可能性，其中使用保护-(c)/脱保护-(e2)方案的合成路线更稳健(robust)，更易达到更好的收率和纯度。因此，优选通过在步骤(d)中应用的弗里德-克拉夫茨烷基化之前的步骤(c)引入氨基保护基团PG。
由于相同的原因，如下的供选择的途径通常较不适合，其中首先在亚-步骤(e2)中将式V的化合物脱保护为式VI1的化合物，随后进行亚-步骤(e1)的还原，得到式A的最终产物或其盐、优选洛卡色林或其盐。
根据本发明的步骤(a)至(e)制备的式A的化合物或其盐、优选洛卡色林或其盐在对映异构体中是对映体富集的、基本上对映纯或对映纯，其在关键步骤(a)中以过量产生。用于还原式Ia和Ib的化合物的催化***优选对映异构体之一，(R)或(S)、优选(R)。在关键步骤(a)中创立的初始构型在步骤(b)至(f)期间保留，直至得到式A的最终化合物或其盐、优选洛卡色林或其盐，而没有明显变化。对映体过量可能仅有微弱的减少(通过较小的外消旋化)或甚至通过任选的结晶或纯化中间体而改善。通过步骤(b)至(e)式II的化合物的优选的(R)对映异构体得到抗肥胖药洛卡色林或其盐。
用于制备式II的化合物、优选II-NO2的(R)异构体(其导致得到洛卡色林或其盐)的有利方法的优选的但非限制性的实施方案利用面包酵母，其以高ee和收率得到优选的对映异构体。应用仿生或催化途径，通过选择催化***限定手性碳原子的优先的构型，其中有机催化剂或金属催化剂的配体的构型决定了所述优势构型。
如果式A的最终产物或其盐、优选洛卡色林或其盐是对映体富集的，则优选如下改善对映异构过量：通过使用拆分剂、优选酒石酸、经由非对映异构盐的选择性结晶进行手性拆分，随后进行阴离子交换，得到具有至少90％ee或更高、最优选为97％ee或更高的产物。如果最终产物是基本上对映纯的，最终步骤任选地包括纯化，以除去化学杂质和转化为药用盐。在优选的模式中，通过用在溶剂诸如丙酮或醚中的HCl处理，将式(R)-A的化合物(洛卡色林)转化为盐酸盐(洛卡色林盐酸盐，上式1的化合物)，且其中将残余物任选地再混悬或从溶剂再结晶，得到结晶和纯化产物。
值得注意的是，对映体富集的、基本上对映纯或对映纯(R)或(S)对映异构体形式的式VI表示的化合物：
其中R1选自氢、未被取代的苄基或取代的苄基、优选α-甲基、对硝基、对甲基或对甲氧基苄基、未被取代的或氟化的C1-C4-烷磺酰基、优选三氟甲磺酰基(三氟甲磺酰基，Tf)或未被取代的或对位取代的、优选对甲基(甲苯磺酰基，Ts)取代的苯磺酰基或未被取代的或C1-C6-烷酰基、优选乙酰基或芳基羰基、优选苯甲酰基，代表用于合成化合物A或其盐的新的和适合的中间体，(R)-对映异构体适合用于合成洛卡色林或其盐。
值得注意的是，对映体富集的、基本上对映纯或对映纯(R)或(S)对映异构体形式的式VII表示的化合物：
其中PG选自未被取代的苄基或取代的苄基、优选α-甲基、对硝基、对甲基或对甲氧基苄基、未被取代的或氟化的C1-C4-烷磺酰基、优选三氟甲磺酰基(三氟甲磺酰基，Tf)或未被取代的或对位取代的、优选对甲基(甲苯磺酰基，Ts)取代的苯磺酰基或未被取代的或C1-C6-烷酰基、优选乙酰基或芳基羰基、优选苯甲酰基，代表用于合成化合物A或其盐的新的和适合的中间体，(R)-对映异构体适合用于合成洛卡色林或其盐。
本发明的方法的说明性的概述将基于下文的优选的和非限制性的实验细节给出，其还通过上文流程6和7阐述。
根据上文描述的合成，本发明首次提供了8-氯-1-甲基-苯并[d]氮杂衍生物、优选洛卡色林或其盐的不对称的合成。使用简单的和可商购获得的试剂和催化剂或作为酶法途径的最廉价的方式的面包酵母，对中间体可以使用多种不对称方法以选择性地和有效地建立不对称步骤。一个途径使用新的、简单的和高对映选择性的催化***，其基于简单的Cu(II)和Cu(I)催化剂(氢氧化铜(II)、碱式碳酸铜(II)和氯化铜(I))和用于还原不饱和的中间体的容易获得的手性配体，在纯的含水介质中、在温和的反应条件下进行。其不需要通常的危险的高氢压(不对称催化氢化)和有毒的、有污染的和昂贵的有机溶剂。
以该方式，本发明提供了容易的、经济的和选择性的合成。此外，本发明提供了关于用于合成所述化合物的新的关键中间体和它们相应的生产方式的理解。本发明提供了至最终的洛卡色林或其盐的有效的、简单的和高选择性的不对称途径。与使用手性色谱或经典的光学拆分(经由非对映异构盐)的对映异构体的手性拆分(现有技术中使用的众所周知的途径)相比，其更有利、并且高效得多。
以实施例可以重现的方式实施本发明(实施例)的方法详述。
实施例1：从1-氯-3-(丙-1-烯-2-基)苯起始的(E)-1-氯-3-(1-硝基丙-1-烯-2-基)苯的制备
将原料1-氯-3-(丙-1-烯-2-基)(23mmol；3.5g)溶于在250mL装备有机械搅拌棒的烧瓶中的氯仿(80mL)中。随后加入亚硝酸钠(230mmol；15.9g)和硝酸铈(IV)铵(CAN；23mmol；12.6g)，并将该反应混合液剧烈搅拌15分钟。然后缓慢滴加乙酸(276mmol；15.8mL)(60min)，并将该反应***在30℃强烈搅拌直至TCL显示原料完全消耗。反应完成后，将该反应混合液过滤，将溶剂减压蒸发，将有机残余物用水稀释，并用饱和的NaHCO3溶液中和。将水层用EtOAc萃取(3x100mL)，将有机相用盐水洗涤，并在Na2SO4下干燥。将溶剂减压蒸发后，将得到的粗制的产物经快速柱色谱纯化(SiO2；正己烷-EtOAc＝10∶1)，得到黄色固体产物(6.2g，72％收率)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.45-7.30(m，4ArH)，7.24(m，1H)，2.65(m，3H)；
13CNMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ148.2，140.1，136.9，135.5，130.4，126.4，125.0，18.5。
实施例2：(R)-1-氯-3-(1-硝基丙-2-基)苯在含水介质中使用面包酵母的酶法合成
将D-葡萄糖(5g)在pH8完全溶于在装备有机械搅拌的500mL烧瓶中的含水磷酸盐缓冲液(100mL)中，随后加入干燥的面包酵母(类型酿酒酵母(SaccharomycesCarevisiae)；10g)，并将该反应混合液在35℃搅拌。随后，缓慢滴加在EtOH中的硝基烯原料Ib-NO2溶液(100g/L)，并将该反应***在氮气下在35℃剧烈搅拌(900rpm)24小时。将该反应***用CH2Cl2稀释，经由过滤，将各相分离，并将水相用CH2Cl2再次萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经萃取圆盘释放，并经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发后，得到黄色油性产物(87mg；86％收率)，使用GC-MS(m/z＝154；M-NO2；CI)分析、HPLC手性色谱法(得到97％光学纯度)和NMR波谱法表征。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.38-7.10(m，3ArH+1ArH)，4.55-4.45(m，2H，-CH2NO2)，3.65-3.57(m，1H)，1.38(d，J＝7.5Hz，3H)；
13CNMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ142.9，134.8，130.3，127.9，127.2，125.2，81.4，38.35，18.7。
实施例3：(R)-1-氯-3-(1-硝基丙-2-基)至(R)-2-(3-氯苯基)丙-2-胺盐酸盐的还原转化
将手性1-氯-3-(1-硝基丙-2-基)苯II-NO2(180mg)溶于在装备有机械搅拌棒的烧瓶中的THF(4.5mL)中，并放置橡胶隔片，然后加入甲醇(0.5mL)。将该反应***冷却至0℃，并加入细锌粉，随后缓慢加入(30min)乙酸或盐酸(30当量，根据原料)。添加后，将该反应***在30℃剧烈搅拌4小时。将锌粉过滤掉，将残余物用水稀释，将pH调节至11，然后将水相用两部分(100mL)的EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并将溶剂蒸发，得到粗制的液体的光学活性的产物(105mg；78％收率；95％光学纯度)。在0℃将在THF中的氯化氢溶液(2M，1.5mL)加入粗制的产物中，随后将细的白色结晶过滤掉，真空干燥，并用GC-MS分析和NMR波谱法表征。
1HNMR(500MHz，DMSO，ppm)δ8.30(bs，3H)，7.30-7.15(m，4ArH)，3.18(m，1H)，2.96(m，2H)，1.24(d，J＝9Hz，3H)。
13CNMR(125MHz，DMSO，ppm)δ145.4，133.2，130.5，127.2，126.9，126.1，44.5，37.1，19.2。
实施例4：经由有机催化的仿生转移氢化、使用脲-亚磺酰胺类型手性催化剂的光学活性的1-氯-3-(1-硝基丙-2-基)苯的不对称合成
在装备有机械搅拌棒的试管中将β，β-二取代的硝基烯Ib-NO2(0.5mmol；100mg)和手性有机催化剂N-[(2-(3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)脲基)环己基]-叔-丁基-亚磺酰胺(0.075mmol；15mol％)加入干燥的甲苯(0.6mL)中。将该反应***在N2下在30℃搅拌30min。随后分两批加入还原剂1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(Hantzsch酯；1.1当量，根据底物；0.5mmol；140mg)，并将该反应混合液在40℃剧烈搅拌过夜。反应完成后，将溶剂减压蒸发，将有机残余物用两部分的甲基叔丁基醚(MTBE，100mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，并经快速色谱纯化(SiO2；正戊烷：MTBE)。最后，得到黄色油性产物(完全转化；75mg，76％分离收率)，将其用手性HPLC分析和NMR波谱法表征。对映异构体混合物的HPLC手性分析显示70％对映体过量。
实施例5：经由有机催化的仿生转移氢化、使用硫脲-N-苄基-三甲基丁酰胺型手性催化剂的光学活性的1-氯-3-(1-硝基丙-2-基)苯的不对称合成
在装备有机械搅拌棒的试管中将β，β-二取代的硝基烯Ib-NO2(0.5mmol；100mg)和手性有机催化剂2-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]硫脲基]-N-苄基-N，3，3-三甲基丁酰胺(0.075mmol；15mol％)加入干燥的甲苯(0.6mL)中。将该反应***在N2下在30℃搅拌30min。随后，分两批加入还原剂1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(Hantzsch酯；1.1当量，根据底物；0.5mmol；140mg)，并将该反应混合液在40℃剧烈搅拌过夜。反应完成后，将溶剂减压蒸发，将有机残余物用两部分的MTBE(100mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，并经快速色谱纯化(SiO2；正戊烷：MTBE)。最后，得到黄色油性产物(完全转化；80mg，80％分离收率)，将其用手性HPLC分析和NMR波谱法表征。对映异构体混合物的HPLC手性分析显示90％的对映体过量。
实施例6：经由有机催化的仿生转移氢化、使用硫脲-环己基-亚氨基型手性催化剂的光学活性的1-氯-3-(1-硝基丙-2-基)苯的不对称合成
在装备有机械搅拌棒的试管中将β，β-二取代的硝基烯Ib-NO2(0.5mmol；100mg)和手性有机催化剂新戊酸[(二甲氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基]硫脲基]环己基]亚氨基]甲基]-5-叔-丁基-4-羟基苯基酯(0.075mmol；15mol％)加入干燥的甲苯(0.6mL)中。将该反应***在N2下在30℃搅拌30min。随后分两批加入还原剂1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙基酯(Hantzsch酯；1.1当量，根据底物；0.5mmol；140mg)，并将该反应混合液在40℃剧烈搅拌48小时。反应完成后，将溶剂减压蒸发，将有机残余物用两部分的MTBE(100mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，并经快速色谱纯化(SiO2；正戊烷：MTBE)。最后，得到黄色油性产物(90％转化；67mg，66％分离收率)，将其用手性HPLC分析和NMR波谱法表征。对映异构体混合物的HPLC手性分析显示85％的对映体过量。
实施例7：经由有机催化的转移氢化、使用咪唑烷酮型手性催化剂的光学活性的1-氯-3-(1-硝基丙-2-基)苯的不对称合成
在装备有机械搅拌棒的试管中将β，β-二取代的硝基烯Ib-NO2(0.5mmol；100mg)和手性有机催化剂2-叔-丁基-3-甲基-5-苄基-4-咪唑烷酮(McMillan型催化剂；(0.075mmol；15mol％)加入干燥的甲苯(0.6mL)中。将该反应***在N2下在30℃搅拌30min。随后，分两批加入还原剂1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙基酯(Hantzsch酯；1.1当量，根据底物；0.5mmol；140mg)，并将该反应混合液在40℃剧烈搅拌过夜。反应完成后，将溶剂减压蒸发，将有机残余物用两部分的MTBE(100mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，并经快速色谱纯化(SiO2；正戊烷：MTBE)。最后，得到黄色油性产物(100％转化；42mg，42％分离收率)，将其用手性HPLC分析和NMR波谱法表征。对映异构体混合物的HPLC手性分析显示65％的对映体过量。
实施例8：经由共轭还原、在纯水中的、光学活性的1-氯-3-(1-硝基丙-2-基)苯的氢氧化铜(II)/手性膦配体催化的不对称的合成
在装备有机械搅拌棒的试管中将催化剂Cu(OH)2(0.05mmol)和手性配体4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]-2-噁唑啉(0.025mmol)加入水(2.5mL)中。将该反应***剧烈在N2下在27℃搅拌45min。随后，加入还原加成剂PMHS(0.05mmol)，随后加入第一部分的还原剂PhSiH3(0.75当量，根据原料)，并将该反应***搅拌30min至转化为黑色。然后将原料β，β-二取代的硝基烯Ib-NO2(0.5mmol)加入，随后加入第二部分的PhSiH3(0.75当量)，并将该反应***在氮气氛下在27℃剧烈搅拌24h。将该反应***用水稀释，用两部分的EtOAc(25mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，并将溶剂减压蒸发。将粗制的油性产物经快速色谱纯化(SiO2；正己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到纯净的最终产物(85mg；85％分离收率)，将其用手性HPLC和NMR分析表征。对映异构体混合物的HPLC手性分析显示88％的对映体过量。
实施例9：经由共轭还原、在纯水中的、光学活性的1-氯-3-(1-硝基丙-2-基)苯的氢氧化铜(II)/手性二膦配体催化的不对称的合成
在装备有机械搅拌棒的试管中将催化剂Cu(OH)2(0.75mmol)和手性配体二苯基膦基-苯基-二茂铁-乙基二[3，5-二-三氟甲基)苯基]膦(0.4mmol；2.1mol％)加入水(15mL)中。将该反应***在N2下在27℃剧烈搅拌45min。随后，加入还原加成剂PMHS(0.75mmol)，随后加入第一部分的还原剂PhSiH3(0.75当量，根据原料)，并将该反应***搅拌30min。然后将原料β，β-二取代的硝基烯Ib-NO2(7.5mmol)加入，随后加入第二部分的PhSiH3(0.75当量)，并将该反应***在氮气氛下在27℃剧烈搅拌48h。将该反应***用水稀释，用两部分的EtOAc萃取(100mL)，将有机相用NaHCO3和盐水洗涤，在无水Na2SO4下干燥，并将溶剂减压蒸发。将粗制的油性产物经快速色谱纯化(SiO2；正己烷∶EtOAc＝5∶1)，得到纯的最终产物(1.37g；92％分离收率)，将其用手性HPLC和NMR分析表征。对映异构体混合物的HPLC手性分析显示95％的对映体过量。
实施例10：经由共轭还原、在甲苯水溶液中的、光学活性的1-氯-3-(1-硝基丙-2-基)苯的碱式碳酸铜(II)/手性膦配体催化的不对称的合成
在装备有机械搅拌棒的试管中将催化剂碱式CuCO3(0.05mmol)和手性配体4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]-2-噁唑啉(0.025mmol)加入甲苯(2.5mL)中。将该反应***在N2下在27℃剧烈搅拌45min。随后，加入还原加成剂PMHS(0.05mmol)，随后加入第一部分的还原剂PhSiH3(0.75当量，根据原料)，并将该反应***搅拌30。然后将原料β，β-二取代的硝基烯Ib-NO2(0.5mmol)加入，随后加入第二部分的PhSiH3(0.75当量)和水。将该反应***在氮气氛下在27℃剧烈搅拌24h。将该反应***用水稀释，将各相在分液漏斗中分离，将有机相用NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发。将粗制的油性产物经快速色谱纯化(SiO2；正己烷∶EtOAc＝5∶1)，得到纯的最终产物(88.5mg；89％分离收率)，将其用手性HPLC和NMR分析表征。对映异构体混合物的HPLC手性分析显示98％的对映体过量。
实施例11：经由共轭还原、在甲苯水溶液中的、光学活性的1-氯-3-(1-硝基丙-2-基)苯的碱式碳酸铜(II)/手性二膦配体催化的不对称的合成
在装备有机械搅拌棒的试管中将催化剂碱式CuCO3(0.05mmol)和手性配体二苯基膦基-苯基-二茂铁-乙基二[3，5-二-三氟甲基)苯基]膦(0.025mmol)加入甲苯(2.5mL)中。将该反应***在N2下在27℃剧烈搅拌45min。随后，加入还原加成剂PMHS(0.05mmol)，随后加入第一部分的还原剂PhSiH3(0.75当量，根据原料)和水，并将该反应***搅拌30min。然后将原料β，β-二取代的硝基烯Ib-NO2(0.5mmol)加入，随后加入第二部分的PhSiH3(0.75当量)，并将该反应***在氮气氛下在27℃剧烈搅拌24小时。将该反应***用水稀释，将各相在分液漏斗中分离，将有机相用NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发。将粗制的油性产物经快速色谱纯化(SiO2；正己烷∶EtOAc＝5∶1)，得到纯的最终产物(55mg；56％分离收率)，将其用手性HPLC和NMR分析表征。对映异构体混合物的HPLC手性分析显示96％的对映体过量。
实施例12：经由共轭还原、在纯水中的、光学活性的1-氯-3-(1-硝基丙-2-基)苯的氯化铜(I)/手性膦配体催化的不对称的合成
在装备有机械搅拌棒的试管中将催化剂CuCl(0.025mmol)和手性配体4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]-2-噁唑啉(0.0125mmol)加入水(2.5mL)中。将该反应***在N2下在27℃剧烈搅拌45min。随后，加入还原加成剂PMHS(0.05mmol)，随后加入第一部分的还原剂PhSiH3(0.75当量，根据原料)，并将该反应***搅拌30min至转化为黑色。然后将原料β，β-二取代的硝基烯Ib-NO2(0.25mmol)加入，随后加入第二部分的PhSiH3(0.75当量)，并将该反应***在氮气氛下在27℃剧烈搅拌24h。将该反应***用水稀释，用两部分的EtOAc(25mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，并将溶剂减压蒸发。将粗制的油性产物经快速色谱纯化(SiO2；正己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到纯的最终产物(56mg；57％分离收率)，将其用手性HPLC和NMR分析表征。对映异构体混合物的HPLC手性分析显示98％的对映体过量。
实施例13：从2-(3-氯苯基)乙酸甲酯制备2-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯
将N，N，N’，N’-四甲基二氨基甲烷(TMDAM，48.9mmol；6.9mL)加入原料2-(3-氯苯基)乙酸甲酯VIII-Me(16.3mmol；3g)在Ac2O(48.9mmol；4.7mL)中的溶液中，并将该反应混合液在70℃搅拌过夜。冷却至室温后，通过加入饱和的NaHCO3水溶液(15mL)将该反应混合液中和，随后加入水(15mL)，并用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并通过蒸发除去溶剂。将残余物经快速色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/正庚烷，EtOAc梯度2-20％)。得到无色油性产物(1.6g；50％收率)，并用1H和13CNMR表征。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.42(s，1H)，7.30(m，3H)，6.42(s，1H)，5.93(s，1H)，3.84(s，3H)；
13CNMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ166.6，140.0，138.3，133.9，129.3，128.4，128.2，128.0，126.5，52.3。
实施例14：使用面包酵母从2-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯起始的光学活性的2-(3-氯苯基)丙酸甲酯的酶法合成
将含2-(3-氯苯基)丙烯酸酯Ia-Me(2.7mmol；0.53g)、酶(来自酿酒酵母的酵母，26.5g)、石油醚(26.5mL)和水(79.5mL)的反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液经由垫过滤。将滤垫用CH2Cl2洗涤，并将溶剂减压除去。将最终产物用1HNMR波谱法和HPLC手性分析表征(60％ee)。
实施例15：经由共轭还原、在甲苯水溶液中的、光学活性的-2-(3-氯苯基)丙酸乙酯的碱式碳酸铜(II)/手性膦配体催化的不对称的合成
在装备有机械搅拌棒的试管中将催化剂碱式CuCO3(0.05mmol)和手性配体4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]-2-噁唑啉(0.025mmol)加入甲苯(2.5mL)中。将该反应***在N2下在27℃剧烈搅拌45min。随后，加入还原加成剂PMHS(0.05mmol)，随后加入第一部分的还原剂PhSiH3(0.75当量，根据原料)，并将该反应***搅拌30min。然后将原料2-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯Ia-Me(0.5mmol)加入，随后加入第二部分的PhSiH3(0.75当量)和水。将该反应***在氮气氛下在27℃剧烈搅拌24h。将该反应***用水稀释，将各相在分液漏斗里分离，将有机相用NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发。将粗制的油性产物经快速色谱纯化(SiO2；正己烷∶EtOAc＝5∶1)，得到纯的最终产物(82mg；86％分离收率)，将其用手性HPLC，GC-MS和NMR分析表征。对映异构体混合物的HPLC手性分析显示30％的对映体过量。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.40-7.18(m，4ArH)，3.68(q，1H)，3.66(s，3H)，1.46(d，3H)；
13CNMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ174.4，142.40，134.2，129.9，127.8，127.4，125.8，52.2，45.1，18.5。
实施例16：从2-(3-氯苯基)乙腈制备2-(3-氯苯基)丙烯腈
将N，N，N’，N’-四甲基二氨基甲烷(TMDAM，99.3mmol；13.5mL)加入原料2-(3-氯苯基)乙腈VIII-CN(33.1mmol；5g)在Ac2O(99.3mmol；9.3mL)中的溶液中，并将该反应混合液在70℃搅拌过夜。冷却至室温后，通过加入饱和的NaHCO3水溶液(40mL)将该反应混合液中和，随后加入水(40mL)，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用0.1MHCl(2x100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并通过蒸发除去溶剂。将残余物经快速色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/正庚烷，EtOAc梯度12-100％)。得到白色结晶产物(1.6g；30％收率)，并用1H和13CNMR表征。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.59(m，1H)，7.50(td，1H)，7.39(m，2H)，6.37(s，1H)，6.18(s，1H)；
13CNMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ135.2，134.1，130.3，130.0，129.6，125.8，124.1，121.9，117.2。
实施例17：从2-(3-氯苯基)丙烯腈使用面包酵母酶法合成光学活性的(R)-2-(3-氯苯基)丙腈
将含2-(3-氯苯基)丙烯腈Ia-CN(3.1mmol；0.5g)、酵母(来自酿酒酵母的酵母，30g)、石油醚(25mL)和水(50mL)的反应混合液在室温搅拌过夜。完成后，将该反应混合液经由垫过滤。将滤垫用CH2Cl2洗涤。通过蒸发除去溶剂后，将残余物经快速色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/正庚烷，EtOAc梯度2-20％。得到无色油性产物(0.27g；54％收率；98.8％ee)，并用1H和13CNMR表征。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.34(m，3H)，7.26(m，1H)，3.89(q，1H)，1.65(d，3H)；
13CNMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ138.9，135.0，130.5，128.4，127.0，125.0，121.0，30.9，21.3。
实施例18：经由共轭还原、在纯水中的、光学活性的2-(3-氯苯基)丙烯腈II-CN的氢氧化铜(II)/手性二膦配体催化的不对称的合成
在装备有机械搅拌棒的试管中将催化剂Cu(OH)2(0.05mmol)和手性配体二苯基膦基-苯基-二茂铁-乙基二[3，5-二-三氟甲基)苯基]膦(0.025mmol；5mol％)加入水(2.5mL)中。将该反应***在N2下在27℃剧烈搅拌30min。随后，加入还原加成剂PMHS(0.05mmol)，随后加入第一部分的还原剂PhSiH3(0.75当量，根据原料)，并将该反应***搅拌30min。然后将原料Ia-CN(0.5mmol)加入，随后加入第二部分的PhSiH3(0.75当量)，并将该反应***在氮气氛下在27℃剧烈搅拌20h。将该反应***用水稀释，用两部分的EtOAc萃取(80mL)，将有机相用NaHCO3和盐水洗涤，在无水Na2SO4下干燥，并将溶剂减压蒸发。将粗制的产物经快速色谱纯化(SiO2；正己烷∶EtOAc＝5∶1)，得到纯的最终产物(65mg；78％分离收率)，将其用手性HPLC和NMR分析表征。
实施例19：经由共轭还原、在纯水中的、光学活性的2-(3-氯苯基)丙烯腈II-CN的氢氧化铜(II)/手性膦配体催化的不对称的合成
在装备有机械搅拌棒的试管中将催化剂Cu(OH)2(0.05mmol)和手性配体4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]-2-噁唑啉(0.025mmol；5mol％)加入水(2.5mL)中。将该反应***在N2下在27℃剧烈搅拌30min。随后，加入还原加成剂PMHS(0.05mmol)，随后加入第一部分的还原剂PhSiH3(0.75当量，根据原料)，并将该反应***搅拌30min。然后将原料Ia-CN(0.5mmol)加入，随后加入第二部分的PhSiH3(0.75当量)。将该反应***在氮气氛下在27℃剧烈搅拌20h。将该反应***用水稀释，用EtOAc萃取，将有机相用NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发。将粗制的产物经快速色谱纯化(SiO2；正己烷∶EtOAc＝5∶1)，得到纯的最终产物(67mg；80％分离收率)，将其用手性HPLC和NMR分析表征。
实施例20：经由共轭还原、在纯水中的、光学活性的2-(3-氯苯基)丙烯腈II-CN的氯化铜(I)/手性膦配体催化的不对称的合成
在装备有机械搅拌棒的试管中将催化剂CuCl(0.05mmol)和手性配体4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦基)二茂铁]-2-噁唑啉(0.05mmol；5mol％)加入水(2.5mL)中。将该反应***在N2下在27℃剧烈搅拌30min。随后，加入还原加成剂PMHS(0.05mmol)，随后加入第一部分的还原剂PhSiH3(0.75当量，根据原料)，并将该反应***搅拌30min至转化为黑色。然后将原料Ia-CN(0.5mmol)加入，随后加入第二部分的PhSiH3(0.75当量)，并将该反应***在氮气氛下在27℃剧烈搅拌24h。将该反应***用水稀释，用两部分的EtOAc萃取(50mL)，将合并的有机相用盐水洗涤，并将溶剂减压蒸发。将粗制的油性产物经快速色谱纯化(SiO2；正己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到纯的最终产物(50mg；60％分离收率)，将其用手性HPLC和NMR分析表征。
实施例21：从(R)-2-(3-氯苯基)丙腈合成(R)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺
将光学活性的原料(R)-2-(3-氯苯基)丙腈(R)-II-CN(1.3mmol；0.22g)在氮气气氛下溶于甲苯(5mL)中，并冷却至0℃。将BH3-THF(4.3mmol；4.3mL；1MinTHF)缓慢加入该溶液中，并将该反应混合液在回流下搅拌4小时。冷却至室温后，将该反应混合液用水(5mL)淬灭，并用EtOAc萃取(10mL)。将有机相用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将溶剂减压除去。得到无色油性产物(0.18g；80％收率；＞99％ee)，并用1H和13CNMR表征。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.22(m，3H)，7.08(d，1H)，2.83(m，2H)，2.72(m，1H)，1.23(d，3H)，1.08(bs，NH)；
13CNMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ145.5，133.3，130.5，127.3，126.9，126.2，44.6，37.3，19.3。
实施例22：从2-(3-氯苯基)丙-1-胺制备2-(3-氯苯基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙-1-胺
将碳酸钾(29.4mmol；4.1g)和2-氯-1，1-二甲氧基乙烷(29.4mmol；3.3mL)在氮气气氛下加入2-(3-氯苯基)丙-1-胺III(19.6mmol；3.3g)在DMF(50mL)中的溶液中。将该反应混合液在120℃搅拌过夜。将其冷却至室温后，加入水(30mL)，并将该混合液用EtOAc萃取(3x60mL)。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发以除去溶剂。将残余物经快速色谱纯化(EtOAc：正庚烷；梯度洗脱12-100％)。得到无色油性产物(1.5g；28％收率)，将其用1H和13CNMR表征。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.22(m，3H)，7.10(d，1H)，4.41(t，1H)，3.33(s，6H)，2.91(m，1H)，2.74(m，4H)，1.24(d，3H)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ147.5，134.3，129.8，127.3，126.5，125.5，103.7，56.9，53.9，51.0，39.9，19.8。
使用(R)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺进行相同实验，得到(R)-2-(3-氯苯基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙-1-胺，具有相当的收率。
实施例23：2-(3-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)丙-1-胺的制备
将碳酸钾(643mg，2当量)和溴乙醛二乙基缩醛(0.4mL，1.1当量)相继加入2-(3-氯苯基)丙-1-胺III(480mg，2.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将该反应混合液加热至80℃，并搅拌过夜。将该反应冷却至室温，并用水(40mL)和MTBE(40mL)稀释。将各相分离，并将水相用MTBE再萃取(40mL)。将合并的有机相用水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过反相柱纯化(Systag25-M，C18，10至90％在水中的MeCN)纯化得到纯的样品，得到2-(3-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)丙-1-胺IV-Et(227mg，35％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.24-7.13(m，3H)，7.10(d，J＝7.4Hz，1H)，4.54(t，J＝5.6Hz，1H)，3.63(m，2H)，3.47(m，2H)，2.90(hex，J＝7.1Hz，1H)，2.77(d，J＝7.2Hz，2H)，2.72(dd，J＝5.5Hz，J＝12.1Hz，1H)，2.66(dd，J＝5.8Hz，J＝12.1Hz，1H)，1.24(d，J＝6.9Hz，3H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。
13CNMR(125MHz，CDCl3ppm)δ147.4，134.3，129.8，127.3，126.5，125.5，101.9，62.4，56.8，52.0，39.9，19.7，16.3。
使用(R)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺进行相同实验，得到(R)-2-(3-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)丙-1-胺，具有相当的收率。
实施例24：2-(3-氯苯基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙-1-胺盐酸盐的制备
将在甲醇(2mL)中的2-(3-氯苯基)丙-1-胺III(1g，4.8mmol)用二甲氧基乙醛(60％，在H2O中，1.46mL，2当量)处理，并将该溶液在室温搅拌48小时。加入10％Pd/C(100mg，10wt％)，并将该反应气氛用氮气和氢交替净化若干次。将氢压设置在1大气压，并将该反应混合液搅拌4小时。将该反应经过滤，并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，并将该溶液用盐水和HCl1M的2∶1的溶液(20/10mL)洗涤。将CH2Cl2相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶于甲苯(40mL)中，并将该溶液用水萃取三次(3×30mL)。将合并的水相用NaCl饱和，并将该溶液用CH2Cl2(2×30mL)萃取两次。将合并的CH2Cl2相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到清洁的产物IV-Me.HCl，通过1HNMR表征。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.33-7.22(m，3H)，7.18(d，J＝7.2Hz，1H)，4.89(t，J＝5.0Hz，1H)，3.49(m，1H)，3.44(s，3H)，3.42(s，3H)，3.31(m，1H)，3.19(m，1H)，3.08(m，1H)，3.00(m，1H)，1.44(d，J＝6.9Hz，3H)。
使用(R)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺进行相同实验，得到(R)-2-(3-氯苯基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙-1-胺盐酸盐。
实施例25：7-氯-1-乙氧基-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的制备
将化合物IV-Et(113mg，0.35mmol)溶于CH2Cl2(3.5mL)中，并将该溶液用氯化铝(82mg，1.75当量)处理。将该溶液在室温搅拌过夜。将该溶液用CH2Cl2(20mL)和盐水(20mL)稀释。将各相分离，并将水相用CH2Cl2(10mL)再萃取。将合并的DCM经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。分析得到的粗制的混合物，化合物XIII-Et用GC-MS分析(m/z：240(M+1)；CI)表征/检测为主产物，且7-氯-1-羟基-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂为次要产物。
实施例26：(R)-8-氯-1-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[d]氮杂在无溶剂条件下的合成
将原料(R)-IV-Me.HCl(50mg；0.25mmol)与无水氯化铝(69mg；3当量)混合。将最终混合物加热至90℃，得到熔化相，搅拌过夜。将该溶液用CH2Cl2(20mL)稀释，并用盐水(20mL)洗涤。将各相分离，并将水相用CH2Cl2(10mL)再萃取。将合并的CH2Cl2经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将得到的粗制的混合物分析，并用GC-MS分析(m/z：193)和1HNMR将得到的最终产物表征/检测。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.04(m，2H)，6.98(m，J＝9.1Hz，1H)，6.22(d，J＝9.7Hz，1H)，5.06(1H，J＝9.7Hz，1H)，3.32(m，1H)，3.24(m，1H)，1.18(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例27：从(R)-8-氯-1-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[d]氮杂合成(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
向(R)-8-氯-1-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[d]氮杂(R)-VI1(0.13mmol；0.026g)在THF(2mL)中的溶液中加入PtO2(5mg)和若干滴H2O。将该反应混合液在25℃在5巴氢下搅拌24小时。经垫过滤后，通过蒸发减压除去溶剂。将产物通过GC-MS(m/z＝195)检测，通过手性HPLC、并与已知的文献数据比较证实为R-对映异构体。
实施例28：从2-(3-氯苯基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙-1-胺合成N-(2-(3-氯苯基)丙基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺
将2-(3-氯苯基)丙-1-胺IV-Me(2.95mmol；0.76g)在CH2Cl2/吡啶(8/1，4.2mL)中的溶液冷却至0℃，随后加入TsCl(5.31mmol；1.0g)在CH2Cl2(1.8mL)中的溶液。将该反应混合液在室温加温，并搅拌2.5小时。将该反应混合液用2MHCl(2x4.3mL)和饱和的NaHCO3水溶液(4.3mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压蒸发以除去溶剂。将残余物经快速色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/正庚烷，EtOAc梯度7-60％)。得到无色油性产物(0.85g；71％收率)，并用1H和13CNMR表征。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.64(d，2H)，7.28(d，2H)，7.19(m，2H)，7.08(m，2H)，4.43(t，1H)，3.45(m，1H)，3.36(d，6H)，3.13(m，4H)，2.42(s，3H)，1.25(d，3H)；
13CNMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ146.2，143.4，136.6，134.2，129.8，129.7，127.6，127.2，126.7，125.5，104.6，56.5，55.3，55.1，50.8，38.2，21.5，18.6。
使用(R)-2-(3-氯苯基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙-1-胺进行相同实验，得到(R)-N-(2-(3-氯苯基)丙基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺，具有相当的收率。
实施例29：从2-(3-氯苯基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙-1-胺合成N-(2-(3-氯苯基)丙基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)乙酰胺
在氮气气氛下将原料2-(3-氯苯基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙-1-胺IV-Me(2.5mmol；0.65g)溶于CH2Cl2(6mL)中，并冷却至0℃。加入TEA(3.8mmol；0.5mL)和AcCl(3.8mmol；0.27mL)后，将该反应混合液温至室温，并搅拌过夜。加入水(6mL)后，将各相分离。将有机相经MgSO4干燥，过滤，并通过蒸发除去溶剂。将残余物经快速色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/正庚烷，EtOAc梯度12-100％)。得到无色油性产物(0.43g；57％收率)，并用1H和13CNMR表征。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.20(m，3H)，7.09和7.02(各自为td，1H)，4.49和4.22(各自为t，1H)，3.76-3.72和3.53-3.15(m，4H)，3.37和3.32(d和s，6H)，3.01和2.86(六重峰和dd，1H)，2.08和1.87(各自为s，3H)，1.27和1.21(各自为d，3H)；
13CNMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ171.4和171.0，146.6和145.5，134.4和134.1，129.9和129.7，127.4和126.6，127.1和127.0，125.6和125.5，103.7和103.2，57.2，55.1，53.8，51.7，48.4，38.7和37.6，21.8和21.3，18.5和18.0。
实施例30：从N-(2-(3-氯苯基)丙基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺合成8-氯-1-甲基-3-甲苯磺酰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]氮杂
在氮气气氛下将N-(2-(3-氯苯基)丙基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺V-Me-Ts(2.1mmol；0.85g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入AlCl3(8.3mmol；1.1g)在CH2Cl2(15mL)中的混悬液中。将该反应混合液在室温搅拌10min，然后冷却至0℃。用1MNaOH(11mL)和H2O(11mL)淬灭后，将各相分离。将水相用CH2Cl2(3x15mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并通过蒸发除去溶剂。得到黄色固体产物(0.6g；85％收率)，并用1H和13CNMR表征。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.72(d，2H)，7.32(d，2H)，7.10(m，1H)，7.05(m，2H)，6.89(dd，1H)，5.55(d，1H)，4.06(m，1H)，3.14(m，2H)，2.42(s，3H)，1.17(d，3H)；
13CNMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ145.3，144.2，135.8，132.2，131.8，131.5，130.0，129.4，128.1，127.0，126.6，126.1，107.4，50.3，40.1，21.6，18.0。
使用(R)-N-(2-(3-氯苯基)丙基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺进行相同实验，得到(R)-8-氯-1-甲基-3-甲苯磺酰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]氮杂具有相当的收率。
实施例31：从N-(2-(3-氯苯基)丙基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)乙酰胺合成1-(8-氯-1-甲基-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙酮
在氮气气氛下将N-(2-(3-氯苯基)丙基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)乙酰胺V-Me-Ac(1.44mmol；0.43g)在CH2Cl2(5mL)中的溶液加入AlCl3(5.8mmol；0.77g)在CH2Cl2(10mL)中的混悬液中。将该反应混合液在室温搅拌10min，然后冷却至0℃。用1MNaOH(7mL)和H2O(7mL)淬灭后，将各相分离。将水相用CH2Cl2(3x10mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并通过蒸发除去溶剂。将残余物经快速色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/正庚烷，EtOAc梯度7-60％)。得到无色油性产物(0.07g；20％收率)，并用1H和13CNMR表征。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.37和6.69(各自为dd，1H)，7.13(m，3H)，5.72和5.61(各自为d，1H)，4.99(m，1H)，3.43和2.98(各自为d，1H)，3.32(m，1H)，2.35和2.32(各自为s，3H)，1.12和1.07(各自为d，3H)；
13CNMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ169.3，146.2，132.7，132.0，131.9，131.6，128.4，128.3，127.2，126.7，126.4，125.8，109.7，60.4，50.2，44.9，40.3，22.1，16.8。
使用(R)-N-(2-(3-氯苯基)丙基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)乙酰胺进行相同实验，得到(R)-1-(8-氯-1-甲基-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙酮，具有相当的收率。
实施例32：从8-氯-1-甲基-3-甲苯磺酰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]氮杂合成8-氯-1-甲基-3-甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
向8-氯-1-甲基-3-甲苯磺酰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]氮杂VI-Ts(0.54mmol；0.19g)在甲醇(3mL)中的溶液中加入PtO2(20mg)和若干滴HCl。将该反应混合液在25℃在5巴氢气下搅拌48小时。经垫过滤后，通过蒸发减压除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(6mL)中，用水(6mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤和蒸发至干燥。经快速色谱纯化后(洗脱剂：正庚烷/EtOAc，EtOAc梯度7-60％)，将产物用1H和13CNMR表征。
1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.62(d，2H)，7.27(d，2H)，7.07(m，2H)，7.05(m，2H)，6.97(d，1H)，3.28-2.92(m，6H)，2.40(s，3H)，1.40(d，3H)；
13CNMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ146.0，143.3，137.8，135.2，132.4，131.3，129.7，127.5，127.1，126.3，53.5，48.1，40.0，35.9，21.5，17.5。
实施例33：从1-(8-氯-1-甲基-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙酮合成1-(8-氯-1-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)乙酮
向1-(8-氯-1-甲基-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙酮VI-Ac(0.21mmol；0.05g)在THF(2mL)中的溶液中加入PtO2(10mg)和若干滴H2O。将该反应混合液在25℃在5巴氢气下搅拌48小时。经垫过滤后，通过蒸发减压除去溶剂。将产物通过GC-MS(m/z＝237)测定。
实施例34：从8-氯-1-甲基-3-甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂合成8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
将8-氯-1-甲基-3-甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂VII-Ts(0.17mmol，59mg)、苯酚(0.55mmol，53mg)、48％HBr(0.45mL)和丙酸(0.09mL)的反应混合液在回流下搅拌6小时。冷却至室温后，将该反应混合液用水(2mL)淬灭，随后用Et2O(2x5mL)萃取。将水相用8MNaOH(pH≥9)碱化，并将产物用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤和蒸发至干燥。将得到的产物通过GC-MS(m/z＝195)测定。
实施例35：从1-(8-氯-1-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)乙酮合成8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
将1-(8-氯-1-甲基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)乙酮VII-Ac(0.19mmol，0.044g)用12MHCl(3mL)在回流下处理24小时。减压蒸发后，将产物通过GC-MS(m/z＝195)测定。

Claims (23)

1.不对称合成由以下式A所示的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂或其盐的方法：
其中式中的＊表示对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的(R)或(S)构型的不对称碳原子，所述方法包括以下步骤：
(a)通过不对称酶法还原、仿生还原或催化还原将式Ia或Ib的化合物还原：
其中取代基A和B表示基团，其可转化为氨基甲基基团-CH2-NHR’，其中R’是H或CH2CH(OR)2(其中R是具有1至6个碳原子的烷基、优选甲基或乙基，或者两个R可连接在一起构成用于形成5-或6-元环的C2-或C3-亚烷基链)，其中A优选选自-CN、-COY(Y是OH、C1-C6-烷氧基、NH2或NH-CH2CH(OR)2，其中R如上文所定义)、-CH2-NO2、-CH2-NO、-CH2N3、更优选选自-CN、-COOH、-COOMe、-COOEt、-CONH2或-CONH-CH2CH(OR)2且最优选选自-CN；且其中B优选选自＝CH-NO2、＝CH-NO和＝CH-N3、更优选＝CH-NO2；
得到式II的化合物：
其中所述不对称酶法还原、仿生还原或催化还原导致对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的所述(R)或(S)构型；
(b)将式II的化合物转化为式IV的化合物或其盐：
其中R如上文所定义，且＊表示与式II的化合物相同的构型；所述转化通过
(b1’)如果取代基A不是-CONHCH2CH(OR)2，其中R如上文所定义，将式II的化合物转化为式III的化合物或其盐：
其中＊表示与式II的化合物相同的构型；随后；
(b2’)优选通过用XCH2CH(OR)2(其中X是甲苯磺酸酯基团、甲磺酸酯基团、三氟甲磺酸酯基团或卤素、优选Cl或Br，且R如上文所定义)烷基化或通过与其中R如上文所定义的OHC-CH(OR)2进行还原性胺化反应，将步骤(b1’)的式III的化合物转化为式IV的化合物；
或
(b1”)如果取代基A是-CONHCH2C(OR)2，其中R如上文所定义，将式II的化合物转化为式IV的化合物；
(c)任选地并优选地保护式IV的化合物的仲氨基以制备式V的化合物：
其中PG是氨基保护基团，其优选选自未被取代的或被取代的苄基、未被取代的或氟化的C1-C4-烷磺酰基、或未被取代的或对位取代的苯磺酰基、或C1-C6-烷酰基、或芳基羰基，且其中＊表示与式II的化合物相同的构型；
(d)通过弗里德-克拉夫茨反应环化式IV或V的化合物，得到式VI的化合物：
其中R1是氢或PG，其中PG如上文所定义，且＊表示与式II的化合物相同的构型；
(e)将式VI的化合物转化，得到式A的化合物或其盐：
其中＊表示与式II的化合物相同的构型；
所述转化通过应用以下步骤进行：
(e1)还原式VI的化合物；和
(e2)如果R1是PG，将基团PG脱保护，其中PG如上文所定义，
其中步骤(e1)优选在步骤(e2)之前进行；
(f)任选地改善对映体过量，其使用手性色谱法或通过使用拆分剂、优选酒石酸进行非对映异构盐的选择性结晶进行手性拆分、随后进行阴离子交换来进行。
2.根据权利要求1不对称方法，其中生成的所述化合物具有由＊指示的(R)构型的对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的不对称碳原子，优选具有至少60％ee、更优选具有至少90％ee或更高、仍然优选具有至少98％ee。
3.根据权利要求1或2的不对称方法，其中在步骤(a)中使用不对称酶法还原，所述酶选自天然或重组体来源的还原酶，且其中所述天然还原酶优选作为分离出的酶使用、在混合物中使用或与富含还原酶的微生物一起在发酵过程中使用；且
其中所述酶优选为面包酵母，且其中更优选使用在水介质中、优选在包含pH7-9的缓冲液、最优选包含pH8的磷酸盐缓冲液的水介质中的含酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)种的真菌的面包酵母、任选地在含有水不混溶的溶剂的混合液中，进行所述不对称酶法还原，所述水不混溶的溶剂优选选自烃，且其中选自式Ia或Ib的化合物的所述底物可以以不溶状态或溶解于对微生物友好的水混溶性溶剂的状态加入，所述对微生物友好的水混溶性溶剂优选选自醇类或丙酮、最优选乙醇。
4.根据权利要求1至3中任意一项的不对称方法，其中将所述不对称酶法还原应用于化合物Ia，其中A表示CN(Ia-CN)或-COOMe(Ia-Me)，或者将不对称酶法还原应用于化合物Ib，B表示＝CH-NO2(Ib-NO2)；且
其中将所述不对称酶方法优选应用于溶于对微生物友好的水混溶性溶剂、优选乙醇中的化合物Ib-NO2，其使用在水介质中的含酿酒酵母种的真菌的面包酵母，以及应用于以不溶解状态添加的化合物Ia-CN，其使用在水介质中的含酿酒酵母种的真菌的面包酵母、在与水不混溶的溶剂、优选石油醚的混合液中进行。
5.根据权利要求1或2的不对称方法，其中将不对称仿生还原在氢供体和有机催化剂的存在下应用于步骤(a)，其中1，4-二氢吡啶类优选用作质子供体，其更优选选自1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯或1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二叔丁基酯，且其中所述有机催化剂选自硫脲类、脲亚磺酰胺类和咪唑酮类的手性衍生物，其优选选自对映纯的N-[2-(3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)脲基)环己基]-叔-丁基-亚磺酰胺、2-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]硫脲基]-N-苄基-N，3，3-三甲基丁酰胺、新戊酸[(二甲氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基]硫脲基]环己基]亚氨基]甲基]-5-叔-丁基-4-羟基苯基酯、2-叔-丁基-3-甲基-5-苄基-4-咪唑烷酮；且
其中将不对称仿生还原优选应用于化合物Ib，B表示＝CH-NO2(Ib-NO2)，更优选通过使用作为有机催化剂的2-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]硫脲基]-N-苄基-N，3，3-三甲基丁酰胺来进行。
6.根据权利要求1或2的不对称方法，其中在氢或氢化物供体的存在下且在催化剂与手性配体的组合的存在下将不对称催化还原应用于步骤(a)，所述催化剂选自过渡金属，其优选选自钌、铑、铱和铜，所述手性配体优选选自膦和二膦配体。
7.根据权利要求6的不对称方法，其中将氢化物供体用于不对称催化还原，其优选选自单-、二-或三-C1-C6-烷基或芳基取代的硅烷、最优选选自苯基硅烷或三乙基硅烷和/或烷基取代的聚氢硅氧烷、优选聚甲基氢硅氧烷(PMHS)；和/或
其中所述过渡金属是铜，其以铜(I)盐的形式、优选以氯化铜(I)的形式或以铜(II)化合物的形式使用，其优选选自铜(II)卤化物、硝酸铜、硫酸铜、氢氧化铜或碳酸铜、更优选选自氢氧化铜或碱式碳酸铜(Cu(OH)2·CuCO3)；和/或
其中所述手性二膦配体选自含配体的二茂铁、优选选自配体的Josiphos基团、Mandyphos或Walphos基团，且其中所述手性膦配体优选选自噁唑啉型配体(PHOX)。
8.根据权利要求6或7的不对称方法，其中所述不对称催化还原使用选自以下的组合：Cu(OH)2/Walphos、Cu(OH)2/PHOX、Cu(OH)2·CuCO3/Walphos、Cu(OH)2·CaCO3/PHOX或CuCl/PHOX，优选在苯基硅烷和聚甲基氢硅氧烷(PMHS)的存在下进行；且
其中优选在不包含有机溶剂的水中或任选地在具有水不混溶的溶剂、优选甲苯的两相***中进行所述不对称催化还原。
9.根据权利要求1、2和6至8中任意一项的不对称方法，其中将所述不对称催化还原应用于A表示-COOMe的化合物Ia(Ia-Me)，应用于A表示-CN的化合物Ia(Ia-CN)，或应用于B表示＝CH-NO2的化合物Ib(Ib-NO2)，且其中最优选使用如权利要求8所定义的组合将所述不对称催化还原应用于化合物Ib。
10.根据权利要求1至9中任意一项的不对称方法，
其中在步骤(b1’)中还原式II-NO2的化合物，得到式III的化合物，其通过无机还原剂进行，所述无机还原剂选自无机硫化物，其选自硫氢化钠、硫化钠或多硫化钠、选自在碱性条件下的连二亚硫酸钠或二氧化硫脲，或者通过催化氢化进行，优选使用铂、钯或钒催化剂或低价金属盐，其优选选自在酸的存在下的铁(II)或锡(II)盐或元素金属、优选在盐酸或醋酸中的锌或铁，所述酸任选地通过选自C1-C4-醇和四氢呋喃的水混溶性溶剂稀释，其中所述还原最优选使用在甲醇HCl中的锌；或
其中在步骤(b1’)中还原A表示-CONH2或-CN的式II的化合物，得到式III的化合物，其通过在Ni上催化氢化或通过使用氢化物进行，所述氢化物选自硼氢化合物、优选选自硼烷复合物、诸如BH3·THF、铝氢化物、诸如氢化铝锂或DIBALH，所述还原最优选使用BH3·THF；或
其中通过氢化物将A表示-CONHCH2C(OR)2的式II的化合物在步骤(b1”)中还原，得到式IV的化合物，所述氢化物选自氢硼化物、优选硼氢化锂、硼氢化合物、优选选自硼烷复合物、诸如BH3·THF或铝氢化物、诸如氢化铝锂或DIBALH。
11.根据权利要求1至10中任意一项的不对称方法，其中步骤(b1”)还包括将可由-COY(Y是C1-C6-烷氧基或NH2)表示的残基A的转化的步骤，以得到A表示-CONHCH2C(OR)2的式II的化合物。
12.根据权利要求1至11中任意一项的不对称方法，其中优选的步骤(c)用于引入氨基保护基团PG，其选自
(i)未被取代的苄基或取代的、优选α-甲基、对硝基、对甲基或对甲氧基取代的苄基，其通过在碱性条件下与选自氯化物、溴化物或碘化物的相应的卤化物反应引入；
(ii)未被取代的或氟化的C1-C4-烷磺酰基、优选三氟甲磺酰基(三氟甲磺酰基、Tf)或未被取代的或对位取代的、优选对甲基(甲苯磺酰基、Ts)取代的苯磺酰基，其通过在碱性条件下与相应的磺酰卤化物、优选氯化物、诸如甲苯磺酰氯(TsCl)或磺酸酐、诸如三氟甲磺酸酐(Tf2O)反应引入；或
(iii)未被取代的或被取代的C1-C6-烷酰基、优选乙酰基或芳基羰基、优选苯甲酰基，其通过在碱性条件下与相应的酰基卤化物、优选氯化物、或酸酐、诸如乙酸酐(Ac2O)或苯甲酰基氯反应引入。
13.根据权利要求1至12中任意一项的不对称方法，其中在路易斯酸、优选选自AlCl3、FeCl3、InCl3、InBr3、Bi(OTf)3、BiCl3、Sc(OTf)3、TeCl4、最优选选自无水AlCl3的路易斯酸的存在下完成步骤(d)；且
其中在没有溶剂(纯净条件)的情况下或在优选选自硝基甲烷、芳香烃、优选硝基苯、氯化烃、优选二氯甲烷的溶剂中进行所述弗里德-克拉夫茨反应，且其中更优选在纯净条件下完成未保护的式V的化合物的环化。
14.根据权利要求1至13中任意一项的不对称方法，其中通过使用选自硼氢化合物、诸如碱金属氢硼化物、优选NaBH4或硼烷复合物、优选BH3·THF、铝氢化物、优选LiAlH4、DIBALH、RedAl、NEt3/HCO2H的还原剂，或通过使用过度金属催化剂的催化氢化，进行步骤(e1)中的还原，所述催化剂优选选自钯、铂、镍、钌，最优选通过使用过度金属催化剂的催化氢化。
15.式Ia或Ib的化合物的不对称催化还原的方法：
其中取代基A和B表示基团，其可转化为氨基甲基基团-CH2-NHR’，其中R’是H或CH2CH(OR)2(其中R是具有1至6个碳原子的烷基、优选甲基或乙基，或者两个R可连接在一起构成用于形成5-或6-元环的C2-或C3-亚烷基链)，其中A优选选自-CN、-COY(Y是OH、C1-C6-烷氧基、NH2或NH-CH2CH(OR)2，其中R如上文所定义)、-CH2-NO2、-CH2-NO、-CH2N3、更优选选自-CN、-COOH、-COOMe、-COOEt、-CONH2或-CONH-CH2CH(OR)2且最优选-CN；且其中B优选选自＝CH-NO2、＝CH-NO和＝CH-N3、更优选＝CH-NO2；
其中所述不对称催化还原在含水介质中、在氢化物供体的存在下且在铜催化剂与选自Walphos或PHOX型配体的手性配体的组合的存在下进行，所述铜催化剂以铜(I)盐的形式、优选以氯化铜(I)的形式或以铜(II)化合物的形式使用，其优选选自铜(II)卤化物、硝酸铜、硫酸铜、氢氧化铜或碳酸铜、更优选选自氢氧化铜或碱式碳酸铜(Cu(OH)2·CuCO3)。
16.根据权利要求15的不对称方法，其中所述含水介质是不包含有机溶剂的水，或具有水不混溶的溶剂、优选甲苯的两相***；和/或
其中所述氢化物供体选自单-、二-或三-C1-C6-烷基或芳基取代的硅烷、最优选选自苯基硅烷或三乙基硅烷和/或烷基取代的聚氢硅氧烷、优选聚甲基氢硅氧烷(PMHS)；和/或
其中所述不对称催化还原使用选自Cu(OH)2/Walphos、Cu(OH)2/PHOX、Cu(OH)2·CuCO3/Walphos、Cu(OH)2·CaCO3/PHOX或CuCl/PHOX的组合，其优选在苯基硅烷和聚甲基氢硅氧烷(PMHS)的存在下进行。
17.式Ia-Y表示的化合物：
其中Y是C1-C6-烷氧基、优选甲氧基。
18.对映体富集的、基本上对映纯或对映纯(R)或(S)对映异构体形式的由式II-CN和II-Me中的一个表示化合物：
19.根据式III、IV或V中一项的化合物：
其中式中的＊表示对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的(R)或(S)构型的不对称碳原子，其中R是具有1至6个碳原子的烷基、优选甲基或乙基，或者两个R可连接在一起构成用于形成5-或6-元环的C2-或C3-亚烷基链，且其中PG由乙酰基或甲苯磺酰基表示；且
其中所述化合物优选是(R)构型的对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的。
20.应用制备根据权利要求19的化合物之一的不对称方法，所述方法至少包括根据权利要求1至9、15和16中任意一项所定义的不对称酶法还原、仿生还原或催化还原的步骤(a)。
21.对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的(R)或(S)对映异构体形式的式VI的化合物：
其中R1选自氢、未被取代的苄基或被取代的苄基、优选α-甲基、对硝基、对甲基或对甲氧基苄基、未被取代的或氟化的C1-C4-烷磺酰基、优选三氟甲磺酰基(三氟甲磺酰基、Tf)、或未被取代的或对位取代的、优选对甲基(甲苯磺酰基、Ts)取代的苯磺酰基或未被取代的或C1-C6-烷酰基、优选乙酰基或芳基羰基、优选苯甲酰基，且其中所述化合物优选是(R)构型的对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的。
22.对映体富集的、基本上对映纯或对映纯(R)或(S)对映异构体形式的由式VII表示的化合物：
其中PG选自未被取代的苄基或被取代的苄基、优选α-甲基、对硝基、对甲基或对甲氧基苄基、未被取代的或氟化的C1-C4-烷磺酰基、优选三氟甲磺酰基(三氟甲磺酰基、Tf)或未被取代的或对位取代的、优选对甲基(甲苯磺酰基、Ts)取代的苯磺酰基或未被取代的或C1-C6-烷酰基、优选乙酰基或芳基羰基、优选苯甲酰基；且其中所述化合物优选是(R)构型的对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的。
23.根据权利要求17、18、19、21和22中任意一项的化合物在化合物A或其盐、优选在用于合成洛卡色林或其盐的(R)-对映异构体的合成中作为中间体的应用。
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