ES2240698T3 - Sales malicas de adicion acida de terbinafina. - Google Patents
Sales malicas de adicion acida de terbinafina.Info
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Abstract
Los compuestos de la invención son sales farmacéuticas nuevas y mejoradas del compuesto conocido de fórmula I. Un compuesto de la invención está en forma racémica o enantiomérica. Se presenta en la forma de una sal de adición ácida de un malato o malato ácido, preferiblemente un malato ácido. La fracción de ácido málico está preferiblemente en la forma DL-(+)- o L-(-)-enantiomérica, especialmente en la forma L-(-)-enantiomérica. Particularmente preferidos son entonces el DL-(ñ)- y el L-(-)-, especialmente el L-(-)-malato ácido. Los compuestos de la invención exhiben polimorfismo. La invención incluye los compuestos de la invención en cualquier forma polimórfica, por ejemplo forma A o forma B del L-(-)-malato ácido como se describe aquí abajo. La invención también incluye un proceso para la preparación de un compuesto de la invención que incluye la reacción del compuesto de fórmula I en forma de una base libre, con una forma apropiada de ácido málico y recuperar de la mezcla de reacción la sal resultante. El proceso de la invención puede efectuarse en forma convencional, por ejemplo por reacción en un solvente inerte apropiado tal como isopropanol, éster etílico del ácido acético, acetato de isopropilo, ciclopentanona, n-butanol o formato de etilo. El compuesto de fórmula I en forma de una sal de ácido clorhídrico y su uso como un antimicótico, por ejemplo en el tratamiento de micosis causada por una infección dermatofita, son conocidos en i.a. de EP-A-0 024 587 y sus equivalentes. Se encuentra disponible en forma de una base libre o de una sal de adición ácida clorhídrica bajo la marca registrada Lamisil, con el nombre genérico terbinafina. También han sido mencionadas en la literatura dos formas adicionales de sal, por ejemplo en EP-A-0 515 310, el lactato y el ascorbato, en relación con las composiciones farmacéuticas para aplicación tópica sobre la piel.
Description
Sales málicas de adición ácida de
terbinafina.
La invención se relaciona con sales de adición
ácida de antimicóticos de alilamina.
Se relaciona con sales del compuesto de fórmula
I
con ácido
málico,
esto es,
(E)-N-metil-6,6-dimetil-N-(1-naftilmetil)hept-2-en-4-inil-1-amina
en forma de sal málica de adición ácida, llamados en forma
abreviada de ahora en adelante "los compuestos de la
invención".
Los compuestos de la invención son sales
farmacéuticas nuevas y mejoradas del compuesto conocido de fórmula
I.
Un compuesto de la invención está en forma
racémica o enantiomérica. Se presenta en la forma de una sal de
adición ácida de un malato o malato ácido, preferiblemente un
malato ácido. La fracción de ácido málico está preferiblemente en la
forma DL-(+)- o L-(-)-enantiomérica, especialmente
en la forma L-(-)-enantiomérica. Particularmente
preferidos son entonces el DL-(\pm)- y el L-(-)-, especialmente el
L-(-)-malato ácido.
Los compuestos de la invención exhiben
polimorfismo. La invención incluye los compuestos de la invención en
cualquier forma polimórfica, por ejemplo forma A o forma B del
L-(-)-malato ácido como se describe aquí abajo.
La invención también incluye un proceso para la
preparación de un compuesto de la invención que incluye la reacción
del compuesto de fórmula I en forma de una base libre, con una
forma apropiada de ácido málico y recuperar de la mezcla de reacción
la sal resultante.
El proceso de la invención puede efectuarse en
forma convencional, por ejemplo por reacción en un solvente inerte
apropiado tal como isopropanol, éster etílico del ácido acético,
acetato de isopropilo, ciclopentanona, n-butanol o
formato de etilo.
El compuesto de fórmula I en forma de una sal de
ácido clorhídrico y su uso como un antimicótico, por ejemplo en el
tratamiento de micosis causada por una infección dermatofita, son
conocidos en i.a. de EP-A-0 024 587
y sus equivalentes. Se encuentra disponible en forma de una base
libre o de una sal de adición ácida clorhídrica bajo la marca
registrada Lamisil®, con el nombre genérico terbinafina.
También han sido mencionadas en la literatura dos formas adicionales
de sal, por ejemplo en EP-A-0 515
310, el lactato y el ascorbato, en relación con las composiciones
farmacéuticas para aplicación tópica sobre la piel.
La terbinafina es un agente antihongos efectivo
en forma oral o tópica. Es efectivo en un amplio espectro de
enfermedades causadas por hongos, incluyendo i.a. sinusitis causada
por infección con hongos y onicomicosis. Es particularmente útil
contra dermatofitos, hongos contagiosos que invaden los tejidos
muertos de la piel o sus anexos cutáneos tales como la capa córnea,
uñas y pelo. Tal hongo de la uña se establece en el lecho de la
misma, escudado por la dura superficie exterior de la uña. Por lo
tanto, una vez que la infección se establece bajo la uña, la misma
uña le proporciona al hongo un medio protegido que permite su
crecimiento. Los efectos de estos hongos sobre las uñas pueden ser
desagradables, complican seriamente el cuidado del pie, ejercen un
impacto nocivo sobre la calidad de vida general del paciente y su
bienestar y afectan la capacidad del paciente para trabajar. Si se
deja sin tratar, los hongos pueden deformar las uñas de los pies
permanentemente y producen dolor al caminar. Adicionalmente, los
hongos pueden conducir a fisuras en la piel alentando las
infecciones bacteriales. Pueden ocurrir serias complicaciones como
resultado de estas infecciones en personas que sufren de diabetes,
tales como el síndrome del pie diabético que incluye las
complicaciones relacionadas con la enfermedad primaria, por ejemplo
gangrena que, finalmente pueden conllevar peligro para la vida o
requerir de amputación. Otros subgrupos de pacientes de alto riesgo
incluyen a aquellos pacientes infectados con el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH), pacientes con el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), y pacientes con otros tipos de
inmunosupresión (por ejemplo, receptores de transplantes y pacientes
con terapia de larga duración con corticosteroides). Hay una
marcada prevalencia de la onicomicosis dentro de las personas
mayores (hasta del 30% a la edad de 60 años). Los hongos comúnmente
involucrados son el Microsporum, Trichophyton tales como el
Trichophyton rubrum o el Trichophyton mentagrophytes,
y Epidermophyton tal como el Epidermophyton
floccosum. A través de diferentes disciplinas médicas, se ha
reconocido que la onicomicosis es difícil tanto de diagnosticar
como de manejar, particularmente con los ancianos.
La terbinafina es también útil para tratar la
onicomicosis en las uñas de los pies y de las manos (por ejemplo,
Tinea unguium) debido a los dermatofitos. En realidad, la
terbinafina ha abierto el tratamiento para Tinea unguium
causada por Trichophyton. Por ejemplo, se ha establecido que
se debe desalentar el uso estándar de griseofulvina para el
tratamiento de las uñas de los pies, ya que éste requiere de 1 ó 2
años, la recurrencia es usual y la cura completa es improbable.
Para el uso oral en caso de onicomicosis, el
clorhidrato de terbinafina es administrado normalmente como una
forma de tableta de liberación inmediata que contiene 250 mg de
terbinafina una vez al día. Tal tableta que es vendida bajo la marca
registrada Lamisil®, libera terbinafina hasta en un grado del 80%
durante un período de 30 minutos como se la midió por estudios
estándar de disolución in vitro, por ejemplo a pH 3 usando
el método de la paleta. Se requiere del tratamiento con terbinafina
durante 12 semanas. El progreso de su efectividad clínica se
observa a través del crecimiento de la uña sana, sacando y
reemplazando la uña enferma de mal aspecto que contiene restos y al
hongo muerto. Se necesitan alrededor de 10 meses para que se forme
totalmente una nueva uña del pie.
Aunque la terbinafina es generalmente considerada
tan segura como cualquier droga de prescripción, se han reportado
eventos adversos asociados con su uso. Se ha registrado un cierto
número de efectos adversos, por ejemplo dolores de cabeza, síntomas
gastrointestinales (incluidos diarrea, dispepsia, dolor abdominal,
náusea y flatulencia), anormalidades en pruebas al hígado, por
ejemplo anormalidades enzimáticas, síntomas dermatológicos tales
como prurito, urticaria y sarpullidos, y trastornos en el gusto,
por ejemplo pérdida del gusto. Estos eventos adversos son en general
suaves y pasajeros. Además, los eventos adversos incluyen
disfunción hepatobiliar idiosincrática sintomática (por ejemplo,
hepatitis colestática,), reacciones severas de la piel tales como
el síndrome de Stevens-Johnson, neutropenia, y
trobocitopenia. Otros eventos adversos pueden incluir desórdenes
visuales tales como cambios en el lente ocular y en la retina, así
como reacciones alérgicas que incluyen anafilaxis, fatiga, vómito,
artralgia, mialgia y pérdida de cabello. La terbinafina es un
potente inhibidor de CYP2D6 y puede causar interacciones
clínicamente significativas cuando se la coadministra con sustratos
de esta isoforma, tales como nortriptilina, desipramina,
perfenazina, metoprolol, encainida y propafenona. De ahora en
adelante cualquiera y todos estos eventos son mencionados en forma
breve como Eventos Adversos.
Las propiedades farmacocinéticas y
biofarmacéuticas del clorhidrato de terbinafina son conocidas. Por
lo tanto es bien absorbida. Las concentraciones pico de la droga en
el plasma (de ahora en adelante C_{max}) de alrededor de 1,3
\mug/ml (con una variación de alrededor del 20%, por ejemplo 0,9
a 1,6 \mug/ml) aparecen en sujetos humanos 1 a 2 horas después de
la administración de una dosis única de terbinafina de 250 mg. El
área bajo la curva después de 24 horas (de ahora en adelante AUC) es
de alrededor de 4,76 \mug.hora/ml. El incremento en AUC es del
42% cuando la terbinafina se administra con una comida rica en
grasa. En pacientes con deterioro renal (por ejemplo eliminación de
creatinina \geq 50 ml/min) o cirrosis hepática, el aclaración de
terbinafina se reduce aproximadamente en un 50%. En el estado de
régimen, por ejemplo cuando el mínimo y los picos son constantes
después de varios días de dosificación, en comparación con la dosis
única, C_{max} es 25% más alto y el AUC se incrementa en un
factor de 2,5. Esto es consistente con una vida media efectiva para
la terbinafina de alrededor de 36 horas.
Las propiedades farmacocinéticas y de absorción
han sido descritas por ejemplo en J. Faergemann y colaboradores,
Acta Derm. Venérelo. (Stockh.) 77 (1997) 74-76. El
sitio de absorción de la terbinafina no es, sin embargo, conocido y
no se ha demostrado clínicamente la correlación del efecto con el
perfil farmacocinético, de modo que no hay un punto de partida
racional para el desarrollo de formas farmacéuticas que contengan
terbinafina con efectos terapéuticas mejorados.
A pesar de la gran contribución que ha hecho la
terbinafina, la ocurrencia reportada de Eventos Adversos
indeseados, han sido un impedimento para su uso o aplicación oral
más extendida. Las dificultades particulares encontradas en relación
a la dosificación oral con clorhidrato de terbinafina, han
conducido inevitablemente a restricciones en el uso de la terapia
con terbinafina para el tratamiento de condiciones de enfermedad
relativamente menos severas o comprometedoras, por ejemplo Tinea
pedis.
Se ha encontrado ahora que, inesperadamente, las
sales del compuesto de fórmula I con ácido málico poseen propiedades
farmacocinéticas particularmente benéficas, y se ha encontrado
además que poseen una combinación única de propiedades favorables de
combinación que las hacen particularmente apropiadas para la
preparación de composiciones farmacéuticas de terbinafina adaptadas
a la administración sistémica y tópica.
Por lo tanto la variabilidad de los parámetros
farmacocinéticos es considerablemente menor cuando se emplea
sistemáticamente una sal malato del compuesto de fórmula I, que con
sales conocidas o la base libre, por ejemplo el clorhidrato.
Esto surge i.a de un estudio farmacocinético en
animales que involucra a 7 perros Beagle que pesan aproximadamente
10 Kg, aproximadamente de 5 años de edad, a los cuales se les
administró cápsulas preparadas mezclando sustancia de la sal de
terbinafina activa [clorhidrato o L-(-)-malato
ácido; 62,5 mg de equivalente de base por cápsula] con lactosa en
una relación 1:1 p/p y empacadas dentro de cápsulas apropiadas de
gelatina dura (distribución de tamaño de partícula similar para
ambas sales).
La variabilidad dentro del animal por la
exposición del plasma a la terbinafina (expresada por el coeficiente
de variación [de ahora en adelante CV] del área bajo la curva
[AUC]) se ha encontrado que se reduce claramente cuando se
administra la sal L-(-)-malato ácido de terbinafina
o sea 30%, en comparación con el 39% con el clorhidrato. Los
valores medios de AUC obtenidos así fueron, respectivamente, 392 y
348 ng.hora/ml, mostrando incluso un ligero incremento en la
exposición absoluta del plasma con la sal malato ácida.
Los valores medios de C_{max} obtenidos así son
134 y 146 ng/ml para el L-(-)- malato ácido y el clorhidrato,
respectivamente, con valores correspondientes de CV de 26% y 47%,
respectivamente, una indicación adicional de variabilidad reducida
de los parámetros farmacocinéticos cuando se utiliza una sal
malato.
Puede esperarse de esto que en sujetos humanos se
obtenga una variabilidad reducida similar de parámetros
farmacocinéticos y por lo tanto puede contemplarse una eficacia
incluso más estable del tratamiento con terbinafina en indicaciones
antinicóticas, incluso con dosificaciones muy altas, en particular
por administración oral, por ejemplo en el tratamiento oral de
onicomicosis.
Además, los compuestos de la invención pueden
emplearse también en forma tópica, por ejemplo sobre la uña, como
parece por ejemplo a partir de los siguientes ensayos de
penetración / permeación in vitro:
Se utilizan uñas del pie de un cadáver humano en
una celda Franz (Figura 1) modificada para aceptar uñas de pie de un
cadáver humano tomando un par de anillos flexibles hechos de un
elastómero de silicona (PDMS) que tiene buenas propiedades
sellantes para montar adecuadamente uñas duras, utilizando un
contador de centelleo líquido (LSC) (límite de detección en
picogramos) para medir el incremento en radioactividad en el
compartimiento receptor. Cada medición se realiza por triplicado.
90 uñas seleccionadas de forma aleatoria se exponen durante 72 horas
a una solución de 100 \mul de clorhidrato de terbinafina marcada
con ^{14}C, ó a una solución L-(-)- malato ácido de terbinafina
(forma A) [25 \muBq/ml; 1% de producto activo; 5% de
1,2-propilén glicol al; 2% de
Cetomacrogol-1000®
(polioxietilen-glicol-1000-monoacetiléter);
25% de etanol al 94%; 67% de agua destilada] p/p. Cada área de la
uña expuesta a la formulación tiene un diámetro de 9 mm (alrededor
de 64 mm^{2}). La exposición se efectúa bajo condiciones
oclusivas (cámara cerrada al aire) y no oclusivas (cámara abierta al
aire).
El producto marcado en forma radiactiva es
detectable en una cámara receptora llena de solución amortiguadora
después de una incubación de alrededor de 8 horas. Su concentración
en la cámara receptora medida por medio del LSC se incrementa con
el tiempo de incubación y con la concentración de la formulación
aplicada. Se utilizan un total de 24 cámaras de penetración en
paralelo. Cada formulación se mide por triplicado.
El resultado es como aparece en la Figura 2:
Tanto bajo condiciones oclusivas (puntos negros) como no oclusivas
(cuadrados negros), se observa una premiación sustancial a las 72
horas (alrededor de 63 ng y 41 ng, respectivamente).
Además se ha encontrado que los compuestos de la
invención poseen sorprendentemente propiedades favorables de
formulación. Ellos forman así cristales más fácilmente que el
clorhidrato o la base libre. Además, los cristales por ejemplo de
la sal L-(-)- malato ácido exhiben diferentes formas
poliméricas. Los polimorfos tienen diferentes velocidades de
disolución, de comportamiento a la molienda y de estabilidad, por
ejemplo en las formas galénicas donde el compuesto farmacéuticamente
activo está en forma sólida, tal como las tabletas o las
suspensiones, y ellos influyen sobre la biodisponibilidad. La
presencia sorprendente de polimorfismo es por lo tanto ventajosa en
términos de una mejor procesabilidad, tal como con un polimorfo
particularmente estable termodinámicamente, en formulaciones con un
compuesto en forma sólida, por ejemplo tabletas o suspensiones, o
con un polimorfo que tiene una velocidad de disolución
particularmente alta o de solubilidad, en formulaciones con
compuestos disueltos por ejemplo esmaltes para uñas. Los compuestos
de la invención son por lo tanto procesados de mejor manera para,
por ejemplo la formulación de tabletas a gran escala; tienen también
propiedades favorables de penetración / permeación y pueden por lo
tanto ser formulados fácilmente en formas tópicas, tales como
esmaltes para uñas. Adicionalmente, poseen buena solubilidad en
agua y en muchos solventes orgánicos, un prerrequisito para una
buena biodisponibilidad: por lo tanto, a 25ºC el
L-(-)-malato ácido es soluble hasta alrededor de
12-15 mg/ml en agua y > 30 mg/ml en acetato de
etilo, comparado con los 6,7 mg/ml en agua y 0,7 mg/ml en acetato
de etilo para el clorhidrato. Además, no son higroscópicos,
permitiendo así formulaciones estables mientras que se minimizan
los riesgos de una descomposición química intrínseca.
Ellos muestran por lo tanto una combinación única
de buena procesabilidad, buena estabilidad y sin higroscopicidad lo
cual los hace extraordinariamente apropiados para la preparación de
composiciones farmacéuticas de terbinafina.
La invención incluye además:
una composición farmacéutica que incluye un
compuesto de la invención junto con al menos un portador o
diluyente farmacéuticamente aceptable;
un compuesto de la invención para ser usado como
un producto farmacéutico;
un compuesto de la invención para ser usado en la
preparación de un medicamento;
un compuesto de la invención preparado siempre
por un proceso como el definido anteriormente; y
un proceso para la preparación de una composición
farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de la invención junto
con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Se han citado los siguientes documentos en
conexión con la presente invención:
D1: WO 98/43673 A;
D2: EP-A-0
318860;
D3: EP-A-0
515210;
D4: EP-A-0
024587;y
D5: WO 01/28976 A (publicado el 26 de abril de
2001, y por lo tanto anterior en el estado de la técnica solamente
en el sentido del Artículo 54(3) EPC).
Las composiciones farmacéuticas que incorporan un
compuesto de la invención se componen preferiblemente en forma de
unidades de dosificación, por ejemplo empacándolas dentro de
cortezas como cápsulas, por ejemplo cortezas de cápsulas de
gelatinas blandas o duras, o por tableteo o cualquier otro proceso
de moldeo. Por lo tanto, las formas de dosificación unitaria
apropiadas para ser administradas una o dos veces al día, por
ejemplo, que dependen del propósito particular de la terapia, de la
fase de la terapia, etc., incluirán apropiadamente la mitad o el
total de la dosis diaria contemplada. Tales composiciones pueden
administrarse dos o tres veces a la semana. Preferiblemente, las
composiciones se administran una vez al día.
La cantidad de compuesto de la invención variará
por lo tanto, por ejemplo, dependiendo de la cantidad en que otros
componentes estén presentes, del modo de administración y del
tratamiento deseado. En general, sin embargo, están presentes en una
cantidad dentro del rango de aproximadamente 0,1% hasta alrededor
de 35% en peso, con base en el peso total de la composición. La
dosificación diaria total del compuesto activo (expresada como un
equivalente de la base libre) es, por ejemplo, de alrededor de 50 mg
hasta alrededor de 500 mg diarios, por ejemplo 250 mg diarios, o
400 mg, 600 mg ó 700 mg diarios, convenientemente suministrados, por
ejemplo, en dosis divididas hasta de 4 veces al día. Las formas de
dosificación unitaria incluyen, por ejemplo, desde alrededor de
12,5 mg hasta alrededor de 800 mg del compuesto de la invención
(expresado en forma equivalente de la base libre) en mezcla con al
menos un portador sólido o líquido o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse en forma similar a los estándares conocidos para uso
en tales indicaciones.
Ellos pueden mezclarse con portadores o
diluyentes convencionales quimioterapéuticamente aceptables y
opcionalmente además con excipientes, y administrados por ejemplo en
forma oral, por ejemplo en la forma de formulaciones tales como
tabletas y cápsulas. Una formulación preferida en tabletas incluye
un compuesto de la invención, un auxiliar de compresión tal como
celulosa microcristalina, un aditivo abrillantador para la tableta
tal como un fosfato dibásico de calcio anhidro, un desintegrante
tal como un glicolato de almidón sódico, y un lubricante tal como
estearato de magnesio. Una formulación preferida de la cápsula
incluye un compuesto de la invención, un diluyente inerte, un
desintegrante seco y un lubricante como se describió antes.
Alternativamente ellos pueden administrarse en
forma tópica, por ejemplo en la forma de formulaciones, por ejemplo
lociones, soluciones, ungüentos o cremas, tales como esmaltes para
uñas, o en forma parenteral o intravenosa. La concentración de la
sustancia activa variará por supuesto, por ejemplo dependiendo del
compuesto de la invención empleado, del tratamiento deseado y de la
naturaleza de la forma o de la formulación utilizados. En general,
se obtienen resultados satisfactorios en, por ejemplo,
formulaciones tópicas en concentraciones desde alrededor de 0,1%
hasta alrededor del 10%, particularmente desde alrededor de 0,5%
hasta alrededor de 2%, especialmente alrededor de 1% en peso.
Con la presente invención se proveen también por
lo tanto composiciones novedosas de terbinafina que contienen los
compuestos de la invención que reúnen, o que reducen
sustancialmente las dificultades encontradas hasta ahora en la
terapia con terbinafina. En particular, pueden contener terbinafina
en concentraciones suficientemente altas y constantes para permitir
una administración oral conveniente una vez al día, mientras que al
mismo tiempo se logra mejorar la seguridad y la tolerabilidad en
términos de una menor cantidad de Eventos Adversos.
Por lo tanto, la presente invención permite la
reducción en los tiempos requeridos para el tratamiento con
terbinafina para lograr una terapia efectiva, reduciendo el tiempo
de exposición a la terbinafina y mejorando el perfil global de
seguridad. Además, permite una estandarización más cercana así como
una optimización de los requerimientos de dosificación diaria
permanente para sujetos particulares que reciben terapia con
terbinafina así como para grupos de pacientes que experimentan una
terapia equivalente. Por medio de una estandarización más cercana
de los regímenes de terapéuticos de pacientes individuales, pueden
reducirse los parámetros de dosificación para grupos de pacientes
particulares así como los requisitos para su seguimiento, reduciendo
así el costo de la terapia.
Otras propiedades farmacocinéticas de las
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la
invención, pueden determinarse en ensayos farmacológicos estándar
(biodisponibilidad) en animales y en humanos. Por ejemplo, un ensayo
farmacológico estándar puede llevarse acabo en voluntarios hombres o
mujeres sanos no fumadores, con edades entre 18 a 45 años que estén
dentro del 20% del peso corporal ideal. El ensayo puede ser una
aplicación cruzada de dosis únicas. Los sujetos son domiciliados
durante 24 horas. Se toman muestras de sangre cada 1, 2, 4, 8, 16,
32 y 72 horas después de la administración de una composición
farmacéutica que contiene un compuesto de la invención y se las
analiza para determinar la terbinafina. Las concentraciones en
plasma o en sangre de terbinafina se pueden determinar en forma
convencional, por ejemplo por medio de técnicas analíticas como
HPLC/UV o LC-MS. La seguridad se juzga de acuerdo
con una lista de comprobación estándar con base en los síntomas de
los Eventos Adversos después de 1 semana. Preferiblemente, la dosis
de una sal de terbinafina es de 400, 600 ó 700-800
mg de equivalente de base por día. La seguridad de la terbinafina a
una dosis tal durante un período corto de tratamiento es notable.
Las composiciones orales de la invención exhiben preferiblemente un
C_{max} de 100-250%, por ejemplo
100-150%, de aquel mostrado por las tabletas de
clorhidrato de terbinafina de liberación inmediata, por ejemplo
administradas como una dosis única y/o en el estado de régimen, por
ejemplo una vez al día durante 7 días.
Los estudios farmacocinéticos de la concentración
de la droga en la uña y en la piel pueden llevarse a cabo de
acuerdo con los mismos principios expuestos para los ensayos
farmacológicos estándar mencionados antes. Por ejemplo un ensayo
clínico puede efectuarse con una dosificación diaria de
composiciones que contiene un compuesto de la invención durante un
período de tratamiento de 3 semanas.
Las tabletas que contienen los compuestos de la
invención son útiles para las mismas indicaciones que para las
tabletas conocidas de clorhidrato de terbinafina de liberación
inmediata. La utilidad de los compuestos de la invención puede
observarse en ensayos clínicos estándar o en tipos estándar de
animales. Por ejemplo, se puede determinar dosis de composiciones
que contiene un compuesto de la invención suministrando niveles en
plasma AUC de terbinafina equivalentes a los niveles en plasma AUC
que suministran un efecto terapéutico por medio de la
administración de formas conocidas de dosificación oral de
clorhidrato de terbinafina, por ejemplo una tableta. Las
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la
invención son particular y sorprendentemente bien toleradas con
relación a los Eventos Adversos mencionados arriba, provocan menos
Eventos Adversos cuando se las coadministra con sustratos CYP2D6
tales como nortriptilina, desipramina, perfenazina, metoprolol,
encainida y propafenona.
Un estudio aleatorio controlado en forma positiva
doblemente ciego y controlado con placebo, puede por ejemplo, ser
efectuado con sujetos que tienen onicomicosis de la uña del pie
confirmada por microscopía y por medio de cultivo. El tratamiento es
realizado durante 12 semanas. Los ensayos clínicos pueden
efectuarse en varios cientos de pacientes para determinar la
libertad de los Eventos Adversos. Sin embargo, la eficacia
terapéutica puede mostrarse ya en los ensayos con 25 pacientes con
edades por encima de los 12 años. La seguridad se evalúa por medio
de un reporte de Evento Adverso de los aspectos clínicos y de los
signos vitales. La eficacia se determina por microscopía,
procedimientos de cultivo y considerando visualmente los signos y
los síntomas. La eficacia se observa en los pacientes con los
hongos descritos antes, especialmente con Trichophiton rubrum,
Trichophiton mentagrophites y Epidermophyton floccosum.
Los pacientes incluyen a aquellos con factores de predisposición
tales como con circulación sanguínea deteriorada, neuropatía
periférica, diabetes mellitus, daño causado por trauma menor
repetido, y defectos inmunes limitados así como SIDA. Los pacientes
tienen (i) onicomicosis subunguinal lateral distal, iniciando en el
hiponiquio que se disemina en forma proximal al lecho de la uña y a
la matriz (ii) onicomicosis subunguinal proximal, en donde el hongo
infecta la cutícula y al periónix para alcanzar la matriz en donde
llega a encerrarse dentro de la sustancia de la placa de la uña,
(iii) onicomicosis distrófica total, y (iv) onicomicosis blanca
superficial. Si se desea pueden evaluarse las concentraciones de
terbinafina en plasma de manera convencional o como se describe
aquí. Las concentraciones de terbinafina en la uña, pueden evaluarse
a partir de un recorte de uña seguida de su análisis.
Figura 1: Representación esquemática de una
célula de Franz.
Figura 2: Ensayo de penetración / permeación:
cantidad recuperada en la cámara receptora (en ng) vs. tiempo (en
horas) con solución al 1% de
terbinafina-(L)-(-)-malato ácido: cuadrados negros:
condiciones no oclusivas; puntos negros: condiciones oclusivas.
Figura 3: Patrón de difracción de rayos X, en
polvo, con la forma A del polimorfo de terbinafina L-(-)- malato
ácido (Ejemplos 1 y 3).
Figura 4: Patrón de difracción de rayos X, en
polvo, con la forma B del polimorfo de terbinafina L-(-)- malato
ácido (Ejemplos 2).
Figura 5: Patrón de difracción de rayos X, en
polvo, con terbinafina D-(-)-malato ácido (Ejemplos
4).
Figura 6: Patrón de difracción de rayos X, en
polvo, con terbinafina DL-(\pm)- malato ácido (Ejemplos 5).
En las Figuras 3 a 6: cps = intensidad de la
señal (conteos por segundo); Deg. = ángulo de difracción
(grados).
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
Todas las temperaturas están en grados Celsius. p.f. = punto de
fusión.
Se disuelven 15,54 g (53,32 mmoles) de base de
terbinafina y 6,79 g (50,65 mmoles) de L-(-)- ácido málico en 125 ml
de acetato de etilo a 60º. La solución se enfría hasta 0º y tiene
lugar una cristalización lenta. Después de 2 días, permaneciendo a
4º, solamente unos pocos cristales se han precipitado. La mezcla se
agita luego a 0º. Después de 8 horas de agitación la suspensión
espesa se diluye con 50 ml de acetato de etilo. La mezcla se
filtra. La filtración es muy lenta. La torta se lava con 60 ml de
acetato de etilo a 0º y se seca a 50º / 10 mbar durante 20 horas. Se
obtiene el compuesto del título en la forma A (polvo fino de color
blanco; p.f. \sim 96º; solubilidad a 25º: en etanol, etano / agua
2:8 v/v y acetato de etilo > 30 mg/ml; en agua \sim 12
mg/ml):
Análisis elemental: | ||||
Calculado | 70,57% C; | 7,34% H; | 3,29% N; | 18,80% O |
Encontrado | 70,35% C; | 7,39% H; | 3,13% N; | 18,94% O |
Patrón de difracción de rayos X, en polvo: ver
Figura 3.
Se disuelven 200.0 g de terbinafina base (686,2
mmoles) y 92,02 g de L-(-)- ácido málico en 1500 ml de acetato de
etilo a 60º. A la solución clara se le permite entonces enfriarse
lentamente. Se añaden 29,2 g de cristales semilla de la forma B de
terbinafina L-(-)-malato ácido (obtenidos como se
describe aquí debajo) a 32º y se agita la suspensión a temperatura
ambiente (20-25º) durante 20 horas. La mezcla se
enfría entonces a 3º durante 2 horas, y se agita durante 4 horas a
temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra. Los
cristales se secan a 50º y 10 mbar durante 20 horas. Se obtiene el
compuesto del título en la forma B (polvo blanco; p.f.:
\sim 96º; solubilidad a 25º en agua: 15 mg/ml;
[\alpha]^{20} a 365 nm = +7,2º en metanol) (como control
del valor de rotación positivo, 100 mg de la sal obtenida se
disuelven en 2 ml de cloruro de metileno, se le añaden 3 ml de NaOH
0,2 N, y se mide el valor de rotación de la fase acuosa que
contiene al L-(-)-ácido málico libre: \alpha^{20} = -0,134º a
546 nm):
Análisis elemental: | ||||
Calculado | 70,57% C; | 7,34% H; | 3,29% N; | 18,80% O |
Encontrado | 70,54% C; | 7,37% H; | 3,26% N; | 18,75% O |
Patrón de difracción de rayos X, en polvo: ver
Figura 4.
Los cristales semilla de la forma B se obtienen
como sigue:
Se disuelven 19,57 g de terbinafina base y 8,55 g
de L-(-)-ácido málico en 160 ml de acetato de etilo a 50º, la
solución se enfría entonces hasta 25º durante un período de 1 hora,
y se hace una siembra con 5 mg de cristales de terbinafina
L-(-)-malato ácido (forma A) obtenidos como se
describe en el Ejemplo 1; se permite a la mezcla resultante que
permanezca sin agitación 18 horas durante la noche, luego se agita
lentamente a temperatura ambiente; la mezcla gelatinosa resultante
se calienta a 50º y la solución clara resultante se enfría entonces
hasta 25º y se inocula de nuevo, con 10 mg de cristales de la
forma A de terbinafina-L-(-)-malato
de hidrógeno; se le permite a la mezcla que repose durante 3 días a
temperatura ambiente sin agitación. La mezcla resultante se agita
entonces de nuevo suavemente y empieza la cristalización lentamente.
Después de 24 horas de más agitación a temperatura ambiente, se
agita la mezcla durante 3 horas a 3º, se filtra y se seca. Se
obtiene la forma B de
terbinafina-L-(-)-malato ácido.
Se disuelven 400.0 g de terbinafina base (1,3725
moles) y 180,34 g de L-(-)- ácido málico (1,3450 moles) en 3200 ml
de isopropanol a 35º. A la solución se enfría hasta 25º durante 45
minutos y se siembra con 5,72 g de la forma A de terbinafina
L-(-)-malato ácido (obtenida como se describe en el
Ejemplo 1). Después de 27 horas de agitación a temperatura
ambiente, se filtra la suspensión espesa. La filtración es lenta.
Los cristales se lavan con 500 ml de isopropanol y se secan a 50º /
15 mbar durante 24 horas. Se obtiene el compuesto del título en
la forma A (polvo blanco fino; p.f.: \sim 96º; solubilidad a
25º: en etanol >50 mg/ml, en acetato de etilo > 30 mg/ml; en
agua \sim 12 mg/ml:
Análisis elemental: | ||||
Calculado | 70,57% C; | 7,34% H; | 3,29% N; | 18,80% O |
Encontrado | 70,47% C; | 7,12% H; | 3,40% N; | 18,60% O |
Patrón de difracción de rayos X, en polvo: ver
Figura 3.
Se disuelven 8,70 g (29,8 mmoles) de terbinafina
base y 4,00 g (29,8 mmoles) de D-(+)- ácido málico en 100 ml de
acetato de etilo a 50º. A la solución clara se le permite enfriarse
lentamente y se le añaden 254 mg de cristales semilla de
terbinafina-D-(+)-malato ácido
(obtenidos como se describe más abajo) a 25º. Tiene lugar una
cristalización lenta y la mezcla se agita a temperatura ambiente
(20-25º) durante 63 horas. La suspensión espesa se
filtra. La filtración es muy lenta. La torta del filtrado se lava se
lava con 20 ml de acetato de etilo y se seca a 50º / 10 mbar
durante 20 horas. Se obtiene el compuesto del título (p.f.:
\sim 96º; solubilidad en agua a 25º: \sim 7 mg/ml,
supersaturación; [\alpha]^{20} a 365 nm =
-7,0º en metanol) (como control del valor de rotación negativo, 100 mg de la sal obtenida se disuelven en 2 ml de cloruro de metileno, se le añaden 3 ml de NaOH 0,2 N, y se mide el valor de rotación de la fase acuosa que contiene al D-(+)-ácido málico libre: \alpha^{20} = +0,137º a 546 nm):
-7,0º en metanol) (como control del valor de rotación negativo, 100 mg de la sal obtenida se disuelven en 2 ml de cloruro de metileno, se le añaden 3 ml de NaOH 0,2 N, y se mide el valor de rotación de la fase acuosa que contiene al D-(+)-ácido málico libre: \alpha^{20} = +0,137º a 546 nm):
Análisis elemental: | ||||
Calculado | 70,57% C; | 7,34% H; | 3,29% N; | 18,80% O |
Encontrado | 70,42% C; | 7,45% H; | 3,20% N; | 18,92% O |
Patrón de difracción de rayos X, en polvo: ver
Figura 5.
Los cristales semilla se preparan como sigue:
Se disuelven 4,35 de terbinafina base y 2,00 de
D-(+)-ácido málico en 35 ml de isopropanol a 80º. La solución se
enfría hasta 25º durante un período de 30 minutos, y se hace una
siembra con 20 mg de terbinafina DL-(\pm)-malato
(obtenidos como se describe en el Ejemplo 5). Tiene lugar entonces
un proceso de cristalización muy lento. Después de dos días de
agitación a temperatura ambiente solamente se precipitó una pequeña
cantidad de cristales. La suspensión se filtra y la torta se lava
con 5 ml de isopropanol. Los cristales se secan a 50º / 10 mbar
durante 20 horas. Se obtiene
terbinafina-D-(+)-malato ácido
cristalino.
Se calienta una suspensión de 8,70 g de
terbinafina base (29,8 mmoles) y 4,00 g de DL-ácido málico (29,8
mmoles) en alrededor de 70 ml de isopropanol a 80º y se obtiene una
solución clara. A la solución se le permite enfriarse lentamente. Se
añaden 10 mg de terbinafina L-(-)-malato ácido
(forma A del polimorfo, obtenida como se describe en el Ejemplo 1).
A 25º. La mezcla se agita durante 7 horas a temperatura ambiente. El
precipitado resultante se filtra y la torta obtenida se lava con 30
ml de isopropanol. Los cristales se secan a 50º / 10 mbar durante
20 horas. Se obtiene el compuesto del título (polvo blanco;
p.f.: \sim 107º; solubilidad a 25º: en etanol >50 mg/ml; en
acetato de etilo \sim 17 mg/ml; en agua \sim 7 mg/ml:
Análisis elemental: | ||||
Calculado | 70,57% C; | 7,34% H; | 3,29% N; | 18,80% O |
Encontrado | 70,49% C; | 7,36% H; | 3,16% N; | 18,82% O |
Patrón de difracción de rayos X, en polvo: ver
Figura 6.
Claims (9)
1. Una sal del compuesto de fórmula I
con ácido
málico.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en la forma del L-(-)-malato ácido.
3. Un proceso para la preparación de un compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende la reacción del
compuesto de fórmula I en forma de base libre con una forma
apropiada de ácido málico y la recuperación de la sal resultante de
la mezcla de reacción.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 junto con al menos un
portador o diluyente farmacéuticamente aceptables.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 4 que es una formulación en la forma de una
solución.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con
las reivindicaciones 4-5 que es una formulación en
la forma de un esmalte para uñas.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 para ser usado como un producto farmacéutico.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 para ser usado en la preparación de un medicamento.
9. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 que
comprende mezclar una sal de acuerdo con la reivindicación 1 junto
con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente
aceptables.
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