HRP20040566A2 - α-(N-SULPHONAMIDO)ACETAMIDE DERIVATIVES AS -AMYLOID INHIBITORS - Google Patents

α-(N-SULPHONAMIDO)ACETAMIDE DERIVATIVES AS -AMYLOID INHIBITORS Download PDF

Info

Publication number
HRP20040566A2
HRP20040566A2 HR20040566A HRP20040566A HRP20040566A2 HR P20040566 A2 HRP20040566 A2 HR P20040566A2 HR 20040566 A HR20040566 A HR 20040566A HR P20040566 A HRP20040566 A HR P20040566A HR P20040566 A2 HRP20040566 A2 HR P20040566A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
halogen
4alkyl
group
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
HR20040566A
Other languages
English (en)
Inventor
Carl P Bergstrom
Yonghua Gai
Lawrence R Marcin
Katharine E Mcelhone
Joanne J Bronson
John E Macor
Robert A Mate
Michael F Parker
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HRP20040566A2 publication Critical patent/HRP20040566A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Područje izuma
Ovaj izum omogućuje nove α-(N-sulfonamido)acetamidne spojeve koji imaju svojstva ljekovitosti i bioučinkovitosti, njihove farmaceutske smjese i postupak upotrebe. Posebno, izum se odnosi na α-(N-arilsulfonamido)acetamide. Ovi spojevi su jedinstveni po tome što inhibiraju produkciju β-amiloidnog peptida (β-AP), čime sprečavaju akumuliranje depozita amiloidnog proteina u mozgu. Preciznije, predstavljeni izum se odnosi na liječenje Alzheimer-ove bolesti (Alzheimer's disease, AD).
Pozadina izuma
Alzheimer-ova bolest je progresivno, neurodegenerativno oboljenje koje se karakterizira pogoršanjem sposobnosti pamćenja i kognitivnom disfunkcijom. AD se patološki karakterizira akumulacijom senilnih (neuritskih) plakova, zapletenošću neurofibrila, depozicijom amiloida u nervnim tkivima i žilicama, gubitkom sinapsi i smrću neurona. Najčešći je oblik demencije i danas predstavlja treći među vodećim uzrocima smrtnosti, poslije kardiovaskularnih oboljenja i raka. Cijena Alzheimer-ove bolesti je enormna (u SAD prelazi 100 milijardi dolara godišnje) i uključuje patnju pacijenata, njihovih obitelji, i gubitak produktivnosti pacijenata i onih koji se o njima brinu. Sa povećanjem dužine životnog vijeka, upadljivo raste broj slučajeva AD. Procjenjuje se da će, ukoliko ne budu pronađene metode prevencije i liječenja, do 2020. god. više od 10 milijuna Amerikanaca oboljeti od AD. Kako se procjenjuje, danas AD pogađa 10% populacije starosti preko 65 godina, i do 50% preko 85 godina. Trenutno ne postoje načini kojima bi se AD učinkovito prevenirala ili uklonili klinički simptomi i patofiziološke promjene koje su u njihovoj osnovi (za pregled vidjeti Seikoe, D. J. Ann. Rev. Cell. Biol. 1994,10: 373-403).
Postoje mnoge teorije vezane za etiologiju i patogenezu AD. Ove teorije su ili zasnovane na analogijama sa drugim bolestima i stanjima (e.g. teorija sporog virusa i teorija aluminija) ili su zasnovane na patološkim promatranjima (e.g. kolinergička, amiloidna ili teorija zapletenosti). Genetičkom analizom potencijalno je moguće napraviti razliku između konkurentnih teorija. Identifikacija mutacija u β-amiloid-prekursorskom proteinu (β-APP) kod pojedinaca sklonih ranouspostavljajućim oblicima AD kao i srodnim oboljenjima, snažno podržava amiloidogene teorije.
Histopatološka ispitivanja moždanog tkiva dobivenog autopsijom ili neurokirurških uzoraka pojedinaca pogođenih bolešću, otkrivaju pojavu amiloidnih plakova i zapletenost neurofibrila u cerebralnom korteksu ovih pacijenata. Slične promjene su zapažene kod pacijenata sa trisomijom 21 (Down-ov sindrom). Biokemijske i imunološke studije otkrivaju da je dominantna proteinska komponenta amiloidnih plakova protein od približno 4.2 kilodaltona (kD), od oko 39 do 43 aminokiseline. Ovaj protein je označen kao Aβ, β-amiloidni peptid, i ponekad β/A4; ovdje je označen kao Aβ. Uz deponiranje u amiloidnim plakovima, Aβ je također nađen u stijenkama meningealnih i parenhimskih arteriola, malih arterija, kapilara i, ponekad, venula. Sve veći broj dokaza sakupljenih tijekom posljednje dekade, otkriva da je Aβ unutrašnji polipeptid izveden iz integriranog membranskog proteina tipa 1, nazvanog β-amiloid-prekursorski protein (APP) (Selkoe, D. Physiol. Rev. 2001. 81, 741-766; Wolfe, M. J. Med. Chem. 2001. 44, 2039-2060). Mnoge stanice in vivo i u kulturi, porijeklom iz različitih životinja i iz ljudi, normalno proizvode βAPP. Nekoliko proteolitičkih fragmenata APP nastaje učinkom proteinaza označenih kao sekretaze. Podskup ovih proteolitičkih fragmenata nazvanih β-amiloidni peptid (Aβ), sadrži 39 do 43 aminokiseline i generiran je kombiniranim djelovanjem β-sekretaze i γ-sekretaze. β-sekretaza je za membranu vezana aspartil-proteaza čijom aktivnošću se formira N-terminus Aβ peptida. C-terminus Aβ peptida se formira γ-sekretazom, jasno oligomernim kompleksom koji uključuje presenilin-1 i/ili presenilin-2. Presenilin-1 i presenilin-2 su politopski proteini koji prolaze kroz membranu i mogu sadržavati katalitičke komponente γ-sekretaze (Seiffert, D; Bradleγ, J. et al. J. Biol. Chem. 2000. 275, 34086-34091).
Višestruke linije dokaza zajedno snažno sugeriraju da smanjenje nivoa Aβ u mozgu prevenira pojavu i progresiju AD. Prvo, Aβ je glavni konstituent parenhimskih plakova zapaženih kod svih AD pacijenata i amiloidnih depozita u cerebralnoj vaskulaturi zapaženih kod 90% AD pacijenata (pregled dan u: Selkoe, D. Physiol. Rev. 2001. 81, 741-766; Wolfe, M. J. Med. Chem. 2001. 44, 2039-2060). Ovi plakovi su formirani od nakupina solubilnog Aβ čiji su nivoi u mozgu u visokoj korelaciji sa jačinom AD neurodegeneracije (McLean, C., Cherny, R. et al., Ann. Neurol. 1999. 46, 860-866). Drugo, mutacije u tri gena (APP, PS-1, ili PS-2) koje povisuju Aβ uzrokuju obiteljsku AD (familial Alzheimer's disease, FAD), gdje je pojava AD ubrzana barem za dekadu. Među mutacije koje povisuju Aβ uključena je i trisomija 21 koja uzrokuje Down-ov sindrom. Treće, transgeni miševi koji eksprimiraju jedan ili više mutantnih FAD gena imaju povišene nivoe Aβ, formiraju parenhimske plakove i cerebralne vaskularne depozite koji sadrže Aβ, ispoljavaju deficite pamćenja (Chapman, P., White, G., et al., Nature Neurosci. 1999. 2, 271-276), a pojačana je i neurodegeneracija kod miševa koji također prekomjerno eksprimiraju mutantni tau (Lewis, J., Dickson, D., et al. Science 2001. 293, 1487-1491). Četvrto, Aβ je toksičan za stanice u kulturi (Dahlgren, K., Manelli, A., et al. J. Biol. Chem. 2002. 277, 32046-32053), inducira zapletenost neurofibrila kod miševa sa mutantnim tau (Gotz, J., Chen, F., et al. Science 2001. 293,1491-1495) i interferira sa dugotrajnom potencijacijom, vjerovatnom komponentom pamćenja (Walsh, D., Klyubin, I., et al. Nature 2002. 416, 535-539, i tamo navedene reference). Uzeti zajedno, ovi podaci stručnjaka navode na zaključak da višak produkcije Aβ i/ili smanjeni klirens Aβ uzrokuju AD. Iz ovoga slijedi da bi redukcija nivoa moždanog Aβ inhibicijom γ-sekretaze preveniralo pojavu i progresiju AD.
Pored AD, povišena produkcija i/ili smanjeni klirens Aβ dovodi do cerebralne amiloidne angiopatije (cerebral amγloid angiopathy, CAA) (pregled dan u Thal, D., Gherbremedin, E, et al., J. Neuropath. Exp. Neuro. 2002. 61, 282-293). Kod ovih pacijenata, vaskularni amiloidni depoziti uzrokuju degeneraciju stijenki krvnih žila i aneurizme koje mogu biti odgovorne za 10-15% hemoragičnih moždanih udara kod starijih pacijenata. Kao kod AD, mutacije u genu koji kodira Aβ dovode do ranouspostavljajuće forme CAA, označene kao cerebralna hemoragija sa amiloidozom Dutch tipa, a miševi koji eksprimiraju ovaj mutirani protein razvijaju CAA sličnu onoj kod pacijenata.
Pretpostavljeno je da će inhibiranje produkcije Aβ prevenirati i smanjiti neurološku degeneraciju, reducirajući neurotoksičnost i, općenito, posredovanjem u patologiji udruženoj sa produkcijom Aβ. Postupci liječenja bili bi upereni na formiranje Aβ preko enzima uključenih u proteolitičku obradu β-amiloid-prekursorskog proteina. Spojeve koji inhibiraju β- ili γ-sekretaznu aktivnost, direktno ili indirektno, mogli bi kontrolirati produkciju Aβ. Povoljno, spojevi koji su specifično usmjereni ka γ-sekretazama, mogli bi kontrolirati produkciju Aβ. Takva inhibicija β- ili γ-sekretaza mogla bi reducirati produkciju Aβ, što bi moglo reducirati ili prevenirati neurološka oboljenja vezana za Aβ protein.
Smith et al. u International Application WO 00/50391, objavljenoj 31. kolovoza 2000. otkrivaju seriju sulfonamidnih spojeva, koji mogu modulirati produkciju amiloid-β proteina, kao sredstava za liječenje različitih bolesti, posebno Alzheimer-ove bolesti i drugih bolesti povezanih sa deponiranjem amiloida. Japanese Patent No. 11343279, objavljen 14. prosinca 1999. otkriva seriju sulfonamidnih derivata koji su inhibitori TNF-α, korisni za liječenje autoimunih bolesti.
U ovim referencama nema ničega što bi se moglo tumačiti kao da otkriva ili predlaže nove spojeve ovog izuma i njihovu upotrebu za inhibiranje produkcije Aβ.
Sažetak izuma
Sintetizirana je serija α-(N-sulfonamido)-acetamidnih derivata. Ovi spojevi specifično inhibiraju produkciju β-amiloidnog peptida (βAP) od β-amiloid-prekursorskog proteina (β-APP). Farmakološko djelovanje ovih spojeva čini ih korisnim za liječenje stanja koja odgovaraju na inhibiciju β-AP kod pacijenta; e.g. Alzheimer-ove bolesti (AD) i Down-ovog sindroma. Liječenje u kojem se ovi spojevi primjenjuju kod pacijenata koji pate od, ili su podložni ovim stanjima podrazumijeva redukciju β-AP raspoloživog za akumulaciju i deponiranje u mozgu ovih pacijenata.
Detaljan opis izuma
Predstavljeni izum uključuje spojeve Formule I, njihove farmaceutske formulacije, i njihovu primjenu u inhibiranju produkcije β-AP kod pacijenata koji pate od, ili su podložni AD ili drugim oboljenjima koja nastaju kao rezultat akumulacije β-AP u moždanom tkivu. Spojevi Formule I koji uključuju njihove netoksične farmaceutski prihvatljive soli i/ili hidrate imaju slijedeću formulu i značenja:
[image]
gdje:
R1 je odabran iz grupe koja sadrži
(a) linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil ili C2-6alkenil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, C3-7Cikloalkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, i halogen;
(b) C3-7cikloalkil po slobodnom izbom supstituiran sa hidroksi ili halogenom;
R je vodik ili su R1 i R zajedno C2-5alkilen;
R2 je odabran iz grupe koja sadrži
(a) linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil ili C3-6alkenil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkoksi, i NR4R5;
(b) C3-7cikloalkilmetil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, C1-4alkilC(=O)NH-, i C1-4alkilOC(=O)NH-;
(c) linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil-C(=O)-A;
(d) -B-naftil;
(e)
[image]
D i E su svaki nezavisno direktna veza, linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C2-6alkenil, ili C3-7Cikloalkil;
Z je odabran iz grupe koja sadrži vodik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, -OCHF2, -OCF3, -CF3, i -CHF2;
X i Y su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodik, hidroksi, halogen, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, C1-4alkilS-, C1-4alkilS(O)-, C1-4alkilSO2, nitro, F3S-, i cijano; -OR6; -NR4R5; -NR7C(=O)R8; -NR7C(=O)OR8; -NHSO2C1-4alkil; -N(SO2C1-4alkil)2; -C(=O)W gdje je W odabran iz grupe koja sadrži hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, fenoksi, i -NR4R5; -OC(=O)C1-4alkil; -fenil gdje je spomenuti fenil po slobodnom izboru supstituiran sa cijano, halogen, C1-4alkoksi, C1-4alkilS-, CH3C(=O), C1-4alkilS(O)-, ili C1-4alkilSO2-; i heterocikličnu grupu gdje je spomenuta heterociklična grupa odabrana iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, i tiazolil, gdje je spomenuta heterociklična grupa po slobodnom izboru supstituirana sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, C1-4alkil, (halogen)C1-4alkil, i CO2C1-4alkil;
(f) -B-(heterocikl), gdje je spomenuti heterocikl odabran iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, gdje je spomenuti heterocikl po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, (C1-4alkil), CO2C1-4alkil, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il;
(g) -B-(piperidin-4-il), gdje je spomenuti piperidin-4-il po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, CH2C(=O)fenil, fenil i fenilmetil gdje su spomenuti C1-6alkil i spomenuti fenil po slobodnom izboru supstituirani sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, benzimidazol-2-il, piridil i tetrahidrofuran-2-il; i -C(=O)W gdje je W odabran iz grupe koja sadrži C1-4alkoksi, R9, i -NR4R5;
A je hidroksi, C1-4alkoksi ili NR4R5;
B je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil ili C3-6alkenil;
R3 je fenil ili piridil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C1-4alkoksi, C1-4alkil, (halogen)3C-, (halogen)2CH- i halogenCH2-;
R4 i R5 su svaki nezavisno vodik, linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-6alkenil, C3-6alkinil C3-7Cikloalkil, C3-7Cikloalkilmetil, C1-4alkoksi, fenil, benzil, piridil, piperidin-4-il, indan-1-il, indan-2-il, tetrahidrofuran-3-il, ili pirolidin-3-il; gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, cijano, halogen, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, halogenCH2-, hidroksimetil, benziloksimetil, fenil, piridil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, (halogen)3C-O, (halogen)2-CH-O-, C1-4alkiltio, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il, 4-fenilpiperazin-1-il, 4-benzilpiperaztn-1-il, 4-piridilpiperazin-1-il, CO2H, CO2C1-4alkil, C(=O)NHC1-4alkil, i C(=O)N(C1-4alkil)2;
R4 i R5 zajedno mogu biti morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirofidin-1-il, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il, dekahidrokinolin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, [1,4]-oksazepan-4-il, azetidin-1-il, 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il, ili 2,3-dihidro-1H-indol-1-il; gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, cijano, halogen, (halogen)3C-, (halogen)2-CH-, halogenCH2-, fenil, piridil, benzil, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, amino, (d-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, CO2H, CO2C1-4alkil, C(=O)NHC1-4alkil, i C(=O)N(C1-4alkil)2;
R6 je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-6alkβnil, benzil, ili fenil gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, (C1-4alkil)(fenil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il;
R7 je vodik, linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil;
R8 je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-7Cikloalkil, fenil, piridil, ili furanil;
gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, (C1-4alkil)NH-, di(C1-44alkil)N-, morfolin-4-ii, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il;
R9 je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-6alkenil, benzil, fenil, oksazolil ili piridil; gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, halogenCH2-, C1-4alkil, C1-4alkoksi, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il;
ili njegova netoksična farmaceutski prihvatljiva sol.
Predstavljeni izum također omogućuje postupak za liječenje ili ublažavanje oboljenja udruženih sa β-amiloidnim peptidom, posebno Alzheimer-ove bolesti, koji uključuje primjenu zajedno sa uobičajenim adjuvansom, nosačem ili diluentom, terapijski učinkovite količine spoja formule I ili njegove netoksične farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata.
Pojam "C1-6alkil" kako se koristi ovdje i u zahtjevima (ukoliko kontekstom nije drugačije navedeno) označava linearni ili razgranati lanac alkil grupa kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, 3-metilbutil, heksil i slično. Pojam "C2-6alkenil" kako se koristi ovdje i u zahtjevima (ukoliko kontekstom nije drugačije navedeno) označava linearni ili razgranati lanac alkenil grupa kao što su etenil (i.e. vinil), propenil, alil, butenil, 3-metilbutenil, pentenil, heksenil, i slično. Ukoliko nije drugačije specificirano, pojam "halogen" kako se koristi ovdje i u zahtjevima uključuje brom, klor, jod i fluor dok pojam "halid" uključuje bromidni, kloridni i jodidni anion.
Pojam "C3-7cikloalkil" označava ugljikov ciklični prstenasti sustav kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
Pojam "C1-4haloalkil" označava linearnu ili razgranato-lančanu C1-4alkil grupu koja sadrži od 1 do 3 halogena atoma kao trifluorometil, fluoroetil, 1,2-dikloroetil, triklorometil i slično.
Pojam "C2-5alkilen" označava linearnu ili razgranato-lančanu alkilen grupu kao metilen, etilen, propilen, metiletilen, butilen, metilprapilen, pentilen, metilbutilen i etilpropilen.
Kako spojevi predstavljenog izuma posjeduju asimetrični ugljikov atom, predstavljeni izum uključuje racemate kao i individualne enantiomerne oblike spojeva Formule I kako je opisano ovdje i u zahtjevima. Upotreba jedne oznake kao (R) ili (S) namijenjena je da se označi uglavnom jedan stereoizomer. Mješavine izomera mogu se razdvojiti u pojedinačne izomere metodama koje su poznate, e.g. frakcijskom kristalizacijom, adsorpcijskom kromatografijom ili drugim pogodnim procesima separacije. Dobiveni racemati mogu se razdvojiti u antipode na uobičajen način poslije uvođenja pogodnih sol-formirajućih grupa, e.g. formiranjem smjese dijastereoizomernih soli optički aktivnim sol-formirajućim sredstvima, razdvajanjem smjese u dijastereomeme soli i konvertiranjem razdvojenih soli u slobodne spojeve. Moguće enantiomerne forme mogu se također razdvojiti frakcioniranjem preko kolone za kiralnu tekućinsku kromatografiju pod visokim pritiskom.
Pojam "netoksična farmaceutski prihvatljiva sol" kako se koristi ovdje i u zahtjevima, uključuje netoksične bazno-adicijske soli. Pogodne soli uključuju one koje su izvedene iz organskih i anorganskih kiselina kao što su, bez ograničavanja, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, octena kiselina, vinska kiselina, mliječna kiselina, sulfinska kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, sorbinska kiselina, akonitna kiselina, salicilna kiselina, ftalinska kiselina i slično.
U postupku predstavljenog izuma, pojam "terapijski učinkovita količina" označava ukupnu količinu svake aktivne komponente postupka koja je dovoljna da se pokaže značajna korist za pacijenta, i.e. liječenje akutnih stanja karakterizirano inhibicijom produkcije β-amiloidnog peptida. Kada se primjenjuje na pojedinačni aktivni sastojak, primjenjen sam, pojam se odnosi samo na taj sastojak. Kada se primjenjuje na kombinaciju, pojam se odnosi na kombinirane količine aktivnih sastojaka koje rezultiraju terapijskim učinkom, bilo da se primjenjuju u kombinaciji, serijski ili simultano. Pojmovi "liječiti, liječenje, način liječenja", kako se koriste ovdje i u zahtjevima označavaju prevenciju ili ublažavanje bolesti vezane sa β-amiloidnim peptidom.
Općenite reakcijske sheme
Općeniti postupci korišteni za sintezu spojeva Formule I opisani su na reakcijskim shemama 1-23. Razumne varijacije opisanih postupaka očigledne stručnjaku, u okviru su predstavljenog izuma.
Reakcijska shema 1
[image]
Polazni (α-amino)acetamidi Formule II koriste se u racemskoj ili u enantiomerski čistoj formi i komercijalno su dostupni ili se pripremaju od komercijalno dostupnih (α-amino)kiselina prema postupcima koji su dobro poznati iz literature (opća referenca za pripremanje amida: R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, New, York, 1989, pp. 972-976; vidi također reakcijsku shemu 18 za konverziju kiseline Formule XLVHI u amid Formule XLIX). Spoj Formule II se tretira pogodnom bazom i sulfonilirajućim reagensom kao što je sulfonil-klorid u aprotičkom otapalu kao što je CH2Cl2 na sobnoj temperaturi da nastane (α-sulfonamido)acetamid Formule III. Pogodne baze uključuju trietilamin i piridin.
U jednom postupku za konverziju spoja Formule III u sulfonamid Formule I, spoj Formule III se tretira pogodnom bazom i alkilirajućim sredstvom u aprotičkom otapalu sa ili bez zagrijavanja. Pogodne baze za ovu reakciju uključuju kalij-karbonat i cezij-karbonat. Alkilirajuća sredstva uključuju alkil-halide (e.g. alkil-klorid, alkil-bromid, ili alkil-jodid) i alkil-sulfonate (tosilate, mesilate, trifluorometansulfonate). Poželjna otapala uključuju DM F i acetonitril. Opseg temperature za reakciju je tipično 20°C do 100°C.
Alternativni postupak za konverziju spoja Formule III u spoj Formule I uključuje tretiranje spoja Formule III trifenil-fosfinom, dialkil-azodikarboksilatom, i alkoholom u inertnom otapalu sa ili bez zagrijavanja.
Reakcijska shema 1-čvrsta podloga
[image]
Spojevi Formule I mogu se također pripremiti upotrebom metodologije čvrste faze. Na primjer, FMOC-zaštićena Rink-amid smola tretira se piperidinom u DM F da bi se ostvarilo uklanjanje FMOC grupe. Smola se zatim spaja sa amino-zaštićenom (α-amino)kisetinom u prisutnosti sredstva za spajanje 1-hidroksibenzotriazola i dialkil-karbodiimida u inertnom otapalu kao stoje DMF sa ili bez zagrijavanja. Deprotekcija α-amino grupe daje za polimer vezani amin Formule IV. U slučaju FMOC-zaštićene aminokiseline, uklanjanje zaštite može se obaviti tretiranjem piperidinom u DMF.
Reakcija spoja Formule IV sa pogodnom bazom kao što je piridin i sulfonilirajućim srestvom kao što je sulfonil-klorid u inertnom otapalu omogućuje za smolu vezani sulfonamid Formule V. Alkilacija spoja Formule V alkil-halidom (e.g. alkil-klorid, alkil-bromid, ili alkil-jodid) ili alkil-sulfonatom (e.g. mesilat, tosilat, ili trifluorometansulfonat) odvija se u prisutnosti baze u inertnom otapalu na sobnoj temperaturi. Poželjna baza je 2-t-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforin. Odvajanje od smole daje sulfonamid Formule I. U slučaju Rink-amid smole, odvajanje se poželjno odvija uz upotrebu trifluorooctene kiseline u inertnom otapalu kao što je CH2Cl2.
Reakcijska shema 2
[image]
Spojevi Formule I također se mogu pripremiti kako je pokazano na Reakcijskoj shemi 2. Reduktivna alkilacija amina Formule I kako bi se osigurao amin Formule VI ostvaruje se tretiranjem aldehidom i hidridnim reducirajućim sredstvom u prisutnosti kiselinskog katalizatora sa ili bez zagrijavanja. Poželjno reducirajuće sredstvo je natrij-cijanoborohidrid. Poželjni kiselinski katalizator je Lewis-ova kiselina kao ZnCb. Reakcijsko otapalo je poželjno metanol. Amin Formule VI se zatim tretira sulfonilirajućim sredstvom kao što je sulfonil-klorid u prisutnosti amina kao što je trietilamin. Ova reakcija se odvija u inertnom otapalu kao što je CH2Cl2 sa ili bez zagrijavanja da se dobije proizvod Formule I. Reakcija se tipično odvija na sobnoj temperaturi.
Reakcijska shema 3
[image]
Pripremanje spojeva Formule VIII obavlja se kako je prikazano na Reakcijskoj shemi 3 reakcijom spoja Formule VII sa aminom u prisutnosti sakupljača kiseline kao stoje trietilamin u inertnom otapalu kao što je CH2Cl2 sa ili bez zagrijavanja. Spoj Formule VII priprema se prema sekvenci pokazanoj na Reakcijskoj shemi 1 ili Reakcijskoj shemi 2.
Reakcijska shema 4
[image]
Spojevi Formule XI i XII pripremaju se kako je pokazano na Reakcijskoj shemi 4. Redukcija nitro grupe spoja Formule IX (pripremljenog prema sekvenci pokazanoj na Reakcijskoj shemi 1 ili 2) uz plinoviti vodik pod pritiskom u prisutnosti paladijskog katalizatora, kiseline, i u otapalu kao što je metanol, daje anilinski derivat Formule X. Monometilacija spoja Formule X da se dobije spoj Formule XI odvija se reakcijom sa 1.1 ekvivalentom metil-halida ili metil-sutfonata, na primjer dimetil-sulfata, u prisutnosti baze kao što je trietilamin i u inertnom otapalu kao što je DMF. Reakcija monometilacije se tipično odvija na temperaturi između 20°C i 40°C. Pripremanje dimetilanilina Formule XII odvija se tretiranjem anilina Formule X metil-halidom u višku, npr. metil-jodidom ili metil-sulfonatom u prisutnosti baze, na primjer, cezij-karbonata, u otapalu kao stoje DMF, sa ili bez zagrijavanja.
Reakcijska shema 5
[image]
Reakcijska shema 5 prikazuje sintezu estera Formule XIII, kiselina Formule XIV, i amida Formule XV. Reakcija spoja Formule III sa haloalkilkarboksilatnim esterom, na primjer, t-butil-bromoacetatom, u prisutnosti baze kao što je kalij-karbonat i u inertnom otapalu kao što je DMF daje ester Formule XIII. Deprotekcija estera se obavlja postupcima koji su poznati stručnjacima u ovom području (ref. T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wifey Interscience, New York, 1999, pp. 373-442). Na primjer, za t-butil-estere, cijepanje do kiseline Formule XIV obavlja se tretiranjem trifluorooctenom kiselinom u otapalu kao što je CH2Cl2. Konverzija kiseline u amid Formule XV odvija se upotrebom uobičajene amid-spajajuće procedure dobro poznate stručnjacima u ovom području (ref. R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, New, York, 1989, pp. 972-976). U poželjnoj proceduri, kiselina Formule XIV se tretira primarnim ili sekundarnim aminom u prisutnosti 1-hidroksibenzotriazola i 1,3-dicikloheksilkarbodiimida u aprotičkom otapalu kao što je CH2CI2 ili DMF.
Reakcijska shema 6
[image]
Pripremanje kiselina Formule XVII i amida Formule XVII! prikazano je na Reakcijskoj shemi 6. Konverzija estera Formule XVI (pripremljenog kako je pokazano na Reakcijskim shemama 1 ili 2) u kiselinu Formule XVII obavljeno je uz upotrebu standardnih uvjeta cijepanja estera dobro poznatih stručnjacima u ovom području (ref. T.W. Greene and P, G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1999, pp. 373-442). U slučaju metil-estera Formule XVI, tretman vodenim natrij-hidroksidom u otapalu kao što je metanol ili mješavina metanol/THF na 20°C do 40°C daje kiselinu Formule XVII. Konverzija kiseline Formule XVII u amid Formule XVIII postiže se upotrebom općih postupaka spajanja amina dobro poznatih stručnjacima u ovom području (ref. R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, New, York, 1989, pp. 972-976). U poželjnom postupku, kiselina Formule XVII tretira se primarnim ili sekundarnim aminom u prisutnosti 1-hidroksibenzotriazola i karbodiimida, na primjer 1-(3-dimetilaminopropit)-3-etilkarbodiimida, u otapalu kao što su DM F ili CH2Cl2. Baza kao što je diizopropiletilamin može se dodati kao sakupljač kiseline.
Reakcijska shema 7
[image]
Sinteza piperidinskih derivata Formule XIX, XX, XXI, XXII, i XXIII opisana je na Reakcijskoj shemi 7. Reakcija spoja Formule III sa N-zaštićenim piperidinom supstituiranim sa 4-haloalkil ili 4-sulfoniloksialkil grupom, kao 4-(toluensulfonitoksimettl)-1-(t-butoksikarbonil)piperidin, u prisutnosti baze kao cezij-karbonat u otapalu kao DMF, sa ili bez zagrijavanja, daje karbamat Formule XIX. Odcjepljivanje karbamatne grupe u spoju Formule XIX odvija se pod standardnim uvjetima dobro poznatim stručnjacima u ovom području (ref. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1999, pp. 503-550) da se dobije piperidin Formule XX. U slučaju (t-butoksikarbonil)piperidinskog derivata, Odcjepljivanje se obavlja tretiranjem trifluorooctenom kiselinom u CH2Cl2.
Konverzija piperidina Formule XX u amid Formule XXI odvija se uz upotrebu amid-spajajućih procedura dobro poznatih stručnjacima u ovom području (ref. R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, New, York, 1989, pp. 972-976). U poželjnom postupku, piperidin Formule XX se tretira acil-kloridom u prisutnosti amina kao što je trietilamin i inertnog otapala kao CH2Cl2 sa ili bez zagrijavanja. Alternativno, piperidin Formule XX može se spajati sa kiselinom u prisutnosti spajajućih sredstava hidroksibenzotriazoia i karbodiimida da se dobije amid formule XXI. Pripremanje uree Formule XXII postiže se tretiranjem amina Formule XX izocijanatom i bazom kao što je trietilamin u otapalu kao CH2Cl2, sa ili bez zagrijavanja. Alkilacija piperidina Formule XX daje N-supstituirane piperidine Formule XXIII. U tipičnoj proceduri, piperidin se tretira alkil-halidom ili alkil-sulfonatom u prisutnosti baze kao što je trietilamin u otapalu kao CH2Cl2.
Reakcijska shema 8
[image]
Alkoholi Formule XXV i amini Formule XXVI sintetiziraju se prema redoslijedu pokazanom na Reakcijskoj shemi 8. Zaštićeni alkohol Formule XXIV priprema se prema postupku pokazanom na Reakcijskim shemama 1 ili 2. Deprotekcija alkohola pod uvjetima pogodnim za odabranu protektivnu grupu (ref. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Chapter 2) daje alkohol Formule XXV. Na primjer, kada je protektivna grupa tetrahidropiranilni ostatak, alkohol se oslobađa tretiranjem spoja Formule XXIV p-toluensulfonskom kiselinom u otapalu kao što je metanol. Alkohol Formule XXV se konvertira u odlazeću grupu (e.g. halid ili sulfonat) i zatim se tretira primamim ili sekundarnim aminom dajući amin Formule XXVI. Na primjer, alkohol se može konvenirati u mesilatni derivat reakcijom sa metansulfonil-kloridom i bazom kao što je trietilamin u CH2Cl2. Slijedeća reakcija mesilata sa primamim ili sekundarnim aminom u prisutnosti baze kao što je trietilamin u otapalu kao CH2Cl2 daje amin Formule XXVI.
Reakcijska shema 9
[image]
Amidi Formule XXVIII pripremaju se od amina Formule XXVII kako je pokazano na Reakcijskoj shemi 9. Amini Formule XXVII gdje je D direktna veza, pripremaju se kao na Reakcijskim shemama 1 ili 4. Amini Formule XXVII gdje je D različito od direktne veze pripremaju se kao na Reakcijskoj shemi 8. Konverzija amina Formule XXVII u amide Formule XXVIII odvija se uz upotrebu amid-spajajućih uvjeta dobro poznatih stručnjacima u ovom području (ref. R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, New, York, 1989, pp. 972-976). Na primjer, reakcija amina Formule XXVII sa kiselinskim kloridom u prisutnosti baze kao trietilamin u otapalu kao CH2Cl2 daje amid Formule XXVIII. Konverzija amina Formule XXVII u karbamatne derivate može se obaviti upotrebom uvjeta dobro poznatih stručnjacima u ovom području (ref. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", P 503-550). Pripremanje sulfonamidnih derivata od amina Formule XXVII može se također postići upotrebom postupaka kao što su oni opisani za konverziju intermedijera Formule II u sulfonamid Formule III.
Reakcijska shema 10
[image]
Sinteza piridinskih derivata Formule XXX obavlja se kako je pokazano na Reakcijskoj shemi 10. Kloropiridinski derivat Formule XXIX priprema se upotrebom kemije opisane na Reakcijskim shemama 1 ili 2. Tretiranje spoja Formule XXIX primarnim ili sekundarnim aminom u otapalu kao što je THF na temperaturi od 20°C do 100°C, uz upotrebu zatvorenih posuda pod pritiskom kako je pogodno, daje aminopiridin Formule XXX.
Reakcijska shema 11
[image]
Amin-supstituirani fenolni eteri Formule XXXII pripremaju se od (O-alil)fenola kako je pokazano na Reakcijskoj shemi 11. Polazni alil-eteri Formule XXXI pripremaju se kako je pokazano na Reakcijskim shemama 1 ili 2. Tretiranje spoja Formule XXXI osmij-tetroksidom t trimetilamin-N-oksidom u otapalu kao što je aceton, praćeno tretiranjem natrij-perjodatom daje intermedijerni aldehid koji se tipično koristi bez pročišćavanja. Reakcija nepročišćenog aldehida sa primamim ili sekundarnim aminom i reducirajućim sredstvom kao što je natrij-triacetoksiborohidrid u otapalu kao što je etanol sa ili bez zagrijavanja daje amin Formule XXXII.
Reakcijska shema 12
[image]
Konverzija estera Formule XXXIII u tercijarni alkohol Formule XXXIV odvija se kako je pokazano na Reakcijskoj shemi 12. Reakcija estera Formule XXXIII sa metil-organometalnim reagensom u višku kao što je metil-magnezij-bromid u otapalu kao stoje THF na temperaturi od 0°C do 25°C daje alkohol formule XXXIV.
Reakcijska shema 13
[image]
Pripremanje 1,3,4-oksadiazola Formule XXXVI odvija se kako je pokazano na Reakcijskoj shemi 13, uz upotrebu postupaka koji su dobro poznati stručnjacima u ovom području (ref. Joule, J.A., Mills, K., Smith, G.F. Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., Chapman & Hali: London, 1995; 452-456 i tamo navedene reference). Na primjer, ester Formule XXXV tretira se hidrazinom u metanolu uz zagrijavanje do točke refluksa. Dobiveni acil-hidrazidni intermedijer koristi se bez pročišćavanja u idućoj reakciji sa alkil-acetamidom u piridinu uz zagrijavanje na refluksu da se dobije oksadiazol Formule XXXVI.
Reakcijska shema 14
[image]
Sinteza 1,2,4-oksadiazola Formule XXXVII postiže se kako je pokazano na Reakcijskoj shemi 14, uz upotrebu postupaka koji su dobro poznati stručnjacima u ovom području (ref. Joule, J.A., Mills, K., Smith, G.F. Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., Chapman & Hall: London, 1995; 452-456 i tamo navedene reference). Na primjer, tretiranje kiseline Formule XVII hidroksbenzotriazolom, karbodiimidom i acetamidoksim-(N-hidroksi-etanimidamidom) u prisutnosti baze kao što je trietilamin daje intermedijer koji se zagrijava u refluktirajućem piridinu da se dobije oksadiazol Formule XXXVII.
Reakcijska shema 15
[image]
1,2,4-oksadiazol Formule XXXIX priprema se od nitrila Formule XXXVIII (Reakcijska shema 15) uz upotrebu postupaka koji su dobro poznati stručnjacima u ovom području (ref. Joule, J.A., Mills, K., Smith, G.F. Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., Chapman & Hall: London, 1995; 452-456 i tamo navedene reference). Na primjer, reakcija nitriia Formule XXXVIII sa hidroksilaminom u otapalu kao što je etanol na temperaturama do refluksa daje intermedijerni N-hidroksiamidin koji se zatim tretira acetil-kloridom u prisutnosti baze kao što je trietilamin u otapalu kao što je CH2Cl2 da se dobije 1,2,4-oksadiazol Formule XXXIX.
Reakcijska shema 16
[image]
Reakcijska shema 16 pokazuje transformaciju amida Formule XL u keton Formule XLI. Amid formule XL, koji se priprema kako je pokazano na Reakcijskoj shemi 6, tretira se metil-organometalnim reagensom kao što je metil-magnezij-bromid u otapalu kao što je THF da se dobije keton Formule XLI. Opseg temperature reakcije je od -20°C do 25°C.
Reakcijska shema 17
[image]
β-amino-amidi Formule XLIII pripremaju se od akrilamida Formule XLII kako je pokazano na Reakcijskoj shemi 17. Na primjer, akrilamid Formule XLII, koji se priprema kako je opisano na Reakcijskoj shemi 9, tretira se primarnim ili sekundarnim aminom u otapalu kao što je toluen dajući β-amino-amid Formule XLIII.
Reakcijska shema 18
[image]
Pripremanje sulfonamidnog intermedijera Formule XLIX (pojedinačni enantiomer spoja Formule III) pokazano je na Reakcijskoj shemi 18. Reakcija α-aniona intermedijera Formule XLIV (ref. Josien, H., Martin, A., Chassaing, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6547) sa alkilirajućim sredstvom kao što je alkit-halid (e.g. alkil-klorid, alkil-bromid ili alkil-jodid) ili alkil-sulfonatom (e.g, alkil-mesilat, alkil-tosilat, ili alkil-trifluorometansulfonat) daje intermedijer Formule XLV. α-anion spojeve Formule XLIV formira se tretiranjem jakom bazom kao što je alkil-litij (e.g. n-BuLi) ili dialkilamidom (e.g. litij-diizopropilamid) u otapalu kao što je THF sa ili bez suotapala kao što je HMPA. Reakcijska temperatura je tipično između -78°C i 25°C. Uklanjanje benzhidrilidenske protektivne grupe spoja Formule XLV obavlja se pod uvjetima dobro poznatim stručnjacima u ovom području (ref. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", pp. 587-588). Na primjer, spoj Formule XLV tretira se kiselinom kao što je HCl u vodi u otapalu kao što je THF da se ostvari hidroliza benzhidrilidenske protektivne grupe. Dobiveni amin Formule XLVI tretira se sulfonilirajućim sredstvom kako je opisano za Reakcijsku shemu 1 da se dobije sulfonamid Formule XLVII. Hidroliza acilsuifonamida Formule XLVII da se dobije kiselina Formule XLVIII provodi se tretiranjem hidroksidnim ionom, na primjer u formi litij-hidroksida, u prisutnosti aditiva kao što su litij-bromid i tetrabutilaminijum-bromid. Kiselina Formule XLVIII se konvertira u amid Formule XLIX pod uvjetima koji su dobro poznati stručnjacima u ovom području (opća ref. za pripremanje amida: R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, New, York, 1989, pp. 972-976). Na primjer, reakcija spoja Formule XLVIII sa amonij-kloridom u prisutnosti 1-hidroksibenzotriazola, karbodiimidnog reagensa, i aminske baze kao što je diizopropiletilamin daje amid Formule XLIX. Ova reakcija tipično teče u polarnom otapalu kao stoje DMF i na reakcijskoj temperaturi od 0°C do 40°C. Amid Formule XLIX konvertira se u spoj Formule I postupkom koji je opisan u Reakcijskoj shemi 1.
Reakcijska shema 19
[image]
Reakcijska shema 19 ilustrira jedan postupak za sintezu α-supstituiranog (N-sulfonamido)acetamidnog intermedijera Formule III polazeći od aktiviranog glicinskog derivata Formule L. Reakcija spoja Formule I (ref Haufe, G., Laue, K. W., Triller, M.U., Takeuchi, Y., Shibata, N. Tetrahedron 1998, 54, p. 5929-5938; Kroger, S., Haufe, G. Amino Acids 1997, 12, p. 363-372) sa alkilirajućim sredstvom kao što je alkil-halid (e.g. alkil-klorid, alkil-bromid ili alkil-jodid) ili alkil-sulfonatom (e.g. alkil-mesilat, alkil-tosilat, ili alkil-trifluorometansulfonat) u prisutnosti baze kao što je kalij-karbonat i aditiva kao tetrabutilamonij-bromid i u inertnom otapalu kao što je acetonitril na reakcijskoj temperaturi između 25°C i 70°C daje spoj Formuie LI. Uklanjanje benzhidrilidenske protektivne grupe odvija se pod uvjetima koji su dobro poznati stručnjaku u ovom području (ref. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1999, pp. 587-588). Na primjer, otopina spoja Formule LI u otapalu kao što je dtetil-eter tretira se vodenom otopinom kiseline (e.g. vodena HCI), tipično na reakcijskoj temperaturi između 0°C i 30°C, da se dobije amino-ester Formule LII. Konverzija estera Formule LM u amid Formule II odvija se upotrebom procedure koja je dobro poznata stručnjacima u ovom području. Na primjer, kada je spoj Formule LM etil-ester, hidroliza estera se postiže tretiranjem eterske otopine kiselinom kao što je HCl, tipično uz zagrijavanje reakcijske smjese u refluktirajućem otapalu. Dobiveni kiselinski intermedijer se zatim konvertira u metil-ester Formule LII transformacijom u klorid kiseline pod standardnim uvjetima, (e.g. tretiranje tionil-kloridom i metanolom), praćeno reakcijom sa vodenim amonijakom u otapalu kao što je toluen (ref. R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, New, York, 1989, pp. 972-976). Amin Formule II konvertira se u spoj Formule I kako je opisano u Reakcijskoj shemi 1.
Reakcijska shema 20
[image]
Pripremanje spoja Formule LVII pokazano je na Reakcijskoj shemi 20. Alken LIII se priprema kako je opisano na Reakcijskoj shemi 18 od intermedijera Formule XLIV i 1-bromo-2-metil-2-propena. Tretiranje alkena Formule LIII HF-piridinom u otapalu kao što je THF na reakcijskoj temperaturi između 0°C i 25°C daje fluoroalkil spoj Formule LIV. Konverzija spoja Formule LIV u amid Formule LV obavlja se kako je opisano u Reakcijskoj shemi 18. Transformacija amida Formule LV u spoj Formule LVI odvija se kako je opisano u Reakcijskoj shemi 1,
Reakcijska shema 21
[image]
Sinteze spojeva Formule LXII i Formule LXIV ukratko su pokazane na Reakcijskoj shemi 21. Etil-2-amino-4-metil-4-pentenoat (pripremljen kao u Reakcijskoj shemi 19 od etil-estera (benzhidrilidenamino)octene kiseline i 1-bromo-2-metil-2-propena) tretira se sulfonilirajućim sredstvom kao što je sulfonil-klorid u prisutnosti baze kao što je trietilamin u inertnom otapalu kao CH2Cl2 da se dobije ester Formule LVII. Reakcija estera Formule LVM sa HF-piridinom u otapalu kao što je THF i na reakcijskoj temperaturi između 0°C i 25°C daje smjesu fluoroalkil derivata Formule LVIII i laktona Formule LIX. Ovi proizvodi se razdvajaju i dalje pojedinačno sudjeluju u reakcijama koje slijede.
Ester Formule LVIII se hidrolizira u kiselinu Formule LX upotrebom postupaka koji su dobro poznati stručnjacima u ovom području (ref. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1999, pp. 373-442). Na primjer, tretiranje estera Formule LVIX vodenim natrij-hidroksidom u otapalu kao što je metanol daje kiselinu Formule LX. Kiselina Formule LX konvertira se u amid Formule LXI uz upotrebu procedure opisane u Reakcijskoj shemi 18 za pripremanje amida Formule XLIX. Pripremanje amida Formule LXII od spoja Formule LXI postiže se kako je opisano u Reakcijskoj shemi 1.
Za lakton Formule LIX, tretiranje vodenim amonijakom daje amid Formule LXIII. Ova reakcija se tipično odvija uz zagrijavanje u zatvorenoj epruveti. Reakcijska temperatura je između 40°C i 80°C. Dalja konverzija intermedijera Formule LXIII u sulfonamid Formule LXIV nastavlja se kako je opisano u Reakcijskoj shemi 1.
Reakcijska shema 22
[image]
Sintetska sekvenca za pripremanje difluoroalkil-amida Formule LXIX pokazana je u Reakcijskoj shemi 22. Spoj Formule I tretira se 4-bromo-1-butenom u prisutnosti baze kao što je kalij-karbonat u prisutnosti tetraalkilamonij-halidne soli kao što je tetrabutilamonij-bromid u otapalu kao što je CH3CN na temperaturi od 20ºC do 70°C. Uklanjanje benzhidrilidenske protektivne grupe kako je opisano u Reakcijskoj shemi 19 daje intermedijerni amin koji se zatim tretira sulfonilirajućim reagensom kao što je sulfonil-klorid da se dobije ester Formule LXV. Alkilacija sulfonamidnog dušika obavlja se uz upotrebu procedure opisane u Reakcijskoj shemi 1 da se dobije spoj Formule LXVI. Konverzija alkena Formule LXVI u aldehid Formule LXVII postiže se reakcijom alkena sa osmij-tetroksidom i trimetilamin-N-oksidom u otapalu kao što je aceton, praćeno tretmanom natrij-perjodatom. Reakcijska temperatura je tipično 20°C do 40°C. Reakcija aldehida Formule LXVII sa fluoridirajućim sredstvom kao što je DAST u otapalu kao što je CH2Cl2 daje difluoroalkilni derivat Formule LXVIII. Spoj Formule LXVIII se konvertira u amid Formule LXIX hidrolizom estera do kiseline upotrebom baze kao što je natrij-hidroksid u otapalu kao što je metanol. Intermedijerna kiselina se konvertira u amid upotrebom uvjeta koji su dobro poznati stručnjacima u ovom području (ref. R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, New, York, 1989, pp. 972-976). Na primjer, reakcija kiseline sa amonij-kloridom u prisutnosti hidroksibenzotriazola i karbodiimidnog reagensa i aminske baze kao stoje diizopropiletilamin daje amid Formule LXIX, Ova reakcija se tipično odvija u polarnom otapalu kao što je DMF i na reakcijskoj temperaturi od 0°C do 40°C.
Reakcijska shema 23
[image]
α-amino-amid Formule LXXI priprema se upotrebom reakcije prikazane na Reakcijskoj shemi 23. Amid Formule LXX priprema se kako je opisano na Reakcijskoj shemi 9. Tretiranje spoja Formule LXX sekundarnim ili tercijarnim aminom u otapalu kao što je THF na reakcijskoj temperaturi između 20°C i 40°C daje amin Formule LXXI,
[image]
U poželjnom ostvarenju, predstavljeni izum uključuje spojeve Formule Ia ili njihove farmaceutski prihvatljive soli
[image]
gdje:
R1 je odabran iz grupe koja sadrži
(a) linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil ili C2-6alkenil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, C3-7Cikloalkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, i halogen;
(b) C3-7cikloalkil po slobodnom izboru supstituiran sa hidroksi ili halogenom;
R2 je odabran iz grupe koja sadrži
(a) linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil ili C3-6alkenil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkoksi, i NR4R5;
(b) C3-7cikloalkilmetil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, C1-4alkilC(=O)NH-, i C1-4alkilOC(=O)NH-;
(c) linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil-C(=O)-A;
(d) -B-naftil;
(e)
[image]
D i E su svaki nezavisno direktna veza, linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C2-6alkenil, ili C3-7cikloalkil;
Z je odabran iz grupe koja sadrži vodik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, -OCHF2, -OCF3, -CF3, i -CHF2;
X i Y su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodik, hidroksi, halogen, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, C1-4alkilS-, C1-4alkilS(O)-, C1-4alkilSO2-, nitro, F3S-, i cijano;
-OR6;
-NR4R5;
-NR7C(=O)R8;
-NR7C(=O)OR8;
-NHSO2C1-4alkil;
-N(SO2C1-4alkil)2;
-C(=O)W gdje je W odabrano iz grupe koja sadrži hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, fenoksi, i -NR4R5;
-OC(=O)C1-4alkil;
-fenil gdje je spomenuti fenil po slobodnom izboru supstituiran sa cijano, halogen, C1-4alkoksi, C1-4alkilS-, CH3C(=O), C1-4alkilS(O)-, ili C1-4alkilSO2-; I
heterocikličnu grupu gdje je spomenuta heterociklična grupa odabrana iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, i tiazolil, gdje je spomenuta heterociklična grupa po slobodnom izboru supstituirana sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, C1-4alkil, (halogen)C1-4alkil, i CO2C1-4alkil;
(f) -B-(heterocikl), gdje je spomenuti heterocikl odabran iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, gdje je spomenuti heterocikl po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, C1-4alkil, CO2C1-4alkil, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfoiin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il;
(g) -B-(piperidin-4-il), gdje je spomenuti piperidin-4-il po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, CH2C(=O)fenil, fenil i fenilmetil gdje su spomenuti C1-6alkil i spomenuti fenil po slobodnom izboru supstituirani sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, benzimidazol-2-il, piridil i tetrahidrofuran-2-il;
i -C(=O)W gdje je W odabrano iz grupe koja sadrži C1-4alkoksi, R9, i -NR4R5;
A je hidroksi, C1-4alkoksi ili NR4R5;
B je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil ili C3-6alkenil;
R3 je fenil ili piridil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C1-4alkoksi, C1-4alkil, (halogen)2C-, (halogen)2CH- i halogenCH2-;
R4 i R5 su svaki nezavisno vodik, linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-6alkenil, C3-6alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7cikloaikiimetil, C1-4alkoksi, fenil, benzil, piridil, piperidin-4-il, indan-1-il, indan-2-il, tetrahidrofuran-3-il, ili pirolidin-3-il; gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, cijano, halogen, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, halogenCH2-, hidroksimetil, benziloksimetil, fenil, piridil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, (halogen)3C-O-, (haiogen)2-CH-O-, C1-4alkiltio, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-i), piperazin-1-il, 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il, 4-fenilpiperazin-1-il, 4-benzilpiperazin-1-il, 4-piridiipiperazin-1-il, CO2H, CO2C1-4alkil, C(=O)NHC1-4alkil, i C(=O)N(C1-4alkil)2;
R4 i R5 zajedno mogu biti morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il, dekahidrokinolin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, [1,4]-oksazepan-4-il, azetidin-1-il, 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il, ili 2,3-dihidro-1H-indol-1-il; gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, cijano, halogen, (halogen)3C-, (halogen)2-CH-, halogenCH2-, fenil, piridil, benzil, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, CO2H, CO2C1-4alkil, C(=O)NHC1-4alkil, i C(=O)N(C1-4alkil)2;
R6 je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-6alkenil, benzil, ili fenil gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, (C1-4alkil)(fenil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-ii, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il;
R7 je vodik, linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil;
R8 je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-7Cikloalkil, fenil, piridil, ili furanil; gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il;
R9 je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-6alkenil, benzil, fenil, oksazolil ili piridil; gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, halogenCH2-, C1-4alkil, C1-4alkoksi, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il;
ili njihove netoksične farmaceutski prihvatljive soli.
U slijedećem poželjnom ostvarenju, izum uključuje spojeve Formule Ia ili njihove farmaceutski prihvatljive sol gdje je R3 fenil po izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C1-4alkoksi, C1-4alkil, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, i halogenCH2-.
U još jednom poželjnom ostvarenju, izum uključuje spojeve Formule Ia ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje je R2
[image]
METODE BIOLOŠKOG TESTIRANJA
Očekuje se da spojevi Formule (I) posjeduju aktivnost inhibiranja γ-sekretaze. Za detekciju γ-sekretazne aktivnosti potrebni su testovi kojima se mogu pouzdano, precizno i primjereno detektirati produkti cijepanja γ-sekretazom, posebno Aβ. Aktivnost spojeva predstavljenog izuma u inhibiranju γ-sekretaze demonstrira se upotrebom testova za tu aktivnost, na primjer, upotrebom dolje opisanih testova. Pokazano je da spojevi obuhvaćeni predstavljenim izumom inhibiraju aktivnost γ-sekretaze, kako je određeno upotrebom testova za tu aktivnost.
Spojevi dani ovim izumom trebali bi također biti korisni kao standardi i reagensi pri određivanju sposobnosti potencijalnog farmaceutika da inhibira produkciju Aβ. Ovo bi se osiguralo komercijalnim setovima koji uključuju spoj ovog izuma.
Test vezivanja in vitro za identifikaciju γ-sekretaznih inhibitora
Testovi kornpetitivnog vezivanja mogu se koristiti za identifikaciju molekula koje inhibiraju vezivanje radioaktivno obilježenih inhibitora γ-sekretaze i dakle inhibiraju γ-sekretaznu aktivnost. Na primjer, [3H]-Spoj A može se koristiti za testove vezivanja sa membranama iz THP-1 stanica (Seiffert, D., Bradley, J. et al., J. Biol. Chem. 2000. 275, 34086-34091). Spoj A je (2R.3S) N1-[(3S)-heksahidro-1-(S-fenoksibenzil)-2-okso-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butandiamid, čija sinteza je opisana u U. S. patent US6331408 (18. 12. 2001); PCT Publication WO 00/28331; PCT Publication WO 00/07995; i Seiffert, D., Bradley, J. et al., J. Biol. Chem. 2000. 275, 34086-34091.
[image]
Za ove testove, THP-1 stanice rastu u "spinner" kulturama u RPMI 1640 sa L-glutaminom i 10 μM β-merkaptoetanolom do gustoće od 5×105 stanica/ml. Stanice se sakupe centrifugiranjem, stanični peleti se brzo zamrznu u suhom ledu/etanolu i skladište na -70°C do upotrebe. Peleti od približno 2×104 THP-1 stanica homogeniziraju se uz upotrebu Brinkman Poiytron podešenog na 6, 10 sekundi. Homogenat se centrifugira na 48,000× g, 12 min, i dobiveni pelet se ispere ponavljanjem homogenizacije i centrifugiranja. Finalni stanični pelet se resuspendira u puferu dajući koncentraciju proteina od približno 0.5 mg/ml. Testovi otpočinju dodavanjem 150 μl membranske suspenzije u 150 μl testnog pufera koji sadrži 0.064 μCi radioliganda i različite koncentracije neobilježenih spojeva. Testovi vezivanja se obavljaju u duplikatu na polipropilenskim pločama sa 96 rezervoarčića, u finalnoj zapremini od 0.3 ml koja sadrži 50 mM Hepes, pH 7.0, i 5% dimetil-sulfoksida. Nespecifično vezivanje se definira upotrebom inkubacija sa 300 nM spojeve A (Seiffert, D., Bradley, J. et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091). Poslije inkubacije na 23°C, 1.3 h, vezani ligand se razdvoji od slobodnog radioliganda filtracijom preko GFF stakleno-vlaknastih filtera prethodno nakvašenih 0.3% otopinom etilenimin-polimera, Filteri se isperu tri puta sa 0.3 ml ledeno hladne fosfatom puferirane slane otopine, pH 7.0, koji sadrži 0.1% Triton X-100. Radioaktivnost vezana za filter mjeri se scintilacijskim brojanjem. Vrijednosti IC50 se zatim određuju i koriste za izračunavanje Ki vrijednosti upotrebom Cheng-Prusoft-ove korekcije za vrijednosti IC50. Spojevi se smatraju za aktivne inhibitore γ-sekretaze ako su Ki vrijednosti manje od 10 μM.
Primjeri rezultata dobivenih kada su spojevi izuma izloženi gore opisanom testu pokazani su u Tablici 1. U tablici, inhibitoma koncentracija (IC50) manja ili jednaka 50 nM predstavljena je sa +++; između 50 nM i 500 nM sa ++, između 500 n M i 10000 nM sa +.
TABLICA 1: Primjeri aktivnosti u testu vezivanja in vitro
[image] [image] aAktivnost na bazi IC50 vrijednosti:
+++ = <50 n M
++ = 50-500 n M
+ = >500 nM I <10,000nM
In vitro test za identifikaciju inhibitora γ-sekretaze zasnovan na inhibiciji formiranja Aβ iz preparata membrane
Izolirana membranska frakcija koja sadrži funkcionalno aktivnu γ-sekretazu i β-APP supstrate može generirati produkte otcjepljivanja γ-sekretazom, uključujući Aβ (Roberts, S. B., Hendrick, J. P., Vinitsky, A., Lewis, M., Smith, D. W., Pak, R. PCT Publication WO 01/0175435; Fechteler, K., Kostka, M., Fuchs, M. Patent Application No. DE 99-19941039; Shearman, M., Beher, D. et at., Biochemistry, 2000. 39, 8698-8704; Zhang, L., Song, L. et al., Biochemistry, 2001. 40, 5049-5055). Izolirana membranska frakcija može se pripremi od linije stanica humanog porijekla, npr. HeLa i H4 koje su transfektirane sa divljim tipom ili mutantnim formama β-APP ili humanim alkalna fosfataza - β-APP fuzijskim konstruktom, i stabilno eksprimiraju visoke nivoe γ-sekretaznih supstrata. Endogena γ-sekretaza prisutna u izoliranim membranama pripremljenim na 0-4°C cijepa β-APP supstrate kada se membrane prenesu sa 0-4°C na 37°C. Detekcija produkata cijepanja uključujući Aβ može se pratiti standardnim tehnikama kao što su imunoprecipitacija (Citron, M., Diehl, T. S. etal., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996. 93, 13170-13175), vvestern blot (Klafki, H-W., Ambramowski, D. et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 28655-28659), enzim-vezanim imunosorbent testom (ELISA) kako su pokazali Seubert, P., Vigo-Pelfrey, C. et al., Nature, 1992, 359, 325-327, ili poželjnim postupcima uz upotrebu vremenom-opadajuće fluorescencije homogenog uzorka koji sadrži membrane i Aβ (Roberts, S.B., Hendrick, J.P. Vinitsky, A., Lewis, M., Smith, D. W., Pak, R. PCT Publication WO 01/0175435; Shearman, M., Beher, D. et al., Biochemistry, 2000, 39, 8698-8704). Aβ prisutan u homogenom uzorku koji sadrži membrane može se detektirati pomoću vremenom-opadajuće fluorescencije sa dva antitijela koja prepoznaju različite epitope Aβ. Jedno od antitijela prepoznaje epitop koji je prisutan na Aβ ali nije prisutan na prekursorskim fragmentima; poželjno, antitijelo veže karboksil-terminus Aβ generiranog γ-sekretaznim odcjepljivanjem. Drugo antitijelo se veže za bilo koji drugi epitop prisutan na Aβ. Na primjer, poznata su antitijela koja vežu N-terminalnu regiju (e.g. 26D6-B2-B3 ® SIBIA Neurosciences, La Jolla, CA) ili vežu C-terminalni kraj (e.g. 983.2 ® antitijelo Biosolutions, Newark, DE) Aβ peptida. Antitijela su obilježena parom fluorescentnih adukta koji prenose fluorescentnu energiju kada se adukti prinesu u neposrednu blizinu kao rezultat vezivanja za N- i C-terminalne krajeve ili regije Aβ. Izostanak fluorescencije ukazuje na odsutnost produkata cijepanja, što je rezultat inhibicije γ-sekretaze. Test sa izoliranim membranama može se koristiti za identifikaciju sredstava koja su kandidati za inhibitore aktivnosti γ-sekretaze u odcjepljivanju i produkciji Aβ.
Za tipičan na membranama zasnovan test potrebno je 45 μg membranskog proteina po rezervoarčiću, u formatu sa 96 ili 384 rezervoarčića. Membrane u neutralnom puferu kombiniraju se sa testnim spojem i prebacuju sa 0-4 na 37°C. Testna sredstva mogu se tipično sastojati od sintetskih spojeva, sekundarnih metabolita iz bakterijskih ili gljivičnih ekstrakata fermentacije, ili ekstrakata iz biljaka ili morskih uzoraka. Sva sintetska sredstva se inicijalno provjeravaju u dozama u opsegu od 10-100 μM ili, u slučaju ekstrakata, pri razrjeđenju dovoljnom za minimalizaciju toksičnosti. Inkubacija membrana sa testnim sredstvom nastavlja se približno 90 minuta, kada se fluorescentno obilježena antitijela dodaju u svaki rezervoarčić za kvantifikaciju Aβ. Detekcija vremenom-opadajuće fluorescencije i kvantifikacija Aβ opisani su na drugim mjestima (Roberts, S. B., Hendrick, J. P., Vinitsky, A., Lewis, M., Smith, D.W., Pak, R. PCT Publication WO 01/0175435; Shearman, M., Beher, D. et al., Biochemistry, 2000, 39, 8698-8704). Rezultati se dobivaju analizom ploča na čitaču fluorescencije sa ploča i upoređuju sa lažno tretiranim membranama i uzorcima kojima su dodane poznate količine Aβ da bi se konstruirala standardna krivulja koncentracije. Spoj sa pozitivnim učinkom je onaj koje inhibira Aβ relativno prema kontrolnom uzorku za bar 50% pri inicijalnoj testnoj koncentraciji. Ukoliko je nađeno da je spoj aktivan tada se provodi eksperiment doznog odgovora da bi se odredila najniža doza neophodna za ispoljavanje inhibicije produkcije Aβ. Spojevi se smatraju za aktivne inhibitore γ-sekretaze ako su kj vrijednosti manje od 10 μM.
Primjeri rezultata dobivenih kada su spojevi izuma podvrgnuti gore opisanom testu prikazani su u Tablici 2. U tablici, inhibitoma koncentracija (IC50) manja ili jednaka 50 nM predstavljena je sa +++; između 50 nM i 500 nM sa ++, između 500 nM i 10000 nM sa +.
TABLICA 2: Primjeri aktivnosti u in vitro testu zasnovanom na inhibiciji formiranja AB iz preparata membrane
[image] [image] [image] a Aktivnost na bazi IC50 vrijednosti:
+++ = <50 nM
++ = 50-500 nM
+ = >500nM I <10,000 nM
In vitro testovi za identifikaciju inhibitora γ-sekretaze bazirani na inhibiciji formiranja Aβ u stanicama u kulturi
Humane stanične linije u kulturi, kao HEK293 i H4 stanice, koje eksprimiraju APP i γ-sekretaznu aktivnost ili transfektirane izvedene stanične linije koje prekomjerno eksprimiraju divlji tip APP, mutantni APP, ili APP fuzijski protein izlučuju u medij kulture Aβ peptide koji se mogu kvantificirati kako je ranije pokazano (Dovey, H., John, V. et al., J. Neurochem. 2001. 76, 173-181). Inkubiranje ovih stanica u kulturi sa inhibitorima γ-sekretaze smanjuje produkciju Aβ peptida. Na primjer, H4 stanice stabilno transfektirane da prekomjerno eksprimiraju HPLAP-APP fuzijski protein, opisano gore, rastu, kako je gore navedeno, odvajaju se i podešavaju na 2×105 st/ml. 100 μl nastale suspenzije se zatim doda u svaki rezervoarčić ploče sa 96 rezervoarčića. Poslije 4 h, medij se ukloni i zamijeni sa 100 μl medija bez seruma koji sadrži različita razrjeđenja testnog spoja. Ploče se tada inkubiraju 18 h na 37°C i 100 μl alikvot supernatanta kulture tkiva uzima se za determiniranje nivoa Aβ upotrebom vremenom-opadajuće fluorescencije homogenog uzorka kako je opisano gore. Alternativno, mogu se koristiti drugi gore opisani postupci za determinaciju Aβ. Stupanj inhibicije Aβ koristi se za izračunavanje vrijednosti IC50 za testni spoj.
Spojevi predstavljenog izuma se smatraju za aktivne kada se testiraju gornjim testom ako je IC50 vrijednost za testni spoj manja od 50 μM.
Primjeri rezultata dobivenih kada su spojevi izuma podvrgnuti gore opisanom testu prikazani su u Tablici 3. U tablici, inhibitoma koncentracija (IC50) manja ili jednaka 50 nM predstavljena je sa +++; između 50 nM i 500 nM sa ++, između 500 nM i 50000 nM sa +.
TABLICA 3: Primjeri aktivnosti u in vitro testu zasnovanom na inhibiciji formiranja Aβ u kulturi stanica
[image] [image] [image] a Aktivnost na bazi IC50 vrijednosti:
+++ = <50 nM
++ = 50-500 nM
+ = >500 nM i <10,000 nM
Pokazano je da spojevi predstavljenog izuma imaju IC50 vrijednost manju od 10 μM u jednom ili svim gore navedenim testovima. Dakle, spojevi Formule I ili njihove farmaceutske smjese korisne su za liječenje, olakšanje ili eliminiranje oboljenja ili drugih poremećaja udruženih sa inhibicijom β-amiloidnog peptida.
Pored odcjepljivanja APP, γ-sekretaza cijepa druge supstrate, uključujući Notch porodicu transmembranskih receptora (pregled dan u: Selkoe, D. Physiol. Rev. 2001. 81, 741-766; Wolfe, M. J. Med. Chem. 2001. 44, 2039-2060); proteine vezane za LDL receptor (May, P., Reddy, Y.K. Herz, J. J. Biol. Chem. 2002. 277, 18736-18743); ErbB-4 (Ni, C. Y., Murphy, M. P., Golde, T. E., Carpenter, G. Science 2001. 294, 2179-2181); E-kadherin (Marambaud, P., Shioi, J., et al., EMBO J. 2002. 21, 1948-1956); i CD44 (Okamoto, L., Kavvano, Y., et al. J. Cel! Biol. 2001. 155, 755-762). Ukoliko inhibicija cijepanja ne-APP supstrata uzrokuje neželjene efekte kod ljudi, onda bi željeni inhibitori γ-sekretaze poželjno inhibirali APP cijepanje u odnosu na neželjene supstrate. Odcjepljivanje Notch može se pratiti mjerenjem količine produkta otcjepljivanja ili indirektno mjerenjem učinka odcjepljenog produkta na transkripciju (Mizutani, T., Taniguchi, Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 9026-9031).
In vivo testovi za determiniranje redukcije Aβ inhibitorima γ-sekretaze
Za demonstriranje inhibicije γ-sekretazne aktivnosti na raspolaganju stoje in vivo testovi. U ovim testovima, životinje kao što su miševi, koje eksprimiraju normalne nivoe APP i γ-sekretaze ili su promijenjeni da eksprimiraju više nivoe APP a time i Aβ mogu se koristiti za demonstriranje korisnosti inhibitora γ-sekretaze (Dovey, H., John, V. et al., J. Neurochem. 2001, 76, 173-181). U ovim testovima, inhibitori γ-sekretaze se primjenjuju kod životinja i prate se nivoi Aβ u više odjeljaka, kao što su plazma, cerebraspinalna tekućina i moždani ekstrakti, uz upotrebu ranije opisanih postupaka. Na primjer, kod Tg2576 miševa, koji prekomjerno eksprimiraju humani APP, primjenjuju se inhibitori γ-sekretaze oralnim putem u dozama koje će dovesti do mjerljivog sniženja Aβ, tipično manjim od 100 mg/kg. Tri sata poslije doziranja, uzimaju se plazma, mozak i CSF, zamrzavaju se u tekućem dušiku, i skladište na -80°C do analize. Za detekciju Aβ, plazma se razrijedi 15-struko u PBS sa 0.1% Chaps dok se CSF razrjeđuje 15-struko u 1% Chaps sa proteaznim inhibitorima (5 μg/ml leupeptina, 30 μg/ml aprotinina, 1 mM fenilmetil-sulfonilfluorid, 1 μM pepstatin). Mozgovi se homogeniziraju u 1% Chaps sa proteaznim inhibitorima koristeći 24 ml otopine/g moždanog tkiva. Homogenati se zatim centrifugiraju na 100,000×g, 1 h, na 4ºC. Dobiveni supernatanti se 10-struko razrijede u 1% Chaps-u sa proteaznim inhibitorima. Nivoi Aβ u plazmi, CSF, i moždanom lizatu mjere se uz upotrebu vremenom-opadajuće fluorescencije homogenog uzorka ili nekim od drugih prethodno opisanih postupaka.
Smatra se da je inhibitor γ-sekretaze aktivan u jednom od gornjih in vivo testova ako reducira Aβ bar za 50% pri dozi od 100 mg/kg.
Dakle, spojevi Formule I ili njihove farmaceutske smjese korisni su za liječenje, ublažavanje ili eliminiranje oboljenja ili drugih poremećaja udruženih sa inhibicijom β-amiloidnog peptida.
U slijedećem ostvarenju, ovaj izum obuhvaća farmaceutske smjese koje uključuju bar jedan spoj Formule I u kombinaciji sa farmaceutskim adjuvansom, nosačem ili diluentom.
U još jednom ostvarenju, ovaj izum se odnosi na postupak liječenja ili prevencije oboljenja koja odgovaraju na inhibiciju β-amiloidnog peptida kod sisavaca kojima je to potrebno, koji uključuje primjenu kod spomenutog sisavca terapijski učinkovite količine spoja Formule I ili njegove netoksične farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata.
U još jednom ostvarenju, ovaj izum se odnosi na postupak za liječenje Alzheimer-ove bolesti i Down-ovog sindroma kod sisavaca kojima je to potrebno, koji podrazumijeva primjenu kod spomenutog sisavca terapijski učinkovite količine spoja Formule I ili njegove netoksične farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata.
Za upotreba u terapiji, farmakološki aktivni spojevi Formule I će se normalno primjenjivati kao farmaceutske smjese koje kao esencijalni aktivni sastojak uključuju bar jedan takav spoj udružen sa čvrstim ili tekućim farmaceutski prihvatljivim nosačem i, po slobodnom izboru, sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansima i ekscipijentima uz upotrebu standardnih i uobičajenih tehnika.
Farmaceutske smjese uključuju pogodne dozne forme za oralnu, parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu, intradermalnu i intravensku), bronhijalnu ili nazalnu primjenu. Tako, ako se koristi nosač u čvrstom stanju, preparat može biti tabletiran, stavljen u tvrde želatinske kapsule u formi praška ili peleta, ili u formi pilula ili pastile. Čvrsti nosač može sadržavati uobičajene ekscipijente kao što su povezujuća sredstva, potporna sredstva, tabletirajući lubrikanti, dezintegranti, vlažeća sredstva i slično. Tablete mogu, po želji, biti uobičajenim tehnikama obavijene filmom. Ako se koristi tekući nosač, preparat može biti u formi sirupa, emulzije, meke želatinske kapsule, sterilnog prijenosnika za injekciju, vodene ili nevodene tekuće suspenzije, ili može biti suhi proizvod za rekonstituciju sa vodom ili drugim pogodnim prijenosnikom, prije upotrebe. Tekući preparati mogu sadržavati uobičajene aditive kao što su suspendirajuća sredstva, emulgirajuća sredstva, sredstva za vlaženje, nevodene prijenosnike (uključujući jestiva ulja), konzervanse, kao i sredstva za poboljšanje mirisa i/ili sredstva za bojenje. Za parenteralnu primjenu, prijenosnik normalno uključuje sterilnu vodu, barem velikim dijelom, iako se mogu koristiti slana otopina, otopina glukoze i slično. Injektabilne suspenzije također se mogu koristiti, i u tom slučaju mogu se upotrijebiti uobičajena suspendirajuća sredstva. Uobičajeni konzervansi, puferirajuća sredstva i slično, također se mogu dodati matičnim doznim formama. Farmaceutske smjese se pripremaju uobičajenim tehnikama pogodnim za željeni preparat koji sadrži odgovarajuće količine aktivnog sastojka, to jest, spojeve Formule I prema izumu. Vidi, na primjer, Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985.
Doziranje spojeva Formule I za postizanje terapijskog učinka ovisi ne samo od faktora kao što su starost, težina i spol pacijenta i način primjene, nego i od stupnja željene inhibicije β-AP i potencije određenog spoja koji se koristi za određeno oboljenje o kome je riječ. Isto tako, ima se u vidu da se liječenje i doziranje određenog spoja može izvršiti u jediničnim doznim formama i da te jedinične dozne forme podešava stručnjak kako bi se dobio relativni nivo aktivnosti. Odluka o određenoj doznoj formi koja će se upotrijebiti (i broju puta primjene dnevno) u okvirima su diskrecije liječnika, i mogu se mijenjati titracijom doze ovog izuma prema određenim okolnostima, da bi se proizveo željeni terapijski učinak.
Pogodna doza spoja Formule I ili njegove farmaceutske smjese za sisavca, uključujući čovjeka, koji pati od, ili vjerojatno pati od bilo kojeg stanja vezanog za produkciju β-AP, kako je ovdje opisano, obično dnevno iznosi od oko 0.05 mg/kg do oko 10 mg/kg i poželjno, oko 0.1 do 2 mg/kg kada se primjenjuje parenteralno. Za oralnu primjenu, doza može biti u opsegu od oko 1 do oko 75 mg/kg i poželjno od 0.1 do 10 mg/kg tjelesne težine. Aktivni sastojak će poželjno biti primjenjen u jednakim dozama od jedan do četiri puta na dan. Međutim, obično se primjenjuju male doze i doziranje se postupno povećava dok se ne odredi doza optimalna za domaćina koji se liječi. U skladu sa dobrom kliničkom praksom, poželjno je primjeniti ove spojeve pri nivou koncentracije koja će proizvesti efikasan anti-amiloidni učinak bez izazivanja ikakve štete ili nepovoljnih sporednih učinaka. Međutim, razumije se da će količinu spoja koja se stvarno primjenjuje odrediti liječnik, u svjetlu relevantnih okolnosti uključujući stanje koje treba liječiti, izbor spoja koji će se primijeniti, odabrani put primjene, starost, težinu, i odgovor pojedinog pacijenta, kao i jačinu simptoma kod pacijenta.
Slijedeći primjeri dani su za ilustraciju i ne trebaju biti shvaćeni kao da na bilo koji način ograničavaju izum, kako su u okviru duha izuma moguće mnoge varijacije.
Opis specifičnih ostvarenja
U slijedećim primjerima sve temperature su izražene u Celzijusovim stupnjevima. Točke taljenja su određivane na Thomas Scientific Unimelt kapilarnom aparatu za točku taljenja i nisu korigirane. Protonski magnetno-rezonantni (1H NMR) spektri bilježeni su na Bruker Avance 300, Bruker Avance 400, ili Bruker Avance 500 spektrometru. Svi spektri su određivani u naznačenim otapalima, kemijski pomaci su zabilježeni u δ jedinicama nishodno od internog standarda trimetilsilana (TMS) i međuprotonske spajajuće konstante iskazane su u hercima (Hz). Obrasci razdvajanja označeni su na slijedeći način: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široki pik; dd, dublet dubleta; br d, široki dublet; dt, dublet tripleta; br s, široki singlet; dq, dublet kvarteta, infracrveni (IR) spektri su određivani, uz upotrebu kalij-bromidnog (KBr) ili natrij-kloridnog filma, na Jaco FT/IR-410 ili Perkin Elmer2000 FT-IR spektrometru od 4000 cm-1 do 400 cm-1, kalibriranog na apsorpciju polistirenskog filma od 1601 cm-1 i izraženi su u recipročnim centimetrima (cm-1). Optičke rotacije [α]D determinirane su na Rudolph Scientific Autopol IV polarimetru u navedenim otapalima; koncentracije su dane u mg/ml. Nisko-rezolucijski maseni spektri (MS) i prividni molekularni (MH+) ili (M-H)+ određivani su na Finnegan SSCJ7000. Visoko-rezotucijski maseni spektri određivani su na Finnegan MAT900. Tekućinska kromatografija (LC)/maseni spektri rađeni su na Shimadzu LC povezanom sa Water Micromass ZQ.
Korištene su slijedeće skraćenice:
DMF (dimetilformamid);
THF (tetrahidrofuran);
DMSO (dimetilsulfoksid),
Leu (leucin);
TFA (trifluorooctena kiselina);
DAST [(dietilamino)sumpor-trifluorid];
HPLC (tekuća kromatografija pod visokim pritiskom);
rt (sobna temperatura);
aq. (vodeno).
Primjer za Reakcijsku shemu 1
[image]
Amid (2R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-metilpentanske kiseline:
U otopinu (D)-leucinamid-hidroklorida (0.25 g, 1.5 mmol), i Et3N (0.43 ml, 3.0 mmot) u CH2Cl2 (150 ml) doda se 4-klorobenzen-sulfonil-klorid (380 mg, 1.8 mmol). Dobivena otopina se miješa na rt 18 h. Reakcija se onda razrijedi sa CH2Cl2 (200 ml) i ispere sa H2O, 0.5N HCl, slanom vodom, i suši preko MgSO4, da se dobije spoj iz naslova (410 mg) u obliku bijele čvrste supstance sa prinosom od 90%. MS (ESI), (M+H)+ 305.2; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.77 (d, 2H, J=8.7), 7.62 (d, 2H, J=8.7), 6.90 (br s, 1H), 3.67 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.31 (m, 2H), 0.81 (d, 3H, J=7.0), 0.71 (d, 3H, J=7.0).
Postupak A za konverziju III u I:
[image]
Amid (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(4-metoksibenzinamino)-4-metilpentanske kiseline (Primjer 1):
Amid (2R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-metilpentanske kiseline (300 mg, 1 mmol), K2CO3 (170 mg, 1.2 mmol), i 4-metoksibenzil-klorid (170 mg, 1.1 mmol) u DM F (25 ml) zagrijavaju se na 60°C 18 h. Reakcija se zatim razrijedi sa EtOAc (150 ml) i ispere sa H2O, slanom vodom, suši preko MgSO4 i koncentrira dajući sirovu bijelu voštanu supstancu. Daljom purfikacijom fleš kromatografijom (SiO2, 25% EtOAc/heksani) dobiva se spoj iz naslova (297 mg) u obliku bijele čvrste supstance sa prinosom od 70%. [α]D=+44.2 (c 1.00, MeOH); MS (ESI), (M-H)-: 422.9; 1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (d, 2H, J=7.0), 7.42 (d, 2H, J=7,0), 7.25 (d, 2H, ,7=8.0), 6.79 (d, 2H, J=8.0), 6.25 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.36 (dd, 2H, J=50.15), 4.26 (t, 1H, J=7.2), 3.78 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.18-1.34 (m, 2H), 0.75 (d, 3H, J=7.0). 0.67 (d, 3H, J=7.0); IR (KBr) 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 cm-1.
Postupak B za konverziju III u I:
[image]
Metil-6-dimetilaminonikotinat
Otopina metil-6-kloronikotinata (4.0 g, 23 mmol) u dimetilaminu/MeOH (2M, 80 ml, 160 mmol) u posudi pod pritiskom miješa se na 95°C, 2 h, ohladi na rt i koncentrira. Ostatak se otopi u EtOAc (250 ml), ispere vodom (2×150 ml), suši preko Na2SO4, i koncentrira dajući spoj iz naslova u obliku tamnožute čvrste supstance (4.1 g, 98%). MS (ESI), (M-H)+: 181.24; 1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=9.2), 6.45 (d, 1H, J=9.2), 3.85 (s, 3H), 3.15 (s, 6H).
[image]
2-dimetilamino-5-hidroksimetilpiridin:
Otopina metil-6-dimetilaminonikotinata (4.14 g, 23.0 mmol) u bezvodnom eteru (80 ml) na 0°C tretira se litij-aluminij-hidridom (1M u eteru, 20 ml, 20 mmol). Smjesa se miješa na rt 0.5 h, ohladi ponovo na 0°C i polako gasi sat. aq. NaHCO3 (10 ml). Nastala smjesa se miješa na rt, 0.5 h , filtrira i ispere eterom. Sjedinjeni filtrati se suše preko Na2SO4 i koncentriraju dajući spoj iz naslova u obliku voštane čvrste supstance bež boje (3.5 g, 100%). MS (ESI), (M+H)+: 153.4; 1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (d, 1H, J=2.4), 7.47 (dd, 1H, J=2.4, 8.8), 6.45 (d, 1H, J=8.8), 4.50 (s, 2H), 3.06 (s, 6H), 1.98 (br s, 1 H).
[image]
TFA sol amida (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(2-dimetilaminopiridin-5-il)amino]-4-fluoro-4-metilpentanske kiseline (Primjer 459):
U mutnu otopinu amida (2R)-2-[(4-klorobenzensulfonilamino)-4-fluoro-4-metilpentanske kiseline (pripremljenog kao u Reakcijskoj shemi 20 ili od metil-estera γ-fluoro-D-Leu-OH, Papageorgiu et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1994, Vol. 4, p.p, 267-272; 0.060 g, 0.18 mmol), 2-dimetilamino-5-hidroksimetilpiridina (71 mg, 0.46 mmol), trifenilfosfina (122 mg, 0.464mmol) u CH2Cl2 (9.5 ml) na rt doda se u kapima diizopropil-azodikarboksilat (75 μl, 0.46 mmoi). Dobivena blijedo-žuta otopina se miješa na rt 2 h i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se otopi u metanolu i pročisti reverzno-faznom preparativnom HPLC (YMC S5, ODS, MeOH-voda-TFA) da se dobije spoj iz naslova u obliku bijele pjene (90 mg, 85%). MS (ESt), (M+H)+: 457.2; 1H NMR (CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=9.6), 7.77 (d, 2H, J=6.8), 7.51 (d, 2H, J=6.8), 6.76 (d, 2H, J=9.6), 6.34 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.58 (br d, 1H, J=8.4), 4.46 (d, 1H, J=16.0), 4.06 (d, 1H, J=16), 3.29 (s, 6H), 2.50 (m, 1H)( 1.39 (m, 1H), 1.25 (d, 3H, J=22.0), 1.17 (d, 3H, J=22.0)
Primjer za Reakcijsku shemu 1- čvrsta podloga
[image]
Polimer-vezani D-Leu-NH2:
FMOC-zaštićena Rink amid-smola (30 g, 0.61 mmol/g, 18 mmol) tretira se otopinom piperidin/DMF (250 ml). Smjesa se mućka na rt 24 h, ocijedi, ispere sa DMF (5×200 ml), CH2Cl2 (5×200 ml) i suši pod vakuumom. Smola se zatim tretira sa FMOC-D-Leu-OH (22 g, 62 mmol), 1-hidroksibenzotriazol-hidratom (2.5 g, 18 mmol), 1,3-diizopropilkarbodiimidom (9.8 ml, 62 mmol), i DMF (250 ml). Smjesa se mućka 20 h, ocijedi, ispere sa DMF (4×200 ml), DMF-voda (1:1, 3×200 ml), DMF (3×200 ml), MeOH (3×200 ml), CH2Cl2 (3×200 ml) i suši. Dovršenje reakcije i punjenje za smolu vezanog FMOC-D-Leu-NH2 (0.56 mmol/g) determinira se tako što se 52 mg smole tretira sa 10% (v/v) TFA/CH2Cl2 (2 ml) da se dobije 11 mg FMOC-D-Leu-NH2. Smola-vezanom FMOC-D-Leu-NH2 se ukloni zaštita sa 20% (v/v) otopinom piperidin/DMF (250 ml) da se dobije polimer-vezani D-Leu-NH2 (20 g).
[image]
Polimer-vezani amid (R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-metilpentanske kiseline:
Gornji polimer-vezani D-Leu-NH2 (20 g) tretira se sa CH2Cl2 (150 ml), piridinom (100 ml) i 4-klorofenilsulfonil-kloridom (20.0 g, 94.8 mmol). Smjesa se mućka 24 h, ocijedi, ispere sa DMF (4×200ml), CH2Cl2 (4×200 ml) i koncentrira dajući polimer-vezani amid (R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-metilpentanske kiseline u obliku žute smole (22 g). Okončanje reakcije i punjenje smole (0.57 mmol/g) determiniraju se tretiranjem 50 mg smole sa 10% (v/v) TFA/CH2Cl2 (2 ml) da se dobije 8.7 mg amida (R)-2-(4-klorobenzensulfonil-amino)-4-metilpentanske kiseline.
[image]
Amid (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(4-metilbenzil)amino]-4-metilpentanske kiseline (Primjer 60):
U mješavinu polimer-vezanog amida (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)amino]-4-metilpentanske kiseline (punjenje 0.45 mmol/g, 50.0 mg, 0.0225 mmol), 4-metilbenzil-bromida (44 mg, 0.24 mmol) i DMF (1.5 ml) doda se 2-tert-butilimino-2-dietilamino-1,3-d(metilperhidro-1,3,2-diaza-fosforin (0.10 ml, 0.34 mmol). Dobivena smjesa se mućka na rt 2 dana, zatim se ocijedi i ispere sa DMF (4×2 ml), MeOH (4×2 ml) i CH2Cl2 (4×2 ml).
Smola se zatim tretira sa 10% (v/v) TFA/CH2Cl2. Mješavina se mućka 1 h, filtrira i ispere sa CH2Cl2 (2×0.5 ml). Sjedinjeni filtrati se koncentriraju pod vakuumom dajući spoj iz naslova u obliku čvrste supstance bež boje (7.7 mg, 100%, HPLC čistoća >95%). HRMS (ESI), (M-H)- za C20H24SCIN2O3 izrač: 407.1206, nađeno: 407.1201; 1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (d, 2H, J=8.0), 7.44 (d, 2H, J=8.0), 7.22 (d, 2H, J=8.0), 7.08 (d, 2H, J=8.0), 6.29 (br s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.53 (d, 1H, J=15.2), 4.34 (d, 1H, J=15.2), 4.27 (t, 1H, J=7.2), 2.32 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 0.75 (d, 3H, J=6.8), 0.67 (d, 3H, J=6.8); IR (KBr) 3467, 3367, 2956, 2869, 1694, 1670, 1340, 1160 cm-1.
Primjer za Reakcijsku shemu 2
[image]
Amid (2R)-2-(4-metoksibenzilamino)-4-metilpentanske kiseline:
Otopina D-leucinamid-hidrakiorida (2.8 g, 16.8 mmol), i p-anisaldehida (2.29 g, 16.8 mmol) u metanolu (150 ml) tretira se bezvodnim ZnCl2 (538 mg, 5 mmol). Dobivena suspenzija se zatim tretira sa NaCNBH3 (1.05 g, 16.8 mmol) u porcijama i zagrijava na refluksu 3 h..Reakcija se ohladi na rt, gasi zasićenim NaHCO3 (3 ml), razrijedi sa EtOAc (500 ml), i ispere slanom vodom. Koncentriranjem se dobiva sirovi benzil-amin u obliku bijele voštane supstance, koji se dalje koristi bez pročišćavanja (3.57 g, 84%). MS (ESI), (M+H)+: 251.4; 1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (d, 2H, J=6.6), 7.10 (br s, 2H), 6.88 (d, 2H, J=8.4), 5.30 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (dd, 2H, J=4.5, 12), 1.44-1.65 (m, 3H), 0.95 (d, 3H, J=6.3), 0.80 (d, 3H, J=6.3).
[image]
Amid (2R)-2-rN-(4-klorobenzensulfonil)-N-(4-metoksibenz!l)amino1-4-metilpentanske kiseline (Primjer 1):
Amid (2R)-2-[N-(4-metoksibenzil)amino]-4-metilpentanske kiseline (3.57 g, 14.3 mmol) otopi se u CH2Cl2 (100 ml) i tretira sa Et3N (4.2 ml, 29 mmol) i 4-klorobenzensulfonil-kloridom (3.6 g, 17 mmol) na rt, 18 h. Otapala se uklone i ostatak preuzme u EtOAc (500 ml). Organska otopina se ispere sa H2O, slanom vodom, suši preko MgSO4, i koncentrira. Dobiveni materijal se tada dalje pročišćava fleš kromatografijom (SiO2, 1% MeOH/CH2Cl2) da se dobije spoj iz naslova (2.4 g) u obliku blago obojene čvrste supstance sa 40% prinosom. MS (ESI), (M-H)-: 422.9; 1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (d, 2H, J=7.0), 7.42 (d, 2H, J=7.0), 7.25 (d, 2H, J=8.0), 6.79 (d, 2H, J=8.0), 6.25 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.36 (dd, 2H, J=5.0, 15), 4.26 (t, 1H, J=7.2), 3.78 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.18-1.34 (m, 2H), 0.75 (d, 3H, J=7.0), 0.67 (d, 3H, J=7.0); IR (KBr) 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 cm-1.
Primjer za Reakcijsku shemu 3
[image]
Amid (2R)-2-[N-(4-morfolinoheksil)-N-(4-klorobenzensulfonil)amino]-4-metilpentanske kiseline (Primjer 25):
Otopina amida (2R)-2-[N-(4-bromoheksil)-N-(4-klorobenzensulfonil)amino]-4-metilpentanske kiseline (Primjer 24; pripremljenog kako je opisano u Reakcijskoj shemi 1; 0.20 g, 0.44 mmol), Et3N (0.25 ml, 1.7 mmol), i morfolina (150 mg, 1.7 mmol) u CH2Cl2 (2 ml) miješa se na rt 18 h. Reakcija se zatim koncentrira da se dobije sirova bijela voštana supstanca koja se pročišćava fleš kromatografijom (SiO2, 85% EtOAc/ 5%heksani/10%MeOH) da se dobije spoj iz naslova (112 mg) u obliku bijele čvrste supstance sa 54% prinosom. MS (ESI), (M+H)+: 474.4; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.82 (d, 2H, J=8,0), 7.64 (d, 2H, J=8.0), 7.42 (br s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.51-3.60 (brs, 4H), 3.18-3.41 (m, 2H), 2.25-2.35 (brs, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.15-1.62 (m, 9H), 0.80 (d, 6H, J=6.0).
Primjer za Reakcijsku shemu 4
[image]
Amid (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(4-aminobenzil)amino]-4-metilpentanske kiseline (Primjer 48):
Amid (2R)-(2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(4-nitrobenzil)amino]-4-metilpentanske kiseline (Spoj iz Primjera 24; pripremljen kako je opisano u Reakcijskoj shemi 1; 2.8 g, 6.6 mmol) suspendira se sa 10% Pd/C (1 g) i conc. HCl (1 m!) u MeOH (100 ml) i stavi u atmosferu vodika na 40 psi, 1 h. Suspenzija se filtrira kroz Celite i zatim koncentrira dajući spoj iz naslova u obliku čvrste supstance tamnožute boje (2.4 g, 88% prinos). MS (ESI), (M+H)+: 410.1; 1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (d, 2H, J=8.5), 7.63 (d, 2H, J=8.5), 7.52 (br s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=8.0), 7.26 (d, 1H, J=8.0), 7.02 (br s, 1H), 4.70 (dd, 2H, J=50, 18), 4.30-4.41 (m, 1H), 3.67 (brs, 2H), 1.28-1.33 (m, 3H), 0.86 (d, 3H, J=7.0), 0.57 (d, 3H, J=7.0).
[image]
Amid (2R)-2-[N-(4-klofobenzensulfonin-N-(4-metilaminobenzil)amino]-4-metilpentanske kiseline (Primjer 51):
Otopina amida (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(4-aminobenzil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 48, 400 mg, 1 mmol), Et3N (0.16 ml, 1.1 mmol), dimetilsulfata (139 mg, 1.1 mmol) u 25 ml toluena, miješa se na rt 18 h. Reakcija se koncentrira, zatim preuzme u EtOAc i ispere sa H2O, slanom vodom, suši preko K2CO3 i koncentrira dajući sirovu smjesu polaznog materijala i proizvoda. Materijal se dalje pročišćava fleš kromatografijom (SiO2, 35%EtOAc/heksani) da se dobije spoj iz naslova, 195 mg, 46% prinos. MS (ESI), (M+H)+: 424.1; 1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 2H, J=8.0), 7.58 (d, 2H, J=8.2), 7.47 (d, 2H, J=8.0), 7.31 (d, 2H, J=8.5), 6.24 (br s, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.50 (dd, 2H, J=50, 17), 4.27 (t, 1H, J=10), 2.44 (s, 3H), 1.74-1.83 (m, 1H), 1.25-1.33 (m, 1H), 0.93-1.01 (m, 1H), 0.74 (d, 3H, J=7.0), 0.63 (d, 3H, J=7.0).
[image]
Amid (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(4-dimetilaminobenzil)amino]-4-metilpentan-ske kiseline (Primjer 65):
Amid (2R)-2-[N-(4-klorobenzen-sulfonil)-N-(4-aminobenzil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 48, 0.10 g, 0.22 mmol) otopi se u DM F (5 mi). U ovu otopinu se dodaju jodometan (62 mg, 0.44 mmol), i cezij-karbonat (220 mg, 0.66 mmol). Reakcija se zatim miješa na 40°C 18 h. Reakcija se ulije u EtOAc i vodu. Organski dio se sakupi, suši preko MgSO4, i koncentrira u uljasti ostatak. Ostatak se dalje pročišćava (Biotage 40S, punjeno u CH2Cl2, eluirano u 25% EtOAc/heksani) da se dobije žuti prah (15 mg, 16%). MS (ESI), (M+H)+: 438.1; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74 (dd, 2H, J=1.9, 6.7), 7.54 (dd, 2H, J=1.9, 6.8), 7.43 (S, 1H), 7.16 (d, 2H, J=8.6), 7.01 (s, 1H), 6.61 (d, 2H, J=8.8), 4.59 (q, 2H, J=16, 25), 4.34 (dd, 1H, J=5.0, 9.3), 2.85 (s, 6H), 1.27-1.47 (m, 3H), 0.80 (d, 3H, J=5.9), 0.52 (d, 3H, J=6.1).
Primjer za Reakcijsku shemu 5
[image]
tert-butil-ester {N-[(1R)-1-karbamoil-3-metil-butil]-N-(4-klorobenzensulfonil)amino}octene kiseline (Primjer 46):
Amid (2R)-2-(klorobenzensulfonilamino)-4-metilpentanske kiseline (3.00 g, 9,87 mmol) otopi se u DMF (50 ml). U otopinu se dodaju kalij-karbonat (6.0 g, 39 mmol) i tert-butil-ester bromooctene kiseline (6.0 ml, 39 mmol). Otopina se zagrijava na 70°C 3 h. Reakcija se gasi sa EtOAc i zasićenim NaHCO3. Organski sloj se ispere slanom vodom, suši preko MgSO4, i koncentrira. Sirovo ulje se dalje pročišćava na Biotage 40M (punjeno u CH2Cl2, eluirano u 25% EtOAc/heksani) da se dobije bijeli prašak (1.2 g, 35%). MS (ESI), (M+H)+: 446.3; 1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (d, 2H, J=8.0), 7.52 (d, 2H, J=8.0), 6.61 (brs, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.09-3.24 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 4H), 2.31-2.39 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.15-1.59 (m, 8H), 1.00-1.04 (m, 7H), 0.71-0.74 (m, 6H).
[image]
{N-[(1R)-1-karbamoil-3-metil-butil]-N-(4-klorobenzensulfonil)amino}octena kiselina (Primjer 59):
Trifluorooctena kiselina (15 ml) doda se u otopinu tert-butil-estera {N-[(1R)-1-karbamoil-3-metil-butil]-N-(4-klorobenzensulfonil)amino}octene kiseline (0.50 g, 1.2 mmol) u CH2Cl2 (15 ml). Reakcija se miješa na rt 4 h. Reakcija se zatim koncentrira do bijele čvrste supstance (0.40 g, 92%), koja se koristi bez daljeg pročišćavanja. MS(ESI), (M+H)+: 363.1; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (dd, 2H, J=2.0, 6.8), 7.65 (dd, 2H, J=2.0, 6.8), 7.60 (S, 1H), 7.06 (S, 1H), 4.32 (d, 1H, J=18), 4.12 (t, 1H, J=8.0), 4.02 (d, 1H, J=18), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 2H), 0.78 (d, 3H, J=6.1), 0.73(d, 3H, J=6.1).
[image]
Amid (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(ciklopropilkarbamoilmetil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 88):
U otopinu {N-[(1R)-1-karbamoil-3-metil-butil]-N-(4-kiorobenzensulfonil)amino}-octene kiseline (Primjer 59, 175 mg, 0.480 mmol), ciklopropilamina (41 ul, 0.58 mmol) u CH2Cl2 (3 ml) doda se 1-hidroksibenzotriazol (47 mg, 0.72 mmol), i 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (144 mg, 0.720 mmol). Reakcija se miješa 18 h na rt, i zatim se sipa u mješavinu EtOAc/voda. Organski sloj se izdvoji, suši preko MgSO4, i koncentrira u bistri uljani ostatak. Ostatak se dalje pročišćava sa Biotage 40S (eluirano u 40% EtOAc u heksanima) da se dobije bijela čvrsta supstanca (54 mg, 29%). MS (ESI), (M+H)+: 402.2; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85 (dd, 2H, J=1.9, 8.9), 7.50 (dd, 2H, J=2.0, 8.7), 7.40 (br s, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.23 (dd, 1H, J=2.9, 8.9), 3.92 (d, 1H, J=17), 3.83 (d, 1H, J=17), 2.68-2.73 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.50-1.57 (m, 1H), 1.40-1.49 (m, 1H), 0.88 (d, 3H, J=6.4), 0.87 (d, 3H, J=6.7), 0.80 (d, 2H, J=7.0), 0.51 (t, 2H, J=4.0).
Primjer za Reakcijsku shemu 6
[image]
4-{[N-((1R)-1-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-klorobenzensulfonil)amino]-metil}benzojeva kiselina (Primjer 89)
Otopina spoja iz Primjera 61, [metil-estera 4-{[N-((1R)-1-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-klorobenzensulfonil)amino]-metil}benzojeve kiseline, 354 mg, 0.782 mmol] otopi se u metanolu (4 ml). Doda se otopina 5N NaOH (1 ml), praćeno količinom THF (1 ml) dovoljnom da se postigne homogenost. Poslije 1 h, doda se dodatni alikvot 5N NaOH (1 ml), i miješanje se nastavi 2.5 h. Otopina se zakiseli do pH=2, sa 1N HCl i ekstrahira sa CHCl3 (2×). Sjedinjeni organski slojevi se suše (Na2SO4) i koncentriraju dajući bijelu čvrstu supstancu (343 mg, 100%). MS (ESI), (M+H)+: 439.17; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.91 (d, 2H, J=8.2), 7.81-7.84 (m, 3H), 7.56 (d, 2H, J=8.6), 7.49 (d, 2H, J=8,2), 6.55 (br S, 1H), 5.10 (d, 1H, J=15.4), 4.23 (dd, 1H, J=4.6, 9.7), 4.05 (d, 1H, J=15.4), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.20-1.31 (m, 1H), 0.80-0.89 (m, 1H), 0.74 (d, 3H, J=6.6), 0.68 (d, 3H, J=6.6).
[image]
Amid(2R)-2-{N-(4-klorobenzensulfonil)-N-[4-(morfolin-4-karbonil)-benzil]amino}-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 101):
U otopinu 4-{[N-((1R)-1-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-klorobenzensulfonil)amino]-metil}benzojeve kiseline (50.0 mg, 0.114 mmol) u DMF (0.3 ml) ohlađenu na 0°, doda se morfolin (12.9 mg, 0.148 mmol), praćeno 1-hidroksibenzotriazolom (18.5 mg, 0.137 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidrokloridom (26.2 mg, 0.137 mmol), i /Pr2NEt (26 μl, 0.15 mmol). Poslije 2 h otopina se zagrije na rt. Poslije 4 h, otopina se sipa u 10% aq. iimunsku kiselinu i ekstrahira sa EtOAc (2×). Sjedinjeni organski slojevi se sekvencijalno isperu vodom i sat. aq. NaHCO3, zatim suše (MgSO4) i koncentriraju. Fleš kromatografija na koloni (SiO2, 40 do 100% EtOAc/heksani) daje spoj iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (46.0 mg, 79%). MS (ESI), (M+H)+: 508.22; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.68 (d, 2H, J=8.6), 7.29-7.47 (m, 6H), 6.38 (br s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.65 (d, 1H, J=16.0), 4.42 (d, 1H, J=16.0), 4.32 (t, 1H, J=7.5), 3.30-3.85 (br m, 8H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.28-1.37 (m, 1H), 1.08-1.14 (m, 1H), 0.76 (d, 3H, J=6.5), 0.63 (d, 3H, J=6.6).
Primjer za Reakcijsku shemu 7
[image]
tert-butil-ester 4-{[N-((1R)-1-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-klorobenzensulfonil)amino]-metil}-piperidin-1-karbonske kiseline (Primjer 92):
U otopinu amida (2R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-metilpentanske kiseline (4.2 g, 14 mmol) u DMF (50 ml), doda se cezij-karbonat (13.6 g, 417 mmol). U ovu reakciju se doda tert-butil-ester 4-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-piperidin-1-karbonske kiseline (ref: Gilissen, C., Bormans, G., De Groot, T., Verbruggen, A. J. Labijeled Cmpd. Radiopharm. 1999, 42, 1289; 10.4 g, 282 mmol). Reakcija se miješa na 70°C, 18 h. Reakcija se zatim gasi sat. aq. NaHCO3 i ekstrahira sa EtOAc. Organski sloj se sakupi, ispere slanom vodom, suši preko MgSO4, i koncentrira u bistro ulje. Ulje se zatim pročisti na Biotage 40S (eluirano sa 30% EtOAc u heksanima) da se dobije bijela čvrsta supstanca (3.0 g, 44%), MS (ESI), (M+H)+: 502.1; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.86 (dd, 2H, J=2.0, 6.8), 7.65 (dd, 2H, J=2.0, 6.8), 7.37 (br s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 4.19 (t, 1H, J=7.6), 3.92 (br s, 2H), 3.35 (dd, 1H, J=15, 6.8), 3.05 (dd, 1H, J=15, 8.1), 1.85 (br s, 1H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1,10-1.20 (m, 1H), 0.80-1.00 (m, 3H), 0.82 (d, 6H, J=7.6).
[image]
Amid (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 126):
U otopinu tert-butil-estera 4-{[N-((1R)-1-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-klorobenzensulfonil)amino]-metil}-piperidin-1-karbonske kiseline (Primjer 92, 2.6 grama, 5.2 mmol) u CH2Cl2 (25 ml) doda se trifluorooctena kiselina (10 ml). Reakcija se miješa na rt 1 h i zatim koncentrira dajući bijelu čvrstu supstancu (1.6 grama, 84%). %). MS(ESI), (M+H)+: 402.15; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.87 (d, 2H, J=8.5), 7.66 (d, 2H, J=8.6), 7.41 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.17 (t, 1H, J=7.3), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 1H), 1.20-1.85 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.10-1.30 (m, 4H), 0.75-0.90 (m, 1H), 0.82 (d, 3H, J=7.3), 0.80 (d, 3H, J=7.0).
[image]
Amid (2R)-2-{N-(4-klorobenzensulfonil)-N-[1-(piridin-4-karbonin-piperidin-4-ilmetil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 278):
U otopinu amida (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 126, 0.10 g, 0.22 mmol) i Et3N (0.06 ml, 0.5 mmol) u CH2Cl2 (3.0 ml) doda se izonikotinoil-klorid-hidroklorid (56 mg, 0.32 mmol). Reakcija se miješa na rt 18 h i zatim sipa u mješavinu EtOAc i sat. aq. NaHCO3. Organska otopina se izdvoji i ispere slanom vodom, suši preko MgSO4 i koncentrira u uljasti ostatak. Ostatak se pročisti na Biotage 10M (eluirano sa 80% EtOAc/heksani) da se dobije bijela čvrsta supstanca (36 mg, 30%). MS(ESi), (M+H)+: 509.20; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.66 (br s, 2H), 7.80 (d, 1H, J=8.6), 7.73 (d, 2H, J=8.5), 7.51 (d, 2H, J=7.6), 7.41 (brs, 1H), 6.64 (brs, 1H), 5.35 (br s, 1 H), 4.70 (brs, 1H), 4.10 (brs, 1 H), 3.71 (brs, 1H), 3.33 (brs, 1H), 3.02 (dd, 2H, J=4.8, 16), 2.70-2.85 (br s, 1H), 1.50-2.09 (m, 5H), 1.18-1.33 (m, 4H), 0.73 (d, 3H, J=6.7), 0.68 (d, 3H, J=6.5).
[image]
Fenetilamid 4-{[N-((1R)-1-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-klorobenzensulfonil)amino]-metil}-piperidin-1-karbonske kiseline (Primjer 256):
U otopinu amida (2R)-2-[N-(4-klorobenzensutfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 126, 0.10 g, 0.22 mmol) i Et3N (32 μl, 0.25 mmol) u CH2Cl2 doda se (2-izocijanato-etil)-benzen (0.040 ml, 0.30 mmol). Reakcija se miješa na rt 18 h, i zatim sipa u sat. aq. NaHCO3 i ekstrahira sa EtOAc. Organski sloj se ispere slanom vodom, suši preko MgSO4, i koncentrira u uljasti ostatak. Ostatak se dalje pročišćava na Biotage sustavu (eluirano sa 75% EtOAc/heksani) da se dobije željeni proizvod u obliku bijele čvrste supstance (67 mg, 52%). MS(ESI), (M+H)+: 549.00; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.71 (d, 2H, J=8.6), 7.71 (d, 2H, J=8.9 ), 7.15-7.35 (m, 5H), 6.64 (S, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.15 (dd, 1H, J=5.2, 9.5), 3.88 (d, 1H, J=13), 3.76 (d, 1H, J=13), 3.46 (t, 2H, J=6.7), 3.21-3.29 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H, J=4.6, 14), 2.65-2.85 (m, 4H), 1.75-1.95 (m, 3H), 1.00-1.30 (m, 5H), 0.75-0.80 (m, 1H), 0.72 (d, 3H, J=6.7), 0.67 (d, 3H, J=6.7).
[image]
Amid (2R)-2-(N-(4-klorobenzensulfonil)-N-{1-[2-(4-cijanofenil-2-okso-etil]-piperidin-4-ilmetil}-amino)-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 286):
U otopinu amida (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 126, 0.050 g, 0.12 mmol) i Et3N (0,040 ml, 0.30 mmol) u CH2Cl2 (2.0 ml) doda se 4-(2-kloroacetil)-benzonitril (55 mg, 0.30 mmol). Reakcija se miješa na rt 18 h i zatim koncentrira do ostatka. Ostatak se pročisti na Biotage sustavu (eluirano sa 80% EtOAc/heksani) da se dobije 29 mg (48%) željenog proizvoda u obliku bijele čvrste supstance. MS(ESI), (M+H)+: 545.16; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.72 (d, 2H, J=8.5), 7.50-7.65 (m, 2H), 7.50 (d, 2H, J=7.0), 7.35-7.45 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.14 (dd, 1H, J=5.0, 9.0), 3.52 (br s, 1H), 3.28 (t, 1H, J=14), 2.97 (dd, 1H, J=3.5, 14), 2.82 (br s, 1H), 1.00-2.00 (m, 10H), 0.71 (d, 3H, .7=6.5), 0.66 (d, 3H, J=6.5).
Primjer za Reakcijsku shemu 8
[image]
Amid (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil-benzil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline:
Amid (2R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-metilpentanske kiseline (6.35 g, 196 mmol), Cs2CO3 (5.62 g, 196 mmol), i 2-[(4-bromometii)benzil]oksi)tetrahidropiran (5.62 g, 196 mmol) u acetonitrilu (200 mi) zagrijava se na refluksu 1 h. Reakcija se filtrira vruća, usisavanjem kroz Celite. Filtrat se in vacuo reducira u bijelu pjenu (9.5 g, 96%). Pjena se takva koristi u slijedećoj reakciji. MS(ESI), (M+H)+: 510.9; 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (d, 2H, J=8.0), 7.75 (d, 2H, J=8.0), 7.39 (d, 2H, ,7=8.0), 7.24 (d, 2H, J=8.0), 6.25 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.82 (d, 1H, Jab=12), 4.65 (m, 1H), 4.52 (d, 1H, Jab=12), 4.30 (d, 1H, Jab=16), 4.20 (d, 1H, Jab=16), 3.74 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,66 (m, 6H), 0.97 (d, 3H, J=7.0), 0.94 (d, 3H, J=7.0).
[image]
Amid (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(4-hidroksimetin-benzilamino1-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 95):
U otopinu amida (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-[4-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)benzilamino]-4-metil-pentanske kiseline (9.5 g, 186 mmol) u metanolu (200 ml), doda se katalitička količina p-toluensulfonske kiseline. Smjesa se miješa preko noći na rt. Otapalo se ukloni in vacuo. Nastala pjena se otopi u CH2Cl2 (100 ml), ispere sa 1N NaOH, H2O, slanom vodom, i suši preko MgSo4. Filtratno otapalo se ukloni in vacuo. Dobivena pjena se kristalizira iz vrućeg heksana dajući proizvod u obliku bijele čvrste supstance (7.7 g) sa 92% prinosom. MS (ESI), (M+H)+ 425.17, 1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (d, 2H, J=7.0), 7.46 (d, 2H, J=7.0), 7.33 (d, 2H, J=8.0), 7.28 (d, 2H, J=8.0), 6.26 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.67 (br s, 2H), 4.59 (d, 1H, Jab=16), 4.37 (d, 1H, Jab=16), 4.26 (t, 1H, 7.0), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 1H), 0.96 (d, 3H, J=7.0), 0.93 (d, 3H, J=7.0).
[image]
4-{[N-((1R)-1-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-klorobenzen-suifonil)-amino]-metil}-benzjl-ester metansulfonske kiseline:
U miješanu otopinu amida (2R)-2-[N-(4-kloro-benzensulfonil)-N-(4-hidroksimetil-benzil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (1.5 g, 3.5 mmol) u CH2Cl2 (15 ml) ohlađenu na 0°C doda se Et3N (0.74 ml, 5.3 mmol). Otopina metansulfonil-klorida (0.29 ml, 3.5 mmol) u 5 ml CH2Cl2 doda se u kapima i reakcija se ostavi miješati na u°C 1 h. Reakcijska smjesa se razrijedi sa 25 ml CH2Cl2, brzo ispere sa 1N HCl, slanom vodom, i suši provođenjem organske faze kroz pamučni čep. Otapalo se ukloni in vacuo dajući spoj iz naslova u kvantitativnom prinosu. Nastala pjena se kao takva koristi u kasnijim reakcijama. MS (ESI), (M-95)+ 409.15, 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, 2H, J=8.0), 7.48 (d, 2H, J=8.0), 7.41 (d, 2H, J=8.0), 7.38 (J, 2H, J=8.0), 6.27 (br s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.64 (d, 1H, Jab=16), 4.43 (d, 1H, Jab=16), 4.33 (t, 1H, J=6), 2.90 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J=7.0), 0.91 (d, 3H, J=7.0).
[image]
Amid (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(4-dimetilaminometil-benzil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 110):
U miješanu otopinu 4-{[N-((1R)-1-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-klorobenzen-sulfonil)amino]-metil}-benzil-estera metansulfonske kiseline (150 mg, 0.298 mmol) u (3 ml) CH2Cl2 na 0°C doda se 1 ekvivalent Et3N, praćeno dimetilaminom (0.3 ml, 2M u THF). Reakcija se miješa preko noći na rt. Smjesa se razrijedi sa CH2Cl2, ispere sa H2O, slanom vodom, suši preko MgSO4 i koncentrira dajući staklastu supstancu boje jantara. Pročišćavanje fleš kromatografijom (SiO2, 10%MeOH/CH2Cl2) daje spoj iz naslova (95 mg), sa 71% prinosom. MS (ESI), (M+H)+ 452.23, 1H NMR (CDCl3) δ 7.94 (d, 2H, J=8.0), 7.74 (d, 2H, J=8.0), 7.63 (d, 2H, J=8.0), 7.38 (d, 2H, J=8.0), 6.23 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.22 (d, 1H, Jab=16), 4.14 (d, 1H, Jab=16), 3.28-3.23 (m, 3H), 2.17 (brs, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J=7.0), 0.93 (d, 3H, J=7.0).
Primjer za Reakcijsku shemu 9
[image]
Amid (2R)-2-[N-(4-acetilaminobenzil)-N-(4-klorobenzensulfonil)-amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 163):
Otopina spoja iz Primjera 48 [amid (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfoni))-N-(4-aminobenzil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (250 mg, 0.60 mmol)] i Et3N (121 mg, 1.2 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) tretira se acetil-kloridom (56 mg, 0.72 mmol). Poslije 18 h miješanja, reakcija se koncentrira, kromatografira upotrebom fleš kromatografije na silika gelu (1% metanol, CH2Cl2) da se dobije spoj iz naslova (110 mg, 41%). MS (ESI), (M-H)- 422.9, 1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, 2H, J=8.0), 7.28-7.46 (m, 6H), 7.12 (br s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.48 (dd, 2H, J=50, 15), 4.27 (t, 1H, J=7.0), 2.18 (s, 3H), 1.80-2.01 (m, 1H), 1.12-1.32 (m, 2H), 0.75 (d, 3H, J=7.0), 0.67 (d, 3H, J=7.0).
[image]
Amid (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(4-{[(2-dimetiiamino-acetin-metil-amino]-metil}-benzil)-amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 272):
Amid (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(4-metilaminometil-benzil)-amino]-4-metil-pentanske kiseline (75 mg, 0.17 mmol), (α-dimetilamino)octena kiselina (18 mg, 0.17 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (24 mg, 0.17 mmol), i 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (33 mg, 0.17 mmol) kombiniraju se u 3 ml CH2Cl2 i miješaju preko noći. Reakcijska smjesa se razrijedi sa 5 ml CH2Cl2 i ispere sa 1N NaOH i slanom vodom. Organska faza se suši filtriranjem kroz pamuk i otapalo se ukloni in vacuo. Pročišćavanje preparativnom HPLC daje spoj iz naslova (61 mg) sa 68% prinosom. MS (ESI), (M+H)+ 523.4, 1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J=8.0), 7.71 (d, 2H, J=8.0), 7.37 (d, 2H, J=8.0), 7.28 (d, 2H, J=8.0), 6.23 (br s, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.70 (d, 1H, Jab=16), 4.33 (d, 1H, Jab=16), 3.25 (t, 1H, J=6.0), 2,69 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.95 (m, 1H), 160 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, ,7=7.0), 0.94 (d, 3H, J=7.0).
Primjer za Reakcijsku shemu 10
[image]
TFA sol amida (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(2-dimetilaminopiridin-5-ilmetil)amino]-4-metilpentanske kiseline (Primjer 254):
Otopina amida (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(2-kloropiridin-5-ilmetil)-amino]-4-metilpentanske kiseline (pripremljenog prema Reakcijskoj shemi 1, 18 mg, 41 mmol) u dimetilaminu/THF (2M, 20 ml, 40 mmol) miješa se na 95°C, 30 h, u posudi pod pritiskom. Pet ml reakcijske smjese (25% ukupne reakcijske zapremine) pročisti se reverzno-faznom preparativnom HPLC (YMC S5, ODS, MeOH-voda-TFA) dajući spoj iz naslova u obliku bijele pjene (17 mg, 30% prinos). HRMS (ESI), (M-H)- za C20H26SClN4O3 izrač.: 437.1426, nađeno: 437.1420; 1H NMR (CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=9.8), 7.76 (d, 2H, J=7.6), 7.54 (d, 2H, J=7.6), 6.83 (d, 1H, J=9.8), 6.62 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 4.64 (d, 1H, J=15.9), 4.29 (m, 1H), 4.18 (d, 1H, J=15.9), 3.30 (s, 6H), 1.84 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 0.77 (d, 3H, J=6.5), 0.72 (d, 3H, J=6.5).
Primjer za Reakcijsku shemu 11
[image]
Amid (2R)-2-[N-(4-aliloksi-3-fluorobenzil)-N-(4-klorobenzensulfonil)amino]-4-metil-pentanske kiseline:
U otopinu amida (2R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-metil-pentanske kiseline (1.00 g, 3.29 mmoi), i Cs2CO3 (1.29 g, 3.95 mmol) u DMF (25 mi) doda se 1-aliloksi-4-bromometil-2-fluorobenzen (ref: Graham, Samuel, L., et al. Eur. Pat. Appl. (1992): EP 487270; 0.88 g, 3.67 mmol). Dobivena otopina se miješa na rt 18 h. Reakcija se zatim razrijedi sa 9:1 EtOAc:heksani (350 ml) i ispire sa H2O (4×200 ml), slanom vodom i suši preko Na2SO4, dajući spoj iz naslova (393 mg) u obliku bijele čvrste supstance sa 26% prinosom. MS (ESI), (M+H)+ 469.1, 1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, 2H, J=8.1), 7.45 (d, 2H, J=8.1), 7.11 (d, 1H, J=12.0), 6.98 (m, 1H), 6.84 (t, 1H, J=8.0), 6.22 (brs, 1H), 6.04 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.40 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 0.76 (d, 3H, J=7.0), 0.68 (d, 3H, J=7.0).
[image]
Amid (2R)-2-{N-(4-klorobenzensulfonil)-N-[3-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-benzil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 427):
Mješavina aliloksi-intermedijera (0.39 g, 0.84 mmol), gore, osmij-tetraoksida (0.01 g, 0.04 mmol), i trimetilamin-N-oksida (0.140 g, 1.81 mmol) otopi se u acetonu (10 ml) i miješa 4 h na rt. Otopina se koncentrira in vacuo i ponovo otopi u 1.5:1 dioksan:H2O (15 ml). Doda se natrij-perjodat (0.22 g, 1,0 mmol) i otopina se miješa na rt 18 h. Reakcija se zatim razrijedi sa EtOAc (200 ml) i ispere sa H2O, slanom vodom, suši preko Na2SO4 i koncentrira dajući amid (2R)-{N-(4-klorobenzensulfonil)-N-[3-fluoro-4-(2-okso-etoksi)-benzil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline u obliku sirove čvrste supstance bež boje. Ovaj sirovi materijal se uvodi u slijedeći korak bez daljeg pročišćavanja. Amid (2R)-2-{N-(4-klorobenzensulfonil)-N-[3-fluoro-4-(2-okso-etoksi)-benzil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline (0.16 g, 0.34 mmol) i morfoliin (0.090 g, 1.0 mmol) otope se u EtOH (5 ml) i zagriju do 80°C, približno 15 min. Ukloni se uljna kupelj i doda se natrij-triacetoksiborohidrid (0,290 g, 1.36 mmol) i pasta se miješa na rt 16 h. Otopina se koncentrira do suhoga, preuzme u slanu vodu, ekstrahira sa EtOAC (2×100 ml), suši preko Na2SO4, i koncentrira in vacuo dajući sirovi ostatak narančaste boje. Dalja purifikacija Prep. HPLC (20×100 mm YMC S5 ODS C-18 kolona, 25 ml/min, 0-100% MeOH/H2O 0.1% TFA 15 min) daje TFA sol spoja iz naslova (69.5 mg) u obliku blijedo-žute čvrste supstance sa 31% prinosom. [α]D +23 (c, 6.4, CH2Cl2); LCMS (M+H)+ 542.25, 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (d, 2H, J=8.0), 7.50 (d, 2H, J=8.0), 7.16 (d, 1H, ,7=12.0), 7.05 (d, 1H, J=8.0), 6.87 (t, 1H, J=8.0), 6.38 (br s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 4.41 (ABq, 2H, J=16, Jab=176), 4.45 (m, 2H), 4.27 (t, 1 H, J=8.0), 4.03 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.75 (d, 3H, J=8.0), 0.68 (d, 3H, J=8.0).
Primjer za Reakcijsku shemu 12
[image]
Amid (2R)-2-{N-(4-klorobenzensulfonil)-N-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-benzil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 287):
Otopina spoja iz Primjera 61 [metil ester 4-{[N-((1R?)-1-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-klorobenzensulfonil)amino]-metil}-benzojeve kiseline, 101 mg, 0.221 mmol] ohladi se na 0°C u THF (2 ml). Otopina metil-magnezij-bromida (1.4M u toluenu/THF, 0.50 ml, 0.71 mmol) doda se u kapima. Tamnožuta otopina se miješa na 0°C, i poslije 30 min, doda se još otopine metil-magnezij-bromida (0.25 ml, 0.353 mmol). Poslije 1 h, otopina se ostavi da se ugrije do rt. Poslije 3.5 h, reakcija se gasi dodavanjem sat. aq. NH4Cl, i smjesa se ekstrahira sa EtOAc (2×). Sjedinjeni organski slojevi se suše (Na2SO4) i koncentriraju. Fleš kromatografija na koloni (SiO2, 20 do 100% EtOAc/heksani) daje spoj iz naslova u obliku bijele pjene (62 mg, 62%). MS (ESI), (M+H)+ 453.16, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.61 (d, 2H, J=8.7), 7.40 (d, 2H, J=8.7), 7.37 (d, 2H, J=8.4), 7.26 (d, 2H, J=8.4), 6.28 (br s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.49 (d, 1H, J=15.9), 4.41 (d, 1H, J=15.9), 4.33 (t, 1H, J=6.6), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.28-1.35 (m, 1H), 1.20-1.25 (m, 1H), 0.77 (d, 3H, J=6.5), 0.66 (d, 3H, J=6.6).
Primjer za Reakcijsku shemu 13
[image]
Amid (2R)-2-{N-(4-klorobenzensulfonil)-[4-(5-metil-[1.3.4]oksadiazol-2-il)-benzil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 436):
Korak 1: Otopina spoja iz Primjera 61 [metil ester 4-{[N-((1R)-1-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-klorobenzensulfonil)amino]-metil}-benzojeve kiseline, 0.500g, 1.10 mmol] razrijedi se metanolom (10 ml) i doda se hidrazin (2 ml). Polazni materijal se polako otapa tijekom 5 min. Poslije 30 min, otopina se zagrije na refluksu. Poslije 22 h, otopina se ohladi do rt. Doda se voda (15 ml), i formira se bijeli precipitat. Smjesa se ekstrahira sa EtOAc (2×). Sjedinjeni organski slojevi se isperu stanom vodom, suše (Na2SO4) i koncentriraju dajući odgovarajući acil-hidrazid u obliku bijele pjene, koja se dalje bez pročišćavanja uvodi u korak ciklizacije.
Korak 2: Sirovi acil-hidrazid (0.150 g, 0.331 mmol) otopi se u piridinu (2.2 ml) i doda se etil-acetimidat-hidroklorid (60.o mg, 0.364 mmol). Smjesa se zagrijava na refluksu 1.25 h. Otopina se ohladi do rt i koncentrira da se ukloni piridin. Ostatak se preuzme u EtOAc, i ispere redom, vodom, 1N HCl (2×), sat. aq. NaHCO3, i slanom vodom. Otopina se suši (MgSO4) i koncentrira. Fleš kromatografija na koloni (SiO2, 50 do 100% EtOAc/heksani) daje navedeni spoj u obliku bijele čvrste supstance (138 mg, 88% za 2 koraka). [α]D +11.1 (c, 7.0 mg/ml, CHCl3); MS (ESI), (M+H)+ 477.22, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.94 (dd, 2H, J=1.8, 8.4), 7.69 (dd, 2H, J=1.8, 8.7), 7.45-7.50 (m, 4H), 6.23 (br S, 1H), 5.19 (br S, 1H), 4.65 (d, 1H, J=15.9), 4.46 (d, 1H, J=15.9), 4.31 (dd, 1H, J=6.6, 7.8), 2.61 (s, 3H)1.75-1.85 (m, 1H), 1.28-1.35 (m, 1H), 1.08-1.15 (m, 1H), 0.76 (d, 3H, J=6.6), 0.64 (d, 3H, J=6.6).
Primjer za Reakcijsku shemu 14
[image]
Amid (2R)-2-{N-(4-klorobenzensulfonil)-N-[4-(3-metil-[1.2.4]oksadiazol-5-il)-benzil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 437):
Korak 1: U otopinu spoja iz Primjera 89 [4-{[N-((1R)-1-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-klorobenzen-sulfonil)-amino]-metil}-benzojeva kiselina, 520 mg, 1.2 mmol] u DM F (2.4 ml) i CH2Cl2 (7.1 ml) na rt, doda se 1-hidroksibenzotriazol (192 mg, 1.42 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (272 mg, 1.42 mmol), i /Pr2NEt (0.31 ml, 1.8 mmol). Doda se i N-hidroksiacetamid (105 mg, 1.42 mmol). Poslije 21 h, polazni materijal je vidljiv tako da se dodaju dodatne porcije svih reagenasa periodično da bi se reakcija dalje odvijala. Poslije 3 d, smjesa se koncentrira i razdvoji između sat. aq. NaHCO3 i EtOAc (2×). Sjedinjeni organski slojevi se isperu slanom vodom, suše (MgSO4) i koncentriraju u žuto ulje, koje se koristi u slijedećem koraku bez pročišćavanja.
Korak 2: Sirovi acetamidoksim se otopi u toluenu (10 ml) i otopina se zagrijava na refiuksu. Poslije 1 h, doda se piridin (2 ml) i zagrijavanje se nastavlja još 15 h. Smjesa se koncentrira i razrijedi sa EtOAc. Organska faza se ispire redom, vodom, 1N HCl (2×), sat. aq. NaHCO3, i slanom vodom, zatim suši (MgSO4) i koncentrira. Fleš kromatografija na koloni (SiO)2, 10 do 40% EtOAc/heksani) daje spoj iz naslova u obliku blijedožute čvrste supstance (238 mg, 42% za dva koraka). [α]23D +9.30 (c, 5.93, CHCl3); MS (ESI), (M+H)+ 477.18, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.04 (d, 2H, J=8.4), 7.70 (dd, 2H, J=1.8, 8.4), 7.45-7.52 (m, 4H), 6.23 (br s, 1H), 5.19 (brs, 1 H), 4.67 (d, 1H, J=16.2), 4.47 (d, 1H, J=15.9), 4.31 (t, 1H, J=7.2), 2.47 (s, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.28-1.35 (m, 1H), 1.08-1.15 (m, 1H), 0.76 (d, 3H, J=6.6), 0.64 (d, 3H, J=6.6).
Primjer za Reakcijsku shemu 15
[image]
Amid (2R)-2-{N-(4-klorobenzensulfonil)-N-[4-(5-metil-[1.2.4]oksadiazol-3-il)-benzil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 465):
Otopina spoja iz Primjera 6 [amid (2R)-2-[N-(4-klorobenzensulfonil)-N-(4-cijanobenzil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (0.20 g, 0.47 mmol)] u etanolu (6 ml) tretira se hidroksilaminom (50% otopina u vodi, 0.050 ml, 0.71 mmol). Reakcija se zagrijava na 80°C, 18 h. Koncentriranje reakcije do ostatka i rekristalizacija iz EtOAc/heksani proizvode bijelu čvrstu supstancu (136 mg, 51%). Ova čvrsta supstanca (0.18 mmol) se zatim otopi u kloroformu i tretira sa Et3N (0.030 ml, 0.24 mmol) i acetil-kloridom (0.020 ml, 0.18 mmol). Reakcija se miješa na rt 2 h, i zatim sipa u EtOAc i slanu vodu. Organski sloj se izdvoji, suši preko MgSO4 i koncentrira do ostatka. Ostatak se preuzme u toluen i zagrijava na refluksu 24 h. Reakcija se koncentrira u ostatak i pročisti na Biotage sustavu (efucija u 1:1 EtOAc/heksani) da se dobije željeni proizvod u obliku bijele čvrste supstance (35 mg, 39% prinos). MS (ESI), (M+H)+ 477.13, 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.98 (d, 2H, J=8.2), 7.68 (d, 2H, J=8.9), 7,45 (d, 4H, J=8.5), 6.21 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.62 (d, 1H, J=15), 4.48 (d, 1H, J=16), 4.31 (t, 1H, J=7.0), 2.65 (s, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.10-1.17 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 1H), 0.75 (d, 3H, J=6.7), 0.64 (d, 3H, J=6.4).
Primjer za Reakcijsku shemu 16
[image]
Amid (2R)-2-[N-(4-acetilbenzil)-N-(4-klorobenzensulfonil)amino]-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 273):
Otopina spoja iz Primjera 251 [4-{[N-((1S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-klorobenzensulfonil)-amino]-metil}-N-metoksi-N-metil-benzamid, 0.100 g, 0.207 mmol] ohladi se do 0°C u THF (2.1 ml). Otopina metil-magnezij-bromida (1.4M u toluenu/THF, 0.178 mi, 0.249 mmol) dodaje se u kapima. Nastala otopina se miješa na 0°C, 3 h, kada se dodaje još otopine metil-magnezij-bromida (0.178 ml, 0.249 mmol). Poslije još 30 min, doda se finalna porcija otopine MeMgBr (0.3 ml). Poslije finalnih 15 min, reakcija se gasi dodavanjem sat. aq. NH4Cl i 1N HCl, i smjesa se ekstrahira sa EtOAc (2×). Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa sat. aq. NaHCO3, i slanom vodom, suše (Na2SO4) i koncentriraju. Fleš kromatografija na koloni (SiO2, 20 do 60% EtOAc/heksani) daje željeni spoj u obliku bjeličaste pjene (79 mg, 87%). [α]23D +20.4 (c, 7.57, CHCl3); MS (ESI), (M+H)+ 437.13, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (d, 2H, J=8.4), 7.67 (dd, 2H, J=1.8, 8.7), 7.42-7.46 (m, 4H), 6.21 (brs, 1H), 5.28 (brs, 1H), 4.64 (d, 1H, J=15.9), 4.45 (d, 1H, J=15.9), 4.31 (t, 1H, J=6.6), 2.58 (s, 3H), 1.73-1,80 (m, 1H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.05-1.14 (m, 1H), 0.74 (d, 3H, ,7=6.5), 0.65 (d, 3H, J=6.6).
Primjer za Reakcijsku shemu 17
[image]
Amid (2R)-2-{N-(4-klorobenzensulfonil)-N-[4-(3-piperidin-1-il-propionilamino)-benzil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 274):
U otopinu N-(4-{[N-((1S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-N-(4-klorobenzensulfonil)-amino]-metil}-fenil)-akrilamida (0.10 g, 0.22 mmol) u toluenu (5 ml) doda se piperidin (20 mg, 0.24 mmol). Smjesa se zagrijava na blagom refluksu 1 h i zatim se otapalo ukloni in vacuo. Pročišćavanje fleš kromatografijom (SiO2, 10% MeOH/CH2Cl2) daje spoj iz naslova (105 mg), sa 86% prinosom. MS (ESI), (M+H)+ 449.16, 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69 (d, 2H, J-8.0), 7.63 (d, 2H, J=8.0), 7.38 (d, 2H, J=8.0), 7.23 (d, 2H, J=8.0), 6.25 (brs, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.75 (d, 1H, Jab=16), 4.38 (d, 1H, Jab=16), 3.25 (t, 1H, ,7=6.0), 2.65 (t, 2H, J=6.0), 2.56-2.44 (m, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.68-1.45 (m, 8H), 0.98 (d, 3H, J=7.0), 0.94 (d, 3H, J=7.0).
Primjer za Reakcijsku shemu 18
[image]
(2R)-2-(benzhidriliden-amino)-1-{(1'S),(5'S)-10'10'-dimetil-3',3'-diokso-3',λ6-tia-4'-aza-triciklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-il}-4-fluorobutan-1-on:
U otopinu N-2-(benzhidriliden-amino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-diokso3'λ6-tia-4'-aza-tricikio-[5.2.1.01,5]dec-4'-il}-etanona (ref. Josien, H., Martin, A., Chassaing, G. Tetrahedron Lett, 1991, 32, 6547; 30.0 g, 68 mmol) u HMPA (60 ml) i THF (300 ml), ohlađenu na -78°C, doda se n-BuLi (1.6M u heksanu, 42.4 ml, 68 mmol) u kapima, uz održavanje na temperaturi ispod -65°C. Reakcija se ostavi da dostigne rt, kada se u kapima dodaje otopina 1-bromo-3-fluoroetana, na rt. Poslije 18 h reakcija se sipa preko H2O/HOAc (200 ml/2 ml), razrijedi sa EtOAc, i organski slojevi se isperu zasićenim NH4Cl, slanom vodom, suše preko MgSO4, i koncentriraju. Dobiveno narančasto ulje se dalje pročišćava kromatografijom na silika gelu (25% EtOAc/heksani) da se dobije bijela čvrsta supstanca koja se rekristalizira iz 15% EtOAc/heksana dajući željeni materijal (24.3 g, 70%). MS (ESI), (M+H)+ 483.27, 1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, 2H, J=7.2), 7.13-7.44 (m, 8H), 4.82-4.83 (m, 2H), 4.39-4.81 (m, 2H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.28 (ABq, 2H, J=18, 10), 2.33-2.41 (m, 2H), 2.02-2.04 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.32-1.39 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
[image]
(2R)-2-amino-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-diokso-3'λ6-tia-4'-aza-triciklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-il}-4-fluorobutan-1-on:
Otopina (2R)-2-(benzhidriliden-amino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-diokso-3'λ6-tia-4'-aza-triciklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-il}-4-fluorobutan-1-ona (20.0 g, 41.0 mmol) u THF (400 ml) tretira se sa 1N HCl (200 ml). Poslije 3 h, reakcija se razrijedi sa H2O i ekstrahira sa Et2O. Vodena faza se zatim neutralizira dodavanjem 0.5N NaOH. Lužnata faza se zatim ekstrahira sa CH2Cl2, suši preko MgSO4 i koncentrira dajući bijelu čvrstu supstancu (11.9 g, 90%). 1H NMR (CDCl3) δ 4.56-4.71 (m, 2H), 4.23-4.31 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 3H), 3.11 (d, 2H, J=4.4), 1.17-2.23 (m, 8H), 1.13 (s, 3H), 0.93-1.12 (m, 3H).
[image]
(2R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-diokso-3'λ6-tia-4'-aza-triciklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-il}-4-fluorobutan-1-on:
U otopinu (2R)-2-amino-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-diokso-3'λ6-tia-4'-aza-triciklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-il}-4-fluorobutan-1-ona (12 g, 36 mmol) i Et3N (10.4 ml, 72.0 mmol) u CH2Cl2 (350 ml) doda se 4-klorobenzensulfonil-klorid (9.1 g, 43 mmol) u jednoj porciji. Poslije 18 h, reakcija se koncentrira i nastali ostatak se preuzme u EtOAc i ispere sa H2O, slanom vodom, suši preko MgSO4, i koncentrira. Materijal se zatim dalje pročišćava kromatografijom na silika gelu (30% EtOAc/heksani) dajući spoj iz naslova (16.0 g, 92%) u obliku bijele voštane supstance. 1H NMR (CDCl3) δ 7.79 (d, 2H, J=8.0), 7.43 (d, 2H, J=8.0), 5.69 (br d, 8.0), 442.4.77 (m, 4H), 3.71-3.72 (m, 1H), 3.10 (ABq, 2H, J=9, 4.4 ), 2.11-2.29 (m, 2H), 1.33-1.99 (m, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
[image]
(2R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-fluorobutanska kiselina;
U otopinu (2R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-diokso-3'λ6-tia-4'-aza-triciklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-il}-fluorobutan-1-ona (16 g, 32 mmol) u acetonitrilu (200 ml) koji se brzo miješa, dodaju se LiBr (13.9 g, 16 mmol), tetrabutilamonij-bromid (4.13 g, 12.8 mmol), i LiOH (5.45 g, 0.130 mol). Poslije 4.5 h, reakcija se koncentrira na polovinu zapremine, zatim razrijedi sa H2O i ekstrahira sa CH2Cl2.Vodeni sloj se zakiseli sa 1N HCl i ekstrahira sa EtOAc. EtOAc ekstrakti se kombiniraju, suše preko MgSO4 i koncentriraju dajući bijelu čvrstu supstancu od koje se 9.4 g direktno prevodi u slijedeći korak. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H, J=9.0), 7.76 (d, 2H, J=6.8), 7.64 (d, 2H, J=6.8), 7.00 (br s, 1H), 4.29-4.48 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 1.66-1.96 (m, 2H).
[image]
Amid (2R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-fluorobutanske kiseline:
U otopinu (2R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-fluorobutanske kiseline (9.0 g, 31 mmol) u DMF (250 ml) dodaju se jedan za drugim 1-hidroksibenzotriazol-hidrat (6.2 g, 46 mmol), N,N-diizopropiletilamin (23 mi, 124 mmol), amonij-klorid (3.34 g, 62 mmol), i 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (8.8 g, 46 mmol), pod N2. Dobivena otopina se miješa na rt 18 h. Otopina se prelije preko ledene vode (500 ml) i čvrsta supstanca se isfiltrira i suši. Materijal zatim precipitira iz 10% EtOAc/heksani dajući čistu bijelu čvrstu supstancu (4.5 g) sa prinosom 50%. [α]D -21.0 (c, 1.00, DMF); MS (ESI), (M-H") 293.01; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.12 (d, 1H, J=8.8), 7.77 (d, 2H, J=7.0), 7.62 (d, 2H, J=7.0), 7.38 (brs, 1H), 7.03 (brs, 1H), 4.22-4.47 (m, 2H), 3.71-3.85 (m, 1H), 1.65-1.92 (m,2H).
[image]
(2R)-2-[(4-klorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-4-fluorobutiramid (Primjer 360):
(2R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-fluorobutiramid (20 mg, 0.7 mmol) se konvertira u spoj iz naslova prema Reakcijskoj shemi 1, postupak A da se dobije spoj iz naslova (208 mg) sa 73% prinosa. MS (ESI), (M-H)- 407.99; [α]D +39.13 (c, 1.00, MeOH); 1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (d, 2H, J=8.4), 7.58 (d, 2H, J=8.4), 7.50 (d, 2H, J=8.4), 7.45 (d, 2H, J=8.4), 6.29 (br s, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.19-4.67 (m, 5H), 2.17-2.28 (m, 1H), 1.49-1.61 (m, 1H).
Primjer za Reakcijsku shemu 19
[image]
Amid (III) 2-(4-klorobenzensulfonilamino)-6-fluoro-heksanske kiseline:
Mješavina etil-estera (benzhidriliden-amino)octene kiseline (8.6 g, 32 mmol), 4-bromo-1-fluorobutana (10.0 g, 64.5 mmol), K2CO3 (13.4 g, 96.9 mmol), tetrabutitamonij-bromida (2.1 g, 6.5 mmol), i acetonitrila (300 ml) zagrijava se na refluksu 72 h. Reakcija se ohladi na rt i filtrira kroz lijevak od sinteriranog stakla. Filtrat se koncentrira in vacuo. Ostatak se otopi u dietil-eteru (250 ml) i bijela čvrsta supstanca precipitira. Čvrsta supstanca se ukloni vakuum-filtracijom. Otopina 1N HCl (100 ml) doda se filtratu, koji sadrži sirovi proizvod (etil-ester 2-(benzhidrilidenamino)-6-fluoro-heksanske kiseline). Dobivena bifazna smjesa se snažno miješa 3 h. Smjesa se prenese u separacijski lijevak. Vodeni sloj se sakupi. Organski sloj se ekstrahira sa 1N HCl (30 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa 200 ml dietil-etera. Koncentrirana HCI (10.8 ml) se doda u vodenu porciju i nastala otopina se zagrijava na refluksu 6 h. Reakcijska smjesa se ohladi na rt i koncentrira in vacuo. Ostatku se doda toluen i mješavina se rekoncentrira in vacuo dajući hidroklorid 2-amino-6-fluoro-heksanske kiseline u obliku bijele čvrste supstance. Sirova amino-kiselinska sol koristi se bez pročišćavanja ili karakterizacije. Hidroklorid 2-amino-6-fluoroheksanske kiseline (32.3 mmol, teoretski) suspendira se u bezvodnom metanolu (300 ml) i ohladi na 0°C. Tionil-klorid (10.3 ml, 129 mmol) se polako dodaje tijekom 5 min. Nastala otopina se ostavi da se zagrije na rt i miješa 18 h. Reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo dajući hidroklorid metil-2-amino-6-fluoroheksanske kiseline. Toluen (100 ml) i 28% amonijak u vodi (75 ml) dodaju se sirovom amino-esteru. Nastala bifazna smjesa se miješa snažno na rt, 24 h. Reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo. Zaostala čvrsta supstanca se suspendira u toluenu (200 ml) i rekoncentrira in vacuo dajući amid (II) 6-fluoroheksanske kiseline u obliku bijele čvrste supstance. Sirovi amino-kiselinski amid se otopi u bezvodnom DMF (50 ml) i CH2Cl2 (350 ml) i reagira sa 4-klorobenzensulfonilkloridom (82 g, 32.3 mmol) i Et3N (13.5 ml, 96.9 mmol). Poslije 2 h, doda se druga porcija 4-klorobenzensulfonilklorida (1.70 g, 8.1 mmol). Poslije još 18 h, dobivena mješavina se sipa u 1N HCl (500 ml). Organski sloj se sakupi i ispere vodom (2×500 ml). Organskom sloju se doda heksan (600 ml). Formira se bijeli precipitat. Čvrsta supstanca se sakupi vakuum-filtracijom, ispire hladnim etanolom (50 ml) i suši in vacuo dajući 4.95 g (48% prinos, 6 koraka) amida (III) 2-(4-klorobenzensulfonilamino)-6-fluoroheksanske kiseline. LCMS (M+Na)+ 345.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 1H, J=8.8), 7.77 (d, 2H, J=8.8), 7.62 (d, 2H, J=8.8), 7.29 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.34 (dt, 2H, Jd=47.5, Jt=6.1), 3.65 (dt, 1H, Jd=5.6, Jt=8.6 ), 1.60-1.39 (m, 4H), 1.36-1.15 (m, 2H); Anal. izrač. za C12H16CIFN2O3S: C, 44.65; H, 4.99; N, 8.67. Nađeno: C, 44.61; H, 5.08; N, 8.75.
[image]
Amid 2-[(4-klorobenzensulfonil)-4-cijanobenzil)-amino]-6-fluoro-heksanske kiseline (Primjer 333):
Amid 2-(4-kiorobenzensulfonilamino)-6-fluoro-heksanske kiseline (0.500 g, 1.55 mmol) konvertira u spoj iz naslova (360 mg, 50% prinos) kao u Reakcijskoj shemi 1, postupak A. LCMS (M+Na)+ 459.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 2H, J=8.8), 7.79 (d, 2H, J=8.5), 7.63 (d, 2H, J=8.8), 7.58 (d, 2H, J=8.3), 7.52 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.82 (ABq, 2H, Δv=37.2, Jab=17.6), 4.34 (dd, 1H, ,7=8.0, 6.6). 4.25 (dt, 2H, Jd=47.2, J=5.7), 1.58 (m, 1H), 1.49-1.12 (m, 5H); Anal. izrač. za C20H21ClFN3O3S: C, 54.85; H, 4.83; N, 9.59. Nađeno: C, 54.92; H, 4.76; N, 9.54.
Primjer za Reakcijsku shemu 20
[image]
(2R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-diokso-3'λ6-tia-4'-aza-triciklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-il}-4-fluoro-4-metil-pentan-1-on:
U otopinu (2R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-1-(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-diokso-3'λ6-tia-4'-aza-triciklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-il}-metil-4-penten-1-ona [500 mg, 1 mmol, pripremljenog prema Reakcijskoj shemi 18 od N-2-(benzhidriliden-amino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-diokso-3'A6-tia-4'-aza-triciklo-[5.2.1.01'5]dec-4'-il}-etanona (ref. Josien, H., Martin, A., Chassaing, G. Tetrahedron Lett, 1991, 32, 6547) i 1-bromo-2-metil-2-propena] u THF (5 ml) na 0°C doda se fluorovodična kiselina-piridin (10 ml). Reakcijska smjesa se ostavi da se zagrije do rt i miješa 18 h. Sadržaj reakcije se pažljivo doda u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3 (300 ml). Vodena smjesa se ekstrahira sa EtOAc (3×100 ml). Sjedinjeni organski slojevi se sekvencijalno ispiraju sa 1N HCl (200 ml) i slanom vodom (100 mi). Organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira i koncentrira in vacuo dajući 490 mg (94%) spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, 2H, J=8.8), 7.45 (d, 2H, J=8.8), 5.37 (d, 1H, J=8.1), 4.65 (m, 1H), 3.64 (t, 1H, J=6.4), 3.43 (ABq, 2H, Δv=5.4 Jab=13.7)( 2,19-1.83 (m, 7H), 1.41-1.31 (m, 8H), 1.04 (S, 3H), 0.94 (s, 3H).
[image]
Amid (2R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanske kiseline
(2R)-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-1-{(1'S),(5'S)-10',10'-dimetil-3',3'-diokso-3'A6-tia-4'-aza-triciklo-[5.2.1.01,5]dec-4'-il}-4-fluoro-4-metil-pentan-1-on se konvertira u spoj iz naslova u dva koraka kao u Reakcijskoj shemi 18 (165 mg, 55% prinos): LCMS (M+Na)+ 345.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, 1H, J=9.2), 7.77 (d, 2H, ,7=8.5), 7.62 (d, 2H, J=8.9), 7.34 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J=21.7), 1.29 (d, 3H, J=21.9).
Primjer za Reakcijsku shemu 21
[image]
Etil-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-metil-4-pentenoat:
Otopina etil-2-amino-4-metil-4-pentenoata (2.84 g, 18.1 mmol, pripremljenog kao u Reakcijskoj shemi 19 od etil-estera (benzhidrilidenamino)octene kiseline i 1-bromo-2-metil-2-propena) u CH2Cl2 (250 ml) reagira sa 4-klorobenzensulfonil-kloridom (4.20 g, 19.9 mmol) i Et3N (3.78 ml, 27.2 mmol). Poslije 4 h, dobivena smjesa se sipa u 1N vodenu HCl (500 ml) i ekstrahira sa EtOAc (3×150 ml). Organski sloj se ispere slanom vodom (50 ml), suši (MgSO4), filtrira i koncentrira in vacuo. Sirovi koncentrat se pročišćava upotrebom kromatografije na koloni od silika gela (10:1 do 5:1 gradijent, heksani/EtOAc) da se dobije 3.04 g (25% prinos tijekom 3 koraka) etil-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-metil-4-pentenoata: LCMS (M+Na)+ 354.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.77 (d, 2H, J=9.1), 7.46 (d, 2H, J=8.8), 5.07 (d, 1H, J=9.0), 4.84 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.95 (q, 2H, J=7.1), 2.40 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J=7.1).
[image]
Etil-ester 2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-fiuoro-4-metil-pentanske kiseline i 4-kloro-N-(5,5-dimetil-2-okso-tetrahidro-furan-3-il)-benzensulfonamid:
Fluorovodik-piridin (10 ml) doda se u otopinu etil-2-(4-kloro-benzensulfonil-amino)-4-metil-4-pentenoata (1.0 g, 3.0 mmol) u THF (15 ml), ohlađenu na 0°. Reakcijska smjesa se ostavi da se zagrije do rt. Poslije 5 h doda se još jedna porcija fluorovodik-piridina. Smjesa se miješa 24 h, a zatim se doda i treća porcija porcija fluorovodik-piridina (10 ml). Poslije ukupno 53 h, reakcija se gasi komadićima leda (20 ml). Sirova smjesa se sipa u ledenu vodu (500 ml) i ekstrahira sa CH2Cl2 (2×200 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa sat. aq. NaHCO3 (100 ml) i koncentriraju in vacuo. Sirovi koncentrat se pročisti upotrebom kromatografije na koloni od siiika gela (10:1 do 5:1 gradijent, heksani/EtOAc) da se dobije 0.395 g (37% prinos) etil-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoata i 0.425 g (46% prinos) 4-kloro-N-(5,5-dimetil-2-okso-tetrahidro-furan-3-il-benzensulfonamida. Podaci za etil-2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanoat: LCMS (M+Na)+ 374.1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.78 (d, 2H, J=8.9), 7.47 (d, 2H, J=8.5), 5.19 (d, 1H, J=7.9), 4.08 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J=21.6), 1.37 (d, 3H, J=21.6), 1.12 (t, 3H, J=7.0). Podaci za 4-kloro-N-(5,5-dimetil-2-okso-tetrahidro-furan-3-il-benzensulfonamid: LCMS (M+Na)+ 326.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.41 (d, 1H, J=9.1), 7.86 (d, 2H, J=8.6), 7.67 (d, 2H, J=8.8), 4.57 (m, 1H), 2.22 (dd, 1H, J=12.4, 9.0), 1.72 (t, 1H, J=12.0), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
[image]
Amid 2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanske kiseline:
Otopina etil-estera 2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanske kiseline (457 mg, 1.30 mmol) u MeOH (20 ml) tretira se sa 10M NaOH (780 μl, 7.8 mmol) na rt 18 h. Sirova reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo, Ostatak se tretira vodom (50 ml) i 1N HCl (20 ml). Vodena otopina se ekstrahira sa EtOAc (3×100 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu slanom vodom (50 ml) suše preko MgSO4, filtriraju i koncentriraju in vacuo dajući bijelu čvrstu supstancu koja sadrži 2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentansku kiselinu. Mješavina sirove čvrste supstance, 1-hidroksibenzotriazola (263 mg, 1.95 mmol), diizopropiletilamina (670 mg, 5.2 mmol), amonij-klorida (140 mg, 2.6 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilakrbodiimid-hidroklorida (373 mg, 1.95 mmol), i DM F (20 ml) miješa se na rt 24 h. Sirova smjesa se sipa u vodu (500 mi). Vodena otopina se ekstrahira sa EtOAc/heksan (90:10, 3x150 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu slanom vodom (50 ml), suše preko MgSO4, filtriraju i koncentriraju in vacuo. Sirovi koncentrat se pročisti upotrebom kromatografije na silika gel koloni (95:5, kloroform/MeOH), da se dobije 0.426 g (100% prinos) spoja iz naslova: LCMS (M+Na)+ 345.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, 1H, J=9.2), 7.77 (d, 2H, J=8.5), 7.62 (d, 2H, J=8.9), 7.34 (S, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J=21.7), 1.29 (d, 3H, J=21.9).
[image]
Amid 2-[(4-klorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-4-fluoro-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 357):
Amid 2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-fluoro-4-metil-pentanske kiseline konvertira se u spoj iz naslova po Reakcijskoj shemi 1, postupak A. LCMS (M+Na)+ 460.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, 2H, J=8.5), 7.75 (d, 2H, J=8.3), 7.68 (S, 1H), 7.64 (d, 2H, J-8.6), 7.49 (d, 2H, J=8.1), 7.20 (S, 1H), 4.67 (ABq, 2H, Δv=28.3, Jab=17.3), 4.54 (dd, 1H, J=9.3, 3.2), 2.23 (m, 1H), 1.42 (m, 1 H), 1.25 (d, 3H( J=21.6), 1.21 (d, 3H, J=21.7).
[image]
Amid 2-[(4-klorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-4-hidroksi-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 443):
Zatvorena bočica sa smjesom 4-kloro-N-(5,5-dimetil-2-okso-tetrahidro-furan-3-il)-benzensulfonamida (0.20 g, 0.66 mmol) i 28% amonijakom u vodi (3 ml) zagrijava se u mikrovalnom reaktoru na 80°C, 40 min Reakcijska smjesa se ohladi do rt i koncentrira do suhog in vacuo dajući bijelu čvrstu supstancu koja sadrži amid 2-(4-klorobenzensulfonilamino)-4-hidroksi-4-metil-pentanske kiseline. Sirova čvrsta supstanca se konvertira u spoj iz naslova (98 mg, 34% prinos) kao u Reakcijskoj shemi 1, postupak A: LCMS (M+Na)+ 458.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, 2H, J=8.6)( 7.76 (d, 2H, J=8.3), 7.62 (d, 2H, J=8.8), 7.51 (d, 2H, J=8.3), 7.40 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.63 (ABq, 2H, Δv=5.9, Jab=17.6), 4.56 (dd, 1H, J=8.3, 2.5), 4.54 (s, 1H), 1.95 (dd, 1H, J=13.7, 8.6), 1.26 (dd, 1H, J=13.6, 2.4), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). Anal izrač. za C20H22CIN3O4S: C, 55.10; H, 5.08; N, 9.64. Nađeno: C, 54.96; H, 5.14; N, 9.58.
Primjer za Reakcijsku shemu 22
[image]
Etil-ester 2-(4-klorobenzensulfonilamino)-5-heksenske kiseline:
Mješavina etil-estera (benzhidriliden-amino)octene kiseline (20 g, 74.8 mmol), 4-bromo-1-butena (10.1 g, 74.8 mmol), K2CO3 (31.0 g, 224 mmol), tetrabutilamonij-bromida (2.41 g, 7.48 mmol), i acetonitrila (150 ml) zagrijava se na refluksu 6 h. Reakcija se ohladi na rt i filtrira kroz lijevak od sinteriranog stakla. Filtrat se koncentrira in vacuo. Ostatak se otopi u dietil-eteru (250 ml) i precipitira bijela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca se ukloni vakuum-filiracijom. Otopina 1N HCl (150 ml) se doda filtratu koji sadrži sirovi proizvod etil-ester (2-(benzhidriliden-amino)-heks-5-enske kiseline). Nastala bifazna smjesa se snažno miješa 18 h. Smjesa se prenese u separacijski lijevak. Vodeni sloj se sakupi i koncentrira in vacuo. Ostatak se otopi u toluenu (2×200 ml) i rekoncentrira. Sirovi amino-ester se otopi u CH2Cl2 i reagira sa 4-klorobenzensulfonil-kloridom (15.8 g, 74.8 mmol) i Et3N (31.2 ml, 224 mmol). Poslije 18 h, nastala smjesa se sipa u 1N HCl (500 ml). Organski sloj se sakupi i ispere sekvencijalno sa 1N HCl (500 ml) i slanom vodom (500 ml). Organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira i koncentrira in vacuo. Sirovi koncentrat se pročisti upotrebom kromatografije na koloni od silika-gela (5:1, heksani/EtOAc) dajući 5.57 g (23% prinos tijekom 3 koraka) spoja iz naslova: LCMS (M+Na)+ 354.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, 1H, J=8.8), 7.76 (d, 2H, J=8.8), 7.66 (d, 2H, J=8.8), 5.69 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 2H), 3.86 (q, 2H, J=7.1), 3.76 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J=7.1).
[image]
Etil-ester 2-[(4-klorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino1-heks-5-enske kiseline:
Etil-ester 2-[(4-klorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-heks-5-enske kiseline spravlja se na isti način kao u Reakcijskoj shemi 1, polazeći od etil-estera 2-(4-kloro-benzensulfonilamino)-heks-5-enske kiseline. Etil-ester 2-[(4-klorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-heks-5-enske kiseline se izolira kao sirova čvrsta supstanca žute boje (1.14 g) i koristi se u slijedećem koraku bez daljeg pročišćavanja. 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (d, 2H, J=8.0), 7.61 (d, 2H, J=8.0), 7.53 (d, 2H, J=8.0), 7.46 (d, 2H, ,7=8.0), 5.54 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 4.74 (d, 1H, J=16.0), 4.48 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 1.95(m,2H), 1.81 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.11 (t, 3H, .7=8.0).
[image]
Etil-ester 2-[(4-klorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-5-okso-pentanske kiseline;
Mješavina etil-estera (4-klorobenzensuifonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-heks-5-enske kiseline (1.14 g, 2.56 mmol), osmij-tetraoksida (0.030 g, 0.13 mmol), i trimetilamin-N-oksida (0.41 g, 5.5 mmol) otopi se u acetonu (50 ml) i miješa 4 h na rt. Po završetku, otopina se koncentrira in vacuo i opet otopi u 1.5:1 dioksan:H2O (50 ml). U ovu otopinu se doda natrij-perjodat (0.66 g, 3.07 mmol) i miješa na rt 18 h. Reakcija se zatim razrijedi sa EtOAc (500 ml) i ispere sa H2O, slanom vodom, suši preko Na2SO4 i koncentrira dajući sirovo bezbojno ulje. Dalje pročišćavanje fleš kromatografijom (SiO2, 5 do 75% EtOAc/heksani) daje etil-ester 2-[(4-klorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-5-okso-pentanske kiseline (0.26 g) u obliku bezbojnog ulja sa prinosom od 23%. 1H NMR (CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J=8.0), 7.51 (m, 6H), 5.99 (ABq, 2H, Δv=1β, Jab=168), 4.47 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 2.53 (m, 1H),2.32(m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J=8.0).
[image]
Etil-ester 2[(4-klorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-5,5-difluoro-pentanske kiseline:
Etil-ester 2-[(4-klorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-5-okso-pentanske kiseline (0.05 g, 0.11 mmol) polako se dodaje u otopinu DAST (0.020 ml, 0.11 mmol) u CH2Cl2 (2 ml) na rt i miješa 16 h. Reakcija se razrijedi sa CH2Cl2 (20 ml) i ekstrahira sa H2O (2×25 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa H2O, slanom vodom, suše preko Na2SO4 i koncentriraju dajući etil-ester 2-[(4-kloro-benzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-5,5-difluoro-pentanske kiseline u obliku sirovog žutog ostatka (61 mg). Ovaj sirovi ostatak se uzima za slijedeći korak bez daljeg pročišćavanja.
[image]
Amid 2[(4-klorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-5,5-difluoro-pentanske kiseline (Primjer 377):
Sirovi etil-ester 2-[(4-klorobenzensulfonil)-(4-cijanobenzil)-amino]-5,5-difluoro-pentanske kiseline (0.061 g, 0.13 mmol) otopi se u MeOH (2 ml). U ovu mješavinu se doda 10N NaOH (0.052 ml, 0.52 mmol) i dobivena otopina se miješa na rt 16 h. Reakcija se razrijedi sa H2O (25 ml), zakiseli sa 1N HCl, i ekstrahira sa CH2Cl2 (4×100 ml). Sjedinjeni organski slojevi se suše preko Na2SO4 i koncentriraju in vacuo dajući karbonsko-kiselinski ostatak u obliku sirovog bezbojnog ulja. Karbonsko-kiselinski intermedijer se zatim otopi u DMF (10 ml) i pomiješa sa 1-hidroksibenzotriazolom (0.030 g, 0.20 mmol), /Pr2NEt (0.090 ml, 0.52 mmol), NH4Cl (0.01 g, 0,26 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidrokloridom (0.04 g, 0.20 mmol) i miješa na rt 72 h. Reakcija se razrijedi sa EtOAc (150 ml) i ispere sa H2O (4×50 ml). Organski sloj se suši preko Na2SO4 i koncentrira in vacuo dajući sirovu bjeličastu čvrstu supstancu. Dalje pročišćavanje fleš kromatografijom (SiO2, 5 do 85% EtOAc/heksani) daje spoj iz naslova (10.7 mg) u obliku bijele čvrste supstance sa 19% prinosom. LCMS (M+Na)+ 464.01; 1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (d, 2H, J=8.3), 7.60 (d, 2H, J=8.3), 7.49 (m, 4H), 6.18 (br s, 1H), 5.67 (tt, 1H, J=56, 4.0), 5.22 (br s, 1H), 4.52 (ABq, 2H, Δv=16, Jab=100), 4.34 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.38 (m, 1 H), 0.86 (m, 1 H).
Primjer za Reakcijsku shemu 23
[image]
Amid (2R)-2-[[4-(2-bromo-acetilamino)-benzil]-(4-klorobenzensulfonil)-amino]-4-metil-pentanske kiseline
U otopinu amida (2R)-2-[(4-aminobenzil)-(4-klorobenzensulfonil)-amino]-4-metil-pentanske kiseline (248 mg, 0.56 mmol) i Et3N (176 mg, 1.74 mmol) u CH2Cl2 (3 ml) doda se bromoacetilklorid (105 mg, 0.67 mmol). Reakcijska smjesa se miješa preko noći na rt. Reakcijska smjesa se razrijedi sa CH2Cl2 (5 ml), ispere sa 1N HCl, slanom vodom, i suši propuštanjem kroz pamučni čep. Otapalo se ukloni in vacuo. Pročišćavanje fleš kromatografijom (SiO2, 10% aceton/CH2Cl2) daje spoj iz naslova (124 mg) sa prinosom 42%. MS (ESI), (M+H)+ 531.86, 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.78 (br S, NH), 7.95 (d, 2H, J=8.0), 7.82 (d, 2H, J=8.0), 7.42 (d, 2H, J=8.0), 7.33 (d, 2H, J=8.0), 6.20 (br s, 1H), 5.20 (br S, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.22 (d, 1H, Jab=16), 4.14 (d, 1H, Jab=16), 3.25 (t, 1H, J=6.0), 1.95 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, J=7.0), 0.94 (d, 3H, J=7.0).
[image]
Amid (2R)-2-{(4-klorobenzensulfonil)-4-(2-dimetilamino-acetilamino)-benzil]-amino}-4-metil-pentanske kiseline (Primjer 308):
U otopinu amida (2R)-2-[[4-(2-bromo-acetilamino)-benzil]-(4-klorobenzensulfonil)-amino]-4-metil-pentanske kiseline (41 mg, 0,77 mmol) u CH2Cl2 (2 mi) doda se u višku 2.0M dimetilamin u THF. Reakcijska smjesa se miješa peko noći. Otapalo se ukloni in vacuo. Pročišćavanje fleš kromatografijom (SiO2, 10% MeOH/CH2Cl2) daje spoj iz naslova (24 mg) sa 63% prinosom. MS (ESI), (M+H)+ 495.14, 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.85 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J=8.0), 7.75 (d, 2H, J=8.0), 7.38 (d, 2H, J=8.0), 7.29 (d, 2H, J=8.0), 6.23 (br s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.62 (m, 4H), 3.25 (t, 1H, J=6.0), 2.95 (s, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, J=7.0), 0.94 (d, 3H, J=7.0).
Polazni materijali
Slijedeći α-aminoamidi su komercijalno dostupni ili se dobivaju standardnim postupcima od komercijalno dostupnih amino-kiselina:
[image]
Amid 5,5,5-trifluoro-2-aminopentanske kiseline i 6,6,6-trifluoro-2-aminoheksanska kiselina pripremaju se prema: Ojima, L., Kato, K., Nakahashi, K. J. Org. Chem. 1989, 54, 4511.
Benzil-bromid koji se koristi u sintezi spojeva Primjera 100 i 155 priprema se prema Ishihara, Y, Fujisavva, Y., Furuvama, N. PCT Int. Appl. WO 9846590; Senanavake, C.H., Fang, Q.K., Wilkinson, S.H. PCT Int. Appl. WO 9833789.
Aldehidi potrebni za sintezu spojeva Primjera 91, 248, 249, 289, 290 i 300 (vidi Reakcijsku shemu 2) pripremaju se kako je za primjer pokazano za 4-(piperidin-1-il)benzaldehid. Suspenzija 4-fluorobenzaldehida (0.48 ml, 4 mmol), K2CO3 (522 mg, 4 mmol), piperidina (340 mg, 4 mmol) u DMSO (5 ml) zagrijava se u zatvorenoj epruveti na 150°C 18 h, poslije čega se reakcija koncentrira i pročišćava kromatografijom na silika-gelu (CH2Cl2, zatim 2% MeOH/CH2Cl2) dajući 4-(piperidin-1-il)benzaldehid, 748 mg, 98% prinos.
Aldehidi koji se koriste u sintezi spojeva iz Primjera 317, 318, i 320 pripremaju se kako je za primjer pokazano za 4-(piperidin-1-il)-3-fluorobenzaldehid. Suspenzija 4,3-difluorobenzaldehida (500 mg, 3.5 mmol), K2CO3 (483 mg, 3.5 mmol), piperidina (298 mg, 3.5 mmol) u DMSO (5 ml) zagrijava se u zatvorenoj epruveti na 130°C, 18 h. Reakcijska smjesa se ostavi da se ohladi na rt, koncentrira se i pročišćava kromatografijom na sitika gelu (CH2Cl2, zatim 2% MeOH/CH2Cl2) dajući 4-(piperidin-1-il)-3-fluorobenzaldehid, 740 mg, 99% prinos.
Benzil-klorid koji se koristi za pripremanje spojeva iz Primjera 433, 474, 480 i 500 sprema se po slijedećem postupku. U otopinu 2-[(4-k!orometil)fenil]propan-2-ola (769 mg, 4.16 mmol) (ref: Creary, X., Mehrsheikh-Mohammadi, M. E., McDonald, S. J. Org. Chem. 1987, 52, 3254) u CH2Cl2 (14 ml) na -78°C doda se DAST (0.72 ml, 5.4 mmol). Poslije 1.5 h, otopina se gasi vodom i zagrije na rt. Mješavina se ekstrahira sa CH2Cl2 (3×). Sjedinjeni organski slojevi se suše (Na2SO4) i koncentriraju. Fleš kromatografija na koloni (SiO2, 0 do 5% EtOAc/heksani) daje klorid u obliku blijedo-žute tekućine (512 mg, 66%). 1H NM R (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30-7.48 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.63 (s, 3H).
Pripremanje 2-trimetilsilanil-etil-estera 4-bromometil-benzojeve kiseline, koji se koristi u sintezi spoja Primjera 470 opisali su Graffner-Nordberg, M., Sjoedin, K., Tunek, A., Hallberg, A. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 591.
Uvjeti za kromatografsku separaciju enantiomernih smjesa
Uvjet 1: Primjer 345 se izdvaja upotrebom slijedećeg postupka. 4.6x250 mm, 10 μM, Chiracel, OJ kolona, 1.0 ml/min, 85% heksan/EtOH 0.1% DEA, tijekom 20 min.
Uvjet 2: Primjer 346 se izdvaja upotrebom slijedećeg postupka. 4.6x250 mm, 10 μM, Chiralpak AD kolona, 1.0 ml/min, 80% heksan/EtOH 0.15% DEA, tijekom 20 min.
Uvjet 3: Primjer 347 se izdvaja upotrebom slijedećeg postupka. 4.6x250 mm, 10 μM, Chiralpak AD kolona, 1.0 ml/min, 65% heksan/IPA 0.1% DEA, tijekom 18 min.
Uvjet 4: Primjeri 365 i 366 se izdvajaju upotrebom slijedećeg postupka. 4.6x250 mm, 10 μM, Chiralpak AD kolona, 1.0 ml/min, 75% heksan/EtOH 0.15% DEA, tijekom 25 min.
Uvjet 5: Primjeri 408 t 409 se izdvajaju upotrebom slijedećeg postupka. 4.6x250 mm, 10 μM, Chiracel OD kolona, 1.0 ml/min, 90% heksan/EtOH 0.15% DEA, tijekom 36 min.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]

Claims (25)

1. Spoj formule 1; ili njegov optički aktivan izomer, naznačen time, što [image] gdje: R1 je odabran iz grupe koja sadrži (a) linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil ili C2-6alkenil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, C3-7Cikloalkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, i halogen; (c) C3-7cikloalkil po slobodnom izbom supstituiran sa hidroksi ili halogenom; R je vodik ili su R1 i R zajedno C2-5alkilen; R2 je odabran iz grupe koja sadrži (a) linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil ili C3-6alkenil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkoksi, i NR4R5; (b) C3-7cikloalkilmetil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, C1-4alkilC(=O)NH-, i C1-4alkilOC(=O)NH-; (c) linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil-C(=O)-A; (d) -B-naftil; (e) [image] D i E su svaki nezavisno direktna veza, linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C2-6alkenil, ili C3-7Cikloalkil; Z je odabran iz grupe koja sadrži vodik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, -OCHF2, -OCF3, -CF3, i -CHF2; X i Y su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodik, hidroksi, halogen, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, C1-4alkilS-, C1-4alkilS(O)-, C1-4alkilSO2, nitro, F3S-, i cijano; -OR6; -NR4R5; -NR7C(=O)R8; -NR7C(=O)OR8; -NHSO2C1-4alkil; -N(SO2C1-4alkil)2; -C(=O)W gdje je W odabran iz grupe koja sadrži hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, fenoksi, i -NR4R5; -OC(=O)C1-4alkil; -fenil gdje je spomenuti fenil po slobodnom izboru supstituiran sa cijano, halogen, C1-4alkoksi, C1-4alkilS-, CH3C(=O), C1-4alkilS(O)-, ili C1-4alkilSO2-; i heterocikličnu grupu gdje je spomenuta heterociklična grupa odabrana iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, i tiazolil, gdje je spomenuta heterociklična grupa po slobodnom izboru supstituirana sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, C1-4alkil, (halogen)C1-4alkil, i CO2C1-4alkil; (f) -B-(heterocikl), gdje je spomenuti heterocikl odabran iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, gdje je spomenuti heterocikl po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, (C1-4alkil), CO2C1-4alkil, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il; (g) -B-(piperidin-4-il), gdje je spomenuti piperidin-4-il po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, CH2C(=O)fenil, fenil i fenilmetil gdje su spomenuti C1-6alkil i spomenuti fenil po slobodnom izboru supstituirani sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, benzimidazol-2-il, piridil i tetrahidrofuran-2-il; i -C(=O)W gdje je W odabran iz grupe koja sadrži C1-4alkoksi, R9, i -NR4R5; A je hidroksi, C1-4alkoksi ili NR4R5; B je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil ili C3-6alkenil; R3 je fenil ili piridil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C1-4alkoksi, C1-4alkil, (halogen)3C-, (halogen)2CH- i halogenCH2-; R4 i R5 su svaki nezavisno vodik, linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-6alkenil, C3-6alkinil C3-7Cikloalkil, C3-7Cikloalkilmetil, C1-4alkoksi, fenil, benzil, piridil, piperidin-4-il, indan-1-il, indan-2-il, tetrahidrofuran-3-il, ili pirolidin-3-il; gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, cijano, halogen, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, halogenCH2-, hidroksimetil, benziloksimetil, fenil, piridil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, (halogen)3C-O, (halogen)2-CH-O-, C1-4alkiltio, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il, 4-fenilpiperazin-1-il, 4-benzilpiperaztn-1-il, 4-piridilpiperazin-1-il, CO2H, CO2C1-4alkil, C(=O)NHC1-4alkil, i C(=O)N(C1-4alkil)2; R4 i R5 zajedno mogu biti morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirofidin-1-il, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il, dekahidrokinolin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, [1,4]-oksazepan-4-il, azetidin-1-il, 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il, ili 2,3-dihidro-1H-indol-1-il; gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, cijano, halogen, (halogen)3C-, (halogen)2-CH-, halogenCH2-, fenil, piridil, benzil, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, amino, (d-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, CO2H, CO2C1-4alkil, C(=O)NHC1-4alkil, i C(=O)N(C1-4alkil)2; R6 je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-6alkβnil, benzil, ili fenil gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, (C1-4alkil)(fenil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il; R7 je vodik, linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil; R8 je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-7Cikloalkil, fenil, piridil, ili furanil; gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, (C1-4alkil)NH-, di(C1-44alkil)N-, morfolin-4-ii, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il; R9 je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-6alkenil, benzil, fenil, oksazolil ili piridil; gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, halogenCH2-, C1-4alkil, C1-4alkoksi, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il; ili njegova netoksična farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj iz zahtjeva 1 sa formulom [image] naznačen time što: R1 je odabran iz grupe koja sadrži (a) linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil ili C2-6alkenil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, C3-7Cikloalkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, i halogen; (b) C3-7cikloalkil po slobodnom izboru supstituiran sa hidroksi ili halogenom; R2 je odabran iz grupe koja sadrži (a) linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil ili C3-6alkenil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkoksi, i NR4R5; (b) C3-7cikloalkilmetil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, C1-4alkilC(=O)NH-, i C1-4alkilOC(=O)NH-; (c) linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil-C(=O)-A; (d) -B-naftil; (e) [image] D i E su svaki nezavisno direktna veza, linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C2-6alkenil, ili C3-7cikloalkil; Z je odabran iz grupe koja sadrži vodik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, -OCHF2, -OCF3, -CF3, i -CHF2; X i Y su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodik, hidroksi, halogen, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, C1-4alkilS-, C1-4alkilS(O)-, C1-4alkilSO2-, nitro, F3S-, i cijano; -OR6; -NR4R5; -NR7C(=O)R8; -NR7C(=O)OR8; -NHSO2C1-4alkil; -N(SO2C1-4alkil)2; -C(=O)W gdje je W odabrano iz grupe koja sadrži hidroksi, C1-4alkil, C1-4alkoksi, fenoksi, i -NR4R5; -OC(=O)C1-4alkil; -fenil gdje je spomenuti fenil po slobodnom izboru supstituiran sa cijano, halogen, C1-4alkoksi, C1-4alkilS-, CH3C(=O), C1-4alkilS(O)-, ili C1-4alkilSO2-; i heterocikličnu grupu gdje je spomenuta heterociklična grupa odabrana iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, i tiazolil, gdje je spomenuta heterociklična grupa po slobodnom izboru supstituirana sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, C1-4alkil, (halogen)C1-4alkil, i CO2C1-4alkil; (f) -B-(heterocikl), gdje je spomenuti heterocikl odabran iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil, gdje je spomenuti heterocikl po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, C1-4alkil, CO2C1-4alkil, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfoiin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il; (g) -B-(piperidin-4-il), gdje je spomenuti piperidin-4-il po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, CH2C(=O)fenil, fenil i fenilmetil gdje su spomenuti C1-6alkil i spomenuti fenil po slobodnom izboru supstituirani sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, benzimidazol-2-il, piridil i tetrahidrofuran-2-il; i -C(=O)W gdje je W odabrano iz grupe koja sadrži C1-4alkoksi, R9, i -NR4R5; A je hidroksi, C1-4alkoksi ili NR4R5; B je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil ili C3-6alkenil; R3 je fenil ili piridil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C1-4alkoksi, C1-4alkil, (halogen)2C-, (halogen)2CH- i halogenCH2-; R4 i R5 su svaki nezavisno vodik, linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-6alkenil, C3-6alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7cikloaikiimetil, C1-4alkoksi, fenil, benzil, piridil, piperidin-4-il, indan-1-il, indan-2-il, tetrahidrofuran-3-il, ili pirolidin-3-il; gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, cijano, halogen, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, halogenCH2-, hidroksimetil, benziloksimetil, fenil, piridil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, (halogen)3C-O-, (haiogen)2-CH-O-, C1-4alkiltio, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-i), piperazin-1-il, 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il, 4-fenilpiperazin-1-il, 4-benzilpiperazin-1-il, 4-piridiipiperazin-1-il, CO2H, CO2C1-4alkil, C(=O)NHC1-4alkil, i C(=O)N(C1-4alkil)2; R4 i R5 zajedno mogu biti morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il, dekahidrokinolin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, [1,4]-oksazepan-4-il, azetidin-1-il, 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il, ili 2,3-dihidro-1H-indol-1-il; gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, cijano, halogen, (halogen)3C-, (halogen)2-CH-, halogenCH2-, fenil, piridil, benzil, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, CO2H, CO2C1-4alkil, C(=O)NHC1-4alkil, i C(=O)N(C1-4alkil)2; R6 je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-6alkenil, benzil, ili fenil gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, (C1-4alkil)(fenil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-ii, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il; R7 je vodik, linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil; R8 je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-7Cikloalkil, fenil, piridil, ili furanil; gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il; R9 je linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, C3-6alkenil, benzil, fenil, oksazolil ili piridil; gdje je svaki po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, halogenCH2-, C1-4alkil, C1-4alkoksi, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il; ili njihove netoksične farmaceutski prihvatljive soli.
3. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, što je R1 linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil ili C2-6alkenil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži hidroksi, C3-7Cikloalkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, i halogen.
4. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, što je R1 C3-7cikloalkil po slobodnom izboru supstituiran sa hidroksi ili halogenom.
5. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time, što je R1 linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil po slobodnom izboru supstituiran sa C3-7Cikloalkilom.
6. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time, što je R1 linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil po slobodnom izboru supstituiran sa halogenom.
7. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, što je R3 fenil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, C1-4alkoksi, C1-4alkil, (halogen)3C-, (halogen)2CH-, i halogenCH2-.
8. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, što je R3 piridil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži haiogen, hidroksi, C1-4alkoksi, C1-4alkil, (halogen)3C-, (halogen)2CH- i halogenCH2-.
9. Spoj iz zahtjeva 7, naznačen time, što je R3 fenil po slobodnom izboru supstituiran sa halogenom.
10. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, što je R2 linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil ili C3-6alkenil po slobodnom izbom supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkoksi, i NR4R5.
11. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, što je R2 C3-7cikloalkilmetil po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, C1-4alkilC(=O)NH-, i C1-4alkilOC(=O)NH-.
12. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, što je R2 linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil-C(=O)-A.
13. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, što je R2 -B-naftil.
14. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, što je R2 [image]
15. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, što je R2 -B-(heterocikl), gdje je spomenuti heterocikl odabran iz grupe koja sadrži furanil, tiofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinii, pirimidinil, oksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil i tiazolil gdje je spomenuti heterocikl po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, C1-4alkil, CO2C1-4alkil, amino, (C1-4alkil)NH-, di(C1-4alkil)N-, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, i 4-(C1-6alkil)piperazin-1-il.
16. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, što je R2 -B-(piperidin-4-il), gdje je spomenuti piperidin-4-il po slobodnom izboru supstituiran sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži linearni ili razgranato-lančani C1-6alkil, CH2C(=O)fenil, fenil ili fenilmetil gdje su spomenuti C1-6alkil i spomenuti fenil po slobodnom izboru supstituirani sa supstituentima odabranim iz grupe koja sadrži cijano, halogen, benzimidazol-2-il, piridil i tetrahidrofuran-2-il; i -C(=O)W gdje je W odabrano iz grupe koja sadrži C1-4alkoksi, R9 i -NR4R5.
17. Spoj iz zahtjeva 14, naznačen time, što je B lineamo-lančani C1-4alkil.
18. Spoj iz zahtjeva 17, naznačen time, stoje Z vodik.
19. Spoj iz zahtjeva 17, naznačen time, što je X C(=O)W, E je direktna veza i Y je vodik.
20. Spoj iz zahtjeva 17, naznačen time, što je X -NR4R5, E je direktna veza i Y je vodik.
21. Spoj iz zahtjeva 17, naznačen time, što je X -OR6, E je direktna veza i Y je vodik.
22. Spoj iz zahtjeva 17, naznačen time, što je X -NR7C(=O)Rδ, E je direktna veza i Y je vodik.
23. Farmaceutska smjesa za liječenje oboljenja koja odgovaraju na inhibiciju produkcije β-amiloidnog peptida, naznačena time, što uključuje terapijski učinkovitu količinu spoja iz zahtjeva 1 udruženu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili diluentom.
24. Postupak za liječenje oboljenja koja odgovaraju na inhibiciju produkcije β-amiloidnog peptida kod sisavca kojem je to potrebno, naznačen time, što uključuje primjenu kod spomenutog sisavca terapijski učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1.
25. Postupak iz zahtjeva 24, naznačen time, što je spomenuto oboljenje Alzheimer-ova bolest ili Down-ov sindrom.
HR20040566A 2001-12-20 2004-06-17 α-(N-SULPHONAMIDO)ACETAMIDE DERIVATIVES AS -AMYLOID INHIBITORS HRP20040566A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34432201P 2001-12-20 2001-12-20
PCT/US2002/040605 WO2003053912A1 (en) 2001-12-20 2002-12-20 α-(N-SULPHONAMIDO)ACETAMIDE DERIVATIVES AS β-AMYLOID INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040566A2 true HRP20040566A2 (en) 2004-10-31

Family

ID=23350031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040566A HRP20040566A2 (en) 2001-12-20 2004-06-17 α-(N-SULPHONAMIDO)ACETAMIDE DERIVATIVES AS -AMYLOID INHIBITORS

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7300936B2 (hr)
EP (1) EP1465861B1 (hr)
JP (2) JP4287746B2 (hr)
KR (1) KR100966705B1 (hr)
CN (1) CN1289469C (hr)
AT (1) ATE430727T1 (hr)
AU (1) AU2002357333B2 (hr)
BR (1) BR0215182A (hr)
CA (1) CA2471099C (hr)
CO (1) CO5590894A2 (hr)
CY (1) CY1109275T1 (hr)
DE (1) DE60232276D1 (hr)
DK (1) DK1465861T3 (hr)
ES (1) ES2325205T3 (hr)
GE (1) GEP20063920B (hr)
HK (1) HK1067963A1 (hr)
HR (1) HRP20040566A2 (hr)
HU (1) HUP0500173A3 (hr)
IL (2) IL162498A0 (hr)
IS (1) IS2879B (hr)
MX (1) MXPA04005927A (hr)
NO (1) NO328976B1 (hr)
NZ (1) NZ533603A (hr)
PL (1) PL204281B1 (hr)
PT (1) PT1465861E (hr)
RS (1) RS51155B (hr)
RU (1) RU2300518C2 (hr)
SI (1) SI1465861T1 (hr)
UA (1) UA78537C2 (hr)
WO (1) WO2003053912A1 (hr)
ZA (1) ZA200404811B (hr)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100966705B1 (ko) * 2001-12-20 2010-06-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 β-아밀로이드 저해제로서의α-(Ν-술폰아미도)아세트아미드 유도체
CA2471943C (en) 2001-12-27 2011-09-20 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. .beta.-amyloid protein production-secretion inhibitors
JP2006505590A (ja) * 2002-10-23 2006-02-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒスタミンｈ３受容体調節物質としてのフェニルピペリジンおよびフェニルピロリジン
WO2004092136A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその用途
MXPA05013631A (es) 2003-06-30 2006-02-24 Daiichi Seiyaku Co Derivado heterociclico de metilsulfona.
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP2360142A1 (en) 2004-03-11 2011-08-24 Elan Pharmaceuticals Inc. N-substituted benzene sulfonamides
US7163942B2 (en) 2004-04-01 2007-01-16 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
TWI335816B (en) 2004-05-26 2011-01-11 Eisai R&D Man Co Ltd Cinnamide compound
US7144894B2 (en) * 2004-09-23 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide bicyclic compounds
ATE458729T1 (de) 2004-10-26 2010-03-15 Eisai R&D Man Co Ltd Amorphe form einer zimtsäureamidverbindung
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
US20090048448A1 (en) * 2005-11-18 2009-02-19 Ikuo Kushida Salts of cynnamide compound or solvates thereof
AU2006316005A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Process for production of cinnamamide derivative
TWI370130B (en) * 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
MY144960A (en) 2005-11-24 2011-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd Morpholine type cinnamide compound
WO2007067817A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Cv Therapeutics, Inc. Abca1 elevating compounds
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
CN101448797A (zh) * 2006-05-19 2009-06-03 卫材R&D管理有限公司 杂环类型肉桂酰胺衍生物
KR20090018963A (ko) * 2006-05-19 2009-02-24 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 우레아계 신나미드 유도체
RU2448108C2 (ru) * 2006-07-27 2012-04-20 Эморпасифик Корпорейшн Новые соединения, их изомер или их фармацевтически приемлемые соли в качестве антагониста ванилоидного рецептора и содержащая их фармацевтическая композиция
AR062095A1 (es) 2006-07-28 2008-10-15 Eisai R&D Man Co Ltd Profarmaco de compuesto cinamida
PE20081791A1 (es) * 2007-02-28 2009-02-07 Eisai Randd Man Co Ltd Dos derivados ciclicos de oxomorfolina
US7943549B2 (en) 2007-04-02 2011-05-17 Georgia State University Research Foundation, Inc. Biological-based catalyst to delay plant development processes
EP1985612A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
CA2687262A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Naoyuki Shimomura One-pot production process for cinnamide derivative
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
US9453000B2 (en) 2007-08-31 2016-09-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic compound
WO2009048539A2 (en) * 2007-10-05 2009-04-16 Genentech, Inc. Monoclonal antibody
US8084477B2 (en) * 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8093276B2 (en) * 2007-10-31 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
JPWO2009096349A1 (ja) * 2008-01-28 2011-05-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 結晶性のシンナミド化合物またはその塩
WO2009137657A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl glycinamide derivatives
US8044077B2 (en) 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
ES2406363T3 (es) * 2009-03-19 2013-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Compuesto de alfa-(N-sulfonamido)acetamida como un inhibidor de la producción de péptido beta amiloide
US20110071199A1 (en) * 2009-03-20 2011-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Thiophenyl Sulfonamides for the Treatment of Alzheimer's Disease
US7977362B2 (en) * 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US8252821B2 (en) 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
TW201043269A (en) * 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
US9023767B2 (en) * 2009-05-07 2015-05-05 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center γ-Secretase substrates and methods of use
US9632088B2 (en) 2010-09-07 2017-04-25 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for gamma-secretase assay
WO2012040444A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of patients with incipient alzheimer's disease
EP2716626A4 (en) * 2011-05-27 2014-05-07 Univ Tokushima benzylamine
CN102786447A (zh) * 2011-08-01 2012-11-21 四川大学 N,n-二取代芳基磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
US9216988B2 (en) * 2011-12-22 2015-12-22 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as RORc modulators
EP2970889A4 (en) 2013-03-14 2016-10-19 Univ Georgia State Res Found PREVENTING OR DELAYING RESPONSE TO COLD-DAMAGE IN PLANTS
NZ739211A (en) 2015-07-27 2019-05-31 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
ES2774510T3 (es) 2015-07-27 2020-07-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Derivados de 1,3,4-oxadiazol sulfamida como inhibidores de histona desacetilasa 6 y composición farmacéutica que comprende los mismos
PT3328843T (pt) * 2015-07-27 2023-01-24 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfonamida como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos
US10717716B2 (en) 2015-08-04 2020-07-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
PT3362445T (pt) 2015-10-12 2023-03-20 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compostos de derivado de oxadiazol amina como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos
US10338754B2 (en) * 2015-12-18 2019-07-02 Synaptics Incorporated Edge-effect mitigation for capacitive sensors
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN111995565B (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 浙江工业大学 一种(s)-2-哌啶甲酸的制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274094A (en) * 1990-08-15 1993-12-28 British Bio-Technology Limited Production of heterobicyclic containing benzene sulfonamides
GB9202791D0 (en) * 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
ATE225779T1 (de) * 1995-11-17 2002-10-15 Warner Lambert Co Sulfonamidinhibitoren von matrix metalloproteinasen
SE9602646D0 (sv) * 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
NZ333825A (en) * 1996-07-22 2000-10-27 Monsanto Co Metalloprotease inhibitors particularly MMP-13
WO1998009940A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
JP3868096B2 (ja) * 1997-02-27 2007-01-17 武田薬品工業株式会社 アミン誘導体、その製造法および剤
JPH11343279A (ja) 1998-03-16 1999-12-14 Shionogi & Co Ltd スルホンアミド誘導体およびそれらを含有するＴＮＦ―α産生抑制剤
ATE261954T1 (de) * 1998-07-30 2004-04-15 Warner Lambert Co Tricyclische sulfonamide und ihre derivate als inhibitoren von matrix-metalloproteinasen
CA2356480A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6313123B1 (en) * 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
EP1159263A1 (en) * 1999-02-26 2001-12-05 Merck & Co., Inc. Novel sulfonamide compounds and uses thereof
US6455587B1 (en) * 2000-03-15 2002-09-24 Pharmacor Inc. Amino acid derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
DE60211746D1 (de) * 2001-11-21 2006-06-29 Elan Pharm Inc Aminosäurederivate zur behandlung der alzheimer-krankheit
KR100966705B1 (ko) * 2001-12-20 2010-06-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 β-아밀로이드 저해제로서의α-(Ν-술폰아미도)아세트아미드 유도체
CL2004000647A1 (es) * 2003-03-31 2005-02-04 Wyeth Corp Compuestos derivados de heterociclicos de sulfonamida que contienen fluoro y trifluoro alquilo; composicion farmaceutica; kit farmaceutico; procedimiento de preparacion; y su uso como inhibidores de beta amiloides para tratar alzheimer, angiopatia am
US7208488B2 (en) 2003-10-29 2007-04-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzene sulfonamides
US7163942B2 (en) 2004-04-01 2007-01-16 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
EP1768960A1 (en) 2004-07-13 2007-04-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide derivatives
US7144894B2 (en) 2004-09-23 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide bicyclic compounds
RU2008131051A (ru) 2006-02-17 2010-03-27 Вайет (Us) Избирательное n-сульфонилирование 2-амино трифторалкильнзамещенных спиртов
RU2008129797A (ru) * 2006-02-17 2010-03-27 Вайет (Us) Способы получения сульфонамид-замещенных спиртов и их промежуточных соединений
US8633179B2 (en) 2007-03-13 2014-01-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Synergistic interaction of NOTCH-1 inhibitors with glucocorticoids
WO2009005688A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activating mutations in notch-1
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
WO2009137657A1 (en) 2008-05-08 2009-11-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl glycinamide derivatives
US8044077B2 (en) 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
ES2406363T3 (es) 2009-03-19 2013-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Compuesto de alfa-(N-sulfonamido)acetamida como un inhibidor de la producción de péptido beta amiloide
US7977362B2 (en) 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US20110071199A1 (en) 2009-03-20 2011-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Thiophenyl Sulfonamides for the Treatment of Alzheimer's Disease
TW201043269A (en) 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
US8252821B2 (en) 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound

Also Published As

Publication number Publication date
PT1465861E (pt) 2009-07-08
WO2003053912A1 (en) 2003-07-03
ZA200404811B (en) 2006-02-22
HUP0500173A3 (en) 2009-03-30
UA78537C2 (en) 2007-04-10
CY1109275T1 (el) 2014-07-02
CO5590894A2 (es) 2005-12-30
NZ533603A (en) 2007-02-23
CN1617852A (zh) 2005-05-18
US8513253B2 (en) 2013-08-20
US7300936B2 (en) 2007-11-27
RU2004122481A (ru) 2006-01-20
US20080085894A1 (en) 2008-04-10
IL162498A (en) 2010-06-16
US20110105485A1 (en) 2011-05-05
RS53704A (en) 2006-12-15
JP2005513123A (ja) 2005-05-12
HUP0500173A2 (hu) 2005-05-30
CA2471099A1 (en) 2003-07-03
PL204281B1 (pl) 2009-12-31
US7786122B2 (en) 2010-08-31
HK1067963A1 (en) 2005-04-22
NO20043098L (no) 2004-09-01
RS51155B (sr) 2010-10-31
US20040127494A1 (en) 2004-07-01
AU2002357333A1 (en) 2003-07-09
RU2300518C2 (ru) 2007-06-10
IS7325A (is) 2004-06-18
CN1289469C (zh) 2006-12-13
EP1465861B1 (en) 2009-05-06
MXPA04005927A (es) 2004-11-01
NO328976B1 (no) 2010-07-05
EP1465861A4 (en) 2005-12-07
BR0215182A (pt) 2004-10-19
JP4287746B2 (ja) 2009-07-01
KR100966705B1 (ko) 2010-06-29
PL371046A1 (en) 2005-06-13
GEP20063920B (en) 2006-09-11
AU2002357333B2 (en) 2008-02-28
DK1465861T3 (da) 2009-08-31
EP1465861A1 (en) 2004-10-13
JP2009102435A (ja) 2009-05-14
CA2471099C (en) 2011-04-12
KR20040068957A (ko) 2004-08-02
DE60232276D1 (de) 2009-06-18
IL162498A0 (en) 2005-11-20
ES2325205T3 (es) 2009-08-28
ATE430727T1 (de) 2009-05-15
IS2879B (is) 2014-04-15
SI1465861T1 (sl) 2009-12-31
JP5030982B2 (ja) 2012-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040566A2 (en) α-(N-SULPHONAMIDO)ACETAMIDE DERIVATIVES AS -AMYLOID INHIBITORS
US7981913B2 (en) Isophthalates as beta-secretase inhibitors
US7476764B2 (en) Phenylcarboxyamides as beta-secretase inhibitors
RU2145597C1 (ru) Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования матричных металлопротеиназ и способ лечения
US7166590B2 (en) Amino acid derivatives
JP4576386B2 (ja) アルツハイマー病治療用のベンジルエーテルおよびベンジルアミノ系β−セクレターゼ阻害薬
JP2008524154A (ja) Ｃｃケモカイン受容体ｃｃｒ１のアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体類及び抗−炎症剤としてのそれらの使用
JP2011523633A (ja) ２−アリールグリシンアミド誘導体
US7601751B2 (en) Indole acetic acid acyl guanidines as β-secretase inhibitors
AU776171B2 (en) Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US7390925B2 (en) Oxime-containing acyl guanidines as beta-secretase inhibitors
WO2001010835A1 (en) Antibacterial agents
US7408071B2 (en) N-aryl pyrrolidine derivatives as beta-secretase inhibitors
JP2009513510A (ja) アスパラギン酸プロテアーゼ阻害活性を有する大環状化合物およびその医薬的使用
WO2005054180A1 (en) Antiamyloid phenylsulfonamides: n-cycloalkylcarboxamides derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20131112

Year of fee payment: 12

ODBI Application refused