ES2242165T3 - Moduladores del receptor 5ht2c. - Google Patents

Moduladores del receptor 5ht2c.

Info

Publication number
ES2242165T3
ES2242165T3 ES03718323T ES03718323T ES2242165T3 ES 2242165 T3 ES2242165 T3 ES 2242165T3 ES 03718323 T ES03718323 T ES 03718323T ES 03718323 T ES03718323 T ES 03718323T ES 2242165 T3 ES2242165 T3 ES 2242165T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tetrahydro
benzazepine
methyl
compound according
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03718323T
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Smith
Jeffrey Smith
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arena Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29255581&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2242165(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Arena Pharmaceuticals Inc filed Critical Arena Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2242165T3 publication Critical patent/ES2242165T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Compuesto de la Fórmula (I): en donde: R1 es: H o alquilo C1-8; R2 es: alquilo C1-8, -CH2-O-C1-8 alquilo, -C(=O)-O-C1-8 alquilo, -C(=O)-NH-C1-8 alquilo, OH, o CH2OH; R2a es: H; o R2 y R2a forman juntos -CH2-CH2-; R3 es: halógeno, perhaloalquilo, o un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N, y S; R4 es: -H, halógeno, perhaloalquilo, -CN, -OR5, -SR5, -NHR5, -N(R5)2, -OH, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo puede estar sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1, 8, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C1-8; o R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un átomo O; cada R5 es independientemente alquilo C1-8, alquenilo C1-8, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y R6 es H o alquiloC1-8; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato del mismo con la condición de que: si R6 es diferente de H, entonces R4 no puede ser H; y si R1 y R2 son metilo, y R4 es -H, , entonces R3 no puede ser imidazol, imidazol sustituido, o un derivado de imidazol.

Description

Moduladores del receptor 5HT_{2C}.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que actúan como moduladores de los receptores 5HT_{2C}, a las composiciones que incluyen los compuestos, y a los procedimientos para la utilización de los compuestos.
Antecedentes de la invención
La obesidad es un trastorno muy grave en el cual existe un aumento en el riesgo de morbilidad y mortalidad que surge de enfermedades concomitantes como la diabetes tipo II, hipertensión, derrame cerebral, cáncer y enfermedad de la vesícula biliar.
La obesidad es hoy en día una cuestión grave de asistencia médica en el mundo occidental y lo es cada vez más en algunos países del tercer mundo. El aumento en el número de personas obesas se debe en gran parte a una mayor preferencia por alimentos con alto contenido de grasa, aunque también, y esto puede ser un factor más importante, a la disminución de la actividad en la vida de la mayoría de las personas. En los últimos 10 años ha habido un aumento del 30% en
la incidencia de obesidad en los EE.UU., y ahora cerca del 30% de la población de los EE.UU. es considerada obesa.
El hecho de que alguien sea clasificado con sobrepeso u obeso, se determina generalmente basándose en su índice de masa corporal (IMC), el cual se calcula dividiendo el peso del cuerpo (kg) entre la estatura al cuadrado (m^{2}). De esta manera, las unidades del IMC son kg/m^{2} y es posible calcular el rango del IMC asociado con la mortalidad mínima en cada década de la vida. El sobrepeso se define como un IMC en el rango de 25-30 kg/m^{2}, y la obesidad como un IMC mayor a 30 kg/m^{2} (ver Tabla a continuación).
Clasificación de peso por índice de masa corporal (IMC)
IMC Clasificación
< 18,5 Bajo peso
18,5-24,9 Peso normal
25,0-29,9 Sobrepeso
30,0-34,9 Obesidad (clase I)
35,0-39,9 Obesidad (clase II)
>40 Obesidad extrema (claseIII)
A medida que aumenta el IMC, aumenta el riesgo demuerte por una variedad de causas independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes relacionadas con la obesidad son las enfermedades cardiovasculares (principalmente la hipertensión), la diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), las enfermedades de la vesícula biliar (principalmente el cáncer) y enfermedades de reproducción. Los estudios han demostrado que incluso una modesta reducción en el peso corporal puede corresponder a una reducción significativa en el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiaca coronaria.
Sin embargo, existen problemas con la definición del IMC ya que no toma en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en relación con la grasa (tejido adiposo). Para dar razón de esto, la obesidad también puede definirse sobre la base del contenido de grasa corporal: mayor al 25% en hombres y al 30% en mujeres.
La obesidad también aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. La insuficiencia coronaria, las enfermedades ateromatosas y la insuficiencia cardiaca se encuentran al frente de las complicaciones cardiovasculares provocadas por la obesidad. Se estima que si toda la población tuviera un peso ideal, el riesgo de sufrir una insuficiencia coronaria disminuiría un 25% y el riesgo de sufrir insuficiencia cardiaca y accidentes cerebro vasculares disminuiría un 35%. La incidencia de enfermedades coronarias se duplica en personas menores de 50 años de edad con un 30% de sobrepeso. El paciente con diabetes enfrenta una reducción del 30% en sus expectativas de vida. Después de los 45 años de edad, las personas con diabetes tienen cerca de tres veces más probabilidades de contraer una enfermedad cardiaca significativa que las personas sin diabetes, y hasta cinco veces más de sufrir un derrame cerebral. Estos descubrimientos remarcan las interrelaciones entre los factores de riesgo de desarrollar diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) y la enfermedad coronaria, y el valor potencial de un enfoque integrado para la prevención de estas enfermedades basándose en la prevención de la obesidad (Perry, I.J., y otros, BMJ 310, 560-564 (1995)).
La diabetes también ha sido implicada en el desarrollo de enfermedades renales, enfermedades de la vista y problemas del sistema nervioso. La enfermedad del riñón, también llamada nefropatía, ocurre cuando el "mecanismo de filtro" del riñón se daña y la proteína se filtra a la orina en cantidades excesivas haciendo fallar finalmente al riñón. La diabetes es también una causa principal de daños a la retina en la parte posterior del ojo y aumenta el riesgo de desarrollar cataratas y glaucoma. Por último, la diabetes está asociada con los daños al sistema nervioso, especialmente en las piernas y los pies, lo cual interfiere con la capacidad de sentir dolor y contribuye a contraer graves infecciones. En conjunto, las complicaciones por diabetes son una de las principales causas de muerte en el
país.
La primera línea de tratamiento es ofrecer a los pacientes consejos para mejorar la dieta y el estilo de vida, como reducir el contenido de grasa en sus dietas y aumentar la actividad física. Sin embargo, muchos pacientes encuentran esto difícil de realizar y necesitan ayuda adicional de terapia con medicamentos para mantener los resultados de estos esfuerzos.
La mayoría de los productos comercializados actualmente ha fracasado como tratamiento para la obesidad debido a una falta de eficiencia o perfiles inaceptables de efectos secundarios. El medicamento más exitoso hasta ahora ha sido de acción indirecta 5-hidroxitriptamina (5-HT) d-fenfluramina agonista (Redux^{TM}), pero los informes de defectos en las válvulas cardiacas hasta en un tercio de los pacientes condujeron a su retiro por la FDA en 1998.
Además, se han lanzado recientemente en los EE.UU. y Europa dos nuevos medicamentos: Orlistat (Xenical^{TM}), un medicamento que previene la absorción de grasa por la inhibición de lipasa pancreática, y Sibutramina (Reductil^{TM}), un inhibidor de recaptación de la 5-HT/noradrenalina. Sin embargo, los efectos secundarios relacionados con estos productos podrían limitar su utilización a largo plazo. Se ha informado que el tratamiento con Xenical^{TM} provoca malestares gastrointestinales en ciertos pacientes, mientras que la Sibutramina ha sido relacionada con un aumento de la presión arterial en algunos pacientes.
La neurotransmisión de la serotonina (5-HT) tiene un papel importante en numerosos procesos fisiológicos en trastornos tanto de salud como psiquiátricos. La 5-HT ha sido implicada durante cierto tiempo en la regulación del comportamiento alimenticio. La 5-HT parece funcionar provocando una sensación de saciedad, por lo que se deja de comer más pronto y se consumen así menos calorías. Se ha demostrado que una acción estimulante de la 5-HT sobre el receptor 5HT_{2c} desempeña un papel importante en el control del consumo de alimentos y el efecto contra la obesidad de la d-fenfluramina. Ya que el receptor 5-HT_{2C} se manifiesta en alta densidad en el cerebro (notablemente en las estructuras límbicas, en las vías extrapiramidales, en el tálamo e hipotálamo, esto es, el núcleo paraventricular hipotalámico (PVN) y el núcleo dorso medial del hipotálamo (DMH), y predominantemente el plexo coroide), y se manifiesta en baja densidad o se encuentra ausente en los tejidos periféricos, un receptor selectivo agonista 5-HT_{2C} puede ser un agente más eficaz y seguro contra la obesidad. Además, los ratones transgénicos con 5-HT_{2C} tienen sobrepeso con deterioro cognoscitivo y susceptibilidad a sufrir convulsiones.
Se cree que el 5HT_{2C} podría desempeñar un papel en el trastorno obsesivo-compulsivo, ciertas formas de depresión y la epilepsia. Por consiguiente, los agonistas pueden tener propiedades contra el pánico y propiedades útiles para el tratamiento de la disfunción sexual.
En suma, el receptor 5HT_{2C} es un receptor confirmado y bien aceptado dirigido al tratamiento de la obesidad y los trastornos psiquiátricos, y puede notarse que existe una necesidad de agonistas selectivos 5HT_{2C} que disminuyan con seguridad el consumo de alimentos y el peso corporal. La presente invención está dirigida a éstos, así como a otros fines importantes.
La patente US 3.652.543 (Hoegerle) describe procedimientos para la preparación de determinados 1,2,4,5-tetrahidro-3-azepinas que son útiles, según se dice, como intermedios químicos. Aparecen en la tabla de la columna 8, líneas 25-35 (a mano derecha) seis compuestos benzazepina. La 7-cloro-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina carece de un grupo R_{2} tal y como es requerido por la invención reivindicada (este compuesto tiene -H como R_{2}). La 2-metil-1,2,4,5-benzazepina carece de los grupos R_{2} y R_{3} requeridos por la invención reivindicada (este compuesto tiene -H como R_{2} y H como R_{3}). La 1-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina carece de grupos R_{2} y R_{3} requeridos por la invención reivindicada (este compuesto tiene -Ph como R_{2} y -H como R_{3}). La 1,2,3,4,4a,6,7,11b-octahidro-5H-dibenz[d,b]azepina no tiene la misma estructura central que la requerida por la invención reivindicada. La 4-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina carece de los grupos R_{2} y R_{3} requeridos por la invención reivindicada (este compuesto tiene -H como R_{2} e -H como R_{3}). La 5-metil-8-isopropil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina carece de los grupos R_{3} y R_{4} requeridos por la invención reivindicada (este compuesto tiene -H como R_{3} e isopropil como R_{4}).
La patente US 4.111.957 (Holden et al.) describe determinadas 7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinas, las cuales, según se dice, tienen actividad dopaminérgica. Se muestra un único compuesto benzazepina (utilizado como compuesto intermedio) en la columna 8, líneas 26-27. La 1-hidroxi-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepina carece de un grupo R_{3} requerido por la invención reivindicada (este compuesto tiene -OCH_{3} como R_{3}).
La patente US 4.988.690 (Effland et al.) describe determinadas 1-ariloxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepinas que se dice que tienen propiedades antidepresivas, antihipertensivas y analgésicas. Todos estos compuestos carecen de grupos R_{2} y R_{2a} requeridos por la invención reivindicada (estos compuestos tienen ariloxi como grupos R_{2} y R_{2a}). Se muestra un único compuesto benzazepina (utilizado como intermedio químico) en la columna 12, líneas 31-32. La 1-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina carece de un grupo R_{3} requerido por la invención reivindicada (este compuesto tiene -H como R_{3}).
La patente US 5.015.639 (Berger et al) describe determinadas 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepinas 1-sustituídas que dicen ser útiles en el tratamiento de la psicosis, esquizofrenia, depresión, dolor y ansiedad. Se proporciona una definición genérica de un amplio número de compuestos benzazepina en las columnas 1 y 2. Cada uno de estos compuestos carece de un grupo R_{3} requerido por la invención reivindicada. En cada caso, el grupo indicado R^{5} (correspondiente al grupo R_{3} en el presente documento) es-OR^{10}, -N(R^{9})_{2} o -OC(R^{7})_{2}OCOR^{13}.
La patente GB 1268243 (Wallace & Tierman Inc.) describe determinados 1,2,4,5-tetrahidro-3H-benzazepinas que dicen ser útiles como analgésicos (en el tratamiento del dolor) y como antagonistas de narcóticos (en el tratamiento de la drogadicción) y por tener actividad antihistamínica y anticolinérgica. Se muestran doce compuestos benzazepina en la tabla de la página 23. Los primeros seis compuestos carecen de un grupo R_{3} requerido por la invención reivindicada (estos compuestos tienen -OH o -OCH_{3} como R_{3}). Los últimos seis compuestos carecen de grupos R_{1} y R_{2} requeridos por la invención reivindicada (estos compuestos tienen diversos grupos aril-alquil como R_{1} y -OH o -OCH_{3} como R_{3}).
Resumen de la invención
La presente invención, en un aspecto, se relaciona con los compuestos representados por la Fórmula (I):
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
R_{1} es H o alquilo C_{1-8};
R_{2} es alquilo C_{1-8}, -CH_{2}-O-C_{1-8} alquilo, -C(=O)-O-C_{1-8} alquilo, -C(=O)-NH-C_{1-8} alquilo, -OH o CH_{2}OH;
R_{2a} es H;
o R_{2} y R_{2a} en conjunto forman -CH_{2}-CH_{2}-;
R_{3} es: halógeno,
\hskip0,8cm perhaloalquilo, o
\hskip0,8cm un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N, y S;
R_{4} es: H, halógeno, perhaloalquilo, CN, -OR_{5}, -SR_{5}, -NHR_{5}, N(R_{5})_{2}, OH, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
o R_{3} y R_{4} en conjunto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un átomo O;
cada R_{5} es independientemente C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y
R_{6} es H o alquilo C_{1-8};
y sales aceptables farmacéuticamente, solvatos o hidratos de los mismos, con la condición de que:
si R_{6} no es H, entonces R_{4} no pueden ser H; y
si R_{1} y R_{2} son metilo, y R_{4} es H, entonces R_{3} no puede ser imidazol, imidazol sustituido, o un derivado de imidazol.
En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{1} es H. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{1} es C_{1-8} alquilo. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{1} es metilo. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{1} es n-propilo.
En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{2} es C_{1-8} alquilo En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{2} es metilo. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{2} es etilo. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{2} es isopropilo. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{2} y R_{2a} en conjunto forman-CH_{2}-CH_{2}-.
En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{3} es halógeno. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{3} es cloro. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{3} es bromo. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{3} es yodo. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{3} es perhaloalquilo. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{3} es CF_{3}. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{3} es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S. En algunas realizaciones, R_{3} es un radical derivado del tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo o imidazolilo.
En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{4} es perhaloalquilo. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{4} es CF_{3}. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{4} es-OR_{5}. En algunas realizaciones R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o alilo. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{5} es metilo o alilo. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{4} es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y C_{1-8} alquilo. En algunas realizaciones, R_{4} es un radical derivado de tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo o imidazolilo, los cuales pueden estar, opcionalmente, mono- o disustituidos con halógeno o metilo. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{4} es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de C_{1-8} alquilo, halógeno y alcoxi. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{3} y R_{4} tomados en conjunto forman -O-CH=C(CH_{3})-.
En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{3} es halógeno y R_{4} es -OR_{5} donde R_{5} es alquilo C_{1-8}. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{3} es cloro y R_{4} es -OR_{5} donde R_{5} es alquilo C_{1-8}. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{3} es bromo y R_{4} es -OR_{5} donde R_{5} es alquilo C_{1-8}. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{3} es yodo y R_{4} es -OR_{5} donde R_{5} es alquilo C_{1-8}. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{3} es halógeno y R_{4} es metoxi. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{3} es halógeno y R_{4} es aliloxi.
En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I):
R_{2} es metilo, etilo, isopropilo o CH_{2}OH; o R_{2} y R_{2a} tomados en conjunto forman -CH_{2}-CH_{2}-;
R_{3} es halógeno, o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
R_{4} es H, alcoxi, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y C_{1-8} alquilo, o fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de C_{1-8} alquilo, halógeno y alcoxi;
o R_{3} y R_{4} tomados en conjunto forman -O-CH=C(CH_{3})-; y
R_{6} es H o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un hidrato del mismo.
En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I):
R_{2} es metilo, etilo, isopropilo o CH_{2}OH; o R_{2} y R_{2a} tomados en conjunto forman -CH_{2}-CH_{2}-;
R_{3} es cloro, bromo o yodo;
R_{4} es alcoxi; y
R_{6} es H o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un hidrato del mismo.
En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I):
R_{1} es H;
R_{2} es metilo;
R_{3} es H, cloro, bromo o tiofeno;
R_{4} es alcoxi, pirazoli-3-il o fenilo en donde dicho pirazol contiene opcionalmente hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y C_{1-8} alquilo, y dicho fenilo contiene opcionalmente un solo sustituyente de halógeno; y
R_{6} es H; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un hidrato del mismo.
En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), el compuesto es un miembro del grupo que consiste en: 8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-benziloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-7-etoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-7-isopropoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-propil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-hidroxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-metoxi-1-metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-1-ciclopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-7-hidroxi-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-bromo-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-7-metoxi-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-cloro-1-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-yodo-1-metil-7-trifluorometoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-propil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 1-etil-8-yodo-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-(2-fluorofenil)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y 8-bromo-1-metoximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), el compuesto es un miembro del grupo que consiste en: 8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-cloro-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-yodo-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-metoxi-1-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y 7-metoxi-1-metil-8-pentafluoroetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un hidrato de los mismos.
En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), el compuesto es un miembro del grupo que consiste en: 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-trifluorometil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-trifluorometil-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-yodo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7,8-dicloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-cloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y 8-cloro-7-fluoro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un hidrato del mismo.
La presente invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En el presente documento se describen procedimientos para modular un receptor 5HT_{2C} que comprende poner en contacto dicho receptor con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la invención. Preferiblemente, dicho compuesto es un agonista de dicho receptor.
También se describen en el presente documento métodos de profilaxis o tratamiento para trastornos del sistema nervioso central.
También se describen en el presente documento procedimientos para disminuir el consumo de alimentos de un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la invención.
También se describen en el presente documento procedimientos para inducir saciedad en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la invención.
También se describen en el presente documento procedimientos para controlar el aumento de peso de un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la invención.
También se describen en el presente documento procedimientos para tratar la obesidad que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la invención, a un paciente que necesite tal tratamiento.
En algunas realizaciones, algunos de los métodos antes mencionados de la invención comprenden además el paso de identificar al paciente, que dicho paciente tenga la necesidad de disminuir su consumo de alimentos, controlar su aumento de peso o tratar su obesidad, y en donde dicho paso de identificación se realiza antes de administrar a dicho paciente la citada cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho compuesto o composición de la invención.
Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula (I) para su uso en un método de profilaxis o tratamiento de trastornos de la obesidad.
Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
También se describen en el presente documento procedimientos para el alivio de un síntoma de cualquiera de las enfermedades, condiciones o trastornos mencionados aquí.
Los solicitantes se reservan el derecho a excluir alguno o más de los compuestos de cualquiera de las realizaciones de la invención. El solicitante se reserva además el derecho a excluir cualquier trastorno de cualquiera de las realizaciones de la invención.
Breve descripción de las ilustraciones
Las ilustraciones 1A a 1G muestran los efectos de siete compuestos distintos de la invención sobre el consumo de alimentos en ratas privadas de alimentos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se relaciona con compuestos agonistas de los receptores 5HT_{2C}, los cuales son útiles en métodos de modulación de receptores 5HT_{2C} al contactar los receptores con uno o más compuestos de la invención, en métodos de disminución del consumo de alimentos, control del aumento de peso o tratamiento de la obesidad, usando compuestos de la invención.
El término "antagonista" quiere decir unidades que se enlazan competitivamente al receptor en el mismo sitio que los agonistas (por ejemplo, el ligando endógeno), pero que no activan la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor, y puede así inhibir las respuestas intracelulares de los agonistas o agonistas parciales. Los antagonistas no disminuyen la respuesta intracelular inicial en ausencia de un agonista o agonista parcial. De la manera en que se usa aquí, el término "agonista" quiere decir unidades que activan la respuesta intracelular cuando se enlazan con el receptor, o aumentan la unión de GTP a las membranas. En el contexto de la presente invención, una composición farmacéutica que comprenda un agonista del receptor 5HT_{2C} de la invención puede ser utilizada para modular la actividad del receptor 5HT_{2C}, disminuyendo el consumo de alimentos, induciendo la saciedad (esto es, la sensación de estar lleno), controlando el aumento de peso, tratando la obesidad, disminuyendo el peso corporal y/o afectando el metabolismo de tal manera que el sujeto receptor pierde peso o mantiene su peso. Tales composiciones farmacéuticas pueden ser usadas en el contexto de los trastornos y/o enfermedades donde el aumento de peso es un componente de la enfermedad y/o trastorno como, por ejemplo, la obesidad.
De la manera en que se usa aquí, el término "contacto" o "contactando" significará poner juntas las unidades, ya sea en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. De esta manera, "contactando" un receptor 5HT_{2C} con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la invención a un animal que tiene un receptor 5HT_{2C}, así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto de la invención en una muestra que contenga una preparación celular o más purificada conteniendo un receptor 5HT_{2C}.
Los compuestos de la invención incluyen los de Fórmula (I) mostrados más arriba.
En una realización, si R_{4} es OR_{5}, R_{2} no puede ser alquilo.
En algunas realizaciones, si R_{4} es OR_{5}, entonces R_{2} no puede ser ciclopentilo, -CH_{2}-ciclohexilo, 3,3-dimetil-2-alilo, 3,3-dimetil-2-metilalilo, 2-metilalilo, 2-butenilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilo o alilo.
Se apreciará que los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener uno o más centros quirales, y que existan como enantiómeros o diastereómeros. Debe entenderse que la invención se extiende a todos estos enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. La Fórmula (I) y las fórmulas de aquí adelante tienen la finalidad de representar todos los isómeros y mezclas de los mismos, a menos que se afirme o muestre lo contrario.
De la manera en que se usa aquí, el término "alquilo" tiene la finalidad de denotar los grupos de hidrocarburos incluyendo hidrocarburos de cadenas lineales, ramificados y cíclicos, incluyendo, por ejemplo pero no limitándose a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, n-pentilo, isopentilo, terpentilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, n-hexilo, ciclohexilo y similares. En toda esta especificación deberá entenderse que el término alquilo tiene la finalidad de abarcar tanto los grupos de hidrocarburos no cíclicos como los grupos de hidrocarburos cíclicos. En algunas realizaciones de los compuestos de la invención, los grupos alquilo no son cíclicos. En otras realizaciones, los grupos alquilo son cíclicos, y en otras más los grupos alquilo son tanto cíclicos como no cíclicos. Donde no se especifique preferencia, el término "alquilo" tiene la finalidad de denotar grupos que son tanto cíclicos como no cíclicos.
De la manera en que se usa aquí, el término "alquenilo" tiene la finalidad de denotar a los compuestos de hidrocarburos incluyendo hidrocarburos de cadenas lineales, ramificados y cíclicos que contienen al menos un doble enlace, incluyendo, por ejemplo, alilo, 2-metil-alilo, 4-but-3-enilo, 4-hex-5-enilo, 3-metil-but-2-enilo, ciclohex-2-enilo y similares.
De la manera en que se usa aquí, el término "halógeno" tiene su significado normal de siete elementos de la tabla periódica, incluyendo F, Cl, Br e I.
El término "alcoxi" tiene la finalidad de denotar los sustituyentes de la fórmula -O-alquilo, incluyendo -O-alilo. El término "inferior" cuando se utiliza en relación con sustituyentes como el alquilo indica 6 carbonos o menos.
El término "arilalquilo" o "aralquilo" tiene la finalidad de denotar un grupo alquilo que lleva un sustituyente arilo, por ejemplo, un grupo bencilo. El término "alquilarilo" o "alcarilo" tiene la finalidad de denotar un grupo arilo que lleva un sustituyente alquilo, por ejemplo, un grupo 4-metilfenilo.
De la manera en que se usa aquí, el término "arilo" quiere decir grupos aromáticos monocíclicos y policíclicos. Aun cuando los grupos arilo pueden incluir hasta 3 átomos de carbono como mínimo, los grupos arilo preferidos tienen de 6 a unos 14 átomos de carbono; más preferiblemente, de 6 a unos 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, entre otros, fenilo, naftilo, antracilo, fenantrilo y pireno.
El término "heteroarilo" tiene la finalidad de denotar un grupo arilo que contiene al menos uno, y preferentemente de uno a cuatro átomos "hetero" (esto es, no carbono, por ejemplo, O, N o S) en el anillo. Ejemplos de grupos "heteroarilo" son radicales derivados de compuestos de anillos arilo de 5 y 6 miembros, que tienen de uno a cuatro átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno, por ejemplo, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, furano, pirano, tiofeno, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, oxazol, tiazol y tiadiazol.
De la manera en que se usa aquí, el término heteroarilalquilo significa un grupo alquilo que lleva un sustituyente heteroarilo, por ejemplo, un grupo que tenga la estructura -CH_{2}-pirrol-2-ilo.
El término "tiazol sustituido" significa un radical derivado del tiazol que lleva al menos un sustituyente heterarilo. El término "derivado de tiazol" significa un sistema de anillos fusionados en el cual uno de los anillos fusionados es tiazol.
El término "imidazol sustituido" significa un radical derivado del imidazol que lleva al menos un grupo sustituyente. El término "derivado de imidazol" significa un sistema de anillos fusionados en el cual uno de los anillos fusionados es imidazol.
En algunas realizaciones de la invención, R_{4} es OR_{5}. En algunas de dichas realizaciones, R_{2} no puede ser ciclopentilo, -CH_{2}-ciclohexilo, 3,3-dimetil-2-alilo, 3,3-dimetil-2-metilalilo, 2-metilalilo, 2-butenilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilo, o alilo. En otras de estas realizaciones, R_{2} no puede ser alquilo.
En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{3} es halógeno y R_{4} es -OR_{5}. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{5} es alilo, 2-metil-alilo, 4-but-3-enilo, 4-hex-5-enilo, 3-metil-but-2-enilo o ciclohex-2-enilo. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o alilo. En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), R_{5} es metilo o alilo.
Ciertos sustituyentes de los compuestos descritos aquí pueden ser sustituidos opcionalmente, esto es, pueden llevar opcionalmente más grupos sustituyentes. Algunos grupos sustituyentes preferidos incluyen halógeno, alquilo inferior (incluyendo, entre otros, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, terc-butilo, y metilciclopropilo), alcoxi, mono-, di- o trihaloalcoxi (esto es, -O-CX_{3} donde X es halógeno), -(CH_{2})_{y}NH_{2}, -(CH_{2})_{y}NHBoc, -N(R_{4a})(R_{4b}), fenilo, metoxifenilo y naftilo.
En varios lugares en la presente descripción, los sustituyentes de compuestos de la invención se describen en grupos o en rangos. Es finalidad específica que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo C_{1-8}" tiene la finalidad específica de exponer individualmente el metilo, etilo, alquilo C_{3}, alquilo C_{4}, alquilo C_{5}, alquilo C_{6}, alquilo C_{7} y alquilo C_{8}.
En una incorporación preferida, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de:
8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-benziloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-7-etoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-7-isopropoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-propil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-hidroxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-metoxi-1-metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-1-ciclopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-7-hidroxi-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-bromo-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-7-metoxi-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-aliloxi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-cloro-1-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-yodo-1-metil-7-trifluorometoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-propil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 1-etil-8-yodo-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-(2-fluorofenil)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y 8-bromo-1-metoximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato del mismo.
En una incorporación preferida, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de:
N-metil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-bromo-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-yodo-1-etil-7-metoxy-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-7-metoxi-1-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y N-metil-7-metoxi-1-metil-8-pentafluoroetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un hidrato del mismo.
En una incorporación preferida, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de:
N-metil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-trifluorometil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-trifluorometil-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-bromo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-yodo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-7,8-dicloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y N-metil-8-cloro-7-fluoro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un hidrato del mismo.
En una incorporación preferida, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de:
8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-chloro-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-yodo-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-metoxi-1-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y 7-metoxi-1-metil-8-pentafluoroetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un hidrato del mismo.
En una incorporación preferida, los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de:
8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-trifluorometil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-trifluorometil-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-bromo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-yodo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7,8-dicloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-cloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y 8-cloro-7-fluoro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un hidrato del mismo.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos asimétricos de carbono, por lo que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Los compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por resolución de los racematos o por síntesis asimétrica. En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I) son enantiómeros R. En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I) son enantiómeros S. En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I) son mezclas variadas de enantiómeros.
De acuerdo con un aspecto más de la invención, los compuestos de la Fórmula (I) se proporcionan para uso en terapia. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden usarse en la profilaxis o tratamiento de de la obesidad.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee la utilización de un compuesto de la Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de los trastornos expuestos aquí. En una incorporación preferida, se provee la utilización de un compuesto de la Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
Los compuestos, de acuerdo con la invención, pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables incluyendo sales con adición de ácido farmacéuticamente aceptables y preparadas con ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, hidrobrómico, hidroclórico, isetionico, láctico, maleico, málico, mandelico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfirico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares, como las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) e incorporadas aquí por referencia.
Las sales de adición ácidas pueden ser obtenidas como productos directos de síntesis de compuestos. De manera alternativa, la base libre se puede disolver en un disolvente idóneo que contenga el ácido adecuado, y siendo la sal aislada al evaporar el disolvente o, de otra manera, separando la sal y el disolvente. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular estándar usando métodos conocidos por el experto.
Las composiciones de la invención se pueden administrar convenientemente en forma de dosis por unidad y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en el campo farmacéutico, por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).
Los compuestos de la invención pueden emplearse como el único agente activo en un producto farmacéutico, o pueden usarse en combinación con otros ingredientes activos que podrían facilitar el efecto terapéutico del compuesto.
Los compuestos de la presente invención o un solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo se pueden utilizar como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como agonistas de los receptores 5HT_{2C}. El término "ingrediente activo" se define en el contexto de una "composición farmacéutica" y significará un componente de una composición farmacéutica que proporcione el beneficio farmacéutico primario, a diferencia de un "ingrediente inactivo" el cual se reconocería generalmente como uno que no proporciona beneficio farmacéutico alguno. El término "composición farmacéutica" significará una composición que comprende al menos un ingrediente activo y al menos un ingrediente que no sea ingrediente activo (por ejemplo, y sin limitación, un relleno, colorante o un mecanismo de liberación lenta), donde la composición sea susceptible para usarse con un resultado específico y eficaz en un mamífero (por ejemplo, entre otros, en un ser humano).
La información desarrollada aquí respalda la conclusión de que los agonistas del receptor 5HT_{2C} descritos son para usarse en el tratamiento o profilaxis de la obesidad clínica o trastornos de sobrepeso en mamíferos, incluyendo, entre otros, los seres humanos. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar de manera oral, sublingual, parenteral, rectal, tópica o por parche transdérmico. Los parches transdérmicos dejan pasar el medicamento a una velocidad controlada presentando el medicamento para su absorción de manera eficiente con una degradación mínima del fármaco. Típicamente, los parches transdérmicos comprenden una capa de refuerzo impermeable, un adhesivo sensible a la presión y una capa protectora de liberación con revestimiento desprendible. Cualquier persona con conocimientos ordinarios en la materia comprenderá y apreciará las técnicas apropiadas para elaborar un parche transdérmico con eficiencia deseada, basándose en las necesidades del practicante.
Además de las formas neutrales de los compuestos de la presente invención, mediante la adición correcta de un sustituyente ionizable, el cual no altere la especificidad receptora del compuesto, también pueden formarse sales fisiológicamente aceptables de los compuestos y usarse como agentes terapéuticos. Serán necesarias distintas cantidades de los compuestos de la presente invención para lograr el efecto biológico deseado. La cantidad dependerá de factores tales como el compuesto específico, el uso para el cual está destinado, los modos de administración y la condición del individuo en tratamiento - todos estos parámetros de dosificación se encuentran dentro del nivel de un experto ordinario en la materia medicinal. Puede esperarse que una dosis típica caiga en el rango de 0,001 a 200 mg por kilogramo de peso corporal del mamífero. Las dosis unitarias pueden contener de 1 a 200 mg de los compuestos de la presente invención, y pueden administrarse una o más veces al día, individualmente o en múltiplos.
Las composiciones farmacéuticas, incluyendo, entre otras, composiciones farmacéuticas que comprendan al menos un compuesto de la presente invención y/o una sal aceptable o solvato de la misma (p.e., una sal o solvato farmacéuticamente aceptable) como un ingrediente activo combinado con al menos un portador o excipiente (p.e., portador o excipiente farmacéutico), se pueden utilizar en el tratamiento de condiciones clínicas para las cuales ha sido indicado un agonista del receptor 5HT_{2C}. Al menos un compuesto de la presente invención puede combinarse con el portador en forma sólida o líquida en una formulación de dosis unitaria. El portador farmacéutico debe ser compatible con los otros ingredientes en la composición y debe ser tolerado por el receptor individual. Otros ingredientes fisiológicamente activos pueden ser incorporados en la composición farmacéutica de la invención si se desea, y si tales ingredientes son compatibles con los otros ingredientes de la composición. Las formulaciones se pueden preparar mediante cualquier procedimiento adecuado, mezclando de manera uniforme el o los compuestos activos con líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas, y a continuación, si es necesario, dándole a la mezcla resultante la forma deseada.
Los excipientes convencionales, como los aglutinantes, rellenos, agentes tensoactivos aceptables, lubricantes de pastillas y desintegrantes, pueden ser usados en pastillas y cápsulas para su administración oral. Las preparaciones líquidas para su administración oral pueden ser en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas o aceitosas y jarabes. De manera alternativa, las preparaciones orales pueden ser en forma de polvo que puede ser reconstituido con agua u otro vehículo líquido idóneo antes de su uso. Los aditivos adicionales como los agentes de suspensión o de emulsión, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes y aromatizantes y colorantes pueden ser añadidos a las preparaciones líquidas. Las formas de dosis parenteral se pueden preparar disolviendo el compuesto de la invención en un vehículo líquido idóneo y esterilizando por filtración la disolución antes de llenar y sellar un vial o ampolla. Estos son sólo algunos ejemplos de los muchos procedimientos apropiados bien conocidos en el estado de la técnica para preparar formas de dosificación.
Se observa que cuando se utilizan los agonistas del receptor 5HT_{2C} como ingredientes activos en una composición farmacéutica, éstos no están destinados para su uso en seres humanos únicamente, sino también en otros mamíferos no humanos. Ciertamente, recientes avances en el área del cuidado de la salud animal autorizan que se dé consideración al uso de los agonistas del receptor 5HT_{2C} para el tratamiento de la obesidad en otros animales domésticos (por ejemplo, perros y gatos), y de los agonistas del receptor 5HT_{2C} en otros animales domésticos donde no haya evidencia de enfermedad o trastorno (por ejemplo, animales criados para alimento como vacas, pollos, pescado, etc.). Aquellos con conocimientos ordinarios en la materia ya comprenden la utilidad de tales compuestos en tales entornos.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente de acuerdo con una serie de manipulaciones sintéticas, las cuales resultan familiares para el experto en la materia. Una síntesis general representativa se indica más abajo, en el Esquema I:
Esquema I
Esquema de reacción general
2
200
Aquellos expertos en la materia apreciarán que se puede preparar una amplia variedad de compuestos de la invención de acuerdo con el Esquema I. Por ejemplo, al comenzar con un compuesto A de 2-fenil etilamino adecuadamente sustituido que contenga cualquiera de la amplia variedad de sustituyentes R_{1} y R_{2}, se puede preparar el correspondiente 1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina 7- y/u 8-sustituido (compuesto H). La N-alquilación puede lograrse, por ejemplo, mediante el tratamiento con exceso de paraformaldehído (por metilación) o un aldehído de orden superior, seguido de la reducción con NaBH_{3}CN de acuerdo con el procedimiento general de los ejemplos sintéticos 9 y 10, infra. Además, al comenzar con un compuesto A de 1-alquil-2-fenil etilamino adecuadamente sustituido que tenga cualquiera de la amplia variedad de sustituyentes R_{1} y R_{2}, se puede preparar el correspondiente compuesto 2,5-dialquil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina 7- y/u 8-sustituido.
En la síntesis de muchos compuestos de la invención, pueden ser necesarios grupos protectores para proteger varias funcionalidades durante la síntesis. Se describen grupos representativos idóneos para una amplia variedad de transformaciones sintéticas en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª. ed, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Como se reconocerá, los pasos de los procedimientos de la presente invención no necesitan ser realizados un número de veces o en una secuencia en particular. Los objetos, ventajas y características novedosas adicionales de la invención serán aparentes a aquellos expertos en la materia al examinar los siguientes ejemplos de los mismos.
Ejemplos Ejemplos sintéticos Ejemplo 1 (R,S) 8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
3
N-Trifluoroacetil-3-metoxifenetilamina
Una disolución de 3-metoxifenetilamina (10,0 g, 64,0 mmol) en diclorometano (150 mL), fue enfriada a 0ºC, y tratada con piridina (6,5 mL, 83,5 mmol), seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (17,9 g, 83,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas mientras se calentaba a 20ºC. La mezcla producida fue diluida con EtOAc (500 mL), lavada secuencialmente con 10% de HCl acuoso (100 mL), agua (100 mL), salmuera (100 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada para dar 15,8 g de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,26 (dd, J= 8, 8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J= 8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J= 8 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,30 (bs, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,62 (dd, J= 7, 7 Hz, 2 H), 2,86 (dd, J=7, 7 Hz, 2 H). MS calculado para C_{11}H_{12}F_{3}NO_{2}+H: 248, observado: 248.
N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina
Una disolución de N-trifluoroacetil-3-metoxifenetilamina (15,8 g, 64 mmol) en metanol (325 mL) fue enfriada a -78ºC, y tratada con CaCO_{3} (14,7 g, 145 mmol), seguido de una disolución de ICl (29 g, 181 mmol) en metanol (40 mL). Se dejó calentar la reacción a 20ºC mientras se agitaba por la noche y luego se filtró, se concentró, se disolvió en EtOAc (200 mL), se lavó dos veces con 5% de bisulfito de sodio acuoso (100 mL), una vez con salmuera (100 mL), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir 23,8 g de un polvo sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,68 (d, J= 9 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,57 (d, J= 9 Hz, 1 H), 6,42 (bs, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,61 (dd, J= 7, 7 Hz, 2 H), 2,99 (dd, J= 7, 7 Hz, 2 H). MS calculado para C_{11}H_{11}F_{3}INO_{2}+H: 374, observado: 374.
N-alilo, N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina
Una disolución de N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina (23,8 g, 63,8 mmol) en tolueno (425 mL) fue tratada en secuencia con K_{2}CO_{3} (12,4 g, 89,8 mmol), KOH (11,6 g, 207 mmol), n-Bu_{4}NBr (2,2 g, 6,9 mmol) y bromuro de alilo (10,7 g, 89,8 mmol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 3,5 horas, se enfrió a 20ºC, se acidificó con 10% HCl acuoso, se separó y la fase acuosa se extrajo con éter (500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para producir 20,5 g de un aceite café. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}), mezcla de rotámeros d 7,67 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 5,9-5,6 (bm, 1 H), 5,27 (m, 2 H), 4,11 (d, J= 6 Hz, 0.5 H), 3,85 (d, J= 6 Hz, 0.5 H), 3,77 (m, 3 H), 3,55 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H). MS calculado para C_{14}H_{15}F_{3}INO_{2}+H: 414, observado: 414.
N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metileno-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-alilo, N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina (20,5 g, 50 mmol) en dimetilformamida (250 mL) es tratada con KOAc (14,6 g, 149 mmol), n-Bu_{4}NBr (16,0 g, 50 mmol), PPh_{3} (1,3 g, 5,0 mmol), Pd(OAc)_{2}
(0,56 g, 2,5 mmol) y agitada durante la noche a 90ºC. La mezcla producida fue enfriada a 20ºC, filtrada, diluida en agua (500 mL) y extraída con éter (3 x 500 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (100 mL), salmuera (100 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas. La cromatografía flash (EtOAc al 10% en hexano, sílice) dio como resultado 6,6 g de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,26 (d, J= 8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J= 8 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,34-5,19 (m, 2 H), 4,40 (m, 2 H), 3,83 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,00 (m, 2 H). MS calculado para C_{14}H_{14}F_{3}NO_{2}+H: 285, observado: 285.
N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metilo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metileno-2,3,4,5-trihidro-1H-3-benzazepina (6.6 g, 23.2 mmol) en etanol (100 mL), fue tratada con 10% Pd/C (0.75 g, 2.3 mmol) y agitada durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla producida fue filtrada a través de una almohadilla de celita y sílice y el disolvente fue removido para producir 6.27 g de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) d 7.10 (m, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 4.1-3.8 (bm, 2 H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (m, 1.5 H), 3.4 (m, 0.5 H), 3.2-2.9 (bm, 4 H), 1.32 (m, 3 H). MS calculado para C_{14}H_{16}F_{3}NO_{2}+H: 288, observado: 288.
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1.25 g, 4.35 mmol) en acetonitrilo (40 mL) fue tratada con N-bromosuccinimida (0.852 g, 4.79 mmol) y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida con EtOAc (200 mL), lavada con bisulfito de sodio acuoso saturado (100 mL) y salmuera (100 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 1.55 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) d 7.34 (s, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.81 (m, 1 H), 3.55 (m, 1.3 H), 3.37 (m, 0.7 H), 3.2-2.9 (bm, 4 H), 1.30 (m, 3 H). MS calculado para C_{14}H_{15}BrF_{3}NO_{2}+H: 366, observado: 366.
8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,95 g, 2,59 mmol) en metanol (20 mL) fue tratada con 15% de NaOH acuoso (25 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (100 mL), extraída dos veces con EtOAc (100 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (100 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 0.687 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,92 (s, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,75 (m, 1 H), 2,60 (bs, 1 H), 1,31 (d, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{12}H_{16}BrNO+H: 270, observado: 270.
Ejemplo 2 (R,S) 8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
4
N-trifluoroacetil-8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,900 g, 2,67 mmol) en acetonitrilo (30 mL) fue tratada con N-clorosuccinimida (0,357 g, 2,67 mmol) y agitada durante la noche a 70ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (100 mL), extraída dos veces con EtOAc (100 mL), las fases orgánicas combinadas lavadas con salmuera (100 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas. La cromatografía flash (20% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0,399 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) d 7,17 (s, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,78 (m, 1 H), 3,6-3,3 (m, 2 H), 3,2-2,9 (m, 4 H), 1,34 (m, 3 H). MS calculado para C_{14}H_{15}ClF_{3}NO_{2}+H: 322, observado: 322.
8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,399 g, 1,24 mmol) en metanol (20 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (20 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (100 mL), extraída dos veces con EtOAc (100 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (100 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 0,306 g de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,05 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,0-2,8 (m, 6 H), 2,62 (m, 1 H), 2,16 (bs, 1 H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{12}H_{16}ClNO+H: 226, observado: 226.
Ejemplo 3 (R,S) 8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
5
N-trifluoroacetil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1,50 g, 5,22 mmol) en metanol (70 mL) fue tratada con CaCO_{3} (1,06 g, 10,44 mmol) seguida de una disolución de ICl (1,70 g, 10,44 mmol) en metanol (10 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue filtrada, concentrada, disuelta en EtOAc (200 mL), extraída dos veces con bisulfito de sodio acuoso al 5% (100 mL), una vez con salmuera (100 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 1,54 g de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) d 7,55 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,80 (m, 1 H), 3,60-3,30 (m, 2 H), 3,20-2,80 (m, 4 H), 1,30 (m, 3 H). MS calculado para C_{14}H_{15}F_{3}INO_{2}+H: 414, observado: 414.
8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,600 g, 1,45 mmol) en metanol (20 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (20 mL), y agitada durante 3 horas a 50ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (100 mL), extraída dos veces con EtOAc (100 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (100 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 0,425 g de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,52 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,12-3,06 (m, 4 H), 2,95 (m, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 2,43 (bs, 1 H), 1,33 (d, J= 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{12}H_{16}INO+H: 318, observado: 318.
Ejemplo 4 (R,S) 8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
6
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1,50 g, 4,10 mmol) en diclorometano (80 mL) fue tratada gota a gota con BBr_{3} (9,4 mL de una disolución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 9,4 mmol), y la mezcla agitada durante la noche mientras se calentaba a 20ºC. El BBr_{3} excesivo fue enfriado con la adición de agua gota a gota, la mezcla diluida con éter (200 mL), lavada con Na_{2}CO_{3} (100 mL) y salmuera (100 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 1,25 g de una espuma sólida blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) d 7,25 (s, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,7-3,3 (m, 2 H), 3,2-2,8 (m, 4 H), 1,32 (m, 3 H).
\newpage
8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,655 g, 1,89 mmol) en metanol (20 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (20 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (100 mL), extraída dos veces con EtOAc (100 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (100 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 0,460 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) d 7,11 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,73 (m, 5 H), 2,55 (m, 1 H), 1,19 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{11}H_{14}BrNO+H: 256, observado: 256.
Ejemplo 5 (R,S) 7-aliloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
7
N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,150 g, 0,426 mmol) en diclorometano (5 mL) fue tratada con bromuro de alilo (0,155 g, 1,28 mmol) y DBU (0,195 g, 1,28 mmol) y después agitada 2 horas a 20ºC. La mezcla producida fue diluida con EtOAc (50 mL), lavada con HCl acuoso al 5% (20 mL), salmuera (20 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0,149 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) d 7,34 (s, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 6,04 (m, 1 H), 5,47 (d, J= 17 Hz, 1 H), 5,30 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 3,80 (m, 1 H), 3,6-3,3 (m, 3 H), 3,2-2,8 (m, 4 H), 1,31 (m, 3 H). MS calculado para C_{16}H_{17}BrF_{3}NO_{2}+H: 392, observado: 392.
7-aliloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1,18 g, 3,00 mmol) en metanol (35 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (35 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (200 mL), extraída dos veces con EtOAc (200 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (100 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 0,880 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,29 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,04 (m, 1 H), 5,47 (d, J= 17 Hz, 1 H), 5,29 (d, J= 11 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 3,01 (m, 3 H), 2,89 (m, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 1,31 (d, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{14}H_{18}BrNO+H: 296, observado: 296.
Ejemplo 6 (R,S) 7-benciloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
8
N-trifluoroacetil-7-benciloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,075 g, 0,213 mmol) en diclorometano (5 mL) fue tratada con bromuro de bencilo (0,072 g, 0,64 mmol), DBU (0,100 g, 0,64 mmol) y agitada 2 horas a 20ºC. La mezcla producida fue diluida con EtOAc (50 mL), lavada con HCl acuoso al 5% (20 mL), salmuera (20 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0,081 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{20}H_{19}BrF_{3}NO_{2}+H: 442, observado: 442.
7-benciloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-benciloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,81 g, 1,83 mmol) en metanol (20 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (20 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (200 mL), extraída dos veces con EtOAc (200 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (100 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 0,412 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,38 (d, J= 8 Hz, 2 H), 7,30 (dd, J= 7, 8 Hz, 2 H), 7,23 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 2,94 (m, 3 H), 2,81 (m, 3 H), 2,62 (m, 1 H), 2,30 (bs, 1 H), 1,24 (d, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{18}H_{20}BrNO+H: 346, observado: 346.
Ejemplo 7 (R,S) 8-bromo-7-etoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
9
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-etoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,015 g, 0,043 mmol) en diclorometano (1 mL) fue tratada con yoduro de etilo (0,016 g, 0,102 mmol), DBU (0,016 g, 0,102 mmol) y agitada 2 horas a 20ºC. La mezcla producida fue diluida con EtOAc (10 mL), lavada con HCl acuoso al 5% (5 mL), salmuera (5 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0,010 g de un aceite transparente.
8-bromo-7-etoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-etoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,010 g, 0,026 mmol) en metanol (1 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (1 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (3 mL), extraída dos veces con EtOAc (5 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (3 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 0,007 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,29 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,07 (q, J= 6 Hz, 2 H), 3,03 (m, 3 H), 2,91 (m, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 2,26 (bs, 1 H), 1,46 (t, J= 6 Hz, 3 H), 1,32 (d, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{15}H_{17}BrF_{3}NO_{2}+H: 380, observado: 380.
Ejemplo 8 (R,S) 8-bromo-7-isopropoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
10
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-isopropoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,035 g, 0,099 mmol) en diclorometano (1 mL) fue tratada con bromuro de isopropilo (0,037 g, 0,297 mmol), DBU (0,048 g, 0,205 mmol) y agitada 2 horas a 20 C. La mezcla producida fue diluida con EtOAc (10 mL), lavada con HCl acuoso al 5% (5 mL), salmuera (5 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0,014 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{16}H_{19}BrF_{3}NO_{2}+H: 394, observado: 394.
8-bromo-7-isopropoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-isopropoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,014 g, 0,035 mmol) en metanol (1 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (1 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (3 mL), extraída dos veces con EtOAc (5 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (3 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 0,008 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,24 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 2,98 (m, 3 H), 2,87 (m, 3 H), 1,36 (m, 6 H), 1,30 (d, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{14}H_{20}BrNO+H: 298, observado: 298.
Ejemplo 9 (R,S) N-metil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
11
Una disolución de 8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (6 mg, ,022 mmol) en metanol (1 mL) fue tratada con paraformaldehído en exceso, 1,0 M HCl en éter (0,004 mL, 0,004 mmol), NaBH_{3}CN (1,0 mg, 0,013 mmol), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida con NaOH acuoso al 5% (5 mL), extraída 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (5 mL cada una), las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas. La cromatografía flash (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}, sílice) resultó en 5 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,31 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,26 (bm, 2 H), 3,01 (bs, 1 H), 2,85 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,45-2,25 (m, 2 H), 1,36 (d, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{13}H_{18}BrNO+H: 284, observado: 284.
Ejemplo 10 (R,S) N-propil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
12
Una disolución de 8-bromo-7-metoxi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (6 mg, 0,022 mmol) en metanol (1 mL) fue tratada con propionaldehído (5,0 mg, 0,067 mmol), HCl 1,0 M en éter (0,004 mL, 0,004 mmol), NaBH_{3}CN (1,0 mg, 0,013 mmol), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida con NaOH acuoso al 5% (5 mL), extraída 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (5 mL cada una), las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas. La cromatografía flash (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}, sílice) resultó en 4 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,33 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,25 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 2,97 (m, 1 H), 2,78 (bm, 2 H), 2,63 (bm, 2 H), 1,67 (m, 2 H), 1,38 (d, J= 7 Hz, 3 H), 0,96 (t, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{15}H_{22}BrNO+H: 312, observado: 312.
Ejemplo 11 (R,S) 7-hidroxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
13
N-trifluoroacetil-7-hidroxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (80 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (3 mL) fue tratada con BBr_{3} (0,40 mL de una disolución en CH_{2}Cl_{2} 1,0 M, 0,40 mmol) y agitada durante la noche a 20ºC. El exceso de BBr_{3} fue enfriado con agua y la mezcla producida fue diluida con éter (20 mL), lavada con Na_{2}CO_{3} (10 mL) y salmuera (10 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc en hexano al 15%, sílice) dio como resultado 74 mg de un sólido blanco. MS calculado para C_{13}H_{13}F_{3}INO_{2}+H: 400, observado: 400.
7-hidroxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (25 mg, 0,063 mmol) en metanol (2 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (5 mL), extraída dos veces con EtOAc (5 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (5 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 13 mg de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,46 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,16 (m, 3 H), 2,94 (m, 3 H), 2,81 (m, 1 H), 1,35 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{11}H_{14}INO+H: 304, observado: 304.
Ejemplo 12 (R,S) 7-aliloxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
14
N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (30 mg, 0,075 mmol) en diclorometano (2 mL) fue tratada con bromuro de alilo (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) y agitada 2 horas a 20ºC. La mezcla producida fue diluida con EtOAc (10 mL), lavada con HCl acuoso al 5% (5 mL), salmuera (5 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (15% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 23 mg de un aceite transparente. MS calculado para C_{16}H_{17}F_{3}INO_{2}+H: 440, observado: 440.
7-aliloxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (23 mg, 0,058 mmol) en metanol (2 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (5 mL), extraída dos veces con EtOAc (5 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (5 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 18 mg de un sólido blanco. MS calculado para C_{14}H_{18}INO+H: 344, observado: 344.
Ejemplo 13 (R,S) 3,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1-oxa-7-aza-cicloheptaindeno
15
N-trifluoroacetil-3,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1-oxa-7-aza-cicloheptaindeno
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (158 mg, 0,360 mmol) en dimetilformamida (4 mL) fue tratada con KOAc (106 mg, 1,08 mmol), n-Bu_{4}NBr (116 mg, 0,360 mmol), PPh_{3} (13 mg, 0,036 mmol), Pd(OAc)_{2} (4 mg, 0,018 mmol) y agitada durante la noche a 100ºC. La mezcla producida fue filtrada, se le agregó agua (10 mL) y después extraída dos veces con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (10 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas. La cromatografía flash (EtOAc en hexano al 5%, sílice) dio como resultado 15 mg de un aceite transparente. MS calculado para C_{16}H_{16}F_{3}NO_{2}+H: 312, observado: 312.
3,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1-oxa-7-aza-cicloheptaindeno
Una disolución de N-trifluoroacetil-3,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1-oxa-7-aza-cicloheptaindeno (15 mg, 0,048 mmol) en metanol (2 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (5 mL), extraída dos veces con EtOAc (5 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (5 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 10 mg de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,25 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 2,97 (m, 4 H), 2,85 (m, 1 H), 2,64 (bm, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,34 (d, J= 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{14}H_{17}NO+H: 216, observado: 216.
Ejemplo 14 (R,S) 7-aliloxi-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
16
N-trifluoroacetil-8-cloro-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (48 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (2 mL) fue tratada con BBr_{3} (0,30 mL de una disolución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 0,30 mmol) y agitada durante la noche a 20ºC. El exceso de BBr_{3} fue enfriado con agua y la mezcla resultante diluida con éter (20 mL), lavada con Na_{2}CO_{3} (10 mL) y salmuera (10 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc en hexano al 15%, sílice) dio como resultado 24 mg de un sólido blanco. MS calculado para C_{13}H_{13}ClF_{3}NO_{2}+H: 308, observado: 308.
N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-cloro-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (24 mg, 0,078 mmol) en diclorometano (2 mL) fue tratada con bromuro de alilo (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) y agitada 2 horas a 20ºC. La mezcla producida fue diluida con EtOAc (10 mL), lavada con HCl acuoso al 5% (5 mL), salmuera (5 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc en hexano al 15%, sílice) dio como resultado 23 mg de un sólido blanco. MS calculado para C_{16}H_{17}ClF_{3}NO_{2}+H: 348, observado: 348.
7-aliloxi-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (23 mg, 0,066 mmol) en metanol (2 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (5 mL), extraída dos veces con EtOAc (5 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (5 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 19 mg de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,12 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,43 (d, J= 17 Hz, 1H), 5,24 (d, J= 10 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=5 Hz, 2 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,81 (m, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 1,30 (d, J= 7 Hz, 3 H).
Ejemplo 15 (R,S) 7-metoxi-1-metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
17
N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluorometilacetil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (51 mg, 0,14 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) fue tratada con ácido tiofeno-2-bórico (36 mg, 0,28 mmol), K_{2}CO_{3} (58 mg, 0,42 mmol), agua (0,1 mL), Pd(PPh_{3})_{4} (16 mg, 0,014 mmol) y agitada durante la noche a 100ºC. La mezcla producida fue diluida con EtOAc, filtrada, absorbida en sílice y purificada por cromatografía flash (EtOAc en hexano al 10%, sílice) dando como resultado 28 mg de un sólido amarillo. MS calculado para C_{18}H_{18}F_{3}NO_{2}S+H: 370, observado: 370.
7-metoxi-1-metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (28 mg, 0,076 mmol) en metanol (2 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitada 0,5 horas a 50ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (5 mL), extraída dos veces con EtOAc (5 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (5 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 18 mg de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,45 (d, J= 4 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,27 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J= 4, 6 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,80 (m, 1 H), 2,22 (bs, 1 H), 1,38 (d, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{16}H_{19}NOS+H: 274, observado: 274.
Ejemplo 16 (R,S) 8-ciano-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
18
N-trifluoroacetil-8-ciano-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (18 mg, 0,05 mmol) en dimetilformamida (1 mL) fue tratada con CuCN (20 mg, 0,24 mmol) y la mezcla fue expuesta a microondas a 200ºC durante 0,5 horas. La mezcla producida fue diluida en agua (5 mL), extraída dos veces con EtOAc (5 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (5 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas. La cromatografía flash (EtOAc en hexano al 35%, sílice) dio como resultado 10 mg de un aceite transparente. MS calculado para C_{15}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2}+H: 313, observado: 313.
8-ciano-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-ciano-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (10 mg, 0,032 mmol) en metanol (2 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitada 1 hora a 50ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (5 mL), extraída dos veces con EtOAc (5 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (5 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 6,0 mg de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,33 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,18-2,97 (m, 5 H), 2,80 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 1,33 (d, J= 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{13}H_{16}N_{2}O+H: 217, observado: 217.
Ejemplo 17 (R,S) 8-bromo-1-ciclopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
19
N-trifluoroacetil-1-ciclopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de zinc dietílico (1 mL, 1 M en hexanos) en diclorometano (1 mL) a 0ºC fue tratada con ácido trifluoroacético en diclorometano (0,5 mL)y la mezcla agitada durante 15 min. Se añadió entonces diyodometano (0,280 g, 1,0 mmol) en diclorometano (0,5 mL)y se agitó durante 15 minutos. N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metileno-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,075 g, 0,26 mmol) en diclorometano (1 mL) fue añadido y la mezcla agitada durante 30 minutos a 0ºC y después durante 2 horas a 20ºC. La mezcla producida fue enfriada con NH_{4}Cl acuoso saturado (5 mL), extraída dos veces con CH_{2}Cl_{2} (20 mL), lavada con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL), lavada con H_{2}O (10 mL), y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 7% en hexanos, sílice) dio como resultado 0,050 g de un sólido blanco. MS calculado para C_{15}H_{16}F_{3}NO_{2}+H: 300, observado: 300.
N-trifluoroacetil-8-bromo-1-ciclopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-1-ciclopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,025 g, 0,08 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue tratada con N-bromosuccinimida (0,032 g, 0,18 mmol) y agitada durante 2 hrs. a 50ºC. La mezcla producida fue concentrada y luego purificada por cromatografía flash (10% EtOAc en hexanos, sílice) dando como resultado 0,014 g de un sólido blanco. MS calculado para C_{15}H_{15}BrF_{3}NO_{2}+H: 378, observado: 378.
8-bromo-1-ciclopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-1-ciclopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,014 g, 0,037 mmol) en metanol (1 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (1 mL), y agitada durante 2 horas a 50ºC. La mezcla producida fue diluida en salmuera (10 mL), extraída dos veces con EtOAc (10 mL), secada con MgSO_{4}, y concentrada para producir 0,008 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,26 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,02 (m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,67 (s, 2 H), 0,91 (m, 2 H), 0,85 (m, 2 H). MS calculado para C_{13}H_{16}BrNO+H: 282, observado: 282.
Ejemplo 18 (R,S) 8-bromo-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
20
N-trifluoroacetil-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metileno-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,100 g, 0,35 mmol) en tetrahidrofuran (1 mL) fue tratada con complejo BH_{3}-THF (0,36 mL, 1 M en THF), y agitada durante 30 min. a 20ºC. Agua (0,5 mL), NaHCO_{3} acuoso saturado (0,5 mL), y 30% H_{2}O_{2} (0,2 mL) fueron añadidos en secuencia y la reacción agitada durante 30 min. a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en EtOAc (10 mL), lavada con salmuera (10 mL), y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc en hexano al 33%, sílice) dio como resultado 0,035 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{14}H_{16}F_{3}NO_{3}+H: 304, observado: 304.
N-trifluoroacetil-8-bromo-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluorometilacetil-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,035 g, 0,12 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue tratada con N-bromosuccinimida (0,025 g, 0,14 mmol), y agitada durante 30 min. a 20ºC. La mezcla producida fue concentrada y luego purificada por cromatografía flash (EtOAc en hexano al 33%, sílice) dando como resultado 0,019 g de aceite transparente. MS calculado para C_{14}H_{15}BrF_{3}NO_{3}+H: 382, observado: 382.
8-bromo-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,009 g, 0,024 mmol) en metanol (1 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (1 mL), y agitada durante 1 hora a 50ºC. La mezcla producida fue diluida en salmuera (5 mL), extraída dos veces con EtOAc (5 mL), secada con MgSO_{4}, y concentrada para producir 0,006 g de aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,28 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 3,0-2,8 (m, 7 H). MS calculado para C_{12}H_{16}BrNO_{2}+H: 286, observado: 286.
Ejemplo 19 (R,S) 8-bromo-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
21
N-crotil, N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina
Una disolución de N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina (6,68 g, 17,9 mmol) en tolueno (100 mL) fue tratada con K_{2}CO_{3} (3,22 g, 23,3 mmol), KOH (3,01 g, 53,7 mmol), n-Bu_{4}NBr (0,580 g, 1,80 mmol) y bromuro de crotilo (3,15 g, 23,3 mmol). La mezcla fue agitada a 75ºC durante 16 horas, enfriada a 20ºC, diluida con Et_{2}O (500 mL), lavada con HCl acuoso al 10% (500 mL) y concentrada. La cromatografía flash (10% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 5,22 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{15}H_{17}F_{3}INO_{2}+H: 428, observado:
428.
N-trifluoroacetil-1-etileno-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-crotilo, N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina (5,20 g, 12,2 mmol) en dimetilformamida (80 mL) fue tratada con KOAc (3,59 g, 36,6 mmol), n-Bu_{4}NBr (3,93 g, 12,2 mmol), PPh_{3} (0,320g, 1,22 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,137 g, 0,61 mmol) y agitada durante la noche a 90ºC. La mezcla producida fue enfriada a 20ºC, diluida con agua (200 mL), extraída dos veces con éter (500 mL), las fases orgánicas combinadas lavadas dos veces con salmuera (200 mL), y concentradas. La cromatografía flash (10% EtOAc en hexano y sílice) dio como resultado 2,29 g de un aceite transparente, el cual consiste de una mezcla de isómeros de olefinas. MS calculado para C_{15}H_{16}F_{3}NO_{2}+H: 300, observado: 300.
N-trifluoroacetil-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-1-etileno-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (2,29 g, 7,65 mmol) en metanol (100 mL) fue tratada con Pd/C al 10% (4,0 g, 0,77 mmol) y agitada durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla producida fue filtrada a través de una almohadilla de celita y sílice, y el disolvente fue extraído para producir 2,14 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{15}H_{18}F_{3}NO_{2}+H: 302, observado: 302.
N-trifluoroacetil-8-bromo-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluorolacetil-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,710 g, 2,36 mmol) en acetonitrilo (20 mL) fue tratada con N-bromosuccinimida (0,504 g, 2,83 mmol), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue concentrada, diluida con EtOAc (100 mL), lavada con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 10% en hexanos, sílice) dio como resultado 0,561 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{15}H_{17}BrF_{3}NO_{2}+H: 380, observado: 380.
8-bromo-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,561 g, 1,48 mmol) en metanol (30 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (30 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en salmuera (100 mL), extraída dos veces con EtOAc (200 mL), secada con MgSO_{4}, y concentrada para producir 0,412 g de aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,24 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,02 (m, 3 H), 2,91 (s, 1 H), 2,85-2,76 (m, 3 H), 2,63 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 0,94 (dd, J= 8, 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{13}H_{18}BrNO+H: 284, observado: 284.
Ejemplo 20 (R,S) 8-cloro-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
22
N-trifluoroacetil-8-cloro-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluorolacetil-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,600 g, 1,99 mmol) en acetonitrilo (20 mL) fue tratada con N-clorosuccinimida (0,057 g, 0,32 mmol), y agitada durante la noche a 60ºC. La mezcla producida fue concentrada, diluida con EtOAc (100 mL), lavada con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 10% en hexanos, sílice) dio como resultado 0,421 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{15}H_{17}ClF_{3}NO_{2}+H: 336, observado: 336.
8-cloro-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-cloro-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,421 g, 1,25 mmol) en metanol (30 mL) fue tratada con 15% de NaOH acuoso (30 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en salmuera (100 mL), extraída dos veces con EtOAc (200 mL), secada con MgSO_{4}, y concentrada para producir 0,241 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,05 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,03 (m, 3 H), 2,91 (s, 1 H), 2,86-2,76 (m, 3 H), 2,64 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 0,93 (dd, J= 8, 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{13}H_{18}clNO+H: 240, observado: 240.
Ejemplo 21 (R,S) 8-bromo-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
23
N-(3-metilbut-2-enilo), N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina
Una disolución de N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina (0,700 g, 1,88 mmol) en tolueno (25 mL) fue tratada con K_{2}CO_{3} (0,340 g, 2,4 mmol), KOH (0,210 g, 3,76 mmol), n-Bu_{4}NBr (0,060 g, 0,19 mmol) y 4-bromo-2-metil-2-buteno (0,364 g, 2,44 mmol). La mezcla fue agitada a 80ºC durante 3 horas, enfriada a 20ºC, diluida con éter (100 mL), lavada con HCl al 10% (50 mL) y concentrada. La cromatografía flash (10% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0,272 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) d 7,65 (m, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 5,20 (m, 4 H), 5,0 (m, 6 H), 4,10 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,76 (d, 2H), 3,50 (m, 2 H), 3,02 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,66 (m, 3H).
N-trifluoroacetil-1-isopropileno-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-(3-metilbut-2-enilo), N-trifluoroacetil-2-yodo-5-metoxifenetilamina (,0272 g, 0,62 mmol) en dimetilformamida (12 mL) fue tratada con KOAc (0,183 g, 1,86 mmol), n-Bu_{4}NBr (0,200 g, ,062 mmol), PPh_{3} (0,016 g, 0,062 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,183 g, 1,86 mmol) y agitada durante la noche a 90ºC. La mezcla producida fue enfriada a 20ºC, diluida con agua (50 mL), extraída dos veces con éter (50 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (50 mL), y concentradas. La cromatografía flash (EtOAc al 10% en hexano, sílice) dio como resultado 0,096 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{16}H_{18}F_{3}NO_{2}+H: 314, observado: 314.
N-trifluoroacetil-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-1-isopropileno-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,096 g, 0,31 mmol) en etanol (2 mL) fue tratada con Pd/C al 10% (0,033 g, 0,031 mmol) y agitada durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla producida fue filtrada a través de una almohadilla de celita y sílice y el disolvente fue extraído para producir 0,091 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{16}H_{20}F_{3}NO_{2}+H: 316, observado: 316.
N-trifluoroacetil-8-bromo-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,091 g, 0,29 mmol) en acetonitrilo (3 mL) fue tratada con N-bromosuccinimida (0,057 g, 0,32 mmol) y agitada durante la noche a 20ºC. Después de remover el disolvente, la cromatografía flash (EtOAc al 10% en hexanos, sílice) dio como resultado 0,056 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{16}H_{19}BrF_{3}NO_{2}+H: 394, observado: 394.
8-bromo-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,013 g, 0,03 mmol) metanol (0,5 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (0,5 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en salmuera (5 mL), extraída dos veces con EtOAc (5 mL), secada con MgSO_{4}, y concentrada para producir 0,10 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,08 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,2-3,10 (m, 3 H), 2,7-2,5 (m, 3 H), 2,3-2,1 (m, 2 H), 0,96 (d, 3 H), 0,63 (d, 3 H). MS calculado para C_{14}H_{20}BrNO+H: 298, observado: 298.
Ejemplo 22 (R,S) 8-bromo-7-hidroxi-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
24
N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,041 g, 0,10 mmol) en diclorometano (1 mL) fue tratada con BBr_{3} (0,32 ml, disolución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}) y agitada durante la noche a 20ºC. El exceso de BBr_{3} es enfriado con agua y la mezcla resultante diluida con éter (50 mL), lavada dos veces con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (20 mL) y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 20% en hexanos, sílice) dio como resultado 0,037 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{15}H_{17}BrF_{3}NO_{2}+H: 380, observado: 380.
8-bromo-7-hidroxi-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,018 g, 0,047 mmol) en metanol (1 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (1 mL), y agitada durante 3 horas a 50ºC. La mezcla producida fue llevada a pH 7-8 con HCl acuoso al 10%, extraída tres veces con EtOAc (50 mL), secada con MgSO_{4}, y concentrada para producir 0,013 g de un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, CD_{3}OD) d 7,10 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 3,30 (m, 1H), 3,2-3,0 (m, 2 H), 2,78 (m, 1H), 2,7-2,5 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 2 H), 1,05 (d, 3 H), 0,73 (d, 3 H). MS calculado para C_{13}H_{18}BrNO+H: 284, observado: 284.
Ejemplo 23 (R,S) 7-aliloxi-8-bromo-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
25
N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-bromo-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-7-hidroxi-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,017 g, 0,045 mmol) en diclorometano (1 mL) fue tratada con N'''-tert-butil-N, N, N', N', N'', N''-triamida hexametilfosfórica (0,016 g, 0,068 mmol), bromuro de alilo (0,011 g, 0,09 mmol) y agitada durante 3 horas a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en HCl acuoso al 10%, extraída dos veces con diclorometano (20 mL), y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 10% en hexanos, sílice) dio como resultado 0,011 g de un aceite transparente. MS calculada para C_{18}H_{21}BrF_{3}NO_{2}+H: 420, observado: 420.
7-aliloxi-8-bromo-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-bromo-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,011 g, 0,026 mmol) en metanol (0,5 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (0,5 mL), y agitada durante 3 horas a 50ºC. La mezcla producida fue diluida en salmuera (5 mL), extraída dos veces con EtOAc (5 mL), secada con MgSO_{4}, y concentrada para producir 0,010 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,09 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,94 (m, 1 H), 5,32 (dd, 1 H), 5,12 (dd, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,19 (m, 1 H), 3,05 (m, 2 H), 2,66 (m, 1 H), 2,5 (bm, 2 H), 2,3-2,1 (m, 2 H), 0,95 (d, 3 H), 0,63 (d, 3 H). MS calculado para C_{16}H_{22}BrNO+H: 324, observado: 324.
Ejemplo 24 8-bromo-7-metoxi-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
26
N-trifluoroacetil-1-(3-metoxifenil)-2-propilamina
Una disolución de 1-(3-metoxifenil)-2-propilamina (3,59 g, 21,7 mmol) en diclorometano (75 mL) a 0ºC, fue tratada con piridina (2,1 mL, 28,2 mmol), anhídrido trifluoracético (5,9 g, 28,2 mmol), y después agitada durante 3 horas mientras se calentaba a 20ºC. La mezcla producida fue diluida con EtOAc (300 mL), lavada en secuencia con HCl acuoso al 10% (100 mL), agua (100 mL), salmuera (100 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 20% en hexano, sílice) dio como resultado 4,29 g de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,17 (dd, J= 8, 8 Hz, 1 H), 6,76 (m, 3 H), 4,19 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 2,78 (m, 2 H), 1,21 (d, J= 7 Hz, 2 H).
N-trifluoroacetil-1-(2-yodo-5-metoxifenil)-2-propilamina
Una disolución de N-trifluoroacetil-1-(3-metoxifenil)-2-propilamina (4,29 g, 15,7 mmol) en metanol (100 mL) fue enfriada a -78ºC y tratada con CaCO_{3} (3,17 g, 31,4 mmol), seguido de una disolución de ICl (6,37 g, 39,3 mmol) en metanol (50 mL). Se dejó calentar la reacción a 20ºC mientras se agitaba durante la noche. La mezcla producida fue filtrada, concentrada, disuelta en EtOAc (200 mL), lavada dos veces con bisulfito de sodio acuoso al 5% (100 mL), una vez con salmuera (100 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada para producir 6,72 g de un polvo blanco sólido. MS calculado para C_{12}H_{13}F_{3}INO_{2}+H: 388, observado: 388.
N-alil, N-trifluoroacetil-1-(2-yodo-5-metoxifenil)-2-propilamina
Una disolución de N-trifluoroacetil-1-(2-yodo-5-metoxifenil)-2-propilamina (6,09 g, 15,7 mmol) en tolueno (450 mL) fue tratada con K_{2}CO_{3} (2,82 g, 20,4 mmol), KOH (2,45 g, 47,1 mmol), n-Bu_{4}NBr (0,506 g, 1,57 mmol) y bromuro de alilo (2,47 g, 20,4 mmol), y agitada durante la noche a 80ºC. La mezcla producida fue acidificada con HCl acuoso al 10%, separada, la fase acuosa fue extraída con éter (500 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (200 mL), secadas con Na_{2}SO_{4}, y concentradas para producir 4,45 g de un aceite café.
N-trifluoroacetil-7-metoxi-4-metil-1-metileno-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-alilo, N-trifluoroacetil-1-(2-yodo-5-metoxifenil)-2-propilamina (4,45 g, 10,8 mmol) en dimetilformamida (120 mL) fue tratada con KOAc (3,17 g, 32,3 mmol), n-Bu_{4}NBr (3,47 g, 10,8 mmol), PPh_{3} (0,283 g, 1,08 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,242 g, 1,08 mmol) y agitada durante la noche a 80ºC. La mezcla producida fue enfriada a 20ºC, filtrada, diluida en agua (200 mL), extraída con éter (3 x 200 mL), las fases orgánicas combinadas lavadas con agua (100 mL), salmuera (100 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas. La cromatografía flash (EtOAc al 10% en hexano, sílice) dio como resultado 1,39 g de un aceite amarillo.
\newpage
N-trifluoroacetil-1,4-dimetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-4-metil-1-metileno-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1,39 g, 4,64 mmol) en etanol (40 mL) fue tratada con Pd/C al 10% (0,49 g, 0,46 mmol) y agitada durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla producida fue filtrada a través de un cojincillo de celita y sílice y luego concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 20% en hexano, sílice) dio como resultado 0,77 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) d 7,06 (m, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 6,63 (m, 1 H), 4,38 (bm, 1 H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,18 (bm, 2 H), 2,72 (m, 1 H), 1,34 (m, 3 H) 1,22 (m, 3 H).
N-trifluoroacetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-1,4-dimetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,452 g, 1,50 mmol) en acetonitrilo (20 mL) fue tratada con N-bromosuccinimida (0,294 g, 1,65 mmol) y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida con EtOAc (100 mL), lavada con bisulfito de sodio (50 mL) y salmuera (50 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 20% en hexano, sílice) dio como resultado un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) d 7,32 (s, 1 H), 6,62 (m, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,81 (m, 1 H), 3,28-3,10 (m, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 1,31 (m, 3 H), 1,25 (m, 3 H).
8-bromo-1,4-dimetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (21 mg, 0,055 mmol) en metanol (2 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (5 mL), extraída dos veces con EtOAc (10 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (10 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 11 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,29 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,02 (m, 2 H), 2,89 (dd, J= 9, 14 Hz, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,67 (d, J= 14 Hz, 1H), 2,53 (dd, J= 10, 13, 1 H) 1,30 (d, J=7 Hz, 3 H), 1,19 (d, J= 6 Hz, 3 H). MS calculado para C_{13}H_{18}BrNO+H: 284, observado: 284.
Ejemplo 25 7-aliloxi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
27
N-trifluoroacetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,383 g, 1,01 mmol) en diclorometano (30 mL) fue tratada con BBr_{3} (2,35 mL de una disolución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 2,35 mmol) y agitada durante la noche mientras se calentaba a 20ºC. El exceso de BBr_{3} fue enfriado con agua y la mezcla resultante fue diluida en éter (100 mL), lavada con Na_{2}CO_{3} saturado acuoso (50 mL) y salmuera (50 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 15% en hexano, sílice) dio como resultado 0,302 g de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) d 7,22 (m, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 2,69 (m, 1 H), 1,31 (m, 3 H), 1,22 (m, 3 H).
N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,030 g, 0,082 mmol) en diclorometano (2 mL) fue tratada con bromuro de alilo (0,030 g, 0,246 mmol), DBU (0,037 g, 0,246 mmol) y agitada durante 2 horas a 20ºC. La mezcla producida fue diluida con EtOAc (10 mL), lavada con HCl acuoso al 5% (2 mL), salmuera (5 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 15% en hexano, sílice) dio como resultado 0,028 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) d 7,32 (s, 1 H), 6,62 (m, 1 H), 6,02 (m, 1 H), 5,45 (d, J= 17 Hz, 1 H), 5,30 (d, J= 11 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,36 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 2,81 (d, J=10 Hz, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 1,34 (m, 3 H), 1,21 (m, 3 H).
7-aliloxi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-aliloxi-8-bromo-1,4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,028 g, 0,069 mmol) en metanol (2 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitada durante 3 horas a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (10 mL), extraída dos veces con EtOAc (10 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (10 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 0,020 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,30 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,06 (m, 1 H), 5,47 (d, J= 17 Hz, 1 H), 5,30 (d, J= 11 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,03 (m, 2 H), 2,90 (dd, J= 9, 14 Hz, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,65 (d, J= 14 Hz, 1 H), 2,55 (dd, J= 10, 14 Hz, 1 H), 1,77 (bs, 1 H), 1,30 (d, J= 7 Hz, 3 H), 1,20 (d, J= 6 Hz, 3 H).
Ejemplo 26 (R,S) 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
28
N-trifluoroacetil-4-clorofenetilamina
Una disolución de 4-clorofenetilamina (1,0 g, 6,4 mmol) en diclorometano (20 mL) fue enfriada a 0ºC, tratada con piridina (1,0 mL, 12,8 mmol), anhídrido trifluoroacético (1,6 g, 7,7 mmol) y luego agitada durante 1 hora mientras se calentaba a 20ºC. La mezcla producida fue diluida con EtOAc (100 mL), lavada en secuencia con HCl acuoso al 10% (50 mL), agua (50 mL), salmuera (50 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada para producir 1,6 g de un sólido blanco.
N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina
Una disolución de N-trifluoroacetil-4-clorofenetilamina (1,6 g, 6,4 mmol) en diclorometano (20 mL) fue tratada con tetrafluoroborato de bispiridina yodonio(I) (2,6 g, 7.0 mmol), CF_{3}SO_{3}H (2,1 g, 14,1 mmol) y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue concentrada, disuelta en EtOAc (100 mL), lavada dos veces con bisulfito de sodio acuoso al 5% (50 mL), dos veces con NaHCO_{3} saturado acuoso (50 mL), una vez con salmuera (50 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada para producir 0,94 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{10}H_{8}ClF_{3}INO+H: 378, observado: 378.
N-alilo, N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina
Una disolución de N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina (0,94 g, 2,4 mmol) en tolueno (25 mL) fue tratada con K_{2}CO_{3} (0,43 g, 3,12 mmol), KOH (0,40 g, 7,2 mmol), n-Bu_{4}NBr (0,077 g, 0,24 mmol) y bromuro de alilo (0,43 g, 3,6 mmol) en secuencia. La mezcla fue agitada a 80ºC durante 3,5 horas, enfriada a 20ºC y acidificada con HCl acuoso al 10%. Las fases fueron separadas, la fase acuosa fue extraída con éter (100 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (50 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 0,76 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{13}H_{12}ClF_{3}INO+H: 418, observado: 418.
N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metileno-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-alilo, N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina (0,76 g, 1,8 mmol) en dimetilformamida (20 mL) fue tratada con KOAc (0,53 g, 5,4 mmol), n-Bu_{4}NBr (0,58 g, 1,8 mmol), PPh_{3} (0,047 g, 0,18 mmol), Pd(OAc)_{2}
(0,041 g, 0,18 mmol) y agitada durante la noche a 105ºC. La mezcla producida fue enfriada a 20ºC, filtrada, diluida en agua (100 mL), extraída con éter (3 x 100 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (100 mL), salmuera (100 mL) secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas. La cromatografía flash (EtOAc al 10% en hexano, sílice) dio como resultado 0,228 g de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,29 (s, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 5,38 (m, 2 H), 5,40 (d, J= 16 Hz, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H). MS calculado para C_{13}H_{11}ClF_{3}NO+H: 290, observado: 290.
N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metileno-2,3,4,5-trihidro-1H-3-benzazepina (0,16 g, 0,55 mmol) en metanol (10 mL) fue tratada con Pd/C al 10% (0,02 g) y agitada 30 minutos bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla producida fue filtrada, concentrada y purificada por cromatografía flash (EtOAc al 5% en hexano, sílice) dando como resultado 0,057 g de un sólido blanco. MS calculado para C_{13}H_{13}ClF_{3}NO+H: 292, observado: 292.
8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (65 mg, 0,22 mmol) en metanol (2 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitada durante 3,5 horas a 60ºC. La mezcla producida fue concentrada, extraída 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (5 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada para producir 35 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,11 (s, 1 H), 7,05 (d, J= 8 Hz, 1 H), 6,98 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,71 (m, 1 H), 2,68 (bs, 1 H), 1,32 (d, J= 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{11}H_{14}ClN+H: 196, observado: 196.
Ejemplo 27 (R,S) 7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
29
N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,506 g, 1,76 mmol) en diclorometano (20 mL) fue tratada con BBr_{3} (4,1 mL de una disolución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 4,1 mmol) y agitada durante la noche mientras se calentaba a 20ºC. Se templó el exceso de BBr_{3} con agua, y la mezcla resultante fue diluida en éter (200 mL), lavada con Na_{2}CO_{3} (100 mL) y salmuera (100 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 15% en hexano, sílice) dio como resultado 0,460 g de una espuma sólida blanca. MS calculado para C_{13}H_{14}F_{3}NO_{2}+H: 274, observado: 274.
N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-O-trifluorometanosulfonato de benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (460 mg, 1,76 mmol) en diclorometano (15 mL) fue tratada con piridina (417 mg, 5,27 mmol), anhídrido trifluorometanosulfónico (991 mg, 3,52 mmol) y agitada 1,5 horas a 20ºC. La mezcla producida fue diluida en diclorometano (100 mL), lavada con agua (50 mL), HCl acuoso al 5% (50 mL), NaHCO_{3} saturado acuoso (50 mL), salmuera (50 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 15% en hexano, sílice) dio como resultado 658 mg de un aceite transparente. MS calculado para C_{14}H_{13}F_{6}NO_{4}S+H: 406, observado: 406.
N-trifluoroacetil-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de 3-O-trifluorometanosulfonato de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (100 mg, 0,25 mmol), en dimetilformamida (2 mL) fue tratada con (2-metil-2H-pirazol-3-il)-tri-n-butilestaño (138 mg, 0,37 mmol), LiCl (21 mg, 0,50 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (35 mg, 0,05 mmol) y agitada a 100ºC durante 4 horas. La mezcla producida fue diluida en EtOAc (20 mL), lavada dos veces con agua (10 mL), una vez con salmuera (10 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 30% en hexano, sílice) dio como resultado 80 mg de un aceite transparente. MS calculado para C_{17}H_{18}F_{3}N_{3}O+H: 338, observado: 338.
7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (48 mg, 0,14 mmol) en metanol (2 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y la disolución agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue concentrada, extraída 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (5 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y el disolvente evaporado. La cromatografía flash (0-15% MeOH en CH_{2}Cl_{2}, sílice) dio como resultado 30 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,48 (s, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,3-2,9 (m, 9 H), 2,79 (dd, J= 7, 14 Hz, 1 H), 1,40 (d, J= 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{15}H_{19}N_{3}+H: 242, observado: 242.
Ejemplo 28 (R,S) 7-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
30
N-trifluoroacetil-7-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (30 mg, 0.082 mmol) en diclorometano (1 mL) fue tratada con N-bromosuccinimida (15,3 mg, 0,086 mmol) y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue absorbida en sílice y purificada por cromatografía flash (2-5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}, sílice) dando como resultado 37 mg de un sólido cristalino blanco. MS calculado para C_{17}H_{17}BrF_{3}N_{3}O+H: 416, observado: 416.
7-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (37 mg, 0,089 mmol) en metanol (2 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitada durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue concentrada, extraída 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (5 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y el disolvente evaporado. La cromatografía flash (0-15% MeOH en CH_{2}Cl_{2}, sílice) dio como resultado 28 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,50 (s, 1 H), 7,25 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,17 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 8 H), 2,80 (dd, J= 7, 13 Hz, 1 H), 2,48 (bs, 1 H), 1,40 (d, J= 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{15}H_{18}BrN_{3}+H: 320, observado: 320.
Ejemplo 29
(Comparativo)
(R,S) 7-(3-clorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
31
Una disolución de O-trifluorometanosulfonato de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, (50 mg, 0,123 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 mL) fue tratada con 2-ácido clorofenilborónico (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), agua (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (29 mg, 0,025 mmol) y agitado durante la noche a 75ºC. La mezcla producida fue diluida en EtOAc (20 mL), lavada con agua (10 mL), salmuera (10 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (10-20% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 45 mg de un aceite transparente. MS calculado para C_{19}H_{17}ClF_{3}NO+H: 368, observado: 368. El producto (27 mg, 0,073 mmol) fue disuelto en metanol (2 mL) tratado con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitado durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue concentrada, extraída 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (5 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y el disolvente evaporado para producir 18 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,54 (s, 1 H), 7,42 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7,35-7,21 (m, 5 H), 3,14 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 8 H), 2,80 (bm, 2 H), 1,38 (d, J= 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{17}H_{18}ClN_{3}+H: 272, observado: 272.
Ejemplo 30
(Comparativo)
(R,S) 7-(2-clorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
32
Una disolución de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, O-trifluorometanosulfonato (50 mg, 0,123 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 mL) fue tratada con ácido 2-clorofenilborónico (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), agua (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (29 mg, 0,025 mmol) y agitado durante la noche a 75ºC. La mezcla producida fue diluida en EtOAc (20 mL), lavada con agua (10 mL), salmuera (10 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 10-20% en hexano, sílice) dio como resultado 36 mg de un aceite transparente. MS calculado para C_{19}H_{17}ClF_{3}NO+H: 368, observado: 368. El producto (27 mg, 0,073 mmol) fue disuelto en metanol (2 mL) tratado con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitado durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue concentrada, extraída 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (5 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y el disolvente evaporado para producir 24 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,44 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,35-7,22 (m, 5 H), 7,15 (s, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 8 H), 2,80 (dd, J= 13, Hz, 1 H), 2,51 (bs, 1 H), 1,38 (d, J= 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{17}H_{18}ClN_{3}+H: 272, observado: 272.
Ejemplo 31 (R,S) 8-cloro-1-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
33
N-trifluoroacetil-8-cloro-1-oxo-,3,4,5-trihidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metileno-3,4,5-trihidro-1H-3-benzazepina (0,23 g, 0,80 mmol) en 1:1 metanol/diclorometano (45 mL) fue enfriada a -78ºC, tratada con ozono hasta que la disolución se volvió azul (cerca de 20 minutos), PPh_{3} (0,21 g, 0,80 mmol) fue añadido y la disolución resultante fue agitada 90 minutos mientras se calentaba a 20ºC. La mezcla producida fue concentrada y purificada por cromatografía flash (EtOAc al 30% en hexano, sílice) dando como resultado 0,215 g de un sólido blanco. MS calculado para C_{12}H_{9}ClF_{3}NO_{2}+H: 292, observado: 292.
8-cloro-1-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-cloro-1-oxo-3,4,5-trihidro-1H-3-benzazepina (50 mg, 0,17 mmol) en metanol (2 mL) fue tratada con NaBH_{4} y la mezcla resultante fue agitada 16 horas a 20ºC. El producto blanco sólido fue recolectado por filtración, lavado con agua y secado, dando como resultado 30 mg de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,39 (s, 1 H), 7,12 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,06 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,74 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3,1-2,7 (m, 6 H). MS calculado para C_{10}H_{12}ClNO+H: 198, observado: 198.
Ejemplo 32 (R,S) 8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
34
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 26, se obtuvo el (R,S) 8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de 4-bromofenetilamina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,27 (s, 1 H), 7,22 (d, J= 8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3,1-2,85 (m, 6 H), 2,72 (m, 1 H), 2,25 (bs, 1 H), 1,33 (d, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{11}H_{14}BrN+H: 240, observado: 240.
Ejemplo 33 (R,S) 8-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
35
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 26, se obtuvo la(R,S) 8-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de 4-fluorofenetilamina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,00 (dd, J= 8, 10 Hz, 1 H), 6,86 (d, J= 10 Hz, 1 H), 6,76 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3,08-2,56 (m, 7 H), 1,85 (bs, 1 H), 1,31 (d, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{11}H_{14}FN+H: 180, observado: 180.
Ejemplo 34 (R,S) 7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
36
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 26, se obtuvo la (R,S) 7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de 3-fluorofenetilamina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,09 (dd, J= 6, 8 Hz, 1 H), 6,85-6,78 (m, 2 H), 3,10-2,89 (m, 6 H), 2,71 (dd, J= 7, 13 Hz, 1 H), 1,91 (bs, 1 H), 1,33 (d, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{11}H_{14}FN+H: 180, observado: 180.
Ejemplo 35
(Comparativo)
(R,S) 7-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
37
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 26, se obtuvo la (R,S) 7-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de 3-clorofenetilamina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,10 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,70 (dd, J= 13, 7 Hz, 1 H), 1,89 (bs, 1 H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{11}H_{14}ClN+H: 196, observado: 196.
Ejemplo 36 (R,S) 7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
38
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 26, se obtuvo la (R,S) 7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de 3,4-diclorofenetilamina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,20 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 3,05-2,86 (m, 6 H), 2,71 (dd, J= 7, 13 Hz, 1 H), 1,83 (bs, 1 H), 1,33 (d, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{11}H_{13}Cl_{2}N+H: 230, observado: 230.
Ejemplo 37 (R,S) N-metil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
39
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 9, se obtuvo el (R,S) N-metil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de (R,S) 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina como un aceite incoloro. MS calculado para C_{12}H_{16}ClN+H: 210, observado: 210.
Ejemplo 38
(Comparativo)
(R,S) 1-metil-7-trifluorometoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
40
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 26, se obtuvo el (R,S) 1-metil-7-trifluorometoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de 3-trifluorometoxifenetilamina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) 7,39 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 3,46 (m, 2 H), 3,38 (d, J= 13 Hz, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 3,16 (m, 2 H), 3,05 (dd, J= 13, 9 Hz, 1 H), 1,50 (d, J= 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{12}H_{14}F_{3}NO+H: 246, observado: 246.
Ejemplo 39 (R,S) 8-yodo-1-metil-7-trifluorometoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
41
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 3, se obtuvo el (R,S) 8-yodo-1-metil-7-trifluorometoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de N-trifluoroacetil-1-metil-7-trifluorometoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,79 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 3,46-3,40 (m, 3 H), 3,28-3,12 (m, 3 H), 3,07 (dd, J= 13, 9 Hz, 1 H), 1,47 (d, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{12}H_{14}F_{3}INO+H: 372, observado: 372.
Ejemplo 40 (R,S) N-propil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
42
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 10, se obtuvo el (R,S) N-propil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de (R,S) 8-yodo-7-metoxi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina como un aceite incoloro. MS calculado para C_{15}H_{22}INO+H: 360, observado: 360.
Ejemplo 41 (R,S) 1-etil-8-yodo-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
43
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 19, se obtuvo el (R,S) 1-etil-8-yodo-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de N-trifluoroacetil-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,47 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,20-2,97 (m, 4 H), 2,93-2,75 (m, 3 H), 2,64 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 0,95 (dd, J= 8, 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{13}H_{18}INO+H: 332, observado: 332.
Ejemplo 42
(Comparativo)
(R,S) 7-(3-metoxifenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
44
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 29, se obtuvo el (R,S) 7-(3-metoxifenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, O-trifluorometanosulfonato como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,37 (dd, J= 7, 7 Hz, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,21 (d, J= 7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J= 7 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,86 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,2-2,9 (m, 6 H), 2,80 (m, 1 H), 2,64 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3 H). MS calculada para C_{18}H_{21}NO+H: 268, observado: 268.
Ejemplo 43
(Comparativo)
(R,S) 7-(2,6-difluorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
45
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 29, se obtuvo el (R,S) 7-(2,6-difluorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de O-trifluorometanosulfonato de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,35-7,10 (m, 5 H), 6,95 (dd, J= 7, 8 Hz, 1 H), 3,2-2,9 (m, 6 H), 2,79 (dd, J= 8, 13 Hz, 1 H), 2,70 (bs, 1 H), 1,38 (d, J= 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{17}H_{17}F_{2}N+H: 274, observado: 274.
Ejemplo 44 (R,S) 7-(2-fluorofenil)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
46
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 29, se obtuvo el (R,S) 7-(2-fluorofenil)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de N-trifluoroacetil-8-cloro-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,35-7,23 (m, 3 H), 7,19-7,09 (m, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 3,15-2,85 (m, 7 H), 2,76 (dd, J= 8, 13 Hz, 1 H), 1,36 (d, J= 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{17}H_{17}ClFN+H: 290, observado: 290.
Ejemplo 45
(Comparativo)
(R,S) 7-(2-trifluorometilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
47
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 29, se obtuvo el (R,S) 7-(2-trifluorometilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de O-trifluorometanosulfonato de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,71 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J= 7, 8 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J= 7, 8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J= 7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,11 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,76 (dd, J= 8, 13 Hz, 1 H), 2,37 (bs, 1 H), 1,38 (d, J= 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{18}H_{18}F_{3}N+H: 306, observado: 306.
Ejemplo 46
(Comparativo)
(R,S) 7-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina 
\vskip1.000000\baselineskip
48
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 29, se obtuvo la (R,S) 7-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de O-trifluorometanosulfonato de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,80 (s, 1 H), 7,73 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,57-7,48 (m, 2 H), 7,38 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,24 (d, J= 7 Hz, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,79 (dd, J=8, 13 Hz, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{18}H_{18}F_{3}N+H: 306, observado: 306.
Ejemplo 47
(Comparativo)
(R,S) 7-(4-trifluorometilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina 
\vskip1.000000\baselineskip
49
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 29, se obtuvo la (R,S) 7-(4-trifluorometilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de O-trifluorometanosulfonato de N-trifluoroacetil-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,65 (s, 4 H), 7,38 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,24 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,80 (dd, J= 8, 13 Hz, 1 H), 2,48 (bs, 1 H), 1,38 (d, J= 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{18}H_{18}F_{3}N+H: 306, observado: 306.
Ejemplo 48
(Comparativo)
(R,S) 8-(2-clorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina 
\vskip1.000000\baselineskip
50
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (84 mg, 0,229 mmol) en dimetilformamida (2,5 mL) fue tratada con ácido 2-clorofenilborónico (43 mg, 0,275 mmol), CsF (52 mg, 0,34 mmol), agua (70 mg, 3,9 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (27 mg, 0,023 mmol) y agitada durante la noche a 75ºC. La mezcla producida fue diluida en EtOAc (20 mL), lavada con agua (10 mL), salmuera (10 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 10-20% en hexano, sílice) dio como resultado 36 mg de un aceite transparente. MS calculado para C_{19}H_{17}ClF_{3}NO+H: 368, observado: 368. El producto (39 mg, 0,106 mmol) fue disuelto en metanol (2 mL), tratado con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitado durante la noche a 20ºC. La mezcla producida fue concentrada, extraída 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (5 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y el disolvente evaporado para producir 18 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,44 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,35-7,17 (m, 5 H), 7,12 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,79 (dd, J= 7, 13 Hz, 1 H), 2,36 (bs, 1 H), 1,36 (d, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{17}H_{18}ClN_{3}+H: 272, observado: 272.
Ejemplo 49 (R,S) 7-metoxi-1-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
51
Una disolución de N-trifluorometilacetil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (135 mg, 0.327 mmol) en dimetilformamida (3 mL) y tolueno (0,5 mL) fue tratada con trifluoroacetato de sodio (133 mg, 0.981 mmol), yoduro de cobre (I) (124 mg, 0,654 mmol) y el tolueno destilado para extraer todo cualquier residuo de agua. La mezcla de reacción fue agitada a 155ºC durante 3,5 horas, diluida con EtOAc, filtrada, absorbida en sílice y purificada por cromatografía flash (EtOAc al 10% en hexano, sílice) dando como resultado 26 mg de un aceite incoloro. MS calculado para C_{15}H_{15}F_{6}NO_{2}+H: 356, observado: 356. El compuesto intermedio (26 mg, 0,073 mmol) en metanol (2 mL), fue tratado con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitado 0,5 horas a 50ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (5 mL), extraída dos veces con EtOAc (5 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (5 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 14 mg de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,32 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,1-2,9 (bm, 6 H), 2,75 (bm, 1 H), 2,23 (bs, 1 H), 1,36 (d, J= 8 Hz, 3 H). MS calculado para C_{13}H_{16}F_{3}NO+H: 260, observado: 260.
Ejemplo 50 (R,S) 7-metoxi-1-metil-8-pentafluoroetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
52
Una disolución de N-trifluorometilacetil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (100 mg, 0,242 mmol) en dimetilformamida (3 mL) y tolueno (1 mL) fue tratada con pentafluoropropionato de sodio (64 mg, 0,344 mmol), yoduro de cobre (I) (92 mg, 0,484 mmol) y el tolueno destilado para extraer cualquier residuo de agua. La mezcla de reacción fue agitada a 160ºC durante 3,5 horas, diluida con EtOAc, filtrada, absorbida en sílice y purificada por cromatografía flash (EtOAc al 10% en hexano, sílice) dando como resultado 22 mg de un aceite incoloro. MS calculado para C_{16}H_{15}F_{8}NO_{2}+H: 406, observado: 406. El compuesto intermedio (22 mg, 0,054 mmol) en metanol (2 mL) fue tratado con 15% de NaOH acuoso (2 mL), y agitado 0,5 horas a 50ºC. La mezcla producida fue diluida en agua (5 mL), extraída dos veces con EtOAc (5 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (5 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 14 mg de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,25 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,1-2,9 (bm, 6 H), 2,76 (bm, 1 H), 2,37 (bs, 1 H), 1,35 (d, J= 8Hz, 3 H). MS calculado para C_{14}H_{16}F_{5}NO+H: 310, observado: 310.
Ejemplo 51 (R,S) 8-trifluorometil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
53
Por el mismo procedimiento general que en el ejemplo 26, (R,S) 8-trifluorometil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina fue obtenido de 4-trifluorometilfenetilamina como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,55 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,43 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3,55-3,50 (m, 1H) 3,43-3,23 (m, 7 H), 3,13 (dd, J= 16, 7 Hz, 1H), 3,0-2,91 (m, 2H), 1,36 (d, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{12}H_{14}F_{3}N+H: 230,19, observado: 230,4
Ejemplo 52 (R,S) 8-bromo-1-metoximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
54
Una disolución de 8-bromo-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,075 g, 0,26 mmol) en diclorometano (2 mL) fue tratada con BOC_{2}O (0,062 g, 029 mmol), y agitada durante la noche a 20ºC. El producto fue absorbido en sílice y purificado por cromatografía flash (33% EtOAc en hexano, sílice) dando como resultado 0,034 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{17}H_{24}BrNO_{4}+H: 386, observado: 386. El compuesto intermedio protegido con terc-butoxicarbonilo (BOC) fue disuelto en dimetilformamida (1 mL), tratado con exceso de NAH y exceso de yodometano en secuencia, y luego agitado durante 1 hora a 20ºC. La mezcla de reacción fue enfriada con agua (5 mL), extraída dos veces con EtOAc (5 mL), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (5 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas para producir 0,019 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{18}H_{26}BrNO_{4}+H: 400, observado: 400. El metiléter protegido con N-BOC fue luego tratado con HCl 4 M en dioxano (1 mL) y agitado 2 horas a 20ºC. La evaporación dio como resultado 0,009 g del producto deseado como un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,30 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (s, 3H) 3,5-3,1 (m, 9 H). MS calculado para C_{13}H_{18}BrNO_{2}+H: 300, observado: 300.
Ejemplo 53 (R,S) 8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
55
N-crotil, N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina
Una disolución de N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina (6,2 g, 15,8 mmol) en dimetilformamida (350 mL) fue tratada con K_{2}CO_{3} (15,8 g, 114 mmol) y bromuro de crotilo (6,0 g, 44 mmol) en secuencia, la mezcla fue agitada a 60ºC durante 16 horas y luego enfriada a 20ºC. La mezcla fue diluida con EtOAc (350 mL), lavada con agua (3 x 300 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. La cromatografía flash (EtOAc al 5-15% en hexano) dio como resultado 2,5 g de un aceite transparente. MS calculado para C_{14}H_{14}ClF_{3}INO+H: 432, observado: 432.
N-trifluoroacetil-8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-crotilo, N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina (2,5 g, 5,8 mmol) en dimetilformamida (250 mL) fue tratada con KOAc (1,07 g, 10,9 mmol), n-Bn_{2}Et_{2}NBr (1,33 g, 5,84 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,063 g, 0,28 mmol) y agitada durante la noche a 77ºC. La mezcla producida fue enfriada a 20ºC, filtrada, diluida en agua (100 mL), extraída con EtOAc (3 x 100 mL), las fases orgánicas combinadas lavadas con agua (100 mL), salmuera (100 mL), secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas. La cromatografía flash (2-20% EtOAc en hexano, sílice) dio como resultado 0,339 g de un aceite transparente. El producto, el cual se suponía ser una mezcla de isómeros de doble enlace, fue disuelto en metanol (50 mL), tratado con Et_{3}N (0,2 mL), Pd/C al 10% (0,10 g) y agitado 16 horas bajo 100 psi de hidrógeno. La mezcla producida fue filtrada, concentrada y purificada por cromatografía flash (EtOAc al 5% en hexano, sílice) dando como resultado 0,20 g de un sólido blanco. MS calculado para C_{14}H_{15}ClF_{3}NO+H: 306, observado: 306.
8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (63 mg, 0,207 mmol) en metanol (2 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitada durante 3,5 horas a 60ºC. La mezcla producida fue concentrada, extraída 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (5 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada para producir 35 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) d 7,2 (m, 3 H), 3,3-3,0 (m, 7 H), 1,9-1,6 (m, 2 H), 0,91 (t, J= 7 Hz, 3 H). MS calculado para C_{12}H_{16}ClN+H: 210, observado: 210.
Ejemplo 54 (R,S) 8-cloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
56
N-trifluoroacetil-8-cloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (2,5 g, 8,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 mL) fue tratada con Selectfluor (3,9 g, 11 mmol), ácido trifluorometanosulfonico (8 mL, 90 mmol) y agitada 60 horas a 75ºC. La mezcla producida fue vertida en agua (200 mL), extraída con EtOAc (200 mL), la fase orgánica lavada con NaHCO_{3} saturado acuoso (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (6% EtOAc en hexano, sílice) dando como resultado 1,6 g de un sólido blanco. MS calculado para C_{13}H_{12}ClF_{4}NO+H: 310, observado: 310.
8-cloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una disolución de N-trifluoroacetil-8-cloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (160 mg, 0,22 mmol) en metanol (3 mL) fue tratada con NaOH acuoso al 15% (2 mL), y agitada durante 3,5 horas a 25ºC. La mezcla producida fue concentrada, extraída 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (5 mL), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada para producir 93 mg de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,11 (m, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 3,05-2,95 (m, 3 H), 2,95-2,80 (m, 3H), 2,68 (m, 1 H), 2,38 (bm, 1 H), 1,31 (m, 3 H). MS calculado para C_{11}H_{13}ClFN+H: 214, observado: 214.
Ejemplo 55 Separación de enantiómeros para compuestos seleccionados de la invención
Los siguientes compuestos fueron separados en sus enantiómeros respectivos usando un sistema Varian ProStar HPLC con una columna quiral Chiralcel OD de 20 mm x 250 mm, eluyendo con 0,2% de dietilamina en varias concentraciones de isopropanol (IPA) en hexanos, ver Tabla 1 abajo. En algunos casos, las separaciones fueron realizadas en las aminas protegidas intermedias de trifluoroacetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
TABLA 1
57 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1}    \begin{minipage}[t]{145mm} El enantiómero separado de 
trifluoroacetamida fue hidrolizado para producir el Enantiómero 1
del Compuesto 26.\end{minipage} \cr   ^{2} 
 \begin{minipage}[t]{145mm} El enantiómero separado de 
trifluoroacetamida fue hidrolizado para producir el Enantiómero 2
del Compuesto 26.\end{minipage} \cr   ^{3} 
 \begin{minipage}[t]{145mm} El enantiómero separado de 
trifluoroacetamida fue hidrolizado y N-metilado de
manera subsiguiente para producir el Enantiómero 1 del Compuesto
37.\end{minipage} \cr   ^{4}   \begin{minipage}[t]{145mm}
El enantiómero separado de  trifluoroacetamida fue hidrolizado y
N-metilado de manera subsiguiente para producir el
Enantiómero 2 del Compuesto 37.\end{minipage} \cr   ^{5} 
 \begin{minipage}[t]{145mm} El enantiómero separado de 
trifluoroacetamida fue hidrolizado para producir el Enantiómero 1
del Compuesto 51.\end{minipage} \cr   ^{6} 
 \begin{minipage}[t]{145mm} El enantiómero separado de 
trifluoroacetamida fue hidrolizado para producir el Enantiómero 2
del Compuesto 51.\end{minipage} \cr   ^{7} 
 \begin{minipage}[t]{145mm} El enantiómero separado de 
trifluoroacetamida fue hidrolizado para producir el Enantiómero 1
del Compuesto 53.\end{minipage} \cr   ^{8} 
 \begin{minipage}[t]{145mm} El enantiómero separado de 
trifluoroacetamida fue hidrolizado para producir el Enantiómero 2
del Compuesto
53.\end{minipage} \cr}
Ejemplo 56 Ensayo de acumulación intracelular IP_{3}
Las células HEK293 fueron transfectadas en placas estériles de 15 cm con o sin (control) 16 ug de cDNA de receptores humanos 5-HT_{2C} usando 25 ul de lipofectamina. A continuación, las células fueron incubadas durante 3-4 horas a 37ºC/5%CO_{2} y después el medio de transfección fue extraído y sustituído con 100 ul de DMEM. Finalmente, las células fueron colocadas en placas estériles de 100 cm. Al día siguiente, las células fueron colocadas en placas de microtitulación PDL con 96 cavidades a una densidad de 55K/0.2 ml. Seis horas más tarde, el medio fue cambiado por [^{3}H]inositol (0.25 uCi/cavidad) en DMEM sin inositol y las placas fueron incubadas a 37ºC/5%CO_{2} durante la noche. Al siguiente día, los pocillos fueron aspirados y se añadió 200 ul de DMEM que contenía el compuesto del ensayo, 10 uM de pargilina y 10 mM LiCl a las cavidades correspondientes. Las placas fueron entonces incubados a 37ºC/5%CO_{2} durante tres horas, seguido de la aspiración y adición de una disolución fresca enfriada con hielo (KOH 1M, Na-borato 19 mM, 3,8 mM EDTA) a cada pocillo. Las placas se mantuvieron en hielo durante 5-10 min y los pocillos fueron neutralizados mediante adición de 200 ul de disolución de neutralización enfriada con hielo (7,5% HCl). Las placas fueron congeladas, a continuación, hasta que se deseara un mayor procesamiento. El lisato fue luego transferido a tubos Eppendorf de 1,5 ml y se agregó 1 ml de cloroformo y metanol (1:2) a cada tubo. Se aplicó un vórtice a la disolución durante 15 segundos y la fase superior fue aplicada a una resina de intercambio aniónico Biorad AG1-X8™ (malla 100-200). Primero, la resina fue lavada con agua a 1:1,25 W/V y se cargaron 0,9 ml de fase superior en la columna. A continuación, la columna fue lavada con 10 ml de 5 mM mio-inositol y 10 ml de 5 mM Na-borato/60 mM Na-formato. Los tris fosfatos de inositol fueron eluidos en viales de centelleo conteniendo 10 ml de cóctel de centelleo con 2 ml de 0,1 M ácido fórmico/1 M formato de amonio. Las columnas fueron regeneradas lavándolas con 10 ml de ácido fórmico 0,1 M/formato de amonio 3 M y enjuagadas dos veces con dd H_{2}O y almacenadas a 4ºC en agua.
Las actividades biológicas en el ensayo de acumulación IP para varios compuestos representativos se muestran en la Tabla 2 a continuación:
TABLA 2
Compuesto (Número de ejemplo) 5-HT_{2c} (IC_{50})* Ensayo de acumulación
IP (nM)
1 4,2
2 4,5
3 1,4
4 2,1
5 12,1
12 6,3
19 18
26 5,8
32 2,1
\hskip2,5cm * Los valores indicados son promedio de al menos dos experimentos.
La mayoría de los otros compuestos de los ejemplos fueron analizados al menos una vez y mostraron actividades en el ensayo de acumulación IP en el rango entre \sim1,4 nM y \sim5 \muM.
Ejemplo 57 Inhibición del consumo de alimentos en ratas privadas de alimentos
Se privó de alimentos a ratas macho Sprague-Dawley (250-350g) durante la noche anterior al análisis. Antes de la privación, se pesó a los animales y se les separó en grupos de tratamiento con el fin de equilibrar a los grupos de acuerdo con su peso corporal. El día de la prueba se colocó a los animales en jaulas individuales (sin lecho) a las 9:00 am con libre acceso al agua. A las 10:00 am, se les inyectó a los animales un compuesto de la prueba (p.o., i.p., o s.c.) y luego se les mostró una cantidad de alimentos pesada previamente en un plato 60 min (p.o.) o 30 min (i.p. y s.c.) después de la administración del fármaco. Se determinó, a continuación, el consumo de alimentos en distintos puntos de tiempo, pesando el recipiente de la comida 1, 2, 4, y 6 horas después de haber mostrado el alimento. De esta manera, se midió el consumo de alimentos a las 2, 3, 5, y 7 horas después de la inyección en estudios p.o., y a las 1,5; 2,5; 4,5 y 6,5 horas después de la inyección en estudios i.p. y s.c.
Las Figuras 1A a 1G muestran los efectos de siete compuestos distintos en los alimentos consumidos por ratas privadas de alimentos. Todos los compuestos inhibieron el consumo de alimentos dependiendo de las dosis. Este efecto fue más pronunciado consistentemente en la primera hora después de la presentación de los alimentos. Algunos compuestos (Figuras 1A, 1C y 1E) mantuvieron un efecto inhibitorio sobre el consumo del alimento con relación a los controles con vehículos de tratamiento a las 6 horas después de la presentación del alimento. También se demostró que los compuestos eran eficaces por todas las vías de administración incluyendo p.o.
Cada una de las patentes, solicitudes, publicaciones impresas y otros documentos publicados mencionados o referidos en esta memoria están citados con el fin de describir, de manera completa, el estado de la técnica al cual pertenece la invención.

Claims (67)

1. Compuesto de la Fórmula (I):
59
en donde:
R_{1} es: H o
alquilo C_{1-8};
R_{2} es: alquilo C_{1-8},
-CH_{2}-O-C_{1-8} alquilo,
-C(=O)-O-C_{1-8} alquilo,
-C(=O)-NH-C_{1-8} alquilo,
OH, o
CH_{2}OH;
R_{2a} es: H;
o R_{2} y R_{2a} forman juntos -CH_{2}-CH_{2}-;
R_{3} es: halógeno,
perhaloalquilo, o
un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N, y S;
R_{4} es: -H, halógeno, perhaloalquilo, -CN, -OR_{5}, -SR_{5}, -NHR_{5}, -N(R_{5})_{2}, -OH, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo puede estar sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
o R_{3} y R_{4} junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un átomo O;
cada R_{5} es independientemente alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y
R_{6} es H o alquilo C_{1-8};
o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato del mismo
con la condición de que:
si R_{6} es diferente de H, entonces R_{4} no puede ser H; y
si R_{1} y R_{2} son metilo, y R_{4} es -H, entonces R_{3} no puede ser imidazol, imidazol sustituido, o un derivado de imidazol;
y en donde:
arilo indica un grupo aromático monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono;
heteroarilo indica un grupo aromático monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados de O, N y S; alcoxi indica -O-alquilo;
alquilo C_{1-8} indica grupo hidrocarburo de cadena ramificada, lineal o cíclico que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
alquenilo C_{1-8} indica un grupo hidrocarburo de cadena ramificada, lineal o cíclico que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y al menos un doble enlace;
alquilo, diferente de alquilo C_{1-8}, indica metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, n-hexilo o ciclohexilo.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R_{1} es H.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R_{1} es alquilo C_{1-8}.
4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R_{1} es metilo.
5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R_{1} es n-propilo.
6. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R_{2} es alquilo C_{1-8}.
7. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R_{2} es metilo.
8. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R_{2} es etilo.
9. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R_{2} es isopropilo.
10. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R_{2} y R_{2a} forman juntos-CH_{2}-CH_{2}-.
11. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde R_{3} es halógeno.
12. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde R_{3} es cloro.
13. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde R_{3} es bromo.
14. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde R_{3} es yodo.
15. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde R_{3} es perhaloalquilo.
16. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en donde R_{3} es CF_{3}.
17. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde R_{3} es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S.
18. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde R_{3} se selecciona de tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo.
19. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en donde R_{4} es -OR_{5}.
20. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en donde R_{4} es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi o aliloxi.
21. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en donde R_{4} es perhaloalquilo.
22. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en donde R_{4} es -CF_{3}.
23. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en donde R_{4} es un anillo heteroarilo de cinco miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N, y S y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8}.
24. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R_{4} se selecciona de entre tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno o metilo.
25. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en donde R_{4} es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno y alcoxi.
26. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde R_{3} y R_{4} tomados en conjunto forman -O-CH=C(CH_{3})-.
27. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde:
R_{3} es halógeno; y
R_{4} es -OR_{5} en donde R_{5} es alquilo C_{1-8}.
28. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde:
R_{3} es halógeno; y
R_{4} es metoxi.
29. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde:
R_{3} es cloro o bromo; y
R_{4} es metoxi.
30. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde:
R_{3} es halógeno; y
R_{4} es aliloxi.
31. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:
R_{2} es metilo, etilo, isopropilo o CH_{2}OH; o
R_{2} y R_{2a} tomados en conjunto forman -CH_{2}-CH_{2}-;
R_{3} es halógeno, o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8};
R_{4} es -H, alcoxi, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8}, o fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-8}, halógeno y alcoxi;
o R_{3} y R_{4} tomados en conjunto forman -O-CH=C(CH_{3})-; y
R_{6} es H o metilo.
32. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:
R_{2} es metilo, etilo, isopropilo o CH_{2}OH; o
R_{2} y R_{2a} tomados en conjunto forman -CH_{2}-CH_{2}-;
R_{3} es cloro, bromo o yodo;
R_{4} es alcoxi; y
R_{6} es H o metilo.
33. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:
R_{1} es H;
R_{2} es metilo;
R_{3} es cloro, bromo o tiofeno;
R_{4} es alcoxi, pirazoli-3-il o fenilo en donde dicho pirazol contiene opcionalmente hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-8}, y dicho fenilo tiene opcionalmente un solo sustituyente de halógeno; y
R_{6} es H.
34. Compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:
8-bromo-7-hidroxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-aliloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-benciloxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-bromo-7-etoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-bromo-7-isopropoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
N-propil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-hidroxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-aliloxi-8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-aliloxi-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-metoxi-1-metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-bromo-1-ciclopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-bromo-1-hidroximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-bromo-1-isopropil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-bromo-7-hidroxi-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-aliloxi-8-bromo-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-bromo-7-metoxi-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-aliloxi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-cloro-1-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
N-metil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-yodo-1-metil-7-trifluorometoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
N-propil-8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
1-etil-8-yodo-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-(2-fluorofenil)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzezepina; y
8-bromo-1-metoximetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos del mismo.
35. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:
8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-yodo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
N-metil-8-bromo-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-bromo-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-cloro-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
8-yodo-1-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-metoxi-1-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y
7-metoxi-1-metil-8-pentafluoroetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos del mismo.
36. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, el cual es un enantiómero R.
37. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, el cual es un enantiómero S.
38. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos del mismo:
8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
39. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 38 el cual es un enantiómero R.
40. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 38 el cual es un enantiómero S.
41. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos del mismo:
8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
42. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos del mismo:
8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
43. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos del mismo:
8-trifluorometil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
44. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 43 el cual es un enantiómero R.
45. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 43 el cual es un enantiómero S.
46. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos del mismo:
8-trifluorometil-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
47. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos del mismo:
8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
48. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 47 el cual es un enantiómero R.
49. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 47 el cual es un enantiómero S.
50. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos del mismo:
8-bromo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
51. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos del mismo:
8-yodo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
52. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos del mismo:
7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
53. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos del mismo:
7,8-dicloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
54. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos del mismo:
8-cloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
55. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos del mismo:
8-cloro-7-fluoro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
56. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
57. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 y su enantiómero y un portador o vehículo farmacéuticamente.
58. Composición farmacéutica que comprende un racemato de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 y su enantiómero y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
59. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 para utilizar en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
60. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 para utilizar en un procedimiento de profilaxis o tratamiento de la obesidad en un mamífero.
61. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 para utilizar en un método de tratamiento de disminución de la ingesta de comida de un mamífero.
62. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 para utilizar en un método de inducción de la saciedad en un mamífero.
63. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 para utilizar en un método de control de ganancia de peso de un mamífero.
64. Utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 para la fabricación de un medicamento para utilizar en la profilaxis o tratamiento de la obesidad de un mamífero.
65. Utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 para la fabricación de un medicamento destinado para utilizar en un método de disminución de la ingesta de alimentos de un mamífero.
66. Utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 para la fabricación de un medicamento para utilizar en un método de inducción de la saciedad en un mamífero.
67. Utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 para la fabricación de un medicamento para utilizar en un método de control de ganancia de peso de un mamífero.
ES03718323T 2002-04-12 2003-04-11 Moduladores del receptor 5ht2c. Expired - Lifetime ES2242165T3 (es)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37205802P 2002-04-12 2002-04-12
US372058P 2002-04-12
US40549502P 2002-08-23 2002-08-23
US405495P 2002-08-23
US43460702P 2002-12-18 2002-12-18
US434607P 2002-12-18
US410991 2003-04-10
US10/410,991 US6953787B2 (en) 2002-04-12 2003-04-10 5HT2C receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2242165T3 true ES2242165T3 (es) 2005-11-01

Family

ID=29255581

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03718323T Expired - Lifetime ES2242165T3 (es) 2002-04-12 2003-04-11 Moduladores del receptor 5ht2c.
ES10010297.9T Expired - Lifetime ES2670568T3 (es) 2002-04-12 2003-04-11 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina, sus sales, solvatos o hidratos y su uso para el tratamiento de trastornos del SNC

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10010297.9T Expired - Lifetime ES2670568T3 (es) 2002-04-12 2003-04-11 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina, sus sales, solvatos o hidratos y su uso para el tratamiento de trastornos del SNC

Country Status (29)

Country Link
US (11) US6953787B2 (es)
EP (4) EP2363394A1 (es)
JP (5) JP4155926B2 (es)
KR (3) KR100908167B1 (es)
CN (5) CN101486677B (es)
AT (1) ATE294781T1 (es)
AU (1) AU2003221866B2 (es)
BR (2) BR122017023795B8 (es)
CA (1) CA2481723C (es)
CR (2) CR7503A (es)
DE (1) DE60300610T2 (es)
DK (1) DK1411881T3 (es)
ES (2) ES2242165T3 (es)
GE (1) GEP20074197B (es)
HK (1) HK1064095A1 (es)
IL (1) IL164162A0 (es)
IS (1) IS2134B (es)
MX (1) MXPA04009965A (es)
MY (1) MY141476A (es)
NO (1) NO323528B1 (es)
NZ (1) NZ535381A (es)
PL (4) PL231405B1 (es)
PT (1) PT1411881E (es)
RU (1) RU2317982C2 (es)
SI (1) SI1411881T1 (es)
TW (1) TWI252105B (es)
UA (1) UA77788C2 (es)
WO (1) WO2003086306A2 (es)
ZA (1) ZA200408506B (es)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8478824B2 (en) * 2002-02-05 2013-07-02 Portauthority Technologies Inc. Apparatus and method for controlling unauthorized dissemination of electronic mail
SE0200968D0 (sv) * 2002-03-26 2002-03-26 Lars Baltzer Novel polypeptide scaffolds and use thereof
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
CA2509413C (en) 2002-12-20 2012-05-01 Glaxo Group Limited Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders
EP2332919A3 (en) * 2003-06-17 2011-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing 3-benzazepines
CN1805938B (zh) * 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
TW200510324A (en) * 2003-08-11 2005-03-16 Lilly Co Eli 6-(2,2,2-trifluoroethylamino)-7-chiloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine as a 5-ht2c receptor agonist
US20070275949A1 (en) * 2003-10-22 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2C Receptor Associated Diseases
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
CA2543287A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
DK1720836T3 (da) 2004-02-25 2014-05-05 Lilly Co Eli 6-substituerede 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo [d]azepiner som 5-ht2c-receptoragonister
EP2400300A1 (en) 2004-08-25 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence
ATE507832T1 (de) * 2004-09-03 2011-05-15 Athersys Inc Trizyklische heteroaryl-piperazine, pyrrolidine und azetidine als serotonin-rezeptor-modulatoren
US7528175B2 (en) * 2004-10-08 2009-05-05 Inverseon, Inc. Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists
WO2006044762A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-d]azepine derivatives useful for the treatment of diseases associated with the 5-ht2c receptor
WO2006065686A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
DK1838677T3 (da) 2004-12-21 2010-01-11 Arena Pharm Inc Krystallinske former af (R)-8-chlor-1.methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid
CN102627607A (zh) * 2004-12-23 2012-08-08 艾尼纳制药公司 5HT2c受体调节剂组合物和使用方法
AU2012201515B2 (en) * 2004-12-23 2015-01-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use
EP1869000A1 (en) * 2005-03-31 2007-12-26 Pfizer Products Incorporated Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
US20090203750A1 (en) * 2005-08-24 2009-08-13 Alan Kozikowski 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents
WO2007028132A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Eli Lilly And Company 6-N-LINKED HETEROCYCLE-SUBSTITUTED 2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-BENZO[d]AZEPINES AS 5-HT2C RECEPTOR AGONISTS
JP5237810B2 (ja) * 2005-09-01 2013-07-17 イーライ リリー アンド カンパニー ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
AU2006287202B2 (en) 2005-09-01 2013-01-24 Eli Lilly And Company 6-arylalkylamino- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2c receptor agonists
PT1924560E (pt) * 2005-09-01 2009-10-23 Lilly Co Eli 2,3,4,5-tetra-hidro-1h-benzo[d]azepinas como agonistas de receptores 5-ht2c
DE102006009004A1 (de) * 2006-02-23 2007-09-06 Sustech Gmbh & Co. Kg Multifunktionelle sternförmige Präpolymere, deren Herstellung und Verwendung
CA2646044A1 (en) 2006-04-03 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
EP2727585A1 (en) 2006-05-16 2014-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited In-vivo screening method
WO2007140213A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
US20070293475A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-20 Alcon Manufacturing Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
WO2008010073A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of (7s)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine
WO2008070111A2 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
CL2007003580A1 (es) * 2006-12-11 2009-03-27 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de piridazina, antagonistas de mch; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; procedimiento de preparacion; y uso del compuesto en el tratamiento de trastornos metabolicos y/o trastornos alimentarios como obesidad, bulimia, anorexia, hiperfagia, diabetes.
WO2009051747A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lorcaserin
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
EP2288585A1 (en) * 2008-03-04 2011-03-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
RU2474575C2 (ru) 2008-03-26 2013-02-10 Дайити Санкио Компани, Лимитед Новое производное тетрагидроизохинолина, фармацевтическая композиция на его основе, применение его и способ лечения и/или предотвращения заболевания
EP2246331A1 (en) * 2009-04-24 2010-11-03 Westfälische Wilhelms-Universität Münster NR2B-selective NMDA-receptor antagonists
WO2010148207A2 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
AU2011212930B2 (en) 2010-02-04 2016-02-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Highly selective 5-HT(2C) receptor agonists having antagonist activity at the 5-HT(2B) receptor
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
US20130012432A1 (en) 2010-02-26 2013-01-10 Novo Nordisk A/S Peptides for Treatment of Obesity
US20110269744A1 (en) * 2010-03-12 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Benzazepine Compound
EP2552950A1 (en) 2010-03-26 2013-02-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
US9365521B2 (en) 2010-09-01 2016-06-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-HT2C agonists
SG10201506874UA (en) * 2010-09-01 2015-10-29 Arena Pharm Inc Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
WO2012030953A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
EP2611781A1 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fast-dissolve dosage forms of 5-ht2c agonists
KR20180094131A (ko) 2010-09-01 2018-08-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신장 손상을 갖는 개체에 대한 로카세린의 투여
JP2013539470A (ja) 2010-09-01 2013-10-24 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ロルカセリンと光学活性な酸との塩
JP2014510739A (ja) 2011-03-28 2014-05-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
EP2758426B1 (en) 2011-09-23 2019-08-07 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
CN102895233B (zh) * 2012-09-04 2015-06-24 苏州大学 苯并氮杂卓类化合物在制备预防或治疗癫痫的药物中的应用
MX2015004532A (es) 2012-10-09 2016-01-20 Arena Pharm Inc Metodo de control del peso.
WO2014060575A2 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Medichem S.A. Process for the enantioselective synthesis of a tetrahydrobenzazepine compound
AU2014255608B2 (en) 2013-04-18 2018-01-25 Novo Nordisk A/S Stable, protracted GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
CN105431415A (zh) 2013-05-20 2016-03-23 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过烯烃的弗瑞德-克来福特烷基化进行的8-氯-3-苯并[d]氮杂*的新合成方法
CN105517994A (zh) 2013-06-21 2016-04-20 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过α-取代的苯乙烯类的不对称还原制备手性1-甲基-2，3，4，5-1H-苯并二氮杂*类
WO2015007897A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 Lek Pharmaceuticals D.D. Method of racemisation of undesired enantiomers
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
EP2868656A1 (en) 2013-11-05 2015-05-06 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized amorphous lorcaserin hydrochloride
WO2015096119A1 (zh) * 2013-12-27 2015-07-02 杭州普晒医药科技有限公司 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
US9981912B2 (en) 2014-04-21 2018-05-29 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP3151852A1 (en) 2014-06-04 2017-04-12 Novo Nordisk A/S Glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
TW201618787A (zh) 2014-10-30 2016-06-01 艾尼納製藥公司 組合物及方法
EP3250549B1 (en) 2015-01-29 2021-06-23 The Board of Trustees of the University of Illinois Cyclopropylmethanamines as selective 5-ht(2c) receptor agonists
MA42527A (fr) * 2015-07-31 2021-04-07 Arena Pharm Inc Agonistes de récepteur 5-ht2c et compositions et procédés d'utilisation
DE102015117882A1 (de) * 2015-10-21 2017-04-27 Mehrdad Ghashghaeinia Pharmazeutische Zusammensetzung
EP3210975A1 (en) 2016-02-24 2017-08-30 Enantia, S.L. Cocrystals of lorcaserin
JP6725838B2 (ja) * 2016-09-16 2020-07-22 富士通クライアントコンピューティング株式会社 ヒンジ、スタンド装置、及び、電子機器
WO2018167194A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor
WO2018170179A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE
US20210221867A1 (en) 2018-05-15 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
KR20190132711A (ko) 2018-05-21 2019-11-29 주식회사 다림바이오텍 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20190133482A (ko) 2018-05-23 2019-12-03 동국제약 주식회사 흰강낭콩 및 아위버섯 추출물을 함유하는 항비만 또는 체지방 감소용 조성물
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
US11485734B2 (en) 2018-10-02 2022-11-01 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2C (5-HT2C)
WO2021168274A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
CN116209678A (zh) 2020-07-01 2023-06-02 安尔士制药公司 抗asgr1抗体缀合物及其用途

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US405495A (en) 1889-06-18 Picker-staff connection for looms
US372058A (en) 1887-10-25 William m
US434607A (en) 1890-08-19 Barrel-washing machine
CH498122A (de) 1968-02-09 1970-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates
CH481110A (de) * 1967-02-17 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen
CH500194A (de) 1968-02-15 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten
US4233217A (en) * 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
GB1268243A (en) 1968-03-11 1972-03-22 Wallace & Tiernan Inc 0,2,4,5,-tetrahydro-3h,3-benzazepines
FR7736M (es) 1968-09-02 1970-03-09
US3592523A (en) * 1969-05-19 1971-07-13 Ncr Co Angle multiplier apparatus
US3716639A (en) * 1970-03-11 1973-02-13 Ciba Geigy Corp Anorexigenic tetrahydrobenzazepines
US3795683A (en) * 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
LU65954A1 (es) * 1972-08-25 1974-03-07
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
US4111957A (en) 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4108989A (en) * 1977-04-01 1978-08-22 Smithkline Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones
CA1090797A (en) 1978-06-20 1980-12-02 Kenneth G. Holden Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds
AU515236B2 (en) 1978-06-26 1981-03-26 Smithkline Corporation Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives
ZA792785B (en) 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
EP0161350A1 (en) 1981-11-27 1985-11-21 Smithkline Beckman Corporation Process for preparing benzazepines
FR2525603A1 (fr) 1982-04-27 1983-10-28 Adir Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4988690A (en) 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
US4541954A (en) 1984-09-05 1985-09-17 Smithkline Beckman Corporation Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US4762845A (en) * 1986-05-21 1988-08-09 Abbott Laboratories 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids
EP0285287A3 (en) 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
ZA882080B (en) * 1987-03-27 1989-04-26 Schering Corp Substituted benzazepines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5247080A (en) * 1987-03-27 1993-09-21 Schering Corporation Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds
US5015639A (en) * 1987-03-27 1991-05-14 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU1700688A (en) 1987-04-09 1988-11-04 Smithkline Beckman Corporation Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines
US5105639A (en) * 1989-02-23 1992-04-21 Spiro America Inc. Apparatus for forming spiral pipe
US5422355A (en) 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
US5178786A (en) 1989-08-04 1993-01-12 The Lubrizol Corporation Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same
WO1991019698A1 (en) 1990-06-15 1991-12-26 Schering Corporation 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloalkenyl substitued benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
US5275915A (en) 1991-06-05 1994-01-04 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Developer for light-sensitive material
JPH06508352A (ja) 1991-06-21 1994-09-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 門脈圧亢進症および片頭痛の治療用のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体の使用
EP0558824A1 (en) 1992-02-04 1993-09-08 Duphar International Research B.V Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof
JPH05339263A (ja) 1992-06-08 1993-12-21 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPH06298746A (ja) 1993-04-19 1994-10-25 Showa Denko Kk 環状イミド酸エステルの製造法
ZA944513B (en) 1993-06-23 1996-01-16 Cambridge Neuroscience Inc Sigma receptor ligands
US5387685A (en) 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
GB9322976D0 (en) * 1993-11-08 1994-01-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4419246A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419315A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419247A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4427838A1 (de) 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH08134048A (ja) 1994-11-08 1996-05-28 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類の製造法
GB9508622D0 (en) 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
US5958543A (en) 1995-07-07 1999-09-28 Stor Media,Inc. Micro-texturing for sputtered, thin film magnetic media disks utilizing titanium sputtered in the presence of hydrogen to form micro-texturing
JPH0930960A (ja) 1995-07-18 1997-02-04 Takasago Internatl Corp 真菌感染症治療剤
JPH0987258A (ja) 1995-09-28 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類、その製造方法およびそれを用いる不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
US5892116A (en) 1996-01-03 1999-04-06 Georgetown University Gelators
US5925651A (en) 1996-04-03 1999-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5691362A (en) * 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
WO1998006701A1 (en) 1996-08-15 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EP0973778A1 (en) 1997-03-07 2000-01-26 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO 3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE
AUPP020297A0 (en) 1997-11-05 1997-11-27 University Of Melbourne, The A novel receptor, and compounds which bind thereto
EP0987235B1 (en) 1998-08-25 2003-03-12 MERCK PATENT GmbH Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
ATE254614T1 (de) 1999-08-06 2003-12-15 Hoffmann La Roche Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor-antagonisten
DE10003708A1 (de) 2000-01-28 2001-08-02 Solvent Innovation Gmbh Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form
DE60132235T2 (de) 2000-11-14 2009-05-07 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Tetrahydrobenzazepin-derivate zur verwendung als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel)
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
WO2002074746A1 (fr) 2001-03-16 2002-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzazepine
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
AU2002356525A1 (en) 2001-09-24 2003-04-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted amines for the treatment of neurological disorders
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
WO2003077847A2 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Substituted amides
US6953787B2 (en) * 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN1805938B (zh) 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
EP2332919A3 (en) 2003-06-17 2011-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing 3-benzazepines
US20070275949A1 (en) 2003-10-22 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2C Receptor Associated Diseases
WO2005042491A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2006013209A2 (en) 2004-08-02 2006-02-09 Genmedica Therapeutics Sl Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidases and uses thereof
WO2006043710A1 (ja) 2004-10-19 2006-04-27 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
DK1838677T3 (da) 2004-12-21 2010-01-11 Arena Pharm Inc Krystallinske former af (R)-8-chlor-1.methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid
CN102627607A (zh) 2004-12-23 2012-08-08 艾尼纳制药公司 5HT2c受体调节剂组合物和使用方法
CA2646044A1 (en) 2006-04-03 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
JP4155926B2 (ja) 2008-09-24
RU2004133068A (ru) 2005-04-20
MY141476A (en) 2010-04-30
PL373464A1 (en) 2005-09-05
HK1064095A1 (en) 2005-01-21
KR20090007651A (ko) 2009-01-19
CN100486967C (zh) 2009-05-13
US7514422B2 (en) 2009-04-07
KR20040099426A (ko) 2004-11-26
IS2134B (is) 2006-08-15
EP1411881B1 (en) 2005-05-04
EP2374796B1 (en) 2018-02-28
US20130012498A1 (en) 2013-01-10
US7977329B2 (en) 2011-07-12
US20160024014A1 (en) 2016-01-28
JP2012006970A (ja) 2012-01-12
CA2481723C (en) 2008-02-19
IS7490A (is) 2004-10-06
AU2003221866A1 (en) 2003-10-27
US8575149B2 (en) 2013-11-05
JP5602116B2 (ja) 2014-10-08
JP4966929B2 (ja) 2012-07-04
US20070060568A1 (en) 2007-03-15
CN101486677B (zh) 2012-12-12
DK1411881T3 (da) 2005-08-29
NZ535381A (en) 2006-07-28
CN101486678A (zh) 2009-07-22
PT1411881E (pt) 2005-09-30
JP2009001584A (ja) 2009-01-08
JP2013018780A (ja) 2013-01-31
US20160250223A1 (en) 2016-09-01
CN101486678B (zh) 2015-09-09
CN101485664A (zh) 2009-07-22
RU2317982C2 (ru) 2008-02-27
WO2003086306A2 (en) 2003-10-23
NO20044928L (no) 2004-12-13
DE60300610T2 (de) 2006-06-14
DE60300610D1 (de) 2005-06-09
MXPA04009965A (es) 2005-09-30
CN101486679A (zh) 2009-07-22
WO2003086306A3 (en) 2004-02-19
KR20080009340A (ko) 2008-01-28
EP2374796A1 (en) 2011-10-12
CR10393A (es) 2008-11-11
US8546379B2 (en) 2013-10-01
US8993750B2 (en) 2015-03-31
US20150045552A1 (en) 2015-02-12
BR0309303A (pt) 2005-04-26
KR100908167B1 (ko) 2009-07-16
EP1411881B9 (en) 2006-11-15
EP2363394A1 (en) 2011-09-07
US20030225057A1 (en) 2003-12-04
US20120135982A1 (en) 2012-05-31
US20120252788A1 (en) 2012-10-04
US20130012495A1 (en) 2013-01-10
PL211333B1 (pl) 2012-05-31
PL211314B1 (pl) 2012-05-31
SI1411881T1 (en) 2005-10-31
ATE294781T1 (de) 2005-05-15
CA2481723A1 (en) 2003-10-23
CN1646493A (zh) 2005-07-27
PL396873A1 (pl) 2012-01-30
BR122017023795B1 (pt) 2020-11-24
JP2005527579A (ja) 2005-09-15
US8207158B2 (en) 2012-06-26
TWI252105B (en) 2006-04-01
PL219017B1 (pl) 2015-02-27
US8846906B2 (en) 2014-09-30
CN101486677A (zh) 2009-07-22
EP1411881A4 (en) 2004-07-07
NO323528B1 (no) 2007-06-04
UA77788C2 (en) 2007-01-15
GEP20074197B (en) 2007-09-10
US8273734B1 (en) 2012-09-25
JP4191741B2 (ja) 2008-12-03
US20050020573A1 (en) 2005-01-27
EP1411881A2 (en) 2004-04-28
US20130217676A1 (en) 2013-08-22
US6953787B2 (en) 2005-10-11
AU2003221866B2 (en) 2008-07-10
BRPI0309303B8 (pt) 2021-05-25
KR100908166B1 (ko) 2009-07-16
KR100812925B1 (ko) 2008-03-11
EP1557409A1 (en) 2005-07-27
ZA200408506B (en) 2006-06-28
JP2006143751A (ja) 2006-06-08
ES2670568T3 (es) 2018-05-31
WO2003086306B1 (en) 2004-03-25
BRPI0309303B1 (pt) 2018-05-29
IL164162A0 (en) 2005-12-18
CR7503A (es) 2005-04-27
TW200400037A (en) 2004-01-01
BR122017023795B8 (pt) 2021-07-27
PL231405B1 (pl) 2019-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2242165T3 (es) Moduladores del receptor 5ht2c.
ES2331656T3 (es) Composiciones de modulador del receptor 5ht2c y procedimientos de uso.
Smith et al. 5HT2C receptor modulators
Behan et al. 5ht 2C receptor modulator compositions