KR20020006626A - 신규한 술폰아미드 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20020006626A
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benzenesulfonamide
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dichlorophenyl
methyl
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KR1020017010917A
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데이비드 더블유. 스미스
베니토 뮤노즈
쿠마르 스리니바산
칼 피. 버그스트롬
프라사드 브이. 채터베둘라
밀린드 에스. 데쉬판드
다니엘 제이. 키비
웨이 유 라우
마이클 에프. 파커
찰스 피. 슬론
오웬 비. 왈리스
헨리 후이 왕
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폴락 돈나 엘.
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
스티븐 비. 데이비스
브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
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Abstract

본 발명에 따라서, 신규한 부류의 술폰아미드 화합물이 제공된다. 본 발명의 화합물은 중심 술폰아미드기를 갖는다. 술폰아미드기의 황원자 및 질소원자에 연결된 가변적 부분들은 치환 또는 비치환 히드로카르빌 부분, 치환 또는 비치환 헤테로사이클 부분, 폴리시클릭 부분, 할로겐, 알콕시, 에테르, 에스테르, 아미드, 술포닐, 술폰아미딜, 술피드, 카르바메이트 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 광범위하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 술폰아미드 화합물은 아밀로이드 β단백질을 조절하는 작용을 할 수 있으며 다양한 질병의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물도 제공된다. 상기 조성물은 다양한 질병의 예방 또는 치료에 광범위한 용도를 갖는다.

Description

신규한 술폰아미드 화합물 및 그의 용도{Novel Sulfonamide Compounds and Uses Thereof}
알쯔하이머병(AD)는 기억 손상, 언어 장애, 손상된 시공간능, 판단력 불량 및 무관심한 태도에 특징이 있는 진행성 신경변성 질병이다. 이것은 85세 이상의 노령 인구의 거의 50％에 영향을 미치는, 치매의 가장 일반적인 형태이다. 상기 질병을 치료하는데 현재 통용되는 효과적 치료법은 없다.
알쯔하이머 병의 주요 조직병리학적 특징 중 하나는 뇌에서, 특히 기억력, 추론 및 인지와 관련된 영역에서만 발견되는 노인성 반이다. 노인성 반의 주요 구성은 아밀로이드 β단백질(불용성 40-42 아미노산 폴리펩티드)이다. 아밀로이드 β단백질은 그 기능이 알려져 있지 않지만, 보통 건강한 개체의 혈장 및 뇌척수액에서 발견된다. 상기 질병 상태에서 아밀로이드 β단백질의 생성 증가 및(또는) 제거 감소는 혈장 및 뇌척수액에서 단백질 농도의 증가를 초래하며 뇌에서 상기 단백질의 축적을 가져온다.
아밀로이드 β단백질은 단백질분해성 분열에 의해 아밀로이드 전구 단백질(APP)로부터 유도된다. APP의 아밀로이드 β단백질 및 기타 APP 분열 단편으로의 진행은 일단의 분비효소(secretase)라 칭하는 효소들에 의해 좌우된다. 분비효소의 한 유형인 γ-분비효소는 아밀로이드 β단백질을 발생시키는 단백질 분열을 관장한다. γ-분비효소 활성을 갖는 단백질의 존재가 제시된 바 있지만, 상기 단백질을 코딩하는 유전자 및 단백질 자체를 완전히 단리시키고 밝혀낸 적은 없다.
따라서, APP의 단백질분해성 분열을 특정적으로 억제하여 아밀로이드 β단백질 생성을 억제할 수 있는 화합물에 대한 당업계의 요구가 지속되고 있다. 본 발명은 신규화합물 족 및 관련 용도의 방법을 제공하여 이를 충족시키고 관련된 요구를 충족한다.
<발명의 간단한 설명>
본 발명에 따라, 본 발명자들은 아밀로이드 β단백질 생성을 억제하는 한 부류의 술폰아미드 화합물을 발견하였다. 본 발명의 화합물들은 중심 술폰아미드기를 포함한다. 가변적 부분들이 술폰아미드기의 황원자 및 질소원자에 연결되며 치환 또는 비치환 히드로카르빌 부분, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 부분, 폴리시클릭 부분, 할로겐, 알콕시, 에테르, 에스테르, 아미드, 술포닐, 술폰아미딜, 술피드 및 카르바메이트를 포함한다.
본 발명의 화합물은 광범위하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 술폰아미드 화합물은 아밀로이드 β단백질을 조절하는 작용을 할 수 있으며 다양한질병의 예방 및(또는) 치료에 유용하다. 이론에 구속되기를 바라지 않지만, 본 발명의 화합물은 아밀로이드 β단백질을 형성시키는 단백질분해 진행 경로를 차단하는 작용을 하는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물은 아밀로이드 전구 단백질(APP)의 단백질분해성 분열을 억제하는 작용을 하는 것으로 생각되는데, 상기 거대 전구 단백질로부터 아밀로이드 β단백질이 유도된다. 이 억제 활성을 갖는 화합물에 대한 치료적 증거는 알쯔하이머병과 같은, 아밀로이드 β단백질이 뇌 세포외 혈관주위 공간에서 축적되는 중추신경계의 질병들을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또한 넓은 유용성을 갖는다.
본 발명은 술폰아미드 부분을 함유하는 신규한 화합물에 관한 것이며, 본 발명의 화합물들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 다양한 질병 증상, 특히 알쯔하이머병 및 기타 아밀로이드의 침착과 연관된 질병들의 치료 및 예방을 위한 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 하기 구조식의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
D는 수소, 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 할로겐, 알콕실, 에스테르, 아미드이거나
D 및 G가 함께 치환 또는 비치환 고리 부분을 형성하고;
E는 수소, 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 알콕실, 아미드, 술포닐, 술폰아미딜, 술피드또는 알콕실이거나,
E 및 J가 함께 치환 또는 비치환 고리 부분을 형성하고;
G가 D를 포함하는 고리부분의 일부가 아닐 경우, G는 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 아민, 아미드, 에스테르, 에테르 또는 카르바메이트이고;
J가 E를 포함하는 고리부분의 일부가 아닐 경우, J는 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 임의로 1이상의 이중결합을 갖는 헤테로사이클이다.
본 명세서에서 사용된 "히드로카르빌"은 탄소와 수소원자만을 함유하는 포화 또는 불포화 부분으로부터 유도된 직쇄, 분지쇄 및 고리(즉, 고리포함) 1가 및 2가 라디칼을 말한다. 직쇄 및 분지쇄 라디칼은 약 1 내지 12개의 탄소원자를 가지며 고리 히드로카르빌 라디칼은 약 3 내지 약 20개의 탄소원자를 가진다. 용어 "치환 히드로카르빌"은 하기한 바와 같은 치환체를 추가로 지닌 히드로카르빌 부분을 말한다.
직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 부분의 예로는 알킬 부분, 알케닐 부분, 폴리알케닐(예; 디알케닐 부분 및 트리알케닐 부분), 알키닐 부분, 알카디이날 부분, 알카트리이날 부분, 알케닌 부분, 알카디에닌 부분, 알켄디인 부분 등이 있다.
고리 하드로카르빌 부분의 예로는 시클로알킬 부분, 시클로알케닐 부분, 시클로알카디에닐 부분, 시클로알카트리에닐 부분, 시클로알키닐 부분, 시클로알카디이닐 부분, 방향족 부분, 두 고리가 유일한 공통 원인 단일 원자에 의해 결합된 스피로 탄화수소 부분(예; 스피로[3.4]옥타닐 등), 두 고리가 결합되고 2 이상의 원자를 공유하는 두고리 탄화수소 부분(예; 비시클로[3.2.1]옥탄, 비시클로[2.2.1]헵트-2-엔 등), 2 이상의 고리계(즉, 단일 고리들 또는 접합계들)가 서로 단일 또는 이중결합에 의해 결합되고 상기 고리 연결의 수가 포함된 고리계의 수보다 하나가 적은 고리 집합체(예; 비페닐릴, 비페닐릴렌, p-테르페닐 라디칼, 시클로헥실벤질 등), 폴리시클릭 부분 등이 있다.
"알킬"은 약 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 말하며, "치환 알킬"은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 헤테로사이클, 할로겐, 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아미노,아미드, 아미딘, 히드록시, 카르복실, 카르바메이트, 에테르, 에스테르, 술포닐, 술폰아미드, 메르캅토 등과 같은 1 이상의 치환체를 추가로 지닌 알킬 라디칼을 말하며, "저급 알킬"은 약 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼을 말하며; "치환 저급 알킬"은 상기 치환체 하나 이상을 추가로 지닌 저급 알킬 라디칼을 말한다.
"알케닐"은 1 이상의 탄소-탄소 이중결합을 가지고 약 2 내지 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 말하며, "치환 알케닐"은 상기 치환체 하나 이상을 추가로 지닌 알케닐 라디칼을 말하며; "저급 알케닐"은 약 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알케닐 라디칼을 말하며; "치환 저급 알케닐"은 상기 치환체 하나 이상을 추가로 지닌 저급 알케닐 라디칼을 말한다.
"알키닐"은 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지고 약 2 내지 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 말하며, "치환 알키닐"은 상기 치환체 하나 이상을 추가로 지닌 알키닐 라디칼을 말한다.
"시클로알킬"은 약 3 내지 20개의 탄소원자를 함유하는 고리함유 라디칼을 말하며, "치환 시클로알킬"은 상기 치환체 하나 이상을 추가로 지닌 시클로알킬 라디칼을 말한다.
"시클로알케닐"은 고리 내에 1 이상의 탄소-탄소 이중결합을 가지고 약 3 내지 20개의 탄소원자를 갖는 고리함유 라디칼을 말하며, "치환 시클로알케닐"은 상기 치환체 하나 이상을 추가로 지닌 고리 알케닐 라디칼을 말한다.
"시클로알키닐"은 고리 내에 1 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 가지고 약 7 내지 20개의 탄소원자를 갖는 고리함유 라디칼을 말하며, "치환 시클로알키닐"은 상기 치환체 하나 이상을 추가로 지닌 고리 알키닐 라디칼을 말한다.
"방향족"은 방향성(芳香性)을 갖는 1 이상의 다중불포화 탄소 고리를 가지고 약 6 내지 약 14개의 탄소원자를 갖는 히드로카르빌 라디칼을 말하며, "치환 방향족"은 상기 치환체 하나 이상을 추가로 지닌 방향족 라디칼을 말한다.
"아릴"은 6개의 탄소원자를 갖는 단핵 방향족 라디칼 및 약 14개 이하의 탄소 원자를 갖는 접합 고리 방향족 라디칼, 즉, 다핵 방향족 라디칼을 말하며, "치환 아릴"은 상기 치환체 하나 이상을 추가로 지닌 아릴 라디칼을 말한다.
"알킬렌"은 두 구조를 함께 연결시키는 작용을 하는 2가 알킬 부분을 말하며, "치환 알킬렌"은 상기 치환체 하나 이상을 추가로 지닌 알킬렌 부분을 말한다.
"알케닐렌"은 두 구조를 함께 연결시키는 작용을 하는 2가 알케닐 부분을 말하며, "치환 알케닐렌"은 상기 치환체 하나 이상을 추가로 지닌 알케닐렌 부분을말한다.
"아릴렌"은 두 구조를 함께 연결시키는 작용을 하는 2가 아릴 부분을 말하며, "치환 아릴렌"은 상기 치환체 하나 이상을 추가로 지닌 아릴렌 부분을 말한다.
"헤테로사이클"은 고리 내에 3 내지 20개의 원자를 가지고 고리 구조의 일부로서 이종원자(예; N, O, S) 하나 이상을 갖는 고리함유 1가 및 2가 라디칼들을 말한다. 헤테로시클릭 부분은 1 이상의 이중결합을 포함하면서 치환 또는 비치환될 수 있고, 1 이상의 고리를 포함할 수 있다. 헤테로시클릭 부분의 예로는 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피라닐, 티에닐, 이소이미다졸릴, 트리아졸릴, 디티올릴, 옥사디티올릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피로닐, 디옥시닐, 피리디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사지닐, 이소옥사지닐 등과 같은 단일고리 부분과, 아자비시클로알카닐 부분, 옥사비시클로알킬 부분 등과 같은 두고리 헤테로시클릭 부분과, 이종원자를 포함하는 스피로 화합물, 및 이종원자를 포함하는 고리 집합체가 있다. 용어 "치환 헤테로사이클"은 상기 치환체 하나 이상을 추가로 지닌 헤테로사이클을 말한다. 라디칼의 예로는,,및와 같은 다중고리, 두고리 및 스피로 헤테로사이클이 있다.
"할로겐"은 불화물, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 라디칼을 말한다.
"고리 부분"은 상기 치환 및 비치환 고리 히드로카르빌 부분과 상기 치환 및 비치환 헤테로사이클을 말한다.
"알콕시"는 일반식 -O-R의 라디칼을 말하는데, 여기서 R은 치환 또는 비치환 히드로카르빌이며, 알콕시 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등이 있다.
"에테르"는 일반식 -R'-O-R"의 라디칼을 말하는데, 여기서 R' 및 R"은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 히드로카르빌이거나, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이다.
"에스테르"는 일반식 -C(O)O-R 및 -O-C(O)-R의 라디칼을 말하며, 여기서 R은 치환 또는 비치환 히드로카르빌이거나 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고, 상기 에스테르기의 탄소원자는 에스테르가 치환체인 부분에 직접 연결될 수 있거나 치환 또는 비치환 알킬렌, 알케닐렌, 아릴렌 등과 같은 연결기를 통해 연결될 수 있다는 것을 알 것이다.
"아민"은 일반식 -NRR'의 라디칼을 말하며, R 및 R'은 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 알콕시, 에테르, 에스테르 또는 아미드이다. 따라서, 상기 라디칼은 일반식 -NH2의 일차아민, 일반식 -NHR의 이차아민 또는 일반식 -NRR'의 삼차아민일 수 있다. R 및 R'은 함께 고리의 원으로서 질소원자를 갖는 고리 부분을 형성할 수 있고, 상기 아민기의 질소원자는 아민이 치환체인 부분에 직접 연결될수 있거나, 치환 또는 비치환 알킬렌, 알케닐렌, 아릴렌 등과 같은 연결기를 통해 연결될 수 있다는 것을 알 것이다.
"아미드"는 일반식 -C(O)NRR'의 라디칼을 말하며, 여기서 R 및 R'은 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이다. R 및 R'이 함께 고리의 원으로서 질소원자를 갖는 고리 부분을 형성할 수 있고, 상기 아미드기의 탄소원자가 아미드가 치환체인 부분에 직접 연결될 수 있거나, 치환 또는 비치환 알킬렌, 알케닐렌, 아릴렌 등과 같은 연결기를 통해 연결될 수 있음을 알 것이다.
"술피드"는 일반식 -SR의 라디칼을 말하며, 여기서 R은 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 에스테르, 아민, 아미드 등이다.
"술포닐"은 술포닐 라디칼(-SO2-)을 포함하는 부분을 말한다.
"술폰아미딜"은 술폰아미드 라디칼(-SO2-NRR')을 포함하는 부분을 말하며, 여기서 R 및 R'은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이다. R 및 R'이 함께 고리의 원으로서 질소 원자를 갖는 고리 부분을 형성할 수 있고, 술폰아미드 라디칼의 황원자는 아미드가 치환체인 부분에 직접 연결될 수 있거나, 치환 또는 비치환 알킬렌, 알케닐렌, 아릴렌, 에테르, 에스테르 등과 같은 연결기를 통해 연결될 수 있음을 알 것이다.
"카르바메이트"는 일반식 -O-C(O)-NRR'의 라디칼을 포함하는 부분을 말하며, 여기서 R 및 R'은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이다. R 및 R'이 함께 고리의 원으로서 질소 원자를 갖는 고리 부분을 형성할 수 있고, 술폰아미드 라디칼의 황원자는 아미드가 치환체인 부분에 직접 연결될 수 있거나, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 알케닐렌, 에테르, 에스테르 등과 같은 연결기를 통해 연결될 수 있음을 알 것이다.
본 발명에 따르면, D는 수소, 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 할로겐, 알콕실, 에스테르 또는 아미드이거나, D 및 E가 함께 치환 또는 비치환 고리 부분을 형성한다. 본 발명의 한 태양에 따르면, D는 치환 또는 비치환 히드로카르빌이다. 본 발명의 이러한 실시태양에서 사용하기를 고려되는 부분으로는 D가 수소이거나 치환 또는 비치환 저급 알킬인 것들이 있으며, D는 수소 및 비치환 저급 알킬이 바람직하고, 수소 및 비치환 메틸이 특히 바람직하다.
또한 본 발명에 따르면, E는 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 헤테로사이클, 알콕실, 아미드, 술포닐, 술폰아미딜 또는 술피드로부터 선택된다. 본 발명의 현재로서 바람직한 화합물은 E가 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 다중고리 부분, 치환 또는 비치환 아릴 등인 것들이 있다. 특히 바람직한 부분은 치환 또는 비치환 아릴이며, E가 치환 아릴인 경우, 단일치환 또는 이치환 아릴이 바람직하고, 바람직한 치환체로는 할로겐, 에스테르, 알킬, 황이 결합된 알킬, NO2, SO2등이 있고, 할로겐이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, G는 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 아민, 아미드, 에스테르, 에테르 또는 카르바메이트이다. 따라서, G는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 고리 부분, 에스테르, 아미드, 카르복실레이트 등일 수 있다.
본 발명의 한 실시태양에서, G는 치환 또는 비치환 알킬이며, 치환 저급 알킬이 현재로서는 바람직하다. 현재 바람직한 치환체는 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피라졸릴, 피롤릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴 및 5-메틸테트라졸릴 등과 같은 임의로 1 이상의 이중결합을 함유하는 헤테로사이클과 할로겐이다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, G는 치환 또는 비치환 알케닐이며, 치환 저급 알케닐이 바람직하다. 저급 알케닐의 현재로서 바람직한 치환체는 할로겐이다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, G는 비치환 알키닐이며, 비치환 저급 알키닐이 바람직하다. 본 발명의 또 하나의 실시태양에서, G는 비치환 시클로알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, G는 치환 또는 비치환 고리 부분이다. 현재로서 바람직한 고리 부분으로는 치환 또는 비치환 나프탈레닐이 있는데, 치환의 경우, 바람직한 치환체는 에테르 부분, 특히 1-피페리디닐 프로폭실이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, G는 화학식 -C(O)-OR로 표현되는 에스테르이다. 본 발명의 현재로서 바람직한 실시태양에서, R은 치환 또는 비치환 저급 알킬이거나 치환 아릴이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, G는 카르복실레이트이다.
본 발명의 추가의 실시태양에 따르면, G는 치환 또는 비치환 아릴이다. G가 치환 아릴일 경우, 현재로서 바람직한 치환체는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 할로겐, 아미드, 에스테르, 히드록시, 술폰아미드, 술포닐, 에테르 및 일반식 -O-(CH2)n-S-아릴인 라디칼(여기서 n은 1 내지 6임)이다.
본 발명에 따르면, J는 술폰아미드기의 황원자에 붙어있는 부분이다. J는 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 헤테로사이클이거나, J 및 E는 함께 치환 또는 비치환 고리 부분을 형성한다. 따라서, J는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 임의로 1 이상의 이중결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클일 수 있거나, 또는, J 및 E는 함께 치환 또는 비치환 다중고리 부분을 형성하거나 치환 또는 비치환 고리 집합체를 형성할 수 있다.
본 발명의 특정 실시태양에 따르면, J는 치환 또는 비치환 알킬이며, 치환또는 비치환 저급 알킬이 현재로서 바람직하다. 본 실시태양에서 현재로서 바람직한 알킬의 치환체는 치환되거나 비치환된 아릴이다. 본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, J는 치환 또는 비치환 알케닐이며, 치환 저급 알케닐이 바람직하며, 아릴이 바람직한 치환체이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, J는 치환 또는 비치환 다중고리 부분이다. 따라서, J는 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 아줄렌 등일 수 있다. 본 발명의 이 실시태양에서 사용하기 위해 고려된 부분으로는 치환 또는 비치환 나프탈렌이 있으며, 바람직한 치환체는 이차 및 삼차아민이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, J는 임의로 1 이상의 이중결합을 함유하는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이다. 본 발명의 이 실시태양에서 사용하기 위해 고려된 부분으로는 J가 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아지닐, 티아제피닐 등인 것들이 있으며, 치환 티아졸릴이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, J는 치환 또는 비치환 아릴이다. J가 치환될 경우, 바람직한 치환 부분으로는 알킬, -O-알킬, -S-알킬, -S-아릴, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸 등이 있다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, J는 E와 함께 치환 또는 비치환 다중고리 부분을 만들 수 있다. 따라서, J는 치환 또는 비치환 두고리이거나 치환 또는 비치환 고리 집합체와 같은 접합된 부분일 수 있다. 이 실시태양에서 사용하기 위해 고려된 부분으로는 치환 및 비치환 나프탈레닐과 치환 및 비치환 비페닐릴 등이 있다.
당업계의 숙련자라면 여러 이성질체가 단일 화학식으로 존재하며, 본 명세서에 나타낸 다양한 실험적 화학식의 가능한 이성체 형태의 각각이 본 발명에 의해 고려된다는 것을 인식할 것이다.
당업계의 숙련자라면 본 발명의 화합물들이 1 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 개별적 에난티오머 형태뿐만 아니라 라세미체로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 많은 응용을 위해, 입체선택적 합성을 행하는 것 및(또는) 반응 생성물에 적절한 정제단계를 행하여 사실상 광학적으로 순수한 물질을 생성하는 것이 바람직하다. 라세미 혼합물을 광학적으로 순수한 분획으로 정제하는 절차 처럼, 광학적으로 순수한 물질을 생성하는 적합한 입체선택적 합성 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 당업계의 숙련자라면 화합물이 다른 형태로 결정화될 수 있는 다형성 형태로 본 발명의 화합물이 존재할 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 다형성의 적합한 동정 방법 및 분리 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 실시태양에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 상기한 바와 같은 술폰아미드 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 경우에 따라, 본 발명의 화합물은 그 치환체에 따라, 무독성 산부가염으로 전환될 수 있다. 따라서, 상기 화합물(임의로는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께)을 다양한 징후의 치료에 유용한 약제 제조에 사용할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 생리학적으로 적합하고 원하는 약리학적 활성을 갖는 치료용 화합물의 염을 말한다. 상기 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피로네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에니트, 헥사노에이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 타르타레이트, 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트 등과 같은 유기산으로 형성시킬 수 있다. 상기 염은 술페이트, 비술페이트, 클로레이트, 퍼클로레이트, 헤미술페이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소 등과 같은 무기산으로 형성시킬 수도 있다. 또한, 상기 염은 암모늄염과, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리금속염과, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리토금속염과, 디시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민, 페닐에틸아민 등과 같은 유기 염과의 염과, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함하는 염기성 염으로 형성시킬 수 있다.
상기한 바와 같은 술폰아미드 화합물은 당업계의 숙련자에게 공지된 화학 합성기술을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 수 많은 예시적 합성 프로토콜의 상세한 설명을 위한 본 명세서의 실시예 부분을 참조하라.
본 발명에 따라서, 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 농도를 조절하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 APP를 본 발명에 따른 1종 이상의 술폰아미드 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 구절 "농도 조절"은 본 발명의 방법을 사용하지 아니한 농도와 비교시, 본 발명을 사용한 결과로서 농도가 달라지는 단백질의 변경된 농도를 말한다. APP의 농도를 조절하는 것은 전장 APP, 아미노산의 결실, 부가 또는 치환을 갖는 APP 단백질, 전장 APP 단백질의 단편인 APP 단백질, 가용성 APP(s-APP), 불용성 APP 등과 같은 다수의 APP 단백질들중 임의의 하나의 농도의 감소 또는 증대를 포함한다. 전형적 APP 단백질은 APP770, APP751, APP695wt, APP670/671, APP670/671/717, sAPP, α-sAPP, β-sAPP 등을 포함한다.
다양한 APP 단백질들은 신경 및 비신경 조직에서 발견하였다. APP770및 APP751은 각각 비신경 조직에서 발견된 야생형 APP 770 및 751의 아미노산 잔기이다. APP695w는 뉴론에서 발현되는 APP 695 잔기이다. APP670/671은 코돈 670 및 671에서 변형이 있는(스웨덴 이중 변형) 인간 APP (길이 695 잔기)이다. APP670/671/717은 코돈 717에서 추가 변형(Val 대신 Phe)이 있는 APP670/671과 유사하다. sAPP는 가용성 APP이며, α-sAPP는 α-세크레타제-개열된 가용성 APP이고 β-sAPP는 β-세크레타제-개열된 APP이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에 따라서, 매우 다양한 질병 증상을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 1종 이상의 술폰아미드 화합물의 치료적 유효량을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
APP는 수많은 질병 상태에 관련이 있는 것으로 생각된다. 따라서, APP의 농도 조절은 아밀로이드 혈관병증, 뇌성 아밀로이드 혈관병증, 전신성 아밀로이드증, 알쯔하이머병, 네덜란드형(Dutch type) 아밀로이드증과의 유전성 뇌출혈, 봉입체 근염, 다운 증후군 등과 같은 다양한 치료적 응용예를 제공할 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 "치료"는 질병, 질환 또는 증상의 진전을 억제하거나 저지시키는 것 및(또는) 질병, 질환 또는 증상의 징후의 감소, 회복 또는 경감이 일어나게 하는 것을 말한다. 당업계의 숙련자라면 다양한 방법론 및 분석을 이용하여 질병, 질환 또는 증상의 진전을 평가할 수 있으며, 유사하게는, 다양한 방법론 및 분석을 이용하여 질병, 질환 또는 증상의 감소, 회복 또는 경감을 평가할 수 있다는 것을 알 것이다.
본 명세서에서 사용된 "투여"는 적합한 임의의 전달 방법(예; 경구, 설하 정맥내, 피하, 경피, 근내, 피내, 경막내, 경막외, 안구내, 두개내, 흡입, 직장, 질 투여 등)을 사용하여, 환자에게 술폰아미드 화합물 및(또는) 그의 염을 제공하는 방법, 임의로는 본 명세서에서 기술한 바와 같이 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 제공하는 방법을 말한다. 크림, 로션, 정제, 캡슐, 펠렛, 분산 분말, 그래뉼, 좌제, 시럽, 엘릭서, 로젠지, 주사 용액, 무균 수용액 또는 비수용액, 현탁액 또는 에멀젼, 패치 등의 형태로 투여하는 것도 고려된다. 활성 성분은 글루코오스, 락토오스, 아카시아 검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 삼규산 마그네슘, 활석, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아, 덱스트란 등을 포함하는 무독성의 약학적으로 허용가능한 담체와 화합될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "접촉시킴"은 용액 또는 고상으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
경구 투여의 목적으로, 탄산칼슘, 락토오스, 인산칼슘, 인산나트륨 등의 다양한 부형제를 함유하는 정제, 캡슐, 트로키, 수성 또는 유성 현탁액, 분산 분말또는 그래뉼, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽, 엘릭서 및 로젠지를 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 다양한 그래뉼화제 및 붕해제와 함께, 트라가칸쓰, 옥수수 전분, 젤라틴, 아카시아 검 등과 같은 결합제와 함께 이용할 수 있다. 마그네슘 스트리에틸아미네레이트, 스트리에틸아미네르산, 활석 등과 같은 윤활제도 또한 첨가할 수 있다. 경구용으로 의도된 제제는 약학 제제의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 그러한 제제는 약학적으로 좋은 제제를 제공하기 위해 수크로스, 락토오스, 사카린 등과 같은 감미료, 페파민트, 동록유 등과 같은 향신료, 착색제 및 방부제로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 제제를 함유할 수 있다. 경구용 제제는 또한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 등을 포함하는 적합한 담체도 함유할 수 있으며, 경우에 따라 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 감미료, 향신료 및 향료 등과 같은 첨가제를 함유한다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 공지 기술로 코팅되어 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 더 긴 시간에 걸쳐 지속적 작용을 제공할 수 있다.
경구 액체의 제조를 위해, 적합한 담체는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 등을 포함하며, 임의로 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 감미료, 향신료 및 향료 등과 같은 첨가제를 함유한다.
비경구 투여를 위한 유체의 제조를 위해, 적합한 담체는 무균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 또는 에멀젼을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 본 발명의 실시를 위한 용액은 무균 염 수용액을 포함하거나 전기한 바와 같이 약학적으로 허용가능한 대응하는 수용성 금속염을 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 본 발명의 실시에서 사용되는 화합물의 용액은 또한 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼 등을 포함할 수 있다. 비수성 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유 및 옥수수 기름과 같은 식물성 기름, 젤라틴 및 에틸 올리에이트 등과 같은 주사용 유기 에스테르이다. 그러한 투여 형태는 또한 방부, 습윤, 에멀젼화 및 분산제와 같은 보강제(adjuvants)를 함유할 수도 있다. 이들은 예를 들면, 집균(bacteria-retaining) 필터를 통한 여과, 조성물에 제균제를 도입, 조성물에 방사선 조사 또는 조성물을 가열하여 무균화할 수 있다. 이들은 또한 무균수의 형태로 제조되거나 사용직전 어떤 다른 무균 주사 매질 형태로 제조될 수도 있다.
수용액은 또한 정맥내, 근내, 경막내, 피하 및 복강내 주입에 적합할 수도 있다. 사용되는 무균 수성 매질은 모두 당업계의 숙련자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 얻을 수 있다. 이들은 예를 들면, 집균 필터를 통한 여과, 조성물에 제균제 도입, 조성물에 방사선 조사, 조성물 가열 등에 의해 무균화할 수 있다. 이들은 또한 무균수의 형태, 또는 사용직전 주사가능한 기타 무균 매질로 제조될 수도 있다.
본 발명의 실시에서 사용하려 하는 화합물은 또한 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 화합물들은 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜의 합성 글리세리드 에스테르 등과 같은 적합한 무자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조할 수 있으며, 상기 재료들은 주위 온도에서 고체이지만 약물을 방출하도록 내부 공동에서 액화 및(또는) 용해된다.
접종물 및 투여를 위한 바람직한 치료적 조성은 임상 지침에 따라 변할 것이다. 투여량에서의 일부 변형이 치료 환자의 증상에 따라 필요적으로 발생하며, 의사들은 결국 개별 환자에 대해 적절한 투여량을 결정할 것이다. 단위 투여량 당 화합물의 유효량은 무엇보다도, 체중, 생리학 및 선택된 접종 요법에 따라 변한다. 화합물의 단위 투여량은 담체의 중량(담체 사용시) 없는 화합물의 중량을 말한다.
본 발명의 실시에 사용되는 전달 화합물 및 조성물의 경로는 치료가 요구되는 부위 및 질병에 의해 결정된다. 본 명세서에서 기술된 화합물 및 조성물의 약동학 및 약력학이 다소 변하기 때문에, 조직내에 가장 바람직한 치료 농도를 이루는 방법은 투여량을 점증시키고 임상 효과를 모니터링하는 것이다. 상기 치료법의 증가 투여 요법의 경우, 초기 투여는 투여 경로에 따라 변할 것이다.
본 발명의 방법에 따라서, 의약적 제제는 임의의 의약 형태 또는 조성물로 피부에 도포하는 등의 비경구로 도입할 수 있다. 이것은 약제의 단독 제제로 사용되거나 기타 약제와 혼합하여 사용된다. 단일 또는 다중 치료 투여 요법은 치료 프로토콜에 유용함을 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용된 구 "치료적 유효량"은 술폰아미드 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하는 본 발명의 방법을 참고로 사용시, 그 수용자에게 유익한 효과를 부여하기에 충분한 순환 농도를 제공할 수 있는 화합물 투여량을 말한다. 임의의 특정 환자에 특정 치료적 유효 투여 농도는 치료할 질병, 질환의 경중, 사용 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 특정 화합물의 제거 속도, 치료 기간, 특정 화합물과의 조합 또는 동시 사용 약물, 연령, 체중, 성별, 식이 요법 및 환자의 전반적 건강 및 의약 분야 및 과학에서 공지된 요인들을 포함하는 다양한 요인에 따라 변할 것이다. 투여 농도는 대체로 약 0.001 내지 100mg/kg/일의 범위에 속하며, 바람직하게는 약 0.05 내지 10mg/kg/일 범위내의 농도이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 질병의 위험이 있는 피험자에게서 질병 증상을 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 1종 이상의 술폰아미드 화합물의 치료적 유효량을 상기 피험자에 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 구 "질병 증상 예방"은 질병의 위험이 있을 수 있지만 아직 어떠한 징후도 보인적 없는 피험자에게서 질병, 질환 또는 증상이 발생하지 못하도록 하는 것을 말한다. 당업계의 숙련자라면 질병에 대한 위험에 직면하여 피험자를 결정하는데 다양한 방법을 사용할 수 있으며, 피험자가 질병에 대한 위험에 직면할 것인지는 피험자의 유전학적 구성, 연령, 체중, 성별, 식이 요법, 전반적인 육체적 및 정신적 건강, 직업, 환경적 조건에의 노출, 결혼 상태 등을 포함하여, 당업계의 숙련자에게 공지된 다양한 요인들에 따라 다를 것이라는 것을 알 것이다.
"그를 필요로 하는 피험자"는 변형된 수준의 APP와 관련된 하나 이상의 질병을 가지거나 가질 위험에 직면한 포유동물, 예를 들면, 인간, 가축을 의미한다.
당업계의 숙련자라면 본 발명의 술폰아미드 화합물의 활성을 평가하기 위해 사용될 수 있는 다양한 분석 시험을 쉽게 알 수 있다. 예를 들면, 대조 조건에 노출된 세포와 비교하여 본 발명의 화합물에 노출된 세포에서 아밀로이드 β단백질 생성을 평가하기 위해 생체외 세포 기재 분석을 이용할 수 있다. 상기 분석을 위해, APP의 다양한 형태를 안정적으로 발현하고 아밀로이드 β단백질이 분비되는 트랜스펙션된 세포가 사용된다. 면역침강, 효소면역측정법(ELISA) 및 방사면역측정법 등과 같은 아밀로이드 β단백질을 측정하는 방법이 당업계에 공지되어 있다. 면역침강 방법론을 이용하여35S-메티오닌-표지된 APP(문헌[(1992) Nature, 359:322-325](Haass 등), [(1992) Science, 258:126-129](Shoji 등))를 갖는 트랜스펙션된 세포로부터 유도된 방사선 표지된 아밀로이드 β단백질을 검출할 수 있다. ELISA를 이용하여 표지되지 않은 아밀로이드 β단백질(문헌[(1992) Nature, 359:325-327](Seubert 등))을 검출할 수 있다.
이제 하기 제한적이지 않은 실시예를 참고로 본 발명을 더 상세히 설명할 것이다.
실시예 1
(S)-5-{[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-1-펜탄올
CH2Cl2(400mL) 중의 (4S)-펜탄-1,4-디올[CAS 24347-57-7](21.0g, 0.202mol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(30.5g, 0.202mol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(43.0mL, 0.305mol)에 이어서 4-(디메틸아미노)피리딘(2.50g, 20.2mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고 디에틸 에테르(300mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 담황색 오일을 증류(0.7mm에서 100℃-103℃로)시켜 표제 화합물(41g, 92％)을 무색 오일로서 얻었다.
실시예 2
4-클로로-2-니트로-1-[[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]메틸]벤젠
무수 디클로로메탄(250mL) 중의 4-클로로-2-니트로벤질 알코올(25.0g, 133mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란(18.2mL, 16.8g, 200mmol)의 자석교반된 용액을 25℃에서 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(PPTS, 50mg)로 처리하였다. 용액을 12시간 동안 교반시키고, 1N NaOH(250mL), 염수(250mL)로 세척하고, 건조시키고(K2CO3), 여과시키고, 진공 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(4:1 헥산:에틸 아세테이트)를 행하여 표제 화합물을 오일로서 22.5g(62％)를 얻었다.
실시예 3
5-클로로-2-[[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]메틸]벤젠아민
4-클로로-2-니트로-1-[[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]메틸]벤젠(22.6g, 82.8mmol) 및 에탄올(150mL)를 함유하는 파르(Parr) 병을 라니 니켈(물 중의 50％슬러리, 2.0g)로 처리하고, 수소를 충전시키고(60psi), 수소 흡수가 멈출 때까지(3시간) 잠궜다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 케이크를 새로운 에탄올(5 x 150mL)로 완전히 세척하였다. 수거한 유기 추출물을 진공 농축시켜 방치시 결정이 생성되는 오렌지색 오일을 얻었다. 재결정(에틸 아세테이트/헥산)으로 표제 화합물을 백색 고체(19.64g, 98％)로서 얻었다.
실시예 4
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]벤젠술폰아미드
25℃에서 무수 피리딘(100mL) 중의 5-클로로-2-[[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]메틸]벤젠아민(4.38g, 18.1mmol)의 자석교반 용액에 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(3.82g, 18.1mmol)를 가하였다. 용액을 24시간 동안 교반시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(150mL)에 용해시키고, 염수(3 x 150mL)로 세척하고 진공 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(6:1 헥산:에틸 아세테이트)는 표제 화합물(5.27g, 76％)을 결정성 고체로서 제공하였다.
실시예 5
4-클로로-N-[5-클로로-2-[[O-(2-테트라히드로피라닐)메틸]페닐]-N-[[4-[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
THF(25mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-[O-(2-테트라히드로피라닐)메틸]페닐]벤젠술폰아미드(2.70g, 6.40mmol), 트리페닐포스핀(3.40g, 12.8mmol) 및 (S)-5-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-2-펜타놀(2.40g, 12.8mmol)의 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트(2.40mL, 12.8mmol)을 질소 분위기하에서 0℃에서 적가하였다. 생성 혼합물은 교반시키면서 22℃까지 가온시켰다. 교반을 18시간 동안 지속시키고 디에틸 에테르(100mL)를 가하였다. 백색 고체를 여과하고, 에테르(50mL)로 세척하고, 수거된 에테르 용액을 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(3:17 에틸 아세테이트:헥산)는 표제 화합물(4.00g, 100％)을 무색 오일로서 제공하였다. MS(ESI) m/e 615 (M-H).
실시예 6
4-클로로-N-[5-클로로-2-[[O-(2-테트라히드로피라닐)메틸]페닐]-N-(4-히드록시-1-메틸부틸)벤젠술폰아미드
THF(10mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-[[O-(2-테트라히드로피라닐)메틸]페닐]-N-[[4-[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-1-메틸부틸]벤젠 술폰아미드(3.80g, 6.40mmol)의 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(10mL, 10mmol)을 0℃에서 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트:헥산)로 표제 화합물(3.20g, 100％)을 무색 오일로서 얻었다. MS(ESI) m/e 500 (M-H).
실시예 7
4-클로로-N-[5-클로로-2-[[O-(2-테트라히드로피라닐)메틸]페닐]-N-(4-브로모-1-메틸부틸)벤젠술폰아미드
염화메틸렌(30mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-[[O-(2-테트라히드로피라닐)메틸]페닐]-N-(4-히드록시-1-메틸부틸)벤젠술폰아미드(3.20g, 6.40mmol) 및 트리페닐포스핀(2.10g, 8.03mmol)의 용액에 사브롬화탄소(2.60mL, 8.03mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 교반시키고 12시간 동안 22℃로 가온하였다. 염화암모늄(25mL)의 포화 용액을 가하였다. 반응물을 염화메틸렌(2 x 100mL)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(3:17 에틸 아세테이트:헥산)로 표제 화합물(2.10g, 56％)을 무색 오일로서 얻었다. MS(ESI) m/e 564 (M+H).
실시예 8
4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시)부틸]벤젠술폰아미드
THF(130mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]벤젠술폰아미드(13.7g, 36.6mmol), 트리페닐포스핀(21.1g, 80.6mmol) 및 5S-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-펜탄올(16.0g, 73.3mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 디이소프로필아조디카르복실레이트(15.9mL, 80.6mmol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 교반시키면서 22℃로 가온하였다. 교반을 12시간 동안 지속하고 이어서 H2O 150mL를 가하였다. 혼합물을 에테르(3 x 100mL)로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 1M NaHCO3및 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:5 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시)부틸]벤젠술폰아미드 16.6g을 황색 오일로서 수율 79％로 얻었다.
실시예 9
4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-히드록시부틸]벤젠술폰아미드
아세토니트릴(45mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시)부틸]벤젠술폰아미드(15.9g, 27.8mmol)의 용액에 48％ HF 수용액(16mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반시키고 이어서 1M NaHCO350mL를 가하였다. 생성물을 에테르(2 x 50mL)로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-히드록시부틸]벤젠술폰아미드 10.4g을 무색 오일로서 수율 81％로 얻었다.
실시예 10
4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드
아세토니트릴(2mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-히드록시부틸]벤젠술폰아미드(500mg, 1.09mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(571mg, 2.18mmol) 및 사브롬화탄소(720mg, 2.18mmol)를 0℃에서 가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 12시간 동안 교반하고 이어서 포화 염화암모늄 25mL를 가하였다. 생성물을 에테르(2 x 25mL)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:4 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드 479mg을 무색 오일로서 수율 84％로 얻었다.
실시예 11
(4R)-4-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술폰산
메탄올/물(1:1 4mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드(1.00g, 1.91mmol)의 용액에 Na2SO3(0.723g, 5.74mmol)을 가하였다. 혼합물을 12시간 동안 가열 환류시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 생성 오일에 2M HCl(25mL)를 가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(2 x 50mL)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에 농축시켜 (4R)-4-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술폰산(821mg)을 무색 오일로서 수율 88％로 얻었다. MS(ESI), 526 (M+1).
실시예 12
(4R)-4-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐](4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드
벤젠(5mL) 중의 (4R)-4-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐][4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술폰산(560mg, 1.07mmol)의 용액에 오염화인(445mg, 2.14mmol)을 22℃에서 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고 CH2Cl2(100mL)로 재희석시켰다. 이 용액을 물(100mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과시켰다. 유기 용액을 농축시켜 (4R)-4-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐](4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드 442mg을 담황색 오일로서 수율 76％로 얻었다.
실시예 13
4-클로로-N-[5-클로로-2-클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시)부틸]벤젠술폰아미드
THF(12mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-클로로페닐]벤젠술폰아미드(1.00g, 2.97mmol), 트리페닐포스핀(1.64g, 6.24mmol) 및 5S-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-펜탄올(1.30g, 5.94mmol)의 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트(1.23mL, 6.24mol)를 0℃에서 질소하에 적가하였다. 생성 혼합물을 교반시키면서 22℃로 가온시켰다. 교반을 12시간 동안 지속시킨 다음 H2O 25mL를 가하였다. 혼합물을 에테르(3 x 25mL)로 추출하였다. 수거한유기 추출물을 1M NaHCO3및 포화 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:5 에틸 아세테이트: 헥산)로 4-클로로-N-[5-클로로-2-클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시)부틸]벤젠술폰아미드 830mg을 황색 오일로서 수율 52％로 얻었다.
실시예 14
4-클로로-N-[5-클로로-2-클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-히드록시부틸]벤젠술폰아미드
아세토니트릴 (4mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시)부틸]벤젠술폰아미드(650mg, 1.21mmol)의 용액에 48％ HF 수용액(2mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 1M NaHCO310ml를 가하였다. 생성물을 에테르(2 x 25mL)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 4-클로로-N-[5-클로로-2-클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-히드록시부틸]벤젠술폰아미드 430mg을 황색 오일로서 수율 84％로 얻었다.
실시예 15
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(카르복시)-1(R)메틸프로필)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-히드록시부틸]벤젠술폰아미드(1.57g, 0.0037mol)를 아세토니트릴(25mL) 및 물(2mL) 중에 용해시켰다. RuCl3(50mg) 및 NaIO4(1.19g, 0.0056mol, 1.5당량)를 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, CH2Cl2중에 용해시키고, 1N HCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 50-100％ 에틸 아세테이트/헥산을 이용하는 실리카겔 상 크로마토그래피는 순수 생성물(1.00g, 62％)를 베이지색 고체로서 제공하였다.
실시예 16
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드
CH2Cl2(20mL) 중의 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-히드록시부틸]벤젠술폰아미드(3.90g, 9.20mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(4.87g, 18.4mmol) 및 사브롬화탄소(6.09g, 18.4mmol)을 0℃에서 가하였다. 생성 혼합물을 밤새도록 22℃에서 교반시켰다. 반응물에 포화 염화암모늄(200mL)를 가하였다. 생성물을 CH2Cl2(2 x 200mL)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:4 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드 3.13g을 무색 오일로서 수율 70&로 얻었다. MS(ESI) 486 (M+H).
실시예 17
(4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]아민]펜틸술폰산
메탄올/물(1:1, 12mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드(2.85g, 5.88mmol)의 용액에 Na2SO3(7.40g,58.8mmol)을 가하였다. 혼합물을 12시간 동안 가열 환류시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 2M HCl을 생성 오일에 가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(2 x 50mL)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에 농축시켜 (4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]아민]펜틸술폰산(2.34g)을 무색 오일로서 수율 82％로 얻었다. MS(ESI) 486 (M+1).
실시예 18
(4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술포닐 클로라이드
벤젠(10mL) 중의 (4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술폰산(2.34g, 4.80mmol)의 용액에 오염화인(1.48g, 7.21mmol)을 22℃에서 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고 CH2Cl2(120mL)로 재희석시켰다. 이 용액을 물(100mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시켰다. 유기 용액을 농축시켜 (4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 담황색 오일로서 수율 91％로 얻었다. LC/MS 504.
실시예 19
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-아지도부틸]벤젠술폰아미드
DMF(2.5mL) 중의 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드(1.06g, 2.50mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드(1.08mL, 5.00mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.935mL, 6.25mmol)을 0℃에서 가하였다. 생성 혼합물을 100℃에서 밤새도록 교반시켰다. 반응물에 포화 염화암모늄(200mL)을 가하였다. 생성물을 CH2Cl2(2 x 100mL)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:4 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-아지도부틸]벤젠술폰아미드 977mg을 무색 오일로서 수율 87％로 얻었다. MS(ESI) 447 (M+H).
실시예 20
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드
THF(5mL) 중의 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-아지도부틸]벤젠술폰아미드(1.20g, 2.68mmol)의 용액에 -20℃에서 수소화알루미늄리튬(1.0M, 2.68mL)의 THF 용액을 가하였다. 생성 혼합물을 -20℃에서 밤새도록 교반시켰다. 반응물에 0.5M NaOH(6mL)를 가하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:9 메탄올/CHCl3)로 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드 972mg을 무색 오일로서 수율 86％로 얻었다. MS(ESI) 421 (M+H).
실시예 21
(S)-[3-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-프로판올
CH2Cl2(200mL) 중의 (S)-1,2-프로판디올(20.0g, 0.263mol), 트리에틸아민(31.9g, 0.315mol), 4-디메틸아미노피리딘(1.28g, 10.5mmol)의 용액에 22℃에서 t-부틸디메틸실록시 클로라이드(47.3g, 0.315mol)를 가하였다. 혼합물을18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 물 및 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(5％ 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물 45.0g을 투명한 오일로서 수율 90％로 얻었다.
실시예 22
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-에틸]벤젠술폰아미드
THF(50mL) 중의 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]벤젠술폰아미드(5.74g, 17.1mmol), 트리페닐포스핀(6.70g, 25.7mmol), (S)-[3-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-프로판올(4.90g, 25.7mmol)의 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트(5.19g, 25.7mmol)을 질소 분위기하에 0℃에서 적가하였다. 생성 혼합물을 22℃로 가온하였다. 교반을 18시간 동안 지속시킨 다음 물을 가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 NaHCO3, 포화 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:10 에틸 아세테이트:헥산)로 표제 화합물을 수율 90％로 얻었다.
실시예 23
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-(2-히드록시에틸)]벤젠술폰아미드
CH3CN 중의 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-[[4-(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]벤젠술폰아미드(7.80g, 15.3mmol)의 용액에 0℃에서 HF(5.5mL)를 가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트:헥산)로 표제 화합물(5.70g, 95％)을 무색 오일로서 얻었다.
실시예 24
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-(2-요오도에틸)]벤젠술폰아미드
디에틸 에테르/CH3CN(2:1, 3.0mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-(2-히드록시에틸)]벤젠술폰아미드(0.660g, 1.67mmol),트리페닐포스핀(0.530g, 2.00mmol) 및 이미다졸(0.136g, 2.00mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 요오드(0.430g, 1.67mmol)를 가하고 12시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고 CH2Cl2로 희석시켰다. 이 용액을 물(50mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과시켰다. 유기 용액을 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수율 96％로 얻었다.
실시예 25
(S)-4-트리페닐메틸옥시-2-부탄올
(S)-(+)-1,3-부탄디올(10.0g, 0.110mol)의 용액에 CH2Cl2/피리딘(1:1, 500mL) 중의 트리페닐메틸클로라이드(33.0g, 0.330mol), 4-디메틸아미노피리딘(1.40g, 11.5mmol) 용액을 가하였다. 48시간에 걸쳐 교반을 지속시켰다. 용매를 제거하고, 혼합물을 에테르로 희석시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 유기 용액을 여과시키고 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(5％ 에틸아세테이트/헥산)로 투명한 오일(24g)을 수율 70％로 얻었다.
실시예 26
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[1(R)-메틸-(3-트리페닐메틸옥시)-프로필]벤젠술폰아미드
THF(30mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)벤젠술폰아미드(7.00g, 20.8mmol), 트리페닐포스핀(7.00g, 27.0mmol), (S)-4-트리페닐메틸옥시-2-부탄올(8.60g, 27.0mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에서 디이소프로필아조디카르복실레이트(5.48g, 27.0mmol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 교반시키면서 22℃로 가온하였다. 18시간 후에 혼합물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:10 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물을 수율 90％로 얻었다.
실시예 27
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[1(R)-메틸-(3-히드록시)-프로필]벤젠술폰아미드
CH3CN(20mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[1(R)-메틸-(3-트리페닐메틸옥시)-프로필]벤젠술폰아미드(2.00g, 3.00mmol)의 용액에 Amberlyst 15 이온교환수지(6.0g)을 가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트:헥산)로 표제 화합물을 무색 오일로서 정량적 수율로 얻었다.
실시예 28
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[1(R)-메틸-(3-요오도)-프로필]벤젠술폰아미드
디에틸 에테르/CH3CN(2:1, 7.0mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[1(R)-메틸-(3-히드록시)-프로필]벤젠술폰아미드(1.40g, 3.40mmol), 트리페닐포스핀(0.900g, 3.40mmol) 및 이미다졸(0.230g, 3.40mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 요오드(0.860g, 3.40mmol)를 가하고 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 넣고, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시켰다. 유기 용액을 농축시켜 표제화합물을 담황색 오일로서 수율 96％로 얻었다.
실시예 29
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아지도프로필]벤젠술폰아미드
THF/H2O(20/4, 24mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드(1.188g, 2.295mmol)의 용액에 아지화나트륨(1.49g, 22.9mmol)을 22℃에서 가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 4일간 교반시켰다. 혼합물을 에테르(3 x 60mL)로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:9 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아지도프로필]벤젠술폰아미드 0.941g을 무색 오일로서 수율 94％로 얻었다.
실시예 30
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아미노프로필]벤젠술폰아미드
THF(21mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아지도프로필]벤젠술폰아미드(0.941g, 2.16mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬(4.33mL, THF 중 1M)을 0℃에서 질소 분위기하에 가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 연속적으로 물 0.165mL, 15％ 수산화나트륨 용액 0.165mL 및 물 0.493mL를 적가하여 처리하였다. 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(3:10 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아미노프로필]벤젠술폰아미드 0.748g을 담갈색 오일로서 수율 85％로 얻었다.
실시예 31
(3S)-(1,1-디메틸에틸)디메틸실록시 부탄올
헥산(400mL) 중의 메틸(S)-3-t-부틸디메틸실록시 부티레이트(35.0g, 151mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. DIBAL-H(195mL, 195mmol, 헥산 중 1M)를 적가하였다. 교반을 1시간 동안 지속시킨 후 물(75mL)를 조심스럽게 적가하고, 첨가 완료 후, 교반을 22℃에서 18시간 동안 지속시켰다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석시킨 다음 수회 경사분리시켰다. 용매를 제거하여 (3S)-(1,1-디메틸에틸)디메틸실록시 부탄올을 투명 오일로서 정량적 수율로 얻었다.
실시예 32
(트랜스)1,1-디메틸에틸-(5S)-(1,1-디메틸에틸)디메틸실록시-헥스-2-에노에이트
0℃에서 디클로로메탄(400mL) 중의 (3S)-(1,1-디메틸에틸)디메틸실록시 부탄올(24.0g, 121mmol)의 용액에 t-부톡시 카르보닐메틸렌 트리페닐포스포란(50.0g, 133mmol)을 가하였다. 교반을 2시간 동안 지속시킨 후 반응물을 농축시키고 생성 오일을 실리카겔 크로마토그래피(5％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (트랜스)1,1-디메틸에틸-(5S)-(1,1-디메틸에틸)디메틸실록시-헥스-2-에노에이트를 투명 오일로서 수율 93％로 얻었다.
실시예 33
1,1-디메틸에틸-부틸-(5S)-(1,1-디메틸에틸)디메틸실록시-헥사노에이트
에탄올(250mL) 중의 (트랜스)t-부틸-(5S)-t-부틸디메틸실록시-헥스-2-에노에이트(33.5g, 111mmol), 10％ Pd/C(5g)의 현탁액을 45psi에서 1시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 농축시켜 1,1-디메틸에틸-부틸-(5S)-(1,1-디메틸에틸)디메틸실록시-헥사노에이트를 백색 왁스로서 정량적 수율로 얻었다.
실시예 34
1,1-디메틸에틸 (5S)-5-히드록시헥사노에이트
THF(250mL) 중의 1,1-디메틸에틸-(5S)-(1,1-디메틸에틸)디메틸실록시-헥사노에이트(19.0g, 63.0mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(94mL, 94mmol, THF 중 1M)로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 22℃로 가온하고, 교반을 18시간 동안 지속시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(20％ 에틸 아세테이트/헥산)로 1,1-디메틸에틸 (5S)-5-히드록시헥사노에이트를 수율 89％로 생성하였다.
실시예 35
1,1-디메틸에틸 (5R)-5-[(2,5-디클로로페닐)-[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]헥사노에이트
THF(100mL) 중의 2,5-디클로로-N[[(4-클로로페닐)아미노]페닐]술폰아미드 (2.42g, 7.20mmol), 트리페닐 포스핀(3.70g, 14.4mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (5S)-5-히드록시헥사노에이트(2.70g, 14.4mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 디이소프로필아조디카르복실레이트(2.51g, 14.4mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시키면서 22℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(20％ 에틸 아세테이트/헥산)로 1,1-디메틸에틸 (5R)-5-[(2,5-디클로로페닐)-[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]헥사노에이트를 수율 60％로 얻었다.
실시예 36
(5R)-5-[(2,5-디클로로페닐)-[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]헥산산
1,1-디메틸에틸(5R)-5-[(2,5-디클로로페닐)-[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]헥사노에이트(700g, 1.40mmol)을 디클로로메탄(20mL) 중의 트리플루오로아세트산의 50％ 용액으로 처리하였다. 3시간 후 반응물을 디클로로메탄으로 희석시킨 다음 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 (5R)-5-[(2,5-디클로로페닐)-[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]헥산산을 정량적 수율로 얻었다. MS(ESI), (M-H-) 450. IR-2975,1706,1466,1348.
실시예 37
4-클로로-N(2,5-디클로로페닐)-N-[5-(1R)-메틸-5-옥소-(4-티오모르폴리닐)펜틸]벤젠술폰아미드
디클로로메탄(100mL) 중의 (5R)-5-[(2,5-디클로로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]헥산산(2.00g, 4.40mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.62mL, 8.80mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(645mg, 4.80mmol)의 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염(920mg, 4.80mmol)을 가하였다. 18시간 후, 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고 연속적으로 HCl, 물, 염수로 세척한 다음, 농축시켜 표제화합물을 백색 고체(1.43g)으로서 수율 61％로 얻었다. MS(ESI), (MH-) 537.2. IR-2910, 1643, 1581, 1466, 1348.
실시예 38
4-클로로-N(2,5-디클로로페닐)-N-[5-(1R)-메틸-5-옥소-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)펜틸]벤젠술폰아미드
디클로로메탄(100mL) 중의 4-클로로-N(2,5-디클로로페닐)-N-[(5-(1R)-메틸-5-옥소-(4-티오모르폴리닐)펜틸]벤젠술폰아미드(1.10g, 2.10mmol)의 용액을 3-클로로페록시벤조산(1.10g, 5.10mmol)로 0℃에서 처리하였다. 1시간 동안 교반 후, 빙조를 제거하고 18시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1N NaOH, H2O, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 농축물로부터 표제 화합물(1.01g)을 수율 91％로 얻었다. MS(ESI), (M+H)+569.2. IR-3441, 2935,1653,1467,1428,1318.
실시예 39
4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]부틸]벤젠술폰아미드
THF(7mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]벤젠술폰아미드(500mg, 1.56mmol), 트리페닐포스핀(859mg, 3.28mmol) 및 5S-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-펜탄올(682mg, 3.12mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.645mL, 3.28mol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 교반시키면서 22℃로 가온하였다. 교반을 12시간 동안 지속한 후, H2O 15mL를 가하였다. 혼합물을 에테르(3 x 15mL)로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 NaHCO3및 포화 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다.농축물의 실리카겔 크라마토그래피(1:5 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]부틸]벤젠술폰아미드 495mg을 황색 오일로서 수율 61％로 얻었다.
실시예 40
4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-히드록시부틸]벤젠술폰아미드
아세토니트릴(4mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]부틸]벤젠술폰아미드(495mg, 0.951mmol)의 용액에 48％ HF 수용액(2mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 1M NaHCO310mL를 가하였다. 생성물을 에테르(2 x 25mL)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-히드록시부틸]벤젠술폰아미드 336mg을 황색 오일로서 수율 87％로 얻었다.
실시예 41
4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드
아세토니트릴(4mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-히드록시부틸]벤젠술폰아미드(336mg, 0.827mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(433mg, 1.65mmol) 및 사브롬화탄소(548mg, 1.65mmol)을 0℃에서 가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 포화 염화암모늄 25mL를 가하였다. 생성물을 에테르(2 x 25mL)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:4 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드 349mg을 황색오일로서 수율 88％로 얻었다.
실시예 42
(4R)-4-[N-[5-클로로-2-플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술폰산
(4R)-4-[N-[5-클로로-2-플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술폰산은 4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 Na2SO3와 반응시켜 (4R)-4-[2,5-디클로로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아민]펜틸술폰산과 유사하게 제조하였다. 수율 = 86％; MS(ESI) 470 (M+1).
실시예 43
(4R)-4-[N-[5-클로로-2-플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술포닐 클로라이드
(4R)-4-[N-[5-클로로-2-플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술포닐 클로라이드는 (4R)-4-[N-[5-클로로-2-플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술폰산을 오염화인과 반응시켜 (4R)-4-[N-[2,5-디클로로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술포닐 클로라이드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 81％; MS(ESI) 489 (M+1).
실시예 44
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-아지도부틸]벤젠술폰아미드
THF/H2O (8/2, 10mL) 중의 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]-벤젠술폰아미드(0.343g, 0.730mmol)의 용액에 아지화나트륨(0.237g, 7.30mmol)을 22℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 10일간 교반시켰다. 혼합물을 에테르(3 x 20mL)로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:9 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-아지도부틸]벤젠술폰아미드 0.227g을 무색 오일로서 수율 72％로 얻었다.
실시예 45
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드
THF(7mL) 중의 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-아지도부틸]벤젠술폰아미드(0.325g, 7.77mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬(1.55mL, THF 중 1M)을 0℃에서 질소 분위기하에 가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 연속적으로 물 0.060mL, 15％ 수산화나트륨 용액 0.060mL 및 물 0.180mL를 적가하여 처리하였다. 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켰다.농축물의 실리카겔 크로마토그래피(3:10 에틸 아세테이트:헥산)로 표제 화합물 0.207g 을 담갈색 오일로서 수율 91％로 얻었다.
실시예 46
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아지도프로필]벤젠술폰아미드
THF/H2O(20/4, 24mL) 중의 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드(1.64g, 3.27mmol)의 용액에 아지화나트륨(2.13g, 32.7mmol)을 22℃에서 가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 4일간 교반시켰다. 혼합물을 에테르(3 x 60mL)로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:9 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아지도프로필]벤젠술폰아미드 1.38g을 무색 오일로서 수율 95％로 얻었다.
실시예 47
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아미노프로필]벤젠술폰아미드
THF(32mL) 중의 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아지도프로필]벤젠술폰아미드(1.34g, 3.27mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬(6.53mL, THF 중 1M)을 0℃에서 질소 분위기하에 가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 연속적으로 물 0.248mL, 15％ 수산화나트륨 용액 0.248mL 및 물 0.744mL를 적가하여 처리하였다. 혼합물을 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(3:10 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아미노프로필]벤젠술폰아미드 1.12g을 담갈색 오일로서 수율 85％로 얻었다.
실시예 48
4-클로로-N-[5-플루오로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]부틸]벤젠술폰아미드
THF(7mL) 중의 4-클로로-N-[5-플루오로-2-플루오로페닐]벤젠술폰아미드(500mg, 1.65mmol), 트리페닐포스핀(909mg, 3.47mmol) 및 5S-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-펜탄올(719mg, 3.30mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.682mL, 3.47mol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 교반시키면서 22℃에서 가온하였다. 교반을 12시간 동안 지속한 후, H2O 15mL를 가하였다. 혼합물을 에테르(3 x 15mL)로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 NaHCO3및 포화 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:5 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-[5-플루오로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]부틸]벤젠술폰아미드 466mg을 황색오일로서 수율 56％로 얻었다.
실시예 49
4-클로로-N-[5-플루오로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-히드록시부틸]벤젠술폰아미드
아세토니트릴(4mL) 중의 4-클로로-N-[5-플루오로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]부틸]벤젠술폰아미드(466mg, 0.924mmol)의 용액에 48％ HF 수용액(2mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 1M NaHCO310mL를 가하였다. 생성물을 에테르(2 x 25mL)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 4-클로로-N-[5-플루오로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-히드록시부틸]벤젠술폰아미드 317mg을 황색 오일로서 수율 88％로 얻었다.
실시예 50
4-클로로-N-[5-플루오로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드
아세토니트릴(4mL) 중의 4-클로로-N-[5-플루오로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-히드록시부틸]벤젠술폰아미드(317mg, 0.813mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(425mg, 1.62mmol) 및 사브롬화탄소(537mg, 1.62mmol)을 0℃에서 가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 포화 염화암모늄 25mL를 가하였다. 생성물을 에테르(2 x 25mL)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:4 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-[5-플루오로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드 323mg을 황색오일로서 수율 86％로 얻었다.
실시예 51
(4R)-4-[N-[2,5-디플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술폰산
(4R)-4-[N-[2,5-디플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술폰산은 4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 Na2SO3와 반응시켜 (4R)-4-[2,5-디플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술폰산과 유사하게 제조하였다. 수율 = 84％; MS(ESI) 453 (M+1).
실시예 52
(4R)-4-[N-[2,5-디플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술포닐 클로라이드
(4R)-4-[N-[2,5-디플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술포닐 클로라이드는 (4R)-4-[N-[2,5-디플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술폰산을 오염화인과 반응시켜 (4R)-4-[2,5-디플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술포닐 클로라이드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 88％; MS(ESI) 434 (M+1).
실시예 53
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-아지도부틸]벤젠술폰아미드
THF/H2O(8/2, 10mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드(0.505g, 1.12mmol)의 용액에 아지화나트륨(0.363g, 5.58mmol)을 22℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 10일간 교반시켰다. 혼합물을 에테르(3 x 20mL)로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:9 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-아지도부틸]벤젠술폰아미드 0.455g을 무색 오일로서 수율 98％로 얻었다.
실시예 54
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드
THF(10mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-아지도부틸]벤젠술폰아미드(0.394g, 0.949mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬(1.90mL, THF 중 1M)을 0℃에서 질소 분위기하에 가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 연속적으로 물 0.072mL, 15％ 수산화나트륨 용액 0.072mL 및 물 0.216mL를 적가하여 처리하였다. 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(3:10 에틸 아세테이트:헥산)로 표제화합물 0.329g 을 담갈색 오일로서 수율 89％로 얻었다.
실시예 55
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아지도프로필]벤젠술폰아미드
THF/H2O(20/4, 24mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드(1.74g, 3.58mmol)의 용액에 아지화나트륨(2.33g,35.8mmol)을 22℃에서 가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 4일간 교반시켰다. 혼합물을 에테르(3 x 60mL)로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(1:9 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아지도프로필]벤젠술폰아미드 1.53g을 무색 오일로서 수율 95％로 얻었다.
실시예 56
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아미노프로필]벤젠술폰아미드
THF(35mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아지도프로필]벤젠술폰아미드(0.144g, 3.59mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬(7.16mL, THF 중 1M)을 0℃에서 질소 분위기하에 가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 연속적으로 물 0.272mL, 15％ 수산화나트륨 용액 0.272mL 및 물 0.816mL를 적가하여 처리하였다. 혼합물을 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 농축물의 실리카겔 크로마토그래피(3:10 에틸 아세테이트:헥산)로 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아미노프로필]벤젠술폰아미드 1.12g을 담갈색 오일로서 수율 97％로 얻었다.
실시예 57
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(5-(1.1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-1(R)-메틸펜틸)벤젠술폰아미드
THF(45mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[5-(1R)-메틸-5-옥소-(1.1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)펜틸]벤젠술폰아미드(700mg, 1.20mmol)의 용액을 실온에서 보란-메틸 술피드 착물의 용액(THF 중 2M, 1.8ml, 3.6mmol)을 적가하면서 처리하였다. 18시간 동안 교반 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(50mL)로 켄칭한 다음, HCl 기체로 처리하였다. 용매를 제거한 다음 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 15％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제화합물(300mg)을 백색 고체로서 수율 50％로 얻었다. MS(ESI), (M+H)+553.0. IR-3430, 2933, 1467, 1348, 1326.
실시예 58
N-시클로프로필메틸-3-(1H)-이미다졸프로필아민
피리딘(7.57g, 0.0959mol, 1.2당량)과 함께 CH2Cl2(100mL) 중에 1-(3-아미노프로필)이미다졸(Aldrich, 10.0g, 0.0799mol)을 용해시켰다. 시클로프로판카르보닐 클로라이드(Aldrich, 8.76g, 0.0839mol, 1.05당량)을 적가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 조 혼합물을 0.5％ NH4OH와 CH2Cl2중의 5-10％ 메탄올을 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 행하여 아미드(14.3g, 93％)를 얻었다. 정제된 아미드 중간체(14.3g, 0.074mol)을 THF(300mL) 중에 용해시켰다. 수소화알루미늄리튬(0.148mol, THF 중의 1M 용액 148mL, 2.0당량)을 가하고 혼합물을 3일간 환류시켰다. 혼합물을 1N NaOH(10mL)로 조심스럽게 켄칭시키고 3시간 동안 환류시켰다. 고온 용액을 셀라이트 상에서 여과시키고, 용매를 제거하여 순수한 N-시클로프로필메틸-3-(1H)-이미다졸릴프로필아민(7.57g, 57％)를 점성 황색 오일로서 얻었다.
실시예 59
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[(N'-시클로프로필메틸)-N'(3-(1H)-이미다졸릴프로필)]-1(R)-메틸프로필카르복사미도]벤젠술폰아미드
THF(10mL) 및 CH2Cl2(15mL) 중에 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(카르복시)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드(405mg, 0.928mmol)을 용해시켰다. N-시클로프로필메틸-3-(1H)-이미다졸릴프로필아민(166mg, 0.928mmol)을 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(230mg, 0.0012mol, 1.3당량) 및 후니크 염기(Hunig's base)(1 방울)과 함께 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. CH2Cl2중의 2-10％ 메탄올과 0.5％ NH4OH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[(N'-시클로프로필메틸)-N'(3-(1H)-이미다졸릴프로필)]-1(R)-메틸프로필카르복사미도]벤젠술폰아미드(370mg, 67％)를 황색 점성 오일로서 얻었다. IR(순물질, CH2Cl2) 1637, 1467, 1348, 1166, 1095, 622cm-1; MS(ESI+), 599 (M+H)+.
실시예 60
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-(N'-시클로프로필메틸)-N'(3-(1H)-이미다졸릴프로필아미노)-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-(N-시클로프로필메틸)-N-3-(1H)-이미다졸릴프로필)-1(R)-메틸부틸카르복스아미드]벤젠술폰아미드(1.00g, 1.67mmol)을 THF(50mL) 중에서 용해시켰다. 보란 디메틸 술피드(2.51mol, 2.0M 톨루엔 용액 1.25mL, 1.5 당량)를 가하고 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 메탄올(5mL) 및 1N HCl(5mL)로 천천히 켄칭시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고 1N NaOH로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 예비 HPLC(역상, 메탄올/H2O/0.1％ 트리플루오로아세트산)로 순수 생성물을 소량(75.2mg, 8％) 얻었다. 수율 = 8％; 무색 점성 오일: IR(순물질, CH2Cl2) 1467, 1350, 1167, 1094, 753, 622cm-1; MS(ESI+), 583 (M+H)+.
실시예 61
2-(메틸술포닐메틸)피페리딘) (1) 2-(메틸술포닐메틸)피리딘
피콜릴 클로라이드 염산염(15.9g, 0.0967mol)을 DMF(70mL) 중에 용해시키고 메탄술폰산 나트륨염(10.9g, 0.106mol, 1.1 당량)을 트리에틸아민(10.7g, 0.106mol, 1.1 당량)과 함께 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. DMF를제거하고, 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 포화 Na2CO3및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 20-100％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 정제를 행하여 방치시 굳어지는 황색 오일(4.50g, 27％)을 얻었다.
실시예 62
(2) 2-(메틸술포닐메틸)피페리딘
2-(메틸술포닐메틸)피리딘(4.40g, 0.0257mol) 및 PtO2(0.50g)을 1N HCl(15mL)를 갖는 에탄올(80mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 50psi에서 18시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고 포화 Na2CO3로 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 25mL)로 추출하였다. 유기층을 회수하고 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 방치시 굳어지는 황색 오일(4.11g, 90％)을 얻었다. 추가 정제는 요구되지 않았다. LCMS(178, M+H).
실시예 63
4-(메틸술포닐메틸)피페리딘
CH2Cl2100mL 중의 4-(히드록시술포닐메틸)피페리딘(6.00g, 52.0mmol)의 교반된 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(12.52g, 57.0mmol)을 0℃에서 가하고 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 용매를 제거하고 고체를 에틸 아세테이트 250mL로 희석시키고, 1M NaOH(200mL), 염수(200mL)로세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오일을 얻었다.
생성 오일을 톨루엔(300mL)에 용해시키고 트리페닐포스핀(14g, 55mmol), 요오드(14g, 55mmol) 및 이미다졸(4.3g, 63mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 용매를 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔을 통과시켜 원하는 분획의 농축 후에 오일을 얻었다.
생성된 오일을 THF(100mL) 중에 용해시키고 나트륨 티오메톡사이드(1.20g, 16.0mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고, 물(200mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일을 얻었다.
생성된 오일을 CH2Cl2및 3-클로로페록시벤조산(5.90g, 34.0mmol) 중에 실온에서 용해시키고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N NaOH(50mL)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조생성 술폰을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제화합물을 오일로서 총괄 수율 41％로 얻었다.
실시예 64
3-(메틸술포닐메틸)피페리딘
CH2Cl2100mL 중의 3-(히드록시메틸)피페리딘(4.43g, 35.0mmol) 및 피리딘(14.2mL)의 교반된 용액에 벤조일 클로라이드(4.06g, 35.0mmol)을 0℃에서가하고 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 2M HCl(50mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 오일을 얻었다.
생성 오일을 CH2Cl2(70mL), 트리에틸아민(17.6mL) 및 메탄술포닐 클로라이드(5.74mL, 70.0mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 오일을 얻었다.
생성 오일을 THF(70mL) 중에 용해시키고 나트륨 티오메톡사이드(4.48g, 64.2mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고, 물(200mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일을 얻었다.
생성 오일을 CH2Cl2(100mL) 중에 용해시키고 80％ 3-클로로페록시벤조산(20.1g, 70.0mmol) 을 실온에서 가하고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N NaOH(50mL)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조생성 술폰을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 4.69g을 얻었다.
생성 오일을 6N HCl 50mL 중에 현탁시키고 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 10N NaOH 35mL를 가하고 이 혼합물을 에테르(10 x 100mL)로 추출하였다. 용매의 증발 후, 표제화합물을 오일로서 총괄 수율 30％로 얻었다.
실시예 65
4-(술포닐메틸)피페리딘
CH2Cl2100mL 중의 4-(히드록시)피페리딘(3.89g, 35.0mmol) 및 피리딘(14.2mL)의 교반된 용액에 벤조일 클로라이드(4.06g, 35.0mmol)을 0℃에서 가하고 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 2M HCl(50mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 오일을 얻었다.
생성 오일을 CH2Cl2(70mL), 트리에틸아민(17.6mL) 및 메탄술포닐 클로라이드(5.74mL, 70.0mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물(50mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 오일을 얻었다.
생성 오일을 THF(70mL) 중에 용해시키고 나트륨 티오메톡사이드(4.48g, 64.2mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고, 물(200mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일을 얻었다.
생성 오일을 CH2Cl2(100mL) 중에 용해시키고 80％ 3-클로로페록시벤조산(20.1g, 70.0mmol) 을 실온에서 가하고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N NaOH(50mL)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조생성 술폰을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 5.18g을 얻었다.
생성 오일을 6N HCl 50mL 중에 현탁시키고 110℃로 18시간 동안 가열하였다.반응 혼합물에 10N NaOH 35mL를 가하고 이 혼합물을 에테르(10 x 100mL)로 추출하였다. 용매의 증발 후, 표제화합물을 오일로서 총괄 수율 36％로 단리시켰다.
실시예 66
3-(술포닐메틸)피페리딘
CH2Cl2100mL 중의 3-(히드록시)피페리딘 염산염(5.29g, 35.0mmol) 및 피리딘(14.2mL)의 교반된 용액에 벤조일 클로라이드(4.06g, 35.0mmol)을 0℃에서 가하고 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 2M HCl(50mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 오일을 얻었다.
생성 오일을 CH2Cl2(70mL), 트리에틸아민(17.6mL) 및 메탄술포닐 클로라이드(5.74mL, 70.0mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 오일을 얻었다.
생성 오일을 THF(70mL) 중에 용해시키고 나트륨 티오메톡사이드(4.48g, 64.2mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고, 물(200mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일을 얻었다.
생성 오일을 CH2Cl2(100mL) 중에 용해시키고 80％ 3-클로로페록시벤조산(20.1g, 70.0mmol) 을 실온에서 가하고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N NaOH(50mL)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조생성 술폰을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 5.20g을 얻었다.
생성 오일을 6N HCl 50mL 중에 현탁시키고 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 10N NaOH 35mL를 가하고 이 혼합물을 에테르(10 x 100mL)로 추출하였다. 용매의 증발 후, 표제화합물을 오일로서 총괄 수율 38％로 단리시켰다.
실시예 67
(S)-3-(술포닐메틸)피롤리딘
CH2Cl2100mL 중의 (R)-3-피롤리디놀 염산염(4.76g, 35.0mmol) 및 피리딘(14.2mL)의 교반된 용액에 벤조일 클로라이드(4.06g, 35.0mmol)을 0℃에서 가하고 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 2M HCl(50mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 오일을 얻었다.
생성 오일을 CH2Cl2(70mL), 트리에틸아민(17.6mL) 및 메탄술포닐 클로라이드(5.74mL, 70.0mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 오일을 얻었다.
생성 오일을 THF(70mL) 중에 용해시키고 나트륨 티오메톡사이드(4.48g, 64.2mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고, 물(200mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일을 얻었다.
생성 오일을 CH2Cl2(100mL) 중에 용해시키고 80％ 3-클로로페록시벤조산(20.1g, 70.0mmol) 을 실온에서 가하고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N NaOH(50mL)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조생성 술폰을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 5.49g을 얻었다.
생성 오일을 6N HCl 50mL 중에 현탁시키고 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 10N NaOH 35mL를 가하고 이 혼합물을 에테르(10 x 100mL)로 추출하였다. 용매의 증발 후, 표제화합물을 오일로서 총괄 수율 39％로 단리시켰다.
실시예 68
(R)-(2-(메틸술포닐)메틸)피롤리딘
N-벤조일-(R)-(2-(메틸티오)메틸)피롤리딘을 디이터와 토클스(Dieter and Tokles)의 방법[J.A.C.S., 1987, 109, 2040-2046]에 의해 제조하였다.
N-벤조일-(R)-(2-(메틸티오)메틸)피롤리딘(2.70g, 0.0115mol)을 CH2Cl2(50mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 메타-클로로퍼벤조산(3.97g, 0.0287mol, 2.5당량)을 10분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 20-100％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 정제를 행하여 N-벤조일-(R)-(2-(메틸술포닐)메틸)피롤리딘을 황색 고체(1.70g, 0.00637mol, 55％)로서 얻었다. LCMS (268, (M+H)).
N-벤조일-(R)-(2-(메틸술포닐)메틸)피롤리딘(1.70g, 0.00637mol)을 2N HCl(20mL) 중에 용해시키고 48시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 포화 K2CO3로 중화시켰다. 수성층을 50％ 에틸 아세테이트/t-BuOH를 이용하여 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 (R)-(2-(메틸술포닐)메틸)피롤리딘을 황색 오일(600mg, 0.00368mol, 58％)로서 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (186, (M+23)).
에스테르 중간체의 제조는 시판되는 메틸 티아졸리딘-2-카르복실레이트(Lancaster, CAS# 50703-06-5)를 사용하여, N-아릴-N-할로알킬 술폰아미드의 아민과의 커플링을 위해 본 명세서에 기술한 일반적 절차에 따라 행할 수 있다. 문헌 절차에 따라 산으로부터 메틸 (R)-티아졸리딘-4-카르복실레이트(CAS#65983-36-0)를 제조하였다.
실시예 69
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드
CH3CN(20mL) 중의 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드(0.375mg, 0.795mmol)의 용액에 2-(메틸술포닐메틸)피페리딘(0.282g, 1.59mmol), K2CO3(500mg) 및 후니크 염기(2방울)를 가하였다. 혼합물을 2일간 환류시켰다. 용매를 제거하고 조 혼합물을 CH2Cl2중에 용해시키고 염수로 세척하였다. CH2Cl2층을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 0.5％ NH4OH를 갖는 CH2Cl2중의 10％ 메탄올을 이용하여 실리카겔 상에서 정제를 행하여 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드를 황색 유리질 고체로서 수율 80％로 얻었다. IR(KBr) 1468, 1349, 1296, 1167, 1138, 1095, cm-1; MS(ESI+), 567(M+H)+.
실시예 70
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[[3-(메틸티오)메틸]-1-피페리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[[3-(메틸티오)메틸]-1-피페리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드를 3-(메틸티오메틸)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 86％; MS(ESI+), 535(M+H)+.
실시예 71
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[[3-(메틸술포닐)메틸]-1-피페리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[[3-(메틸술포닐)메틸]-1-피페리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드를 3-(메틸술포닐메틸)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 81％; MS(ESI+), 567(M+H)+.
실시예 72
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[(4-(메틸티오)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[(4-(메틸티오)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드를 4-(메틸티오)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 88％; MS(ESI+), 521(M+H)+.
실시예 73
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[(4-(메틸술포닐)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[(4-(메틸술포닐)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드를 4-(메틸술포닐)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 94％; MS(ESI+), 553(M+H)+.
실시예 74
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[(3-(메틸티오)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[(3-(메틸티오)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드를 3-(메틸티오)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 85％; MS(ESI+), 521(M+H)+.
실시예 75
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[(3-(메틸술포닐)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[(3-(메틸술포닐)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드를 3-(메틸술포닐)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 90％; MS(ESI+), 553(M+H)+.
실시예 76
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[(3-(메틸티오)-1-피롤리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[(3-(메틸티오)-1-피롤리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드를 3-(메틸티오)피롤리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 83％; MS(ESI+), 507(M+H)+.
실시예 77
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[(3-(메틸술포닐)-1-피롤리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[(3-(메틸술포닐)-1-피롤리디닐]-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드를 3-(메틸술포닐)피롤리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 86％; MS(ESI+), 539(M+H)+.
실시예 78
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(4-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸부틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[2-(메틸술포닐)메틸]-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 2-(메틸술포닐메틸)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 28％; 황색 폼(foam): IR(순물질, CH2Cl2) 1467, 1296, 1166, 1138, 1095, 622, cm-1; MS(ESI+), 581(M+H)+.
실시예 79
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[4-(메틸술포닐)메틸]-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[4-(메틸술포닐)메틸]-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 4-(메틸술포닐메틸)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 60％; MS(ESI+), 581(M+H)+.
실시예 80
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[3-[(메틸티오)메틸]-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[3-(메틸티오)메틸]-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 3-(메틸티오메틸)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 91％; MS(ESI+), 549(M+H)+.
실시예 81
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[3-[(메틸술포닐)메틸]-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[3-(메틸술포닐)메틸]-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 3-(메틸술포닐메틸)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 77％; MS(ESI+), 581(M+H)+.
실시예 82
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[(4-메틸티오)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[(4-메틸티오)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 4-(메틸티오)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 88％; MS(ESI+), 535(M+H)+.
실시예 83
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[(4-메틸술포닐)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[(4-메틸술포닐)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 4-(메틸술포닐)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 92％; MS(ESI+), 567(M+H)+.
실시예 84
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[(3-메틸티오)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[(3-메틸티오)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 3-(메틸티오)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 89％; MS(ESI+), 535(M+H)+.
실시예 85
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[(3-메틸술포닐)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[(3-메틸술포닐)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 3-(메틸술포닐)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 93％; MS(ESI+), 567(M+H)+.
실시예 86
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[(3-메틸티오)-1-피롤리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[(3-메틸티오)-1-피롤리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 3-(메틸티오)피롤리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 86％; MS(ESI+), 521(M+H)+.
실시예 87
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[(3-메틸술포닐)-1-피롤리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[(3-메틸술포닐)-1-피롤리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 3-(메틸술포닐)피롤리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 88％; MS(ESI+), 553(M+H)+.
실시예 88
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(4-(2-(((R)-메틸술포닐)메틸)-1-피롤리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(4-(2-(((R)-메틸술포닐)메틸)-1-피롤리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 (R)-(2-(메틸술포닐)메틸)피롤리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 10％; 황색 오일: IR(순물질, CH2Cl2) 1349, 1301, 1166, 1130, 1094, 622, cm-1; MS(ESI+), 569(M+H)+.
실시예 89
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(4-(2-(((S)-메틸술포닐)메틸)-1-피롤리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(4-(2-(((S)-메틸술포닐)메틸)-1-피롤리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 (S)-(2-(메틸술포닐)메틸)피롤리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 43％; 황색 오일: IR(순물질, CH2Cl2) 1467, 1350, 1302, 1167, 1094, 622, cm-1; MS(ESI+), 569(M+H)+.
실시예 90
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[5-[3-[(메틸술포닐)메틸]-1-피페리디닐]-1(R)-메틸펜틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[5-[[3-(메틸술포닐)메틸]-1-피페리디닐]-1(R)-메틸펜틸]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-5-브로모펜틸]벤젠술폰아미드를 3-(메틸술포닐메틸)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 74％; MS(ESI+), 595(M+H)+.
실시예 91
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[5-[(4-메틸술포닐)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸펜틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[5-[(4-메틸술포닐)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸펜틸]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-5-브로모펜틸]벤젠술폰아미드를 4-(메틸술포닐)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 79％; MS(ESI+), 581(M+H)+.
실시예 92
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[5-[(3-메틸술포닐)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸펜틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[5-[(3-메틸술포닐)-1-피페리디닐]-1(R)-메틸펜틸]벤젠술폰아미드는 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-5-브로모펜틸]벤젠술폰아미드를 3-(메틸술포닐)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 제조하였다. 수율 = 82％; MS(ESI+), 581(M+H)+.
실시예 93
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[5-[(3-메틸술포닐)-1-피롤리디닐]-1(R)-메틸펜틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-5-브로모펜틸]벤젠술폰아미드를 3-(메틸술포닐)피롤리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[5-[(3-메틸술포닐)-1-피롤리디닐]-1(R)-메틸펜틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=72％; MS (ESI+), 567(M+H)+
실시예 94
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(5-(4-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸펜틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-5-브로모펜틸]벤젠술폰아미드를 4-(메틸술포닐메틸)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[5-[[4-(메틸술포닐)메틸]-1-피페리디닐]-1(R)-메틸펜틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=68％; 황색 오일: IR (순물질, CH2Cl2)1467, 1301, 1166, 1136, 1093, 622 ㎝-1; MS (ESI+), 595(M+H)+.
실시예 95
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(5-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸펜틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-5-브로모펜틸]벤젠술폰아미드 를 2-(메틸술포닐메틸)피페리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[5-[[2-(메틸술포닐)메틸]-1-피페리디닐]-1(R)-메틸펜틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=73％; 황색 오일: IR (순물질,CH2Cl2) 1467, 1297, 1166, 1139, 1094, 623 ㎝-1; MS (ESI+), 595(M+H)+.
실시예 96
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드를 2-카르복시메틸-3-티아졸리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=6％; 백색 분말: IR (KBr) 1747, 1467, 1352, 1166, 1094, 622 ㎝-1; MS (ESI+), 537(M+H)+.
실시예 97
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드를 2-카르복시메틸-3-티아졸리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=7％; 백색 분말: IR (KBr) 1747, 1467, 1352, 1167, 1094, 622 ㎝-1; MS (ESI+), 537(M+H)+.
실시예 98
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(4-(2-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸부틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드 를 2-카르복시메틸-3-티아졸리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(4-(2-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸부틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=25％; MS (ESI+), 551(M+H)+.
실시예 99
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(5-(2-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸펜틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-5-브로모펜틸]벤젠술폰아미드를 2-카르복시메틸-3-티아졸리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(5-(2-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸펜틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=39％; 무색 오일: IR (순물질, CH2Cl2) 1748, 1467, 1352, 1167, 1095, 623 ㎝-1; MS (ESI+), 565(M+H)+.
실시예 100
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(5-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드를 5-카르복시메틸-3-티아졸리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(5-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)메틸프로필)벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=31％; 무색 오일: IR (순물질,CH2Cl2) 1742, 1467, 1352, 1167, 1094, 622 ㎝-1; MS (ESI+), 539(M+H)+.
실시예 101
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(5-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-3-브로모프로필]벤젠술폰아미드를 5-카르복시메틸-3-티아졸리딘과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-((메틸술포닐)메틸)-1-피페리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 윳하하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(5-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)메틸프로필)벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=21％; 무색 오일: IR (순물질, CH2Cl2) 1738, 1467, 1351, 1167, 1095, 622 ㎝-1; MS (ESI+), 539(M+H)+.
실시예 102
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드
메탄올(20 ml) 중의 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드(109mg, 0.203 mmol)의 교반 용액에 수성 KOH(50％) 1.0 ml를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 혼합물을 CH2Cl2중에 용해시키고, HCl(1N)로 씻었다. CH2Cl2층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. NH4OH(0.5％)와 함께 CH2Cl2중의 메탄올(5-10％)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제를 수행하여 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드를 베이지색 폼으로서 얻었다(수율: 66％).
IR (KBr) 1467, 1351, 1167, 1094, 753, 622 ㎝-1; MS (ESI+), 523(M+H)+.
실시예 103
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(4-(2-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸부틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(4-(2-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸부틸)벤젠술폰아미드를 수성 KOH(50％)와 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(4-(2-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)메틸부틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=77％; 백색 폼: IR (KBr) 1467, 1351, 1167, 1093, 753, 622 ㎝-1; MS (ESI+), 537(M+H)+.
실시예 104
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(5-(2-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸펜틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(5-(2-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸펜틸)벤젠술폰아미드를 50％의 수성 KOH와 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(5-(2-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸펜틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=67％; 백색 폼: IR(순물질, CH2Cl2) 1467, 1350, 1167, 1093, 753, 622 ㎝-1; MS (ESI+), 553(M+H)+.
실시예 105
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(5-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(5-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드를 50％의 수성 KOH와 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(5-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)메틸프로필)벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=70％; 백색 폼: IR (KBr) 1467, 1350, 1167, 1094, 753, 622 ㎝-1; MS (ESI+), 525(M+H)+.
실시예 106
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(4-(5-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸부틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(4-(5-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸부틸)벤젠술폰아미드를 50％의 수성 KOH와 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(4-(5-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸부틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=45％; 백색 분말: IR (KBr) 1467, 1350, 1167, 1094, 754, 622 ㎝-1; MS (ESI+), 537(M+H)+.
실시예 107
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(5-(5-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸펜틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(5-(5-카르복시메틸-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸펜틸)벤젠술폰아미드를 50％의 수성 KOH와 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(3-(2-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)-메틸프로필)벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-(5-(5-카르복시-3-티아졸리디닐)-1(R)메틸펜틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=34％; 백색 분말: IR (KBr) 1467, 1350, 1167, 1094, 754, 623 ㎝-1; MS (ESI+), 551(M+H)+.
실시예 108
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[5-[N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-1(R)-메틸펜틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-브로모-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드 를 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)벤젠술폰아미드와 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[4-(메틸술포닐)메틸-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[5-[N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-1(R)-메틸펜틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=20％; MS (ESI+), 771(M+NH3)+.
실시예 109
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-[(메틸술포닐)아미노]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-브로모-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 메탄술폰아미드와 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[4-(메틸술포닐)메틸-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-[(메틸술포닐)아미노]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=89％; MS (ESI+), 483(M+H)+.
실시예 110
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-[(메틸술포닐)메틸아미노]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-브로모-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 N-메틸-메탄술폰아미드와 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[4-(메틸술포닐)메틸-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-[(메틸술포닐)메틸아미노]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=81％; MS (ESI+), 497(M+H)+.
실시예 111
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-(4-모르폴리닐)-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-브로모-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 모르폴린과 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[4-(메틸술포닐)메틸-1-피페리디닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-(모르폴리닐)-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=87％; MS (ESI+), 475(M+H)+.
실시예 112
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-니트로-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
22℃의 온도에서, 에테르(4 mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드(0.216 g, 0.444 mmol)의 용액에 AgNO2(0.410 g, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 4일간 교반하고, 이 혼합물을 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:9)하여 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-니트로부틸]벤젠술폰아미드 0.129 g을 담갈색 오일로서 얻었다(수율: 64％). MS (ESI) 451.1 (m+h).
실시예 113
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[4-니트로-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
22℃의 온도에서, 에테르(4 mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드(0.194 g, 0.427 mmol)의 용액에 AgNO2(0.395 g, 2.56 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 4일간 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:9)하여 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-니트로부틸]]벤젠술폰아미드 0.0913 g을 담갈색 오일로서 얻었다(수율: 50％). MS (ESI) 419.1 (M+H).
실시예 114
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-니트로-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
22℃의 온도에서, 에테르(4 mL) 중의 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]-벤젠술폰아미드(0.150 g, 0.320 mmol)의 용액에 AgNO2(0.296 g, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 4일간 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:9)하여 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-니트로부틸]벤젠술폰아미드 0.0746 g을 담갈색 오일로서 얻었다(수율: 53％). MS (ESI) 435.1 (M+H).
실시예 115
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-(아세틸아미노)부틸]벤젠술폰아미드
0℃의 온도에서, CH2Cl2(2 mL) 중의 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[R]-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드(35.0 mg, 0.083 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(0.024 mL, 0.249 mmol) 및 피리딘(0.027 mL, 0.332 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 밤새 교반하였다. 이 용액에 포화 중탄산나트륨(20 mL)을 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2(2 x 20 mL)로 추출시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:4)하여 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-(아세틸아미노)부틸]벤젠술폰아미드 37.8 mg을 무색 오일로서 얻었다(수율: 98％). MS (ESI) 463 (M+H).
실시예 116
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[[(S)히드록시]페닐메틸]카르보닐]아미노]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[R]-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드를 (S)-O-아세틸-만델릭 클로라이드와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-(아세틸아미노)부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[[(S)히드록시]페닐메틸]카르보닐]아미노]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=64％ ; MS (ESI+), 555 (M+H)+.
실시예 117
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[[(R)히드록시]페닐메틸]카르보닐]아미노]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[R]-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드를 (R)-O-아세틸-만델릭 클로라이드와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-(아세틸아미노)부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[[(R)히드록시]페닐메틸]카르보닐]아미노]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=57％ ; MS (ESI+), 555 (M+H)+.
실시예 118
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[(1,1-디메틸에틸)카르보닐]아미노]-1-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[R]-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드를 피발로일 클로라이드와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-(아세틸아미노)부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[(1,1-디메틸에틸)카르보닐]아미노]-1-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=86％ ; MS (ESI+), 505 (M+H)+.
실시예 119
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[(페닐)카르보닐]아미노]-1-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[R]-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드를 벤조일 클로라이드와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-(아세틸아미노)부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[(페닐)카르보닐]아미노]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=84％; MS (ESI+), 525 (M+H)+.
실시예 120
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[(메톡시)카르보닐]아미노]-1-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-(R)-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드를 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-(아세틸아미노)부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[(메톡시)카르보닐]아미노]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=96％; MS (ESI+), 479 (M+H)+.
실시예 121
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[R]-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드를 디-t-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-(아세틸아미노)부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)페닐메틸]카르보닐]아미노]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=91％; MS (ESI+), 521 (M+H)+.
실시예 122
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[(페녹시)카르보닐]아미노]-1-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[R]-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드를 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-(아세틸아미노)부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[(페녹시)카르보닐]아미노]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=82％; MS (ESI+), 541 (M+H)+.
실시예 123
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-1-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[R]-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드를 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-(아세틸아미노)부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=81％; MS (ESI+), 555 (M+H)+.
실시예 124
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부테닐)아민-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
THF(2 mL) 중에 용해시킨 3,4-디이소프로폭시-3-시클로부텐-1,2-디온(0.0963 g, 0.486 mmol)을 22℃의 온도 및 질소 분위기하에서 THF(3 mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드(0.207 g, 0.463 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 3:7)하여 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부테닐)아민-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드 0.135 g을 백색 고체로서 얻었다(수율: 50％). MS (ESI) 559.2 (M+H).
실시예 125
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부테닐)아민-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
THF(2 mL) 중에 용해시킨 3,4-디이소프로폭시-3-시클로부텐-1,2-디온(0.0948 g, 0.478 mmol)을 22℃의 온도 및 질소 분위기하에서 THF (4mL) 중의 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드(0.185 g, 0.455 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 3:7)하여 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부테닐)아민-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드 0.182 g을 백색 고체로서 얻었다(수율: 74％). MS (ESI) 543.2 (M+H).
실시예 126
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[4-(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부테닐)아민-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
THF(3 mL) 중에 용해시킨 3,4-디이소프로폭시-3-시클로부텐-1,2-디온(0.138 g, 0.698 mmol)을 22℃의 온도 및 질소 분위기하에서 THF (7mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드(0.243 g, 0.635 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 3:7)하여 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[4-(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부테닐)아민-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드 0.135 g을 백색 고체로서 얻었다(수율: 47％). MS (ESI) 527.2 (M+H).
실시예 127
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부테닐)아민-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드
THF(2mL) 중에 용해시킨 3,4-디이소프로폭시-3-시클로부텐-1,2-디온(0.176g, 0.885 mmol)을 22℃의 온도 및 질소 분위기하에서 THF(6 mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아미노프로필]-벤젠술폰아미드(0.328 g, 0.805 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 3:7)하여 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부테닐)아민-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드 0.185 g을 백색 고체로서 얻었다(수율: 80％). MS (ESI) 545 (M+H).
실시예 128
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부테닐)아민-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드
THF(3mL) 중에 용해시킨 3,4-디이소프로폭시-3-시클로부텐-1,2-디온(0.217 g, 1.09 mmol)을 22 ℃의 온도 및 질소 분위기하에서 THF(7 mL) 중의 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아미노프로필]-벤젠술폰아미드(0.389 g, 0.995 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 3:7)하여 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[3-(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부테닐)아민-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드 0.243 g을 백색 고체로서 얻었다(수율: 46％). MS (ESI) 529.1 (M+H).
실시예 129
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[4-(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부테닐)아민-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드
THF(4mL) 중에 용해시킨 3,4-디이소프로폭시-3-시클로부텐-1,2-디온(0.233 g, 1.18 mmol)을 22 ℃의 온도 및 질소 분위기하에서 THF(6 mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-3-아미노프로필]벤젠술폰아미드(0.401 g, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 22℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 3:7)하여 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[3-(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부테닐)아민-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드 0.392 g을 백색 고체로서 얻었다(수율: 71％). MS (ESI) 513.1 (M+H).
실시예 130
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[2-[4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(3-아미노)-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드]-3,4-디옥소-1-시클로부테닐]아민-1(R)-메틸프로필] 벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부테닐)아민-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드(0.167 g, 0.306 mmol)를 22℃에서 메탄올(3.0 mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-아미노부틸]벤젠술폰아미드(0.125 g, 0.367 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 12 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 22℃로 냉각시키는 동안 원하는 화합물이 침전되었다. 이 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(4 mL)로 2회 씻고, 감압하에서 건조시켜 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[3-[2-[4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐) -N-[(3-아미노)-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드]-3,4-디옥소-1-시클로부테닐]아민-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드 0.140 g을 백색 고체로서 얻었다(수율: 52％). MS (ESI) 893.1 (M+H).
실시예 131
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[3-[2-[4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3-아미노)-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드]-3,4-디옥소-1-시클로부테닐]아민-1(R)-메틸프로필] 벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(5-플루오로-2-클로로페닐)-N-[4-(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부테닐)-아민-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드(0.214 g, 0.403 mmol)을 22℃에서 메탄올(4.0 mL) 중의 4-클로로-N-(5-플루오로-2-클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-아미노부틸]-벤젠술폰아미드(0.189 g, 0.483 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 12 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 22℃로 냉각시키는 동안 원하는 화합물이 침전되었다. 이 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(4 mL)로 2회 씻고, 감압하에서 건조시켜 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[3-[2-[4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(3-아미노)-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드]-3,4-디옥소-1-시클로부테닐]아민-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드 0.174 g을 백색 고체로서 얻었다(수율: 50％). MS (ESI) 861.1 (M+H).
실시예 132
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[3-[2-[4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3-아미노)-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드]-3,4-디옥소-1-시클로부테닐]아민-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[4-(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부테닐)아민-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드(0.159 g, 0.311 mmol)을 22℃에서 메탄올(3.0 mL) 중의 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-4-아미노부틸]-벤젠술폰아미드(0.140 g, 0.374 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 12 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 22℃로 냉각시키는 동안 원하는 화합물이 침전되었다. 이 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 mL)로 2회 씻고, 감압하에서 건조시켜 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[3-[2-[4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(3-아미노)-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드]-3,4-디옥소-1-시클로부테닐]아민-1(R)-메틸프로필]벤젠술폰아미드 0.124 g을 백색 고체로서 얻었다(수율: 48％). MS (ESI) 827.2 (M+H).
실시예 133
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
나트륨 티오에톡사이드(0.115 g, 1.36 mmol)을 0℃의 온도 및 질소 하에서 테트라히드로푸란(2 mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드(0.650 g, 1.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2M의 NaOH(3 mL)로 켄칭시키고, 에틸 에테르(20 mL)로 2회 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 용매를 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(에텔 아세테이트: 헥산= 1:9)하여 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드 0.500 g을 황색 오일로서 얻었다(수율: 87％). MS (ESI+), 462 (M+H)+.
실시예 134
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸티오)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸-벤젠술폰아미드를 나트륨 티오메톡사이드와 반응시켜 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(메틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=77％; MS (ESI+), 448 (M+H)+.
실시예 135
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)티오]부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸-벤젠술폰아미드를 나트륨 티오이소프로폭사이드와 반응시켜 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]-벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[(1-메틸에틸)티오]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=84％; MS (ESI+), 476 (M+H)+.
실시예 136
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1,1-디메틸에틸)티오]부틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸-벤젠술폰아미드를 나트륨 티오-t-부톡사이드와 반응시켜 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1,1-디메틸에틸)티오]부틸)-벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=84％; MS (ESI+), 490(M+H)+.
실시예 137
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-페닐티오)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸-벤젠술폰아미드를 나트륨 티오페녹사이드와 반응시켜 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(페닐티오)-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=79％; MS (ESI+), 510 (M+H)+.
실시예 138
4-에틸티오-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸티오)부틸]벤젠술폰아미드
나트륨 티오에톡사이드(0.535 g, 7.63 mmol)를 0℃의 온도 및 질소하에서 DMF(4 mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드(1.00 g, 1.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O(3 mL)로 켄칭시키고, 에틸 에테르(20 mL)로 2회 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 용매를 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(에텔 아세테이트: 헥산= 1:9)하여 4-에틸티오-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드 0.123 g을 황색 오일로서 얻었다(수율: 14％). MS (ESI+), 488(M+H)+.
실시예 139
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸)술포닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
80％의 3-클로로페록시벤조산(0.062 g, 0.285 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드(0.088 g, 0.190 mmol)의 용액에 첨가하였다. 교반을 22℃에서 2 시간 동안 지속적으로 수행하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭시키고, CH2Cl2(20 mL)로 2회 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(2％의 메탄올:CH2Cl2, 5％의 메탄올:CH2Cl2)하여 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸)술포닐] -1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드 48.7 mg(52％의 수율) 및 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드 39.8 mg(44％의 수율)을 얻었다. MS (ESI) 494 (M+1); MS (ESI) 478 (M+1).
실시예 140
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술피닐)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(메틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술피닐)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=61％; MS (ESI+), 464 (M+H)+.
실시예 141
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술포닐)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[-(메틸티오)-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸)술포닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술포닐)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=71％; MS (ESI+), 480(M+H)+.
실시예 142
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)술피닐]부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[(1-메틸에틸)티오]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[(1-메틸에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=43％; MS (ESI+), 492(M+H)+.
실시예 143
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)술포닐]부틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[(1-메틸에틸)티오]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸)술포닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[(1-메틸에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=46％; MS (ESI+), 508 (M+H)+.
실시예 144
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1,1-디메틸에틸)술피닐]부틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1,1-디메틸에틸)티오]부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1,1-디메틸에틸)술피닐]부틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=50％; MS (ESI+), 506(M+H)+.
실시예 145
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1,1-디메틸에틸)술포닐]부틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1,1-디메틸에틸)티오]부틸]-벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(에틸)술포닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1,1-디메틸에틸)술포닐]부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=41％; MS (ESI) 522(M+1).
실시예 146
4-에틸술포닐-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸술포닐)부틸]벤젠술폰아미드
80％의 3-클로로페록시벤조산(0.231 g, 1.07 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(3 mL) 중의 4-에틸티오-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸티오)부틸]벤젠술폰아미드(0.123 g, 0.267 mmol)의 용액에 첨가하였다. 교반을 22℃에서 2 시간 동안 지속적으로 수행하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭시키고, CH2Cl2(20 mL)로 2회 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(2％의 메탄올:CH2Cl2, 5％의 메탄올:CH2Cl2)하여 4-에틸술포닐-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸술포닐)부틸]벤젠술폰아미드 99.3 mg을 얻었다(71％의 수율). MS (ESI+), 569(M+NH3)+.
실시예 147
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
0℃의 온도 및 질소하에서, 테트라히드로푸란(2 mL) 중의 NaH(0.025 g, 1.03 mmol)의 용액에 에탄티올(0.096 g, 1.54 mmol) 이어서 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드(0.500 g, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 22℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O(3 mL)로 켄칭시키고, 에틸 에테르(10 mL)로 2회 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 용매를 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:9)하여 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드 0.460 g을 황색 오일로서 얻었다(59％의 수율). LC/MS 466.
실시예 148
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸티오)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 나트륨 티오메톡사이드와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-4-(에틸티오)부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸티오)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율= 100％; MS (ESI+), 452(M+H)+.
실시예 149
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)티오]부틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 나트륨 티오이소-프로폭사이드와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸티오)부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)티오]부틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=100％; MS (ESI+), 478(M-H)+.
실시예 150
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(2-메틸프로필)티오]술포닐)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 나트륨 티오이소-부톡사이드와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸티오)부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(2-메틸프로필)티오]술포닐)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=100％; MS (ESI+), 494(M+H)+.
실시예 151
4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸티오)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 나트륨 티오메톡사이드와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[4-(메틸티오)-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다.수율=98％; MS (ESI+), 436(M+H)+.
실시예 152
4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸티오)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 나트륨 티오에톡사이드와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[4-(에틸티오)-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=92％; MS (ESI+), 450(M+H)+.
실시예 153
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸티오)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 나트륨 티오메톡사이드와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)티오]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸티오)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=97％; MS (ESI+), 420(M+H)+.
실시예 154
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸티오)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-브로모)부틸]벤젠술폰아미드를 나트륨 티오에톡사이드와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)티오]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸티오)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=96％; MS (ESI+), 434(M+H)+.
실시예 155
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)티오]부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[(R)-1-메틸-4-브로모부틸]벤젠술폰아미드를 나트륨 티오이소-프로폭사이드와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)티오]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)티오]부틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=89％; MS (ESI+), 448(M+H)+.
실시예 156
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술포닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
80％의 3-클로로페록시벤조산(0.166 g, 0.957 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(6 mL) 중의 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드(0.460 g, 0.600 mmol)의 용액에 첨가하였다. 교반을 22℃에서 2 시간 동안 지속적으로 수행하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭시키고, CH2Cl2(10 mL)로 2회 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(2％의 메탄올:CH2Cl2, 5％의 메탄올:CH2Cl2)하여 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술포닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드 0.170 g(56％의 수율) 및 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술폭실]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드 0.130 g(44％의 수율)을 얻었다. MS (ESI) 498(M+1); 482(M+1).
실시예 157
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술피닐)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(메틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술피닐)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=47％; MS (ESI+), 466(M-H)+.
실시예 158
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술포닐)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(메틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술포닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술포닐)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=42％; MS (ESI+), 482(M-H)+.
실시예 159
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)술피닐]부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)티오]부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)술피닐]부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=54％; MS (ESI+), 496(M+H)+.
실시예 160
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)술포닐]부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)티오]부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술포닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)술포닐]부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=38％; MS (ESI+), 512(M+H)+.
실시예 161
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(2-메틸프로필)술피닐]부틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(2-메틸프로필)티오]부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(2-메틸프로필)술피닐]부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=29％; MS (ESI+), 508(M-H)+.
실시예 162
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(2-메틸프로필)술포닐]부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(2-메틸프로필)티오]부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술포닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율=35％; MS (ESI+), 526(M+H)+.
실시예 163
4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술피닐)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[4-(메틸티오)-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술피닐)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=61％; MS (ESI+), 452(M+H)+.
실시예 164
4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술포닐)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[4-(메틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술포닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술포닐)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=37％; MS (ESI+), 466(M-H)+.
실시예 165
4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸술피닐)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸술피닐)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=48％; MS (ESI+), 466(M+H)+.
실시예 166
4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸술포닐)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술포닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸술포닐)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=44％; MS (ESI+), 482(M+H)+.
실시예 167
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술피닐)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[4-(메틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술피닐)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=35％; MS (ESI+), 436(M+H)+.
실시예 168
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술포닐)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[4-(메틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술포닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-메틸술포닐)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=30％; MS (ESI+), 452(M+H)+.
실시예 169
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸술피닐)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸술피닐)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=40％; MS (ESI+), 450(M+H)+.
실시예 170
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸술포닐)부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[4-(에틸티오)]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술포닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-에틸술포닐)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=57％; MS (ESI+), 466(M+H)+.
실시예 171
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)술피닐]부틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)티오]부틸]벤젠술폰아미드를 3-클로로페록시벤조산과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸)술피닐]-1-(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[1(R)-메틸-(4-[(1-메틸에틸)술피닐]부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=32％; MS (ESI+), 464(M+H)+.
실시예 172
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(3-에틸티오)프로필]벤젠술폰아미드
나트륨 티오에톡사이드(0.080 g, 0.960 mmol)를 22℃에서 THF(2 mL) 중의 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(3-요오도)프로필]벤젠술폰아미드(0.500g, 0.960 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 22℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)에 넣고, 물(50 mL)로 씻었다. 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(3-에틸티오)프로필]벤젠술폰아미드 0.330 g을 무색 오일로서 얻었다(77％의 수율). MS (ESI+), (M+H)+.
실시예 173
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(3-에틸술포닐)프로필]벤젠술폰아미드
THF(1 mL) 중의 3-클로로페록시벤조산(0.250 g, 0.960 mmol)을 22℃에서 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[(R)-1-메틸-(3-에틸티오)프로필]벤젠술폰아미드(0.330 g, 0.730 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 물(50 mL)로 씻고, 에테르(50 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(5％의 CH2Cl2/메탄올)하여 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(3-에틸술포닐)프로필]벤젠술폰아미드 0.198 g(56％의 수율)을 얻었다. MS ESI (483).
실시예 174
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(5-에틸티오)펜틸]벤젠술폰아미드
나트륨 티오에톡사이드(0.078 g, 9.38 mmol)를 22℃에서 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[1(R)-메틸-(5-요오도)펜틸]벤젠술폰아미드(0.500 g, 0.938 mmol)의 용액에 첨가하였다. 12 시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)에 넣고, 물(50 mL)로 씻었다. 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(5-에틸티오)펜틸]벤젠술폰아미드 0.300 g을 얻었다(67％의 수율).
실시예 175
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(5-에틸술포닐)펜틸]벤젠술폰아미드
CH2Cl2(1.5 mL) 중의 3-클로로페록시벤조산(0.170 g, 0.970 mmol)을 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(5-에틸티오)펜틸]벤젠술폰아미드(0.300 g, 0.650 mmol)를 첨가하였다. 교반을 22℃에서 2 시간 동안 지속적으로 수행하였다. 생성물을 물(50 mL)로 씻고, CH2Cl2(50 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(5％의 CH2Cl2/메탄올)하여 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[1(R)-메틸-(5-에틸술포닐)펜틸]벤젠술폰아미드 0.062 g(19％의 수율)을 얻었다. MS ESI(511).
실시예 176
메틸(5R)-5-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헥사노에이트
트리에틸아민(1.33 g, 13.2 mmol)을 22℃에서 디에틸 에테르 중의 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-(2-요오도에틸)]벤젠술폰아미드(0.840 g, 1.66 mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트(1.05 g, 9.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 12 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 생성물을 수성 NaHCO3로 씻고, 디에틸 에테르로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 진공 농축시킨 다음, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(15％의 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물(800 mg, 98％의 수율)을 얻었다.
실시예 177
메틸(5R)-5-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헥산산
0.5 M의 수산화나트륨 1 mL를 22℃에서 메탄올(1 mL) 중의 메틸(5R)-5-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헥사노에이트(0.050 g, 1.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 메탄올을 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 희석시키고 물로 씻었다. 수거된 수성층을 염산염(1N)으로 산성화시키고, 에테르(50 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 메틸(5R)-5-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헥사노에이트(33.3 mg, 70％의 수율)을 얻었다. MS ESI (467).
실시예 178
메틸(5R)-5-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헥사노에이트, 3 옥사이드
3-클로로페록시벤조산(0.350 g, 2.00 mmol)을 22℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 메틸(5R)-5-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헥사노에이트(0.790 g, 1.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 물로 씻고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 실시카 겔 크로마토그래피(10％의 CH2Cl2/메탄올)하여 메틸(5R)-5-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헥사노에이트, 3 옥사이드(0.380 g, 46％의 수율)를 얻었다. MS ESI (497).
실시예 179
메틸(6R)-6-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헵타노에이트
트리에틸아민(1.94 g, 1.92 mmol)을 22℃에서 디에틸 에테르 중의 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[1(R)-메틸-(3-요오도)-프로필]벤젠술폰아미드(0.850 g, 1.64 mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트(0.174 g, 1.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 12 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 생성물을 수성 NaHCO3로 씻고, 디에틸 에테르로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시켰다. 감압하에서 농축시킨 다음, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(15％의 에틸 아세테이트/헥산)하여 메틸(6R)-6-[(2,5,디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헵타노에이트(0.650 g, 80％의 수율)를 얻었다. MS ESI (495).
실시예 180
(6R)-6-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헵탄산
1 M의 수산화나트륨 1 mL를 22℃에서 메탄올(2 mL) 중의 메틸(6R)-6-[(2,5,디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헵타노에이트(0.100 g, 0.200 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 메탄올을 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 희석시키고 물로 씻었다. 수거된 수성층을 염산염(1N)으로 산성화시키고, 에테르(25 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 (6R)-6-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헵탄산(0.090 g, 90％의 수율)을 얻었다. MS ESI(481).
실시예 181
메틸(6R)-6-[(2,5,디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헵타노에이트, 3-옥사이드
메틸(6R)-6-[(2,5,디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헵타노에이트,3,3-디옥사이드
3-클로로-페록시벤조산(0.452 g, 2.60 mmol)을 22℃에서 CH2Cl2(5 mL) 중의 메틸(6R)-6-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헵타노에이트(0.650 g, 1.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 씻고, CH2Cl2로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시켰다. 농축물을 실시카 겔 크로마토그래피(10％의 CH2Cl2/메탄올)하여 메틸(6R)-6-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헵타노에이트, 3-옥사이드0.380 g(46％의 수율) 및 메틸(6R)-6-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헥사노에이트, 3, 3 디옥사이드 0.340 g(50％의 수율)을 얻었다. MS ESI (511). MS ESI (527).
실시예 182
(6R)-6-[(2,5,디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헵탄산, 3-옥사이드
1M의 수산화나트륨(2 mL)을 22℃에서 메탄올 4 mL 중의 메틸(6R)-6-[(2,5, 디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헵타노에이트,3-옥사이드(0.150 g, 0.290 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 메탄올을 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 희석시키고 물로 씻었다. 수거된 수성층을 1N의 염산염으로 산성화하고, 에테르(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 (6R)-6-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헵탄산, 3-옥사이드(0.130 g, 85％의 수율)을 얻었다. MS ESI (497).
실시예 183
(6R)-6-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헵탄산,3,3-디옥사이드
1M의 수산화나트륨(2 mL)을 22℃에서 메탄올 4 mL 중의 메틸(6R)-6-[(2,5,디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헵타노에이트,3,3디옥사이드(0.150 g, 2.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 메탄올을 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 희석시키고 물로 씻었다. 수거된 수성층을 1N의 염산염으로 산성화하고, 에테르(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 (6R)-6-[(2,5-디클로로페닐)[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-3-티오헵탄산, 3,3디옥사이드(0.140 g, 90％의 수율)를 얻었다. MS ESI (513).
실시예 184
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
2M THF 중의 메틸아민의 용액(1.38 mL, 2.76 mmol)을 CH2Cl2(2 ml) 중의 (4R)-4-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐][4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술포닐 클로라이드(150mg, 0.276 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 밤새 교반하였다. 1N의 HCl(1 mL)을 혼합물에 가한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 이 오일을 분취형 고속액체크로마토그래피(prep HPLC)로 정제하여 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 얻었다(수율: 64％). MS (ESI) 495 (M+1).
실시예 185
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(아미노술포닐)-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐][4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 암모니아와 반응시켜 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(아미노술포닐)-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=60％.; MS (ESI+), 481 (M+H)+.
실시예 186
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(디메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 디메틸아민과 반응시켜 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸] 벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-(디메틸아미노아미노술포닐)-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=73％.; MS (ESI+), 509(M+H)+.
실시예 187
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-[N-(시클로프로필메틸)-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 N-(시클로프로필메틸)-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아민과 반응시켜 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐] -1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-[N-(시클로프로필메틸)-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=49％; MS (ESI+), 643(M+H)+.
실시예 188
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
메틸아민(52.0 mg, 6.76 mmol)의 2M THF 용액을 CH2Cl2(2 ml) 중의 (4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드(212mg, 1.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 밤새 교반하였다. 1N의 HCl(1 mL)을 혼합물에 가한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 이 오일을 분취형 고속액체크로마토그래피(prep HPLC)로 정제하여 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 얻었다(수율: 84％). MS (ESI) 499 (M+1).
실시예 189
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 암모니아와 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(아미노술포닐)-1(R)-메틸부틸]-벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=41％; MS (ESI+), 485 (M+H)+.
실시예 190
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(에틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 에틸아민과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-(에틸아미노술포닐)-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=37％; MS (ESI+), 513(M+H)+.
실시예 191
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(2-메틸프로필아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 이소-부틸아민과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(2-메틸프로필아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=66％; MS (ESI+), 541(M+H)+.
실시예 192
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(디메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 디메틸아민과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐] -N-[4-[(디메틸아미노술포닐)-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=65％; MS (ESI+), 513(M+H)+.
실시예 193
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(디에틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 디에틸아민과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐] -N-[4-[(디에틸아미노술포닐)-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다.수율=59％; MS (ESI+), 541(M+H)+.
실시예 194
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[[N-(1-메틸에틸)메틸아미노]술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 N-(1-메틸에틸)-메틸아민과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[[N-(1-메틸에틸)메틸아미노]술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=37％; MS (ESI+), 541(M+H)+.
실시예 195
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[[(N-시클로펜틸)메틸아미노]술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 N-(시클로펜틸)-메틸아민과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[[N-(시클로펜틸)메틸아미노]술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=15％; MS (ESI+), 567(M+H)+.
실시예 196
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(1-아제티디닐)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 아제티딘과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(1-아제티디닐)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=24％; MS (ESI+), 526(M+H)+.
실시예 197
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(1-피롤리디닐)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 피롤리딘과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(1-피롤리디닐)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=61％; MS (ESI+), 539(M+H)+.
실시예 198
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(4-모르폴리닐)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 모르폴린과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(1-모르폴리닐)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다.수율=37％; MS (ESI+), 555(M+H)+.
실시예 199
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(4-티오모르폴리닐)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 티오모르폴린과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(4-티오모르폴리닐)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=64％; MS (ESI+), 571(M+H)+.
실시예 200
4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[[(테트라히드로-1,1-디옥사이도-3-티에닐)아미노]술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[2,5-디클로로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 테트라히드로-1, 1-디옥사이도-3-티에닐아민과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[[(테트라히드로-1,1-디옥사이도-3-티에닐)아미노]술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=23％; MS (ESI+), 603(M+H)+.
실시예 201
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[5-클로로-2-플루오로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐클로라이드를 메틸아민과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[4-(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=81％; MS (ESI+), 483(M+H)+.
실시예 202
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-[(디메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[5-클로로-2-플루오로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 디메틸아민과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[5-클로로-2-플루오로페닐]-N-[4-(디메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=85％; MS (ESI+), 497(M+H)+.
실시예 203
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-[(1-피롤리디닐)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[5-클로로-2-플루오로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 피롤리딘과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-[(1-피롤리디닐)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=86％; MS (ESI+), 523(M+H)+.
실시예 204
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[2,5-디플루오로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 메틸아민과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[4-(메틸아미노술포닐)-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=86％; MS (ESI+), 467(M+H)+.
실시예 205
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[4-[(디메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[2,5-디플루오로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 디메틸아민과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[4-(디메틸아미노술포닐)-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=90％; MS (ESI+), 481(M+H)+.
실시예 206
4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[4-[(1-아제티디닐)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드
(4R)-4-[2,5-디플루오로페닐][4-클로로페닐)술포닐]-아미노]펜틸술포닐 클로라이드를 아제티딘과 반응시켜 4-클로로-N-[2,5-디클로로페닐]-N-[4-[(메틸아미노)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드와 유사하게 4-클로로-N-[2,5-디플루오로페닐]-N-[4-[(1-아제티디닐)술포닐]-1(R)-메틸부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. 수율=50％; MS (ESI+), 493(M+H)+.
실시예 207
아래 반응식(207)에 개략적으로 도시된 일반 반응식에 관해서는 그 이후의 명세서에서 상세하게 기술하였다.
N-(3-히드록시프로필)피페리딘(1.43 g, 10 mmol), 트리페닐포스핀(2.62 g, 10 mmol), 이어서 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD)(1.74g, 10.0 mmol)(벤젠 5 mL 중)를 실온에서 15분에 걸쳐 벤젠(15 mL) 중의 살리실아미드(1.5 g, 11 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하면서 방치하였다. 잔류물을 메틸렌클로라이드(DCM; 100 mL) 중에서 재용해시켰다. DCM 용액을 1.0 N의 NaOH(2 x 75 mL), 물(2 x 75mL)로 씻고, 1.0 N의 HCl(3 x 40 mL)로추출하였다. HCl 용액을 고체 NaOH로 pH 14로 염기화하여 탁한 용액을 얻었고, 이를 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 용액을 물(2 x 50mL)로 씻고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시켜 담황색 오일 2.05g(수율: 78％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.20 (dd, 1H), 7.9 (br, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 6.6 (b, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.65-2.27 (m, 6H), 2.05 (p, 2H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H).
고체 수소화알루미늄리튬(473mg, 11.8mmol)를 실온의 무수 THF(40mL) 중의 상기 아미드(1.5g, 4.6mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 조건하에서 6 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 1.0 N의 NaOH(0.5mL)로 켄칭시켰다. 침전물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 이 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트(30mL)로 씻었다. 여액을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 물(2 x 75mL)로 씻고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 무색 오일의 생성물 1.1 g을 얻었다(수율: 96％).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.26-7.20 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.59-2.43 (m, 6H), 2.06 (d, 2H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.48-1.46 (m, 2H).
DCM (20 mL) 중의 상기 디아민(500 mg, 2.0 mmol)의 냉각(0℃, 빙조) 용액에건조한 피리딘(164 μL, 2.0 mmol), 이어서 4-클로로벤젠술포닐클로라이드(422 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하면서 방치한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 조 혼합물을 재결정화하여(에틸 아세테이트/헥산) 원하는 생성물을 HCl 염으로서 얻었다(담황색 고체, 840 mg, 수율: 99％).
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.64-7.59 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.54 (d, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 4H).
술폰아미드와 알코올의 미쯔노부(Mitsunobu) 알킬화를 위한 일반적인 절차
실온의 무수 THF(10 mL) 중의 술폰아미드(AA)(1.0 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(1.5 mmol), 적합한 알코올(1.5 mmol) 및 DEAD(1.5 mmol)를 차례로 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(다중 용출, 에틸 아세테이트 200 mL, 0.5％ 트리 에틸 아민 300-500 mL, 에틸 아세테이트 중의 0.5％ 메탄올)하여 정제하였다. 원하는 생성물을 무색 오일(45-65％의 수율)로서 단리하였다. 유리 염기를 DCM에 용해시켰고, 에테르 중의 HCl 1.0 M 용액을 과량 첨가하였다. 생성 용액을 감압 하에서 농축시켜 무색 고체를 얻었다. HCl 염을 실리카의 짧은 관(DCM 중의 10％ 메탄올)에 통과시켜 정제하였고, 그 결과 원하는 생성물을 높은 수율로 얻었다.
상기 실시예에 기술된 반응식에 따라 하기 실시예 208 내지 222의 화합물을제조하였다.
실시예 208
4-클로로-N-(시클로펜틸메틸)-N-{2-[3-[(1-피페리디닐)프로폭시]벤질]}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 209
4-클로로-N-(1-메틸부틸)-N-{2-[3-[(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 210
N-알릴-4-클로로-N-{2-[3-[(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 히드로크로라이드
실시예 211
4-클로로-N-(2-메틸-2-프로페닐)-N-{2-[3-[(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 212
4-클로로-N-(4-니트로벤질)-N-{2-[3-[(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 213
4-클로로-N-{2-[3-[(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}-N-(3-피리디닐메틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 214
4-클로로-N-[(1R)-1-메틸부틸]-N-{2-[3-[(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 215
4-클로로-N-[(1S)-1-메틸부틸]-N-{2-[3-[(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 216
4-클로로-N-(시클로프로필메틸)-N-{2-[3-[(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 217
4-클로로-N-(5-헥시닐)-N-{2-[3-[(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 218
4-클로로-N-(4-메틸펜틸)-N-{2-[3-[(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 219
4-클로로-N-(시클로부틸메틸)-N-{2-[3-[(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 220
4-클로로-N-{2-[3-[(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}-N-(4-피리디닐메틸)벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드
실시예 221
N-벤질-4-클로로-N-{2-[3-[(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 222
4-클로로-N-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)-N-{2-[3-[(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 223
아래 반응식 223에 개략적으로 도시된 일반 반응식에 대해서는 그 이후의 명세서에서 상세하게 설명할 것이다.
2-(3'-피페리디닐프로필옥시)-메틸 벤조에이트
무수 벤젠(300 ml) 중의 메틸살리실레이트(15.0 g, 98.8 mmol) 용액에 트리페닐포스핀(25.8 g, 98.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 N-(3-히드록시프로필)피페리딘(14.12 g, 98.8 mmol)을 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각하고 DEAD(16.5 ml, 108.7 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 천천히 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 침전된 트리페닐포스핀옥사이드를 제거하고 여액을 1.0 M HCl(2 ×100 ml)로 추출하고, 합쳐진 염산 용액을 고체 NaHCO3를 첨가하여 pH 9로 염기화시켰다. 이 염기성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 ×100 ml). 합친 에틸 아세테이트 추출물을 포화 염수로 세척하고(2 ×75 ml), MgSO4로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 담황색 오일 20.97 g을 얻었다(수율: 77％).1H NMR(CDCl3) δ(ppm):7.70(dd, 1.8 Hz, 1H), 7.42(dt, 1.5 Hz, 1H), 6.99-6.94(m, 2H), 4.08(t, 2H), 3.88(s, 3H), 2.58-2.49(m, 6H), 2.04(p, 2H), 1.65-1.60(m, 4H), 1.47-1.45(m, 2H).
2-(3'-피페리디닐프로필옥시)-벤질알코올
무수 THF(500 ml) 중의 수소화알루미늄리튬(5.48 g, 144 mmol)의 현탁액에 THF(200 ml) 중의 메틸에스테르(20 g, 72.1 mmol) 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각시키고, 물(5.48 ml)과 이어서 15％ NaOH 용액(5.48 ml)로 마지막에는 물(16.5 ml)로 켄칭시켰다. 결정성 침전물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축하여 18.9 g의 조 생성물을 얻고, 이를 SiO2에서의 크로마토그래피(CHCl3중의 2％ 메탄올)로 정제하여 백색 결정성 고체로서의 생성물 17.98 g을 얻었다(수율: 91％).1H NMR(CDCl3) δ(ppm):7.27-7.22(m, 2H), 6.96-6.89(m, 2H), 4.63(s, 2H), 4.07(t, J= 2H), 2.55-2.40(m, 6H),2.00(p, 2H), 1.66-1.58(m, 4H), 1.46-1.43(m, 2H).
하기 화합물들도 유사하게 제조하였다.
3-클로로 6-(3'-피페리디닐프로필옥시)벤질알코올
2-(3'-피페리디닐프로필옥시)펜에틸알코올
3-(3'-피페리디닐프로필옥시)벤질알코올
2-(3'-N,N'-디메틸아미노프로필옥시)벤질알코올
2-(3'-피페리디닐프로필옥시)-β-나프틸알코올
3-(3'-피페리디닐프로필옥시)-2-히드록시메틸 피리딘
2-(3-브로모프로필옥시)메틸벤조에이트
아르곤하에서 무수 THF(100 ml) 중의 메틸 살리실레이트(4.0 g, 26.3 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(6.9 g, 26.3 mmol)을 첨가하고 이어서 3-브로모프로판올(3.66 g, 26.3 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고 DEAD(4.55 ml, 28.9 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 SiO2(10:1, 헥산/에틸 아세테이트) 크로마토그래피로 정제하여 담황색의 오일로서의 원하는 생성물을 4.5 g 얻었다(수율: 63％).1H NMR(CDCl3) δ(ppm):7.83-7.99(dd, 1H), 7.49-7.44(t, 1H), 7.00-6.97(m, 2H), 4.19(t, 2H), 3.89(s, 3H), 3.71(t, 2H), 2.36(p, 2H).
2-(3-피롤리디닐프로필옥시)메틸벤조에이트
2-(3-브로모프로필옥시)메틸 벤조에이트(4.0 g, 11.3 mmol)을 실온에서 1시간 동안 순수 피롤리딘(40 ml) 중에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 감압 농축시켰다. 단리된 잔류물을 DCM에 재용해시키고 포화 중탄산용액으로 세척하고(2 ×50 mL), MgSO4로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 무색 오일 3.8 g을 얻었다(수율: 99％).1H NMR(CDCl3) δ(ppm):7.79-7.77(d, 1H), 7.47(t, 1H), 6.99-6.94(m, 2H), 4.11(t, 2H), 3.89(s, 3H), 2.67(t, 2H), 2.57(br, 4H), 2.06(p, 2H), 1.87(br, 4H).
2-(3-피롤리디닐프로필옥시)벤질알코올
무수 THF(100 ml) 중의 수소화알루미늄리튬(0.9 g, 23.6 mmol)의 현탁액에 THF(10 ml) 중의 메틸 에스테르(3.0 g, 11.8 mmol) 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각시키고, 물(0.9 ml)과 이어서 15％ NaOH 용액(0.9 ml) 및 마지막으로 2.7 ml의 물로 켄칭시켰다. 결정성 침전물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 농축하여 2.3 g의 조 생성물을 얻고, 이를 SiO2(5:1, 헥산/에틸 아세테이트) 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서의 생성물을 2.02 g 얻었다(수율: 76％).1H NMR(CDCl3) δ(ppm):7.26-7.22(m, 2H), 6.95-6.88(m, 2H), 4.61(s, 2H), 4.1(t, 2H), 2.68(t, 2H), 2.54(br,4H), 2.03(p, 2H), 1.85-1.81(m, 4H).
4-클로로벤젠술프아닐리드의 제조를 위한 일반적 절차
DCM (20 mL) 또는 1,2-디클로로에탄에 용해된 아민 1.0 g에 피리딘 1.1 당량 및 4-클로로벤젠술포닐클로라이드 1.0 당량을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 조 생성물을 DCM/헥산으로부터 재결정하여 90-95％ 수율로 생성물을 얻었다.
4-클로로벤젠술폰아미드의 제조를 위한 일반적 절차
물(20 mL) 중 알킬아민(1.0 g)의 2상 혼합물에 NaHCO3고체 1.6 당량 및 이어서 4-클로로벤젠술폰아미드 1.0 당량을 첨가하였다. 이질 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 이어서 실온으로 냉각시키고 1.0 M 염산으로 pH 1로 산성화하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고 이어서 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 85-95％ 수율로 결정형 술폰아미드를 얻었다.
4-클로로벤젠술폰아미드의 알킬화의 일반적 절차
THF(10 mL/mmol) 중의 2-(3'-피페리딘프로필옥시)-벤질알코올(1.0 당량)의 교반 용액에 PPh3및 4-클로로벤젠술폰아미드 1.5 당량 및 이어서 DEAD 1.5 당량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 조 혼합물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 200 ml 및 에틸아세테이트 중의 0.5％ 메탄올 0.5％ 트리에틸아민의 다수 용리)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 생성물을 45-60％로 얻었다(유리 염기). 유리 염기를 DCM에 용해시키고 에테르 중의 과량의 1.0 M 염산 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 감압하에서 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 염산염을 실리카겔의 짧은 칼럼을 통과시키고 DCM 중의 10％ 메탄올로 용리시켜 정제하여 백색 고체를 얻었다.
하기의 화합물들은 이전 실시예에 기술된 반응식에 따라 제조되었다.
실시예 224
4-클로로-N-[3-(메틸술파닐)페닐]-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로필]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 225
N-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질}-4-니트로-N-페닐벤젠술폰아미드
실시예 226
N-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질}-2-니트로-N-페닐벤젠술폰아미드
실시예 227
5-(디메틸아미노)-N-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질}-N-페닐-1-나프탈렌술폰아미드
실시예 228
N-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질}-N-페닐메탄술폰아미드
실시예 229
4-클로로-N-페닐-N-(2-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 230
4-클로로-N-{5-클로로-2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 231
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{5-플루오로-2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 232
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{5-메틸-2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 233
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-({3-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-2-피리디닐}메틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 234
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-({3-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-2-나프틸}메틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 235
4-클로로-N-(3-클로로페닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 236
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 237
N-(3-브로모페닐)-4-클로로-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 238
4-클로로-N-[2-(메틸술파닐)페닐]-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 239
4-클로로-N-[4-(메틸술파닐)페닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 240
4-클로로-N-시클로헥실-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 241
4-클로로-N-(2-클로로페닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 242
4-클로로-N-[2-(메틸술포닐)페닐]-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 243
4-클로로-N-[3-(메틸술포닐)페닐]-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 244
4-클로로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 245
4-클로로-N-[3-(메틸술파닐)페닐]-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 246
4-클로로-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 247
N-(4-브로모페닐)-4-클로로-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 248
4-클로로-N-(5-클로로-2-히드록시페닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 249
4-클로로-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 250
4-클로로-N-시클로펜틸-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 251
4-클로로-N-(2,4-디클로로페닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 252
4-클로로-N-(2,5-디브로모페닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 253
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 254
4-클로로-N-시클로헵틸-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 255
4-클로로-N-(2-클로로-3-피리디닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 256
N-[(2S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-클로로-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 257
4-클로로-N-(3,5-디클로로페닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 258
4-클로로-N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 259
N-{5-[(2,5-디클로로{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}아닐리노)술포닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 염산염
실시예 260
(E)-N-(2,5-디클로로페닐)-2-페닐-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}에텐술폰아미드 염산염
실시예 261
N-(2,5-디클로로페닐)(페닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}메탄술폰아미드 염산염
실시예 262
N-(2,5-디플루오로페닐)-4-페닐-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 263
4-브로모-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 264
4-클로로-N-시클로프로필-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 265
N-[(2S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-클로로-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 266
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 267
4-클로로-N-(2-메틸페닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 268
4-클로로-N-(3-메틸페닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 269
2-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥사이드 염산염
실시예 270
4-클로로-N-(2,3-디클로로페닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 271
4-클로로-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}-N-테트라히드로-2H-피란-4-일벤젠술폰아미드 염산염
실시예 272
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-({1-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-2-나프틸}메틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 273
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-({1-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-2-나프틸}메틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 274
반응식 274에 개략화시킨 일반적 합성 반응식에 따라 실시예 275 내지 283에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 275
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시벤질)벤젠술폰아미드
실시예 276
4-클로로-N-{2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에톡시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 277
4-클로로-N-{2-[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에톡시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 278
4-클로로-N-페닐-N-{2-[2-(2-피페리디닐)에톡시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 279
N-{2-[3-(3-히드록시-1-피롤리디닐)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 280
4-클로로-N-{2-[3-(2-에틸-1-피페리디닐)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 281
4-클로로-N-페닐-N-[2-(4-피리디닐메톡시)벤질]벤젠술폰아미드 염산염
실시예 282
4-클로로-N-페닐-N-[2-(2-피리디닐메톡시)벤질]벤젠술폰아미드 염산염
실시예 283
4-클로로-N-페닐-N-[2-(3-피리디닐메톡시)벤질]벤젠술폰아미드 염산염
실시예 284
반응식 284에 제시된 일반적 합성 반응식에 따라 본 발명에 따른 수많은 화합물을 또한 제조할 수 있다.
2-[(ω-브로모 알킬옥시)N-벤질]4-클로로벤젠술프아닐리드
0℃에서 THF(90 ml)중의 수소화알루미늄리튬(1.78 g, 46.8 mmol)의 교반용액에 THF(50 ml)중의 살리실아닐리드(5.0 g, 23.4 mmol) 용액을 0.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHSO4용액으로 켄칭시켰다. 이를 셀라이트 패드로 여과하여 셀라이트 패드를 포화 염수로 세척(2 ×100 ml)하고, MgSO4로 건조, 여과 및 감압농축하여 흰색 고체로서의 원하는 생성물을 얻었다(수율: 83％) Rf=0.40(25％ 에틸아세테이트/헥산)1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.28-7.15(m, 4H), 7.95-6.84(m, 5H), 4.41(s, 2H).
다른데 기재된 일반적 절차에 따른 아민(2.0 g, 10.0 mmol)의 술포닐화는 원하는 생성물(3.40 g, 9.10 mmol, 91％)을 제공하였다. Rf=0.35(25％ 에틸아세테이트/헥산)1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.66-7.49(m, 4H), 7.28-7.14(m, 4H), 6.97-6.65(m, 5H), 4.71(s, 2H).
ω-브로모알칸올로 페놀을 알킬화시키는 일반적 절차
다른데 기재된 일반적 절차에 따른, 3-브로모 프로판올, 4-브로모 프로판올 및 5-브로모 프로판올로 페놀의 미츄노부 알킬화는 상응하는 2-[(ω-브로모 알킬옥시)N-벤질]4-클로로벤젠술프아닐리드를 생성하였다.
2-[(ω-브로모 알킬옥시)N-벤질]4-클로로벤젠술프아닐리드의 아민화를 위한 일반적 절차
브로모 화합물(1.0 당량)을 순수 아민(5.0 당량)(또는 아민이 고체인 경우 DCM중의 아민(2.0 mL/mmol)) 중에 용해시키고, 이 용액을 아르곤하 실온에서 1시간 동안 교반하면서 방치하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압농축시키고, 에틸아세테이트(25 ml/mmol) 중에 재용해시키고, 이 에틸아세테이트 용액을 포화 중탄산 용액 및 물로 세척하였다. MgSO4로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 정량적 수율 근처의 유리염기로서의 원하는 생성물을 얻었다. 이 유리염기를 다른데 기술된 바와 같이 상응하는 염산염으로 전환시켰다. 이 염산염을 SiO2의 단플러그(short plug)를 통과시켜 정제하여(10％ 메탄올/DCM), 원하는 생성물을 90％ 초과의 수율로 얻었다.
실시예 285 내지 320에 기재된 화합물을 이전 실시예에 기술된 반응식에 따라 제조하였다.
실시예 285
N-[2-(3-브로모프로폭시)벤질]-4-클로로-N-페닐벤젠술폰아미드
실시예 286
4-클로로-N-{2-[(5-클로로펜틸)옥시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드
실시예 287
4-클로로-N-페닐-N-{2-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 288
t-부틸4-{3-[2-({[(4-클로로페닐)술포닐]아닐리노}메틸)페녹시]프로필}-1-피페라진카르복실레이트
실시예 289
4-클로로-N-{2-[3-(3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 290
N-{2-[3-(4-벤질-1-피페리디닐)프로폭시]벤질}-4-클로로-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 291
N-{2-[3-(2,5-디히드로피롤)프로폭시]벤질}-4-클로로-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 292
N-{2-[3-(1-아제티디닐)프로폭시]벤질}-4-클로로-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 293
4-클로로-N-페닐-N-(2-{[5-(1-피페리디닐)펜틸]옥시}벤질)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 294
4-클로로-N-페닐-N-{2-[4-(1-피페리디닐)부톡시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 295
4-클로로-N-{2-[3-(3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 296
4-클로로-N-{2-[3-(시클로헥실아미노)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 297
4-클로로-N-{2-[3-(시클로프로필아미노)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 298
4-클로로-N-{2-[3-(4-히드록시-1-피페리디닐)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 299
4-클로로-N-페닐-N-{2-[3-(1-피페라지닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 디염산염
실시예 300
4-클로로-N-(2-{[(2S)-7-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메톡시}벤질)-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 301
N-페닐-N-{2-[4-(1-피페리디닐)부틸]벤질}벤젠술폰아미드
실시예 302
4-클로로-N-{2-[3-(1H-아미다졸-1-일)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 303
4-클로로-N-{2-[3-(3,5-디메틸-1-피페리디닐)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 304
4-클로로-N-{2-[3-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드
실시예 305
N-{2-[3-(1-아제파닐)프로폭시]벤질}-4-클로로-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 306
4-클로로-N-(2-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸피페리디닐]프로폭시}벤질)-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 307
4-클로로-N-{2-[3-(4-옥소-1-피페리디닐)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 308
4-클로로-N-페닐-N-{2-[3-(4-티오모르폴리닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 309
4-클로로-N-{5-클로로-2-[3-(4-히드록시-1-피페리디닐)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 310
4-클로로-N-{2-[3-(3-히드록시-1-피페리디닐)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 311
4-클로로-N-(2-{3-[4-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]프로폭시}벤질)-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 312
4-클로로-N-{2-[3-(4-히드록시-4-메틸-1-피페리디닐)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 313
4-클로로-N-{2-[3-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 314
4-클로로-N-(2-{3-[4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]프로폭시}벤질)-N-페닐벤젠술폰아미드 염산염
실시예 315
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{2-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 316
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-6-메톡시벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 317
4-클로로-N-{2-[3-(디에틸아미노)프로폭시]벤질}-N-(2,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 318
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{2-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드
실시예 319
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{2-[3-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드
실시예 320
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{2-[3-(2,6-디옥소-1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드
실시예 321
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1-{2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
반응식 321에 제시한 일반적 합성 반응식에 따라 본 발명에 따른 많은 화합물을 또한 제조할 수 있다.
아르곤하 무수 THF(100 ml) 중의 2'-히드록시 아세토페논(3.0 g, 22 mmol) 용액에 트리페닐포스핀(8.7 g), 3-브로모프로판올(3.8 g, 27 mmol) 및 DEAD(5.2 ml, 33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시키고, 생성물을 SiO2크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 7:1)로 분리하여 4.0 g의 생성물을 얻었다(수율: 71％).1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ(ppm):7.72(dd, 1H), 7.46(dt, 1H), 7.02-6.95(m, 2H), 4.22(t, 2H), 3.61(t, 2H), 2.60(s, 3H), 2.38(p, 2H).
메탄올(50 ml) 중의 2'(3-브로모프로필옥시)아세토페논(3.2 g, 12.5 mmol) 용액을 아르곤 대기하에서 0℃로 냉각시켰다. 고체 NaBH4(0.475 g, 12.5 mmol)을 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 100 ml로 희석하여 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다(3 ×50 ml). 수거한 유기상을 물 100 ml로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 3.1 g의 생성물을 얻었다(수율: 97％).1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ(ppm): 7.38(dd, 1H), 7.23(dt, 1H), 6.98(t, 1H), 6.89(d, 1H), 5.13(q, 1H), 4.17(t, 2H), 3.61(t, 2H), 2.36(p, 2H), 1.50(d, 3H).
R -알코올의 합성
아르곤하 실온에서 시판용 (스트렘)(R)-메틸 옥사자보롤리딘(톨루엔 중의 1.27 M 용액, 3.9 ml, 4.95 mmol)의 교반 용액에 BH3Me2S(10.5 M, 5.63 ml, 59.1 mmol) 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후 -20℃로 냉각시켰다. 이 냉각 용액에 무수 DCM 중의 케톤 용액(25.33 g, 98.5 mmol)을 4시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통하여 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 추가로 2시간 교반시킨 후 냉각 메탄올로 조심스럽게 켄칭시켰다. 감압하에서 농축하여 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이어서 이를 SiO2크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산, 1:10)으로 정제하여 무색 오일로서의 키랄 생성물을 얻었다(24 g, 94％, 키랄 HPLC에 의할때 >98％ ee). 입체화학은 선행문헌에 기초하여 S로 지정되었다.1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ(ppm): 7.72(dd, 1H), 7.46(dt, 1H), 7.02-6.95(m, 2H), 4.22(t, 2H), 3.61(t, 2H), 2.60(s, 3H), 2.38(p, 2H).
(S)-메틸 옥사자보롤리딘 용액에 대하여 상기 절차를 반복하여 상응하는 (R)알코올을 얻었다.
아르곤하 무수 THF(10 ml)중의 라세미 알코올(0.5 g, 1.9 mmol)의 교반 용액에, 트리페닐포스핀(0.75 g, 2.85 mmol)을 첨가하고, 이어서 술포아미드(0.91 g, 2.85 mmol)을 첨가하였다. 빙조에서 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 DEAD(0.45 ml, 2.85 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반시킨 후 감압하에서 농축하여 조 생성물의 혼합물을 얻고 이어서 이를 SiO2에서 크로마토그래피(10:1 헥산/에틸아세테이트)하여 담황색 오일의 생성물 465 mg(수율: 63％)을 얻었다.1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.62-7.61(m, 2H), 7.39-7.36(m, 2H), 7.20(t, 1H), 6.93(br, 1H), 6.86(d 중첩 br, 3H), 6.77(br d, 1H), 6.68(t, 1H), 6.08(br, 1H), 4.19-4.09(m, 2H), 3.77(br, 2H), 2.47-2.35(m, 2H), 1.56(중첩 d, 3H).
유사하게R및S알코올을 각각S및R브로모알킬 술폰아미드 유도체로 변환시켰다.
라세미 브로모 알킬 술폰아미드 유도체(115 mg, 0.21 mmol)을 아르곤하 무수 피페리딘 (2ml)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 20 ml 에틸아세테이트에서 재용해시키고, 포화 중탄산용액(2 ×10 ml), 물(2 ×10 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 무색오일(유리염기)로서의 생성물 110 mg을 얻었다. 유리염기는 전술한 바와 같이 염산염으로 전환시키고, SiO2의 단플러그를 통과시켜(DCM 중의 10％ 메탄올) 흰색 고체로서의 생성물 85 mg을 얻었다.(수율: 70％).1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.68-7.54(m, 4H), 7.23, 7.01, 6.81, 6.67(br, 6H), 6.25(q 중첩 br, 2H), 4.32-4.21(m, 2H), 3.70-3.60(m, 4H), 3.10-3.56(br, 2H), 2.43-2.40(m, 2H), 2.01-1.75(m, 5H), 1.55-1.51(m, 4H). ESI C28H32ClF2N2O3S[MH+]에 대한 계산값 549; 관찰값 549. 유사하게R및S브로모알킬술폰아미드를 전환시켜 에난티오머가 증대된 생성물을 얻었다.
무수 THF(5.0 ml) 중의 이미다졸(82 mg, 1.2 mmol)의 교반 용액에 헥산(600㎕, 1.2 mmol) 중의 2.0 M n-BuLi 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 브로모알킬 술폰아미드 유도체(5 mL의 THF 중의 220 mg, 0.34 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산 용액으로 켄칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하고(2 ×25 ml), 수거한유기상을 물(2 ×20 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조, 여과 및 농축하여 200 mg의 조 생성물을 얻고, 이를 SiO2크로마토그래피(DCM 중의 5％ 메탄올)로 정제하여 188 mg의 생성물을 얻었다. Rf=0.62(9:1 DCM/메탄올)1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.63-6.65(m, 14H), 6.25-6.23(m, 1H), 4.52-4.32(m, 2H), 4.08-3.88(m, 2H), 2.44-2.27(m, 2H), 1.25-1.21(중첩 d, 3H).13C NMR(75 MHz)(분해된 라인의 부분 리스트) δ(ppm):159.0, 155.81, 139.3, 130.1, 137.4, 129.7, 129.4, 128.9, 119.1, 117.6(d), 117.4(d), 110.9, 64.1, 52.7, 43.6, 30.9, 18.4. LC-MS C26H24ClF2N3O3S 에 대한 계산값 532; 관찰값 532.
실시예 322 내지 331에 기술된 화합물들은 전술한 실시예에서 기술한 반응식에 따라 제조되었다.
실시예 322
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}프로필)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 323
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 324
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 325
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 326
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 327
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 328
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1-{2-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 329
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 330
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1-{2-[3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 331
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(2H-테트라졸-2-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 332
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-((1R)-1-{2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 333
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[1-(2-히드록시페닐)에틸]벤젠술폰아미드
실시예 334
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(1R)-1-(2-메톡시페닐)에틸]벤젠술폰아미드
실시예 335
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 336
4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 337
4-클로로-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 338
4-클로로-N-(3-플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 339
4-클로로-N-(2-플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 340
4-클로로-N-(2,6-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 341
S-{3-[2-({[(4-클로로페닐)술포닐]아닐리노}메틸)펜옥시]프로필}에탄티오에이트
DMF(5 ml) 중의 N-2-(3-브로모프로필옥시)벤질 4-클로로벤젠술프아닐리드 (200 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에, 티오아세트산(92 mg, 0.81 mmol)의 칼륨염을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃로 가온하고, 3시간 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(25 ml)로 희석하고, 포화 중탄산 용액(3 ×10 ml) 및 포화 염수(2 ×10 ml)로 세척하였다. MgSO4로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 무색 오일을 얻고, 이를 SiO2크로마토그래피(7:1 헥산:에틸아세테이트)로 정제하여 130 mg의 생성물을 얻었다(수율: 63％). Rf=0.25(20％ 에틸아세테이트/헥산)1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.60-7.56(m, 2H), 7.46-7.42(m, 2H), 7.36(dd, 1H), 7.23-7.12(dd, 2H), 6.85(t, 1H), 6.70(d, 1H), 4.82(s, 2H), 3.85(t, 2H), 2.95(t, 2H), 2.33(s, 3H), 1.92(q, 2H).13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ(ppm): 196.0, 156.7, 139.6, 139.4, 137.5, 130.7, 129.5, 129.3, 129.3, 128.3, 124.5, 121.0, 111.3, 66.4, 49.8, 31.1, 29.6, 26.2.
실시예 342
4-클로로-N-페닐-N-[2-(3-술파닐프로폭시)벤질]벤젠술폰아미드
에탄올(5 ml) 중 ℃에서 상기 제조된 티오아세테이트 유사체(100 mg, 0.2 mmol)의 교반 용액을 0.5 시간 동안 격렬하게 탈기하고, 이어서 탈기된 1.0 N NaOH(0.4 ml, 0.4 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 탈기된 에틸아세테이트(20 ml)로 희석하여, 포화 중탄산 용액(3 ×10 ml), 10％ 염산(3 ×10 ml)로 세척하였다. MgSO4로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 백색 고체를 얻고, 이를 SiO2크로마토그래피(4:1 헥산:에틸아세테이트)로 정제하여 40 mg의 생성물을 얻었다(수율: 44％). Rf=0.25(20％ 에틸아세테이트/헥산)1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.58-7.56(m, 2H), 7.47-7.54(m, 2H), 7.34-7.14(m, 5H), 6.99(m, 2H), 6.87-6.73(dt, 2H), 4.78(s, 2H), 3.92(t, 2H), 2.63(q, 2H), 1.96(q, 2H), 1.35(t, 1H).13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ(ppm): 159.1, 141.9, 141.8, 139.9, 133.1, 131.8, 131.8, 131.7, 131.6, 130.6, 126.7, 123.2, 113.7, 68.2, 52.2, 35.8, 24.0.
하기 화합물들은 전술한 실시예에 기술된 반응식에 따라 제조되었다.
실시예 343
N-(2,5-디플루오로페닐)-4-(페닐술파닐)-N-{2-[3-(페닐술파닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드
실시예 344
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{2-[3-(페닐술파닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드
실시예 345
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{2-[3-(페닐술포닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드
실시예 346
4-클로로-N-{2-[3-(시클로헥실술파닐)프로폭시]벤질}-N-(2,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드
실시예 347
4-클로로-N-{2-[3-(시클로헥실술포닐)프로폭시]벤질}-N-(2,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드
실시예 348
4-클로로-N-{2-[3-(시클로헥실술피닐)프로폭시]벤질}-N-(2,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드
실시예 349
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-{3-[(4-메톡시페닐)술파닐]프로폭시}벤질)벤젠술폰아미드
실시예 350
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-{3-[(4-메톡시페닐)술포닐]프로폭시}벤질)벤젠술폰아미드
실시예 351
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-{3-[(4-니트로페닐)술파닐]프로폭시}벤질)벤젠술폰아미드
실시예 352
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-{3-[(4-메톡시페닐)술피닐]프로폭시}벤질)벤젠술폰아미드
실시예 353
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-{3-[(4-니트로페닐)술포닐]프로폭시}벤질)벤젠술폰아미드
실시예 354
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-{3-[(4-니트로페닐)술피닐]프로폭시}벤질)벤젠술폰아미드
실시예 355
4-클로로-N-{2-[2-(시클로헥실술피닐)에톡시]벤질}-N-(2,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드
실시예 356
4-클로로-N-{2-[2-(시클로헥실술포닐)에톡시]벤질}-N-(2,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드
실시예 357
4-클로로-N-{2-[2-(시클로헥실술파닐)에톡시]벤질}-N-(2,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드
실시예 358
실시예 359 내지 373에 기재된 화합물은 이전 실시예에 개략된 제조 반응식에 따라 제조되었다.
실시예 359
N-{3-[2-(1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]프로필}니코틴아미드
실시예 360
N-{3-[2-(1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]프로필}-N-메틸니코틴아미드
실시예 361
N-{3-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]프로필}-N,2,2-트리메틸프로판아미드
실시예 362
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(1R)-1-(2-{3-[메틸(메틸술포닐)아미노]프로폭시}페닐)에틸]벤젠술폰아미드
실시예 363
N-{3-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]프로필}-N-메틸니코틴아미드 염산염
실시예 364
t-부틸-6-[{3-[2-({[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}메틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]-6-옥소헥실카르바메이트
실시예 365
N-{3-[2-({[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}메틸)페녹시]프로필}-N-메틸-5-(2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드
실시예 366
6-아미노-N-{3-[2-({[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}메틸)페녹시]프로필}-N-메틸헥산아미드 염산염
실시예 367
N-{3-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]프로필}-N-메틸아세트아미드
실시예 368
N-{4-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]부틸}-N-메틸프로판아미드
실시예 369
N-{3-[2-({[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}메틸)페녹시]프로필}-N-메틸시클로헥산카르복스아미드
실시예 370
N-{3-[2-({[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}메틸)페녹시]프로필}-N-메틸니코틴아미드
실시예 371
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-{2-[1-(3-피리디닐카르보닐)-2-피페리디닐]에톡시}벤질)벤젠술폰아미드
실시예 372
4-[2-(1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]-N-(3-피리디닐메틸)부탄아미드 염산염
실시예 373
4-벤조일-N-((1S)-1-{[{3-[2-({[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}메틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]카르보닐}-5-{[5-(2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타노일]아미노}펜틸)벤즈아미드
실시예 374
본 발명에 따른 많은 화합물들은 반응식 374에 개시된 합성 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 375
아세톤 중의 2-히드록시페논(10 ㎖, 83 mmol), 4-브로모부티르산(16.6 ㎖, 116 mmol) 및 K2CO3(14.4 g, 104 mmol)의 현탁액을 64시간 동안 56℃에서 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 산성화시키고 그 산성 용액을 에틸 아세테이트(3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 H2O 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과액을 농축시켜 조생성물을 얻고 이를 SiO2크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 형태로 목적 생성물 7(15.5 g, 75％)을 단리시켰다.
상술한 반응식 중의 화합물 7(3.0 g, 12.0 mmol)을 CeCl3ㆍ7H2O(89 mg, 0.24 mmol)의 존재하에서 메탄올(24 ㎖) 용액 중의 NaBH4(227 mg, 6.0 mmol)로 10분간 25℃에서 처리하였다. 5％ HCl 용액으로 반응을 종결시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 H2O 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 농축 및 크로마토그래피 처리하여 무색 검(gum) 형태로 화합물 8(3.0 g, 100％)을 얻었다.
실시예 376
에틸-4-[2-(1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]부타노에이트
아르곤 분위기하 25℃에서, 톨루엔(10 ㎖) 중의 알코올 8(666 mg, 3.0 mmol), 트리페닐포스핀(944 mg, 3.6 mmol) 및 술폰아미드(910 mg, 3.0 mmol) 용액에 DEAD(567 ㎕, 3.6 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 40시간 동안 교반한 다음, 헥산-에틸 아세테이트 용액(10:3)으로 희석하였다. 생성된 침전을 여과하고 여과액을 진공하에서 농축하였다. 크로마토그래피 처리하여 무색 검 형태로 표제 화합물(1.16 g, 72％)을 얻었다.
실시예 377
4-[2-(1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]부탄산
THF(5.2 ㎖), 메탄올(1.7 ㎖) 및 H2O(1.7 ㎖) 중의 에틸-4-[2-(1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]부타노에이트(1.16 g, 2.2 mmol) 용액을 3시간 동안 25℃에서 LiOHㆍH2O(91 mg, 2.2 mmol)로 처리하였다. 이어서 1N HCl 용액으로 반응을 종결시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 H2O 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 농축 및 크로마토그래피 처리하여 백색 결정 형태로 목적 화합물(457 mg, 41％)을 얻었다. 융점 141.0-142.0℃;
실시예 378
4-[2-(1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]-N-메틸부탄아미드
CH2Cl2(1.0 ㎖) 중의 4-[2-(1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]부탄산(107 mg, 0.21 mmol), HOBT(31 mg, 0.23 mmol), EDCI(44 mg, 0.23 mmol), Et3N(88 ㎕, 0.63 mmol) 및 CH3NH2ㆍHCl(16 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 H2O 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 농축 및 크로마토그래피 처리하여 무색 검 형태로 아미드(107 mg, 97％)를 얻었다.
실시예 379
4-[2-(1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]-N-메톡시부탄아미드
CH2Cl2(1.0 ㎖) 중의 4-[2-(1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]부탄산(107 mg, 0.21 mmol), HOBT(31 mg, 0.23 mmol), EDCI(44 mg, 0.23 mmol), Et3N(88 ㎕, 0.63 mmol) 및 CH3ONH2ㆍHCl(19 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 H2O 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 농축 및 크로마토그래피 처리하여 무색의 검 형태로 표제 화합물(94 mg, 83％)를 얻었다.
실시예 380
하기 반응식 380에 개시된 일반적인 합성 반응식을 이용하여 본 발명에 따른 많은 화합물들을 제조할 수 있다.
아세톤 중의 2-히드록시페논(10 ㎖, 83 mmol), 에틸 요오도아세테이트 (25.0 g, 117 mmol) 및 K2CO3(12.6 g, 91 mmol) 현탁액을 60℃에서 28시간 동안 환류시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물을 에테르로 희석하였다. 이 에테르 용액을 1N NaOH용액, H2O 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 농축 및 크로마토그래피 처리하여 백색 고체 형태로 화합물 9(8.76 g, 47％)를 얻었다.
CeCl3ㆍ7H2O(155 mg, 0.40 mmol)의 존재하에 25℃에서 10분 동안 상기 반응식 중의 화합물 9(4.6 g, 21 mmol)를 메탄올(40 ㎖) 용액 중의 과량의 NaBH4로 처리하였다. 이어서 5％ HCl 용액으로 반응을 종결시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 H2O 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다.
잔류물을 THF-메탄올-H2O(3:1:1, 20 ㎖) 용액에 용해시키고 25℃에서 3시간 동안 LiOHㆍH2O(1.0 g, 25 mmol)로 처리하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4상에서 건조시켰다. 농축 및 크로마토그래피 처리하여 백색 고체 형태로 화합물 10(3.3 g, 82％)을 얻었다.
DMF(10 ㎖) 중의 히드록시산 10(980 mg, 5.0 mmol), HOBT(743 mg, 5.5 mmol), EDCI(1.05 g, 5.5 mmol), NaHCO3(1.26 g, 15.0 mmol) 및 CH3NH2ㆍHCl(371mg, 5.5 mmol)의 혼합물을 25℃에서 23시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 H2O 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 농축하여 무색의 시럽 형태로 알코올 11(664 mg, 64％)를 얻었다.
실시예 381
[2-(1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]-N-메틸아세트아미드
아르곤 분위기하 25℃에서, THF(6 ㎖) 중의 알코올 11(312 mg, 1.5 mmol), 트리페닐포스핀(586 mg, 2.2 mmol) 및 술폰아미드 3(452 mg, 1.5 mmol) 용액에 DEAD(352 ㎕, 2.2 mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 22시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축하였다. 적은 양의 조생성물을 HPLC로 정제하여 백색 거품 형태로 표제 화합물(34 mg)를 얻었다.
DMF(20 ㎖) 중의 히드록시산 10(980 mg, 5.0 mmol), HOBT(743 mg, 5.5 mmol), EDCI(1.05 g, 5.5 mmol), NaHCO3(1.26 g, 15.0 mmol) 및 CH3ONH2ㆍHCl(459 mg, 5.5 mmol)의 혼합물을 25℃에서 23시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 H2O 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 농축하여 무색의 시럽 형태로 목적 화합물(340 mg, 30％)를 얻었다.
실시예 382
[2-(1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)페녹시]-N-메톡시아세트아미드
아르곤 분위기하 25℃에서, THF(6 ㎖) 중의 알코올 12(340 mg, 1.5 mmol), 트리페닐포스핀(595 mg, 2.3 mmol) 및 술폰아미드 3(458 mg, 1.5 mmol) 용액에 DEAD(357 ㎕, 2.3 mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 22시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 백색 거품 형태로 목적 화합물(144 mg)를 얻었다.
실시예 383
하기 반응식 383에 개시된 일반적인 반응식을 사용하여 본 발명에 따른 많은 화합물들을 제조할 수 있다.
실시예 384
실시예 385
실시예 386
실시예 387
실시예 388
실시예 389
실시예 390
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[2-(1H-테트라아졸-1-일메틸)벤질]벤젠술폰아미드
실시예 391
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[2-(2H-테트라아졸-2-일메틸)벤질]벤젠술폰아미드
실시예 392
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)벤질]벤젠술폰아미드
실시예 393
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)벤질]벤젠술폰아미드
실시예 394
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{(1R)-1-[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]에틸}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 395
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{(1R)-1-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]에틸}벤젠술폰아미드
실시예 396
실시예 397
실시예 398
실시예 399
실시예 400
실시예 401
실시예 402
실시예 403
실시예 404
실시예 405
실시예 406
아르곤 분위기하 -78℃에서 THF(2.5 M, 17.6 ㎖, 44 mmol) 중의 n-BuLi 용액을 THF 중의 (s)-(-)-2-브로모-α-메틸벤질 알코올(3.9 g, 19.4 mmol) 용액에 30분간 적가하였다. 40분간 교반한 다음, 생성된 현탁액을 0℃로 데우고, 에틸렌 옥사이드(5 ㎖, 100 mmol)를 가했다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1N HCl 수용액으로 반응을 종결시켰다. 수성층을 에틸렌 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 농축 및 플래쉬 컬럼크로마토그래피 처리하여 무색 액체 형태로 상기 디올(1.4 g, 44％)을 얻었다.
실시예 407
이전 실시예에 따라 제조한 디올(890 mg, 5.4 mmol)의 CH2Cl2(21 ㎖) 중의 용액을 아르곤 분위기하 25℃에서 40분 동안 이미다졸(803 mg, 11.8 mmol)의 존재하에 TBSCl(848 mg, 5.6 mmol)로 처리하였다. 물로 반응을 종결시키고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 무색 액체 형태의 생성물(1.5 g, 100％)을 얻었다.
실시예 408
아르곤 분위기하 25℃에서 이전 실시예에 따라 제조한 알코올(4.4 g, 16 mmol)의 톨루엔(53 ㎖) 중의 용액에 트리페닐포스핀(5.4 g, 20.5 mmol) 및 술폰아미드 3(5.3 g, 17.4 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DEAD(3.0 ㎖, 19 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 36시간 동안 교반하였다. 농축 및 크로마토그래피 처리하여 무색 시럽 형태로 생성물 4(6.66 g, 75％)를 얻었다.
실시예 409
아르곤 분위기하 25℃에서 40분간 이전 실시예에 따라 제조한 생성물(6.6 g, 11.7 mmol)의 THF(55 ㎖) 중의 용액을 TBAF 용액(THF 중의 1.0 M, 12 ㎖, 12.2 mmol)으로 처리하였다. 물로 반응을 종결시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하여 NaCl 포화 수용액으로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시켰다. 농축 및 크로마토그래피 처리하여 무색 검 형태로 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{(1R)-1-[2-(2-히드록시에틸)페닐]에틸}벤젠술폰아미드(4.8 g, 92％)를 얻었다
실시예 410
아르곤 분위기하 0℃에서, 트리에틸아민(5.0 ㎖) 중의 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{(1R)-1-[2-(2-히드록시에틸)페닐]에틸}벤젠술폰아미드(422 mg, 0.94 mmol) 용액을 MsCl(109 ㎕, 1.4 mmol)로 3시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공하에서 농축하여 엷은 황색 시럽의 형태로 상기 메실레이트(450 mg, 91％)를 얻었다. Rf0.25 (10:4,헥산:에틸 아세테이트).
아르곤 분위기하 0℃에서, 트리에틸아민(5.0 ㎖) 중의 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{(1R)-1-[2-(2-히드록시에틸)페닐]에틸}벤젠술폰아미드(422 mg, 0.94 mmol) 용액을 MsCl(109 ㎕, 1.4 mmol)로 3시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공하에서 농축하여 엷은 황색 시럽의 형태로 상기 메실레이트(450 mg, 91％)를 얻었다. Rf0.25 (10:4,헥산:에틸 아세테이트).
실시예 411
아르곤 분위기하 25℃에서, DMF(2.0 ㎖) 중의 NaH(60％, 58 mg, 1.4 mmol)의 현탁액에 이미다졸(82 mg, 1.2 mmmol)을 천천히 가했다. 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 생성된 용액을 THF(6.0 ㎖) 중의 메실레이트 5(420 mg, 0.80 mmol) 용액에 가했다. 상기 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 물로 반응을 종결시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조시킨 유기 용액을 진공하에서 농축시키고 크로마토그래피 처리하여 무색 시럽 형태의 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염(211 mg, 53％)을 얻었다.
실시예 412
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
아르곤 분위기하 25℃에서 CH2Cl2(2.0 ㎖) 중의 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드염산염(100 mg, 0.20 mmol) 용액에 Et2O 중의 HCl 용액(1.0 M, 398 ㎕, 0.40 mmol)을 적가하였다. 30분 동안 교반한 다음 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 형태로 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염(99 mg, 92％)을 얻었다. 융점 205.0-206.0℃.
실시예 413
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
아르곤 분위기하 25℃에서, 1,2,4-트리아졸(101 mg, 1.5 mmol)을 THF(7.0 ㎖) 및 DMF(0.5 ㎖) 중의 NaH(60％, 70 mg, 1.8 mmol)로 30분간 처리하였다. 생성된 현탁액을 THF(3.0 ㎖) 중의 메실레이트 5(0.97 mmol) 용액에 천천히 가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 종결시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조시킨 유기 용액을 농축하고 크로마토그래피 처리하여 백색 결정 형태로 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드(260 mg, 53％)를 얻었다. 융점 116-118℃
실시예 414
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
아르곤 분위기하 25℃에서, 2-메틸이미다졸(77 mg, 0.94 mmol)을 DMF(1.0 ㎖) 중의 NaH(60％, 27 mg, 1.1 mmol)로 30분간 처리하였다. 생성된 용액을 THF 중의 메실레이트 5(250 mg, 0.47 mmol) 용액에 천천히 가하고, 혼합물을 25℃에서 26시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 종결시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조시킨 유기 용액을 진공하에서 농축하고 크로마토그래피 처리하여 무색 검 형태로 목적 화합물(39 mg, 16％)를 얻었다.
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드(39 mg, 0.075 mmol)을 CH2Cl2(2.0 ㎖) 중에 용해시키고 25℃에서 HCl-Et2O 용액(1.0 M, 83 ㎕)로 15분간 처리하였다. 진공하에서용매를 제거하고 크로마토그래피 처리하여 백색 고체 형태로 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염(26 mg, 61％)을 얻었다. 융점: 190.5-192.0℃.
앞의 실시예에 기재한 제조 방법을 사용하여 이하의 화합물들을 제조하였다.
실시예 415
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[2-(1H-테트라아졸-1-일)에틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 416
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[2-(2H-테트라아졸-2-일)에틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 417
실시예 418
실시예 419
실시예 420
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로필]벤질}벤젠술폰아미드
실시예 421
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 422
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 423
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(2H-테트라아졸-2-일)프로필]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 424
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H-테트라아졸-1-일)프로필]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 425
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-((1R)-1-{2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 426
4-클로로-2-[[(4-클로로페닐)술포닐]((1R)-1-{2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페닐}에틸)아미노]벤질 아세테이트
실시예 427
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 428
아르곤 분위기하 0℃에서, THF 중의 9-BBN 용액(0.5 M, 91 ㎖, 45 mmol)을 THF(25 ㎖) 중의 알릴옥시-t-부틸디메틸실란(8.7 g, 50 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 60℃에서 1시간 동안 더 교반한 다음, 용액을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서, 생성된 용액에 화합물 19(8.85 g, 40 mmol), PdCl2(dppf)(990 mg, 1.2 mmol) 및 NaOH 3M 수용액(13.5 ㎖, 40.4 mmol)을 가했다. 상기 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 용액을 CH2Cl2로 추출하고 유기 용액을 합하여 NH4Cl 포화 수용액 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 크로마토그래피로 처리하여 무색 시럽 형태로 목적 화합물(21)(11.4 g, 90％)을 얻었다.
실시예 429
실시예 430
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1-{4-플루오로-2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 431
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{4-플루오로-2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페닐}에틸)벤젠술폰아미드 염산염
실시예 432
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{4-플루오로-2-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 433
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{4-플루오로-2-[3-(2H-테트라아졸-2-일)프로필]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 434
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{4-플루오로-2-[3-(1H-테트라아졸-1-일)프로필]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 435
실시예 436
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{4-플루오로-2-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 437
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-(4-플루오로-2-{3-[2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]프로필}페닐}에틸]벤젠술폰아미드
실시예 438
하기 반응식 438에 나타낸 일반적인 반응식을 사용하여 본 발명에 따른 수 많은 화합물들을 제조할 수 있다.
실시예 438에 약술한 제조 방법을 사용하여 실시예 439 내지 448의 화합물들을 제조하였다.
실시예 439
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(1R)-1-(4-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)술포닐]부틸}페닐)에틸]벤젠술폰아미드
실시예 440
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(1R)-1-(2-{4-[(에틸아미노)술포닐]부틸}-4-플루오로페닐)에틸]벤젠술폰아미드
실시예 441
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{4-플루오로-2-[4-(4-티오모르폴리닐술포닐)부틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 442
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(1R)-1-(2-{4-[(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)술포닐]부틸}-4-플루오로페닐)에틸]벤젠술폰아미드
실시예 443
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(1R)-1-(4-플루오로-2-{3-[(메틸아미노)술포닐]프로필}페닐)에틸]벤젠술폰아미드
실시예 444
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(1R)-1-(2-{3-[(에틸아미노)술포닐]프로필}-4-플루오로페닐)에틸]벤젠술폰아미드
실시예 445
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(1R)-1-(2-{3-[(디메틸아미노)술포닐]프로필}-4-플루오로페닐)에틸]벤젠술폰아미드
실시예 446
4-클로로-N-[(1R)-1-(2-{3-[(디에틸아미노)술포닐]프로필}-4-플루오로페닐)에틸]-N-(2,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드
실시예 447
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[(1R)-1-(4-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)술포닐]부틸}페닐)에틸]벤젠술폰아미드
실시예 448
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-(4-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)술포닐]부틸}페닐)에틸]벤젠술폰아미드
실시예 449
4-클로로-N-페닐-N-[2-(3-술파닐프로폭시)벤질]벤젠술폰아미드
하기 반응식 449에 나타낸 일반적인 반응식을 사용하여 본 발명에 따른 수 많은 화합물들을 제조할 수 있다.
티오아세트산(92 mg, 0.81 mmol)의 칼륨염을 DMF(5 ㎖) 중의 N-2-(3-브로모프로필옥시)벤질-4-클로로벤젠술프아닐리드(200 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에 가했다. 이어서 상기 반응 혼합물을 60℃로 가온하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 희석하고, 중탄산염 포화 용액(3×10 ㎖) 및 포화 염수(2 ×10 ㎖)로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조 시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 무색의 오일을 분리하였고, 이를 SiO2크로마토그래피(7:1, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 화합물(130 mg, 수율:63％)을 얻었다.
위에서 제조한 티오아세테이트 유사체(100 mg, 0.2 mmol)의 에탄올(5 ㎖) 중의 교반 용액을 0.5 시간 동안 격렬하게 탈기시키고, 이어서 탈기시킨 NaOH 1.0 N 용액(0.4 ㎖, 0.4 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하고, 탈기시킨 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하였다. 중탄산염 포화 용액(3 ×10 ㎖), HCl 10％ 수용액(3 ×10 ㎖)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축하여 백색 고체를 분리하였다. 상기 조 생성물을 SiO2상에서 크로마토그래피(4:1 헥산:에틸 아세테이트) 처리하여 40 mg의 생성물을 얻었다(수율 44％).
상술한 제조 방법을 사용하여 실시예 450 내지 464의 화합물들을 제조하였다.
실시예 450
N-(2,5-디플루오로페닐)-4-(페닐술파닐)-N-{2-[3-(페닐술파닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드
실시예 451
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{2-[3-(페닐술파닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드
실시예 452
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{2-[3-(페닐술포닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드
실시예 453
4-클로로-N-{2-[3-(시클로헥실술파닐)프로폭시]벤질}-N-(2,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드
실시예 454
4-클로로-N-{2-[3-(시클로헥실술포닐)프로폭시]벤질}-N-(2,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드
실시예 455
4-클로로-N-{2-[3-(시클로헥실술피닐)프로폭시]벤질}-N-(2,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드
실시예 456
N-(4-브로모페닐)-4-클로로-N-{2-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드 염산염
실시예 457
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-{3-[(4-메톡시페닐)술포닐]프로폭시}벤질)벤젠술폰아미드
실시예 458
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-{3-[(4-메톡시페닐)술피닐]프로폭시}벤질)벤젠술폰아미드
실시예 459
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-{3-[(4-니트로페닐)술포닐]프로폭시}벤질)벤젠술폰아미드
실시예 460
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-{3-[(4-니트로페닐)술파닐]프로폭시}벤질)벤젠술폰아미드
실시예 461
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-{3-[(4-니트로페닐)술피닐]프로폭시}벤질)벤젠술폰아미드
실시예 462
4-클로로-N-{2-[2-(시클로헥실술피닐)에톡시]벤질}-N-(2,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드
실시예 463
4-클로로-N-{2-[2-(시클로헥실술포닐)에톡시]벤질}-N-(2,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드
실시예 464
4-클로로-N-{2-[2-(시클로헥실술파닐)에톡시]벤질}-N-(2,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드
실시예 465
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[(에틸술포닐)메틸]-4-플루오로페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 466
메틸 3-{[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로벤질]술포닐}프로파노에이트
실시예 467
3-{[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로벤질]술포닐}프로판산
실시예 468
메틸 (2R)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-3-{[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로벤질]술파닐}프로파노에이트
실시예 469
메틸 (2R)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-3-{[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로벤질]술포닐}프로파노에이트
실시예 470
메틸 2-아미노-3-{[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로벤질]술포닐}프로파노에이트 염산염
실시예 471
메틸 (2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-3-{[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로벤질]술포닐}프로파노에이트
실시예 472
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[2-(에틸술포닐)에틸]-4-플루오로페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 473
메틸 3-({2-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]에틸}술파닐)프로파노에이트
실시예 474
메틸 3-({2-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]에틸}술포닐)프로파노에이트
실시예 475
3-({2-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]에틸}술포닐)프로판산
실시예 476
메틸 ({2-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]에틸}술피닐)아세테이트
실시예 477
메틸 ({2-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]에틸}술파닐)아세테이트
실시예 478
메틸 ({2-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]에틸}술포닐)아세테이트
실시예 479
메틸 ({2-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]에틸}술포닐)아세테이트
실시예 480
N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{4-플루오로-2-[3-(메틸술파닐)프로필]페닐}에틸)-4-(메틸술파닐)벤젠술폰아미드
실시예 481
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{4-플루오로-2-[3-(메틸술포닐)프로필]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 482
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(에틸술파닐)프로필]-4-플루오로페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 483
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(에틸술포닐)프로필]-4-플루오로페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 484
N-(2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸술파닐)-N-((1R)-1-{2-[3-(에틸술파닐)프로필]-4-플루오로페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 485
메틸 (2R)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-3-({3-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]프로필}술파닐)프로파노에이트
실시예 486
메틸 (2R)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-3-({3-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]프로필}술포닐)프로파노에이트
실시예 487
메틸 (2R)-2-아미노-3-({3-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]프로필}술포닐)프로파노에이트 염산염
실시예 488
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{4-플루오로-2-[4-(메틸술파닐)부틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 489
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{4-플루오로-2-[4-(메틸술포닐)부틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 490
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[4-(에틸술파닐)부틸]-4-플루오로페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 491
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-[4-(에틸술포닐)부틸]-4-플루오로페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 492
하기 반응식 492에 나타낸 일반적인 반응식을 사용하여 본 발명에 따른 수 많은 화합물들을 제조할 수 있다.
격렬한 아르곤 기류하에서, 오븐에서 건조시킨 2목 100 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 톨루엔 중의 (R)-옥사자보롤리딘 용액(5.5 ㎖ 1.27 M, 7 mmol, Strem)을 가했다. 이 용액에 BH3.Me2S 용액(8.3 ㎖, 83 mmol, 10.0 M, Aldrich)을 천천히 가했다. 상기 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고 조(bath)의 온도를 -20℃로 유지시키면서 4 내지 5시간의 기간에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 순수 케톤(30.0 g, 138 mmol, Marshalton)을 가했다. 첨가가 완료된 다음 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지(GC로 확인, 약 2시간) -20℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 미리 냉각시킨 메탄올(-20℃)을 가해 조심스럽게 반응 정지시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 조 생성물을 10:1-6:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리함으로써 실리카겔을 통한 여과로 정제하여 생성물을 촉매로부터 분리하였다.
오븐에서 건조시킨 플라스크 내에서 에틸 비닐아세테이트(27.98 g, 218.3 mmol)를 건조 THF 100 ㎖ 중에 용해시켰다. 상기 플라스크를 빙조중에서 냉각시키고 9-BBN(0.5 M, 437 ㎖, 218.5 mmol, Aldrich) 용액을 1시간 동안에 걸쳐 가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음 K2CO3(70.0 g, 506 mmol), DMF(700 ㎖), 알코올(40 g, 182 mmol) 및 PdCl2(dppf)(4.0 g, 2.7 mol％, Aldrich)을 가했다. 상기 반응 혼합물을 60℃로 21시간 동안 가열하고 이 시간에 TLC는 알코올이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(celite)로 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 SiO2상에서 크로마토그래피(SiO21.0 Kg, 5:1 헥산:에틸 아세테이트) 처리하여 담황색 오일 37 g(95％ 순도)을 분리하였다.
실시예 493
에틸 4-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]부타노에이트
건조 톨루엔 180 ㎖ 중의 PPh3(41.2 g, 157 mmol, Aldrich) 용액에 고체 술폰아미드 1(47.6 g, 157 mmol)을 가했다. 상기 용액을 실온에서 30분간 교반하고(술폰아미드는 오직 일부만 용해됨) 빙조 중에서 0℃로 냉각시켰다. 순수 DEAD(24.7 ㎖, 157 mmol, Aldrich)를 반응 혼합물에 천천히 가했다. DEAD의 첨가가 진행될수록 술폰아미드가 용해되었다. 첨가가 완료된 다음, 반응 혼합물을 실온으로 데워지도록 방치하고 건조 톨루엔 80 ㎖ 중의 알코올(37 g, 131 mmol) 용액을 5시간에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 가하였다. 이어서 TLC가 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지(21 시간) 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 6:1 헥산:에틸 아세테이트로부터 포스핀 옥사이드를 재결정하고, 모액을 농축하고 크로마토그래피(7:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 오일 형태로 생성물 51 g을 분리하였다.
실시예 494
4-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]부탄산
에스테르 용액(메탄올 700 ㎖ 중의 48 g)을 0℃로 냉각하고 LiOH 용액(물230 ㎖ 중의 LiOH 10.2 g) 230 ㎖를 천천히 가했다. 상기 반응 혼합물은 혼탁하게 변했고, 담황색의 침전물이 분리되었다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 2시간 동안 기계적으로 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 6N HCl로 조심스럽게 pH를 1로 조정하였다. 생성물을 4 ×250 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 용액을 묽은 염수(3 ×200 ㎖)로 세척한 다음, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 SiO2크로마토그래피(1:1 헥산: 에틸 아세테이트)로 정제하고 생성물을 4:1 헥산:에틸 아세테이트(10 ㎖/g)로부터 재결정시켜 98％ 이상의 수율로 얻었다.
실시예 495
본 실시예에 상술한 제조 방법을 사용하여 실시예 496 내지 503의 화합물들을 제조하였다.
실시예 496
4-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]-N-시클로헥실부탄아미드
실시예 497
4-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]-N,N-디에틸부탄아미드
실시예 498
4-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]-N-메틸부탄아미드
실시예 499
4-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]-N-에틸부탄아미드
실시예 500
4-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]-N,N-디프로필부탄아미드
실시예 501
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{4-플루오로-2-[4-옥소-4-(1-피페리디닐)부틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 502
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{4-플루오로-2-[4-옥소-4-(4-티오모르폴리닐)부틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 503
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-1-{4-플루오로-2-[4-(4-티오모르폴리닐술포닐)부틸]페닐}에틸)벤젠술폰아미드
실시예 504
아민 옥사이드류의 합성을 위한 일반적인 절차
유리 염기(0.5 g)을 메탄올(5 ㎖)에 녹이고 물 중의 30％ H2O2(5 ㎖)를 가했다. 상기 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음 감압하에서 농축하였다. 결과로 얻은 조 생성물을 SiO2상의 크로마토그래피로 정제하여 90％ 이상의 수율로 목적하는 N-옥사이드 생성물을 얻었다.
앞의 실시예에 기재한 제조 방법을 사용하여 이하의 화합물들을 제조하였다.
실시예 505
4-클로로-N-{2-[3-(1-히드록시-1람다~5-피페리딘-1-일)프로폭시]벤질}-N-페닐벤젠술폰아미드
실시예 506
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-{2-[3-(1-옥시도-1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드
실시예 507
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{2-[3-(1-옥시도-1-피롤리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드
실시예 508
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{2-[3-(1,1,4-트리옥시도-4-트리모르폴리닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드
실시예 509
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-{2-[3-(1-옥시도-1-피페리디닐)프로폭시]벤질}벤젠술폰아미드
실시예 510
4-클로로-N-{2-[3-(디에틸니트로릴)프로폭시]벤질}-N-(2,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드
실시예 511
4차 암모늄 화합물 합성을 위한 일반적 절차
유리 염기를 DCM(2 mL/mmol)에 용해시키고 과량의 MeI(4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이후 감압하에서 농축시켜 순수한 4차 암모늄 화합물을 얻었다.
실시예 512
1-{3-[2-({[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}메틸)페녹시]프로필}-1-메틸피페리디늄 요오다이드
Rf= 0.42 (3:1:1, n-BuOH/H2O/AcOH),1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ(ppm): 7.69-7.57(m, 4H), 7.18-6.59(m, 7H), 4.80(s, 2H), 4.16(t, 2H), 3.88(m, 2H),3.59(m, 4H), 3.18(s, 2H), 2.37(m, 2H), 1.93-1.60(m, 6H).
실시예 513
1-{3-[2-({2,5-디클로로[(4-클로로페닐)술포닐]아닐리노}메틸)페녹시]프로필}-1-메틸피페리디늄 요오다이드
Rf= 0.32 (10:1, DCM:메탄올),1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ(ppm): 7.74-7.63(m, 4H), 7.28-7.18(m, 3H), 6.93(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.64(dt, 1H), 5.13(d, 1H), 4.67(d, 1H), 4.27-4.26(m, 1H), 4.11-4.02(m, 2H), 3.86-3.79(m, 1H), 3.52(br m, 4H0, 3.22(s, 3H), 2.40(br m, 2H), 1.99-1.64(m, 6H). MS ESI 계산값: C28H32Cl3N2O3S: 581. 관찰값: 581.
실시예 514
본 발명의 화합물은 하기 일반적인 반응식을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 514a, 514b 및 514c에서, R1은 할로겐, 메틸옥시테트라히드로피라닐, 또는 -CH2OAc와 같은 메틸옥시아실 잔기이다. R2는 수소 또는 할로겐이고; R3는 수로, 할로겐 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R4및 R5는 치환 또는 비치환된 히드로카르빌, 1개 이상의 이중 결합을 임의로 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 알콕시, 에테르, 에스테르, 아미드이고, R6는 치환 또는 비치환된 히드로카르빌, 또는 1개 이상의 이중 결합을 임의로 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이고; n은 1 내지 4의 정수이고, Z는 1개 이상의 이중 결합을 임의로 갖는 헤테로사이클이다.
반응식 514a는 일반적 절차을 도시하고 화학식 II의 주요 중간체의 키랄 화합물의 합성을 나타내 준다.
중간체 II의 합성
반응식 514a 방법은 2,5-이치환된 니트로벤젠(III)을 상응하는 치환된 아닐린(IV)로 환원시키는 것으로 시작하고, 상기 아닐린을 R3-치환된 벤젠술포닐 할라이드와 반응시켜 중간체(V)를 얻는다. (S)-4-[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시]-2-알칸올로 (V)를 처리하여 화합물 VII를 얻고, 이후 이를 상응하는 알콜(VIII)로 변환시키고 이후 할라이드(II)로 변환시킨다. 바람직한 할라이드는 브로마이드이다.
반응식 514b는 몇몇 화학식 I의 생성물, 즉 R1이 할로겐, -CH2O-2-테트라히드로피란 또는 -CH2OAc인 생성물을 제조하는 몇가지 방법을 도시한다.
화학식 Ia 생성물의 제조
반응식 514b에서, 생성물(Ia)는 중간체 화합물(II)로부터 출발하여 얻을 수 있다. 생성물(Ia)는 친핵성 헤테로사이클과 반응시켜 중간체 화합물(II)로부터 직접 얻을 수 있다. 또한, 중간체 화합물(II)는 화합물(X 및 XI)로 변환될 수 있고, 이는 이후 반응식 2에 나타낸 바대로 생성물(Ia)를 제조하기 위해 사용할 수 있다.
반응식 514c는 R1이 -CH2OH인 화학식 I의 생성물의 제조를 도시한다.
반응식 514c에서, 화학식 Ia 화합물로부터 아세틸 또는 테트라히드로피란기를 절단하면 R1이 -CH2OH인 화학식 Ib 생성물이 된다.
실시예 515
하기 실시예에서, 중간체 알콜을 2급 술폰아미드 및 시판 TBDMS 보호된 키랄 디올로 미쯔노부 반응을 시켜 제조하였고, 이어서 본 명세서에 기술된 바대로 HF 탈보호시켰다.
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-2-히드록시에틸]벤젠술폰아미드
수율 70％, 무색 점성 오일: IR (순물질, CH2Cl2) 1504, 1346, 1164, 1093,755, 625 cm-1; MS(ESI+), 362 (M+H)+.
실시예 516
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[2-[[[[4-니트로페닐]옥시]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
THF(13 mL) 및 아세토니트릴(2 mL) 중 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[(R)-1-메틸-2-히드록시에틸]벤젠술폰아미드(958 mg, 2.65 mmol) 용액에, 피리딘(209 mg, 2.65 mmol) 이어서 4-니트로페닐 클로로포르메이트(586 mg, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 생성물을 에테르에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 에테르층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 5-20％ 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 얻었다(1.23 g, 88％).
실시예 517
4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[2-[[N'-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
메탄올(5 mL) 중 4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-[2-[[[[4-니트로페닐]옥시]카르보닐]옥시]-1(R)-메틸에틸]벤젠술폰아미드(580 mg, 1.10 mmol) 용액에 3-아미노프로필-(1H)-이미다졸(276 mg, 2.20 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 생성되는 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반시키고, 이후 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(0.5％ NH4OH를 갖는 CH2Cl2중 5-10％ 메탄올)하여 표제 화합물을 담황색 분말로서 얻었다(344 mg, 61％). IR(KBr) 1722, 1506, 1345, 1261, 1183, 623 cm-1; MS (ESI+), 513 (M+H)+.
하기 실시예에 나타낸 비염기성 카르바메이트는 상기 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였고 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 5-50％ 에틸 아세테이트)하여 정제하였다.
실시예 518
4-클로로-N-(2,5-플루오로페닐)-N-[2-[[[피롤리딘-1-일]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 87％, 무색 점성 오일: IR (순물질, CH2Cl2) 1704, 1504, 1424, 1352, 1165, 109 cm-1; MS(ESI+), 459 (M+H)+.
실시예 519
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[2-[[N'-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 81％, 담황색 분말: IR (순물질, CH2Cl2) 1718, 1467, 1250, 1169, 1085, 622 cm-1; MS(ESI+), 545 (M+H)+.
실시예 520
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[2-[[[피롤리딘-1-일]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 81％, 백색 고체: IR (KBr) 1702, 1430, 1352, 1174, 1099, 620 cm-1; MS(ESI+), 491 (M+H)+.
실시예 521
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[2-[[[(S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 81％, 무색 글래신(glassine) 고체: IR (KBr) 1699, 1421, 1356, 1170, 1095, 622 cm-1; MS(ESI+), 521 (M+H)+.
실시예 522
4-클로로-N-(2,5-디클로페닐)-N-[2-[[N'-[2-(피페리딘-1-일)에틸아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 73％; 무색 글래신 고체: IR (순물질, CH2Cl2) 1723, 1468, 1352, 1170, 1095, 622 cm-1; MS(ESI+), 548 (M+H)+.
실시예 523
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[2-[[[N'-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N'-에틸아미노]카르보닐]옥시-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 48％, 담황색 점성 오일: IR (순물질, CH2Cl2) 1699, 1467, 1352, 1170, 1095, 623 cm-1; MS(ESI+), 573 (M+H)+.
실시예 524
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[2-[[N'-[3-(1H-테트라졸-1-일)-프로필아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 46％; 백색 분말: IR (KBr) 1718, 1467, 1348, 1168, 1095, 622 cm-1; MS(ESI+), 547 (M+H)+.
실시예 525
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[2-[[N'-[2-(히드록시에틸)-N'-메틸아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 80％; 담황색 점성 분말: IR (순물질, CH2Cl2) 1699, 1466, 1354, 1170, 1095, 623 cm-1; MS(ESI+), 495 (M+H)+.
실시예 526
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[2-[[[N'-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N'-메틸아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 50％; 담황색 검같은 고체: IR (순물질, CH2Cl2) 1699, 1467, 1352, 1170, 1095, 622 cm-1; MS(ESI+), 559 (M+H)+.
실시예 527
4-클로로-N-(2-플루오로-5-클로로페닐)-N-[(R)-1-메틸-2-히드록시에틸]벤젠술폰아미드
수율 83％; 무색 점성 오일: IR (순물질, CH2Cl2) 1493, 1345, 1166, 1054, 758, 622 cm-1; MS(ESI+), 378 (M+H)+.
실시예 528
4-클로로-N-(2-플루오로-5-클로로페닐)-N-[2-[[[피롤리딘-1-일]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 71％; 백색 분말: IR (순물질, CH2Cl2) 1704, 1494, 1424, 1352, 1171, 622 cm-1; MS(ESI+), 475 (M+H)+.
실시예 529
4-클로로-N-(2-플루오로-5-클로로페닐)-N-[2-[[N'-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 81％; 백색 분말: IR (KBr) 1720, 1345, 1263, 1171, 758, 620 cm-1; MS(ESI+), 529 (M+H)+.
실시예 530
4-클로로-N-(2-플루오로-5-클로로페닐)-N-[2-[[N'-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 74％; 백색 분말: IR (KBr) 1716, 1494, 1262, 1169, 1091, 758 cm-1; MS(ESI+), 515 (M+H)+.
실시예 531
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[2-[[N'-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노]카르보닐]옥시]-(1R)-(2R)-디메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 77％; 백색 고체: IR (KBr) 1715, 1347, 1168, 1091, 757, 627 cm-1; MS(ESI+), 555 (M+H)+.
실시예 532
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[2-[[[N'-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N'-시클로프로필메틸아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 32％; 무색 글래신 고체: IR (KBr) 1697, 1477, 1167, 1092, 758, 622 cm-1; MS(ESI+), 595 (M+H)+.
실시예 533
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[2-[[[N'-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N'-(2-메틸에틸)아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 43％; 베이지색 고체: IR (순물질, CH2Cl2) 1342, 1166, 1092, 1055, 757, 622 cm-1; MS(ESI+), 583 (M+H)+.
실시예 534
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[1-(S)-[1-[2-(메틸술포닐)에틸]피롤리딘-2-일]에틸]술폰아미드
상기 화합물은 하기 기술된 제조 반응식을 사용하여 제조하였다.
α-메틸-[N-(t-부톡시카르보닐)]-L-프롤리놀
에탄올(40 mL) 중 (S)-2-아세틸-1-피롤리딘카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르[CA 91550-08-2](5.600 g, 26.400 mmol) 용액에 수소화붕소나트륨(2.0 g, 53 mmol)을 0℃ 및 질소 하에서 첨가하였다. 반응액을 2시간 동안 교반시켰다. 에탄올을 감압하에서 제거하였다. 농축물을 에틸 에테르(100 mL)로 희석하고 물(2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하여, 여과하고, 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(1:5 내지 1:4의 에틸 아세테이트/헥산)하여 2개의 이성질체를 얻었다. A로 표시된 것은 처음 용출되는 이성질체(2.050 g, 40％)이고 B(1.537 g, 30％)가 더욱 극성인 표제 화합물이었다. 이성질체 B를 이후 반응에 사용하였다.
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[1-(S)-[1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]피롤리딘-2-일]에틸]벤젠술폰아미드
톨루엔(2 mL) 중 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)벤젠술폰아미드(0.100 g, 0.298 mmol), 트리페닐포스핀(0.230 g, 0.890 mmol), α-메틸-[N-(t-부톡시카르보닐)]-L-프롤리놀(이성질체 B, 0.200 g, 0.890 mmol) 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.180 g, 0.890 mmol)을 0℃ 및 질소 기류 하에서 적가하였다. 그 결과 생성되는 혼합물을 교반하면서 22℃로 가온시켰다. 18시간 후 혼합물을 포화 NaHCO3(4 mL), 염수(4 mL)로 세척하고 에틸 에테르(4 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(1:4 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물(0.095 g, 60％)을 얻었다. MS(ESI) 532.
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[1-(S)-피롤리딘-2-일]에틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[1-(S)-피롤리딘-2-일]에틸]벤젠술폰아미드(0.095 g, 0.178 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(2 mL) 1:1 용액을 22℃에서 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 트리플루오로아세트산을 감압하에서 제거하여 표제 화합물(0.075 g, 98％)을 얻었다. MS(ESI) 432.
4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[1-(S)-[1-[2-(메틸술포닐)에틸]피롤리딘-2-일]에틸]벤젠술폰아미드
THF(1 mL) 중 4-클로로-N-(2,5-디클로로페닐)-N-[1-(S)-피롤리딘-2-일]에틸]벤젠술폰아미드(0.075 g, 0.174 mmol) 용액에 메틸 비닐 술폰(0.060 g, 0.530 mmol)을 22℃에서 첨가하였다. 반응액을 18시간 동안 교반하였다. 그 결과 생성되는 혼합물을 포화 K2CO3(2 mL), 염수(2 mL)로 세척하고 에틸 에테르(2 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조, 여과하고 증발시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(1:5 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물(0.533 g, 57％)을 얻었다. MS(ESI) 538.
실시예 535
(R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[5-[N-(S)-[1-(메톡시카르보닐)-2-메틸프로필]아미노]-1-메틸-5-옥소펜틸]벤젠술폰아미드
THF(3 mL) 중 (5R)-5-[N-[5-클로로-2-플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]헥사노일 클로라이드(0.265 g, 0.584 mmol) 용액에 휴니크 염기(0.305 mL, 1.75 mmol) 및 L-발린 메틸 에스테르 염산염(0.294 g, 1.75 mmol)를 22℃에서 첨가하였다. 반응액을 22℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3(6 mL)로 처리하고 수성상을 에테르(3 x 15 mL)로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(3:7 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물을 밝은 황색 왁스로서 얻었다(0.233 g, 73％). MS(ESI) 547 (M+H).
실시예 536
(R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[5-[N-(S)-[1-(카르복시)-2-메틸프로필]아미노]-1-메틸-5-옥소펜틸]벤젠술폰아미드
메탄올(3.5 mL) 중 (R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[5-[N-(S)-[1-(메톡시카르보닐)-2-메틸프로필]아미노]-1-메틸-5-옥소펜틸]벤젠술폰아미드(0.170 g, 0.310 mmol) 용액에 NaOH(1N, 0.450 mL, 0.931 mmol)을 22℃에서 첨가하였다. 그 결과 생성되는 혼합물을 1.5시간 동안 교반하면서 환류 가열하였다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 클로로포름(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 백색 분말로서 표제 화합물(0.161 g, 97％)을 얻었다. MS(ESI) 533(M+H).
실시예 537
(R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-[N-(S)-[1-(메톡시카르보닐)-2-메틸프로필]아미노]-1-메틸-4-옥소부틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, (4R)-4-[N-[5-클로로-2-플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜타노일 클로라이드를 L-발린 메틸 에스테르 염산염과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 71％). MS(ESI) 533(M+H).
실시예 538
(R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-[N-(S)-[1-(메톡시카르보닐)-3-메틸부틸]아미노]-1-메틸-4-옥소부틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, (4R)-4-[N-[5-클로로-2-플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]펜타노일 클로라이드를 L-루이신 메틸 에스테르 염산염과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 70％). MS(ESI) 547(M+H).
실시예 539
(R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[5-[N-(R)-[1-(메톡시카르보닐)-2-메틸프로필]아미노]-1-메틸-5-옥소펜틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, (5R)-5-[N-[5-클로로-2-플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]헥사노일 클로라이드를 D-발린 메틸 에스테르 염산염과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 82％). MS(ESI) 547 (M+H).
실시예 540
(R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[5-[N-(R)-[1-(메톡시카르보닐)-3-메틸부틸]아미노]-1-메틸-5-옥소펜틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, (5R)-5-[N-[5-클로로-2-플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]헥사노일 클로라이드를 D-루이신 메틸 에스테르 염산염과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 73％). MS(ESI) 561 (M+H).
실시예 541
(R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[5-[N-(S)-[1-(메톡시카르보닐)-3-메틸부틸]아미노]-1-메틸-5-옥소펜틸]벤젠술폰아미드
본 명세서에 기술된 방법으로, (5R)-5-[N-[5-클로로-2-플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]헥사노일 클로라이드를 L-루이신 메틸 에스테르 염산염과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 71％). MS(ESI) 561 (M+H).
실시예 542
(R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[6-[N-(S)-[1-(메톡시카르보닐)-2-메틸프로필]아미노]-1-메틸-6-옥소헥실]벤젠술폰아미드
본 명세서에 기술된 방법으로, (6R)-6-[N-[5-클로로-2-플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]헵타노일 클로라이드를 L-발린 메틸 에스테르 염산염과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 85％). MS(ESI) 561 (M+H).
실시예 543
(R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[6-[N-(S)-[1-(메톡시카르보닐)-3-메틸부틸]아미노]-1-메틸-6-옥소헥실]벤젠술폰아미드
본 명세서에 기술된 방법으로, (6R)-6-[N-[5-클로로-2-플루오로페닐][(4-클로로페닐)술포닐]아미노]헵타노일 클로라이드를 L-루이신 메틸 에스테르 염산염과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 89％). MS(ESI) 575 (M+H).
실시예 544
(R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[5-[N-(R)-[1-(카르복시)-2-메틸프로필]아미노]-1-메틸-5-옥소펜틸]벤젠술폰아미드
본 명세서에 기술된 방법으로, (R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[5-[N-(R)-[1-(메톡시카르보닐)-2-메틸프로필]아미노]-1-메틸-5-옥소펜틸]벤젠술폰아미드를 가수분해시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 90％). MS(ESI) 533 (M+H).
실시예 545
(R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[5-[N-(R)-[1-(카르복시)-3-메틸프로필]아미노]-1-메틸-5-옥소펜틸]벤젠술폰아미드
본 명세서에 기술된 방법으로, (R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[5-[N-(R)-[1-(메톡시카르보닐)-3-메틸부틸]아미노]-1-메틸-5-옥소펜틸]벤젠술폰아미드를 가수분해시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 89％). MS(ESI) 547 (M+H).
실시예 546
(R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[5-[N-(S)-[1-(카르복시)-3-메틸부틸]아미노]-1-메틸-5-옥소펜틸]벤젠술폰아미드
본 명세서에 기술된 방법으로, (R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[5-[N-(S)-[1-(메톡시카르보닐)-3-메틸부틸]아미노]-1-메틸-5-옥소펜틸]벤젠술폰아미드를 가수분해시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 90％). MS(ESI) 547 (M+H).
실시예 547
(R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[6-[N-(S)-[1-(카르복시)-2-메틸프로필]아미노]-1-메틸-6-옥소헥실]벤젠술폰아미드
본 명세서에 기술된 방법으로, (R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[6-[N-(S)-[1-(메톡시카르보닐)-2-메틸프로필]아미노]-1-메틸-6-옥소헥실]벤젠술폰아미드를 가수분해시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 85％). MS(ESI) 547 (M+H).
실시예 548
(R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[6-[N-(S)-[1-(카르복시)-3-메틸부틸]아미노]-1-메틸-6-옥소헥실]벤젠술폰아미드
본 명세서에 기술된 방법으로, (R)-4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[6-[N-(S)-[1-(메톡시카르보닐)-3-메틸부틸]아미노]-1-메틸-6-옥소헥실]벤젠술폰아미드를 가수분해시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 83％). MS(ESI) 561 (M+H).
실시예 549
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[2-[[[메틸아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
15 mL HDPE 카트리지에서 DMF(2.0 mL) 중 4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[2-[[[[4-니트로페닐]옥시]카르보닐]옥시-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드(50 mg, 0.08 mmol) 용액에 메틸아민(5.2 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 48 웰반응기에서 12시간 동안 22℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 시험관에서 에테르로 헹구고 고속 진공으로 농축시켜 조생성 4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[2-[[[메틸아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드를 얻었다. 중간체 생성물의 분자량은 LC/MS에 의해 결정하였다. 잔류물을 시험관에서 메탄올(2 mL)로 희석하고 K2CO3를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 메탄올을 고속 진공으로 제거하고 잔류물을 4 mL/분의 속도에서 90％ 메탄올/물로 분취용(preparative) HPLC를 행하여 정제하였다. 고속 진공으로 농축하여 표제 화합물을 얻었다(32％). 무색 오일: LC/MS, 448 (M+H); 보유시간, 3.71분.
하기 카르바메이트는 상기 실시예에 기술된 바대로 제조하였다. 이들은 모두 LC/MS로 분석하였다.
실시예 550
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[2-[[[프로필아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 32％, 무색 오일: LC/MS, 476 (M+H); 보유시간, 3.93분.
실시예 551
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[2-[[[(1,1-디메틸)에틸아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 35％, 무색 오일: LC/MS, 490 (M+H); 보유시간, 4.09분.
실시예 552
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[2-[[[디에틸아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 26％, 무색 오일: LC/MS, 490 (M+H); 보유시간, 4.08분.
실시예 553
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[2-[[[시클로헥실아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 15％, 무색 오일: LC/MS, 516 (M+H); 보유시간, 4.23분.
실시예 554
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[2-[[N'-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 30％, 무색 오일: LC/MS, 542 (M+H); 보유시간, 4.80분.
실시예 555
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[2-[[[이소프로필아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 30％, 무색 오일: LC/MS, 476 (M+H); 보유시간, 3.92분.
실시예 556
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[2-[[[피롤리딘-1-일]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 32％, 무색 오일: LC/MS, 488 (M+H); 보유시간, 4.20분.
실시예 557
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[2-[[[(1-메틸)프로필아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 33％, 무색 오일: LC/MS, 490 (M+H); 보유시간, 4.05분.
실시예 558
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[2-[[[에틸아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
4-클로로-N-[5-클로로-2-(아세톡시메틸)페닐]-N-[2-[[[[4-니트로페닐]옥시]카르보닐]옥시]-(R)-메틸에틸]벤젠술폰아미드(0.85 g, 0.14 mmol) 용액에 DMF(2 mL) 중 에틸아민(0.13 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 22℃에서 12시간 동안 교반하고 감압하에서 농축시켰다. 혼합물을 메탄올/물(2 mL)로 희석하고 이후 K2CO3를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 제거하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(30％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물을 얻었다. 수율 90％, 무색 오일: MS(ESI+), 462 (M+H).
하기 카르바메이트를 상기 실시예에 기술된 바대로 제조하였다.
실시예 559
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[3-[[N'-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸프로필]벤젠술폰아미드
수율 70％, 무색 오일: MS(ESI+), 556 (M+H).
실시예 560
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[3-[[N'-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸프로필]벤젠술폰아미드
수율 75％, 무색 오일: MS(ESI+), 542 (M+H).
실시예 561
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-[[N'-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸프로필]벤젠술폰아미드
수율 70％, 무색 오일: MS(ESI+), 556 (M+H).
실시예 562
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-[[N'-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸부틸]벤젠술폰아미드
수율 75％, 무색 오일: MS(ESI+), 570 (M+H).
실시예 563
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[2-[[[N'-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]]-N'-에틸아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 70％, 무색 오일: MS(ESI-), 567 (M-H).
실시예 564
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-[[[피롤리딘-1-일]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸부틸]벤젠술폰아미드
수율 70％, 무색 오일: MS(ESI+), 516 (M+H).
실시예 565
4-클로로-N-[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-[4-[[N'-[2-(히드록시에틸)-N'-메틸아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸부틸]벤젠술폰아미드
수율 65％, 무색 오일: MS(ESI+), 520 (M+H).
실시예 566
4-클로로-N-(2-플루오로-5-클로로페닐)-N-[2-[[N'-[3-(1H-테트라졸-1-일)프로필아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 76％, 무색 오일: MS(ESI+), 532 (M+H).
실시예 567
4-클로로-N-(2-플루오로-5-클로로페닐)-N-[2-[[N'-[3-(1H-테트라졸-2-일)프로필아미노]카르보닐]옥시]-(R)-1-메틸에틸]벤젠술폰아미드
수율 70％, 무색 오일: MS(ESI+), 532 (M+H).
실시예 568
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)에틸]벤젠술폰아미드
THF(300 mL) 중 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)술포아닐리드(10 g, 31.23 mmol), 트리페닐포스핀(12.5 g, 45.99 mmol), 및 에틸-(s)-락테이트(5.43 g, 45.99 mmol) 용액에 0℃ 및 질소 하에서 디에틸아조디카르복실레이트(11.94 g, 68.62 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하고 이후 에틸 아세테이트(1 L)로 희석하고 물(2 x 500 mL), 염수(1 x 500 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 진공 하에서 여과 농축하고, 이어서 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(5％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(에톡시카르보닐)에틸]벤젠술폰아미드 화합물을 80％ 수율로 얻었다(10.5 g).
THF:MeOH:물(50:20:5) 중 상기 에스테르(2 g, 4.76 mmol)의 용액에 수산화리튬(0.29 g, 7.14 mmol)을 첨가하고 이후 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(100 mL)로 희석하고 이후 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체로서 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-(카르복시에틸)]벤젠술폰아미드를 75％ 수율로 얻었다(1.4 g).1H NMR (DMSO) 7.92-7.29(m, 7H), 4.60-4.58(d, 1H), 4.04-4.01(q, 1H), 1.11-1.09(d, 2H), MS(ESI+) 391.87 (M+H)+. 이후, 생성된 카르복실산(1.3 g, 3.31 mmol)을 CH2Cl2(50 mL) 및 DMF(0.3 mL)에 용해시키고 옥살릴 클로라이드(0.34 mL, 3.97 mmol)을 첨가하였다. 이후 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 95％ 수율로 얻었다.
실시예 569
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[(부틸아미노)카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
소형 반응기에서 1,2-디클로로에탄(0.75 mL) 중 N-부틸아민(5.5 mg, 0.075 mmol) 용액에 2％ 가교결합된 폴리(4-비닐 피리딘)(12.00 mg, 0.105 mmol) 수지 및 1,2-디클로로메탄 중 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드(12.30 mg, 0.030 mmol) 용액(0.1 M)을 첨가하였다. 소형 반응기를 진탕기 상에서 12시간 동안 교반하고, 이후 반응 혼합물을 SCX(92mg, 0.06 mmol) 수지로 켄칭하고 진탕기 상에서 18시간 동안 더 교반하였다. 수지를 여과해내고 1,2-디클로로에탄(2 x 0.2 mL)로 세척하고 수거한 용매를 마이크로튜브에 모으고 증발시키고 생성물을 10％ MeOH-90％ 물-0.1％ TFA, 90％ MeOH-10％ 물-0.1％ TFA의 용매 조성물을 사용하고, 컬럼 YMC S7 C18 (3.0 x 50 mm)를 사용하여 5.0 mL/min 유속 및 2.0분의 구배 시간으로 HPLC하여 분석하였다. 표제 화합물을 77％ 순도, 54％ 수율로 얻었다; MS(ESI) 446.98 (M+H); Rf= 1.87.
실시예 570
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
본 명세서에 기술된 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 25％); MS(ESI) 503.99 (M+H); Rf1.70.
실시예 571
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(3,3-디페닐프로필)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
본 명세서에 기술된 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 3,3-디페닐프로필아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 94％); MS(ESI) 584.96 (M+H); Rf2.1
실시예 572
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(시클로프로필메틸)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
본 명세서에 기술된 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(시클로카르보닐)]에틸}벤젠술폰아미드를 (아미노메틸)시클로프로판과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 47％); MS(ESI) 444.95 (M+H); Rf1.80.
실시예 573
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[2-(4-피리디닐)에틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
본 명세서에 기술된 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 4-(2-아미노에틸)피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 30％); MS(ESI) 495.92 (M+H); Rf1.49.
실시예 574
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[2-(2,4-디클로로페닐에틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
본 명세서에 기술된 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2,4-디클로로펜에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 562.84 (M+H); Rf2.12.
실시예 575
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(아다만틸메틸)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 1-아다만탄메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 538.98 (M+H); Rf2.17.
실시예 576
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[(시클로펜틸아미노)카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 시클로펜틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 61％); MS(ESI) 458.98 (M+H); Rf1.88.
실시예 577
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(시클로헥실아미노)카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 시클로헥실아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 473.00 (M+H); Rf1.95.
실시예 578
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 520.96 (M+H); Rf2.02.
실시예 579
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(2,3-디히드로-1H-인데닐)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2-아미노인단과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 86％); MS(ESI) 506.96 (M+H); Rf1.97.
실시예 580
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(1H-인다졸-5-일)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 5-아미노인다졸과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 97％); MS(ESI) 506.95 (M+H); Rf1.74.
실시예 581
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[4-(N,N'-디에틸아미노)-1-메틸부틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2-아미노-5-디에틸아미노펜탄과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 < 95％); MS(ESI) 532.03 (M+H); Rf1.58.
실시예 582
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[(4-피리디닐)메틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 4-(아미노메틸)피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 28％); MS(ESI) 481.93 (M+H); Rf1.69.
실시예 583
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[(2,6-디클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2,6-디클로로펜에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 94％); MS(ESI) 562.98 (M+H); Rf2.04.
실시예 584
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[2-[N-에틸-N-(3-메틸페닐)아미노]에틸]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 N-(2-아미노에틸)-N-에틸-M-톨루이딘과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 < 95％); MS(ESI) 551.99 (M+H); Rf1.72.
실시예 585
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(4-t-부틸시클로헥실)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 4-t-부틸시클로헥실아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 529.03 (M+H); Rf2.20.
실시예 586
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[2-(2-티에닐)에틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2-티오펜에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 500.91 (M+H); Rf1.90.
실시예 587
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(2-페녹시에틸)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2-페녹시에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 510.95 (M+H); Rf1.92.
실시예 588
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 3,4-메틸렌디옥시벤질아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 524.93 (M+H); Rf1.84.
실시예 589
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(3-에톡시프로필)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 3-에톡시프로필아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 476.99 (M+H); Rf1.79.
실시예 590
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[(2-테트라히드로푸라닐)메틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 테트라히드로푸르푸릴아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 93％); MS(ESI) 474.99 (M+H); Rf1.75.
실시예 591
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 4-(3-아미노프로필)모르폴린과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 44％); MS(ESI) 518.00 (M+H); Rf1.51.
실시예 592
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[[(2R)-6,7-디메틸비시클로[3.3.1]헵탄-2-일]메틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 (-)-시스-미르타닐아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 527.01 (M+H); Rf2.14.
실시예 593
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(4-페닐부틸)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 4-페닐부틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 522.98 (M+H); Rf2.03.
실시예 594
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[2-(4-메틸페닐)에틸아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2-(p-톨릴)에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 69％); MS(ESI) 508.95 (M+H); Rf2.01.
실시예 595
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 4-플루오로펜에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 68％); MS(ESI) 512.94 (M+H); Rf1.94.
실시예 596
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(2,6-디플루오로페닐메틸)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2,6-디플루오로벤질아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 75％); MS(ESI) 516.93 (M+H); Rf1.86.
실시예 597
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 네오펜탄올아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 73％); MS(ESI) 476.99 (M+H); Rf1.74.
실시예 598
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[N-(2-아미노에틸)-N-페닐아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 N-페닐에틸렌디아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 509.97 (M+H); Rf1.72.
실시예 599
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(3-요오도페닐메틸)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 3-요오도벤질아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 606.78 (M+H); Rf2.01.
실시예 600
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[2-(4-히드록시페닐)에틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 티라민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 44％); MS(ESI) 510.94 (M+H); Rf1.73.
실시예 601
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[(3-피리디닐)메틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 15％); MS(ESI) 481.95 (M+H); Rf1.49.
실시예 602
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[(3-(N,N-디부틸아미노)프로필]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 3-(디부틸아미노)프로필아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 560.04 (M+H); Rf1.74.
실시예 603
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(3,4-디플루오로페닐메틸)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 3,4-디플루오로벤질아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 516.93 (M+H); Rf1.91.
실시예 604
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(5-히드록시-1,5-디메틸헥실)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 헵타미놀 염산염과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 22％); MS(ESI) 519.01 (M+H); Rf1.69.
실시예 605
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(5-클로로-2-히드록시페닐)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2-아미노-4-클로로페놀과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 50％); MS(ESI) 516.87 (M+H); Rf1.93.
실시예 606
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[(테트라데실아미노)카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 1-테트라데실아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 38％); MS(ESI) 587.07 (M+H); Rf2.73.
실시예 607
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 트랜스-4-아미노시클로헥산올 염산염과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 29％); MS(ESI) 488.99 (M+H);Rf1.69.
실시예 608
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[2-(2-피리디닐)-아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2-(2-(아미노에틸)피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 495.96 (M+H); Rf1.69.
실시예 609
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[3-(2-메틸-1-피페리디닐)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 1-(3-아미노프로필)-2-피페콜린과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 529.98 (M+H); Rf1.68.
실시예 610
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[(2-피리디닐)메틸아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2-(아미노메틸)피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 482.04 (M+H); Rf1.69.
실시예 611
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(4-메틸시클로헥실)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 4-메틸시클로헥실아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 487.00 (M+H); Rf2.01.
실시예 612
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-1-[[[(1R)-1-(히드록시메틸)2-[(페닐메틸)티오]에틸]아미노]카르보닐]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 S-벤질-L-시스테이놀과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 75％); MS(ESI) 570.93 (M+H); Rf1.95.
실시예 613
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2-아미노-2-메틸-1-프로판올과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 58％); MS(ESI) 462.96 (M+H); Rf1.71.
실시예 614
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[(시클로헵틸아미노)]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 시클로헵틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 83％); MS(ESI) 487.00 (M+H); Rf2.00.
실시예 615
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(4-옥사펜틸)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 3-메톡시프로필아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 96％); MS(ESI) 462.97 (M+H); Rf1.73.
실시예 616
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(3-메틸시클로헥실)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 3-메틸시클로헥실아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 76％); MS(ESI) 487.01 (M+H); Rf2.01.
실시예 617
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[4-[2,4-비스(1,1-디메틸프로필)-페녹시]부틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 4-(2,4-디-tert-아밀페녹시)부틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 94％); MS(ESI) 679.1 (M+H); Rf2.60.
실시예 618
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 DL-발리놀과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 66％); MS(ESI) 477.00 (M+H); Rf1.77.
실시예 619
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(6-히드록시헥실)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 6-아미노-1-헥사놀과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 39％); MS(ESI) 490.98 (M+H); Rf1.72.
실시예 620
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(1R)-(1-시클로헥실에틸)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 (R)-(-)-1-시클로헥실에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 76％); MS(ESI) 501.00 (M+H); Rf2.07.
실시예 621
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[(2-피페리디닐)에틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 1-(2-아미노에틸)피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 20％); MS(ESI) 502.05 (M+H); Rf1.69.
실시예 622
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 4-메톡시펜에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 64％); MS(ESI) 524.97 (M+H); Rf1.91.
실시예 623
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[N-(2-아미노에틸)-N-(5-니트로-2-피리디닐)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 555.93 (M+H); Rf1.80.
실시예 624
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[(1S)-2-히드록시-1-(페닐메틸)에틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 L-페닐알라니놀과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 75％); MS(ESI) 524.96 (M+H); Rf1.87.
실시예 625
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(2,5-디플루오로페닐메틸)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2,5-디플루오로벤질아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 93％); MS(ESI) 516.93 (M+H); Rf1.88.
실시예 626
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[(2-티에닐)메틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2-아미노메틸티오펜과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 67％); MS(ESI) 486.91 (M+H); Rf1.84.
실시예 627
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(2R)-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 엑소-2-아미노노노보르난과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 77％); MS(ESI) 485.00 (M+H); Rf1.96.
실시예 628
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[(2-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2-플루오로펜에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 80％); MS(ESI) 512.94 (M+H); Rf1.93.
실시예 629
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(4-히드록시부틸)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 4-아미노-1-부탄올과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 24％); MS(ESI) 462.97 (M+H); Rf1.63.
실시예 630
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(4-메톡시페닐메틸)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 4-메톡시벤질아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 60％); MS(ESI) 510.95 (M+H); Rf1.86.
실시예 631
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(3,4,5-트리메톡시페닐메틸)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 3,4,5-트리메톡시벤질아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 94％); MS(ESI) 570.95 (M+H); Rf1.80.
실시예 632
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[2-[[2-(히드로메틸)페닐]티오]페닐메틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2-(2-(아미노메틸)페닐티오)벤질알콜과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 618.95 (M+H); Rf1.97.
실시예 633
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(2,6-디메톡시페닐메틸)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
상기 실시예와 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 2,6-디메톡시벤질아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다(수율 >95％); MS(ESI) 540.96 (M+H); Rf1.95.
실시예 634
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[(3,5-디클로로페닐메닐)아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
이전 실시예들과 유사한 방법으로, 4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 3,5-디클로로벤질아민과 반응시켜 표제화합물을 제조하였다(65％ 수율); MS(ESI) 548.81(M+H); Rf2.07.
실시예 635
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[[[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐메틸]아미노]카르보닐]에틸]벤젠술폰아미드
이전 실시예들과 유사한 방법으로,
4-클로로-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[[(1R)-1-(클로로카르보닐)]에틸]벤젠술폰아미드를 R4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)벤질아민과 반응시켜 표제화합물을 제조하였다(84％ 수율); MS(ESI) 564.91(M+H); Rf1.82.
실시예 636
아밀로이드β생성 억제의 생체외 세포-기재 분석
APP 구축을 안정하게 발현하는 형질감염된 H4(인간 신경교종) 세포를 사용하여 Aβ생성의 억제를 동정하고 평가하였다. 간단히 설명하면, 세포주들을 화합물들에 노출시킨 후, 아밀로이드β를 감지하는 효소 연관 면역흡착 분석(ELISA)를 사용하여 생성된 아밀로이드 β의 양을 측정하여 아밀로이드 β생성에 대한 각 화합물의 효과를 결정할 수 있다(예를 들면, 세우베르트(Seubert) 등의 문헌[Nature, 359: 325-327(1992)] 참조).
APP의 변종형 및 야생형을 안정하게 발현시키는 형질감염된 세포를 분비된 아밀로이드 β의 신속한 감지에 충분한 밀도(특정의 안정한 세포 개체수에 대하여 실험적으로 미리 측정함)로 96-웰 포맷 플레이트에 플레이팅한다. 세포는 시험 화합물을 도입하기 적어도 6시간 전에 플레이팅하고, 도입시 성장 배지를 시험할 화합물을 함유하는 신선한 배지로 교체한다. 모든 합성 제제는 10 내지 100 μM 범위의 분량에서 초기에 스크리닝한다. 보다 많이 희석시킨 제제를 사용하여 세포독성을 최소화시킬 수 있다. 약 16 시간 동안 시험 화합물과 함께 세포를 계속해서 인큐베이션시키고, 이때 각 웰로부터 배지의 분획을 회수하여 아밀로이드 β를 분석하였다.
ELISA는 본 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 수행한다(하아스(Haass) 등의 문헌[Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane, Editors, Cold Spring Harbor Press, 1988]). 포획 항체는 통상적으로 아밀로이드 β의 카르복실 말단 에피토프를 인식하는 생쥐 단일클론(lgGl/kβ-APPa)이다. 포획 항체의 특이성은 아밀로이드 β와 아미노산 서열(아밀로이드 β1-16)을 공유하지만 카르복시-말단 부위가 없는 다른 분비된 APP 조각들로부터의 방해없이 아밀로이드 β를 측정하는 것을 보장한다. 감지 항체는 통상적으로 아밀로이드 β의 아미노기 말단에 특이적인 친화도-정제된 토끼의 폴리클론 항체이다.
시험 화합물로부터의 결과를 대조 제제로 처리한 셀로부터 얻어진 결과와 비교한다. 아밀로이드 β 수준은 ELISA에 대한 아밀로이드 β의 알려진 양의 범위에 대하여 얻어진 표준 곡선과 비교하여 결정한다.
어떤 화합물이 상당한 세포독성없이 초기 시험 농도에서 대조 표본의 수준에 비하여 적어도 50％ 만큼 아밀로이드 β의 세포성 생성을 억제할 경우, 이 화합물은 "활성"인 것으로 확인한다. 이어서 활성 화합물을 분량-응답 시험으로 분석하여 아밀로이드 β 생성의 억제를 위하여 필요한 화합물의 최소 분량을 결정한다. 본 발명 화합물이 상기에 기재된 분석결과를 통하여 얻어진 결과가 표 B에 요약되어 있다. 표에서, 25 nM 이하의 억제 농도(IC50)은 +++++로 표시하였고, 50 nM ≥IC50> 25 nM는 ++++로, 100 nM ≥IC50> 50 nM는 +++로, 500 nM ≥IC50> 100 nM는 ++로, IC50≥500 nM는 +로 표시하였다. 본 분석에서 측정가능한 활성을 나타내지않은 화합물은 -로 표시하였다.
상기 표에 나타난 광범위한 데이터를 살펴보면 본원에 제공된 일반식의 광범위한 화합물은 생체외 세포-기재 분석에서 활성을 나타낸다.
본 발명은 특정 바람직한 실시예를 참조하여 상세히 기재하였지만, 다양한 변형 및 조작물이 본원에 기재되고 청구된 발명의 사상 및 범위내에서 있음이 이해될 것이다.

Claims (26)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염.
    상기 식에서, D는 수소, 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 1 이상의 이중 결합을 임의로 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 할로겐, 알콕시, 에스테르 또는 아미드이거나 또는
    D와 G가 함께 치환 또는 비치환 고리 부분을 형성하고;
    E는 수소, 치환 또는 비치환 히드로카르빌, 1 이상의 이중 결합을 갖는 헤테로사이클, 알콕실, 아미드, 술포닐, 술폰아미딜, 술피드 또는 알콕시이거나 또는
    J와 E가 함께 치환 또는 비치환 고리부분을 형성하며;
    G는 D를 포함하는 고리 부분의 일부가 아닐 경우에, 치환 또는 비치환 히드로카빌, 1 이상의 이중 결합을 임의로 갖는 헤테로사이클, 아민, 아미드, 에테르, 에스테르, 에테르 또는 카르바메이트이거나 또는
    J는 E를 포함하는 고리 부분의 일부가 아닐 경우에 치환 또는 비치환 히드로카빌 또는 1 이상의 이중 결합을 임의로 갖는 헤테로사이클이다.
  2. 제1항에 있어서, D가 H 또는 저급 알킬이고,
    E, G 및 J가 독립적으로 치환 또는 비치환 방향족인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, E, G 및 J가 독립적으로 치환 또는 비치환 5-, 6- 또는 7-원 방향족인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, E, G 및 J가 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, E 상의 치환기가 독립적으로 치환 또는 비치환 히드록시, 에스테르, -S-알킬, NO2또는 SO2이고,
    G 상의 치환기가 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로겐, 아미드, 아민, 히드록시, 술포닐, 술폰아미드, -(CH2)n-O-(CH2)m-아민, -(CH2)n-O-(CH2)m-헤테로사이클 또는 -(CH2)n-O-(CH2)m-아미드(여기서, n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임)이며,
    J 상의 치환기는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 에테르, -S-알킬 또는 -S-아릴인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, E 및 J 상의 치환기가 할로겐이고,
    G 상의 치환기가 할로겐 및/또는 치환된 알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, D는 H 또는 저급 알킬이고,
    E는 치환 또는 비치환 아릴이며,
    G는 치환 또는 비치환 아릴이고,
    J는 치환 또는 비치환 폴리시클릭 라디칼인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, D가 H 또는 저급 알킬이고,
    E가 치환 또는 비치환 아릴이며,
    G는 치환 또는 비치환 아릴이고,
    J는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, D가 H 또는 저급 알킬이고,
    E는 치환 또는 비치환 아릴이며,
    G는 치환 또는 비치환 아릴이고,
    J는 1 이상의 이중 결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, D가 H 또는 저급 알킬이고,
    G는 치환 또는 비치환 아릴이며,
    E와 J가 함께 치환 또는 비치환 비시클릭 또는 폴리시클릭 부분을 형성하는 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, D가 H 또는 저급 알킬이고,
    E가 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며,
    G는 치환 또는 비치환 아릴이고,
    J는 치환 또는 비치환 아릴인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, D가 H 또는 알킬이고,
    E가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐이며,
    G는 치환 또는 비치환 아릴이고,
    J는 치환 또는 비치환 아릴인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, D가 H 또는 저급 알킬이고,
    E는 치환 또는 비치환 폴리시클릭 라디칼이며,
    G는 치환 또는 비치환 아릴이고,
    J는 치환 또는 비치환 아릴인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, D가 H 또는 알킬이고,
    E는 임의로 1 이상의 이중 결합을 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이며,
    G는 치환 또는 비치한 아릴이고,
    J는 치환 또는 비치환 아릴인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, D가 H 또는 저급 알킬이고,
    E는 치환 또는 비치환 아릴이며,
    G는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
    J는 치환 또는 비치환 아릴인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, D 가 H 또는 저급 알킬이고,
    E는 치환 또는 비치환 아릴이며,
    G는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐이고,
    J는 치환 또는 비치환 아릴인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, D가 H 또는 저급 알킬이고,
    E는 치환 또는 비치환 아릴이며,
    G는 에스테르 또는 카르복실레이트이고,
    J는 치환 또는 비치환 아릴인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, D가 H 또는 저급 알킬이고,
    E는 치환 또는 비치환 아릴이며,
    J는 치환 또는 비치환 아릴이고,
    G는 치환 또는 비치환 폴리시클릭 라디칼인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, D가 H 또는 저급 알킬이고,
    E는 치환 또는 비치환 아릴이며,
    G는 -(CHR1)n-O-(CHR2)m-CONR3R4(여기서, n은 1, 2, 3 또는 4이고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, R1및 R2는 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 알킬이고, R3및 R4는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬이거나 또는 R3과 R4가 함께 치환 또는 비치환 고리부분을 형성함)이고,
    J는 치환 또는 비치환 아릴인 화합물.
  20. 제약상 허용되는 담체 중의 제1항의 화합물을 포함하는 조성물.
  21. 아밀로이드 베타 전구체 단백질(APP)을 제1항의 화합물 적어도 1종과 접촉시키는 것을 포함하는 APP의 수준을 조절하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 APP가 APP751, APP695wt, APP670/671, APP670/671/717, sAPP, α-sAPP 또는 β-sAPP인 방법.
  23. 질환을 갖는 환자에게 제1항의 화합물 적어도 1종을 치료에 유효한 양 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 질환이 아밀로이드 혈관병증, 뇌성 아밀로이드 혈관병증, 전신 아밀로이드증, 알쯔하이머 병, 네덜란드형(Dutch type) 아밀로이드증을 갖는 유전성 뇌성 출혈, 봉입체 근염 및 다운 증후군인 치료방법.
  25. 제1항의 화합물 적어도 1종의 치료적 유효량을 질환의 위험이 있는 대상에 투여하는 것을 포함하는 질환 예방 방법.
  26. 제1항의 화합물의 유효량을 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 Aβ의 생성을 감소시키는 치료 방법.
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Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6586617B1 (en) * 1999-04-28 2003-07-01 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Sulfonamide derivatives
JP2001026506A (ja) * 1999-04-28 2001-01-30 Takeda Chem Ind Ltd スルホンアミド誘導体
US6503949B1 (en) * 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
DE60141849D1 (de) 2000-10-17 2010-05-27 Merck Serono Sa Coinsins Pharmazeutisch aktive sulfonamid-derivate
US6657070B2 (en) 2000-12-13 2003-12-02 Wyeth Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids
NZ526213A (en) 2000-12-13 2005-05-27 Wyeth Corp Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production
GB0108591D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0108592D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20040192673A1 (en) * 2001-05-05 2004-09-30 Pascale Gaillard N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0115862D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU2002324582B9 (en) 2001-08-03 2006-02-16 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
EP1411944A1 (en) 2001-08-03 2004-04-28 Schering Corporation Sulfonamide derivatives as gamma secretase inhibitors
GB0120347D0 (en) 2001-08-21 2001-10-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE430727T1 (de) * 2001-12-20 2009-05-15 Bristol Myers Squibb Co Alpha-(n-sulfonamid)acetamidderivate als beta- amyloidinhibitoren
US7399775B2 (en) 2001-12-27 2008-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. β-amyloid protein production/secretion inhibitor
DE10201392A1 (de) * 2002-01-16 2003-07-31 Bayer Ag Phenylsulfoxide und-sulfone
CA2486581A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Wyeth Substituted phenylsulfonamide inhibitors of beta amyloid production
US6989399B2 (en) 2002-08-01 2006-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Antiamyloid phenylsulfonamides: N-alkanol derivatives
GB0223040D0 (en) * 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223039D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223038D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
RU2334735C2 (ru) 2002-10-11 2008-09-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд. Производные сульфониламиноуксусной кислоты и их применение в качестве антагонистов рецепторов орексина
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
WO2004080952A1 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Bayer Healthcare Ag Phenylsulfonamid-derivate zur behandlung der alzheimerschen krankheit
CN101274926A (zh) 2003-03-31 2008-10-01 惠氏公司 β淀粉样蛋白生成抑制剂含氟和三氟烷基杂环磺酰胺及其衍生物
DE602004011511T2 (de) * 2003-04-14 2009-01-29 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC, Branford N-(((((1,3-thiazol-2-yl)amino)carbonyl)phenyl)sulphonyl)phenylalanin derivate und verwandte verbindungen zur behandlung von diabetes
DE602004015110D1 (de) 2003-05-13 2008-08-28 Schering Corp Verbrückte n-arylsulfonylpiperidine als gamma-sekretaseinhibitoren
KR20060013404A (ko) 2003-05-16 2006-02-09 머크 샤프 앤드 돔 리미티드 γ-세크레타제 억제용 사이클릭 설폰아미드
WO2004113275A2 (en) * 2003-06-23 2004-12-29 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
PL379466A1 (pl) 2003-06-30 2006-09-18 Daiichi Sankyo Company , Limited Heterocykliczne pochodne metylosulfonu
ATE402921T1 (de) 2003-08-08 2008-08-15 Schering Corp Cyclische amine mit einem heterocyclischen substituenten als bace-1-inhibitoren
WO2005016876A2 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Schering Corporation Cyclic amine bace-1 inhibitors having a benzamide substituent
GB0323258D0 (en) 2003-10-04 2003-11-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
NZ547528A (en) * 2003-10-29 2008-11-28 Elan Pharm Inc N-substituted benzene sulfonamides
WO2005073198A1 (en) 2004-01-16 2005-08-11 Wyeth Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production containing an azole
US8193389B2 (en) 2004-03-11 2012-06-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzene sulfonamides
CA2561791A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds
KR100966749B1 (ko) 2004-05-26 2010-06-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 화합물
WO2006004880A2 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Schering Corporation Substituted n-arylsulfonylheterocyclic amines as gamma-secretase inhibitors
ES2355733T3 (es) 2004-07-22 2011-03-30 Schering Corporation Inhibidores de amida beta-secretasa sustituidos.
CN100577657C (zh) 2004-10-26 2010-01-06 卫材R&D管理有限公司 肉桂酰胺化合物的无定形物
AU2005302475A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenylalkanoic acids
EP1838701A1 (en) 2005-01-18 2007-10-03 Elan Pharmaceuticals Inc. N-substituted heterocyclic sulfonamides
EA200701584A1 (ru) 2005-01-27 2008-02-28 Альма Матер Студиорум - Университа' Ди Болонья Органические соединения, применяемые для лечения болезни альцгеймера, их применение и способ получения
US8114886B2 (en) 2005-04-08 2012-02-14 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyridylmethylsulfone derivative
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
MY144960A (en) 2005-11-24 2011-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd Morpholine type cinnamide compound
CA2637897A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Schering Corporation Carbocyclic and heterocyclic arylsulfones as gamma secretase inhibitors
WO2007092861A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors specific of presenilin-1 and their uses
US9567396B2 (en) 2006-03-07 2017-02-14 Evonik Degussa Gmbh Notch inhibition in the prevention of vein graft failure
WO2007103114A2 (en) 2006-03-07 2007-09-13 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Notch inhibition in the treatment or prevention of atherosclerosis
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
WO2007116374A1 (en) 2006-04-11 2007-10-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonamide compounds
CN101495456B (zh) 2006-05-30 2014-03-19 詹森药业有限公司 作为组胺h3受体的调节剂的取代的吡啶基酰胺化合物
SA07280403B1 (ar) 2006-07-28 2010-12-01 إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد ملح رباعي لمركب سيناميد
TW200817319A (en) 2006-08-10 2008-04-16 Astellas Pharma Inc Sulfonamide compound or salt thereof
WO2008061247A2 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 The Regent Of The University Of California Benzenesulfonanilide compound inhibitors of urea transporters
JP2010518064A (ja) 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｄおよび関連状態の治療のためのピペラジン誘導体
EP2435416B1 (en) 2007-07-05 2016-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydropyranochromene gamma secretase inhibitors
EP2178882B1 (en) 2007-07-17 2013-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzenesulfonyl-chromane, thiochromane, tetrahydronaphthalene and related gamma secretase inhibitors
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
AR068121A1 (es) 2007-08-31 2009-11-04 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos multiciclicos para tratar enfermedades neurodegenerativas
TW200920362A (en) 2007-09-11 2009-05-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Alkylsulfone derivatives
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8093276B2 (en) 2007-10-31 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
MY158253A (en) 2007-11-20 2016-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkyloxy- and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
PT2222636E (pt) 2007-12-21 2013-07-16 Ligand Pharm Inc Moduladores seletivos de recetores de andrógeno (sarms) e suas utilizações
WO2009120783A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 The Johns Hopkins University High affinity inhibitors of hepatitis c virus ns3/4a protease
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
CN102088855A (zh) * 2008-05-08 2011-06-08 百时美施贵宝公司 2-芳基甘氨酰胺衍生物
GB0812969D0 (en) 2008-07-15 2008-08-20 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
TW201020247A (en) * 2008-11-06 2010-06-01 Gruenenthal Gmbh Substituierte disulfonamide
US8044077B2 (en) 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
US7977362B2 (en) 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US8252821B2 (en) 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
WO2010132599A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene a4 hydrolase
EP2493497A4 (en) 2009-11-01 2013-07-24 Brigham & Womens Hospital INHIBITION OF NOTCH FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF OBESITY AND METABOLIC SYNDROME
CN103193691B (zh) * 2012-01-06 2017-08-25 中国科学院上海药物研究所 磺胺类化合物、药物组合物及其制法和应用
EP2819671A4 (en) * 2012-02-29 2016-05-11 Baruch S Blumberg Inst INHIBITORS OF HEPATITIS B VIRUS WITH COVALENT CLOSED CIRCULAR DNA PREPARATION AND ITS USE METHOD
WO2013192078A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Synthetic pgpg analogs, methods of preparation and methods of use
AR092684A1 (es) 2012-09-27 2015-04-29 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfonamida sustituidos
WO2014165827A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-09 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists
EP3613418A1 (en) 2014-01-17 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
CN104151277A (zh) * 2014-06-30 2014-11-19 北京万全德众医药生物技术有限公司 盐酸决奈达隆一种氧化杂质的制备方法
WO2016057322A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists and methods of use thereof
WO2016090317A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide derivatives, compositions and methods of use in the treatment of neurodegenerative diseases
CN106466313A (zh) * 2015-08-18 2017-03-01 中国科学院上海药物研究所 一类磺酰胺基取代的酰胺类衍生物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途
PT3359528T (pt) 2015-10-07 2022-04-07 Salk Inst Biological Studies Agonistas de ppar, compostos, composições farmacêuticas e métodos de utilização dos mesmos
KR102430906B1 (ko) 2016-04-13 2022-08-10 미토브리지, 인크. Ppar 효능제, 화합물, 제약 조성물, 및 그의 사용 방법
WO2019139869A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Cura Therapeutics Llc Pharmaceutical compositions comprising phenylsulfonamides, and their therapeutic applications
WO2020016377A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination for treating cancer
US20220274921A1 (en) * 2019-07-11 2022-09-01 Cura Therapeutics, Llc Phenyl compounds and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
CN112457687B (zh) * 2019-09-06 2022-10-25 台湾永光化学工业股份有限公司 新颖反应性染料
WO2022101481A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5624937A (en) * 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
US5703084A (en) * 1996-07-15 1997-12-30 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Adenosine deaminase inhibitors
JP2000515153A (ja) * 1996-07-22 2000-11-14 モンサント カンパニー チオールスルホンアミド メタロプロテアーゼインヒビター
US5985930A (en) * 1996-11-21 1999-11-16 Pasinetti; Giulio M. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide
US5981168A (en) * 1998-05-15 1999-11-09 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis

Also Published As

Publication number Publication date
PE20001542A1 (es) 2001-01-08
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NZ514453A (en) 2003-04-29
WO2000050391A1 (en) 2000-08-31

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