PL213311B1 - Preparat roztworu zawierajacego przeciwcialo - Google Patents
Preparat roztworu zawierajacego przeciwcialoInfo
- Publication number
- PL213311B1 PL213311B1 PL372097A PL37209703A PL213311B1 PL 213311 B1 PL213311 B1 PL 213311B1 PL 372097 A PL372097 A PL 372097A PL 37209703 A PL37209703 A PL 37209703A PL 213311 B1 PL213311 B1 PL 213311B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- antibody
- sample
- multimers
- hpm
- particles
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 40
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 35
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 35
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 30
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 30
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims description 7
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 82
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 35
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 15
- 238000010257 thawing Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 39
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 38
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 25
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 25
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 description 16
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 14
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 14
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 12
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 10
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 10
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 10
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 10
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 6
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 150000002840 non-reducing disaccharides Chemical class 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 6
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 5
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 238000012538 light obscuration Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 4
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s,5r)-6-sulfanylhexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CS DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- REYLLNRLWCBKCM-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-acetamido-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCS REYLLNRLWCBKCM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(CCl)=CS1 MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004261 Ascorbyl stearate Substances 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 108010051118 Bone Marrow Stromal Antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037086 Bone marrow stromal antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019983 sodium metaphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006389 thiodiglycol Drugs 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/44—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material not provided for elsewhere, e.g. haptens, metals, DNA, RNA, amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3061—Blood cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Opis patentowy
Przedmiotem wynalazku jest preparat roztworu zawierającego przeciwciało przeciwko receptorowi interleukiny 6.
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy stabilnych preparatów roztworu zawierającego przeciwciało.
Tło wynalazku
Wraz z rozwojem technologii inżynierii genetycznej stało się możliwe zastosowanie przeciwciał, takich jak immunoglobuliny, przeciwciała monoklonalne i przeciwciała humanizowane, jako produktów farmaceutycznych. Aby dostarczać je w ustalonych ilościach, konieczne jest znalezienie warunków przygotowania i warunków przechowywania, w których zostanie zachowana struktura i aktywność przeciwciał.
Kiedy białka są przechowywane w roztworach o wysokich stężeniach, normalnie ich jakość ulega pogorszeniu, takiemu jak tworzenie się nierozpuszczalnych agregatów, któremu należy zapobiec. Szczególnie, preparaty przeciwciał mają taką wadę, że mają tendencję do tworzenia multimerów, co prowadzi do nierozpuszczalnych agregatów podczas przechowywania w roztworach.
Na przykład, stwierdziliśmy, że przeciwciała przeciwko receptorowi IL-6 wywierają efekt terapeutyczny na niedojrzałe komórki szpiczaka (JPA HEI 8-99902) i udało się nam wytworzyć na skalę masową przekształcone humanizowane przeciwciało, przeciwciało hPM-1, jako przeciwciało przeciwko receptorowi IL-6, oraz próbowaliśmy przygotować produkty farmaceutyczne z tego oczyszczonego przeciwciała przeciwko receptorowi IL-6. Humanizowane przeciwciało przeciwko receptorowi IL-6 jest niestabilnym białkiem podlegającym fizycznym lub chemicznym zmianom, takim jak asocjacja lub tworzenie się agregatów pod działaniem sączenia, zatężania, ogrzewania i naświetlania w celu usunięcia wirusów i innych drobnoustrojów podczas procesów oczyszczania.
Kiedy przeciwciała mają być otrzymane technikami inżynierii genetycznej, komórki wytwarzające przeciwciała są hodowane w dużej ilości i oczyszczane w celu otrzymania roztworu zawierającego przeciwciało, który jest następnie przechowywany w postaci zamrożonej i rozmrażany przed przygotowaniem preparatu. Jednak, ilość przeciwciała pozostająca w takim roztworze obniżała się, w miarę jak tworzyły się dimery przeciwciała lub cząsteczki nierozpuszczalne podczas powtarzających się cykli zamrażania/rozmrażania lub przeciwciała były degradowane z utworzeniem produktów degradacji podczas długiego przechowywania.
Poczyniono wiele wysiłków w celu dostarczenia sposobu przechowywania białek w roztworach i stwierdzono wpływ stabilizujący po dodaniu polimerów, włączając w to białka, takie jak albumina surowicy ludzkiej lub oczyszczona żelatyna, lub oligomerów, takich jak poliole, aminokwasów i surfaktantów jako stabilizatorów, aby zapobiec zmianom chemicznym i fizycznym. Jednak, dodanie biopolimerów, takich jak białka, jako stabilizatorów nie było dogodne, np. wymagało bardzo skomplikowanego etapu usuwania zanieczyszczeń, takich jak wirusy i priony. Jeśli chodzi o dodatek oligomerów, powinien być on dogodnie zminimalizowany.
Opisano także liofilizowane preparaty przeciwciała stabilizowane przy użyciu cukrów lub aminocukrów, aminokwasów i surfaktantów (JPA HEI2001-503781).
Jednak, poszukiwane są stabilne preparaty roztworu zawierającego przeciwciało z powodu ogromnego zapotrzebowania na łatwe w użyciu preparaty roztworowe, które nie muszą być rozpuszczane/odtworzane przed użyciem.
Ujawnienie wynalazku
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie preparatów roztworu zawierającego przeciwciało, w których zawarta ilość przeciwciała pozostaje wysoka i które są stabilne nawet po długim przechowywaniu, poprzez hamowanie tworzenia się nierozpuszczalnych cząsteczek i multimerów podczas przygotowania lub przechowywania preparatów roztworu zawierającego przeciwciało, a ponadto poprzez hamowanie tworzenia się produktów degradacji.
W wyniku drobiazgowych badań zmierzających do osiągnięcia powyższego celu, dokonaliśmy niniejszego wynalazku na podstawie stwierdzenia, że tworzeniu się dimerów podczas cykli zamrażania/rozmrażania lub tworzeniu się multimerów i produktów degradacji podczas długiego przechowywania można zapobiec przez dodanie cukru i że tworzeniu się nierozpuszczalnych cząsteczek podczas cykli zamrażania/rozmrażania można w znacznej mierze zapobiec przez dodanie surfaktanta.
Przedmiotem wynalazku jest preparat roztworu zawierającego przeciwciało, charakteryzujący się tym, że zawiera sacharozę jako stabilizator oraz monooleinian polioksyetylenosorbitolu jako
PL 213 311 B1 stabilizator, przy czym jako przeciwciało zawiera humanizowane przeciwciało przeciwko receptorowi interleukiny 6 i przy czym ilość sacharozy w preparacie wynosi 25 do 100 mg/ml, ilość monooleinianu polioksyetylenosorbitolu w preparacie wynosi 0,005 do 2 mg/ml, ilość przeciwciała w preparacie wynosi 2 do 22,5 mg/ml a preparat ma pH 5 do 7.
Preparat według wynalazku korzystnie jako przeciwciało zawiera humanizowane przeciwciało hPM-1 przeciwko receptorowi interleukiny 6.
Preparat według wynalazku korzystnie ma pH 6 do 6,5, przy czym preparat ten można otrzymać przez rozpuszczenie składników w buforze fosforanu sodu o stężeniu 10 do 20 mM.
Korzystniej jako przeciwciało zawiera on humanizowane przeciwciało hPM-1 przeciwko receptorowi interleukiny 6.
Wykonania niniejszego wynalazku
Stosowane tutaj określenie „preparat roztworu zawierającego przeciwciało” oznacza preparat roztworu zawierający przeciwciało jak zdefiniowano w zastrzeżeniach patentowych jako składnik czynny i przygotowany w celu podania zwierzętom, takim jak ludzie, dogodnie z pominięciem etapów liofilizacji w procesie przygotowania.
Stosowane tutaj określenie „roztwór zawierający przeciwciało” może być roztworem zawierającym dowolne przeciwciało, albo pochodzenia biologicznego, albo rekombinowane, dogodnie pożywką hodowlaną, w której hodowano komórki ssacze, takie jak komórki CHO, zawierające przeciwciało, lub roztworem otrzymanym przez poddanie takiej pożywki danemu postępowaniu, takiemu jak częściowe oczyszczanie (roztwór o dużej objętości), lub preparatem roztworu przygotowanego w celu podania zwierzętom, takim jak ludzie, jak to określono powyżej.
Stosowane tutaj określenie „cząsteczki nierozpuszczalne” oznacza nierozpuszczalne 10 pm lub większe substancje ziarniste, jak to określono w rozdziale Insoluble Particulate Matter Test for Injections w części General Tests, Processes and Apparatus w japońskiej Farmakopei. Nierozpuszczalne cząsteczki można oznaczyć przy użyciu mikroskopu, filtrów zbierających nierozpuszczalne cząsteczki i analitycznych filtrów membranowych lub w dogodny sposób przy użyciu automatycznych liczników liczących cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła.
Stosowane tutaj określenie „substancje nierozpuszczalne” oznacza łatwo wykrywalne substancje nierozpuszczalne, od których muszą być wolne i czyste roztwory do wstrzyknięć podczas badania pojemników okiem nieuzbrojonym pod żarówką przy intensywności światła około 1000 luksów, jak to określono w rozdziale Foreign Insoluble Matter Test for Injections w części General Tests, Processes and Apparatus w japońskiej Farmakopei.
Stosowane tutaj określenia „multimery” i „produkty degradacji” oznaczają odpowiednio multimery i produkty degradacji cząsteczek przeciwciała stanowiących składniki czynne w preparatach, a ich ilość można określić przy użyciu sposobu procentu pola pod pikiem opartego na chromatografii żelowo-permeacyjnej, opisanej później.
Przeciwciała stosowane w preparatach roztworu według niniejszego wynalazku nie są specjalnie ograniczone, dopóki wiążą się do pożądanego antygenu, i jako odpowiednie można zastosować humanizowane przeciwciała jak zdefiniowano w zastrzeżeniach patentowych. Przeciwciała mogą być poliklonalne lub monoklonalne, ale zalecane są monoklonalne, ponieważ można stabilnie wytwarzać przeciwciała homogenne. Przeciwciała poliklonalne i monoklonalne można przygotować w procesach dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie.
Hybrydomy wytwarzające przeciwciała monoklonalne można zasadniczo konstruować znanymi technikami w sposób następujący. Jako antygenu immunizującego do immunizowania komórek gospodarza według standardowych technik immunizacji stosuje się pożądany antygen lub komórkę wykazującą ekspresję pożądanego antygenu, a otrzymane komórki immunizowane są poddawane fuzji ze znanymi komórkami macierzystymi standardowymi technikami fuzji komórek, a następnie wśród poddanych fuzji komórek szuka się komórek wytwarzających przeciwciało monoklonalne (hybrydom) standardowym sposobem przeszukiwania. Konstrukcję hybrydom można przeprowadzić według sposobu np. Milsteina i wsp. (Kohler, G. i Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46). Jeśli antygen ma małą immunogenność, można go związać z makrocząsteczką immunogenną, taką jak albumina, i zastosować do immunizacji.
Można zastosować przeciwciała rekombinowane, które są wytwarzane poprzez transformowanie gospodarza odpowiednim wektorem zawierającym gen przeciwciała sklonowany z hybrydomy przy użyciu technik inżynierii genetycznej (zobacz np. Carl, A. K. Borrebaeck, James, W. Larrick, Therapeutic Monoclonal Antibodies, opublikowane w Wielkiej Brytanii przez MacMillan Publishers Ltd,
PL 213 311 B1
1990). Szczególnie, sekwencje cDNA regionów zmiennych (regionów V) przeciwciała są syntetyzowane z mRNA hybrydom przy użyciu odwrotnej transkryptazy. Kiedy otrzyma się już sekwencje DNA kodujące regiony V przeciwciała będącego przedmiotem zainteresowania, można je przyłączyć do sekwencji DNA kodujących regiony stałe (regiony C) przeciwciała będącego przedmiotem zainteresowania i zintegrować z wektorem ekspresyjnym. Inaczej, sekwencje DNA kodujące regiony V przeciwciała można zintegrować z wektorem ekspresyjnym zawierającym sekwencje DNA regionów C przeciwciała. Integrują się one do wektora ekspresyjnego w taki sposób, że mogą ulegać ekspresji pod kontrolą regionów regulatorowych, takich jak wzmacniacze ekspresji i promotory. Następnie można transformować tym wektorem ekspresyjnym komórkę gospodarza w celu ekspresji przeciwciała.
W niniejszym wynalazku można zastosować przeciwciała rekombinowane, tj. przeciwciała sztucznie zmodyfikowane, aby zmniejszyć antygenowość u ludzi lub osiągnąć inne cele, takie jak przeciwciała chimerowe i przeciwciała humanizowane. Te zmodyfikowane przeciwciała można przygotować przy użyciu znanych procesów. Przeciwciała chimerowe składają się z regionów zmiennych łańcucha ciężkiego i lekkiego przeciwciała od ssaka niebędącego człowiekiem, takiego jak mysz, oraz regionów stałych łańcucha ciężkiego i lekkiego ludzkiego przeciwciała i można je otrzymać przez połączenie sekwencji DNA kodujących regiony zmienne mysiego przeciwciała z sekwencjami DNA regionów stałych ludzkiego przeciwciała oraz transformowanie gospodarza wektorem ekspresyjnym zawierającym połączone sekwencje, aby pozwolić na wytworzenie przeciwciała chimerowego.
Przeciwciała humanizowane nazywane są także przekształconymi przeciwciałami ludzkimi i otrzymywane są przez przeszczepienie regionów determinujących dopasowanie (CDR, ang. complementarity-determining region) przeciwciała od ssaka niebędącego człowiekiem, takiego jak mysz, do regionów determinujących dopasowanie ludzkiego przeciwciała, a typowe techniki rekombinacji genów do ich wytwarzania także są znane. Szczególnie, sekwencje DNA zaprojektowane do połączenia CDR mysiego przeciwciała z regionami zrębowymi (FR, ang. framework region) ludzkiego przeciwciała syntetyzuje się przy użyciu techniki PCR z kilku oligonukleotydów przygotowanych tak, aby ich końcowe regiony nachodziły się. Otrzymane sekwencje DNA łączy się z sekwencjami DNA kodującymi regiony stałe ludzkiego przeciwciała, a następnie integruje się do wektora ekspresyjnego, który transformuje się do gospodarza, aby pozwolić na wytworzenie przekształconego przeciwciała (zobacz Europejska Publikacja Patentowa nr EP 239400, Międzynarodowa Publikacja nr WO 96/02576). FR ludzkiego przeciwciała połączone przy użyciu CDR są wybierane w taki sposób, że regiony determinujące dopasowanie tworzą właściwe miejsce wiążące antygen. Jeśli to konieczne, przekształcone przeciwciała humanizowane mogą także zawierać pewne zmiany aminokwasów w regionach zrębowych regionów zmiennych, tak aby regiony determinujące dopasowanie tworzyły właściwe miejsce wiążące antygen (Sato, K. i wsp., Cancer Res. (1993) 53, 851-856).
Znane są także sposoby otrzymywania ludzkich przeciwciał. Na przykład, pożądane ludzkie przeciwciało mające aktywność wiążącą pożądany antygen można także otrzymać immuniżując in vitro ludzkie limfocyty pożądanym antygenem lub komórką wykazującą ekspresję pożądanego antygenu i poddanie fuzji immunizowanych limfocytów z ludzkimi komórkami szpiczaka, takimi jak U266 (zobacz JPB nr HEI1-59878). Pożądane ludzkie przeciwciało można także otrzymać przez immunizowanie zwierzęcia transgenicznego mającego pełen repertuar ludzkich genów przeciwciał antygenem (zobacz Międzynarodowe Publikacje nr WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096, WO 96/33735).
Znane są także sposoby otrzymywania ludzkich przeciwciał przez przeszukiwanie przy użyciu bibliotek ludzkich przeciwciał. Na przykład, można wybrać fagi wiążące się do antygenu poprzez ekspresję regionów zmiennych ludzkiego przeciwciała jako fragmentów przeciwciał o pojedynczym łańcuchu (scFv) na powierzchni fagów metodą bibliotek fagowych. Sekwencje DNA kodujące regiony zmienne ludzkiego przeciwciała wiążącego się do antygenu można określić przez analizę genów wybranych fagów. Całe ludzkie przeciwciało można otrzymać przez wytwarzanie odpowiedniego wektora ekspresyjnego na podstawie określonych sekwencji DNA fragmentów scFv związanych z antygenem. Sposoby te są już dobrze znane z WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236, WO 93/19172, WO 95/01438, WO 95/15388.
Kiedy przeciwciało ma być wytwarzane przez transformowanie odpowiedniego gospodarza wstępnie wyizolowanym genem przeciwciała, można zastosować odpowiedniego gospodarza w połączeniu z wektorem ekspresyjnym. Odpowiednie komórki eukariotyczne stosowane jako gospodarze obejmują komórki zwierzęce, komórki roślinne i komórki grzybów. Znane komórki zwierzęce obejmują (1) komórki ssacze, takie jak komórki CHO, COS, szpiczaka, BHK (nerki młodego chomika, ang. baby
PL 213 311 B1 hamster kidney), HeLa i Vero; (2) komórki płazów, takie jak oocyty Xenopus; lub (3) komórki owadzie, takie jak sf9, sf21 i Tn5. Znane komórki roślinne obejmują komórki tytoniu, takie jak Nicotiana tabacum, które można zastosować w postaci hodowli kalusowych. Znane komórki grzybów obejmują drożdże, takie jak Saccharomyces spp., np. Saccharomyces cerevisiae i grzyby strzępkowe, takie jak Aspergillus spp., np. Aspergillus niger. Jako systemy do ekspresji można zastosować komórki prokariotyczne, używając komórek bakteryjnych. Znane komórki bakteryjne obejmują E. coli i Bacillus subtilis. Przeciwciała można otrzymać przez transformowanie tych komórek genem przeciwciała będącego przedmiotem zainteresowania i hodowanie transformowanych komórek in vitro.
Przeciwciała zawarte w stabilizowanych preparatach według niniejszego wynalazku to przeciwciała przeciwko receptorowi interleukiny 6 (IL-6), korzystnie humanizowane przeciwciała przeciwko receptorowi IL-6 (hPM-1).
Korzystne przekształcone przeciwciała humanizowane do zastosowania w niniejszym wynalazku obejmują humanizowane przeciwciała przeciwko receptorowi IL-6 (hPM-1) (zobacz Międzynarodowa Publikacja nr WO 92/19759).
Przeciwciała zawarte w preparatach roztworu według niniejszego wynalazku mogą należeć do dowolnej klasy immunoglobulin, korzystnie IgG, takich jak IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4, korzystniej IgG1.
Preparaty roztworu zawierającego przeciwciało w niniejszym wynalazku dogodnie nie wykazują żadnego wzrostu ilości multimerów i zawierają po cyklach zamrażania/rozmrażania 50 lub mniej nierozpuszczalnych cząsteczek na ml.
W roztworach zawierających przeciwciało lub preparatach roztworu według niniejszego wynalazku tworzeniu się dimerów podczas cykli zamrażania/rozmrażania zapobiega się przez dodanie sacharozy.
W roztworach zawierających przeciwciało lub preparatach roztworu według niniejszego wynalazku tworzeniu się multimerów i produktów degradacji podczas długiego przechowywania zapobiega się przez dodanie sacharozy.
Sacharozę dodaje się w stężeniu 25-100 mg/ml.
W niniejszym wynalazku tworzeniu się nierozpuszczalnych cząsteczek podczas cykli zamrażania/rozmrażania preparatów roztworu zawierającego przeciwciało można w bardzo dużej mierze zapobiec przez dodanie surfaktantów.
Preparaty według niniejszego wynalazku zawierają ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitolu - monooleinian polioksyetylenosorbitolu (Polysorbate 80).
Ilość Polysorbate 80, która ma być dodana wynosi 0,005-2 mg/ml.
Zalecane preparaty roztworu zawierającego przeciwciało według niniejszego wynalazku są zasadniczo wolne od białek, takich jak albumina surowicy ludzkiej lub oczyszczona żelatyna, jako stabilizatorów.
Preparaty przeciwciał według niniejszego wynalazku mają 5-7, korzystnie 6-6,5.
Preparaty według niniejszego wynalazku mogą ponadto zawierać środki zapewniające izotoniczność, np., glikol polietylenowy; oraz cukry, takie jak dekstran, mannitol, sorbitol, inozytol, glukoza, fruktoza, laktoza, ksyloza, mannoza, maltoza, sacharoza, trehaloza i rafinoza.
Preparaty roztworu zawierającego przeciwciało według niniejszego wynalazku mogą ponadto zawierać rozcieńczalniki, środki stabilizujące, zaróbki, substancje modyfikujące pH, środki łagodzące, bufory, środki redukujące zawierające siarkę, przeciwutleniacze lub podobne, jeśli są konieczne. Na przykład, środki redukujące zawierające siarkę obejmują N-acetylocysteinę, N-acetylohomocysteinę, kwas liponowy, tiodiglikol, tioetanoloaminę, tioglicerol, tiosorbitol, kwas tioglikolowy i ich sole, tiosiarczan sodu, glutation i związki zawierające grupę sulfhydrylową, takie jak kwas tioalkanowy mający 1 do 7 atomów węgla. Przeciwutleniacze obejmują kwas izoaskorbinowy, dibutylohydroksy-toluen, butylohydroksyanizol, α-tokoferol, octan tokoferolu, kwas L-askorbinowy i jego sole, palmitynian Laskorbylu, stearynian L-askorbylu, wodorosiarczyn sodu, galusan triamylu, galusan propylu lub środki chelatujące, takie jak etylenodiaminotetraoctan dwusodowy (EDTA), pirofosforan sodu i metafosforan sodu. Mogą być zawarte także inne powszechne dodatki, np., sole nieorganiczne, takie jak chlorek sodu, chlorek potasu, chlorek wapnia, fosforan sodu, fosforan potasu i wodorowęglan sodu; oraz sole organiczne, takie jak cytrynian sodu, cytrynian potasu i octan sodu.
Preparaty według niniejszego wynalazku można także wytwarzać przez rozpuszczenie tych składników w buforze wodnym znanym w dziedzinie preparatów roztworowych, takim jak bufor fosforanowy (korzystnie układ wodorofosforan sodu diwodorofosforan sodu) i/lub bufor cytrynianowy (ko6
PL 213 311 B1 rzystnie bufor cytrynianu sodu) i/lub bufor octanowy w celu przygotowania preparatu roztworowego.
Stężenie buforu typowo wynosi 1-500 mM, zwłaszcza 5-100 mM, korzystnie 10-20 mM.
Preparaty roztworu zawierającego przeciwciało według niniejszego wynalazku normalnie podaje się drogami pozajelitowymi, takimi jak wstrzyknięcie (np. wstrzyknięcie podskórne, dożylne, domięśniowe lub dootrzewnowe) lub podanie przez nienaruszoną skórę, błony śluzowe, nos lub płuca, ale także mogą być one podawane doustnie.
Preparaty roztworu zawierającego przeciwciało według niniejszego wynalazku można normalnie dostarczyć w szczelnie zamkniętych i sterylizowanych pojemnikach plastikowych lub szklanych mających określoną objętość, takich jak fiolki, ampułki lub strzykawki, lub o dużej objętości, takich jak butelki. Biorąc pod uwagę wygodę, korzystne są wcześniej napełnione strzykawki.
Ilość przeciwciał zawartych w preparatach według niniejszego wynalazku typowo wynosi 2-22,5 mg/ml w zależności od typu choroby, która ma być leczona, ciężkości choroby, wieku pacjenta i innych czynników.
W preparatach roztworu według niniejszego wynalazku tworzenie się nierozpuszczalnych cząsteczek, szczególnie podczas cykli zamrażania/rozmrażania, można w znacznej mierze zahamować oraz można także w znacznej mierze zahamować tworzenie się nierozpuszczalnych substancji podczas testów długo-trwałej stabilności, jak to pokazano poniżej w przykładach. Stwierdzono także, że tworzenie się multimerów, takich jak dimery, jak również tworzenie się produktów degradacji można w znacznej mierze zahamować, a ilość pozostającego monomeru przeciwciała można zwiększyć przez dodanie cukrów.
Następujące przykłady ilustrują dalej niniejszy wynalazek, jednak nie ograniczając do nich zakresu wynalazku. Specjalista w tej dziedzinie może dokonać różnych zmian i modyfikacji na podstawie opisu wynalazku i takie zmiany oraz modyfikacje także są objęte niniejszym wynalazkiem.
Przykłady
Próbki przeciwciał
Jako humanizowane przeciwciało przeciwko receptorowi IL-6 zastosowano przeciwciało hPM-1. Przeciwciało hPM-1 było humanizowanym przeciwciałem hPM-1 przygotowanym sposobem opisanym w będącym odniesieniem Przykładzie 2 patentu JPA HEI 8-99902 przy użyciu ludzkiego promotora czynnika wydłużającego Ia opisanego w Przykładzie 10 Międzynarodowej Publikacji Patentowej nr WO 92/19759.
Przeciwciało przygotowane sposobem opisanym w będącym odniesieniem Przykładzie 2 Międzynarodowej Publikacji Patentowej nr WO 98/35698 (określane poniżej jako przeciwciało anty-HM1.24) zastosowano jako humanizowane monoklonalne przeciwciało przeciwko antygenowi HM1.24.
Oba z przeciwciał: hPM-1 i anty-HM1.24 zastosowane w następujących przykładach są przeciwciałami klasy igG1.
Sposoby testowania (A) Testy z przeciwciałem hPM-1 (1) Chromatografia żelowo-permeacyjna (GPC, ang. gel permeation chromatography)
Każdą próbkę rozcieńcza się fazą ruchomą tak, aby zawierała hPM-1 w ilości równej około 1 mg w 1 ml, i poddaje testom w następujących warunkach HPLC w 30-60 μ|.
Kolumna: żel TSK G3000SWXL (TOSOH)
Kolumna zabezpieczająca: kolumna zabezpieczająca TSK SWXL (TOSOH)
Temperatura kolumny: stała około 25°C
Faza ruchoma: 50 mM bufor fosforanowy (pH 7,0) - 300 mM chlorek sodu
Szybkość przepływu: około 1,0 ml/min
Mierzono przy długości fali: 280 nm.
Pole pod pikiem określono przy użyciu automatycznej integracji w celu obliczenia ilości hPM-1 z pola pod pikiem standardowego produktu hPM-1 i procentu pozostającego hPM-1 z początkowych wyników oszacowania przy użyciu następujących równań.
ilość hPM-1 (mg/ml)= stężenie standardowego produktu hPM-1 x pole pod pikiem próbki testowanej pole pod pikiem standardowego produktu hPM-1 procent pozostającego hPM-1 (%)= ilość hPM-1 po przyspieszeniu procesów pod wpływem ciepła i cyklach zamrażania/rozmrażania
PL 213 311 B1 początkowa ilość hPM-1 x 100
Procent dimerów, innych multimerów i produktów degradacji obliczono przy użyciu sposobu procentu pola stosując następujące równanie.
dimery (lub inne multimery lub produkty degradacji) (%)= pole pod pikiem dimerów (lub innych multimerów lub produktów degradacji) całkowite pole pod pikami x 100 (2) Oszacowanie liczby nierozpuszczalnych cząsteczek przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła (ang. light obscuration automatic particie counter, HiAC)
Oszacowanie zrobiono według sposobu przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła, jak to opisano w rozdziale insoluble Particulate Matter Test for injections w części General Tests, Processes and Apparatus w japońskiej Farmakopei.
(3) Automatyczne badanie optyczne
Automatyczne badanie optyczne przeprowadzono według sposobu, jak to opisano w rozdziale Foreign insoluble Matter Test for injections w części General Tests, Processes and Apparatus w japońskiej Farmakopei.
System do badania optycznego: Typ E422 (Eisai).
(B) Testy z przeciwciałem anty-HM1.24 (i) Chromatografia żelowo-permeacyjna (GPC); aby oszacować procent pozostający (%) względem początkowej zawartej ilości, a także oszacować w procentach multimery i produkty degradacji, mierzono przy N=3.
Kolumna: żel TSK G3000SWXL (TOSOH)
Kolumna zabezpieczająca: kolumna zabezpieczająca TSK SWXL (TOSOH)
Temperatura kolumny: stała około 25°C
Faza ruchoma: 50 mM bufor fosforanowy (pH 7,0) - 300 mM chlorek sodu
Szybkość przepływu: około 0,5 ml/min
Mierzono przy długości fali: 280 nm
Sposób obliczania stężenia:
Ilość przeciwciała anty-HM1.24 (mg/ml)= stężenie standardu x pole pod pikiem przeciwciała anty-HM1.24 x ilość naniesionego standardu całkowite pole pod pikiem standardu x ilość naniesionej próbki testowej
Procent pozostającego przeciwciała anty-HM1.24 (%)= ilość przeciwciała anty-HM1.24 po przyspieszeniu procesów pod wpływem ciepła początkowa ilość przeciwciała anty-HM1.24 x 100
Procenty multimerów i produktów degradacji obliczono sposobem procentu pola pod pikiem.
Multimery (lub produkty degradacji) (%)= pole pod pikiem multimerów (lub produktów degradacji) całkowite pole pod pikiem x 100
P r z y k ł a d 1:
Wpływy dodania surfaktanta (1)
Testowano wpływ surfaktanta (Polysorbate 80) na stabilność cieplną i stabilność w cyklach zamrażania/rozmrażania. Przygotowano próbki zawierające Polysorbate 80 w różnych stężeniach pokazanych w Tabeli 1 i testowano w sposób następujący.
(1) Stabilność podczas przyspieszenia procesów pod wpływem ciepła (50°C - 2 tyg.) oszacowano na podstawie procentu pozostającego hPM-1 oraz tworzenia się multimerów i produktów degradacji, jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC). Liczbę nierozpuszczalnych cząsteczek na ml zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie przesłaniania światła (HiAC).
(2) Stabilność podczas cykli zamrażania/rozmrażania (3 cykle przechowywania w -20°C przez 3 dni, a następnie w 5°C przez 1 dzień) oszacowano na podstawie procentu pozostającego hPM-1 oraz tworzenia się multimerów i produktów degradacji, jak to określono przy użyciu chromatografii
PL 213 311 B1 żelowo-permeacyjnej (GPC). Liczbę nierozpuszczalnych cząsteczek na ml zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie przesłaniania światła (HIAC).
Otrzymane wyniki pokazane są w Tabeli 1.
T a b e l a 1 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 1 | Próbka 2 | Próbka 3 | Próbka 4 | ||
hPM-1 (mg/ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | |
Polysorbate 80 (mg/ml) | 0 | 0,25 | 0,5 | 0,75 | |
Fosforan sodu (mM) | 15 | 15 | 15 | 15 | |
PH | 6,5 | 6,5 | 6,5 | 6,5 | |
Początkowe | Ilość hPM-1 (mg/ml) | 20,1 | 20,3 | 20,3 | 20,4 |
Dimery (%) | 0,21 | 0,22 | 0,22 | 0,23 | |
Inne multimery (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Produkty degradacji (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Liczba 10 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 0 | 2 | 0 | |
Liczba 25 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Przyspieszenie procesów pod wpływem ciepła (50°C - 2 tyg.) | Pozostający hPM-1 (%) | 99,4 | 98,2 | 98,1 | 98,0 |
Dimery (%) | 1,38 | 1,39 | 1,39 | 1,41 | |
Inne multimery (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Produkty degradacji (%) | 0,91 | 0,91 | 0,90 | 0,90 | |
Liczba 10 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Liczba 25 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Zamrażanie/rozmrażanie (-20°C > 5°C, 3 cykle) | Pozostający hPM-1 (%) | 99,7 | 99,6 | 99,4 | 99,3 |
Dimery (%) | 0,60 | 0,56 | 0,52 | 0,49 | |
Inne multimery (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Produkty degradacji (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Liczba 10 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 3287 | 7 | 1 | 4 | |
Liczba 25 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 539 | 3 | 0 | 0 |
Stwierdzono, że tworzenie się nierozpuszczalnych cząsteczek podczas cykli zamrażania/rozmrażania zostaje w znacznej mierze zahamowane przez dodanie Polysorbate 80. Nie stwierdzono żadnej znaczącej zmiany stabilności w zależności od stężenia Polysorbate 80.
P r z y k ł a d 2:
Wpływy dodania surfaktanta (2)
Testowano wpływ surfaktanta (Polysorbate 80) na stabilność podczas cykli zamrażania/rozmrażania i podczas wytrząsania. Przygotowano próbki zawierające Polysorbate 80 w różnych stężeniach pokazanych w Tabeli 2 i testowano w sposób następujący.
Stabilność podczas cykli zamrażania/rozmrażania (2 cykle przechowywania w -20°C przez 8 godzin, a następnie w 5°C przez 8 godzin) oszacowano na podstawie liczby nierozpuszczalnych cząsteczek na ml, jak to zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podPL 213 311 B1 stawie zaciemnienia światła (HIAC). Obecność lub nieobecność substancji nierozpuszczalnych oszacowano przy użyciu automatycznego badania optycznego.
Otrzymane wyniki są pokazane w Tabeli 2.
T a b e l a 2 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 5 | Próbka 6 | Próbka 7 | Próbka 8 | Próbka 9 | Próbka 10 | ||
hPM-1 (mg/ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | |
Polysorbate 80 (mg/ml) | 0 | 0,005 | 0,05 | 0,25 | 0,5 | 0,75 | |
Sacharoza (mg/ml) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | |
Fosforan sodu (mM) | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | |
PH | 6,5 | 6,5 | 6,5 | 6,5 | 6,5 | 6,5 | |
Początkowe | Liczba 10 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Substancje nierozpuszczalne | tak | nie | nie | nie | nie | nie | |
Zamrażanie/ /rozmrażanie (-20°C >5C 2 cykle) | Liczba 10 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 7020 | 8 | 0 | 0 | 0 | 1 |
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 601 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Substancje nierozpuszczalne | tak | tak | nie | nie | nie | nie |
Stwierdzono, że tworzenie się nierozpuszczalnych cząsteczek i nierozpuszczalnych substancji podczas cykli zamrażania/rozmrażania zostaje w znacznej mierze zahamowane przez dodanie Polysorbate 80. Stwierdzono, że wpływ na tworzenie się nierozpuszczalnych substancji jest niezależny od stężenia Polysorbate 80.
P r z y k ł a d 3:
Wpływy dodania cukrów
Testowano wpływ dodania cukrów na stabilność podczas zamrażania/rozmrażania. Przygotowano próbki zawierające różne cukry pokazane w Tabeli 3 (sacharoza, mannitol, trehaloza) i oszacowano stabilność podczas cykli zamrażania/rozmrażania (22 cykle przechowywania w -20oC przez 2 godziny, a następnie w 5oC przez 2 godziny), jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC) na podstawie ilości utworzonych dimerów.
T a b e l a 3 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 11 | Próbka 12 | Próbka 13 | Próbka 14 | Próbka 15 | ||
hPM-1 (mg/ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | |
Sacharoza (mg/ml) | 0 | 50 | 0 | 0 | 0 | |
Mannitol (mg/ml) | 0 | 0 | 50 | 94 | 0 | |
Trehaloza (mg/ml) | 0 | 0 | 0 | 0 | 50 | |
Polysorbate 80 (mg/ml) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | |
Fosforan sodu (mM) | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | |
pH | 6,5 | 6,5 | 6,5 | 6,5 | 6,5 | |
Początkowe | Dimery (%) | 0,42 | 0,43 | 0,41 | 0,38 | 0,42 |
Zamrażanie/rozmrażanie (-20°C >5°C, 22 cykle) | Dimery (%) | 0,67 | 0,43 | 0,89 | 2,60 | 0,41 |
PL 213 311 B1
Stwierdzono, że tworzenie się dimerów zostaje zahamowane przez dodanie sacharozy i trehalozy.
P r z y k ł a d 4:
Wpływ sacharozy na stabilność cieplną i stabilność podczas zamrażania/rozmrażania
Testowano wpływ sacharozy na stabilność cieplną i stabilność podczas zamrażania/Rozmrażania. Przygotowano próbki zawierające sacharozę w różnych stężeniach pokazanych w Tabeli 4 i testowano w sposób następujący.
(1) Stabilność podczas przyspieszenia termicznego (50°C - 2 tyg.) oszacowano na podstawie procentu pozostającego hPM-1 oraz tworzenia się multimerów i produktów degradacji, jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC). Liczbę nierozpuszczalnych cząsteczek na ml zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła (HiAC).
(2) Stabilność podczas cykli zamrażania/rozmrażania (3 cykle przechowywania w -20°C przez 3 dni, a następnie w 5°C przez 1 dzień) oszacowano na podstawie procentu pozostającego hPM-1 oraz tworzenia się multimerów i produktów degradacji, jak to określono na podstawie chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC). Liczbę nierozpuszczalnych cząsteczek na ml zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła (HiAC).
Otrzymane wyniki są pokazane w Tabeli 4.
T a b e l a 4 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 16 | Próbka 17 | Próbka 18 | Próbka 19 | ||
hPM-1 (mg/ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | |
Sacharoza (mg/ml) | 0 | 25 | 50 | 100 | |
Polysorbate 80 (mg/ml) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | |
Fosforan sodu (mM) | 15 | 15 | 15 | 15 | |
PH | 6,5 | 6,5 | 6,5 | 6,5 | |
Początkowe | Ilość hPM-1 (mg/ml) | 19,2 | 19,2 | 19,3 | 19,3 |
Dimery (%) | 0,18 | 0,16 | 0,15 | 0,15 | |
Inne multimery (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Produkty degradacji (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Liczba 10 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 0 | 12 | 0 | |
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 0 | 1 | 0 | |
Przyspieszenie procesów pod wpływem ciepła (50°C - 2 tyg.) | Pozostający hPM-1 (%) | 98,2 | 98,5 | 97,8 | 97,8 |
Dimery (%) | 1,37 | 1,47 | 1,36 | 1,41 | |
Inne multimery (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Produkty degradacji (%) | 0,92 | 0,89 | 0,89 | 0,89 | |
Liczba 10 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Zamrażanie/rozmrażanie (-20°C >5C. 3 cykle) | Pozostający hPM-1 (%) | 100,2 | 100,8 | 100,4 | 100,2 |
Dimery (%) | 0,36 | 0,18 | 0,17 | 0,15 | |
Inne multimery (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Produkty degradacji (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Liczba 10 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 1 | 3 | 5 | 2 | |
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 1 | 0 | 0 | 0 |
PL 213 311 B1
Stwierdzono, że tworzenie się dimerów podczas cykli zamrażania/rozmrażania zostaje w znacznej mierze zahamowane przez dodanie sacharozy. Nie stwierdzono żadnej zmiany stabilności w zależności od stężenia sacharozy.
P r z y k ł a d 5:
Wpływ stężenia przeciwciała
Testowano wpływ stężenia hPM-1 na stabilność cieplną. Przygotowano próbki zawierające hPM-1 w różnych stężeniach pokazane w Tabeli 5 i testowano w sposób następujący.
Stabilność podczas przyspieszania termicznego (50°C - 2 tyg.) oszacowano na podstawie procentu pozostającego hPM-1 oraz tworzenia się multimerów i produktów degradacji, jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC). Liczbę nierozpuszczalnych cząsteczek na ml zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła (HIAC).
Otrzymane wyniki są pokazane w Tabeli 5.
T a b e l a 5 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 20 | Próbka 21 | Próbka 22 | ||
hPM-1 (mg/ml) | 17,5 | 20 | 22,5 | |
Sacharoza (mg/ml) | 50 | 50 | 50 | |
Polysorbate 80 (mg/ml) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | |
Fosforan sodu (mM) | 15 | 15 | 15 | |
PH | 6,5 | 6,5 | 6,5 | |
Początkowe | Ilość hPM-1 (mg/ml) | 17,0 | 19,3 | 21,4 |
Dimery (%) | 0,16 | 0,16 | 0,18 | |
Inne multimery (%) | 0 | 0 | 0 | |
Produkty degradacji (%) | 0 | 0 | 0 | |
Liczba 10 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 0 | 0 | |
Liczba 25 μιτ lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 0 | 0 | |
Przyspieszenie procesów pod wpływem ciepła (50°C-2 tyg.) | Pozostający hPM-1 (%) | 99,6 | 100,2 | 99,8 |
Dimery (%) | 1,26 | 1,35 | 1,45 | |
Inne multimery (%) | 0 | 0 | 0 | |
Produkty degradacji (%) | 0,95 | 0,93 | 0,99 | |
Liczba 10 μιτ lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 3 | 0 | |
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 0 | 0 |
Nie stwierdzono żadnej zmiany stabilności w zależności od stężenia hPM-1.
P r z y k ł a d 6:
Wpływy stężenia buforu fosforanowego
Testowano wpływy stężenia buforu fosforanowego na stabilność cieplną. Przygotowano próbki zawierające bufor fosforanowy w różnych stężeniach pokazanych w Tabeli 6 i testowano w sposób następujący.
Stabilność podczas przyspieszania termicznego (50°C - 2 tyg.) oszacowano na podstawie procentu pozostającego hPM-1 oraz tworzenia się multimerów i produktów degradacji, jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC). Liczbę nierozpuszczalnych cząsteczek na ml
PL 213 311 B1 zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła (HIAC).
Otrzymane wyniki są pokazane w Tabeli 6.
T a b e l a 6 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 23 | Próbka 24 | Próbka 25 | ||
hPM-1 (mg/ml) | 20 | 20 | 20 | |
Sacharoza (mg/ml) | 50 | 50 | 50 | |
Polysorbate 80 (mg/ml) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | |
Fosforan sodu (mM) | 10 | 15 | 20 | |
PH | 6,5 | 6,5 | 6,5 | |
Początkowe | Ilość hPM-1 (mg/ml) | 19,3 | 19,4 | 19,4 |
Dimery (%) | 0,17 | 0,18 | 0,18 | |
Inne multimery (%) | 0 | 0 | 0 | |
Produkty degradacji (%) | 0 | 0 | 0 | |
Liczba 10 μιτι lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 0 | 0 | |
Liczba 25 μιτ lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 0 | 0 | |
Przyspieszenie procesów pod wpływem ciepła (50°C-2 tyg.) | Pozostający hPM-1 (%) | 100,1 | 99,0 | 99,2 |
Dimery (%) | 1,37 | 1,43 | 1,45 | |
Inne multimery (%) | 0 | 0 | 0 | |
Produkty degradacji (cZc) | 0,94 | 0,95 | 0,94 | |
Liczba 10 μιτ lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 0 | 0 | |
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ml) | 0 | 0 | 0 |
Nie stwierdzono żadnej zmiany stabilności w zależności od stężenia buforu fosforanowego.
P r z y k ł a d 7:
Wpływy dodania cukrów
Przeprowadzono testy stabilności cieplnej w celu oszacowania wpływu dodania cukru (sacharozy lub mannitolu) przy stężeniach przeciwciała anty-HM1.24 w zakresie 2,5-10 mg/ml. Przygotowano próbki zawierające cukier w różnych stężeniach w preparatach przeciwciał anty-HM1.24 o niskim i wysokim stężeniu (1 ml/5 ml fiolki) i określono procent pozostający (%), multimery (%) i produkty degradacji (%) w różnych warunkach przechowywania (60°C - 1 tydzień, 50°C - 3 miesiące, 5°C 6 miesięcy, początkowe).
Preparaty testowe preparatów o niskim stężeniu oraz wyniki są pokazane w Tabelach 7 i 8, podczas gdy preparaty testowe preparatów o wysokim stężeniu i wyniki są pokazane w Tabelach 9 i 10.
T a b e l a 7
Próbka 26 | Próbka 27 | Próbka 28 | Próbka 29 | Próbka 30 | Próbka 31 | Próbka 32 | |
Przeciwciało anty-HM1.24 (mg/ml) | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
Sacharoza (mg/ml) | 10 | 50 | 100 | - | - | - | - |
Mannitol (mg/ml) | - | - | - | 10 | 50 | 100 | - |
NaCl (mM) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
PH | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 |
PL 213 311 B1
T a b e l a 8
60°C - 1 tydzień | Procent pozostający (%) | Multimery (%) | Produkty degradacji (%) |
Próbka 26 | 90,9% | 5,06% | 1,99% |
Próbka 27 | 91,1% | 4,60% | 1,98% |
Próbka 28 | 90,0% | 4,14% | 2,05% |
Próbka 29 | 85,5% | 5,04% | 2,20% |
Próbka 30 | 90,3% | 4,99% | 1,99% |
Próbka 31 | 86,6% | 5,57% | 2,63% |
Próbka 32 | 88,9% | 5,39% | 2,09% |
50°C - 3 miesiące | Procent pozostający (%) | Multimery (%) | Produkty degradacji (%) |
Próbka 26 | 77,0% | 14,0% | 6,98% |
Próbka 27 | 81,5% | 13,7% | 6,46% |
Próbka 28 | 84,9% | 12,9% | 4,83% |
Próbka 29 | 78,9% | 14,3% | 7,31% |
Próbka 30 | 75,2% | 13,2% | 6,72% |
Próbka 31 | 76,1% | 12,7% | 6,24% |
Próbka 32 | 76,8% | 15,5% | 7,62% |
5°C - 6 miesięcy | Procent pozostający (%) | Multimery (%) | Produkty degradacji (%) |
Próbka 26 | 103,8% | 3,82% | 0,00% |
Próbka 27 | 104,0% | 3,44% | 0,00% |
Próbka 28 | 104,2% | 3,43% | 0,00% |
Próbka 29 | 103,8% | 3,49% | 0,00% |
Próbka 30 | 104,3% | 3,46% | 0,00% |
Próbka 31 | 104,3% | 3,45% | 0,00% |
Próbka 32 | 103,5% | 3,49% | 0,00% |
Początkowe | Procent pozostający (%) | Multimery (%) | Produkty degradacji (%) |
Próbka 26 | 100,0% | 3,73% | 0,00% |
Próbka 27 | 100,0% | 3,34% | 0,00% |
Próbka 28 | 100,0% | 3,34% | 0,00% |
Próbka 29 | 100,0% | 3,38% | 0,00% |
Próbka 30 | 100,0% | 3,36% | 0,00% |
Próbka 31 | 100,0% | 3,36% | 0,00% |
Próbka 32 | 100,0% | 3,38% | 0,00% |
Po przyspieszaniu termicznym w 50°C - 3 miesiące próbki wykazywały wzrost procentu pozostającego monomeru przeciwciała i spadek tworzenia multimerów i produktów degradacji w sposób
PL 213 311 B1 zależny od stężenia dodanej sacharozy. Po przyspieszeniu procesów w 60°C - 1 tydzień próbki także wykazywały spadek ilości utworzonych multimerów. Po przyspieszeniu procesów w 50°C - 3 miesiące wpływ dodania cukru na procent pozostającego przeciwciała był bardziej znaczący w przypadku sacharozy niż mannitolu. Pływ dodania cukru na hamowanie asocjacji stwierdzono również dla mannitolu.
T a b e l a 9
Próbka 33 | Próbka 34 | Próbka 35 | Próbka 36 | Próbka 37 | Próbka 38 | |
Przeciwciało anty-HM1.24 (mg/ml) | 2,5 | 5,0 | 5,0 | 10 | 10 | 10 |
Polysorbate 80 (%) | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,025 |
Octan (mM) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
NaCl (mM) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
pH | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 |
Sacharoza (mg/ml) | 10 | 10 | 20 | 10 | 40 | 0 |
T a b e l a 10
60°C - 1 tydzień | Procent pozostający (%) | Multimery (%) | Produkty degradacji (%) |
Próbka 33 | 96,6% | 4,78% | 2,16% |
Próbka 34 | 96,1% | 6,47% | 1,84% |
Próbka 35 | 96,1% | 6,33% | 1,84% |
Próbka 36 | 96,1% | 6,66% | 1,76% |
Próbka 37 | 97,0% | 5,96% | 1,75% |
Próbka 38 | 95,3% | 7,11% | 1,82% |
50°C - 1 miesiąc | Procent pozostający (%) | Multimery (%) | Produkty degradacji (%) |
Próbka 33 | 94,6% | 5,01% | 2,12% |
Próbka 34 | 95,9% | 5,62% | 2,06% |
Próbka 35 | 95,9% | 5,27% | 2,09% |
Próbka 36 | 96,7% | 5,37% | 1,97% |
Próbka 37 | 97,1% | 4,95% | 1,96% |
Próbka 38 | 95,5% | 5,69% | 2,02% |
5°C - 6 miesięcy | Procent pozostający (%) | Multimery (%) | Produkty degradacji (%) |
Próbka 33 | 107,8% | 3,50% | 0,00% |
Próbka 34 | 106,1% | 3,52% | 0,00% |
Próbka 35 | 106,1% | 3,51% | 0,00% |
Próbka 36 | 104,0% | 3,59% | 0,00% |
Próbka 37 | 104,1% | 3,57% | 0,00% |
Próbka 38 | 103,7% | 3,61% | 0,00% |
PL 213 311 B1
Początkowe | Procent pozostający (%) | Multimery (%) | Produkty degradacji (%) |
Próbka 33 | 100,0% | 3,40% | 0,00% |
Próbka 34 | 100,0% | 3,36% | 0,00% |
Próbka 35 | 100,0% | 3,36% | 0,00% |
Próbka 36 | 100,0% | 3,38% | 0,00% |
Próbka 37 | 100,0% | 3,37% | 0,00% |
Próbka 38 | 100,0% | 3,39% | 0,00% |
Porównanie ilości multimerów utworzonych po przyspieszeniu termicznym wykazało, że asocjacja zostaje lepiej zahamowana, jeśli przy tym samym stężeniu przeciwciała anty-HM1.24 wzrasta stężenie dodanej sacharozy. Stwierdzono, że sacharoza przyczynia się także do zahamowania asocjacji w preparatach przeciwciała anty-HM1.24 o wysokim stężeniu.
P r z y k ł a d 8:
Wpływy dodania cukru
Następnie testowano wpływy dodania sacharozy przy różnych ilościach. Przygotowano próbki pokazane w Tabeli 11 i przechowywano je w 50°C - 1 miesiąc, po czym określono przy użyciu GPC procent pozostającego monomeru przeciwciała i ilość multimerów. Otrzymane wyniki są pokazane w Tabeli 12.
T a b e l a 11
Próbka 39 | Próbka 40 | Próbka 41 | Próbka 42 | |
Anty-HM1.24 (mg/ml) | 10 | 10 | 10 | 10 |
Polysorbate 80 (%) | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
Octan (mmol/l) | 10 | 10 | 10 | 10 |
NaCl (mmol/l) | 100 | 100 | 100 | 100 |
pH | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 |
Sacharoza (mg/ml) | 0 | 25 | 50 | 75 |
T a b e l a 12
Procent pozostający (%) | Multimery (%) | |||
Początkowy | 50°C - 1 miesiąc | Początkowy | 50°C - 1 miesiąc | |
Próbka 39 | 100,0% | 83,3% | 3,6% | 12,2% |
Próbka 40 | 100,0% | 86,4% | 3,6% | 9,7% |
Próbka 41 | 100,0% | 87,8% | 3,5% | 8,4% |
Próbka 42 | 100,0% | 87,2% | 3,5% | 8,9% |
Stwierdzono, że sacharoza jest skuteczna w hamowaniu tworzenia się multimerów przeciwciała anty-HM1.24.
P r z y k ł a d 9:
Wpływy dodania cukrów (Test zamrażania/rozmrażania)
Testowano wpływ dodania cukrów (nieredukujących disacharydów i nieredukujących trisacharydów) na stabilność podczas zamrażania/rozmrażania. Przygotowano próbki zawierające cukry pokazane w Tabeli 13 i poddano je testowi zamrażania/rozmrażania w następujących warunkach.
Stabilność podczas cykli zamrażania/rozmrażania oszacowano na podstawie tworzenia się dimerów (multimerów), jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC).
PL 213 311 B1 <Warunki testu>
Rozmrażanie: -20°C > 5°C (1 godz.)
Przechowywanie: 5°C (6 godz.)
Zamrażanie: 5°C > 20°C (1 godz.) : -20°C (16 godz.)
Powyższy cykl temperaturowy powtarzano 3, 7 i 21 razy.
T a b e l a 13 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 43 | Próbka 44 | Próbka 45 | Próbka 46 | ||
hPM-1 (mg/ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | |
Polysorbate 80 (mg/ml) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | |
PH | 6,5 | 6,5 | 6,5 | 6,5 | |
Dodatek (mM) | - | Sacharoza 145 | Trehaloza 145 | Rafinoza 145 | |
Początkowe | Dimery (%) | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
Inne multimery (%) | n.w. | n.w. | n.w. | n.w. | |
Całkowita ilość multimerów (%) | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | |
3 cykle zamrażania/ /rozmrażania | Dimery (%) | 0,7 | 0,4 | 0,5 | 0,8 |
Inne multimery (%) | n.w. | n.w. | n.w. | n.w. | |
Całkowita ilość multimerów (%) | 0,7 | 0,4 | 0,5 | 0,8 | |
7 cykli zamrażania/ /rozmrażania | Dimery (%) | 0,8 | 0,5 | 0,4 | 1,0 |
Inne multimery (%) | n.w. | n.w. | n.w. | n.w. | |
Całkowita ilość multimerów (%) | 0,8 | 0,5 | 0,4 | 1,0 | |
21 cykli zamrażania/ /ro zmrażania | Dimery (%) | 1,0 | 0,4 | 0,5 | 1,3 |
Inne multimery (%) | n.w. | n.w. | n.w. | n.w. | |
Całkowita ilość multimerów (%) | 1,0 | 0,4 | 0,5 | 1,3 |
n.w.=nie wykryto
Wyniki te pokazują, że tworzeniu się dimerów przeciwciała hPM-1 podczas cykli zamrażania/rozmrażania można w znacznej mierze zapobiec przez dodanie nieredukujących disacharydów (sacharozy, trehalozy).
P r z y k ł a d 10:
Wpływ dodania cukrów (Test stresu cieplnego)
Testowano wpływ dodania cukrów (nieredukujących disacharydów i nieredukujących trisacharydów) na stabilność podczas obciążenia cieplnego. Przygotowano próbki zawierające cukry pokazane w Tabelach 14 i 15 i poddano je testowi stresu cieplnego w następujących warunkach.
Stabilność podczas obciążenia cieplnego oszacowano na podstawie tworzenia się dimerów i multimerów, jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC).
T a b e l a 14 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 47 | Próbka 48 | Próbka 49 | Próbka 50 | |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
hPM-1 (mg/ml) | 20 | 20 | 20 | 20 |
Polysorbate 80 (mg/ml) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
PL 213 311 B1 ciąg dalszy tabeli 14
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
Fosforan sodu (mM) | 15 | 15 | 15 | 15 | |
PH | 6,5 | 6,5 | 6,5 | 6,5 | |
Dodatek (mM) | - | Sacharoza 145 | Trehaloza 145 | Rafinoza 145 | |
Początkowe | Dimery (%) | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
Inne multimery (cIc) | n.w. | n.w. | n.w. | n.w. | |
Całkowita ilość multimerów (%) | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | |
Test stresu cieplnego 60°C - 14 dni | Dimery (%) | 5,2 | 6,0 | 5,6 | 6,9 |
Inne multimery (%) | 6,1 | 4,5 | 4,5 | 4,7 | |
Całkowita ilość multimerów (%) | 11,2 | 10,5 | 10,0 | 11,7 |
Wyniki te pokazują, że całkowita ilość multimerów i tworzenie się innych multimerów w preparatach przeciwciał hPM-1 może być w znacznej mierze zahamowane przez dodanie nieredukujących disacharydów (sacharozy, trehalozy).
T a b e l a 15
Próbka 51 | Próbka 52 | Próbka 53 | Próbka 54 | ||
Przeciwciało anty-HM1.24 (mg/ml) | 10 | 10 | 10 | 10 | |
Polysorbate 80 (mg/ml) | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | |
Octan (mM) | 30 | 30 | 30 | 30 | |
PH | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | |
Dodatek (mM) | - | Sacharoza 145 | Trehaloza 145 | Rafinoza 145 | |
Początkowe | Dimery (%) | 2,8 | 2,8 | 2,8 | 2,8 |
Inne multimery (%) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | |
Całkowita ilość multimerów (%) | 3,3 | 3,3 | 3,3 | 3,3 | |
Test stresu cieplnego 60°C - 14 dni | Dimery (%) | 9,2 | 10,4 | 9,5 | 9,9 |
Inne multimery (%) | 5,6 | 2,9 | 4,1 | 4,3 | |
Całkowita ilość multimetrów (%) | 14,8 | 13,3 | 13,6 | 14,2 |
Pokazano, że całkowita ilość multimerów i tworzenie się innych multimerów jest w znacznej mierze zahamowane przez dodanie nieredukujących disacharydów (sacharozy, trehalozy) do preparatów przeciwciała anty-HM1.24 podobnie do preparatów przeciwciała hPM-1.
P r z y k ł a d 11:
Wpływy dodania cukrów (test przyspieszenia procesów pod wpływem światła)
Testowano wpływ dodania cukrów (nieredukujących disacharydów i nieredukujących trisacharydów) na stabilność podczas przyspieszenia procesów pod wpływem światła. Przygotowano próbki zawierające cukry pokazane w Tabelach 16 i 17 i poddano je testowi przyspieszenia procesów pod wpływem światła w następujących warunkach.
Stabilność podczas przyspieszenia procesów pod wpływem światła oszacowano na podstawie tworzenia się dimerów i multimerów, jak to określono przy użyciu chromatografii żelowo-permeacyjnej (GPC).
PL 213 311 B1
T a b e l a 16 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 55 | Próbka 56 | Próbka 57 | Próbka 58 | ||
hPM-1 (mg/ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | |
Polysorbate 80 (mg/ml) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | |
Fosforan sodu (mM) | 15 | 15 | 15 | 15 | |
PH | 6,5 | 6,5 | 6,5 | 6,5 | |
Dodatek (mM) | - | Sacharoza 145 | Trehaloza 145 | Rafinoza 145 | |
Początkowe | Dimery (%) | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
Inne multimery (%) | n.w. | n.w. | n.w. | n.w. | |
Całkowita ilość multimerów (%) | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | |
Test przyspieszenia procesów pod wpływem światła 1200000 luks.h | Dimery (%) | 3,5 | 2,5 | 3,2 | 3,5 |
Inne multimery (%) | n.w. | n.w. | n.w. | n.w. | |
Całkowita ilość multimetrów (%) | 3,5 | 2,5 | 3,2 | 3,5 |
Wykazano, że indukowana światłem dimeryzacja przeciwciała hPM-1 może być w znacznej mierze hamowana przez dodanie sacharozy.
T a b e l a 17
Próbka 59 | Próbka 60 | Próbka 61 | Próbka 62 | ||
Przeciwciało anty-HM1.24 (mg/ml) | 10 | 10 | 10 | 10 | |
Polysorbate 80 (mg/ml) | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | |
Octan (mM) | 30 | 30 | 30 | 30 | |
PH | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | |
Dodatek (mM) | - | Sacharoza 145 | Trehaloza 145 | Rafinoza 145 | |
Początkowe | Dimery (%) | 2,8 | 2,8 | 2,8 | 2,8 |
Inne multimery (%) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | |
Całkowita ilość multimetrów (%) | 3,3 | 3,3 | 3,3 | 3,3 | |
Test przyspieszenia procesów pod wpływem światła 1200000 luks.h | Dimery (%) | 3,8 | 4,1 | 3,4 | 3,1 |
Inne multimery (%) | 2,8 | 0,8 | 2,8 | 2,9 | |
Całkowita ilość multimetrów (%) | 6,6 | 4,9 | 6,2 | 6,0 |
Wykazano, że indukowana światłem asocjacja przeciwciała anty-HM1.24 może być w znacznej mierze zahamowana przez dodanie sacharozy.
P r z y k ł a d 12:
Wpływy dodania surfaktanta
Testowano wpływy surfaktanta na stabilność podczas zamrażania/rozmrażania. Przygotowano próbki zawierające surfaktanty pokazane w Tabeli 18 i testowano w sposób następujący.
Stabilność podczas cykli zamrażania/rozmrażania (3 cykle zamrażania w -25°C/rozmrażania w 4°C) oszacowano na podstawie liczby cząsteczek na ml, jak to zmierzono przy użyciu automatycznego licznika liczącego cząsteczki na podstawie zaciemnienia światła (HIAC).
PL 213 311 B1
T a b e l a 18 <Próbki testowe i wyniki>
Próbka 63 | Próbka 64 | Próbka 65 | Próbka 66 | Próbka 67 | Próbka 68 | Próbka 69 | Próbka 70 | Próbka 71 | Próbka 72 | Próbka 73 | Próbka 74 | ||
HPM-1 (mg/ml) | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | |
NaCl (mg/ml) | 250 | 250 | 250 | 250 | 250 | 250 | 250 | 250 | 250 | 250 | 250 | 250 | |
Fosforan sodu (mM) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | |
PH | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | |
Polysorbate 80 (mg/ml) | 0 | 0,005 | 0,01 | 0,05 | 0,1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Polysorbate 20 (mg/ml) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,01 | 0,05 | 0,1 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Poloxamer 188 (mg/ml) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,1 | 0,5 | 1 | 2 | |
Zamrażanie/ /rozmrażanie (-25°C > 4°C. 3 cykle) | Liczba 10 μm lub Większych cząsteczek (cząsteczki/ /ml) | 290 | 49 | 22 | 9 | 9 | 14 | 15 | 8 | 7 | 6 | 4 | 5 |
Liczba 25 μm lub większych cząsteczek (cząsteczki/ /ml) | 13 | 0 | 1 | 1 | 0 | 2 | 3 | 3 | 2 | 2 | 0 | 2 |
Stwierdzono, że tworzenie się nierozpuszczalnych cząsteczek podczas cykli zamrażania/rozmrażania w znacznej mierze zostaje zahamowane przez dodanie surfaktanta (Polysorbate 80, Polysorbate 20, Poloxamer 188).
Claims (4)
1. Preparat roztworu zawierającego przeciwciało, znamienny tym, że zawiera sacharozę jako stabilizator oraz monooleinian Polioksyetylenosorbitolu jako stabilizator, przy czym jako przeciwciało zawiera humanizowane przeciwciało przeciwko receptorowi interleukiny 6 i przy czym ilość sacharozy w PreParacie wynosi 25 do 100 mg/ml, ilość monooleinianu polioksyetylenosorbitolu w preparacie wynosi 0,005 do 2 mg/ml, ilość przeciwciała w preparacie wynosi 2 do 22,5 mg/ml a PreParat ma PH 5 do 7.
2. Preparat roztworu według zastrz. 1, znamienny tym, że jako przeciwciało zawiera humanizowane przeciwciało hPM-1 Przeciwko recePtorowi interleukiny 6.
3. Preparat roztworu według zastrz. 1, znamienny tym, że preparat ma PH 6 do 6,5, Przy czym preparat ten można otrzymać przez rozpuszczenie składników w buforze fosforanu sodu o stężeniu 10 do 20 mM.
4. Preparat roztworu według zastrz. 3, znamienny tym, że jako przeciwciało zawiera humanizowane przeciwciało hPM-1 Przeciwko recePtorowi interleukiny 6.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002036244 | 2002-02-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL372097A1 PL372097A1 (pl) | 2005-07-11 |
PL213311B1 true PL213311B1 (pl) | 2013-02-28 |
Family
ID=27678080
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL372097A PL213311B1 (pl) | 2002-02-14 | 2003-02-14 | Preparat roztworu zawierajacego przeciwcialo |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20050118163A1 (pl) |
EP (5) | EP3192528A1 (pl) |
JP (4) | JP3792698B2 (pl) |
KR (3) | KR20040085185A (pl) |
CN (3) | CN101066450A (pl) |
AT (1) | ATE485835T1 (pl) |
AU (3) | AU2003211990A1 (pl) |
BR (1) | BRPI0307702B8 (pl) |
CA (1) | CA2474943C (pl) |
CO (1) | CO5611163A2 (pl) |
CY (2) | CY1111073T1 (pl) |
DE (1) | DE60334678D1 (pl) |
DK (1) | DK1475101T3 (pl) |
ES (2) | ES2536709T3 (pl) |
HR (1) | HRP20040710B1 (pl) |
IL (1) | IL163354A (pl) |
MX (1) | MXPA04007924A (pl) |
NO (1) | NO333553B1 (pl) |
NZ (1) | NZ534542A (pl) |
PL (1) | PL213311B1 (pl) |
PT (1) | PT1475101E (pl) |
RU (1) | RU2335299C2 (pl) |
SI (1) | SI1475101T1 (pl) |
WO (2) | WO2003068259A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200406230B (pl) |
Families Citing this family (120)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2382488T3 (es) | 1997-03-21 | 2012-06-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Un agente preventivo o terapéutico para enfermedades mediadas por células t sensibilizadas que comprende un antagonista de il-6 como ingrediente activo |
UA80091C2 (en) | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
US20050118163A1 (en) * | 2002-02-14 | 2005-06-02 | Hidefumi Mizushima | Antibody-containing solution pharmaceuticals |
US20160279239A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-09-29 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease |
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
ES2626268T3 (es) | 2002-09-11 | 2017-07-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Método de purificación de proteínas |
US8158385B2 (en) * | 2002-10-11 | 2012-04-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cell death-inducing agent |
MY150740A (en) * | 2002-10-24 | 2014-02-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental |
JP4728948B2 (ja) | 2003-02-10 | 2011-07-20 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 免疫グロブリン製剤およびその調製の方法 |
AU2004216298B2 (en) * | 2003-02-28 | 2009-04-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized protein-containing formulations |
GB2401040A (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
EP1698640B2 (en) | 2003-10-01 | 2019-06-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method of stabilizing antibody and stabilized solution-type antibody preparation |
TW200530269A (en) * | 2003-12-12 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Mpl antibodies |
CA2548929A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cell death inducing agent |
WO2005056605A1 (ja) * | 2003-12-12 | 2005-06-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 3量体以上の受容体を認識する改変抗体 |
US20070281327A1 (en) * | 2003-12-12 | 2007-12-06 | Kiyotaka Nakano | Methods of Screening for Modified Antibodies With Agonistic Activities |
EP1712240B1 (en) * | 2003-12-25 | 2015-09-09 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Stable water-based medicinal preparation containing antibody |
EP3736295A1 (en) * | 2004-03-24 | 2020-11-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Subtypes of humanized antibody against interleukin-6 receptor |
WO2005100560A1 (ja) * | 2004-04-09 | 2005-10-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 細胞死誘導剤 |
JP2006045162A (ja) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 注射用ペプチド含有組成物 |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US20160355591A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-12-08 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies |
WO2006096490A2 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | ANTI-MAdCAM ANTIBODY COMPOSITIONS |
JP5057967B2 (ja) | 2005-03-31 | 2012-10-24 | 中外製薬株式会社 | sc(Fv)2構造異性体 |
JPWO2006123724A1 (ja) * | 2005-05-18 | 2008-12-25 | 国立大学法人徳島大学 | 抗hla抗体を利用した新規医薬品 |
CA2607663C (en) * | 2005-05-19 | 2014-08-12 | Amgen Inc. | Compositions and methods for increasing the stability of antibodies |
CA2610987C (en) * | 2005-06-10 | 2013-09-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilizer for protein preparation comprising meglumine and use thereof |
CN101262885B (zh) | 2005-06-10 | 2015-04-01 | 中外制药株式会社 | 含有sc(Fv)2的药物组合物 |
SG162788A1 (en) * | 2005-06-14 | 2010-07-29 | Amgen Inc | Self-buffering protein formulations |
AU2006259536A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Schering Corporation | Anti-IGF1R antibody formulations |
UA92505C2 (ru) * | 2005-09-12 | 2010-11-10 | Новиммюн С.А. | Композиции на основе антитела против cd3 |
DK1962886T4 (da) | 2005-12-20 | 2022-05-02 | Bristol Myers Squibb Co | Stabile proteinformuleringer |
US9309316B2 (en) | 2005-12-20 | 2016-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Stable subcutaneous protein formulations and uses thereof |
US9084777B2 (en) | 2005-12-28 | 2015-07-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized antibody-containing formulations |
JP2009526856A (ja) * | 2006-02-15 | 2009-07-23 | イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 抗体製剤 |
CN102585002A (zh) | 2006-06-02 | 2012-07-18 | 瑞泽恩制药公司 | 人il-6受体的高亲和力抗体 |
US8080248B2 (en) | 2006-06-02 | 2011-12-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody |
CA2657385A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Naoki Kimura | Cell death inducer |
CL2008000719A1 (es) * | 2007-03-12 | 2008-09-05 | Univ Tokushima Chugai Seiyaku | Agente terapeutico para cancer resistente a agentes quimioterapeuticos que comprende un anticuerpo que reconoce hla de clase i como ingrediente activo; composicion farmaceutica que comprende dicho anticuerpo; y metodo para tratar cancer resistente a |
JP2010522208A (ja) * | 2007-03-22 | 2010-07-01 | イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 安定な抗体処方物 |
WO2008121301A1 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Abbott Laboratories | Crystalline anti-human il-12 antibodies |
HUE037932T2 (hu) * | 2007-09-14 | 2018-09-28 | Sanofi Pasteur Biologics Llc | Clostridium difficile A és B toxoidjait tartalmazó gyógyászati kompozíciók |
EP2036577A1 (de) * | 2007-09-14 | 2009-03-18 | mivenion GmbH | Diagnostische Stoffe für die optische bildgebende Untersuchung auf der Basis von nanopartikulären Formulierungen |
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
NZ602498A (en) * | 2007-11-30 | 2014-08-29 | Abbvie Inc | Protein formulations and methods of making same |
PE20091174A1 (es) * | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
TWI440469B (zh) * | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
US20120027772A1 (en) * | 2008-11-20 | 2012-02-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic protein formulations |
US20100172862A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Stable antibody compositions and methods of stabilizing same |
FR2944448B1 (fr) * | 2008-12-23 | 2012-01-13 | Adocia | Composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monodonal et au moins un polysacharide amphiphile comprenant des substituants derives d'alcools hydrofobes ou d'amines hydrophobes. |
KR102005930B1 (ko) | 2008-12-31 | 2019-07-31 | 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 주사용 보툴리눔 독소 제제 |
JP4885308B2 (ja) * | 2009-03-19 | 2012-02-29 | 中外製薬株式会社 | 改良された抗体分子を含有する製剤 |
CA2760185A1 (en) * | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Abbott Biotechnology Ltd. | Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha antibodies |
CN102869373B (zh) | 2009-06-25 | 2017-05-10 | 雷文斯治疗公司 | 不含白蛋白的肉毒杆菌毒素制剂 |
RU2733466C2 (ru) | 2009-07-28 | 2020-10-01 | Шайр Хьюман Дженетик Терапиз | Композиции и способы для лечения болезни гоше |
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
US8221753B2 (en) | 2009-09-30 | 2012-07-17 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Endoglin antibodies |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
PL2493922T3 (pl) | 2009-10-26 | 2017-07-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Sposób wytwarzania glikozylowanych immunoglobulin |
CN107412754A (zh) * | 2009-12-22 | 2017-12-01 | 塞尔德克斯医疗公司 | 疫苗组合物 |
FR2958646B1 (fr) * | 2010-04-07 | 2012-05-18 | Adocia | Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'acide hydrophobe. |
JO3417B1 (ar) | 2010-01-08 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r |
TWI609698B (zh) | 2010-01-20 | 2018-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 穩定化的含抗體溶液製劑 |
CA2789061A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Henrik Parshad | Stable antibody containing compositions |
WO2011109452A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Bayer Healthcare Llc | Optimized Monoclonal Antibodies against Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) |
CN102946861B (zh) * | 2010-03-01 | 2016-01-20 | 西托戴恩有限公司 | 浓缩蛋白制剂及其用途 |
CA2800188A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Novo Nordisk A/S | Stable multi-dose compositions comprising an antibody and a preservative |
US8754195B2 (en) * | 2010-07-02 | 2014-06-17 | Medimmune, Llc | Antibody formulations |
CN102375056A (zh) * | 2010-08-27 | 2012-03-14 | 烟台赛尔斯生物技术有限公司 | 固定生物大分子的稳定剂及其制备方法和应用 |
KR101879885B1 (ko) | 2010-09-17 | 2018-07-18 | 박스알타 인코퍼레이티드 | 약산성 내지 중성 ph에서 히스티딘을 갖는 수성 제형을 통한 면역글로불린의 안정화 |
EP4029881A1 (en) | 2010-11-08 | 2022-07-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody |
TWI603739B (zh) | 2010-11-11 | 2017-11-01 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 具有增進高濃度之抗-TNFα抗體之液體調配物 |
JP6024025B2 (ja) | 2011-05-02 | 2016-11-09 | イミューノメディクス、インコーポレイテッドImmunomedics, Inc. | 少容量投与用のアロタイプ選択抗体の限外濾過濃縮 |
CN103930124B (zh) | 2011-07-01 | 2021-05-11 | 生物基因Ma公司 | 无精氨酸的tnfr:fc-融合多肽组合物及使用方法 |
WO2013012022A1 (ja) * | 2011-07-19 | 2013-01-24 | 中外製薬株式会社 | アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤 |
TWI589299B (zh) | 2011-10-11 | 2017-07-01 | 再生元醫藥公司 | 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法 |
KR102276161B1 (ko) | 2011-10-25 | 2021-07-14 | 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 | 항체 제형 및 방법 |
JP6265970B2 (ja) * | 2012-03-26 | 2018-01-24 | サノフイ | 安定なIgG4に基づく結合剤の製剤 |
US9592289B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-14 | Sanofi | Stable IgG4 based binding agent formulations |
EP2850099B1 (en) | 2012-05-14 | 2017-01-18 | Novo Nordisk A/S | Stabilised protein solutions |
SG10201709555SA (en) | 2012-05-18 | 2017-12-28 | Genentech Inc | High-concentration monoclonal antibody formulations |
AR092325A1 (es) | 2012-05-31 | 2015-04-15 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-dll4 y kit |
JP6334401B2 (ja) * | 2012-07-31 | 2018-05-30 | 積水メディカル株式会社 | ラテックス凝集阻害免疫法 |
US9592297B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
US8613919B1 (en) | 2012-08-31 | 2013-12-24 | Bayer Healthcare, Llc | High concentration antibody and protein formulations |
UA115789C2 (uk) * | 2012-09-05 | 2017-12-26 | Трейкон Фармасутікалз, Інк. | Композиція антитіла до cd105 та її застосування |
BR112015032960B1 (pt) | 2013-07-04 | 2021-01-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | imunoensaio suprimido por interferência para detectar anticorpos anti-fármaco em amostras de soro |
US9017678B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-04-28 | Kymab Limited | Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R |
EP2960252A1 (en) * | 2014-06-26 | 2015-12-30 | Institut Pasteur | Phospholipase for treatment of immunosuppression |
AU2015346444A1 (en) | 2014-11-12 | 2017-05-04 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-endoglin antibodies and uses thereof |
US9926375B2 (en) | 2014-11-12 | 2018-03-27 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-endoglin antibodies and uses thereof |
WO2016120753A1 (en) * | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Pfizer Inc. | Stable aqueous anti- vascular endothelial growth factor (vegf) antibody formulation |
EP3250610B1 (en) | 2015-01-30 | 2023-08-09 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Fcrn antibodies and methods of use thereof |
EP3053572A1 (en) * | 2015-02-06 | 2016-08-10 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
KR101892883B1 (ko) | 2015-02-27 | 2018-10-05 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Il-6 관련 질환 치료용 조성물 |
US10301428B2 (en) | 2015-09-11 | 2019-05-28 | Dow Global Technologies Llc | Polyalkoxy fatty compound |
EP3347031B8 (en) | 2015-09-11 | 2021-04-28 | Nutrition & Biosciences USA 1, LLC | A composition comprising a protein and a polyalkoxy fatty compound |
US11484591B2 (en) | 2016-02-22 | 2022-11-01 | Ohio State Innovation Foundation | Chemoprevention using controlled-release formulations of anti-interleukin 6 agents, synthetic vitamin A analogues or metabolites, and estradiol metabolites |
AU2017333367A1 (en) | 2016-09-27 | 2019-04-04 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Liquid pharmaceutical composition |
MX2019004580A (es) | 2016-10-21 | 2019-08-12 | Amgen Inc | Formulaciones farmaceuticas y metodos para prepararlas. |
CA3040342A1 (en) | 2016-10-31 | 2018-05-03 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Liquid pharmaceutical composition |
US11033496B2 (en) | 2017-03-17 | 2021-06-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoparticles for delivery of chemopreventive agents |
WO2018179138A1 (ja) * | 2017-03-29 | 2018-10-04 | 持田製薬株式会社 | 抗体含有液体製剤 |
WO2018187074A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy |
WO2018203545A1 (ja) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | Il-6及び好中球の関連する疾患の治療効果の予測及び判定方法 |
MX2020002850A (es) * | 2017-09-19 | 2020-07-24 | Regeneron Pharma | Metodos para reducir la formacion de particulas y composiciones formadas a partir de estas. |
CN107966567B (zh) * | 2017-11-21 | 2018-12-18 | 浙江夸克生物科技有限公司 | 一种触珠蛋白测定试剂盒 |
EP3723802A1 (en) | 2017-12-13 | 2020-10-21 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Fcrn antibodies and methods of use thereof |
US20210087267A1 (en) * | 2017-12-20 | 2021-03-25 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations of anti-cd200 antibodies |
US11802154B2 (en) | 2017-12-20 | 2023-10-31 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CD200 antibodies and uses thereof |
JP7457704B2 (ja) * | 2018-07-20 | 2024-03-28 | モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Fcrn抗体の組成物およびその使用の方法 |
CN114206442A (zh) | 2019-01-31 | 2022-03-18 | 赛诺菲生物技术公司 | 用于治疗幼年特发性关节炎的抗il-6受体抗体 |
AU2020225202B2 (en) | 2019-02-18 | 2023-10-26 | Eli Lilly And Company | Therapeutic antibody formulation |
US20220177978A1 (en) | 2019-04-02 | 2022-06-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
US20210284743A1 (en) * | 2020-03-10 | 2021-09-16 | Tiziana Life Sciences Plc | Compositions of il-6/il-6r antibodies and methods of use thereof |
EP4107185A1 (en) | 2020-03-23 | 2022-12-28 | Genentech, Inc. | Biomarkers for predicting response to il-6 antagonist in covid-19 pneumonia |
WO2021194860A1 (en) | 2020-03-23 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia |
EP4107184A1 (en) | 2020-03-23 | 2022-12-28 | Genentech, Inc. | Method for treating pneumonia, including covid-19 pneumonia, with an il6 antagonist |
KR20220028972A (ko) * | 2020-08-31 | 2022-03-08 | (주)셀트리온 | 안정한 약제학적 제제 |
CN116685351A (zh) | 2020-09-17 | 2023-09-01 | 基因泰克公司 | Empacta的结果:一项用于评估托珠单抗在患有covid-19肺炎的住院患者中的功效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究 |
Family Cites Families (118)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4186192A (en) | 1978-12-18 | 1980-01-29 | Cutter Laboratories, Inc. | Stabilized immune serum globulin |
US4396608A (en) * | 1981-08-24 | 1983-08-02 | Cutter Laboratories | Intravenously injectable immune serum globulin |
JPS58201994A (ja) | 1982-05-21 | 1983-11-25 | Hideaki Hagiwara | 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法 |
US4482483A (en) * | 1983-04-06 | 1984-11-13 | Armour Pharmceutical Company | Composition of intravenous immune globulin |
JPH0825901B2 (ja) | 1984-01-05 | 1996-03-13 | 株式会社ミドリ十字 | IgG単量体 |
JPH0677019B2 (ja) | 1984-01-17 | 1994-09-28 | 株式会社ヤトロン | 酵素標識抗体の安定化法 |
JPH0825902B2 (ja) | 1985-02-21 | 1996-03-13 | 株式会社ミドリ十字 | γ−グロブリンの加熱処理方法 |
DE3686048T2 (de) | 1985-11-25 | 1993-01-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Buten-1/propylen-copolymer-mischungen. |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
JPS6388197A (ja) | 1986-09-30 | 1988-04-19 | Tosoh Corp | モノクロナル抗体の安定化方法 |
JP2547556B2 (ja) | 1987-02-06 | 1996-10-23 | 株式会社 ミドリ十字 | r−グロブリンの液状製剤 |
US5670373A (en) | 1988-01-22 | 1997-09-23 | Kishimoto; Tadamitsu | Antibody to human interleukin-6 receptor |
US6428979B1 (en) | 1988-01-22 | 2002-08-06 | Tadamitsu Kishimoto | Receptor protein for human B cell stimulatory factor-2 |
CA1341152C (en) | 1988-01-22 | 2000-12-12 | Tadamitsu Kishimoto | Receptor protein for human b cell stimulatory factor-2 |
US5945098A (en) * | 1990-02-01 | 1999-08-31 | Baxter International Inc. | Stable intravenously-administrable immune globulin preparation |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
DK0585287T3 (da) | 1990-07-10 | 2000-04-17 | Cambridge Antibody Tech | Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
JP3145696B2 (ja) | 1990-10-05 | 2001-03-12 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 分泌型免疫グロブリンa製剤の製造法 |
AU668349B2 (en) * | 1991-04-25 | 1996-05-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reconstituted human antibody against human interleukin 6 receptor |
JP2966592B2 (ja) | 1991-07-20 | 1999-10-25 | 萩原 義秀 | 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤 |
US6165467A (en) | 1991-07-20 | 2000-12-26 | Yoshihide Hagiwara | Stabilized human monoclonal antibody preparation |
WO1993006213A1 (en) | 1991-09-23 | 1993-04-01 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
GB9122820D0 (en) | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Wellcome Found | Stabilised antibodies |
ES2341666T3 (es) | 1991-12-02 | 2010-06-24 | Medimmune Limited | Produccion de autoanticuerpos de repertorios de segmentos de anticue rpos expresados en la superficie de fagos. |
CA2124967C (en) | 1991-12-17 | 2008-04-08 | Nils Lonberg | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5777085A (en) | 1991-12-20 | 1998-07-07 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized antibodies reactive with GPIIB/IIIA |
CH684164A5 (de) | 1992-01-10 | 1994-07-29 | Rotkreuzstiftung Zentrallab | Intravenös anwendbare Immunglobulinlösung. |
CA2131151A1 (en) | 1992-03-24 | 1994-09-30 | Kevin S. Johnson | Methods for producing members of specific binding pairs |
IT1254359B (it) | 1992-05-11 | 1995-09-14 | Serono Cesare Ist Ricerca | Composizioni farmaceutiche contenenti il-6 |
JPH07509137A (ja) | 1992-07-24 | 1995-10-12 | セル ジェネシス,インク. | 異種抗体の生産 |
EP0754225A4 (en) | 1993-04-26 | 2001-01-31 | Genpharm Int | HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS |
US5354580A (en) * | 1993-06-08 | 1994-10-11 | Cvd Incorporated | Triangular deposition chamber for a vapor deposition system |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
US5888510A (en) | 1993-07-21 | 1999-03-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
FR2708467B1 (fr) | 1993-07-30 | 1995-10-20 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Préparations d'immunoglobulines stabilisées et procédé pour leur préparation. |
JPH09506508A (ja) | 1993-12-03 | 1997-06-30 | メディカル リサーチ カウンシル | 組換え結合タンパク質およびペプチド |
US8017121B2 (en) | 1994-06-30 | 2011-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
WO1996002576A1 (fr) | 1994-07-13 | 1996-02-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anticorps humain reconstitue contre l'interleukine-8 humaine |
JP3630453B2 (ja) * | 1994-09-30 | 2005-03-16 | 中外製薬株式会社 | Il−6レセプター抗体を有効成分とする未熟型骨髄腫細胞治療剤 |
ES2384222T3 (es) | 1994-10-07 | 2012-07-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Inhibición del crecimiento anómalo de células sinoviales utilizando un antagonista de IL-6 como principio activo |
WO1996012503A1 (fr) | 1994-10-21 | 1996-05-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remede contre des maladies provoquees par la production d'il-6 |
ES2170815T5 (es) | 1994-12-29 | 2012-11-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Uso de un anticuerpo PM-1 o de un anticuerpo MH166 para potenciar el efecto antitumoral de cisplatino o carboplatino |
ATE330629T1 (de) | 1995-02-13 | 2006-07-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Inhibitor des muskelproteinabbaus enthaltend einen il-6 rezeptor antikörper |
US5656730A (en) * | 1995-04-07 | 1997-08-12 | Enzon, Inc. | Stabilized monomeric protein compositions |
KR20050085971A (ko) | 1995-04-27 | 2005-08-29 | 아브게닉스, 인크. | 면역화된 제노마우스 유래의 인간 항체 |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
PT1516628E (pt) * | 1995-07-27 | 2013-09-24 | Genentech Inc | Formulação de proteína liofilizada isotónica estável |
US6267958B1 (en) * | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US6685940B2 (en) | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
GB9610992D0 (en) * | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Glaxo Group Ltd | Concentrated antibody preparation |
JP3471195B2 (ja) | 1996-06-27 | 2003-11-25 | 中外製薬株式会社 | ナイトロジェンマスタード系抗癌剤と組合わせて使用するための骨髄腫治療剤 |
EP0962467A4 (en) | 1996-09-26 | 2002-10-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | ANTIBODIES AGAINST HUMAN PARATHORMON RELATED PEPTIDES |
UA76934C2 (en) | 1996-10-04 | 2006-10-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody |
AT412600B (de) | 1996-10-29 | 2005-04-25 | Bernhard Dipl Ing Rzepa | Schaltungsanordnung zur hysteresebehafteten schwellwertdetektion des spitzenwertes eines periodischen eingangssignales |
EP0852951A1 (de) | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern |
TR199901949T2 (xx) * | 1997-02-12 | 2000-01-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha. | Lemfositik t�m�rler i�in �areler. |
CA2232420A1 (en) * | 1997-03-19 | 1998-09-19 | The Green Cross Corporation | Immunoglobulin preparation and preparation process thereof |
GB9705810D0 (en) * | 1997-03-20 | 1997-05-07 | Common Services Agency | Intravenous immune globulin |
ES2382488T3 (es) | 1997-03-21 | 2012-06-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Un agente preventivo o terapéutico para enfermedades mediadas por células t sensibilizadas que comprende un antagonista de il-6 como ingrediente activo |
EP0999853B1 (en) * | 1997-06-13 | 2003-01-02 | Genentech, Inc. | Stabilized antibody formulation |
US6171586B1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US20020187150A1 (en) | 1997-08-15 | 2002-12-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient |
JPH1192399A (ja) | 1997-09-24 | 1999-04-06 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 骨髄腫治療剤 |
CN1149100C (zh) | 1997-10-23 | 2004-05-12 | 三菱制药株式会社 | 可室温贮存的免疫球蛋白静脉注射制剂 |
CN101239185A (zh) | 1998-03-17 | 2008-08-13 | 中外制药株式会社 | 一种包含il-6拮抗剂活性成分的炎性肠道疾病的预防或治疗剂 |
DE69932235T2 (de) * | 1998-04-02 | 2007-06-14 | Genentech, Inc., South San Francisco | Behandlung von herzhypertrophie |
US6537782B1 (en) | 1998-06-01 | 2003-03-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Media for culturing animal cells and process for producing protein by using the same |
CA2332128A1 (en) | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Therapeutic agent for hypercalcemic crisis |
US6406909B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-06-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Serum-free medium for culturing animal cells |
DE69934698T2 (de) | 1998-08-24 | 2007-10-04 | Chugai Seiyaku K.K. | Mittel zur vorbeugung oder behandlung von pankreatitis die anti-il-6 receptor antikörper als aktive komponente enthalten |
CA2362533A1 (en) | 1999-02-22 | 2000-08-31 | Variagenics, Inc. | Gene sequence variations with utility in determining the treatment of disease |
WO2000066160A1 (fr) * | 1999-04-28 | 2000-11-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition medicamenteuse parenterale a fragment d'anticorps monoclonal humanise et procede de stabilisation |
US20020165178A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-11-07 | Christian Schetter | Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of anemia, thrombocytopenia, and neutropenia |
FR2811869B1 (fr) | 2000-07-21 | 2002-12-13 | Salomon Sa | Dispositif de serrage pour article chaussant |
WO2002013859A1 (fr) | 2000-08-10 | 2002-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methode permettant d'inhiber la coagulation ou la turbidite d'une solution contenant des anticorps |
ES2477996T3 (es) | 2000-08-11 | 2014-07-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparaciones estabilizadas que contienen un anticuerpo |
EP1334731B1 (en) | 2000-10-25 | 2008-02-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventives or remedies for psoriasis containing as the active ingredient il-6 antagonist |
JP4889187B2 (ja) | 2000-10-27 | 2012-03-07 | 中外製薬株式会社 | Il−6アンタゴニストを有効成分として含有する血中mmp−3濃度低下剤 |
EP3088412B1 (en) | 2001-03-09 | 2021-05-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Protein purification method |
UA80091C2 (en) | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
US20050118163A1 (en) | 2002-02-14 | 2005-06-02 | Hidefumi Mizushima | Antibody-containing solution pharmaceuticals |
JP3822137B2 (ja) | 2002-05-20 | 2006-09-13 | 中外製薬株式会社 | 動物細胞培養用培地の添加剤およびそれを用いたタンパク質の製造方法 |
AU2003265361A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-19 | Pharmacia Corporation | Stable ph optimized formulation of a modified antibody |
ES2626268T3 (es) | 2002-09-11 | 2017-07-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Método de purificación de proteínas |
US20060165696A1 (en) | 2003-02-24 | 2006-07-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Keio University | Remedy for spinal injury containing interleukin-6 antagonist |
GB2401040A (en) | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
SI1690550T1 (sl) | 2003-10-17 | 2012-12-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Terapevtska sredstva za mezoteliom |
US8617550B2 (en) | 2003-12-19 | 2013-12-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Treatment of vasculitis with IL-6 antagonist |
AR048335A1 (es) | 2004-03-24 | 2006-04-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agentes terapeuticos para trastornos del oido interno que contienen un antagonista de il- 6 como un ingrediente activo |
EP3736295A1 (en) | 2004-03-24 | 2020-11-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Subtypes of humanized antibody against interleukin-6 receptor |
AU2005323643B2 (en) | 2005-01-05 | 2011-07-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cell culture method and utilization of the same |
AU2006259536A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Schering Corporation | Anti-IGF1R antibody formulations |
WO2007043641A1 (ja) | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Fukuoka University | 膵島移植における移植膵島障害抑制剤 |
RU2450830C2 (ru) | 2005-10-21 | 2012-05-20 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Средства для лечения кардиопатии |
AR057582A1 (es) | 2005-11-15 | 2007-12-05 | Nat Hospital Organization | Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos |
KR20080084818A (ko) | 2005-11-25 | 2008-09-19 | 각고호우징 게이오기주크 | 전립선암 치료제 |
US9084777B2 (en) | 2005-12-28 | 2015-07-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized antibody-containing formulations |
CA2637917C (en) | 2006-01-27 | 2015-11-24 | Keio University | Therapeutic agents for diseases involving choroidal neovascularization |
JP5754875B2 (ja) | 2006-04-07 | 2015-07-29 | 国立大学法人大阪大学 | 筋再生促進剤 |
JP5330829B2 (ja) | 2006-08-04 | 2013-10-30 | 憲弘 西本 | 関節リウマチ患者の治療予後予測方法 |
TW200831528A (en) | 2006-11-30 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
JP2010095445A (ja) | 2006-12-27 | 2010-04-30 | Tokyo Medical & Dental Univ | Il−6アンタゴニストを有効成分とする炎症性筋疾患治療剤 |
CL2008000188A1 (es) | 2007-01-23 | 2008-07-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agente para suprimir la reaccion de rechazo cronica que comprende como ingrediente activo un inhibidor de il-6; y uso del inhibidor de il-6. |
EP2174667B1 (en) | 2007-07-26 | 2017-01-04 | Osaka University | Agent for treatment of ophthalmia containing interleukin-6 receptor inhibitor as active ingredient |
EP2206775B1 (en) | 2007-09-26 | 2016-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-il-6 receptor antibody |
US8529895B2 (en) | 2007-10-02 | 2013-09-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for suppressing the development of graft-versus-host-disease by administering interleukin 6 receptor antibodies |
JP2009092508A (ja) | 2007-10-09 | 2009-04-30 | Norihiro Nishimoto | リウマチ治療剤の効果の予測方法 |
ES2532483T3 (es) | 2007-12-15 | 2015-03-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Ensayo de distinción |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
EP2305306B1 (en) | 2008-06-05 | 2016-02-10 | National Cancer Center | Neuroinvasion inhibitor |
WO2011013786A1 (ja) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Maeda Shin | 癌の転移抑制剤 |
PL2493922T3 (pl) | 2009-10-26 | 2017-07-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Sposób wytwarzania glikozylowanych immunoglobulin |
WO2011128096A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Roche Diagnostics Gmbh | Polymorphism markers for predicting response to interleukin-6 receptor-inhibiting monoclonal antibody drug treatment |
EP2578231B1 (en) | 2010-05-28 | 2022-10-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antitumor t cell response enhancer |
JP5904552B2 (ja) | 2010-05-28 | 2016-04-13 | 国立研究開発法人国立がん研究センター | 膵癌治療剤 |
EP2576824A2 (en) | 2010-06-07 | 2013-04-10 | Roche Diagnostics GmbH | Gene expression markers for predicting response to interleukin-6 receptor-inhibiting monoclonal antibody drug treatment |
EP4029881A1 (en) | 2010-11-08 | 2022-07-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody |
-
2003
- 2003-02-14 US US10/504,025 patent/US20050118163A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-14 CN CNA2007101051496A patent/CN101066450A/zh active Pending
- 2003-02-14 KR KR10-2004-7012494A patent/KR20040085185A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-14 PL PL372097A patent/PL213311B1/pl unknown
- 2003-02-14 DK DK03705166.1T patent/DK1475101T3/da active
- 2003-02-14 AT AT03705166T patent/ATE485835T1/de active
- 2003-02-14 CA CA2474943A patent/CA2474943C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-14 JP JP2003567440A patent/JP3792698B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-14 NZ NZ534542A patent/NZ534542A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-14 KR KR1020117017489A patent/KR20110091822A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-14 RU RU2004127446/15A patent/RU2335299C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-02-14 SI SI200331916T patent/SI1475101T1/sl unknown
- 2003-02-14 EP EP17155264.9A patent/EP3192528A1/en not_active Withdrawn
- 2003-02-14 EP EP03705166A patent/EP1475101B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-14 EP EP20030705165 patent/EP1475100B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-14 AU AU2003211990A patent/AU2003211990A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-14 CN CN200910253760.2A patent/CN101721362B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-14 WO PCT/JP2003/001562 patent/WO2003068259A1/ja active Application Filing
- 2003-02-14 EP EP10010404.1A patent/EP2311489A3/en not_active Ceased
- 2003-02-14 JP JP2003567439A patent/JP4364645B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-14 US US10/503,720 patent/US8840884B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-14 ES ES03705165.3T patent/ES2536709T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-14 EP EP19157205.6A patent/EP3578168A1/en active Pending
- 2003-02-14 KR KR1020107005331A patent/KR101080021B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-02-14 MX MXPA04007924A patent/MXPA04007924A/es active IP Right Grant
- 2003-02-14 AU AU2003211991A patent/AU2003211991B2/en not_active Expired
- 2003-02-14 CN CNA038050528A patent/CN1638798A/zh active Pending
- 2003-02-14 DE DE60334678T patent/DE60334678D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-14 BR BRPI0307702A patent/BRPI0307702B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-14 WO PCT/JP2003/001563 patent/WO2003068260A1/ja active Application Filing
- 2003-02-14 PT PT03705166T patent/PT1475101E/pt unknown
- 2003-02-14 ES ES03705166T patent/ES2353496T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-14 JP JP2004119277A patent/JP4601989B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-04 ZA ZA200406230A patent/ZA200406230B/en unknown
- 2004-08-04 IL IL163354A patent/IL163354A/en active IP Right Grant
- 2004-08-04 HR HR20040710 patent/HRP20040710B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-08-12 NO NO20043353A patent/NO333553B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-09-10 CO CO04090189A patent/CO5611163A2/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-08-01 US US12/184,551 patent/US8921527B2/en active Active
- 2008-11-11 AU AU2008243208A patent/AU2008243208B2/en not_active Expired
-
2009
- 2009-01-07 US US12/349,986 patent/US9051384B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-05-17 JP JP2010113308A patent/JP5280401B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-01-04 CY CY20111100012T patent/CY1111073T1/el unknown
- 2011-03-22 CY CY2011003C patent/CY2011003I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL213311B1 (pl) | Preparat roztworu zawierajacego przeciwcialo | |
JP6567024B2 (ja) | 高濃度抗体含有溶液製剤 |