JP2009102435A - β−アミロイドインヒビターとしてのα−（Ｎ−スルホンアミド）アセトアミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】本発明は、β−アミロイドペプチド産生の阻害活性を有する新規なα−（Ｎ−スルホンアミド）アセトアミド化合物またはその非毒性の医薬的に許容し得る塩を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 2009102435

［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書中に定義する通りである］で示される新規なα−（Ｎ−スルホンアミド）アセトアミド化合物またはその非毒性の医薬的に許容し得る塩に関する。本発明はまた、上記化合物を医薬的に許容し得る担体または希釈剤と合わせて含有するアルツハイマー疾患またはダウン症候群の処置のための医薬組成物に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、薬物性質および生体作用性性質を有する新規なα−（Ｎ−スルホンアミド）アセトアミド化合物、それらの医薬組成物、および使用法を提供する。特に、本発明は、α−（Ｎ−アリールスルホンアミド）アセトアミドに関する。これらの化合物は、β−アミロイドペプチド（β−ＡＰ）産生の特異な阻害を有し、従って脳中でのアミロイドタンパク質沈着物の蓄積を防止するように作用する。より具体的には、本発明はアルツハイマー疾患（ＡＤ）の処置に関する。
アルツハイマー疾患は、記憶障害および認知機能不全を特徴とする、進行性で神経変性の疾患である。ＡＤは、老人斑（神経突起斑）、神経原線維のもつれ、神経組織および血管中のアミロイド沈着、シナプス損失、およびニューロン死によって病理学的に特徴付けられる。それは、最も一般的な痴呆の形態であり、そしてそれは現在、循環器病および癌に次いで死亡の第３番目の要因である。アルツハイマー疾患の費用は莫大であり（米国において、毎年１００ビリオン以上である）、そしてこれは患者の苦痛、家族の苦痛、並びに患者および介護者の生産性の浪費を含む。社会の長寿が増大するにつれて、ＡＤの発生率は著しく増大する。予防および治療のための方法が見つからない場合には、１０ミリオン以上の米国人が２０２０年までにＡＤを患うであろうと見積もられている。現在、ＡＤは６５歳を超える人口の１０％、および８５歳を超える人口の５０％を苦しめていると見積もられている。有効にＡＤを防止しなかったりまたは臨床的な症状および根底にある病態生理学を逆戻りさせる処置を、現行では使用することはできない（総説として、例えば、非特許文献１参照）。
ＡＤの病因学および病原に関する多数の理論が存在する。これらの理論は、他の疾患および病気（例えば、遅発性ウイルス理論およびアルミニウム理論）を有する分類、あるいは病理学的な観察（例えば、コリン作動性、アミロイド、またはもつれの理論）のいずれかに基づく。遺伝的な分析は、競合する理論の間で潜在的に区別することができる。ＡＤおよび関連障害の早期発症形態の傾向がある個体のβ−アミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ）における変異の同定は、アミロイド形成理論を強く支持する。
冒された個体における剖検由来または神経外科的な検体由来の脳組織の組織病理学的な検査は、それらの患者の大脳皮質におけるアミロイド斑および神経原線維のもつれの発生を示す。同様な変化は、トリソミー２１（ダウン症候群）を有する患者において観察される。生化学的研究および免疫学的な研究は、アミロイド斑の優性のタンパク質性成分が約３９〜４３アミノ酸の約４．２キロダルトン（ｋＤ）であることを示す。このタンパク質は、Ａβ、β−アミロイドペプチド、および時にはβ／Ａ４として示され、このものは本明細書中、Ａβとして呼称する。アミロイド斑中でのその沈着に加えて、Ａβはまた髄膜および実質の細動脈（arterioles）、小動脈（small arteries）、毛細血管、および時には細静脈の壁中に存在する。最近１０年間で蓄積された抗しがたい証拠は、Ａβがタイプ１の複合的な膜タンパク質（このものはβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれる）由来の内部ポリペプチドであることを示している（例えば、非特許文献２および３参照）。βＡＰＰは通常、様々な動物およびヒト由来のインビボでおよび培養細胞中の両方で多数の細胞によって産生する。ＡＰＰのいくつかのタンパク質分解性画分が、プロテアーゼ（このものは、スクレターゼと呼ばれる）によって生成する。これらのタンパク質分解画分のサブセット（これは、β−アミロイドペプチド（Ａβ）と示す）は３９〜４３個のアミノ酸を含み、そしてβ−スクレターゼおよびγ−スクレターゼの組み合わせ作用によって生成する。β−スクレターゼは、ＡβペプチドのＮ−末端を形成する膜結合性アスパルチルプロテアーゼである。該ＡβペプチドのＣ−末端は、γ−セクレターゼ（このものは、プレセニリン−１および／またはプレセニリン−２を含む見かけ上オリゴマー複合体である）によって生成する。プレセニリン−１およびプレセニリン−２は、触媒的な成分のγ−セクレターゼを含み得るタンパク質分解性の膜貫通タンパク質である（例えば、非特許文献４参照）。
多数の証拠の裏打ちを合わせることにより、脳中Ａβレベルの低下がＡＤの発症および進行を防止するであろうことを強く示唆する。第１に、Ａβは、全てのＡＤ患者において観察される実質斑（parenchemyal plaque）の主要な構成成分であり、そして９０％のＡＤ患者において観察される大脳脈管構造のアミロイド沈着物である（概説として、例えば、非特許文献２および３参照）。これらの班は可溶性Ａβの凝集から生成し、脳中レベルはＡＤ神経変性の重傷度に非常に高く相関する（例えば、非特許文献５参照）。第２に、Ａβを増大する３個の遺伝子（ＡＰＰ、ＰＳ−１またはＰＳ−２）における突然変異は家族性ＡＤ（ＦＡＤ）を引き起こし、ここで、ＡＤ発症は最近の１０年間加速している。Ａβを増大させる突然変異には、ダウン症候群を引き起こす染色体２１トリソミーを含む。第３に、１つ以上の変異体ＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスはＡβレベルが増大し、実質斑およびＡβを含有する大脳血管沈着物を形成し、記憶障害を示し（例えば、非特許文献６参照）、そして変異体タウをも過剰発現するマウスにおいて神経原線維の変性が増大する（例えば、非特許文献７参照）。第４に、Ａβは、培養細胞にとって毒性であり（例えば、非特許文献８参照）、変異体タウを有するマウスにおいて神経原線維のもつれを誘発し（例えば、非特許文献９参照）、そして長期間の増強でおそらく記憶の構成成分を妨害する（例えば、非特許文献１０およびそれらの中の引用文献参照）。これらのデータを合わせることにより、当該分野の当業者は、過剰量のＡβ産生および／またはＡβクリアランスの低下がＡＤを引き起こすと結論付ける。従って、このことからγ−セレクターゼの阻害による脳中Ａβレベルの低下は、ＡＤの発症および進行を防止する。
ＡＤに加えて、Ａβの過剰な産生および／またはクリアランスの低下は、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）を引き起こす（例えば、概説として非特許文献１１参照）。これらの患者において、血管アミロイド沈着物は、血管壁の変性および動脈りゅう（これは、老人患者における１０〜１５％の出血性卒中に関与し得る）を引き起こす。ＡＤの場合と同様に、Ａβをコードする遺伝子の変異は、ＣＡＡの早期の発症形態（これは、オランダ人（Dutch）タイプのアミロイド症を有する脳溢血と呼ばれる）を生じ、そして変異タンパク質を発現するマウスは患者と同様なＣＡＡを発生する。
Ａβの産生の阻害は、神経学的な変性を防止しそして減少し、神経毒性を低下し、通常Ａβ産生に関係する病理を媒介すると仮定される。処置方法は、β−アミロイド前駆体タンパク質のタンパク質分解性プロセシングに関与する酵素によるＡβの生成を標的とすることができる。β−またはγ−スクレターゼ活性を直接的にまたは間接的に阻害する化合物は、Ａβの産生を制御することができる。別に、γ−セレクターゼを特異的に標的とする化合物は、Ａβの産生を制御することができる。それによって、β−またはγ−セレクターゼの該阻害はＡβの産生を低下し、このことにより、Ａβタンパク質に関係する神経学的な障害を減少しまたは防止することができる。
Smithら（例えば、特許文献１参照）は、様々な疾患（特に、アルツハイマー疾患およびアミロイドの沈着に関連する他の疾患）を処置する手段としてアミロイドβタンパク質の産生を調節するように作用することができるスルホンアミド化合物群を開示する。文献（例えば、特許文献２参照）は、自己免疫疾患を処置するために有用なＴＮＦ−アルファインヒビターであるスルホンアミド誘導体群を開示する。
これらの刊行物中の何も、本発明の新規な化合物およびβ−ＡＰ産生を阻害するためのそれらの使用を開示しまたは示唆すると解釈することはできない。
国際特許出願WO 00/50391公報（2000年8月31日公開） 特許第11343279号（1999年12月14日公開）
Selkoe, D. J.によるAnn. Rev. Cell Biol., 1994, 10: 373-403 Selkoe, D.によるPhysiol. Rev. 2001, 81, 741-766 Wolfe, M.によるJ. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060 Seiffert, D.；Bradley, J.らによるJ. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091 McLean, C., Cherny, R.らによるAnn. Neurol. 1999, 46, 860-866 Chapman, P.；White, G.らによるNature Neurosci. 1999, 2, 271-276 Lewis, J.；Dickson, D.らによるScience 2001, 293, 1487-1491 Dahlgren, K.；Manelli, A.らによるJ. Biol. Chem. 2002 277, 32046-32053 Gotz, J., Chen, F.らによるScience 2001, 293, 1491-1495 Walsh, D., Klyubin, I.らによるNature 2002, 416, 535-539 Thal, D., Gherbremedhin, E.らによるJ. Neuropath. Exp. Neuro. 2002, 61, 282-293
本発明は、薬物性質および生体作用性性質を有する新規なα−（Ｎ−スルホンアミド）アセトアミド化合物、それらの医薬組成物、および使用法を提供することを課題とする。特に、本発明は、β−アミロイドペプチド（β−ＡＰ）産生の特異な阻害を有し、従って脳中でのアミロイドタンパク質沈着物の蓄積を防止するように作用する、アルツハイマー疾患（ＡＤ）およびダウン症候群の処置のための新規なα−（Ｎ−スルホンアミド）アセトアミド化合物およびそれらの医薬組成物を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、特定の新規なα−（Ｎ−スルホンアミド）アセトアミド化合物がβ−アミロイドペプチド（β−ＡＰ）産生の特異な阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。
本発明によれば、新たに製造したα−（Ｎ−スルホンアミド）アセトアミド誘導体群はβ−アミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ）由来のβ−アミロイドペプチド（β−ＡＰ）の産生を阻害する。これらの化合物の薬力学的な作用により、それらは患者におけるβ−ＡＰの阻害に応答性である疾患（例えば、アルツハイマー疾患（ＡＤ）およびダウン症候群）を処置するのに有用である。これらの化合物をこれらの疾患を患っていたりまたは患い易い患者に投与することを利用する療法は、これらの患者の脳中に蓄積および沈着可能なβ−ＡＰを減少させることを含む。
本発明は、式Ｉの化合物、それらの医薬的な製造物、およびＡＤまたは脳組織中でのβ−ＡＰ蓄積から生じる他の疾患を患っていたりまたは患い易い患者におけるβ−ＡＰ産生を阻害する際のそれらの使用を含む。式Ｉの化合物（これは、その非毒性の医薬的に許容し得る塩および／または水和物を含む）は、以下の式：
Figure 2009102435
 および意味、またはその非毒性の医薬的に許容し得る塩を有する。
上記式中、
Ｒ１は、
（ａ）場合によりヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオおよびハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換された直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニル；
（ｂ）場合によりヒドロキシまたはハロゲンで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、
からなる群から選ばれ；
Ｒは水素であるか、またはＲ１およびＲは一緒になってＣ２〜５アルキレンであり：
Ｒ２は、
（ａ）場合によりハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシおよびＮＲ４Ｒ５からなる群から選ばれる置換基で置換された直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６アルケニル；
（ｂ）場合によりアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、Ｃ１〜４アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜４アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から選ばれる置換基によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルメチル；
（ｃ）直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ；
（ｄ）−Ｂ−ナフチル；
（ｅ）
Figure 2009102435
 （ここで、
ＤおよびＥは各々独立して、直結、直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｚは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、シアン、ヒドロキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２からなる群から選ばれ、
ＸおよびＹは各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−、Ｃ１〜４アルキルＳ−、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキルＳＯ２−、ニトロ、Ｆ３Ｓ−およびシアノからなる群から選ばれる）；
−ＯＲ６；
−ＮＲ４Ｒ５；
−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８；
−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８；
−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル；
−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）２；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｗ（ここで、Ｗはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェノキシおよび−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選ばれる）；
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；
−フェニル（ここで、該フェニルは場合により、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルＳ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）−またはＣ１〜４アルキルＳＯ２−で置換される）；
および
ヘテロ環基（ここで、該ヘテロ環基は、フラニル、チオフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選ばれ、そして該ヘテロ環基は場合により、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、（ハロゲン）Ｃ１〜４アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜４アルキルからなる群から選ばれる置換基で置換される）；
（ｆ）−Ｂ−（ヘテロ環）（ここで、該ヘテロ環はフラニル、チオフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選ばれ、そして該ヘテロ環は場合により、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよび４−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジン−１−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される）；
（ｇ）−Ｂ−（ピペリジン−４−イル）（ここで、該ピペリジン−４−イルは場合により直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）フェニル、フェニルおよびフェニルメチル（ここで、該Ｃ１〜６アルキルおよび該フェニルは場合により、シアノ、ハロゲン、ベンズイミダゾール−２−イル、ピリジルおよびテトラヒドロフラン−２−イルからなる群から選ばれる）、並びに−Ｃ（＝Ｏ）Ｗ'（ここで、Ｗ'はＣ１〜４アルコキシ、Ｒ９および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる置換基で置換される）
からなる群から選ばれ；
Ａは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｂは、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６アルケニルであり；
Ｒ３は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−およびハロゲンＣＨ２−からなる群から選ばれる置換基で置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジン−４−イル、インダン−１−イル、インダン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、またはピロリジン−３−イル（各々は場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−、ハロゲンＣＨ２−、ヒドロキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニル、ピリジル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、（ハロゲン）３Ｃ−Ｏ−、（ハロゲン）２ＣＨ−Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−ピリジルピペラジン−１−イル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選ばれる置換基で置換される）であるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、デカヒドロキノリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、［１,４］−オキサアゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、または２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル（各々は場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−、ハロゲンＣＨ２−、フェニル、ピリジル、ベンジル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、（Ｃ１〜４）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選ばれる置換基で置換される）であり得て；
Ｒ６は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、ベンジルまたはフェニル（各々は場合により、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１〜４アルキル）（フェニル）Ｎ−、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよび４−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジン−１−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される）であり；
Ｒ７は、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ピリジルまたはフラニル（各々は場合により、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよび４−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジン−１−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される）であり；
Ｒ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、ベンジル、フェニル、オキサゾリルまたはピリジル（各々は場合により、ハロゲン、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−、ハロゲンＣＨ２−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、および４−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジン−１−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される）である。
本発明はまた、β−アミロイドペプチドに関連する疾患（特に、アルツハイマー疾患）の処置または軽減のための方法をも提供し、ここで、該方法は通常のアジュバント、担体または希釈物と組み合わせて治療学的に有効な量の式Ｉの化合物またはその非毒性の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む。
本明細書および特許請求の範囲（特に断らなければ、その内容を意味する）において使用する用語「Ｃ１〜６アルキル」とは、直鎖または分枝のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシルなどを）を意味する。本明細書および特許請求の範囲（特に断らなければ、その内容を意味する）において使用する用語「Ｃ２〜６アルケニル」とは、直鎖または分枝のアルケニル基（例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル、アリル、ブテニル、３−メチルブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなど）を意味する。特に断らなければ、本明細書および特許請求の範囲中で使用する用語「ハロゲン」とは、臭素、塩素、ヨウ素およびフッ素を含むと意図し、用語「ハライド」はブロミド、クロリドおよびヨードアニオンを含むと意図する。
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」とは、炭素環式（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル）を意味する。
用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」とは、１〜３個のハロゲン原子を含有する直鎖または分枝のＣ１〜４アルキル基（例えば、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１,２−ジクロロエチル、トリクロロエチルなど）を意味する。
用語「Ｃ２〜５アルキレン」とは、直鎖または分枝のアルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、メチルエチレン、ブチレン、メチルプロピレン、ペンチレン、メチルブチレンおよびエチルプロピレン）を意味する。
本発明の化合物は不斉炭素原子を有するので、本発明は、本明細書および特許請求の範囲中に記載する式Ｉの化合物のラセミ体、並びに個々のエナンチオマー形態を含む。１つの表示（例えば、（Ｒ）または（Ｓ））の使用は、ほとんど１つの立体異性体を含むことを意図する。異性体の混合物は、それ自体公知である方法（例えば、分別結晶化、吸着クロマトグラフィー法、または他の適当な分離法）に従って個々の異性体に分離することができる。得られたラセミ体は、適当な塩形成分類の導入後に通常の方法で、例えば光学的に活性な塩形成試薬とのジアステレオマー塩の混合物を得て、該混合物を該ジアステレオマー塩と分離し、そして該分離した塩を遊離化合物に変換することによって、鏡像異性体に分離することができる。あり得るエナンチオマー形態はまた、キラルな高速液体クロマトグラフィー用カラムを通して分画することによって分離することもできる。
本明細書および特許請求の範囲中で使用する用語「非毒性の医薬的に許容し得る塩」とは、非毒性の塩基付加塩を含むことを意図する。適当な塩は、有機酸および無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸など）由来の塩を含む。
本発明の方法において、用語「治療学的に有効な量」とは、意味ある患者の利点（すなわち、β−アミロイドペプチド産生の阻害を特徴とする急性疾患の治癒）を示すのに十分な該方法の各活性成分の総量を意味する。単独で投与する個々の活性成分について適用する場合には、該用語は該活性成分のみについて意味する。組み合わせに適用する場合には、該用語は、混合して、連続してまたは同時に投与する場合の、治療学的な効果を与える該活性成分の組み合わせた量を意味する。本明細書および特許請求の範囲において使用する用語「処置する、処置するための、処置」とは、β−アミロイドペプチドに関連する疾患を予防したりまたは軽減することを意味する。
（一般的な反応式）
式Ｉの化合物を製造するのに使用する一般的な方法を、反応式１〜２３に記載する。該記載する方法の合理的な改変法（これは、当該分野の当業者によって明らかであろう）は、本発明の範囲内であると意図する。
Figure 2009102435
 式ＩＩの出発（α−アミノ）アセトアミドはラセミ形態またはエナンチオ的に純粋な形態で使用し、そしてこのものは商業的に入手可能であるかまたは商業的に入手可能な（α−アミノ）酸から良く知られる刊行物の方法によって製造する（アミド製造についての一般的な文献：R.C. Larockによる「Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 972-976頁；式ＸＬＶＩＩＩの酸の式ＸＬＩＸのアミドへの変換についての反応式１８をも参照）。式ＩＩの化合物は、非プロトン溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、室温で適当な塩基およびスルホン化試薬（例えば、塩化スルホニル）を用いて処理して、式ＩＩＩの（α−スルホンアミド）アセトアミドを得る。適当な塩基としては、トリエチルアミンおよびピリジンを含む。
式ＩＩＩの化合物の式Ｉのスルホンアミドへの変換についての１方法において、式ＩＩＩの化合物は非プロトン溶媒中で、加熱してもしなくても、適当な塩基およびアルキル化剤を用いて処理する。本反応について適当な塩基とは、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムを含む。アルキル化剤としては、アルキルハライド（例えば、アルキルクロリド、アルキルブロミド、またはアルキルヨード）およびアルキルスルホネート（トシレート、メシレート、トリフルオロメタンスルホネート）を含む。好ましい溶媒としては、ＤＭＦおよびアセトニトリルを含む。該反応についての温度範囲は、典型的に２０℃〜１００℃である。
式ＩＩＩの化合物の式Ｉの化合物への変換のための別方法は、不活性溶媒中、加熱してもしなくても、式ＩＩＩの化合物をトリフェニルホスフィン、アゾ二炭酸ジアルキルおよびアルコールを用いて処理することを含む。
Figure 2009102435
 式Ｉの化合物はまた、固相方法を用いて製造することもできる。例えば、ＦＭＯＣ−保護リンク（Rink）アミド樹脂をＤＭＦ中でピペリジンを用いて処理して、該ＦＭＯＣ基の除去が有効となる。次いで、該樹脂を不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、加熱してもしなくても、カップリング試薬（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジアルキルカルボジイミド）の存在下でアミノ−保護（α−アミノ）酸とカップリングさせる。該α−アミノ基の脱保護により、式ＩＶの高分子結合アミドを得る。該ＦＭＯＣ−保護アミノ酸の場合には、該脱保護はＤＭＦ中、ピペリジンを用いる処理によって達成することができる。
不活性溶媒中で式ＩＶの化合物を適当な塩基（例えば、ピリジン）およびスルホン化剤（例えば、塩化スルホニル）と反応させることにより、式Ｖの樹脂とリンクしたスルホンアミドを得る。式Ｖの化合物をアルキルハライド（例えば、アルキルクロリド、アルキルブロミドまたはアルキルヨード）またはアルキルスルホネート（例えば、メシレート、トシレートまたはトリフルオロメタンスルホネート）を用いるアルキル化は、不活性溶媒中、室温で塩基の存在下で行なう。好ましい塩基は、２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン（diasaphosphorine）である。該樹脂からの切断により、式Ｉのスルホンアミドを得る。リンクアミド樹脂の場合には、該切断は、不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃl２）中でトリフルオロ酢酸を用いて行なうのが好ましい。
Figure 2009102435
 式Ｉの化合物はまた、反応式２に示す通り製造することもできる。式ＶＩのアミンを得るための式Ｉのアミンの還元的アルキル化は、酸触媒の存在下で加熱してもしなくてもアルデヒドおよびヒドリド還元剤を用いて処理することによって有効である。好ましい還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである。好ましい酸触媒は、ルイス酸（例えば、ＺｎＣｌ２）である。反応溶媒は、メタノールであることが好ましい。次いで、式ＶＩのアミンを、アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下でスルホニル化剤（例えば、塩化スルホニル）を用いて処理する。該反応は、不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、加熱してもしなくても行なって、式Ｉの生成物を得る。該反応は、典型的に室温で行なう。
Figure 2009102435
 式ＶＩＩＩの化合物の製造は、反応式３に示す通り、不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、加熱してもしなくても酸スカベンジャー（例えば、トリエチルアミン）の存在下、式ＶＩＩの化合物をアミンと反応させることによって達成する。式ＶＩＩの化合物は、反応式１または反応式２に示す順序によって製造する。
Figure 2009102435
 式ＸＩおよびＸＩＩの化合物は、反応式４に示す通り製造する。溶媒（例えば、メタノール）中、パラジウム触媒および酸の存在下で加圧下、水素ガスを用いて式ＩＸの化合物（このものは、反応式１または２に示す順序によって製造する）のニトロ基の還元により、式Ｘのアニリン誘導体を得た。式ＸＩの化合物を得るための式Ｘの化合物のモノメチル化は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、１．１当量のメチルハライドまたはメチルスルホネート（例えば、ジメチル硫酸）と反応させることによって達成する。該モノメチル化反応は典型的に、２０℃〜４０℃の間で行なう。式ＸＩＩのジメチルアニリンの製造は、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、加熱してもしなくても、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、過剰量のメチルハライド（例えば、メチルヨード）またはメチルスルホネートを用いて式Ｘのアニリンを処理することによって有効となる。
Figure 2009102435
 反応式５は、式ＸＩＩＩのエステル、式ＸＩＶの酸および式ＸＶのアミドの製造を概説する。塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、式ＩＩＩの化合物をハロアルキルカルボキシレートエステル（例えば、ブロモ酢酸ｔ−ブチル）と反応させることにより、式ＸＩＩＩのエステルを得る。該エステルの脱保護は、当該分野の当業者にとって知られる方法によって有効となる（参照文献：T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsによる「Protecting Groups in Organic Synthesis」, Wiley Interscience, New York, 1999, 373-442頁）。例えば、ｔ−ブチルエステルの場合、式ＸＩＶの酸への切断は、溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２）中、トリフルオロ酢酸を用いる処理によって達成される。該酸の式ＸＶのアミドへの変換は、当該分野の当業者にとって良く知られる通常のアミドカップリング方法を用いて行なう（参照文献：R. C. Larockによる「Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 972-976頁）。好ましい方法において、式ＸＩＶの酸は、非プロトン溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＦ）中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、１級または２級アミンを用いて処理する。
Figure 2009102435
 式ＸＶＩＩの酸および式ＸＶＩＩＩのアミドの製造は、反応式６に示す。式ＸＶＩのエステル（このものは、反応式１または２に示す通り製造する）の式ＸＶＩＩの酸への変換は、当該分野の当業者にとってよく知られる標準的なエステル切断条件を用いて達成する（参照文献：T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsによる「Protecting Groups in Organic Synthesis」, Wiley Interscience, New York, 1999, 373-442頁）。式ＸＶＩのメチルエステルの場合には、溶媒（例えば、メタノールまたはメタノール／ＴＨＦ混合物）中、２０℃〜４０℃で、水酸化ナトリウム水溶液を用いる処理により、式ＸＶＩＩの酸を得る。式ＸＶＩＩの酸の式ＸＶＩＩＩのアミドへの変換は、当該分野の当業者によってよく知られる通常のアミドカップリング方法を用いて達成する（参照文献：R. C. Larockによる「Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 972-976頁）。好ましい方法において、式ＸＶＩＩの酸は、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＣＨ２Ｃｌ２）中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミド（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）の存在下で、１級アミンまたは２級アミンを用いて処理する。塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）を酸スカベンジャーとして加えることができる。
Figure 2009102435
 式ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩのピペリジン誘導体の製造は、反応式７に記載する通りである。塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、加熱してもしなくても、式ＩＩＩの化合物を４−ハロアルキルまたは４−スルホニルオキシアルキル基で置換されたＮ−保護ピペリジンと反応させることにより、式ＸＩＸのカルバメートを得る。式ＸＩＸの化合物中の該カルバメート基の切断は、当該分野の当業者にとってよく知られる標準的な条件下で行なって（参照文献：T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsによる「Protecting Groups in Organic Synthesis」, Wiley Interscience, New York, 1999, 503-550頁）、式ＸＸのピペリジンを得る。（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン誘導体の場合には、該切断はＣＨ２Ｃｌ２中、トリフルオロ酢酸を用いて処理することによって有効である。
式ＸＸのピペリジンの式ＸＸＩのアミドへの変換は、当該分野の当業者にとってよく知られるアミドカップリング方法を用いて行なう（参照文献：R. C. Larockによる「Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 972-976頁）。好ましい方法において、アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下、不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、加熱してもしなくても、式ＸＸのピペリジンをアシルクロリドを用いて処理する。別法として、式ＸＸのピペリジンを、カップリング剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミド）の存在下で酸とカップリングさせて、式ＸＸＩのアミドを得ることができる。式ＸＸＩＩのウレアの製造は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、加熱してもしなくても式ＸＸのアミンをイソシアネートおよび塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いて処理することによって達成される。式ＸＸのピペリジンのアルキル化により、式ＸＸＩＩＩのＮ−置換ピペリジンを得る。典型的な方法において、該ピペリジンを、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、アルキルハライドまたはアルキルスルホネートを用いて処理する。
Figure 2009102435
 式ＸＸＶのアルコールおよび式ＸＸＶＩのアミンを、反応式８に示す順序によって製造する。式ＸＸＩＶの保護アルコールは、反応式１または２に示す方法によって製造する。選択した保護基について適当な条件下で該アルコールを脱保護することにより、（参照文献：T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsによる「Protecting Groups in Organic Synthesis」, ２章）、式ＸＸＶのアルコールを得る。例えば、保護基がテトラヒドロピラニル分子である場合には、該アルコールは、溶媒（例えば、メタノール）中、式ＸＸＩＶの化合物をｐ−トルエンスルホン酸を用いて処理することによって遊離させる。式ＸＸＶのアルコールは脱離基（例えば、ハライドまたはスルホネート）に変換し、次いで１級または２級アミンを用いて処理して、式ＸＸＶＩのアミンを得る。例えば、該アルコールを、ＣＨ２Ｃｌ２中、メタンスルホニルクロリドおよび塩基（例えば、トリエチルアミン）と反応させることによってメシレート誘導体に変換することができる。続いて、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、該メシレートを１級または２級アミンと反応させることにより、式ＸＸＶＩのアミンを得る。
Figure 2009102435
 式ＸＸＶＩＩＩのアミドは、反応式９に示す通り、式ＸＸＶＩＩのアミンから製造する。Ｄが直結である式ＸＸＶＩＩのアミンは、反応式１または４に示す通り製造する。Ｄが直結以外である式ＸＸＶＩＩのアミンは、反応式８と同様に製造する。式ＸＸＶＩＩのアミンの式ＸＸＶＩＩＩのアミドへの変換は、当該分野の当業者にとってよく知られるアミド−カップリング条件を用いて行なう（参照文献：R. C. Larockによる「Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 972-976頁）。例えば、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、式ＸＸＶＩＩのアミンと酸クロリドとを反応させることにより、式ＸＸＶＩＩＩのアミドを得る。式ＸＸＶＩＩのアミンのカルバメート誘導体への変換は、当該分野の当業者にとって良く知られる条件を用いて行なうことができる（参照文献：T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsによる「Protecting Groups in Organic Synthesis」, 503-550頁）。式ＸＸＶＩＩのアミンからのスルホンアミド誘導体の製造はまた、例えば式ＩＩの中間体の式ＩＩＩのスルホンアミドへの変換について記載する方法を用いて達成することができる。
Figure 2009102435
 式ＸＸＸのピリジン誘導体の製造は、反応式１０に示す通り達成する。式ＸＸＩＸのクロロピリジン誘導体は、反応式１または２に記載する化学を用いて製造する。適宜、封した加圧容器中で、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、温度が２０℃〜１００℃で式ＸＸＩＸの化合物を１級または２級アミンを用いて処理することにより、式ＸＸＸのアミノピリジンを得る。
Figure 2009102435
 式ＸＸＸＩＩのアミン置換フェノールエーテルを、反応式１１に示す通り、（Ｏ−アリル）フェノールから製造する。該式ＸＸＸＩの出発アリルエーテルを、反応式１または２に示す通り製造する。溶媒（例えば、アセトン）中で、式ＸＸＸＩの化合物を四酸化オスミウムおよびトリメチルアミンＮ−オキシドを用いて処理し、続いて過ヨウ素酸ナトリウムを用いて処理することにより、中間体アルデヒドを得て、このものは典型的に精製することなく使用する。溶媒（例えば、エタノール）中、加熱してもしなくても、該未精製アルデヒドを１級または２級アミンおよび還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）と反応させることにより、式ＸＸＸＩＩのアミンを得る。
Figure 2009102435
 式ＸＸＸＩＩＩのエステルの式ＸＸＸＩＶの３級アルコールへの変換は、反応式１２に示す通り行なう。溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、温度が０℃〜２５℃の範囲で、式ＸＸＸＩＩＩのエステルを過剰量のメチル有機金属試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミド）と反応させることにより、式ＸＸＸＩＶのアルコールを得る。
Figure 2009102435
 式ＸＸＸＩＶの１,３,４−オキサジアゾールの製造は、当該分野の当業者にとって良く知られる方法を用いて反応式１３に示す通り行なう（参照文献：Joule, J. A.；Mills, K.；Smith, G. F.によるHeterocyclic Chemistry, 3版, Chapman & Hall: London, 1995；452-456およびその中に引用されている文献）。例えば、式ＸＸＸＶのエステルを、メタノール中、還流温度まで加熱しながらヒドラジンを用いて処理する。得られるアシルヒドラジド中間体を精製することなく、続くピリジン中、加熱還流しながらアルキルアセトイミデートとの反応に使用して、式ＸＸＸＶＩのオキサジアゾールを得る。
Figure 2009102435
 式ＸＸＸＶＩＩの１,２,４−オキサジアゾールの製造は、当該分野の当業者にとってよく知られる方法を用いて、反応式１４に示す通り達成する（参照文献：Joule, J. A.；Mills, K.；Smith, G. F.によるHeterocyclic Chemistry, 3版, Chapman & Hall: London, 1995; 452-456およびその中に引用されている文献）。例えば、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、式ＸＶＩＩの酸をヒドロキシベンゾトリアゾール、カルボジイミドおよびアセトアミドオキシム（Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド）を用いて処理することにより中間体を得て、このものを還流ピリジン中で加熱して、式ＸＸＸＶＩＩのオキサジアゾールを得る。
Figure 2009102435
 式ＸＸＸＩＸの１,２,４−オキサジアゾールは、当該分野の当業者にとって良く知られる方法を用いて式ＸＸＸＶＩＩＩ（反応式１５）のニトリルから製造する（参照文献：Joule, J. A.；Mills, K.；Smith, G. F.によるHeterocyclic Chemistry, 3版, Chapman & Hall: London, 1995; 452-456およびその中に引用されている文献）。例えば、溶媒（例えば、エタノール）中、温度は還流温度までで、式ＸＸＸＶＩＩＩのニトリルをヒドロキシアミンと反応させることにより、中間体Ｎ−ヒドロキシアミジンを得て、このものを続いて塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、アセチルクロリドを用いて処理して、式ＸＸＸＩＸの１,２,４−オキサジアゾールを得る。
Figure 2009102435
 反応式１６は、式ＸＬのアミドの式ＸＬＩのケトンへの変換を示す。式ＸＬのアミド（このものは、反応式６に記載する通り製造する）を溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、メチル有機金属試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミド）を用いて処理して、式ＸＬＩのケトンを得る。該反応温度の範囲は、−２０℃〜２５℃である。
Figure 2009102435
 式ＸＬＩＩＩのβ−アミノアミドは、反応式１７に示す通り、式ＸＬＩＩのアクリルアミドから製造する。例えば、式ＸＬＩＩのアクリルアミド（このものは、反応式９に記載する通り製造する）を、溶媒（例えば、トルエン）中で１級または２級アミンを用いて処理して、式ＸＬＩＩＩのβ−アミノアミドを得る。
Figure 2009102435
 式ＸＬＩＸのスルホンアミド中間体（式ＩＩＩの化合物の１エナンチオマー）の製造は、反応式１８に概説する。式ＸＬＩＶ中間体のα−アニオン（参照文献：Josien, H.；Martin, A.；Chassaing, G.によるTetrahedron Lett. 1991, 32, 6547）とアルキル化剤（例えば、アルキルハライド（例えば、アルキルクロリド、アルキルブロミド、またはアルキルヨード）またはアルキルスルホネート（例えば、アルキルメシレート、アルキルトシレート、またはアルキルトリフルオロメタンスルホネート））との反応により、式ＸＬＶの中間体を得る。式ＸＬＩＶの化合物のα−アニオンは、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、共溶媒（例えばＨＭＰＡ）のあるなしで、強塩基（例えば、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）またはジアルキルアミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）を用いて処理することによって得る。該反応温度は典型的に、−７８℃〜２５℃の間である。式ＸＬＶの化合物のベンズヒドリデン保護基の除去は、当該分野の当業者にとってよく知られる条件下で行なう（参照文献：T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsによる「Protecting Groups in Organic Synthesis」, Wiley Interscience, New York, 1999, 587-588頁）。例えば、式ＸＬＶの化合物は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、酸（例えば、塩酸）を用いて処理して、該ベンズヒドリデン保護基の加水分解が有効となる。得られる式ＸＬＶＩのアミンを、反応式１に記載する通りスルホニル化剤を用いて処理して、式ＸＬＶＩＩのスルホンアミドを得る。式ＸＬＶＩＩＩの酸を得るための式ＸＬＶＩＩのアシルスルホンアミドの加水分解は、添加物（例えば、臭化リチウムおよびテトラブチルアンモニウムブロミド）の存在下で、水酸化物イオン（例えば、水酸化リチウムの形態で）を用いて処理することによって行なう。式ＸＬＶＩＩＩの酸は、当該分野の当業者にとってよく知られる条件下で式ＸＬＩＸのアミドに変換する（アミド製造の一般的な参照文献：R. C. Larockによる「Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 972-976頁）。例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、カルボジイミド試薬およびアミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、式ＸＬＶＩＩＩの化合物を塩化アンモニウムと反応させることにより、式ＸＬＩＸのアミドを得る。この反応は典型的に、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、反応温度が０℃〜４０℃で行なう。式ＸＬＩＸのアミドを、反応式１に記載する方法によって式Ｉの化合物に変換する。
Figure 2009102435
 反応式１９は、式Ｌの活性化グリシン誘導体を出発とする式ＩＩＩのα−置換（Ｎ−スルホンアミド）アセトアミド中間体の製造についての１方法を例示する。塩基（例えば、炭酸カリウム）および添加物（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド）の存在下、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル）中、反応温度が２５℃〜７０℃の間で、式Ｌの化合物（参照文献：Haufe, G.；Laue, K. W.；Triller, M. U.；Takeuchi, Y.；Shibata, N.によるTetrahedron 1998, 54, 5929-5938頁：Kroger, S.；Haufe, G.によるAmino Acids 1997, 12, 363-372頁）をアルキル化剤（例えば、アルキルハライド（例えば、アルキルクロリド、アルキルブロミド、またはアルキルヨード）またはアルキルスルホネート（例えば、アルキルメシレート、アルキルトシレート、またはアルキルトリフルオロメタンスルホネート））と反応させることにより、式ＬＩの化合物を得る。該ベンズヒドリデン保護基の除去は、当該分野の当業者にとってよく知られる条件下で行なう（参照文献：T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsによる「Protecting Groups in Organic Synthesis」, Wiley Interscience, New York, 1999, 587-588頁）。例えば、溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中の式ＬＩの化合物の溶液を、典型的に反応温度が０℃〜３０℃の間で酸水溶液（例えば、塩酸）を用いて処理して、式ＬＩＩのアミンエステルを得る。式ＬＩＩのエステルの式ＩＩのアミドへの変換は、当該分野の当業者にとってよく知られる方法を用いて行なう。例えば、式ＬＩＩの化合物がエチルエステルである場合には、該エステルの加水分解は、エーテル性溶液を酸（例えば、ＨＣｌ）を用いて処理することによって（典型的には該反応混合物を還流溶媒中で加熱しながら）、達成する。次いで、得られる酸中間体は、標準的な条件下（例えば、塩化チオニルおよびメタノールを用いる処理）で該酸クロリドに変換することによって式ＬＩＩのメチルエステルに変換し、続いて溶媒（トルエン）中、アンモニア水と反応させる（参照文献：R. C. Larockによる「Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 972-976頁）。式ＩＩのアミンは、反応式１に記載する通り、式Ｉの化合物に変換する。
Figure 2009102435
 式ＬＶＩＩの化合物の製造は、反応式２０に示す。アルケンＬＩＩＩは、式ＸＬＩＶの中間体および１−ブロモ−２−メチル−２−プロペンから反応式１８に記載する通り製造する。溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、反応温度が０℃〜２５℃の間で、式ＬＩＩＩのアルケンをＨＦ・ピリジンを用いて処理することにより、式ＬＩＶのフルオロアルキル化合物を得る。式ＬＩＶの化合物の式ＬＶのアミドへの変換は、反応式１８に記載する通り達成する。式ＬＶのアミドの式ＬＶＩの化合物への変換は、反応式Ｉに記載する通り行なう。
Figure 2009102435
 式ＬＸＩＩおよび式ＬＸＩＶの化合物の製造は、反応式２１に概説する。２−アミノ−４−メチル−４−ペンテン酸エチル（このものは、（ベンズヒドリデンアミノ）酢酸エチルエステルおよび１−ブロモ−２−メチル−２−プロペンから反応式１９に記載する通り製造する）は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、スルホン化剤（例えば、塩化スルホニル）を用いて処理して、式ＬＶＩＩのエステルを得る。溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、反応温度が０℃〜２５℃の間で、式ＬＶＩＩのエステルをＨＦ・ピリジンと反応させることにより、式ＬＶＩＩＩのフルオロアルキル誘導体および式ＬＩＸのラクトンの混合物を得る。これらの生成物を分離し、そして続く反応に個別に行なう。
式ＬＶＩＩＩのエステルを、当該分野の当業者にとってよく知られる方法を用いて式ＬＸの酸に加水分解する（参照文献：T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsによる「Protecting Groups in Organic Synthesis」, Wiley Interscience, New York, 1999, 373-442頁）。例えば、溶媒（例えば、メタノール）中、式ＬＶＩＩＩのエステルを水酸化ナトリウム水溶液を用いて処理することにより、式ＬＸの酸を得る。式ＬＸの酸を、式ＸＬＩＸのアミドの製造について反応式１８に記載する方法を用いて式ＬＸＩのアミドに変換する。式ＬＸＩの化合物からの式ＬＸＩＩのアミドの製造は、反応式１に記載する通り達成する。
式ＬＩＸのラクトンの場合、アンモニア水を用いて処理することにより、式ＬＸＩＩＩのアミドを得る。該反応は典型的に、封管中、加熱しながら行なう。該反応温度は、４０℃〜８０℃の間である。式ＬＸＩＩＩの中間体の式ＬＸＩＶのスルホンアミドへの更なる変換は、反応式１に記載する通り進行させる。
Figure 2009102435
 式ＬＸＩＸのジフルオロアルキルアミドの製造についての製造順序を、反応式２２に示す。塩基（例えば、炭酸カリウム）およびテトラアルキルアンモニウムハライド塩（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド）の存在下、溶媒（例えば、ＣＨ３ＣＮ）中、温度が２０℃〜７０℃の間で、式Ｌの化合物を４−ブロモ−１−ブテンを用いて処理する。反応式１９に記載する通り該ベンズヒドリデン保護基の除去により、中間体アミンを得て、次いでこのものをスルホニル化試薬（例えば、塩化スルホニル）を用いて処理して、式ＬＸＶのエステルを得る。スルホンアミド窒素のアルキル化は、反応式１に記載する方法を用いて達成して、式ＬＸＶＩの化合物を得る。式ＬＸＶＩのアルケンの式ＬＸＶＩＩのアルデヒドへの変換は、溶媒（例えば、アセトン）中、該アルケンを四酸化オスミウムおよびトリメチルアミンＮ−オキシドと反応させ、続いて過ヨウ素酸ナトリウムを用いて処理することによって達成する。該反応混合物は典型的に、２０℃〜４０℃である。溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、式ＬＸＶＩＩのアルデヒドをフルオロ化剤（例えば、ＤＡＳＴ）と反応させることにより、式ＬＸＶＩＩＩのジフルオロアルキル誘導体を得る。式ＬＸＶＩＩＩの化合物は、溶媒（例えば、メタノール）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて該エステルを酸に加水分解することによって、式ＬＸＩＸのアミドに変換する。該中間体の酸を、当該分野の当業者にとってよく知られる条件を用いて該アミドに変換した（参照文献：R. C. Larockによる「Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 972-976頁）。例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、カルボジイミド試薬およびアミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、該酸を塩化アンモニウムと反応させることにより、式ＬＸＩＸのアミドを得た。この反応は典型的に、極性溶媒（例えば、ＤＨＦ）中、反応温度が０℃〜４０℃で行なう。
Figure 2009102435
 式ＬＸＸＩのα−アミノアミドは、反応式２３に示す反応を用いて製造する。式ＬＸＸのアミドは、反応式９に記載する通り製造する。溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、反応温度が２０℃〜４０℃の間で式ＬＸＸの化合物を２級または３級アミンを用いて処理することにより、式ＬＸＸＩのアミンを得る。
Figure 2009102435
好ましい態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む。
Figure 2009102435
 ［式中、
Ｒ１は、
（ａ）場合によりヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオおよびハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換された直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニル；
（ｂ）場合によりヒドロキシまたはハロゲンで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、
からなる群から選ばれ；
Ｒ２は、
（ａ）場合によりハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシおよびＮＲ４Ｒ５からなる群から選ばれる置換基で置換された直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６アルケニル；
（ｂ）場合によりアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、Ｃ１〜４アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜４アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から選ばれる置換基によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルメチル；
（ｃ）直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ；
（ｄ）−Ｂ−ナフチル；
（ｅ）
Figure 2009102435
 （ここで、
ＤおよびＥは各々独立して、直結、直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｚは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、シアン、ヒドロキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２からなる群から選ばれ、
ＸおよびＹは各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−、Ｃ１〜４アルキルＳ−、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキルＳＯ２−、ニトロ、Ｆ３Ｓ−およびシアノからなる群から選ばれる）；
−ＯＲ６；
−ＮＲ４Ｒ５；
−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８；
−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８；
−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル；
−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）２；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｗ（ここで、Ｗはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェノキシおよび−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選ばれる）；
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；
−フェニル（ここで、該フェニルは場合により、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルＳ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）−またはＣ１〜４アルキルＳＯ２−で置換される）；
および
ヘテロ環基（ここで、該ヘテロ環基は、フラニル、チオフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選ばれ、そして該ヘテロ環基は場合により、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、（ハロゲン）Ｃ１〜４アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜４アルキルからなる群から選ばれる置換基で置換される）；
（ｆ）−Ｂ−（ヘテロ環）（ここで、該ヘテロ環はフラニル、チオフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選ばれ、そして該ヘテロ環は場合により、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよび４−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジン−１−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される）；
（ｇ）−Ｂ−（ピペリジン−４−イル）（ここで、該ピペリジン−４−イルは場合により直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）フェニル、フェニルおよびフェニルメチル（ここで、該Ｃ１〜６アルキルおよび該フェニルは場合により、シアノ、ハロゲン、ベンズイミダゾール−２−イル、ピリジルおよびテトラヒドロフラン−２−イルからなる群から選ばれる）、並びに−Ｃ（＝Ｏ）Ｗ'（ここで、Ｗ'はＣ１〜４アルコキシ、Ｒ９および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる置換基で置換される）
からなる群から選ばれ；
Ａは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｂは、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６アルケニルであり；
Ｒ３は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−およびハロゲンＣＨ２−からなる群から選ばれる置換基で置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジン−４−イル、インダン−１−イル、インダン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、またはピロリジン−３−イル（各々は場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−、ハロゲンＣＨ２−、ヒドロキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニル、ピリジル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、（ハロゲン）３Ｃ−Ｏ−、（ハロゲン）２ＣＨ−Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−ピリジルピペラジン−１−イル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選ばれる置換基で置換される）であるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、デカヒドロキノリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、［１,４］−オキサアゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、または２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル（各々は場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−、ハロゲンＣＨ２−、フェニル、ピリジル、ベンジル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、（Ｃ１〜４）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選ばれる置換基で置換される）であり得て；
Ｒ６は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、ベンジルまたはフェニル（各々は場合により、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１〜４アルキル）（フェニル）Ｎ−、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよび４−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジン−１−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される）であり；
Ｒ７は、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ピリジルまたはフラニル（各々は場合により、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよび４−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジン−１−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される）であり；
Ｒ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、ベンジル、フェニル、オキサゾリルまたはピリジル（各々は場合により、ハロゲン、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−、ハロゲンＣＨ２−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、および４−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジン−１−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される）である］
別の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−およびハロゲンＣＨ２−からなる群から選ばれる置換基で置換されたフェニルである、式Ｉａの化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を含む。
更に別の好ましい態様において、本発明は、Ｒ２が式：
Figure 2009102435
 である式Ｉａの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む。
（生物学的な試験法）
式（Ｉ）の化合物は、γ−セクレターゼ阻害活性を有すると予想される。γ−セクレターゼ活性の検出は、γ−セクレターゼ切断産物、特にＡβの信頼でき、正確で且つ好都合な検出を必要とする。本発明の化合物の該γ−セレクターゼ阻害活性は、例えば以下に記載するアッセイを用いて、該活性についてのアッセイを用いて実証する。本発明の範囲内の化合物は、γ−セクレターゼの活性を阻害することが分かった。このことは、該活性についてのアッセイを用いて測定する。
本発明によって提供される化合物はまた、潜在的な医薬のＡβ産生を阻害する能力を測定する際に、標準品および試薬として有用である。これらは、本発明の化合物を含有する商業的なキットとして提供されるであろう。
γ−セクレターゼインヒビターを同定するためのインビトロ結合アッセイ
競合的な結合アッセイを用いて、放射標識γ−セレクターゼインヒビターの結合を阻害し、従ってγ−セレクターゼ活性を阻害する分子を同定することができる。例えば、［３Ｈ］−化合物Ａは、ＴＨＰ−１細胞由来の膜との結合アッセイのために使用することができる（Seiffert, D.；Bradley, J.らによるJ. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091）。化合物Ａは、（２Ｒ,３Ｓ） Ｎ１−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−１−（３−フェノキシベンジル）−２−オキソ−１Ｈ−アセピン−３−イル］−２−（２−メチルプロピル）−３−（プロピル）−ブタンジアミドであり、その製造は、米国特許第6331408（12/18/2001）号；PCT公開番号WO 00/28331；PCT公開番号WO 00/07995；およびSeiffert, D., Bradley, J.らによるJ. Biol. Chem. 2000, 275. 34086-34091に記載されている。
Figure 2009102435
これらのアッセイのために、ＴＨＰ−１細胞を、Ｌ−グルタミンおよび１０μＭ β−メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ１６４０中のスピナー培地中で密度が５×１０５細胞／ｍＬまで増殖した。細胞を遠心分離によって収集し、そして該細胞ペレットをドライアイス／エタノール中で急速冷蔵し、そして使用前に−７０℃で保存した。約２×１０４ＴＨＰ−１細胞のペレットを、１０秒毎に６に設定してブリンクマン・ポリトロン（Brinkman Polytron）を用いてホモジナイズした。該ホモジネートを４８,０００×ｇで１２分間遠心分離して、そして得られたペレットをホモジナイズおよび遠心分離を繰り返すことによって洗浄した。最終的な細胞ペレットを緩衝液中で再懸濁して、約０．５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃縮物を得た。アッセイは、０．０６４μＣｉの放射性リガンドおよび様々な濃度の非標識化合物を含有するアッセイ緩衝液（１５０μＬ）に膜懸濁液（１５０μＬ）を加えることによって開始した。結合アッセイは、５０ｍＭヘルペス（Hepes）（ｐＨ７．０）および５％ジメチルスルホキシドを含有する０．３ｍＬの最終的な容量で、ポリプロピレン９６−ウェルプレート中で２回実施した。非特異的結合は、３００ｎＭ化合物Ａとのインキュベーションを用いて決めた（Seiffert, D., Bradley, J.らによるJ. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091）。２３℃で１．３時間インキュベートした後に、結合リガンドを、０．３％エチレンイミンポリマー溶液中に予浸したＧＦＦガラスファイバーフィルターを用いるろ過によって遊離の放射リガンドと分離した。フィルターを、０．１％トリトン（Triton）Ｘ−１００を含有する氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）（０．３ｍＬ）を用いて３回洗浄した。フィルター結合放射能を、シンチレーションカウントすることによって測定した。次いで、ＩＣ５０値を測定し、そしてこのものを用いて、ＩＣ５０値についてのチェング−プルソフト補正（the Cheng-Prusoft correction）を用いて、Ｋｉ値を算出した。Ｋｉ値が１０μＭよりも低い場合に、化合物を活性なγ−セクレターゼインヒビターとしてスコアした。
本発明の化合物を上記のアッセイについて行なう場合に得た結果の例を、表１に示す。該表中、５０ｎＭ以下の阻害濃度（ＩＣ５０）は＋＋＋によって示し；５０ｎＭ〜５００ｎＭの間は＋＋によって示し；５００ｎＭ〜１００００ｎＭの間は＋によって示す。
表１：インビトロ結合アッセイにおける活性の例
Figure 2009102435
Figure 2009102435
膜調製物由来のＡβ形成の阻害に基づくγ−セレクターゼインヒビターを同定するためのインビトロアッセイ
機能的に活性なγ−セレクターゼおよびβ−ＡＰＰ基質を含む単離膜画分は、Ａβを含むγ−セレクターゼ切断産物を与えることができる（Roberts, S. B.；Hendrick, J. P.；Vinitsky, A.；Lewis, M.；Smith, D. W.；Pak, R. PCT公開番号WO 01/0175435；Fechteler, K.；Kostka, M.；Fuchs, M.による特許出願番号DE 99-19941039；Shearman, M.；Beher, D.らによるBiochemistry, 2000, 39, 8698-8704；Zhang, L. Song, L.らによるBiochemistry 2001, 40, 5049-5055）。単離膜画分は、ヒト由来のセルライン（例えば、ヒーラおよびＨ４）（このものは、β−ＡＰＰの野生型もしくは変異型、またはヒトアルカリ性ホスファターゼβ−ＡＰＰ融合構築物）を用いてトランスフェクトする）から調製し、そして高レベルのγ−セレクターゼ基質を安定に発現することができる。０〜４℃で調製した該単離膜中に存在する内因性γ−セクレターゼは、該膜を０〜４℃から３７℃にシフトすると、β−ＡＰＰ基質を切断する。Ａβを含有する該切断産物の検出は、標準的な方法：例えば免疫沈降法（Citron, M.；Diehl, T. S.らによるProc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 13170-13175）、ウェスタンブロット法（Klafki, H.-W.；Ambramowski, D.らによるJ. Biol. Chem.. 1996, 271, 28655-28659）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）（これは、Seubert, P.; Vigo-Pelfrey, C.らによるNature, 1992, 359, 325-327によって実証されている）によって、または膜およびＡβを含有する均一な標本の時間分解蛍光法を用いる好ましい方法（Roberts, S. B.；Hendrick, J. P.；Vinitsky, A.；Lewis, M.；Smith, D. W.；Pak, R. PCT公開番号WO 01/0175435；Shearman, M.；Beher, D.らによるBiochemistry, 2000, 39, 8698-8704）によって追跡することができる。膜を含有する均一な標本中に存在するＡβは、Ａβの異なるエピトープを認識する２つの抗体を用いる時間分解蛍光法によって検出することができる。該抗体の１つは、Ａβ中に存在するが、前駆体画分中には存在しないエピトープを認識し；該抗体は、γ−セレクターゼ切断によって生成するＡβのカルボキシ末端と結合することが好ましい。該第２の抗体は、Ａβ上に存在するいずれかの他のエピトープと結合する。例えば、該ＡβペプチドのＮ−末端領域（例えば、26D6-B2-B3（登録商標）SIBIA Neurosciences, La Jolla, CA）、またはＣ−末端の終点（end）（例えば、9S3.2（登録商標）抗体, Biosolutions, Newark, DE）と結合する抗体が知られる。該付加物がＡβのＮ−およびＣ−末端の終点または領域と結合する結果として密に近接する場合には、該抗体は、蛍光エネルギーを移す蛍光付加物の対を用いて標識する。蛍光の欠乏は、γ−セクレターゼの阻害から生じる切断産物の不在の指標である。該単離膜アッセイを用いて、γ−セクレターゼ切断およびＡβ産生の活性を阻害する候補薬物を同定することができる。
典型的な膜−ベースアッセイは、９６−または３８４−ウェルフォーマット中、ウェル当たり４５μｇの膜タンパク質を必要とする。中性緩衝液中の膜を被験化合物と一緒に組み合わせ、そして０〜４℃から３７℃にシフトした。被験薬物は典型的に、合成化合物、細菌もしくは真菌の発酵エキス由来の第２の代謝産物、または植物もしくは海生の標本由来のエキスから構成され得る。全ての合成薬物は、用量を１０〜１００μＭで、またはエキスの場合には細胞毒性を最小にするのに十分な希釈で最初にスクリーニングする。該膜と該被験薬物とのインキュベーションは、蛍光標識抗体をＡβ定量化のために各ウェルに加えた後の９０分間続ける。Ａβの時間蛍光検出および定量化は、他所で記載されている（Roberts, S. B.；Hendrick, J. P.；Vinitsky, A.；Lewis, M.；Smith, D. W.；Pak, R.によるPCT公開番号WO 01/0175435；Shearman, M.；Beher, D.らによるBiochemistry, 2000. 39, 8698-8704）。結果は、蛍光プレートリーダー中での該プレートの分析、並びにニセ（mock）処理の膜および標本（これらは、既知の量のＡβを加えて、標準的な濃度曲線を構築する）との比較によって得る。正に作用する化合物とは、開始被験濃度で少なくとも５０％だけ、コントロール標本に対してＡβを阻害するものである。化合物が活性であると分かったならば、次いで用量応答実験を行なって、Ａβの産生の阻害を誘発するのに必要な化合物の最も低い用量を決定する。Ｋｉ値が１０μＭよりも低い場合に、化合物は活性なγ−セレクターゼインヒビターとしてスコアした。
本発明の化合物を上記のアッセイについて行なう場合に得た結果の例を、表２に示す。該表中、５０ｎＭ以下の阻害濃度（ＩＣ５０）は＋＋＋によって示し；５０ｎＭ〜５００ｎＭの間は＋＋によって示し；５００ｎＭ〜１００００ｎＭの間は＋によって示す。
表２：膜調製物由来のＡβ形成の阻害をベースとするインビトロアッセイにおける活性の例
Figure 2009102435
Figure 2009102435
Figure 2009102435
培養細胞中でのＡβ形成の阻害をベースとするγ−セクレターゼインヒビターを同定するためのインビトロアッセイ
ＡＰＰおよびγ−セレクターゼ活性を発現する培養ヒトセルライン（例えば、ＨＥＫ２９３およびＨ４細胞）、または野生型ＡＰＰ、変異型ＡＰＰもしくはＡＰＰ融合タンパク質を過剰発現すトランスフェクトされた誘導セルラインは、培地中にＡβペプチドを分泌し、これは、これまでに概説されている通り（Dovey, H., John, V.らによるJ. Neurochem. 2001, 76, 173-181）定量化することができる。これらの培養細胞とγ−セクレターゼインヒビターとのインキュベーションは、Ａβペプチドの産生を減少する。例えば、ＨＰＬＡＰ−ＡＰＰ融合タンパク質を過剰発現するために安定にトランスフェクトされたＨ４細胞を上記の通り増殖させ、剥離し、そして２×１０５細胞／ｍＬにまで調節した。次いで、得られた懸濁液（１００μＬ）を９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。４時間後に、該培地を取り出し、様々な希釈の該被験化合物を含有する血清なし培地（１００μＬ）で置き換えた。次いで、プレートを３７℃で１８時間インキュベートし、そして該組織培養懸濁液のアリコート（１００μＬ）を、上で概説する通り均一な標本の時間分解蛍光を用いるＡβレベルの測定のために取り出した。別法として、Ａβ測定のための上記の他の方法を使用することができる。Ａβ阻害の大きさを用いて、該被験化合物についてのＩＣ５０値を算出した。上記のアッセイにおいて被験時に該被験化合物についてのＩＣ５０値が５０μＭより低い場合には、本発明の化合物は活性であるとみなす。
本発明の化合物を上記のアッセイについて行なう場合に得た結果の例を、表３に示す。該表中、５０ｎＭ以下の阻害濃度（ＩＣ５０）は＋＋＋によって示し；５０ｎＭ〜５００ｎＭの間は＋＋によって示し；５００ｎＭ〜５００００ｎＭの間は＋によって示す。
表３：培養細胞中でのＡβ生成の阻害をベースとするインビトロアッセイにおける活性の例
Figure 2009102435
Figure 2009102435
Figure 2009102435
本発明の化合物は、上記のアッセイの１つまたは全てにおいてＩＣ５０値が１０μＭよりも低いことを実証した。従って、式Ｉの化合物またはその医薬組成物は、β−アミロイドペプチドの阻害が関係する障害または他の障害の処置、軽減、または排除において有用である。
ＡＰＰを切断するのに加えて、γ−セレクターゼは他の基質を切断する。該他の基質としては、膜貫通受容体のノッチファミリー（総説：Selkoe, D.によるPhysiol. Rev. 2001, 81, 741-766；Wolfe, M.によるJ. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060）；ＬＤＬ−受容体関連タンパク質（May, P., Reddy, Y. K., Herz, J.によるJ. Biol. Chem. 2002, 277, 18736-18743）；ＥｒｂＢ−４（Ni, C. Y., Murphy, M. P., Golde, T. E., Carpenter, G.によるScience 2001, 294, 2179-218）；Ｅ−カドヘリン（Marambaud, P., Shioi, J.らによるEMBO J. 2002, 21, 1948-1956）；およびＣＤ４４（Okamoto, I., Kawano, Y.らによるJ. Cell Biol. 2001, 155, 755-762）を含む。非−ＡＰＰ基質の切断の阻害がヒトにおいて所望しない影響を引き起こす場合には、所望するγ−セレクターゼインヒビターは望まない基質に対してＡＰＰ切断を優先的に阻害する。ノッチ切断は、切断産物の量を測定することによって直接的にまたは該切断産物が転写に及ぼす影響を測定することによって間接的に、追跡することができる（Mizutani, T., Taniguchi, Y.らによるProc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 9026-9031）。
γ−セクレターゼインヒビターによるＡβ還元の測定のためのインビボアッセイ
インビボアッセイは、γ−セクレターゼ活性の阻害を実証するために利用することができる。これらのアッセイにおいて、動物（例えば、マウス）（これは、正常なレベルのＡＰＰおよびγ−セクレターゼを発現したり、あるいはＡＰＰ、従ってＡβのより高レベルを発現するように操作する）を用いて、γ−セクレターゼインヒビターの有用性を実証することができる（Dovey, H., John, V.らによるJ. Neurochem. 2001, 76, 173-181）。これらのアッセイにおいて、γ−セレクターゼインヒビターを動物に投与し、そして多数のコンパートメント（例えば、血漿、大脳脊髄液、および脳エキス）中のＡβレベルを、上で概説する方法を用いてＡβレベルについて追跡した。例えば、Ｔｇ２５７６マウス（このものは、ヒトＡＰＰを過剰発現する）に、γ−セクレターゼインヒビターを測定可能なＡβを典型的に１００ｍｇ／ｋｇより低く低下させる用量で経口ガバージュによって投与した。服用の３時間後に、血漿、脳およびＣＳＦを集め、液体窒素中で冷蔵し、そして分析まで−８０℃で保存した。Ａβ検出のために、血漿は０．１％チャップス（Chaps）を有するＰＢＳ中で１５倍に希釈し、一方でＣＳＦはプロテアーゼインヒビター（５μｇ／ｍＬのロイペプチン、３０μｇ／ｍＬのアプロチニン、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド、１μＭのペプスタチン）を有する１％チャップス中で１５倍に希釈した。脳を、２４ｍＬの溶液／脳組織ｇを用いてプロテアーゼインヒビターを有する１％チャップス中でホモジナイズした。次いで、ホモジネートを、４℃で１時間１００,０００×ｇで遠心分離した。次いで、得られた懸濁液をプロテアーゼインヒビターを有する１％チャップス中で１０倍に希釈した。血漿、ＣＳＦおよび脳ライセート中のＡβレベルを、該均一な標本の時間分解蛍光または上記の他の方法の１つを用いて測定した。
γ−セレクターゼのインヒビターは、そのものが用量１００ｍｇ／ｋｇでＡβを少なくとも５０％低下させる場合に、インビボアッセイにおける上記の１つにおいて活性であるとみなす。
従って、式Ｉの化合物またはその医薬組成物は、β−アミロイドペプチドの阻害に関係する障害または他の障害の処置、軽減または排除において有用である。
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物を、医薬的なアジュバント、担体または希釈物と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。
更に別の態様において、本発明は、処置が必要な哺乳動物におけるβ−アミロイドペプチドの阻害に応答性である障害の治療または予防の方法に関し、該方法は該哺乳動物に治療学的に有効な量の式Ｉの化合物または非毒性の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む。
更に別の態様において、本発明は、処置が必要な哺乳動物におけるアルツハイマー疾患およびダウン症候群を処置するための方法に関し、該方法は該哺乳動物に治療学的に有効な量の式Ｉの化合物、またはその非毒性の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む。
治療学的な使用のために、式Ｉの薬理学的に活性な化合物は通常、必須活性成分として少なくとも１つの該化合物を固体もしくは液体の医薬的に許容し得る担体、場合により医薬的に許容し得るアジュバントおよび賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物として、標準的な方法および通常の方法を用いて投与する。
該医薬組成物は、経口、非経口（これは、皮下、筋肉内、皮内、および静脈内を含む）、気管支または鼻腔内投与に適当な剤形を含む。従って、固体の担体を使用する場合には、該製品は錠剤化し、散剤またはペレットの形態でまたはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態で硬カプセル中に入れることができる。該固体の担体は、通常の賦形剤（例えば、結合剤、注入剤（filler）、錠剤用滑沢剤、崩壊剤、浸潤剤など）を含むことができる。所望するならば、該錠剤は、通常の方法によってフィルムコーティングすることができる。液体担体を使用する場合には、該製品はシロップ剤、乳剤、軟カプセル剤、注射用の減菌ビヒクル、水性もしくは非水性の液体懸濁剤の形態であり得て、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて再構築するための乾燥製品であり得る。液体製品は、通常の添加物（例えば、懸濁化剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（このものは、食用油を含む）、保存剤、並びに芳香剤および／または着色剤）を含み得る。非経口的な投与の場合に、生理食塩水、グルコース溶液などを使用することができるが、少なくとも大部分は減菌水を含む。通常の懸濁化剤を使用することができる場合に、注射可能な懸濁液をまた使用することができる。通常の保存剤、懸濁化剤などもまた、該非経口的な剤形に加えることができる。医薬組成物は、適当な量の活性成分、すなわち本発明に記載の式Ｉの化合物を含有する所望する製品にとって適当な通常の方法によって製造する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17版, 1985を参照。
治療学的な効果を得るために式Ｉの化合物の投与は、因子（例えば、患者の年齢、体重および性別、並びに投与様式）だけでなく、所望するβ−ＡＰ阻害の大きさおよび関心ある疾患のある障害について利用するある化合物の効力に依存する。ある化合物の処置および投与は１回用量形態で投与することができ、そして該１回用量形態は活性の相対レベルを反映するために当該分野の当業者によって調節されるであろうことをも企図する。使用するある用量（および、１日当たり投与する回数）についての決定は、医師の裁量内であり、そして所望の治療学的な効果を与える本発明のある周囲状況へ該用量を滴定することによって変わり得る。
本明細書に記載するβ−ＡＰ産生に関連するいずれかの疾患を患っておりまたは患い易い哺乳動物（ヒトを含む）にとって適当な用量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物は、通常該１日用量は、非経口投与する場合には約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、約０．１〜２ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。経口投与の場合には、該用量は約１〜約７５ｍｇ／ｋｇの範囲であり得て、０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇであることが好ましい。該活性成分は、１日１〜４回、等量で投与することが好ましい。しかしながら、通常少量を投与し、そして該用量は処置下の宿主にとって最適な用量が決定されるまで徐々に増大する。医薬品の臨床試験の実施の基準によれば、本発明の化合物は、いずれかの有害なまたは所望しない副作用を生じることなく、有効な抗アミロイド効果を与えるであろう濃度で投与することが好ましい。しかしながら、実際に投与する化合物の量は、医師によって、関連状況（これは、処置する疾患、投与する化合物の選択、投与経路の選択、個々の患者の年齢、体重および応答、並びに患者の症状の重傷度を含む）に照らして決定されるであろうと理解される。
以下の実施例は例示によって提示するものであって、および本発明の多数の改変が本発明の精神の範囲内であり得る限り、本発明を限定するものであると解釈されるべきではない。
（具体的態様の記載）
以下の実施例において、全ての温度は摂氏度で示す。融点は、トーマス・サイエンティフィク・ユニメルト・キャピラリー融点測定装置（Thomas Scientific Unimelt capillary melting point apparatus）を用いて記録し、そして補正しない。プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、ブルカー・アバンス（Bruker Avance）３００、ブルカー・アバンス４００、またはブルカー・アバンス５００分光器を用いて記録した。全てのスペルルは溶媒中で測定し、そして化学シフトは内部標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの低磁場（δ単位）で記録し、そしてプロトン間のカップリング定数はヘルツ単位（Ｈｚ）で記録する。***パターンは、以下の通り示す。ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは広いピーク、ｄｄは二重線の二重線、ｂｒｄは広い二重線、ｄｔは三重線の二重線、ｂｒｓは広い一重線、ｄｑは四重線の二重線を示す。臭化カリウム（ＫＢｒ）または塩化ナトリウムフィルムを使用する赤外（ＩＲ）スペクトルは、４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１まででポリスチレンフィルムの１６０１ｃｍ−１吸収まで校正したジャスコ（Jasco）ＦＴ／ＩＲ−４１０またはパーキンエルマー２０００ＦＴ−ＩＲ分光器を用いて測定し、そして逆数のセンチメートル単位（ｃｍ−１）で記録した。旋光度［α］Ｄは、ルドルフ・サイエンティフィク・オウトポールＩＶ旋光計を用いて、示す溶媒中で測定し；濃度はｍｇ／ｍＬ単位で示す。低分解能マススペクトル（ＭＳ）および見かけの分子（ＭＨ＋）または（Ｍ−Ｈ）＋は、フィネガン（Finnegan）ＳＳＱ７０００を用いて測定した。高分解能マススペクトルは、フィネガンＭＡＴ９００を用いて測定した。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／マススペクトルは、ウォーターミクロマス（Water Micromass）ＺＱと連結したシマズＬＣを用いて行なった。
以下の略号を使用する：ＤＭＦはジエチルホルムアミド、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、Ｌｅｕはロイシン、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＤＡＳＴは［（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド］、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ｒｔは室温、ａｑは水性を意味する。
反応式１の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチルペンタン酸アミド；
（Ｄ）−ロイシンアミド塩酸塩（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をｒｔで１８時間撹拌した。次いで、該反応液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を用いて希釈し、Ｈ２Ｏ、０．５Ｎ ＨＣｌおよびブラインを用いて洗浄し、そしてＭｇＳＯ４を用いて乾燥して、白色固体の標題化合物（４１０ｍｇ）（９０％収率）を得た。MS （ESI）, （M＋H）＋ 305.2；１H NMR （DMSO-d6） δ 7.77 （d, 2H, J = 8.7）, 7.62 （d, 2H, J = 8.7）, 6.90 （br s, 1H）, 3.67 （m, 1H）, 1.54 （m, 1H）, 1.31 （m, 2H）, 0.81 （d, 3H, J = 7.0）, 0.71 （d, 3H, J = 7.0）。
ＩＩＩのＩへの変換のための方法Ａ
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチルペンタン酸アミド（実施例１）：
（２Ｒ）−２−（4−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチルペンタン酸アミド（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、６０℃まで１８時間加熱した。次いで、該反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して、粗白色ワックスを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）による更なる精製により、白色固体の標題化合物（２９５ｍｇ、７０％収率）を得た。［α］Ｄ＝＋44.2 （c 1.00, MeOH）；MS （ESI）, （M−H）− 422.9；１H NMR （CDCl3） δ 7.63 （d, 2H, J = 7.0）, 7.42 （d, 2H, J = 7.0）, 7.25 （d, 2H , J = 8.0）, 6.79 （d, 2H, J = 8.0）, 6.25 （br s, 1H）, 5.35 （br s, 1H）, 4.36 （dd, 2H, J = 50, 15）, 4.26 （t, 1H, J = 7.2）, 3.78 （s, 3H）, 1.83 （m, 1H）, 1.18-1.34 （m, 2H）, 0.75 （d, 3H, J = 7.0）, 0.67 （d, 3H, J = 7.0）；IR （KBr） 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 cm−１。
ＩＩＩのＩへの変換のための方法Ｂ：
Figure 2009102435
 ６−ジメチルアミノニコチン酸メチル：
加圧容器中、６−クロロニコチン酸メチル（４．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のジメチルアミン／ＭｅＯＨ（２Ｍ、８０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）溶液を９５℃で２時間撹拌し、ｒｔまで冷却し、そして濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解し、水洗し（２×１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して、黄褐色固体の標題化合物（４．１ｇ、９８％）を得た。MS （ESI）, （M＋H）＋ 181.24；１H NMR （CDCl３） δ 8.79 （s, 1H）, 7.99 （d, 1H, J = 9.2）, 6.45 （d, 1H, J = 9.2）, 3.85 （s, 3H）, 3.15 （s, 6H）。
Figure 2009102435
２−ジメチルアミノ−５−ヒドロキシメチルピリジン：
６−ジメチルアミノ−ニコチン酸メチル（４．１４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の無水エーテル（８０ｍＬ）溶液を０℃で、水素化アルミニウムリチウム（１Ｍエーテル溶液、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物をｒｔで０．５時間撹拌し、再び０℃まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を用いてゆっくりとクエンチした。得られた混合物をｒｔで０．５時間撹拌し、ろ過し、そしてエーテルを用いて洗浄した。該ろ液を合わせてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮してベージュ色ワックス状固体の標題化合物（３．５ｇ、１００％）を得た。MS （ESI）, （M＋H）＋ 153.4；１H NMR （CDCl３） δ 8.06 （d, 1H, J = 2.4）, 7.47 （dd, 1H, J = 2.4, 8.8）, 6.45 （d, 1H, J = 8.8）, 4.50 （s, 2H）, 3.06 （s, 6H）, 1.98 （br s, 1H）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノピリジン−５−イル）アミノ］−４−フルオロ−４−メチルペンタン酸アミドＴＦＡ塩（実施例４５９）：
（２Ｒ）−２−［（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロ−４−メチルペンタン酸アミド（このものは、反応式２０の通り、またはγ−フルオロ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨメチルエステルからPapageorgiouらによるBioorg. & Med. Chem. Lett. 1994, 4巻, 267-272頁から製造する；０．０６０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノ−５−ヒドロキシメチルピリジン（７１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２２ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９．５ｍＬ）の濁った溶液にｒｔで、アゾ二炭酸ジイソプロピル（７５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた淡黄色溶液をｒｔで２時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。該残渣をメタノール中に溶解し、そして逆相プレパラティブＨＰＬＣ（YMC S5、ODS、ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡを使用）によって精製して、白色発泡体の標題化合物（９０ｍｇ、８５％）を得た。MS （ESI）, （M＋H）＋ 457.2；１H NMR （CDCl３） δ 8.11 （s, 1H）, 7.95 （d, 1H, J = 9.6）, 7.77 （d, 2H, J = 6.8）, 7.51 （d, 2H, J = 6.8）, 6.76 （d, 2H, J = 9.6）, 6.34 （s, 1H）, 6.02 （s, 1H）, 4.58（br d, 1H, J = 8.4）, 4.46 （d, 1H, J = 16.0）, 4.06 （d, 1H, J = 16）, 3.29 （s, 6H）, 2.50 （m, 1H）, 1.39 （m, 1H）, 1.25 （d, 3H, J = 22.0）, 1.17 （d, 3H, J = 22.0）。
反応式１の例示−固体支持体
Figure 2009102435
 高分子と結合したＤ−Ｌｅｕ−ＮＨ ２ ：
ＦＭＯＣ−保護したリンク（Rink）アミド樹脂（３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ／ｇ、１８ｍｍｏｌ）をピペリジン／ＤＭＦ溶液（２５０ｍＬ）を用いて処理した。該混合物をｒｔで２４時間振り混ぜ、ドレインし、ＤＭＦ（５×２００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。次いで、該樹脂をＦＭＯＣ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２２ｇ、６２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、１,３−ジイソプロピルカルボジイミド（９．８ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５０ｍＬ）を用いて処理した。該混合物を２０時間振りまぜ、ドレインし、ＤＭＦ（４×２００ｍＬ）、ＤＭＦ−水（１：１、３×２００ｍＬ）、ＤＭＦ（３×２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した。該反応の完結および樹脂と結合したＦＭＯＣ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨ２（０．５６ｍｍｏｌ／ｇ）のロード量は、該樹脂を１０％容量％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を用いて処理することによって決定して、ＦＭＯＣ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨ２（１１ｍｇ）を得た。該樹脂結合性のＦＭＯＣ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＮＨ２を、２０容量％のピペリジン／ＤＭＦ溶液（２５０ｍＬ）を用いて脱保護して、高分子と結合したＤ−Ｌｅｕ−ＮＨ２（２０ｇ）を得た。
Figure 2009102435
高分子と結合した（Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチルペンタン酸アミド：
上記の高分子と結合したＤ−Ｌｅｕ−ＮＨ２（２０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）、ピリジン（１００ｍＬ）および４−クロロフェニルスルホニルクロリド（２０．０ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を２４時間振り混ぜ、ドレインし、ＤＭＦ（４×２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして濃縮して黄色樹脂の高分子と結合した（Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチルペンタン酸アミド（２２ｇ）を得た。該反応の完結および樹脂のロード量（０．５７ｍｍｏｌ／ｇ）は、該樹脂（５０ｍｇ）を１０％容量％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を用いて処理することによって決定し、（Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチルペンタン酸アミド（８．７ｍｇ）を得た。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）アミノ］−４−メチルペンタン酸アミド（実施例６０）：
高分子と結合した（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸アミド（ロード量は０．４５ｍｍｏｌ／ｇ、５０．０ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）、４−メチルベンジルブロミド（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物に、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザーホスホリン（０．１０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。該得られた混合物をｒｔで２日間振り混ぜ、次いでドレインし、そしてＤＭＦ（４×２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４×２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×２ｍＬ）を用いて洗浄した。
次いで、該樹脂を１０容量％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて処理した。該混合物を１時間振り混ぜ、ろ過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×０．５ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を合わせて真空下で濃縮して、ベージュ色固体の標題化合物（７．７ｍｇ、１００％、ＨＰＬＣ純度は＞９５％）を得た。HRMS （ESI）, （M−H）− （Ｃ２０Ｈ２４ＳＣｌＮ２Ｏ３として計算）計算値：407.1206、実測値：407.1201。１H NMR （CDCl３） δ 7.64 （d, 2H, J = 8.0）, 7.44 （d, 2H, J = 8.0）, 7.22 （d, 2H, J = 8.0）, 7.08 （d, 2H, J = 8.0）, 6.29 （br s, 1H）, 5.34 （br s, 1H）, 4.53 （d, 1H, J = 15.2）, 4.34 （d, 1H, J = 15.2）, 4.27 （t, 1H, J = 7.2）, 2.32 （s, 3H）, 1.84 （m, 1H）, 1.30 （m, 1H）, 1.21 （m, 1H）, 0.75 （d, 3H, J = 6.8）, 0.67 （d, 3H, J = 6.8）；IR （KBr） 3467, 3367, 2956, 2869, 1694, 1670, 1340, 1160 cm−１。
反応式２の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−メチルペタン酸アミド：
Ｄ−ロイシンアミド塩酸塩（２．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびｐ−アニスアルデヒド（anisaldehyde）（２．２９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液を、無水ＺｎＣｌ２（５３８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。次いで、得られた懸濁液をＮａＣＮＢＨ３（１．０５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を用いて数回に分けて処理し、そして３時間加熱還流した。該反応液をｒｔまで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてブラインを用いて洗浄した。濃縮することにより、白色ワックスの粗ベンジルアミンを得て、このものを更に精製することなく用いた（３．５７ｇ、８４％）。MS （ESI）, （M＋H）＋ 251.4；１H NMR （CDCl３） δ 7.20 （d, 2H, J = 6.6）, 7.10 （br s, 2H）, 6.88 （d, 2H, J = 8.4）, 5.30 （br s, 1H）, 3.80 （s, 3H）, 3.63 （dd, 2H, J = 4.5, 12）, 1.44-1.65 （m, 3H）, 0.95 （d, 3H, J = 6.3）, 0.80 （d, 3H, J = 6.3）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチルペンタン酸アミド（実施例１）：
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−メチルペンタン酸アミド（３．５７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてＥｔ３Ｎ（４．２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を用いてｒｔで１８時間処理した。該溶媒を除去し、そして該残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶かした。該有機溶液をＨ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮した。次いで、該得られた物質を更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、わずかに着色した固体の標題化合物（２．４ｇ、４０％収率）を得た。MS （ESI）, （M−H）− 422.9；１H NMR （CDCl３） δ 7.63 （d, 2H, J = 7.0）, 7.42 （d, 2H, J = 7.0）, 7.25 （d, 2H, J = 8.0）, 6.79 （d, 2H, J = 8.0）, 6.25 （br s, 1H）, 5.35 （br s, 1H）, 4.36 （dd, 2H, J = 5.0, 15）, 4.26 （t, 1H, J = 7.2）, 3.78 （s, 3H）, 1.83 （m, 1H）, 1.18-1.34 （m, 2H）, 0.75 （d, 3H, J = 7.0）, 0.67 （d, 3H, J = 7.0）；IR （KBr） 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 cm−１。
反応式３の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−モルホリノヘキシル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸アミド（実施例２５）：
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−ブロモヘキシル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸アミド（実施例２４；このものは反応式１に記載する通り製造する；０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、ｒｔで１８時間撹拌した。次いで、該反応液を濃縮して粗白色ワックスを得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８５％ＥｔＯＡｃ／５％ヘキサン／１０％ＭｅＯＨを使用）によって精製して、白色固体の標題化合物（１１２ｍｇ、５４収率）を得た。MS （ESI）, （M＋H）＋ 474.4；１H NMR （DMSO-d６） δ 7.82 （d, 2H, J = 8.0）, 7.64 （d, 2H, J = 8.0）, 7.42 （br s, 1H） 6.99 （s, 1H）, 4.25 （m, 1H）, 3.51-3.60 （br s, 4H）, 3.18-3.41 （m, 2H）, 2.25-2.35 （br s, 4H）, 2.27 （m, 2H）, 1.15-1.62 （m, 9H）, 0.80 （d, 6H, J = 6.0）。
反応式４の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−アミノベンジル）アミノ］−４−メチルペンタン酸アミド（実施例４８）：
（２Ｒ）−（２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ］−４−メチルペンタン酸アミド（実施例２４の化合物；このものは反応式１に記載する通り製造する；２．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を用いて懸濁させ、そしてこのものを水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）に１時間置いた。該懸濁液をセライトを通してろ過し、次いで濃縮して黄褐色固体の標題化合物（２．４ｇ、８８％収率）を得た。MS （ESI）, （M＋H）＋ 410.1；１H NMR （CDCl３） δ 7.80 （d, 2H, J = 8.5）, 7.63 （d, 2H, J = 8.5）, 7.52 （br s, 1H）, 7.46 （d, 1H, J = 8.0）, 7.26 （d, 1H, J = 8.0）, 7.02 （br s, 1H）, 4.70 （dd, 2H, J = 50, 18）, 4.30-4.41 （m, 1H）, 3.67 （br s, 2H）, 1.28-1.33 （m, 3H）, 0.86 （d, 3H, J = 7.0）, 0.57 （d, 3H, J = 7.0）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−メチルアミノベンジル）アミノ］−４−メチルペンタン酸アミド（実施例５１）：
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−アミノベンジル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例４８、４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、ジメチル硫酸（１３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を、ｒｔで１８時間撹拌した。該反応液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ中に溶かし、Ｈ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、Ｋ２ＣＯ３を用いて乾燥し、そして濃縮して出発物質および生成物の粗混合物を得た。該物質を更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、標題化合物（１９５ｍｇ、４６％収率）を得た。MS （ESI）, （M＋H）＋ 424.1；１H NMR （CDCl３） δ 7.65 （d, 2H, J = 8.0）, 7.58 （d, 2H, J = 8.2）, 7.47 （d, 2H, J = 8.0）, 7.31 （d, 2H, J = 8.5）, 6.24 （br s, 1H）, 5.16 （br s, 1H）, 4.50（dd, 2H, J = 50, 17）, 4.27 （t, 1H, J = 10）, 2.44 （s, 3H）, 1.74-1.83 （m, 1H）, 1.25-1.33 （m, 1H）, 0.93-1.01 （m, 1H）, 0.74 （d, 3H, J = 7.0）, 0.63 （d, 3H, J = 7.0）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノベンジル）アミノ］−４−メチルペンタン酸アミド（実施例６５）：
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼン−スルホニル）−Ｎ−（４−アミノベンジル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例４８、０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ヨードメタン（６２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該反応液を４０℃で１８時間撹拌した。該反応液をＥｔＯＡｃおよび水中にそそいだ。該有機物を集め、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して油状物の残渣を得た。該残渣を更に精製して（Biotage 40S、ＣＨ２Ｃｌ２中でロードする、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する）、黄色粉末（１５ｍｇ、１６％）を得た。MS（ESI）, （M＋H）＋ 438.1；１H NMR （DMSO-d６, 500 MHz） δ 7.74 （dd, 2H, J = 1.9, 6.7）, 7.54 （dd, 2H, J = 1.9, 6.8）, 7.43 （s, 1H）, 7.16 （d, 2H, J = 8.6）, 7.01 （s, 1H）, 6.61 （d, 2H, J = 8.8）, 4.59 （q, 2H, J = 16, 25）, 4.34 （dd, 1H, J = 5.0, 9.3）, 2.85 （s, 6H）, 1.27-1.47 （m, 3H）, 0.80 （d, 3H, J = 5.9）, 0.52 （d, 3H, J = 6.1）。
反応式５の例
Figure 2009102435
 ｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル］−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４６）：
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチルペンタン酸アミド（３．００ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。該溶液に、炭酸カリウム（６．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を７０℃まで３時間加熱した。該反応液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。該有機層をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮した。該粗油状物を更にBiotage 40M（ＣＨ２Ｃｌ２中でロードする、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する）を用いて精製して、白色粉末（１．２ｇ、３５％）を得た。MS（ESI）, （M＋H）＋ 446.3；１H NMR （CDCl３） δ 7.76 （d, 2H, J = 8.0）, 7.52 （d, 2H, J = 8.0）, 6.61 （br s, 1H） 5.45 （s, 1H）, 4.15-4.18 （m, 1H）, 3.09-3.24 （m, 2H）, 2.50-2.58 （m, 4H）, 2.31-2.39 （m, 2H）, 1.92-1.99 （m, 1H）, 1.15-1.59 （m, 8H）, 1.00-1.04 （m, 7H）, 0.71-0.74 （m, 6H）。
Figure 2009102435
｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル］−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ｝酢酸（実施例５９）：
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を、｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル］−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に加えた。該反応液をｒｔで４時間撹拌した。次いで、該反応液を濃縮して白色固体（０．４０ｇ、９２％）を得て、このものを更に精製することなく使用した。MS（ESI）, （M＋H）＋ 363.1；１H NMR （DMSO-d６, 500MHz） δ 7.90 （dd, 2H, J = 2.0, 6.8）, 7.65 （dd, 2H, J = 2.0, 6.8）, 7.60 （s, 1H）, 7.06 （s, 1H）, 4.32 （d, 1H, J = 18）, 4.12 （t, 1H, J = 8.0）, 4.02 （d, 1H, J = 18）, 1.55-1.65 （m, 1H）, 1.35-1.45 （m, 2H）, 0.78 （d, 3H, J = 6.1）, 0.73 （d, 3H, J = 6.1）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（シクロプロピルカルバモイルメチル）アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例８８）：
｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル］−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ｝酢酸（実施例５９、１７５ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（４１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゼントリアゾール（４７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１４４ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をｒｔで１８時間撹拌し、次いでこのものをＥｔＯＡｃ／水の混合物中にそそいだ。該有機層を分離し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して透明な油状残渣を得た。該残渣を更にBiotage 40S（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液を用いて溶出する）によって精製して、白色固体（５４ｍｇ、２９％）を得た。MS（ESI）, （M＋H）＋ 402.2；１H NMR （CDCl３, 500MHz） δ 7.85 （dd, 2H, J = 1.9, 8.9）, 7.50 （dd, 2H, J = 2.0, 8.7）, 7.40 （br s, 1H）, 6.55 （br s, 1H）, 6.30 （br s, 1H）, 4.23 （dd, 1H, J = 2.9, 8.9）, 3.92 （d, 1H, J = 17）, 3.83 （d, 1H, J = 17）, 2.68-2.73 （m, 1H）, 1.75-1.83 （m, 1H）, 1.50-1.57 （m, 1H）, 1.40-1.49 （m, 1H）, 0.88 （d, 3H, J = 6.4）, 0.87 （d, 3H, J = 6.7）, 0.80 （d, 2H, J = 7.0）, 0.51 （t, 2H, J = 4.0）。
反応式６の例
Figure 2009102435
 ４−｛［Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ］−メチル｝−安息香酸（実施例８９）：
実施例６１［４−｛［Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（３５４ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）溶液をメタノール（４ｍＬ）中に溶解した。５Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）溶液を加え、続いて十分な量のＴＨＦ（１ｍＬ）を加えて均一とした。１時間後に、更なるアリコートの５Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、そして撹拌を２．５時間続けた。該溶液を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２にまで酸性とし、そしてＣＨＣｌ３（２×）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して白色固体（３４３ｍｇ、１００％）を得た。MS （ESI）, （M＋H）＋ 439.17; １H NMR （CDCl３, 300MHz） δ 7.91 （d, 2H, J = 8.2）, 7.81-7.84 （m, 3H）, 7.56 （d, 2H, J = 8.6）, 7.49 （d, 2H, J = 8.2）, 6.55 （br s, 1H）, 5.10 （d, 1H, J = 15.4）, 4.23 （dd, 1H, J = 4.6, 9.7）, 4.05 （d, 1H, J = 15.4）, 2.04-2.14 （m, 1H）, 1.20-1.31 （m, 1H）, 0.80-0.89 （m, 1H）, 0.74 （d, 3H, J = 6.6）, 0.68 （d, 3H, J = 6.6）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例１０１）：
０℃の４−｛［Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−Ｎ−［４−クロロベンゼンスルホニル］アミノ］−メチル｝安息香酸（５０．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、モルホリン（１２．９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６．２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に、該溶液をｒｔまで昇温させた。４時間後に、該溶液を１０％クエン酸水溶液中にそそぎ、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて連続して洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）を用いて乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）により、白色固体の標題化合物（４６．０ｍｇ、７９％）を得た。MS （ESI）, （M＋H）＋ 508.22；１H NMR （CDCl３, 300MHz） δ 7.68 （d, 2H, J = 8.6）, 7.29-7.47 （m, 6H）, 6.38 （br s, 1H）, 5.75 （br s, 1H）, 4.65 （d, 1H, J = 16.0）, 4.42 （d, 1H, J = 16.0）, 4.32 （t, 1H, J = 7.5）, 3.30-3.85 （br m, 8H）, 1.69-1.78 （m, 1H）, 1.28-1.37 （m, 1H）, 1.08-1.14 （m, 1H）, 0.76 （d, 3H, J = 6.5）, 0.63 （d, 3H, J = 6.6）。
反応式７の例
Figure 2009102435
 ４−｛［Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９２）：
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチルペンタン酸アミド（４．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１３．６ｇ、４１７ｍｍｏｌ）を加えた。本反応液に、４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参照：Gilissen, C.；Bormans, G.；De Groot, T.；Verbruggen, A.によるJ. Labeled Cmpd. Radiopharm. 1999, 42, 1289；１０．４ｇ、２８２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を７０℃で１８時間撹拌した。次いで、該反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機層を集めて、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して透明な油状物を得た。次いで、該油状物をBiotage 40S（３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いて溶出）を用いて精製して、白色固体（３．０ｇ、４４％）を得た。MS（ESI）, （M＋H）＋ 502.1; １H NMR （DMSO-d６, 500MHz） δ 7.86 （dd, 2H, J = 2.0, 6.8）, 7.65 （dd, 2H, J = 2.0, 6.8） 7.37 （br s, 1H）, 7.07 （br s, 1H）, 4.19 （t, 1H, J = 7.6）, 3.92 （br s, 2H）, 3.35 （dd, 1H, J = 15, 6.8）, 3.05 （dd, 1H, J = 15, 8.1）, 1.85 （br s, 1H）, 1.50-1.70 （m, 4H）, 1.38 （s, 9H）, 1.10-1.20 （m, 1H）, 0.80-1.00 （m, 3H）, 0.82 （d, 6H, J = 7.6）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例１２６）：
４−｛［Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９２、２．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。該反応液をｒｔで１時間撹拌し、次いで濃縮して白色固体（１．６ｇ、８４％）を得た。MS（ESI）, （M＋H）＋ 402.15；１H NMR （DMSO-d６, 500MHz）, δ 7.87 （d, 2H, J = 8.5）, 7.66 （d, 2H, J = 8.6）, 7.41 （s, 1H）, 7.04 （s, 1H）, 4.17 （t, 1H, J = 7.3）, 3.40-3.50 （m, 1H）, 3.20-3.25 （m, 1H）, 3.03-3.10 （m, 1H）, 2.65-2.80 （m, 2H）, 1.85-2.00 （m, 1H）, 1.20-1.85 （m, 2H）, 1.45-1.60 （m, 1H）, 1.30-1.40 （m, 1H）, 1.10-1.30 （m, 4H）, 0.75-0.90 （m, 1H）, 0.82 （d, 3H, J = 7.3）, 0.80 （d, 3H, J = 7.0）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例２７８）：
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例１２６、０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液に、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をｒｔで１８時間撹拌し、次いでこのものをＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物中にそそいだ。該有機溶液を分離し、そしてブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して油状残渣を得た。該残渣をBiotage 10M（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、白色固体（３６ｍｇ、３０％）を得た。MS（ESI）, （M＋H）＋ 509.20；１H NMR （CDCl３, 500MHz） δ 8.66 （br s, 2H）, 7.80 （d, 1H, J = 8.6）, 7.73 （d, 2H, J = 8.5）, 7.51 （d, 2H, J = 7.6）, 7.41 （br s, 1H）, 6.64 （br s, 1H）, 5.35 （br s, 1H）, 4.70 （br s, 1H）, 4.10 （br s, 1H）, 3.71 （br s, 1H）, 3.33 （br s, 1H）, 3.02 （dd, 2H, J = 4.8, 16）, 2.70-2.85 （br s, 1H）, 1.50-2.09 （m, 5H）, 1.18-1.33 （m, 4H）, 0.73 （d, 3H, J = 6.7）, 0.68 （d, 3H, J = 6.5）。
Figure 2009102435
４−｛［Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸フェネチルアミド（実施例２５６）：
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例１２６、０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３２μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液に、（２−イソシアネート−エチル）ベンゼン（０．０４０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をｒｔで１８時間撹拌し、次いでこのものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中にそそいで、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機層をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して油状物残渣を得た。該残渣を更にBiotageシステム（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）を用いて精製して、白色固体の目的物（６７ｍｇ、５２％）を得た。MS（ESI）, （M＋H）＋ 549.00；１H NMR （CDCl３, 500MHz） δ 7.71 （d, 2H, J = 8.6）, 7.71 （d, 2H, J = 8.9）, 7.15-7.35 （m, 5H）, 6.64 （s, 1H）, 5.86 （s, 1H）, 4.15 （dd, 1H, J = 5.2, 9.5）, 3.88 （d, 1H, J = 13）, 3.76 （d, 1H, J = 13）, 3.46 （t, 2H, J = 6.7）, 3.21-3.29 （m, 1H）, 2.97 （dd, 1H, J = 4.6, 14）, 2.65-2.85 （m, 4H）, 1.75-1.95 （m, 3H）, 1.00-1.30 （m, 5H）, 0.75-0.80 （m, 1H）, 0.72 （d, 3H, J = 6.7）, 0.67 （d, 3H, J = 6.7）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−｛１−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例２８６）：
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例１２６、０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液に、４−（２−クロロ−アセチル）−ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をｒｔで１８時間撹拌し、次いで濃縮して残渣を得た。該残渣をBiotageシステム（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、白色固体の目的物（２９ｍｇ、４８％）を得た。MS（ESI）, （M＋H）＋ 545.16；１H NMR （CDCl３, 500MHz） δ 7.72 （d, 2H, J = 8.5）, 7.50-7.65 （m, 2H）, 7.50 （d, 2H, J = 7.0）, 7.35-7.45 （m, 2H）, 6.67 （s, 1H）, 5.32 （s, 1H）, 4.14 （dd, 1H, J = 5.0, 9.0）, 3.52 （br s, 1H）, 3.28 （t, 1H, J = 14）, 2.97 （dd, 1H, J = 3.5, 14）, 2.82 （br s, 1H）, 1.00-2.00 （m, 10H）, 0.71 （d, 3H, J = 6.5）, 0.66 （d, 3H, J = 6.5）。
反応式８の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−｛Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ベンジル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸アミド：
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチルペンタン酸アミド（６．３５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．６２ｇ、１９６ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモメチル）ベンジル］オキシ）テトラヒドロピラン（５．６２ｇ、１９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。該反応液をセライトを通して吸引しながら熱ろ過した。該ろ液を真空下で減少して、白色発泡体（９．５ｇ、９６％）を得た。該発泡体を次の反応にそのまま使用した。MS （ESI）, （M＋H）＋ 510.9；１H NMR （CDCl３） δ 7.83 （d, 2H, J = 8.0）, 7.75 （d, 2H, J = 8.0）, 7.39 （d, 2H, J = 8.0）, 7.24 （d, 2H, J = 8.0）, 6.25 （br s, 1H）, 5.35 （br s, 1H）, 4.82 （d, 1H, Jab = 12）, 4.65 （m, 1H）, 4.52 （d, 1H, Jab = 12）, 4.30 （d, 1H, Jab = 16）, 4.20 （d, 1H, Jab = 16）, 3.74 （m, 2H）, 3.46 （m, 1H）, 1.89 （m, 1H）, 1.66 （m, 6H）, 0.97 （d, 3H, J = 7.0）, 0.94 （d, 3H, J = 7.0）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル）ベンジルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例９５）：
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ベンジルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（９．５ｇ、１８６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。該混合物をｒｔで終夜撹拌した。該溶媒を真空下で除去した。得られた発泡体をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、そしてＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。該ろ液の溶媒を真空下で除去した。得られた発泡体をヘキサンから結晶化させて、白色固体の生成物（７．７ｇ、９２％収率）を得た。MS （ESI）, （M＋H）＋ 425.17, １H NMR （CDCl３） δ 7.68 （d, 2H, J = 7.0）, 7.46 （d, 2H, J = 7.0）, 7.33 （d, 2H, J = 8.0）, 7.28 （d, 2H, J = 8.0）, 6.26 （br s, 1H）, 5.35 （br s, 1H）, 4.67 （br s, 2H）, 4.59 （d, 1H, Jab = 16）, 4.37 （d, 1H, Jab = 16）, 4.26 （t, 1H, 7.0）, 1.86-1.80 （m, 2H）, 1.34-1.28 （m, 1H）, 1.16-1.10 （m, 1H）, 0.96 （d, 3H, J = 7.0）, 0.93 （d, 3H, J = 7.0）。
Figure 2009102435
メタンスルホン酸４−｛［Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−アミノ］メチル｝ベンジルエステル；
０℃まで冷却した（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（０．２９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を滴下し、そして該反応液を０℃で１時間撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインを用いて素早く洗浄し、そして該有機層を綿栓（cotton plug）を通すことにって乾燥した。該溶媒を真空下で除去して、標題化合物（定量的）を得た。得られた発泡体を続く反応にそのまま使用した。MS （ESI）, （M-95）＋, 409.15 １H NMR （CDCl３） δ 7.70 （d, 2H, J = 8.0）, 7.48 （d, 2H, J = 8.0）, 7.41 （d, 2H, J = 8.0）, 7.38 （d, 2H, J = 8.0）, 6.27 （br s, 1H）, 5.32 （br s, 1H）, 5.24 （s, 2H）, 4.64 （d, 1H, Jab = 16）, 4.43 （d, 1H, Jab = 16）, 4.33 （t, 1H, J = 6）, 2.90 （s, 3H）, 1.90 （m, 1H）, 1.60 （m, 2H）, 0.96 （d, 3H, J = 7.0）, 0.91 （d, 3H, J = 7.0）
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−ベンジル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例１１０）：
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のメタンスルホン酸４−｛［Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ］−メチル｝−ベンジルエステル（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、１当量のＥｔ３Ｎを加え、続いてジメチルアミン（０．３ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。該反応液をｒｔで終夜撹拌した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して琥珀色ガラスを得た。フラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）により、標題化合物（９５ｍｇ、収率は７１％）を得た。MS （ESI）, （M+H）＋ 452.23, １H NMR （CDCl３） δ 7.94 （d, 2H, J = 8.0）, 7.74 （d, 2H, J = 8.0）, 7.63 （d, 2H, J = 8.0） 7.38 （d, 2H, J = 8.0）, 6.23 （br s, 1H）, 5.35 （br s, 1H）, 4.22 （d, 1H, Jab = 16）, 4.14 （d, 1H, Jab = 16）, 3.28-3.23 （m, 3H）, 2.17 （br s, 6H）, 1.95 （m, 1H）, 1.55 （m, 2H）, 0.96 （d, 3H, J = 7.0）, 0.93 （d, 3H, J = 7.0）。
反応式９の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−アセチルアミノベンジル）−Ｎ−（４−クロロベンジルスルホニル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例１６３）：
実施例４８の化合物、［（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−アミノベンジル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、塩化アセチル（５６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１８時間撹拌後に、該反応液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）を用いてクロマトグラフィー精製を行なって、標題化合物（１１０ｍｇ、４１％）を得た。MS （ESI）, （M-H）− 422.9；１H NMR （CDCl３） δ 7.67 （d, 2H, J = 8.0）, 7.28-7.46 （m, 6H）, 7.12 （br s, 1H）, 6.24 （br s, 1H）, 5.19 （br s, 1H）, 4.48 （dd, 2H, J = 50, 15）, 4.27 （t, 1H, J = 7.0）, 2.18 （s, 3H）, 1.80-2.01 （m, 1H）, 1.12-1.32 （m, 2H）, 0.75 （d, 3H, J = 7.0）, 0.67 （d, 3H, J = 7.0）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−｛［（２−ジメチルアミノ−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例２７２）：
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−メチルアミノメチル−ベンジル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（α−ジメチルアミノ）酢酸（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中で混合して、そして終夜撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を用いて希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインを用いて洗浄した。該有機層を綿を通してろ過することによって乾燥し、そして該溶媒を真空下で除去した。プレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、標題化合物（６１ｍｇ、収率は６８％）を得た。MS （ESI）, 523.4 （M＋H）＋ １H NMR （CDCl３） δ 8.02 （d, 2H, J = 8.0）, 7.71 （d, 2H, J = 8.0）, 7.37 （d, 2H, J = 8.0）, 7.28 （d, 2H, J = 8.0）, 6.23 （br s, 1H）, 5.51 （br s, 1H）, 4.46 （s, 2H）, 4.70 （d, 1H, Jab = 16）, 4.33 （d, 1H, Jab = 16）, 3.25 （t, 1H, J = 6.0）, 2.69 （s, 3H）, 2.63 （s, 2H）, 2.20 （s, 6H）, 1.95 （m, 1H）, 1.60 （m, 2H）, 0.98 （d, 3H, J = 7.0）, 0.94 （d, 3H, J = 7.0）.
反応式１０の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノピリジン−５−イルメチル）アミノ］−４−メチルペンタン酸アミドＴＦＡ塩（実施例２５４）：
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−クロロピリジン−５−イルメチル）アミノ］−４−メチルペンタン酸アミド（このものは反応式１によって製造する、１８ｍｇ、４１ｍｍｏｌ）のジメチルアミン／ＴＨＦ（２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）溶液を、加圧容器中、９５℃で３０時間撹拌した。該反応混合物の５ｍＬ（総反応容量の２５％）を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（YMC S5, ODS, ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡを使用）によって精製して、白色発泡体の標題化合物（１７ｍｇ、３０％収率）を得た。HRMS （ESI）, （M-H）−（Ｃ２０Ｈ２６ＳＣｌＮ４Ｏ３として計算）計算値：437.1426：実測値：437.1420；１H NMR （CDCl３）: δ 8.04 （s, 1H）, 8.03 （d, 1H, J = 9.8）, 7.76 （d, 2H, J = 7.6）, 7.54 （d, 2H, J = 7.6）, 6.83 （d, 1H, J = 9.8）, 6.62 （br s, 1H）, 6.40 （br s, 1H）, 4.64 （d, 1H, J = 15.9）, 4.29 （m, 1H）, 4.18 （d, 1H, J = 15.9）, 3.30 （s, 6H）, 1.84 （m, 1H）, 1.29 （m, 1H）, 0.93 （m, 1H）, 0.77 （d, 3H, J = 6.5）, 0.72 （d, 3H, J = 6.5）。
反応式１１の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−アリルオキシ−３−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸アミド（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、１−アリルオキシ−４−ブロモメチル−２−フルオロベンゼン（参照：Graham, Samuel LらによるEur. Pat. Appl. （1992）: EP 487270；０．８８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をｒｔで１８時間撹拌した。次いで、該反応液をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（９：１）（３５０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてＨ２Ｏ（４×２００ｍＬ）およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥して、白色固体の標題化合物（３９３ｍｇ、２６％収率）を得た。MS （ESI）, （M＋H）＋ 469.1；１H NMR （CDCl３） δ 7.66 （d, 2H, J = 8.1）, 7.45 （d, 2H, J = 8.1）, 7.11 （d, 1H, J = 12.0）, 6.98 （m, 1H）, 6.84 （t, 1H, J = 8.0）, 6.22 （br s, 1H）, 6.04 （m, 2H）, 5.42 （m, 1H）, 5.16 （br s, 1H）, 4.59 （m, 2H）, 4.40 （m, 3H）, 1.83 （m, 1H）, 1.32 （m, 1H）, 1.14 （m, 1H）, 0.76 （d, 3H, J = 7.0）, 0.68 （d, 3H, J = 7.0）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−｛Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンジル］−アミノ｝−４−メチル］−ペンタン酸アミド（実施例４２７）：
上記由来のアリルオキシ中間体（０．３９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミンＮ−オキシド（０．１４０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の混合物をアセトン（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてｒｔで４時間撹拌した。該溶液を真空下で濃縮し、そしてジオキサン：Ｈ２Ｏ（１．５：１）（１５ｍＬ）中に再溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして該溶液をｒｔで１８時間撹拌した。次いで、該反応液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して、粗ベージュ色固体の（２Ｒ）−｛Ｎ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−エトキシ）−ベンジル］−アミノ）−４−メチル−ペンタン酸アミドを得た。この粗物質を、更に精製することなく次の工程に使用した。（２Ｒ）−２−｛Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−エトキシ）−ベンジル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸アミド（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０９０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、そして８０℃まで約１５分間加熱した。該油浴を除き、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２９０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして該スラリーをｒｔで１６時間撹拌した。該溶液を乾固するまで濃縮し、ブライン中に溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して、粗橙色残渣を得た。プレパＨＰＬＣ（２０×１００ｍｍ YMC S5 ODS C-18カラム、２５ｍＬ／分、０〜１００％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡを用いて１５分間）によって精製することにより、淡黄色固体のＴＦＡ塩の標題化合物（６９．５ｍｇ、３１％収率）を得た。［α］Ｄ ＋23（c 6.4, CH2Cl2）；LCMS （M＋H）＋ 542.25；１H NMR （CDCl３） δ 7.71 （d, 2H, J = 8.0）, 7.50 （d, 2H, J = 8.0）, 7.16 （d, 1H, J = 12.0）, 7.05 （d, 1H, J = 8.0）, 6.87 （t, 1H, J = 8.0）, 6.38 （br s, 1H）, 5.91 （br s, 1H）, 4.41 （ABq, 2H, J = 16, Jab = 176）, 4.45 （m, 2H）, 4.27 （t, 1H, J = 8.0）, 4.03 （m, 4H）, 3.70 （m, 2H）, 3.51 （m, 2H）, 3.10 （m, 2H）, 1.83 （m, 1H）, 1.29 （m, 1H）, 1.05 （m, 1H）, 0.75 （d, 3H, J = 8.0）, 0.68 （d, 3H, J = 8.0）。
反応式１２の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−｛Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例２８７）：
実施例６１の化合物、［４−｛［Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ］−メチル｝安息香酸メチルエステル（１０１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）中、０℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍのトルエン／ＴＨＦ溶液、０．５０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。該暗黄色溶液を０℃で撹拌し、そして３０分後に、更なるメチルマグネシウムブロミド溶液（０．２５ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、該溶液をｒｔまで昇温させた。３．５時間後に、該反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により、白色発泡体の標題化合物（６２ｍｇ、６２％）を得た。MS （ESI）, （M＋H）＋ 453.16；１H NMR （CDCl３, 300MHz） δ 7.61 （d, 2H, J = 8.7）, 7.40 （d, 2H, J = 8.7）, 7.37 （d, 2H, J = 8.4）, 7.26 （d, 2H, J = 8.4）, 6.28 （br s, 1H）, 5.25 （br s, 1H）, 4.49 （d, 1H, J = 15.9）, 4.41 （d, 1H, J = 15.9）, 4.33 （t, 1H, J = 6.6）, 1.73-1.80 （m, 1H）, 1.55 （s, 6H）, 1.28-1.35 （m, 1H）, 1.20-1.25 （m, 1H）, 0.77 （d, 3H, J = 6.5）, 0.66 （d, 3H, J = 6.6）。
反応式１３の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−｛Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−［４−（５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンジル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例４３６）：
工程１：実施例６１の化合物［４−｛［Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−クロロロベンゼンスルホニル）アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（０．５００ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）溶液をメタノール（１０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてヒドラジン（２ｍＬ）を加えた。該出発物質をゆっくりと５分間かけて溶解した。３０分後に、該溶液を加熱還流した。２２時間後に、該溶液をｒｔまで冷却した。水（１５ｍＬ）を加え、そして白色沈降物が生成した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、白色発泡体の対応するアシルヒドラジドを得て、このものを精製することなく環化工程に直接に使用した。
工程２：該粗アシルヒドラジド（０．１５０ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）をピリジン（２．２ｍＬ）中に溶解し、そしてエチルアセトイミデート塩酸塩（６０．０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１．２５時間加熱還流した。該溶液をｒｔまで冷却し、そして濃縮してピリジンを除去した。該残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、そしてこのものを水、１Ｎ ＨＣｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインを用いて連続して洗浄した。該溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により、白色固体の例示化合物（１３８ｍｇ、２工程で８８％）を得た。［α］Ｄ ＋11.1 （c 7.0 mg/ml, CHCl3）; MS （ESI）, （M＋H）＋ 477.22；１H NMR （CDCl３, 300MHz） δ 7.94 （dd, 2H, J = 1.8, 8.4）, 7.69 （dd, 2H, J = 1.8, 8.7）, 7.45-7.50 （m, 4H）, 6.23 （br s, 1H）, 5.19 （br s, 1H）, 4.65 （d, 1H, J = 15.9）, 4.46 （d, 1H, J = 15.9）, 4.31 （dd, 1H, J = 6.6, 7.8）, 2.61 （s, 3H）, 1.75-1.85 （m, 1H）, 1.28-1.35 （m, 1H）, 1.08-1.15 （m, 1H）, 0.76 （d, 3H, J = 6.6）, 0.64 （d, 3H, J = 6.6）。
反応式１４の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−｛Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例４３７）：
工程１：実施例８９の化合物［４−｛［Ｎ−（（１Ｒ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンゼン−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸（５２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７．１ｍＬ）のｒｔ溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１０５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をまた加えた。２１時間後に、出発物質が現れ、従って、反応を進めるために、更なる部の全試薬を定期的に加えた。３日後に、該混合物を濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃ（２×）の間で分配した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して黄色油状物を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程２：該粗アセトアミドオキシムをトルエン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして該溶液を加熱還流した。１時間後に、ピリジン（２ｍＬ）を加え、そして加熱を更に１５時間続けた。該混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃを用いて希釈した。該有機層を水、１Ｎ ＨＣｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインを用いて連続して洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により、淡黄色固体の標題化合物（２３８ｍｇ、２工程で４２％）を得た。［α］２３ Ｄ ＋9.30 （c 5.93, CHCl3）；MS （ESI）, （M＋H）＋ 477.18；１H NMR （CDCl３, 300MHz） δ 8.04 （d, 2H, J = 8.4）, 7.70 （dd, 2H, J = 1.8, 8.4）, 7.45-7.52 （m, 4H）, 6.23 （br s, 1H）, 5.19 （br s, 1H）, 4.67 （d, 1H, J = 16.2）, 4.47 （d, 1H, J = 15.9）, 4.31 （t, 1H, J = 7.2）, 2.47 （s, 3H）, 1.75-1.85 （m, 1H）, 1.28-1.35 （m, 1H）, 1.08-1.15 （m, 1H）, 0.76 （d, 3H, J = 6.6）, 0.64 （d, 3H, J = 6.6）。
反応式１５の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−｛Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［４−（５−メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例４６５）：
実施例６の化合物［（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸アミド（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液を、ヒドロキシアミン（５０％水溶液、０．０５０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液を８０℃まで１８時間加熱した。該反応液を濃縮して残渣を得て、このものをＥｔＯＡＣ／ヘキサンから再結晶して白色固体（１３６ｍｇ、１５％）を得た。次いで、この固体（０．１８ｍｍｏｌ）をクロロホルム中に溶解して、そしてＥｔ３Ｎ（０．０３０ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（０．０２０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液をｒｔで２時間撹拌し、次いでこのものをＥｔＯＡｃおよびブライン中にそそいだ。該有機層を分離し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して残渣を得た。該残渣をトルエン中に溶かし、そして２４時間加熱還流した。該反応液を濃縮して残渣を得て、そしてこのものをBiotegeシステム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて溶出）を用いて精製して、白色固体の目的物（３５ｍｇ、３９％収率）を得た。MS（ESI）, （M＋H）＋ 477.13；１H NMR （CDCl３, 500MHz） δ 7.98 （d, 2H, J = 8.2）, 7.68 （d, 2H, J = 8.9）, 7.45 （d, 4H, J = 8.5）, 6.21 （s, 1H）, 5.19 （s, 1H）, 4.62 （d, 1H, J = 15）, 4.48 （d, 1H, J = 16）, 4.31 （t, 1H, J = 7.0）, 2.65 （s, 3H）, 1.75-1.85 （m, 1H）, 1.20-1.35 （m, 4H）, 1.10-1.17 （m, 1H）, 0.85-0.90 （m, 1H）, 0.75 （d, 3H, J = 6.7）, 0.64 （d, 3H, J = 6.4）。
反応式１６の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−アセチルベンジル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例２７３）：
実施例２５１の化合物［４−｛［Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．１ｍＬ）中、０℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド溶液（１．４Ｍトルエン／ＴＨＦ溶液、０．１７８ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、その後に、更なるメチルマグネシウムブロミド溶液（０．１７８ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。更に３０分後に、最後の部のＭｅＭｇＢｒ溶液（０．３ｍＬ）を加えた。最後の１５分後に、該反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および１Ｎ ＨＣｌを加えることによってクエンチし、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出した。該有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により、オフホワイト色発泡体の目的化合物（７９ｍｇ、８７％）を得た。［α］２３ Ｄ ＋20.4 （c 7.57, CHCl3）；MS （ESI）, （M＋H）＋ 437.13；１H NMR （CDCl３, 300MHz） δ 7.87 （d, 2H, J = 8.4）, 7.67 （dd, 2H, J = 1.8, 8.7）, 7.42-7.46 （m, 4H）, 6.21 （br s, 1H）, 5.28 （br s, 1H）, 4.64 （d, 1H, J = 15.9）, 4.45 （d, 1H, J = 15.9）, 4.31 （t, 1H, J = 6.6）, 2.58 （s, 3H）, 1.73-1.80 （m, 1H）, 1.25-1.35 （m, 1H）, 1.05-1.14 （m, 1H）, 0.74 （d, 3H, J = 6.5）, 0.65 （d, 3H, J = 6.6）。
反応式１７の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−｛Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−ベンジル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例２７４）：
Ｎ−（４−｛［Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ピペリジン（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１時間穏やかに（gentle）加熱還流し、次いで該溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）による精製により、標題化合物（１０５ｍｇ、８６％収率）を得た。MS （ESI）, （M＋H）＋ 449.16, １H NMR （CDCl３, 400 MHz） δ 7.69 （d, 2H, J = 8.0）, 7.63 （d, 2H, J = 8.0）, 7.38 （d, 2H, J = 8.0）, 7.23 （d, 2H, J = 8.0）, 6.25 （br s, 1H）, 5.35 （br s, 1H）, 4.75 （d, 1H, Jab = 16）, 4.38 （d, 1H, Jab = 16）, 3.25 （t, 1H, J = 6.0）, 2.65 （t, 2H, J = 6.0）, 2.56-2.44 （m, 6H）, 1.95 （m, 1H）, 1.68-1.45 （m, 8H）, 0.98 （d, 3H, J = 7.0）, 0.94 （d, 3H, J = 7.0）。
反応式１８の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−（ベンズヒドリデン−アミノ）−１−｛（１'Ｓ）,（５'Ｓ）−１０',１０'−ジメチル−３',３'−ジオキソ−３'λ６−チア−４'−アザ−トリシクロ−［５.２.１.０ １,５ ］デカ−４'−イル｝−４−フルオロブタン−１−オン：
−７８℃のＮ−２−（ベンズヒドリデン−アミノ）−１−｛（１'Ｓ）,（５'Ｓ）−１０',１０'−ジメチル−３',３'−ジオキソ−３'λ６−チア−４'−アザ−トリシクロ−［５.２.１.０１,５］デカ−４'−イル｝エタノン（参照：Josien, H.；Martin, A.；Chassaing, G.によるTetrahedron Lett. 1991, 32, 6547；３０．０ｇ、６８ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、４２．２ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を温度を−６５℃以下に保ちながら滴下した。該反応液をｒｔまで昇温させ、その後に１−ブロモ−３−フルオロエタン（１７．４ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をｒｔで滴下した。１８時間後に、該反応液をＨ２Ｏ／ＨＯＡｃ（２００ｍＬ／２ｍＬ）にそそぎ、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして該有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮した。次いで、得られた橙色油状物を更にシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して白色固体を得て、このものを１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して目的物質（２４．３ｇ、７０％）を得た。MS （ESI） （M＋H＋） 483.27；１H NMR （CDCl３） δ 7.66 （d, 2H, J = 7.2）, 7.13-7.44 （m, 8H）, 4.82-4.83 （m, 2H）, 4.39-4.81 （m, 2H）, 3.84-3.87 （m, 1H）, 3.28 （ABq, 2H, J = 18, 10） 2.33-2.41 （m, 2H）, 2.02-2.04 （m, 2H）, 1.84-1.87 （m, 2H）, 1.32-1.39 （m, 2H）, 1.10 （s, 3H）, 0.91 （s, 3H）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−アミノ−１−｛（１ ' Ｓ）,（５ ' Ｓ）−１０ ' ,１０ ' −ジメチル−３ ' ,３ ' −ジオキソ−３ ' λ ６ −チア−４ ' −アザ−トリシクロ−［５.２.１.０ １,５ ］デカ−４ ' −イル｝−４−フルオロブタン−１−オン：
（２Ｒ）−２−（ベンズヒドリデン−アミノ）−１−｛（１'Ｓ）,（５'Ｓ）−１０',１０'−ジメチル−３',３'−ジオキソ−３'λ６−チア−４'−アザ−トリシクロ−［５.２.１.０１,５］デカ−４'−イル｝−４−フルオロブタン−１−オン（２０．０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を用いて処理した。３時間後に、該反応液をＨ２Ｏを用いて希釈し、そしてＥｔ２Ｏを用いて抽出した。次いで、該水相を０．５Ｎ ＮａＯＨを加えることによって中和した。次いで、該塩基層をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して、白色固体（１１．９ｇ、９０％）を得た。１H NMR （CDCl３） δ 4.56-4.71 （m, 2H）, 4.23-4.31 （m, 1H）, 3.40-3.49 （m, 3H）, 3.11 （d, 2H, J = 4.4）, 1.17-2.23 （m, 8H）, 1.13 （s, 3H）, 0.93-1.12 （m, 3H）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛（１ ' Ｓ）,（５ ' Ｓ）−１０ ' ,１０ ' −ジメチル−３ ' ,３ ' −ジオキソ−３ ' λ ６ −チア−４ ' −アザ−トリシクロ−［５.２.１.０ １,５ ］デカ−４'−イル｝−４−フルオロブタン−１−オン：
（２Ｒ）−２−アミノ−１−｛（１'Ｓ）,（５'Ｓ）−１０',１０'−ジメチル−３',３'−ジオキソ−３'λ６−チア−４'−アザ−トリシクロ−［５.２.１.０１,５］デカ−４'−イル｝−４−フルオロブタン−１−オン（１２ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０．４ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）溶液に、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（９．１ｇ、４３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。１８時間後に、該反応液を濃縮し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶かし、そしてＨ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮した。次いで、該物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、白色ワックスの標題化合物（１６．０ｇ、９２％）を得た。１H NMR （CDCl３） δ 7.79 （d, 2H, J = 8.0）, 7.43 （d, 2H, J = 8.0）, 5.69 （br d, 8.0）, 4.42-4.77 （m, 4H）, 3.71-3.72 （m, 1H）, 3.10 （ABq, 2H, J = 9, 4.4） 2.11-2.29 （m, 2H）, 1.33-1.99 （m, 6H）, 1.04 （s, 3H）, 0.91 （s, 3H）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−フルオロブタン酸：
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛（１'Ｓ）,（５'Ｓ）−１０',１０'−ジメチル−３',３'−ジオキソ−３'λ６−チア−４'−アザ−トリシクロ−［５.２.１.０１,５］デカ−４'−イル｝−４−フルオロブタン−１−オン（１６ｇ、３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）の速く撹拌した溶液に、ＬｉＢｒ（１３．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４．１３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５．４５ｇ、０．１３０ｍｏｌ）を加えた。４．５時間後に、該反応液を半分の容量まで濃縮し、次いでＨ２Ｏを用いて希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該水相を１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせて、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して白色固体（９．４ｇ）を得て、このものを次の工程に直接に使用した。１H NMR （DMSO-d６） δ 8.39 （d, 1H, J = 9.0）, 7.76 （d, 2H, J = 6.8）, 7.64 （d, 2H, J = 6.8）, 7.00 （br s, 1H）, 4.29-4.48 （m, 2H）, 3.80-3.88 （m, 1H）, 1.66-1.96 （m, 2H）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−フルオロブタン酸アミド：
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロブタン酸（９．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（３．３４ｇ、６２ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．８ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＮ２下で連続的に加えた。該得られた溶液をｒｔで１８時間撹拌した。該溶液を氷水（５００ｍＬ）上にそそぎ、そして該固体をろ取し、乾燥した。次いで、該物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから沈降して、きれいな白色固体（４．５ｇ、５０％収率）を得た。［α］Ｄ = -21.0 （c 1.00, DMF）；MS （ESI） （M-H−） 293.01；１H NMR （DMSO-d６） δ 8.12 （d, 1H, J = 8.8）, 7.77 （d, 2H, J = 7.0）, 7.62 （d, 2H, J = 7.0）, 7.38 （br s, 1H）, 7.03 （br s, 1H）, 4.22-4.47 （m, 2H）, 3.71-3.85 （m, 1H）, 1.65-1.92 （m, 2H）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（４−シアノベンジル）−アミノ］−４−フルオロブチルアミド（実施例３６０）：
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロブチルアミド（２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、反応式１の方法Ａと同様にして標題化合物に変換して、標題化合物（２０８ｍｇ）（７３％収率）を得た。MS （ESI） （M-H）− 407.99; ［α］Ｄ = ＋39.13 （c 1.00, MeOH）；1H NMR （CDCl3） δ 7.72 （d, 2H, J = 8.4） 7.58 （d, 2H, J = 8.4）, 7.50 （d, 2H, J = 8.4）, 7.45 （d, 2H, J = 8.4）, 6.29 （br s, 1H）, 5.21 （br s, 1H）, 4.19-4.67 （m, 5H）, 2.17-2.28 （m, 1H）, 1.49-1.61 （m, 1H）。
反応式１９の例
Figure 2009102435
 ２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−６−フルオロ−ヘキサン酸アミド（ＩＩＩ）：
（ベンズヒドリデン−アミノ）酢酸エチルエステル（８．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−フルオロブタン（１０．０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．４ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３００ｍＬ）混合物を、７２時間加熱還流した。該反応液をｒｔまで冷却し、そして半融ガラスろうとを通してろ過した。該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中に溶解し、そして白色固体が沈降した。該固体を真空ろ過によって除去した。１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液を該ろ液（これは、粗生成物（２−（ベンズヒドリデンアミノ）−６−フルオロ−ヘキサン酸エチルエステルを含む）に加えた。得られた二層混合物を３時間激しく撹拌した。該混合物を分液ろうとに移した。該水相を集めた。該有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を用いて抽出した。該水相を合わせて、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。濃ＨＣｌ（１０．８ｍＬ）を該水性部分に加え、そして得られた溶液を６時間加熱還流した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、そして真空下で濃縮した。トルエンを該残渣に加え、そして該混合物を真空下で再濃縮して、白色固体の２−アミノ−６−フルオロ−ヘキサン酸塩酸塩を得た。該粗アミノ酸塩を、精製またはキャラクタリゼーションなしに使用した。２−アミノ−６−フルオロヘキサン酸塩酸塩（３２．３ｍｍｏｌ、理論的）を無水メタノール（３００ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃まで冷却した。塩化チオニル（１０．３ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくりと加えた。得られた溶液をｒｔまで昇温し、そして１８時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、２−アミノ−６−フルオロ−ヘキサン酸メチル塩酸塩を得た。トルエン（１００ｍＬ）および２８％アンモニア水溶液（７５ｍＬ）を該粗アミノエステルに加えた。得られた二層混合物をｒｔで２４時間激しく撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣の固体をトルエン（２００ｍＬ）中に懸濁し、そして真空下で再濃縮して、白色固体の６−フルオロヘキサン酸アミド（ＩＩ）を得た。該粗アミノ酸アミドを無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（８２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３．５ｍＬ、９６．９ｍｍｏｌ）と反応させた。２時間後に、第２部の４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１．７０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。更に１８時間後に、得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）中にそそいだ。該有機層を集めて、そして水洗した（２×５００ｍＬ）。ヘキサン（６００ｍＬ）を該有機層に加えた。白色沈降物が生成した。該固体を真空ろ過によって集めて、冷エタノール（５０ｍＬ）を用いてすすぎ、そして真空下で乾燥して、２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−６−フルオロ−ヘキサン酸アミド（ＩＩＩ）（４．９５ｇ、６工程で４８％収率）を得た。LCMS （M+Na）＋ 345.2；１H NMR （400 MHz, DMSO-d６） 7.99 （d, 1H, J = 8.8）, 7.77 （d, 2H, J = 8.8）, 7.62 （d, 2H, J = 8.8）, 7.29 （s, 1H）, 6.95 （s, 1H）, 4.34 （dt, 2H, Jd = 47.5, Jt = 6.1）, 3.65 （dt, 1H, Jd = 5.6, Jt = 58.6）, 1.60-1.39 （m, 4H）, 1.36-1.15 （m, 2H）；元素分析（Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓとして計算）計算値：C, 44.65; H, 4.99; N, 8.67。実測値：C, 44.61; H, 5.08; N, 8.75。
Figure 2009102435
２−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（４−シアノベンジル）−アミノ］−６−フルオロ−ヘキサン酸アミド（実施例３３３）：
２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−６−フルオロ−ヘキサン酸アミド（０．５００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を反応式１の方法Ａと同様にして、標題化合物（３６０ｍｇ、５０％収率）に変換した。LCMS （M＋Na）＋ 459.9；１H NMR （400 MHz, DMSO-d６） δ 7.82 （d, 2H, J = 8.8）, 7.79 （d, 2H, J = 8.5）, 7.63 （d, 2H, J = 8.8）, 7.58 （d, 2H, J = 8.3）, 7.52 （s, 1H）, 7.09 （s, 1H）. 4.82 （ABq, 2H, △ν＝37.2, Jab = 17.6）, 4.34 （dd, 1H, J = 8.0, 6.6）, 4.25 （dt, 2H, Jｄ = 47.2, Jｔ = 5.7）, 1.58 （m, 1H）, 1.49-1.12 （m, 5H）；元素分析（Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算）計算値：C, 54.85; H, 4.83; N, 9.59。実測値：C, 54.92; H, 4.76; N, 9.54。
反応式２０の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛（１ ' Ｓ）,（５ ' Ｓ）−１０ ' ,１０ ' −ジメチル−３ ' ,３ ' −ジオキソ−３ ' λ ６ −チア−４ ' −アザ−トリシクロ−［５.２.１.０ １,５ ］デカ−４ ' −イル｝−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン−１−オン：
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛（１'Ｓ）,（５'Ｓ）−１０',１０'−ジメチル−３',３'−ジオキソ−３'λ６−チア−４'−アザ−トリシクロ−［５.２.１.０１,５］デカ−４'−イル｝−４−メチル−４−ペンタン−１−オン（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、このものは反応式１８と同様にしてＮ−２−（ベンズヒドリデン−アミノ）−１−｛（１'Ｓ）,（５'Ｓ）−１０',１０'−ジメチル−３',３'−ジオキソ−３'λ６−チア−４'−アザ−トリシクロ−［５.２.１.０１,５］デカ−４'−イル｝−エタノン（参照：Josien, H.; Martin, A.; Chassaing, G.によるTetrahedron Lett. 1991, 32, 6547）および１−ブロモ−２−メチル−２−プロペンから製造する）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で、ピリジンフッ化水素酸（１０ｍＬ）を加えた。該反応混合物をｒｔまで昇温させ、そして１８時間撹拌した。該反応内容物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に注意深く加えた。該水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて連続して洗浄した。該有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、白色固体の標題化合物（４９０ｍｇ、９４％）を得た。１H NMR （400 MHz, DMSO-d６） δ 7.83 （d, 2H, J = 8.8）, 7.45 （d, 2H, J = 8.8）, 5.37 （d, 1H, J = 8.1）, 4.65 （m, 1 H）, 3.64 （t, 1H, J = 6.4）, 3.43 （ABq, 2H, △ν = 5.4, Jab = 13.7）, 2.19-1.83 （m, 7H）, 1.41-1.31 （m, 8H）, 1.04 （s, 3H）, 0.94 （s, 3H）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸アミド：
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛（１'Ｓ）,（５'Ｓ）−１０',１０'−ジメチル−３',３'−ジオキソ−３'λ６−チア−４'−アザ−トリシクロ−［５.２.１.０１,５］デカ−４'−イル｝−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン−１−オンを、反応式１８と同様にして２工程で標題化合物（１６５ｍｇ、５５％収率）に変換した。LCMS （M＋Na）＋ 345.1；１H NMR （500 MHz, DMSO-d６） δ 8.10 （d, 1H, J = 9.2）, 7.77 （d, 2H, J = 8.5）, 7.62 （d, 2H, J = 8.9）, 7.34 （s, 1H）, 6.92 （s, 1H）. 3.85 （m, 1H）, 1.89 （m, 1H）, 1.74 （m, 1H）, 1.31 （d, 3H, J = 21.7）, 1.29 （d, 3H, J = 21.9）。
反応式２１の例
Figure 2009102435
 ２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−４−ペンテン酸エチル：
２−アミノ−４−メチル−４−ペンテン酸エチル（２．８４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、このものは反応式１９と同様にして、（ベンズヒドリデンアミノ）酢酸エチルエステルおよび１−ブロモ−２−メチル−２−プロペンから製造する）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（４．２０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．７８ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）と反応させた。４時間後に、得られた混合物を１Ｎ 塩酸（５００ｍＬ）中にそそぎ、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１の勾配）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を用いて精製して、２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−４−ペンテン酸エチル（３．０４ｇ、３工程で２５％収率）を得た。LCMS （M＋Na）＋ 354.2；１H NMR （400 MHz, CDCl３） 7.77 （d, 2H, J = 9.1）, 7.46 （d, 2H, J = 8.8）, 5.07 （d, 1H, J = 9.0）, 4.84 （s, 1H）, 4.73 （s, 1H）, 4.05 （m, 1H）, 3.95 （q, 2H, J = 7.1）, 2.40 （m, 2 H）, 1.66 （s, 3H）, 1.13 （t, 3H, J = 7.1）。
Figure 2009102435
２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルおよび４−クロロ−Ｎ−（５,５−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド：
ピリジン・フッ化水素（１０ｍＬ）を、０℃の２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−４−ペンテン酸エチル（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。該反応混合物をｒｔまで昇温させた。５時間後に、更なる部（１０ｍＬ）のピリジン・フッ化水素を加えた。該混合物を２４時間撹拌し、次いで第３部のピリジン・フッ化水素（１０ｍＬ）を加えた。全部で５３時間後に、該反応液を氷片（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。該粗混合物を氷水（５００ｍＬ）中にそそぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて飽和なＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮した。該粗濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１の勾配）を使用）を用いて精製して、２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸エチル（０．３９５ｇ、３７％収率）および４−クロロ−Ｎ−（５,５−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．４２５ｇ、４６％収率）を得た。２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸エチルのデータ：LCMS （M＋Na）＋ 374.1；１H NMR （500 MHz, CDCl３） 7.78 （d, 2H, J = 8.9）, 7.47 （d, 2H, J = 8.5）, 5.19 （d, 1H, J = 7.9）, 4.08 （m, 1H）, 3.93 （m, 2H）, 2.09-1.94 （m, 2H）, 1.42 （d, 3H, J = 21.6）, 1.37 （d, 3H, J = 21.6）, 1.12 （t, 3H, J = 7.0）。４−クロロ−Ｎ−（５,５−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドのデータ：LCMS （M＋Na）＋ 326.0；１H NMR （400 MHz, DMSO-d６） 8.41 （d, 1H, J = 9.1）, 7.86 （d, 2H, J = 8.6）, 7.67 （d, 2H, J = 8.8）, 4.57 （m, 1H）, 2.22 （dd, 1H, J = 12.4, 9.0）, 1.72 （t, 1H, J = 12.0）, 1.33 （s, 3H）, 1.31 （s, 3H）。
Figure 2009102435
２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸アミド：
２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（４５７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、１０Ｎ ＮａＯＨ（７８０μＬ、７．８ｍｍｏｌ）を用いてｒｔで１８時間処理した。該粗反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣を水（５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を用いて処理した。該水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸を含有する白色固体を得た。該粗固体、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６７０ｍｇ．５．２ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（１４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物を、ｒｔで２４時間撹拌した。該粗混合物を水（５００ｍＬ）中にそそいだ。該水溶液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９０：１０、３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ（９５：５）を使用）を用いて精製して、標題化合物（０．４２６ｇ、１００％収率）を得た。LCMS （M＋Na）＋ 345.3；１H NMR （400 MHz, DMSO-d６） δ 8.10 （d, 1H, J = 9.2）, 7.77 （d, 2H, J = 8.5）, 7.62 （d, 2H, J = 8.9）, 7.34 （s, 1H）, 6.92 （s, 1H）. 3.85 （m, 1H）, 1.89 （m, 1H）, 1.74 （m, 1H）, 1.31 （d, 3H, J = 21.7）, 1.29 （d, 3H, J = 21.9）。
Figure 2009102435
２−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（４−シアノベンジル）−アミノ］−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例３５７）：
２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロ−４−メチル−ペンタン酸アミドを、反応式１の方法Ａと同様にして標題化合物に変換した。LCMS （M＋Na）＋ 460.2；１H NMR （400 MHz, DMSO-d６） δ 7.83 （d, 2H, J = 8.5）, 7.75 （d, 2H, J = 8.3）, 7.68 （s, 1H）, 7.64 （d, 2H, J = 8.6）, 7.49 （d, 2H, J = 8.1）, 7.20 （s, 1H）, 4.67 （ABq, 2H, △ν = 28.3, Jab = 17.3）, 4.54 （dd, 1H, J = 9.3, 3.2）, 2.23 （m, 1H）, 1.42 （m, 1H）, 1.25 （d, 3H, J = 21.6）, 1.21 （d, 3H, J = 21.7）。
Figure 2009102435
２−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（４−シアノベンジル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸アミド（実施例４４３）：
４−クロロ−Ｎ−（５,５−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および２８％アンモニア水（３ｍＬ）を含有する封管を、マイクロ波反応容器中、８０℃で４０分間加熱した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、そして真空下で濃縮して乾固して、２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸アミドを含有する白色固体を得た。該粗固体を、反応式１の方法Ａと同様にして標題化合物（９８ｍｇ、３４％収率）に変換した。LCMS （M＋Na）＋ 458.2；１H NMR （400 MHz, DMSO-d６） δ 7.84 （d, 2H, J = 8.6）, 7.76 （d, 2H, J = 8.3）, 7.62 （d, 2H, J = 8.8）, 7.51 （d, 2H, J = 8.3）, 7.40 （s, 1H）, 7.11 （s, 1H）, 4.63 （ABq, 2H, △ν = 5.9, Jab = 7.6）, 4.56 （dd, 1H, J = 8.3, 2.5）, 4.54 （s, 1H）, 1.95 （dd, 1H, J = 13.7, 8.6）, 1.26 （dd, 1H, J = 13.6, 2.4）, 1.04 （s, 3H）, 0.99 （s, 3H）。元素分析（Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓとして計算）計算値：C, 55.10; H, 5.08; N, 9.64。実測値：C, 54.96; H, 5.14; N, 9.58。
反応式２２の例
Figure 2009102435
 ２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−５−ヘキセン酸エチルエステル：
（ベンズヒドリデン−アミノ）酢酸エチルエステル（２０ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ブテン（１０．１ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．４１ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５０ｍＬ）混合物を、６時間加熱還流した。該反応液をｒｔまで冷却し、そして半融ガラスろうとを通してろ過した。該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣をジエチルエーテル中に溶解し、そして白色固体が沈降した。該固体を真空ろ過によって除去した。１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）溶液を該ろ液（このものは粗生成物：２−（ベンズヒドリデン−アミノ）−ヘキサ−５−エン酸エチルエステルを含む）に加えた。得られた二層混合物を１８時間激しく撹拌した。該混合物を分液ろうに移した。該水相を集めて、そして真空下で濃縮した。該残渣をトルエン（２×２００ｍＬ）中に溶解し、そして再濃縮した。該粗アミノエステルをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてこのものを４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１５．８ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３１．２ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）と反応させた。１８時間後に、該得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）にそそいだ。該有機層を集めて、そして１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて連続して洗浄した。該有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）を使用）を用いて精製して、標題化合物（５．５７ｇ、３工程で２３％収率）を得た。LCMS （M＋Na）＋ 354.0；１H NMR （400 MHz, DMSO-d６） δ 8.47 （d, 1H, J = 8.8）, 7.76 （d, 2H, J = 8.8）, 7.66 （d, 2H, J = 8.8）, 5.69 （m, 1H）, 4.95-4.88 （m, 2H）. 3.86 （q, 2H, J = 7.1）, 3.76 （m, 1H）, 1.98 （m, 2H）, 1.71-1.54 （m, 2H）, 1.03 （t, 3H, J = 7.1）。
Figure 2009102435
２−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（４−シアノベンジル）−アミノ］−ヘキサ−５−エン酸エチルエステル：
２−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（４−シアノベンジル）−アミノ］−ヘキサ−５−エン酸エチルエステルを、２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ヘキサ−５−エン酸エチルエステルから出発して反応式１に似た方法で製造した。２−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（４−シアノベンジル）−アミノ］−ヘキサ−５−エン酸エチルエステルを粗黄色固体（１．１４ｇ）として単離し、そしてこのものを更に精製することなく次の工程に使用した。１H NMR （CDCl３） δ 7.71 （d, 2H, J = 8.0）, 7.61 （d, 2H, J = 8.0）, 7.53 （d, 2H, J = 8.0）, 7.46 （d, 2H, J = 8.0）, 5.54 （m, 2H）, 4.90 （m, 2H）, 4.74 （d, 1H, J = 16.0）, 4.48 （m, 2H）, 3.90 （m, 1H）, 1.95 （m, 2H）, 1.81 （m, 1H）, 1.48 （m, 1H）, 1.11 （t, 3H, J = 8.0）。
Figure 2009102435
２−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（４−シアノベンジル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル：
（４−クロロベンゼンスルホニル）−（４−シアノベンジル）−アミノ］−ヘキサ−５−エン酸エチルエステル（１．１４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（０．０３０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびトリメチルアミンＮ−オキシド（０．４１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物をアセトン（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてｒｔで４時間撹拌した。完結後に、該溶液を真空下で濃縮し、そしてジオキサン：Ｈ２Ｏ（１．５：１）（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．６６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒｔで１８時間撹拌した。次いで、該反応液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を用いて希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して粗無色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）による精製により、無色油状物の２−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（４−シアノベンジル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（０．２６ｇ）（２３％収率）を得た。１H NMR （CDCl３） δ 9.57 （s, 1H）, 7.69 （d, 2H, J = 8.0）, 7.51 （m, 6H）, 5.99 ABq, 2H, △ν = 16, Jab = 168）, 4.47 （m, 1H）, 3.89 （m, 2H）, 2.53 （m, 1H）, 2.32 （m, 1H）, 2.11 （m, 1H）, 1.61 （m, 1H）, 1.06 （t, 3H, J = 8.0）。
Figure 2009102435
２−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（４−シアノベンジル）−アミノ］−５,５−ジフルオロ−ペンタン酸エチルエステル：
２−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（４−シアノベンジル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＡＳＴ（０．０２０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液にｒｔでゆっくりと加え、そして１６時間撹拌した。該反応液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてＨ２Ｏ（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、Ｈ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して粗黄色残渣の２−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４−シアノベンジル）−アミノ］−５,５−ジフルオロ−ペンタン酸エチルエステル（６１ｍｇ）を得た。この粗残渣を更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 2009102435
２−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（４−シアノベンジル）−アミノ］−５,５−ジフルオロ−ペンタン酸アミド（実施例３７７）：
粗２−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（４−シアノベンジル）−アミノ］−５,５−ジフルオロ−ペンタン酸エチルエステル（０．０６１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した。この混合物に、１０Ｎ ＭａＯＨ（０．０５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして該得られた溶液をｒｔで１６時間撹拌した。該反応液をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して、粗無色油状物のカルボン酸分子を得た。次いで、該カルボン酸中間体をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして１−ヒドロキシベンゾトリゾール（０．０３０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０９０ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と混合し、そしてｒｔで７２時間撹拌した。該反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして水洗（４×５０ｍＬ）した。該有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して粗オフホワイト色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）による更なる精製により、白色固体の標題化合物（１０．７ｍｇ、１９％収率）を得た。LCMS （M＋Na）＋ 464.01；１H NMR （CDCl3） δ 7.69 （d, 2H, J = 8.3）, 7.60 （d, 2H, J = 8.3）, 7.49 （m, 4H）, 6.18 （br s, 1H）, 5.67 （tt, 1H, J = 56, 4.0）, 5.22 （br s, 1H）, 4.52 （ABq, 2H, △v = 16, Jab = 100）, 4.34（m, 1H）, 2.03 （m, 1H）, 1.68 （m, 1H）, 1.38 （m, 1H）, 0.86 （m, 1H）。
反応式２３の例
Figure 2009102435
 （２Ｒ）−２−［［４−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−ベンジル］−（４−クロロベンゼンスルホニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド：
（２Ｒ）−２−［（４−アミノベンジル）−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（２４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ブロモアセチルクロリド（１０５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインを用いて洗浄し、そして綿栓を通してろ過した。該溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）による精製により、標題化合物（１２４ｍｇ、４２％収率）を得た。MS （ESI）, （M＋H）＋ 531.86, １H NMR （CDCl３, 400 MHz） δ 8.78 （br s, NH）, 7.95 （d, 2H, J = 8.0）, 7.82 （d, 2H, J = 8.0）, 7.42 （d, 2H, J = 8.0）, 7.33 （d, 2H, J = 8.0）, 6.20 （br s, 1H）, 5.20 （br s, 1H）, 4.30 （s, 2H）, 4.22 （d, 1H, Jab = 16）, 4.14 （d, 1H, Jab = 16）, 3.25 （t, 1H, J = 6.0）, 1.95 （m, 1H）, 1.60 （m, 2H）, 0.98 （d, 3H, J = 7.0）, 0.94 （d, 3H, J = 7.0）。
Figure 2009102435
（２Ｒ）−２−｛（４−クロロベンゼンスルホニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンジル］−アミノ｝−４−メチル−ペンテン酸アミド（実施例３０８）：
（２Ｒ）−２−［［４−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−ベンジル］−（４−クロロベンゼンスルホニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸アミド（４１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、過剰量の２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液を加えた。該反応混合物を終夜撹拌した。該溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、標題化合物（２４ｍｇ、６３％収率）を得た。MS （ESI）, （M＋H）＋ 495.14, １H NMR （CDCl３, 400 MHz） δ 8.85 （s, 1H）, 8.02 （d, 2H, J = 8.0）, 7.75 （d, 2H, J = 8.0）, 7.38 （d, 2H, J = 8.0）, 7.29 （d, 2H, J = 8.0）, 6.23 （br s, 1H）, 5.39 （br s, 1H）, 4.62 （m, 4H）, 3.25 （t, 1H, J = 6.0）, 2.95 （s, 6H）, 1.95 （m, 1H）, 1.60 （m, 2H）, 0.98 （d, 3H, J = 7.0）, 0.94 （d, 3H, J = 7.0）。
出発物質
以下のα−アミノアミドは、商業的に入手可能であるかまたは商業的に入手可能なアミノ酸から標準的な方法によって得た。
Figure 2009102435
 ５,５,５−トリフルオロ−２−アミノペンタン酸アミドおよび６,６,６−トリフルオロ−２−アミノヘキサン酸は、文献：Ojima, I.；Kato, K.；Nakahashi, K.によるJ. Org. Chem. 1989, 54, 4511に従って製造した。
実施例１００および１５５の化合物の製造において使用するベンジルアミドは、文献：Ishihara, Y.；Fujisawa, Y.；Furuyama, N.によるPCT国際出願WO 9846590；Senanayake, C. H.；Fang, Q. K.；Wilkinson, S. H.によるPCT国際出願 WO 9833789に従って製造した。
実施例９１、２４８、２４９、２８９、２９０および３００（反応式２を参照）の化合物の製造に必要なアルデヒドは、４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドについて例示する通り製造した。４−フルオロべンズアルデヒド（０．４８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）懸濁液を、封管中１５０℃で１８時間加熱した。その後、該反応液を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次いで２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（７４８ｍｇ、９８％収率）を得た。
実施例３１７、３１８および３２０の化合物の製造に使用するアルデヒドは、４−（ピペリジン−１−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドについて例示する通り製造した。４,３−ジフルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２９８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）懸濁液を、封管中１３０℃で１８時間加熱した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次いで２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、４−（ピペリジン−１−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（７４０ｍｇ、９９％収率）を得た。
実施例４３３、４７４、４８０および５００の化合物の製造において使用するベンジルクロリドは、以下の方法によって製造した。２−［（４−クロロメチル）フェニル］プロパン−２−オール（７６９ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）（文献：Creary, X.；Mehrsheikh-Mohammadi, M. E.；McDonald, S.によるJ. Org. Chem. 1987, 52, 3254）のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．７２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後に、該溶液を水を用いてクエンチし、そしてｒｔまで昇温させた。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により、淡黄色液体のクロリド（５１２ｍｇ、６６％）を得た。１H NMR （CDCl３, 300MHz） δ 7.30-7.48 （m, 4H）, 4.58 （s, 2H）, 1.70 （s, 3H）, 1.63 （s, 3H）。
４−ブロモメチル安息香酸の２−トリメチルシラニルエチルエステル（このものは、実施例４７０の化合物の製造において使用する）の製造は、Graffner-Nordberg, M.；Sjoedin, K.；Tunek, A.；Hallberg, A.によるChem. Pharm. Bull. 1998, 46, 591によって記載されている。
エナンチオマー混合物のクロマトグラフィー分離の条件
条件１：実施例３４５は、以下の方法を用いて分離した：４．６×２５０ｍｍ、１０μＭ、キラルセルＯＪカラム、１．０ｍＬ／分、８５％ヘキサン／ＥｔＯＨ ０．１％ＤＥＡ、２０分間。
条件２：実施例３４６は、以下の方法を用いて分離した：４．６×２５０ｍｍ、１０μＭ、キラルパックＡＤカラム、１．０ｍＬ／分、８０％ヘキサン／ＥｔＯＨ ０．１５％ＤＥＡ、２０分間。
条件３：実施例３４７は、以下の方法を用いて分離した：４．６×２５０ｍｍ、１０μＭ、キラルパックＡＤカラム、１．０ｍＬ／分、６５％ヘキサン／ＩＰＡ ０．１％ＤＥＡ、１８分間。
条件４：実施例３６５および３６６は、以下の方法を用いて分離した：４．６×２５０ｍｍ、１０μＭ、キラルパックＡＤカラム、１．０ｍＬ／分、７５％ヘキサン／ＥｔＯＨ ０．１５％ＤＥＡ、２５分間。
条件４：実施例４０８および４０９は、以下の方法を用いて分離した：４．６×２５０ｍｍ、１０μＭ、キラルセルＯＤカラム、１．０ｍＬ／分、９０％ヘキサン／ＥｔＯＨ ０．１５％ＤＥＡ、３６分間。
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本発明の新規なα−（Ｎ−スルホンアミド）アセトアミド化合物またはその非毒性の医薬的に許容し得る塩は、β−アミロイドペプチド（β−ＡＰ）産生の特異な阻害を有し、従って脳中でのアミロイドタンパク質沈着物の蓄積を防止するように作用する。従って、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、アルツハイマー疾患またはダウン症候群の処置として期待でき、工業的利用価値が高い。

Claims (15)

  1. 式（Ｉａ）：
    Figure 2009102435
     で示される化合物、またはその非毒性の医薬的に許容し得る塩。
    ［式中、
    Ｒ１は、
    （ａ）場合によりヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオおよびハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換された直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニル；および、
    （ｂ）場合によりヒドロキシまたはハロゲンで置換されたＣ３〜７シクロアルキル、
    からなる群から選ばれ；
    Ｒ２は、
    （ａ）場合によりハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシおよびＮＲ４Ｒ５からなる群から選ばれる置換基で置換された直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６アルケニル；
    （ｂ）場合によりアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、Ｃ１〜４アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜４アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から選ばれる置換基によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルメチル；
    （ｃ）直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ；
    （ｄ）−Ｂ−ナフチル；および、
    （ｇ）−Ｂ−（ピペリジン−４−イル）（ここで、該ピペリジン−４−イルは場合により直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）フェニル、フェニルおよびフェニルメチル（ここで、該Ｃ１〜６アルキルおよび該フェニルは場合により、シアノ、ハロゲン、ベンズイミダゾール−２−イル、ピリジルおよびテトラヒドロフラン−２−イルからなる群から選ばれる）、並びに−Ｃ（＝Ｏ）Ｗ'（ここで、Ｗ'はＣ１〜４アルコキシ、Ｒ９および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる置換基で置換される）
    からなる群から選ばれ；
    Ａは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５であり；
    Ｂは、直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６アルケニルであり；
    Ｒ３は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−およびハロゲンＣＨ２−からなる群から選ばれる置換基で置換されたフェニルまたはピリジルであり；
    Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジン−４−イル、インダン−１−イル、インダン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、またはピロリジン−３−イル（各々は場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−、ハロゲンＣＨ２−、ヒドロキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニル、ピリジル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、（ハロゲン）３Ｃ−Ｏ−、（ハロゲン）２ＣＨ−Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−ピリジルピペラジン−１−イル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選ばれる置換基で置換される）であるか、あるいは、
    Ｒ４およびＲ５は一緒になって、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、デカヒドロキノリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、[１,４]−オキサアゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、または２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル（各々は場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−、ハロゲンＣＨ２−、フェニル、ピリジル、ベンジル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、（Ｃ１〜４）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選ばれる置換基で置換される）であり得て；
    Ｒ６は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、ベンジルまたはフェニル（各々は場合により、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１〜４アルキル）（フェニル）Ｎ−、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよび４−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジン−１−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される）であり；
    Ｒ７は、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ８は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ピリジルまたはフラニル（各々は場合により、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよび４−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジン−１−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される）であり；
    Ｒ９は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、ベンジル、フェニル、オキサゾリルまたはピリジル（各々は場合により、ハロゲン、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−、ハロゲンＣＨ２−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、および４−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジン−１−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される）である］
  2. Ｒ１は、場合によりヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオおよびハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１は、場合によりヒドロキシまたはハロゲンで置換されたＣ３〜７シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１は、場合によりＣ３〜７シクロアルキルで置換された直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルである、請求項２記載の化合物。
  5. Ｒ１は、場合によりハロゲンで置換された直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルである、請求項２記載の化合物。
  6. Ｒ３は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−およびハロゲンＣＨ２−からなる群から選ばれる置換基で置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ３は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、（ハロゲン）３Ｃ−、（ハロゲン）２ＣＨ−およびハロゲンＣＨ２−からなる群から選ばれる置換基で置換されたピリジルである、請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ３は、場合によりハロゲンで置換されたフェニルである、請求項６記載の化合物。
  9. Ｒ２は、場合によりハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシおよびＮＲ４Ｒ５からなる群から選ばれる置換基で置換された直鎖または分枝のＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６アルケニルである、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ２は、場合によりアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ−、Ｃ１〜４アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜４アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から選ばれる置換基で置換されたＣ３〜７シクロアルキルメチルである、請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ２は直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ａである、請求項１記載の化合物。
  12. Ｒ２は−Ｂ−ナフチルである、請求項１記載の化合物。
  13. Ｒ２は、−Ｂ−（ピペリジン−４−イル）であり、該ピペリジン−４−イルは場合により、直鎖もしくは分枝のＣ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）フェニル、フェニルまたはフェニルメチル（ここで、該Ｃ１〜６アルキルおよび該フェニルは場合により、シアノ、ハロゲン、ベンイミダゾール−２−イル、ピリジルおよびテトラヒドロフラン−２−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｗ’（ここで、Ｗ’はＣ１〜４アルコキシ、Ｒ９および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる置換基で置換された、請求項１記載の化合物。
  14. Ｂは直鎖のＣ１〜４アルキルである、請求項１２または１３のいずれかに記載の化合物。
  15. アルツハイマー疾患またはダウン症候群の処置のための医薬組成物であって、治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を医薬的に許容し得る担体または希釈剤と合わせて含有する、該医薬組成物。
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