ES2240698T3

ES2240698T3 - Sales malicas de adicion acida de terbinafina.

Info

Publication number: ES2240698T3
Application number: ES02704689T
Authority: ES
Inventors: Danielle Giron; Jean-Louis Reber; Stefan Hirsch
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-02-07
Filing date: 2002-02-06
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2022-02-06
Also published as: EP1370513B1; AU2002238534B2; KR20080041756A; DE60203890D1; CN1216034C; KR20030077606A; ATE294154T1; ZA200306029B; PL204812B1; HK1060876A1; JP4078206B2; IL157241A; US20040147603A1; CA2437592A1; GB0103046D0; EP1370513A1; AU2002238534C1; US7488759B2; DE60203890T2; PT1370513E

Abstract

Los compuestos de la invención son sales farmacéuticas nuevas y mejoradas del compuesto conocido de fórmula I. Un compuesto de la invención está en forma racémica o enantiomérica. Se presenta en la forma de una sal de adición ácida de un malato o malato ácido, preferiblemente un malato ácido. La fracción de ácido málico está preferiblemente en la forma DL-(+)- o L-(-)-enantiomérica, especialmente en la forma L-(-)-enantiomérica. Particularmente preferidos son entonces el DL-(ñ)- y el L-(-)-, especialmente el L-(-)-malato ácido. Los compuestos de la invención exhiben polimorfismo. La invención incluye los compuestos de la invención en cualquier forma polimórfica, por ejemplo forma A o forma B del L-(-)-malato ácido como se describe aquí abajo. La invención también incluye un proceso para la preparación de un compuesto de la invención que incluye la reacción del compuesto de fórmula I en forma de una base libre, con una forma apropiada de ácido málico y recuperar de la mezcla de reacción la sal resultante. El proceso de la invención puede efectuarse en forma convencional, por ejemplo por reacción en un solvente inerte apropiado tal como isopropanol, éster etílico del ácido acético, acetato de isopropilo, ciclopentanona, n-butanol o formato de etilo. El compuesto de fórmula I en forma de una sal de ácido clorhídrico y su uso como un antimicótico, por ejemplo en el tratamiento de micosis causada por una infección dermatofita, son conocidos en i.a. de EP-A-0 024 587 y sus equivalentes. Se encuentra disponible en forma de una base libre o de una sal de adición ácida clorhídrica bajo la marca registrada Lamisil, con el nombre genérico terbinafina. También han sido mencionadas en la literatura dos formas adicionales de sal, por ejemplo en EP-A-0 515 310, el lactato y el ascorbato, en relación con las composiciones farmacéuticas para aplicación tópica sobre la piel.

Description

Sales málicas de adición ácida de terbinafina.

La invención se relaciona con sales de adición ácida de antimicóticos de alilamina.

Se relaciona con sales del compuesto de fórmula I

1

con ácido málico,

esto es, (E)-N-metil-6,6-dimetil-N-(1-naftilmetil)hept-2-en-4-inil-1-amina en forma de sal málica de adición ácida, llamados en forma abreviada de ahora en adelante "los compuestos de la invención".

Los compuestos de la invención son sales farmacéuticas nuevas y mejoradas del compuesto conocido de fórmula I.

Un compuesto de la invención está en forma racémica o enantiomérica. Se presenta en la forma de una sal de adición ácida de un malato o malato ácido, preferiblemente un malato ácido. La fracción de ácido málico está preferiblemente en la forma DL-(+)- o L-(-)-enantiomérica, especialmente en la forma L-(-)-enantiomérica. Particularmente preferidos son entonces el DL-(\pm)- y el L-(-)-, especialmente el L-(-)-malato ácido.

Los compuestos de la invención exhiben polimorfismo. La invención incluye los compuestos de la invención en cualquier forma polimórfica, por ejemplo forma A o forma B del L-(-)-malato ácido como se describe aquí abajo.

La invención también incluye un proceso para la preparación de un compuesto de la invención que incluye la reacción del compuesto de fórmula I en forma de una base libre, con una forma apropiada de ácido málico y recuperar de la mezcla de reacción la sal resultante.

El proceso de la invención puede efectuarse en forma convencional, por ejemplo por reacción en un solvente inerte apropiado tal como isopropanol, éster etílico del ácido acético, acetato de isopropilo, ciclopentanona, n-butanol o formato de etilo.

El compuesto de fórmula I en forma de una sal de ácido clorhídrico y su uso como un antimicótico, por ejemplo en el tratamiento de micosis causada por una infección dermatofita, son conocidos en i.a. de EP-A-0 024 587 y sus equivalentes. Se encuentra disponible en forma de una base libre o de una sal de adición ácida clorhídrica bajo la marca registrada Lamisil®, con el nombre genérico terbinafina. También han sido mencionadas en la literatura dos formas adicionales de sal, por ejemplo en EP-A-0 515 310, el lactato y el ascorbato, en relación con las composiciones farmacéuticas para aplicación tópica sobre la piel.

La terbinafina es un agente antihongos efectivo en forma oral o tópica. Es efectivo en un amplio espectro de enfermedades causadas por hongos, incluyendo i.a. sinusitis causada por infección con hongos y onicomicosis. Es particularmente útil contra dermatofitos, hongos contagiosos que invaden los tejidos muertos de la piel o sus anexos cutáneos tales como la capa córnea, uñas y pelo. Tal hongo de la uña se establece en el lecho de la misma, escudado por la dura superficie exterior de la uña. Por lo tanto, una vez que la infección se establece bajo la uña, la misma uña le proporciona al hongo un medio protegido que permite su crecimiento. Los efectos de estos hongos sobre las uñas pueden ser desagradables, complican seriamente el cuidado del pie, ejercen un impacto nocivo sobre la calidad de vida general del paciente y su bienestar y afectan la capacidad del paciente para trabajar. Si se deja sin tratar, los hongos pueden deformar las uñas de los pies permanentemente y producen dolor al caminar. Adicionalmente, los hongos pueden conducir a fisuras en la piel alentando las infecciones bacteriales. Pueden ocurrir serias complicaciones como resultado de estas infecciones en personas que sufren de diabetes, tales como el síndrome del pie diabético que incluye las complicaciones relacionadas con la enfermedad primaria, por ejemplo gangrena que, finalmente pueden conllevar peligro para la vida o requerir de amputación. Otros subgrupos de pacientes de alto riesgo incluyen a aquellos pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), y pacientes con otros tipos de inmunosupresión (por ejemplo, receptores de transplantes y pacientes con terapia de larga duración con corticosteroides). Hay una marcada prevalencia de la onicomicosis dentro de las personas mayores (hasta del 30% a la edad de 60 años). Los hongos comúnmente involucrados son el Microsporum, Trichophyton tales como el Trichophyton rubrum o el Trichophyton mentagrophytes, y Epidermophyton tal como el Epidermophyton floccosum. A través de diferentes disciplinas médicas, se ha reconocido que la onicomicosis es difícil tanto de diagnosticar como de manejar, particularmente con los ancianos.

La terbinafina es también útil para tratar la onicomicosis en las uñas de los pies y de las manos (por ejemplo, Tinea unguium) debido a los dermatofitos. En realidad, la terbinafina ha abierto el tratamiento para Tinea unguium causada por Trichophyton. Por ejemplo, se ha establecido que se debe desalentar el uso estándar de griseofulvina para el tratamiento de las uñas de los pies, ya que éste requiere de 1 ó 2 años, la recurrencia es usual y la cura completa es improbable.

Para el uso oral en caso de onicomicosis, el clorhidrato de terbinafina es administrado normalmente como una forma de tableta de liberación inmediata que contiene 250 mg de terbinafina una vez al día. Tal tableta que es vendida bajo la marca registrada Lamisil®, libera terbinafina hasta en un grado del 80% durante un período de 30 minutos como se la midió por estudios estándar de disolución in vitro, por ejemplo a pH 3 usando el método de la paleta. Se requiere del tratamiento con terbinafina durante 12 semanas. El progreso de su efectividad clínica se observa a través del crecimiento de la uña sana, sacando y reemplazando la uña enferma de mal aspecto que contiene restos y al hongo muerto. Se necesitan alrededor de 10 meses para que se forme totalmente una nueva uña del pie.

Aunque la terbinafina es generalmente considerada tan segura como cualquier droga de prescripción, se han reportado eventos adversos asociados con su uso. Se ha registrado un cierto número de efectos adversos, por ejemplo dolores de cabeza, síntomas gastrointestinales (incluidos diarrea, dispepsia, dolor abdominal, náusea y flatulencia), anormalidades en pruebas al hígado, por ejemplo anormalidades enzimáticas, síntomas dermatológicos tales como prurito, urticaria y sarpullidos, y trastornos en el gusto, por ejemplo pérdida del gusto. Estos eventos adversos son en general suaves y pasajeros. Además, los eventos adversos incluyen disfunción hepatobiliar idiosincrática sintomática (por ejemplo, hepatitis colestática,), reacciones severas de la piel tales como el síndrome de Stevens-Johnson, neutropenia, y trobocitopenia. Otros eventos adversos pueden incluir desórdenes visuales tales como cambios en el lente ocular y en la retina, así como reacciones alérgicas que incluyen anafilaxis, fatiga, vómito, artralgia, mialgia y pérdida de cabello. La terbinafina es un potente inhibidor de CYP2D6 y puede causar interacciones clínicamente significativas cuando se la coadministra con sustratos de esta isoforma, tales como nortriptilina, desipramina, perfenazina, metoprolol, encainida y propafenona. De ahora en adelante cualquiera y todos estos eventos son mencionados en forma breve como Eventos Adversos.

Las propiedades farmacocinéticas y biofarmacéuticas del clorhidrato de terbinafina son conocidas. Por lo tanto es bien absorbida. Las concentraciones pico de la droga en el plasma (de ahora en adelante C_{max}) de alrededor de 1,3 \mug/ml (con una variación de alrededor del 20%, por ejemplo 0,9 a 1,6 \mug/ml) aparecen en sujetos humanos 1 a 2 horas después de la administración de una dosis única de terbinafina de 250 mg. El área bajo la curva después de 24 horas (de ahora en adelante AUC) es de alrededor de 4,76 \mug.hora/ml. El incremento en AUC es del 42% cuando la terbinafina se administra con una comida rica en grasa. En pacientes con deterioro renal (por ejemplo eliminación de creatinina \geq 50 ml/min) o cirrosis hepática, el aclaración de terbinafina se reduce aproximadamente en un 50%. En el estado de régimen, por ejemplo cuando el mínimo y los picos son constantes después de varios días de dosificación, en comparación con la dosis única, C_{max} es 25% más alto y el AUC se incrementa en un factor de 2,5. Esto es consistente con una vida media efectiva para la terbinafina de alrededor de 36 horas.

Las propiedades farmacocinéticas y de absorción han sido descritas por ejemplo en J. Faergemann y colaboradores, Acta Derm. Venérelo. (Stockh.) 77 (1997) 74-76. El sitio de absorción de la terbinafina no es, sin embargo, conocido y no se ha demostrado clínicamente la correlación del efecto con el perfil farmacocinético, de modo que no hay un punto de partida racional para el desarrollo de formas farmacéuticas que contengan terbinafina con efectos terapéuticas mejorados.

A pesar de la gran contribución que ha hecho la terbinafina, la ocurrencia reportada de Eventos Adversos indeseados, han sido un impedimento para su uso o aplicación oral más extendida. Las dificultades particulares encontradas en relación a la dosificación oral con clorhidrato de terbinafina, han conducido inevitablemente a restricciones en el uso de la terapia con terbinafina para el tratamiento de condiciones de enfermedad relativamente menos severas o comprometedoras, por ejemplo Tinea pedis.

Se ha encontrado ahora que, inesperadamente, las sales del compuesto de fórmula I con ácido málico poseen propiedades farmacocinéticas particularmente benéficas, y se ha encontrado además que poseen una combinación única de propiedades favorables de combinación que las hacen particularmente apropiadas para la preparación de composiciones farmacéuticas de terbinafina adaptadas a la administración sistémica y tópica.

Por lo tanto la variabilidad de los parámetros farmacocinéticos es considerablemente menor cuando se emplea sistemáticamente una sal malato del compuesto de fórmula I, que con sales conocidas o la base libre, por ejemplo el clorhidrato.

Esto surge i.a de un estudio farmacocinético en animales que involucra a 7 perros Beagle que pesan aproximadamente 10 Kg, aproximadamente de 5 años de edad, a los cuales se les administró cápsulas preparadas mezclando sustancia de la sal de terbinafina activa [clorhidrato o L-(-)-malato ácido; 62,5 mg de equivalente de base por cápsula] con lactosa en una relación 1:1 p/p y empacadas dentro de cápsulas apropiadas de gelatina dura (distribución de tamaño de partícula similar para ambas sales).

La variabilidad dentro del animal por la exposición del plasma a la terbinafina (expresada por el coeficiente de variación [de ahora en adelante CV] del área bajo la curva [AUC]) se ha encontrado que se reduce claramente cuando se administra la sal L-(-)-malato ácido de terbinafina o sea 30%, en comparación con el 39% con el clorhidrato. Los valores medios de AUC obtenidos así fueron, respectivamente, 392 y 348 ng.hora/ml, mostrando incluso un ligero incremento en la exposición absoluta del plasma con la sal malato ácida.

Los valores medios de C_{max} obtenidos así son 134 y 146 ng/ml para el L-(-)- malato ácido y el clorhidrato, respectivamente, con valores correspondientes de CV de 26% y 47%, respectivamente, una indicación adicional de variabilidad reducida de los parámetros farmacocinéticos cuando se utiliza una sal malato.

Puede esperarse de esto que en sujetos humanos se obtenga una variabilidad reducida similar de parámetros farmacocinéticos y por lo tanto puede contemplarse una eficacia incluso más estable del tratamiento con terbinafina en indicaciones antinicóticas, incluso con dosificaciones muy altas, en particular por administración oral, por ejemplo en el tratamiento oral de onicomicosis.

Además, los compuestos de la invención pueden emplearse también en forma tópica, por ejemplo sobre la uña, como parece por ejemplo a partir de los siguientes ensayos de penetración / permeación in vitro:

Se utilizan uñas del pie de un cadáver humano en una celda Franz (Figura 1) modificada para aceptar uñas de pie de un cadáver humano tomando un par de anillos flexibles hechos de un elastómero de silicona (PDMS) que tiene buenas propiedades sellantes para montar adecuadamente uñas duras, utilizando un contador de centelleo líquido (LSC) (límite de detección en picogramos) para medir el incremento en radioactividad en el compartimiento receptor. Cada medición se realiza por triplicado. 90 uñas seleccionadas de forma aleatoria se exponen durante 72 horas a una solución de 100 \mul de clorhidrato de terbinafina marcada con ^{14}C, ó a una solución L-(-)- malato ácido de terbinafina (forma A) [25 \muBq/ml; 1% de producto activo; 5% de 1,2-propilén glicol al; 2% de Cetomacrogol-1000® (polioxietilen-glicol-1000-monoacetiléter); 25% de etanol al 94%; 67% de agua destilada] p/p. Cada área de la uña expuesta a la formulación tiene un diámetro de 9 mm (alrededor de 64 mm^{2}). La exposición se efectúa bajo condiciones oclusivas (cámara cerrada al aire) y no oclusivas (cámara abierta al aire).

El producto marcado en forma radiactiva es detectable en una cámara receptora llena de solución amortiguadora después de una incubación de alrededor de 8 horas. Su concentración en la cámara receptora medida por medio del LSC se incrementa con el tiempo de incubación y con la concentración de la formulación aplicada. Se utilizan un total de 24 cámaras de penetración en paralelo. Cada formulación se mide por triplicado.

El resultado es como aparece en la Figura 2: Tanto bajo condiciones oclusivas (puntos negros) como no oclusivas (cuadrados negros), se observa una premiación sustancial a las 72 horas (alrededor de 63 ng y 41 ng, respectivamente).

Además se ha encontrado que los compuestos de la invención poseen sorprendentemente propiedades favorables de formulación. Ellos forman así cristales más fácilmente que el clorhidrato o la base libre. Además, los cristales por ejemplo de la sal L-(-)- malato ácido exhiben diferentes formas poliméricas. Los polimorfos tienen diferentes velocidades de disolución, de comportamiento a la molienda y de estabilidad, por ejemplo en las formas galénicas donde el compuesto farmacéuticamente activo está en forma sólida, tal como las tabletas o las suspensiones, y ellos influyen sobre la biodisponibilidad. La presencia sorprendente de polimorfismo es por lo tanto ventajosa en términos de una mejor procesabilidad, tal como con un polimorfo particularmente estable termodinámicamente, en formulaciones con un compuesto en forma sólida, por ejemplo tabletas o suspensiones, o con un polimorfo que tiene una velocidad de disolución particularmente alta o de solubilidad, en formulaciones con compuestos disueltos por ejemplo esmaltes para uñas. Los compuestos de la invención son por lo tanto procesados de mejor manera para, por ejemplo la formulación de tabletas a gran escala; tienen también propiedades favorables de penetración / permeación y pueden por lo tanto ser formulados fácilmente en formas tópicas, tales como esmaltes para uñas. Adicionalmente, poseen buena solubilidad en agua y en muchos solventes orgánicos, un prerrequisito para una buena biodisponibilidad: por lo tanto, a 25ºC el L-(-)-malato ácido es soluble hasta alrededor de 12-15 mg/ml en agua y > 30 mg/ml en acetato de etilo, comparado con los 6,7 mg/ml en agua y 0,7 mg/ml en acetato de etilo para el clorhidrato. Además, no son higroscópicos, permitiendo así formulaciones estables mientras que se minimizan los riesgos de una descomposición química intrínseca.

Ellos muestran por lo tanto una combinación única de buena procesabilidad, buena estabilidad y sin higroscopicidad lo cual los hace extraordinariamente apropiados para la preparación de composiciones farmacéuticas de terbinafina.

La invención incluye además:

una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la invención junto con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable;

un compuesto de la invención para ser usado como un producto farmacéutico;

un compuesto de la invención para ser usado en la preparación de un medicamento;

un compuesto de la invención preparado siempre por un proceso como el definido anteriormente; y

un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de la invención junto con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se han citado los siguientes documentos en conexión con la presente invención:

D1: WO 98/43673 A;

D2: EP-A-0 318860;

D3: EP-A-0 515210;

D4: EP-A-0 024587;y

D5: WO 01/28976 A (publicado el 26 de abril de 2001, y por lo tanto anterior en el estado de la técnica solamente en el sentido del Artículo 54(3) EPC).

Las composiciones farmacéuticas que incorporan un compuesto de la invención se componen preferiblemente en forma de unidades de dosificación, por ejemplo empacándolas dentro de cortezas como cápsulas, por ejemplo cortezas de cápsulas de gelatinas blandas o duras, o por tableteo o cualquier otro proceso de moldeo. Por lo tanto, las formas de dosificación unitaria apropiadas para ser administradas una o dos veces al día, por ejemplo, que dependen del propósito particular de la terapia, de la fase de la terapia, etc., incluirán apropiadamente la mitad o el total de la dosis diaria contemplada. Tales composiciones pueden administrarse dos o tres veces a la semana. Preferiblemente, las composiciones se administran una vez al día.

La cantidad de compuesto de la invención variará por lo tanto, por ejemplo, dependiendo de la cantidad en que otros componentes estén presentes, del modo de administración y del tratamiento deseado. En general, sin embargo, están presentes en una cantidad dentro del rango de aproximadamente 0,1% hasta alrededor de 35% en peso, con base en el peso total de la composición. La dosificación diaria total del compuesto activo (expresada como un equivalente de la base libre) es, por ejemplo, de alrededor de 50 mg hasta alrededor de 500 mg diarios, por ejemplo 250 mg diarios, o 400 mg, 600 mg ó 700 mg diarios, convenientemente suministrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta de 4 veces al día. Las formas de dosificación unitaria incluyen, por ejemplo, desde alrededor de 12,5 mg hasta alrededor de 800 mg del compuesto de la invención (expresado en forma equivalente de la base libre) en mezcla con al menos un portador sólido o líquido o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma similar a los estándares conocidos para uso en tales indicaciones.

Ellos pueden mezclarse con portadores o diluyentes convencionales quimioterapéuticamente aceptables y opcionalmente además con excipientes, y administrados por ejemplo en forma oral, por ejemplo en la forma de formulaciones tales como tabletas y cápsulas. Una formulación preferida en tabletas incluye un compuesto de la invención, un auxiliar de compresión tal como celulosa microcristalina, un aditivo abrillantador para la tableta tal como un fosfato dibásico de calcio anhidro, un desintegrante tal como un glicolato de almidón sódico, y un lubricante tal como estearato de magnesio. Una formulación preferida de la cápsula incluye un compuesto de la invención, un diluyente inerte, un desintegrante seco y un lubricante como se describió antes.

Alternativamente ellos pueden administrarse en forma tópica, por ejemplo en la forma de formulaciones, por ejemplo lociones, soluciones, ungüentos o cremas, tales como esmaltes para uñas, o en forma parenteral o intravenosa. La concentración de la sustancia activa variará por supuesto, por ejemplo dependiendo del compuesto de la invención empleado, del tratamiento deseado y de la naturaleza de la forma o de la formulación utilizados. En general, se obtienen resultados satisfactorios en, por ejemplo, formulaciones tópicas en concentraciones desde alrededor de 0,1% hasta alrededor del 10%, particularmente desde alrededor de 0,5% hasta alrededor de 2%, especialmente alrededor de 1% en peso.

Con la presente invención se proveen también por lo tanto composiciones novedosas de terbinafina que contienen los compuestos de la invención que reúnen, o que reducen sustancialmente las dificultades encontradas hasta ahora en la terapia con terbinafina. En particular, pueden contener terbinafina en concentraciones suficientemente altas y constantes para permitir una administración oral conveniente una vez al día, mientras que al mismo tiempo se logra mejorar la seguridad y la tolerabilidad en términos de una menor cantidad de Eventos Adversos.

Por lo tanto, la presente invención permite la reducción en los tiempos requeridos para el tratamiento con terbinafina para lograr una terapia efectiva, reduciendo el tiempo de exposición a la terbinafina y mejorando el perfil global de seguridad. Además, permite una estandarización más cercana así como una optimización de los requerimientos de dosificación diaria permanente para sujetos particulares que reciben terapia con terbinafina así como para grupos de pacientes que experimentan una terapia equivalente. Por medio de una estandarización más cercana de los regímenes de terapéuticos de pacientes individuales, pueden reducirse los parámetros de dosificación para grupos de pacientes particulares así como los requisitos para su seguimiento, reduciendo así el costo de la terapia.

Otras propiedades farmacocinéticas de las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención, pueden determinarse en ensayos farmacológicos estándar (biodisponibilidad) en animales y en humanos. Por ejemplo, un ensayo farmacológico estándar puede llevarse acabo en voluntarios hombres o mujeres sanos no fumadores, con edades entre 18 a 45 años que estén dentro del 20% del peso corporal ideal. El ensayo puede ser una aplicación cruzada de dosis únicas. Los sujetos son domiciliados durante 24 horas. Se toman muestras de sangre cada 1, 2, 4, 8, 16, 32 y 72 horas después de la administración de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención y se las analiza para determinar la terbinafina. Las concentraciones en plasma o en sangre de terbinafina se pueden determinar en forma convencional, por ejemplo por medio de técnicas analíticas como HPLC/UV o LC-MS. La seguridad se juzga de acuerdo con una lista de comprobación estándar con base en los síntomas de los Eventos Adversos después de 1 semana. Preferiblemente, la dosis de una sal de terbinafina es de 400, 600 ó 700-800 mg de equivalente de base por día. La seguridad de la terbinafina a una dosis tal durante un período corto de tratamiento es notable. Las composiciones orales de la invención exhiben preferiblemente un C_{max} de 100-250%, por ejemplo 100-150%, de aquel mostrado por las tabletas de clorhidrato de terbinafina de liberación inmediata, por ejemplo administradas como una dosis única y/o en el estado de régimen, por ejemplo una vez al día durante 7 días.

Los estudios farmacocinéticos de la concentración de la droga en la uña y en la piel pueden llevarse a cabo de acuerdo con los mismos principios expuestos para los ensayos farmacológicos estándar mencionados antes. Por ejemplo un ensayo clínico puede efectuarse con una dosificación diaria de composiciones que contiene un compuesto de la invención durante un período de tratamiento de 3 semanas.

Las tabletas que contienen los compuestos de la invención son útiles para las mismas indicaciones que para las tabletas conocidas de clorhidrato de terbinafina de liberación inmediata. La utilidad de los compuestos de la invención puede observarse en ensayos clínicos estándar o en tipos estándar de animales. Por ejemplo, se puede determinar dosis de composiciones que contiene un compuesto de la invención suministrando niveles en plasma AUC de terbinafina equivalentes a los niveles en plasma AUC que suministran un efecto terapéutico por medio de la administración de formas conocidas de dosificación oral de clorhidrato de terbinafina, por ejemplo una tableta. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención son particular y sorprendentemente bien toleradas con relación a los Eventos Adversos mencionados arriba, provocan menos Eventos Adversos cuando se las coadministra con sustratos CYP2D6 tales como nortriptilina, desipramina, perfenazina, metoprolol, encainida y propafenona.

Un estudio aleatorio controlado en forma positiva doblemente ciego y controlado con placebo, puede por ejemplo, ser efectuado con sujetos que tienen onicomicosis de la uña del pie confirmada por microscopía y por medio de cultivo. El tratamiento es realizado durante 12 semanas. Los ensayos clínicos pueden efectuarse en varios cientos de pacientes para determinar la libertad de los Eventos Adversos. Sin embargo, la eficacia terapéutica puede mostrarse ya en los ensayos con 25 pacientes con edades por encima de los 12 años. La seguridad se evalúa por medio de un reporte de Evento Adverso de los aspectos clínicos y de los signos vitales. La eficacia se determina por microscopía, procedimientos de cultivo y considerando visualmente los signos y los síntomas. La eficacia se observa en los pacientes con los hongos descritos antes, especialmente con Trichophiton rubrum, Trichophiton mentagrophites y Epidermophyton floccosum. Los pacientes incluyen a aquellos con factores de predisposición tales como con circulación sanguínea deteriorada, neuropatía periférica, diabetes mellitus, daño causado por trauma menor repetido, y defectos inmunes limitados así como SIDA. Los pacientes tienen (i) onicomicosis subunguinal lateral distal, iniciando en el hiponiquio que se disemina en forma proximal al lecho de la uña y a la matriz (ii) onicomicosis subunguinal proximal, en donde el hongo infecta la cutícula y al periónix para alcanzar la matriz en donde llega a encerrarse dentro de la sustancia de la placa de la uña, (iii) onicomicosis distrófica total, y (iv) onicomicosis blanca superficial. Si se desea pueden evaluarse las concentraciones de terbinafina en plasma de manera convencional o como se describe aquí. Las concentraciones de terbinafina en la uña, pueden evaluarse a partir de un recorte de uña seguida de su análisis.

Explicación de las figuras

Figura 1: Representación esquemática de una célula de Franz.

Figura 2: Ensayo de penetración / permeación: cantidad recuperada en la cámara receptora (en ng) vs. tiempo (en horas) con solución al 1% de terbinafina-(L)-(-)-malato ácido: cuadrados negros: condiciones no oclusivas; puntos negros: condiciones oclusivas.

Figura 3: Patrón de difracción de rayos X, en polvo, con la forma A del polimorfo de terbinafina L-(-)- malato ácido (Ejemplos 1 y 3).

Figura 4: Patrón de difracción de rayos X, en polvo, con la forma B del polimorfo de terbinafina L-(-)- malato ácido (Ejemplos 2).

Figura 5: Patrón de difracción de rayos X, en polvo, con terbinafina D-(-)-malato ácido (Ejemplos 4).

Figura 6: Patrón de difracción de rayos X, en polvo, con terbinafina DL-(\pm)- malato ácido (Ejemplos 5).

En las Figuras 3 a 6: cps = intensidad de la señal (conteos por segundo); Deg. = ángulo de difracción (grados).

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. Todas las temperaturas están en grados Celsius. p.f. = punto de fusión.

Ejemplo 1 Terbinafina L-(-)- malato ácido (forma A del polimorfo)

Se disuelven 15,54 g (53,32 mmoles) de base de terbinafina y 6,79 g (50,65 mmoles) de L-(-)- ácido málico en 125 ml de acetato de etilo a 60º. La solución se enfría hasta 0º y tiene lugar una cristalización lenta. Después de 2 días, permaneciendo a 4º, solamente unos pocos cristales se han precipitado. La mezcla se agita luego a 0º. Después de 8 horas de agitación la suspensión espesa se diluye con 50 ml de acetato de etilo. La mezcla se filtra. La filtración es muy lenta. La torta se lava con 60 ml de acetato de etilo a 0º y se seca a 50º / 10 mbar durante 20 horas. Se obtiene el compuesto del título en la forma A (polvo fino de color blanco; p.f. \sim 96º; solubilidad a 25º: en etanol, etano / agua 2:8 v/v y acetato de etilo > 30 mg/ml; en agua \sim 12 mg/ml):

Análisis elemental:
Calculado	70,57% C;	7,34% H;	3,29% N;	18,80% O
Encontrado	70,35% C;	7,39% H;	3,13% N;	18,94% O

Patrón de difracción de rayos X, en polvo: ver Figura 3.

Ejemplo 2 Terbinafina L-(-)- malato ácido (forma B del polimorfo)

Se disuelven 200.0 g de terbinafina base (686,2 mmoles) y 92,02 g de L-(-)- ácido málico en 1500 ml de acetato de etilo a 60º. A la solución clara se le permite entonces enfriarse lentamente. Se añaden 29,2 g de cristales semilla de la forma B de terbinafina L-(-)-malato ácido (obtenidos como se describe aquí debajo) a 32º y se agita la suspensión a temperatura ambiente (20-25º) durante 20 horas. La mezcla se enfría entonces a 3º durante 2 horas, y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra. Los cristales se secan a 50º y 10 mbar durante 20 horas. Se obtiene el compuesto del título en la forma B (polvo blanco; p.f.: \sim 96º; solubilidad a 25º en agua: 15 mg/ml; [\alpha]^{20} a 365 nm = +7,2º en metanol) (como control del valor de rotación positivo, 100 mg de la sal obtenida se disuelven en 2 ml de cloruro de metileno, se le añaden 3 ml de NaOH 0,2 N, y se mide el valor de rotación de la fase acuosa que contiene al L-(-)-ácido málico libre: \alpha^{20} = -0,134º a 546 nm):

Análisis elemental:
Calculado	70,57% C;	7,34% H;	3,29% N;	18,80% O
Encontrado	70,54% C;	7,37% H;	3,26% N;	18,75% O

Patrón de difracción de rayos X, en polvo: ver Figura 4.

Los cristales semilla de la forma B se obtienen como sigue:

Se disuelven 19,57 g de terbinafina base y 8,55 g de L-(-)-ácido málico en 160 ml de acetato de etilo a 50º, la solución se enfría entonces hasta 25º durante un período de 1 hora, y se hace una siembra con 5 mg de cristales de terbinafina L-(-)-malato ácido (forma A) obtenidos como se describe en el Ejemplo 1; se permite a la mezcla resultante que permanezca sin agitación 18 horas durante la noche, luego se agita lentamente a temperatura ambiente; la mezcla gelatinosa resultante se calienta a 50º y la solución clara resultante se enfría entonces hasta 25º y se inocula de nuevo, con 10 mg de cristales de la forma A de terbinafina-L-(-)-malato de hidrógeno; se le permite a la mezcla que repose durante 3 días a temperatura ambiente sin agitación. La mezcla resultante se agita entonces de nuevo suavemente y empieza la cristalización lentamente. Después de 24 horas de más agitación a temperatura ambiente, se agita la mezcla durante 3 horas a 3º, se filtra y se seca. Se obtiene la forma B de terbinafina-L-(-)-malato ácido.

Ejemplo 3 Terbinafina L-(-)- malato ácido (forma A del polimorfo)

Se disuelven 400.0 g de terbinafina base (1,3725 moles) y 180,34 g de L-(-)- ácido málico (1,3450 moles) en 3200 ml de isopropanol a 35º. A la solución se enfría hasta 25º durante 45 minutos y se siembra con 5,72 g de la forma A de terbinafina L-(-)-malato ácido (obtenida como se describe en el Ejemplo 1). Después de 27 horas de agitación a temperatura ambiente, se filtra la suspensión espesa. La filtración es lenta. Los cristales se lavan con 500 ml de isopropanol y se secan a 50º / 15 mbar durante 24 horas. Se obtiene el compuesto del título en la forma A (polvo blanco fino; p.f.: \sim 96º; solubilidad a 25º: en etanol >50 mg/ml, en acetato de etilo > 30 mg/ml; en agua \sim 12 mg/ml:

Análisis elemental:
Calculado	70,57% C;	7,34% H;	3,29% N;	18,80% O
Encontrado	70,47% C;	7,12% H;	3,40% N;	18,60% O

Patrón de difracción de rayos X, en polvo: ver Figura 3.

Ejemplo 4 Terbinafina D-(+)- malato ácido

Se disuelven 8,70 g (29,8 mmoles) de terbinafina base y 4,00 g (29,8 mmoles) de D-(+)- ácido málico en 100 ml de acetato de etilo a 50º. A la solución clara se le permite enfriarse lentamente y se le añaden 254 mg de cristales semilla de terbinafina-D-(+)-malato ácido (obtenidos como se describe más abajo) a 25º. Tiene lugar una cristalización lenta y la mezcla se agita a temperatura ambiente (20-25º) durante 63 horas. La suspensión espesa se filtra. La filtración es muy lenta. La torta del filtrado se lava se lava con 20 ml de acetato de etilo y se seca a 50º / 10 mbar durante 20 horas. Se obtiene el compuesto del título (p.f.: \sim 96º; solubilidad en agua a 25º: \sim 7 mg/ml, supersaturación; [\alpha]^{20} a 365 nm =
-7,0º en metanol) (como control del valor de rotación negativo, 100 mg de la sal obtenida se disuelven en 2 ml de cloruro de metileno, se le añaden 3 ml de NaOH 0,2 N, y se mide el valor de rotación de la fase acuosa que contiene al D-(+)-ácido málico libre: \alpha^{20} = +0,137º a 546 nm):

Análisis elemental:
Calculado	70,57% C;	7,34% H;	3,29% N;	18,80% O
Encontrado	70,42% C;	7,45% H;	3,20% N;	18,92% O

Patrón de difracción de rayos X, en polvo: ver Figura 5.

Los cristales semilla se preparan como sigue:

Se disuelven 4,35 de terbinafina base y 2,00 de D-(+)-ácido málico en 35 ml de isopropanol a 80º. La solución se enfría hasta 25º durante un período de 30 minutos, y se hace una siembra con 20 mg de terbinafina DL-(\pm)-malato (obtenidos como se describe en el Ejemplo 5). Tiene lugar entonces un proceso de cristalización muy lento. Después de dos días de agitación a temperatura ambiente solamente se precipitó una pequeña cantidad de cristales. La suspensión se filtra y la torta se lava con 5 ml de isopropanol. Los cristales se secan a 50º / 10 mbar durante 20 horas. Se obtiene terbinafina-D-(+)-malato ácido cristalino.

Ejemplo 5 Terbinafina DL-(\pm)- malato ácido

Se calienta una suspensión de 8,70 g de terbinafina base (29,8 mmoles) y 4,00 g de DL-ácido málico (29,8 mmoles) en alrededor de 70 ml de isopropanol a 80º y se obtiene una solución clara. A la solución se le permite enfriarse lentamente. Se añaden 10 mg de terbinafina L-(-)-malato ácido (forma A del polimorfo, obtenida como se describe en el Ejemplo 1). A 25º. La mezcla se agita durante 7 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra y la torta obtenida se lava con 30 ml de isopropanol. Los cristales se secan a 50º / 10 mbar durante 20 horas. Se obtiene el compuesto del título (polvo blanco; p.f.: \sim 107º; solubilidad a 25º: en etanol >50 mg/ml; en acetato de etilo \sim 17 mg/ml; en agua \sim 7 mg/ml:

Análisis elemental:
Calculado	70,57% C;	7,34% H;	3,29% N;	18,80% O
Encontrado	70,49% C;	7,36% H;	3,16% N;	18,82% O

Patrón de difracción de rayos X, en polvo: ver Figura 6.

Claims

1. Una sal del compuesto de fórmula I

2

con ácido málico.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la forma del L-(-)-malato ácido.

3. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende la reacción del compuesto de fórmula I en forma de base libre con una forma apropiada de ácido málico y la recuperación de la sal resultante de la mezcla de reacción.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 junto con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptables.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 que es una formulación en la forma de una solución.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 4-5 que es una formulación en la forma de un esmalte para uñas.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para ser usado como un producto farmacéutico.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para ser usado en la preparación de un medicamento.

9. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 que comprende mezclar una sal de acuerdo con la reivindicación 1 junto con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptables.