PL204812B1 - Sole terbinafiny z kwasem jabłkowym, sposób wytwarzania tych soli, ich zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca wspomniane sole oraz sposób wytwarzania tej kompozycji - Google Patents
Sole terbinafiny z kwasem jabłkowym, sposób wytwarzania tych soli, ich zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca wspomniane sole oraz sposób wytwarzania tej kompozycjiInfo
- Publication number
- PL204812B1 PL204812B1 PL362554A PL36255402A PL204812B1 PL 204812 B1 PL204812 B1 PL 204812B1 PL 362554 A PL362554 A PL 362554A PL 36255402 A PL36255402 A PL 36255402A PL 204812 B1 PL204812 B1 PL 204812B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- terbinafine
- compound
- malic acid
- hours
- salt
- Prior art date
Links
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 11
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 title claims abstract description 11
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical class C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 title description 69
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 title description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 claims description 2
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 14
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 229960000699 terbinafine hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 210000004906 toe nail Anatomy 0.000 description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000004904 fingernail bed Anatomy 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- -1 (E) -N-methyl-6 Chemical compound 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 2
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229940089474 lamisil Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014935 Enzyme abnormality Diseases 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019754 Hepatitis cholestatic Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000838 cholestatic hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- VIBDJEWPNNCFQO-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,2-triol Chemical compound OCC(O)O VIBDJEWPNNCFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 210000001255 hallux Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy soli terbinafiny z kwasem jabłkowym, sposobu wytwarzania tych soli, ich zastosowania, kompozycji farmaceutycznej zawierającej wspomniane sole oraz sposobu wytwarzania tej kompozycji. Wspomniane związki znajdują zastosowanie jako środki przeciwgrzybicze.
Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy soli związku o wzorze I
z kwasem jabłkowym, tj. (E)-N-metylo-6,6-dimetylo-N-(1-naftylometylo)hept-2-en-4-ynylo-1-aminy w postaci soli addycyjnej z kwasem jabłkowym, zwanych dalej krótko „związkami według wynalazku.
Związek o wzorze I w postaci soli addycyjnej z kwasem solnym oraz jego zastosowanie jako środka przeciwgrzybiczego np. do leczenia grzybicy spowodowanej przez zakażenie grzybem skórnym, jest znane m.in. z opisu patentowego EP 24687 oraz opisów jemu równoważnych. Związek ten dostępny jest w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem solnym pod nazwą handlową Lamisil®, przy czym jego nazwa rodzajowa to terbinafina. W literaturze wspomniano również dwie inne postacie soli, np. w opisie patentowym EP 515310 A1, opisano mleczan i askorbinian, w nawiązaniu do kompozycji farmaceutycznych do stosowania miejscowego na skórę.
Terbinafina jest substancją przeciwgrzybiczą, skuteczną przy podawaniu doustnym i przy stosowaniu miejscowo. Jest ona skuteczna wobec szerokiego wachlarza chorób grzybicznych, włącznie z m.in. grzybiczym zapaleniem zatok i grzybicą paznokci. Terbinafina jest szczególnie uż yteczna przeciw grzybom skórnym, zaraźliwym grzybom, które atakują martwe tkanki skóry lub jej przydatki takie, jak warstwa rogowa, paznokcie i włosy. Taki grzyb paznokciowy umiejscawia się na łożysku paznokcia, przykrytym twardym paznokciem zewnętrznym. Tak więc zakażenie następuje pod paznokciem, zaś paznokieć sam zapewnia grzybowi chronione środowisko, umożliwiając mu wzrost. Skutki działania tych grzybów na paznokcie mogą być nieestetyczne, grzyby te również poważnie utrudniają pielęgnację stóp, wywierają szkodliwy wpływ na ogólną jakość życia pacjenta i jego samopoczucie oraz osłabiają zdolność pacjenta do pracy. Jeżeli nie są leczone, grzyby mogą trwale zdeformować paznokcie u nóg i prowadzić do bólu podczas chodzenia. Dodatkowo grzyby mogą spowodować powstawanie szczelin w skórze ułatwiając występowanie zakażeń bakteryjnych. Poważne powikłania będące wynikiem tych zakażeń mogą występować u ludzi cierpiących na cukrzycę taką, jak zespół stopy cukrzycowej, włączając powiązane z chorobą powikłania pierwszorzędowe, np. zgorzel, która ostatecznie może stanowić zagrożenie życia lub wymagać amputacji. Do innej podgrupy pacjentów o wysokim ryzyku należą pacjenci zaraż eni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), pacjenci z nabytym zespołem niedoboru odpornoś ci (AIDS) oraz pacjenci z innymi typami immunosupresji (np. pacjenci po zabiegach transplantacyjnych i pacjenci w trakcie długoterminowej terapii z użyciem kortykosteroidów). U osób w starszym wieku (do 30% do wieku 60 lat) występuje zwiększona liczba przypadków grzybicy paznokci. Do grzybów powszechnie występujących należą Microsporum, Trichophyton takie, jak Trichophyton rubrum lub Trichophyton mentagrophytes, oraz Epidermophyton takie, jak Epidermophyton floccosum. Pośród specjalistów różnych dyscyplin medycznych grzybica paznokci jest uznawana za trudną zarówno do zdiagnozowania jak i do leczenia, zwłaszcza zaś grzybica u osób starszych.
Terbinafina jest również użyteczna w leczeniu grzybicy paznokci u stóp i dłoni (np. Tinea unguium) wywołanej grzybami skóry. W rzeczywistości to terbinafina umożliwiła leczenie grzybicy paznokci (Tinea unguium) wywoływanej przez Trichophyton. Przykładowo stwierdzono, że należy odradzać leczenie paznokci stóp sposobem typowo stosowanym uprzednio tj. przy użyciu gryzeofulwina, ponieważ wówczas przy wymaganym okresie leczenia wynoszącym rok do dwóch lat zwykle następują nawroty, zaś wyleczenie całkowite jest mało prawdopodobne.
W przypadku leczenia grzybicy paznokci z użyciem doustnej formy leku, chlorowodorek terbinafiny zwykle podaje się raz dziennie w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu leku, zawieraPL 204 812 B1 jącej 250 mg terbinafiny. Taka tabletka, sprzedawana pod handlową nazwą Lamisil® uwalnia terbinafinę w ilości do 80% w przeciągu 30 minut, jak zmierzono podczas standardowych badań rozpuszczalności prowadzonych in vitro, np. przy pH = 3 stosując technikę z zastosowaniem mieszadła łopatkowego. Wymagany jest okres leczenia terbinafina wynoszący ponad 12 tygodni. Postęp jego klinicznej skuteczności obserwuje się wraz ze wzrostem zdrowego paznokcia, wypychającego i zastępującego paznokieć zmieniony chorobowo, zawierający szczątki i martwego grzyba. Potrzeba około 10 miesięcy aby utworzył się całkowicie nowy paznokieć u stopy.
Chociaż generalnie terbinafinę uważa się za lek równie bezpieczny jak każdy inny lek przepisywany na receptę, zanotowano również zdarzenia niepożądane, związane z jego użyciem. Zarejestrowano sporą liczbę takich zdarzeń, np. bólów głowy, objawów dotyczących przewodu pokarmowego (włącznie z biegunką, niestrawnością, bólami brzucha, nudnościami i wzdęciem z oddawaniem wiatrów), nieprawidłowościami wykazanymi w testach stanu wątroby, np. nieprawidłowościami enzymatycznymi; objawów dermatologicznych takich, jak świąd, pokrzywka i wysypki, oraz zaburzeń zmysłu smaku, np. utraty smaku. Zdarzenia te zazwyczaj mają łagodny przebieg i ustępują. Do dalszych zdarzeń zaliczają się objawowe, idiosynkratyczne zaburzenia wątrobowo-żółciowe (symptomatic idiosyncratic hepatobiliary dysfunction) (np. cholestatyczne zapalenie wątroby), ostre odczyny skórne takie, jak zespół Stevens'a-Johnson'a, neutropenia i małopłytkowość. Kolejne zdarzenia mogą obejmować zaburzenia widzenia, takie jak zmiany w soczewkach ocznych i siatkówce, jak również reakcje alergiczne włącznie z anafilaksją, znużeniem, wymiotami, bólami stawów, ból mięśniowy i utratą włosów. Terbinafina jest silnym inhibitorem CYP2D6 i może powodować klinicznie znaczące interakcje gdy jest podawana razem z substratami tej izoformy, takimi jak nortryptylina, dezypramina, perfenazyna, metoprolol, enkainid i propafenon. Poniżej każdy z tych zdarzeń osobno jak również wszystkie razem określane są krótko jako Zdarzenia Niepożądane.
Znane są własności farmakokinetyczne i biofarmaceutyczne chlorowodorku terbinafiny. Dzięki nim właśnie jest ona łatwo absorbowana. U ludzi maksimum stężenia leku w osoczu (zwane dalej
Cmax) wynoszące około 1,3 μg/ml (przy wariacji wynoszącej około 20%, np. 0,9 do 1,6 μg/ml) występuje w ciągu jednej do dwóch godzin po podaniu pojedynczej dawki terbinafiny wynoszącej 250 mg. Powierzchnia pola pod krzywą w ciągu 24 godzin (zwana dalej AUC) wynosi około 4,76 ^g godzina)/ml. Gdy terbinafinę podaje się razem z posiłkiem obfitym w tłuszcze obserwuje się wzrost AUC o 42%. U pacjentów z upośledzeniem funkcjonowania nerek (np. klirens kreatyniny > 50 ml/min) lub marskością wątroby, klirens terbinafiny jest zmniejszony o około 50%. W stanie stabilnym, np. gdy obniżenia poziomu oraz piki są stałe po kilku dniach podawania leku, w porównaniu do dawki pojedynczej wartość Cmax jest o 25% wyższa zaś AUC wzrasta dwu- i półkrotnie. Jest to zgodne z efektywnym okresem połowicznej przemiany terbinafiny wynoszącym około 36 godzin.
Własności farmakokinetyczne i absorpcyjne opisane zostały np. przez J. Faergemann'a i innych w Acta Derm. Venerol. (Stockh.) 77 (1997) 74-76. Nie jest jednak znane miejsce, w którym następuje absorpcja terbinafiny i nie ma klinicznie udowodnionej korelacji działania z profilem farmakokinetycznym, tak więc nie ma racjonalnego punktu wyjścia do opracowywania postaci farmaceutycznych zawierających terbinafinę o polepszonym działaniu terapeutycznym.
Pomimo znaczącego wpływu jaki wniosła terbinafina, zanotowane występowanie Zdarzeń Niepożądanych stanowiło przeszkodę w jej szerszym stosowaniu i podawaniu doustnym. Szczególne trudności napotkane zostały w związku z dawkowaniem doustnym chlorowodorku terbinafiny, w sposób nieunikniony doprowadziły do ograniczeń stosowania terapii z użyciem terbinafiny w leczeniu względnie mniej ostrych lub mniej groźnych stanów chorobowych, np. grzybicy stóp.
Przedmiotem wynalazku jest sól związku o wzorze I
z kwasem jabłkowym.
PL 204 812 B1
Korzystnie, sól jest w postaci (L)-(-)-wodorojabłczanu.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku określonego powyżej charakteryzujący się tym, że obejmuje prowadzenie reakcji związku o wzorze I w postaci wolnej zasady z odpowiednią postacią kwasu jabłkowego oraz wyodrę bnienie otrzymanej soli z mieszaniny reakcyjnej.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że zawiera związek określony powyżej wraz z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Korzystnie, jest preparatem w postaci roztworu.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, jest preparatem w postaci lakieru do paznokci.
Przedmiotem wynalazku jest również związek według wynalazku do zastosowania jako preparat farmaceutyczny.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania leku.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej powyżej, obejmujący mieszanie soli określonej powyżej z przynajmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że sole związku o wzorze I z kwasem jabłkowym mają szczególnie korzystne własności farmakokinetyczne, a ponadto stwierdzono, że posiadają one unikalne połączenie własności korzystnych przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych, które czynią je szczególnie odpowiednimi do przygotowania kompozycji farmaceutycznych terbinafiny przystosowanych do podawania ogólnoustrojowego i miejscowego. Związki według wynalazku stanowią nowe i lepsze farmaceutyczne sole znanego związku o wzorze I.
Związek według wynalazku występuje w postaci racematu bądź w postaci enencjomeru. Występuje w postaci kwaśnej soli addycyjnej - jabłczanu lub wodorojabłczanu, korzystnie wodorojabłczanu. Reszta kwasowa kwasu jabłkowego korzystnie występuje w postaci mieszaniny racemicznej DL(±) lub w postaci enancjomeru L(-), zwłaszcza zaś w postaci enancjomeru L(-). Szczególnie korzystne są więc postaci DL(±) oraz L(-), zwłaszcza zaś (L)-(-)-wodorojabłczan.
Związki według wynalazku wykazują polimorfizm. Wynalazek obejmuje związki według wynalazku w każdej postaci polimorficznej, np. postaci A lub B (L)-(-)-wodorojabłczanu, jak opisano poniżej.
Sposób wywarzania związku według wynalazku może być realizowany w typowy sposób np. poprzez prowadzenie reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym takim, jak izopropanol, octan etylu, octan izopropylu, cyklopentanon, n-butanol lub mrówczan etylu.
Tak więc zmienność parametrów farmakokinetycznych jest znacznie mniejsza gdy jabłczan związku o wzorze I jest stosowany ogólnoustrojowo niż w przypadku znanych soli lub wolnej zasady np. chlorowodorku.
Wynika to m.in. z badań farmakokinetycznych na zwierzętach, obejmujących siedem psów rasy Beagle ważących po około 10 kg, w wieku około 5 lat, podawaniu do pyska kapsułek przygotowanych przez mieszanie soli terbinafiny jako substancji aktywnej [chlorowodorku lub (L)-(-)-wodorojabłczanu; 62,5 mg równoważnika zasady na kapsułkę] z laktozą w stosunku wagowym 1:1 i napełnianie tą mieszaniną odpowiednich twardych kapsułek żelatynowych (rozkład rozmiarów cząstek podobny dla obu soli).
Stwierdzono, że zmienność poziomu zawartości terbinafiny w osoczu u zwierząt (wyrażona przez współczynnik zmienności [zwany dalej CV] pola powierzchni pod krzywą [AUC]) jest znacząco zmniejszona gdy podaje się L-(-)-wodorojabłczan terbinafiny, wynosząc 30% w porównaniu z 39% w przypadku chlorowodorku. Średnie wartości AUC uzyskane w tym badaniu wynosiły, odpowiednio, 392 i 384 (ng godzina)/ml, wykazując nawet niewielki wzrost bezwzględnej zawartości w osoczu w przypadku wodorojabł czanu.
Wartości średnie Cmax uzyskane w ten sposób wynoszą, odpowiednio, 134 i 146 ng/ml dla L-(-)-wodorojabłczanu i dla chlorowodorku, zaś odpowiadające im wartości CV wynoszą odpowiednio, 26% i 47%, stanowiąc kolejne wskazanie zredukowanej zmienności parametrów farmakokinetycznych gdy stosuje się jabłczan.
Można się wobec tego spodziewać, że u ludzi uzyskiwać się będzie podobnie zredukowaną zmienność parametrów farmakokinetycznych, a w związku z tym można także zauważyć większą skuteczność leczenia przy użyciu terbinafiny przy wskazaniach do leczenia środkami przeciwgrzybiczymi, nawet przy bardzo dużych dawkach, w szczególności przy podawaniu doustnym, np. przy podawaniu doustnym podczas leczenia grzybicy paznokci.
PL 204 812 B1
Ponadto, związki według wynalazku mogą być także stosowane miejscowo, np. na paznokieć, jak wynika na przykładu z przeprowadzonego in vitro testu przenikania/permeacji:
W teś cie stosuje się paznokcie z ludzkich zwłok pochodzące od dużego palca stopy w naczyniu Franza (fig. 1) zmodyfikowanym tak, by można było w nim umieścić te paznokcie, przy czym modyfikacja ta polega na tym, że naczynie posiada parę elastycznych pierścieni wykonanych z elastomeru silikonowego (PDMS), które mają dobre własności uszczelniające, służących do zamocowania twardych paznokci. W celu dokonania pomiaru wzrostu radioaktywności w komorze akceptorowej stosuje się technikę wykorzystującą cieczowy licznik scyntylacyjny (LSC) (przy pikogramowym progu detekcji).
Każdy pomiar wykonuje się trzykrotnie. 90 losowo wybranych paznokci poddaje się przez 72 godziny działaniu 100 μΐ roztworu chlorowodorku terbinafiny znakowanego węglem 14C lub roztworu L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny (postać A) [25 μBq/ml; 1% składnika czynnego; 5% glikolu 1,2-propylenowego; 2% substancji o nazwie Cetomacrogol-1000® (eter monoacetylowy poli(glikolu oksyetylenowego) 1000); 25% etanolu 94%; 67% wody destylowanej] (% wagowe). Każdy z obszarów paznokcia wystawionego na działanie preparatu miał średnicę wynoszącą 9 mm (około 64 mm2 powierzchni). Paznokcie poddawano działaniu preparatu w warunkach zamkniętych (w komorze bez dostępu powietrza) i w warunkach otwartych (w komorze z dostępem powietrza).
Produkt znakowany radiometrycznie staje się wykrywalny w komorze receptorowej wypełnionej buforem po około 8 godzinach inkubacji. Jego stężenie w komorze receptorowej zgodnie z pomiarem techniką LSC wzrasta wraz z czasem inkubacji i stężeniem stosowanego preparatu. Całościowo stosuje się równolegle 24 komory przenikania. Każdy preparat jest poddawany trzykrotnemu pomiarowi.
Wyniki zostały przedstawione na fig. 2: zarówno w warunkach zamkniętych (czarne kropki) jak i otwartych (czarne kwadraty), w ciągu 72 godzin obserwuje się znaczące przenikanie (odpowiednio, około 63 ng i 41 ng).
Stwierdzono, ponadto, że związki według wynalazku posiadają nieoczekiwanie korzystne własności w trakcie przygotowywania preparatów farmaceutycznych. Szybciej tworzą one bowiem kryształy niż chlorowodorek lub wolna zasada. Co więcej, kryształy np. L-(-)-wodorojabłczanu występują w różnych odmianach polimorficznych. Odmiany te różnią się szybkością rozpuszczania, zachowaniem podczas mielenia i stabilnością, np. w postaciach galenowych, w których związek farmaceutycznie czynny występuje w postaci stałej, takiej jak tabletki lub zawiesiny, a poza tym mają wpływ na przyswajalność biologiczną. Nieoczekiwane występowanie polimorfizmu jest wobec tego korzystne w warunkach ulepszonej przetwarzalności, tak jak w przypadku odmiany polimorficznej szczególnie stabilnej termodynamicznie w preparatach zawierających związek w postaci stałej, np. w tabletkach lub zawiesinach, lub też w przypadku odmiany polimorficznej o szczególnie dużej szybkości rozpuszczania lub rozpuszczalności w preparatach zawierających związek w postaci rozpuszczonej, np. lakierach do paznokci. Związki według wynalazku są więc lepiej przetwarzalne w przypadku np. wytwarzania tabletek na większą skalę; mogą mieć także korzystne własności przenikania/permeacji i dzięki temu mogą być przygotowywane w postaciach do podawania miejscowo takich, jak lakiery do paznokci. Dodatkowo są dobrze rozpuszczalne w wodzie i w wielu rozpuszczalnikach organicznych, co jest warunkiem wstępnym dobrej przyswajalności biologicznej: tak więc w 25°C L-(-)-wodorojabłczan jest rozpuszczalny w ilości do około 12-15 mg/ml w wodzie i > 30 mg/ml w octanie etylu, w porównaniu z wartościami dla chlorowodorku wynoszącymi odpowiednio 6,7 mg/ml w wodzie i 0,7 mg/ml w octanie etylu. Ponadto nie są one higroskopijne, co pozwala na otrzymywanie trwałych preparatów przy zminimalizowaniu ryzyka wewnętrznego rozkładu chemicznego.
Wykazują więc one unikalne połączenie dobrej przetwarzalności, dobrej rozpuszczalności i braku higroskopijności, co czyni je szczególnie odpowiednimi związkami do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji terbinafiny.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku korzystnie są wytwarzane w postaci dawek jednostkowych, np. przez napełnianie tym związkiem kapsułek, np. miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych, lub przez tabletkowanie bądź inne procesy formowania. Tak więc postać dawkowania odpowiednia do podawania raz lub dwa razy dziennie, np. zależnie od konkretnego celu terapii, fazy terapii, itp., będzie zawierała odpowiednio połowę lub całość rozważanej dawki. Takie kompozycje mogą być podawane dwa lub trzy razy na tydzień. Korzystnie kompozycje podaje się raz dziennie.
Ilość związku według wynalazku oczywiście będzie się różnić, np. zależnie od tego, w jakim zakresie obecne są inne związki, od sposobu podawania i od pożądanego leczenia. Ogólnie jednak, będzie obecny w ilości z zakresu od około 0,1% do około 35% wagowo w odniesieniu do całkowitego
PL 204 812 B1 ciężaru kompozycji. Całkowita dzienna dawka związku czynnego (wyrażona jako równoważniki wolnej zasady) wynosi, przykładowo, od około 50 mg do około 500 mg dziennie, np. 250 mg dziennie, lub 400 mg, 600 mg lub 700 mg dziennie, podawana odpowiednio, przykładowo, w podzielonych dawkach do 4 razy dziennie. Jednostkowe postaci dawkowania obejmują np. od około 12,5 mg do około 800 mg związku według wynalazku (wyrażone jako równoważniki wolnej zasady) zmieszane z co najmniej jednym stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Związki według wynalazku można podawać w sposób podobny do znanych standardów zastosowania według takich zaleceń.
Mogą być one podawane zmieszane z konwencjonalnymi, chemoterapeutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami oraz ewentualnie z dalszymi zarobkami, i podawane np. doustnie, np. w postaci preparatów takich, jak tabletki i kapsułki. Korzystnie preparat w postaci tabletki zawiera związek według wynalazku, związujący środek pomocniczy taki, jak celuloza mikrokrystaliczna, dodatek zapewniający powierzchni tabletki połysk taki, jak bezwodny wodorofosforan wapnia, substancję przeciwzbrylającą taką, jak glikolan sodowo-skrobiowy, oraz środek smarujący taki, jak stearynian magnezu. W korzystnym przypadku preparat w postaci kapsułki zawiera związek według wynalazku, obojętny rozcieńczalnik, wysuszony środek przeciwzbrylający oraz środek smarujący, takie jak opisano powyżej.
Alternatywnie, można podawać je miejscowo, np. w postaci preparatów, np. płynów kosmetycznych, roztworów, maści lub kremów takich, jak lakiery do paznokci, lub pozajelitowo lub dożylnie. Stężenie substancji czynnej będzie się oczywiście zmieniać, np. w zależności od użytego związku według wynalazku, pożądanego leczenia i natury stosowanej postaci lub preparatu. Ogólnie, zadowalające wyniki otrzymuje się dla np. preparatów do stosowania miejscowego przy stężeniach od około 0,1% do około 10%, szczególnie od około 0,5% do około 2%, zaś najlepiej - przy około 1% wagowym.
Tak więc, obecny wynalazek umożliwia zapewnienie nowych kompozycji terbinafiny, zawierających związki według wynalazku, które to kompozycje usuwają lub znacząco zmniejszają trudności napotykane dotychczas w terapii z użyciem terbinafiny. W szczególności mogą one zawierać terbinafinę w wystarczająco wysokich i stałych stężeniach, aby pozwalało to wygodnie stosować podawanie doustne raz dziennie, jednocześnie osiągając zwiększone bezpieczeństwo i tolerowalność przy mniejszej liczbie Zdarzeń Niepożądanych.
Wynalazek umożliwia więc zmniejszenie częstości podawania terbinafiny wymaganej do przeprowadzenia skutecznej terapii, zmniejszając czas poddawania działaniu terbinafiny i poprawiając ogólny profil bezpieczeństwa. Dodatkowo pozwala on na dokładniejsze prowadzenie na bieżąco standaryzacji jak również optymalizacji wymagań dotyczących dziennego dawkowania w stosunku do pacjentów indywidualnych poddawanych terapii z użyciem terbinafiny, jak również w stosunku do grup pacjentów poddawanych równoważnej terapii. Poprzez dokładniejszą standaryzację trybów leczenia pacjentów indywidualnych można zredukować parametry dawkowania w stosunku do szczególnych grup pacjentów, jak również wymaganie dotyczące monitorowania przebiegu leczenia, w ten sposób znacząco zmniejszając koszty terapii.
Ponadto własności farmakokinetyczne kompozycji farmaceutycznych zawierających związki według wynalazku można wyznaczyć w standardowych testach farmakologicznych (przyswajalności biologicznej) prowadzonych na zwierzętach i na ludziach. Przykładowo, można przeprowadzić jeden standardowy test farmakologiczny z udziałem zdrowych, niepalących ochotników, płci męskiej lub żeńskiej, w wieku pomiędzy 18 i 45 lat, o odchyleniach wagi ciała w stosunku do wzorcowej masy ciała nie przekraczających 20%. Test może być zrealizowany krzyżowo poprzez podanie pojedynczej dawki. Pacjenci przebywają w jednym miejscu zakwaterowania przez 24 godziny. Próbki krwi pobiera się po 1, 2, 4, 8, 16, 32 i 72 godzinach po podaniu kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku, po czym próbki poddaje się testowi na obecność terbinafiny. Stężenia terbinafiny we krwi bądź w osoczu można oznaczać sposobem konwencjonalnym, np. przy zastosowaniu technik analitycznych HPLC/UV lub LC-MS. Bezpieczeństwo ocenia się według standardowego spisu kontrolnego, w oparciu o objawy Zdarzeń Niepożądanych po upływie jednego tygodnia. Korzystnie, dawka soli terbinafiny wynosi 400, 600 lub 700-800 mg równoważnika zasady dziennie. Bezpieczeństwo podawania terbinafiny w takich dawkach przez krótki okres trwania leczenia jest znaczące. Kompozycje według wynalazku do podawania doustnego w korzystnym przypadku wykazują wartość Cmax równą 100-250%, np. 100-150%, analogicznej wartości dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu leku, zawierających 250 mg chlorowodorku terbinafiny, np. podawanych jako dawki pojedyncze i/lub w stanie stabilnym, np. raz na dzień przez siedem dni.
PL 204 812 B1
Farmakokinetyczne badania stężenia leku w skórze i w paznokciach można przeprowadzić według tych samych założeń, jak ustalono w przypadku wspomnianych powyżej standardowych testów farmakologicznych. Przykładowo, można przeprowadzić próbę kliniczną podając codziennie kompozycje zawierające związek według wynalazku przez okres trzech tygodni.
Tabletki zawierające związki według wynalazku znajdują zastosowanie w przypadku tych samych wskazań co znane tabletki o natychmiastowym uwalnianiu leku, zawierające chlorowodorek terbinafiny. Użyteczność związków według wynalazku można zaobserwować w standardowych testach klinicznych lub na standardowych modelach zwierzęcych. Przykładowo, można potwierdzić wielkość dawek kompozycji zawierających związek według wynalazku, których efektem jest otrzymanie pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla poziomów zawartości terbinafiny w osoczu równoważnego polu powierzchni pod krzywą (AUC) poziomów zawartości terbinafiny w osoczu, przy których obserwuje się efekt terapeutyczny, taki jak dla znanych doustnych postaci podawania chlorowodorku terbinafiny, np. dla tabletki. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku są szczególnie i niespodziewanie dobrze tolerowane w odniesieniu do wspomnianych powyżej Zdarzeń Niepożądanych, doprowadzają do mniejszej liczby Zdarzeń Niepożądanych, jeżeli podaje się je łącznie z substratami CYP2D6 takimi, jak nortryptylina, dezypramina, metoprolol, enkainid i propafenon.
Randomizowane, podwójnie ślepe badanie, kontrolowane w sposób pozytywny i przy zastosowaniu placebo może być np. realizowane wobec pacjentów cierpiących na grzybicę paznokci u stóp, potwierdzonej przez badania mikroskopowe i hodowlę. Leczenie prowadzi się przez 12 tygodni. Próby kliniczne mogą być prowadzone z udziałem kilkuset pacjentów aby wyeliminować błędy w wynikach spowodowane występowaniem Zdarzeń Niepożądanych. Jednakże, skuteczność terapeutyczną można wykazać już w próbach z udziałem 25 pacjentów w wieku powyżej 12 lat. Bezpieczeństwo ocenia się w oparciu o raport dotyczący aspektów klinicznych i znaków żywotności w odniesieniu do Zdarzeń Niepożądanych. Skuteczność ocenia się metodami mikroskopowymi, przy zastosowaniu procedur hodowlanych i poprzez wizualną obserwację znaków i objawów. Skuteczność obserwuje się u pacjentów zainfekowanych grzybami opisanymi powyżej, w szczególności zaś Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes i Epidermophyton floccosum. Do pacjentów zalicza się osoby wykazujące obecność czynników predysponujących, takich jak osłabione krążenie krwi, nefropatia obwodowa, cukrzyca, uszkodzenia spowodowane powtarzającymi się mniejszymi urazami oraz ograniczone defekty odpornościowe, jak również AIDS. Pacjenci cierpią na (i) dystalną, boczną podpaznokciową grzybicę paznokci, zaczynającą się w obrąbku naskórkowym podpaznokciowym, rozszerzającą się proksymalnie w kierunku łożyska paznokcia, (ii) proksymalną, podpaznokciową grzybicę paznokci, w której grzyb atakuje naskórek i obrą bek naskórkowy pł ytki paznokcia docierają c do ł o ż yska paznokcia, gdzie wnika w substancję płytki paznokcia, (iii) całkowitą, dystroficzną grzybicę paznokci, oraz (iv) powierzchniową białą grzybicę paznokci. Jeżeli jest to pożądane, stężenia terbinafiny w osoczu można wyznaczyć sposobem konwencjonalnym lub tak, jak tutaj opisano. Stężenia terbinafiny w paznokciach można wyznaczyć poprzez obcinanie paznokci, po którym następuje odpowiednia analiza.
Wyjaśnienie figur rysunku:
Figura 1: Schematyczne przedstawienie naczynia Franza.
Figura 2: Test przenikania/permeacji: ilość odzyskana w komorze receptora (w ng) w funkcji czasu (w godzinach) dla roztworu (L)-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny o stężeniu 1%:
czarne kwadraty: brak warunków do okluzji; czarne kropki: warunki do okluzji.
Figura 3: Dyfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometru rentgenowskiej dla postaci/formy polimorficznej A L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny (przykłady 1 i 3).
Figura 4: Dyfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej dla postaci/formy polimorficznej B L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny (przykład 2).
Figura 5: Dyfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometru rentgenowskiej dla D-(+)-wodorojabłczanu terbinafiny (przykład 4).
Figura 6: Syfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej dla DL-(±)-wodorojabłczanu terbinafiny (przykład 5).
Na figurach 3 do 6 zastosowano oznaczenia:
cps = intensywność sygnału (liczba zliczeń na sekundę)
Deg. = kąt ugięcia (dyfrakcji) (w stopniach)
Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza; t.t. = temperatura topnienia.
PL 204 812 B1
P r z y k ł a d 1: L-(-)-wodorojabłczan terbinafiny (postać polimorficzna A)
15,54 g (53,32 mmola) terbinafiny w postaci zasady oraz 6,79 g (50,65 mmola) kwasu L-(-)-jabłkowego rozpuszcza się w 125 ml octanu etylu w 60°C. Roztwór schładza się do 0°C i następuje powolna krystalizacja. Po 2 dniach przebywania w 4°C wytrąciło się jedynie kilka kryształów. Mieszaninę miesza się następnie w 0°C. Po 8 godzinach mieszania gęstą zawiesinę rozcieńcza się 50 ml octanu etylu, po czym przesącza. Przesączanie jest bardzo powolne. Placek filtracyjny przemywa się 60 ml octanu etylu w 0°C i suszy w 50°C / 1 kPa (10 mbar) przez 20 godzin. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci A (miałki, biały proszek; t.t. ~ 96°C; rozpuszczalność w 25°C: w etanolu, w mieszaninie etan/woda w stosunku objętościowym 2:8 oraz w octanie etylu wynosi > 30 mg/ml; w wodzie: ~ 12 mg/ml);
Analiza elementarna:
Wartości obliczone: 70,57% C; 7,34% H; 3,29% N; 18,80% O; Wartości wyznaczone doświadczalnie:70,35% C; 7,39% H; 3,13% N; 18,94% O.
Dyfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej: patrz fig. 3.
P r z y k ł a d 2: L-(-)-wodorojabłczan terbinafiny (postać polimorficzna B)
200,0 g terbinafiny w postaci zasady (686,2 mmola) oraz 92,02 g kwasu L-(-)-jabłkowego rozpuszcza się w 1500 ml octanu etylu w 60°C. Klarowny roztwór pozostawia się do powolnego schłodzenia. W 32°C dodaje się 29,2 g kryształów zaszczepiających postaci polimorficznej B L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny, a następnie zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej (20-25°C) przez 20 godzin. Mieszaninę schładza się wówczas w ciągu 2 godzin do 3°C i miesza się ją w tej temperaturze przez kolejne 4 godziny. Uzyskany osad przesącza się. Kryształy suszy się w 50°C / 1 kPa (10 mbar) przez 20 godzin. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci B (biały proszek; t.t. ~ 96°C; rozpuszczalność w 25°C w wodzie: 15 mg/ml; [α]20 przy 365 nm = +7,2° w metanolu)(dla sprawdzenia dodatniej wartości skręcalności optycznej rozpuszcza się 100 mg otrzymanej soli w 2 ml chlorku metylenu, dodaje się 3 ml 0,2 N NaOH i dokonuje się pomiaru wartości skręcalności optycznej w fazie wodnej, zawierającej wolny kwas L-(-)-jabłkowy: [α]20 = -0,134° przy 546 nm);
Analiza elementarna:
Wartości obliczone: 70,57% C; 7,34% H; 3,29% N; 18,80% O; Wartości wyznaczone doświadczalnie:70,54% C; 7,37% H; 3,26% N; 18,75% O.
Dyfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej: patrz fig. 4. Kryształy zaszczepiające postaci B otrzymuje się w następujący sposób:
19,57 g terbinafiny w postaci zasady oraz 8,55 g kwasu L-(-)-jabłkowego rozpuszcza się w 160 ml octanu etylu w 50°C, po czym roztwór schł adza się w cią gu 1 godziny do 25°C i zaszczepia przy użyciu 5 mg kryształów L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny (postać A) otrzymanymi jak w przykładzie 1; uzyskaną mieszaninę pozostawia się nie mieszaną na noc, na 18 godzin, po czym powoli miesza się ją w temperaturze pokojowej; otrzymaną galaretowatą mieszaninę ogrzewa się do 50°C, po czym uzyskany w ten sposób klarowny roztwór schładza się do 25°C i ponownie zaszczepia krystalizację przy użyciu 10 mg kryształów postaci A L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny; mieszaninę pozostawia się na 3 dni w temperaturze pokojowej bez mieszania. Uzyskaną mieszaninę miesza się delikatnie i powoli zaczyna zachodzić krystalizacja. Po dalszych 24 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę miesza się przez 3 godziny w 3°C, przesącza i suszy. Otrzymuje się krystaliczną postać B L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny.
P r z y k ł a d 3: L-(-)-wodorojabłczan terbinafiny (postać polimorficzna A)
400,0 g terbinafiny w postaci zasady (1,3725 mola) oraz 180,34 g kwasu L-(-)-jabłkowego (1,3450 mola) rozpuszcza się w 3200 ml izopropanolu w 35°C. Roztwór schładza się w ciągu 45 minut do 25°C i zaszczepia przy użyciu 5,72 g kryształów postaci A L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny (uzyskanych jak opisano w przykładzie 1). Po 27 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej gęstą zawiesinę przesącza się. Przesączanie jest powolne. Kryształy przemywa się 500 ml izopropanolu i suszy w 50°C / 1,5 kPa (15 mbar) przez 24 godziny. Otrzymuje się tytuł owy zwią zek w postaci A (miałki, biały proszek; t.t. ~ 96°C; rozpuszczalność w 25°C; w etanolu > 50 mg/ml, w octanie etylu > 30 mg/ml; w wodzie ~ 12 mg/ml);
Analiza elementarna:
Wartości obliczone: 70,57% C; 7,34% H; 3,29% N; 18,80% O; Wartości wyznaczone doświadczalnie:70,47% C; 7,12% H; 3,40% N; 18,60% O.
PL 204 812 B1
Dyfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej: patrz fig. 3.
P r z y k ł a d 4: D-(+)-wodorojabłczan terbinafiny
8,70 g (29,8 mmola) terbinafiny w postaci zasady oraz 4,00 g (29,8 mmola) kwasu D-(+)-jabłkowego rozpuszcza się w 100 ml octanu etylu w 50°C. Klarowny roztwór pozostawia się do schłodzenia, po czym w 25°C dodaje się 254 mg kryształów zaszczepiających D-(+)-wodorojabłczanu terbinafiny (otrzymywanych jak opisano poniżej). Następuje powolna krystalizacja, mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej (20-25°C) przez 63 godziny. Gęstą zawiesinę przesącza się, przy czym przesączanie jest bardzo powolne. Placek filtracyjny przemywa się 20 ml octanu etylu i suszy w 50°C / kPa (10 mbar) przez 20 godzin. Otrzymuje się tytułowy związek (t.t. ~ 96°C; rozpuszczalność w wo20 dzie w 25°C: ~ 7 mg/ml, przesycenie; [α]20 przy 365 nm = - 7,0° w metanolu) (dla sprawdzenia ujemnej wartości skręcalności optycznej, 100 mg otrzymanej soli rozpuszcza się w 2 ml chlorku metylenu, dodaje się 3 ml 0,2 N NaOH i dokonuje się pomiaru wartości skręcalności optycznej w fazie wodnej, 20 zawierającej wolny kwas D-(+)-jabłkowy: [α]20 = + 0,137° przy 546 nm);
Analiza elementarna:
Wartości obliczone: 70,57% C; 7,34% H; 3,29% N; 18,80% O; Wartości wyznaczone doświadczalnie:70,42% C; 7,45% H; 3,20% N; 18,92% O.
Dyfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej: patrz fig. 5. Kryształy zaszczepiające otrzymuje się w następujący sposób:
4,35 g terinafiny w postaci zasady oraz 2,00 g kwasu D-(+)-jabłkowego rozpuszcza się w 35 ml izopropanolu w 80°C. Roztwór schładza się w ciągu 30 minut do 25°C i zaszczepia się przy użyciu 20 mg DL-(±)-wodorojabłczanu terbinafiny (otrzymanego jak w przykładzie 5). Następuje bardzo powolny proces krystalizacji. Po dwóch dniach mieszania w temperaturze pokojowej wytrąciła się jedynie niewielka ilość kryształów. Zawiesinę przesącza się, po czym placek filtracyjny przemywa się 5 ml izopropanolu. Kryształy suszy się w 50°C / 1 kPa (10 mbar) przez 20 godzin. Otrzymuje się krystaliczny D-(+)-wodorojabłczan terbinafiny.
P r z y k ł a d 5: DL-(±)-wodorojabłczan terbinafiny
Zawiesinę 8,70 g terbinafiny w postaci zasady (29,8 mmola) oraz 4,00 g kwasu DL-jabłkowego (29,8 mmola) w około 70 ml izopropanolu ogrzewa się do 80°C uzyskując klarowny roztwór. Roztwór pozostawia się do powolnego schłodzenia. W 25°C dodaje się 10 mg L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny (postać polimorficzna A, otrzymanego jak opisano w przykładzie 1). Mieszaninę miesza się przez 7 godzin w temperaturze pokojowej. Uzyskany osad przesącza się, a placek filtracyjny przemywa się 30 ml izopropanolu. Kryształy suszy się w 50°C / 1 kPa (10 mbar) przez 20 godzin. Otrzymuje się tytułowy związek (biały proszek; t.t. ~ 107°C; rozpuszczalność w 25°C: w etanolu > 50 mg/ml; w octanie etylu ~ 17 mg/ml; w wodzie ~ 7 mg/ml);
Analiza elementarna:
Wartości obliczone: 70,57% C; 7,34% H; 3,29% N; 18,80% O; Wartości wyznaczone doświadczalnie:70,49% C; 7,36% H; 3,16% N; 18,82% O. Dyfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej: patrz fig. 6.
Claims (9)
1. Sól związku o wzorze I z kwasem jabł kowym.
PL 204 812 B1
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest w postaci (L)-(-)-wodorojabłczanu.
3. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje prowadzenie reakcji związku o wzorze I w postaci wolnej zasady z odpowiednią postacią kwasu jabłkowego oraz wyodrębnienie otrzymanej soli z mieszaniny reakcyjnej.
4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 wraz z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że jest preparatem w postaci roztworu.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że jest preparatem w postaci lakieru do paznokci.
7. Związek według zastrz. 1 do zastosowania jako preparat farmaceutyczny.
8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku.
9. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 4 obejmujący mieszanie soli określonej w zastrz. 1 z przynajmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0103046.9A GB0103046D0 (en) | 2001-02-07 | 2001-02-07 | Organic Compounds |
PCT/EP2002/001249 WO2002070455A1 (en) | 2001-02-07 | 2002-02-06 | Malic acid addition salts of terbinafine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL362554A1 PL362554A1 (pl) | 2004-11-02 |
PL204812B1 true PL204812B1 (pl) | 2010-02-26 |
Family
ID=9908301
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL362554A PL204812B1 (pl) | 2001-02-07 | 2002-02-06 | Sole terbinafiny z kwasem jabłkowym, sposób wytwarzania tych soli, ich zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca wspomniane sole oraz sposób wytwarzania tej kompozycji |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20040147603A1 (pl) |
EP (1) | EP1370513B1 (pl) |
JP (1) | JP4078206B2 (pl) |
KR (2) | KR100859609B1 (pl) |
CN (1) | CN1216034C (pl) |
AT (1) | ATE294154T1 (pl) |
AU (1) | AU2002238534C1 (pl) |
BR (1) | BR0207077A (pl) |
CA (1) | CA2437592A1 (pl) |
CZ (1) | CZ20032132A3 (pl) |
DE (1) | DE60203890T2 (pl) |
DK (1) | DK1370513T3 (pl) |
EC (1) | ECSP034713A (pl) |
ES (1) | ES2240698T3 (pl) |
GB (1) | GB0103046D0 (pl) |
HK (1) | HK1060876A1 (pl) |
HU (1) | HUP0303174A3 (pl) |
IL (2) | IL157241A0 (pl) |
MX (1) | MXPA03007072A (pl) |
NO (1) | NO20033473L (pl) |
NZ (1) | NZ527300A (pl) |
PL (1) | PL204812B1 (pl) |
PT (1) | PT1370513E (pl) |
RU (1) | RU2289570C2 (pl) |
SI (1) | SI1370513T1 (pl) |
SK (1) | SK9992003A3 (pl) |
WO (1) | WO2002070455A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200306029B (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003244633A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-23 | Novartis Ag | Methods for the treatment of sinusitis |
GB0503942D0 (en) * | 2005-02-25 | 2005-04-06 | Novartis Ag | Purification process |
WO2007104474A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Novartis Ag | Antifungal compositions comprising (1) a salt of terbinafine with malic acid and (2) malic acid |
EP2043604A2 (en) | 2006-06-14 | 2009-04-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Topical compositions |
CA2995880C (en) | 2009-01-16 | 2021-01-05 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
CN106106449A (zh) * | 2016-06-21 | 2016-11-16 | 广西中烟工业有限责任公司 | 特比萘芬制剂及其在提高烟叶角鲨烯含量中的应用 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3507755A (en) * | 1967-10-17 | 1970-04-21 | Bayer Ag | Process for the purification of acrylonitrile by distillation with side stream withdrawal and decantation |
US4276125A (en) | 1979-02-02 | 1981-06-30 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for purification of crude olefinically unsaturated nitrile and condenser useful for same process |
US4269667A (en) | 1979-08-02 | 1981-05-26 | Standard Oil Company | Acrylonitrile purification by extractive distillation |
DE19375084I2 (de) * | 1979-08-22 | 2000-11-16 | Novartis Ag | Propenylamine Verfahren zu ihrer Herstellung sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Arzneimittel |
KR850001603B1 (ko) | 1980-12-03 | 1985-10-24 | 아사히 가세이 고오교오 가부시기가이샤 | 불포화 니트릴의 제조법 |
GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
NZ227042A (en) * | 1987-11-27 | 1991-05-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Substituted alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions |
HU223343B1 (hu) * | 1991-05-20 | 2004-06-28 | Novartis Ag. | Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására |
US6005001A (en) * | 1991-05-20 | 1999-12-21 | Novartis Ag (Formerly Sandoz Ag) | Pharmaceutical composition |
HU219480B (hu) | 1991-05-23 | 2001-04-28 | Novartis Ag. | Eljárás gombás körömmegbetegségek ellen helyileg alkalmazható, allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |
US5461068A (en) * | 1993-09-29 | 1995-10-24 | Corwood Laboratories, Inc. | Imidazole derivative tincture and method of manufacture |
DE4400770C1 (de) * | 1994-01-13 | 1995-02-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
NZ280065A (en) * | 1995-09-20 | 1998-04-27 | Apotex Inc | Preparation of n-alkyl-n-(1-naphthylmethyl)alk-2-en-4-ynylamine derivatives |
HUP0001739A3 (en) * | 1997-03-31 | 2001-04-28 | Johnson & Johnson Consumer | Solvent system for enhanced penetration of pharmaceutical compounds for topical use and the use of the buffer solvent system |
US6231875B1 (en) | 1998-03-31 | 2001-05-15 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions |
AU3212099A (en) | 1998-03-31 | 1999-10-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Method for increasing the permeability of horny human tissue |
CN1205922C (zh) * | 1998-07-24 | 2005-06-15 | 柳署弘 | 制备含有胆汁酸的澄清水溶液剂型 |
JP2000053681A (ja) | 1998-08-10 | 2000-02-22 | Sankyo Co Ltd | 三環性複素環化合物を含有する抗菌剤 |
DE69909848T2 (de) | 1999-10-22 | 2004-04-15 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T. | Verfahren zur herstellung substituierter allylamin derivative und deren salze |
GB0014448D0 (en) | 2000-06-13 | 2000-08-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4899139B2 (ja) | 2000-08-10 | 2012-03-21 | 株式会社ポーラファルマ | 抗真菌医薬組成物 |
JP4803511B2 (ja) | 2000-08-25 | 2011-10-26 | 株式会社ポーラファルマ | 抗真菌医薬組成物 |
JP2002068975A (ja) | 2000-08-25 | 2002-03-08 | Pola Chem Ind Inc | 抗真菌医薬組成物 |
-
2001
- 2001-02-07 GB GBGB0103046.9A patent/GB0103046D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-02-06 RU RU2003126176/04A patent/RU2289570C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-06 ES ES02704689T patent/ES2240698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-06 IL IL15724102A patent/IL157241A0/xx unknown
- 2002-02-06 MX MXPA03007072A patent/MXPA03007072A/es active IP Right Grant
- 2002-02-06 HU HU0303174A patent/HUP0303174A3/hu unknown
- 2002-02-06 CA CA002437592A patent/CA2437592A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-06 KR KR1020037010291A patent/KR100859609B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-06 AU AU2002238534A patent/AU2002238534C1/en not_active Ceased
- 2002-02-06 NZ NZ527300A patent/NZ527300A/en unknown
- 2002-02-06 CZ CZ20032132A patent/CZ20032132A3/cs unknown
- 2002-02-06 CN CN028046080A patent/CN1216034C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-06 EP EP02704689A patent/EP1370513B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-06 JP JP2002569776A patent/JP4078206B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-06 BR BR0207077-4A patent/BR0207077A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-06 AT AT02704689T patent/ATE294154T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-06 SK SK999-2003A patent/SK9992003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-02-06 SI SI200230146T patent/SI1370513T1/xx unknown
- 2002-02-06 DK DK02704689T patent/DK1370513T3/da active
- 2002-02-06 PT PT02704689T patent/PT1370513E/pt unknown
- 2002-02-06 DE DE60203890T patent/DE60203890T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-06 PL PL362554A patent/PL204812B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-02-06 KR KR1020087010521A patent/KR20080041756A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-02-06 US US10/470,885 patent/US20040147603A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-06 WO PCT/EP2002/001249 patent/WO2002070455A1/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-08-04 IL IL157241A patent/IL157241A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-05 ZA ZA200306029A patent/ZA200306029B/en unknown
- 2003-08-05 NO NO20033473A patent/NO20033473L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-08-06 EC EC2003004713A patent/ECSP034713A/es unknown
-
2004
- 2004-06-01 HK HK04103924A patent/HK1060876A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-29 US US11/606,268 patent/US7488759B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8017598B2 (en) | Compositions of R(+) and S(−) pramipexole and methods of using the same | |
EP2870163B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof | |
US6696496B2 (en) | Low water-soluble venlafaxine salts | |
EP3668501A1 (en) | Pamoate salt of monoamine anti-parkinson's agents, method of preparation and use thereof | |
EP2497473A1 (en) | Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of Parkinson's disease and pharmaceutical compositions thereof | |
US7488759B2 (en) | Malic acid addition salts of terbinafine | |
US7393977B2 (en) | Dicarboxylic acid salt of sibutramine | |
AU2002238534A1 (en) | Malic acid addition salts of terbinafine | |
KR101188333B1 (ko) | 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염 | |
SG188472A1 (en) | Prodrugs of guanfacine | |
EP1296646A2 (en) | Oral pharmaceutical compositions containing terbinafine | |
JPWO2005000293A1 (ja) | 脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification | ||
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110206 |