PL204812B1

PL204812B1 - Sole terbinafiny z kwasem jabłkowym, sposób wytwarzania tych soli, ich zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca wspomniane sole oraz sposób wytwarzania tej kompozycji

Info

Publication number: PL204812B1
Application number: PL362554A
Authority: PL
Inventors: Danielle Giron; Jean-Louis Reber; Stefan Hirsch
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-02-07
Filing date: 2002-02-06
Publication date: 2010-02-26
Also published as: EP1370513B1; AU2002238534B2; KR20080041756A; DE60203890D1; CN1216034C; KR20030077606A; ATE294154T1; ZA200306029B; HK1060876A1; JP4078206B2; IL157241A; US20040147603A1; CA2437592A1; GB0103046D0; EP1370513A1; AU2002238534C1; US7488759B2; DE60203890T2; PT1370513E; MXPA03007072A

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy soli terbinafiny z kwasem jabłkowym, sposobu wytwarzania tych soli, ich zastosowania, kompozycji farmaceutycznej zawierającej wspomniane sole oraz sposobu wytwarzania tej kompozycji. Wspomniane związki znajdują zastosowanie jako środki przeciwgrzybicze.

Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy soli związku o wzorze I

z kwasem jabłkowym, tj. (E)-N-metylo-6,6-dimetylo-N-(1-naftylometylo)hept-2-en-4-ynylo-1-aminy w postaci soli addycyjnej z kwasem jabłkowym, zwanych dalej krótko „związkami według wynalazku.

Związek o wzorze I w postaci soli addycyjnej z kwasem solnym oraz jego zastosowanie jako środka przeciwgrzybiczego np. do leczenia grzybicy spowodowanej przez zakażenie grzybem skórnym, jest znane m.in. z opisu patentowego EP 24687 oraz opisów jemu równoważnych. Związek ten dostępny jest w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem solnym pod nazwą handlową Lamisil®, przy czym jego nazwa rodzajowa to terbinafina. W literaturze wspomniano również dwie inne postacie soli, np. w opisie patentowym EP 515310 A1, opisano mleczan i askorbinian, w nawiązaniu do kompozycji farmaceutycznych do stosowania miejscowego na skórę.

Terbinafina jest substancją przeciwgrzybiczą, skuteczną przy podawaniu doustnym i przy stosowaniu miejscowo. Jest ona skuteczna wobec szerokiego wachlarza chorób grzybicznych, włącznie z m.in. grzybiczym zapaleniem zatok i grzybicą paznokci. Terbinafina jest szczególnie uż yteczna przeciw grzybom skórnym, zaraźliwym grzybom, które atakują martwe tkanki skóry lub jej przydatki takie, jak warstwa rogowa, paznokcie i włosy. Taki grzyb paznokciowy umiejscawia się na łożysku paznokcia, przykrytym twardym paznokciem zewnętrznym. Tak więc zakażenie następuje pod paznokciem, zaś paznokieć sam zapewnia grzybowi chronione środowisko, umożliwiając mu wzrost. Skutki działania tych grzybów na paznokcie mogą być nieestetyczne, grzyby te również poważnie utrudniają pielęgnację stóp, wywierają szkodliwy wpływ na ogólną jakość życia pacjenta i jego samopoczucie oraz osłabiają zdolność pacjenta do pracy. Jeżeli nie są leczone, grzyby mogą trwale zdeformować paznokcie u nóg i prowadzić do bólu podczas chodzenia. Dodatkowo grzyby mogą spowodować powstawanie szczelin w skórze ułatwiając występowanie zakażeń bakteryjnych. Poważne powikłania będące wynikiem tych zakażeń mogą występować u ludzi cierpiących na cukrzycę taką, jak zespół stopy cukrzycowej, włączając powiązane z chorobą powikłania pierwszorzędowe, np. zgorzel, która ostatecznie może stanowić zagrożenie życia lub wymagać amputacji. Do innej podgrupy pacjentów o wysokim ryzyku należą pacjenci zaraż eni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), pacjenci z nabytym zespołem niedoboru odpornoś ci (AIDS) oraz pacjenci z innymi typami immunosupresji (np. pacjenci po zabiegach transplantacyjnych i pacjenci w trakcie długoterminowej terapii z użyciem kortykosteroidów). U osób w starszym wieku (do 30% do wieku 60 lat) występuje zwiększona liczba przypadków grzybicy paznokci. Do grzybów powszechnie występujących należą Microsporum, Trichophyton takie, jak Trichophyton rubrum lub Trichophyton mentagrophytes, oraz Epidermophyton takie, jak Epidermophyton floccosum. Pośród specjalistów różnych dyscyplin medycznych grzybica paznokci jest uznawana za trudną zarówno do zdiagnozowania jak i do leczenia, zwłaszcza zaś grzybica u osób starszych.

Terbinafina jest również użyteczna w leczeniu grzybicy paznokci u stóp i dłoni (np. Tinea unguium) wywołanej grzybami skóry. W rzeczywistości to terbinafina umożliwiła leczenie grzybicy paznokci (Tinea unguium) wywoływanej przez Trichophyton. Przykładowo stwierdzono, że należy odradzać leczenie paznokci stóp sposobem typowo stosowanym uprzednio tj. przy użyciu gryzeofulwina, ponieważ wówczas przy wymaganym okresie leczenia wynoszącym rok do dwóch lat zwykle następują nawroty, zaś wyleczenie całkowite jest mało prawdopodobne.

W przypadku leczenia grzybicy paznokci z użyciem doustnej formy leku, chlorowodorek terbinafiny zwykle podaje się raz dziennie w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu leku, zawieraPL 204 812 B1 jącej 250 mg terbinafiny. Taka tabletka, sprzedawana pod handlową nazwą Lamisil® uwalnia terbinafinę w ilości do 80% w przeciągu 30 minut, jak zmierzono podczas standardowych badań rozpuszczalności prowadzonych in vitro, np. przy pH = 3 stosując technikę z zastosowaniem mieszadła łopatkowego. Wymagany jest okres leczenia terbinafina wynoszący ponad 12 tygodni. Postęp jego klinicznej skuteczności obserwuje się wraz ze wzrostem zdrowego paznokcia, wypychającego i zastępującego paznokieć zmieniony chorobowo, zawierający szczątki i martwego grzyba. Potrzeba około 10 miesięcy aby utworzył się całkowicie nowy paznokieć u stopy.

Chociaż generalnie terbinafinę uważa się za lek równie bezpieczny jak każdy inny lek przepisywany na receptę, zanotowano również zdarzenia niepożądane, związane z jego użyciem. Zarejestrowano sporą liczbę takich zdarzeń, np. bólów głowy, objawów dotyczących przewodu pokarmowego (włącznie z biegunką, niestrawnością, bólami brzucha, nudnościami i wzdęciem z oddawaniem wiatrów), nieprawidłowościami wykazanymi w testach stanu wątroby, np. nieprawidłowościami enzymatycznymi; objawów dermatologicznych takich, jak świąd, pokrzywka i wysypki, oraz zaburzeń zmysłu smaku, np. utraty smaku. Zdarzenia te zazwyczaj mają łagodny przebieg i ustępują. Do dalszych zdarzeń zaliczają się objawowe, idiosynkratyczne zaburzenia wątrobowo-żółciowe (symptomatic idiosyncratic hepatobiliary dysfunction) (np. cholestatyczne zapalenie wątroby), ostre odczyny skórne takie, jak zespół Stevens'a-Johnson'a, neutropenia i małopłytkowość. Kolejne zdarzenia mogą obejmować zaburzenia widzenia, takie jak zmiany w soczewkach ocznych i siatkówce, jak również reakcje alergiczne włącznie z anafilaksją, znużeniem, wymiotami, bólami stawów, ból mięśniowy i utratą włosów. Terbinafina jest silnym inhibitorem CYP2D6 i może powodować klinicznie znaczące interakcje gdy jest podawana razem z substratami tej izoformy, takimi jak nortryptylina, dezypramina, perfenazyna, metoprolol, enkainid i propafenon. Poniżej każdy z tych zdarzeń osobno jak również wszystkie razem określane są krótko jako Zdarzenia Niepożądane.

Znane są własności farmakokinetyczne i biofarmaceutyczne chlorowodorku terbinafiny. Dzięki nim właśnie jest ona łatwo absorbowana. U ludzi maksimum stężenia leku w osoczu (zwane dalej

C_max) wynoszące około 1,3 μg/ml (przy wariacji wynoszącej około 20%, np. 0,9 do 1,6 μg/ml) występuje w ciągu jednej do dwóch godzin po podaniu pojedynczej dawki terbinafiny wynoszącej 250 mg. Powierzchnia pola pod krzywą w ciągu 24 godzin (zwana dalej AUC) wynosi około 4,76 ^g godzina)/ml. Gdy terbinafinę podaje się razem z posiłkiem obfitym w tłuszcze obserwuje się wzrost AUC o 42%. U pacjentów z upośledzeniem funkcjonowania nerek (np. klirens kreatyniny > 50 ml/min) lub marskością wątroby, klirens terbinafiny jest zmniejszony o około 50%. W stanie stabilnym, np. gdy obniżenia poziomu oraz piki są stałe po kilku dniach podawania leku, w porównaniu do dawki pojedynczej wartość Cmax jest o 25% wyższa zaś AUC wzrasta dwu- i półkrotnie. Jest to zgodne z efektywnym okresem połowicznej przemiany terbinafiny wynoszącym około 36 godzin.

Własności farmakokinetyczne i absorpcyjne opisane zostały np. przez J. Faergemann'a i innych w Acta Derm. Venerol. (Stockh.) 77 (1997) 74-76. Nie jest jednak znane miejsce, w którym następuje absorpcja terbinafiny i nie ma klinicznie udowodnionej korelacji działania z profilem farmakokinetycznym, tak więc nie ma racjonalnego punktu wyjścia do opracowywania postaci farmaceutycznych zawierających terbinafinę o polepszonym działaniu terapeutycznym.

Pomimo znaczącego wpływu jaki wniosła terbinafina, zanotowane występowanie Zdarzeń Niepożądanych stanowiło przeszkodę w jej szerszym stosowaniu i podawaniu doustnym. Szczególne trudności napotkane zostały w związku z dawkowaniem doustnym chlorowodorku terbinafiny, w sposób nieunikniony doprowadziły do ograniczeń stosowania terapii z użyciem terbinafiny w leczeniu względnie mniej ostrych lub mniej groźnych stanów chorobowych, np. grzybicy stóp.

Przedmiotem wynalazku jest sól związku o wzorze I

z kwasem jabłkowym.

PL 204 812 B1

Korzystnie, sól jest w postaci (L)-(-)-wodorojabłczanu.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku określonego powyżej charakteryzujący się tym, że obejmuje prowadzenie reakcji związku o wzorze I w postaci wolnej zasady z odpowiednią postacią kwasu jabłkowego oraz wyodrę bnienie otrzymanej soli z mieszaniny reakcyjnej.

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że zawiera związek określony powyżej wraz z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Korzystnie, jest preparatem w postaci roztworu.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, jest preparatem w postaci lakieru do paznokci.

Przedmiotem wynalazku jest również związek według wynalazku do zastosowania jako preparat farmaceutyczny.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania leku.

Ponadto, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej powyżej, obejmujący mieszanie soli określonej powyżej z przynajmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że sole związku o wzorze I z kwasem jabłkowym mają szczególnie korzystne własności farmakokinetyczne, a ponadto stwierdzono, że posiadają one unikalne połączenie własności korzystnych przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych, które czynią je szczególnie odpowiednimi do przygotowania kompozycji farmaceutycznych terbinafiny przystosowanych do podawania ogólnoustrojowego i miejscowego. Związki według wynalazku stanowią nowe i lepsze farmaceutyczne sole znanego związku o wzorze I.

Związek według wynalazku występuje w postaci racematu bądź w postaci enencjomeru. Występuje w postaci kwaśnej soli addycyjnej - jabłczanu lub wodorojabłczanu, korzystnie wodorojabłczanu. Reszta kwasowa kwasu jabłkowego korzystnie występuje w postaci mieszaniny racemicznej DL(±) lub w postaci enancjomeru L(-), zwłaszcza zaś w postaci enancjomeru L(-). Szczególnie korzystne są więc postaci DL(±) oraz L(-), zwłaszcza zaś (L)-(-)-wodorojabłczan.

Związki według wynalazku wykazują polimorfizm. Wynalazek obejmuje związki według wynalazku w każdej postaci polimorficznej, np. postaci A lub B (L)-(-)-wodorojabłczanu, jak opisano poniżej.

Sposób wywarzania związku według wynalazku może być realizowany w typowy sposób np. poprzez prowadzenie reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym takim, jak izopropanol, octan etylu, octan izopropylu, cyklopentanon, n-butanol lub mrówczan etylu.

Tak więc zmienność parametrów farmakokinetycznych jest znacznie mniejsza gdy jabłczan związku o wzorze I jest stosowany ogólnoustrojowo niż w przypadku znanych soli lub wolnej zasady np. chlorowodorku.

Wynika to m.in. z badań farmakokinetycznych na zwierzętach, obejmujących siedem psów rasy Beagle ważących po około 10 kg, w wieku około 5 lat, podawaniu do pyska kapsułek przygotowanych przez mieszanie soli terbinafiny jako substancji aktywnej [chlorowodorku lub (L)-(-)-wodorojabłczanu; 62,5 mg równoważnika zasady na kapsułkę] z laktozą w stosunku wagowym 1:1 i napełnianie tą mieszaniną odpowiednich twardych kapsułek żelatynowych (rozkład rozmiarów cząstek podobny dla obu soli).

Stwierdzono, że zmienność poziomu zawartości terbinafiny w osoczu u zwierząt (wyrażona przez współczynnik zmienności [zwany dalej CV] pola powierzchni pod krzywą [AUC]) jest znacząco zmniejszona gdy podaje się L-(-)-wodorojabłczan terbinafiny, wynosząc 30% w porównaniu z 39% w przypadku chlorowodorku. Średnie wartości AUC uzyskane w tym badaniu wynosiły, odpowiednio, 392 i 384 (ng godzina)/ml, wykazując nawet niewielki wzrost bezwzględnej zawartości w osoczu w przypadku wodorojabł czanu.

Wartości średnie Cmax uzyskane w ten sposób wynoszą, odpowiednio, 134 i 146 ng/ml dla L-(-)-wodorojabłczanu i dla chlorowodorku, zaś odpowiadające im wartości CV wynoszą odpowiednio, 26% i 47%, stanowiąc kolejne wskazanie zredukowanej zmienności parametrów farmakokinetycznych gdy stosuje się jabłczan.

Można się wobec tego spodziewać, że u ludzi uzyskiwać się będzie podobnie zredukowaną zmienność parametrów farmakokinetycznych, a w związku z tym można także zauważyć większą skuteczność leczenia przy użyciu terbinafiny przy wskazaniach do leczenia środkami przeciwgrzybiczymi, nawet przy bardzo dużych dawkach, w szczególności przy podawaniu doustnym, np. przy podawaniu doustnym podczas leczenia grzybicy paznokci.

PL 204 812 B1

Ponadto, związki według wynalazku mogą być także stosowane miejscowo, np. na paznokieć, jak wynika na przykładu z przeprowadzonego in vitro testu przenikania/permeacji:

W teś cie stosuje się paznokcie z ludzkich zwłok pochodzące od dużego palca stopy w naczyniu Franza (fig. 1) zmodyfikowanym tak, by można było w nim umieścić te paznokcie, przy czym modyfikacja ta polega na tym, że naczynie posiada parę elastycznych pierścieni wykonanych z elastomeru silikonowego (PDMS), które mają dobre własności uszczelniające, służących do zamocowania twardych paznokci. W celu dokonania pomiaru wzrostu radioaktywności w komorze akceptorowej stosuje się technikę wykorzystującą cieczowy licznik scyntylacyjny (LSC) (przy pikogramowym progu detekcji).

Każdy pomiar wykonuje się trzykrotnie. 90 losowo wybranych paznokci poddaje się przez 72 godziny działaniu 100 μΐ roztworu chlorowodorku terbinafiny znakowanego węglem ¹⁴C lub roztworu L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny (postać A) [25 μBq/ml; 1% składnika czynnego; 5% glikolu 1,2-propylenowego; 2% substancji o nazwie Cetomacrogol-1000^® (eter monoacetylowy poli(glikolu oksyetylenowego) 1000); 25% etanolu 94%; 67% wody destylowanej] (% wagowe). Każdy z obszarów paznokcia wystawionego na działanie preparatu miał średnicę wynoszącą 9 mm (około 64 mm² powierzchni). Paznokcie poddawano działaniu preparatu w warunkach zamkniętych (w komorze bez dostępu powietrza) i w warunkach otwartych (w komorze z dostępem powietrza).

Produkt znakowany radiometrycznie staje się wykrywalny w komorze receptorowej wypełnionej buforem po około 8 godzinach inkubacji. Jego stężenie w komorze receptorowej zgodnie z pomiarem techniką LSC wzrasta wraz z czasem inkubacji i stężeniem stosowanego preparatu. Całościowo stosuje się równolegle 24 komory przenikania. Każdy preparat jest poddawany trzykrotnemu pomiarowi.

Wyniki zostały przedstawione na fig. 2: zarówno w warunkach zamkniętych (czarne kropki) jak i otwartych (czarne kwadraty), w ciągu 72 godzin obserwuje się znaczące przenikanie (odpowiednio, około 63 ng i 41 ng).

Stwierdzono, ponadto, że związki według wynalazku posiadają nieoczekiwanie korzystne własności w trakcie przygotowywania preparatów farmaceutycznych. Szybciej tworzą one bowiem kryształy niż chlorowodorek lub wolna zasada. Co więcej, kryształy np. L-(-)-wodorojabłczanu występują w różnych odmianach polimorficznych. Odmiany te różnią się szybkością rozpuszczania, zachowaniem podczas mielenia i stabilnością, np. w postaciach galenowych, w których związek farmaceutycznie czynny występuje w postaci stałej, takiej jak tabletki lub zawiesiny, a poza tym mają wpływ na przyswajalność biologiczną. Nieoczekiwane występowanie polimorfizmu jest wobec tego korzystne w warunkach ulepszonej przetwarzalności, tak jak w przypadku odmiany polimorficznej szczególnie stabilnej termodynamicznie w preparatach zawierających związek w postaci stałej, np. w tabletkach lub zawiesinach, lub też w przypadku odmiany polimorficznej o szczególnie dużej szybkości rozpuszczania lub rozpuszczalności w preparatach zawierających związek w postaci rozpuszczonej, np. lakierach do paznokci. Związki według wynalazku są więc lepiej przetwarzalne w przypadku np. wytwarzania tabletek na większą skalę; mogą mieć także korzystne własności przenikania/permeacji i dzięki temu mogą być przygotowywane w postaciach do podawania miejscowo takich, jak lakiery do paznokci. Dodatkowo są dobrze rozpuszczalne w wodzie i w wielu rozpuszczalnikach organicznych, co jest warunkiem wstępnym dobrej przyswajalności biologicznej: tak więc w 25°C L-(-)-wodorojabłczan jest rozpuszczalny w ilości do około 12-15 mg/ml w wodzie i > 30 mg/ml w octanie etylu, w porównaniu z wartościami dla chlorowodorku wynoszącymi odpowiednio 6,7 mg/ml w wodzie i 0,7 mg/ml w octanie etylu. Ponadto nie są one higroskopijne, co pozwala na otrzymywanie trwałych preparatów przy zminimalizowaniu ryzyka wewnętrznego rozkładu chemicznego.

Wykazują więc one unikalne połączenie dobrej przetwarzalności, dobrej rozpuszczalności i braku higroskopijności, co czyni je szczególnie odpowiednimi związkami do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji terbinafiny.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku korzystnie są wytwarzane w postaci dawek jednostkowych, np. przez napełnianie tym związkiem kapsułek, np. miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych, lub przez tabletkowanie bądź inne procesy formowania. Tak więc postać dawkowania odpowiednia do podawania raz lub dwa razy dziennie, np. zależnie od konkretnego celu terapii, fazy terapii, itp., będzie zawierała odpowiednio połowę lub całość rozważanej dawki. Takie kompozycje mogą być podawane dwa lub trzy razy na tydzień. Korzystnie kompozycje podaje się raz dziennie.

Ilość związku według wynalazku oczywiście będzie się różnić, np. zależnie od tego, w jakim zakresie obecne są inne związki, od sposobu podawania i od pożądanego leczenia. Ogólnie jednak, będzie obecny w ilości z zakresu od około 0,1% do około 35% wagowo w odniesieniu do całkowitego

PL 204 812 B1 ciężaru kompozycji. Całkowita dzienna dawka związku czynnego (wyrażona jako równoważniki wolnej zasady) wynosi, przykładowo, od około 50 mg do około 500 mg dziennie, np. 250 mg dziennie, lub 400 mg, 600 mg lub 700 mg dziennie, podawana odpowiednio, przykładowo, w podzielonych dawkach do 4 razy dziennie. Jednostkowe postaci dawkowania obejmują np. od około 12,5 mg do około 800 mg związku według wynalazku (wyrażone jako równoważniki wolnej zasady) zmieszane z co najmniej jednym stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Związki według wynalazku można podawać w sposób podobny do znanych standardów zastosowania według takich zaleceń.

Mogą być one podawane zmieszane z konwencjonalnymi, chemoterapeutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami oraz ewentualnie z dalszymi zarobkami, i podawane np. doustnie, np. w postaci preparatów takich, jak tabletki i kapsułki. Korzystnie preparat w postaci tabletki zawiera związek według wynalazku, związujący środek pomocniczy taki, jak celuloza mikrokrystaliczna, dodatek zapewniający powierzchni tabletki połysk taki, jak bezwodny wodorofosforan wapnia, substancję przeciwzbrylającą taką, jak glikolan sodowo-skrobiowy, oraz środek smarujący taki, jak stearynian magnezu. W korzystnym przypadku preparat w postaci kapsułki zawiera związek według wynalazku, obojętny rozcieńczalnik, wysuszony środek przeciwzbrylający oraz środek smarujący, takie jak opisano powyżej.

Alternatywnie, można podawać je miejscowo, np. w postaci preparatów, np. płynów kosmetycznych, roztworów, maści lub kremów takich, jak lakiery do paznokci, lub pozajelitowo lub dożylnie. Stężenie substancji czynnej będzie się oczywiście zmieniać, np. w zależności od użytego związku według wynalazku, pożądanego leczenia i natury stosowanej postaci lub preparatu. Ogólnie, zadowalające wyniki otrzymuje się dla np. preparatów do stosowania miejscowego przy stężeniach od około 0,1% do około 10%, szczególnie od około 0,5% do około 2%, zaś najlepiej - przy około 1% wagowym.

Tak więc, obecny wynalazek umożliwia zapewnienie nowych kompozycji terbinafiny, zawierających związki według wynalazku, które to kompozycje usuwają lub znacząco zmniejszają trudności napotykane dotychczas w terapii z użyciem terbinafiny. W szczególności mogą one zawierać terbinafinę w wystarczająco wysokich i stałych stężeniach, aby pozwalało to wygodnie stosować podawanie doustne raz dziennie, jednocześnie osiągając zwiększone bezpieczeństwo i tolerowalność przy mniejszej liczbie Zdarzeń Niepożądanych.

Wynalazek umożliwia więc zmniejszenie częstości podawania terbinafiny wymaganej do przeprowadzenia skutecznej terapii, zmniejszając czas poddawania działaniu terbinafiny i poprawiając ogólny profil bezpieczeństwa. Dodatkowo pozwala on na dokładniejsze prowadzenie na bieżąco standaryzacji jak również optymalizacji wymagań dotyczących dziennego dawkowania w stosunku do pacjentów indywidualnych poddawanych terapii z użyciem terbinafiny, jak również w stosunku do grup pacjentów poddawanych równoważnej terapii. Poprzez dokładniejszą standaryzację trybów leczenia pacjentów indywidualnych można zredukować parametry dawkowania w stosunku do szczególnych grup pacjentów, jak również wymaganie dotyczące monitorowania przebiegu leczenia, w ten sposób znacząco zmniejszając koszty terapii.

Ponadto własności farmakokinetyczne kompozycji farmaceutycznych zawierających związki według wynalazku można wyznaczyć w standardowych testach farmakologicznych (przyswajalności biologicznej) prowadzonych na zwierzętach i na ludziach. Przykładowo, można przeprowadzić jeden standardowy test farmakologiczny z udziałem zdrowych, niepalących ochotników, płci męskiej lub żeńskiej, w wieku pomiędzy 18 i 45 lat, o odchyleniach wagi ciała w stosunku do wzorcowej masy ciała nie przekraczających 20%. Test może być zrealizowany krzyżowo poprzez podanie pojedynczej dawki. Pacjenci przebywają w jednym miejscu zakwaterowania przez 24 godziny. Próbki krwi pobiera się po 1, 2, 4, 8, 16, 32 i 72 godzinach po podaniu kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku, po czym próbki poddaje się testowi na obecność terbinafiny. Stężenia terbinafiny we krwi bądź w osoczu można oznaczać sposobem konwencjonalnym, np. przy zastosowaniu technik analitycznych HPLC/UV lub LC-MS. Bezpieczeństwo ocenia się według standardowego spisu kontrolnego, w oparciu o objawy Zdarzeń Niepożądanych po upływie jednego tygodnia. Korzystnie, dawka soli terbinafiny wynosi 400, 600 lub 700-800 mg równoważnika zasady dziennie. Bezpieczeństwo podawania terbinafiny w takich dawkach przez krótki okres trwania leczenia jest znaczące. Kompozycje według wynalazku do podawania doustnego w korzystnym przypadku wykazują wartość Cmax równą 100-250%, np. 100-150%, analogicznej wartości dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu leku, zawierających 250 mg chlorowodorku terbinafiny, np. podawanych jako dawki pojedyncze i/lub w stanie stabilnym, np. raz na dzień przez siedem dni.

PL 204 812 B1

Farmakokinetyczne badania stężenia leku w skórze i w paznokciach można przeprowadzić według tych samych założeń, jak ustalono w przypadku wspomnianych powyżej standardowych testów farmakologicznych. Przykładowo, można przeprowadzić próbę kliniczną podając codziennie kompozycje zawierające związek według wynalazku przez okres trzech tygodni.

Tabletki zawierające związki według wynalazku znajdują zastosowanie w przypadku tych samych wskazań co znane tabletki o natychmiastowym uwalnianiu leku, zawierające chlorowodorek terbinafiny. Użyteczność związków według wynalazku można zaobserwować w standardowych testach klinicznych lub na standardowych modelach zwierzęcych. Przykładowo, można potwierdzić wielkość dawek kompozycji zawierających związek według wynalazku, których efektem jest otrzymanie pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla poziomów zawartości terbinafiny w osoczu równoważnego polu powierzchni pod krzywą (AUC) poziomów zawartości terbinafiny w osoczu, przy których obserwuje się efekt terapeutyczny, taki jak dla znanych doustnych postaci podawania chlorowodorku terbinafiny, np. dla tabletki. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku są szczególnie i niespodziewanie dobrze tolerowane w odniesieniu do wspomnianych powyżej Zdarzeń Niepożądanych, doprowadzają do mniejszej liczby Zdarzeń Niepożądanych, jeżeli podaje się je łącznie z substratami CYP2D6 takimi, jak nortryptylina, dezypramina, metoprolol, enkainid i propafenon.

Randomizowane, podwójnie ślepe badanie, kontrolowane w sposób pozytywny i przy zastosowaniu placebo może być np. realizowane wobec pacjentów cierpiących na grzybicę paznokci u stóp, potwierdzonej przez badania mikroskopowe i hodowlę. Leczenie prowadzi się przez 12 tygodni. Próby kliniczne mogą być prowadzone z udziałem kilkuset pacjentów aby wyeliminować błędy w wynikach spowodowane występowaniem Zdarzeń Niepożądanych. Jednakże, skuteczność terapeutyczną można wykazać już w próbach z udziałem 25 pacjentów w wieku powyżej 12 lat. Bezpieczeństwo ocenia się w oparciu o raport dotyczący aspektów klinicznych i znaków żywotności w odniesieniu do Zdarzeń Niepożądanych. Skuteczność ocenia się metodami mikroskopowymi, przy zastosowaniu procedur hodowlanych i poprzez wizualną obserwację znaków i objawów. Skuteczność obserwuje się u pacjentów zainfekowanych grzybami opisanymi powyżej, w szczególności zaś Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes i Epidermophyton floccosum. Do pacjentów zalicza się osoby wykazujące obecność czynników predysponujących, takich jak osłabione krążenie krwi, nefropatia obwodowa, cukrzyca, uszkodzenia spowodowane powtarzającymi się mniejszymi urazami oraz ograniczone defekty odpornościowe, jak również AIDS. Pacjenci cierpią na (i) dystalną, boczną podpaznokciową grzybicę paznokci, zaczynającą się w obrąbku naskórkowym podpaznokciowym, rozszerzającą się proksymalnie w kierunku łożyska paznokcia, (ii) proksymalną, podpaznokciową grzybicę paznokci, w której grzyb atakuje naskórek i obrą bek naskórkowy pł ytki paznokcia docierają c do ł o ż yska paznokcia, gdzie wnika w substancję płytki paznokcia, (iii) całkowitą, dystroficzną grzybicę paznokci, oraz (iv) powierzchniową białą grzybicę paznokci. Jeżeli jest to pożądane, stężenia terbinafiny w osoczu można wyznaczyć sposobem konwencjonalnym lub tak, jak tutaj opisano. Stężenia terbinafiny w paznokciach można wyznaczyć poprzez obcinanie paznokci, po którym następuje odpowiednia analiza.

Wyjaśnienie figur rysunku:

Figura 1: Schematyczne przedstawienie naczynia Franza.

Figura 2: Test przenikania/permeacji: ilość odzyskana w komorze receptora (w ng) w funkcji czasu (w godzinach) dla roztworu (L)-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny o stężeniu 1%:

czarne kwadraty: brak warunków do okluzji; czarne kropki: warunki do okluzji.

Figura 3: Dyfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometru rentgenowskiej dla postaci/formy polimorficznej A L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny (przykłady 1 i 3).

Figura 4: Dyfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej dla postaci/formy polimorficznej B L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny (przykład 2).

Figura 5: Dyfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometru rentgenowskiej dla D-(+)-wodorojabłczanu terbinafiny (przykład 4).

Figura 6: Syfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej dla DL-(±)-wodorojabłczanu terbinafiny (przykład 5).

Na figurach 3 do 6 zastosowano oznaczenia:

cps = intensywność sygnału (liczba zliczeń na sekundę)

Deg. = kąt ugięcia (dyfrakcji) (w stopniach)

Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza; t.t. = temperatura topnienia.

PL 204 812 B1

P r z y k ł a d 1: L-(-)-wodorojabłczan terbinafiny (postać polimorficzna A)

15,54 g (53,32 mmola) terbinafiny w postaci zasady oraz 6,79 g (50,65 mmola) kwasu L-(-)-jabłkowego rozpuszcza się w 125 ml octanu etylu w 60°C. Roztwór schładza się do 0°C i następuje powolna krystalizacja. Po 2 dniach przebywania w 4°C wytrąciło się jedynie kilka kryształów. Mieszaninę miesza się następnie w 0°C. Po 8 godzinach mieszania gęstą zawiesinę rozcieńcza się 50 ml octanu etylu, po czym przesącza. Przesączanie jest bardzo powolne. Placek filtracyjny przemywa się 60 ml octanu etylu w 0°C i suszy w 50°C / 1 kPa (10 mbar) przez 20 godzin. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci A (miałki, biały proszek; t.t. ~ 96°C; rozpuszczalność w 25°C: w etanolu, w mieszaninie etan/woda w stosunku objętościowym 2:8 oraz w octanie etylu wynosi > 30 mg/ml; w wodzie: ~ 12 mg/ml);

Analiza elementarna:

Wartości obliczone: 70,57% C; 7,34% H; 3,29% N; 18,80% O; Wartości wyznaczone doświadczalnie:70,35% C; 7,39% H; 3,13% N; 18,94% O.

Dyfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej: patrz fig. 3.

P r z y k ł a d 2: L-(-)-wodorojabłczan terbinafiny (postać polimorficzna B)

200,0 g terbinafiny w postaci zasady (686,2 mmola) oraz 92,02 g kwasu L-(-)-jabłkowego rozpuszcza się w 1500 ml octanu etylu w 60°C. Klarowny roztwór pozostawia się do powolnego schłodzenia. W 32°C dodaje się 29,2 g kryształów zaszczepiających postaci polimorficznej B L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny, a następnie zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej (20-25°C) przez 20 godzin. Mieszaninę schładza się wówczas w ciągu 2 godzin do 3°C i miesza się ją w tej temperaturze przez kolejne 4 godziny. Uzyskany osad przesącza się. Kryształy suszy się w 50°C / 1 kPa (10 mbar) przez 20 godzin. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci B (biały proszek; t.t. ~ 96°C; rozpuszczalność w 25°C w wodzie: 15 mg/ml; [α]²⁰ przy 365 nm = +7,2° w metanolu)(dla sprawdzenia dodatniej wartości skręcalności optycznej rozpuszcza się 100 mg otrzymanej soli w 2 ml chlorku metylenu, dodaje się 3 ml 0,2 N NaOH i dokonuje się pomiaru wartości skręcalności optycznej w fazie wodnej, zawierającej wolny kwas L-(-)-jabłkowy: [α]²⁰ = -0,134° przy 546 nm);

Analiza elementarna:

Wartości obliczone: 70,57% C; 7,34% H; 3,29% N; 18,80% O; Wartości wyznaczone doświadczalnie:70,54% C; 7,37% H; 3,26% N; 18,75% O.

Dyfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej: patrz fig. 4. Kryształy zaszczepiające postaci B otrzymuje się w następujący sposób:

19,57 g terbinafiny w postaci zasady oraz 8,55 g kwasu L-(-)-jabłkowego rozpuszcza się w 160 ml octanu etylu w 50°C, po czym roztwór schł adza się w cią gu 1 godziny do 25°C i zaszczepia przy użyciu 5 mg kryształów L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny (postać A) otrzymanymi jak w przykładzie 1; uzyskaną mieszaninę pozostawia się nie mieszaną na noc, na 18 godzin, po czym powoli miesza się ją w temperaturze pokojowej; otrzymaną galaretowatą mieszaninę ogrzewa się do 50°C, po czym uzyskany w ten sposób klarowny roztwór schładza się do 25°C i ponownie zaszczepia krystalizację przy użyciu 10 mg kryształów postaci A L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny; mieszaninę pozostawia się na 3 dni w temperaturze pokojowej bez mieszania. Uzyskaną mieszaninę miesza się delikatnie i powoli zaczyna zachodzić krystalizacja. Po dalszych 24 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę miesza się przez 3 godziny w 3°C, przesącza i suszy. Otrzymuje się krystaliczną postać B L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny.

P r z y k ł a d 3: L-(-)-wodorojabłczan terbinafiny (postać polimorficzna A)

400,0 g terbinafiny w postaci zasady (1,3725 mola) oraz 180,34 g kwasu L-(-)-jabłkowego (1,3450 mola) rozpuszcza się w 3200 ml izopropanolu w 35°C. Roztwór schładza się w ciągu 45 minut do 25°C i zaszczepia przy użyciu 5,72 g kryształów postaci A L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny (uzyskanych jak opisano w przykładzie 1). Po 27 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej gęstą zawiesinę przesącza się. Przesączanie jest powolne. Kryształy przemywa się 500 ml izopropanolu i suszy w 50°C / 1,5 kPa (15 mbar) przez 24 godziny. Otrzymuje się tytuł owy zwią zek w postaci A (miałki, biały proszek; t.t. ~ 96°C; rozpuszczalność w 25°C; w etanolu > 50 mg/ml, w octanie etylu > 30 mg/ml; w wodzie ~ 12 mg/ml);

Analiza elementarna:

Wartości obliczone: 70,57% C; 7,34% H; 3,29% N; 18,80% O; Wartości wyznaczone doświadczalnie:70,47% C; 7,12% H; 3,40% N; 18,60% O.

PL 204 812 B1

P r z y k ł a d 4: D-(+)-wodorojabłczan terbinafiny

8,70 g (29,8 mmola) terbinafiny w postaci zasady oraz 4,00 g (29,8 mmola) kwasu D-(+)-jabłkowego rozpuszcza się w 100 ml octanu etylu w 50°C. Klarowny roztwór pozostawia się do schłodzenia, po czym w 25°C dodaje się 254 mg kryształów zaszczepiających D-(+)-wodorojabłczanu terbinafiny (otrzymywanych jak opisano poniżej). Następuje powolna krystalizacja, mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej (20-25°C) przez 63 godziny. Gęstą zawiesinę przesącza się, przy czym przesączanie jest bardzo powolne. Placek filtracyjny przemywa się 20 ml octanu etylu i suszy w 50°C / kPa (10 mbar) przez 20 godzin. Otrzymuje się tytułowy związek (t.t. ~ 96°C; rozpuszczalność w wo20 dzie w 25°C: ~ 7 mg/ml, przesycenie; [α]²⁰ przy 365 nm = - 7,0° w metanolu) (dla sprawdzenia ujemnej wartości skręcalności optycznej, 100 mg otrzymanej soli rozpuszcza się w 2 ml chlorku metylenu, dodaje się 3 ml 0,2 N NaOH i dokonuje się pomiaru wartości skręcalności optycznej w fazie wodnej, 20 zawierającej wolny kwas D-(+)-jabłkowy: [α]²⁰ = + 0,137° przy 546 nm);

Analiza elementarna:

Wartości obliczone: 70,57% C; 7,34% H; 3,29% N; 18,80% O; Wartości wyznaczone doświadczalnie:70,42% C; 7,45% H; 3,20% N; 18,92% O.

Dyfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej: patrz fig. 5. Kryształy zaszczepiające otrzymuje się w następujący sposób:

4,35 g terinafiny w postaci zasady oraz 2,00 g kwasu D-(+)-jabłkowego rozpuszcza się w 35 ml izopropanolu w 80°C. Roztwór schładza się w ciągu 30 minut do 25°C i zaszczepia się przy użyciu 20 mg DL-(±)-wodorojabłczanu terbinafiny (otrzymanego jak w przykładzie 5). Następuje bardzo powolny proces krystalizacji. Po dwóch dniach mieszania w temperaturze pokojowej wytrąciła się jedynie niewielka ilość kryształów. Zawiesinę przesącza się, po czym placek filtracyjny przemywa się 5 ml izopropanolu. Kryształy suszy się w 50°C / 1 kPa (10 mbar) przez 20 godzin. Otrzymuje się krystaliczny D-(+)-wodorojabłczan terbinafiny.

P r z y k ł a d 5: DL-(±)-wodorojabłczan terbinafiny

Zawiesinę 8,70 g terbinafiny w postaci zasady (29,8 mmola) oraz 4,00 g kwasu DL-jabłkowego (29,8 mmola) w około 70 ml izopropanolu ogrzewa się do 80°C uzyskując klarowny roztwór. Roztwór pozostawia się do powolnego schłodzenia. W 25°C dodaje się 10 mg L-(-)-wodorojabłczanu terbinafiny (postać polimorficzna A, otrzymanego jak opisano w przykładzie 1). Mieszaninę miesza się przez 7 godzin w temperaturze pokojowej. Uzyskany osad przesącza się, a placek filtracyjny przemywa się 30 ml izopropanolu. Kryształy suszy się w 50°C / 1 kPa (10 mbar) przez 20 godzin. Otrzymuje się tytułowy związek (biały proszek; t.t. ~ 107°C; rozpuszczalność w 25°C: w etanolu > 50 mg/ml; w octanie etylu ~ 17 mg/ml; w wodzie ~ 7 mg/ml);

Analiza elementarna:

Wartości obliczone: 70,57% C; 7,34% H; 3,29% N; 18,80% O; Wartości wyznaczone doświadczalnie:70,49% C; 7,36% H; 3,16% N; 18,82% O. Dyfraktogram otrzymany metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej: patrz fig. 6.

Claims

1. Sól związku o wzorze I z kwasem jabł kowym.

PL 204 812 B1

2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest w postaci (L)-(-)-wodorojabłczanu.

3. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje prowadzenie reakcji związku o wzorze I w postaci wolnej zasady z odpowiednią postacią kwasu jabłkowego oraz wyodrębnienie otrzymanej soli z mieszaniny reakcyjnej.

4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 wraz z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że jest preparatem w postaci roztworu.

6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że jest preparatem w postaci lakieru do paznokci.

7. Związek według zastrz. 1 do zastosowania jako preparat farmaceutyczny.

8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku.

9. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 4 obejmujący mieszanie soli określonej w zastrz. 1 z przynajmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.