PL204281B1 - Pochodna α-(N-sulfonamido)-acetamidu jako inhibitor ß-amyloidu oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna α-(N-sulfonamido)-acetamidu jako inhibitor ß-amyloidu oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL204281B1
PL204281B1 PL371046A PL37104602A PL204281B1 PL 204281 B1 PL204281 B1 PL 204281B1 PL 371046 A PL371046 A PL 371046A PL 37104602 A PL37104602 A PL 37104602A PL 204281 B1 PL204281 B1 PL 204281B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
halogen
group
compound
optionally substituted
Prior art date
Application number
PL371046A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371046A1 (pl
Inventor
Michael F. Parker
Katharine E. Mcelhone
Robert A. Mate
Joanne J. Bronson
Yonghua Gai
Carl P. Bergstrom
Lawrence R. Marcin
John E. Macor
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL371046A1 publication Critical patent/PL371046A1/pl
Publication of PL204281B1 publication Critical patent/PL204281B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna a-(N-sulfonamido)acetamidu jako inhibitor β-amyloidu oraz kompozycja farmaceutyczna. Nowe związki wykazują działanie biologiczne i lecznicze ponieważ posiadają unikalne właściwości hamowania produkcji peptydu β-amyloidu (β-AP), dzięki czemu zapobiegają nagromadzaniu się złogów białka amyloidu w mózgu. Wynalazek znajduje zastosowanie do leczenia choroby Alzheimera (AD) i zespołu Dawna.
Choroba Alzheimera jest postępującym zaburzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzującym się upośledzeniem pamięci i zaburzeniem pojmowania. Pod względem patologii, AD charakteryzuje się akumulacją płytek starczych (neurytowych), splotami neurofibrylarnymi, złogami amyloidu w tkankach nerwowych i naczyniach, utratą synaps i śmiercią neuronów. Jest to najbardziej powszechna forma otępienia, będąca trzecią z kolei główną przyczyną zgonów, po chorobach serca i układu krążenia i nowotworach. Koszty choroby Alzheimera są ogromne (w Stanach Zjednoczonych Ameryki przewyższają 100 miliardów USD rocznie). Obejmują one straty z powodu choroby pacjentów, straty w rodzinach oraz utratę produkcyjności pacjentów i opiekunów. Jako, że wzrasta długość życia społeczeństw, częstość występowania AD znacznie wzrośnie. Szacuje się, że do 2020 roku ponad 10 milionów Amerykanów będzie cierpieć z powodu AD jeśli nie znajdzie się sposobów zapobiegania i leczenia tej choroby. Obecnie szacuje się, że AD dotyka 10% populacji powyżej 65 roku życia i do 50% populacji powyżej 85 roku życia. Dotychczas nie jest dostępne leczenie, które skutecznie zapobiegałoby lub odwracało objawy kliniczne AD i leżącą u ich podstawy patofizjologię (Przegląd, patrz: Selkoe D., J. Ann. Rev. Cell Biol. 1994, 10: 373-403).
Istnieje wiele teorii odnoszących się do etiologii i patogenezy AD. Teorie te opierają się albo na analogiach do innych chorób i stanów (np. teorie wolno działających wirusów i zatruć glinem) albo na obserwacjach patologii (są to przykładowo teorie zaburzeń cholinergicznych, amyloidowych lub splotów). Analiza genetyczna może potencjalnie ocenić słuszność współzawodniczących ze sobą teorii. Identyfikacja mutacji w prekursorowym białku β-amyloidu (β-APP) u osobników podatnych na formy AD charakteryzujące się wczesnym początkiem i na zaburzenia pokrewne świadczy na korzyść teorii amyloidowych.
Badania histopatologiczne tkanki mózgowej pochodzącej z sekcji zwłok lub z próbek neurochirurgicznych chorych ujawniły obecność płytek amyloidowych i splotów neurofibrylarnych w korze mózgowej tych pacjentów. Podobne zmiany obserwowano u pacjentów z trisomią 21 (zespołem Downa). Badania biochemiczne i immunologiczne wykazały, że główną komponentą białkową płytki amyloidowej jest białko o wielkości około 4,2 kilodaltonów (kD), zawierające od około 39 do 43 aminokwasów. Białko to nazwano białkiem Ap, peptydem β-amyloidowym a niekiedy określane jest ono terminem p/A4, równoważnym oznaczeniu Ap stosowanemu w niniejszym opisie. Białko Ap odkłada się nie tylko w płytkach amyloidowych. Znaleziono je również w ścianach tętniczek oponowych i miąższowych, małych tętnicach, naczyniach włosowatych i czasami w żyłkach. Dowody zgromadzone w ostatniej dekadzie ujawniły, że Ap jest polipeptydem wewnętrznym pochodzącym z typu 1 integralnego białka błonowego, zwanego p-amyloidowym białkiem prekursorowym (APP; Selkoe D., Physiol. Rev. 2001, 81, 741-766; Wolfe M., J. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060). pAPP jest normalnie wytwarzane przez wiele komórek in vivo oraz w hodowlach komórkowych pochodzących od różnych zwierząt i od ludzi. Szereg fragmentów proteolitycznych APP otrzymano przez działanie proteinazami zwanymi sekretazami. Podzbiór tych fragmentów proteolitycznych nazwanych peptydem p-amyloidowym (Ap) zawiera 39 do 43 aminokwasów. Powstaje on w wyniku połączonego działania p-sekretazy i γ-sekretazy. p-Sekretaza jest związaną z błoną aspartylo-proteazą, która tworzy N-koniec peptydu Ap. C-koniec peptydu Ap powstaje w wyniku działania γ-sekretazy. Wydaje się, że jest to oligomeryczny kompleks, który zawiera presenilinę-1 i/lub presenilinę-2. Presenilina-1 i presenilina-2 są białkami politopowymi znajdującymi się w błonie. Mogą one zawierać komponenty katalityczne γ-sekretazy (Seiffert D, Bradley J i wsp., J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091).
Wiele linii dowodowych rozpatrywanych łącznie prowadzi do sugestii, że obniżenie poziomu Ap w mózgu zapobiegnie wystąpieniu i rozwojowi AD. Po pierwsze, Ap jest głównym składnikiem płytek miąższowych obserwowanym u wszystkich badanych pacjentów z AD a złogi amyloidowe w naczyniach mózgowych obserwowano u 90% pacjentów z AD (przegląd zawarty w artykułach Selkoe D., Physiol. Rev. 2001, 81, 741-766; Wolfe M., J. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060). Płytki te powstają w wyniku agregacji rozpuszczalnego Ap, którego poziomy w mózgu ściśle korelują z ciężkością neurodegeneracji w AD (McLean C, Cherny R. i wsp., Ann. Neurol. 1999, 46, 860-866). Po drugie, mutaPL 204 281 B1 cje w trzech genach (APP, PS-1 lub PS-2), które zwiększają poziom Αβ wywołują rodzinną AD (FAD), której wystąpienie jest przyspieszone o co najmniej 10 lat. W mutacjach, które zwiększają poziom Ae zaangażowany jest chromosom 21 trisomii, powodujący zespół Downa. Po trzecie, u myszy transgenicznych, w których zachodzi ekspresja jednego lub większej ilości zmutowanych genów FAD występują zwiększone poziomy Ae, powstają płytki miąższowe, odkładają się złogi zawierające Ae w naczyniach mózgowych, ujawnia się upośledzenie pamięci (Chapman P., White G. i wsp., Nature Neurosci. 1999, 2, 271-276). Ponadto, obserwuje się wzmożoną degenerację włókienek neuronalnych u myszy, u których również przebiega nadekspresja zmutowanego genu tau (Lewis J., Dickson D. i wsp., Science 2001, 293, 1487-1491). Po czwarte, Ae jest toksyczne dla hodowanych komórek (Dahlgren
K., Manelli A. i wsp.,J. Biol. Chem., 2002, 277, 32046-32053), pobudza tworzenie się splotów neurofibrylarnych u myszy ze zmutowanym genem tau (Gotz J., Chen F. i wsp., Science 2001, 293, 1491-1495) i zaburza długotrwałe wzmaganie efektu jednego bodźca przez drugi bodziec, co prawdopodobnie jest czynnikiem pamięci (Walsh D., Klyubin I. i wsp., Nature 2002, 416, 535-539 i podane tam odnośniki). Dane te razem wzięte prowadzą specjalistów do konkluzji, że nadmierna produkcja Ae i/lub obniżony klirens Ae powoduje chorobę Alzheimera. Wynika z tego, że obniżenie poziomu Ae w mózgu przez hamowanie γ-sekretazy zapobiegnie wystąpieniu i rozwojowi AD.
Poza chorobą Alzheimera, nadmierne wytwarzanie i/lub zmniejszony klirens Ae wywołuje amyloidową angiopatię mózgu (CAA) (przeglądu dokonali Thai D., Gherbremedhin E. i wsp., J. Neuropath. Exp. Neuro., 2002, 61, 282-293). U tych pacjentów, złogi amyloidu w naczyniach powodują degenerację ścian naczyniowych i tętniaki, które mogą być odpowiedzialne za 10-15% udarów krwotocznych u starszych pacjentów. Podobnie jak w AD, mutacje w genie kodującym Ae prowadzą do wczesnego wystąpienia CAA, opisywanego tu jako krwawienie mózgowe z amyloidozą typu holenderskiego a u myszy, u których zachodzi ekspresja tego zmutowanego białka rozwija się CAA, podobna jak u pacjentów.
Przypuszcza się, że zahamowanie produkcji Ae zapobiegnie i zmniejszy degenerację neurologiczną, obniży neurotoksyczność i ogólnie wpłynie na patologię związaną z produkcją Ae. Można byłoby ukierunkować sposoby leczenia na wpływanie na tworzenie Ae poprzez enzymy zaangażowane w proteolitycznym przetwarzaniu prekursorowego białka e-amyloidu. Związki, które hamują aktywność β- lub γ-sekretazy, bezpośrednio lub pośrednio, mogłyby ograniczać produkcję Ae. Korzystnie, związki, które specyficznie działają na γ-sekretazy, mogłyby kontrolować produkcję Ae. Takie hamowanie βlub γ-sekretaz mogłoby zatem obniżać produkcję Ae, co mogłoby łagodzić lub zapobiegać zaburzeniom neurologicznym związanym z białkiem Ae.
Smith i wsp. w zgłoszeniu patentowym międzynarodowym WO 00/50391 opublikowanym 31 sierpnia 2000 roku, ujawnił serię związków sulfonamidowych o właściwościach modulowania produkcji białka e-amyloidu jako środków do leczenia wielu chorób, zwłaszcza choroby Alzheimera i innych chorób zależnych od odkładania się amyloidu. W patencie Japonii nr. 11343279 opublikowanym 14 grudnia 1999 roku ujawniono serię pochodnych sulfonamidowych będących inhibitorami TNF-alfa, użytecznych w leczeniu chorób autoimmunologicznych.
W żadnym z tych odnośników nie ujawniono ani nie sugerowano nowych związków według wynalazku ani ich użycia do hamowania produkcji e-AP.
Streszczenie wynalazku
Zsyntetyzowano serię pochodnych a-(N-sulfonamido)acetamidu. Związki te specyficznie hamują wytwarzanie peptydu e-amyloidu (e-AP) z prekursorowego białka e-amyloidu (e-APP). Działanie farmakologiczne tych związków sprawia, że są one użyteczne w leczeniu stanów reagujących na hamowanie e-AP u pacjentów, np. choroby Alzheimera (AD) i zespołu Downa. W leczeniu, w którym podaje się te związki pacjentom cierpiącym lub skłonnym do zachorowania na powyższe schorzenia, uzyskuje się obniżenie e-AP dostępnego do nagromadzania się i odkładania w mózgach tych pacjentów.
Szczegółowy opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze I, zawierające je preparaty farmaceutyczne i ich zastosowanie do hamowania produkcji e-AP u pacjentów cierpiących lub skłonnych do zachorowania na AD lub inne choroby będące rezultatem gromadzenia się e-AP w tkance mózgowej. Związki o wzorze I, obejmujące nietoksyczne, dopuszczalne farmaceutycznie sole i/lub wodziany tych związków, mają następujący wzór i znaczenia:
PL 204 281 B1
w którym to wzorze:
1
R1 jest wybrany z grupy obejmującej (a) prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy lub (C2-C6)-alkenylowy ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, (C3-C7)-cykloalkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilotiolową i chlorowiec;
(b) grupę (C3-C7)-cykloalkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub chlorowcem;
R oznacza wodór;
2
R2 jest wybrany z grupy obejmującej:
(a) prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy lub (C3-C6)-alkenylowy ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkoksylową i NR4R5;
(b) grupę (C3-C7)-cykloalkilometylową ewentualnie podstawioną podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, (C1-C4)-alkilo)C(=O)NHi (C1-C4)alkilo-OC(=O)NH-;
(c) (C1-C6)-alkilo-C(=O)-A o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;
(d) -B-naftyl;
(e) grupę o wzorze
w którym D i E oznaczają niezależnie bezpośrednie wiązanie, prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C2-C6)-alkenylowy albo (C3-C7)-cykloalkil;
Z jest wybrany z grupy obejmującej wodór, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl, chlorowiec, grupę cyjanową, hydroksylową, -OCHF2, -OCF3, -CF3 i -CHF2;
X i Y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, grupę hydroksylową, chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH-, (C1-C4)-alkil-S-, (C1-C4)-alkil-S(O)-, (C1-C4)-alkil-SO2-, grupę nitrową, F3S- i cyjanową; -OR6; -NR4R5; -NR7C(=O)R8; NR7C(=O)OR8; -NHSO2-(C1-C4)-alkil; -N(SO2-C1-C4-alkil)2-; C(=O)W, W jest wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, fenoksylową i -NR4R5; -OC(=O)-(C1-C4)-alkilową; -fenylową ewentualnie podstawioną grupą cyjanową, chlorowcem, grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilo-S-, CH3C(=O), (C1-C4)-alkilo-S(O)- albo (C1-C4)-alkilo-SO2-; i grupę heterocykliczną, która to grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej grupę furanylową, tiofuranylową, pirolilową, imidazolilową, pirazolilową, triazolilową, tetrazolilową, pirydynylową, pirymidynylową, oksadiazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, tiadiazolilową i tiazolilową, przy czym ta grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjanową, chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, chlorowco-(C1-C4)-alkilową i CO2-(C1-C4)-alkilową;
-B-(heterocykl), w którym heterocykl jest wybrany z grupy obejmującej furanyl, tiofuranyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, pirydynyl, pirymidynyl, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, który to heterocykl jest ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjanową, chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, CO2-(C1-C4)-alkilową, aminową, (C1-C4-alkilo)-NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)-piperazyn-1-ylową;
-B-(piperydyn-4-yl), w którym piperydyn-4-yl jest ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, CH2C(=O)-fenyl, fenyl i fenylometyl, w których (C1-C6)-alkil i fenyl są ewentualnie podstawione podstawnikami wybranymi
PL 204 281 B1 z grupy obejmują cej grupę cyjanową, chlorowiec, benzymidazol-2-ilową, pirydylową i tetrahydrofuran-2-ylową; i -C(=O)W', W' jest wybrany z grupy obejmujące] grupę (C1-C4)-alkoksylową, R9 i -NR4 R5;
A oznacza grup ę hydroksylową , (C1-C4)-alkoksylową albo -NR4R5;
B oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy albo (C3-C6)-alkenylowy;
R3 oznacza fenyl lub pirydyl, ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę hydroksylową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH- i chlorowiec-CH2-;
R4 i R5 oznaczają niezależnie wodór, prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C6)-alkenylowy, (C3-C6)alkinylowy, (C3-C7)-cykloalkil, (C3-C7)-cykloalkilometyl, grupę (C1-C4)-alkoksylową, fenylową, benzylową, pirydylową, piperydyn-4-ylową, indan-1-ylową, indan-2-ylową, tetrahydrofuran-3-ylową albo pirolidyn-3-ylową; każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, cyjanową, chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH- i chlorowiec-CH2-, grupę hydroksymetylową, benzyloksymetylową, fenylową, pirydylową, (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (chlorowiec)3C-O-, (chlorowiec)2CH-O-, grupę (C1-C4)-alkilotiolową, aminową, (C1-C4-alkilo)-NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową, 4-(C1-C6-alkilo)piperazyn-1ylową, 4-fenylo- piperazyn-1-ylową, 4-benzylopiperazyn-1-ylową, 4-pirydylopiperazyn-1-ylową, CO2H, CO2-(C1-C4)-alkilową, C(=O)NH-(C1-C4)-alkilową i C(=O)N(C1-C4-alkilową)2 ;
R4 i R5 razem wzięte mogą tworzyć morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, pirolidyn-1-yl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl, dekahydrochinolin-1-yl, piperydyn-1-yl, piperazyn-1-yl, [1,4]-oksazepan-4-yl, azetydyn-1-yl, 2,3-dihydro-1H-izoindol-2-il albo 2,3-dihydro-1H-indol-1-il; każda z powyższych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, cyjanową, chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH-, chlorowiec-CH2-, grupę fenylową, pirydylową, benzylową, (C1-C6)-alkilową, (C3-C7)-cykloalkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilotiolową, aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, CO2H, CO2-(C1-C4)-alkilową, C(=O)NH-(C1-C4)-alkilową i C(=O)N(C1-C4-alkilową)2;
R6 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C6)-alkenylowy, benzyl lub fenyl; każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, (C1-C4-alkilo)(fenylo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)piperazyn-1-ylową;
R7 oznacza wodór, prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy;
R8 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C7)-cykloalkil, fenyl, pirydyl albo furanyl; każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)piperazyn-1-ylową ;
R9 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C6)-alkenylowy, benzyl, fenyl, oksazolil albo pirydyl; każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH-, chlorowiec-CH2-, grupę (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)piperazyn-1-ylową;
albo nietoksyczne, dopuszczalne farmaceutycznie sole tych związków.
W korzystnym rozwią zaniu, wynalazkiem obję ty jest zwią zek o wzorze la:
w którym to wzorze:
1
R1 jest wybrany z grupy obejmującej
PL 204 281 B1 (a) prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy lub (C2-C6)-alkenylowy ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, (C3-C7)-cykloalkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilotiolową i chlorowiec;
(b) grupę (C3-C7)-cykloalkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub chlorowcem;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej:
(a) prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy lub (C3-C6)-alkenylowy ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkoksylową i NR4R5;
(b) grupę (C3-C7)-cykloalkilometylową ewentualnie podstawioną podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, (C1-C4)-alkilo)C(=O)NHi (C1-C4)alkilo-OC(=O)NH-;
(c) (C1-C6)-alkilo-C(=O)-A o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;
(d) -B-naftyl;
(e) grupę o wzorze
w którym D i E oznaczają niezależ nie bezpośrednie wiązanie, prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C2-C6)-alkenylowy albo (C3-C7)-cykloalkil;
Z jest wybrany z grupy obejmującej wodór, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl, chlorowiec, grupę cyjanową, hydroksylową, -OCHF2, -OCF3, CF3 i -CHF2;
X i Y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, grupę hydroksylową, chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH-, (C1-C4)-alkil-S-, (C1-C4)-alkil-S(O)-, (C1-C4)-alkil-SO2-, grupę nitrową, F3S- i cyjanową;
-OR6;
-NR4R5 ;
-NR7C(=O)R8;
-NR7C(=O)OR8;
-NHSO2-(C1-C4)-alkil;
-N(SO2-C1-C4-alkil)2-;
C(=O)W, W jest wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)45 alkoksylową, fenoksylową i -NR4R5;
-OC(=O)-(C1-C4)-alkil;
-fenyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową, chlorowcem, grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C3-C4)-alkilo-S-, CH3C(=O), (C1-C4)-alkilo-S(O)- albo (C1-C4)-alkilo-SO2-;
i grupę heterocykliczną, która to grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej furanyl, tiofuranyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, pirydynyl, pirymidynyl, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, przy czym ta grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjanową, chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, chlorowco-(C1-C4)-alkilową i CO2-(C1-C4)-alkilową;
(f) -B-(heterocykl), w którym heterocykl jest wybrany z grupy obejmującej furanyl, tiofuranyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, pirydynyl, pirymidynyl, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, który to heterocykl jest ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjanową, chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, CO2-(C1-C4)-alkilową, aminową, (C1-C4-alkilo)-NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)piperazyn-1-yIową;
(g) -B-(piperydyn-4-yl), w którym piperydyn-4-yl jest ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, CH2C(=O)-fenyl, fenyl i fenylometyl, w których (C1-C6)-alkil i fenyl są ewentualnie podstawione podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjanową, chlorowiec, grupę benzymidazol-2-ilową, pirydylową i tePL 204 281 B1 trahydrofuran-2-ylową; i -C(=O)W', W' jest wybrany z grupy obejmującej grupę (C1-C4)-alkoksylową, R9 i -NR4 R5;
A oznacza grup ę hydroksylową , (C1-C4)-alkoksylową albo -NR4R5;
B oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy albo (C3-C6)-alkenylowy;
R3 oznacza fenyl lub pirydyl, ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę hydroksylową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH-, i chlorowiec-CH2-;
R4 i R5 oznaczają niezależnie wodór, prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C6)-alkenylowy, (C3-C6)-alkinylowy, (C3-C7)-cykloalkil, (C3-C7)-cykloalkilometyl, grupę (C1-C4)-alkoksylową, fenyl, benzyl, pirydyl, piperydyn-4-yl, indan-1-yl, indan-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl albo pirolidyn-3-yl; każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, cyjanową, chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH- i chlorowiec-CH2-, grupę hydroksymetylową, benzyloksymetylową, fenylową, pirydylową, (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (chlorowiec)3C-O-, (chlorowiec)2CH-O-, grupę (C1-C4)-alkilotiolową, aminową, (C1-C4-alkilo)-NH-, di-(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową, 4-(C1-C6-alkilo)piperazyn-1-ylową, 4-fenylopiperazyn-1-ylową, 4-benzylopiperazyn-1-ylową, 4-pirydylopiperazyn-1-ylową, CO2H, CO2-(C1-C4)-alkilową, C(=O)NH-(C2-C4)-alkilową i C(=O)N-(C1-C4-alkilową)2;
R4 i R5 razem wzięte mogą tworzyć morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, pirolidyn-1-yl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl, dekahydrochinolin-1-yl, piperydyn-1-yl, piperazyn-1-yl, [1,4]-oksazepan-4-yl, azetydyn-1-yl, 2,3-dihydro-1H-izoindol-2-il albo 2,3-dihydro-1H-indol-1-il; każda z powyższych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, cyjanową, chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH-, chlorowiec-CH2-, grupę fenylową, pirydylową, benzylową, (C1-C6)-alkilową, (C3-C7)-cykloalkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilotiolową, aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, CO2H, CO2-(C1-C4)-alkilową, C(=O)NH-(C1-C4)-alkilową i C(=O)N(C1-C4-alkilową)2;
R6 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C6)-alkenylowy, benzyl lub fenyl; każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, (C1-C4-alkilo)(fenylo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)-piperazyn-1-ylową;
R7 oznacza wodór, prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy;
R8 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C7)-cykloalkil, fenyl, pirydyl albo furanyl; każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)-piperazyn-1-ylową;
R9 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C6)-alkenylowy, benzyl, fenyl, oksazolil albo pirydyl; każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmują cej chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH-, chlorowiec-CH2-, grupę (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)-piperazyn-1-ylową;
albo nietoksyczna, dopuszczalna farmaceutycznie sól tego związku.
W innym korzystnym rozwiązaniu, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze la, w którym to związku R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy lub (C2-C6)-alkenylowy ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, (C3-C7)-cykloalkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilotiolową i chlorowiec.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze la, w którym to związku R1 oznacza (C3-C7)-cykloalkil ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową lub chlorowcem.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze la, w którym to związku R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy ewentualnie podstawiony grupą (C3-C7)-cykloalkilową.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze la, w którym to związku R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy ewentualnie podstawiony chlorowcem.
PL 204 281 B1
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze la, w którym to związku R3 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę hydroksylową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CHi chlorowiec-CH2.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze la, w którym to związku R3 oznacza pirydyl, ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę hydroksylową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CHi chlorowiec-CH2.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze la, w którym to związku R3 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony chlorowcem.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze la, w którym to związku R2 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy lub (C3-C6)-alkenylowy ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkoksylową i -NR4 R5.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze la, w którym to związku R2 oznacza (C3-C7)-cykloalkilometyl ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, (C1-C4)-alkilo)-C(=O)NH- i (C1-C4)-alkilo-OC(=O)NH-.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze la, w którym to związku R2 oznacza (C1-C6)-alkilo-C(=O)-A o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze la, w którym to związku R2 oznacza B-naftyl.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze la, w którym to związ2 ku R2 oznacza
4—(E)—Y
Χχ· z
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze la, w którym to związku R2 oznacza -B-(heterocykl), w którym heterocykl jest wybrany z grupy obejmującej furanyl, tiofuranyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, pirydynyl, pirymidynyl, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, który to heterocykl jest ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjanową, chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, CO2-(C1-C4)-alkilową, aminową, (C1-C4-alkilo)-NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo) piperazyn-1-ylową.
Innym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze la, w którym to związku R2 oznacza -B-(piperydyn-4-yl), w którym piperydyn-4-yl jest ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, CH2C(=O)-fenyl, fenyl lub fenylometyl, (C1-C6)-alkil i fenyl są ewentualnie podstawione podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjanową, chlorowiec, benzymidazol-2-ilową, pirydyIową i tetrahydrofuran-2-ylową; i -C(=O)W', W' jest wybrany z grupy obejmującej grupę (C1-C4)-alkoksylową, R9 i -NR4R5, a zwłaszcza związek, w którym to związku B oznacza (C1-C4)-alkil o łańcuchu prostym.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem jest związek o wzorze la, w którym to związku Z oznacza wodór.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem jest związek o wzorze la, w którym to związku X oznacza C(=O)W, E oznacza bezpośrednie wiązanie, a Y oznacza wodór.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem jest związek o wzorze la, w którym to związku X oznacza -NR4 R5, E oznacza bezpośrednie wiązanie a Y oznacza wodór.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem jest związek o wzorze la, w którym to związku X oznacza -OR6, E oznacza bezpośrednie wiązanie a Y oznacza wodór.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem jest związek o wzorze la, w którym to związku X oznacza -NR7C(=O)R8, E oznacza bezpośrednie wiązanie a Y oznacza wodór.
PL 204 281 B1
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze I.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest wyżej określona pochodna a-(N-sulfonamido)-acetamidu o wzorze I do leczenia choroby Alzheimera i zespołu Downa.
Ze względu na unikalne właściwości farmakologiczne, związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia lub łagodzenia zaburzeń związanych z peptydem β-amyloidu, zwłaszcza choroby Alzheimera i zespołu Dawna. W tym sposobie leczenia podaje się łącznie ze znanym adiuwantem, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem skuteczną leczniczo ilość związku o wzorze I albo nietoksyczną, dopuszczalną farmaceutycznie sól, solwat lub wodzian tego związku.
Stosowany w opisie i w zastrzeżeniach termin „grupa (C1-C6)-alkilowa (o ile nie podano innego znaczenia) oznacza grupy alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, 3-metylobutyl, heksyl i podobne. Stosowany w opisie i w zastrzeżeniach termin „grupa (C2-C6)-alkenylowa (o ile nie podano innego znaczenia) oznacza grupy alkenylowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takie jak etenylowa (winylowa), propenylowa, allilowa, butenylowa, 3-metylobutenylowa, pentenylowa, heksenylowa i podobne. Stosowany w opisie i w zastrzeżeniach termin „chlorowiec (o ile nie podano innego znaczenia) obejmuje brom, chlor, jod i fluor a termin „halogenek obejmuje anion bromkowy, chlorkowy i jodkowy.
Termin „grupa (C3-C7)-cykloalkilowa oznacza karbocykliczny układ pierścieniowy, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl.
Termin „(C1-C4)-chlorowcoalkil oznacza grupę (C1-C4)-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 3 atomów chlorowca, taką jak trifluorometyl, fluoroetyl, 1,2-dichloroetyl, trichloroetyl i podobną.
Termin „(C2-C5)-alkilen oznacza grupę alkilenową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak metylen, etylen, propylen, metyloetylen, butylen, metylopropylen, pentylen, metylobutylen i etylopropylen.
Związki według wynalazku posiadają węgiel asymetryczny, a więc, wynalazkiem są objęte racematy jak również indywidualne formy enancjomeryczne związków o wzorze I, opisanych w opisie patentowym i w zastrzeżeniach. Zasadniczo pojedynczy stereoizomer jest oznaczony symbolem (R) albo (S). Mieszaniny izomerów można rozdzielać na poszczególne izomery sposobami znanymi w stanie techniki, np. przez krystalizację frakcjonowaną, adsorpcję, chromatografię lub wykorzystując inne stosowne procesy rozdziału. Otrzymane racematy można rozdzielać na antypody w zwykły sposób po wprowadzeniu odpowiednich grup tworzących sole, np. przez tworzenie mieszaniny soli diastereomerów z optycznie aktywnymi środkami tworzącymi sól, rozdzielenie mieszaniny na sole diastereomeryczne i przeprowadzenie rozdzielonych soli w wolne związki. Możliwe formy enancjomeryczne można również rozdzielać metodą frakcjonowania na chiralnych kolumnach do wysokosprawnej chromatografii cieczowej.
Stosowany w opisie i w zastrzeżeniach termin „nietoksyczna sól dopuszczalna farmaceutycznie obejmuje nietoksyczne sole addycyjne z zasadami. Odpowiednimi solami są sole pochodzące od kwasów organicznych i nieorganicznych, takich jak między innymi kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, metanosulfonowy, octowy, winowy, mlekowy, sulfinowy, cytrynowy, maleinowy, fumarowy, sorbowy, akonitynowy, salicylowy, ftalowy i podobne.
W sposobie według wynalazku, termin „ilość skuteczna leczniczo oznacza całkowitą ilość każdego składnika aktywnego użytego w tym sposobie, wystarczającą do wywarcia znaczącej korzyści u pacjenta, a więc, wyleczenia ze stanów ostrych, charakteryzującej się zahamowaniem produkcji peptydu β-amyloidu. W odniesieniu do indywidualnego składnika aktywnego stosowanego pojedynczo, termin ten oznacza ilość tego jednego składnika. Przy stosowaniu kombinacji, termin ten odnosi się do połączonych ilości składników aktywnych dających skutek leczniczy, niezależnie od tego, czy podaje się je w kombinacji, seryjnie czy jednocześnie. Termin „leczyć, leczenie stosowany w opisie i w zastrzeżeniach oznacza zapobieganie lub łagodzenie przebiegu chorób związanych z peptydem β-amyloidu.
Ogólne schematy reakcji
Ogólne procedury użyte do syntezy związków o wzorze I są przedstawione na schematach reakcji od 1 do 23. Racjonalne odchylenia od opisanych procedur powinny być oczywiste dla specjalisty. Są one objęte zakresem wynalazku.
PL 204 281 B1
Wyjściowe (a-amino)acetamidy o wzorze II stosuje się w formie racemicznej albo w formie czystego enancjomeru. Są one dostępne na rynku bądź można je wytworzyć powszechnie znanymi sposobami opisanymi w literaturze z dostępnych na rynku (a-amino)kwasów (ogólne sposoby wytwarzania amidów są opisane w podręczniku: R. C. Larock'a, „Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nowy Jork, 1989, str. 972-976; patrz również Schemat reakcji 18 w odniesieniu do konwersji kwasu o wzorze XLVIII do amidu o wzorze XLIX). Na związek o wzorze II działa się odpowiednią zasadą i odczynnikiem sulfonylującym, takim jak chlorek sulfonylu w rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak CH2CI2, w temperaturze pokojowej, uzyskując (a-sulfonamido)acetamid o wzorze III. Do odpowiednich zasad należą trietyloamina i pirydyna.
W jednym ze sposobów przeprowadzenia związku o wzorze III w sulfonamid o wzorze I, na związek o wzorze III działa się odpowiednią zasadą i środkiem alkilującym w rozpuszczalniku aprotycznym, ogrzewając mieszaninę reakcyjną lub bez jej ogrzewania. Zasadami odpowiednimi do tej reakcji są węglan potasu i węglan cezu. Jako środki alkilujące stosuje się halogenki alkilowe (np. chlorek alkilowy, bromek alkilowy albo jodek alkilowy) i alkilosulfoniany (toluenosulfoniany, metylosulfoniany, trójfluorometylosulfoniany). Korzystnymi rozpuszczalnikami są DMF i acetonitryl. Reakcję prowadzi się na ogół w zakresie temperatur od 20°C do 100°C.
W alternatywnym sposobie przeprowadzenia związku o wzorze III w związek o wzorze I, na związek o wzorze III działa się trifenylofosfiną, azodikarboksylanem dialkilowym i alkoholem w obojętnym rozpuszczalniku, ogrzewając mieszaninę reakcyjną lub bez jej ogrzewania.
Schemat reakcji 1 - na stałym podłożu
Związki o wzorze I można również wytworzyć wykorzystując metodologię z użyciem fazy stałej. Przykładowo, blokowaną FMOC żywicę amidową Rink traktuje się piperydyna w DMF w celu usunięcia grupy FMOC. Następnie, żywicę sprzęga się z α-aminokwasem z chronioną grupą aminową wobec czynnika sprzęgającego, takiego jak 1-hydroksybenzotriazol i karbodiimid dialkilowy w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak DMF, z ogrzewaniem lub bez ogrzewania mieszaniny reakcyjnej. Po deprotekcji grupy α-aminowej otrzymuje się związany z polimerem amid o wzorze IV. W przypadku aminokwasu blokowanego FMOC, deprotekcję prowadzi się przez działanie piperydyną w DMF.
Reakcja związku o wzorze IV z odpowiednią zasadą, taką jak pirydyna i środkiem sulfonylującym, takim jak chlorek sulfonylu, w obojętnym rozpuszczalniku daje związany z żywicą sulfonamid o wzorze V. Alkilowanie związku o wzorze V halogenkiem alkilowym (np. chlorkem alkilowym, bromkiem alkilowym albo jodkiem alkilowym) bądź sulfonianem alkilowym (np. metylosulfonianem, toluenosulfonianem albo trifluorometanosulfonianem) prowadzi się wobec zasady w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej. Zasadą zalecaną do tej reakcji jest 2-t-butyloimino-2-dietyloamino1,3-dimetyloperhydro-1,3,2-diazafosforyna. Po odszczepieniu od żywicy otrzymuje się sulfonamid o wzorze I. W przypadku użycia żywicy amidowej Rink, reakcję odszczepiania prowadzi się korzystnie stosując kwas trójfluorooctowy w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak CH2Cl2.
PL 204 281 B1
Związki o wzorze I można również wytworzyć według schematu reakcji 2. Redukcyjne alkilowanie aminy o wzorze I z wytworzeniem aminy o wzorze VI prowadzi się przez działanie aldehydem i wodorkiem jako ś rodkiem redukują cym, wobec katalizatora kwasowego, z ogrzewaniem lub bez ogrzewania mieszaniny reakcyjnej. Korzystnym środkiem redukującym jest cyjanoborowodorek sodu. Korzystnym katalizatorem kwasowym jest kwas Lewisa, taki jak ZnCl2. Jako rozpuszczalnik w tej reakcji stosuje się korzystnie metanol. Następnie, aminę o wzorze VI poddaje się działaniu środka sulfonylującego, takiego jak chlorek sulfonylu, wobec aminy, takiej jak trietyloamina. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak CH2CI2, ogrzewając lub bez ogrzewania mieszaniny reakcyjnej, uzyskując związek o wzorze I. Reakcję prowadzi się typowo w temperaturze pokojowej.
Schemat reakcji 3
Gdzie łącznik oznacza (C1-C6)-alkil albo (C3-C6)-alkenyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym LG oznacza grupę odchodzącą
Związki o wzorze VIII wytwarza się według schematu reakcji 3, w reakcji związku o wzorze VII z aminą, wobec środka odciągającego kwas, takiego jak trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak CH2CI2, ogrzewając mieszaninę reakcyjną lub bez jej ogrzewania. Związek o wzorze VII wytwarza się w kolejnych reakcjach przedstawionych na schematach reakcji 1 lub 2.
Związki o wzorach XI i XII wytwarza się według schematu reakcji 4. W wyniku redukcji grupy nitrowej w związku o wzorze IX (wytworzonym w kolejnych reakcjach przedstawionych na schematach 1 albo 2) gazowym wodorem pod ciśnieniem wobec katalizatora palladowego, kwasu i w rozpuszczalniku takim jak metanol otrzymuje się pochodną aniliny o wzorze X. Monometylowanie związku o wzorze X do związku o wzorze XI prowadzi się w reakcji z 1,1 równoważnikiem halogenku metylowego albo sulfo12
PL 204 281 B1 nianu metylu, np. siarczanu dwumetylu, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak DMF. Tę reakcję monometylowania prowadzi się na ogół w zakresie temperatur od 20°C do 40°C. Dimetyloanilinę o wzorze XII wytwarza się przez działanie na anilinę o wzorze X nadmiarem halogenku metylowego, takiego jak jodek metylu albo sulfonianu metylowego, wobec zasady, np. węglanu cezu, w rozpuszczalniku takim jak DMF, z ogrzewaniem lub bez ogrzewania mieszaniny reakcyjnej.
Schemat reakcji 5
Na schemacie reakcji 5 jest przedstawiona synteza estrów o wzorze XIII, kwasów o wzorze XIV i amidów o wzorze XV. W reakcji związku o wzorze III z estrem kwasu chlorowcoalkilokarboksylowego, np. z bromooctanem t-butylowym, wobec zasady takiej jak węglan potasu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak DMF, uzyskuje się ester o wzorze XIII. Deprotekcję tego estru prowadzi się sposobami znanymi przez specjalistów (np. opisanymi w publikacji T. W. Greene'a i P.G.M. Wuts'a, protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, Nowy Jork, 1999, str. 373-442). Dla przykładu, rozszczepienie estrów t-butylowych do kwasów o wzorze XIV prowadzi się działając kwasem trójfluorooctowym w rozpuszczalniku takim jak CH2CI2. Kwas przeprowadza się w amid o wzorze XV wykorzystują c ogólnie znane specjalistom procedury sprzę gania amidowego (R. C. Larock, „Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nowy Jork, 1989, str. 972-976). W korzystnym procesie, na kwas o wzorze XIV działa się pierwszorzędową lub drugorzędową aminą wobec 1-hydroksybenzotriazolu i 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu, w rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak CH2Cl2 albo DMF.
Schemat reakcji 6
PL 204 281 B1
Na schemacie reakcji 6 jest przedstawiony sposób wytwarzania kwasów o wzorze XVII i amidów o wzorze XVIII. Ester o wzorze XVI (wytworzony według schematu reakcji 1 albo 2) przeprowadza się w kwas o wzorze XVII w znanych specjalistom standardowych warunkach rozszczepiania estrów (T. W. Greene'a i P.G.M. Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, Nowy Jork, 1999, str. 373-442). W przypadku estru metylowego o wzorze XVI, w wyniku działania wodnym roztworem wodorotlenku sodu w rozpuszczalniku takim jak metanol albo mieszanina metanolu i THF w zakresie temperatur od 20°C do 40°C, otrzymuje się kwas o wzorze XVII. Kwas o wzorze XVII przeprowadza się w amid o wzorze XVIII wykorzystując ogólnie znane specjalistom procedury sprzęgania amidowego (R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nowy Jork, 1989, str. 972-976). W korzystnym procesie, na kwas o wzorze XVII działa się pierwszorzędową lub drugorzędową aminą wobec 1-hydroksybenzotriazolu i karbodiimidu, np. 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, w rozpuszczalniku takim jak DMF albo CH2Cl2. Jako środek odciągający kwas można dodać zasadę, taką jak diizopropyloetyloamina.
Schemat reakcji 7
Na schemacie reakcji 7 jest przedstawiona synteza pochodnych piperydyny o wzorach XIX, XX, XXI, XXII i XXIII. W reakcji związku o wzorze III z N-chronioną piperydyna podstawioną grupą 4-chlorowcoalkilową albo 4-sulfonyloksyalkilową, taką jak 4-(toluenosulfonyloksymetylo)-1-(t-butoksykarbonylo)piperydyna, wobec zasady, takiej jak węglan cezu, w rozpuszczalniku takim jak DMF, z ogrzewaniem lub bez ogrzewania mieszaniny reakcyjnej, otrzymuje się karbaminian o wzorze XIX. Odszczepienie grupy karbaminianowej ze związku o wzorze XIX prowadzi się w standardowych warunkach znanych specjalistom (T. W. Greene i P.G.M. Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, Nowy Jork, 1999, str. 503-550), otrzymując piperydynę o wzorze XX. W przypadku pochodnej (t-butoksykarbonylo)piperydynowej, reakcję odszczepienia prowadzi się przez działanie kwasem trójfluorooctowym w CH2Cl2.
Pochodną piperydynową o wzorze XX przeprowadza się w amid o wzorze XXI w znanym procesie sprzęgania amidowego (R. C. Larock, „Comprehensive Organic Transformations, VCH Pu14
PL 204 281 B1 blishers, Nowy Jork, 1989, str. 972-976). W korzystnym sposobie, na piperydynę o wzorze XX działa się chlorkiem acylowym wobec aminy, takiej jak trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak CH2Cl2, z ogrzewaniem lub bez ogrzewania mieszaniny reakcyjnej. Alternatywnie, piperydynę o wzorze XX można sprzęgać z kwasem wobec środków sprzęgających, takich jak hydroksybenzotriazol i karbodiimid, otrzymują c amid o wzorze XXI. Pochodną mocznika o wzorze XXII otrzymuje się przez działanie na aminę o wzorze XX izocyjanianem i zasadą, taką jak trietyloamina, w rozpuszczalniku, takim jak CH2Cl2, z ogrzewaniem lub bez ogrzewania mieszaniny reakcyjnej. W wyniku alkilowania piperydyny o wzorze XX otrzymuje się N-podstawione piperydyny o wzorze XXIII. W typowym sposobie, na piperydynę działa się halogenkiem alkilowym albo sulfonianem alkilowym wobec zasady takiej trietyloamina, w rozpuszczalniku, takim jak CH2CI2.
Schemat reakcji 8
XXIV XXV XXVj
PG oznacza grupę blokującą grupę alkoholową
D nie oznacza wiązania
Alkohole o wzorze XXV i aminy o wzorze XXVI syntetyzuje się kolejnych reakcjach przedstawionych na schemacie reakcji 8. Blokowany alkohol o wzorze XXIV wytwarza się sposobem przedstawionym na schematach reakcji 1 albo 2. Po odblokowaniu alkoholu w warunkach odpowiednich dla danej grupy blokującej (T. W. Greene'a i P.G.M. Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis, rozdział 2), powstaje alkohol o wzorze XXV. Przykładowo, jeśli grupą blokującą jest reszta tetrahydropiranylowa, wówczas alkohol uwalnia się przez działanie na związek o wzorze XXIV kwasem p-toluenosulfonowym w rozpuszczalniku takim jak metanol. Alkohol o wzorze XXV przeprowadza się w grupę odchodzącą (np. w halogenek lub sulfonian) i następnie działa się pierwszorzędową lub drugorzędową aminą, otrzymując aminę o wzorze XXVI. Przykładowo, alkohol można przeprowadzić w pochodną metylosulfonianową w reakcji z chlorkiem metanosulfonylu i zasadą, taką jak trietyloamina, w CH2CI2. W następnej reakcji metylosulfonianu z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą wobec zasady takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku takim jak CH2Cl2, uzyskuje się aminę o wzorze XXVI.
Schemat reakcji 9
PL 204 281 B1
Jak przedstawiono na schemacie 9, amidy o wzorze XXVIII wytwarza się z amin o wzorze XXVII. Aminy o wzorze XXVII, w których D oznacza bezpośrednie wiązanie wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie reakcji 1 albo 4. Aminy o wzorze XXVII, w których D ma znaczenie inne niż bezpośrednie wiązanie, wytwarza się według schematu reakcji 8. Aminy o wzorze XXVII przeprowadza się w amidy o wzorze XXVIII w warunkach sprzęgania amidowego dobrze znanym specjalistom (R. C. Larock, „Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nowy Jork, 1989, str. 972-976). Przykładowo, reakcja aminy o wzorze XXVII z chlorkiem kwasowym wobec zasady takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku takim jak CH2Cl2 daje amid o wzorze XXVIII. Aminy o wzorze XXVII przeprowadza się w pochodne karbaminianowe w warunkach znanych specjalistom (T. W. Greene i P.G.M. Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis, str. 503-550). Pochodne sulfonamidowe można również wytworzyć z aminy o wzorze XXVII sposobami opisanymi dla konwersji półproduktu o wzorze II do sulfonamidu o wzorze III.
Schemat reakcji 10
Syntezę pochodnych pirydyny o wzorze XXX prowadzi się według schematu reakcji 10. Pochodną chloropirydynową o wzorze XXIX wytwarza się w sposób przedstawiony na schematach reakcji 1 albo 2. Działając na związek o wzorze XXIX pierwszorzędową lub drugorzędową aminą w rozpuszczalniku takim jak THF, w zakresie temperatur od 20°C do 100°C, w szczelnie zamkniętym naczyniu ciśnieniowym, pod stosownym ciśnieniem, otrzymuje się aminopirydynę o wzorze XXX.
Jak wskazano na schemacie reakcji 11, amino-podstawione fenolo-etery o wzorze XXXII wytwarza się z (O-allilo)-fenoli. Wyjściowe alliloetery o wzorze XXXI wytwarza się w sposób przedstawiony na schematach reakcji 1 albo 2. Działając na związek o wzorze XXXI czterotlenkiem osmu i N-tlenkiem trimetyloaminy w rozpuszczalniku takim jak aceton i następnie nadjodanem sodu otrzymuje się pośredni aldehyd, który na ogół stosuje się bez oczyszczania. W reakcji tego nie oczyszczonego aldehydu z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą i środkiem redukującym, takim jak triacetoksyborowodorek sodu, w rozpuszczalniku takim jak etanol, z ogrzewaniem lub bez ogrzewania mieszaniny reakcyjnej, otrzymuje się aminę o wzorze XXXII.
PL 204 281 B1
Schemat reakcji 12
Konwersję estru o wzorze XXXIII do trzeciorzędowego alkoholu o wzorze XXXIV prowadzi się według schematu reakcji 12. Reakcja estru o wzorze XXXIII z nadmiarem odczynnika metylometaloorganicznego, takiego jak bromek metylomagnezowy, w rozpuszczalniku takim jak THF, w zakresie temperatur od 0°C do 25°C daje alkohol o wzorze XXXIV.
Schemat reakcji 13
xxxv χχχνι
Pochodne 1,3,4-oksadiazolu o wzorze XXXVI wytwarza się według schematu reakcji 13, wykorzystując sposoby znane specjalistom (Joule J. A., Mills K., Smith G. F., Heterocyclic Chemistry, III wyd. Chapman & Hall, Londyn, 1995, 452-456 i podane tam odnośniki). Przykładowo, na ester o wzorze XXXV działa się hydrazyną w metanolu, utrzymując mieszaninę we wrzeniu. Uzyskany pośredni acylohydrazyd stosuje się bez oczyszczania do następnej reakcji z acetoimidanem alkilowym w pirydynie, utrzymując mieszaninę w stanie wrzenia. Otrzymuje się pochodną oksadiazolową o wzorze XXXVI.
Schemat reakcji 14
Syntezę pochodnej 1,2,4-oksadiazolowej o wzorze XXXVII prowadzi się według schematu reakcji 14, wykorzystując sposoby znane specjalistom (Joule J. A., Mills K., Smith G. F., Heterocyclic Chemistry, III wyd. Chapman & Hall, Londyn, 1995, 452-456 i podane tam odnośniki). Przykładowo, działając na kwas o wzorze XVII hydroksybenzotriazolem, karbodiimidem i acetamidoksymem
PL 204 281 B1 (N-hydroksy-etanoimidoamidem) wobec zasady takiej jak trietyloamina wytwarza się półprodukt, z którego po utrzymywaniu we wrz ą cej pirydynie otrzymuje się oksadiazol o wzorze XXXVII.
Schemat reakcji 15
1,2,4-Oksadiazol o wzorze XXXIX wytwarza się z nitrylu o wzorze XXXVIII (schemat reakcji 15), wykorzystując sposoby znane specjalistom (Joule J. A., Mills K., Smith G. F., Heterocyclic Chemistry, III wyd. Chapman & Hall, Londyn, 1995, 452-456 i podane tam odnośniki). Przykładowo, w reakcji nitrylu o wzorze XXXVIII z hydroksyloamina w rozpuszczalniku takim jak etanol, w zakresie temperatur do temperatury wrzenia, powstaje pośrednia N-hydroksyamidyna, na którą działa się chlorkiem acetylu wobec zasady takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku takim jak CH2CI2, uzyskując 1,2,4-oksadiazol o wzorze XXXIX.
Schemat reakcji 16
Schemat reakcji 16 przedstawia transformację amidu o wzorze XL do ketonu o wzorze XLI. Na amid o wzorze XL, który wytwarza się według schematu reakcji 6, działa się odczynnikiem metylometaloorganicznym, takim jak bromek metylomagnezowy, w rozpuszczalniku takim jak THF, uzyskując keton o wzorze XLI. Reakcję prowadzi się w zakresie temperatur od -20°C do 25°C.
Schemat reakcji 17
PL 204 281 B1
Jak przedstawiono na schemacie reakcji 17, p-amino-amidy o wzorze XLIII wytwarza się z akryloamidów o wzorze XLII. Przykładowo, na akryloamid o wzorze XLII, który wytwarza się według schematu reakcji 9, działa się pierwszorzędową lub drugorzędową aminą w rozpuszczalniku takim jak toluen, wytwarzając p-amino-amid o wzorze XLIII.
Schemat reakcji 18
Wytwarzanie pośredniego sulfonamidu o wzorze XLIX (pojedynczy enancjomer związku o wzorze III) jest przedstawione na schemacie reakcji 18. W reakcji α-anionu związku pośredniego o wzorze
XLIV (Josien H., Martin A, Chassaing G., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6547) ze środkiem alkilującym takim jak halogenek alkilowy (np. chlorek alkilowy, bromek alkilowy albo jodek alkilowy) albo sulfonian alkilowy (np. metylosulfonian alkilowy, toluenosulfonian alkilowy albo trifluorometanosulfonian alkilowy) powstaje związek pośredni o wzorze XLV. α-Anion związku o wzorze XLIV tworzy się przez działanie silną zasadą, taką jak alkilolit (np. n-butylolit) albo dialkiloamid (np. diizopropyloamid litowy) w rozpuszczalniku takim jak THF, z udziałem lub bez udziału współ-rozpuszczalnika, takiego jak HMPA. Reakcję prowadzi się na ogół w zakresie temperatur od -78°C do 25°C. Benzhydrylidenową grupę blokującą w związku o wzorze XLV usuwa się w warunkach dobrze znanym specjalistom (T. W. Greene i P.G.M. Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, Nowy Jork, 1999, str. 587-588). Przykładowo, na związek o wzorze XLV działa się kwasem takim jak HCl w wodzie, w rozpuszczalniku takim jak THF, prowadząc do hydrolizy ochronnej grupy benzhydrylidenowej. Na otrzymaną aminę o wzorze XLVI działa się środkiem sulfonylującym w sposób opisany dla schematu reakcji 1, uzyskując sulfonamid o wzorze XLVII. Hydrolizę acylosulfonamidu o wzorze XLVII z wytworzeniem kwasu o wzorze XLVIII prowadzi się przez działanie jonem wodorotlenkowym, np. w postaci wodorotlenku litu, wobec związków dodatkowych, takich jak bromek litowy i bromek tetrabutyloamoniowy. Kwas o wzorze XLVIII przeprowadza się w amid o wzorze XLIX w warunkach znanych specjalistom (ogólny odnośnik do wytwarzania amidów: (R. C. Larock, „Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nowy Jork, 1989, str. 972-976). Przykładowo, reakcja związku o wzorze XLVIII z chlorkiem amonowym wobec 1-hydroksybenzotriazolu, reagenta karbodiimidowego i zasady aminowej, takiej jak diizopropyloetyloamina prowadzi do amidu o wzorze XLIX. Tę reakcję prowadzi się typowo w rozpuszczalniku polarnym, takim jak DMF, w zakresie temperatur od 0°C do 40°C. Amid o wzorze XLIX przeprowadza się w związek o wzorze I sposobem opisanym przy schemacie reakcji 1.
PL 204 281 B1
Schemat reakcji 19
Na schemacie reakcji 19 jest zilustrowana jedna z metod syntezy związku pośredniego, α-podstawionego (N-sulfonamido)acetamidu o wzorze III, wychodząc z aktywowanej pochodnej glicyny o wzorze I. W reakcji związku o wzorze L (Haufe G., Laue K. W., Triller M. U., Takeuchi Y., Shibata N., Tetrahedron 1998, 54, str. 5929-5938; Kroger S., Haufe G., Amino Acids 1997, 12, str. 363-372) ze środkiem alkilującym, takim jak halogenek alkilowy (np. chlorek alkilowy, bromek alkilowy albo jodek alkilowy) albo sulfonian alkilowy (np. metylosulfonian alkilowy, toluenosulfonian alkilowy albo trifluorometanosulfonian alkilowy) wobec zasady takiej jak węglan potasu i substancji dodatkowych, takich jak bromek tetrabutyloamoniowy, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak acetonitryl, w zakresie temperatur od 25°C do 70°C, wytwarza się związek o wzorze LI. Benzhydrylidenową grupę blokującą usuwa się w warunkach znanych specjalistom (T. W. Greene i P.G.M. Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, Nowy Jork, 1999, str. 587-588). Przykładowo, na roztwór związku o wzorze LI w rozpuszczalniku takim jak eter dietylowy działa się wodnym roztworem kwasu (np. wodnym roztworem HCl), typowo w zakresie temperatur od 0°C do 30°C, uzyskując aminoester o wzorze LII. Konwersję estru o wzorze LII do amidu o wzorze II prowadzi się wykorzystując procedury znane w stanie techniki. Dla przykładu, jeśli związek o wzorze LII jest estrem etylowym, hydrolizę tego estru prowadzi się przez działanie eterowym roztworem kwasu, takiego jak HCl, typowo utrzymując mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Powstały przejściowy kwas przekształca się w ester metylowy o wzorze LII przez przeprowadzenie w chlorek kwasowy w standardowych warunkach (np. działając chlorkiem tionylu w metanolu) i następną reakcję z wodnym roztworem amoniaku w rozpuszczalniku takim jak toluen (R. C. Larock, „Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nowy Jork, 1989, str. 972-976). Aminę o wzorze II przeprowadza się w związek o wzorze I w sposób opisany w schemacie reakcji 1.
Schemat reakcji 20
PL 204 281 B1
Wytwarzanie związku o wzorze LVII jest przedstawione na schemacie reakcji 20. Alken o wzorze LIII wytwarza się w sposób opisany na schemacie reakcji 18 ze związku pośredniego o wzorze XLIV i 1-bromo-2-metylo-2-propenu. Działanie na alken o wzorze LIII fluorowodorkiem pirydyny w rozpuszczalniku takim jak THF, w zakresie temperatur od 0°C do 25°C daje zwią zek fluoroalkilowy o wzorze LIV. Konwersję związku o wzorze LIV do amidu o wzorze LV prowadzi się według schematu reakcji 18. Amid o wzorze LV przeprowadza się w związek o wzorze LVI w sposób opisany na schemacie reakcji 1.
Synteza związków o wzorze LXII i o wzorze LXIV jest przedstawiona na schemacie reakcji 21. Na ester etylowy kwasu 2-amino-4-metylo-4-pentenowego [wytworzonego według schematu reakcji 19 z estru etylowego kwasu (benzhydrylidenoamino)octowego i 1-bromo-2-metylo-2-propenu] dział a się środkiem sulfonylującym, takim jak chlorek sulfonylu wobec zasady, takiej jak trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak CH2CI2, uzyskując ester o wzorze LVII. W reakcji estru o wzorze LVII z pirydyną. HF w rozpuszczalniku takim jak THF, prowadzonej w zakresie temperatur od 0°C do 25°C powstaje mieszanina pochodnej fluoroalkilowej o wzorze LVIII i laktonu o wzorze LIX. Produkty te rozdziela się i stosuje oddzielnie do następnych reakcji.
Ester o wzorze LVIII poddaje się hydrolizie do kwasu o wzorze LX sposobami znanymi w stanie techniki (T. W. Greene i P.G.M. Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, Nowy Jork, 1999, str. 373-442). Przykładowo, działanie na ester o wzorze LVIII wodnym roztworem wodorotlenku sodu w rozpuszczalniku takim jak metanol daje kwas o wzorze LX. Kwas o wzorze LX przeprowadza się w amid o wzorze LXI wykorzystując procedurę opisaną na schemacie reakcji 18 dla wytwarzania amidu o wzorze XLIX. Amid o wzorze LXII wytwarza się ze związku o wzorze LXI w sposób opisany na schemacie reakcji 1.
W wyniku działania na lakton o wzorze LIX wodnym roztworem amoniaku uzyskuje się amid o wzorze LXIII. Reakcję prowadzi się na ogół przez ogrzewanie w zatopionej rurze. Temperaturę reakcji utrzymuje się w zakresie od 40°C do 80°C. Półprodukt o wzorze LXIII przekształca się w sulfonamid o wzorze LXIV w sposób opisany na schemacie reakcji 1.
PL 204 281 B1
Droga syntezy difluoroalkilo-amidu o wzorze LXIX jest przedstawiona na schemacie reakcji 22. Na związek o wzorze L działa się 4-bromo-1-butenem wobec zasady takiej jak węglan potasu i wobec halogenku tetraalkiloamoniowego, takiego jak bromek tetrabutyloamoniowy, w rozpuszczalniku takim jak CH3CN, w zakresie temperatur od 20°C do 70°C. Po usunięciu benzhydrylidenowej grupy ochronnej w sposób opisany na schemacie reakcji 19 otrzymuje się pośrednią aminę, na którą działa się środkiem sulfonylującym, takim jak chlorek sulfonylu, uzyskując ester o wzorze LXV. Alkilowanie azotu grupy sulfonamidowej prowadzi się wykorzystując procedurę opisaną na schemacie reakcji 1. Otrzymuje się związek o wzorze LXVI. Alken o wzorze LXVI przeprowadza się w aldehyd o wzorze LXVII w reakcji tego alkenu z czterotlenkiem osmu i N-tlenkiem trimetyloaminy, w rozpuszczalniku takim jak aceton i następnie działając nadjodanem sodu. Utrzymuje się temperaturę reakcji w zakresie od 20°C do 40°C. W reakcji aldehydu o wzorze LXVII ze środkiem wprowadzającym fluor, takim jak DAST, w rozpuszczalniku takim jak CH2Cl2, otrzymuje się pochodną difluoroalkilową o wzorze LXVIII. Związek o wzorze LXVIII przeprowadza się w amid o wzorze LXIX przez hydrolizę estru do kwasu, z użyciem zasady takiej jak wodorotlenek sodu, w rozpuszczalniku takim jak metanol. Pośredni kwas przeprowadza się w amid w warunkach znanych specjalistom z tej dziedziny wiedzy (R. C. Larock, „Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nowy Jork, 1989, str. 972-976). Przykładowo, w reakcji kwasu z chlorkiem amonu wobec hydroksybenzotriazolu i odczynnika karbodiimidowego oraz zasady aminowej, takiej jak diizopropyloetyloamina, otrzymuje się amid o wzorze LXIX. Tę reakcję prowadzi się na ogół w polarnym rozpuszczalniku, takim jak DMF, w zakresie temperatur od 0°C do 40°C.
PL 204 281 B1 α-Amino-amid o wzorze LXXI wytwarza się w reakcji przedstawionej na schemacie reakcji 23.
Amid o wzorze LXX wytwarza się w sposób opisany na schemacie reakcji 9. Działanie na związek o wzorze LXX drugorzędową albo trzeciorzędową aminą w rozpuszczalniku takim jak THF w temperaturze od 20°C do 40°C daje aminę o wzorze LXXI.
Metody badań biologicznych
Spodziewana jest aktywność hamująca γ-sekretazę związków o wzorze (I). Wykrycie aktywności wobec γ-sekretazy wymaga przeprowadzenia prób umożliwiających wiarygodną, dokładną i wygodną detekcję produktów rozszczepianych przez γ-sekretazę, zwłaszcza Ap. Aktywność hamującą γ-sekretazę związków według wynalazku wykazano w próbach na taką aktywność, przykładowo, wykonując próby opisane poniżej. Okazało się, że związki będące przedmiotem wynalazku hamują aktywność γ-sekretazy, co oznaczono w próbach na taką aktywność.
Związki dostarczone w niniejszym wynalazku mogą ponadto służyć jako standardy i reagenty stosowane do oznaczania zdolności potencjalnego środka farmaceutycznego do hamowania produkcji Ap. Mogłyby one być dostępne w handlowych zestawach zawierających związek według wynalazku.
Próba wiązania in vitro oznaczania inhibitorów γ-sekretazy.
Do identyfikacji cząsteczek, które hamują wiązanie znakowanego pierwiastkiem radioaktywnym inhibitora γ-sekretazy, a więc, hamują aktywność γ-sekretazy, można zastosować kompetycyjne próby wiązania. Dla przykładu, związek [3H]-A można użyć w próbach wiązania z błonami uzyskanymi z komórek THP-1 (Seiffert D., Bradley J. i wsp., J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091). Związek A jest (2R,3S)-N1-[(3S)-heksahydro-1-(3-fenoksybenzylo)-2-okso-1H-azepin-3-ylo]-2-(2-metylopropylo)-3-(propylo)-butanodiamidem. Jego synteza jest opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki, US 6.331.408 z 18 grudnia 2001 r oraz publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 00/28331 i WO 00/07995 oraz przez Seifferta D., Bradley'a J. i wsp., J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091).
Związek A
Do celów tych prób prowadzi się wzrost komórek THP-1 w wirowanych hodowlach, w pożywce RPMI 1640 z dodatkiem L-glutaminy i 10 μM β-merkaptoetanolu do gęstości 5 x 105 komórek/ml. Komórki zbiera się przez wirowanie i peletki komórek szybko się zamraża w suchym lodzie z etanolem i przechowuje w temperaturze -70°C do czasu ich użycia. Peletki zawierające około 2 x 104 komórek THP-1 homogenizuje się przez 10 sekund w aparacie Brinkman Polytron przy ustawieniu 6. Homogenat wiruje się z prędkością 48000 x g przez 12 minut, otrzymaną peletkę przemywa się przez powtaPL 204 281 B1 rzanie homogenizacji i wirowania. Końcową peletkę komórek zawiesza się w buforze, do uzyskania stężenia białka około 0,5 mg/ml. Próby rozpoczyna się przez dodanie 150 μl zawiesiny błonowej do 150 gl buforu do próby zawierającego 0,064 μ Ci radioligandu i różnych stężeń nie znaczonych związków. Wykonuje się po dwie takie same próby wiązania w polipropylenowych płytkach 96-dołkowych, w końcowej objętości 0,3 ml roztworu zawierającego 50 mM Hepes (pH 7,0) i 5% dimetylosulfotlenku. Wiązanie niespecyficzne ustawia się względem inkubacji z użyciem 300 nM związku A (Seiffert D., Bradley'a J. i wsp., J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091). Po inkubacji prowadzonej w temperaturze 23°C w czasie 1,3 godziny oddziela się związany ligand od wolnego radioligandu przez filtrację przez filtry z włókna szklanego GFF uprzednio namoczone 0,3% roztworem polimeru etylenoiminowego. Filtry przemywa się trzy razy ilością 0,3 ml schłodzonego lodem płynu fizjologicznego buforowanego fosforanem (pH 7,0) zawierającego 0,1% Tritonu X-100. Radioaktywność związaną na filtrze oznacza się metodą scyntylacyjną. Następnie oznacza się wartości IC50 i stosuje się je do wyliczenia wartości Ki, stosując poprawkę Cheng-Prusoft'a na wartości IC50. Związki zaliczano do aktywnych inhibitorów γ-sekretazy jeśli ich wartości Ki były mniejsze od 10 gM.
Przykłady wyników uzyskanych dla związków według wynalazku poddanych wyżej opisanej próbie są przedstawione w tabeli 1. W tabeli tej, stężenie hamujące (IC50) mniejsze lub równe 50 nM oznaczano znakami +++, stężenie hamujące pomiędzy 50 nM a 500 nM oznaczano znakami ++ a stężenie hamujące pomiędzy 500 nM a 10000 nM oznaczano znakiem +.
T a b e l a 1
Przykłady aktywności w próbie wiązania in vitro
Przykład Rząd aktywności3
1 2
96 +++
123 +++
159 +++
315 ++
341 ++
357 ++
362 +++
365 +++
366 +++
367 +
376 ++
379 +++
385 +++
389 +++
394 +++
403 ++
405 +++
408 +
409 ++
437 +++
441 +++
443 ++
445 +++
447 +++
PL 204 281 B1 cd. tabeli 1
1 2
450 ++
451 +
452 ++
457 ++
464 +
474 +++
476 +++
479 ++
486 +++
a - aktywność w oparciu o wartości IC50 +++ = <50 nM ++ = 50 - 500 nM + = >500 nM i < 10000 nM
Próba in vitro identyfikacji inhibitora γ-sekretazy w oparciu o hamowanie tworzenia Αβ z preparatów błonowych
Wyizolowana frakcja błonowa, która zawiera aktywną funkcyjnie γ-sekretazę i substraty β-APP może generować produkty rozszczepienia przez γ-sekretazę, w tym Ae (Roberts S. B., Hendrick J. P., Vinitsky A., Lewis M., Smith D. W., Pak R,, publikacja zgłoszenia patentowego międzynarodowego, WO 01/0175435; Fechteler K., Kostka M., Fuchs M., publikacja patentowa DE 99-19941039; Shearman M., Beher D. i wsp., Biochemistry 2000, 39, 8698-8704; Zhang L., Song L. i wsp., Biochemistry 2001, 40, 5049-5055). Wyizolowaną frakcję błonową można sporządzić z ludzkich linii komórkowych, takich jak HeLa i H4, uprzednio transfekowanych formami typu dzikiego lub zmutowanymi β-APP lub konstrukcją fuzyjną: ludzka alkaliczna fosfataza - β-APP i wytwarzającymi w trwały sposób wysokie poziomy substratów dla γ-sekretazy. Endogenna γ-sekretaza obecna w wyizolowanych błonach przygotowanych w temperaturze 0-4°C rozszczepia substraty β-APP przy podwyższeniu temperatury błon z 0-4°C do 37°C. Produkty rozszczepienia, w tym Ap, można wykrywać i monitorować wykorzystując standardowe techniki, takie jak immunoprecypitacja (Citron M., Diehl T. S. i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 13170-13175), blotting typu western (Klafki H. W., Ambramowski D. i wsp., J. Biol. Chem. 1996, 271, 28655-28659), enzymatyczna próba immunosorbcyjna (ELISA) opisana przez Seuberta P., Vigo-Pelfrey'a C. i wsp. (Nature, 1992, 359, 325-327) albo korzystnie, metodą z zastosowaniem uwalnianej w czasie fluorescencji homogennej próbki zawierającej błony i Aβ (Roberts S. B., Hendrick J. P., Vinitsky A., Lewis M., Smith D. W., Pak R,, publikacja zgłoszenia patentowego międzynarodowego, WO 01/0175435; Shearman M., Beher D. i wsp., Biochemistry 2000, 39, 8698-8704). Aβ obecne w homogennej próbce zawierającej błony można wykryć metodą uwalnianej w czasie fluorescencji z użyciem dwóch przeciwciał rozpoznających różne epitopy na Ap. Jedno z tych przeciwciał rozpoznaje epitop występujący na Ap ale nieobecny we fragmentach prekursorowych. Korzystnie, przeciwciało to wiąże koniec karboksylowy Ap powstający w wyniku rozszczepienia γ-sekretazą. Drugie przeciwciało wiąże się z jakimkolwiek innym epitopem obecnym na Ap. Znane są np. przeciwciała, które wiążą region N-terminalny (np. 26D6-B2-B3® dostarczane przez SIBIA Neurosciences, LaJolla, CA) albo wiążą koniec C-terminalny (np. przeciwciało 9S3.2® dostarczane przez Biosolutions, Newark, DE) peptydu Ap. Przeciwciała te znakuje się parą fluorescencyjnych adduktów, które przenoszą energię fluorescencji gdy addukty te znajdą się w bliskim sąsiedztwie w wyniku wiązania z końcami lub regionami N- i C-terminalnymi Ap. Brak fluorescencji wskazuje na nieobecność produktów rozszczepienia, co jest spowodowane hamowaniem γ-sekretazy. Próba na wyizolowanych błonach może być użyta do identyfikacji kandydatów, które hamują aktywność rozszczepiającą γ-sekretazy i produkcję Ap.
W typowej próbie opartej na błonach stosuje się 45 μg białka błonowego na wgłębienie w formacie płytki 96- albo 384-dołkowej. Błony w obojętnym buforze łączy się z badanych związkiem i zmienia się temperaturę z 0-4°C do 37°C. Badanymi czynnikami mogą być typowo związki syntetyczne, metabolity drugiego rzędu z ekstraktów fermentacyjnych z udziałem bakterii lub grzybów albo ekstrakty z roślin lub próbki organizmów morskich. Wszystkie związki syntetyczne na początku przesiewa się w dawkach od 10 do 100 μΜ albo w przypadku ekstraktów, w rozcieńczeniu potrzebnym do
PL 204 281 B1 zminimalizowania cytotoksyczności. Inkubację błon z badanym środkiem prowadzi się przez około 90 minut. W tym czasie, do każdego wgłębienia dodaje się znakowane fluorescencyjnie przeciwciała w celu ilościowego oznaczenia Ap. Detekcja metodą uwalnianej w czasie fluorescencji i ilościowe oznaczanie Ap jest opisane w literaturze (Roberts S. B., Hendrick J. P., Vinitsky A., Lewis M., Smith D. W., Pak R,, publikacja zgłoszenia patentowego międzynarodowego, WO 01/0175435; Shearman M., Beher D. i wsp., Biochemistry 2000, 39, 8698-8704). Wyniki otrzymuje się przez analizę płytki w czytniku płytki fluorescencyjnej i porównanie z błonami traktowanymi pozornie oraz z próbkami, do których dodano znane ilości Ap w celu wykreślenia standardowej krzywej stężenia. Za związek wykazujący pozytywną aktywność przyjmuje się związek, który hamuje Ap względem próbki kontrolnej o co najmniej 50% początkowo badanym stężeniu. Jeśli okaże się, że związek jest aktywny, wówczas wykonuje się doświadczenie oznaczające odpowiedź na dawkę, w celu oznaczenia najniższej dawki związku potrzebnej do wywołania hamowania produkcji Ap. Związki zaliczano do aktywnych inhibitorów γ-sekretazy jeśli ich wartości K były niższe od 10 μM.
Przykłady wyników uzyskanych dla związków według wynalazku poddanych wyżej opisanej próbie są przedstawione w tabeli 2. W tabeli tej, stężenie hamujące (IC50) mniejsze lub równe 50 nM oznaczano znakami +++, stężenie hamujące pomiędzy 50 nM a 500 nM oznaczano znakami ++ a stężenie hamujące pomiędzy 500 nM a 10000 nM oznaczano znakiem +.
T a b e l a 2
Przykłady aktywności w próbie in vitro opartej na hamowaniu tworzenia się Ap w preparatach błonowych
Przykład Rząd aktywności3
1 2
1 +++
2 +++
3 +++
4 +++
5 +++
6 +++
7 +++
8 +++
9 +++
10 +++
11 +++
12 +++
13 +++
14 +++
15 +++
16 +++
17 +++
18 ++
19 ++
20 ++
21 +++
22 +++
23 +++
24 +++
25 +++
26 +++
PL 204 281 B1 cd. tabeli 2
1 2
27 ++
28 ++
29 +++
30 ++
31 ++
32 +++
33 +++
34 +++
35 ++
36 ++
37 +++
38 +++
39 +++
40 +++
41 +++
42 +++
43 +++
44 +++
45 +++
46 +++
47 +++
48 +++
49 ++
50 +++
51 +++
52 +++
59 ++
61 +++
83 +
85 +
87 +++
89 +++
95 +++
103 +++
113 ++
122 +
133 +++
153 ++
a - aktywność w oparciu o wartości IC50 +++ = <50 nM ++ = 50 - 500 nM + = >500 nM i < 10000 nM
PL 204 281 B1
Próby in vitro identyfikacji inhibitora γ-sekretazy oparte na hamowaniu tworzenia się Ae w hodowlach komórkowych
Hodowle ludzkich linii komórkowych, takie jak HEK293 i H4, które wytwarzają APP i posiadają aktywność γ-sekretazy albo transfekowane linie komórkowe charakteryzujące się nadekspresją APP typu dzikiego, zmutowanego APP albo białek fuzyjnych APP będą wydzielać peptydy Ae do pożywki hodowli, skąd mogą być one oznaczane ilościowo jak podano powyżej (Dovey H., John V. i wsp., J. Neurochem. 2001,76, 173-181). Inkubacja tych hodowanych komórek z inhibitorami γ-sekretazy obniża produkcję peptydów Ae. Przykładowo, w sposób opisany powyżej prowadzi się wzrost komórek H4 trwale transfekowanych w kierunku nadekspresji białka fuzyjnego HPLAP-APP opisanego powyżej, izoluje się je i doprowadza do tężenia 2 x 105 komórek/ml. Ilość 100 μl uzyskanej zawiesiny dodaje się następnie do każdego wgłębienia w płytce 96-dołkowej. Po 4 godzinach usuwa się pożywki i zastępuje się je ilościami po 100 μl wolnych od surowicy pożywek zawierających różne rozcieńczenia badanego związku. Następnie, płytki inkubuje się w czasie 18 godzin w temperaturze 37°C i pobiera się próbki po 100 μl supernatantu z hodowli tkankowej do oznaczenia poziomów Ae metodą uwalnianej w czasie fluorescencji homogennej próbki, jak opisano powyżej. Alternatywnie można użyć inne opisane powyżej metody oznaczania Ae. Stopień hamowania Ae służy do wyliczenia wartości IC50 dla badanego związku. Związki według wynalazku zalicza się do aktywnych jeśli w powyższej próbie wartość IC50 dla danego badanego związku jest niższa od 50 μM.
Przykłady wyników uzyskanych dla związków według wynalazku poddanych wyżej opisanej próbie są przedstawione w tabeli 3. W tabeli tej, stężenie hamujące (IC50) mniejsze lub równe 50 nM jest oznaczone znakami +++, stężenie hamujące pomiędzy 50 nM a 500 nM jest oznaczone znakami ++ a stężenie hamujące pomiędzy 500 nM a 10000 nM jest oznaczone znakiem +.
T a b e l a 3
Przykłady aktywności w próbie in vitro opartej na hamowaniu tworzenia się Ae w hodowanych komórkach
Przykład Rząd aktywności3
1 2
1 +++
5 +++
19 ++
26 +++
38 +++
41 +++
51 +++
55 +++
61 +++
72 +++
80 +++
89 +++
96 +++
101 +++
123 +++
127 ++
143 +++
147 ++
158 +++
171 ++
193 +++
PL 204 281 B1 cd. tabeli 3
1 2
203 +++
205 ++
207 +++
245 +++
246 +++
249 ++
254 +++
256 +++
260 +++
272 +++
280 ++
282 +++
288 ++
301 ++
302 +++
321 ++
322 +++
329 +++
330 ++
331 +
340 +++
341 ++
342 +++
349 +++
352 ++
358 ++
359 +++
366 +++
367 +
378 +++
383 +++
394 +++
403 ++
416 +++
418 +++
424 +++
433 +++
434 +++
PL 204 281 B1 cd. tabeli 3
1 2
439 +++
442 +++
472 +++
481 +
492 ++
495 +++
497 +++
a - aktywność w oparciu o wartoś ci IC50 +++ = <50 nM ++ = 50 - 500 nM + = >500 nM i < 10000 nM
Okazało się, że związki według wynalazku charakteryzują się wartościami IC50 poniżej 10 gM w jednej albo we wszystkich powyższych próbach. Związki o wzorze I bądź kompozycje farmaceutyczne je zawierające są zatem przydatne do leczenia, łagodzenia bądź znoszenia chorób lub innych zaburzeń, w których korzystne jest hamowanie peptydu e-amyloidu.
Poza rozszczepianiem APP, γ-sekretaza rozszczepia również inne substraty, w tym rodzinę Notch receptorów transbłonowych (przegląd w publikacji Selkoe D., Physiol. Rev. 2001, 81, 741-766; Wolfe M., J. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060), białko pokrewne z receptorem LDL (May P., Reddy Y. K., Herz J., J. Biol. Chem. 2002, 277, 18736-18743), ErbB-4 (Ni C. Y., Murphy M. P., Golde T. E., Carpenter G., Science 2001, 294, 2179-2181), E-kadherynę (Marambaud P., Shioi J. i wsp., EMBO J., 2002, 21, 1948-1956) i CD44 (Okamoto I., Kawano Y. i wsp., J. Cell Biol. 2001, 155, 755-762). Jeśli hamowanie rozszczepiania substratów nie będących APP powoduje działania niepożądane u ludzi, wówczas pożądane inhibitory γ-sekretazy powinny preferencyjnie hamować rozszczepianie APP względem substratów niepożądanych. Rozszczepienie Notch można monitorować bezpośrednio przez pomiar ilości produktu rozszczepienia albo pośrednio przez pomiar wpływu produktu rozszczepienia na transkrypcję (Mizutani T., Taniguchi Y. i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 9026-9031).
Próby in vivo oznaczania obiżania poziomu Ae przez inhibitory γ-sekretazy
Dostępne są próby in vivo demonstrujące hamowanie aktywności γ-sekretazy. W tych próbach, dla zademonstrowania użyteczności inhibitorów γ-sekretazy można użyć zwierzęta, takie jak myszy, u których przebiega ekspresja normalnych poziomów APP i γ-sekretazy albo modyfikowane technikami inżynierii genetycznej tak, aby wytwarzały wyższe poziomy APP, a zatem i Ae (Dovey H., John V., i wsp., J. Neurochem. 2001, 76, 173-181). W tych próbach, zwierzętom podawano inhibitory γ-sekretazy i monitorowano różne przedziały organizmu, takie jak osocze, płyn mózgowo-rdzeniowy i ekstrakty mózgowe pod względem poziomu Ae, wykorzystując wyżej opisane metody. Przykładowo, myszom Tg2576 z nadekspresją ludzkiego APP podawano inhibitory γ-sekretazy zgłębnikiem doustnym w dawkach wywołujących dające się oznaczyć obniżenie poziomu Ae, typowo w dawkach poniżej 100 mg/kg. Po trzech godzinach od podania pobierano osocze, mózg i płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF), zamrażano je w ciekłym azocie i przechowywano w temperaturze -80°C do czasu analizy. W celu detekcji Ae, osocze rozcieńczano 15-krotnie w PBS z dodatkiem 0,1% pożywki Chapsa a CSF rozcieńczano 15-krotnie w 1% pożywce Chapsa z inhibitorami proteazy (5 gg/ml leupeptyny, 30 gg/ml aprotyniny, 1 mM fluorku fenylometylosulfonylu, 1 gM pepstatyny). Mózgi homogenizowano w 1% pożywce Chapsa z inhibitorami proteazy stosując 24 ml roztworu/g tkanki mózgowej. Następnie homogenaty wirowano z prędkością 100.000 x g przez godzinę w temperaturze 4°C. Otrzymane supernatanty rozcieńczano 10-krotnie w 1% pożywce Chapsa z inhibitorami proteazy. Poziomy Ae w osoczu, CSF i lizacie mózgowym oznaczano metodą uwalnianej w czasie fluorescencji homogennej próbki albo dowolną inną metodą opisaną powyżej.
Przyjmuje się, że inhibitor γ-sekretazy jest aktywny w jednej z powyższych prób in vivo, jeśli obniża poziom Ae o co najmniej 50% w dawce 100 mg/kg.
Tak więc, związki o wzorze I bądź zawierające je kompozycje farmaceutyczne są użyteczne w leczeniu, łagodzeniu lub znoszeniu schorzeń lub innych zaburzeń związanych z hamowaniem peptydu e-amyloidu.
PL 204 281 B1
W innym rozwią zaniu, wynalazkiem są obję te kompozycje farmaceutyczne zawierają ce co najmniej jeden związek o wzorze I w połączeniu z farmaceutycznym adiuwantem, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Do celów stosowania leczniczego, aktywne farmakologicznie związki o wzorze I będą na ogół stosowane w postaci kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako zasadniczy składnik aktywny co najmniej jeden taki związek w połączeniu ze stałym lub ciekłym, dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem i ewentualnie z dopuszczalnymi farmaceutycznie adiuwantami i środkami pomocniczymi, którą to kompozycję wytwarza się znanymi, stosownymi technikami.
Takie kompozycje farmaceutyczne zawierają formy dawkowania odpowiednie do stosowania doustnego, parenteralnego (w tym podskórnego, domięśniowego, śródskórnego i dożylnego), dooskrzelowego lub donosowego. Tak więc, jeśli stosuje się stały nośnik, wówczas preparat można stabletkować, umieścić w twardej kapsułce żelatynowej w formie proszku lub peletek albo sporządzić saszetki lub pastylki. W skład stałego nośnika mogą wchodzić znane substancje pomocnicze, takie jak środki wiążące, napełniające, poślizgowe do tabletkowania, rozsadzające, zwilżające lub podobne. O ile to wskazane, tabletka może być powleczona powłoczką polimerową z użyciem znanych technik. Jeśli stosuje się nośnik ciekły, wówczas preparat może występować w postaci syropu, emulsji, miękkiej kapsułki żelatynowej, sterylnego preparatu iniekcyjnego, wodnej lub niewodnej, ciekłej zawiesiny albo może występować w postaci suchego produktu do rekonstytucji wodą albo innym odpowiednim nośnikiem bezpośrednio przed użyciem. Ciekłe preparaty mogą zawierać znane substancje dodatkowe, takie jak środki zawieszające, emulgujące, zwilżające, nośniki nie-wodne (w tym oleje jadalne), środki konserwujące oraz środki zapachowe i/lub barwiące. W kompozycjach do stosowania parenteralnego, nośnik będzie na ogół zawierał sterylną wodę, przynajmniej w większej części, chociaż można również stosować roztwory soli fizjologicznej, roztwory glukozy i podobne. Można również stosować zawiesiny iniekcyjne, do sporządzenia których stosuje się powszechnie znane środki zawieszające. Do parenteralnych form dawkowania można również dodać znane środki konserwujące, buforujące i podobne. Powyższe kompozycje farmaceutyczne wytwarza się z wykorzystaniem znanych technik, odpowiednich do żądanego typu preparatu zawierającego odpowiednie ilości składnika aktywnego, czyli związku o wzorze I według wynalazku. Patrz np. „Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, XVII wydanie, 1985 r.
Dawkowanie związków o wzorze I w celu osiągnięcia efektu leczniczego będzie zależało nie tylko od takich czynników jak wiek, masa ciała i płeć pacjenta i sposobu podania lecz również od żądanego stopnia hamowania p-AP oraz od siły działania konkretnego związku użytego w danym zaburzeniu w konkretnej chorobie. Zaznacza się również, że podczas leczenia i dawkowania konkretnego związku, związek ten można stosować w jednostkowej formie dawkowania i ta jednostkowa forma dawkowania powinna być dobrana przez specjalistę z uwzględnieniem względnego poziomu aktywności. Decyzja co do konkretnego dawkowania (i ilości dawek podawanych w ciągu dnia) leży w gestii lekarza. Dawki można zmieniać dostosowując dawkowanie do konkretnych okoliczności niniejszego wynalazku tak, aby uzyskać żądany efekt leczniczy.
Odpowiednią dawką związku o wzorze I bądź zawierającej go kompozycji farmaceutycznej dla ssaka, w tym dla człowieka cierpiącego lub mogącego cierpieć z powodu stanu spowodowanego produkcją p-AP, jak opisano powyżej, będzie na ogół dzienna dawka od około 0,05 mg/kg do około 10 mg/kg a korzystnie od około 0,1 do 2 mg/kg przy podaniu parenteralnym. Przy podaniu doustnym, dawka ta będzie się zawierać w zakresie od około 1 do około 75 mg/kg a korzystnie od 0,1 do 10 mg/kg masy ciała. Składnik aktywny będzie korzystnie podawany w równych dawkach, raz dziennie do 4 razy dziennie. Na ogół jednak podaje się małe dawki, i dawki te stopniowo się zwiększa aż do ustalenia optymalnego dawkowania u leczonego gospodarza. Zgodnie z dobrą praktyką kliniczną, zaleca się stosowanie związków według wynalazku w stężeniu, które będzie wywierać skuteczny efekt anty-amyloidowy, natomiast nie będzie powodować szkodliwych, niepożądanych działań ubocznych. Należy jednak rozumieć, że ilość rzeczywiście podanego związku będzie określana przez lekarza, stosownie do okoliczności, z uwzględnieniem leczonego stanu chorobowego, konkretnie wybranego związku, drogi podania, wieku, masy ciała, odpowiedzi danego pacjenta na leczenie i ciężkości objawów chorobowych u tego pacjenta.
W celu zilustrowania wynalazku, poniżej podane są przykłady, których nie należy rozumieć jako ograniczenie wynalazku w jakikolwiek sposób, gdyż w ramach istoty wynalazku możliwych jest wiele różnych wariantów jego wykonania.
PL 204 281 B1
Opis szczególnych rozwiązań wynalazku
W poniż szych przykładach wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza. Temperatury topnienia oznaczano w kapilarnym aparacie firmy Thomas Scientific Unimelt. Nie były one korygowane. Widma protonowego rezonansu magnetycznego (1H NMR) rejestrowano w spektrometrze Bruker Avance 300, Bruker Avance 400 albo Bruker Avance 500. Wszystkie widma oznaczano w podanych rozpuszczalnikach, przesunię cia chemiczne podawano w jednostkach δ wzglę dem tetrametylosilanu (TMS) jako substancji wzorcowej a międzyprotonowe stałe sprzężenia podano w hercach (Hz). Typ multipletu (krotność) oznaczono następująco: s - singlet; d - dublet; t - triplet, q - kwartet; m multiplet; br - szeroki pik; dd - dublet dubletu; br d - szeroki dublet; dt - dublet tripletu; br s - szeroki singlet; dq - dublet kwartetu. Widma w podczerwieni (IR) oznaczane w warstwie bromku potasu (KBr) albo chlorku sodu rejestrowano w spektrometrach Jasco FT/IR-410 albo Perkin Elmer 2000 FT-IR w zakresie długości fali od 4000 cm-1 do 400 cm-1, skalibrowanych względem absorpcji błony polistyrenowej przy 1601 cm1. Wartości widma są podane jako odwrotności centymetrów (cm-1). Skręcalność optyczną [a]D oznaczano w polarymetrze Rudolph Scientific Autopol IV we wskazanych rozpuszczalnikach. Stężenia podano w mg/litr. Widma masowe o niskiej rozdzielczości (MS) i pozorne masy cząsteczkowe (MH+) albo (M-H)+ oznaczano w aparacie Finnegan SSQ7000. Widma masowe o wysokiej rozdzielczości oznaczano w aparacie Finnegan MAT900. Widma chromatografii cieczowej (LC) w połączeniu ze spektrometrią masową pochodzą z oznaczeń w aparacie Shimadzu LC sprzęgniętym z aparatem Water Micromass ZQ.
Użyto następujących skrótów: DMF (dimetyloformamid); THF (tetrahydrofuran); DMSO (dimetylosulfotlenek), Leu (leucyna); TFA (kwas trifluorooctowy); DAST [trifluorek (dietyloamino)siarki]; HPLC (chromatografia cieczowa wysokociśnieniowa); rt (temperatura pokojowa); aq (wodny).
Ilustracja schematu reakcji 1
Amid kwasu (2R)-2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-metylopentanowego:
Do roztworu 0,25 g (1,5 milimola) chlorowodorku (D)-leucynoamidu i 0,43 ml (3,0 milimole) Et3N w 150 ml CH2Cl2 dodano 380 mg (1,8 milimola) chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono ilością 200 ml CH2Cl2, przemyto wodą, 0,5 N roztworem HCl, solanką i wysuszono nad MgSO4. Otrzymano 410 mg (wydajność 90%) tytułowego związku w postaci białego osadu.
MS (ESI), (M+H)+ 305,2;
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,77 (d, 2H, J=8,7), 7,62 (d, 2H, J=8,7), 6,90 (br s, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,31 (m, 2H), 0,81 (d, 3H, J=7,0), 0,71 (d, 3H, J=7,0).
Sposób A konwersji związku III do związku I:
Amid kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-metoksybenzylo)amino]-4-metylopentanowego (Przykład 1)
Mieszaninę 300 mg (1 milimol) amidu kwasu (2R)-2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-metylopentanowego, 170 mg (1,2 milimola) K2CO3 i 170 mg (1,1 milimol) chlorku 4-metoksybenzylu w 25 ml DMF utrzymywano w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną rozcień32
PL 204 281 B1 czono ilością 150 ml octanu etylu i przemyto wodą, solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono, uzyskując surowy biały wosk. Po dalszym oczyszczaniu metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 25% octan etylu w heksanie) otrzymano 297 mg (70% wydajności) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
[a]D = +44,2 (c 1,00, MeOH)
MS (ESI), (M-H)- 422,9;
1H NMR (CDCI3) δ 7,63 (d, 2H, J=7,0), 7,42 (d, 2H, J=7,0), 7,25 (d, 2H, J=8,0), 6,79 (d, 2H, J=8,0), 6,25 (br s, 1H), 5,35 (br s, 1H), 4,36 (dd, 2H, J=50, 15), 4, 26 (t, 1H, J=7,2), 3,78 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,18-1,34 (m, 2H), 0,75 (d, 3H, J=7,0), 0,67 (d, 3H, J=7,0);
IR (KBr): 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 cm-1.
Sposób B konwersji związku III do związku I:
6-Dimetyloaminonikotynian metylu
Roztwór 4,0 g (23 milimole) 6-chloronikotynianu metylu w dimetyloaminie w metanolu (2M, 80 ml, 160 milimoli) umieszczony w naczyniu ciśnieniowym mieszano w temperaturze 95°C przez 2 godziny, następnie schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 250 ml octanu etylu, przemyto wodą (2 x 150 ml), wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Otrzymano 4,1 g (98% wydajności) tytułowego związku w postaci osadu o barwie jasno-brunatnej.
MS (ESI), (M+H)+ 181,24;
1H NMR (CDCI3) δ 8,79 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J=9,2), 6,45 (d, 1H, J=9,2), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 6H).
2-Dimetyloamino-5-hydroksymetylopirydyna
Na utrzymywany w temperaturze 0°C roztwór 4,14 g (23,0 milimoli) 6-dimetyloaminonikotynianu metylu w 80 ml bezwodnego eteru działano wodorkiem litowo-glinowym (1M w eterze, 20 ml, 20 milimoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, ponownie oziębiono do 0°C i powoli zgaszono nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 (10 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, przefiltrowano i przemyto eterem. Połączone filtraty wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Otrzymano 3,5 g (100% wydajności) tytułowego związku w postaci woskowatego osadu o barwie beżowej.
MS (ESI), (M+H)+ 153,4;
1H NMR (CDCl3) δ 8,06 (d, 1H, J=2,4), 7,47 (dd, 1H, J=2,4, 8,8), 6,45 (d, 1H, J=8,8), 4,50 (s, 2H), 3,06 (s, 6H), 1,98 (br s, 1H).
PL 204 281 B1
Sól amidu kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(2-dimetyloaminopirydyn-5-ylo)amino]-4-fluoro-4-metylopentanowego z kwasem trójfluorooctowym (TFA) (Przykład 49):
Do mętnego roztworu 0,060 g (0,18 milimola) amidu kwasu (2R)-2-[(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-fluoro-4-metylopentanowego (wytworzonego według schematu reakcji 20 albo z estru metylowego γ-fluoro-D-Leu-OH, Papageorgiou i wsp., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1994, tom 4, str. 267-272), 71 mg (0,46 milimola) 2-dimetyloamino-5-hydroksymetylopirydyny i 122 mg (0,464 milimola) trifenylofosfiny w 9,5 ml CH2CI2, utrzymywanej w temperaturze pokojowej wkroplono 75 μl (0,46 milimola) azodikarboksylanu diizopropylowego. Otrzymany blado-żółty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu i oczyszczano metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami (YMC S5, ODS, MeOH-woda-TFA). Otrzymano 90 mg (85% wydajności) tytułowego związku w postaci piany o barwie białej.
MS (ESI), (M+H)+ 457,2;
1H NMR (CDCI3) δ 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J=9,6), 7,77 (d, 2H, J=6,8), 7,51 (d, 2H, J=6,8), 6,76 (d, 2H, J=9,6) 6,34 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,58 (br d, 1H, J=8,4), 4,46 (d, 1H, J=16,0), 4,06 (d, 1H, J=16), 3,29 (s, 6H), 2,50 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, J=22,0), 1,17 (d, 3H, J=22,0).
Ilustracja schematu reakcji 1 - na stałym nośniku
Związany z polimerem D-Leu-NH2:
Blokowaną FMOC żywicę amidową Rink (30 g, 0,61 milimola/g, 18 milimoli) traktowano roztworem piperydyna/DMF (250 ml). Mieszaninę wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, odsączono, przemyto DMF (5 x 200 ml), CH2Cl2 (5 x 200 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Żywicę traktowano FMOC-D-Leu-OH (22 g, 62 milimoli), wodzianem 1-hydroksybenzotriazolu (2,5 g, 18 milimoli), 1,3-diizopropylokarbodiimidem (9,8 ml, 62 milimoli) i DMF (250 ml). Mieszaninę wytrząsano przez 20 godzin, odsączono, przemyto DMF (4 x 200 ml), mieszaniną DMF i wody (1:1, 3 x 200 20 ml), DMF (3 x 200 ml), metanolem (3 x 200 ml), CH2Cl2 (3 x 200 ml) i wysuszono. Przebieg reakcji do końca i obciążenie związanego z żywicą FMOC-D-Leu-NH2 (0,56 milimola/g) oznaczano przez działanie na 52 mg żywicy 10% (objętościowo) TFA w CH2Cl2 (2 ml) . Otrzymano 11 mg FMOC-D-Leu-NH2. Związany z żywicą FMOC-D-Leu-NH2 odblokowano przez działanie 20% roztworem (objętościowo) piperydyny w DMF (250 ml). Otrzymano 20 g związanej z polimerem D-Leu-NH2.
PL 204 281 B1
Związany z polimerem amid kwasu (R)-2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-metylopentanowego
Na powyższą, związaną z polimerem D-Leu-NH2 (20 g) działano CH2Cl2 (150 ml), pirydyną (100 ml) i chlorkiem 4-chlorofenylosulfonylu (20,0 g, 94,8 milimoli). Mieszaninę wytrząsano przez 24 godziny, odsączono, przemyto DMF (4 x 200 ml), CH2Cl2 (4 x 200 ml) i zatężono. Otrzymano 22 g związanego z polimerem amidu kwasu (R)-2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-metylopentanowego w postaci żółtej żywicy. Przebieg reakcji do końca i obciążenie żywicy (0,57 milimola/g) oznaczano przez działanie na 50 mg żywicy 10% (objętościowo) TFA/CH2Cl2 (2 ml). Otrzymano 8,7 mg amidu kwasu (R)-2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-metylopentanowego.
Amid kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-metylobenzylo)amino]-4-metylopentanowego (Przykład 60):
Do mieszaniny związanego z polimerem amidu kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]-4-metylopentanowego (obciążenie 0,45 milimola/g, 50,0 mg, 0,0225 milimola), 44 mg (0,24 milimola) bromku 4-metylobenzylu i 1,5 ml DMF dodano 0,10 ml (0,34 milimola) 2-tert-butyloimino-2-dietyloamino-1,3-dimetyloperhydro-1,3,2-diazafosforyny i otrzymaną mieszaninę wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Następnie żywicę odsączono i przemyto DMF (4 x 2 ml), metanolem (4 x 2 ml) i CH2Cl2 (4 x 2 ml).
Następnie, na żywicę działano 10% (objętościowo) TFA w CH2Cl2. Mieszaninę wytrząsano przez godzinę, przefiltrowano i przemyto CH2Cl2 (2 x 0,5 ml). Połączone filtraty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 7,7 mg (100% wydajności) tytułowego związku w postaci osadu o barwie jasno-brunatnej, o czystości >95% według HPLC.
HRMS (ESI), (M-H)- dla wzoru C20H24SClN2O3
Wyliczono: 407.1206
Otrzymano: 407.1201.
1H NMR (CDCI3) δ 7,64 (d, 2H, J=8,0), 7,44 (d, 2H, J=8,0), 7,22 (d, 2H, J=8,0), 7,08 (d, 2H, J=8,0), 6,29 (br s, 1H), 5,34 (br s, 1H), 4,53 (d, 1H, J=15,2), 4,34 (d, 1H, J=15,2), 4,27 (t, 1H, J=7,2), 2,32 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 0,75 (d, 3H, J=6,8), 0,67 (d, 3H, J=6,8);
IR (KBr): 3467, 3367, 2956, 2869, 1694, 1670, 1340, 1160 cm-1.
Ilustracja schematu reakcji 2
PL 204 281 B1
Amid kwasu (2R)-2-(4-metoksybenzyloamino)-4-metylopentanowego:
Na roztwór 2,8 g (16,8 milimoli) chlorowodorku D-leucynamidu i 2,29 g (16,8 milimoli) aldehydu p-anyżowego w 150 ml metanolu działano ilością 538 mg (5 milimoli) bezwodnego ZnCl2. Do otrzymanej zawiesiny dodano porcjami 1,05 g (16,8 milimoli) NaCNBH3 i mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, zgaszono nasyconym roztworem NaHCO3 (3 ml), rozcieńczono octanem etylu (500 ml) i przemyto solanką. Po zatężeniu otrzymano 3,57 g (84%) surowej benzylo-aminy w postaci białego wosku. Produkt ten stosowano do następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
MS (ESI), (M+H)+ 251,4;
1H NMR (CDCI3) δ 7,20 (d, 2H, J=6,6), 7,10 (br s, 2H), 6,88 5 (d, 2H, J=8,4), 5,30 (br s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,63 (dd, 2H, J=4,5, 12), 1,44-1,65 (m, 3H), 0,95 (d, 3H, J=6,3), 0,80 (d, 3H, J=6,3).
Amid kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-metoksybenzylo)amino]-4-metylopentanowego (Przykład 1):
Ilość 3,57 g (14,3 milimoli) amidu kwasu (2R)-2-[N-(4-metoksybenzylo)amino]-4-metylopentanowego rozpuszczono w 100 ml CH2Cl2, dodano 4,2 ml (29 milimoli) trietyloaminy i 3,6 g (17 milimoli) chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalniki usunięto a pozostałość rozpuszczono w 500 ml octanu etylu. Roztwór organiczny przemyto wodą, solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymany materiał dalej oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 1% metanol/CH2Cl2). Otrzymano 2,4 g (40% wydajności) tytułowego związku w postaci lekko zabarwionego osadu.
MS (ESI), (M-H)- 422,9;
1H NMR (CDCl3) δ 7,63 (d, 2H, J=7,0), 7,42 (d, 2H, J=7,0), 7,25 (d, 2H, J=8,0), 6,79 (d, 2H,
J=8,0), 6,25 (br s, 1H), 5,35 (br s, 1H), 4,36 (dd, 2H, J=5,0, 15), 4,26 (t, 1H, J=7,2), 3,78 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,18-1,34 (m, 2H), 0,75 (d, 3H, J=7,0), 0,67 (d, 3H, J=7,0);
IR (KBr): 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 cm-1.
Ilustracja schematu reakcji 3
PL 204 281 B1
Amid kwasu (2R)-2-[N-(4-morfolinoheksylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]-4-metylopentanowego (Przykład 25):
Roztwór 0,20 g (0,44 milimola) amidu kwasu 2R)-2-[N-(4-bromoheksylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]-4-metylopentanowego (przykład 24; wytworzonego według schematu reakcji 1), 0,25 ml (1,7 milimola) trietyloaminy i 150 mg (1,7 milimola) morfoliny w 2 ml CH2Cl2 mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono uzyskując surowy biały wosk, który oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, eluowanie w układzie: 85% octanu etylu/5% heksanu/10% metanolu). Otrzymano 112 mg (54% wydajności) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
MS (ESI), (M+H)+ 474,4;
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,82 (d, 2H, J=8,0), 7,64 (d, 2H, J= 8,0), 7,42 (br s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,51-3,60 (br s, 4H), 3,18-3,41 (m, 2H), 2,25-2,35 (br s, 4H), 2,27 (m, 2H), 1,15-1,62 (m, 9H), 0,80 (d, 6H, J= 6,0).
Ilustracja schematu reakcji 4
Amid kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-aminobenzylo)amino]-4-metylopentanowego (Przykład 48):
Ilość 2,8 g (6,6 milimoli) amidu kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-nitrobenzylo)amino]-4-metylopentanowego (związek z przykładu 24, wytworzony według schematu reakcji 1) zawieszono w mieszaninie 10% Pd/C (1 g) i 1 ml stężonego HCl w 100 ml metanolu i utrzymywano w atmosferze wodoru, pod ciś nieniem 40 funtów/cal2 przez godzinę . Następnie zawiesinę przefiltrowano przez celit i zatężono. Otrzymano 2,4 g (88% wydajności) tytułowego związku w postaci osadu o barwie jasno-brunatnej.
MS (ESI), (M+H)+ 410,1;
1H NMR (CDCl3) δ 7,80 (d, 2H, J=8,5), 7,63 (d, 2H, J=8,5), 7,52 (br s, 1H), 7,46 (d, 1H, J=8,0), 7,26 (d, 1H, J=8,0), 7,02 (br s, 1H), 4,70 (dd, 2H, J=50, 18), 4,30-4,41 (m, 1H), 3,67 (br s, 2H), 1,28-1,33 (m, 3H), 0,86 (d, 3H, J=7,0), 0,57 (d, 3H, J=7,0).
Amid kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-metyloaminobenzylo)amino]-4-metylopentanowego (Przykład 51):
Roztwór 400 mg (1 milimol) amidu kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-aminobenzylo)amino]-4-metylopentanowego (Przykład 48), 0,16 ml (1,1 mola) trietyloaminy i 139 mg (1,1
PL 204 281 B1 milimola) siarczanu dimetylu w 25 ml toluenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą i solanką, wysuszono nad K2CO3 i zatężono. Otrzymano surową mieszaninę związku wyjściowego i produktu. Materiał ten oczyszczano dalej metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 35% octan etylu w heksanie). Otrzymano 195 mg (46% wydajnoś ci) tytuł owego zwią zku.
MS (ESI), (M+H)+ 424,1;
1H NMR (CDCI3) δ 7,65 (d, 2H, J= 8,0), 7,58 (d, 2H, J= 8,2), 7,47 (d, 2H, J= 8,0), 7,31 (d, 2H, J= 8,5), 6,24 (br s, 1H), 5,16 (br s, 1H), 4,50 (dd, 2H, J= 50, 17), 4,27 (t, 1H, J=10), 2,44 (s, 3H), 1,74-1,83 (m, 1H), 1,25-1,33 (m, 1H), 0,93-1,01 (m, 1H), 0,74 (d, 3H, J=7,0), 0,63 (d, 3H, J=7,0).
Amid kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-dimetyloaminobenzylo)amino]-4-metylopentanowego (Przykład 65):
Amid kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-aminobenzylo)amino]-4-metylopentanowego (Przykład 48, 0,10 g, 0,22 milimola) rozpuszczono w 5 ml DMF, do tego roztworu dodano 62 mg (0,44 milimola) jodometanu i 220 mg (0,66 milimola) węglanu cezu i mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez 18 godzin. Następnie mieszaninę wylano do octanu etylu i wody. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono do olejowej pozostałości. Pozostałość tę oczyszczano dalej (kolumna Biotage 40S załadowana w CH2CI2, eluowana w 25% octanu etylu w heksanie). Otrzymano 15 mg (16% wydajnoś ci) tytuł owego związku w postaci ż ó ł tego proszku.
MS (ESI), (M+H)+ 438,1;
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7,74 (dd, 2H, J=1,9, 6,7), 7,54 (dd, 2H, J=1,9, 6,8), 7,43 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J=8,6), 7,01 (s, 1H), 6,61 (d, 2H, J=8,8), 4,59 (q, 2H, J=16, 25), 4,34 (dd, 1H, J=5,0, 9,3), 2,85 (s, 6H), 1,27-1,47 (m, 3H), 0,80 (d, 3H, J=5,9), 0,52 (d, 3H, J=6,1).
Ilustracja schematu reakcji 5
Ester tert-butylowy kwasu {N-[(IR)-1-karbamoilo-3-metylobutylo]-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino}octowego (przykład 46):
Ilość 3,00 g (9,87 milimoli) amidu kwasu (2R)-2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-metylopentanowego rozpuszczono w 50 ml DMF. Do tego roztworu dodano 6,0 g (39 milimoli) węglanu potasu i 6,0 ml (39 milimoli) estru tert-butylowego kwasu bromooctowego i roztwór utrzymywano w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zgaszono octanem etylu i nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Surowy olej
PL 204 281 B1 oczyszczano dalej na kolumnie Biotage 40M (załadowanej w CH2CI2, eluowanej 30% octanem etylu w heksanie). Otrzymano 1,2 g (35% wydajności) białego proszku.
MS (ESI), (M+H)+ 446,3;
1H NMR (CDCl3) δ 7,76 (d, 2H, J=8,0), 7,52 (d, 2H, J=8,0), 6,61 (br s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,15-4,18 (m, 1H), 3,09-3,24 (m, 2H), 2,50-2,58 (m, 4H), 2,31-2,39 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 1H), 1,15-1,59 (m, 8H), 1,00-1,04 (m, 7H), 0,71-0,74 (m, 6H).
Kwas {N-[(IR)-1-karbamoilo-3-metylobutylo]-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino}octowy (Przykład 59):
Do roztworu 0,50 g (1,2 milimola) estru tert-butylowego kwasu {N-[(1R)-1-karbamoilo-3-metylobutylo]-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino}octowego w 15 ml CH2CI2 dodano 15 ml kwasu trójfluorooctowego i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę zatężono do postaci białego osadu (0,40 g, 92% wydajności). Osad ten stosowano bez dalszego oczyszczania.
MS (ESI), (M+H)+ 363,1;
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7,90 (dd, 2H, J=2,0, 6,8), 7,65 (dd, 2H, J=2,0, 6,8), 7,60 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,32 (d, 1H, J=18), 4,12 (t, 1H, J=8,0), 4,02 (d, 1H, J=18), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,35-1,45 (m, 2H), 0,78 (d, 3H, J=6,1), 0,73 (d, 3H, J=6,1).
Amid kwasu (2R)-2-[N(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(cyklopropylokarbamoilometylo)amino]-4-metylopentanowego (Przykład 88)
Do roztworu 175 mg (0,480 milimola) kwasu {N-[(1R)-1-karbamoilo-3-metylobutylo]-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino}octowego (przykład 59) i 41 gl (0,58 milimola) cyklopropyloaminy w 3 ml CH2CI2 dodano 47 mg (0,72 milimola) 1-hydroksybenzotriazolu i 144 mg (0,720 milimola) 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej po czym wylano ją do mieszaniny octanu etylu i wody. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pozostałości w postaci przezroczystego oleju. Pozostałość tę dalej oczyszczano na kolumnie Biotage 40S. Eluowanie prowadzono 40% octanem etylu w heksanie. Otrzymano 54 mg (29% wydajności) osadu o barwie białej.
MS (ESI), (M+H)+ 402,2;
1H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,85 (dd, 2H, J=1,9, 8,9), 7,50 (dd, 2H, J=2,0, 8,7), 7,40 (br s, 1H), 6,55 (br s, 1H), 6,30 (br s, 1H), 4,23 (dd, 1H, J=2,9, 8,9), 3,92 (d, 1H, J=17), 3,83 (d, 1H, J=17), 2,682,73 (m, 1H), 1,75-1,83 (m, 1H), 1,50-1,57 (m, 1H), 1,40-1,49 (m, 1H), 0,88 (d, 3H, J=6,4), 0,87 (d, 3H, J=6,7), 0,80 (d, 2H, J=7,0), 0,51 (t, 2H, J=4,0).
PL 204 281 B1
Ilustracja schematu reakcji 6
Kwas 4-{N-[(1R)-1-karbamoilo-3-metylobutylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]metylo}-benzoesowy (Przykład 89)
Związek z przykładu 61, ester metylowy kwasu 4-{[N-((1R)-1-karbamoilo-3-metylobutylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]metylo}benzoesowego (354 mg, 0,782 milimola) rozpuszczono w 4 ml metanolu. Dodano 1 ml 5N roztworu NaOH i następnie THF w ilości potrzebnej do uzyskania homogenności (1 ml). Po godzinie dodano dodatkową porcję 5N NaOH (1 ml) i kontynuowano mieszanie w czasie 2,5 godziny. Roztwór zakwaszono do pH 2 1N roztworem HCl i prowadzono ekstrakcję chloroformem (2 razy). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Otrzymano 343 mg (100%) osadu o barwie białej.
MS (ESI), (M+H)+ 439,17;
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,91 (d, 2H, J=8,2), 7,81-7,84 (m, 5 3H), 7,56 (d, 2H, J=8,6), 7,49 (d, 2H, J=8,2), 6,55 (br s, 1H), 5,10 (d, 1H, J=15,4), 4,23 (dd, 1H, J=4,6, 9,7), 4,05 (d, 1H, J=15,4), 2,04-2,14 (m, 1H), 1,20-1,31 (m, 1H), 0,80-0,89 (m, 1H), 0,74 (d, 3H, J=6,6), 0,68 (d, 3H, J=6,6).
Amid kwasu (2R)-2-{N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-[4-(morfolino-4-karbonylo)benzylo]amino}-4-metylo-pentanowego (Przykład 101):
Do utrzymywanego w temperaturze 0°C roztworu 50,0 mg (0,114 milimola) kwasu 4-{[N-((1R)-1-karbamoilo-3-metylobutylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]metylo}benzoesowego w 0,3 ml DMF dodano 12,9 mg (0,148 milimola) morfoliny, następnie 18,5 mg (0,137 milimola) 1-hydroksybenzotriazolu, 26,2 mg (0,137 milimola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i 26 μl (0,15 milimola) diizopropyloetyloaminy. Po 2 godzinach roztwór doprowadzono do temperatury pokojowej. Po 4 godzinach roztwór ten wylano do 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego i poddano ekstrakcji octanem etylu (2 razy). Połączone warstwy organiczne przemywano kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Produkt oczyszczono metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 40 do 100% octan etylu w heksanie). Otrzymano 46,0 mg (79% wydajności) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
PL 204 281 B1
MS (ESI), (M+H)+ 508,22;
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,68 (d, 2H, J=8,6), 7,29-7,47 (m, 6H), 6,38 (br s, 1H), 5,75 (br s, 1H), 4,65 (d, 1H, J=16,0), 4,42 (d, 1H, J=16,0), 4,32 (t, 1H, J=7,5), 3,30-3,85 (br m, 8H), 1,69-1,78 (m, 1H), 1,28-1,37 (m, 1H), 1,08-1,14 (m, 1H), 0,76 (d, 3H, J=6,5), 0,63 (d, 3H, J=6,6).
Ilustracja schematu reakcji 7
Ester tert-butylowy kwasu 4-{[N-((1R)-1-karbamoilo-3-metylobutylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]metylo}piperydyno-1-karboksylowego (Przykład 92):
Do roztworu 4,2 g (14 milimoli) amidu kwasu (2R)-2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-metylopentanowego w 50 ml DMF dodano 13,6 g (417 milimoli) węglanu cezu. Do tej mieszaniny dodano 10,4 g (282 milimole) estru tert-butylowego kwasu 4-(tolueno-4-sulfonyloksymetylo)piperydyno-1-karboksylowego (Gilissen C., Bormans G., De Groot T., Verbruggen A., J. Labeled Cmpd. Radiopharm. 1999, 42, 1289). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 70°C w czasie 18 godzin, następnie zgaszono ją nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 i prowadzono ekstrakcję octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono do konsystencji klarownego oleju. Olej ten oczyszczono na kolumnie Biotage 40S (eluowanie 30% octanem etylu w heksanie). Otrzymano 3,0 g (44% wydajności) osadu o barwie białej.
MS (ESI), (M+H)+ 502,1;
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7,86 (dd, 2H, J=2,0, 6,8), 7,65 (dd, 2H, J=2,0, 6,8), 7,37 (br s, 1H), 7,07 (br s, 1H), 4,19 (t, 1H, J=7,6), 3,92 (br s, 2H), 3,35 (dd, 1H, J=15, 6,8), 3,05 (dd, 1H, J=15, 8,1), 1,85 (br s, 1H), 1,50-1,70 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,10-1,20 (m, 1H), 0,80-1,00 (m, 3H), 0,82 (d, 6H, J=7,6).
Amid kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(piperydyn-4-ylometylo)amino]-4-metylopentanowego (Przykład 126):
Do roztworu 2,6 g (5,2 milimoli) estru tert-butylowego kwasu 4-{[N-((1R)-1-karbamoilo-3-metylobutylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]metylo}piperydyno-1-karboksylowego (przykład 92) w 25 ml
CH2CI2 dodano 10 ml kwasu trójfluorooctowego. Mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej i następnie zatężono. Otrzymano 1,6 g (84% wydajności) białego osadu.
MS (ESI), (M+H)+ 402,15;
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7,87 (d, 2H, J=8,5), 7,66 (d, 2H, J=8,6), 7,41 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,17 (t, 1H, J=7,3), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,03-3,10 (m, 1H), 2,65-2,80 (m, 2H),
PL 204 281 B1
1,85-2,00 (m, 1H), 1,20-1,85 (m, 2H), 1,45-1,60 (m, 1H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,10-1,30 (m, 4H), 0,750,90 (m, 1H), 0,82 (d, 3H, J=7,3), 0,80 (d, 3H, J=7,0).
Amid kwasu (2R)-2-{N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-[1-(pirydyno-4-karbonylo)-piperydyn-4-ylometylo]amino}-4-metylopentanowego (Przykład 278):
Do roztworu 0,10 g (0,22 milimola) amidu kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(piperydyn-4-ylometylo)amino]-4-metylopentanowego (przykład 126) i 0,06 ml (0,5 milimola) trietyloaminy w 3,0 ml CH2Cl2 dodano 56 mg (0,32 milimola) chlorowodorku chlorku izonikotynoilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i następnie wylano ją do mieszaniny octanu etylu i nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. Roztwór organiczny oddzielono, przemyto go solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono do olejowej pozostałości. Pozostałość tę oczyszczono na kolumnie Biotage 10M (eluowanie 80% octanem etylu w heksanie). Otrzymano 36 mg (30% wydajności) osadu o barwie białej.
MS (ESI), (M+H)+ 509,20;
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,66 (br s, 2H), 7,80 (d, 1H, J=8,6), 7,73 (d, 2H, J=8,5), 7,51 (d,
2H, J=7,6), 7,41 (br s, 1H), 6,64 (br s, 1H), 5,35 (br s, 1H), 7,40 (br s, 1H), 4,10 (br s, 1H), 3,71 (br s, 1H), 3,33 (br s, 1H), 3,02 (dd, 2H, J=4,8, 16), 2,70-2,85 (br s, 1H), 1,50-2,09 (m, 5H), 1,18-1,33 (m,
4H), 0,73 (d, 3H, J=6,7), 0,68 (d, 3H, J=6,5).
Fenetyloamid kwasu 4-{[N-((1R)-1-karbamoilo-3-metylobutylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]-metylo}-piperydyno-1-karboksylowego (Przykład 256):
Do roztworu 0,10 g (0,22 milimola) amidu kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(piperydyn-4-ylometylo)amino]-4-metylo-pentanowego (przykład 126) i 32 μl (0,25 milimola) trietyloaminy w 3,0 ml CH2CI2 dodano 0,040 ml (0,30 milimola) (2-izocyjaniano-etylo)benzenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, następnie wylano ją do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i prowadzono ekstrakcję octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono do olejowej pozostałości. Pozostałość tę oczyszczono
PL 204 281 B1 w układzie Biotage (eluowanie 75% octanem etylu w heksanie). Otrzymano 67 mg (52% wydajności) osadu o barwie białej.
MS (ESI), (M+H)+ 549,00;
1H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,71 (d, 2H, J=8,6), 7,71 (d, 2H, 20 J=8,9), 7,15-7,35 (m, 5H), 6,64 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,15 (dd, 1H, J=5,2, 9,5), 3,88 (d, 1H, J=13), 3,76 (d, 1H, J=13), 3,46 (t, 2H, J=6,7), 3,21-3,29 (m, 1H), 2,97 (dd, 1H, J=4,6, 14), 2,65-2,85 (m, 4H), 1,75-1,95 (m, 3H), 1,00-1,30 (m, 5H), 0,75-0,80 (m, 1H), 0,72 (d, 3H, J=6,7), 0,67 (d, 3H, J=6,7).
Amid kwasu (2R)-2-(N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-{1-[2-(4-cyjanofenylo)-2-okso-etylo]piperydyn-4-ylometylo}-amino)-4-metylopentanowego (Przykład 286):
Do roztworu 0,050 g (0,12 milimola) amidu kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(piperydyn-4-ylometylo)amino]-4-metylo-pentanowego (przykład 126) i 0,040 ml (0,30 milimola) trietyloaminy w 2,0 ml CH2CI2 dodano 55 mg (0,30 milimola) 4-(2-chloro-acetylo)benzonitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, następnie zatężono ją do pozostałości. Pozostałość tę oczyszczono w układzie Biotage (eluowanie 80% octanem etylu w heksanie). Otrzymano 29 mg (48% wydajności) żądanego produktu w postaci osadu o barwie białej.
MS (ESI), (M+H)+ 545,16;
1H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,72 (d, 2H, J=8,5), 7,50-7,65 (m, 2H), 7,50 (d, 2H, J=7, 0), 7,357,45 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,14 (dd, 1H, J=5,0, 9,0), 3,52 (br s, 1H), 3,28 (t, 1H, J=14), 2,97 (dd, 1H, J=3,5, 14), 2,82 (br s, 5 1H), 1,00-2,00 (m, 10H), 0,71 (d, 3H, J=6,5), 0,66 (d, 3H, J=6,5).
Ilustracja schematu reakcji 8
Amid kwasu (2R)-2-{N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-[4-(tetrahydropiran-2-yloksymetylo)benzylo]-amino}-4-metylo-pentanowego
PL 204 281 B1
Mieszaninę 6,35 g (196 milimoli) amidu kwasu (2R)-2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-metylopentanowego, 5,62 g (196 milimoli) Cs2CO3 i 5,62 g (196 milimoli) 2-[(4-bromometylo)benzyl]oksy)tetrahydrofuranu w 200 ml acetonitrylu utrzymywano w stanie wrzenia przez godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano na gorąco pod zmniejszonym ciśnieniem przez celit. Filtrat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 9,5 g (96%) białej piany. Pianę tę użyto do następnej reakcji.
MS (ESI), (M+H)+ 510,9;
1H NMR (CDCl3) δ 7,83 (d, 2H, J=8,0), 7,75 (d, 2H, J=8,0), 7,39 (d, 2H, J=8,0), 7,24 (d, 2H, J=8,0), 6,25 (br s, 1H), 5,35 (br s, 1H), 4,82 (d, 1H, Jab=12), 4,65 (m, 1H), 4,52 (d, 1H, Jab=12), 4,30 (d, 1H, Jab=16), 4,20 (d, 1H, Jab=16), 3,74 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,66 (m, 6H), 0,97 (d,
Amid kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-hydroksymetylo)benzyloamino]-4-metylopentanowego (Przykład 95):
Do roztworu 9,5 g (186 milimoli) amidu kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-[4-(tetrahydropiran-2-yloksymetylo)benzyloamino]-4-metylo-pentanowego w 200 ml metanolu dodano katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dobę. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pianę rozpuszczono w 100 ml CH2CI2, roztwór przemyto 1N roztworem NaOH, wodą, solanką i wysuszono nad MgSO4. Z filtratu odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pianę krystalizowano z gorącego heksanu. Otrzymano 7,7 g (92% wydajności) produktu w postaci osadu o barwie białej.
MS (ESI), (M+H)+ 425,17;
1H NMR (CDCl3) δ 7,68 d, 2H, J=7,0), 7,46 (d, 2H, J=7,0), 7,33 (d, 2H, J=8,0), 7,28 (d, 2H, J=8,0), 6,26 (br s, 1H), 5,35 (br s, 1H), 4,67 (br s, 2H), 4,59 (d, 1H, Jab=16), 4,37 (d, 1H, Jab=16), 4,26 (t, 1H, 7,0), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,34-1,28 (m, 1H), 1,16-1,10 (m, 1H), 0,96 (d, 3H, J=7,0), 0,93 (d, 3H, J=7, 0).
Ester 4-{[N-((1R)-1-karbamoilo-3-metylo-butylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]metylo}benzylowy z kwasem metanosulfonowym
PL 204 281 B1
Do oziębionego do temperatury 0°C mieszanego roztworu 1,5 g (3,5 milimoli) amidu kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-hydroksymetylo)benzylo)amino]-4-metylopentanowego w 15 ml CH2CI2 dodano 0,74 ml (5,3 milimole) trietyloaminy. Następnie wkroplono roztwór 0,29 ml (3,5 milimoli) chlorku metanosulfonylu w 5 ml CH2CI2 i mieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze 0°C przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono ilością 25 ml CH2Cl2, szybko przemyto 1N roztworem HCl, solanką i wysuszono przez przepuszczenie fazy organicznej przez tłok wypełniony watą bawełnianą. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano tytułowy związek z wydajnością ilościową. Otrzymaną pianę użyto bez oczyszczania do następnych reakcji.
MS (ESI), (M-95)+ 409,15;
1H NMR (CDCl3) δ 7,70 (d, 2H, J=8,0), 7,48 (d, 2H, J=8,0), 7,41 (d, 2H, J=8,0), 7,38 (d, 2H, J=8,0), 6,27 (br s, 1H), 5,32 (br s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,64 (d, 1H, Jab=16), 4,43 (d, 1H, Jab=16), 4,33 (t, 1H, J=6), 2,90 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,96 (d, 3H, J=7,0), 0,91 (d, 3H, J=7,0).
Amid kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-dimetyloaminometylobenzylo)amino]-4-metylopentanowego (Przykład 110):
Do utrzymywanego w temperaturze 0°C, mieszanego roztworu 20 150 mg (0,298 milimola) estru 4-{[N-((1R)-1-karbamoilo-3-metylobutylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]metylo}benzylowego z kwasem metanosulfonowym w 3 ml CH2Cl2, dodano 1 równoważnik trójetyloaminy i następnie dimetyloaminę (0,3 ml 2M roztwór w THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej, następnie rozcieńczono ją CH2Cl2, przemyto wodą, solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymaną pozostałość w postaci bursztynowej szklistej masy oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 10% metanol/CH2Cl2). Otrzymano 95 mg (71% wydajności) tytułowego związku.
MS (ESI), (M+H)+ 452,23;
1H NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, 2H, J=8,0), 7,74 (d, 2H, J=8,0), 7,63 (d, 2H, J=8,0), 7,38 (d, 2H, J=8,0), 6,23 (br s, 1H), 5,35 (br s, 1H), 4,22 (d, 1H, Jab=16), 4,14 (d, 1H, Jab=16), 3,28-3,23 (m, 3H), 2,17 (br s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,96 (d, 3H, J=7,0), 0,93 (d, 3H, J-7,0).
Ilustracja schematu reakcji 9
Amid kwasu (2R)-2-[N-(4-acetyloaminobenzylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]-4-metylopentanowego (Przykład 163)
Na roztwór 250 mg (0,60 milimola) amidu kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-aminobenzylo)amino]-4-metylopentanowego (przykład 48) i 120 mg (1,2 milimoli) trójetyloaminy w 20 ml
PL 204 281 B1
CH2CI2 działano ilością 56 mg (0,72 milimola) chlorku acetylu. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin, następnie zatężono ją i oczyszczono metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 1% metanol/CH2Cl2). Otrzymano 110 mg (41% wydajności) tytułowego związku.
MS (ESI), (M-H)- 422,9;
1H NMR (CDCI3) δ 7,67 (d, 2H, J=8,0), 7,28-7,46 (m, 6H), 7,12 (br s, 1H), 6,24 (br s, 1H), 5,19 (br s, 1H), 4,48 (dd, 2H, J=50, 15), 4,27 (t, 1H, J=7,0), 2,18 (s, 3H), 1,80-2,01 (m, 1H), 1,12-1,32 (m, 2H), 0,75 (d, 3H, J=7,0), 0,67 (d, 3H, J=7,0).
Amid kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-{[(2-dimetyloaminoacetylo)metyloamino]metylo}-benzylo)amino]-4-metylopentanowego (Przykład 272):
Ilości 75 mg (0,17 milimola) amidu kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-metyloaminometylobenzylo)amino]-4-metylopentanowego, 18 mg (0,17 milimola) kwasu (α-dimetyloamino)octowego, 24 mg (0,17 milimola) 1-hydroksybenzotriazolu i 33 mg (0,17 milimola) chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu połączono w 3 ml CH2Cl2 i mieszano przez dobę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono ilością 5 ml CH2Cl2 i przemyto 1N roztworem NaOH i solanką. Fazę organiczną wysuszono przez przefiltrowanie przez warstwę waty bawełnianej po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą preparatywnej HPLC. Otrzymano 61 mg (68% wydajności) tytułowego związku.
MS (ESI), (M+H)+ 523,4;
1H NMR (CDCl3) δ 8,02 (d, 2H, J=8,0), 7,71 (d, 2H, J=8,0), 7,37 (d, 2H, J=8,0), 7,28 (d, 2H, J=8,0), 6,23 (br s, 1H), 5,51 (br s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,70 (d, 1H, Jab=16), 4,33 (d, 1H, Jab=16), 3,25 (t, 1H, J=6,0), 2,69 (s, 3H), 2,63 (s, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J=7,0), 0,94 (d, 3H, J=7,0).
Ilustracja schematu reakcji 10
Sól amidu kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(2-dimetyloaminopirydyn-5-ylometylo)amino]-4-metylopentanowego z kwasem trójfluorooctowym (Przykład 254):
Roztwór 1,18 mg (41 milimoli) amidu kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(2-chloropirydyn-5-ylometylo)amino]-4-metylopentanowego (wytworzonego według schematu reakcji 1) w roz46
PL 204 281 B1 tworze dimetyloaminy w THF (2M, 20 ml, 40 milimoli) mieszano w temperaturze 95°C przez 30 godzin w naczyniu ciśnieniowym. Pięć ml mieszaniny reakcyjnej (25% całkowitej objętości) oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami (YMC S5 ODS, metanol-woda-TFA). Otrzymano 17 mg (30% wydajności) tytułowego związku w postaci piany o barwie białej.
HRMS (ESI), (M-H)- dla wzoru C20H26SCIN4O3
Wyliczono: 437.1426
Otrzymano: 437.1420.
1H NMR (CDCI3) δ 8,04 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J=9,8), 7,76 (d, 15 2H, J=7,6), 7,54 (d, 2H, J=7,6), 6,83 (d, 1H, J=9,8), 6,62 (br s, 1H), 6,40 (br s, 1H), 4,64 (d, 1H, J=15,9), 4,29 (m, 1H), 4,18 (d, 1H, J=15,9), 3,30 (s, 6H), 1,84 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 0,93 (m, 1H), 0,77 (d, 3H, J=6,5), 0,72 (d, 3H, J=6,5).
Ilustracja schematu reakcji 11
Amid kwasu (2R)-2-[N-(4-alliloksy-3-fluorobenzylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]-4-metylopentanowego:
Do roztworu 1,00 g (3,29 milimoli) amidu kwasu (2R)-2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-metylopentanowego i 1,29 g (3,95 milimoli) Cs2CO3 w 25 ml DMF dodano 0,88 g (3,67 milimola) 1-alliloksy-4-bromometylo-2-fluorobenzenu (Graham Samuel L. i wsp., publikacja zgłoszenia patentowego europejskiego, EP 487270, 1992 r). Powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono ilością 350 ml mieszaniny octan etylu/heksan (9:1), przemyto wodą (4 x 200 ml) i solanką i wysuszono nad Na2SO4. Otrzymano 393 mg (26% wydajności) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
MS (ESI), (M+H)+ 469,1;
1H NMR (CDCI3) δ 7,66 (d, 2H, J=8,1), 7,45 (d, 2H, J=8,1), 7,11 (d, 1H, J=12,0), 6,98 (m, 1H), 6,84 (t, 1H, J=8,0), 6,22 (br s, 1H), 6,04 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 5,16 (br s, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,40 (m, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,14 (m, 1H), 0,76 (d, 3H, J=7,0), 0,68 (d, 3H, J=7,0).
Amid kwasu (2R)-2-{N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-[3-fluoro-4-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)benzylo]amino}-4-5 metylopentanowego (Przykład 427):
PL 204 281 B1
Mieszaninę 0,39 g (0,84 milimola) pośredniego związku alliloksylowego z poprzedniego przykładu, 0,01 g (0,04 milimola) czterotlenku osmu i 0,140 g (1,81 milimola) N-tlenku trimetyloaminy rozpuszczono w 10 ml acetonu i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczono w 15 ml mieszaniny dioksanu i wody (1,5:1). Dodano 0,22 g (1,0 milimol) nadjodanu sodu i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (200 ml), przemyto wodą i solanką, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Otrzymano amid kwasu (2R)-{N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-[3-fluoro-4-(2-oso-etoksy)-benzylo]amino}-4-metylopentanowego w postaci surowego beżowego osadu. Ten surowy materiał użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania. Ilość 0,16 g (0,34 milimola) tego amidu kwasu (2R)-2-{N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-[3-fluoro-4-(2-oso-etoksy)benzylo]amino}-4-metylopentanowego i 0,090 g (1,0 milimol) morfoliny rozpuszczono w 5 ml etanolu i utrzymywano w temperaturze 80°C przez około 15 minut. Usunięto łaźnię olejową, dodano 0,290 g (1,36 milimola) triacetoksyborowodorku sodu i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór zatężono do suchej pozostałości, rozprowadzono w solance i poddano ekstrakcji octanem etylu (2 x 100 ml). Ekstrakt wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surową pozostałość o barwie pomarańczowej. Pozostałość tę oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (kolumna YMC S5 ODS C-18 o wymiarach 20 x 100 mm, 25 ml/minutę, 0-100% metanol/woda z dodatkiem 0,1% TFA, 15 minut). Otrzymano 69,5 mg (31% wydajności) soli z TFA tytułowego związku w postaci osadu o barwie jasno-żółtej.
[α] D = +23 (c 6,4, CH2Cl2);
LCMS (M+H)+ 542,25;
1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (d, 2H, J=8,0), 7,50 (d, 2H, J=8,0), 7,16 (d, 1H, J=12,0), 7,05 (d, 1H, J=8,0), 6,87 (t, 1H, J=8,0), 6,38 (br s, 1H), 5,91 (br s, 1H), 4,41 (Abq, 2H, J=16, Jab=176), 4,45 (m, 2H), 4,27 (t, 1H, J=8,0), 4,03 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 0,75 (d, 3H, J=8,0), 0,68 (d, 3H, J=8,0).
Ilustracja schematu reakcji 12
Amid kwasu (2R)-2-{N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-[4-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)benzylo]amino}-4-metylopentanowego (Przykład 287):
Roztwór 101 mg (0,221 milimola) estru metylowego kwasu 4-{[N-((1R)-1-karbamoilo-3-metylobutylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]metylo}-benzoesowego (związek z przykładu 61) w 2 ml THF oziębiono do temperatury 0°C i wkroplono roztwór bromku metylomagnezowego (1,4 M w toluenie/THF, 0,50 ml, 0,71 milimola). Powstały ciemno-żółty roztwór mieszano w temperaturze 0°C i po 30 minutach dodano dodatkową porcję roztworu bromku metylomagnezowego (0,25 ml, 0,353 milimola). Po godzinie doprowadzono roztwór do temperatury pokojowej. Po 3,5 godzinie mieszaninę reakcyjną zgaszono przez dodanie nasyconego, wodnego roztworu NH4Cl i mieszaninę poddano ekstrakcji octanem etylu (2 razy). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po oczyszczaniu metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 20 do 100% octanu etylu w heksanie) otrzymano 62 mg (62% wydajności) tytułowego związku w postaci białej piany.
MS (ESI), (M+H)+ 453,16;
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,61 (d, 2H, J=8,7), 7,40 (d, 2H, J=8,7), 7,37 (d, 2H, J=8,4), 7,26 (d, 2H, J=8,4), 6,28 (br s, 1H), 5,25 (br s, 1H), 4,49 (d, 1H, J=15,9), 4,41 (d, 1H, J=15,9), 4,33 (t, 1H, J=6,6), 1,73-1,80 (m, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,20-1,25 (m, 1H), 0,77 (d, 3H, J=6,5), 0,66 (d, 3H, J=6,6).
PL 204 281 B1
Ilustracja schematu reakcji 13
Amid kwasu (2R)-2-{N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-[4-(5-metylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)benzylo]-amino}-4-metylopentanowego (Przykład 436):
Etap 1: Roztwór 0,500 g (1,10 milimola) estru metylowego kwasu 4-{[N-((1R)-1-karbamoilo-3-metylobutylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]metylo}benzoesowego (związek z przykładu 61) rozcieńczono w 10 ml metanolu i dodano 2 ml hydrazyny. Wyjściowy materiał powoli rozpuszczał się w czasie 5 minut. Po 30 minutach roztwór ogrzano do wrzenia. Po 22 godzinach roztwór ten schłodzono do temperatury pokojowej i dodano 15 ml wody. Wytrącał się biały osad. Mieszaninę poddano ekstrakcji octanem etylu (2 razy). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Otrzymano pochodną acylohydrazynową w postaci białej piany. Użyto ją bezpośrednio, bez dalszego oczyszczania do etapu cyklizacji.
Etap 2. Surowy acylohydrazyd (0,150 g, 0,331 milimola) rozpuszczono w 2,2 ml pirydyny, dodano 60,0 mg (0,364 milimola) chlorowodorku acetimidanu etylu i mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 1,25 godziny. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w celu usunięcia pirydyny. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemywano kolejno wodą, 1N HCl (2 razy), nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Roztwór wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Po oczyszczeniu metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 50 do 100% octanu etylu w heksanie) uzyskano 138 mg (88% wydajności po dwóch etapach) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
[α]ο = +11,1 (c 7,0 mg/ml CHCfe);
MS (ESI), (M+H)+ 477,22;
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,94 (dd, 2H, J=1,8, 8,4), 7,69 (dd, 2H, J=1,8, 8,7), 7,45-7,50 (m, 4H), 6,23 (br s, 1H), 5,19 (br s, 1H), 4,65 (d, 1H, J=15,9), 4,46 (d, 1H, J=15,9), 4,31 (dd, 1H, J=6,6, 7,8), 2,61 (s, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,08-1,15 (m, 1H), 0,76 (d, 3H, J=6,6), 0,64 (d, 3H, J=6,6).
Ilustracja schematu reakcji 14
PL 204 281 B1
Amid kwasu (2R)-2-{N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-[4-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)benzylo]amino}-4-metylopentanowego (Przykład 437)
Etap 1. Do utrzymywanego w temperaturze pokojowej roztworu 520 mg (1,2 milimola) kwasu 4-{[N-((1R)-1-karbamoilo-3-metylobutylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]metylo}benzoesowego (związek z przykładu 89) w 2,4 ml DMF i 7,1 ml CH2Cl2 dodano 192 mg (1,42 milimola) 1-hydroksybenzotriazolu, 272 mg (1,42 milimola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i 0,31 ml (1,8 milimola) diizopropylo-etyloaminy. Dodano też 105 mg (1,42 milimola) N-hydroksyacetamidu. Po 21 godzinach wykrywano jeszcze związek wyjściowy, a więc, okresowo dodawano dodatkowe porcje wszystkich reagentów aby pobudzić przebieg reakcji. Po 3 dniach mieszaninę zatężono i rozdzielono między nasycony wodny roztwór NaHCO3 i octan etylu (ekstrahowano 2 razy). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymano żółty olej, który użyto do następnego etapu bez oczyszczania.
Etap 2: Surowy acetamidoksym rozpuszczono w 10 ml toluenu i roztwór ogrzano do wrzenia. Po godzinie dodano 2 ml pirydyny i kontynuowano ogrzewanie przez następne 15 godzin. Mieszaninę zatężono i rozcieńczono octanem etylu. Fazę organiczną przemywano kolejno wodą, 1N roztworem HCl (2 razy), nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, następnie wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Po oczyszczeniu metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 10 do 40% octan etylu w heksanie) otrzymano 238 mg (42% wydajności po dwóch etapach) tytułowego związku w postaci osadu o barwie jasno-żółtej.
[a]23D = +9,30 (c, 5,93, CHCl3);
MS (ESI), (M+H)+ 477,18;
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,04 (d, 2H, J=8,4), 7,70 (dd, 2H, J=1,8, 8,4), 7,45-7,52 (m, 4H), 6,23 (br s, 1H), 5,19 br s, 1H), 4,67 (d, 1H, J=16,2), 4,47 (d, 1H, J=15,9), 4,31 (t, 1H, J=7,2), 2,47 (s, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,08-1,15 (m, 1H), 0,76 (d, 3H, J=6,6), 0,64 (d, 3H, J=6,6).
Ilustracja schematu reakcji 15
Amid kwasu (2R)-2-{N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-[4-(5-metylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)benzylo]-amino}-4-metylopentanowego (Przykład 465)
Na roztwór 0,20 g (0,47 milimola) amidu kwasu (2R)-2-[N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-(4-cyjanobenzylo)amino]-4-metylopentanowego (związek z przykładu 6) w 6 ml etanolu działano hydroksyloamina (50% roztwór w wodzie, 0,050 ml, 0,71 milimola) i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 80°C przez 18 godzin. Następnie mieszaninę zatężono do pozostałości, którą krystalizowano z układu octan etylu/heksan. Otrzymano 136 mg (51% wydajności) w postaci osadu o barwie białej. Ten osad (0,18 milimola) rozpuszczono w chloroformie i działano ilością 0,030 ml (0,24 milimola) trójetyloaminy i 0,020 ml (0,18 milimola) chlorku acetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym wylano ją do octanu etylu i solanki. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono do pozostałości. Pozostałość tę rozpuszczono w toluenie i utrzymywano w stanie wrzenia przez 24 godziny. Mieszaninę zatężono do pozostałości i oczyszczano w układzie Biotage (eluowanie mieszaniną octanu etylu i heksanu, 1:1). Otrzymano 35 mg (39% wydajności) żądanego produktu w postaci osadu o barwie białej.
MS (ESI), (M+H)+ 477,13;
PL 204 281 B1 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7,98 (d, 2H, J=8,2), 7,68 (d, 2H, J=8,9), 7,45 (d, 4H, J=8,5), 6,21 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,62 (d, 1H, J=15), 4,48 (d, 1H, J=16), 4,31 (t, 1H, J=7,0), 2,65 (s, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,20-1,35 (m, 4H), 1,10-1,17 (m, 1H), 0,85-0,90 (m, 1H), 0,75 (d, 3H, J=6,7), 0,64 (d, 3H,J=6,4).
Ilustracja schematu reakcji 16
Amid kwasu (2R)-2-[N-(4-acetylobenzylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]-4-metylopentanowego (Przykład 273):
Roztwór 0,100 g (0,207 milimola) 4-{[N-((1S)-1-karbamoilo-3-metylobutylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]-metylo}-N-metoksy-N-metylobenzamidu (związek z przykładu 251) w 2,1 ml THF oziębiono do temperatury 0°C i wkroplono roztwór bromku metylomagnezowego (1,4 M w toluenie/THF, 0,178 ml, 0,249 milimola). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny, dodając w tym czasie dodatkową porcję roztworu bromku metylomagnezowego (0,178 ml, 0,249 milimola). Po następnych 30 minutach dodano ostatnią porcję roztworu bromku metylomagnezowego (0,3 ml). Po 15 minutach reakcję zgaszono przez dodanie nasyconego, wodnego roztworu NH4Cl i 1N HCl i mieszaninę poddano ekstrakcji octanem etylu (2 razy). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po oczyszczeniu metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 20 do 60% octan etylu w heksanie) otrzymano 79 mg (87% wydajności) żądanego związku w postaci prawie białej piany.
[a]23D = +20,4 (c, 7,57, CHCl3);
MS (ESI), (M+H)+ 437,13;
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,87 (d, 2H, J=8,4), 7,67 (dd, 2H, J=1,8, 8,7), 7, 42-7, 46 (m, 4H), 6,21 (br s, 1H), 5,28 (br s, 1H), 4,64 (d, 1H, J=15,9), 4,45 (d, 1H, J=15,9), 4,31 (t, 1H, J=6,6), 2,58 (s, 3H), 1,73-1,80 (m, 1H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,05-1,14 (m, 1H), 0,74 (d, 3H, J=6,5), 0,65 (d, 3H, J=6,6).
Ilustracja schematu reakcji 17
PL 204 281 B1
Amid kwasu (2R)-2-{N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N-[4-(3-piperydyn-1-ylo-propionyloamino)benzylo]-amino}-4-metylopentanowego (Przykład 274)
Do roztworu 0,10 g (0,22 milimola) N-(4-{[N-((1S)-1-karbamoilo-3-metylo-butylo)-N-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]metylo}fenylo)akrylamidu w 5 ml toluenu dodano 20 mg (0,24 milimola) piperydyny i mieszaninę utrzymywano w łagodnym wrzeniu przez godzinę. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 10% metanol/chlorek metylenu). Otrzymano 105 mg (86% wydajności) tytułowego związku.
MS (ESI), (M+H)+ 449,16;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,69 (d, 2H, J=8,0), 7,63 (d, 2H, J=8,0), 7,38 (d, 2H, J=8,0), 7,23 (d, 2H, J=8,0), 6,25 (br s, 1H), 5,35 (br s, 1H), 4,75 (d, 1H, Jab=16), 4,38 (d, 1H, Jab=16), 3,25 (t, 1H, J=6,0), 2,65 (t, 2H, J=6,0), 2,56-2,44 (m, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,68-1,45 (m, 8H), 0,98 (d, 3H, J=7,0), 0,94 (d, 3H, J=7,0).
Ilustracja schematu reakcji 18
klo-[5.2.1.01,5]dec-4'-ylo}-4-fluorobutan-1-on
Do utrzymywanego w temperaturze -78°C roztworu 30,0 g (68 milimoli) N-2-(benzhydrylidenoamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetylo-3',3'-diokso-3'?.6-tia-4'-aza-tncyklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-ylQ}-etanQnu (Josien H., Martin A, Chassaing G., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6547) w 60 ml HM PA i 300 ml THF wkroplono n-butylolit (1,6 M w heksanie, 42,4 ml, 68 milimoli), utrzymując temperaturę poniżej -65°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i wkroplono w temperaturze pokojowej roztwór 17,4 g (137 milimoli) 1-bromo-3-fluoroetanu w 30 ml THF. Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną wylano do wody z kwasem octowym (200 ml/2 ml), rozcieńczono octanem etylu, warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NH4Cl i solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostały olej o barwie pomarańczowej oczyszczano dalej metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (25% octan etylu w heksanie). Otrzymany biały osad krystalizowano z 15% octanu etylu w heksanie. Otrzymano 24,3 g (70% wydajności) żądanego produktu.
MS (ESI), (M+H)+ 483,27;
1H NMR (CDCl3) δ 7,66 (d, 2H, 3=1,2), 7,13-7,44 (m, 8H), 4,82-4,83 (m, 2H), 4,39-4,81 (m, 2H), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,28 (Abq, 2H, J=18, 10), 2,33-2,41 (m, 2H), 2,02-2,04 (m, 2H), 1,84-1,87 (m, 2H),
1,32-1,39 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
(2R)-2-AminQ-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetylQ-3',3'-diQksQ-3'λ6-tia-4'-aza-tricyklQ-[5.2.1.01’5]dec-4'-ylo}-4-fluorobutan-1-on:
Na roztwór 20,0 g (41,0 milimoli) (2R)-2-(benzhydrylideno-amino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetylo3',3'-diQksQ-3'λ6-tia-4'-aza-tricyklQ-[5.2.1.01’5]dec-4'-ylQ}-4-fluQrΌbutan-1-Qnu w 400 ml THF działano 1N HCl (200 ml). Po 3 godzinach rozcieńczono mieszaninę reakcyjną wodą i poddano ją ekstrakcji
PL 204 281 B1 eterem dietylowym. Fazę wodną zobojętniono przez dodanie 0,5 N NaOH. Zasadową fazę ekstrahowano następnie dichlorometanem, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymano 11,9 g (90% wydajności) osadu o barwie białej.
1H NMR (CDCl3) δ 4,56-4,71 (m, 2H), 4,23-4,31 (m, 1H), 3,40-3,49 (m, 3H), 3,11 (d, 2H, J=4,4),
1,17-2,23 (m, 8H), 1,13 (s, 3H), 0,93-1,12 (m, 3H).
(2R)-2-(4-Chlorobenzenosulfonyloamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetylo-3',3'-diokso-3^6-tia-4'-aza-tricyklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-ylo}-4-fluorobutan-1-on:
Do roztworu 12 g (36 milimoli) (2R)-2-amino-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetylo-3',3'-diokso-3^6-tia-4'-aza-tricyklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-ylo}-4-fluorobutan-1-onu i 10,4 ml (72,0 milimoli) trietyloaminy w 350 ml CH2Cl2 dodano 9,1 g (43 milimole) chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu w jednej porcji. Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono, pozostało łość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Ten produkt oczyszczano dalej metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (30% octan etylu w heksanie). Otrzymano 16,0 g (92% wydajności) tytułowego związku w postaci wosku o barwie białej.
1H NMR (CDCl3) δ 7,79 (d, 2H, J=8,0), 7,43 (d, 2H, J=8,0), 5,69 (br d, 8,0), 4,42-4,77 (m, 4H), 3,71-3,72 (m, 1H), 3,10 (ABq, 2H, J=9, 4,4), 2,11-2,29 (m, 2H), 1,33-1,99 (m, 6H), 1,04 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
Kwas (2R)-2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-fluorobutanowy
Do energicznie mieszanego roztworu 16 g (32 milimoli) (2R)-2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetylo-3',3'-diokso-3^6-tia-4'-aza-tricyklo[5.2.1O1,5]dec-4'-ylo}-4-fluorobutan-1-onu w 200 ml acetonitrylu dodano 13,9 g (16 milimoli) bromku litu, 4,13 g (12,8 milimoli) bromku tetrabutyloamoniowego i 5,45 g (0,130 mola) LiOH. Po 4,5 godzinie mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy objętości, następnie rozcieńczono ją wodą i poddano ekstrakcji CH2Cl2. Warstwę wodną zakwaszono 1N roztworem HCl i poddano ekstrakcji octanem etylu. Ekstrakty w octanie etylu połączono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymano 9,4 g osadu o barwie białej, który użyto bezpośrednio do następnego etapu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H, J=9,0), 7,76 (d, 2H, J=6,8), 7,64 (d, 2H, J=6,8), 7,00 (br s, 1H), 4,29-4,48 (m, 2H), 3,80-3,88 (m, 1H), 1,66-1,96 (m, 2H).
Amid kwasu (2R)-2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-fluorobutanowego
PL 204 281 B1
Do roztworu 9,0 g (31 milimoli) kwasu (2R)-2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-fluorobutanowego w 250 ml DME dodano w atmosferze azotu kolejno 6,2 g (46 milimoli) wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu, 23 ml (124 milimoli) N,N-diizopropyloetyloaminy, 3,34 g (62 milimole) chlorku amonowego i 8,8 g (46 milimoli) chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, następnie roztwór ten wylano do wody z lodem (500 ml), wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Ten produkt krystalizowano z 10% octanu etylu w heksanie. Otrzymano 4,5 g (50% wydajności) czystego białego osadu.
[a]D = -21,0 (c, 1,00, DMF);
MS (ESI) (M-H-) 293,01;
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,12 (d, 1H, J=8,8), 7,77 (d, 2H, J=7,0), 7,62 (d, 2H, J=7,0), 7,38 (br s, 1H), 7,03 (br s, 1H), 4,22-4,47 (m, 2H), 3,71-3,85 (m, 1H), 1,65-1,92 (m, 2H).
(2R)-2-[(4-Chlorobenzenosulfonylo)-(4-cyjanobenzylo)-amino]-4-fluorobutyroamid (Przykład 360) (2R)-2-(4-Chlorobenzenosulfonyloamino)-4-fluorobutyroamid (20 mg, 0,7 milimola) przeprowadzono w tytułowy związek według schematu reakcji 1, metoda A. Otrzymano 208 mg (73% wydajności) tytułowego związku.
MS (ESI) (M-H-) 407,99;
[a]D = +39,13 (c 1,00, Metanol);
1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, 2H, J=8,4), 7,58 (d, 2H, J=8,4), 7,50 (d, 2H, J=8,4), 7,45 (d, 2H, J=8,4), 6,29 (br s, 1H), 5,21 (br s, 1H), 4,19-4,67 (m, 5H), 2,17-2,28 (m, 1H), 1,49-1,61 (m, 1H).
Ilustracja schematu reakcji 19
Amid kwasu 2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-6-fluoroheksanowego (III)
Mieszaninę 8,6 g (32 milimole) estru etylowego kwasu (benzhydrylideno-amino)octowego, 10,0 g (64,5 milimole) 4-bromo-1-fluorobutanu, 13,4 g (96,9 milimoli) K2CO3, 2,1 g (6,5 milimoli) bromku tetrabutyloamoniowego i 300 ml acetonitrylu utrzymywano w stanie wrzenia przez 72 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i przefiltrowano przez filtr ze spiekanego szkła. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 250 ml eteru dietylowego. Wytrącał się biały osad. Osad odfiltrowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do filtratu, który zawierał surowy produkt, ester etylowy kwasu 2-(benzhydrylidenoamino)-6-fluoroheksanowego, dodano 1N HCl (100 ml). Powstałą dwufazową mieszaninę energicznie mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza i zebrano warstwę wodną. Warstwę organiczną ekstrahowano 1N HCl (30 ml). Połączone warstwy wodne przemyto eterem dietylowym (200 ml). Do części wodnej dodano 10,8 ml stężonego HCl i otrzymany roztwór utrzymywano w stanie wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym
PL 204 281 B1 ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluenu i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano chlorowodorek kwasu 2-amino-6-fluoro-heksanowego w postaci białego osadu. Surową sól tego aminokwasu użyto bez oczyszczania ani analizy. Chlorowodorek kwasu 2-amino-6-fluoroheksanowego (32,3 milimole, teoretycznie) zawieszono w bezwodnym metanolu (300 ml) i oziębiono do temperatury 0°C. Powoli, w czasie 5 minut dodano 10,3 ml (129 milimoli) chlorku tionylu. Otrzymany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano chlorowodorek estru metylowego kwasu 2-amino-6-fluoro-heksanowego. Do surowego amino-estru dodano 100 ml toluenu i 75 ml 28% wodnego roztworu amoniaku, powstałą dwufazową mieszaninę energicznie mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostały osad zawieszono w 200 ml toluenu i ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując amid kwasu 6-fluoro-heksanowego (II) w postaci białego osadu. Ten surowy amid amino-kwasu rozpuszczono w 50 ml bezwodnego DMF i 350 ml CH2Cl2 i poddano reakcji z 82 g (32,3 milimoli) chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu i 13,5 ml (96,9 milimoli) trietyloaminy. Po 2 godzinach dodano drugą porcję (1,70 g, 8,1 milimoli) chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu. Po dodatkowych 18 godzinach mieszaninę wylano do 500 ml 1N kwasu solnego. Warstwę organiczną zebrano i przemyto wodą (2 z 500 ml). Do warstwy organicznej dodano 600 ml heksanu. Wytrącił się biały osad, który odfiltrowano pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto zimnym etanolem (50 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,95 g (48% wydajności z 6 etapów) amidu kwasu 2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-6-fluoroheksanowego (III).
LCMS (M+Na)+ 345,2;
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 7,99 (d, 1H, J=8,8), 7,77 (d, 2H, J=8,8), 7,62 (d, 2H, J=8,8), 7,29 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,34 (dt, 2H, Jd=47,5, Jt=6,1), 3,65 (dt, 1H, Jd=5,6, Jt=8,6), 1,60-1,39 (m, 4H), 1,36-1,15 (m, 2H).
Analiza elementarna: Dla wzoru C12H16CIFN2O3S
Wyliczono: C 44,65; H 4,99; N 8,67;
Otrzymano: C 44,61; H 5,08; N 8,75.
Amid kwasu 2-[(4-chlorobenzenosulfonylo)-(4-cyjanobenzylo)-amino]-6-fluoroheksanowego (Przykład 333)
Amid kwasu 2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-6-fluoroheksanowego (0,500 g, 1,55 milimola) przeprowadzono w tytułowy związek (360 mg, 50% wydajności), postępując według schematu reakcji 1, metoda A.
LCMS (M+Na)+ 459,9;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (d, 2H, J=8,8), 7,79 (d, 2H, J=8,5), 7,63 (d, 2H, J=8,8), 7,58 (d, 2H, J=8,3), 7,52 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,82 (ABq, 2H, Δν = 37,2, Jab=17,6), 4,34 (dd, 1H, J=8,0, 6,6), 4,25 (dt, 2H, Jd=47,2, Jt=5,7), 1,58 (m, 1H), 1,49-1,12 (m, 5H);
Analiza elementarna: Dla wzoru C20H21CIFN3O3S
Wyliczono: C 54,85; H 4,83; N 9,59;
Otrzymano: C 54,92; H 4,76; N 9,54.
PL 204 281 B1
Ilustracja schematu reakcji 20
(2R)-2-(4-Chlorobenzenosulfonyloamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetylo-3',3'-diokso-3^6-tia-4'-aza-tricyklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-ylo}-4-fluoro-4-metylo-pentan-1-on:
Do roztworu 500 mg (1 milimol) (2R)-2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetylo-3',3'-diokso-3^6-tia-4'-aza-tricyklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-ylo}-4-metylo-4-pentan-1-onu [wytworzonego według schematu reakcji 18 z N-2-(benzhydrylideno-amino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetylo-3',3'-diokso-3^6-tia-4'-aza-tricyklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-ylo}-etanonu (Josien H., Martin A, Chassaing G., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6547) i 1 bromo-2-metylo-2-propenu] w 5 ml THF dodano w temperaturze 0°C 10 ml fluorowodorku pirydyny. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ostrożnie wylano do nasyconego, wodnego roztworu NaHCO3 (300 ml). Wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto kolejno 1N roztworem HCl (200 ml) i solanką (100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 490 mg (94% wydajności) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (d, 2H, J=8,8), 7,45 (d, 2H, J=8,8), 5,37 (d, 1H, J=8,1), 4,65 (m, 1H), 3,64 (t, 1H, J=6,4), 3,43 (ABq, 2H, Δν = 5,4, Jab=13,7), 2,19-1,83 (m, 7H), 1,41-1,31 (m, 8H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Amid kwasu (2R)-2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-fluoro-4-metylopentanowego (2R)-2-(4-Chlorobenzenosulfonyloamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetylo-3',3'-diokso-3^6-tia-4'-aza-tricyklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-ylo}-4-fluoro-4-metylo-pentan-1-on przeprowadzono w tytułowy związek w dwóch etapach, według schematu reakcji 18 (165 mg, 55% wydajności).
LCMS (M+Na)+ 345,1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, 1H, J=9,2), 7,77 (d, 2H, J=8,5), 7,62 (d, 2H, J=8,9), 7,34 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,31 (d, 3H, J=21,7), 10 1,29 (d, 3H, J=21,9).
Ilustracja schematu reakcji 21
PL 204 281 B1
Ester etylowy kwasu 2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-metylo-4-pentenowego
Na roztwór 2,84 g (18,1 milimoli) estru etylowego kwasu 2-amino-4-metylo-4-pentenowego [wytworzonego według schematu reakcji 19 z estru etylowego kwasu (benzhydrylidenoamino)octowego i 1-bromo-2-metylo-2-propenu] w 250 ml CH2CI2 działano chlorkiem 4-chlorobenzenosulfonylu (4,20 g, 19,9 milimoli) i trietyloaminą (3,78 ml, 27,2 milimoli). Po 4 godzinach wylano otrzymaną mieszaninę do 500 ml 1N wodnego roztworu HCl i poddano ją ekstrakcji octanem etylu (3 x 150 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (50 ml) wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy koncentrat oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (gradient heksan/octan etylu, 10:1 5 do 5:1). Otrzymano 3,04 g (25% wydajności po 3 etapach) estru etylowego kwasu 2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-metylo-4-pentenowego.
LCMS (M+Na)+ 354,2;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,77 (d, 2H, J=9,1), 7,46 (d, 2H, J=8,8), 5,07 (d, 1H, J=9,0), 4,84 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,95 (q, 2H, J=7,1), 2,40 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J=7,1).
Ester etylowy kwasu 2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-fluoro-4-metylo-pentanowego i 4-chloro-N-(5,5-dimetylo-2-okso-tetrahydro-furan-3-ylo)-benzenosulfonamid
Do utrzymywanego w temperaturze 0°C roztworu 1,0 g (3,0 milimole) estru etylowego kwasu 2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-metylo-4-pentenowego w 15 ml THF dodano 10 ml fluorowodorku pirydyny i mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej. Po 5 godzinach dodano dodatkową porcję (10 ml) fluorowodorku pirydyny, mieszaninę mieszano przez 24 godziny, następnie dodano trzecią porcję fluorowodorku pirydyny (10 ml). Po ogółem 53 godzinach mieszaninę reakcyjną zgaszono płatkami lodu (20 ml). Tę surową mieszaninę wylano do wody z lodem (500 ml) i poddano ekstrakcji CH2CI2 (2 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 (100 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy koncentrat oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (gradient heksan/octan etylu, 10:1 do 5:1). Otrzymano 0,395 g (37% wydajności) estru etylowego kwasu 2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-fluoro-4-metylo-4-pentanowego i 0,425 g (46% wydajności) 4-chloro-N-(5,5-dimetylo-2-okso-tetrahydro-furan-3-ylo)-benzenosulfonamidu.
Dane dla estru etylowego kwasu 2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-fluoro-4-metylopentanowego:
LCMS (M+Na)+ 374,1;
1H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,78 (d, 2H, J=8,9), 7,47 (d, 2H, J=8,5), 5,19 (d, 1H, J=7,9), 4,08 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,42 (d, 3H, J=21,6), 1,37 (d, 3H, J=21,6), 1,12 (t, 3H, J=7,0).
Dane dla 4-chloro-N-(5,5-dimetylo-2-okso-tetrahydro-furan-3-ylo)-benzenosulfonamidu:
LCMS (M+Na)+ 326,0;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, 1H, J=9,1, 7,86 (d, 2H, J=8,6), 7,67 (d, 2H, J=8,8), 4,57 (m, 1H), 2,22 (dd, 1H, J=12,4, 9,0), 1,72 (t, 1H, J=12,0), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
PL 204 281 B1
Amid kwasu 2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-fluoro-4-metylo-pentanowego
Na roztwór 457 mg (1,30 milimola) estru etylowego kwasu 2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)4-fluoro-4-metylo-pentanowego w 20 ml metanolu działano 10N NaOH (780 gl, 7,8 milimoli) w temperaturze pokojowej, w czasie 18 godzin. Surową mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość traktowano wodą (50 ml i 1N HCl (20 ml). Roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano biały osad zawierający kwas 2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-fluoro-4-metylo-pentanowy.
Mieszaninę tego surowego osadu, 1-hydroksybenzotriazolu (263 mg, 1,95 milimola), diizopropyloetyloaminy (670 mg, 5,2 milimoli), chlorku amonu (140 mg, 2,6 milimoli), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (373 mg, 1,95 milimola) w 20 ml DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Surową mieszaninę wylano do 500 ml wody i wodny roztwór ekstrahowano mieszaniną octanu etylu i heksanu (90:10, 3 x 150 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy koncentrat oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform/metanol, 95:5). Otrzymano 0.426 g (100% wydajności) tytułowego związku.
LCMS (M+Na)+ 345,3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, 1H, J=9,2), 7,77 (d, 2H, J=8,5), 7,62 (d, 2H, J=8,9), 7,34 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,31 (d, 3H, J=21,7), 1,29 (d, 3H, J=21,9).
Amid kwasu 2-[(4-chlorobenzenosulfonylo)-4-(4-cyjanobenzylo)amino]-4-fluoro-4-metylo-pentanowego (Przykład 357)
Amid kwasu 2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-fluoro-4-metylo-pentanowego przeprowadzono w tytułowy związek postępując według schematu reakcji 1, metoda A.
LCMS (M+Na)+ 460,2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (d, 2H, J=8,5, 7,75 (d, 2H, J=8,3), 7,68 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J=8,6), 7,49 (d, 2H, J=8,1), 7,20 (s, 1H), 4,67 (ABq, 2H, Δν = 28,3, Jab=17,3), 4,54 (dd, 1H, J=9,3, 3,2), 2,23 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, J=21,6), 1,21 (d, 3H, J=21,7).
Amid kwasu 2-[(4-chlorobenzenosulfonylo)-4-(4-cyjanobenzylo)amino]-4-hydroksy-4-metylo-pentanowego (Przykład 443)
PL 204 281 B1
Szczelnie zamkniętą fiolkę zawierającą mieszaninę 0,20 g (0,66 milimola) 4-chloro-N-(5,5-dimetylo-2-okso-tetrahydrofuran-3-ylo)-benzenosulfonamidu i 28% amoniaku w wodzie (3 ml) utrzymywano w temperaturze 80°C w reaktorze mikrofalowym w czasie 40 minut. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do suchej pozostałości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano amid kwasu 2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-4-hydroksy-4-metylo-pentanowego w postaci osadu o barwie biał ej. Ten surowy osad przeprowadzono w tytuł owy zwią zek (98 mg, 34% wydajności), postępując według schematu reakcji 1, metoda A.
LCMS (M+Na)+ 458,2;
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 7,84 (d, 2H, J=8,6), 7,76 (d, 2H, J=8,3), 7,62 (d, 2H, J=8,8), 7,51 (d, 2H, J=8,3), 7,40 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,63 (ABq, 2H, Δν = 5,9, Jab=17,6), 4,56 (dd, 1H, J=8,3, 2,5), 4,54 (s, 1H), 1,95 (dd, 1H, J=13,7, 8,6), 1,26 (dd, 1H, J=13,6, 2,4), 1,04 (s, 3H), 0,99 (s, 3H). Analiza elementarna: Dla związku o wzorze C20H22ClN3O4S
Wyliczono: C 55,10; H 5,08; N 9,64,
Otrzymano: C 54,96; H 5,14; N 9,58.
Ilustracja schematu reakcji 22
Ester etylowy kwasu 2-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-5-heksenowego
Mieszaninę 20 g (74,8 milimoli) estru etylowego kwasu (benzhydrylideno-amino)octowego, 10,1 g (74,8 milimoli) 4-bromo-1-butenu, 31,0 g (224 milimoli) K2CO3, 2,41 g (7,48 milimoli) bromku tetrabutyloamoniowego i 150 ml acetonitrylu utrzymywano w stanie wrzenia przez 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i przefiltrowano przez filtr ze spiekanego szkła. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 250 ml eteru dietylowego. Wytrącił się biały osad. Osad ten usunięto przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do filtratu zawierającego surowy produkt, ester etylowy kwasu 2-20 (benzhydrylideno-amino)-heks-5-enowego, dodano 150 ml 1N HCl. Powstałą dwufazową mieszaninę energicznie mieszano przez 18 godzin. Następnie mieszaninę tę przeniesiono do rozdzielacza, warstwę wodną zebrano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w toluenie (2 x 200 ml) i zatężono. Surowy aminoester rozpuszczono w CH2Cl2 i poddano reakcji z 15,8 g (74,8 milimoli) chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu i 31,2 ml (224 milimoli) trietyloaminy. Po 18 godzinach otrzymaną mieszaninę wylano do 500 ml 1N HCl. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto ją kolejno 1N HCl (500 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy koncentrat oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu, 5:1). Otrzymano 5,57 g (23% wydajności po 3 etapach) tytułowego związku.
LCMS (M+Na)+ 354,0;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, 1H, J=8,8), 7,76 (d, 2H, J=8,8), 7,66 (d, 2H, J=8,8), 5,69 (m, 1H), 4,95-4,88 (m, 2H), 3,86 (q, 2H, J=7,1), 3,76 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,71-1,54 (m, 2H), 1,03 (t, 3H, J=7,1).
PL 204 281 B1
Ester etylowy kwasu 2-[(4-chlorobenzenosulfonylo)-(4-cyjanobenzylo)amino]-heks-5-enowego:
Ester etylowy kwasu 2-[(4-chlorobenzenosulfonylo)-(4-cyjanobenzylo)amino]-heks-5-enowego wytworzono w sposób podobny do opisanego na schemacie reakcji 1, wychodząc z estru etylowego kwasu 2-(4-chlorobenzenosulfonamino)-heks-5-enowego. Ester etylowy kwasu 2-[(4-chlorobenzenosulfonylo)-(4-cyjanobenzylo)amino]-heks-5-enowego wyodrębniono w postaci surowego osadu o barwie żółtej (1,14 g). Produkt ten użyto do następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (d, 2H, J=8,0), 7,61 (d, 2H, J=8,0), 7,53 (d, 2H, J=8,0), 7,46 (d, 2H, J=8,0), 5,54 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 4,74 (d, 1H, J=16,0), 4,48 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,11 (t, 3H, J=8,0).
CN
Ester etylowy kwasu 2-[(4-chlorobenzenosulfonylo)-(4-cyjanobenzylo)amino]-5-okso-pentanowego
Mieszaninę 1,14 g (2,56 milimoli) estru etylowego kwasu (4-chlorobenzenosulfonylo)-(4-cyjanobenzylo)amino]-heks-5-enowego, 0,030 g (0,13 milimola) czterotlenku osmu i 0,41 g 20 (5,5 milimoli) N-tlenku trimetyloaminy rozpuszczono w 50 mlacetonu i mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 50 ml mieszaniny dioksan/woda (1,5:1). Do tego roztworu dodano 0,66 g (3,07 mili-moli) nadjodanu sodu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (500 ml), przemyto wodą i solanką, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono, uzyskując surowy bezbarwny olej. Po dalszym oczyszczaniu metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 5 do 75% octan etylu w heksanie) otrzymano 0,26 g (23% wydajności) estru etylowego kwasu 2-[(4-chlorobenzenosulfonylo)-(4-cyjanobenzylo)amino]-5-okso-pentanowego w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 9,57 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J=8,0), 7,51 (m, 6H), 5,99 (ABq, 2H, Δν = 16, Jab=168), 4,47 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J=8,0).
Ester etylowy kwasu 2-[(4-chlorobenzenosulfonylo)-(4-cyjanobenzylo)amino]-5,5-difluoro-pentanowego
Do roztworu 0,020 ml (0,11 milimola) DAST w 2 ml CH2Cl2 dodano powoli, w temperaturze pokojowej 0,05 g (0,11 milimola) estru etylowego kwasu 2-[(4-chlorobenzenosulfonylo)-(4-cyjanoben60
PL 204 281 B1 zylo)amino]-5-okso-pentanowego i mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Po tym czasie mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2 (20 ml) i ekstrahowano wodą (2 x 25 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, solanką, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Otrzymano 61 mg estru etylowego kwasu 2-[(4-chlorobenzenosulfonylo)-(4-cyjanobenzylo)amino]-5,5-difluoro-pentanowego w postaci surowej żółtej pozostałości. Tę surową pozostałość użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
Amid kwasu 2-[(4-chlorobenzenosulfonylo)-(4-cyjanobenzylo)amino]-5,5-difluoro-pentanowego (Przykład 377)
Surowy ester etylowy kwasu 2-[(4-chlorobenzenosulfonylo)-(4-cyjanobenzylo)amino]-5,5-difluoro-pentanowego (0,061 g, 0,13 milimola) rozpuszczono w 2 ml metanolu, do mieszaniny dodano 0,052 ml 10N roztworu Na-OH (0,52 milimola) i powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po tym czasie, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (25 ml), zakwaszono 1N roztworem HCl i przeprowadzono ekstrakcję CH2Cl2 (4 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano związek z resztą kwasu karboksylowego w postaci surowego bezbarwnego oleju. Ten pośredni kwas karboksylowy rozpuszczono w DMF (10 ml), zmieszano z 0,030 g (0,20 milimola) 1-hydroksybenzotriazolu, 0,090 ml (0,52 milimola) diizopropyloetyloaminy, 0,01 g (0,26 milimola) NH4Cl i 0,04 g (0,20 milimola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (150 ml) i przemyto wodą (4 x 50 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano surowy, prawie biały osad. Po dalszym oczyszczaniu metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 5 do 85% octan etylu w heksanie) otrzymano 10,7 mg (19% wydajności) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
LCMS (M+Na)+ 464,01;
1H NMR (CDCI3) δ 7,69 (d, 2H, J=8,3), 7,60 (d, 2H, J=8,3), 7,49 (m, 4H), 6,18 (br s, 1H), 5,67 (tt, 1H, J=56, 4,0), 5,22 (br s, 1H), 4,52 (ABq, 2H, Δν = 16, Jab=100), 4, 34 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,86 (m, 1H).
Ilustracja schematu reakcji 23
Amid kwasu (2R)-2-[[4-(2-bromo-acetyloamino)benzylo]-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]-4-metylo-pentanowego
PL 204 281 B1
Do roztworu 248 mg (0,56 milimola) amidu kwasu (2R)-2-[(4-aminobenzylo)-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]-4-metylo-pentanowego i 176 mg (1,74 milimola) trietyloaminy w 3 ml CH2Cl2 dodano 105 mg (0,67 milimola) chlorku bromoacetylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2 (5 ml), przemyto 1N roztworem HCl, solanką i wysuszono przepuszczając przez tłok wypełniony bawełną. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 10% aceton w CH2CI2) otrzymano 124 mg (42% wydajno ś ci) tytuł owego zwią zku.
MS (ESI), (M+H)+ 531,86;
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,78 (br s, NH), 7,95 (d, 2H, J=8,0), 7,82 (d, 2H, J=8,0), 7,42 (d, 2H, J=8,0), 7,33 (d, 2H, J=8,0), 6,20 (br s, 1H), 5,20 (br s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,22 (d, 1H, Jab=16), 4,14 (d, 1H, Jab=16), 3,25 (t, 1H, J=6,0), 1,95 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J=7,0), 0,94 (d, 3H, J=7,0).
Amid kwasu (2R)-2-{(4-chlorobenzenosulfonylo)-[4-(2-dimetyloamino-acetyloamino)benzylo]amino}-4-metylo-pentanowego (Przykład 308)
Do roztworu 41 mg (0,77 milimola) amidu kwasu (2R)-2-[[4-(2-bromo-acetyloamino)benzylo]-(4-chlorobenzenosulfonylo)amino]-4-metylo-pentanowego w 2 ml CH2Cl2 dodano nadmiar 2,0 M roztworu dimetyloaminy w THF i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dobę. Rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 10% metanol w CH2Cl2). Otrzymano 24 mg (63% wydajności) tytułowego związku.
MS (ESI), (M+H)+ 495,14;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,85 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J=8,0), 7,75 (d, 2H, J=8,0), 7,38 (d, 2H, J=8,0), 7,29 (d, 2H, J=8,0), 6,23 (br s, 1H), 5,39 (br s, 1H), 4,62 (m, 4H), 3,25 (t, 1H, J=6,0), 2,95 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J=7,0), 0,94 (d, 3H, J=7,0).
Związki wyjściowe
Poniższe α-amino-amidy są dostępne na rynku lub można je otrzymać w znany sposób z dostępnych na rynku aminokwasów:
H2N >2^ H2N h2„^
Ί V Λ7
0 0 o
A™nh2 H2N * X5>nh2 h2n
V s % Λ
PL 204 281 B1
Amid kwasu 5,5,5-trifluoro-2-aminopentanowego i kwas 6,6,6-trifluoro-2-amino-heksanowy wytworzono sposobem opisanym przez Ojima I., Kato K. i Nakahashi K. (J. Org. Chem 1989, 54, 4511);
Bromek benzylowy stosowany do syntezy związków z przy kładów 100 i 155 wytworzono sposobem opisanym przez Ishihar, Y., Fujisawa Y., Furuyama N. (publikacja zgłoszenia międzynarodowego, WO 98/46590 oraz przez Senanayake C.H., Fang'a Q K., Wilkinson'a S.H. (publikacja zgłoszenia międzynarodowego WO 98/33789);
Aldehydy potrzebne do syntezy związków z przykładów 91 248, 249, 289, 290 i 300 (schemat reakcji 2) wytworzono w sposób opisany przykładowo dla 4-(piperydyn-1-ylo)-benzaldehydu. Zawiesinę 0,48 ml (4 milimole) 4-fluorobenzaldehydu, 522 mg (4 milimole) K2CO3, 340 mg (4 milimole) piperydyny w 5 ml DMSO utrzymywano w zatopionej rurze w temperaturze 150°C przez 18 godzin. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2CI2, następnie 2% metanol w CH2Cl2). Otrzymano 748 mg (98% wydajności) 4-(piperydyn-1-ylo) benzaldehydu.
Aldehydy stosowane do syntezy związków z przykładów 317, 318 i 320 wytworzono w sposób opisany przykładowo dla 4-(piperydyn-1-ylo)-3-fluorobenzaldehydu. Zawiesinę 500 mg (3,5 milimola) 3,4-difluorobenzaldehydu, 483 mg (3,5 milimola) K2CO3, 298 mg (3,5 milimola) piperydyny w 5 ml DMSO utrzymywano w zatopionej rurze w temperaturze 130°C przez 18 godzin. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2Cl2, następnie 2% metanol w CH2Cl2). Otrzymano 740 mg (99% wydajności) 4-(piperydyn-1-ylo)-3-fluorobenzaldehydu.
Chlorek benzylowy stosowany do wytwarzania związków z przykładów 433, 474, 480 i 500 wytwarzano następująco. Do roztworu 769 mg (4,16 milimoli) 2-[(4-chlorometylo)fenylo]propan-2-olu (Creary X., Mehrsheikh-Mohammadi M. E., McDonald S., J. Org. Chem. 1987, 52, 3254) w 14 ml CH2Cl2 utrzymywanego w temperaturze -78°C dodano 0,72 ml (5,4 milimoli) DAST. Po 1,5 godzinie roztwór zgaszono wodą i doprowadzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 razy). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po oczyszczeniu metodą szybkiej flash chromatografii (SiO2, 0 do 5% octan etylu w heksanie) otrzymano 512 mg (66% wydajności) żądanego chlorku w postaci jasno-żółtej cieczy.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,30-7,48 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,63 (s, 3H).
Wytwarzanie estru 2-trimetylosilanylo-etylowego kwasu 4-bromometylobenzoesowego stosowanego do syntezy związku z przykładu 470 jest opisane przez Graffner-Nordberg'a M., Sjoedin'a K., Tunek'a A. i Hallberg'a A. (Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 591).
Warunki rozdziału chromatograficznego mieszanin enancjomerów Warunek 1: Związek z przykładu 345 rozdzielano w następujący sposób: Kolumna Chiracel OJ o wymiarach 4, 6 x 250 mm, 10 urn, eluowanie z prędkością 1,0 ml/minutę układem 85% heksan/etanol, 0,1% DEA w czasie 20 minut.
Warunek 2: Związek z przykładu 346 rozdzielano w następujący sposób: Kolumna Chiralpak AD o wymiarach 4,6 x 250 mm, 10 μm, eluowanie z prędkością 1,0 ml/minutę układem 85% heksan/etanol, 0,15% DEA w czasie 20 minut.
Warunek 3: Związek z przykładu 347 rozdzielano w następujący sposób: Kolumna Chiralpak AD o wymiarach 4,6 x 250 mm, 10 μm, eluowanie z prędkością 1,0 ml/minutę układem 65% heksan/IPA, 0,1% DEA w czasie 18 minut.
Warunek 4: Związki z przykładów 365 i 366 rozdzielano w następujący sposób: Kolumna Chiralpak AD o wymiarach 4,6 x 250 mm, 10 μm, eluowanie z prędkością 1,0 ml/minutę układem 75% heksan/etanol, 0,15% DEA w czasie 25 minut.
Warunek 5: Związki z przykładów 408 i 409 rozdzielano w następujący sposób: Kolumna Chiracel OD o wymiarach 4,6 x 250 mm, 10 μm, eluowanie z prędkością 1,0 ml/minutę, układem 90% heksan/etanol, 0,15% DEA w czasie 36 minut.
PL 204 281 B1
Tabela 4
ad S Z o cz Q i * śbs T S? ΐ 22 °- Ą. T- A _.· U d X bjf - Ś <*1 - 5 G<=> \e ;a <d ¢- λ N G S 'Ί ό ri'1-’- T « Ξ Ξ M 5-K 8§5§?gdtP§ 5 ¥ G- w O c- 23 A —- A ® (ί'Τ.^ίΑ © ® ffi u 5 ? s a K jn & A o 00 c*L * e;sS;Bs£A S sb „SheS^S TT i£ n ° S ’ -. rn Λ “ _J ‘-i en - £ Ό K>f~tgra—„corn CS U Β <Ί 3 1? „ B § Ή Ą .j a κ a cf h. gss s-£ — Γ- ' >-» S»/ S* ® “ o - 5°-? B,aiA£?3 m ., fN «m Lc ~ 3Ό-κεΆ S ό 7! 5, » X O® *n R » 2 Ό ^ΛΛ>π(ο. iiJSfni •o C> <=» „g xo hx§i si 31 tj Ό ’ fl » *o - ' r-> Ą πί
£ + s 425.1 395.2 463.1
Czas retencji/ metoda 1.76 Metoda B 1.71 Metoda B 1,71 Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 424.95 394.92 1 462.92
Wygląd biały osad biały osad biały osad
!- Schemat reakcji - -
r> ci ϋ fi Q fi O 0 X
ΓΊ Ci s o . {ry . iC u
os
Nr Prz *—ł n
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
Dane NMR Sb» a F3 n R g O fO (N ~ » S 2 2 IO *7 R < ° oo r* « o .a «Ί aj w > oS ” S |aJ<a--a O N 43 —i ffi g DO O co isiss· t- .c -o H jm 2 i-i vo ΤΓό *a m TT o m in m r~ -? o *s! —< —< a » -j ć n US? όη 1ϊ aS Ϊ s-jSil 1 aa'£ g ^a‘ a SS-®· V ” S~ — \-rf* b- Η» ΓΩ r-· *n'' •S £ ” X s ® S A ϊ ~“Λ *-» i r—\ p, ^_Γ = ni £B.£ £ $ gS $ £ Ύ 8 a ό § 2 2 o Ο'ΐα'οό'ίϊ'οο^—'ΐϊ' A iS A £ 2 jS c?S§ u o 3 ς ▼ S s a ^‘ΙΡΚΊΡΒ'^'^'ϊΓ Λ^ΛΞ^εΑ ę a ^a s a £ η.8§Λ? £ s?3t<Ś5A-3 a © 17 - *n Sb g “> in r o n. g ” «Α £2 ‘jr s 5 2x o A £ sJgS £3*2. e£s ~EG ^—' Ti* tj- _« „ ϋ'ίϊ'Ν ó»x“- T? OS a' s ’ h 7 4 S U S £,S * S a, o 3 7/ T °6 4- --1 -4 7 A -i a 3 Ai -^A B tt7 w »>’3 0S Si -2 ĄgS·0 ® K j-S I?5 Ś? βιί A eiiBŚ
+ + ł-“4 cn ’Τ d <n tj- tJ- <Ί - *T* T“4 Tj- m ' oś §
Czas retencji/ metoda < 00 « SD Ό 2 £ V s < ._ «« Κ T3 u -2 a 1 a °° -3 2 — u s
Wyli- czona masa i cząst. | CS CT\ es . Ό T % r4 tt TJ- ts o> o *-“, T *n DO O T±
Wygląd >1 Ό S £ X5 o >ł Ό 3 s £ O -£' Ό 5? x> o lepka jasno- żółta piana
Schemat reakcji ł—« »—H t—<
n 5 U p ΰ p P
rs CsS *» IL U E Ł O \7 X o β s u- O
ii *-y
o- fN ł—, 2 tt 1~H in
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
Dane NMR pi Ξ2 -. τ K r- J (2 r- S — ES *7 ® g 4 u-> E 7 o t~~ A -* —'oś -7? <4»3Β·*,ί35 ri g f k-±! D £ S *> s s § x£5£s — ϊ 5? & w E S βΓό W· Ε £ όΓ PI „ g? uo d'» ~S 9 © hs°. s — Jl r- — Jj o .-Γ — 77¾ r- ιΑ « τι- S •o Ό PI -tf S Έ,'-'Κ 3^^2.3^2 □ SiS <?<n _ς* - 2-5- -•co q?-ffi ” ® ςτ ϊΡκ^κ ^s'- — Ξ κ S τί 2 κ B “ i g X) - -X-r- O··—-m ΟΌO 3 2 . c-Ξ g S s ° S -SsBcSg “ 00 όχΕ S E -n 3 — 1iśisRS ąagł-233 g £££·££·£$ S £} ES T* \d b 35 *tf χΓ B J? E Ew JST· C' Ό* O- Ό \O <>
£c + s 423.2 423.2 455.2
Czas retencji/ metoda I 1.68 Metoda Β 1.67 Metoda B 1.94 Metoda B
Wyli- czona masa cząst. 422.52 422.52 455.02
Wygląd jasnożółty olej jasnożótty olej przezro- czysty olej
Schemat reakcji - t—( m
m ai Β» £ 0 o E fi 'O,
Pl 05 s c. o O S U. o \/ 0 X
od
t-7 Ń z £ O rM · CS oj
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
Dane NMR r- o fM Os wi i O „ Os os m r- ό ' t· a e ι/Ί S m λθ ’ί· w <N r- cT·*-< *5 Αϊί“ί^ΙΪ Ooftsrftjs®® t/r- » Si- s j a μ- g Λ Λ jgSKt-g^Kw £S 222Λ 22 << _ζ S* *. S »£·c- rs -rs a E g e a *’ e> S rj g Ń * τ j o h ri 2 n 3^. .^g-ig-Ś . sii-iSTsSS 2 g 2· »·□ nu a, □m = „· τ « 1 η h Zr ?£·3ό^· 'irJ o 2 fi i ϊ ξ! ϊ a. _ fi m -k w „ . Es 35 — m gg ^32iÓS2 r~ce & Ol 2 U o 51 co t-*- 2? y—>. ł^- t”- Γ-- ’ » O O U 7ΓΊα i? ν' ¢5 ”· τ», 'ν' a S a a a k jg B- E- a (j N tn ir, in -< * £,,£,0 “* w w oo cc £ a —. r~. >> n“®A S CC ΣΧ &f ίΕ S txf £ cs, rs cs (S OJ £ £ g m -a2222v6 Λ aa^.
ΐΰ + 2 413.2 404.2 454.1
Czas retencji/ metoda 1.46 Metoda A 1.47 Metoda A 1.65 Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 412.46 ! i_ 403.48 453..49
Wygląd biały osad biały osad biały osad
Schemat reakcji -
Pi fi fi Λ δ 0- ’-ί
nł Pi \ u- O y o z\ θ
cć K $-y Hy
Nr. Prz, oo m O\ en o M·
PL 204 281 B1
Dane NMR Ό 't? 2 , s £ ϊ — TT — *ΐ, X 'ν'Ε'Μ K 5- ίο ν' 5 A > S Ώ Β'ΐ'^-ίΟ . . . . C N C*; Μ - οβκμβ Λ Zse tc uoSSin hS B c*. iXXX5s£X2§a W ŚSSSi.T <±»« o S - ** m a (?· o oi B ® £ Ό i <-? ' _T So3s s« s r- o O L- Li A c A -< co £ ~ ® 05* - J.? t « iTS » ~ 0®-^ o^n· O Β B p «—— p · _r ffl B u n cn - SS rt j T « - a 2 * - i I ęssSI a •Ξ'ΰίκ K ’ζι -σ to * W ;< Β2_··σ*σ w ·ϋ* s-»* CS m —* '·—-' Ό ·+ S + M u-i fd tN £“§ n 2 a1 *·ζ rn »-i Γζ kd _r Łd EG Πί ' ¢-- r- cn *—* j £[ 6'A co o. A ^,r- \o _ κοι o χ j1 - - °° «ι β\ o aa U + n -’ -4 S fiiSsSlocN.^g' ij O O >c *c O·, sff T 5^.4.”? eta x SiSS K 33300^ o
4 B + s 400.2 441.2 fĄ •e •^r
Czas retencji/ metoda 1.53 Metoda A 1.27 Metoda A 1.29 Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 399.52 441.0 446.06
Wygląd 3 £ x> o > przezro- czysty olej przezro- czysty olej
Schemat reakcji m en
en Βΰ 0 5 0 Ή. O '0
oł es 2^ 0 {j X
p; £~\>_ Ś-y
w N Z £ CS m T
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
Dane NMR ! 2 c? g ' A ffi er- = - c l 4 ~ g~^ ό r- ' « Σ- o o ©6 ~ B ~ o ~ „ £2 'n'”! rs.ck — 'ν' ” ·£ SO Ό ο» - J5 „o ęrs . i'6 S £j 3 i MAS aS“i5BsMi g ϊ~«Σ-§4 ^Ρί + ν +-4 .o n S S « Μ’ο^-'ο «Γ 11 5ΰ ·β <O g j. ό co μ P η 'I a jj· es Uh t~- £ 0O Ό - » ł-Γ O rZ /< 3^.?S = £ a . g® °ł.« fn R f? PS 3L Ά —j* 25 cf c *0* 2L ϊζ-ΤΊ <> T 5 5 Sr- t~- τι- tj- — ® 2- S ' £ s Ό O is g 0° 32 ąo o -ιχ·β· a —' —4 “ ~ 00 X> Ό - -H r-2 Ώ 2 ά 5 d O 'Ο.χ Oki jS. w f' “ ^gS 2 tu 5? 6 - « η* n o o t~- o, -η o —' oó oo e-! -j —i \sj od Jl Jt * Pi rn Q« iS'S’s2S~g ffi ό' -σ «Γ — 5 -rf - Oł O-xZ>
+ w + s 440.2 410.1 432
Czas retencji/ metoda 1.69 Metoda Α i 1.26 Metoda A i 1 1.19 Metoda A
Wyli- czona masa cząst. CS Ο\ σί m 5f· Os οί o 431.99
Wygląd żółty osad beżowy osad beżowa piana
--» Schemat reakcji ł—1 en
02 0 fi 5 fi δ fi
'a! w O Z X z ΰ t
ώ N * £ 1 r~ -3- co Os .
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
Dane NMR It -o. . S'1': o ° 'ó iSś§U5· ed· •o rs S ή oo * r* —i o tt W-1 «32 1 Q 1—ι-T S?' ►ri ti-ffi K N -J CN t£ ko \© <— rn 5 -o 5 » II -d « -2!nX ’ to o h-· «2 W tU r^co^cNTrm^ 23 3gS£2?a ts ό o .j· 53 ό g»T5<2^« · -/οΝοϊογ'ο ffi ii · u tn 53 33 p - A r- A sl^cn A „ - .»5 W . c Σ± *»« CS* **~5 ffl rr-Γ 33 t~- fi n §S^f?p5.S· VI S -« Μ Λ 3 «χΊ II U m ϊ-~ ir, r- κ, L 1 0 “ 0 »; -' ό ° §,3582^ § _- πΓ Ί3 Τ3 * ® ©X 'Γ'Χ'-'Ρ' II N Tf· O n P5 - v> m oo .. * 2 S r4 > tt i j ZXXXjm K °? °1 “ΊΜΚ πί r4 r- » » r. -ui - d'” O m £°£3jA2S ρ'ν 05 *r U X® m ° o* j-t__^Z x; 5 X 0Ó a OO -e . o-l - P g ® js“ a e^.“ J· o = M ·* a ~ S Q «1 -C N “ S . , U 11 S m +£^. X» \—· * — ł—1 . -y 1 O\ C> Tj· _ t^· \S | ”Λ- - Tj- Ć/CN O7t n
Ϊ £ Si 3 ’ττ O ®i a *-+ O\ t> tT S in co t3-
Czas retencji/ metoda < OO ,S u S 4J s 1.81 min Metoda B < £ § - o - u 2 1.95 min Metoda A
Wyli- czona masa cząst. »n O\ e . e-ł *X3 DO O O Tj- PM OS OO Γ- «· OO *n tj- cn ττ
Wygląd 2? .2 w -O o >Ί O es .2 OT Xi o _£/ .£ OT x> o ~ .2 OT _o c
Schemat reakcji < I 1 Ό __, OT O CL GO < i € _ W o CL <Z) < 2, 1o CL tZ3 < i € - S O. CZj
n Pi O 0 5 fi u fi IL fi
N ® / \ '? * 2 u. o U- U- o y
Ρί $- ^-y
IJT Ń z ί m ΜΊ Tf m w> 'kC OTl
PL 204 281 B1
Dane NMR ώ - r— - Λ r- χ 5 _ ® ® « 3 = A ® » i^.a * £ Sns . tfSsASSBiss? 87śs < t*· n i—l O O _ . CA is-ll“ a -°- <n ^.t- ci ο © τΞ^-a-'«a <35ti ? S 1 ^-oicnMcsOO© S a: m EC * - s-^ą Χ&^,Α^ΙΙ ί Σ2 ; 3 ·η Λ-Λ® *π S «γ - Κ — □ogS^O©Η Ο Μ ι~: =* <8 ο ,-ς U » S- m 8 3? Τ ο?>η Η Τ” £ S bK £? ?ί Α g Μ -Ί- « 3 '-j·'— Z •'jn X .tSł- a ? 7 ~ ss a - Ο Β 't ΓΊ G- — © 0 - j. x ii ν,-cT r^ 3 3 s 'c '-'-i CO S . J co £? -«-> - .w, ffi 1 r~ .-: N *U X ± Ό O ° || Σ v> r*T W g \© e- _-κ . © r< — oo M a ^2; T X ufW D ΙΛ 0 -XTffltc a ®- § 3 τ S B . —s 00 —< w _ i© 2 a ® <S a a a ξ 7 t © e a - 0- II 'T 00 Gm
2 CS DO >n tj- CS «Μ Ο\ m CA 0 en
Czas retencji/ metoda 2.16 Metoda C < cc -σ Α Ο *—I ο 2 1.28 Metoda A
Wyli- czona masa cząst. r- O 06 *A *Φ Ch CO Ó' ο> m ca 00 oi ό m
Wygląd brunatny olej i bezbarwny olej -ίΊ Ξ μ je 0
Schemat reakcji m m A
i □ fi fi □ 0 •H .
O£ Ϊ ‘fi X 0 r
ci $-y Ύ
łT Ń Z £ Γ- ° 1 00 A O\ m
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
Dane NMR R-S 'T 2 2; •o Σχ r- '-s * eeesjijgĘ^, --, 3s£~.^“s A sf-σ w* o,1 a '—a .-o5 2S a i £ « ZSr-.-iooJO'*·-^^ a 2Β*π T “? ® w i** Ui, r- ό ·ό· ^ ·—· *-« m *CT „t \D A Os R.l®a g-J® r* S = a 7. o ® •o a ς?3 ft 8pSjaSSR| ig^s^sE a · m „o „w «Χ5isSśś _-ο3£ „-S £ΪΓ^-!2Ξ, . § a cf 11 m ® — 2 L-a a «; § * » tc ο» II °Λ^“°ϊκΊ. -Ses -w a er®. m >- 7 -i r- F; Ό _-m 5 R óÓ—r ό ć ''-''β § a - °° '-r a * 3 S-ft » a » Α-Ί4 o § 45 li >2- II ? 2 o? e a /i· a^K^Kiai Or-NlOtstOS
+ a + s i 471.09 ...... *— β *1 £ w* ψ 32 od 9
Czas retencji/ metoda 2.04 min Metoda B 1.82 min Metoda B 1.39 Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 471.02 372.92 O\ O\ Γ-- m t*·
Wygląd jasnożółty osad jasno- różowy osad biały osad
Schemat reakcji 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku
m oi E5 0 H fi δ fi
O o 1 \ H—
*05 $-y i-y
Nr. Prz. rn \O o 1/Ί Ό
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
Dane NMR _r S *A ίο ® a <7r' — to a j· — 43 -'ΐ’σ II nwXĆC i rC-S » δ S -? — 0 T Ν p _· 4 \o J m , χ jjd^-'0 a v 3 g a Q Ϊ “ 4 4 x 0 X M. ta l^J-A - g . 5 o p p in a 5 s 7 n «, s: r JT1 2 Pl Pl 2u-i rr « m <s| Ό __ _ r C^1 -Τ’ (“χ> ΟΆ i» PI Έ* °! Ξ i 7 '4 II s ^.5 S PCBm- k-SsS- = - X - - 2 “7 04 1 S s s 0 o r- *r -η m 2. h £ *n a * = -w 2 47^53 2,7 *;}5x5>5§ó 2 £G „ +ΤΪ CM ffi g ps 0 <s »E — B-o^-o-o-o^W e n 2 II 222— m 2 glisreSśę. 22 0 0 « Β Ρ-ΌριοοΧρ-2 S TO 17 H ®1 |J Ol sS3 32^ mtMp-PJMOBo, _ί 0’Λ ó -f “ ” O U ni Λ χ X Ί 2 A u °^. 5 Ei T, PI 2 y. > o\ a a z c4 a’ * i T ζS”1222— a ’Τ — > — «μ i3Km. - 2 pl SD »n -ej- II PI
+ Ε ' + s 427.09 437.09 404.03 i
Czas retencji/ metoda 1.86 min Metoda A 1 1.88 min Metoda A 1.63 min Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 0 σ> <© eN EJ O\ Ό* ΠΊ O\ DO rn 0 TT
Wygląd jasnożótty osad bezbarwny olej —........ 1 biały osad
Schemat reakcji 1- Sposób A 1- Sposób A 1- Sposób A
σι 0 -fi U fi 23 0 -fi
cl ού oz y=O €7 z z 0
a ś-\ //
m z. »n t-
PL 204 281 B1
rC Ό 3 gj - M g? » -3 ® cr^ - KI BT S? (S ^ ”· a® r.°w .h *. izi »* <«—·«. x-> ciS^?
Dane NMR H in 2? · 11 s 2 n. + -ί« Β Ύ ιη η- x;N O £ oo » jg κι Λ 5 N co 1Γ, - pl, u S-kCj-jJ! ξ?^ A i» 5 31- g? $£ u .Iw *» O J ό 2 <Ί A „ .-c S-T m S r- « « m A U 8 to M . <n nj . 2;śsV.si g to s* S a? a O < O t<O Ο,ΤΜ -η if _ _ , . « 5 £ <o ,g :ś== <óS-£ Fi o pi A in oo . IJ- 'P £ FJ W tU wm CC 22 A on m !—1 r*—. u*\ SC κι ,, — _ί* <— Q z E K ,£ c -< !§ Ki SC λ I* Οκί a β K* a ό e ίο -»? «> “ ffi 3-3 KK-r a u- · t z-t« ό r?'2'^ S β> to pS ε’κΛ~-°.£
_ j m w ·ή « m *- 7 dZ^ e gΒeesss Z N TJ- σ> M •Ci 60 ΙΙ^^ί”§Ι /t « Łj*> Ο F\J * ?¥ + τ1?“ S?*? S1^ “ ρόκ. 2 3 , s53 κ w a Φ O . . _ “ »—1 -F— *5 *“· 00 m — 00 —3* a m « “ g ^-o- 2 ® . “S-£.— E S iiuKZOK^OZ
w N ą o ~ 1O
Γ1 i«) Ζι V 8 KI Γ 1, > Vl - A - *-» r* vs >-» - m > or m -. — o
+ CC »r> ® oł . yó .S| Tj- Γ3 a a
+ . Γ“~ ·* + +
2 .^. Tt m *g λ 43 M
Czas retencji/ metoda 2.04 min Metoda A 1.51min Metoda B « Ώ »§ π 2 Ε» O < 2 1.89 Metoda B
.i « « u CO »—1 »n Wł
oo \Ó °i vi Cb oo os oo
> N C N p> O C q *T o . Φ o O
Wygląd biały osad -1 biały osad biała piana bezbarw- ny syrop
emat kcji < 1 33 ! ό < 1 £ Ή SS na | lyni 1 niku I « £ -S f £ =
03 • « -w ' B «
Scl re O cl CZł CL «Zł “ c TT! O cn ¢2
u u □ δ
m « 0 0 0 0
γ / H •^r
L_
U.—)-li. sz
i? © s /-¾ 00
cd Y / i Ά
?_. fi e__
£—\ ?—K
//
Ć N xo r- oo OS
Z Cm r- r* r- P*
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
Dane NMR 5 »·β . 7 K s r S S ***^ Γ— Vj „.*“· *Π _i s-P,» - ii gag υ a s? » m -s 5 ” m 8^” g~- Z £ft CN m z< O . O X - Z, fe* - r βνΞ'Γ-1^^ « *-cn . « κ. m - -j. U-, *—Γ _£ '_ - a O °. s-S-ssSb-sst 2 2- β 5 ”' ? - go ^2- 11 -S« ~ ® B S Ul E r, £ 7 ° u ΓΜ 2E .—x u) _ ł«ł 1 _* ._? — S o\ u, S „ go K U*| 3i*£®3s?i3* y _· w CA „£) o Π ii 5 m - g-ooh- Β-ξ 1 XS d ^’i~-OOi^rno B g w Π od P ®°. T g S 5 - Ό - Μ — — τ a g Ί. ® 3 A> A wS^a^-ri^a 11 ·«A 2. ii 3 1 2 - 2 s s Λ “ c — ó P 2. o. 3 2 E-a => <Ś 172 'Ξ-ό S ” ό' Ip px A ο=λ if~ oo B “ — E - O fi “ rf-c » A 2 Pa sPc s; « Lin u „1 i N ΙΓ. N r- O .K. pi * _-«% —: - ts g S g2.so 32.— 3 B Z Es o -cĄs ó. a; ij *ł m A ® 2 «a1 r 2r-oo - -=} — 2-2-
+ X + 2 rs 00 cA -e 402.2 r- O\ σι
Czas retencji/ metoda 2.37 Metoda C 1.94 Metoda C 1.67 min Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 437.95 401.92 m crj oó m Tf
Wygląd >» “O .2 S je o biały osad biały osad
Schemat reakcji *Λ W-Ί Ό
es O P O 0 °xp
ri tsS P IZ r P xz r § \=o ΖΛ
es $-y_
- E2 Z £ roo - oo oo c* oo
PL 204 281 B1
Dane NMR *X< , K - G Łi N O Tf o g o £ x? S rń O ΟΟ^Ε» m u-i —« —: β ~ M C O \ X Ci . έ^ΐ Ξβ^Κ 12 «· β 5 ’ . »D S η N g af e 3*s Z cs rs r~ in zA m £ X w cc *1 <>xZ>r~- tr. m th n -o K m -X Si « B £ ró - a £ A ek g -i χ - ττ . wp M a X 2? ·ο £ ,- ® a'—' a ** ·. «i n &i n * «^1 r_ r*“ CS „ a V ~a EHκ s® -i—· r~- es tj- o- m X O CN O « C? S X o. OO u 3 co « z =h . ν'<3 ST <A 2 £* 45 ο S - - II — m .O o A £ -s E « ® β ja „o og t< A ίο £ s «-Γ 5 O « x r-’ - 2 - B- x > o ti l £a x gj^ooccin-io — S ^O^wS^SmS S S0 1^3- — © 2 Ό m ™ m* m χ-C. ό <<
+ K + 423.05 CS o un •’Τ 502.1
Czas retencji/ metoda 1.41 min Metoda A l,02min Metoda B 1.72 Metoda A _i
Wyli- czona masa cząst. 422.89 __ i -η 1 450.0 502.08
Wygląd biały osad beżowy osad biały osad
Schemat reakcji \© CS ‘ r-~
Pi ΰ 0 X 5 ? o 0 X
'ci δ \=o ΛΛ 0 H>° . P
74 / Ηγ_ ^~y
Nr. Prz. o C7\ O\ es Ch
PL 204 281 B1
Dane NMR s © “a” Χζ/-ί·«Τ X ® 40 °° a - m a a = 222S^2x -θ’ S- 0? TT *n ”2 0 00 π- Ά 5 «=* 11 2 - => « 2 s * <Ξ·°ι £ 2 — τ g Ul >q rc S “oT μ © ® r-- £ a B «„o p rr iiea □O /-K . - a a «a u -sA prs „-32 S *rf »-r t3 S 58 2s> 7 3 O ~ Ό Os 0 O 22« ”3 2 « O 00 --A’—' Ctx _ w » a u s aa £ > 2^ d-22 α,κ a23 2£Sig 5 ł_ T3 _h · g r'· ty O Z O >C os so CM en *Ę un 7 n oo -q- n’ m Ό a . g Si « As£T-r*s 'TiHi-S -2 τ ® — I U X«-r- D n t x ._; - Y 83^js3p«;- S * II Ό \©- n 11 00 — 32 ©'p^rs^^AtNjęg 2§S5sj5-4§i Pm co — —2*1 co Si ss0®affi- z 2m 2 3 V to ΧΪ- S Μ X η 2 ·° ϊ 5 ·β - CS l-^AjD^TfrMĆtS'
+ a + s 478.1 531.2 425.17
Czas retencji/ metoda 1.60 Metoda A 1.59 Metoda A 1.49 min Metoda A 1 • 1
Wyli- czona masa cząst. 478.01 3 0 ΡΠ •Λ 424.95
Wygląd biały osad -1 biały osad biały osad
Schemat reakcji Vł v> oo
o4 5 fi fi □ fi
Cci r 2° Y'J 1 0 X 0
Ti ^~y-
Nr. Prz. CO Os Tf os . m Os
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
Dane NMR Wj 00 $ a TT β 2 i< g -o 2. s« a ró a — ci 1 o > - ς> D £h p J· -5 ^S® rs d -* ° ίο O S —' '-'S’ qS®22-4 2 u . | m O^· d U Λ m Λ <n a — . gj ' u. ą oo . _ 2 a g a a s 3232^2222 a u, *5 a ® 5β 5ηβ' « p t-ti- 3pp3e.3j^2S® 1 ““T-^- u » eS § 7 ο I D Jś - —' d u m ro in o - w- ---:20 j os o 2- a - S a - a U -i Ci 17 b a d 5 ·=! - - fn A II 1! 3 C? £-e Ssa^sSiSiii Z T3 Ό Ϊ * S ζ, ® w> 00 a s S g- 2 a 2 a 2 °? a ώ - <> C K “+ W “» Cfl »—i —1 Ό ŚFS . 3 a £ a s~ g a •o A «r rs ’**' - ^00 Λ rs m « — II w 2 Oi rn « CN S-ir IN i? r~ a 4 ® d eo cs «, m —m Λ ^χγ£* ™ ΞΓ Sip-^f^d Ε3ΡΛ2Κ3Ε, ^2^g 2 S U », B » d 3 S Ń U-. ® θί« lii T °9 E 'S1 «> “ ΙΛ A no
+ a + s 607.29 554.19 455.1 (MIC)
Czas retencji/ metoda 1.70 min Metoda A 1.75 min Metoda A l.GOmin Metoda B
Wyli- czona masa cząst. 607.17 554,11 r— ej \© WI τ
Wygląd biały osad biały osad przezro- czysty wosk
Schemat reakcji \o \O> 1- Sposób A
<*! os δ fi fi. u i5
c4 oi -Y o-< o ? fi \ IŁ. 0
Ti ?-y Śy_
£ N Z £ to e> Ό O 107
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
Dane NMR iS Ή 2 „E — χ; E X. JS * li 'h - S 1?E - “ “— °4 pi :3 —. C? £ d af £ n E^. Sg Λ “ |l «Π , P - E “ A3 » l2 li 3 “f E es E T 5 Lj·».» — es .. r-- — o _,--§ II -d tr ! -o — i? Z(N O .ChP/.M x^ ® a p> x ai a a.» O W h. . S k- ' co Λ £-£««£ --2 5£-:l7&^® 1 13P o-^Erd^m^ -007 ®2^ rLÓ^. 2 S “ a p? — — R A η tc ,0 'f -1 X i dA 21 Es χ; |] a Έ'—-χ _x *Λ Γ*Ί ΓΊ t- X· »07-4 ® 7 § Es Ξ'*’ - E 42,- 0 ς Z . CTi X X \ - 2 r— — II 2 m — — m O m r. r*“ _T * E (, T 4 N A =4 — £-a d r S 0 Γ- M r- ’“- II C3 ‘ OO « £”3 N 0 -2 u --“7 >4 ę? aSCicN^E'·/ — 5 2 > p 2: E - 5 Q j 3 - . — 2 Ί; H e » in “7 p=.” m es — 2 «-‘Κ’^Χ-· _Ć - U - 0 en ffl £,-e u 11 ®e -? £,- a g' g W 2 Ώ P .A !^. 2 M |£Ξ-«ηΜ-ΕΓη-Εξ —Γ ^* '“‘‘.«I ® 'S * R —1 5 * ϊ x i K X iu E 2p E ii 2id S&S
E + s 453.22 1 1_ 420.23 475.26 i
Czas retencji/ metoda 1.14 min Metoda A 1.29 Min Metoda A 1.16 min Metoda A i
T, § 3 3£ ΰ 6 8 452.96 m D\ οί »-H χ· 475.01
Wygląd biały osad biała piana biała piana
Schemat reakcji in «Ο
m Pi o fi 0 - 0 fi 5 0 fi
Pi F xz r / 0 ^==0 0 „1 7
Oi
sJ N Z £ u-l t—· 116 r*
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
Dane NMR O * CS ł OO O u oi PP « o-p T 3 Β 10 « 3 - h r, ά S 2 a ·§ g 3- P- s So g =j 2.T 3 te™ b s P 5 £ -f h* '-A en m -”7 O Λ P- τ en p-j ..fi ^P S y s ó 2; fi-«η τ p-· Q °ί B <i p6 riΓ τ’ Γ3 b D t\- ePr 2·3 ® a o p £ϊ tS A 00 tS P P P 3 W sr PÓ pO; 'e {5 =Γ B § — sS-*^ - βΧ1 τ Ζ^οΧ'^ — ό,χ —· in A b £ ” ? o· a e3 Jr1 B-r- oo U di-rn — O— —’ Ό . S? '“-j oo {Ę 3 β S A S p* » o, - ,-ics p<£y-a to — °! -a — E* S O P —k g ^s·» łP-sis g>--.SN-sa _z* —-11 — σ' L B — 2 -r- <5J 01 W Q P W Ο-, Q “ł r t- —·' —i β* θ' * ts n r*' S u c c bo ŁiPcS 3-^; II '-'s-'- “· ..Of.intn^ooo g K J ici u . r, o, m ,-£; S 2. «> * 3 ts — —1 -7 X ® 10 c?'? -* C- < - II ϋ- cs — ·— 'i ® ii χη _- °° a- P e-^j-oo-oc — ^ts — ft 23 » Ξ^Ρ^.ΐχ ilsińsgslg Sg^SP£ |_J 2$pi ^ęco β Ώ ~· — 11 Q S Pffl m ó *-, o,? ® - P.K ś n p a pj “ oT cfa 't — a fi·4 * —*r £* £s m /—> c r. | . £ »6 n ΰ ? <i g- S? r? Cd A 2·—, ώ£.4 ii ó φ
+ X + 2 489.26 433.12 !-«. v5 Ό TT
Czas retencji/ metoda 1,20 min Metoda A 1.59 min Metoda C 1.49 min Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 488.19 432.16 466.00.
Wygląd biały osad biały osad >Ί Ό 3 8 X» O
Schemat reakcji V» un Ό
ΓΊ a o 0 o 0 X A
Γ-1 a o 3 0 \ z— J f > xz V=Q
θΰ i ^~7“
Nr. Prz. CS CS CS 123
100
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
101
Dane NMR '-'EG ® -G-E S © 55 T 7? o ©. e-. oo x> E ° r- r~ li —'o G t to .Ό ZŹ os -r O M o xxNM. Ο’σ'Ί i! 5 £ Έ 5? Π a O-—'4; ϋ© - ® cfOi Ε?ϊ _ * o m _e> *-» n ® γα H « .J* E c oq * 2 » r< 12,5,© 5 li 2 « w <a a 'io os ję σ> i* ri <C T r? Ό σ $Ia»· s'«tf §2 A -o .3* τ a»*i -g-w s a a χϊΗΟ· ττ m -toST gjii' g”535' 25 t- «θ II m > S S - II Ό -sS -e £ G” CM -> ' = — ¢4-Ol ON Ł»i * O C A ^Sa®. a ^rOoJz-K —< N L CA /*% 8 a w a-3 π 43 SASgKSsg-g A1 2S DO «λ II _T m t'' s K *. γ A % E K i r n t- 4 .a τ Ą FI hwJ1 _ P PSStftE'? C- II \D m1S 2 ^5 ‘C' p X D 11 m e> in 'Tsa a * u? ot D .= fissSS ^„g^t bf N 2, ts x A JĘ fC te oo Ή ,§,*«· S ίΓΛ -o ·* «Λ g-g -mG 1 I&3®5a5g κχτ'^ s^? Γ1 n r- λ -, rr, sie © I-I
+ a + 2 !- 480.25 504.25 583.40
Czas retencji/ metoda 1.34 min Metoda A 1.32 min Metoda A i 1 1 1.26 min Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 1 480.07 504.1 583.2
Wygląd biały osad biały osad biały osad
Schemat reakcji OO DO 00
a 5 fi ΰ 0 X o fi
C-l Pi Ό '—z P o
a hy_
kj N £ £ r- CS oo CS »4 s
102
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
103
104
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
105
106
PL 204 281 B1
Dane NMR śSx - § W n A «j ® A ” B-A r > C·* *-m Π fi ta E ϋm * Ώ A -En. ,χς-τ Eg .g^S S. HK t*- X“x f* E —-· Γ“ . i S X* a π «s a ο^Ε-^ΐ'ΧσΕ -o X A 2 X N tN °? °° Β 'ΐ?· Scoti-B .u·» .43 2 TT r-~ ćŁS 4J.(n — £>g Ζ*Ί.σιΌ’ϊΓηχχοχ m a- p-l ro -(Nr-uii-ifiT-Tt··—ιχ sS' 5 - E* t=>K,oo*n$’aX .® 3® n £7 45= ET υ m r- 3 * Μ b H Q -o -r? - i °i M &XSJSaińtsS. N x S 45”. A 33 E STTPeEcnS^ S'S',“,tN,M'®XErOl ® s h“ u β E => χ P S χ τ ΐ o x |XEg£a£-5 iS . oo · — ΙΛ χζ a w T u· < a s T - <$ CS IX „.77- t®.43_r to nr .·β 43 .. S a ca ''T rl tej θ' O M — . X 00 cs i< τ'” β «Γ2 7 «3 ‘η.χ ts ΗΠ 3a h e?7 En3 β b O ·ΰ 0 - ** -£ Ρ Ό SfnójSL·*© g S gA^5S3;h «®Pa^e^S®
+ s + s 521.31 478.22 468.25
Czas retencji/ metoda 1.27 min Metoda A 1.31 min Metoda A 1.58 min Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 52L13 i 478.06 i 468.02
Wygląd burszty- nowa szklista masa _1 biały osad biała piana
Schemat reakcji OO OO oO
Βί c fi o 0 X O fi
n Bi ( G Ci p —2:
74 $-y
i Nr* Prz. 8 i? ł—M CS T i
PL 204 281 B1
107
Dane NMR a e? <-? . i — Γ13. g S Ń K w UA A U! je -μ o 55 oo . 3 ® m. £ > '•“'{ZJ Ό - 00 O is3* » Τ' ° T O · jS i-i 3 a o © sr g -τκ c ± Σ2 . eT A § a £ /..=-£« a ® a » « -a § 11 K^.Ś&m + Ć.S U T Ń ro 7 κ X u· o> ki a a a a “i *n a “ a a S)S_- u- ~~ S a .i,& j> „ „ C; N „ mHH c Ul OO - O O _ 2L .-: SC 3* ©0 « o ® nStitS _i£ ►ί Ά A ·£ 't? S n 6 . 2 A 2-g tu a § s ® A K^STg-rfTfTSN - <S r- I-i X> «£>·-, Ol —J CS m 9 - i^SSi+ - .a 2 A ki '— . X X b ? ra _f £ U A U ΐ mr r~ ii 3+ 43 '-'Es 3 S « Tt- es?-- e tt jU A Ot κί .“.Ο'-’ί o 'T T a κ ti o. os o Qoo * 't A A O '— 42 b ρΓ rn *—1 —< 42 t^k-a^tu. . ' tu HSSslig;- a a T Zr Zr £T « & tr A A >: A £ Ξ-& -; © A
+ a + 2 482.24 512.25 492.21
Czas retencji/ metoda 1.28 min Metoda A 1.22 min Metoda A 1.31 min Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 482.05 512.07 s σ\ 3-
Wygląd Ό 3> K x> o przezro- czysta szklista masa biały osad
Schemat reakcji 00 00 00
P4 δ fi o fi 0' • X
rt Pi X o $ r1 CX HO (fi \
£ Ś-y_ Ś-y_
Nr. Prz. m T*A •'J· •O Φ ·—-1
108
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
109
110
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
111
112
PL 204 281 B1
Dane NMR m- iLg-Y O -•ΰ-'-ί ϊΛ OT £B iOi -(2 - g <m r- © © “ a 5 -X t~- u-> · ΓΠ ° S r- χ F . X bf oo Ł — S+i S, oo ffl “Ί E5> !tF ® 5^2^3-=e £ '-'ii'-' Z ΓΜ PM o oo \O HH _r \O “ OO CM C2 £ 3> Λ Z “= t: K o -X 9 χ. 3 r~ En r— S* o i, g . Tf 2 N’ S H °s^sś°:“b' χ t-1 '—p 2 m ’—’ Q 11 -θ' rf oo r- □ Λ « 3© “1 ai r * - i Π t - 3 S 1 K-Z 5 B Z -g 2 2 ® 4 x; 2 35 Ό S Ez M- χ E - © rs ©©—- Ό -© . 3“ - 3 © 0ó23£ „« τί r< 2,3 3^3 = 3^ W 2x-e n » « 3® «Μ-ΠίΧτη^-Χ § -ΰ Ή £ « γ « £ S <-χ· Γ* Ul Ό O g Κ X j © X IZ z i; S © χ~ Uff® Ξ * fS 5 - m 8 °° x§<sS JlS r? ΪΞ> I] S , O „ m n „ *5 II -X _J ' r< H Ζ^όχΙγπχοοχ Μτ,Τ’-ίΜ'ΟΜ^ΜΜ
+ a + + 478.17 496.21
Czas retencji/ metoda 1.32 min Metoda B 1.53 min Metoda A 1.50 min Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 391.08 478.01 496.03
Wygląd biały osad biały osad biały osad
Schemat reakcji 1- Sposób A kO kO
oś 0 3 fi 0 fi
rs ού X u fi X2 \=O \ o $ xz A
uZ N 2 £ r- *n DO in i—< Ot un
PL 204 281 B1
113
Dane NMR cn 1( Ό W w, n £ «> 2, „ A - =T - a t - m II U O o U ° s 2^11 Pi^i£i3si ϋ II t- 33 . © ro '-'η* a π Pi “ 5 7 3 3 Ιη^χ^Ξ® Z cn „σ\ Ό Ol .« X ro a -ć°. n 't 4 a *n a 2h c>rs r- *n —i *-i cs m Ći- 2^2 „ o« 2 4 _oa T c o _»'h I r-i S x Ξ i 2 -o £ί — z—. 2 33 4 ΑΑ'τ u-a u, — 2*® S ci — os 4 -o ® llss4I^2| -7· O >—* ku *—» *9· o π- μ* 7 Γ- fS r0 Γ- a ¥ a B- a i 2 S A - *-> CN -s^- CN ·—> O >-> c?ec 4 £ -oo .a * Ό V‘ « ι_ΓΌ _ _r O . rs 2 Ś»eSV f s~ 2ε^®53£ε . OS - ±3 - « -- -J5 5*0 Ł a X Β Ό S & '— o 4” uTn'—S a^T1^ «γ & ® V r1 > A \O 2-r-1 r- O
+ a + 2 60 CN Vł *n CN Os T O >o
Czas retencji/ metoda a < ’3 5 Ό co 2 m qj s - CQ •a sc 5 ό r-« O ‘Ώ o -g s “ g -§ CN o Ό 35 - s
Wyli- czona masa cząst. in *-r WI <n o o o •*T 1—1 o rr o m
Wygląd >» Π3 « s . X O >> Ό .5 S X O , >S £ Έ 3 g O O X
Schemat reakcji \D OS Ch
o; δ fi G 0 o 0 X
eł Pi w z 12 F 0 ZX 0^ zi
~ci y Fy
ki N 2 £ I O \o (N \O «—1
114
PL 204 281 B1
Dane NMR * r CS Λ> O „ . — x m K E PW p- 42-3 A £5?h4 uAi§ -A fj p. F- A a FH r \ 1 X CS p- F*H ŁJ oo 2 n 8 pl pi Ξ-Χ&ΞΐΕ 'Τ,-χο cs S-m 4 P- £ χ’.Α 4 > |gB ^2cs o χ as T 7- Si A “! a'® Λ £ — d -H Sm Ξ-tc ffi ^2ns P- II S 4 !§ B i ó II ® 0P *0.® 07x0 3K a =·τ »* a a 0 eq ® LN N T Q ιΑ c ^sl^.s-ŚSS-s ίχλ3 7χ ® gE'® £ξ§«Ε a? A cs X (S· 3 U — A 5 f rfS χχ0. E 7 g A 3 ES®-2^ K Ε'Χ T x.n7-A « -ριη-Α.α22·— m -* 'TT· Γθ ΙΛ λ -.- .'ΐ cs 5 cs g a χ. χ -χ'- -ε^εε^ CO - η E S ® A § cn O A 4B4ÓT 30? O SpE 5 Q if j K 4 » a 4 tf x <A Ad07x3aS 2 A E . 1 » i s 2 0 ” ^7 x x 0, 2, ° e a'® “7 !uS 2-^1^ -f | Λ -S Sa ® § τ 3 a £ ® a a “ u- -d7- 7 a a 7 ”- S? P (N r- H £) s_>C>ł-R Μ Ό- O Τ’
+ a + s 00 f •a a O JL S 2 491.24 520.32
Czas retencji/ metoda 1.50min Metoda B 1.31 min Metoda A 1.40 min Metoda A
Wyli- czona masa cząst. DO °i FR in 'T SO O O\ T 520.14
1 Wygląd biały osad biały osad biały osad
Schemat reakcji O> 00 00
Cl ai C fi 5 0 fi 0 0 fi
rj °=\ zz ^5 z —z 3 \ \
ni
U N z £ m O TT so m 0
PL 204 281 B1
115
Dane NMR s en Cp j> eO r*s D a N X o o *5* af i W A a CS •cT •>~x m CJ Tj ffl o oó A a' CS *o '-'SE » A S3 d p Cl Ό CS in -
J- tŚX jg B £j Es »PgBn B-γ ^P>3aP §5=^51 “ Ρ'ό’B ®° « A S; « P VO —i to ·» a 10 *L -i tr? S-g sag ¢5 ? »ppTs i AAjpPS 1-5 o CS £? S 5 WT,3 es M o7 r- 2h X cs* ~p^”3 a £ a'm X3 έ·«£Ρχ Ώ o’S s^p lS P^P^A P® &f B 3 2 oo _ . — Z; || u -a
Sc i ο- »n tn £ g cn *n T“4 I O CS STS? cn o Λ >r s A ·“* r~£2 -a-p s? B x“ X. m ·—1 1—< \D ś oo Tt ·—1 ó 60 V—4 s m o 3 Ol £ m o o 1 00 o o ffl ł—4 sr 2
U N £ o o -e ffl ' m Ϊ5 f S A af CS
+ W““4 O
X ΓΊ cn
+ \d o
2 o m o wn
•*3 W « *o”O Λ X o g < a <
‘3 kj a P3 *3 S P3
Cz retei met — o 'T V - 2 $ 3 - 2
«ΜΤ
SU £ 8 E 8 r—4 \e> o wn \o o wn
ąd £ Λ 3 N W -2 S E 3 n £ ·- 55 κ i
!>>»--« N N η* =
£ O- vo Ł υ 8
rt
e 'a*
Łł -* -C E OO 00
U u y; *-
3 3
ΓΊ a P P
“Ό Q
c*ł / >
Pi 0? o
\ c
a x__
Lp N \© Γ
2 £ Ό r—< Ό
116
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
117
118
PL 204 281 B1
Dane NMR £ pH E 2 . x2 “ P.«? 2 2 ·* £ χ 3 M u S B ~ rf 2 5 ~ 2’θχ0’’- e- A ° rf g Sj-o-i? oo S pf E £ „ a -t' II ·? A W _2® r-2 n-T .-? · χ-ί r-T -A *7 r- 2 r; ffi © £> α ® » S oo Ό 3 5 Εχ 6 X ~ S i > . . o <n 2-Ά © Ij-PEin ii 2 2£ Β γν . Tt σι tj- „ r- x _ AH <> »—i f-» f-w r*l x-« t—4 r-N u· a” x R x E -g <n ^2, S ’β ά » a A a? Ά-χ £§£83 W _ X Χχ S 3 -A a ' Q ri 4S-S m £ Bx2 — x© ||^a|E ®ίί£ί! 2 „t n + B^g-H * Χιη χΗ s2Ug<*_ t~- b“ a S 43t'; ·° Sj 00 t- <O X A A to .© '-ii EJĘ . 22 ^ xB S ** '-'o Η^ϊ 113^5 a a s — Γ*- * CS -S-
+ B + 2 437.16 M+Na 514.95 M+Na 471.97 479.02 «Ν « A Ż 2> + ?s
Czas retencji/ metoda 1.52 min Metoda A 2.13 min Metoda D 1.94 min Metoda D 1.86 Metoda B 1.82 j Metoda B
Wyli- czona masa cząst. 436.92 492.11 449.12 O o\ 00 r- aj- 426.90
Wygląd biały osad białawy osad biały osad
Schemat reakcji ‘ 1- Sposób A 1- Sposób A 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku
d Oi 0 0 X U fi o fi O fi U fi
M Pi X o \=o O n IL U <ę^ Z rt Ib O O = I P
- % / ?X°A $~y Ś-y_
j Nr. I Prz. m Γ 174 175 \1<3 177
PL 204 281 B1
119
Dane NMR
+ X + 2 496.06 413.04 445.02 M+Na T- ed A 2 m + R2 414.05 423.08 467.06 505.07
Czas retencji/ metoda L81 Metoda B 1.72 Metoda B 1.86 Metoda B 1.94 Metoda B 1,53 Metoda B 1.88 Metoda B 1.60 Metoda B 1.89 Metoda B
Wyli- czona masa cząst. 496.00 412.90 423.00 501.10 413.90 423.00 467.00 505.00
Wygląd
Schemat reakcji ί 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - Π3 stałym nośniku 1 - na staiym nośniku
Qł U fi ΰ fi fi fi L> i5 fi O .0 5 fi
ΓΊ α I z T Y Y* 9 Y Y Ζ0Υ OH .fi 9
aZ Ύ
u Ń Z £ oo t-M W4 179 180 oo CS oo w< m oo T—4 Tf oo f-4 185
120
PL 204 281 B1
Dane NMR
+ s + 2 479.02 505.06 O o Ch 2 © + ss 423.09 425.11 487.04 459.05 M+Na 381.07 M+Na
Czas retencji/ metoda 1.84 Metoda B 1.93 Metoda B 1.80 Metoda B 1.89 Metoda B 1.92 Metoda B 1.91 Metoda B 1.95 Metoda B 1.67 Metoda B
Wyli- czona masa cząst. 478.90 505.00 429.40 423.00 i 425.00 487.00 437.00 358.90
Wygląd
Schemat reakcji 1 - na stałym nośniku 1 - na Stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku
en Pi fi δ 0 B 0 δ 0 fi o fi 5 9 O fi
Cł Pi Y Φ Cl ίίτ 9 fi O 9
'pi $—y Y-y
Nr. Prz. OO OO ł—4 □O OO 00 O Ot »—1 o CS Ol »-K m Oi t—+
PL 204 281 B1
121
S Z o d rt Q
+ Z + 2 431.04 400.98 443.06 M+Na OS o o TT » σ\ ττ Os TT O G3 r- Ψ 3£ 483.04
Czas retencji/ metoda 1.86 Metoda B 1.75 Metoda B 1.65 Metoda B 1.82 Metoda B 1.64 Metoda B 1.95 Metoda B 2.05 Metoda B 1.72 Metoda B
Wyli- czona masa cząst. 473.80 O O rC Tf O rC D\ Ϊ* ΡΠ 421.00 ; O o oi r- 495.00 1 O u-i SD TT O o r*S oo Tf
Wygląd
Schemat reakcji 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku J 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku
m 0< U fi U fi 0 U fi fi O fi Q fi O 0 X
M a ffi ó -4 o ? n li. U OT ó χ. Bł ε o o o A
Nr. Prz, 194 195 o □> *—t 197 198 1 O, os d o PM 5 CM
122
PL 204 281 B1
Dane NMR
+ a + 2 Ό rt ό £ “2 431.04 409.07 463.04 423.10 492.91 431.04 M+Na 442.04 M+Na
Czas retencji/ metoda 1.91 Metoda B 1.77 Metoda B 1.79 Metoda B 1.81 Metoda B 1.86 Metoda B 1.88 Metoda B 1,78 Metoda B 1.58 Metoda B
Wyli- czona masa cząst. 463.80 430.90 O o Oh o -d- 462.90 423.00 491.80 409.00 Oh Oh ’Ί*
Wygląd
Schemat reakcji 1 - na stałym nośniku i - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku
od O fi U 0 X U fi fi O 0 X fi 0 X fi
i ΓΝ od o. γ U U. fi fi U. fc. α fi
Pd > » £— 1 ~y. ^0“
i N t Z fi. 202 203 204 205 206 207 oo o 209
PL 204 281 B1
123
\ Dane NMR
CS fS r- Os Os » © es
B °. Z O © © © A Z © ł—ł
+ r* T ♦—ł cn vi A OO· + ΓΑ
2 £2 48 45 A *3* A ss oo T ©
ca m ffl ffi 33 CQ 33 . CQ
·—ϊ Λ « ’ΰ”α 8 = o U 3 y 1.56 Metoda 1 1.87 etoda 1.76 etoda « —t Ό O -4 O 1.91 etoda 1.82 etoda 1.80 etoda 1.600 etoda
e ε 2 2 2 2 2 2 2
• ii S ** >·, o c§ pj* 344.90 O Os © 0.90 5.00 5.00 7.40 0.90 © OS rs
£ ΰ E -3 DO en 45 ł—t A T oo -3- ©
Ό,
ar
oo
£
Schemat reakcji 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 03 c t—1 stałym nośniku 1 - na stałym nośniku -1 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku
O O 5 O ’ o O 3 o
74 <5 d <5 (5 ó ó <5 ó
/=7 )—' )—
fi. 1 c fi fi fi
A Y
IL a> y m
1 IR Ji- E E T o. U. /
II ΤΎ iPr ΊΠ rr“ \
Ti Z QJU T y T jy
o T ΐί^Ί 1
τλ. u 1 L /
“· L0 TG V 9
..... ..., ? . i_, e—. i i—. ś—X ś—. Ś—V
?— \ c \ c c \_ <T \
ci / /-
U N o CS m Tt A \o F-
z £ τ—H .
cs ts <N CS CS CS es es
124
PL 204 281 B1
Dane NMR -
+ K + s s Tt· 471.00 453.03 O nj ® 5 c? ·+· 32 5 £ 2 s rS »n Tl- 453.05
Czas retencji/ metoda 1.78 Metoda B 1.78 Metoda B 1.75 Metoda B 1.85 ' Metoda B 1.87 Metoda B 1.62 Metoda B m « -S 2
Wyli- czona masa cząst. 429.40 1 448.90 430.90 480.90 445.00 453.00 453.00
Wygląd -
Schemat reakcji 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku
en oi fi fi fi L> fi O P 0 fi 5 ,0
ΓΊ OS A F 'fi V A □AjO y-O-71 o
ÓS
U ΰ z £ 218 O\ Γ4 O tM es **** cS es -1 222 1 223 224
PL 204 281 B1
125 α:
Z (U c
ca a
126
PL 204 281 B1
Dane NMR <s x S co X xP 2 t« » a — — a oo p A N χ ii. — o O _- 2 -5--w “Sp -0 χ£ί a w p - pg r 2 n » a - d J I o xA a Jl - en o P . R cs R o - 2» a £ Β»8ί 3 'E' 1 ® 2222o “(SnArr®''® tj a 7 “ n p* a - Χχ Γ* p“> TT R-1 ł—« •M i*?* 4 X κ m * p n R' ΙΛ η X to o=> t . - c 4 —, i 4 o, - .E. ό O - R 5? i/-, A 5 w =?? ® A 3 s p a l ji -. a Ω τί Ί < - {X ’Ά ja » - a s a R -P .“p 2-0 O0R®4RX A R X oo —· X X Ib-.·*
+ a + s CN CB 07 Z CSC + $2 + 2 * '—X + u ° Ś <ri + 00 530.99 417.07 467.06
Czas retencji/ metoda 1.78 Metoda B 1.91 min Metoda F 2.13 min Metoda F 1.92 | Metoda B . i 1.61 Metoda B 1.62 Metoda B
Wyli- czona masa cząst. 447.40 419.11 462.10 530.92 ! 416.93 O\ os o o TT
Wygląd biały osad biały osad _____ 1 i biały i osad biały osad biały osad
Schemat reakcji 1 - na stałym nośniku 1 - Sposób A 1 - Sposób A 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku
□ί O i5 O fi d O 0 fi U ,0 O fi
ni Di <0 Cl g . n U. O ^5 n rt U. U. Ύ .j x o o
«!
Nr. Prz. 233 234 235 Ό m CN 237 DO m ΓΊ
PL 204 281 B1
127
Dane NMR _< —i O ir> oo· ZŁ N k (N t csi ki S β” 42- 'f '-i K - r-t od . ® 7? £? *7 /ν' 43 g 353 A CfT 42-T-- f Sf Qkii—53 ·£ o —' cf- A Q -i * A © W “f M M Ή'Ζχ*·’'·^ 5Γό s'®' τίί7 -.45 2--77 — p: CCi '-'►S T 2.5 ro f ” g A II iX2 ® ® 7? a 5 eó fij^-as 4 K 09 ^53 'l Ki 2 A S ® 53 Si'0 53 ®'S·® -r ,-© Es x;\o - o — -e xS 5 od _-4i A tt \= c —. n „ ¢-4,^0 + 40^7 0^ - m * fc ►. »o m * oo N i, -^ A o
+ + 2 oo et Z β + SS 396.01 592.39 648.43
Czas retencji/ metoda 1.62 1.13 1.69 min Metoda A 1 1.88 min Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 379.13 395.91 592.29 cd AT YO
Wygląd biały osad biały osad burszty- nowa szklista masa 1 burszty- nowa szklista masa
Schemat reakcji 1 - na stałym nośniku 1 - na stałym nośniku OO »
Pd O fi U fi 0 X fi
CJ Pi X fi 0-Z \ > \ y X, ) 0
ei $~y ś-y. ś-y
u y z £ 239 240 1—t 3 . ! 242
128
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
129
130
PL 204 281 B1
Dane NMR X . A E cr. E !3 Π’ S i Ξ - 0 £*£ fc-E 7* £ Ito M B x fi δ © 1- EH£ P £a y © η «η 2-2 jl f- i . £x=x3§~;-Ss |^|~5£25?2 5 ° ~ O t . — *» «X -z, .T: „ ^“S « *» ®Α^2£®£® XX© 4> c?«n X S Js ^χ“Ξ~Ξ·5£ xC',_' tN’7'SiE Ό ffi * E 2. ΪΪ s§ ffi E v s © ^ © E -42.43 —' oA a?® - ΓΧ hT \d -o A w* x ΰ Ώ -m S '-Ol -Ś® § e T ^^b'— s? 2 “ -' - cm »- θ' _T „ o Μ 1 E ~l2 s ffi G Η Λ N 'ώ <>·£>*- <3- r- O A S - A x t' S ll . n 5 ® p £ toPiprAA^SCTA 5?χϊ»' \ -E -— ® E i-; fi |t »B - £-7 ff? §1?Κ Β'ΕχΑ 2 « en cm cm xu ό m *“f H Aoę?3eihpsU « 5 g * 1 2 ~ fi g U χΗ^ΠΕτχ ga“pi75n.S? « Ι^ΡηΛ—τ® ξ B s . - 05 . Μ N Μ X . a^BA^annołEB - 4P- CN fN B- — Ν' πΊ — — m
+ a + s 479.02 474.2 479.07
Czas retencji/ metoda 1.18nun Metoda B 1.92min Metoda B 2.01 min Metoda B
Wyli- czona masa cząst. 479.05 i 474.03 i 482.00
Wygląd . żółty osad beżowy osad biały osad
Schemat reakcji CM CM <O
Id δ P O fi ϋ fi
C4 d <r^ \ o / —z \=o (/
ói
Nr. Prz. CN 'fl- is 250 251
PL 204 281 B1
131
Dane NMR „ A «Ί j-τ „ - O S ό s5 d?· —ś ef® 3 | -iP < SH c rs ffl 1-1 op ą_j ΙΞ ®Ρχ3«ζ-οί p = O pT 1^ 0 er-ss^Ssśjis . ih p * · 5=3 ΡΞ . 0 0 11 · *p> τ—’ . ęn |as e.P-3 | ifiog Sf 7®P.§7® a»? A A A r< &6A «4 £ - A co M h-t 0. <? §Ϊ3<·8 S.2S_-2· ^=.-0-7 s 5: . · P tu A S 0 8 χ4 E s £ P r- 9.3-K 3 CO Zr Up —. t*a N 43 00 0 en υΡΐ'ί.'-'Ήν-ΐ'ϊ-ρ'' -1 t 8£22A AZ}“a£ó | T a B'3 5 A fi A 00 — _= ,-ρ'Ρν p > es a 3 T .2 A ® Γ4 V'Ί T r m A o< < s- A —< — A 0 Lł ζ μ· P 7 β-χ a ee S^-Sisplj w o\ i?- ~ 0 0 < || » X ~ £2αξ s-ssb £ Ze 2? 3f Zi SS ω 2.a a e.2 5?^ j Q „ i© „ Β 'ί· H U !0 P ·τί ® - n Χ-Α 7'-'T 67°! B 3 ej w A £3 ό 53 >n -m 57 2 £*3 O s?°i A 3 ZSS _-X u-> p— ra »*’B!gP7 3 s nf - <> W W «-Μ —i Z>O A
ΐα 4- 2 467.2 481.2 439.05
Czas retencji/ metoda 1.92 min Metoda A 1.81 min Metoda A 1.20 Metoda B
Wyli- czona masa cząst. 00 0 SD O TT 481.01 i I 438.98
Wygląd biały osad biały osad biały , osad
Schemat reakcji 1- Sposób A 1- Sposób A 0
«*•1 a δ 0 Ά 0 . 0 X 5 P
PI Bi ω τ ω 0 0 L> . 0Λ s
a ί-η,_ $~y~ i>
«-* N Z £ 252 253 •e «4Π CS
132
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
133
134
PL 204 281 B1
□i 3 Z <u c TO Q m S to o o W) ł fn O 8 eS « O CO 1! W TT -σ S_x CN •X Oj od n a* CN •o S? 50* r- © Vl od B a CN TD ws *r 6.52 <s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.16 (dd, 1H,J=5.2,9.8), 4.12 (d, 1H,J= *5 h tA **> 00 O ł_J· ł-i Χί-β R tt -σ „ *—* '^F-* £3 II g E- XN . ro o. Ξ . ł—1 TO Ό ** ^2 CN R U ę* c?« *9 ** 'f n? .“< II a” Os O £ CT) J3 o o CN £ s © 1 W) l·- © a m E <n rn *T O S oo x o χ-ΐ. Γ* s© ΓΙ a m *© ^j- r- © S? r~ X 11 s a“ m m c\ cO 'ν' © o V) —1 □ 8 a r— os cd Π a1 fN -o s-^· CN wi r-‘ sq od 13 >» a CN © ·*-. OS —Γ · ws t Os 2 © « a ro u “ r~ .a . li cn A^TS-. a^^5^5 (N Ό -a- a 2, η Ξ^£ζ-8 cU -* » o £> — Xsc+-2 a ii S- a g <c In 4, o, ύ a a cn w> w»_· —r *4 OS n **^· 4 IA rU d A2- 11 S- - 2.92 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.67 (d, 1H,7= 13), 1.05-1.40 (m, a cn Ό w —' 5 o ® sS
i © oo o’ 1 W) © H-< HM m ό“ N_ oo SD © P d II
m *y
a CN CN
Os wi
00 wi w> Ό
q < a <
« ’5”a n e 2 d 3 a 52 E G T3 o 2 OS u - 2 9 To C -3 so o OO . 4) - 2
,i 2 « J OO
>> O ce S* od 'T
£ d s 8 00 wi *n wi
*3 >\ *c .2 “ 2?^ TO £
£ X o X o
TO ' —
E ’σ
δ -M -= 2 r~ r-
u 52 V> *
o G
1*1 <H·
PS W w
X •K
U- u. Q
ŁV. H
<N PS V 2X M zx o=^ o
ο=ς
rJT-
PS i-y Hy
C N o r
z £ SO CN \o CN
PL 204 281 B1
135
136
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
137
138
PL 204 281 B1
Dane NMR Jfffi © ΓΝ ' X N r oo . Ά ·Γ>^< O θ' «- T3“2§ffiffi-© 3ti ffiT o 2 2ffi ir-^TS Q Ό C- . H 'O VI fi -J «S 3 -ffi x 3J- a ffi 27« 2·« g-s? ω a η T £-o ΣΗ w w τ T? „ . * ►τΊ M ' κ _T © 03 -— Μ S co T 2,^ - 52 n © « ffi A 75 ffi C? © .5 S X3 u E3 r~ S 2 2 ri ffi oo -I ffi -o r? - 2 ffi χ © =Ί ffi* 3-ffi£ffi3£ffi2 n !?· S 3M ^°- © £3 ffi - II m ffi Pj 7 rś * 2S 5 -3-<a'« ^ STN.ST 1ASg®®©^-g a ffi η Y u- «ffi γ r-. ©-M ffi i u M # Ξ X rt ·. Ί pC ·«, <N . * *7 P - 10 ffi 04 _r m p CS ffi «i ffi fi- · ffi -ffi ό — ffi -σ χ 2 -o -^ii -=r ,x © Τ' E ffi T 7 Ot'—Κχόο—ιο II ΓΟ © « —< ffi « x _ί 2 jx » 3 °i ''i ffi ffi U ffi Y b 2.^c— —' m d TT fsj J *—-* <. |·^3ΐ^ Ci J— ni - ‘'J X ffi \D 2 ffi „5 ffiOi ffi 3-o 2 η - ffi «. ffi © « χ ffi -a °°· . Y x ® Ή lr ffi—· » II ffi —. —i ό
+ ffi + 2 482.18 523.40 437.13
Czas retencji/ metoda 1.31 min Metoda A 1.30 min Metoda A 1.43 min Metoda B
Wyli- czona masa cząst. 482.05 m cm *n \O o\ kO m •*r
Wygląd przezro- czysta szklista masa biały osad biały osad
Schemat reakcji 00 O\ O ł-“ł
ΓΠ ci fi u 0 X □ fi
«Ν ci \ o { i zz d <AĄry 0 ’ 1 y=o 0/
Βί ^-y Śy_ $-y
U N z £ 271 272 m CM
PL 204 281 B1
139
140
PL 204 281 B1
Dane NMR si' 8“ ifAęf co i II 5 £ S O ΐ ¢0 ώ A A -c *7 O aO - 1-ł Ό O —£ -SOo-oJlfcC-^SriSZ □ IΎ . » © - Y „ Α3®®·=92£^- Ο,Κ cd « '“'m * _Β·» N S-ΓΠ N . •r JS jY ą a A O © S fc . Bf S s ρί“Χ^*^>?3·--§ f STols^-^B «&£ a σζ-Τ g '«a £ <95 - i®Zo E “ ts „· χ _ χ *> j „5_- : D 1-1 71 F- K r_ oo σι \Ξ» ''“i i^r- 5βϊ T rs P-G y i*\s® A □ r- 00 — ”·’ A ® —1 ·££ —Γ G - II . -S B d a·^. 'ίίχ?-™ 2 S-Ss Z » IM _ Dl »s ΓΟ » Ł_. Ł- •«^ι—Μ-ΙΟί-.ΓΓί'ΰ ®ĆS’e5 ri5- © *-5 © * J.F Ό £2 vo * fh SJ Ρβό c? . --Tf G f·* * θ' © —r. S? O 'żS 2Λ“ΥΞ“®ο$ « 7? „ n . 12. . Ί i-. S h £ © S.T °e S X _-W η o ''o X* © 5 II H g - a 5 © βϊ *·. · —1 1—4 FQ Al · __T l jmł. CS *. *. a® ^-42 © o ric*Tr_-R - » Z: ''' x W · pci S? «. >_4 O © □ < Y Ό' ‘ r-Γ O* ° O II Υ^5ξ£5ορ _> os ©n nj © o ό g κ « 2 ” s χΞ· S i $ M CS -r ~ ° * i 05 r<«r a © L X x ffl S 33 EE - G II c· Cr·1 — ρη
+ a + 2 m A τ—d A 8 οί © A F © OŚ T A
Czas retencji/ metoda 1,47 min Metoda A 2.44 min Metoda C 2.76 min Metoda C
— 3 e c3 8* £ S £ ΰ O © A A , \o © jY © A 2 oi ** A
CU) £ beżowa piana -4? .3 8 X) o 73 .5 to X O -
Schemat reakcji Ch r- F~
Λ K O 0 Y 5 fi fi
as ó h Y P Y Y
~ai Y-
U Ń Z £ r*·. f- CS co r*· rs Os Γ- CS
PL 204 281 B1
141
Czas
142
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
143
Dane NMR « e*r R OO -E ± K g „x 2;s;-=igS-2 1 T3 £ £ 2 £E S^.d „ R En ££S?e<£^g‘2 y o i «η. . βο o· 8”χΖΈ2ιι ® ?? 2 u E 'R— '-'JL *n -e; —, Z P m .p ' ρ ko ^5 U—« Ό LX -Λ ” Ζ p rn Xtr óxB Ć/l·' w t - Ć'^ n [ £< 11 - v, r S S x · ^-2 . u a r p j. t- pp J' p<3 <» * 00 Γ*- ,-T ‘p, ca «-Γ CM —r Ό Λ -_r Ό B -p —i _ u Ss ^'E-R A -£?*“> a tn -Ί λο a-Ε 0 5 d 0 4 -r t 3 ® § Rp <d χΛ . d n o o - S? i. J*. v5- -rf a -da v>»n -a «PeoaRRinpO U pil x » i>E~ A 6 ” «* £ x K a e; ii K 55 <Ώ _» tn *j u- CN OO nH tJ- · W ’ * CS * ” r 7 2 a S« 2S0^.a “ E <n p Xc* τι o ” - Η •π c w - > to T F —' sS- m 2 & -a —, 44 *n p A^2^“d“S 00 p m 2A od ® ?x“£«>® tAę£A-i ηp d ffl 00 e>M ρ o 4 5 Π Buijrfi g ·^ r u 5 a a - •η K Ό » ·. 55 Jp P 25 2K B - r? -Ό a — R 2-0 . y 2d -£ o sp O — - *a . x rr p O £2 ni-§ td B Z p *° W,p tq -R -'R-T c; n g004=SSx4 § £-^^-Se* Z CN Λλ 03 ΥΊ y-< m K χΕΕ^^Ε gd
ΐΰ s sp r-4 V» m SP cn »n •e m ts ΓΠ os
Czas retencji/ metoda Β < B 3 Ό 2 m o E S a < '3 Π O —. o =*? o - s 3 < □ rt S Ό tri O CS - s
-Λ « « o S3 cS' £ s e ΰ 1—* *o TT in X o H V) TT r- o H
Sb £ η T3 3 g X O i>-! ^3 .'a s ° .a S X o
Schemat reakcji r- rq +*d v--
i R1 o fi t? 0 fi δ -0
PJ oi fi P \ 1= ) o o P
Bi /
*7 Ń Z £ o w ΓΜ Γρ 00 CM 0O 00 Ρ
144
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
145
146
PL 204 281 B1
Dane NMR t -o i— A -i· A 33 S kjTS^ .ss-f 2to 3; \o tn ® 1-1 A Λ BJ -O t- o -«35»5“Ja ^ = 33 ItEfitii g » . 5 - 2 * * - af-SlSA^S 0, - -?·ύ ££5 „a 33 0 ffl 8 n 8 jj . N U u £; c r-i m 2 2to η je 11 '-'osia ^2ίΰ2»Ί- i«x co 33 'T-o- Χο-: £ .-.M-^Oi-otU^^g 0-0 ^2 -a:S 5 c?« S m ” ϊ g-iS-SS'* iS® StoJOgSffiOi-ioS 33 A „-AlfAtoKAf - Jl & h-> MA ΓΑ CM C> *-s 3 S? „-to - S~- 2 'n-1 oi 2 e η Βτ?§43-β·77·^“ A $ -g w 2ui 0 m 2-ς §» ło CjU U P|-os5i^Xe -sM^Sg-^^gA § τ ” x Μ®” s ϊ to r-^-1 a_r N -ta n -χυΈ-Αχ’* „ -ŚS rt oH 0 £ 0 ST?— - -o t U “ 7 A ® 5Ϊ u-a-~ SR 2 A ® A a a w - || .S-t—Ό—>Mi-.-«Kimm
£s + s 558.10 508.07 524.09
Czas retencji/ metoda 1.62 min Metoda E 1.49 min Metoda E 1.46 min Metoda E
Wyli- czona masa cząst. 558.14 1 508.08 524.08
Wygląd biały proszek biały i proszek białawy osad
Schemat reakcji -
cd ϋ 0 X 0 Za X 0 x^
Pd <Ł £ rO„x o
*cd ?-y
£ Ś Z Oh *n CN CN 296 297
PL 204 281 B1
147
Schemat
148
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
149
Dane NMR §5 £J35J 2 gaf® 8 u-a£® 7Sf = E-3- gp®3 T-oS^apgpg S.^^3^3 ^7? *—1 —r ό oo ' μ γί · p- §0i|i®5^ _> r— A r? a ό . r J3 s· <*> m 3 Χ-Κ oTPmS^ c -a e -a śa'K3 Z ” cs - oo . ' 2χ·Γ TT w rs H? -,-Τ'ΙΒνΤΚ’ΠΊ^ A^.SA\d SAA^S-ł — do /-X. o * „ <N f-P T3 il » fP? co X a - ii u b * p » “» ŚN.ę?S a S τ3 EE u>c cn m 0 irj up —J* c 0 „r^ S ?j ·** ° Ό — c·. _ś^ £ -ę£ ™ ® gs?Ss?®A δ-Γ3£20® Ś -i Z JS γί u-i 0 r* a ^3 «3 Bi 0 a ® - 0 «1—I 4-ł -RH 0 ?p p „ « « « ο , II r5 j. ” ci x7 2! 0 = ppó ćs g pa 0 c? s*g ts ·<τ cn a p3 . S ·Π ci Ć M. ΐ1 'C' P 0 s-* a b ® cc a 0 — o — 0 m ts —i m ‘ S « sr> lA ζ-ζ g .p cs u η κ w E Q 2 s t Ξ 0 κ » u “ μ-ό τ as— ap a s- ρί <N o a j .^ς^π’\=·© 1β2,ρε£ρ>ο Z fN r^ cn y-ι £j a-ri^T a η τ -5 - O i© || O m n 00
+ a Ś o rn ©\ TT Ό m c*3 to Os O r-^ 06 -
ril cc f*- Λ ‘ tn td rn o *-* Tj> 2 p< '3 cd Η Ό a “ O 0 ~ 2 B < *3 <0 £ Ό . σ> 2 -a- ii - 2
>, § s & £ ΰ E 3 t*- o rn c?x v m tr> r- 00 tT
Wygląd 2 -° 2 C (Λ = o Ui X X? 3 .s S j= O >> 73 .5 5 x> O
re £ v* tu χ rt o p &c *- o h- P~
TeJ o P P' 0 P
CS a ΛΡ· p 0 $ .. P t P
a Ż-. ^0_.
* fc- N Z £ Tf O m ŁQ O VO α m
150
PL 204 281 B1
Dane NMR ►t* en ti & a <n <n jg - , a rd Ί oo »£ m N j- n X S kf a A χ . . ® ffl .A _B S?4i a*X» 2° 42. „fi £ o a «=' rs A £ A x £ — A a^Ms^s o o - § - ° a pi tM V eTt-Γ- § ± νη -σ Λ M cs δ 6 ό 2* νΧ ’Ο ~-Γ Ν Ρ* S ΐ . ® ? Ε Ε A A Α r-1 Α Χτ 42-—< — β •fl XI W A 2? X - p^r- i °i a a £ X ExM «'o * CM JM ł—H _T -. Sgjf§E..££=· 31?S?JS§$g y Λ ~ 02 a - A a m 33 oi -fES' SEcNrtrNrnaES gS3£®£~2 2. °° T - rd °ł W gEHJx“.00 Ρ = 3·?5Η ?SsX35ji§X 00 XI _- <£ N A 5 c -i ^r-~ Tt A '-'Ci' Ώ x X ·Μ w 3 5? N £x A Ol “eeK2£H© 60 A fi A - Β oo χ JX2A<Suś U * 0j w „o H S w K ·ο . w > χ M A Ε B A «śiiSH ρ x fi cs a © c-'»-'?? ?SdP-.5^K XxA - -w A S „ CN Ml _ . X _ fi £ ·» A 3 ε s ε e - ł—' x-> *—> Ό >·_-· ·~_χ do m
+ K + 2 444.04 495.14 535.29
Czas retencji/ metoda 1.28 min Metoda Β 1,31 inin Metoda A 1.34 ruin Metoda A 1
Wyli- czona masa cząst. 444.03 495.04 535.11
Wygląd przezro- czysty olej beżowa piana beżowa piana
Schemat reakcji 1- Sposób A en cm en CM
d Pfi 0 0 X. σ fi O 0 X.
n Ci \ . z— .0 —fi o Ή ZI 0 O —Z o M' zx 0 \.
P4 d
Nr. Prz. 307 co o en 309
PL 204 281 B1
151
152
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
153
154
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
155
156
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
157
158
PL 204 281 B1
Dane NMR -a.-. w 3” O · * Ό -JS S CC ffi ·, - irr Q 4” Ś^°°a<4d^ 2 i’ g 2-ro 4 a ® a 2-f S g- - - ej Λ N r-m -e _- 2 r‘S^: SS- <N ~ X i r— m rX · ^2 <© τ ® 3 τ ® S «- -a\s· '-r e ó ES Κ '—'ΣΣ -OB 2 M 2 ™ c- — Q Ss ? 2 e tJ M S-< » T.'5 iSąa^s 4^0 - . i © *·< Ą K u *- . oo wf _S i-i ® ® ? ό x < j ε ε Z W m — oo tn to Β X Ά f » 1 n ir1 ci- p- ιϋ, -«a- -»j- -rt — O £α£γ·3^£ O 2-4 Ł O? ΓQ T5 «-> a - ;—; x4r-: «aa J2 X r, _S MM , U! \1*t θ’ /“S § 4.3.3 ο» s-, + 5 s < ce Ό w 'f · —^ ΕίΛ.!η*·-~Ξ?3 i £ 2 £ - 3 p X CN CN HM >| WS hM _P X - ίο C ® SLpi Su g - -< Ό t— - O r— P - to r? a a — o-o “oo S ME'ś-i° H S es ™ on O 5 73 Ή N- “ -ł .S-t 4 φ ^-- to “S < o S r- oo - od a Ξ^Λ”ΒΪΕ . ®4 £=> 44^£ SiSBgSs 5 „· ·3 χ < x E Z« N X N > ΧΌ τ -X n “ ” E i13 SiU Λ 4 4 R X
+ a + 2 + ,b° 1’ «Ot a h 4 *c? © Ż Os ± 00 2 * & + gs
Czas retencj i/ metoda 1.58 Metoda G 1.43 Metoda G 1.72 Metoda G 1.54 Metoda G
Wyli- czona masa cząst. 7—< © r- TO OO * o cn CN < r- © X X O\ © X ΙΛ
Wygląd >7- Ό 3 2? X o >7 -a .2 “ Xi o 3 8 XI O >Λ Ό © TO \O W · N O
Schemat reakcji OS w>4 OS Os Os mH
PS δ i5 δ fi δ ' 0 X O fi
CM n X o H o O z O w U- O X & u
PS >—u \ł IL. Ś~y u.
££ 1 £ X m rn cn m oo m cn
PL 204 281 B1
159
160
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
161
162
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
163
164
PL 204 281 B1
ci 2 2 u s Μ Q Z CM 'O* fi k© «0 u 8 «m* 2 a C\ O 'T . f*i !-: ffir) X TC o N . CM — jfśgg ffi T £ g cm r- . — . - m r-ł 37?^«. ® ffi2T u-1 Tt β· Ol r-Z eo *7 pA£\ co ; oo Λ Λ3Α2 O ffi 3 3 ł-H » kO in T—< Sf »—1 K kO Oi CO £ 2 O o m Λ O a ί 11 Si CM f o k© r^ fi^ OO U ffi CM ci V? 1! ffi CM fiS Ό Ό ę r-- ś od co t—H «Γ II •fi to ffi 2 = 4 4 35? 7 * 11 ^•5 ffi ffi 33 CM » j. «. i— Ό Ό _D ^^cM CM OO Τί* fi fi tT r- *n ·. ffi ffi vS OD r- ΓΠ 11 *-» ffi *-P '•—ν' oo *—L fi £ CM 3 U1 ffi fi* ST F* E m* oo o ς» 3= s fi k© l> ca 't? ffi s O O ffi U 6 i fi DO II si CM s CM fi s fi od U si CM T3 -3 - - Pffi o ffi a — bo CM -- _f-l •o » 3tr ^½¾ X V) KO S 2 p£ £ II S II 5 3£ 3® td ©'dd >7 ffi Oj — ’Τ 3®' 3fn οβ X5—> « rę 'T « —‘ t~ tó nj- 11 lH,/=>3.6), 1.92-2.08 (m, 1H), 1.55 ffi ci M o ffi ml 1 U-ł ffi ffl k© vT oo e© 1 8 o cn n l3 O o. ci 2 2 ffi II si CM O •fi fil <n fif 00 U s si CM ^Ś- ii m' U r- ffi ffi vó — fi* κ ^CM 3g3£ s‘4 11 2 «m-· - uL » K 5? u-3 ffi ffi se f< m oo -2 co - rn 2ϊ μ Ό L CM J 'm* r- ·—'^r ok . O TT Ό τ 7 * II 3xfT 3 “5s5 3 oo TT O ffi s? 3 *r> oo 1 o tfi ś rfi
m w* O fi ffi O ITi CO ffi 1“l
o
+ Vł kf> oo 5 CM
ffi oo ł—t ffi -2
+ CM £ ώ 4ł- Ł> fi e*5
2 fi •Φ 3
~ eB S3 'ΰ”5 £ o o rN fi tt « .3 cd s 33 £ 2 « ffi fi -3 <© o fi m *3 fi S 33 o 2 fi m a fi fi ffi fi
l> ą a m u 06 ffi GO © C· o
u g 2 2 - 2 •^ s
•Λ ® nj X ko c* o
fi O\ fi
o « S' CM k© k© ' CM
£ 8 E 8 U-ϊ fi* ΜΊ fi U3 fi- fi· fi-
'cl· 00 >? 2 5? Sfi Ό 'ΐί fi .2 OT X o ±? 33 2 S .2 3
5-. £ JS O 42 O X o
·
cd *-*
E 7 00 OO ¢0
u 42 •fi £ T—
□ K CZ3
5 o O U _/
1*1 o
ci w \=/
Y Y 'T
Φ a; X
«- E <M o N O
UL A—U. O \ u
o /
n ΖΛ ¢3 <ΓΆ
ci \ / \ - /
£ ę ę f
?__ i_.
ffi £_. 0-LL < UL ( U- < U.
£ N »—1 ' ΓΜ ΡΠ d-
2 £ Ό Pfi k© m k© m ffi
PL 204 281 B1
165
Dane NMR OO _ O Λ _i rf hH C ex3 mS oS^oSE 00 --Γ ·~-Γ p S-S3 S-·* s a a g a M P 2 — P R R § oS £ ę?S a Ω ffl R® ni Rp 'T ·* O\ £ xxt xxA §3Ε*£ϊa p \χ“ 'T.x a a rf a a 5 a r* t- o- *- m 01-* - 5? » 2 χ Si a a « -o £ — do „ m * „ Ν ή ή ,ς» n $a £ί33<£ £ν.~_£χρ5 έ:2α 5 a *4 £ £ϊΓ7Γο &4SSfg-4 IgigSfff v*~ ·—t m a ” i g aA f r4 Λ o- -sS-re cn - “ -M- „ aV £ p . 2 R ' ' m s7^pEp QO r P* Os O*“ w rA eT ·— P«XPX O X iK 4 2 K p 2es m ts §£§££&£ Rp R p R g££x<e£ Z Ν Γ* Ca a ® g1 ffi jr* r- m to pi o - p_ ΡΊ — x M-A X E a “2-t -R·* . A -N-g d 2 ’ Ck a a £ 'kij _-c X ^2-: a> £ a ΰκ^Πι'5'q a x > a rf U r-a *7® R h-< eo «1 7? * χί r o §a^°l.£E RS <π σ’ „ » Ϊ5 Sś?
+ a + s ; « 04 DO *Λ σ\ . tń o. v> o pq uń O\ ΙΛ t o ΓΜ SP Ti- m
Czas retencji/ metoda ϋ P4 •9 Λ R Ό Ł -2 -d* ϋ E 2 CU S b £ X 1 ’9 TO c -a cs 2 Tf (U E 2 -. tu '3 TO C Ό W-5 £ m oj - s
Wyli- czona masa cząst. fS o vi 6Φ «Λ Ό O uS σ\ so o wS OS *n Ό· O a· m
Wygląd £ -u CO TO •τ- Μ .2 o A TO Ό ΧΛ N O >L X> w . JD O Ό Λ Λ O ςΛ TO ° C ps - ·- « u '3
Schemat reakcji 3 -* Εΐ N * X £ w—i 3 TO N > T3 N £ E § <r η N * T3 X Ξ r—1 = T x £ w—1
m PS E5 B 0 fi □ 0 fi 5 fi
Cd Ρί o fi b ? fi b fi o ?
PS U- £~\Λ > fr-lŁ H- IL Ib
Z £ V*i Ό m <P Sp m 5 m 00 Sp m
Czas
166
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
167
Dane NMR •σ TU .. (3733 35 i? i S to M 43 o- ·°.ς· Z s a w'2-® T.KJ TT X? p U N Γ- K 'Ig μ „ 2 <rj 5 -O -i - S to S?2 □ '-'.B £ © η g — ϋ-Ό· S .Sn -2 - .f 2 to w 1 T4 -τ' m tE 43 r-: co -K-f tl w -'Λ S - ii >T. 2 -s ά — f _7 *“* w *T? 1” 2g £2^ 5£g£ 53ίί£ . - 22 2 A oi —< D\ A 0 f li ^2 o κι ffl ra ~ -7?3C o c?T 53 E C M K Ξ L W W Q 'c' Xt . — 5 S H* 3 2 *T eS ef to® -S § f - g » 5 a e A '-'o ® '-'ΧΕΊ X. -v> ιη-ΡΙΧ ffi B «. f li A 33 a --(SKHjia-KÓ 20 't? ślsfgj. X f- π ~ 2 g g a 2- aj to ·-> '-'«O A ΤΓ -±· rq x;£ -r-2 _' _S> PR to Ci u x —. E ϋ M K- 5 Xo. -.^=5 TJ-_ΐ ~ *4Sg to STS O 43 * s? A Ki SC X O -Ν’A A m *75 X A 2 °ShXSm b. fhMgssjs cc a a V b □ ε n — ,. © .-—X 33 l-A Ł* ΓΠ X o UA -o T A 2<= . 2 -• ii w a Ό aft-; a 'TCB “ -a £? tS --c 2.55^.^ 3i3 - Ξto y X „ *7 e^c-iss ss.a.’s3 § 22-° t·' ® a ® to aa 35 g - ta r- o- -. Ć-
+ SC + s β es oo Ci 04 Ol oś irj o* »—4 O Vk 0 Oh »O 2Γ
Czas retencji/ metoda 1.40 min Metoda A 1.17 min Metoda A - < ‘3 ¢0 £ Ό o 2 1—i U - s a ώ a o Ot +-< ~ 2
Wyli- czona masa cząst. 1—i o oó Ch 2± 00 o Ob N m o o bC· m σ\ >n 21-
Wygląd burszty- nowa szklista masa burszty- nowa szklista masa 1 i burszty- nowa szklista masa j 1 >η*Π * 5 x> 0
Schemat reakcji DO 03 i“H DO . PO ł—4 DO oo' DO
Dd δ fi δ fi δ X δ 0 X
N ai o a U. —-i V o i
OS u. tk IŁ. t~\ -LL
U N z £ m Γ* e*ł r* U> r— m Ό o- m
168
PL 204 281 B1
Dane NMR Γ b? rf -A « fix „ SB x (C - m © — „ a a «Ί <n 4· 3-T® TχΕ οι 1-1 tsx > E S gCisiis· * s- U fs 2J ao £ £ p2 A® A x SEfi»i§”fi 2 o\ *-* λΊΓ ό „ A Γ* <z* *-* © A E te ~,g x£ es ν-Ά 33 A _- co S — Ort “ vxC i sk χ « ·χ Οι XI -ΧΤ O t— _-1? 33 x 5 to 3-£ — je - <5 ΟΊ 1 cg E _E>1£3 X S, „Ć> y > t > 5 ?> Q C .M om χό 42.cn S fiS-® id xi E M A A 7 δ1®1 E w, un 5 i * rs r** 'Ά A B x « A A — i-χΝ — A 2 S £ -°° n dT sS* «5 8 u< XX Γ-' 2 A o “ uA “,η>- Q *“» fl* —. ό Z OO s -* _ CM ®£AAfiS jis . .· P Si ί· ώ «ο o 27 h-^oi rf A “ P“: - T OO XI ® ® © X X 2ę?2RE to 3b £22 rei A —· B- 5 gSS^s SgE-i-S-T . B XI M Ol TT ę - X CN A A g .2.3« η- B © XI X CN X a b a β n e - od C- u*i tj- —< x £E N i^-ł-l £ A fi fi - «? 2 W Ol V.A £ A - A K cn a52^óx ”fi®£22 ”5S m A --1 B E HPSjfS.s W . τ „ Π « r i ,_!·« Π * Z3 ΓΜ SO o so 2 t—i OS N <*< a == » n κ tH Kj -ef Tj- -x
+ B + Σ tó —1 5 ® + S\ © *Λ fl· 3 oi © fl OS os O Tf· so Os vi iO TP
Czas retencji/ metoda 1.65 min Metoda E •3 ps 2 Ό 5 *O ~ S - O •3 co G O ' m o “Ί « Ci 03 •a ce 6 ’Τ 0 Ώ Έ - S £i ® •3 cd E +3 O-. O A o - s
Wyli- czona masa cząst. Os DO fl fl· PM OS © in fl* \D Os CO \D fl wn Os fl* '•P fl- *ri S£> TT
Wygląd ti Xi O _£? ό 3 S -C o *n « s Xi o >> Ό 3 8 X: O ^23 « 8 X) o
Schemat reakcji rs ΓΜ oo oo ł-^ OO oo ł-4
d 5 0 X. fi -p o fi O 0 X.
c-t oi z o rirv zt 2*'r .«· :r
34 U- \—u. \—U. Ib IL
Nr. Prz. t- r* en oo t*· en Os r- Π © oO n 00 en .
PL 204 281 B1
169
170
PL 204 281 B1
Dane NMR . ,-c 5 a £ a' a vo Pj 7P CM g 5==a ..Sm'— rA YS'® 3^8 ΪΥ~-.<χ=Ν 2 22 £ —10 . IL e 2 a τ Ύ j® g d i> - r-jg F-*o,a Χ-,-ζίη £} ~ grnP^rn^ooOr-SiP a-iśh <1 CM —ι β *—z ,-i - CM C „ *d- vp . o ffl F G F - ,_ς o Y b a «μ τΛ CO™ °! g h W © li m ·—-pi *> Ή ·° . Wł - o - 5 a-2 -3 ·—' oc tn N in B ΓΎ> to © * RN O .ai&SiSS © Γ- Tl- _ A . o ® Ύ j——** rY cn a aj3* .«Ί ώ s b y _£ s* %PS-JSs fi g Ώ 5 <! R G |p^-s.£i Cfi i ►Ή cn Z N - F j -® 1 _L £ςί rs Ό a a ^.- - OT ~ y-Y o ©tss 5 *Ί B.* £ W OO 5a ώ O ca £J r? 8£-3s· gs*-:- § p . Ϊ ś Z © £ rs
+ a + 2 © cM cY cM A ''t OŚ A A «· 'S' § 2, © r* Ti-
Czas retencji/ metoda fi W -3 « g Ό DO 2 cm ω ύ Σ .5 “ E -S >n O ό γ; - 2 c ® Έ m E Ό Uj o Ώ u - 2 e 03 -fi ci S Ό OO O u ~ 2
Wyli- czona masa cząst. CD O rY CM A co o © Ό A «-^ O\ oó F~ . © Os O\ © TT
Wygląd pomarań’ czowy osad >1 £ ’Ο o ci N S ŁJ 0 X >· X3 X efl Ό S •N O >> T3 5s w X o
Schemat reakcji i-C OO ł—i i-H OO* ł—4 OO 00 ł-H
ΓΊ Ρί ΰ 0 Y O fi o fi o fi
M 05 b t Q ł fi Ό U
ai bu fi- y—u. Ili Fa y—u- IL
Nr. Prz. F- OO en oo oo en Os oo m © Os m
PL 204 281 B1
171
172
PL 204 281 B1
Dane NMR „ --Ϊ CS -C p S ” 'ifa— II tf 3 S ¢5 CS Χ2-® 2 s-® g PA g -od jg g 2· — g^ f a^Sp^p IgP^-TAPA -B « Ζΐ.Β Bo gi d p μ - P s 3 ό 1 A — o-a 2- σffi a τ T <2-o d-a - C4 r* Κ» \D s—' T± —< ri-p « S g ,£b £p iTfePE κ «5 pA S-4 p ^a tc s z<s □ rs £ V© ος a o fi ΡχΓ £ 5¾ a£spa .Tl 8) ® - O g1 rf O - A ·° ^ _T st- ?as a^ś^-u - S — a r- ffi r- p 2 A S4 3 a ti^ a £“ -gS? s 2P rs p n o- » 6 £§£2^7? P PtfśSgdP £ SsnS-SaB? Q N r- K ‘jo -r O P A at *· * i_“ «i Γ4 PP ~ §.r£ A a“^A S 5 £ oZ A P — (Si 57 P 2Xś|££££§£ «δ“5ί33^ίι
+ a 4- 2 502.25 515.27 483.98
Czas retencji/ metoda 1.17 min Metoda A 1.21min Metoda A 1(21 min Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 501.98 515.02 483.98
Wygląd burszty- nowa szklista masa 1 burszty- nowa szklista masa burszty- nowa szklista masa
Schemat reakcji 18,8 18,8 OO oo V—4
o P O P δ P
ΓΊ CC o 0 pp ό
a P u_ LL-
Nr. Prz. m Os m 396 r* os m
PL 204 281 B1
173
174
PL 204 281 B1
Dane NMR .. „ M ś3b^£^£2- t A4£4tnsft j S - p<-e ”.4 ? 4 ni U= M 4c<ro a 0Q Ch ™ O* 3“ μ. χ; o Y “ — rn Β ’κ iS “ £ td 5 j τ’ ¥ £ p a ή η a A A S £,R — — . β Tl —- χ- a ££ CN X °θ CT> Ό • © ·x x r- ,-* Sy £ a <s £A4£4^sP Sa's-4 «5^x 4 4 ~a w oo _-te 71 Τν-, Ρ-χιη XX, 2 tu 5 s q &a- Pd 1?-3 £° x;R 4 ς? gs^s Ta N^a bT^T £ Ϊ ΙτΑ^οΝχηΜίη N £ - S® M ~ ££ s ? £ ś n S » i - w n w -O . ώ τ g . ir, Ąoó S ►χ'-'Ξ- S'®' —' 1 SxSn ΐ w7— |2L HH μ-1 W> JL PN M - -c i - d ~ -a^a W <N ' un x ro m ·—' ; ta Ργν χ-^γί .t S tU £ fU N ~ ττ τ Μ £ 4 . . ε ® 1§^A£S|S B T “ K δ τ °ΐ β
+ X + 2 M cN (N TO- ir> oj wi w> ν» DO i—< «Ν CO <JO
Czas retencji/ metoda e i ta ‘ E -g *M , O - Ή w -. 2 UJ •S «3 d τί WO 5 TT u 2 ,E s -3 m o « . 2
Wyli- czona masa cząst. r* © w . to- Vł CN rH wj WO Ti —u © CN m *n
Wygląd 1 — TO c-5 ti C Mli O ΧΛ Μ Ό E Q to -Si E? *r-i — g. r 2 2 P Λ i (5 <2 c Q «λ TO te N O —ł o o o- 1 • — TO o 5 t? -□ S ΐ o 15 « )g r 42 S -N o — Cl
Schemat reakcji —M 3 1—< O <N OO HM
Di δ 0 o 4 d d
Cł Pi O 1 p o O ? o o l ,.
oi ϋ- ϋ- u.
, Nr- Prz. CN © *$- co o TO. o 3-
PL 204 281 B1
175
1 IX s Z V c TO x £ a ® « 5 7 4 o - so _* e S* ‘JP p3 ® Έ? toT 5? SB gb-SS i p-. m- - -¾ cx O tok' ^tr» x£ ca _ -ΙΛ R R R 5<3 2nx x » gsSr-jN^B <** *· u- * £> <S p^'-4 e3 45 *° J3 °θ X* Σ3 s o x“ł X B ffi Ν Ό E,_ 5 χ m g* c-4 245 R τ n o, S R B X A s £ = 43 « E χ £2S^S 2 A^lo O R d ffi 4> X1 w ęZ £ J3 R p |o£d E » i£ - E a Λ s 2£ - χΕ K ® K 43 X x - E Μ.§ 3 M 2x 2 „ A —i S O A Λ1 Ί 7 αΊ.„Α·* g\ «=> °1ρ 5 a ρ r £2ρ X ζϊ ρ g1 ta ρ - -R g „ R 5 Ό Z? W Χ-Λρ £ < * η ό 2 3ι S . S Α 2 R Ο^Χ·5Ζ a Τ a s ® °3 ί ΰπ Λ r* <77 κ m -77 ' 0A g' śśiM? a-THEO’ N 4_V Kl II ^4 K . n- p R R C?R s· ».j- R „ JSI^B □ tSbA^g Ω A C?x«n 2 o \o a 2 a _ ·Β b \e ££ g R Hj . a ΙΛ . a Sf £ x g‘m - p A ρ X 2-a·
£ + s Os tn TT k> O 1—ł co V» K CM Η Ό· K OS rń S-
Czas retencji/ metoda W ’3 g r? ~ γ*ί ι> - s rt w -A TO g Ό S 2 X tu - s U ·§ Λ g £ £ r**S q> . E 2 a « 5 TO i-i ^3 n o § i
X S w *ś *Sk o 8 & pi § E ΰ Ki O K AT K o o o Kł κ ’φ - o en S£> K. s: ci
Wygląd , Έ i ° £Λ « *s ”^'C Ν — 3 £ Ή 'V λε α 'fi Ν 2 hl o CU 'Ć 2 t1-o S o S E g O ru ό 3-, N WO U o ?ń tt Ν N O R ° CU
Schemat reakcji «Γ ’—1 •TO 60 •TO co P . K] O c ; »to 3 p4 *. E. -D °o g s x 5 O TO
n ai δ fi V 0 fi o. U <d
rx h t o fi TO b < pT* fi
~ai TO *> to ^A-„. Ili TO
Ć, Ń £ £ KI o ΤΓ S© o TT s T • DO o
176
PL 204 281 B1
Dane NMR £ I- rP A O—' ® SΓ± - » S 5^ .© <© (J \D ffi · «—'U ”4 m cd N ** * -C iais^S'® . £ s f £ u· d-£T p r. A ΓΝΛ O-Tf -o 5? . ® PSig-,Ρ a w gsfSSłiSi ώ Ή* A *.s oo 43 □ — ts XO © gza Pm <= a W d tg ® a'pZ3^O!;. 2 hS ffi « <=2 2 -r »5 ''~>W kC* £ « S * * 25 2 - cs n o 2 w SC X CC - T •β Ίί „ - TT ts ·© j o M -<£ J3 —— -PS SSsp® P §Sffi»-P8 8- s£ oó P et ~f II g5 S 5 JL S-u-i Ξ. eX ® a Pm χτPPs « a 't a τ w s ΐ r n r- - tt — O A in 0 >, τ± m X 0 £ u· z-X £- CS μ m ę-^-a S ζ> 10 ;joó X “P m _ S5%-£° PS? ŚSTdgj^AP S - -> P >-5. B O BO - Μ 'Λ * U 2. * 0Q 33 ro --ί.'Ο ΐ MS A . Μ Ό r- — fcj Ό Q Μ T3 O S „ O 3 'ΐ M ·. u -< ® pp PP-5 s
-+ . a + 2 ch τη Tt - T R CS »n 3 UP CS ΙΛ 428.13
Czas retencji/ metoda 0.993 min Metoda B 1.44 min : Metoda B 138 min Metoda B 1.39 min i Metoda B
Wyli- czona masa cząst. Tf σ\ CS τΓ T 512.04 525.08 1 427.87 i
> cii) >. £ przezro- czysty olej burszty- nowa szklista masa burszty- nowa szklista masa biały osad
Schemat reakcji 18,10, warun. rozdz. 5 20,8 W? 0 CS OO
□5 P □ P 3 P 3 P
M Pi P o T 0 2 O
Ps IL >—ii. IL
u N Z £ Oi O o 1—4 TT 1“4 W4 ’Φ CS »—4 Tf
PL 204 281 B1
177
178
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
179
OZ ι ϋ R ηί Ο OO n v*~> H r··. _ . £fi C*· < — ^3-7 £35 a s 7 11 K kfi 2 C?· fi S ts X i- 3 1 - . S 72 3® τ a s d 5?3£ £2 ^772-.2,^3 q 7 3 <* g » g*Bś °^7K3£=? 1 Β^4πρ2«γ -j SA Eri _r 'A 33* ^5 »? H ffi~ fi ffi ϊ 3o -ne\d n 3« « - g? 11 3 — 00 2 ffi -> X ® _ -3 £ II 3® xjn 7.£S £^2£=-«®S PS4«s'-x£® fi es χ|Μ S, 11 3g X £3«7SQSxo £®^7^® 3 2, _!? — t X H Ϊ fi «* gftf^gSOSfi ^3-7 j £ a 3-2. <? Ξ v - 0 A X <s « . « « « - X . B-a”^ -3^ 7ίί7Κ 2n 4>O e— <fi fi —' «-* ' ffi 3 . 00 E p«^K-/^oS ρ 11 3^ 11 5, 3 0 « ~= 2 x-> - ? x ^'^SgSf 3 -tfffi sS-π „X 2. °£“n£3> *n - P/ g E - . 77 ^rn ^«fi o^;o £> A oó 3=> ® g * n 0 ni % — <n I Λ » .^1 | aY 0 ffi ffi M «32 xó3 3 «3SS32^33
+ ffi + S \D r*i od CM ΙΓ» ffi ffi vś m r* . ł—H § fi
Czas retencji/ metoda a < ’3 rt ¢- *a « 0 m aj - 2 fi < Ξ = p -a M? O <o ΰ - S .a < 3 «3 c Ό co O *© d> - 2
.Λ 52 nj X 7,5 ί & ? 8 ε s CM DO CM Ufi CO 0 •ń *n 0 D O i© fi
Wygląd >i Ό ™ 8 JO O 3 .2 ot x 0 3=J <rt cd -S OT X 0
Schemat reakcji r- r·
ΠΊ ffi ϋ fi 0 0 X σ fi
ΓΊ ffi o >° P 0 )=o P / 0 Yo P
ffi ś-y £—y_
Nr. Prz. fi fi 3 fi cM fi
180
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
181
182
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
183
184
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
185
186
PL 204 281 B1
Dane NMR OO n S r- O A* tC m m ® tjsS £ 2.β-' św S CN yj V, N <n O. _ n 1= .1- Eg »r j -*2. A ** t-1 A 'β -''«Λ Β χη ? Μ 3·1‘i 5?“ g £η χ ® - β ά d Ιίί^Ρϊιίί S£f 3α '0αTb e? * uT ·. χ->. pi 3 .« b A Ε Λ § ϊ<5 h*l 3^i55s‘Sś®s- U tf «ν' „ ,.1-1 η I EAχχ-^ΑΚΒΕ «χΗΗ™ g-« £ n r-. Μ *° X X X © 2S^£ B-' © X M 1/1 E S S M X KSf? ΑΒΓ'ξ'ξΑδ'? r- 't? E _X „AB „Β'χ'Ε —· Χιο © ΐχ,® gen £ i> ‘R ffi U 2 - s” o\ «□ ęr sS © 3*Λ^5ό u S -1— *o tt S χ B ŁS.CIJJfJ'—X.°!B© w I II co B © ►7* ° *2 1 (Νχ'η.χχ'χχΑ. ?btsx®®'Jb 1X i fi23i-śg Π ώ 2 ·® t C g C b ® a ® rf’ £ 3 ” A
+ B + s 512.24 525.23 471.12
Czas retencji/ metoda 1.36 min Metoda A 1.35 min Metoda A 1.74 min Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 512.04 525.08 £ O Γ* fl*
Wygląd burszty- nowa szklista masa 1 i . burszty- nowa szklista masa burszty- nowa szklista masa
Schemat, reakcji DO oo 1- Sposób A .
d C4 O 0 X 5 fi U fi
ΓΝ oi H i yp-7 d
tó Ś-y_ $-y $~y-
i-5 Ń 2 £ © fl· fl* 441 03 fl* fl*
PL 204 281 B1
187
188
PL 204 281 B1
Dane NMR . © CM z—Μ Ό “ — _ _ “ τΤ — k, o — . .. X P 't -1 » = ŁSo:l;~ 1-^5S-ĄE o- t~- ii « ję Φ G F < ol ~2 S < bo oo «Ό2ΙΙ Ξ —A Λ a mt S.*i O °O - „ CM -e- a χ·»£ω c?Hna 2 “33S9 5?3. ZNrnmOO — N X ►ri -jr £ Ώ “i F „- £ S r3 So r- ->3· •'J· U· es m 5 ” m . - -r _j a t~- 03 θ' “ G— ~ -Mt °ó °° ~e £ S? 5 TT oAA^ffSSA 2®^Ξ'Ξ- ‘!^£ Ybb- nSSb >n a 2, ± CM © ΖΓ 2Γ Ή CM „ , o — „r- Ό o Ges m §b® -Só£ 5ϊ·ο·3·5 -Bts-i z a oi o- © a s s 533 T3 - «η £ 3 „-T £ -Gr-r-o-G-S-Ar- II F-4 4—1 *> 7 S4«. i «33 W CM Os Q n ,—1 3 m n 2 . a f o a—A® d 5ί i » j-. 3fY « PSR-ir □ 7tieA23~ A es m es es \d 1 Β'2-ό * _-E - Z O CO «— A «, e—S a -3-^ a ώ >n g a « %X- F- OO **3* < *—>
K + 2 + ri CM 5 °° 2γ + CM A oi + W1 2 443.05
Czas retencji/ metoda 1.53 mb Metoda F 1.59 mb Metoda G 1.74 mb Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 417.09 458.12 442.90
Wygląd białawy osad białawy osad białawy osad
Schemat reakcji OO OO 0©
en OS o fi o 0 Y ϋ 0 Y
M Pi z u o o E O \=o o
‘oi t.....\_ £lllll\_ b
Nr. Prz. 446 447 DO Tf TT
PL 204 281 B1
189
190
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
191
192
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
193
194
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
195
196
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
197
Dane NMR Χ-ο - . co W O H »w«3 a 3 A » ’-χϊ χ & „ li “ A Mt II r~ Aj · i-T <-A * » *- _i“ S ° 0 s Ξ to y p4 ·α to H T B7Xs? £5¾ to-A -e to ^773 £ BS ί B jl ti5 T ji.2 Z (2· A X - oi ĆU VI Ό - 2 II M Ćirr - N -< • v° £ CN 2Γ . Γ- Tj * ° 00 X cs χ cs *-* CS gR^ci-Js 2 r~ tt A A 2-: Χιό ~o^2 X ΧΓΜ-ιη© ;| A Ή χ y r* χ7 S 5- κι Μ <ff Μ T KI KI % ^s-Ms-Se Z c o r> , n >c - w r- m n α cn rs - > \O S·' ri 3-' > o ~ X 1 £ ϊδ?0'Λη to 43 a PX A to Ó c °l 335® ^.= 2-7- W A W 3·5Τ b ϊ^αΧακΜα»®·-υ K- g>-e κ3 K, w 3 = b;iś”xś3 © ii-iS^esS^s· 2 5605 m 3 2k! - g Z t- o oo r- -ą o λ K OO OO ΓΝ X RCS^tEC C ir1 r- Ό as- *4* C*J 'i' m CS rs O
+ ae + s K.4^ to ® S + . S s^* 456.20 519.23
Czas retencji/ metoda 1.72 min Metoda D 0.99 min Metoda A 1.12 min Metoda A
Wyli- czona masa cząst. 460.93 455.93 519.04
Wygląd biała piana przezro- czysty olej przezro- czysty olej
Schemat reakcji CM r- r-
1*1 Pi o fi 3 fi ϋ 0 X
es cd I o o kk X P ^ΝΥΥΊ 0
’ρί $-X Z-0· Ik κ \-u. Y—IL
Nr. Prz. 476 477 478
198
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
199
Dane NMR -x n ó © „ 12® r-4 xa «ο x A ba χ X A r ι-M CN A M Tf pi « II “ XR Ξ S 33 ‘-s a A 1 R O ΓΓί '-χ' *“· „ 4 . o *g P A o „ ® « o r r u χ a s -> QSa’^a~'*=>x 2 n p a -r^- a ,-C. m to » * §xS'-if&A£ = e a bo R r Zn „ i o w o <7 0\ P rf ± 2 M n- ui w-ι 2 M e? °° tO O , <n CJ S E< co r-5 s^- x » Ił * 7 O Γ-l ° 9 p ΪΌ» a m tri A 00 10 72« A - „J, - || -H-a .- E cf, τ χ-, a MA K x2m ma X ę X es _Q B © ti X “ R g2x£R\O-C?=m § OO M OJ TT O 5 »§, ci A A UiiDiri C iz- Λ Ρ Ν Ό 2 A R Em M Π S? . C? Ch * < ΧΓ A R Ω en K ró · £Ξ7 *“A r”7“x23^5 j|! 73 7^ n -o 2 £ s* ŚERa -“s R^ £ R z N t>, (Ν n ; > χ ζ ; in Bd2śeS3S^S ζ-ϊ, T3 O E A cn od «β p a i, & a m a s £ gP^r-iMmmASS 5. _.· » c ψ Ά 'Ί © Z S ba r σ> A o E. A a^S-ooAmaR — s -O © A -* X -R “ SRAt xa g M A T A X A νη M © - s‘5?ś-tO? . 4 \o « - 50 0 . «Ί W - m u. _r R t-> © S £17 22·* R Ci· Z rsóctoX0 νι;><; a χΑ a a a g ®. a a “ CJ-r— ·η ,4- — 2 m —1 m
+ a + s 447.06 A z s + 470.15
Czas retencji/ metoda 1.39 min Metoda B 1.34 min Metoda B 1,40 mht i 1 1 ; Metoda B
Wyli- czona masa cząst. 446.86 455.94 ! i 469.97
Wygląd żółty osad biały osad biały osad
Schemat reakq’i to to to
łTi P5 o fi 3 0 fi 0 fi
ΓΜ tó o \=o > Ϊ2 P / —z \=D O
ćz U- fi b
Nr. Prz. CN DO TT 483 484
200
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
201
Dane NMR nj a κ τ i 3 N , N X - s M -o Ή Hf “ oi ® b£3 1—' i«' W) (| 3 . π S -B iS! -M g u ? £ 4«^ a Ξ Q eJ X Ε Ή =Λ η A x O II - £ + 3 ϊ 4^ £rs £ 2 $ CN -X Λχ’ΰ^ Z - · X« o n o , o - C.II - St — cn 0-7 t— w —- Ił * * ·. Λ r-' »ŚK^Β e~4£ a a .if --5-42. - ?^>Ps‘d 44 xt- oo a —to o a· 8“Ϊ-3^ί·'£ε;ι; _x^CN « «. 4 rr O N S ~ ~ k- 2 © „ WJ X 7 u· 4 X. 4 - U Φ 3 »? «7 A 4 X «ο Λη X tA b *} Pu-; a t*. a rir-oir, « — n, N — 2? —1 ~—1 - o σ. r- aSP2g4®4 j’“ -dro £s-a m - d 3 χ χ c, χγΏϊτΓ8^λ*Π^ U CN «0 M CM *? <N U <Ń _- t a — cn to O Β 3βθ^ *Π ci 4 4 oo cs <N rń 4 “ . ,2+ TO* τ±· —ζ κ’ί^εώερε g - r- oo ~ TO- <N
+ a + 2 488.34 504.41 to* X 00 TO*
Czas retencji/ metoda 1.63 min Metoda D 1.40 min Metoda A I- 1.27 min Metoda B
Wyli- czona masa cząst. 487.96 X Os H © wi 485.97
Wygląd biały osad . i białawy osad biały osad
Schemat reakcji X X X
oi o fi o fi o fi
CM © —z \ o $ 12 \=o o \ o $ xz \=o o
oi ś-\ y——u- u_ XL Λ
Nr. Prz. -1 00 oo TO Os 00 TO* © Os TO*
202
PL 204 281 B1
PL 204 281 B1
203
Dane NMR cS H - fi© u. Γ^· g » P W 1! r- r~ 'h u ffi — S cj =· t- i M « X A- - -tf s 3 p κ °= . (7X — £ „M m m O S-iąs~P&gpS g - T m £· g =! s O g> i „'M o « ~ m 7 § *j£ ś2- d <t ri ii N u S § Si r- jXL^> i_l _r rn O TT rs rj O Hj rt « B r~ « Nl· [< s N r-i 3 L. ‘-‘s „ Tj- -D J ✓—% _ Λ ii _ PP _T fu -ę £Ax$d£ Ps.^i pPP·^ w® εχ 5 ® S _r(X^’-* d —' -a·' j P g — Tl » ,—7 π X c ffl* §gii '3 -iP®KS «S^x5. ^ίΡ'ά^ζ-3 u jf '^-^S'Soo7l'S.,^r 3 . 7 -τ Ό ΊΤ 5 — \q1 jjj, 2 x q > p g^ffi *? - £ Z ·— ć*5 X: _ ί-s . ·—* e> f-c — ·—' h» CO I—1 l/Γ W 'ν-' ΓΝ r-* 'i' Kp.g i . ,|~ fShSŚMS^ o '—' ns <_p u ’i° ** tj* iC ό £ £ X, O £? Λ m -X p M — cm gS^SstfE £2 Z Γ4 rt ^rŁ Λ <r> τ-f- ιλ β , ^” X1 2ί*- i« L-l r- -j- 3
+ a +· 2 •—i Φ pi *n uO u oC V* Ό ud m «Ί
W ‘ΓΓ *O 5 ii u g co ’2 C T3 S 2 - 2 d 03 ‘g <3 p 1 M 1> - 2 „ <c 3 «3 C TJ Λ 2 un ,> - 2
1 $ i > s s a r- OS O\ Zł ł—Ϊ o cK lO in □> \n - Γ*Ί V)
Wygląd >s £ TO «s n PS ’Λ .5 o Lo Λ 32 S -2 ° >4 TQ XI o
s V Ł> X x ?! Cj v W Ό \o V3
r*i aS u P 5 P V P
Π K •—z y=o 0/ q xz S=o 0/ \ o iZ V=Q O
¢4 £— o 4*ł U- έΡ u- h u IL
iz £ in C>S 1 UD r- CN *d-
204

Claims (24)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna a-(N-sulfonamido)-acetamidu jako inhibitor β-amyloidu o wzorze I lub jego izomer optyczny w którym to wzorze:
    1
    R1 jest wybrany z grupy obejmującej:
    (a) prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy lub (C2-C6)-alkenylowy ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, (C3-C7)-cykloalkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilotiolową i chlorowiec;
    (b) grupę (C3-C7)-cykloalkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub chlorowcem;
    R oznacza wodór;
    2
    R2 jest wybrany z grupy obejmującej:
    (a) prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy lub (C3-C6)-alkenylowy ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkoksylową i NR4R5;
    (b) grupę (C3-C7)-cykloalkilometylową ewentualnie podstawioną podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, (C1-C4)-alkilo)C(=O)NHi (C1-C4) alkilo-OC(=O)NH-;
    (c) prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilo-C(=O)-A;
    (d) -B-naftyl;
    (e) grupę o wzorze:
    w którym D i E oznaczają niezależnie bezpośrednie wiązanie, prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C2-C6)-alkenylowy albo (C3-C7)-cykloalkil;
    Z jest wybrany z grupy obejmującej wodór, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl, chlorowiec, grupę cyjanową, hydroksylową, -OCHF2, -OCF3, -CF3 i -CHF2;
    X i Y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, grupę hydroksylową, chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH-, (C1-C4)-alkil-S-, (C1-C4)-alkil-S(O)-, (C1-C4)-alkil-SO2-, grupę nitrową, F3S- i cyjanową;
    -OR6;
    -NR4R5;
    -NR7C(=O)R8;
    -NR7C(=O)R8;
    -NHSO2-(C1-C4)-alkil;
    -N(SO2-C1-C4-alkil)2-;
    -C(=O)W, W jest wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)45
    -alkoksylową, fenoksylową i -NR4R5;
    -OC(=O)-(C1-C4)-alkil;
    -fenyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową, chlorowcem, grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilo-S-, CH3C(=O), (C1-C4)-alkilo-S(O)- albo (C1-C4)-alkilo-SO2-;
    206
    PL 204 281 B1 grupę heterocykliczną, która to grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej furanyl, tiofuranyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, pirydynyl, pirymidynyl, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, przy czym ta grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjanową, chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, chlorowco-(C1-C4)-alkilową i CO2-(C1-C4)-alkilową;
    (f) -B-(heterocykl), w którym heterocykl jest wybrany z grupy obejmującej furanyl, tiofuranyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, pirydynyl, pirymidynyl, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, który to heterocykl jest ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjanową, chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, CO2-(C1-C4)-alkilową, aminową, (C1-C4-alkilo)-NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)piperazyn-1-ylową;
    (g) -B-(piperydyn-4-yl), w którym piperydyn-4-yl jest ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, CH2C(=O)-fenyl, fenyl i fenylometyl, w których (C1-C6)-alkil i fenyl są ewentualnie podstawione podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjanową, chlorowiec, benzymidazol-2-ilową, pirydylową i tetrahydrofuran-2ylową; i -C(=O)W', W' jest wybrany z grupy obejmującej grupę (C1-C4)-alkoksylową, R9 i -NR4 R5;
    A oznacza grupę hydroksylową, (C1-C4)-alkoksylową albo -NR4 R5;
    B oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy albo (C3-C6)-alkenylowy;
    R3 oznacza fenyl lub pirydyl, ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę hydroksylową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH- i chlorowiec-CH2-;
    R4 i R5 oznaczają niezależnie wodór, prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C6)-alkenylowy, (C3-C6)alkinylowy, (C3-C7)-cykloalkil, (C3-C7)-cykloalkilometyl, grupę (C1-C4)-alkoksylową, fenyl, benzyl, pirydyl, piperydyn-4-yl, indan-1-yl, indan-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl albo pirolidyn-3-yl; każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, cyjanową, chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH- i chlorowiec-CH2-, grupę hydroksymetylową, benzyloksymetylową, fenylową, pirydylową, (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (chlorowiec)3C-O-, (chlorowiec)2CH-O-, grupę (C1-C4)-alkilotiolową, aminową, (C1-C4-alkilo)-NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową, 4-(C1-C6-alkilo)piperazyn-1-ylową, 4-fenylopiperazyn-1-ylową, 4-benzylopiperazyn-1-yIową, 4-pirydylopiperazyn-1-ylową, CO2H, CO2-(C1-C4)-alkilową, C(=O)NH-(C1-C4)-alkilową i C(=O)N(C1-C4-alkilową)2;
    R4 i R5 razem wzięte mogą tworzyć morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, pirolidyn-1-yl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl, dekahydrochinolin-1-yl, piperydyn-1-yl, piperazyn-1-yl, [1,4]-oksazepan-4-yl, azetydyn-1-yl, 2,3-dihydro-1H-izoindol-2-il albo 2,3-dihydro-1H-indol-1-il; każda z powyższych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, cyjanową, chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH-, chlorowiec-CH2-, grupę fenylową, pirydylową, benzylową, (C1-C6)-alkilową, (C3-C7)-cykloalkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilotiolową, aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, CO2H, CO2-(C1-C4)-alkilową, C(=O)NH-(C1-C4)-alkilową i C(=O)N(C1-C4-alkilową)2;
    R6 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C6)-alkenylowy, benzyl lub fenyl, każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, (C1-C4-alkilo)(fenylo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)-piperazyn-1-ylową;
    R7 oznacza wodór, prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy;
    R8 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C7)-cykloalkil, fenyl, pirydyl albo furanyl; każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)piperazyn-1-ylową;
    R9 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C6)-alkenylowy, benzyl, fenyl, oksazolil albo pirydyl; każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH-, chlorowiec-CH2-, grupę (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tioPL 204 281 B1
    207 morfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)piperazyn-1-ylową;
    albo nietoksyczna, dopuszczalna farmaceutycznie sól tego związku.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, o wzorze:
    w którym to wzorze:
    1
    R1 jest wybrany z grupy obejmującej (a) prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy lub (C2-C6)-alkenylowy ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, (C3-C7)-cykloalkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilotiolową i chlorowiec;
    (b) grupę (C3-C7)-cykloalkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub chlorowcem;
    R2 jest wybrany z grupy obejmującej:
    (a) prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy lub (C3-C6)-alkenylowy ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkoksylową i NR4R5;
    (b) grupę (C3-C7)-cykloalkilometylową ewentualnie podstawioną podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, (C1-C4)-alkilo)C(=O)NHi (C1-C4)alkilo-OC(=O)NH-;
    (c) (C1-C6)-alkilo-C(=o)-A o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;
    (d) -B-naftyl;
    (e) grupę o wzorze:
    w którym D i E oznaczają niezależ nie bezpośrednie wiązanie, prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C2-C6)-alkenylowy albo (C3-C7)-cykloalkil;
    Z jest wybrany z grupy obejmującej wodór, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl, chlorowiec, grupę cyjanową, hydroksylową, -OCHF2, -OCF3, CF3 i -CHF2;
    X i Y są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, grupę hydroksylową, chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH-, (C1-C4)-alkil-S-, (C1-C4)-alkil-S(O)-, (C1-C4)-alkil-SO2, grupę nitrową, F3S- i cyjanową;
    -OR6;
    -NR4 R5;
    -NR7C(=O)R8;
    -NR7C(=O)OR8;
    -NHSO2-(C1-C4)-alkil;
    -N(SO2-C1-C4-alkil)2-;
    C(=O)W, W jest wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)45
    -alkoksylową, fenoksylową i -NR4R5;
    -OC(=O)-(C1-C4)-alkil;
    -fenyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową, chlorowcem, grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilo-S-, CH3C(=O), (C1-C4)-alkilo-S(O)- albo (C1-C4)-alkilo-SO2-;
    i
    208
    PL 204 281 B1 grupę heterocykliczną, która to grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej furanyl, tiofuranyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, pirydynyl, pirymidynyl, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, przy czym ta grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjanową, chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, chlorowco-(C1-C4)-alkilową i CO2-(C1-C4)-alkilową;
    (f) -B-(heterocykl), w którym heterocykl jest wybrany z grupy obejmującej furanyl, tiofuranyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, pirydynyl, pirymidynyl, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, który to heterocykl jest ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjanową, chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, CO2-(C1-C4)-alkilową, aminową, (C1-C4-alkilo)-NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)piperazyn-1-ylową;
    (g) -B-(piperydyn-4-yl), w którym piperydyn-4-yl jest ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, CH2C(=O)-fenyl, fenyl i fenylometyl, w których (C1-C6)-alkil i fenyl są ewentualnie podstawione podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjanową, chlorowiec, grupę benzymidazol-2-ilową, pirydylową i tetrahydrofuran-2-ylową; i -C(=O)W', W' jest wybrany z grupy obejmującej grupę (C1-C4)-alkoksylową, R9 i -NR4 R5;
    A oznacza grup ę hydroksylową , (C1-C4)-alkoksylową albo -NR4R5;
    B oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy albo (C3-C6)-alkenylowy;
    R3 oznacza fenyl lub pirydyl, ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę hydroksylową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH-, i chlorowiec-CH2-;
    R4 i R5 oznaczają niezależnie wodór, prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C6)-alkenylowy, (C3-C6)-alkinylowy, (C3-C7)-cykloalkil, (C3-C7)-cykloalkilometyl, grupę (C1-C4)-alkoksylową, fenyl, benzyl, pirydyl, piperydyn-4-yl, indan-1-yl, indan-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl albo pirolidyn-3-yl; każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, cyjanową, chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH- i chlorowiec-CH2-, grupę hydroksymetylową, benzyloksymetylową, fenylową, pirydylową, (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (chlorowiec)3C-O-, (chlorowiec)2CH-O-, grupę (C1-C4)-alkilotiolową, aminową, (C1-C4-alkilo)-NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową, 4-(C1-C6-alkilo)piperazyn-1-ylową, 4-fenylopiperazyn-1-ylową, 4-benzylopiperazyn-1-yIową, 4-pirydylopiperazyn-1-ylową, CO2H, CO2-(C1-C4)-alkilową, C(=O)NH-(C1-C4)-alkilową i C(=O)N(C1-C4-alkilową)2;
    R4 i R5 razem wzięte mogą tworzyć morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, pirolidyn-1-yl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl, dekahydrochinolin-1-yl, piperydyn-1-yl, piperazyn-1-yl, [1,4]-oksazepan-4-yl, azetydyn-1-yl, 2,3-dihydro-1H-izoindol-2-il albo 2,3-dihydro-1H-indol-1-il; każda z powyższych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, cyjanową, chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH-, chlorowiec-CH2-, grupę fenylową, pirydylową, benzylową, (C1-C6)-alkilową, (C3-C7)-cykloalkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilotiolową, aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, CO2H, CO2-(C1-C4)-alkilową, C(=O)NH-(C1-C4)-alkilową i C(=O)N(C1-C4-alkilową)2;
    R6 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C6)-alkenylowy, benzyl lub fenyl; każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di-(C1-C4-alkilo)N-, (C1-C4-alkilo)(fenylo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)-piperazyn-1-ylową;
    R7 oznacza wodór, prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy;
    R8 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C7)-cykloalkil, fenyl, pirydyl albo furanyl; każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)-piperazyn-1-ylową;
    R9 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, (C3-C6)-alkenylowy, benzyl, fenyl, oksazolil albo pirydyl; każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH-, chlorowiec-CH2-, grupę (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tioPL 204 281 B1
    209 morfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)-piperazyn-1-ylową;
    albo nietoksyczna, dopuszczalna farmaceutycznie sól tego związku.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym to związku R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy lub (C2-C6)-alkenylowy ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, (C3-C7)-cykloalkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilotiolową i chlorowiec.
  4. 4. Związek według zastrz. 2, w którym to związku R1 oznacza (C3-C7)-cykloalkil ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową lub chlorowcem.
  5. 5. Związek według zastrz. 3, w którym to związku R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy ewentualnie podstawiony grupą (C3-C7)-cykloalkilową.
  6. 6. Związek według zastrz. 3, w którym to związku R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy ewentualnie podstawiony chlorowcem.
  7. 7. Związek według zastrz. 2, w którym to związku R3 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę hydroksylową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH- i chlorowiec-CH2.
  8. 8. Związek według zastrz. 2, w którym to związku R3 oznacza pirydyl, ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę hydroksylową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową, (chlorowiec)3C-, (chlorowiec)2CH- i chlorowiec-CH2.
  9. 9. Związek według zastrz. 7, w którym to związku R3 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony chlorowcem.
  10. 10. Związek według zastrz. 2, w którym to związku R2 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy lub (C3-C6)-alkenylowy ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkoksylową i -NR4R5.
  11. 11. Związek według zastrz. 2, w którym to związku R2 oznacza (C3-C7)-cykloalkilometyl ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę aminową, (C1-C4-alkilo)NH-, di-(C1-C4-alkilo)N-, (C1-C4)-alkilo)-C(=O)NH- i (C1-C4)-alkilo-OC(=O)NH-.
  12. 12. Związek według zastrz. 2, w którym to związku R2 oznacza (C1-C6)-alkilo-C(=O)-A o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
  13. 13. Związek według zastrz. 2, w którym to związku R2 oznacza B-naftyl.
    2
  14. 14. Związek według zastrz. 2, w którym to związku R2 oznacza
  15. 15. Związek według zastrz. 2, w którym to związku R2 oznacza -B-(heterocykl), w którym heterocykl jest wybrany z grupy obejmującej furanyl, tiofuranyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, pirydynyl, pirymidynyl, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, który to heterocykl jest ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjanową, chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, CO2-(C1-C4)-alkilową, aminową, (C1-C4-alkilo)-NH-, di(C1-C4-alkilo)N-, morfolin-4-ylową, tiomorfolin-4-ylową, pirolidyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową i 4-(C1-C6-alkilo)piperazyn-1-ylową.
  16. 16. Związek według zastrz. 2, w którym to związku R2 oznacza -B-(piperydyn-4-yl), w którym piperydyn-4-yl jest ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C6)-alkilowy, CH2C(=O)-fenyl, fenyl lub fenylometyl, (C1-C6)-alkil i fenyl są ewentualnie podstawione podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę cyjanową, chlorowiec, benzymidazol-2-ilową, pirydylową i tetrahydrofuran-2-ylową; i -C(=O)W', W' jest wybrany z grupy obejmującej grupę (C1-C4)-alkoksylową, R9 i -NR4R5.
  17. 17. Związek według zastrz. 14, w którym to związku B oznacza (C1-C4)-alkil o łańcuchu prostym.
  18. 18. Związek według zastrz. 17, w którym to związku Z oznacza wodór.
  19. 19. Związek według zastrz. 17, w którym to związku X oznacza C(=O)W, E oznacza bezpośrednie wiązanie a Y oznacza wodór.
    210
    PL 204 281 B1
  20. 20. Związek według zastrz. 17, w którym to związku X oznacza -NR4R5, E oznacza bezpośrednie wiązanie a Y oznacza wodór.
  21. 21. Związek według zastrz. 17, w którym to związku X oznacza -OR6, E oznacza bezpośrednie wiązanie a Y oznacza wodór.
  22. 22. Związek według zastrz. 17, w którym to związku X oznacza -NR7C(=O)R8, E oznacza bezpośrednie wiązanie a Y oznacza wodór.
  23. 23. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1.
  24. 24. Pochodna a-(N-sulfonamido)-acetamidu jak określono w zastrz. 1 do leczenia choroby Alzheimera i zespołu Downa.
PL371046A 2001-12-20 2002-12-20 Pochodna α-(N-sulfonamido)-acetamidu jako inhibitor ß-amyloidu oraz kompozycja farmaceutyczna PL204281B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34432201P 2001-12-20 2001-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371046A1 PL371046A1 (pl) 2005-06-13
PL204281B1 true PL204281B1 (pl) 2009-12-31

Family

ID=23350031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371046A PL204281B1 (pl) 2001-12-20 2002-12-20 Pochodna α-(N-sulfonamido)-acetamidu jako inhibitor ß-amyloidu oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7300936B2 (pl)
EP (1) EP1465861B1 (pl)
JP (2) JP4287746B2 (pl)
KR (1) KR100966705B1 (pl)
CN (1) CN1289469C (pl)
AT (1) ATE430727T1 (pl)
AU (1) AU2002357333B2 (pl)
BR (1) BR0215182A (pl)
CA (1) CA2471099C (pl)
CO (1) CO5590894A2 (pl)
CY (1) CY1109275T1 (pl)
DE (1) DE60232276D1 (pl)
DK (1) DK1465861T3 (pl)
ES (1) ES2325205T3 (pl)
GE (1) GEP20063920B (pl)
HK (1) HK1067963A1 (pl)
HR (1) HRP20040566A2 (pl)
HU (1) HUP0500173A3 (pl)
IL (2) IL162498A0 (pl)
IS (1) IS2879B (pl)
MX (1) MXPA04005927A (pl)
NO (1) NO328976B1 (pl)
NZ (1) NZ533603A (pl)
PL (1) PL204281B1 (pl)
PT (1) PT1465861E (pl)
RS (1) RS51155B (pl)
RU (1) RU2300518C2 (pl)
SI (1) SI1465861T1 (pl)
UA (1) UA78537C2 (pl)
WO (1) WO2003053912A1 (pl)
ZA (1) ZA200404811B (pl)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL204281B1 (pl) * 2001-12-20 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Pochodna α-(N-sulfonamido)-acetamidu jako inhibitor ß-amyloidu oraz kompozycja farmaceutyczna
RU2304140C2 (ru) 2001-12-27 2007-08-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. ИНГИБИТОРЫ ПРОДУЦИРОВАНИЯ / СЕКРЕЦИИ β-АМИЛОИДНОГО БЕЛКА
WO2004037257A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
WO2004092136A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその用途
CA2526487A1 (en) 2003-06-30 2005-01-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic methyl sulfone derivative
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP1723102A2 (en) 2004-03-11 2006-11-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzene sulfonamides
US7163942B2 (en) * 2004-04-01 2007-01-16 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7880009B2 (en) 2004-05-26 2011-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
US7144894B2 (en) * 2004-09-23 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide bicyclic compounds
EP1808432B1 (en) 2004-10-26 2010-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of cinnamide compound
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2007058304A1 (ja) * 2005-11-18 2009-05-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
US20090270623A1 (en) * 2005-11-18 2009-10-29 Naoyuki Shimomura Process for production of cinnamide derivative
MY144960A (en) 2005-11-24 2011-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd Morpholine type cinnamide compound
TWI370130B (en) * 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
WO2007067817A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Cv Therapeutics, Inc. Abca1 elevating compounds
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
AU2007252644A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Heterocyclic type cinnamide derivative
WO2007135969A1 (ja) * 2006-05-19 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. ウレア系－シンナミド誘導体
RU2448108C2 (ru) * 2006-07-27 2012-04-20 Эморпасифик Корпорейшн Новые соединения, их изомер или их фармацевтически приемлемые соли в качестве антагониста ванилоидного рецептора и содержащая их фармацевтическая композиция
SA07280403B1 (ar) 2006-07-28 2010-12-01 إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد ملح رباعي لمركب سيناميد
PE20081791A1 (es) * 2007-02-28 2009-02-07 Eisai Randd Man Co Ltd Dos derivados ciclicos de oxomorfolina
US7943549B2 (en) 2007-04-02 2011-05-17 Georgia State University Research Foundation, Inc. Biological-based catalyst to delay plant development processes
EP1985612A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
WO2008140111A1 (ja) * 2007-05-16 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド誘導体のワンポット製造方法
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
BRPI0815773A2 (pt) 2007-08-31 2019-09-24 Eisai R&D Man Co Ltd composto, e, medicamento.
AU2008311367B2 (en) * 2007-10-05 2014-11-13 Ac Immune S.A. Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases
US8084477B2 (en) * 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8093276B2 (en) * 2007-10-31 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
JPWO2009096349A1 (ja) * 2008-01-28 2011-05-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 結晶性のシンナミド化合物またはその塩
JP2011523633A (ja) * 2008-05-08 2011-08-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ２−アリールグリシンアミド誘導体
US8044077B2 (en) * 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
AU2009342632A1 (en) * 2009-03-19 2011-09-01 Bristol-Myers Squibb Company A novel alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US20110071199A1 (en) * 2009-03-20 2011-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Thiophenyl Sulfonamides for the Treatment of Alzheimer's Disease
US7977362B2 (en) * 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US8252821B2 (en) * 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
TW201043269A (en) * 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
US9023767B2 (en) * 2009-05-07 2015-05-05 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center γ-Secretase substrates and methods of use
WO2012033831A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for gamma-secretase assay
WO2012040444A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of patients with incipient alzheimer's disease
JPWO2012165262A1 (ja) * 2011-05-27 2015-02-23 国立大学法人徳島大学 ベンジルアミン誘導体
CN102786447A (zh) * 2011-08-01 2012-11-21 四川大学 N,n-二取代芳基磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
US9216988B2 (en) * 2011-12-22 2015-12-22 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as RORc modulators
EP2970889A4 (en) 2013-03-14 2016-10-19 Univ Georgia State Res Found PREVENTING OR DELAYING RESPONSE TO COLD-DAMAGE IN PLANTS
AU2016299485B2 (en) 2015-07-27 2019-02-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
BR112017027798B1 (pt) 2015-07-27 2023-12-19 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos
JP6560436B2 (ja) 2015-07-27 2019-08-14 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾールスルホンアミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物
ES2903214T3 (es) 2015-08-04 2022-03-31 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol como inhibidores de la histona desacetilasa 6 y la composición farmacéutica que comprende los mismos
PL3362445T3 (pl) 2015-10-12 2023-08-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Związki będące pochodnymi oksadiazoloamin jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 oraz kompozycja farmaceutyczna obejmujące takie związki
US10338754B2 (en) * 2015-12-18 2019-07-02 Synaptics Incorporated Edge-effect mitigation for capacitive sensors
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN111995565B (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 浙江工业大学 一种(s)-2-哌啶甲酸的制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274094A (en) * 1990-08-15 1993-12-28 British Bio-Technology Limited Production of heterobicyclic containing benzene sulfonamides
GB9202791D0 (en) * 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
SK282833B6 (sk) * 1995-11-17 2002-12-03 Warner-Lambert Company Sulfónamidové inhibítory matricových metaloproteináz a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto inhibítory
SE9602646D0 (sv) * 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
EP0939629A4 (en) * 1996-07-22 2002-07-17 Monsanto Co THIOL-SULFONAMIDES AS METALLOPROTEINAS INHIBITORS
EP0927156A1 (en) * 1996-09-04 1999-07-07 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
JP3868096B2 (ja) * 1997-02-27 2007-01-17 武田薬品工業株式会社 アミン誘導体、その製造法および剤
JPH11343279A (ja) 1998-03-16 1999-12-14 Shionogi & Co Ltd スルホンアミド誘導体およびそれらを含有するＴＮＦ―α産生抑制剤
AU758619B2 (en) * 1998-07-30 2003-03-27 Warner-Lambert Company Tricyclic sulfonamides and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
CN1224612C (zh) 1999-01-27 2005-10-26 惠氏控股有限公司 炔基磺酰胺硫醇tace抑制剂
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
KR20020006626A (ko) * 1999-02-26 2002-01-23 폴락 돈나 엘. 신규한 술폰아미드 화합물 및 그의 용도
US6455587B1 (en) * 2000-03-15 2002-09-24 Pharmacor Inc. Amino acid derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
CA2477585A1 (en) * 2001-11-21 2003-06-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. Amino acid derivatives useful for the treatment of alzheimer's disease
PL204281B1 (pl) * 2001-12-20 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Pochodna α-(N-sulfonamido)-acetamidu jako inhibitor ß-amyloidu oraz kompozycja farmaceutyczna
US7300951B2 (en) 2003-03-31 2007-11-27 Wyeth Fluoro- and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof
EP1680406A1 (en) 2003-10-29 2006-07-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzene sulfonamides
US7163942B2 (en) 2004-04-01 2007-01-16 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
EP1768960A1 (en) 2004-07-13 2007-04-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide derivatives
US7144894B2 (en) 2004-09-23 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide bicyclic compounds
CN101415670A (zh) 2006-02-17 2009-04-22 惠氏公司 制备磺酰胺取代醇和其中间体的方法
PE20080109A1 (es) 2006-02-17 2008-04-01 Wyeth Corp N-sulfonilacion selectiva de alcoholes sustituidos con 2-aminotrifluoralquilo
US8633179B2 (en) 2007-03-13 2014-01-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Synergistic interaction of NOTCH-1 inhibitors with glucocorticoids
WO2009005688A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activating mutations in notch-1
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
JP2011523633A (ja) 2008-05-08 2011-08-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ２−アリールグリシンアミド誘導体
US8044077B2 (en) 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
AU2009342632A1 (en) 2009-03-19 2011-09-01 Bristol-Myers Squibb Company A novel alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US20110071199A1 (en) 2009-03-20 2011-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Thiophenyl Sulfonamides for the Treatment of Alzheimer's Disease
US7977362B2 (en) 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
TW201043269A (en) 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
US8252821B2 (en) 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound

Also Published As

Publication number Publication date
RS53704A (en) 2006-12-15
KR20040068957A (ko) 2004-08-02
CA2471099A1 (en) 2003-07-03
IL162498A (en) 2010-06-16
DE60232276D1 (de) 2009-06-18
WO2003053912A1 (en) 2003-07-03
US7300936B2 (en) 2007-11-27
HRP20040566A2 (en) 2004-10-31
US7786122B2 (en) 2010-08-31
UA78537C2 (en) 2007-04-10
SI1465861T1 (sl) 2009-12-31
ZA200404811B (en) 2006-02-22
DK1465861T3 (da) 2009-08-31
PL371046A1 (pl) 2005-06-13
RU2004122481A (ru) 2006-01-20
AU2002357333A1 (en) 2003-07-09
PT1465861E (pt) 2009-07-08
US20040127494A1 (en) 2004-07-01
US20110105485A1 (en) 2011-05-05
CA2471099C (en) 2011-04-12
ATE430727T1 (de) 2009-05-15
RS51155B (sr) 2010-10-31
BR0215182A (pt) 2004-10-19
JP4287746B2 (ja) 2009-07-01
EP1465861A1 (en) 2004-10-13
JP5030982B2 (ja) 2012-09-19
US20080085894A1 (en) 2008-04-10
NO20043098L (no) 2004-09-01
NO328976B1 (no) 2010-07-05
RU2300518C2 (ru) 2007-06-10
MXPA04005927A (es) 2004-11-01
HUP0500173A2 (hu) 2005-05-30
IS2879B (is) 2014-04-15
GEP20063920B (en) 2006-09-11
ES2325205T3 (es) 2009-08-28
IL162498A0 (en) 2005-11-20
KR100966705B1 (ko) 2010-06-29
EP1465861B1 (en) 2009-05-06
CN1289469C (zh) 2006-12-13
IS7325A (is) 2004-06-18
CY1109275T1 (el) 2014-07-02
HK1067963A1 (en) 2005-04-22
JP2009102435A (ja) 2009-05-14
JP2005513123A (ja) 2005-05-12
CO5590894A2 (es) 2005-12-30
HUP0500173A3 (en) 2009-03-30
US8513253B2 (en) 2013-08-20
NZ533603A (en) 2007-02-23
AU2002357333B2 (en) 2008-02-28
EP1465861A4 (en) 2005-12-07
CN1617852A (zh) 2005-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL204281B1 (pl) Pochodna α-(N-sulfonamido)-acetamidu jako inhibitor ß-amyloidu oraz kompozycja farmaceutyczna
RU2228927C2 (ru) Производные аминов или амидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ антагонизирования рецептора y5 нейропептида npy
AU759313B2 (en) N-substituted aminotetralins as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
TW541302B (en) Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6127414A (en) NPY antagonists
CZ68293A3 (en) Indoline derivatives with amidic group, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
BRPI0819223A2 (pt) derivados de 4-benzilamino-1-carboxiacil-piperidina como inibidores de cetp úteis para o tratamento de doenças tais como hiperlipidemia ou arteriosclerose
EP1673078A2 (en) Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
DK160818B (da) N-ring-holdige glycerolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anvendelse deraf til fremstilling af et blodpladeaktiveringsfaktorhaemmende middel samt laegemidler indeholdende en saadan forbindelse
US7491825B2 (en) Basic non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom
CA2824536A1 (en) Protease activated receptor 2 (par2) antagonists
CZ178092A3 (en) Amidine compounds and process for preparing thereof
WO2014056867A1 (en) Azaindolines
AU2009248231A1 (en) Novel N-(2-amino-phenyl)-acrylamides
AU2009294668A1 (en) Ortho-aminoanilides for the treatment of cancer
JPH04230358A (ja) α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
JP2009500350A (ja) 肥満症及び関連障害の治療用の新規アミノ酸誘導体
JP3274088B2 (ja) 環状アミン誘導体
JP7014795B2 (ja) Ｒｏｒガンマのモデュレーターとしての化合物