ES2325205T3 - Derivados de alfa-(n-sulfonamido)acetamida como inhibidores beta-amiloides. - Google Patents
Derivados de alfa-(n-sulfonamido)acetamida como inhibidores beta-amiloides. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I; o un isómero óptico del mismo ** ver fórmula** en la que: R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en (a) un alquilo C 1-6 de cadena lineal o ramificada o alquenilo C 2-6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, cicloalquilo C 3-7, alcoxi C 1-4, alquitio C1-4 y halógeno; (b) cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno; R es hidrógeno; R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en (a) un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada o alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C 1-4 y NR 4 R 5 ; (b) cicloalquilmetilo C 3-7 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, (alquilo C1-4)NH-, di(alquilo C1-4)N-, alquilo C1-4 C(=O)NH- y alquilo C1-4 OC(=O)NH-; (c) un alquilo C1-6 -C(=O)-A de cadena lineal o ramificada; (d) -B-naftilo; (e) ** ver fórmula** en la que: cada uno de D y E es independientemente un enlace directo, un alquilo C-1-6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C 2-6 o cicloalquilo C 3-7; Z se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, hidroxi, -OCBF2, -OCF3, -CF3 y -CHF2; cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, (halógeno)3C-, (halógeno)2CH-, alquilo C1-4 S-, alquilo C1-4 S(O)-, alquilo C1-4 SO2-, nitro, F3S- y ciano; -OR 6 ; -NR 4 R 5 ; -NR 7 C(=O)R 8 ; -NR 7 C(=O)OR 8 ; -NHSO 2 alquilo C 1-4; -N(SO2 alquilo C1-4)2; -C(=O)W, en el que W se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, fenoxi y -NR 4 R 5 ; -OC(=O)alquilo C1-4; -fenilo, en que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con ciano, halógeno, alcoxi C 1-4, alquilo C 1-4 S-, CH 3C(=O), alquilo C 1-4 S(O)- o alquilo C 1-4 SO 2-; y un grupo heterocíclico, en el que dicho grupo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, iso-xazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, en el que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C 1-4, (halógeno)alquilo C 1-4 y CO 2 alquilo C 1-4; (f) -B-(heterociclo), en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C1-4, CO2 alquilo C1-4, amino, (alquilo C1-4)NH-, di(alquilo C1-4)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C1-6)piperazin-1-ilo; (g) -B-(piperidin-4-ilo), en el que dicho piperidin-4-ilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, CH2C(=O) fenilo, fenilo y fenilmetilo en el que dicho alquilo C1-6 y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, bencimidazol-2-ilo, piridilo y tetrahidrofurano-2-ilo; y -C(=O)W'', en el que W'' se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C1-4, R 9 y -NR 4 R 5 ; A es hidroxi, alcoxi C1-4 o NR 4 R 5 ; B es un alquilo C 1-6 de cadena lineal o ramificada o alquenilo C 3-6; R 3 es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, (halógeno)3C-, (halógeno)2CH- y halógenoCH2-; cada uno de R 4 y R 5 son independientemente hidrógeno, un alquilo C 1-6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilmetilo C3-7, alcoxi C1-4, fenilo, bencilo, piridilo, piperidin- 4-ilo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo o pirrolidin-3-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno) 3C-, (halógeno) 2CH-, halógenoCH 2-, hidroximetilo, benciloximetilo, fenilo, piridilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, (halógeno)3C-O-, (halógeno)2CH-O-, alquiltio C1-4, amino, (alquilo C1-4)NH-, di(alquilo C1-4)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo C1-6)piperazin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-bencilpiperazin-1-ilo, 4-piridilpiperazin-1-ilo, CO2H, alquilo CO 2C 1-4, C(=O)NH alquilo C 1-4 y C(=O)N(alquilo C 1-4) 2; R 4 y R 5 tomados juntos pueden ser morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 2-ilo, decahidroquinolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, [1,4]-oxazepan-4-ilo, azetidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno) 3C-, (halógeno)2CH-, halógenoCH2-, fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, amino, (alquilo C1-4)NH-, di(alquilo C1-4)N-, CO2H, CO2 alquililo C1-4, C(=O)NH alquilo C1-4 y C(=O)N (alquilo C1-4)2; R 6 es un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C3-6, bencilo o fenilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, (alquilo C1-4)NH-, di(alquilo C1-4)N-, (alquilo C1-4)(fenil)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C 1-6)piperazin-1-ilo; R 7 es hidrógeno o un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada; R 8 es un alquilo C 1-6 de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C 3-7, fenilo, piridilo o furanilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, (alquilo C1-4)NH-, di(alquilo C1-4)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin- 1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C1-6)piperazin-1-ilo; R 9 es un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C3-6, bencilo, fenilo, oxazolilo o piridilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, (halógeno)3C-, (halógeno)2CH-, halógenoCH2-, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, (alquilo C1-4) NH-, di(alquilo C 1-4)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C 1-6)piperazin-1-ilo; o una de sus sales no tóxica farmacéuticamente aceptable. 266 null ES 2 325 205 T3
Description
Derivados de
\alpha-(N-sulfonamido)acetamida como inhibidores
\beta-amiloides.
Esta invención proporciona compuestos de
\alpha-(N-sulfonamido)acetamida nuevos que tienen
propiedades que influyen sobre fármacos y la biología, sus
composiciones farmacéuticas y procedimientos de uso. En particular,
la invención se refiere a
\alpha-(N-arilsulfonamido)acetamidas. Estos
compuestos poseen inhibición única de la producción de péptido
\beta-amiloide (\beta-AP),
actuando de ese modo para evitar la acumulación de depósitos de
proteína amiloide en el cerebro. Más particularmente, la presente
invención se refiere al tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer
(EA).
La Enfermedad de Alzheimer es un trastorno
progresivo neurodegenerativo caracterizado por el deterioro de la
memoria y la disfunción cognitiva. La EA se caracteriza
patológicamente por la acumulación de placas seniles (neuríticas),
ovillos neurofibrilares, deposición amiloide en tejidos y vasos
neurales, pérdida sináptica y muerte neuronal. Es la forma más
común de demencia y en la actualidad representa la tercera causa de
muerte después de trastornos cardiovasculares y cáncer. El coste de
la Enfermedad de Alzheimer es enorme (en los Estados Unidos, más de
100 billones de dólares anualmente) e incluye el sufrimiento de los
pacientes, el sufrimiento de las familias y la pérdida de
productividad de los pacientes y asistentes. A medida que la
longevidad de la sociedad aumenta, la aparición de la EA aumentará
notablemente. Se estima que más de 10 millones de americanos
padecerán la EA para el año 2020, si no se encuentran procedimientos
para la prevención y el tratamiento. Actualmente, se estima que la
EA aqueja al 10% de la población mayor de 65 años de edad y hasta el
50% de los mayores de 85 años de edad. Actualmente no está
disponible tratamiento que prevenga eficazmente la EA o revierta
los síntomas clínicos y fisiopatología subyacente (para revisión
véase Selkoe, D. J. Ann. Rev. Cell Biol., 1994, 10:
373-403).
Ha habido muchas teorías relacionadas con la
etiología y la patogénesis de la EA. Estas teorías se basaban en
analogías con otras enfermedades y afecciones (por ejemplo, teorías
de virus lento y aluminio) o se basaban en observaciones
patológicas (por ejemplo, teorías colinérgicas, amiloides o de
ovillo). Los análisis genéticos pueden diferenciar potencialmente
entre teorías competitivas. La identificación de mutaciones en la
proteína precursora de \beta-amiloide
(\beta-APP) de individuos propensos a formas de
aparición temprana de EA y trastornos relacionados apoya firmemente
las teorías amiloidogénicas.
El examen histopatológico de tejido cerebral
obtenido tras la autopsia o de muestras de ensayo neuroquirúrgicas
de individuos afectados pone de manifiesto la aparición de placas
amiloides y ovillos neurofibrilares en la corteza cerebral de tales
pacientes. Se observan alteraciones similares en pacientes con
Trisomía 21 (síndrome de Down). Los estudios bioquímicos e
inmunológicos revelan que el componente proteináceo dominante de la
placa amiloide es una proteína de aproximadamente 4,2 kilodalton
(kD) de aproximadamente 39 a 43 aminoácidos. Esta proteína se
denomina A\beta, péptido \beta-amiloide y a
veces \beta/A4; denominándose en el presente documento A\beta.
Además de su deposición en placas amiloides, A\beta también se
encuentra en las paredes de las arteriolas meníngeas y
parenquimales, arterias pequeñas, capilares y a veces, en las
vénulas. Las pruebas convincentes acumuladas durante la última
década ponen de manifiesto que A\beta es un polipéptido interno
obtenido de una proteína de membrana integral de tipo 1, denominado
proteína precursora de \beta-amiloide (APP)
(Selkoe, D. Physiol. Rev. 2001, 81, 741-766; Wolfe,
M. J. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060). \betaAPP
se produce normalmente por muchas células tanto in vivo como
en células cultivadas, obtenidas de diversos animales y seres
humanos. Se generan varios fragmentos proteolíticos de APP a partir
de proteinasas denominadas secretasas. Un subconjunto de estos
fragmentos proteolíticos, designados péptido
\beta-amiloide (A\beta), contiene de 39 a 43
aminoácidos y se genera por la acción combinada de
\beta-secretasa y
\gamma-secretasa.
\beta-secretasa es una aspartil proteasa unida a
membrana, que forma el extremo N del péptido A\beta. El extremo C
del péptido A\beta se forma por
\gamma-secretasa, un complejo aparentemente
oligomérico que incluye presenilina-1 y/o
presenilina-2. La presenilina-1 y
presenilina-2 son proteínas transmembrana
politópicas que pueden contener los componentes catalíticos de
\gamma-secretasa (Seiffert, D.; Bradley, J. y col.
J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091).
Las múltiples líneas de prueba juntas sugieren
firmemente que una reducción en los niveles de A\beta cerebral
prevendrán la aparición y la progresión de la EA. En primer lugar,
A\beta es un componente principal de las placas parenquimales
observadas en todos los pacientes con EA y los depósitos amiloides
de vasculatura cerebral observados en el 90% de los pacientes con
EA (revisado en Selkoe, D. Physiol. Rev. 2001, 81,
741-766; Wolfe, M. J. Med. Chem. 2001, 44,
2039-2060). Estas placas se forman a partir de la
acumulación de A\beta soluble cuyos niveles cerebrales están
altamente correlacionados con la gravedad de la neurodegeneración
por EA (McLean, C, Cherny, R. y col. Ann. Neurol. 1999, 46,
860-866). En segundo lugar, las mutaciones en tres
genes (APP, PS-1 o PS-2) que
aumentan A\beta causan EA familiar (EAF), donde la aparición de EA
se acelera al menos una década. La Trisomía del cromosoma 21 que
provoca el síndrome de Down está incluida en las mutaciones que
aumentan A\beta. En tercer lugar, los ratones transgénicos que
expresan uno o más de los genes de EAF mutantes tienen niveles de
A\beta aumentados, forman placas parenquimales y depósitos
vasculares cerebrales que contienen A\beta, muestran déficits de
memoria (Chapman, P.; White, G. y col. Nature Neurosci. 1999, 2,
271-276) y potencian la degeneración neurofibrilar
en ratones que también sobreexpresan el tau mutante (Lewis, J.;
Dickson, D. y col. Science 2001, 293, 1487-1491). En
cuarto lugar, A\beta es tóxico para las células cultivadas
(Dahlgren, K.; Manelli, A. y col. J. Biol. Chem. 2002 277,
32046-32053), induce ovillos neurofibrilares en
ratones con tau mutante (Gotz, J., Chen, F. y col. Science 2001,
293, 1491-1495) e interfiere con potenciación a
largo plazo, un componente probable de memoria (Walsh, D., Klyubin,
I. y col. Nature 2002, 416, 535-539 y referencias
en ese documento). En conjunto, estos datos conducen a un
especialista en la técnica a concluir que el exceso de producción
de A\beta y/o la eliminación de A\beta reducida provocan EA. A
partir de esto se deduce que reducir los niveles de A\beta en el
cerebro mediante la inhibición de \gamma-secretasa
prevendrá la aparición y la progresión de EA.
Además de EA, la producción excesiva y/o
eliminación reducida de A\beta provoca angiopatía amiloide
cerebral (CAA) (revisado en Thal, D., Gherbremedhin, E. y col. J.
Neuropath. Exp. Neuro. 2002, 61, 282-293). En estos
pacientes, los depósitos amiloides vasculares provocan degeneración
de las paredes de los vasos y aneurismas que pueden ser
responsables del 10-15% de apoplejías hemorrágicas
en pacientes de edad avanzada. Como en la EA, las mutaciones en los
gen que codifican A\beta conducen a una forma de aparición
temprana de CAA, denominada hemorragia cerebral con amiloidosis del
tipo Dutch y ratones que expresan esta proteína mutante desarrollan
CAA que es similar a los pacientes.
Se plantea la hipótesis de que inhibir la
producción de A\beta prevendrá y reducirá la degeneración
neurológica, reduciendo la neurotoxicidad y, en general, mediando
la patología asociada con la producción de A\beta. Los
procedimientos de tratamiento podrían dirigirse a la formación de
A\beta a través de enzimas implicadas en el procesamiento
proteolítico de la proteína precursora de
\beta-amiloide. Los compuestos que inhiben la
actividad \beta- o \gamma-secretasa, tanto
directamente como indirectamente, podrían controlar la producción
de A\beta. Provechosamente, los compuestos que se dirigen
específicamente a \gamma-secretasas, podrían
controlar la producción de A\beta. Por lo tanto, tal inhibición de
\beta- o \gamma-secretasas podría reducir la
producción de A\beta que podría reducir o prevenir los trastornos
neurológicos asociados con la proteína
A\beta.
A\beta.
Smith, y col. en Solicitud Internacional WO
00/50391, publicada el 31 de agosto de 2000, describe una serie de
compuestos de sulfonamida que pueden actuar para modular la
producción de proteína \beta amiloide como un medio para tratar
una diversidad de enfermedades, especialmente Enfermedad de
Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con la deposición de
amiloides. La Patente Japonesa Nº 11343279, publicada el 14 de
diciembre de 1999 describe una serie de derivados de sulfonamida
que son inhibidores de TNF-alfa útiles para tratar
enfermedades autoinmunes.
Nada en estas referencias puede interpretarse
para describir o sugerir los compuestos nuevos de esta invención y
su uso para inhibir la producción de \beta-AP.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han sintetizado una serie de derivados de
\alpha-(N-sulfonamido)acetamida. Estos
compuestos inhiben específicamente la producción del péptido
\beta-amiloide (\beta-AP) de la
proteína precursora \beta-amiloide
(\beta-APP). La acción farmacológica de estos
compuestos los hace útiles para tratar afecciones sensibles a la
inhibición de \beta-AP en un paciente, por
ejemplo, Enfermedad de Alzheimer (EA) y Síndrome de Down. La terapia
que utiliza la administración de estos compuestos en pacientes que
padecen o son susceptibles a estas afecciones implica que se reduce
el \beta-PA disponible para acumulación y
deposición en el cerebro de estos pacientes.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención comprende compuestos de
Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en la inhibición
de la producción de \beta-AP en pacientes que
padecen o son susceptibles a EA u otros trastornos producidos a
partir de la acumulación de \beta-AP en el tejido
cerebral. Los compuestos de Fórmula I que incluyen sales y/o
hidratos no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los mismos
tienen la siguiente fórmula y significados:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1}
- se selecciona entre el grupo que consiste en
- (a)
- un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquitio C_{1-4} y halógeno;
- (b)
- cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno;
- R
- es hidrógeno;
- R^{2}
- se selecciona entre el grupo que consiste en
- (a)
- un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1-4} y NR^{4}R^{5};
- (b)
- cicloalquilmetilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, alquilo C_{1-4} C(=O)NH- y alquilo C_{1-4} OC(=O)NH-;
- (c)
- un alquilo C_{1-6} -C(=O)-A de cadena lineal o ramificada;
- (d)
- -B-naftilo;
- \quad
- (e)
- \quad
- en la que:
- \quad
- cada uno de D y E es independientemente un enlace directo, un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7};
- \quad
- Z se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno, ciano, hidroxi, -OCBF_{2}, -OCF_{3}, -CF_{3} y -CHF_{2};
- \quad
- cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, alquilo C_{1-4} S-, alquilo C_{1-4} S(O)-, alquilo C_{1-4} SO_{2}-, nitro, F_{3}S- y ciano; -OR^{6}; -NR^{4}R^{5}; -NR^{7}C(=O)R^{8}; -NR^{7}C(=O)OR^{8}; -NHSO_{2} alquilo C_{1-4}; -N(SO_{2} alquilo C_{1-4})_{2}; -C(=O)W en la que W se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fenoxi y -NR^{4}R^{5}; -OC(=O)alquilo C_{1-4}; -fenilo en que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con ciano, halógeno, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4} S-, CH_{3}C(=O), alquilo C_{1-4} S(O)- o alquilo C_{1-4} SO_{2}-; y un grupo heterocíclico, en el que dicho grupo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, en el que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido
- \quad
- con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, (halógeno)alquilo C_{1-4} y CO_{2} alquilo C_{1-4};
- (f)
- -B-(heterociclo), en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, CO_{2} alquilo C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
- (g)
- -B-(piperidin-4-ilo), en el que dicho piperidin-4-ilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, CH_{2}C(=O)fenilo, fenilo y fenilmetilo en el que dicho alquilo C_{1-6} y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, bencimidazol-2-ilo, piridilo y tetrahidrofurano-2-ilo; y -C(=O)W' en el que W' se selecciona entre el grupo que consiste en C_{1-4}alcoxi, R^{9} y -NR^{4}R^{5};
- A
- es hidroxi, alcoxi C_{1-4} o NR^{4}R^{5};
- B
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6};
- R^{3}
- es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH- y halógenoCH_{2}-;
cada uno de R^{4} y R^{5} es
independientemente hidrógeno, un alquilo C_{1-6}
de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6},
alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquilmetilo
C_{3-7}, alcoxi C_{1-4},
fenilo, bencilo, piridilo,
piperidin-4-ilo,
indan-1-ilo,
indan-2-ilo,
tetrahidrofurano-3-ilo o
pirrolidin-3-ilo; en el que cada
uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno,
(halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-,
halógenoCH_{2}-, hidroximetilo, benciloximetilo, fenilo,
piridilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4},
(halógeno)_{3}C-O-,
(halógeno)_{2}CH-O-, alquiltio
C_{1-4}, amino, (alquilo
C_{1-4})NH-, di(alquilo
C_{1-4})N-,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo, 4-(alquilo
C_{1-6})piperazin-1-ilo,
4-fenilpiperazin-1-ilo,
4-bencilpiperazin-1-ilo,
4-piridilpiperazin-1-ilo,
CO_{2}H, alquilo CO_{2}C_{1-4}, C(=O)NH
alquilo C_{1-4} y C(=O)N(alquilo
C_{1-4})_{2};
R^{4} y R^{5} tomados juntos
pueden ser morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
decahidroquinolin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
[1,4]-oxazepan-4-ilo,
azetidin-1-ilo,
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo
o
2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo;
en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano,
halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-,
halógenoCH_{2}-, fenilo, piridilo, bencilo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
alcoxi C_{1-4}, alquiltio
C_{1-4}, amino, (alquilo
C_{1-4})NH-, di(alquilo
C_{1-4})N-, CO_{2}H, alquiltio
CO_{2}C_{1-4}, C(=O)NH alquilo
C_{1-4} y C(=O)N(alquilo
C_{1-4})_{2};
- R^{6}
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo o fenilo en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, (alquilo C_{1-4})(fenil)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
- R^{7}
- es hidrógeno o un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada;
- R^{8}
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, piridilo o furanilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
- R^{9}
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo, fenilo, oxazolilo o piridilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
o una sal no tóxica
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para el tratamiento o mitigación de trastornos
asociados con el péptido \beta-amiloide,
especialmente Enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar
junto con un adyuvante vehículo o diluyente convencionales, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una
sal no tóxica, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
El término "alquilo
C_{1-6}" como se usa en el presente documento y
en las reivindicaciones (a menos que el contexto indique otra cosa)
se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tales como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
t-butilo, pentilo, 3-metilbutilo,
hexilo y similares. El término "alquenilo
C_{2-6}" como se usa en el presente documento y
en las reivindicaciones (a menos que el contexto indique otra cosa)
se refiere a grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada tales
como etenilo (es decir, vinilo), propenilo, alilo, butenilo,
3-metilbutenilo, pentenilo, hexenilo y similares. A
menos que se especifique otra cosa, el término "halógeno" como
se usa en el presente documento y en las reivindicaciones pretende
incluir bromo, cloro, yodo y flúor mientras que el término
"haluro" pretende incluir aniónes bromuro, cloruro y
yoduro.
El término "cicloalquilo
C_{3-7}" se refiere a un sistema de anillo de
carbono cíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "haloalquilo
C_{1-4}" se refiere a un grupo alquilo
C_{1-4} de cadena lineal o ramificada que
contiene entre 1 a 3 átomos de halógeno tales como trifluorometilo,
fluoroetilo, 1,2-dicloroetilo, tricloroetilo y
similares.
El término "alquileno
C_{2-5}" se refiere a un grupo alquileno de
cadena lineal o ramificada tal como metileno, etileno, propileno,
metiletileno, butileno, metilpropileno, pentileno, metilbutileno y
etilpropileno.
Como los compuestos de la presente invención
poseen un átomo de carbono asimétrico, la presente invención
incluye el racemato así como las formas enantioméricas individuales
de los compuestos de Fórmula I como se describe en el presente
documento y en las reivindicaciones. El uso de una denominación
individual tal como (R) o (S) pretende incluir en su mayor parte un
estereoisómero. Las mezclas de isómeros pueden separarse en
isómeros individuales de acuerdo con los procedimientos que se
conocen per se, por ejemplo, cristalización fraccional,
cromatografía de adsorción u otros procedimientos de separación
adecuados. Los racematos resultantes pueden separarse en antípodos
en forma normal después de la introducción de grupos formadores de
sales adecuados, por ejemplo, formando una mezcla de sales
diastereoisoméricas con agentes formadores de sales ópticamente
activos, separando la mezcla en sales diastereoisoméricas y
convirtiendo las sales separadas en los compuestos libres. Las
formas enantioméricas posibles
pueden prepararse también por fraccionamiento a través de columnas quirales de cromatografía líquida a alta presión.
pueden prepararse también por fraccionamiento a través de columnas quirales de cromatografía líquida a alta presión.
La expresión "sal no tóxica farmacéuticamente
aceptable" como se usa en el presente documento y en las
reivindicaciones pretende incluir sales de adición de bases no
tóxicas. Las sales adecuadas incluyen las derivadas de ácidos
orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico,
ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido
láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido
ftálico y similares.
En el procedimiento de la presente invención, la
expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la
cantidad total de cada compuesto activo del procedimiento que es
suficiente para mostrar un beneficio significativo en el paciente,
es decir, la curación de afecciones graves caracterizadas por la
inhibición de la producción del péptido
\beta-amiloide. Cuando se aplica a un ingrediente
activo individual, administrado en solitario, la expresión se
refiere al ingrediente en solitario. Cuando se aplica a una
combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los
ingredientes activos que dan como resultado el efecto terapéutico,
tanto administrado en combinación, en serie o simultáneamente. Los
términos "tratar, tratando, tratamiento" como se usan en este
documento y en las reivindicaciones se refieren a la prevención o
mejora de enfermedades asociadas con el péptido
\beta-amiloide.
Los procedimientos generales usados para
sintetizar los compuestos de Fórmula I se describen en los Esquemas
de Reacción 1-23. Las variaciones razonables de los
procedimientos que se han descrito, que serían evidentes para un
especialista en la técnica, pretenden estar dentro del alcance de la
presente invención.
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Esquema de Reacción
1
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Las
(\alpha-amino)acetamidas de partida de
Fórmula II se usan en la forma racémica o enantioméricamente pura y
están disponibles en el mercado o se preparan por procedimientos de
la bibliografía bien conocidos a partir de
(\alpha-amino)ácidos disponibles en el mercado
(referencia general para la preparación de amida: RC. Larock
"Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nueva
York, 1989, págs. 972-976; véase también Esquema de
Reacción 18 para la conversión del ácido de Fórmula XLVIII a la
amida de Fórmula XLIX). El compuesto de Fórmula II se trata con una
base adecuada y un reactivo de sulfonilación tal como un cloruro de
sulfonilo en un disolvente aprótico tal como CH_{2}Cl_{2} a
temperatura ambiente para generar la
(\alpha-sulfonamido)acetamida de Fórmula
III. Las bases adecuadas incluyen trietilamina y piridina.
En un procedimiento para la conversión del
compuesto de Fórmula III a la sulfonainida de Fórmula I, el
compuesto de Fórmula III se trata con una base adecuada y un agente
de alquilación en un disolvente aprótico con o sin calentamiento.
Las bases adecuadas para esta reacción incluyen carbonato potásico y
carbonato de cesio. Los agentes de alquilación incluyen haluros de
alquilo (por ejemplo, cloruro de alquilo, bromuro de alquilo o
yoduro de alquilo) y sulfonatos de alquilo (tosilatos, mesilatos,
trifluorometanosulfonatos). Los disolventes preferidos incluyen DMF
y acetonitrilo. El intervalo de temperatura para la reacción es
típicamente de 20ºC a 100ºC.
Un procedimiento alternativo para la conversión
del compuesto de Fórmula III al compuesto de Fórmula I implica el
tratamiento del compuesto de Fórmula III con fosfina de trifenilo,
un azodicarboxilato de dialquilo y un alcohol en un disolvente
inerte con o sin calentamiento.
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Esquema de Reacción
1
Soporte
sólido
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Los compuestos de Fórmula I también pueden
prepararse usando metodología de fase sólida. Por ejemplo, se trata
la resina de amida Rink protegida por FMOC con piperidina en DMF
para efectuar la retirada del grupo FMOC. Después, la resina se
acopla con un (\alpha-amino)ácido
amino-protegido en presencia de un agente de
acoplamiento tal como 1-hidroxibenzotriazol y una
carbodiimida de dialquilo en un disolvente inerte tal como DMF con o
sin calentamiento. La desprotección del grupo
\alpha-amino produce la amida enlazada a polímero
de Fórmula IV. En el caso de un aminoácido protegido por FMOC, la
desprotección puede realizarse por tratamiento con piperidina en
DMF.
La reacción del compuesto de Fórmula IV con una
base apropiada tal como piridina y un reactivo de sulfonilación tal
como un cloruro de sulfonilo en un disolvente inerte proporciona la
sulfonamida enlazada a resina de Fórmula V. La alquilación del
compuesto de Fórmula V con un haluro de alquilo (por ejemplo,
cloruro de alquilo, bromuro de alquilo o yoduro de alquilo) o
sulfonato de alquilo (por ejemplo, mesilato, tosilato o
trifluorometanosulfonato) se realiza en presencia de una base en un
disolvente inerte a temperatura ambiente. Una base preferida es
2-t-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diasafosforina.
La escisión de la resina proporciona la sulfonamida de Fórmula I.
En el caso de la resina de amida de Rink, la escisión se realiza
preferiblemente usando ácido trifluoroacético en un disolvente
inerte tal como CH_{2}Cl_{2}.
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Esquema de Reacción
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I también pueden
prepararse como se ha mostrado en el Esquema de Reacción 2. La
alquilación reductiva de la amina de Fórmula II para proporcionar la
amina de Fórmula VI se realiza por tratamiento con un aldehído y un
agente reductor de hidruro en presencia de un catalizador ácido con
o sin calentamiento. Un agente reductor preferido es
cianoborohidruro sódico. Un catalizador ácido preferido es un ácido
de Lewis tal como ZnCl_{2}. El disolvente de reacción es
preferiblemente metanol. La amina de Fórmula VI se trata después
con un agente de sulfonilación tal como un cloruro de sulfonilo en
presencia de una amina tal como trietilamina. Esta reacción se
realiza en un disolvente inerte tal como CH_{2}Cl_{2} con o sin
calentamiento, produciendo el producto de Fórmula I. La reacción se
realiza típicamente a temperatura ambiente.
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Esquema de Reacción
3
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\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de compuestos de Fórmula VIII se
realiza como se ha mostrado en el Esquema de Reacción 3 por
reacción del compuesto de Fórmula VII con una amina en presencia de
un aceptor de ácidos tal como trietilamina en un disolvente inerte
tal como CH_{2}Cl_{2} con o sin calentamiento. El compuesto de
Fórmula VII se prepara por la secuencia mostrada en el Esquema de
Reacción 1 o el Esquema de Reacción 2.
\newpage
Esquema de Reacción
4
Los compuestos de Fórmula XI y XII se preparan
como se ha mostrado en el Esquema de Reacción 4. La reducción del
grupo nitro del compuesto de Fórmula IX (preparada por la secuencia
mostrada en el Esquema de Reacción 1 ó 2) con gas hidrógeno a
presión en presencia de un catalizador de paladio, ácido y en un
disolvente tal como metanol proporcionó el derivado de anilina de
Fórmula X. La monometilación del compuesto de Fórmula X para
proporcionar el compuesto de Fórmula XI se realiza por reacción con
1,1 equivalentes de un haluro de metilo o un sulfonato de metilo,
por ejemplo, dimetilsulfato, en presencia de una base tal como
trietilamina y en un disolvente inerte tal como DMF. La reacción de
monometilación se realiza típicamente entre 20ºC y 40ºC. La
preparación de la dimetilanilina de Fórmula XII se efectúa por
tratamiento de la anilina de Fórmula X con un exceso de un haluro
de metilo tal como yoduro de metilo o un sulfonato de metilo en
presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio, en un
disolvente tal como DMF, con o sin calentamiento.
Esquema de Reacción
5
El Esquema de Reacción 5 indica la síntesis de
ésteres de Fórmula XIII, ácidos de Fórmula XIV y amidas de Fórmula
XV. La reacción de un compuesto de Fórmula III con un éster
haloalquilcarboxilato, por ejemplo bromoacetato de t-butilo,
en presencia de una base tal como carbonato potásico y en un
disolvente inerte tal como DMF produce el éster de Fórmula XIII. La
desprotección del éster se efectúa por procedimientos conocidos por
los especialistas en la técnica (ref.: T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
"Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience,
Nueva York, 1999, págs. 373-442). Por ejemplo, para
ésteres de t-butilo, la escisión del ácido de Fórmula XIV se
realiza por tratamiento con ácido trifluoroacético en un disolvente
tal como CH_{2}Cl_{2}. La conversión del ácido en la amida de
Fórmula XV se realiza usando procedimientos de acoplamiento de amida
comunes bien conocidos por los especialistas en la técnica (ref.:
R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH
Publishers, Nueva York, 1989, págs. 972-976). En un
procedimiento preferido, el ácido de Fórmula XIV se trata con una
amina primaria o secundaria en presencia de
1-hidroxibenzotriazol y
1,3-diciclohexilcarbodiimida en un disolvente
aprótico tal como CH_{2}Cl_{2} o DMF.
Esquema de Reacción
6
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La preparación de ácidos de Fórmula XVII y
amidas de Fórmula XVIII se muestra en el Esquema de Reacción 6. La
conversión de un éster de Fórmula XVI (preparada como se ha mostrado
en los Esquemas de Reacción 1 ó 2) en un ácido de Fórmula XVII se
realiza usando condiciones de escisión del éster convencionales bien
conocidas por los especialistas en la técnica (ref.: T.W. Greene y
P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley
Interscience, Nueva York, 1999, págs. 373-442). En
el caso de un éster metílico de Fórmula XVI, el tratamiento con
hidróxido sódico acuoso en un disolvente tal como metanol o una
mezcla de metanol/THF de 20ºC a 40ºC proporciona el ácido de
Fórmula XVII. La conversión del ácido de Fórmula XVII en la amida de
Fórmula XVIII se consigue usando procedimientos de acoplamiento de
amida comunes bien conocidos por los especialistas en la técnica
(ref.: R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH
Publishers, Nueva York, 1989, págs. 972-976). En un
procedimiento preferido, el ácido de Fórmula XVII se trata con una
amina primaria o secundaria en presencia de
1-hidroxibenzotriazol y una carbodiimida, por
ejemplo
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
en un disolvente tal como DMF o CH_{2}Cl_{2}. Puede añadirse
una base tal como diisopropiletilamina en forma de un aceptor de
ácidos.
Esquema de Reacción
7
La síntesis de derivados de piperidina de
Fórmula XIX, XX, XXI, XXII y XXIII se describe en el Esquema de
Reacción 7. La reacción de un compuesto de Fórmula III con una
piperidina N-protegida sustituida con un grupo
4-haloalquilo o
4-sulfoniloxialquilo, tal como
4-(toluenosulfoniloximetil)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina,
en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un
disolvente tal como DMF, con o sin calentamiento, proporciona el
carbamato de Fórmula XIX. La escisión del grupo carbamato en el
compuesto de Fórmula XIX se realiza en condiciones convencionales
bien conocidas por los especialistas en la técnica (ref.: T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic
Synthesis", Wiley Interscience, Nueva York, 1999, págs.
503-550), proporcionando la piperidina de Fórmula
XX. En el caso de un derivado de
(t-butoxicarbonil)piperidina, la escisión se efectúa
por tratamiento con ácido trifluoroacético en CH_{2}Cl_{2}.
La conversión de la piperidina de Fórmula XX en
una amida de Fórmula XXI se realiza usando procedimientos de
acoplamiento de amida bien conocidos por los especialistas en la
técnica (ref.: R.C. Larock "Comprehensive Organic
Transformations", VCH Publishers, Nueva York, 1989, págs.
972-976). En un procedimiento preferido, la
piperidina de Fórmula XX se trata con un cloruro de acilo en
presencia de una amina tal como trietilamina y en un disolvente
inerte tal como CH_{2}Cl_{2} con o sin calentamiento. Como
alternativa, la piperidina de Fórmula XX puede acoplarse con un
ácido en presencia de agentes de acoplamiento tales como
hidroxibenzotriazol y una carbodiimida, proporcionando una amida de
Fórmula XXI. La preparación de la urea de Fórmula XXII se consigue
por tratamiento de la amina de Fórmula XX con un isocianato y una
base tal como trietilamina en un disolvente tal como
CH_{2}Cl_{2} con o sin calentamiento. La alquilación de la
piperidina de Fórmula XX proporciona piperidinas
N-sustituidas de Fórmula XXIII. En un procedimiento
típico, la piperidina se trata con un haluro de alquilo o un
sulfonato de alquilo en presencia de una base tal como trietilamina
y en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}.
Esquema de Reacción
8
Los alcoholes de Fórmula XXV y aminas de Fórmula
XXVI se sintetizan mediante la secuencia que se ha mostrado en el
Esquema de Reacción 8. Se prepara un alcohol protegido de Fórmula
XXIV por el procedimiento que se ha mostrado en los Esquemas de
Reacción 1 ó 2. La desprotección del alcohol en las condiciones
apropiadas para el grupo protector elegido (ref.: T.W. Greene y
P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Capítulo
2) proporciona el alcohol de Fórmula XXV. Por ejemplo, cuando el
grupo protector es un resto de tetrahidropiranilo, el alcohol se
libera por tratamiento del compuesto de Fórmula XXIV con ácido
p-toluenosulfónico en un disolvente tal como
metanol. El alcohol de Fórmula XXV se convierte en un grupo saliente
(por ejemplo, un haluro o sulfonato) y después se trata con una
amina primaria o secundaria, produciendo una amina de Fórmula XXVI.
Por ejemplo, el alcohol puede convertirse en un derivado de
mesilato por reacción con cloruro de metanosulfonilo y una base tal
como trietilamina en CH_{2}Cl_{2}. La reacción posterior del
mesilato con una amina primaria o secundaria en presencia de una
base tal como trietilamina en un disolvente tal como
CH_{2}Cl_{2} proporciona la amina de Fórmula XXVI.
Esquema de Reacción
9
Las amidas de Fórmula XXVIII se preparan a
partir de aminas de Fórmula XXVII como se ha mostrado en el Esquema
de Reacción 9. Las aminas de Fórmula XXVII en las que D es un enlace
directo se preparan como en el Esquema de Reacción 1 ó 4. Las
aminas de Fórmula XXVII en las que D es distinto de un enlace
directo se preparan como en el Esquema de Reacción 8. La conversión
de las aminas de Fórmula XXVII en las amidas de Fórmula XXVIII se
realiza usando condiciones de acoplamiento de amida bien conocidas
por los especialistas en la técnica (ref.: R.C. Larock
"Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nueva
York, 1989, págs. 972-976). Por ejemplo, la
reacción de la amina de Fórmula XXVII con un cloruro de ácido en
presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal
como CH_{2}Cl_{2} proporciona la amida de Fórmula XXVIII. La
conversión de las aminas de Fórmula XXVIII en derivados de
carbamato puede realizarse usando condiciones bien conocidas por
los especialistas en la técnica. (ref.: T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
"Protecting Groups in Organic Synthesis", P.
503-550). La preparación de derivados de sulfonamida
a partir de una amina de Fórmula XXVII puede conseguirse también
usando procedimientos tales como los que se han descrito para la
conversión del intermedio de Fórmula II en la sulfonamida de
Fórmula III.
Esquema de Reacción
10
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La síntesis de derivados de piridina de Fórmula
XXX se realiza como se ha mostrado en el Esquema de Reacción 10. El
derivado de cloropiridina de Fórmula XXIX se prepara usando la
química que se ha descrito en los Esquemas de Reacción 1 ó 2. El
tratamiento del compuesto de Fórmula XXIX con una amina primaria o
secundaria en un disolvente tal como THF a temperaturas de 20ºC a
100ºC, usando un recipiente cerrado herméticamente y presurizado
según sea apropiado, proporciona la aminopiridina de Fórmula
XXX.
Esquema de Reacción
11
Los éteres de fenol sustituidos con amina de
Fórmula XXXII se preparan a partir de
(O-alil)fenoles como se indica en el Esquema
de Reacción 11. Los éteres de alilo de partida de Fórmula XXXI se
preparan como se ha mostrado en los Esquemas de Reacción 1 ó 2. El
tratamiento del compuesto de Fórmula XXXI con tetraóxido de osmio y
N-óxido de trimetilamina en un disolvente tal como acetona seguido
de tratamiento con peryodato sódico da un intermedio aldehído que
se usa típicamente sin purificación. La reacción del aldehído sin
purificar con una amina primaria o secundaria y un agente reductor
tal como triacetoxiborohidruro sódico en un disolvente tal como
etanol con o sin calentamiento produce la amina de Fórmula
XXXII.
Esquema de Reacción
12
La conversión del éster de Fórmula XXXIII en un
alcohol terciario de Fórmula XXXIV se realiza como se ha mostrado
en el Esquema de Reacción 12. La reacción del éster de Fórmula
XXXIII con un exceso de un reactivo organometálico de metilo tal
como bromuro de metilmagnesio en un disolvente tal como THF a una
temperatura que varía de 0ºC a 25ºC produce el alcohol de Fórmula
XXXIV.
Esquema de Reacción
13
La preparación del
1,3,4-oxadiazol de Fórmula XXXVI se realiza como se
ha mostrado en el Esquema de Reacción 13 usando procedimientos bien
conocidos por los especialistas en la técnica (ref: Joule, J.A.;
Mills, K.; Smith, G.F. Heterociclic Chemistry, 3ª ed., Chapman
& Hall: Londres, 1995; 452-456 y referencias
citadas en ese documento). Por ejemplo, el éster de Fórmula XXXV se
trata con hidrazina en metanol con calentamiento hasta el punto de
reflujo. El intermedio de hidrozida de acilo resultante se usa sin
purificación en una reacción posterior con un acetimidato de
alquilo en piridina con calentamiento a reflujo, proporcionando el
oxadiazol de Fórmula XXXVI.
Esquema de Reacción
14
La síntesis del 1,2,4-oxadiazol
de Fórmula XXXVII se consigue como se muestra en el Esquema de
Reacción 14 usando procedimientos bien conocidos por los
especialistas en la técnica (ref: Joule, J.A.; Mills, K.; Smith,
G.F. Heterociclic Chemistry, 3ª ed., Chapman & Hall: Londres,
1995; 452-456 y referencias citadas en ese
documento). Por ejemplo, el tratamiento del ácido de Fórmula XVII
con hidroxibenzotriazol, una carbodiimida y acetamidoxima
(N-hidroxi de etanimidamida) en presencia de una
base tal como trietilamina proporciona un intermedio que se
calienta en piridina a reflujo, proporcionando el oxadiazol de
Fórmula XXXVII.
Esquema de Reacción
15
El 1,2,4-oxadiazol de Fórmula
XXXIX se prepara a partir del nitrilo de Fórmula XXXVIII (Esquema de
Reacción 15) usando procedimientos bien conocidos por los
especialistas en la técnica (ref: Joule, J.A.; Mills, K.; Smith,
G.F. Heterociclic Chemistry, 3ª ed., Chapman & Hall: Londres,
1995; 452-456 y referencias citadas en ese
documento). Por ejemplo, la reacción del nitrilo de Fórmula XXXVIII
con hidroxilamina en un disolvente tal como etanol a temperaturas
hasta reflujo proporciona un intermedio
N-hidroxiamidina que se trató posteriormente con
cloruro de acetilo en presencia de una base tal como trietilamina en
un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}, proporcionando el
1,2,4-oxadiazol de Fórmula XXXIX.
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Esquema de Reacción
16
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El Esquema de Reacción 16 muestra la
transformación de la amida de Fórmula XL en la cetona de Fórmula
XLI. La amida de Fórmula XL, que se prepara como se ha descrito en
el Esquema de Reacción 6, se trata con un reactivo organometálico
de metilo tal como bromuro de metilmagnesio en un disolvente tal
como THF, proporcionando la cetona de Fórmula XLI. El intervalo de
la temperatura de reacción es de -20ºC a 25ºC.
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Esquema de Reacción
17
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Las \beta-amino amidas de
Fórmula XLIII se prepararon a partir de acrilamidas de Fórmula XLII
como se ha mostrado en el Esquema de Reacción 17. Por ejemplo, una
acrilamida de Fórmula XLII, que se prepara como se ha descrito en
el Esquema de Reacción 9, se trata con una amina primaria o
secundaria en un disolvente tal como tolueno, proporcionando la
\beta-amino amida de Fórmula XLIII.
\newpage
Esquema de Reacción
18
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La preparación del intermedio de sulfonamida de
Fórmula XLIX (un enantiómero único del compuesto de Fórmula III) se
describe en el Esquema de Reacción 18. La reacción del
\alpha-anión del intermedio de Fórmula XLIV (ref:
Josien, H.; Martin, A.; Chassaing, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32,
6547) con un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo
(por ejemplo, un cloruro de alquilo, bromuro de alquilo o yoduro de
alquilo) o un sulfonato de alquilo (por ejemplo, un mesilato de
alquilo, tosilato de alquilo o trifluorometanosulfonato de alquilo)
proporciona el intermedio de Fórmula XLV. El
\alpha-anión del compuesto de Fórmula XLIV se
forma por tratamiento con una base fuerte tal como un litio alquilo
(por ejemplo, n-BuLi) o una dialquilamida (por
ejemplo, diisopropilamida de litio) en un disolvente tal como THF
con o sin un co-disolvente tal como HMPA. La
temperatura de reacción está típicamente entre -78ºC y 25ºC. La
retirada del grupo protector de benzhidrilideno del compuesto de
Fórmula XLV se realiza en condiciones bien conocidas por los
especialistas en la técnica (ref.: T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
"Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience,
Nueva York, 1999, págs. 587-588). Por ejemplo, el
compuesto de Fórmula XLV se trata con un ácido tal como HCl en agua
en un disolvente tal como THF para efectuar la hidrólisis del grupo
protector de benzhidrilideno. La amina resultante de Fórmula XLVI
se trata con un agente de sulfonilación como se ha descrito para el
Esquema de Reacción 1, proporcionando la sulfonamida de Fórmula
XLVII. La hidrólisis de la acilsulfonamida de Fórmula XLVII para
producir el ácido de Fórmula XLVIII se realiza por tratamiento con
ión hidróxido, por ejemplo en forma de hidróxido de litio, en
presencia de aditivos tales como bromuro de litio y bromuro de
tetrabutilamonio. El ácido de Fórmula XLVIII se convierte en la
amida de fórmula XLIX en condiciones que son bien conocidas por los
especialistas en la técnica (ref. general para la preparación de la
amida: R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations",
VCH Publishers, Nueva York, 1989, págs. 972-976).
Por ejemplo, la reacción del compuesto de Fórmula XLVIII con
cloruro de amonio en presencia de
1-hidroxibenzotriazol, un reactivo de carbodiimida
y una base de amina tal como diisopropiletilamina proporciona la
amida de Fórmula XLIX. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en
un disolvente polar tal como DMF y a una temperatura de reacción de
0ºC a 40ºC. La amida de Fórmula XLIX se convierte en los compuestos
de Fórmula I por el procedimiento descrito en el Esquema de
Reacción 1.
Reacción 1.
\newpage
Esquema de Reacción
19
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema de Reacción 19 ilustra un
procedimiento para la síntesis de un intermedio de
(N-sulfonamido)acetamida
\alpha-sustituida de Fórmula III partiendo de un
derivado de glicina activado de Fórmula L. La reacción del
compuesto de Fórmula L (ref.: Haufe, G.; Laue, K.W.; Triller, M.U.;
Takeuchi, Y.; Shibata, N. Tetrahedron 1998, 54, p.
5929-5938; Kroger, S.; Haufe, G. Amino Acids 1997,
12, p. 363-372) con un agente de alquilación tal
como un haluro de alquilo (por ejemplo, un cloruro de alquilo,
bromuro de alquilo o alquilo yoduro) o un sulfonato de alquilo (por
ejemplo, un mesilato de alquilo, un tosilato de alquilo o un
trifluorometanosulfonato de alquilo) en presencia de una base tal
como carbonato potásico y un aditivo tal como bromuro de
tetrabutilamonio y en un disolvente inerte tal como acetonitrilo a
una temperatura de reacción de entre 25ºC y 70ºC proporciona el
compuesto de Fórmula LI. La retirada del grupo protector de
benzhidrilideno se realiza en condiciones bien conocidas por los
especialistas en la técnica (ref.: T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
"Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience,
Nueva York, 1999, págs. 587-588). Por ejemplo, una
solución del compuesto de Fórmula LI en un disolvente tal como éter
dietílico se trata con ácido acuoso (por ejemplo, HCl acuoso),
típicamente a una temperatura de reacción de entre 0ºC y 30ºC,
proporcionando el éster de amina de Fórmula LII. La conversión del
éster de Fórmula LII en la amida de Fórmula II se realiza usando
procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Por ejemplo, cuando el compuesto de Fórmula LII es un éster
etílico, la hidrólisis del éster se consigue por tratamiento de una
solución etérea con un ácido tal como HCl, típicamente con
calentamiento de la mezcla de reacción en un disolvente a reflujo.
Después, el intermedio del ácido resultante se convierte en un
éster metílico de Fórmula LII por la transformación en el cloruro
de ácido en condiciones convencionales, (por ejemplo, tratamiento
con cloruro de tionilo y metanol), seguido de reacción con amoniaco
acuoso en un disolvente tal como tolueno (ref.: R.C. Larock
"Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nueva
York, 1989, págs. 972-976). La amina de Fórmula II
se convierte en el compuesto de Fórmula I como se ha descrito en el
Esquema de Reacción 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
20
La preparación del compuesto de Fórmula LVII se
muestra en el Esquema de Reacción 20. El alqueno LIII se prepara
como se ha descrito en el Esquema de Reacción 18 a partir de un
intermedio de Fórmula XLIV y
1-bromo-2-metil-2-propeno).
El tratamiento del alqueno de Fórmula LIII con
HF-piridina en un disolvente tal como THF a una
temperatura de reacción entre 0ºC y 25ºC produce el compuesto de
fluoroalquilo de Fórmula LIV. La conversión del compuesto de
Fórmula LIV en la amida de Fórmula LV se realiza como se ha descrito
en el Esquema de Reacción 18. La transformación de la amida de
Fórmula LV en el compuesto de Fórmula LVI se realiza como se ha
descrito en el Esquema de Reacción 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los compuestos de Fórmula LXII y
Fórmula LXIV se describe en el Esquema de Reacción 21. Se trata
2-amino-4-metil-4-pentenoato
de etilo (preparado como en el Esquema de Reacción 19 a partir de
éster etílico del ácido (benzhidrilideneamino)acético y
1-bromo-2-metil-2-propeno)
con un agente de sulfonilación tal como cloruro de sulfonilo en
presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente inerte
tal como CH_{2}Cl_{2}, produciendo el éster de Fórmula LVII. La
reacción del éster de Fórmula LVII con HF\cdotpiridina en un
disolvente tal como THF y a una temperatura de reacción de entre 0ºC
y 25ºC proporciona una mezcla del derivado de fluoroalquilo de
Fórmula LVIII y la lactona de Fórmula LIX. Estos productos se
separan y se mantienen individualmente en reacciones
posteriores.
posteriores.
El éster de Fórmula LVIII se hidroliza en el
ácido de Fórmula LX usando procedimientos bien conocidos por los
especialistas en la técnica (ref.: T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
"Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience,
Nueva York, 1999, págs. 373-442). Por ejemplo, el
tratamiento del éster de Fórmula LVIII con hidróxido sódico acuoso
en un disolvente tal como metanol produce el ácido de Fórmula LX. El
ácido de Fórmula LX se convierte en la amida de Fórmula LXI usando
el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 18 para la
preparación de la amida de Fórmula XLIX. La preparación de la amida
de Fórmula LXII a partir del compuesto de Fórmula LXI se consigue
como se ha descrito en el Esquema de Reacción 1.
Para la lactona de Fórmula LIX, el tratamiento
con amoniaco acuoso proporciona la amida de Fórmula LXIII. Esta
reacción se realiza típicamente con calentamiento en un tubo cerrado
herméticamente. La temperatura de reacción está entre 40ºC y 80ºC.
La conversión de la cantidad adicional del intermedio de Fórmula
LXIII en la sulfonamida de Fórmula LXIV transcurrió como se ha
descrito en el Esquema de Reacción 1.
\newpage
Esquema de Reacción
22
\vskip1.000000\baselineskip
La secuencia sintética para la preparación de
una amida de difluoroalquilo de Fórmula LXIX se muestra en el
Esquema de Reacción 22. El compuesto de Fórmula L se trata con
4-bromo-1-buteno en
presencia de una base tal como carbonato potásico en presencia de
una sal de haluro de tetraalquilamonio tal como bromuro de
tetrabutilamonio en un disolvente tal como CH_{3}CN a una
temperatura de 20ºC a 70ºC. La retirada del grupo protector
benzhidrilideno como se ha descrito en el Esquema de Reacción 19
proporciona un intermedio amina que después se trata con un
reactivo de sulfonilación tal como un cloruro de sulfonilo,
proporcionando el éster de Fórmula LXV. La alquilación del
nitrógeno de sulfonamida se realiza usando el procedimiento descrito
en el Esquema de Reacción 1, produciendo el compuesto de Fórmula
LXVI. La conversión del alqueno de Fórmula LXVI en el aldehído de
Fórmula LXVII se consigue por reacción del alqueno con tetraóxido
de osmio y N-óxido de trimetilamina en un disolvente tal como
acetona, seguido de tratamiento con peryodato sódico. La temperatura
de reacción es típicamente de 20ºC a 40ºC. La reacción del aldehído
de Fórmula LXVII con un agente de fluoración tal como DAST en un
disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} produce el derivado de
difluoroalquilo de Fórmula LXVIII. El compuesto de Fórmula LXVIII
se convierte en la amida de Fórmula LXIX por hidrólisis del éster en
un ácido usando una base tal como hidróxido sódico en un disolvente
tal como metanol. El intermedio del ácido se convirtió en la amida
usando condiciones bien conocidas por los especialistas en la
técnica (ref.: R.C. Larock "Comprehensive Organic
Transformations", VCH Publishers, Nueva York, 1989, págs.
972-976). Por ejemplo, la reacción del ácido con
cloruro de amonio en presencia de hidroxibenzotriazol y un reactivo
de carbodiimida y una base de amina tal como diisopropiletilamina
proporcionó la amida de Fórmula LXIX. Esta reacción se lleva a cabo
típicamente en un disolvente polar tal como DMF y a una temperatura
de reacción de 0ºC a 40ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La \alpha-amino amida de
Fórmula LXXI se prepara usando la reacción que se ha mostrado en el
Esquema de Reacción 23. La amida de Fórmula LXX se prepara como se
ha descrito en el Esquema de Reacción 9. El tratamiento del
compuesto de Fórmula LXX con una amina secundaria o terciaria en un
disolvente tal como THF a una temperatura de reacción entre 20ºC y
40ºC produce la amina de Fórmula LXXI.
En una realización preferida, la presente
invención incluye compuestos de Fórmula Ia o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos
en la
que:
- R^{1}
- se selecciona entre el grupo que consiste en
- (a)
- un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquitio C_{1-4} y halógeno;
- (b)
- cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno;
- R^{2}
- se selecciona entre el grupo que consiste en
- (a)
- un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1-4} y NR^{4}R^{5};
- (b)
- cicloalquilmetilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, alquilo C_{1-4} C(=O)NH- y alquilo C_{1-4} OC(=O)NH-;
- (c)
- un alquilo C_{1-6} -C(=O)-A de cadena lineal o ramificada;
- (d)
- -B-naftilo;
- \quad
- (e)
- \quad
- en la que:
- \quad
- cada uno de D y E es independientemente un enlace directo, un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7};
- \quad
- Z se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno, ciano, hidroxi, -OCBF_{2}, -OCF_{3}, -CF_{3} y -CHF_{2};
- \quad
- cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, alquilo C_{1-4} S-, alquilo C_{1-4} S(O)-, alquilo C_{1-4} SO_{2}-, nitro, F_{3}S- y ciano;
- \quad
- -OR^{6};
- \quad
- -NR^{4}R^{5};
- \quad
- -NR^{7}C(-O)R^{8};
- \quad
- -NR^{7}C(=O)OR^{8};
- \quad
- -NHSO_{2} alquilo C_{1-4};
- \quad
- -N(SO_{2} alquilo C_{1-4})_{2};
- \quad
- -C(=O)W en el que W se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fenoxi y -NR^{4}R^{5};
- \quad
- -OC(=O)alquilo C_{1-4};
- \quad
- -fenilo en que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con ciano, halógeno, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4} S-, CH_{3}C(=O), alquilo C_{1-4} S(O)- o
- \quad
- alquilo C_{1-4} SO_{2}-; y un grupo heterocíclico, en el que dicho grupo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, iso-xazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, en el que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, (halógeno)alquilo C_{1-4} y CO_{2} alquilo C_{1-4};
- (f)
- -B-(heterociclo), en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, CO_{2} alquilo C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
- (g)
- -B-(piperidin-4-ilo), en el que dicho piperidin-4-ilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, CH_{2}C(=O)fenilo, fenilo y fenilmetilo en el que dicho alquilo C_{1-6} y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, bencimidazol-2-ilo, piridilo y tetrahidrofurano-2-ilo; y -C(=O)W' en el que W' se selecciona entre el grupo que consiste en C_{1-4}alcoxi, R^{9} y -NR^{4}R^{5};
- A
- es hidroxi, alcoxi C_{1-4} o NR^{4}R^{5};
- B
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6};
- R^{3}
- es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH- y halógenoCH_{2}-;
cada uno de R^{4} y R^{5} es
independientemente hidrógeno, un alquilo C_{1-6}
de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6},
alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquilmetilo
C_{3-7}, alcoxi C_{1-4},
fenilo, bencilo, piridilo,
piperidin-4-ilo,
indan-1-ilo,
indan-2-ilo,
tetrahidrofurano-3-ilo o
pirrolidin-3-ilo; en el que cada
uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno,
(halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-,
halógenoCH_{2}-, hidroximetilo, benciloximetilo, fenilo,
piridilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4},
(halógeno)_{3}C-O-,
(halógeno)_{2}CH-O-, alquiltio
C_{1-4}, amino, (alquilo
C_{1-4})NH-, di(alquilo
C_{1-4})N-,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo, 4-(alquilo
C_{1-6})piperazin-1-ilo,
4-fenilpiperazin-1-ilo,
4-bencilpiperazin-1-ilo,
4-piridilpiperazin-1-ilo,
CO_{2}H, alquilo CO_{2}C_{1-4}, C(=O)NH
alquilo C_{1-4} y C(=O)N(alquilo
C_{1-4})_{2};
R^{4} y R^{5} tomados juntos
pueden ser morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
decahidroquinolin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
[1,4]-oxazepan-4-ilo,
azetidin-1-ilo,
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo
o
2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo;
en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano,
halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-,
halógenoCH_{2}-, fenilo, piridilo, bencilo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
alcoxi C_{1-4}, alquiltio
C_{1-4}, amino, (alquilo
C_{1-4})NH-, di(alquilo
C_{1-4})N-, CO_{2}H, alquiltio
CO_{2}C_{1-4}, C(=O)NH alquilo
C_{1-4} y C(=O)N(alquilo
C_{1-4})_{2};
- R^{6}
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo o fenilo en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, (alquilo C_{1-4})(fenil)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
- R^{7}
- es hidrógeno o un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada;
- R^{8}
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, piridilo o furanilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
- R^{9}
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo, fenilo, oxazolilo o piridilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
o una sal no tóxica
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En otra realización preferida, la invención
incluye compuestos de Fórmula Ia o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos en la que R^{3} es fenilo opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4},
alquilo C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-,
(halógeno)_{2}CH- y halógenoCH_{2}-.
En otra realización más de la realización
preferida, la invención incluye compuestos de Fórmula Ia o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos en la que R^{2} es
Se espera que los compuestos de Fórmula (I)
posean actividad inhibidora \gamma-secretasa. La
detección de actividad \gamma-secretasa requiere
ensayos capaces de detección fiable, precisa y conveniente de
productos de escisión de \gamma-secretasa,
particularmente A\beta. La actividad inhibidora de
\gamma-secretasa de los compuestos de la presente
invención se demuestra usando ensayos para tal actividad, por
ejemplo, usando los ensayos que se describen más adelante. Los
compuestos dentro del ámbito de la presente invención han mostrado
que inhiben la actividad de \gamma-secretasa, como
se ha determinado usando ensayos para tal actividad.
Los compuestos proporcionados por esta invención
serían también útiles como patrones y reactivos para determinar la
capacidad de un producto farmacéutico potencial de inhibir la
producción de A\beta. Estos se proporcionarían en kits
comerciales que comprenden un compuesto de esta invención.
Pueden usarse ensayos de unión competitiva para
identificar moléculas que inhiben la unión de un inhibidor de
\gamma-secretasa radiomarcado y, por lo tanto,
inhiben la actividad \gamma-secretasa. Por
ejemplo, puede usarse [^{3}H]-Compuesto A para
ensayos de unión con membranas de células THP-1
(Seiffert, D.; Bradley, J. y col., J. Biol. Chem. 2000, 275,
34086-34091). El Compuesto A es
(2R,3S)N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida,
cuya síntesis se describe en la Patente de Estados Unidos Nº
US6331408 (12/18/2001); Publicación PCT WO 00/28331; Publicación
PCT WO 00/07995; y Seiffert, D., Bradley, J. y col., J. Biol. Chem.
2000, 275, 34086-34091.
Para estos ensayos, se cultivaron células
THP-1 en cultivos con agitación centrífuga en RPMI
1640 que contenía L-glutamina y
\beta-mercaptoetanol 10 \muM a una densidad de 5
x 10^{5} células/ml. Las células se recolectaron por
centrifugación y los sedimentos celulares se congelaron rápidamente
en hielo seco/etanol y se almacenaron a -70ºC antes de usar. Los
sedimentos de aproximadamente 2 x 10^{4} células
THP-1 se homogeneizaron usando un Brinkman Polytron
ajustado en 6 durante 10 s. El homogenado se centrifugó a 48.000 x g
durante 12 min y el sedimento resultante se lavó repitiendo la
homogeneización y la centrifugación. El sedimento celular final se
resuspendió en tampón para producir una concentración de proteína de
aproximadamente 0,5 mg/ml. Los ensayos se iniciaron mediante la
adición de 150 \mul de suspensión de membranas a 150 \mul de
tampón de ensayo que contenía 0,064 \muCi de radioligando y
diversas concentraciones de compuestos sin marcar. Los ensayos de
unión se realizaron por duplicado en placas de 96 pocillos de
polipropileno en un volumen final de 0,3 ml que contenía Hepes 50
mM, pH 7,0 y dimetilsulfóxido al 5%. Se definió unión inespecífica
usando incubaciones con compuesto A 300 nM (Seiffert, D., Bradley,
J. y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091).
Después de incubar a 23ºC durante 1,3 h, el ligando unido se separó
del radioligando libre por filtración sobre filtros de fibra de
vidrio GFF preimpregnados en solución de polímero de etilenimina al
0,3%. Los filtros se lavaron tres veces con 0,3 ml de solución
salina tamponada con fosfato enfriada con hielo, pH 7,0, que
contenía Triton X-100 al 0,1%. La radioactividad
unida a filtro se midió por recuento de escintilación. Después, los
valores de CI_{50} se determinaron y se usaron para calcular los
valores K_{i} usando la corrección de
Cheng-Prusoft para valores de CI_{50}.
Los compuestos se puntuaron como inhibidores de \gamma-secretasa activos si los valores de K_{i} eran inferiores de 10 \muM.
Los compuestos se puntuaron como inhibidores de \gamma-secretasa activos si los valores de K_{i} eran inferiores de 10 \muM.
Los ejemplos de los resultados obtenidos cuando
los compuestos de la invención se sometieron al ensayo descrito
anteriormente se muestran en la Tabla 1. En la tabla, una
concentración de inhibición (CI_{50}) de menos o igual a 50 nM se
representa por +++; entre 50 nM y 500 nM por ++; entre 500 nM y
10000 nM por +.
\vskip1.000000\baselineskip
Una fracción de membrana aislada que contiene
sustratos de \gamma-secretasa y
\beta-APP funcionalmente activos puede generar
productos de escisión de \gamma-secretasa que
incluyen A\beta (Roberts, S. B.; Hendrick, J. P.; Vinitsky, A.;
Lewis, M.; Smith, D. W.; Pak, R. Publicación PCT WO 01/0175435;
Fechteler, K.; Kostka, M.; Fuchs, M. Solicitud de Patente Nº DE
99-19941039; Shearman, M.; Beher, D. y col.,
Biochemistry, 2000, 39, 8698-8704; Zhang, L. Song,
L. y col., Biochemistry 2001, 40, 5049-5055). Una
fracción de membrana aislada puede prepararse a partir de líneas
celulares obtenidas de ser humano tales como HeLa y H4 que se han
transfectado con formas de tipo silvestre o mutantes de
\beta-APP o una construcción de fusión de
\beta-APP de fosfatasa alcalina humana y expresa
de forma estable niveles altos de sustratos de
\gamma-secretasa. La
\gamma-secretasa endógena presente en las
membranas aisladas preparada a 0-4ºC escinde los
sustratos de \beta-APP cuando las membranas se
desplazan de 0-4 a 37ºC. La detección de los
productos de escisión incluyendo A\beta puede controlarse por
técnicas convencionales tales como inmunoprecipitación (Citron, M.;
Diehl, T. S. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93,
13170-13175), transferencia de western (Klafki,
H.-W.; Ambramowski, D. y col., J. Biol. Chem.. 1996, 271,
28655-28659), ensayo inmunoabsorbente ligado a
enzimas (ELISA) como se ha demostrado por Seubert, P.;
Vigo-Pelfrey, C. y col., Nature, 1992, 359,
325-327 o por un procedimiento preferido usando
fluorescencia de tiempo resuelto de la muestra homogénea que
contenía membranas y A\beta (Roberts, S. B.; Hendrick, J. P.;
Vinitsky, A.; Lewis, M.; Smith, D. W.; Pak, R. Publicación PCT WO
01/0175435; Shearman, M.; Beher, D. y col., Biochemistry, 2000, 39,
8698-8704). La A\beta presente en una muestra
homogénea que contenía membranas puede detectarse por fluorescencia
en tiempo resuelto con dos anticuerpos que reconocen epítopes
diferentes de A\beta. Uno de los anticuerpos reconoce un epítope
que está presente en A\beta pero no está presente en los
fragmentos precursores; preferiblemente, el anticuerpo se une al
extremo carboxilo de A\beta generado por la escisión de
\gamma-secretasa. El segundo anticuerpo se une a
cualquier otro epítope presente en A\beta. Por ejemplo, se
conocen los anticuerpos que se unen a la región
N-terminal (por ejemplo,
26D6-B2-B3® SIBIA Neurosciences, La
Jolla, CA) o se unen al extremo C-terminal (por
ejemplo, anticuerpo 9S3,2®, Biosolutions, Newark, DE) del péptido
A\beta. Los anticuerpos se marcan con un par de aductos
fluorescentes que transfieren energía fluorescente cuando los
aductos se ponen a corta distancia como un resultado de la unión a
los extremos N- y C-terminal o regiones de
A\beta. Una falta de fluorescencia es indicativa de la ausencia de
productos de escisión, como resultado de la inhibición de
\gamma-secretasa. El ensayo de membrana aislada
puede usarse para identificar agentes candidatos que inhiben la
actividad de escisión de \gamma-secretasa y la
producción
de A\beta.
de A\beta.
Un ensayo típico basado en membrana requiere 45
\mug de proteína de membrana por pocillo en un formato de 96 ó
384 pocillos. Las membranas en un tampón neutro se combinan con el
compuesto de ensayo y se desplazan de 0-4 a 37ºC.
Los agentes de ensayo pueden estar constituidos típicamente por
compuestos sintéticos, metabolitos secundarios de extractos de
fermentación bacteriana o fúngica o extractos de plantas o muestras
marinas. Todos los agentes sintéticos se exploran inicialmente a
dosis que varían de 10-100 \muM o en el caso de
extractos a dilución suficiente para minimizar la citotoxicidad. La
incubación de las membranas con el agente de ensayo continuará
durante aproximadamente 90 minutos, momento en el que se añaden
anticuerpos marcados por fluorescencia a cada pocillo para
cuantificación de A\beta. La detección por fluorescencia de tiempo
resuelto y la cuantificación de A\beta se describe en otros
lugares (Roberts, S. B.; Hendrick, J. P.; Vinitsky, A.; Lewis, M.;
Smith, D. W.; Pak, R. Publicación PCT WO 01/0175435; Shearman, M.;
Beher, D. y col., Biochemistry, 2000, 39,
8698-8704). Los resultados se obtienen por análisis
de la placa en un lector de placa de fluorescencia y comparación con
las membranas y muestras tratadas simuladas en las que se añadieron
cantidades conocidas de A\beta para construir una curva de
concentración normal. Un compuesto de acción positiva es uno que
inhibe la A\beta con relación a la muestra de control en al menos
el 50% a la concentración ensayada inicial. Si se observa que un
compuesto es activo entonces se realiza un experimento de dosis
respuesta para determinar la dosis más baja necesaria del compuesto
para causar la inhibición de la producción de A\beta. Los
compuestos se puntuaron como inhibidores de
\gamma-secretasa activos si los valores de K_{i}
eran inferiores a
10 \muM.
10 \muM.
Los ejemplos de los resultados obtenidos cuando
los compuestos de la invención se sometieron a los ensayos
descritos anteriormente se muestran en la Tabla 2. En la tabla, una
concentración de inhibición (CI_{50}) de menos o igual a 50 nM se
representa por +++; entre 50 nM y 500 nM por ++; entre 500 nM y
10000 nM por +.
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Las líneas celulares humanas cultivadas, tales
como células HEK293 y H4, que expresan APP y actividad
\gamma-secretasa o líneas celulares derivadas
transfectadas que sobreexpresan APP de tipo silvestre, APP mutante o
proteínas de fusión de APP secretarán péptidos A\beta en el medio
de cultivo que pueden cuantificarse como se ha descrito previamente
(Dovey, H., John, V. y col., J. Neurochem. 2001, 76,
173-181). La incubación de estas células cultivadas
con inhibidores de \gamma-secretasa disminuye la
producción de péptidos A\beta. Por ejemplo, las células H4
transfectadas de forma estable para sobreexpresar la proteína de
fusión HPLA-APP descrita anteriormente se
cultivaron como anteriormente, separadas y ajustadas a 2 x 10^{5}
células/ml. Después, se añadieron 100 \mul de la suspensión
resultante a cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Después de 4
h, el medio se retiró y se reemplazó con 100 \mul de medio sin
suero que contenía diversas diluciones del compuesto de ensayo.
Después, las placas se incubaron durante 18 h a 37ºC y se retiró una
alícuota de 100 \mul del sobrenadante del cultivo de tejido para
determinación de los niveles de A\beta usando fluorescencia de
tiempo resuelto de la muestra homogénea como se ha descrito
anteriormente. Como alternativa, podrían usarse los otros
procedimientos descritos anteriormente para la determinación de
A\beta. El alcance de la inhibición de A\beta se usó para
calcular el valor de CI_{50} para el compuesto de ensayo. Los
compuestos de la presente invención se consideran activos cuando se
ensayan en el ensayo anterior si el valor de CI_{50} para el
compuesto de ensayo es menor de
50 \muM.
50 \muM.
\newpage
Los ejemplos de los resultados obtenidos cuando
los compuestos de la invención se someten al ensayo descrito
anteriormente se muestran en la Tabla 3. En la tabla, la
concentración de inhibición (IC_{50}) de menos de o igual a 50 nM
se representa por +++; entre 50 nM y 500 nM por ++; entre 500 nM y
50000 nM por +.
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Los compuestos de la presente invención han
demostrado tener un valor de CI_{50} de menos de 10 \muM en uno
o todos los ensayos anteriores. Por lo tanto, los compuestos de
Fórmula I o composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles en
el tratamiento, alivio o eliminación de trastornos u otros
trastornos asociados con la inhibición del péptido
\beta-amiloide.
Además de escindir APP,
\gamma-secretasa escinde otros sustratos, que
incluyen: la familia Notch de receptores transmembrana (revisado
en: Selkoe, D. Physiol. Rev. 2001, 81, 741-766;
Wolfe, M. J. Med. Chem. 2001 44, 2039-2060);
proteína relacionada con el receptor LDL (May, P., Reddy, Y. K.,
Herz, J. J. Biol. Chem. 2002, 277, 18736-18743);
ErbB-4 (Ni, C. Y., Murphy, M. P., Golde, T. E.,
Carpenter, G. Science 2001, 294, 2179-2181);
E-cadherina (Marambaud, P., Shioi, J., y col., EMBO
J. 2002, 21,1948-1956); y CD44 (Okamoto, I., Kawano,
Y., y col., J. Cell Biol. 2001, 155, 755-762). Si
la inhibición de la escisión de sustratos no APP provoca efectos
indeseables en seres humanos, entonces los inhibidores de
\gamma-secretasa deseados inhibirían
preferiblemente la escisión de APP con relación a sustratos no
deseados. La escisión Notch puede controlarse directamente midiendo
la cantidad de producto de escisión o indirectamente midiendo el
efecto del producto de escisión en la transcripción (Mizutani, T.,
Taniguchi, Y., y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98,
9026-9031).
Están disponibles ensayos in vivo para
demostrar la inhibición de la actividad de
\gamma-secretasa. En estos ensayos, se pueden
usar animales, tales como ratones, que expresan niveles normales de
APP y \gamma-secretasa o modificados por
ingeniería genética para expresar niveles mayores de APP y por lo
tanto de A\beta para demostrar la utilidad de los inhibidores de
\gamma-secretasa (Dovey, H., John, V., y col., J.
Neurochem. 2001, 76, 173-181). En estos ensayos, se
administraron inhibidores de \gamma-secretasa a
animales y se supervisaron los niveles de A\beta en múltiples
compartimentos, tales como el plasma, líquido cerebro espinal y
extractos cerebrales, para determinar los niveles de A\beta
usando procedimientos descritos anteriormente. Por ejemplo, a
ratones Tg2576, que sobreexpresan APP humano, se administraron
inhibidores de \gamma-secretasa por sonda oral a
dosis que provocarán reducción de A\beta medible, típicamente
menos de 100 mg/kg. Tres horas después de la dosificación se
recogieron plasma, cerebro y LCE, se congelaron en nitrógeno líquido
y se almacenaron a -80ºC hasta análisis. Para la detección de
A\beta, se diluyó plasma 15 veces en PBS con Chaps al 0,1%
mientras que LCE se diluyó 15 veces en Chaps al 1% con inhibidores
de proteasa (leupeptina 5 \mug/ml, aprotinina 30 \mug/ml,
fenilmetilsulfonilfluoruro 1 mM, pepstatina 1 \muM). Los cerebros
se homogeneizaron en Chaps al 1% con inhibidores de proteasa usando
24 ml de solución/g de tejido cerebral. Después, los homogenados se
centrifugaron a 100.000 x g durante 1 h a 4ºC. Después, los
sobrenadantes resultantes se diluyeron 10 veces en Chaps al 1% con
inhibidores de proteasa. Los niveles de A\beta en el plasma, LCE y
lisado cerebral se midieron usando fluorescencia de tiempo resuelto
de la muestra homogénea o uno de los otros procedimientos descritos
previamente.
Un inhibidor de
\gamma-secretasa se considera activo en uno de los
ensayos anteriores in vivo si reduce A\beta en al menos el
50% con una dosis de 100 mg/kg.
Por lo tanto, los compuestos de Fórmula I o
composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles en el
tratamiento, alivio o eliminación de trastornos u otros trastornos
asociados con la inhibición del péptido
\beta-amiloide.
En otra realización, esta invención incluye
composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de
Fórmula I en combinación con un adyuvante, vehículo o diluyente
farmacéutico.
En otra realización más, esta invención se
refiere a un procedimiento de tratamiento o prevención de trastornos
sensibles a la inhibición del péptido
\beta-amiloide en un mamífero que necesita el
mismo, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable no tóxica, solvato o hidrato del
mismo.
En otra realización más, esta invención se
refiere a un procedimiento para tratar Enfermedad de Alzheimer y
Síndrome de Down en un mamífero que necesita el mismo, que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de Fórmula I o una sal no tóxica farmacéuticamente
aceptable, solvato o hidrato del mismo.
Para uso terapéutico, los compuestos
farmacológicamente activos de Fórmula I normalmente se administrarán
como una composición farmacéutica que comprende como el (o un)
ingrediente activo esencial al menos un compuesto tal en asociación
con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable y,
opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente
aceptables empleando técnicas estándar y convencionales.
Las composiciones farmacéuticas incluyen formas
farmacéuticas adecuadas para administración oral, parenteral (que
incluye subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa),
bronquial o nasal. Por tanto, si se usa un vehículo sólido, la
preparación se puede comprimir, colocarse en una cápsula de gelatina
dura en forma de polvo o gránulos o en la forma de una pastilla o
gragea. El vehículo sólido puede contener excipientes
convencionales tales como agentes de unión, cargas, lubricantes de
comprimidos, disgregantes, agentes humectantes y similares. El
comprimido puede estar, si se desea, revestido por una película por
técnicas convencionales. Si se emplea un vehículo líquido, la
preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de
gelatina blanda, vehículo estéril para inyección, una suspensión
líquida acuosa o no acuosa o puede ser un producto seco para
reconstitución con agua u otros vehículos adecuados antes de usar.
Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales
tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes
humectantes, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles),
conservantes, así como agentes saporíferos y/o colorantes. Para
administración parenteral, un vehículo normalmente comprenderá agua
estéril, al menos en gran parte, aunque pueden utilizarse
soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares. También
pueden usarse suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden
emplear agentes de suspensión convencionales. También pueden
añadirse conservantes convencionales, agentes de tamponamiento y
similares a las formas farmacéuticas parenterales. Las
composiciones farmacéuticas se preparan por técnicas convencionales
apropiadas para la preparación deseada que contiene cantidades
apropiadas del ingrediente activo, es decir, el compuesto de Fórmula
I de acuerdo con la invención. Véase, por ejemplo, Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17ª
edición, 1985.
La dosis de los compuestos de Fórmula I para
conseguir un efecto terapéutico dependerán no sólo de factores
tales como la edad, peso y sexo del paciente y vía de
administración, sino también del grado de inhibición de
\beta-AP deseado y la potencia del compuesto
particular que se esté utilizando para el trastorno particular o
enfermedad de interés. También se considera que el tratamiento y la
dosis del compuesto particular se pueden administrar en forma de
dosificación unitaria y que la forma de dosificación unitaria se
ajustaría por consiguiente por un especialista en la técnica para
reflejar el nivel relativo de actividad. La decisión acerca de la
dosis particular que se tiene que emplear (y el número de veces a
administrarse por día) es a juicio del médico y puede variarse por
titulación de la dosis a las circunstancias particulares de esta
invención para producir el efecto terapéutico deseado.
Una dosis adecuada de un compuesto de Fórmula I
o una composición farmacéutica del mismo para un mamífero,
incluyendo el hombre, que padece o probablemente padecerá cualquier
afección relacionada con la producción de
\beta-AP como se ha descrito en el presente
documento, generalmente la dosis diaria será de aproximadamente
0,05 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg y preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a 2 mg/kg cuando se administra por vía
parenteral. Para administración oral, la dosis puede estar en el
intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 mg/kg y
preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
El ingrediente activo se administrará preferiblemente en dosis
iguales de una a cuatro veces al día. Sin embargo, normalmente se
administra una dosis pequeña y la dosis se aumenta gradualmente
hasta que se determina la dosis óptima para el huésped en
tratamiento. De acuerdo con buena práctica clínica, se prefiere
administrar los presentes compuestos a un nivel de concentración
que producirá un efecto anti-amiloide eficaz sin
provocar ningún efecto secundario perjudicional o adverso. Sin
embargo, se apreciará que la cantidad del compuesto administrado
realmente se determinará por un médico, a la luz de las
circunstancias pertinentes que incluyen la afección que se tiene
que tratar, la elección del compuesto que se tiene que administrar,
la vía de administración elegida, la edad, peso y sensibilidad del
paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente.
Los siguientes ejemplos se dan a modo de
ilustración y no se deben interpretar como limitantes de la
invención en ningún modo ya que son posibles muchas variaciones de
la invención dentro del espíritu de la invención.
En los siguientes ejemplos, todas las
temperaturas se dan en grados Centígrados. Los puntos de fusión se
registraron en un aparato de punto de fusión capilar Thomas
Scientific Unimelt y están sin corregir. Los espectros de
resonancia magnética de protones (^{1}H RMN) se registraron en un
espectrómetro Bruker Avance 300, un Bruker Avance 400 o un Bruker
Avance 500. Todos los espectros se determinaron en los disolventes
indicados y los desplazamientos químicos se indican en unidades
\delta campo abajo a partir del tetrametilsilano (TMS) interno
convencional y las constantes de acoplamiento de interprotones se
indican en Hercios (Hz). Los patrones fraccionados se indicaron
como de la forma siguiente: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c,
cuadruplete; m, multiplete; a, pico ancho; dd, doblete de doblete;
d a, doblete ancho; dt, doblete de triplete; s a, singlete ancho;
dc, doblete de cuadruplete. Los espectros de infrarrojos (IR)
usando película de bromuro potásico (KBr) o cloruro sódico se
determinaron en un espectrómetro Jasco FT/IR-410 o
un Perkin Elmer 2000 FT-IR de 4000 cm^{-1} a 400
cm^{-1}, calibrado a absorción de 1601 cm^{-1} de una película
de poliestireno e indicaron en centímetros recíprocos (cm^{-1}).
Las rotaciones ópticas [\alpha]_{D} se determinaron en un
polarímetro Rudolph Scientific Autopol IV en los disolventes
indicados; las concentraciones se dan en mg/ml. Los espectros de
masa de baja resolución (EM) y el peso molecular aparente (MH^{+})
o (M-H)^{+} se determinó en un Finnegan
SSQ7000. Los espectros de masa de alta resolución se determinaron en
un Finnegan MAT900. La cromatografía líquida (CL)/espectros de masa
se desarrollaron en un Shimadzu LC acoplado a un Water Micromass
ZQ.
Se usaron las siguientes abreviaturas: DMF
(dimetilformamida); THF (tetrahidrofurano); DMSO (dimetilsulfóxido),
Leu (leucina); TFA (ácido trifluoroacético); DAST [trifluoruro de
(dietilamino)azufre], HPLC (cromatografía líquida a alta
presión); ta (temperatura ambiente); ac. (acuoso).
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A una solución de clorhidrato de
(D)-leucinamida (0,25 g, 1,5 mmol) y Et_{3}N (0,43
ml, 3,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se le añadió cloruro de
4-clorobencenosulfonilo (380 mg, 1,8 mmol). La
solución resultante se agitó a ta durante 18 h. Después, la
reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se lavó con
H_{2}O, HCl 0,5 N y salmuera y se secó sobre MgSO_{4},
produciendo el compuesto del título (410 mg) en forma de un sólido
de color blanco con un rendimiento del 90%. EM (IEN),
(M+H)^{+} 305,2; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
7,77 (d, 2H, J = 8,7), 7,62 (d, 2H, J = 8,7), 6,90 (s
a, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,31 (m, 2H), 0,81 (d, 3H,
J = 7,0), 0,71 (d, 3H, J = 7,0).
Se calentaron la amida del ácido
(2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metilpentanoico
(300 mg, 1 mmol), K_{2}CO_{3} (170 mg, 1,2 mmol) y cloruro de
4-metoxibencilo (170 mg, 1,1 mmol) en DMF (25 ml) a
60ºC durante 18 h. Después, la reacción se diluyó con EtOAc (150
ml) y se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró, dando una cera de color blanco en bruto. La
purificación adicional por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2},
EtOAc al 25%/hexanos) produjo el compuesto del título (297 mg) en
forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 70%.
[\alpha]_{D} = +44,2 (c 1,00, MeOH); EM (IEN),
(M-H)^{-} 422,9; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,63 (d, 2H, J = 7,0), 7,42 (d, 2H, J = 7,0),
7,25 (d, 2H, J = 8,0), 6,79 (d, 2H, J = 8,0), 6,25 (s
a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,36 (dd, 2H,
J = 50, 15), 4,26 (t, 1H, J = 7,2), 3,78 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,18-1,34 (m, 2H), 0,75 (d, 3H, J = 7,0), 0,67 (d, 3H, J = 7,0); IR (KBr) 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 cm^{-1}.
J = 50, 15), 4,26 (t, 1H, J = 7,2), 3,78 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,18-1,34 (m, 2H), 0,75 (d, 3H, J = 7,0), 0,67 (d, 3H, J = 7,0); IR (KBr) 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
6-cloronicotinato de metilo (4,0 g, 23 mmol) en
dimetilamina/MeOH (2 M, 80 ml, 160 mmol) en un recipiente a presión
a 95ºC durante 2 h, se enfrió a ta y se concentró. El residuo se
disolvió en EtOAc (250 ml), se lavó con agua (2 x 150 ml), se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, produciendo el compuesto del
título en forma de un sólido de color castaño (4,1 g, al 98%). EM
(IEN), (M+H)^{+} 181,24; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,79 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 9,2), 6,45 (d, 1H, J =
9,2), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 6H).
Se trató una solución de
6-dimetilamino-nicotinato de metilo
(4,14 g, 23,0 mmol) en éter anhidro (80 ml) a 0ºC con hidruro de
litio y aluminio (1 M en éter, 20 ml, 20 mmol). La mezcla se agitó a
ta durante 0,5 h, se enfrió de nuevo a 0ºC y se inactivó lentamente
con NaHCO_{3} ac. sat. (10 ml). La mezcla resultante se agitó a
ta durante 0,5 h, se filtró y se lavó con éter. Los filtrados
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para
dar el compuesto del título en forma de un sólido ceroso de color
beige (3,5 g, al 100%). EM (IEN), (M+H)^{+} 153,4; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, 1H, J = 2,4), 7,47 (dd,
1H, J = 2,4, 8,8), 6,45 (d, 1H, J = 8,8), 4,50 (s,
2H), 3,06 (s, 6H), 1,98 (s a, 1H).
A una solución turbia de amida del ácido
(2R)-2-[(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluoro-4-metilpentanoico
(preparada como en el Esquema de Reacción 20 o a partir de éster
metílico de
\gamma-fluoro-D-Leu-OH,
Papageorgiou y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1994, Vol. 4,
págs. 267-272; 0,060 g, 0,18 mmol),
2-dimetilamino-5-hidroximetilpiridina
(71 mg, 0,46 mmol) y trifenilfosfina (122 mg, 0,464 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (9,5 ml) a ta se le añadió gota a gota
azodicarboxilato de diisopropilo (75 \mul, 0,46 mmol). La solución
de color amarillo pálido resultante se agitó a ta durante 2 h y se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol y se purificó
por HPLC preparativa de fase inversa (YMC S5, ODS,
MeOH-agua-TFA), produciendo el
compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (90 mg,
al 85%). EM (IEN), (M+H)^{+} 457,2; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 9,6),
7,77 (d, 2H, J = 6,8), 7,51 (d, 2H, J = 6,8), 6,76 (d,
2H, J = 9,6), 6,34 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,58 (d a, 1H,
J = 8,4), 4,46 (d, 1H, J = 16,0), 4,06 (d, 1H,
J = 16), 3,29 (s, 6H), 2,50 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,25 (d,
3H, J = 22,0), 1,17 (d, 3H, J = 22,0).
\vskip1.000000\baselineskip
D-Leu-NH_{2}
enlazado a polímero: Se trató la resina de amida Rink
protegida por FMOC (30 g, 0,61 mmol/g, 18 mmol) con solución de
piperidina/DMF (250 ml). La mezcla se agitó a ta durante 24 h, se
drenó, se lavó con DMF (5 x 200 ml), CH_{2}Cl_{2} (5 x 200 ml)
y se secó al vacío. Después, la resina se trató con
FMOC-D-Leu-OH (22
g, 62 mmol), hidrato de
1-hidroxi-benzotriazol (2,5 g, 18
mmol), 1,3-dusopropilcarbodiimida (9,8 ml, 62
mmol), y DMF (250 ml).
La mezcla se agitó durante 20 h, se drenó, se
lavó con DMF (4 x 200 ml), DMF-agua (1:1, 3 x 200
ml), DMF (3 x 200 ml), MeOH (3 x 200 ml), CH_{2}Cl_{2} (3 x 200
ml) y se secó. La finalización de la reacción y la carga del
FMOC-D-Leu-NH_{2}
enlazado a resina (0,56 mmol/g) se determinaron mediante el
tratamiento de 52 mg de la resina con TFA al 10%
(v/v)/CH_{2}Cl_{2} (2 ml), dando 11 mg de
FMOC-D-Leu-NH_{2}.
El
FMOC-D-Leu-NH_{2}
enlazado a resina se desprotegió con solución de piperidina al 20%
(v/v)/DMF (250 ml), dando el
D-Leu-NH_{2} enlazado a
polímero
(20 g).
(20 g).
El
D-Leu-NH_{2} enlazado a polímero
anterior (20 g) se trató con CH_{2}Cl_{2} (150 ml), piridina
(100 ml) y cloruro de 4-clorofenilsulfonilo (20,0
g, 94,8 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h, se drenó, se lavó
con DMF (4 x 200 ml), CH_{2}Cl_{2} (4 x 200 ml) y se concentró,
dando la amida del ácido
(R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metilpentanoico
enlazada a polímero en forma de una resina de color amarillo (22
g). La finalización de la reacción y la carga de la resina (0,57
mmol/g) se determinaron mediante el tratamiento de 50 mg de la
resina con TFA al 10% (v/v)/CH_{2}Cl_{2} (2 ml) para dar 8,7 mg
de amida del ácido
(R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metilpentanoico.
A una mezcla de amida del ácido
(2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-4-metilpentanoico
enlazada a polímero (cargando 0,45 mmol/g, 50,0 mg, 0,0225 mmol),
4-metilbencilo bromuro (44 mg, 0,24 mmol) y DMF (1,5
ml) se le añadió
2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diaza-fosforina
(0,10 ml, 0,34 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2
días, después se drenó y se lavó con DMF (4 x 2 ml), MeOH (4 x 2
ml) y CH_{2}Cl_{2} (4 x 2 ml).
Después, la resina se trató con TFA al 10%
(v/v)/CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 1 h, se filtró y
se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 0,5 ml). Los filtrados combinados
se concentraron al vacío, produciendo el compuesto del título en
forma de un sólido de color beige (7,7 mg, al 100%, pureza de HPLC
> 95%). H RMN (IEN), (M-H)^{-} para
C_{20}H_{24}SClN_{2}O_{3} calc.: 407,1206, encontrado:
407,1201; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,64 (d, 2H, J =
8,0), 7,44 (d, 2H, J = 8,0), 7,22 (d, 2H,
J = 8,0), 7,08 (d, 2H, J = 8,0), 6,29 (s a, 1H), 5,34 (s a, 1H), 4,53 (d, 1H, J = 15,2), 4,34 (d, 1H, J = 15,2),4,27 (t, 1H, J = 7,2), 2,32 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 0,75 (d, 3H, J = 6,8), 0,67 (d, 3H, J = 6,8); IR (KBr) 3467, 3367, 2956, 2869, 1694, 1670, 1340, 1160 cm^{-1}.
J = 8,0), 7,08 (d, 2H, J = 8,0), 6,29 (s a, 1H), 5,34 (s a, 1H), 4,53 (d, 1H, J = 15,2), 4,34 (d, 1H, J = 15,2),4,27 (t, 1H, J = 7,2), 2,32 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 0,75 (d, 3H, J = 6,8), 0,67 (d, 3H, J = 6,8); IR (KBr) 3467, 3367, 2956, 2869, 1694, 1670, 1340, 1160 cm^{-1}.
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Se trató una solución de clorhidrato de
D-leucinamida (2,8 g, 16,8 mmol) y
p-anisaldehído (2,29 g, 16,8 mmol) en metanol (150
ml) con ZnCl_{2} anhidro (538 mg, 5 mmol). Después, la suspensión
resultante se trató en porciones con NaCNBH_{3} (1,05 g, 16,8
mmol) y se calentó a reflujo durante 3 h. La reacción se enfrió a
ta, se interrumpió con NaHCO_{3} saturado (3 ml), se diluyó con
EtOAc (500 ml) y se lavó con salmuera. La concentración produjo la
bencil amina en bruto en forma de una cera de color blanco, que se
mantuvo sin purificación adicional (3,57 g, al 84%). EM (IEN),
(M+H)^{+} 251,4; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,20
(d, 2H, J = 6,6), 7,10 (s a, 2H), 6,88 (d, 2H, J =
8,4), 5,30 (s a, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,63 (dd, 2H, J = 4,5,
12), 1,44-1,65 (m, 3H), 0,95 (d, 3H, J =
6,3), 0,80 (d, 3H, J = 6,3).
Se disolvió amida del ácido
(2R)-2-[N-(4-metoxibencil)lamino]-4-metilpentanoico
(3,57 g, 14,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se trató con
Et_{3}N (4,2 ml, 29 mmol) y cloruro de
4-clorobencenosulfonilo (3,6 g,17 mmol) a ta
durante 18 h. Los disolventes se retiraron y el residuo se recogió
en EtOAc (500 ml). La solución orgánica se lavó con H_{2}O y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Después, el
material resultante se purificó adicionalmente por cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 1%/CH_{2}Cl_{2}), produciendo
el compuesto del título (2,4 g) en forma de un sólido ligeramente
coloreado con un rendimiento del 40%. EM (IEN),
(M-H)^{-} 422,9; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,63 (d, 2H, J = 7,0), 7,42 (d, 2H, J =
7,0), 7,25 (d, 2H, J = 8,0), 6,79 (d, 2H, J = 8,0),
6,25 (s a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,36 (dd, 2H, J = 5,0, 15),
4,26 (t, 1H, J = 7,2), 3,78 (s, 3H), 1,83 (m, 1H),
1,18-1,34 (m, 2H), 0,75 (d, 3H, J = 7,0),
0,67 (d, 3H, J = 7,0); IR (KBr) 3480, 2959, 1693, 1674, 1514,
1333, 1158 cm^{-1}.
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Se agitó una solución de amida del ácido
(2R)-2-[N-(4-bromohexil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-4-metilpentanoico
(Ejemplo 24; preparado como se ha descrito en el Esquema de
Reacción 1; 0,20 g, 0,44 mmol), Et_{3}N (0,25 ml, 1,7 mmol) y
morfolina (150 mg, 1,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a ta durante
18 h. Después, la reacción se concentró, dando una cera de color
blanco en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, EtOAc al 85%/hexanos al 5%/MeOH al 10%), produciendo el
compuesto del título (112 mg) en forma de un sólido de color blanco
con un rendimiento del 54%. EM (IEN), (M+H)^{+} 474,4;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,82 (d, 2H, J =
8,0), 7,64 (d, 2H, J = 8,0), 7,42 (s a, 1H), 6,99 (s, 1H),
4,25 (m, 1H), 3,51-3,60 (s a, 4H),
3,18-3,41 (m, 2H), 2,25-2,35 (s a,
4H), 2,27 (m, 2H), 1,15-1,62 (m, 9H), 0,80 (d, 6H,
J = 6,0).
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Se suspendió amida del ácido
(2R)-(2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-nitrobencil)amino]-4-metilpentanoico
(Compuesto del Ejemplo 24; preparado como se ha descrito en el Esquema de Reacción 1; 2,8 g, 6,6 mmol) con Pd al 10%/C (1 g) y HCl conc. (1 ml) en MeOH (100 ml) y se colocó en atmósfera de hidrógeno a 0,28 MPa (40 psi) durante 1 h. La suspensión se filtró a través de Celite y después se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (2,4 g, rendimiento del 88%). EM (IEN), (M+H)^{+} 410,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (d, 2H, J = 8,5), 7,63 (d, 2H, J = 8,5), 7,52 (s a, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,0), 7,26 (d, 1H, J = 8,0), 7,02 (s a, 1H), 4,70 (dd, 2H, J = 50, 18), 4,30-4,41 (m, 1H), 3,67 (s a, 2H), 1,28-1,33 (m, 3H), 0,86 (d, 3H, J = 7,0), 0,57 (d, 3H, J = 7,0).
(Compuesto del Ejemplo 24; preparado como se ha descrito en el Esquema de Reacción 1; 2,8 g, 6,6 mmol) con Pd al 10%/C (1 g) y HCl conc. (1 ml) en MeOH (100 ml) y se colocó en atmósfera de hidrógeno a 0,28 MPa (40 psi) durante 1 h. La suspensión se filtró a través de Celite y después se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (2,4 g, rendimiento del 88%). EM (IEN), (M+H)^{+} 410,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (d, 2H, J = 8,5), 7,63 (d, 2H, J = 8,5), 7,52 (s a, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,0), 7,26 (d, 1H, J = 8,0), 7,02 (s a, 1H), 4,70 (dd, 2H, J = 50, 18), 4,30-4,41 (m, 1H), 3,67 (s a, 2H), 1,28-1,33 (m, 3H), 0,86 (d, 3H, J = 7,0), 0,57 (d, 3H, J = 7,0).
Se agitó una solución de amida del ácido
(2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-aminobencil)amino]-4-metil-pentanoico
(Ejemplo 48, 400 mg, 1 mmol), Et_{3}N (0,16 ml, 1,1 mmol) y
dimetilsulfato (139 mg, 1,1 mmol) en 25 ml de tolueno a ta durante
18 h. La reacción se concentró, después se recogió en EtOAc y se
lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se
concentró, dando una mezcla en bruto de material de partida y
producto. El material se purificó adicionalmente por cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 35%/hexanos), produciendo el
compuesto del título, 195 mg, con un rendimiento del 46%. EM (IEN),
(M+H)^{+} 424,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,65
(d, 2H, J = 8,0), 7,58 (d, 2H, J = 8,2), 7,47 (d, 2H,
J = 8,0), 7,31 (d, 2H, J = 8,5), 6,24 (s a, 1H), 5,16
(s a, 1H), 4,50 (dd, 2H, J = 50, 17), 4,27 (t, 1H, J
= 10), 2,44 (s, 3H), 1,74-1,83 (m, 1H),
1,25-1,33 (m, 1H), 0,93-1,01 (m,
1H), 0,74 (d, 3H, J = 7,0), 0,63 (d, 3H, J = 7,0).
Se disolvió amida del ácido
(2R)-2-[N-(4-clorobenceno-sulfonil)-N-(4-aminobencil)amino]-4-metil-pentanoico
(Ejemplo 48, 0,10 g, 0,22 mmol) en DMF (5 ml). A esta solución se
le añadieron yodometano (62 mg, 0,44 mmol) y carbonato de cesio
(220 mg, 0,66 mmol). Después, la reacción se agitó a 40ºC durante 18
h. La reacción se vertió en EtOAc y agua. El orgánico se recogió,
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un residuo oleoso.
El residuo se purificó adicionalmente (Biotage 40S, cargado en
CH_{2}Cl_{2}, eluyendo en EtOAc al 25%/hexanos), produciendo un
polvo de color amarillo (15 mg, al 16%). EM (IEN),
(M+H)^{+} 438,1; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz) \delta 7,74 (dd, 2H, J = 1,9, 6,7), 7,54 (dd, 2H,
J = 1,9, 6,8), 7,43 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,6),
7,01 (s, 1H), 6,61 (d, 2H, J = 8,8), 4,59 (c, 2H, J =
16,25), 4,34 (dd, 1H, J = 5,0, 9,3), 2,85 (s, 6H),
1,27-1,47 (m, 3H), 0,80 (d, 3H, J = 5,9),
0,52 (d, 3H, J = 6,1).
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Se disolvió amida del ácido
(2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metilpentanoico
(3,00 g, 9,87 mmol) en DMF (50 ml). A la solución se le añadieron
carbonato potásico (6,0 g, 39 mmol) y éster
terc-butílico del ácido bromoacético (6,0 ml, 39
mmol). La solución se calentó a 70ºC durante 3 h. La reacción se
interrumpió con EtOAc y NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El
aceite en bruto se purificó adicionalmente en un cartucho Biotage
40M (cargado en CH_{2}Cl_{2}, eluido en EtOAc al 30%/hexanos),
produciendo un polvo de color blanco (1,2 g, al 35%). EM (IEN),
(M+H)^{+} 446,3; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,76
(d, 2H, J = 8,0), 7,52 (d, 2H, J = 8,0), 6,61 (s a,
1H), 5,45 (s, 1H), 4,15-4,18 (m, 1H),
3,09-3,24 (m, 2H), 2,50-2,58 (m,
4H), 2,31-2,39 (m, 2H), 1,92-1,99
(m, 1H), 1,15-1,59 (m, 8H),
1,00-1,04 (m, 7H), 0,71-0,74 (m,
6H).
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Se añadió ácido trifluoroacético (15 ml) a una
solución de éster terc-butílico del acido
{N-[(1R)-1-carbamoil-3-metil-butil]-N-(4-clorobencenosulfonil)amino}acético
(0,50 g, 1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). La reacción se
agitó a ta durante 4 h. Después, la reacción se concentró, dando un
sólido de color blanco (0,40 g, al 92%), que se usó sin purificación
adicional. EM (IEN), (M+H)^{+} 363,1; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 7,90 (dd, 2H, J =
2,0, 6,8), 7,65 (dd, 2H, J = 2,0, 6,8), 7,60 (s, 1H), 7,06
(s, 1H), 4,32 (d, 1H, J = 18), 4,12 (t, 1H, J = 8,0),
4,02 (d, 1H, J = 18), 1,55-1,65 (m, 1H),
1,35-1,45 (m, 2H), 0,78 (d, 3H, J = 6,1),
0,73 (d, 3H, J = 6,1).
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A una solución de ácido
{N-[(1R)-1-carbamoil-3-metil-butil]-N-(4-clorobencenosulfonil)amino}acético
(Ejemplo 59, 175 mg, 0,480 mmol) y ciclopropilamina (41 \mul,
0,58 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadieron
1-hidroxibenzotriazol (47 mg, 0,72 mmol) y
1,3-diciclohexilcarbodiimida (144 mg, 0,720 mmol).
La reacción se agitó durante 18 h a ta y después se vertió en una
mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró, dando un residuo de aceite transparente.
El residuo se purificó adicionalmente por Biotage 40S (eluido en
EtOAc al 40% en hexanos), produciendo un sólido de color blanco (54
mg, al 29%). EM (IEN), (M+H)^{+} 402,2; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,85 (dd, 2H, J = 1,9, 8,9),
7,50 (dd, 2H, J = 2,0, 8,7), 7,40 (s a, 1H), 6,55 (s a, 1H),
6,30 (s a, 1H), 4,23 (dd, 1H, J = 2,9, 8,9), 3,92 (d, 1H,
J = 17), 3,83 (d, 1H, J = 17),
2,68-2,73 (m, 1H), 1,75-1,83 (m,
1H), 1,50-1,57 (m, 1H), 1,40-1,49
(m, 1H), 0,88 (d, 3H, J = 6,4), 0,87 (d, 3H, J = 6,7),
0,80 (d, 2H, J = 7,0), 0,51 (t, 2H,
J = 4,0).
J = 4,0).
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Se disolvió una solución del compuesto del
Ejemplo 61 [éster metílico del ácido
4-([N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}-benzoico,
354 mg, 0,782 mmol] en metanol (4 ml). Se añadió una solución de
NaOH 5 M (1 ml), seguido de THF suficiente (1 ml) para conseguir
homogeneidad. Después de 1 h, se añadió una alícuota más de NaOH 5 N
(1 ml) y la agitación se continuó durante 2,5 h. La solución se
acidificó a pH 2 con HCl 1 N y se extrajo con CHCl_{3} (2 x). Las
fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron, dando un sólido de color blanco (343 mg, al 100%). EM
(IEN), (M+H)^{+} 439,17; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 7,91 (d, 2H, J = 8,2), 7,81-7,84
(m, 3H), 7,56 (d, 2H, J = 8,6), 7,49 (d, 2H, J = 8,2),
6,55 (s a, 1H), 5,10 (d, 1H, J = 15,4), 4,23 (dd, 1H,
J = 4,6, 9,7), 4,05 (d, 1H, J = 15,4),
2,04-2,14 (m, 1H), 1,20-1,31 (m,
1H), 0,80-0,89 (m, 1H), 0,74 (d, 3H, J =
6,6), 0,68 (d, 3H, J = 6,6).
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A una solución a 0ºC de ácido
4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}benzoico
(50,0 mg, 0,114 mmol) en DMF (0,3 ml) se le añadió morfolina (12,9
mg, 0,148 mmol), seguido de
1-hidroxi-benzotriazol (18,5 mg,
0,137 mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(26,2 mg, 0,137 mmol) y iPr_{2}NEt (26 \mul, 0,15 mmol).
Después de 2 h, la solución se calentó a ta. Después de 4 h, la
solución se vertió en ácido cítrico ac. al 10% y se extrajo con
EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron
secuencialmente con agua y NaHCO_{3} ac. sat., después se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en columna
ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 40 al 100%/hexanos) dio el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (46,0
mg, al 79%). EM (IEN), (M+H)^{+} 508,22; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,68 (d, 2H, J = 8,6),
7,29-7,47 (m, 6H), 6,38 (s a, 1H), 5,75 (s a, 1H),
4,65 (d, 1H, J = 16,0), 4,42 (d, 1H, J = 16,0), 4,32
(t, 1H, J = 7,5), 3,30-3,85 (m a, 8H),
1,69-1,78 (m, 1H), 1,28-1,37 (m,
1H), 1,08-1,14 (m, 1H), 0,76 (d, 3H, J =
6,5), 0,63 (d, 3H, J = 6,6).
A una solución de amida del ácido
(2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metilpentanoico
(4,2 gramos, 14 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió carbonato de
cesio (13,6 gramos, 417 mmol). A esta reacción se le añadió éster
terc-butílico del ácido
4-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-piperidina-1-carboxílico
(ref.: Gilissen, C.; Bormans, G.; De Groot, T.; Verbruggen, A.
J. Labeled Cmpd Radiopharm. 1999, 42, 1289;
10,4 g, 282 mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 18 h.
Después, la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} ac. sat. y se
extrajo con EtOAc. La fase orgánica se recogió, se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un aceite
transparente. Después, el aceite se purificó en un cartucho Biotage
40S (eluyendo con EtOAc al 30% en hexanos), produciendo un sólido
de color blanco (3,0 g, al 44%). EM (IEN), (M+H)^{+} 502,1;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 7,86 (dd, 2H,
J = 2,0, 6,8), 7,65 (dd, 2H, J = 2,0, 6,8), 7,37 (s
a, 1H), 7,07 (s a, 1H), 4,19 (t, 1H, J = 7,6), 3,92 (s a,
2H), 3,35 (dd, 1H, J = 15, 6,8), 3,05 (dd, 1H, J =
15, 8,1), 1,85 (s a, 1H), 1,50-1,70 (m, 4H), 1,38
(s, 9H), 1,10-1,20 (m, 1H),
0,80-1,00 (m, 3H), 0,82 (d, 6H, J = 7,6).
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A una solución de éster terc-butílico del
ácido
4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}-piperidina-1-carboxílico
(Ejemplo 92, 2,6 gramos, 5,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se
le añadió ácido trifluoroacético (10 ml). La reacción se agitó a ta
durante 1 h y después se concentró, dando un sólido de color blanco
(1,6 gramos, al 84%). EM (IEN), (M+H)^{+} 402,15; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 500M Hz), \delta 7,87 (d, 2H, J
= 8,5), 7,66 (d, 2H, J = 8,6), 7,41 (s, 1 H), 7,04 (s, 1H),
4,17 (t, 1H, J = 7,3), 3,40-3,50 (m, 1H),
3,20-3,25 (m, 1H), 3,03-3,10 (m,
1H), 2,65-2,80 (m, 2H), 1,85-2,00
(m, 1H), 1,20-1,85 (m, 2H),
1,45-1,60 (m, 1H), 1,30-1,40 (m,
1H), 1,10-1,30 (m, 4H), 0,75-0,90
(m, 1H), 0,82 (d, 3H, J = 7,3), 0,80 (d, 3H, J =
7,0).
A una solución de amida del ácido
(2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)amino]-4-metil-pentanoico
(Ejemplo 126,0,10 g, 0,22 mmol) y Et_{3}N (0,06 ml, 0,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) se le añadió clorhidrato de cloruro de
isonicotinoílo (56 mg, 0,32 mmol). La reacción se agitó a ta durante
18 h y después se vertió en una mezcla de EtOAc y NaHCO_{3} ac.
sat. La solución orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un residuo oleoso. El residuo
se purificó en un cartucho Biotage 10M (eluyendo con EtOAc al
80%/hexanos) para dar un sólido de color blanco (36 mg, al 30%). EM
(IEN), (M+H)^{+} 509,20; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz)
\delta 8,66 (s a, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 8,6), 7,73 (d, 2H,
J = 8,5), 7,51 (d, 2H, J = 7,6), 7,41 (s a, 1H), 6,64
(s a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,10 (s a, 1H), 3,71 (s
a, 1H), 3,33 (s a, 1H), 3,02 (dd, 2H, J = 4,8, 16),
2,70-2,85 (s a, 1H), 1,50-2,09 (m,
5H), 1,18-1,33 (m, 4H), 0,73 (d, 3H, J =
6,7), 0,68 (d, 3H, J = 6,5).
A una solución de amida del ácido
(2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)amino]-4-metil-pentanoico
(Ejemplo 126, 0,10 g, 0,22 mmol) y Et_{3}N (32 \mul, 0,25 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) se le añadió
(2-isocianato-etil)-benceno
(0,040 ml, 0,30 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h y
después se vertió en NaHCO_{3} ac. sat. y se extrajo con EtOAc.
La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró, dando un residuo oleoso. El residuo se purificó
adicionalmente en un sistema Biotage (eluyendo con EtOAc al
75%/hexanos), produciendo el producto deseado en forma de un sólido
de color blanco (67 mg, al 52%). EM (IEN), (M+H)^{+}
549,00; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,71 (d, 2H,
J = 8,6), 7,71 (d, 2H, J = 8,9),
7,15-7,35 (m, 5H), 6,64 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,15
(dd, 1H, J = 5,2, 9,5), 3,88 (d, 1H, J = 13), 3,76
(d, 1H, J = 13), 3,46 (t, 2H, J = 6,7),
3,21-3,29 (m, 1H), 2,97 (dd, 1H, J = 4,6,
14), 2,65-2,85 (m, 4H), 1,75-1,95
(m, 3H), 1,00-1,30 (m, 5H),
0,75-0,80 (m, 1H), 0,72 (d, 3H,
J = 6,7), 0,67 (d, 3H, J = 6,7).
J = 6,7), 0,67 (d, 3H, J = 6,7).
A una solución de amida del ácido
(2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)amino]-4-metil-pentanoico
(Ejemplo 126, 0,050 g, 0,12 mmol) y Et_{3}N (0,040 ml, 0,30 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) se le añadió
4-(2-cloro-acetil)-benzonitrilo
(55 mg, 0,30 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h y después
se concentró, dando el residuo. El residuo se purificó en un
sistema Biotage (eluyendo con EtOAc al 80%/hexanos), produciendo 29
mg (48%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
EM (IEN), (M+H)^{+} 545,16; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500
MHz) \delta 7,72 (d, 2H, J = 8,5),
7,50-7,65 (m, 2H), 7,50 (d, 2H, J = 7,0),
7,35-7,45 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,14
(dd, 1H, J = 5,0, 9,0), 3,52 (s a, 1H), 3,28 (t, 1H,
J = 14), 2,97 (dd, 1H, J = 3,5, 14), 2,82 (s a, 1H),
1,00-2,00 (m, 10H), 0,71 (d, 3H, J = 6,5),
0,66 (d, 3H, J = 6,5).
Se calentaron a reflujo amida del ácido
(2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metilpentanoico
(6,35 g, 196 mmol), Cs_{2}CO_{3} (5,62 g, 196 mmol) y
2-[(4-bromometil)bencil]oxi)tetrahidropirano
(5,62 g, 196 mmol) en acetonitrilo (200 ml) durante 1 h. La
reacción se filtró caliente con succión a través de Celite. El
filtrado se redujo al vacío, dando una espuma de color blanco (9,5
g, al 96%). La espuma se usó tal cual en la siguiente reacción. EM
(IEN), (M+H)^{+} 510,9, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,83 (d, 2H, J = 8,0), 7,75 (d, 2H, J = 8,0), 7,39
(d, 2H, J = 8,0), 7,24 (d, 2H, J = 8,0), 6,25 (s a,
1H), 5,35 (s a, 1H), 4,82 (d, 1H, J_{ab} = 12), 4,65 (m,
1H), 4,52 (d, 1H, J_{ab} = 12), 4,30 (d, 1H,
J_{ab} = 16), 4,20 (d, 1H, J_{ab} = 16), 3,74 (m,
2H), 3,46 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,66 (m, 6H), 0,97 (d, 3H,
J = 7,0), 0,94 (d, 3H, J = 7,0).
A una solución de amida del ácido
(2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-[4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)bencilamino]-4-metil-pentanoico
(9,5 g, 186 mmol) en metanol (200 ml) se le añadió una cantidad
catalítica de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla
se agitó durante una noche a ta. El disolvente se retiró al vacío.
La espuma resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se
lavó con NaOH 1 N, H_{2}O y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}.
El disolvente filtrado se retiró al vacío. La espuma
resultante se cristalizó en hexano caliente, produciendo el producto
en forma de un sólido de color blanco (7,7 g) con un rendimiento
del 92%. EM (IEN), (M+H)^{+} 425,17, ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,68 (d, 2H,
J = 7,0), 7,46 (d, 2H, J = 7,0), 7,33 (d, 2H, J = 8,0), 7,28 (d, 2H, J = 8,0), 6,26 (s a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,67 (s a, 2H), 4,59 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,37 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,26 (t, 1H, 7,0), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,34-1,28 (m, 1H), 1,16-1,10 (m, 1H), 0,96 (d, 3H, J = 7,0), 0,93 (d, 3H, J = 7,0).
J = 7,0), 7,46 (d, 2H, J = 7,0), 7,33 (d, 2H, J = 8,0), 7,28 (d, 2H, J = 8,0), 6,26 (s a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,67 (s a, 2H), 4,59 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,37 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,26 (t, 1H, 7,0), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,34-1,28 (m, 1H), 1,16-1,10 (m, 1H), 0,96 (d, 3H, J = 7,0), 0,93 (d, 3H, J = 7,0).
A una solución agitada de amida del ácido
(2R)-2-[N-(4-cloro-bencenosulfonil)-N-(4-hidroximetil-bencil)amino]-4-metil-pentanoico
(1,5 g, 3,5 mmol ) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) enfriada a 0ºC se le
añadió Et_{3}N (0,74 ml, 5,3 mmol). Se añadió gota a gota una
solución de cloruro de metanosulfonilo (0,29 ml, 3,5 mmol) en 5 ml
de CH_{2}Cl_{2} y la reacción se dejó en agitación a 0ºC
durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se lavó rápidamente con HCl 1 N y salmuera y se
secó por el paso de la fase orgánica a través de un lecho corto de
algodón. El disolvente se retiró al vacío, produciendo el compuesto
del título con rendimiento cuantitativo. La espuma resultante se
usó tal cual en reacciones posteriores. EM (IEN),
(M-95)^{+}, 409,15 ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 2H, J = 8,0), 7,48 (d, 2H,
J = 8,0), 7,41 (d, 2H, J = 8,0), 7,38 (d, 2H,
J = 8,0), 6,27 (s a, 1H), 5,32 (s a, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,64
(d, 1H, J_{ab} = 16), 4,43 (d, 1H, J_{ab} = 16),
4,33 (t, 1H, J = 6), 2,90 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,60 (m,
2H), 0,96 (d, 3H, J = 7,0), 0,91 (d, 3H, J =
7,0).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}-ben-
cil éster del ácido metanosulfónico (150 mg, 0,298 mmol) en (3 ml) CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió 1 equivalente de Et_{3}N, seguido de dimetilamina (0,3 ml, 2 M en THF). La reacción se agitó durante una noche a ta. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un cristal de color ámbar. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto del título (95 mg) con un rendimiento del 71%. EM (IEN), (M+H) 452,23, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 2H, J = 8,0), 7,74 (d, 2H, J = 8,0), 7,63 (d, 2H, J = 8,0) 7,38 (d, 2H, J = 8,0), 6,23 (s a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,22 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,14 (d, 1H, J_{ab} = 16), 3,28-3,23 (m, 3H), 2,17 (s a, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,96 (d, 3H, J = 7,0), 0,93 (d, 3H, J = 7,0).
cil éster del ácido metanosulfónico (150 mg, 0,298 mmol) en (3 ml) CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió 1 equivalente de Et_{3}N, seguido de dimetilamina (0,3 ml, 2 M en THF). La reacción se agitó durante una noche a ta. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un cristal de color ámbar. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto del título (95 mg) con un rendimiento del 71%. EM (IEN), (M+H) 452,23, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 2H, J = 8,0), 7,74 (d, 2H, J = 8,0), 7,63 (d, 2H, J = 8,0) 7,38 (d, 2H, J = 8,0), 6,23 (s a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,22 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,14 (d, 1H, J_{ab} = 16), 3,28-3,23 (m, 3H), 2,17 (s a, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,96 (d, 3H, J = 7,0), 0,93 (d, 3H, J = 7,0).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución del compuesto del Ejemplo
48, amida del ácido
[(2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-aminobencil)amino]-4-metil-pentanoico
(250 mg, 0,60 mmol) y Et_{3}N (120 mg, 1,2 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) con cloruro de acetilo (56 mg, 0,72 mmol).
Después de agitar durante 18 h, la reacción se concentró, se
cromatografió usando gel de sílice cromatografía ultrarrápida
(metanol al 1%/CH_{2}Cl_{2}), produciendo el compuesto del
título (110 mg, al 41%). EM (IEN),
(M-H)^{-} 422,9; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,67 (d, 2H, J = 8,0), 7,28-7,46
(m, 6H), 7,12 (s a, 1H), 6,24 (s a, 1H), 5,19 (s a, 1H), 4,48 (dd,
2H, J = 50, 15), 4,27 (t, 1H, J = 7,0), 2,18 (s, 3H),
1,80-2,01 (m, 1H), 1,12-1,32 (m,
2H), 0,75 (d, 3H, J = 7,0), 0,67 (d, 3H, J = 7,0).
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Se combinaron amida del ácido
(2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-metilaminometil-bencil)-amino]-4-metil-pentanoico
(75 mg, 0,17 mmol), ácido
(\alpha-dimetilamino)acético (18 mg, 0,17
mmol), 1-hidroxibenzotriazol (24 mg, 0,17 mmol) y
clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(33 mg, 0,17 mmol) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitaron
durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1 N y salmuera. La fase
orgánica se secó por filtrado a través de algodón y el disolvente se
retiró al vacío. La purificación por HPLC preparativa produjo el
compuesto del título (61 mg) con un rendimiento del 68%. EM (IEN),
523,4 (M+H)^{+1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 2H,
J = 8,0), 7,71 (d, 2H, J = 8,0), 7,37 (d, 2H,
J = 8,0), 7,28 (d, 2H, J = 8,0), 6,23 (s a, 1H), 5,51
(s a,1H), 4,46 (s, 2H), 4,70 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,33
(d, 1H, J_{ab} = 16), 3,25 (t, 1H, J = 6,0), 2,69
(s, 3H), 2,63 (s, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,60 (m, 2H),
0,98 (d, 3H, J = 7,0), 0,94 (d, 3H, J = 7,0).
\vskip1.000000\baselineskip
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Una solución de amida del ácido
(2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(2-cloropiridin-5-ilmetil)amino]-4-metilpentanoico
(preparada por el Esquema de Reacción 1,18 mg, 41 mmol) en
dimetilamina/THF (2 M, 20 ml, 40 mmol) se agitó a 95ºC durante 30 h
en un recipiente a presión. Se purificaron cinco ml de mezcla de
reacción (el 25% del volumen de reacción total) por HPLC
preparativa de fase inversa (YMC S5, ODS,
MeOH-agua-TFA), produciendo el
compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (17 mg,
rendimiento del 30%). HRMS (IEN), (M-H)^{-}
para C_{20}H_{26}SClN_{4}O_{3} calc.: 437,1426, encontrado:
437,1420; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,04 (s, 1H), 8,03 (d,
1H, J = 9,8), 7,76 (d, 2H, J = 7,6), 7,54 (d, 2H,
J = 7,6), 6,83 (d, 1H, J = 9,8), 6,62 (s a, 1H), 6,40
(s a, 1H), 4,64 (d, 1H, J = 15,9), 4,29 (m, 1H), 4,18 (d, 1H,
J = 15,9), 3,30 (s, 6H), 1,84 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 0,93
(m, 1H), 0,77 (d, 3H, J = 6,5), 0,72 (d, 3H, J =
6,5).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de amida del ácido
(2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metil-pentanoico
(1,00 g, 3,29 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (1,29 g, 3,95 mmol) en DMF
(25 ml) se le añadió
1-aliloxi-4-bromometil-2-fluorobenceno
(ref.: Graham, Samuel L; y col., Sol. Pat. Eur. (1992): EP 487270;
0,88 g, 3,67 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 18
h. Después, la reacción se diluyó con 9:1 de EtOAc:hexanos (350 ml)
y se lavó con H_{2}O (4 x 200 ml) y salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, produciendo el compuesto del título (393 mg) en
forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 26%. EM
(IEN), (M+H)^{+} 469,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,66 (d, 2H, J = 8,1), 7,45 (d, 2H, J = 8,1), 7,11 (d,
1H, J = 12,0), 6,98 (m, 1H), 6,84 (t, 1H, J = 8,0),
6,22 (s a, 1H), 6,04 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 5,16 (s a, 1H), 4,59
(m, 2H), 4,40 (m, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,14 (m, 1H),
0,76 (d, 3H, J = 7,0), 0,68 (d, 3H, J = 7,0).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se disolvieron una mezcla del intermedio aliloxi
(0,39 g, 0,84 mmol) anterior, tetraóxido de osmio (0,01 g, 0,04
mmol) y N-óxido de trimetilamina (0,140 g, 1,81 mmol) en acetona (10
ml) y se agitaron durante 4 h a ta. La solución se concentró al
vacío y se disolvió de nuevo en 1,5:1 de dioxano:H_{2}O (15 ml).
Se añadió peryodato sódico (0,22 g, 1,0 mmol) y la solución se
agitó a ta durante 18 h. La reacción después se diluyó con EtOAc
(200 ml) y se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró, dando amida del ácido
(2R)-{N-(4-clorobencenosulfonil)-N-[3-fluoro-4-(2-oxo-etoxi)-bencil]-amino}-4-metil-pentanoico
en forma de un sólido de color beige en bruto. Este material en
bruto se recogió en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se disolvieron amida del ácido
(2R)-2-{N-(4-clorobencenosulfonil)-N-[3-fluoro-4-(2-oxo-etoxi)-bencil]-amino}-4-metil-pentanoico
(0,16 g, 0,34 mmol) y morfolina (0,090 g, 1,0 mmol) en EtOH (5 ml)
y se calentaron a 80ºC durante aproximadamente 15 min. El baño de
aceite se retiró y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,290 g,
1,36 mmol) y la suspensión se agitó a ta durante 16 h. La solución
se concentró a sequedad, se recogió en salmuera, se extrajo con
EtOAc (2 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
al vacío, dando un residuo de color naranja en bruto. La
purificación adicional por HPLC Prep (columna de 20 x 100 mm YMC S5
ODS C-18, 25 ml/min, MeOH al
0-100%/H_{2}O TFA al 0,1% 15 min) produjo en forma
de una sal de TFA el compuesto del título (69,5 mg) en forma de un
sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 31%.
[\alpha]_{D} +23 (c 6,4, CH_{2}Cl_{2}; EMCL
(M+H)^{+} 542,25; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,71
(d, 2H, J = 8,0), 7,50 (d, 2H, J = 8,0), 7,16 (d, 1H,
J = 12,0), 7,05 (d, 1H, J = 8,0), 6,87 (t, 1H,
J = 8,0), 6,38 (s a, 1H), 5,91 (s a, 1H), 4,41 (ABc, 2H,
J = 16, J_{ab} = 176), 4,45 (m, 2H), 4,27 (t, 1H,
J = 8,0), 4,03 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,10 (m,
2H), 1,83 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 0,75 (d, 3H, J
= 8,0), 0,68 (d, 4H, J = 8,0).
Se enfrió una solución del compuesto del Ejemplo
61 [éster metílico del ácido
4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}-benzoico,
101 mg, 0,221 mmol] a 0ºC en THF (2 ml). Se añadió gota a gota una
solución de bromuro de metilmagnesio (1,4 M en tolueno/THF, 0,50
ml, 0,71 mmol). La solución amarilla oscura se agitó a 0ºC y,
después 30 minutos, y se añadió más cantidad de solución de
metilmagnesio (0,25 ml, 0,353 mmol). Después de 1 h, la solución se
dejó calentar a ta. Después de 3,5 h, la reacción se interrumpió
mediante la adición de NH_{4}Cl ac. sat. y la mezcla se extrajo
con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en columna
ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 20 al 100%/hexanos) proporcionó
el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (62
mg, al 62%). EM (IEN), (M+H)^{+} 453,16; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,61 (d, 2H, J = 8,7), 7,40
(d, 2H, J = 8,7), 7,37 (d, 2H, J = 8,4), 7,26 (d, 2H,
J = 8,4), 6,28 (s a, 1H), 5,25 (s a, 1H), 4,49 (d, 1H,
J = 15,9), 4,41 (d, 1H, J = 15,9), 4,33 (t, 1H, J
= 6,6), 1,73-1,80 (m, 1H), 1,55 (s, 6H),
1,28-1,35 (m, 1H), 1,20-1,25 (m,
1H), 0,77 (d, 3H, J = 6,5), 0,66 (d, 3H, J = 6,6).
Etapa 1: Una solución del compuesto del Ejemplo
61 [éster metílico del ácido
4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}-benzoico,
0,500 g, 1,10 mmol] se diluyó con metanol (10 ml) y se añadió
hidrazina (2 ml). El material de partida se disolvió lentamente
durante 5 min. Después de 30 min, la solución se calentó a reflujo.
Después de 22 h, la solución se enfrió a ta. Se añadió agua (15 ml)
y se formó un precipitado de color blanco. La mezcla se extrajo con
EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando la hidrazida
de acilo correspondiente en forma de una espuma de color blanco, que
se mantuvo directamente en la etapa de ciclización sin
purificación.
Etapa 2: La hidrazida de acilo en bruto (0,150
g, 0,331 mmol) se disolvió en piridina (2,2 ml) y se añadió
clorhidrato de acetimidato de etilo (60,0 mg, 0,364 mmol). La mezcla
se calentó a reflujo durante 1,25 h. La solución se enfrió a ta y
se concentró para retirar piridina. El residuo se recogió en EtOAc y
se lavó secuencialmente con agua, HCl 1 N (2 x), NaHCO_{3} ac.
sat., y salmuera. La solución se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
La cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 50 al
100%/hexanos) proporcionó el compuesto indicado en forma de un
sólido de color blanco (138 mg, al 88% durante 2 etapas).
[\alpha]_{D} +11,1 (c 7,0 mg/ml, CHCl_{3}); EM (IEN),
(M+H)^{+} 477,22; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 7,94 (dd, 2H, J = 1,8, 8,4), 7,69 (dd, 2H, J
= 1,8, 8,7), 7,45-7,50 (m, 4H), 6,23 (s a, 1H), 5,19
(s a, 1H), 4,65 (d, 1H, J = 15,9), 4,46 (d, 1H, J =
15,9), 4,31 (dd, 1H, J = 6,6, 7,8), 2,61 (s, 3H),
1,75-1,85 (m, 1H), 1,28-1,35 (m,
1H), 1,08-1,15 (m, 1H), 0,76 (d, 3H, J =
6,6), 0,64 (d, 3H, J = 6,6).
Etapa 1: A una solución a ta del compuesto del
Ejemplo 89 [ácido
4-{[N-((1R)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobenceno-sulfonil)-amino]-metil}-benzoico,
520 mg, 1,2 mmol] en DMF (2,4 ml) y CH_{2}Cl_{2} (7,1 ml) se le
añadieron 1-hidroxibenzotriazol (192 mg, 1,42
mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(272 mg, 1,42 mmol) y iPr_{Z}NEt (0,31 ml, 1,8 mmol).
También se añadió N-hidroxiacetamida (105 mg, 1,42 mmol).
Después de 21 h, el material de partida era evidente, por lo que se
añadieron más porciones de todos los reactivos periódicamente para
hacer avanzar la reacción. Después de 3 d, la mezcla se concentró y
se repartió entre NaHCO_{3} ac. sat. y EtOAc (2 x). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron, dando un aceite de color amarillo,
que se mantuvo en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: La acetamidoxima en bruto se disolvió
en tolueno (10 ml) y la solución se calentó a reflujo. Después de 1
h, se añadió piridina (2 ml) y se continuó el calentamiento durante
15 h más. La mezcla se concentró y se diluyó con EtOAc. La fase
orgánica se lavó secuencialmente con agua, HCl 1 N (2 x),
NaHCO_{3} ac. sat., y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. La cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2},
EtOAc del 10 al 40%/hexanos) dio el compuesto del título en forma de
un sólido de color amarillo pálido (238 mg, al 42% durante dos
etapas). [\alpha]^{23}_{D} +9,30 (c 5,93, CHCl_{3});
EM (IEN), (M+H)^{+} 477,18; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,04 (d, 2H, J = 8,4), 7,70 (dd, 2H, J =
1,8, 8,4), 7,45-7,52 (m, 4H), 6,23 (s a, 1H), 5,19
(s a, 1H), 4,67 (d, 1H, J = 16,2), 4,47 (d, 1H, J =
15,9), 4,31 (t, 1H,
J = 7,2), 2,47 (s, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,08-1,15 (m, 1H), 0,76 (d, 3H, J = 6,6), 0,64 (d, 3H, J = 6,6).
J = 7,2), 2,47 (s, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,08-1,15 (m, 1H), 0,76 (d, 3H, J = 6,6), 0,64 (d, 3H, J = 6,6).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto del Ejemplo 6 [amida
del ácido
(2R)-2-[N-(4-clorobencenosulfonil)-N-(4-cianobencil)amino]-4-metil-pentanoico
(0,20 g, 0,47 mmol) en etanol (6 ml) se trató con hidroxilamina
(solución en agua al 50%, 0,050 ml, 0,71 mmol). La reacción se
calentó a 80ºC durante 18 h. La reacción se concentró, dando un
residuo y se recristalizó en EtOAc/hexanos, produciendo un sólido
de color blanco (136 mg, al 51%). Después, este sólido (0,18 mmol)
se disolvió en cloroformo y se trató con Et_{3}N (0,030 ml, 0,24
mmol) y cloruro de acetilo (0,020 ml, 0,18 mmol). La reacción se
agitó a ta durante 2 h y después se vertió en EtOAc y salmuera. La
fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró,
dando un residuo. El residuo se recogió en tolueno y se calentó a
reflujo durante 24 h. La reacción se concentró, dando un residuo y
se purificó en un sistema Biotage (eluyendo en 1:1 de
EtOAc/hexanos), produciendo el producto deseado en forma de un
sólido de color blanco (35 mg, rendimiento del 39%). EM (IEN,
(M+H)^{+} 477,13; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz)
\delta 7,98 (d, 2H, J = 8,2), 7,68 (d, 2H, J =
8,9), 7,45 (d, 4H, J = 8,5), 6,21 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,62
(d, 1H, J = 15), 4,48 (d, 1H, J = 16), 4,31 (t, 1H,
J = 7,0), 2,65 (s, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H),
1,20-1,35 (m, 4H), 1,10-1,17 (m,
1H), 0,85-0,90 (m, 1H), 0,75 (d, 3H, J =
6,7), 0,64 (d, 3H, J = 6,4).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto del Ejemplo 251
[4-{[N-((1S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)-amino]-metil}-N-metoxi-N-metil-benzamida,
0,100 g, 0,207 mmol] se enfrió a 0ºC en THF (2,1 ml). Se añadió
gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio (1,4 M en
tolueno/THF, 0,178 ml, 0,249 mmol). La solución resultante se agitó
a 0ºC durante 3 h, al tiempo que se añadió más cantidad de solución
de bromuro de metilmagnesio (0,178 ml, 0,249 mmol). Después de 30
min más, se añadió una porción final de solución de MeMgBr (0,3
ml). Después de un periodo final de 15 min, la reacción se
interrumpió mediante la adición de NH_{4}Cl ac. sat. y HCl 1 N y
la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en
columna ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 20 al 60%/hexanos) dio el
compuesto deseado en forma de una espuma de color blanquecino (79
mg, al 87%). [\alpha]^{23}_{D} +20,4 (c 7,57,
CHCl_{3}); EM (IEN), (M+H)^{+} 437,13; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,87 (d, 2H, J = 8,4), 7,67
(dd, 2H, J = 1,8, 8,7), 7,42-7,46 (m, 4H),
6,21 (s a, 1H), 5,28 (s a, 1H), 4,64 (d, 1H, J = 15,9), 4,45
(d, 1H, J = 15,9), 4,31 (t, 1H, J = 6,6), 2,58 (s, 3H),
1,73-1,80 (m, 1H), 1,25-1,35 (m,
1H), 1,05-1,14 (m, 1H), 0,74 (d, 3H, J =
6,5), 0,65 (d, 3H, J = 6,6).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-(4-{[N-((1S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-N-(4-clorobencenosulfonil)amino]-metil}-fenil)-
acrilamida (0,10 g, 0,22 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió piperidina (20 mg, 0,24 mmol). La mezcla se calentó a reflujo suavemente durante 1 h y después el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto del título (105 mg) con un rendimiento del 86%. EM (IEN), (M+H)^{+} 449,16, ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,69 (d, 2H, J = 8,0), 7,63 (d, 2H, J = 8,0), 7,38 (d, 2H, J = 8,0), 7,23 (d, 2H, J = 8,0), 6,25 (s a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,75 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,38 (d, 1H, J_{ab} = 16), 3,25 (t, 1H, J = 6,0), 2,65 (t, 2H, J = 6,0), 2,56-2,44 (m, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,68-1,45 (m, 8H), 0,98 (d, 3H, J = 7,0), 0,94 (d, 3H, J = 7,0).
acrilamida (0,10 g, 0,22 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió piperidina (20 mg, 0,24 mmol). La mezcla se calentó a reflujo suavemente durante 1 h y después el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto del título (105 mg) con un rendimiento del 86%. EM (IEN), (M+H)^{+} 449,16, ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,69 (d, 2H, J = 8,0), 7,63 (d, 2H, J = 8,0), 7,38 (d, 2H, J = 8,0), 7,23 (d, 2H, J = 8,0), 6,25 (s a, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,75 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,38 (d, 1H, J_{ab} = 16), 3,25 (t, 1H, J = 6,0), 2,65 (t, 2H, J = 6,0), 2,56-2,44 (m, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,68-1,45 (m, 8H), 0,98 (d, 3H, J = 7,0), 0,94 (d, 3H, J = 7,0).
A una solución a -78ºC de
N-2-(benzhidrilideno-amino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-triciclo-[5.2.1.0^{1,5}]dec-4'-il}etanona
(ref: Josien, H.; Martin, A.; Chassaing, G. Tetrahedron Lett. 1991,
32, 6547; 30,0 g, 68 mmol) en HMPA (60 ml) y THF (300 ml) se le
añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexano, 42,4 ml,
68 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -65ºC. La
reacción se dejó llegar a ta, al tiempo que se añadió gota a gota
una solución de
1-bromo-3-fluoroetano
(17,4 g, 137 mmol) en THF (30 ml) a ta. Después de 18 h la reacción
se vertió sobre H_{2}O/HOAc (200 ml/2 ml), se diluyó con EtOAc y
las fases orgánicas se lavaron con NH_{4}Cl saturado y salmuera,
se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. Después, el aceite de
color naranja resultante se purificó adicionalmente por
cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 25%/hexanos),
produciendo un sólido de color blanco que se recristalizó en EtOAc
al 15%/hexanos, dando el material deseado (24,3 g, al 70%). EM
(IEN) (M +H^{+}) 483,27; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66
(d, 2H, J = 7,2), 7,13-7,44 (m, 8H),
4,82-4,83 (m, 2H), 4,39-4,81 (m,
2H), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,28 (ABc, 2H, J =
18, 10), 2,33-2,41 (m, 2H),
2,02-2,04 (m, 2H), 1,84-1,87 (m,
2H), 1,32-1,39 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,91 (s,
3H).
Una solución de
(2R)-2-(benzhidrilideno-amino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-trici-
clo-[5.2.1.0^{1,5}]dec-4'-il}-4-fluorobutan-1-ona (20,0 g, 41,0 mmol) en THF (400 ml) se trató con HCl 1 N (200 ml). Después de 3 h, la reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O. Después, la fase acuosa se neutralizó mediante la adición de NaOH 0,5 N. Después, la fase básica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un sólido de color blanco (11,9 g, al 90%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,56-4,71 (m, 2H), 4,23-4,31 (m, 1H), 3,40-3,49 (m, 3H), 3,11 (d, 2H, J = 4,4), 1,17-2,23 (m, 8H), 1,13 (s, 3H), 0,93-1,12 (m, 3H).
clo-[5.2.1.0^{1,5}]dec-4'-il}-4-fluorobutan-1-ona (20,0 g, 41,0 mmol) en THF (400 ml) se trató con HCl 1 N (200 ml). Después de 3 h, la reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O. Después, la fase acuosa se neutralizó mediante la adición de NaOH 0,5 N. Después, la fase básica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un sólido de color blanco (11,9 g, al 90%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,56-4,71 (m, 2H), 4,23-4,31 (m, 1H), 3,40-3,49 (m, 3H), 3,11 (d, 2H, J = 4,4), 1,17-2,23 (m, 8H), 1,13 (s, 3H), 0,93-1,12 (m, 3H).
A una solución de
(2R)-2-amino-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-triciclo-[5.2.1.0^{1,5}]dec-4'-il}-4-fluorobutan-1-ona:
(12 g, 36 mmol) y Et_{3}N (10,4 ml, 72,0 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (350 ml) se le añadió en una porción cloruro de
4-clorobencenosulfonilo (9,1 g, 43 mmol). Después de
18 h, la reacción se concentró y el residuo resultante se recogió
en EtOAc y se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}
y se concentró. Después, el material se purificó adicionalmente por
cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/hexanos),
produciendo el título del compuesto (16,0 g, al 92%) en forma de una
cera de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (d,
2H, J = 8,0), 7,43 (d, 2H, J = 8,0), 5,69 (d a, 8,0),
4,42-4,77 (m, 4H), 3,71-3,72 (m,
1H), 3,10 (ABc, 2H, J = 9, 4,4), 2,11-2,29
(m, 2H), 1,33-1,99 (m, 6H), 1,04 (s, 3H), 0,91 (s,
3H).
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A una solución en agitación rápidamente de
(2R)-2-(4-clorobencensulfononilamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-triciclo-[5.2.1.0^{1,5}]dec-4'-il}-4-fluorobutan-1-ona:
(16 g, 32 mmol) en acetonitrilo (200 ml) se le añadieron LiBr (13,9
g, 16 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (4,13 g, 12,8 mmol) y LiOH
(5,45 g, 0,130 mol). Después de 4,5 h, la reacción se concentró a la
mitad del volumen, después se diluyó con H_{2}O y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N y se
extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar un sólido de color
blanco del que se tomaron directamente 9,4 g para la siguiente
etapa. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (d, 1H,
J = 9,0), 7,76 (d, 2H, J = 6,8), 7,64 (d, 2H, J
= 6,8), 7,00 (s a, 1H), 4,29-4,48 (m, 2H),
3,80-3,88 (m, 1H), 1,66-1,96 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución de ácido
(2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluorobutanoico
(9,0 g, 31 mmol) en DMF (250 ml) se le añadieron de forma
consecutiva hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (6,2 g,
46 mmol), N,N-diisopropiletilamina (23 ml, 124
mmol), cloruro de amonio (3,34 g, 62 mmol), y clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(8,8 g, 46 mmol) en atmósfera de N_{2}. La solución resultante se
agitó a ta durante 18 h. La solución se vertió sobre hielo agua
(500 ml) y el sólido se retiró por filtración y se secó. Después, el
material se precipitó con EtOAc al 10%/hexanos, produciendo un
sólido de color blanco limpio (4,5 g) con un rendimiento del 50%.
[\alpha]_{D} = -21,0 (c 1,00, DMF); EM (IEN)
(M-H^{-}) 293,01; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,12 (d, 1H, J = 8,8), 7,77
(d, 2H, J = 7,0), 7,62 (d, 2H, J = 7,0), 7,38 (s a,
1H), 7,03 (s a, 1H), 4,22-4,47 (m, 2H),
3,71-3,85 (m, 1H), 1,65-1,92 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se convirtió
(2R)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluorobutiramida
(20 mg, 0,7 mmol) en el compuesto del título como en el Esquema de
Reacción 1, procedimiento A, produciendo el compuesto del título
(208 mg) con un rendimiento del 73%. EM (IEN)
(M-H)^{-} 407,99; [\alpha]_{D} =
+39,13 (c 1,00, MeOH); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,72 (d,
2H, J = 8,4), 7,58 (d, 2H, J = 8,4), 7,50 (d, 2H,
J = 8,4), 7,45 (d, 2H, J = 8,4), 6,29 (s a, 1H), 5,21
(s a, 1H), 4,19-4,67 (m, 5H),
2,17-2,28 (m, 1H), 1,49-1,61 (m,
1H).
Se calentaron a reflujo una mezcla de éster
etílico del ácido
(benzhidrilideno-amino)acético (8,6 g, 32
mmol),
4-bromo-1-fluorobutano
(10,0 g, 64,5 mmol), K_{2}CO_{3} (13,4 g, 96,9 mmol), bromuro de
tetrabutilamonio (2,1 g, 6,5 mmol) y acetonitrilo (300 ml) durante
72 h. La reacción se enfrió a ta y se filtró a través de un embudo
de cristal sinterizado. El filtrado se concentró al vacío. El
residuo se disolvió en éter dietílico (250 ml) y precipitó un
sólido de color blanco. El sólido se retiró por filtración al vacío.
Se añadió una solución de HCl 1 N (100 ml) al filtrado, que
contenía el producto en bruto (éster etílico del ácido
2-(benzhidrilideno-amino)-6-fluorohexanoico).
La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 3 h.
La mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa
se recogió. La fase orgánica se extrajo con HCl 1 N (30 ml). Las
fases acuosas combinadas se lavaron con 200 ml de éter dietílico.
Se añadió HCl concentrado (10,8 ml) a la porción acuosa y la
solución resultante se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de
reacción se enfrió a ta y se concentró al vacío. Se añadió tolueno
al residuo y la mezcla se concentró de nuevo al vacío, produciendo
clorhidrato del ácido
2-amino-6-fluoro-hexanoico
en forma de un sólido de color blanco. La sal de aminoácido en bruto
se usó sin purificación o caracterización. Se suspendió clorhidrato
del ácido
2-amino-6-fluorohexanoico
(32,3 mmol, teóricamente) en metanol anhidro (300 ml) y se enfrió a
0ºC. Se añadió lentamente cloruro de tionilo (10,3 ml, 129 mmol)
durante 5 min. La solución resultante se dejó calentar a ta y en
agitación durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al
vacío, produciendo clorhidrato del ácido
2-amino-6-fluoro-hexanoico
de metilo. Se añadieron tolueno (100 ml) y amoniaco al 28% en agua
(75 ml), dando el amino éster en bruto. La mezcla bifásica
resultante se agitó vigorosamente a ta durante 24 h. La mezcla de
reacción se concentró al vacío. El sólido residual se suspendió en
tolueno (200 ml) y se concentró de nuevo al vacío, produciendo amida
del ácido 6-fluorohexanoico (II) en forma de un
sólido de color blanco. La amida de aminoácido en bruto se disolvió
en DMF anhidra (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (350 ml) y se hizo
reaccionar con 4-clorobencenosulfonilcloruro (82 g,
32,3 mmol) y Et_{3}N (13,5 ml, 96,9 mmol). Después de 2 h, se
añadió una segunda porción de
4-clorobencenosulfonilcloruro (1,70 g, 8,1 mmol).
Después de 18 h más, la mezcla resultante se vertió en HCl 1 N (500
ml). La fase orgánica se recogió y se lavó con agua (2 x 500 ml).
Se añadió hexano (600 ml) a la fase orgánica. Se formó un
precipitado de color blanco. El sólido se recogió por filtración al
vacío, se aclaró con etanol frío (50 ml) y se secó al vacío,
produciendo 4,95 g (rendimiento del 48%, 6 etapas) de amida del
ácido
2-(4-clorobencenosulfonilamino)-6-fluoro-hexanoico
(III): EMCL (M+Na)^{+} 345,2; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 7,99 (d, 1H, J = 8,8), 7,77 (d, 2H,
J = 8,8), 7,62 (d, 2H, J = 8,8), 7,29 (s, 1H), 6,95
(s, 1H), 4,34 (dt, 2H, J_{d} = 47,5, J_{t} =
6,1), 3,65 (dt, 1H, J_{d} = 5,6, J_{t} = 8,6),
1,60-1,39 (m, 4H), 1,36-1,15 (m,
2H); Anál. Calc. para C_{12}H_{16}ClFN_{2}O_{3}S: C, 44,65;
H, 4,99; N, 8,67. Encontrado: C, 44,61; H, 5,08; N, 8,75.
Se convirtió amida del ácido
2-(4-clorobencenosulfonilamino)-6-fluoro-hexanoico
(0,500 g, 1,55 mmol) en el compuesto del título (360 mg,
rendimiento del 50%) como en el Esquema de Reacción 1, procedimiento
A. EMCL (M+Na)^{+} 459,9; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,82 (d, 2H, J = 8,8), 7,79 (d,
2H, J = 8,5), 7,63 (d, 2H, J = 8,8), 7,58 (d, 2H,
J = 8,3), 7,52 (s, 1H), 7,09 (s, 1H). 4,82 (ABc, 2H,
\Delta\nu = 37,2, J_{ab} = 17,6), 4,34 (dd, 1H,
J = 8,0, 6,6), 4,25 (dt, 2H, J_{d} = 47,2,
J_{t} = 5,7), 1,58 (m, 1H), 1,49-1,12 (m,
5H); Anál. Calc. para C_{20}H_{21}ClFN_{3}O_{3}S: C, 54,85;
H, 4,83; N, 9,59. Encontrado: C, 54,92; H, 4,76; N, 9,54.
A una solución de
(2R)-2-(4-clorobencensulfonilamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-
aza-triciclo-[5.2.1.0^{1,5}]dec-4'-il}-4-metil-4-penten-1-ona [500 mg, 1 mmol, preparada como en el Esquema de Reacción 18 a partir de N-2-(benzhidrilideno-amino)-1-{(1'S'),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-triciclo-[5.2.1.0^{1},^{5}]dec-4'-il}etanona (ref: Josien, H.; Martin, A.; Chassaing, G. Tetrahedron Lett. 1991,32, 6547) y 1-bromo-2-metil-2-propeno] en THF (5 ml) a 0ºC se le añadió ácido hidrofluórico piridina (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y en agitación durante 18 h. Los contenidos de la reacción se añadieron cuidadosamente a una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (300 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con HCl 1 N (200 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 490 mg (94%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,83 (d, 2H, J = 8,8), 7,45 (d, 2H, J = 8,8), 5,37 (d, 1H, J = 8,1), 4,65 (m, 1 H), 3,64 (t, 1H, J = 6,4), 3,43 (ABc, 2H, \Delta\nu = 5,4, J_{ab} = 13,7), 2,19-1,83 (m, 7H), 1,41-1,31 (m, 8H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
aza-triciclo-[5.2.1.0^{1,5}]dec-4'-il}-4-metil-4-penten-1-ona [500 mg, 1 mmol, preparada como en el Esquema de Reacción 18 a partir de N-2-(benzhidrilideno-amino)-1-{(1'S'),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-triciclo-[5.2.1.0^{1},^{5}]dec-4'-il}etanona (ref: Josien, H.; Martin, A.; Chassaing, G. Tetrahedron Lett. 1991,32, 6547) y 1-bromo-2-metil-2-propeno] en THF (5 ml) a 0ºC se le añadió ácido hidrofluórico piridina (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y en agitación durante 18 h. Los contenidos de la reacción se añadieron cuidadosamente a una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (300 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con HCl 1 N (200 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 490 mg (94%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,83 (d, 2H, J = 8,8), 7,45 (d, 2H, J = 8,8), 5,37 (d, 1H, J = 8,1), 4,65 (m, 1 H), 3,64 (t, 1H, J = 6,4), 3,43 (ABc, 2H, \Delta\nu = 5,4, J_{ab} = 13,7), 2,19-1,83 (m, 7H), 1,41-1,31 (m, 8H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Se convirtió
(2R)-2-(4-clorobencensulfonilamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-dioxo-3'\lambda^{6}-tia-4'-aza-tri-
ciclo-[5.2.1.0^{1,5}]dec-4'-il}-4-fluoro-4-metil-pentan-1-ona en el compuesto del título en dos etapas como en el Esquema de Reacción 18 (165 mg, rendimiento del 55%): EMCL (M+Na)^{+} 345,1; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,10 (d, 1H, J = 9,2), 7,77 (d, 2H, J = 8,5), 7,62 (d, 2H, J = 8,9), 7,34 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,31 (d, 3H, J = 21,7), 1,29 (d, 3H, J = 21,9).
ciclo-[5.2.1.0^{1,5}]dec-4'-il}-4-fluoro-4-metil-pentan-1-ona en el compuesto del título en dos etapas como en el Esquema de Reacción 18 (165 mg, rendimiento del 55%): EMCL (M+Na)^{+} 345,1; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,10 (d, 1H, J = 9,2), 7,77 (d, 2H, J = 8,5), 7,62 (d, 2H, J = 8,9), 7,34 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,31 (d, 3H, J = 21,7), 1,29 (d, 3H, J = 21,9).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar una solución de
2-amino-4-metil-4-pentenoato
de etilo (2,84 g, 18,1 mmol, preparada como en el Esquema de
Reacción 19 a partir de éster metílico del ácido
(benzhidrilideneamino)acético y
1-bromo-2-metil-2-propeno)
en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) con cloruro de
4-clorobencenosulfonilo (4,20 g, 19,9 mmol) y
Et_{3}N (3,78 ml, 27,2 mmol). Después de 4 h, la mezcla
resultante se vertió en HCl acuoso 1 N (500 ml) y se extrajo con
EtOAc (3 x 150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml),
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El
concentrado en bruto se purificó usando cromatografía en columna
sobre gel de sílice (gradiente de 10:1 a 5:1, hexanos/EtOAc),
produciendo 3,04 g (rendimiento del 25% durante 3 etapas) de
2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-metil-4-pentenoato
de etilo: EMCL (M+Na)^{+} 354,2; ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,77 (d, 2H, J = 9,1), 7,46 (d, 2H, J =
8,8), 5,07 (d, 1H, J =
9,0), 4,84 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,95 (c, 2H, J = 7,1), 2,40 (m, 2 H), 1,66 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,1).
9,0), 4,84 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,95 (c, 2H, J = 7,1), 2,40 (m, 2 H), 1,66 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió fluoruro hidrógeno de piridina (10 ml)
a una solución a 0ºC de
2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-4-metil-4-pentenoato
de etilo (1,0 g, 3,0 mmol) en THF (15 ml). La mezcla de reacción se
dejó calentar a ta. Después de 5 h, se añadió una porción más (10
ml) de fluoruro hidrógeno de piridina. La mezcla se agitó durante 24
h y después se añadió una tercera porción de fluoruro hidrógeno de
piridina (10 ml). Después de un total de 53 h, la reacción se
interrumpió con pedacitos de hielo (20 ml). La mezcla en bruto se
vertió en hielo agua (500 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2
x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3}
ac. sat. (100 ml) y se concentraron al vacío. El concentrado en
bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de
sílice (gradiente de 10:1 a 5:1, hexanos/EtOAc), produciendo 0,395 g
(rendimiento del 37%) de
2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoato
de etilo y 0,425 g (rendimiento del 46%) de
4-cloro-N-(5,5-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-bencenosulfonamida.
Datos para
2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoato
de etilo: EMCL (M+Na)^{+}
374,1; ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) 7,78 (d, 2H, J = 8,9), 7,47 (d, 2H, J = 8,5), 5,19 (d, 1H, J = 7,9), 4,08 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,42 (d, 3H, J = 21,6), 1,37 (d, 3H, J = 21,6), 1,12 (t, 3H, J = 7,0). Datos para 4-cloro-N-(5,5-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-bencenosulfonamida: EMCL (M+Na)^{+} 326,0; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 8,41 (d, 1H, J = 9,1), 7,86 (d, 2H, J = 8,6), 7,67 (d, 2H, J = 8,8), 4,57 (m, 1H), 2,22 (dd, 1H, J = 12,4, 9,0), 1,72 (t, 1H, J = 12,0), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
374,1; ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) 7,78 (d, 2H, J = 8,9), 7,47 (d, 2H, J = 8,5), 5,19 (d, 1H, J = 7,9), 4,08 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,42 (d, 3H, J = 21,6), 1,37 (d, 3H, J = 21,6), 1,12 (t, 3H, J = 7,0). Datos para 4-cloro-N-(5,5-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-bencenosulfonamida: EMCL (M+Na)^{+} 326,0; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 8,41 (d, 1H, J = 9,1), 7,86 (d, 2H, J = 8,6), 7,67 (d, 2H, J = 8,8), 4,57 (m, 1H), 2,22 (dd, 1H, J = 12,4, 9,0), 1,72 (t, 1H, J = 12,0), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de éster etílico del ácido
2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoico
(457 mg, 1,30 mmol) en MeOH (20 ml) con NaOH 10 N (780 \mul, 7,8
mmol) a ta durante 18 h. La mezcla de reacción en bruto se
concentró al vacío. El residuo se trató con agua (50 ml) y HCl 1 N
(20 ml). La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío,
produciendo un sólido de color blanco que contenía ácido
2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoico.
Se agitó una mezcla del sólido en bruto,
1-hidroxibenzotriazol (263 mg, 1,95 mmol),
diisopropiletilamina (670 mg, 5,2 mmol), cloruro de amonio (140 mg,
2,6 mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(373 mg, 1,95 mmol) y DMF (20 ml) a ta durante 24 h. La mezcla en
bruto se vertió en agua (500 ml). La solución acuosa se extrajo con
EtOAc/hexano (90:10, 3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron al vacío. El concentrado en bruto se
purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (95:5,
cloroformo/MeOH), produciendo 0,426 g (rendimiento del 100%) del
compuesto del título: EMCL (M+Na)^{+} 345,3; ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,10 (d, 1H, J =
9,2), 7,77 (d, 2H, J = 8,5), 7,62 (d, 2H, J = 8,9),
7,34 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,74 (m,
1H), 1,31 (d, 3H, J = 21,7),1,29 (d, 3H, J =
21,9).
Se convirtió amida del ácido
2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoico
en el compuesto del título como en el Esquema de Reacción 1,
procedimiento A. EMCL (M+Na)+ 460,2; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,83 (d, 2H, J = 8,5), 7,75
(d, 2H, J = 8,3), 7,68 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 8,6),
7,49 (d, 2H, J = 8,1), 7,20 (s, 1H), 4,67 (ABc, 2H,
\Delta\nu = 28,3, J_{ab} = 17,3), 4,54 (dd, 1H, J
= 9,3, 3,2), 2,23 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, J =
21,6), 1,21 (d, 3H, J = 21,7).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó un vial herméticamente cerrado que
contenía una mezcla de
4-cloro-N-(5,5-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-bencenosulfonamida
(0,20 g, 0,66 mmol) y amoniaco al 28% en agua (3 ml) en un reactor
para microondas a 80ºC durante 40 min. La mezcla de reacción se
enfrió a ta y se concentró a sequedad al vacío, produciendo un
sólido de color blanco que contenía amida del ácido
2-(4-clorobencenosulfonilamino)-4-hidroxi-4-metil-pentanoico.
El sólido en bruto se convirtió en el compuesto del título (98 mg,
rendimiento del 34%) como en el Esquema de Reacción 1, procedimiento
A: EMCL (M+Na)^{+} 458,2; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,84 (d, 2H, J = 8,6), 7,76
(d, 2H, J = 8,3), 7,62 (d, 2H, J = 8,8), 7,51 (d, 2H,
J = 8,3), 7,40 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,63 (ABc, 2H,
\Delta\nu = 5,9, J_{ab} = 17,6), 4,56 (dd, 1H, J
= 8,3, 2,5), 4,54 (s, 1H), 1,95 (dd, 1H, J = 13,7, 8,6),
1,26 (dd, 1H, J = 13,6, 2,4), 1,04 (s, 3H), 0,99 (s, 3H).
Anal. Calc. para C_{20}H_{22}ClN_{3}O_{4}S: C, 55,10; H,
5,08; N, 9,64. Encontrado: C, 54,96; H, 5,14; N, 9,58.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo una mezcla de éster etílico
del ácido (benzhidrilideno-amino)acético (20
g, 74,8 mmol),
4-bromo-1-buteno
(10,1 g, 74,8 mmol), K_{2}CO_{3} (31,0 g, 224 mmol), bromuro de
tetrabutilamonio (2,41 g, 7,48 mmol) y acetonitrilo (150 ml)
durante 6 h. La reacción se enfrió a ta y se filtró a través de un
embudo de cristal sinterizado. El filtrado se concentró al vacío.
El residuo se disolvió en éter dietílico (250 ml) y precipitó un
sólido de color blanco. El sólido se retiró por filtración al vacío.
Se añadió una solución de HCl 1 N (150 ml) al filtrado, que
contenía el producto en bruto de éster etílico del ácido
(2-(benzhidrilidene-amino)-hex-5-enoico).
La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 18 h.
La mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa
se recogió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
tolueno (2 x 200 ml) y se concentró de nuevo. El amino éster en
bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se hizo reaccionar con
cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (15,8 g, 74,8
mmol) y Et_{3}N (31,2 ml, 224 mmol). Después de 18 h, la mezcla
resultante se vertió en HCl 1 N (500 ml). La fase orgánica se
recogió y se lavó secuencialmente con HCl 1 N (500 ml) y salmuera
(50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío. El concentrado en bruto se purificó usando
cromatografía en columna sobre gel de sílice (5:1, hexanos/EtOAc),
produciendo 5,57 g (rendimiento del 23% durante 3 etapas) del
compuesto del título: EMCL (M+Na)^{+} 354,0; ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,47 (d, 1H, J =
8,8), 7,76 (d, 2H, J = 8,8), 7,66 (d, 2H, J = 8,8),
5,69 (m, 1H), 4,95-4,88 (m, 2H), 3,86 (c, 2H,
J = 7,1), 3,76 (m, 1H), 1,98 (m, 2H),
1,71-1,54 (m, 2H), 1,03 (t, 3H, J = 7,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó éster etílico del ácido
2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-hex-5-enoico
de una manera similar al Esquema de Reacción 1 partiendo de éster
etílico del ácido
2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-hex-5-enoico.
Se aisló éster etílico del ácido
2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-hex-5-enoico
en forma de un sólido de color amarillo en bruto (1,14 g) y se usó
en la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,71 (d, 2H, J = 8,0), 7,61 (d, 2H,
J = 8,0), 7,53 (d, 2H, J = 8,0), 7,46 (d, 2H,
J = 8,0), 5,54 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 4,74 (d, 1H, J =
16,0), 4,48 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,48
(m, 1H), 1,11 (t, 3H, J = 8,0).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se disolvió una mezcla de éster etílico del
ácido
(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-hex-5-enoico
(1,14 g, 2,56 mmol), tetraóxido de osmio (0,030 g, 0,13 mmol) y
N-óxido de trimetilamina (0,41 g, 5,5 mmol) en acetona (50 ml) y se
agitó durante 4 h a ta. Tras la finalización, la solución se
concentró al vacío y se disolvió de nuevo en 1,5:1 de
dioxano:H_{2}O (50 ml). A esta solución se le añadió peryodato
sódico (0,66 g, 3,07 mmol) y se agitó a ta durante 18 h. Después,
la reacción se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con H_{2}O y
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un
aceite incoloro en bruto. La purificación adicional por
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 5 al 75%/hexanos)
produjo éster etílico del ácido
2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-5-oxo-pentanoico
(0,26 g) en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 23%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,57 (s, 1H), 7,69 (d, 2H,
J = 8,0), 7,51 (m, 6H), 5,99 (ABc, 2H, \Delta\nu = 16,
J_{ab} = 168), 4,47 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 2,53 (m, 1H),
2,32 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J =
8,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente éster etílico del ácido
2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-5-oxo-pentanoico
(0,05 g, 0,11 mmol) a una solución de DAST (0,020 ml, 0,11 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a ta y se agitó durante 16 h. La reacción
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se extrajo con H_{2}O (2
x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron,
dando éster etílico del ácido
2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-5,5-difluoro-pentanoico
en forma de un residuo de color amarillo en bruto (61 mg). Este
residuo en bruto se recogió en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
El éster etílico del ácido
2-[(4-clorobencenosulfonil)-(4-cianobencil)-amino]-5,5-difluoro-pentanoico
en bruto
(0,061 g, 0,13 mmol) se disolvió en MeOH (2 ml). A esta mezcla se le añadió NaOH 10 N (0,052 ml, 0,52 mmol) y la solución resultante se agitó a ta durante 16 h. La reacción se diluyó con H_{2}O (25 ml), se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío, dando el resto de ácido carboxílico en forma de un aceite incoloro en bruto. Después, el intermedio de ácido carboxílico se disolvió en DMF (10 ml) y se mezcló con 1-hidroxibenzotriazol (0,030 g, 0,20 mmol), iPr_{2}NEt (0,090 ml, 0,52 mmol), NH_{4}Cl (0,01 g, 0,26 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,04 g, 0,20 mmol) y se agitó a ta durante 72 h. La reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con H_{2}O (4 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío, dando un sólido blanquecino en bruto. La purificación adicional por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 5 al 85%/hexanos) produjo el compuesto del título (10,7 mg) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 19%. EMCL (M+Na)^{+} 464,01; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,69 (d, 2H, J = 8,3), 7,60 (d, 2H, J = 8,3), 7,49 (m, 4H), 6,18 (s a, 1H), 5,67 (tt, 1H, J = 56, 4,0), 5,22 (s a, 1H), 4,52 (ABc, 2H, \Delta\nu = 16, J_{ab} = 100), 4,34 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,86 (m, 1H).
(0,061 g, 0,13 mmol) se disolvió en MeOH (2 ml). A esta mezcla se le añadió NaOH 10 N (0,052 ml, 0,52 mmol) y la solución resultante se agitó a ta durante 16 h. La reacción se diluyó con H_{2}O (25 ml), se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío, dando el resto de ácido carboxílico en forma de un aceite incoloro en bruto. Después, el intermedio de ácido carboxílico se disolvió en DMF (10 ml) y se mezcló con 1-hidroxibenzotriazol (0,030 g, 0,20 mmol), iPr_{2}NEt (0,090 ml, 0,52 mmol), NH_{4}Cl (0,01 g, 0,26 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,04 g, 0,20 mmol) y se agitó a ta durante 72 h. La reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con H_{2}O (4 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío, dando un sólido blanquecino en bruto. La purificación adicional por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 5 al 85%/hexanos) produjo el compuesto del título (10,7 mg) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 19%. EMCL (M+Na)^{+} 464,01; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,69 (d, 2H, J = 8,3), 7,60 (d, 2H, J = 8,3), 7,49 (m, 4H), 6,18 (s a, 1H), 5,67 (tt, 1H, J = 56, 4,0), 5,22 (s a, 1H), 4,52 (ABc, 2H, \Delta\nu = 16, J_{ab} = 100), 4,34 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,86 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de amida del ácido
(2R)-2-[(4-aminobencil)-(4-clorobencenosulfonil)amino]-4-metil-pentanoico
(248 mg, 0,56 mmol) y Et_{3}N (176 mg, 1,74 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadió bromoacetilcloruro (105 mg,
0,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta.
La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se
lavó con HCl 1 N y salmuera y se secó a través de un lecho corto de
algodón. El disolvente se retiró al vacío. La purificación por
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, acetona al
10%/CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto del título (124 mg) con
un rendimiento del 42%. EM (IEN), (M+H)^{+} 531,86, ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,78 (s a, NH), 7,95 (d, 2H,
J = 8,0), 7,82 (d, 2H, J = 8,0), 7,42 (d, 2H,
J = 8,0), 7,33 (d, 2H, J = 8,0), 6,20 (s a, 1H), 5,20
(s a, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,22 (d, 1H, J_{ab} = 16), 4,14
(d, 1H, J_{ab} = 16), 3,25 (t, 1H, J = 6,0), 1,95
(m, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J = 7,0), 0,94 (d, 3H,
J = 7,0).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de amida del ácido
(2R)-2-[[4-(2-bromo-acetilamino)-bencil]-(4-clorobencenosulfonil)-amino]-4-metil-pentanoico
(41 mg, 0,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió exceso
de dimetilamina 2,0 M en THF. La mezcla de reacción se agitó
durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. La purificación
por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto del título (24 mg) con un
rendimiento del 63%. EM (IEN), (M+H)^{+} 495,14, ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,85 (s, 1H), 8,02 (d, 2H,
J = 8,0), 7,75 (d, 2H, J = 8,0), 7,38 (d, 2H, J
= 8,0), 7,29 (d, 2H, J = 8,0), 6,23 (s a, 1H), 5,39 (s a,
1H), 4,62 (m, 4H), 3,25 (t, 1H, J = 6,0), 2,95 (s, 6H), 1,95
(m, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J = 7,0), 0,94 (d, 3H,
J = 7,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes \alpha-amino
amidas estaban disponibles en el mercado o se obtuvieron por
procedimientos convencionales a partir de los aminoácidos
disponibles en el mercado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon amida del ácido
5,5,5-trifluoro-2-aminopentanoico
y ácido
6,6,6-trifluoro-2-aminohexanoico
de acuerdo con: Ojima, I.; Kato, K.; Nakahashi, K. J. Org. Chem.
1989, 54, 4511.
El bromuro de bencilo que se ha usado en la
síntesis de los compuestos de los Ejemplos 100 y 155 se preparó de
acuerdo con: Ishihara, Y.; Fujisawa, Y.; Furuyama, N. Sol. Int. PCT
WO 9846590; Senanayake, C.H.; Fang, Q.K.; Wilkinson, S.H. Sol. Int.
PCT WO 9833789.
\newpage
Los aldehídos requeridos para la síntesis de los
compuestos de los Ejemplos 91, 248, 249, 289, 290 y 300 (véase el
Esquema de Reacción 2) se prepararon como se ha ilustrado para
4-(piperidin-1-il)benzaldehído.
Se calentó una suspensión de 4-fluorobenzaldehído
(0,48 ml, 4 mmol), K_{2}CO_{3} (522 mg, 4 mmol) y piperidina
(340 mg, 4 mmol) en DMSO (5 ml) en un tubo cerrado herméticamente a
150ºC durante 18 h, después de lo cual, la reacción se concentró y
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2},
después con MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}), produciendo
4-(piperidin-1-il)benzaldehído,
748 mg, rendimiento del 98%.
Los aldehídos que se han usado en la síntesis de
los compuestos de los Ejemplos 317, 318 y 320 se prepararon como se
ha ilustrado para
4-(piperidin-1-il)-3-fluorobenzaldehído.
Se calentó una suspensión de
4,3-difluorobenzaldehído (500 mg, 3,5 mmol),
K_{2}CO_{3} (483 mg, 3,5 mmol) y piperidina (298 mg, 3,5 mmol)
en DMSO (5 ml) en un tubo cerrado herméticamente a 130ºC durante 18
h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se concentró y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2},
después con MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}), produciendo
4-(piperidin-1-il)3-fluorobenzaldehído,
740 mg, rendimiento del 99%.
El cloruro de bencilo que se ha usado en la
preparación de los compuestos de Ejemplos 433, 474, 480 y 500 se
preparó mediante el siguiente procedimiento. A una solución de
2-[(4-clorometil)fenil]propan-2-ol
(769 mg, 4,16 mmol) (ref: Creary, X.;
Mehrsheikh-Mohammadi, M.E.; McDonald, S. J. Org.
Chem. 1987, 52, 3254,) en CH_{2}Cl_{2} (14 ml) a -78ºC se le
añadió DAST (0,72 ml, 5,4 mmol). Después de 1,5 h, la solución se
inactivó con agua y se calentó a ta. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en columna
ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc del 0 al 5%/hexanos) proporcionó el
cloruro en forma de un líquido de color amarillo pálido (512 mg, al
66%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,30-7,48 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,63
(s, 3H).
La preparación del
2-trimetilsilanil etil éster del ácido
4-bromometilbenzoico, que se usó en la síntesis del
compuesto del Ejemplo 470 se ha descrito por
Graffner-Nordberg, M.; Sjoedin, K.; Tunek, A.;
Hallberg, A. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 591.
\vskip1.000000\baselineskip
Condición 1: El Ejemplo 345 se separó
usando el siguiente procedimiento. 4,6 x 250 mm, 10 \muM, columna
Chiracel OJ, 1,0 ml/min, Hexano al 85%/EtOH DEA al 0,1%, durante 20
min.
Condición 2: El Ejemplo 346 se separó
usando el siguiente procedimiento. 4,6 x 250 mm, 10 \muM, columna
Chiralpak EA, 1,0 ml/min, Hexano al 80%/EtOH DEA al 0,15%, durante
20 min.
Condición 3: El Ejemplo 347 se separó
usando el siguiente procedimiento. 4,6 x 250 mm, 10 \muM, columna
Chiralpak EA, 1,0 ml/min, Hexano al 65%/IPA DEA al 0,1%, durante 18
min.
Condición 4: Los Ejemplos 365 y 366 se
separaron usando el siguiente procedimiento. 4,6 x 250 mm, 10
\muM, columna Chiralpak EA, 1,0 ml/min, Hexano al 75%/EtOH DEA al
0,15%, durante 25 min.
Condición 5: Los Ejemplos 408 y 409 se
separaron usando el siguiente procedimiento. 4,6 x 250 mm, 10
\muM, columna Chiracel OD, 1,0 ml/min, Hexano al 90%/EtOH DEA al
0,15%, durante 36 min.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (27)
-
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1. Un compuesto de fórmula I; o un isómero óptico del mismo309 en la que:- R^{1}
- se selecciona entre el grupo que consiste en
- (a)
- un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquitio C_{1-4} y halógeno;
- (b)
- cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno;
- R
- es hidrógeno;
- R^{2}
- se selecciona entre el grupo que consiste en
- (a)
- un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1-4} y NR^{4}R^{5};
- (b)
- cicloalquilmetilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, alquilo C_{1-4} C(=O)NH- y alquilo C_{1-4} OC(=O)NH-;
- (c)
- un alquilo C_{1-6} -C(=O)-A de cadena lineal o ramificada;
- (d)
- -B-naftilo;
- \quad
- (e)
310 - \quad
- en la que:
- \quad
- cada uno de D y E es independientemente un enlace directo, un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7};
- \quad
- Z se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno, ciano, hidroxi, -OCBF_{2}, -OCF_{3}, -CF_{3} y -CHF_{2};
- \quad
- cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, alquilo C_{1-4} S-, alquilo C_{1-4} S(O)-, alquilo C_{1-4} SO_{2}-, nitro, F_{3}S- y ciano;
- \quad
- -OR^{6};
- \quad
- -NR^{4}R^{5};
- \quad
- -NR^{7}C(=O)R^{8};
- \quad
- -NR^{7}C(=O)OR^{8};
- \quad
- -NHSO_{2} alquilo C_{1-4};
- \quad
- -N(SO_{2} alquilo C_{1-4})_{2};
- \quad
- -C(=O)W, en el que W se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fenoxi y -NR^{4}R^{5}; -OC(=O)alquilo C_{1-4};
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \quad
- -fenilo, en que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con ciano, halógeno, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4} S-, CH_{3}C(=O), alquilo C_{1-4} S(O)- o alquilo C_{1-4} SO_{2}-; y
- \quad
- un grupo heterocíclico, en el que dicho grupo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, iso-xazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, en el que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, (halógeno)alquilo C_{1-4} y CO_{2} alquilo C_{1-4};
- (f)
- -B-(heterociclo), en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, CO_{2} alquilo C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
- (g)
- -B-(piperidin-4-ilo), en el que dicho piperidin-4-ilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, CH_{2}C(=O)fenilo, fenilo y fenilmetilo en el que dicho alquilo C_{1-6} y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, bencimidazol-2-ilo, piridilo y tetrahidrofurano-2-ilo; y -C(=O)W', en el que W' se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, R^{9} y -NR^{4}R^{5};
- A
- es hidroxi, alcoxi C_{1-4} o NR^{4}R^{5};
- B
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6};
- R^{3}
- es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH- y halógenoCH_{2}-;
cada uno de R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilmetilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, fenilo, bencilo, piridilo, piperidin-4-ilo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo o pirrolidin-3-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, hidroximetilo, benciloximetilo, fenilo, piridilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-O-, (halógeno)_{2}CH-O-, alquiltio C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-bencilpiperazin-1-ilo, 4-piridilpiperazin-1-ilo, CO_{2}H, alquilo CO_{2}C_{1-4}, C(=O)NH alquilo C_{1-4} y C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2};R^{4} y R^{5} tomados juntos pueden ser morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, decahidroquinolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, [1,4]-oxazepan-4-ilo, azetidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, CO_{2}H, CO_{2} alquililo C_{1-4}, C(=O)NH alquilo C_{1-4} y C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2};- R^{6}
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo o fenilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, (alquilo C_{1-4})(fenil)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
- R^{7}
- es hidrógeno o un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada;
- R^{8}
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, piridilo o furanilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
- R^{9}
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo, fenilo, oxazolilo o piridilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
o una de sus sales no tóxica farmacéuticamente aceptable. - 2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula
311 en la que:- R^{1}
- se selecciona entre el grupo que consiste en
- (a)
- un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquitio C_{1-4} y halógeno;
- (b)
- cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno;
- R^{2}
- se selecciona entre el grupo que consiste en
- (a)
- un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1-4} y NR^{4}R^{5};
- (b)
- cicloalquilmetilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, alquilo C_{1-4} C(=O)NH- y alquilo C_{1-4} OC(=O)NH-;
- (c)
- un alquilo C_{1-6} -C(=O)-A de cadena lineal o ramificada;
- (d)
- -B-naftilo;
- \quad
- (e)
312 - \quad
- en la que:
- \quad
- cada uno de D y E es independientemente un enlace directo, un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7};
- \quad
- Z se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno, ciano, hidroxi, -OCBF_{2}, -OCF_{3}, -CF_{3} y -CHF_{2};
- \quad
- cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, alquilo C_{1-4} S-, alquilo C_{1-4} S(O)-, alquilo C_{1-4} SO_{2}-, nitro, F_{3}S- y ciano;
- \quad
- -OR^{6};
- \quad
- -NR^{4}R^{5};
- \quad
- -NR^{7}C(=O)R^{8};
- \quad
- -NR^{7}C(=O)OR^{8};
- \quad
- -NHSO_{2} alquilo C_{1-4};
- \quad
- -N(SO_{2} alquilo C_{1-4})_{2};
- \quad
- -C(=O)W en el que W se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fenoxi y -NR^{4}R^{5};
- \quad
- -OC(=O)alquilo C_{1-4};
- \quad
- -fenilo, en que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con ciano, halógeno, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4} S-, CH_{3}C(=O), alquilo C_{1-4} S(O)- o alquilo C_{1-4} SO_{2}-; y
- \quad
- un grupo heterocíclico, en el que dicho grupo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, iso-xazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, en el que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, (halógeno)alquilo C_{1-4} y CO_{2} alquilo C_{1-4};
- (f)
- -B-(heterociclo), en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, CO_{2} alquilo C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
- (g)
- -B-(piperidin-4-ilo), en el que dicho piperidin-4-ilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, CH_{2}C(=O)fenilo, fenilo y fenilmetilo, en el que dicho alquilo C_{1-6} y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, bencimidazol-2-ilo, piridilo y tetrahidrofurano-2-ilo; y -C(=O)W' en el que W' se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, R^{9} y -NR^{4}R^{5};
- A
- es hidroxi, alcoxi C_{1-4} o NR^{4}R^{5};
- B
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{3-6};
- R^{3}
- es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH- y halógenoCH_{2}-;
cada uno de R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilmetilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, fenilo, bencilo, piridilo, piperidin-4-ilo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo o pirrolidin-3-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, hidroximetilo, benciloximetilo, fenilo, piridilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-O-, (halógeno)_{2}CH-O-, alquiltio C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-bencilpiperazin-1-ilo, 4-piridilpiperazin-1-ilo, CO_{2}H, alquilo CO_{2}C_{1-4}, C(=O)NH alquilo C_{1-4} y C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2};R^{4} y R^{5} tomados juntos pueden ser morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, decahidroquinolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, [1,4]-oxazepan-4-ilo, azetidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, CO_{2}H, CO_{2} alquililo C_{1-4}, C(=O)NH alquilo C_{1-4} y C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2};- R^{6}
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo o fenilo en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, (alquilo C_{1-4})(fenil)N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
- R^{7}
- es hidrógeno o un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada;
- R^{8}
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, piridilo o furanilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
- R^{9}
- es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{3-6}, bencilo, fenilo, oxazolilo o piridilo; en el que cada uno está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH-, halógenoCH_{2}-, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo;
o una de sus sales no tóxica farmacéuticamente aceptable. - 3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{1} es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4} y halógeno.
- 4. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{1} es cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno.
- 5. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R^{1} es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}.
- 6. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R^{1} es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con halógeno.
- 7. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH- y halógenoCH_{2}-.
- 8. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{3} es piridilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, (halógeno)_{3}C-, (halógeno)_{2}CH- y halógenoH_{2}-.
- 9. El compuesto de la reivindicación 7 en el que R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno.
- 10. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es un alquilo C_{1-6} o alquenilo de cadena lineal o ramificada C_{3-6} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1-4} y NR^{4}R^{5}.
- 11. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es cicloalquilmetilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, alquilo C_{1-4}C(=O)NH- y alquilo C_{1-4}OC(=O)NH-.
- 12. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es un alquilo C_{1-6}C(=O)-A de cadena lineal o ramificada.
- 13. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es -B-naftilo.
- 14. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es
313 - 15. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es -B-(heterociclo), en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tiazolilo, en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C_{1-4}, CO_{2}alquilo C_{1-4}, amino, (alquilo C_{1-4})NH-, di(alquilo C_{1-4})N-, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-(alquilo C_{1-6})piperazin-1-ilo.
- 16. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es -B-(piperidin-4-ilo), en el que dicho piperidin-4-ilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, CH_{2}C(=O)fenilo, fenilo o fenilmetilo, en el que dicho alquilo C_{1-6} y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en ciano, halógeno, bencimidazol-2-ilo, piridilo y tetrahidrofurano-2-ilo; y -C(=O)W' en el que W' se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, R^{9} y -NR^{4}R^{5}.
- 17. El compuesto de la reivindicación 14 en el que B es alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada.
- 18. El compuesto de la reivindicación 17 en el que Z es hidrógeno.
- 19. El compuesto de la reivindicación 17 en el que X es C(=O)W, B es un enlace directo e Y es hidrógeno.
- 20. El compuesto de la reivindicación 17 en el que X es -NR^{4}R^{5}, E es un enlace directo e Y es hidrógeno.
- 21. El compuesto de la reivindicación 17 en el que X es -OR^{6}, E es un enlace directo e Y es hidrógeno.
- 22. El compuesto de la reivindicación 17 en el que X es -NR^{7}C(=O)R^{8}, E es un enlace directo e Y es hidrógeno.
- 23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
- 24. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos sensibles a la inhibición de la producción del péptido \beta-amiloide.
- 25. El uso de la reivindicación 24 en el que dicho trastorno es Enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Down.
- 26. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para su uso en el tratamiento de trastornos sensibles a la inhibición de la producción del péptido \beta-amiloide.
- 27. El compuesto de la reivindicación 26 en el que dicho trastorno es Enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Down.
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