PL196945B1 - Doustna kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca rywastygminę oraz jej zastosowanie - Google Patents
Doustna kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca rywastygminę oraz jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL196945B1 PL196945B1 PL348734A PL34873499A PL196945B1 PL 196945 B1 PL196945 B1 PL 196945B1 PL 348734 A PL348734 A PL 348734A PL 34873499 A PL34873499 A PL 34873499A PL 196945 B1 PL196945 B1 PL 196945B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- rivastigmine
- coating
- composition according
- minutes
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 78
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title description 4
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims abstract description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 64
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 54
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 46
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 43
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 24
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 23
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 23
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 16
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 14
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 13
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 7
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 6
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N rivastigmine tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 102220060547 rs786203080 Human genes 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001756 Polyvinyl chloride acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229960004323 rivastigmine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
1. Doustna kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawieraj aca rywastygmi- n e, znamienna tym, ze posiada nast epuj ac a charakterystyk e uwalniania w wodzie: czas (minuty) ilosc (w procentach) 30 1 - 40 60 10 - 60 120 40 - 80 180 60 - 90 240 65 - 95 300 70 - 99 360 75 - 99 420 80 11. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej, okre slonej w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 7, al- bo 8, albo 9, albo 10, do wytwarzania doustnego leku do leczenia pacjentów z lagodn a do umiarko- wanie ciezkiej demencji typu Alzheimera. PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 348734 | (11) 196945 (13) B1 |
| (22) Data zgłoszenia: 01.10.1999 | (51) Int.Cl. A61K 9/52 (2006.01) | |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: | A61K 31/4745 (2006.01) | |
| etp | 01.10.1999, PCT/EP99/07298 | A61P 25/28 (2006.01) |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 13.04.2000, WO00/19985 PCT Gazette nr 15/00 |
Doustna kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca rywastygminę oraz jej zastosowanie (30) Pierwszeństwo:
01.10.1998,GB,9821298.8
01.10.1998,GB,9821299.6
03.12.1998,GB,9826654.7
16.12.1998,GB,9827624.9
06.04.1999,GB,9907822.2
06.04.1999,GB,9907823.0 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
03.06.2002 BUP 12/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
29.02.2008 WUP 02/08 (73) Uprawniony z patentu:
NOVARTIS AG,Bazylea,CH (72) Twórca(y) wynalazku:
Jorg Ogorka,Steinen,DE
Oskar Kalb,Lorrach,DE
Rajen Shah,Voorhees,US
Satish Chandra Khanna,Bottmingen,CH (74) Pełnomocnik:
Łazewska Sławomira,
Łazewska i Łazewski, Spółka Jawna (57) 1. Doustna kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca rywastygminę, znamienna tym, że posiada następującą charakterystykę uwalniania w wodzie:
czas (minuty) ilość (w procentach)
120
180
240
300
360
420
- 40 10 - 60 40 - 80 60 - 90 65 - 95 70 - 99 75 - 99 >80
11. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej, określonej w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, do wytwarzania doustnego leku do leczenia pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej demencji typu Alzheimera.
PL 196 945 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca rywastygminę oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia pacjentów z demencją typu Alzheimera.
Preparaty o kontrolowanym uwalnianiu mogą być przygotowywane przy uwzględnieniu następujących aspektów:
a) czas do uwolnienia środka aktywnego (czas zwłoki lub czas opóźnienia);
b) szybkość uwalniania środka aktywnego (szybko lub wolno);
c) czas trwania uwalniania środka aktywnego (krótki lub długi).
Aspekty te mogą być uwzględnianie w standardowych testach rozpuszczania in vitro, np. w wodzie lub jeśli to pożądane, w płynach organizmu, np. sztucznych sokach żołądkowych.
Niewiele publikowano na temat niezawodnych preparatów o kontrolowanym uwalnianiu, umożliwiających uwalnianie w zadanym czasie jednostkowych lub powtarzanych dawek środków aktywnych. Istnieje zapotrzebowanie na takie preparaty, które byłyby dopuszczalne w obrocie.
Rywastygmina (Exelon®), jest użyteczna w leczeniu pacjentów z łagodną do umiarkowanie poważnej demencją typu Alzheimera, również znaną jako choroba Alzheimera. Rywastygmina może być podawana jako wodorowinian (hta) w postaci jednostkowej dawki, np. kapsułki natychmiastowego uwalniania, w dawce od 0,5 mg do 6 mg dwa razy dziennie.
Niewiele publikowano danych szczegółowych odnośnie właściwości biofarmaceutycznych rywastygminy u ludzi. Jest absorbowana szybko i całkowicie. Stwierdzono, że jest metabolizowana głównie w wyniku hydrolizy przez esterazy, np. cholinoesterazę acetylową i butyrylową, a okres półtrwania w osoczu wynosi 1 godzinę. Jest przedmiotem przed-ogólnoustrojowego i ogólnoustrojowego metabolizmu.
Polski dokument patentowy nr 171 609 opisuje preparat farmaceutyczny w postaci kapsułek o kontrolowanym uwalnianiu. Opisywany w tym dokumencie preparat opracowano dla potrzeb podawania konkretnej substancji - minocykliny, która ma specyficzny profil absorpcji w układzie pokarmowym.
Zgłoszenie międzynarodowe WO94/28882 dotyczy sposobu podawania substancji czynnej obejmujący wiele dawek impulsowych. Sposób realizowany jest przy pomocy różnych rodzajów peletek, uwalniających środek czynny w różnych odstępach czasowych.
Dokument DE 3922167 opisuje kompozycję o kontrolowanym uwalnianiu, służącą do podawania chlorowodorku dilitiazemu. Kompozycja zawiera jednostki uwalniające substancję czynną od razu po podaniu oraz jednostki, w przypadku których uwalnianie następuje po określonym czasie.
Dokument DE 3805744 opisuje preparaty o kontrolowanym uwalnianiu rywastygminy przeznaczone do podawania przezskórnego. Dokument ten opisuje możliwość podawania doustnego rywastygminy, jednakże wskazuje jedynie preparaty o uwalnianiu natychmiastowym.
Zgłoszenie międzynarodowe WO99/37482 opisuje kompozycje zawierające (S)-N-etylo-3-[1-dimetyloamino-)etylo-N-metylo-fenylo-karbaminian (rywastygminę), przeznaczoną do podawania przezskórnego.
Po wyczerpujących badaniach nieoczekiwanie okazało się, że, możliwe jest otrzymanie kompozycji farmaceutycznej zdolnej do uwolnienia w konkretnym czasie, tj. z czasem opóźnienia lub czasem zwłoki, rywastygminy, np. zasadniczo niezależnie od stężenia i rodzaju jonów obecnych w środowisku żołądkowo-jelitowym, np. jonów wodorowych i jonów hydroksylowych, tj. niezależnie od pH, jonów fosforanowych i również niezależnie od enzymów obecnych w otaczającym płynie organizmu. Ponadto okazało się, że preparaty rywastygminy o przedłużonym uwalnianiu mogą być obecnie wytwarzane z udoskonalonymi właściwościami, np. lepszą tolerowalnością. Odpowiedni test może być wykonany na wyposzczonych psach rasy beagle.
Przedmiotem wynalazku jest doustna kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca rywastygminę.
Przedmiotem wynalazku jest to, że kompozycja ta posiada następującą charakterystykę uwalniania w wodzie:
| czas (minuty) | ilość (w procentach) |
| 30 | 1 - 40 |
| 60 | 10 - 60 |
| 120 | 40 - 80 |
| 180 | 60 - 90 |
| 240 | 65 - 95 |
PL 196 945 B1
| 300 | 70 - 99 |
| 360 | 75 - 99 |
| 420 | >80 |
| Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku posiada następującą charakterysty- | |
| kę uwalniania w wodzie: | |
| czas (minuty) | ilość (w procentach) |
| 30 | 1 - 8 |
| 60 | 15 - 25 |
| 120 | 45 - 70 |
| 180 | 75 - 90 |
| 240 | 92 - 95 |
| 300 | 95 - 98 |
| 360 | 97 - 99 |
| 420 | >99 |
| W innym korzystnym wariancie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku następującą | |
| charakterystykę uwalniania w wodzie: | |
| czas (minuty) | ilość (w procentach) |
| 30 | 5 - 25 |
| 60 | 25 - 45 |
| 120 | 50 - 70 |
| 180 | 65 - 80 |
| 240 | 70 - 90 |
| 300 | 75 - 95 |
| 360 | 80 - 90 |
| 420 | 85 - 95 |
| 480 | 85 - 95 |
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera cząstki powlekane.
W innym korzystnym wariancie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera peletki powlekane.
Korzystnie, powłoka zawiera pochodną celulozy.
Korzystnie, pochodna celulozy zawiera etylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę. Korzystnie, rywastygmina znajduje się w pęczniejącej substancji hydrofilowej.
Korzystnie, pęczniejąca substancja hydrofilowa zawiera hydroksypropylometylocelulozę o lepkości 100000 rnPa^s.
W innym korzystnym wariancie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest w postaci tabletki i posiada następującą charakterystykę uwalniania w wodzie:
| czas (minuty) | ilość (w procentach) |
| 30 | 28 - 35 |
| 60 | 40 - 55 |
| 120 | 58 - 75 |
| 180 | 70 - 90 |
| 240 | 80 - 95 |
| 300 | 88 - 98 |
| 360 | >92 |
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji farmaceutycznej, określonej powyżej do wytwarzania doustnego leku do leczenia pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej demencji typu Alzheimera.
Poprzez „półprzepuszczalną membranę” określa się membranę odpowiednią do przepuszczania wody (lub płynu organizmu) do rdzenia zawierającego środek aktywny, który jest powleczony wymienioną membraną, i zapobiegająca wydostawaniu się rozpuszczonego środka aktywnego na zewnątrz rdzenia.
Poprzez terminy „powłoka”, „powleczony” lub „membrana” określa się, o ile nie zaznaczono inaczej, powłokę, która jest naniesiona na składnik rdzenia.
Poprzez „czas opóźnienia lub czas zwłoki” określa się okres czasu pomiędzy podaniem kompozycji, a uwolnieniem skutecznej dawki środka aktywnego.
PL 196 945 B1
Specjalista w dziedzinie dostrzeże, że mogą być uzyskane różne profile w osoczu poprzez zmienianie np.:
- składu kompozycji, (np. rodzaju i ilości zaróbek i/lub środka aktywnego (środków aktywnych);
- czasu opóźnienia;
- rodzaju membrany półprzepuszczalnej i/lub nie-półprzepuszczalnej;
- szybkości i rodzaju początkowego uwalniania środka aktywnego (np. szybkie, wolne, ekspotencjalne, logarytmiczne, liniowe), które może zależeć od szybkości rozpadu membrany.
Zgodnie z mniejszym wynalazkiem rywastygmina może być stosowana w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Korzystnie jest używany wodorowinian (hta).
Kompozycja według wynalazku umożliwia np. wytwarzanie podawanych raz dziennie doustnych postaci farmaceutycznych dla pacjentów, którzy musieli przyjmować więcej niż jedną dawkę środka aktywnego dziennie, np. o specyficznych porach, a więc leczenie ich staje się uproszczone. W przypadku takich kompozycji tolerowalność może być udoskonalona dla rywastygminy, a to może umożliwić zwiększenie dawki startowej i zmniejszenie liczby etapów dobierania dawki.
Kompozycja według wynalazku może być wytworzona w postaci stałej, np. tabletki (np. tabletki matrycowej), powlekanych cząstek (np. kuleczek) lub peletek, np. powlekanych peletek.
W jednym wariancie według wynalazku rywastygmina jest zawarta w substancji hydrofilowej, tworzącą w zetknięciu z wodą substancję żelową, np. która może być obecna w ilości od 10 do 50%, np. 15 do 45%, względem masy kompozycji, np. w postaci preparatu tabletki o kontrolowanym uwalnianiu, np. tabletki matrycowej.
Substancje hydrofilowe tworzące żele są typowo stosowane w preparatach tabletkowych i można powołać się na wyczerpującą literaturę dotyczącą odpowiednich substancji, patrz zwłaszcza „Lexicon der Hilfstoffe” Fiedlera, 4-te wydanie, ECV Aulendorf, 1996, oraz „Handbook of Pharmaceutical Excipients”, ed. Wade and Weller (1994), na treść których niniejszym powołujemy się.
Korzystne substancje hydrofilowe tworzące żele, które mogą być użyte w kompozycji, zawierają jedną lub więcej, naturalnych, częściowo lub całkowicie syntetycznych, anionowych lub korzystnie niejonowych, hydrofilowych żywic, modyfikowanych substancji celulozowych lub wodnych substancji białkowych, takich jak na przykład guma arabska, żywica tragakantowa, chleb świętojański, żywica guarowa, żywica karaya, agar, pepton, karagenina, rozpuszczalne i nierozpuszczalne alginiany, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, karboksypolimetylen, żelatyna. Korzystne są celulozy, wśród nich metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, a zwłaszcza hydroksypropylometyloceluloza i karboksymetyloceluloza sodowa.
Szczególnie korzystne substancje hydrofilowe tworzące żele, które mogą być użyte w kompozycji według wynalazku, obejmują wysoce lepkie, pęczniejące substancje hydrofilowe, np. substancje mające lepkość w zakresie 10000 do 200000 mPa^s, np. 50000 do 150000 mPa^s, np. 100000 mPa^s. Korzystną pęczniejącą substancją, którą można zastosować, jest hydroksypropylometyloceluloza, np. Methocel, np. K100M (100000 mPa^s - 2% roztwór w wodzie w 20°C), mająca zawartość grup metoksylowych równych np. 15 do 30%, np. 19 do 24%, i zawartość grup hydroksypropoksylowych równą np. 5 do 15%, np. 7 do 12%. Substancje pęczniejące o zróżnicowanych lepkościach mogą być otrzymane tak, jak ujawniono w „Handbook of Pharmaceutical Excipients”, ed. Wade and Weller (1994).
Udział wagowy substancji hydrofilowych tworzących żele w kompozycji według wynalazku racie może stanowić od 10 do 50%, np. 25 do 50%, korzystnie 40%.
Kompozycja według wynalazku może zawierać 3 do 20%, np. 5 do 15%, np. 6 do 13% wagowych rywastygminy, np. wodorowinianu rywastygminy (hta).
Dogodne może być również dołączenie do kompozycji co najmniej jednej spośród innych rozpuszczalnych lub nierozpuszczalnych zaróbek, jak i rozcieńczalników tabletek, takich jak siarczan wapnia, fosforan wapnia, laktoza, mannitol i sacharoza. Na przykład celuloza mikrokrystaliczna, w postaci granulowanego proszku i/lub drobno zmielonego proszku, może być obecna np. w 10 do 50%. Na przykład drobno zmielony proszek mikrokrystalicznej celulozy może stanowić, od 20 do 50%, np. 30 do 40% wagowych kompozycji, a granulowany proszek mikrokrystalicznej celulozy od 10 do 40%, np. 20 do 30% wagowych kompozycji.
W kompozycji może być obecny, co najmniej jeden środek poślizgowy, np. dyspergowany ditlenek krzemu, talk, w ilości równej od 0,1 do 1% wagowych kompozycji, oraz co najmniej jeden środek smarny tabletki, np. stearynian magnezu, kwas stearynowy, uwodorniony olej rycynowy, glikol polietylenowy, w ilości równej od 0,1 do 1% wagowego w stosunku do masy kompozycji, korzystnie 0,5%.
PL 196 945 B1
Przykładowo, kompozycja w tym konkretnym wariancie może mieć następującą charakterystykę uwalniania rywastygminy w wodzie:
czas (minuty) ilość (w procentach)
| 30 | 28 - 35 |
| 60 | 40 - 55 |
| 120 | 58 - 75 |
| 180 | 70 - 90 |
| 240 | 80 - 95 |
| 300 | 88 - 98 |
| 360 | >92 |
W kolejnym wariancie kompozycji, rywastygmina zawarta jest w powlekanych czą stkach zawierających powłokę dyfuzyjną. Powłoka może być dostosowana tak, aby zapewnić kontrolowane uwalnianie środka aktywnego. Do powłoki mogą być zastosowane środki wspomagające, typowo używane do otrzymywania powłok. Powłoki te mogą zawierać dalsze środki wiążące, środki smarne, środki poślizgowe, środki stabilizujące, wypełniacze lub rozcieńczalniki, środki powierzchniowo czynne i podobne. Jako środki rozsadzające można zwłaszcza wymienić CMC-Ca, CMC-Na, sieciowany PVP (Crospovidone, Polyplasdone lub Kollidon XL), kwas alginowy, alginian sodu i żywicę guarową, najbardziej korzystnie sieciowany PVP, Crospovidone, sieciowany CMC i Ac-Di-Sol.
Jako środki wiążące, które mogą być zastosowane w tych powłokach można zwłaszcza wymienić polisacharydy, np. skrobię ziemniaczaną, skrobię pszenną, skrobię kukurydzianą, hydroksypropylometylocelulozę, np. produkty znane pod zastrzeżonymi nazwami handlowymi Avicel®, Filtrak®, Heweten® lub Pharmacel®.
Korzystnie rdzenie, które mogą być stosowane dla pierwszego komponenta, są obojętne i rozpuszczalne w wodzie. Zwykle średnica wynosi około 0,5 do 1,5 milimetra.
Powłoki, które mogą być zastosowane w kompozycji według wynalazku, mogą zawierać na przykład pochodną celulozy, np. która może być naniesiona jako warstwa. Mogą być zastosowane typowe powłoki celulozowe, opisane wyczerpująco w literaturze dotyczącej odpowiednich substancji kontrolujących dyfuzję.
Jako korzystną powłokę celulozową dla kompozycji można zastosować powłokę zawierającą etylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę (poniżej HPMC).
Etyloceluloza ma korzystnie masę cząsteczkową od 10000 do 15000000, np. 50000 do 1000000, np. 75000 do 80000. Jest to korzystnie celuloza podstawiona przez ok. 2 do 3 grup etoksylowych na jednostkę cukrową. Korzystnie zawartość grup etoksylowych wynosi 44 - 51%.
Etyloceluloza, używana w przykładach, korzystnie jest etylocelulozą N10 Brand Aqualon® N10 (dostępną z Dow Chemicals Company).
Hydroksypropylometyloceluloza korzystnie ma lepkość równą od 1 do 10 mPa^s (1 do 10 cps), np. 2 do 8 mPa^s (2 do 8 cps). Korzystnie ma masę cząsteczkową równą od 10000 do 1500000 daltonów, np. 100000 do 1000000, np., 300000 do 800000. Korzystnie jest celulozą podstawioną grupami etylowymi i hydroksypropylowymi.
Hydroksypropylometyloceluloza korzystnie ma lepkość 3 mPa^s lub 5 mPa^s (3 lub 5 cps).
Cząstki mogą mieć powłoki dyfuzyjne, zawierające korzystnie etylocelulozę i hydroksypropylometylo, np. w stosunku od 15:1 do 1:, np. od 9:1 do 1:1, np. 8:1 do 2:1, np. od 7:1 do 3:1.
Cząstki mogą posiadać powłokę leku (substancji czynnej) zawierającą korzystnie hydroksylproylometylocelulozę. Powłoka leku może zawierać od 50 do 90% wagowych środka czynnego, rywastygminy, na przykład od 50 do 80% wagowych. Lek może stanowić np. 3 - 15% rdzenia.
Zwykle, stosunek powłoki leku do powłoki dyfuzyjnej wynosi od 3:1 do 1:1.
Jeśli to pożądane, pomiędzy powłoką dyfuzyjną a powłoką leku może zostać umieszczona powłoka ochronna. Może ona zawierać hydroksypropylometylocelulozę lub etylocelulozę. Stosunek powłoki ochronnej do powłoki dyfuzyjnej może wynosić od 1:1 do 1:10, np. od 1:2 do 1:8.
W powłoce może być obecna krzemionka np. w ilości od 10 do 70% wagowych.
W tym konkretnym wariancie, kompozycja według wynalazku może mieć następującą charakterystykę uwalniania rywastygminy w wodzie:
czas (minuty) ilość (w procentach)
| 30 | 5 - 25 |
| 60 | 25 - 45 |
| 120 | 50 - 70 |
PL 196 945 B1
| 180 | 65 - 80 |
| 240 | 70 - 90 |
| 300 | 75 - 95 |
| 360 | 80 - 90 |
| 420 | 85 - 95 |
| 480 | 85 - 95 |
W kolejnym wariancie, kompozycja według wynalazku zawarta jest w peletkach, np. peletkach wytłaczanych, które mogą być powlekane opisaną wcześniej powłoką dyfuzyjną. Peletki mogą zawierać rywastygminę, w tej samej postaci jak w przypadku cząstek. Ponadto mogą zawierać środki wiążące, takie jak wymienione powyżej i rozcieńczalniki, takie jak siarczan wapnia, fosforan wapnia, laktoza, mannitol lub sacharoza.
Na przykład, w tym konkretnym wariancie, kompozycja według wynalazku może mieć następującą charakterystykę uwalniania rywastygminy, w wodzie:
| as (minuty) | ilość (w procentach) |
| 30 | 1 - 40 |
| 60 | 10 - 60 |
| 120 | 40 - 80 |
| 180 | 60 - 90 |
| 240 | 65 - 95 |
| 300 | 70 - 99 |
| 360 | 75 - 99 |
| 420 | >80 |
Korzystnie kompozycja według wynalazku może mieć następującą charakterystykę uwalniania rywastygminy, w wodzie:
| as (minuty) | ilość (w procentach) |
| 30 | 1 - 8 |
| 60 | 15 - 25 |
| 120 | 45 - 70 |
| 180 | 75 - 90 |
| 240 | 92 - 95 |
| 300 | 95 - 98 |
| 360 | 97 - 99 |
| 420 | >99 |
Doustna kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku zawiera terapeutycznie skuteczną dawkę rywastygminy, z której po zażyciu uwalniane jest w wodzie lub płynach organizmu, np. sztucznych sokach żołądkowych, w trakcie 3 godzin od 50 do 95%, np. 50 do 80%, 60 do 90%, 70 do 95% rywastygminy.
Powlekanie, np. tabletek, np. tabletek prasowanych, rdzeni z cząstkami lub peletek, powłoką zawierającą np. membranę półprzepuszczalną o wymaganej grubości może być dokonywane w złożach fluidalnych, panwiach do powlekania, lub powlekanie może być dokonywane z użyciem np. tabletkarek (suche powlekania tabletki).
W korzystnym wariancie, kompozycji farmaceutycznej moż e zawierać rdzeń powleczony dwoma powłokami, przy czym pierwsza powłoka wewnętrzna jest powłoką półprzepuszczalną dla wody lub płynów organizmu i jest naniesiona bezpośrednio na wymieniony rdzeń oraz zawiera octan celulozy, np. octan celulozy E320 lub 398-10, a druga powłoka zewnętrzna jest powłoką przepuszczalną dla wody lub płynów organizmu i zawiera etylocelulozę, np. Ethylcellulose N10.
Omawiane rdzenie, zawierające rywastygminę, oraz zaróbki, np. mogą stanowić prasowane tabletki, kapsułki i peletki, które są typowymi postaciami galenowymi i mogą być wytwarzane znanymi sposobami. Na przykład masa tabletki może być wytwarzana poprzez mieszanie środków aktywnych, rozsadzających i ewentualnych dalszych zaróbek, takich jak nośniki, środki smarne, oraz jeśli żądane również zaróbek do przedłużonego uwalniania, stosownie do potrzeb. Wytwarzanie prasowanych tabletek i peletek może być dokonywane np. z użyciem tabletkarek, które są znane, do przygotowania na przykład okrągłych i podłużnych prasowanych tabletek i peletek, a kapsułki mogą być napełniane z wykorzystaniem urzą dzeń do napeł niania kapsuł ek.
Zaróbki do przedłużonego uwalniania, które są używane, mogą być zaróbkami zasadniczo nierozpuszczalnymi w wodzie lub ich mieszaninami, jak np. lipidy, między innymi alkohole tłuszczowe,
PL 196 945 B1 np. alkohol cetylowy, alkohol stearylowy i alkohol cetostearylowy; glicerydy, np. mono-stearynian glicerolu lub mieszaniny mono-, di- i tri-glicerydów, lub olejów roślinnych; oleje uwodornione, takie jak uwodorniony olej rycynowy lub uwodorniony olej bawełniany; woski, np. wosk pszczeli lub wosk karnauba, stałe węglowodory, np. parafina lub ozokeryt; kwasy tłuszczowe, np. kwas stearynowy; określone pochodne celulozy, np. etyloceluloza lub acetyloceluloza; polimery lub kopolimery, takie jak polialkileny, np. polietylen, związki poliwinylowe, np. poli(chlorek winylu) lub poli(octan winylu), jak również kopolimery chlorku winylu i octanu winylu, oraz kopolimery z kwasem krotonowym, lub polimery i kopolimery akrylanów i metakrylanów, np. kopolimery akrylami etylu i metakrylanu metylu.
Specjalista w dziedzinie może użyć inne zaróbki, niż te ujawnione powyżej, dla uzyskania spodziewanego efektu. Odnosimy się tu do wyczerpującej literatury fachowej dotyczącej odpowiednich zaróbek, a zwłaszcza „Lexicon der Hilfstoffe” Fiedlera, 4 wydanie, ECV Aulendorf 1996 oraz „Handbook of Pharmaceutical Excipients”, ed. Wade and Weller(1994).
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera korzystnie od 0,5 do 25%, np. od 1 do 10%, np. od 2 do 5% wagowych rywastygminy w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Kompozycja według wynalazku jest użyteczna w znanych wskazaniach rywastygminy, opisanych powyżej.
Dokładne ilości dawek rywastygminy i kompozycji według wynalazku od szeregu czynników, np. leczonego stanu, wymaganego okresu leczenia oraz szybkości uwalniania substancji czynnej.
Na przykład, wymagana ilość środka aktywnego i szybkość jego uwalniania mogą być określone w oparciu o znane techniki in vitro i in vivo, poprzez oznaczenie jak długo stężenie konkretnego środka aktywnego w osoczu krwi pozostaje na poziomie dopuszczalnym dla efektu terapeutycznego.
Na przykład dla rywastygminy, mogą być stosowane dawki w zakresie 1 mg do 12 mg środka czynnego dziennie dla 70 lub 75 kilogramowego ssaka, np. dla człowieka oraz w standardowych modelach zwierzęcych. Nieoczekiwanie zwiększona tolerancja rywastygminy, dostarczanej przez kompozycje według wynalazku, może być zaobserwowana w standardowych testach zwierzęcych oraz w próbach klinicznych.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku np. są podawane np. doustnie raz dziennie, jeśli są obecne dwie dawki środka aktywnego, oraz dwa razy dziennie, jeśli jest obecna dawka drugiego środka aktywnego.
Wynalazek jest szerzej objaśniony w poniższych przykładach, które jednak nie ograniczają jego zakresu. Jeśli nie zaznaczono inaczej, części są częściami wagowymi. Temperatury podano w stopniach Celsjusza.
Wytwarzanie kompozycji
Kompozycja może być wytworzona w typowy sposób poprzez mieszanie składników. Poniżej znajdują się przykłady konkretnych postaci kompozycji, umożliwiających różnicowanie profili uwalniania zawartego w nim środka aktywnego.
P r z y k ł a d 1
Kompozycja w postaci tabletki matrycowej.
Uzyskana mieszanina może mieć postać proszku, który może być prasowany z utworzeniem tabletki w typowych tabletkarkach przy ciśnieniach prasowania 13,8 do 110,3 MPa (2000 do 16000 funtów/cal kwadratowy).
A. Przygotowanie granulatu.
Składniki:
- rywastygmina, np. hta,
- celuloza mikrokrystaliczna, np. drobno zmielony proszek,
- woda oczyszczona do rozpuszczenia substancji leczniczej
Rywastygminę (hta) rozpuszczono w ilości 10 do 20%, np. 16,3% wagowych wody oczyszczonej, w stosunku całości granulatu, i roztwór mieszano aż do sklarowania. Mieszadło poprzeczne może być użyte przy np. 150 - 200 obr./min, np. 180 obr./min przez 10 - 20 minut, np. 15 minut.
Drobno zmielony proszek celulozy mikrokrystalicznej jest przesiewany, np. przez sito ręczne lub wibracyjne zaopatrzone w sito o oczkach np. 1600 um i średnicy drutu np. 500 μm do zbiornika np., silnie ścinającego mieszalnika Collette Grał®.
Przy nastawieniu mieszalnika I i nastawieniu impulsowym I, proszek jest granulowany na mokro w silnie ścinającym mieszalniku z wodnym roztworem substancji leczniczej (ciecz granulacyjna), który jest dodawany z szybkością 0,5 do 1 l/min, np. 0,75 l/min.
PL 196 945 B1
Zbiornik rozpuszczania (użyty do przygotowania cieczy granulacyjnej) spłukano oczyszczoną wodą i ciecz płuczącą dodawano przy nastawieniu mieszalnika I i nastawieniu impulsowym I, z szybkością 0,5 do 1 l/min, np. 0,75 l/min.
Nastawienie impulsowe następnie zwiększono do ustawienia II i w przybliżeniu zastosowano 1 minutowe mieszanie. Granulację zatrzymano, a ściankę zbiornika Collette Grał® oczyszczono. Mokry granulat mieszano przez kolejną minutę przy nastawieniu mieszalnika I i nastawieniu impulsowym I.
Mokry granulat następnie suszono np. poprzez przeniesienie z mieszalnika do czaszy suszarni ze złożem fluidalnym i zaaplikowano temperaturę powietrza wlotowego od 40 do 60°C, np. 50°C, aż do uzyskania straty gęstości (LOD) równej 2,5 - 5,0% (co odpowiada temperaturze produktu w przybliżeniu 31°C).
Wysuszony granulat następnie kruszono np. poprzez przepuszczenie przez generator oscylacyjny z sitem (np. o otworach szerokości 800 μm i średnicy drutu 320 μm) do zbiornika mieszalnika wolnospadowego (np. Turbula® T10A).
B. Przygotowanie mieszaniny tabletkowej.
Składniki:
- hydroksypropylometyloceluloza K100M,
- celuloza mikrokrystaliczna, np. granulowany proszek,
- silnie zdyspergowany ditlenek krzemu.
Granulowany proszek celulozy mikrokrystalicznej (MCC), hydroksypropylometylocelulozę i silnie zdyspergowany ditlenek krzemu mogą być wstępnie wymieszane ręcznie w plastykowej torbie lub w mieszalniku wolnospadowym przez około 2 minuty. Ditlenek krzemu może być zdyspergowany w HPMC i MCC w celu ograniczenia jakiegokolwiek odpylania w kolejnym etapie przesiewania.
Mieszanina wstępna może być przesiewana poprzez przepuszczenie jej przez sito (lub sito wibracyjne). Można zastosować szerokość oczka np. 800 μm i średnicę drutu 320 μm.
Sucha mieszanina wstępna może zostać przeniesiona do zbiornika mieszalnika wolnospadowego (np. Turbula® T10A) i mieszana z granulatem aż do osiągnięcia 100 obrotów, np. 20 obr./min przez 5 minut.
Stearynian magnezu może być wstępnie wymieszany ręcznie z około 10 częściami suchej mieszaniny wstępnej w torbie plastykowej lub w mieszalniku wolnospadowym w trakcie około dwóch minut. Stearynian magnezu może być zdyspergowany w celu uniknięcia ponownej aglomeracji po kolejnym etapie przesiewania.
Mieszanina wstępna może być przesiewana np. poprzez ręczne przesiewanie na sicie (lub sicie wibracyjnym). Można zastosować szerokość oczka np. 800 μm i średnicę drutu 320 μm.
Mieszanina wstępna stearynianu magnezu jest przenoszona do np. zbiornika mieszalnika wolnospadowego (np. Turbula® T10A) zawierającego resztę mieszaniny wstępnej i całość mieszaniny tabletkowej jest mieszana z aż do osiągnięcia 100 obrotów, np. 20 obr./min przez 5 minut.
C. Tabletkowanie.
Tabletki są formowane poprzez prasowanie w np. mimośrodowej tabletkarce jednostemplowej (np. Comprex®) lub w tabletkarce rotacyjnej (np. Betapress®, Korsch® PH250) z użyciem stempli 6 mm (okrągłych, wypukłych, ze ściętymi brzegami).
W poniższej tabeli są przedstawione, nie ograniczające zakresu, przykłady kompozycji według wynalazku, która może być przygotowana sposobem ujawnionym powyżej:
| Kompozycja nr | 1 | 2 | 3 |
| Rywastygmina hta (mg) | 7,2 | 7,2 | 7,2 |
| Celuloza mikrokrystalicna, drobno zmielony proszek (mg) | 25,95 | 25,95 | 25,95 |
| Hydroksypropylometyloceluloza K100M (mg) | 18,75 | 22,50 | 30,05 |
| Celuloza mikrokrystaliczna, granulowany proszek (mg) | 22,35 | 18,60 | 11,05 |
| Stearynian magnezu (mg) | 0,375 | 0,375 | 0,375 |
| Silnie zdyspergowany ditlenek krzemu (mg) | 0,375 | 0,375 | 0,375 |
| Masa całkowita | 75 mg | 75 mg | 75 mg |
PL 196 945 B1
Kompozycje nr 1, 2 i 3 dostarczają następujące profile uwalniania w wyniku rozpuszczania w wodzie:
Kompozycja 1
| Czas (min) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
| Uwalnianie leku (%) | 29,3 | 42,6 | 60,5 | 73,3 | 82,6 | 89,4 | 93,5 | 96,4 | 97,8 |
Kompozycja 2
| Czas (min) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
| Uwalnianie leku (%) | 33 | 51,9 | 72,6 | 84,5 | 92,3 | 96,8 | 98,9 | 99,9 | 100 |
Kompozycja 3
| Czas (min) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
| Uwalnianie leku (%) | 32,1 | 46 | 64,3 | 77,6 | 85,5 | 91,7 | 95,1 | 97,2 | 97,8 |
P r z y k ł a d 2
Pierwszy komponent w postaci cząstek powlekanych.
Sposób postępowania dla roztworów powlekających jest podany poniżej. Przykład kompozycji przygotowanej według tego sposobu postępowania ilustruje wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.. A. Składniki
Składniki do przygotowania roztworów powłok są wymienione w poniższej tabeli
| Składnik | Uwagi | Producent |
| Rywastygmina hta | Wodorowinian rywastygminy | Novartis |
| Kuleczki | Kuleczki cukrowe 0,85 - 1,0 mm (USP) | H. G. Werner |
| HPM-Celuloza 3 | Hydroksypropylometyloceluloza 3 cps | Shin-Etsu Chemicals Co. Ltd. |
| Etyloceluloza N10 | Etyloceluloza N10 | Dow Chemicals Company |
| HPM-Celuloza 5 | Hydroksypropylometyloceluloza 5 cps | Dow Chemicals Company |
| Aerosil 200 | Silnie zdyspergowany ditlenek krzemu | Degussa AG |
| Stearynian magnezu | - | FACI SRL |
| Kapsułki z twardej żelatyny | rozmiar 3, wieczko+korpus: żółta, nieprzezroczysta, CONISNAP 6 wklęśnięta | Capsulgel N.V. |
B, Przygotowanie roztworów powlekających % oznacza % wagowy względem przygotowanego roztworu (uzupełnionego wodą oczyszczoną w 1, 2 i 3).
1. Przygotowanie wodnego roztworu HPMC (5%).
HPMC 3 cps zdyspergowano w oczyszczonej wodzie w zbiorniku ze stali nierdzewnej, mieszając w przybliżeniu 2 min przy 500 obr./min mieszadłem poprzecznym. Roztwór mieszano aż do sklarowania (30 min) przy szybkości 250 obr./min. Otrzymany roztwór pozostawiono na 12 godzin w zbiorniku ze stali nierdzewnej.
2. Przygotowanie wodnego roztworu rywastygminy/powłoki HPMC.
Rywastygminę (hta) (15 - 25%) rozpuszczono w roztworze HPMC (3 - 5%), mieszając (roztwór rywastygmina/HPMC). Otrzymany roztwór mieszano aż do sklarowania (ok. 15 min) w zbiorniku ze stali nierdzewnej (szybkość mieszadła poprzecznego 250 obr./min). Następnie zdyspergowano ditlenek krzemu (1 - 3%) w roztworze rywastygminy/HPMC dalej mieszając w zbiorniku ze stali nierdzewnej (szybkość mieszadła poprzecznego 250 obr./min). Otrzymany roztwór mieszano przez około 10 minut. Jeśli konieczne, ditlenek krzemu może być zdyspergowany ręcznie z użyciem moździerza w 2 częściach roztworu rywastygminy/HPMC, przed dodaniem reszty roztworu.
3. Przygotowanie wodnego roztworu powłoki HPMC.
Ditlenek krzemu (1,5 - 3%) zdyspergowano w roztworze HPMC 3 cps (3 - 7%) mieszając w zbiorniku ze stali nierdzewnej (szybkość mieszadła poprzecznego 250 obr./min). Roztwór mieszano przez
PL 196 945 B1 około 10 minut. Jeśli konieczne, ditlenek krzemu może być zdyspergowany ręcznie z użyciem moździerza w 2 częściach roztworu rywastygminy/HPMC, przed dodaniem reszty roztworu.
4. Przygotowanie rozpuszczalnika organicznego.
Mieszano etanol 94% (wag.) i aceton (stosunki - patrz poniżej pkt. 5) przez około 2 minuty w zbiorniku acetonu ze stali nierdzewnej (szybkość mieszadła poprzecznego 250 obr./min).
5. Przygotowanie organicznego roztworu powłoki polimerowej.
Etylocelulozę N10 (5 - 10%) i HPMC 5 cps (0,5 - 2%) zdyspergowano w zbiorniku ze stali nierdzewnej w rozpuszczalniku organicznym (aceton (45 - 65%) i etanol 94% (35 - 45%)), mieszając przez około 1 minutę przy szybkości mieszadła poprzecznego 500 obr./min, i mieszano roztwór aż do sklarowania przez około 30 minut (szybkość 250 obr./min) w zbiorniku ze stali nierdzewnej. Roztwór następnie pozostawiono na 12 godzin.
C. Powlekanie
1. Powlekanie wodne.
W suszarce ze złożem fluidalnym Glatt WST 5 (wielkość wsadu w przybliżeniu 1,5 kg) skorygowano temperaturę powietrza wlotowego do wymaganej (60°C), oraz szybkość zraszania do 15 g/min, (ciśnienie 250 kPa (2,5 bar)) poprzez nastawienie pompy perystaltycznej z rurą silikonową (średnica wewnętrzna 4,0 mm). Kolumnę Wurster'a (15,2 cm, 6 cali) z podwójną dyszą natryskową (średnica 1,0
- 1,2 mm) na środku płyty podstawy, która natryskuje w strumieniu powietrza, wstępnie ogrzano do 45°C. Dodano kuleczki i klapę powietrza skorygowano do przepływu powietrza wymaganego do łagodnej fluidyzacji kuleczek; ilość powietrza na wlocie w przybliżeniu 325 m3/godz.). Następnie roztwór rywastygminy/HPMC z etapu A natychmiast natryskiwano w celu zminimalizowania ścierania kuleczek w zbiorniku stalowym. Temperatura produktu wynosiła w przybliżeniu 45°C.
Następnie zbiornik ze stali nierdzewnej i rurę silikonową spłukano roztworem HPMC 3 cps (w przybliżeniu 25 g). W przypadku powłoki ochronnej, wodny roztwór HPMC jest natryskiwany (najpierw ciecz płucząca; jako druga reszta roztworu HPMC). Zbiornik ze stali nierdzewnej i rurę silikonową następnie spłukano oczyszczoną wodą (w przybliżeniu 25 g), a następnie natryskiwano wodę płuczącą.,
2. Powlekanie organiczne.
W suszarce ze złożem fluidalnym Glatt WST 5 (wielkość wsadu w przybliżeniu 1,5 kg) skorygowano temperaturę powietrza wlotowego (50°C), oraz szybkość natryskiwania (ciśnienie 250 kPa,
2,5 bar) poprzez zmianę nastawienia pompy perystaltycznej z rurą silikonową (średnica wewnętrzna 4,0 mm). Użyto kolumnę Wurster'a (15,2 cm, 6 cali) z 22 podwójną dyszą natryskową (średnica 1,0
- 1,2 mm) na środku płyty podstawy, która natryskuje w strumieniu powietrza. Rozpylano rozpuszczalnik organiczny w celu usunięcia resztek wody oczyszczonej z układu rur i dyszy (aby zapobiec krystalizacji etylocelulozy (roztworu organicznej powłoki polimerowej) w rurach). Temperatura produktu wynosiła w przybliżeniu 40°C.
Następnie natryskiwano roztwór organicznej powłoki polimerowej. Zbiornik ze stali nierdzewnej oraz rurę silikonową spłukano w przybliżeniu 50 g rozpuszczalnika organicznego (etanol/aceton) i natryskiwano ciecz płuczącą. Powleczone kuleczki suszono w temperaturze powietrza wlotowego 50°C, aż temperatura produktu nie wzrosła o 2°C.
Powleczone kuleczki suszono ręcznie w na tacach w suszarce Waldner'a (temperatura powietrza wlotowego 30°C) przez 6 godzin, w celu usunięcia jakichkolwiek pozostałości rozpuszczalnika organicznego z powłok, i przepuszczano przez sito (rozmiar sita 1250 um i średnica drutu 400 um) w celu sunięcia aglomeratów.
3. Przygotowanie mieszaniny do napełniania kapsułek.
Stearynian magnezu przesiano ręcznie przez sito o szerokości otworów 800 um i średnicy drutu 320 um. Przesiany stearynian magnezu następnie mieszano z powleczonymi peletkami w mieszalniku wolnospadowym. (Turbula 101) przy 20 obr./min przez 5 minut, tj. do 100 obrotów.
4. Napełnianie kapsułek.
Mieszanina do napełniania kapsułek jest wprowadzana z użyciem zautomatyzowanej maszyny do napełniania kapsułek (Zanasi LZ 5) do pustych otoczek kapsułek z twardej żelatyny (CONI-SNAP 6 wklęśnięta, rozmiar 3). Nominalna masa wypełnienia jest taka jak podana powyżej.
Parametry procesowe są następujące:
- szybkość: 3000 HK/godz.; dozownik/tłok:
- rozmiar: # 4;
- wysokość: 12 - 14 mm;
PL 196 945 B1 próżnia: 70 kPa (0,7 barr); podawanie z kosza: nie stosowano.
D. Przygotowanie kompozycji Exelon MR BID 4,5 mg HKP.
Kompozycję przygotowano według sposobu ujawnionego powyżej. Składniki podano w poniższej tabeli.
| Faza | Składniki | Masa (mg) | Masa (mg) |
| Wodny roztwór substancji leczniczej/polimeru1,3 (lek) | rywastygmina (hta) | 7,20 | 7,20 |
| hydroksypropylometyloceluloza 3 cps | 1,50 | 1,50 | |
| silnie zdyspergowany ditlenek krzemu | 0,75 | 0,75 | |
| woda oczyszczona | 28,50 | 28,50 | |
| Wodny roztwór polimeru1,3 (powłoka ochronna) | hydroksypropylometyloceluloza 3 cps | 1,50 | 1,50 |
| silnie zdyspergowany ditlenek krzemu | 0,75 | 0,75 | |
| woda oczyszczona | 28,50 | 28,50 | |
| Organiczny roztwór polimeru2,3 (powłoka dyfuzyjna) | etyloceluloza N10 | 4,05 | 7,35 |
| hydroksypropylometyloceluloza 5 cps | 0,45 | 3,15 | |
| etanol 94% wag. | 16,20 | 37,80 | |
| aceton | 24,30 | 56,70 |
1 5% roztwór HPMC;
2 10% roztwór polimeru/rozpuszczalnik organiczny (60% acetonu, 40% etanolu 94% (wag.));
3 5% nadmiar (straty przy natryskiwaniu).
Skład kapsułki Exelon MR BID 4,5 mg HKP.
| Całkowita ilość powłoki (% teoretycznej zawartości kapsułki (=150 g) | 3,0 | ||
| Powłoka dyfuzyjna (etylocelulozarhydroksypropylometyloceluloza | 90:10 | 70:30 | |
| Faza | Składnik | i | ii |
| Rdzeń | Kuleczki (placebo) | 134,40 | 129,15 |
| Powłoka 1 (lek) | rywastygmina hta | 7,20 | 7,20 |
| hydroksypropylometyloceluloza 3 cps | 1,50 | 1,50 | |
| silnie zdyspergowany ditlenek krzemu | 0,75 | 0,75 | |
| Powłoka 2 (powłoka ochronna) | hydroksypropylometyloceluloza 3 cps | 1,50 | 1,50 |
| silnie zdyspergowany ditlenek krzemu | 0,75 | 0,75 | |
| Powłoka 3 (powłoka dyfuzyjna) | etyloceluloza N10 | 4,05 | 7,35 |
| hydroksypropylometyloceluloza 5 cps | 0,45 | 3,15 | |
| Środek smarny | stearynian magnezu | 0,15 | 0,15 |
| Całkowita masa wypełnienia | 150,75 | 151,50 | |
| Kapsułki | CONISNAP rozmiar 3 | 49,00 | 49,00 |
| Razem (mg) | 199,5 | 200,50 |
Uzyskano następujący profil uwalniania.
| Czas (min) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 | |
| Uwalnianie leku (% w 0,1 HCI) | i) | 32,5 | 55,1 | 76,4 | 84,1 | 88,0 | 90,6 | 92,4 | 93,8 | 94,9 |
| ii) | 15,5 | 36,3 | 61,2 | 72,9 | 79,7 | 83,4 | 86,5 | 89,1 | 90,6 |
PL 196 945 B1
E. Moc dawek.
Do wszystkich mocy dawek użyto te same powleczone kuleczki (z tą samą zawartością leku). Zróżnicowane moce dawek (1,5 - 9 mg) otrzymano poprzez zmienianie masy wypełnienia kapsułek, tak jak podano w poniższej tabeli.
| Moc dawki | Masa wypełnienia kapsułki (przybliż.) | Rozmiar kapsułki |
| 1,5 mg | 50 mg | 4 |
| 3,0 mg | 100 mg | 3 |
| 4,5 mg | 150 mg | 3 |
| 6,0 mg | 200 mg | 2 |
| 9,0 mg | 300 mg | 2 |
W przypadku mocy dawek 6,0 mg, 3,0 mg i 1,5 mg, jeś li konieczne, dla optymalnego stopnia napełnienia kapsułek mogą być dodane kuleczki jako placebo.
P r z y k ł a d 3
Kompozycja w postaci powleczonych peletek.
A. Składniki:
- wodorowinian rywastygminy;
- celuloza mikrokrystaliczna Avicel® PH-101 (FMC Corporation, Filadelfia, USA);
- laktoza 200 mesh (DMV, Vehgel, Holandia);
- etyloceluloza N10 (Dow Chemicals Company, USA);
- hydroksypropylometyloceluloza 5 cps (Dow Chemicals Company, USA);
- stearynian magnezu;
- kapsułki z twardej żelatyny: rozmiar 3, wieczko+korpus: żółta, nieprzezroczysta, CONISNAP® 6 wklęśnięta (Capsulgel N.V.).
Ilości używanych składników są podane w sposobie postępowania lub w poniższym akapicie G.
B. Przygotowanie roztworów leku i powłoki.
Rywastygminę rozpuszczono w wodzie, np. w zbiorniku ze stali nierdzewnej, mieszając, i roztwór mieszano aż do sklarowania przez około 15 min przy 250 obr./min np. mieszadłem poprzecznym. Ilość wody stanowiła około 39% suchej masy rdzeni, które przygotowano według poniższego opisu.
2. Przygotowanie rozpuszczalnika organicznego.
Mieszano etanol 94% (wag.) i aceton (aceton (60%)/etanol 94% (40%)) przez około 2 minuty w zbiorniku ze stali nierdzewnej (szybkość mieszadła poprzecznego 250 obr./min)
3. Przygotowanie organicznego roztworu powłoki polimerowej.
Etylocelulozę N10 (8%) i HPMC 5 cps (2%) zdyspergowano w zbiorniku ze stali nierdzewnej w rozpuszczalniku organicznym (90%) mieszają przez około 1 minutę mieszadłem poprzecznym (szybkość 500 obr./min). Roztwór mieszano aż do sklarowania przez około 30 minut (szybkość 250 obr./min) w np. zbiorniku ze stali nierdzewnej. Roztwór pozostawiono na 12 godzin.
C. Przygotowanie peletek.
Laktozę i Avicel® wprowadzono do Collette Grał® (10 lub 25 l) i mieszano przez 2 minuty (zgarniacz-wolno, nastawienie impulsowe-wolno). Roztwór rywastygminy dodano do mieszanki Avicel® i laktozy w Collette Grał® ze zgarniaczem na małej szybkości (nastawienie impulsowe wyłączone).
Po wpompowaniu roztworu leku do Collette Grał®, dodano więcej wody do zbiornika celem spłukania. Ilość dodatkowej wody stanowiła 18,5% suchej masy rdzeni. Tę dodatkową wodę wpompowano do powyższej mieszaniny przy zgarniaczu na małej szybkości (nastawienie impulsowe wyłączone).
Powyższą mieszaninę granulowano w Collette Grał® przez około 15 minut (zgarniacz-wolno, nastawienie impulsowe wyłączone). Maszynę zatrzymywano na 5 minutowe przerwy i skrobano ścianki zbiornika. Nastawienie impulsowe włączono przy małej szybkości na końcowe dwie do trzech minut. Powyższą wilgotną masę wytłaczano na cienkie sploty (parametry: wytłaczarka dwuśrubowa Gabler®, rozmiar sita: 1 mm; prędkość obrotowa śruby: 50 obr./min, nastawienie dozowania w maszynie: 1,8, ciśnienie masy: 1000 kPa (10 barów).
Wytłaczaną masę sferonizowano, tj. formowano w peletki stosując jednorazowo wsad 3 kg (parametry: sferonizator Wyss Pharmex®r wsad w sferonizatorze: 3 kg, prędkość obrotowa: 870 obr./min. czas sferonizacji: 6 minut).
PL 196 945 B1
Wilgotne peletki suszono (parametry: suszarka ze złożem fluidalnym Aeromatic®, temperatura powietrza wlotowego: 60°C, temperatura wylotowa: 47 do 49°C, strata do LOD (strata na suszeniu) 2,5 do 3%).
Wysuszone peletki przesiewano ręcznie aby oddzielić aglomeraty. Całość po przesianiu pobrano do powlekania (rozmiar sita: 1600 μm).
D. Powlekanie.
1. Powlekanie organiczne.
W suszarce ze złożem fluidalnym Glatt WST 5 (wielkość wsadu: w przybliżeniu 1,5 kg) skorygowano temperaturę powietrza wlotowego (50°C - 325m3/godz.), oraz szybkość natryskiwania do 25 g/min, (ciśnienie: 250 kPa, (2,5 bar)) poprzez zmianę nastawienia pompy perystaltycznej z rurą silikonową (średnica wewnętrzna 4,0 nim). Użyto kolumnę Wurster'a (15,2 cm (6 cali)) z podwójną dyszą natryskową (średnica 1,0 - 1,2 mm) na środku płyty podstawy, która natryskuje w strumieniu powietrza. Rozpylano rozpuszczalnik organiczny w celu usunięcia resztek wody oczyszczonej z układu rur i dyszy (aby zapobiec krystalizacji etylocelulozy (roztworu organicznego powłoki polimerowej) w rurach). Temperatura produktu wynosiła w przybliżeniu 40°C.
Następnie natryskiwano roztwór organicznej powłoki polimerowej. Zbiornik ze stali nierdzewnej oraz rurę silikonową spłukano w przybliżeniu 50 g rozpuszczalnika organicznego (etanol/aceton) i natryskiwano ciecz płuczącą. Powleczone peletki suszono przy temperaturze powietrza wlotowego 50°, aż temperatura produktu nie wzrosła o 2°C.
Powleczone peletki suszono ręcznie w na tacach w suszarni Waldner® typu HW 15/2N (temperatura powietrza wlotowego: 30°C) przez 6 godzin w celu usunięcia jakichkolwiek pozostałości rozpuszczalnika organicznego z powłok, a następnie przepuszczano przez sito (rozmiar sita 1600 um i średnica drutu 400 um) w celu sunięcia aglomeratów.
E. Przygotowanie mieszaniny do napełniania kapsułek.
Stearynian magnezu przepuszczono przez sito o szerokości otworów 800 um i średnicy drutu 320 um. Przesiany stearynian magnezu następnie mieszano z powleczonymi peletkami w mieszalniku wolnospadowym (Turbula® 101) przy 20 obr./min przez 5 minut, tj. do 100 obrotów.
F. Napełnianie kapsułek.
Mieszanina do napełniania kapsułek jest wprowadzana z użyciem maszyny do napełniania kapsułek (Zanasi LZ 5) do pustych otoczek kapsułek z twardej żelatyny (CONISNAP® 6, wklęśnięta, rozmiar 3). Nominalna masa wypełnienia jest taka jak podana powyżej (parametry procesowe: szybkość: 3000 HK/godz., dozownik/tłok: rozmiar: #4 i wysokość: 12 - 14 mm, próżnia: 70 kPa (0,7 bara), podawanie z kosza: nie stosowano).
G. Przygotowanie kompozycji Exelon MR BID 4,5 mg HKP.
Kompozycję przygotowano według sposobu ujawnionego powyżej.
| Całkowita ilość powłoki (% teoretycznej zawartości kapsułki (=150 g) | 3,0 | |
| Powłoka dyfuzyjna (etyloceluloza : hydroksypropylometyloceluloza | 80:20 | |
| Faza | Składnik | Masa (mg) |
| Rdzeń | rywastygmina hta | 7,20 |
| laktoza 200 mesh | 60:30 | |
| celuloza mikrokrystaliczna | 67,5 | |
| Powłoka dyfuzyjna | etyloceluloza NI 0 | 3,24 |
| hydroksypropylometyloceluloza 5 cps | 0,81 | |
| Środek smarny | stearynian magnezu | 0,15 |
| Całkowita masa wypełnienia | 139,20 | |
| Kapsułki | CONISNAP® rozmiar 3 | 49,00 |
| Razem (mg) | 188,20 |
PL 196 945 B1
Uzyskano następujący profil uwalniania
| Czas (min) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 |
| Uwalnianie leku (% w 0,1N HCI) | 4,2 | 21,9 | 57,8 | 84,8 | 94,5 | 97,9 | 99,4 | 99,9 |
H. Moc dawek.
Dla wszystkich mocy dawek użyto te same peletki (z tą samą zawartością leku). Zróżnicowane moce dawek (1,5 - 9 mg) otrzymano poprzez zmienianie masy wypełnienia kapsułek, tak jak podano w poniż szej tabeli.
| Moc dawki | Masa wypełnienia kapsułki (przybliż.) | Rozmiar kapsułki |
| 1,5 mg | 46,4 mg | 4 |
| 3,0 mg | 92,8 mg | 3 |
| 4,5 mg | 139,2 mg | 3 |
| 6,0 mg | 185,6 mg | 2 |
| 9,0 mg | 278,4 mg | 2 |
W przypadku mocy dawek 6,0 mg, 3,0 mg i 1,5 mg, jeśli konieczne dla optymalnego stopnia napełnienia kapsułek mogą być dodane peletki placebo.
P r z y k ł a d 4
Napełnianie kapsułek
Mieszanina do napełniania kapsułek zawierająca kompozycję według wynalazku jest wprowadzana z użyciem automatycznej maszyny do napełniania kapsułek (Zanasi LZ 5) do pustych otoczek kapsułek z twardej żelatyny (CONISNAP®, 6 wklęśnięta, rozmiar 3). Nominalna masa wypełnienia jest taka jak podana powyżej. Parametry procesowe są następujące: szybkość: 3000 HK/godz., dozownik/tłok:
- rozmiar: # 4,
- wysokość: 12-14 mm, próżnia: 0,7 bara (70 kPa), podawanie z kosza: nie stosowano.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Doustna kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca rywastygminę, znamienna tym, że posiada następującą charakterystykę uwalniania w wodzie: czas (minuty) ilość (w procentach)1201802403003604201 - 4010 - 60 40 - 8060 - 90 65 - 95 70 - 99 75 - 99 >80
- 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że posiada następującą charakterystykę uwalniania w wodzie:czas (minuty) ilość (w procentach)1201802401 - 8 15 - 2545 - 7075 - 90 92 - 95PL 196 945 B1300 95 - 98360 97 - 99420 >99
- 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym rakterystykę uwalniania w wodzie:że posiada następującą cha- czas (minuty) ilość (w procen 30 5 - 25 60 25 - 45 120 50 - 70 180 65 - 80 240 70 - 90 300 75 - 95 360 80 - 90 420 85 - 95 480 85 - 95
- 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera cząstki powlekane.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera peletki powlekane.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że powłoka zawiera pochodną celulozy.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że pochodna celulozy zawiera etylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że rywastygmina znajduje się w pęczniejącej substancji hydrofilowej.
- 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że pęczniejąca substancja hydrofilowa zawiera hydroksypropylometylocelulozę o lepkości 100000 mPa^s.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, jest w postaci tabletki i posiada następującą charakterystykę uwalniania w wodzie:czas (minuty) ilość (w procentach) 30 28 - 35 60 40 - 55 120 58 - 75 180 70 - 90 240 80 - 95 300 88 - 98 360 >92
- 11. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej, określonej w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, do wytwarzania doustnego leku do leczenia pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej demencji typu Alzheimera.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9821298.8A GB9821298D0 (en) | 1998-10-01 | 1998-10-01 | Organic compoundsq |
| GBGB9821299.6A GB9821299D0 (en) | 1998-10-01 | 1998-10-01 | Organic compounds |
| GBGB9826654.7A GB9826654D0 (en) | 1998-12-03 | 1998-12-03 | Organic compounds |
| GBGB9827624.9A GB9827624D0 (en) | 1998-12-16 | 1998-12-16 | Organic compounds |
| GBGB9907823.0A GB9907823D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-04-06 | Organic compounds |
| GBGB9907822.2A GB9907822D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-04-06 | Organic compounds |
| PCT/EP1999/007298 WO2000019985A2 (en) | 1998-10-01 | 1999-10-01 | New sustained release oral formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348734A1 PL348734A1 (en) | 2002-06-03 |
| PL196945B1 true PL196945B1 (pl) | 2008-02-29 |
Family
ID=27547321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL348734A PL196945B1 (pl) | 1998-10-01 | 1999-10-01 | Doustna kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca rywastygminę oraz jej zastosowanie |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20010033866A1 (pl) |
| EP (1) | EP1121104B1 (pl) |
| JP (1) | JP4012689B2 (pl) |
| KR (1) | KR100603900B1 (pl) |
| CN (1) | CN1406126A (pl) |
| AT (1) | ATE286725T1 (pl) |
| AU (1) | AU764866B2 (pl) |
| BR (1) | BR9914251A (pl) |
| CA (1) | CA2342340C (pl) |
| CZ (1) | CZ302888B6 (pl) |
| DE (1) | DE69923200T2 (pl) |
| ES (1) | ES2237163T3 (pl) |
| HK (1) | HK1052473A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0103883A3 (pl) |
| ID (1) | ID27504A (pl) |
| IL (2) | IL141762A0 (pl) |
| NO (1) | NO331689B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ510683A (pl) |
| PL (1) | PL196945B1 (pl) |
| PT (1) | PT1121104E (pl) |
| SK (1) | SK285250B6 (pl) |
| TR (1) | TR200100931T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000019985A2 (pl) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ510683A (en) * | 1998-10-01 | 2003-09-26 | Novartis Ag | Sustained release oral formulations of rivastigmine |
| AU1738800A (en) * | 1998-11-23 | 2000-06-13 | Bonnie Davis | Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors |
| AU6715600A (en) * | 1999-08-26 | 2001-03-19 | Elan Corporation, Plc | Pharmaceutical formulations |
| GB9923045D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Novartis Ag | New oral formulations |
| ATE361060T1 (de) * | 2000-09-29 | 2007-05-15 | Solvay Pharm Bv | Ionenstärkenunabhängige pharmazeutische formulierung mit verzögerter freisetzung |
| JP5023412B2 (ja) * | 2001-05-09 | 2012-09-12 | 吉澤石灰工業株式会社 | ホルムアルデヒド廃液の処理剤 |
| PT1424997E (pt) * | 2001-09-14 | 2008-02-28 | Scolr Inc | Forma de dosagem de libertação prolongada modulada por aminoácidos |
| JP2005525299A (ja) * | 2001-09-14 | 2005-08-25 | スコラー インコーポレイテッド | アミノ酸調節性の長期放出投薬形態 |
| KR100453288B1 (ko) * | 2002-03-12 | 2004-10-21 | 한국화학연구원 | 약물의 제어 방출을 위한 스퀴즈-유형의 삼투성 약물 전달장치 |
| JP2005534710A (ja) * | 2002-08-07 | 2005-11-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ａｐｏｅ遺伝子型を基準とした痴呆を処置するための方法 |
| AU2003100262B4 (en) * | 2003-04-07 | 2003-09-18 | Jurox Pty Ltd | Stable carprofen composition |
| US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
| WO2004100929A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Synergia Pharma, Inc. | Threo-dops controlled release formulation |
| BRPI0318456B8 (pt) * | 2003-08-08 | 2021-05-25 | Biovail Laboratories Int Srl | tablete com liberação modificada |
| US20100129310A1 (en) * | 2004-08-09 | 2010-05-27 | Pavak Rajnikanth Mehta | Stabilized desloratadine composition |
| US8431156B2 (en) * | 2005-02-22 | 2013-04-30 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Pharmaceutical composition |
| EP1879583A2 (en) * | 2005-05-03 | 2008-01-23 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Quinine formulations |
| WO2007026864A1 (ja) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法 |
| GB0525461D0 (en) | 2005-12-15 | 2006-01-25 | Archimedes Dev Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0606562D0 (en) * | 2006-03-31 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2019679B1 (en) | 2006-05-23 | 2018-06-20 | Theracos, Inc. | Glucose transport inhibitors and methods of use |
| US7893053B2 (en) | 2006-06-16 | 2011-02-22 | Theracos, Inc. | Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists |
| US8748419B2 (en) | 2006-06-16 | 2014-06-10 | Theracos, Inc. | Treating obesity with muscarinic receptor M1 antagonists |
| CN101652377A (zh) | 2007-04-02 | 2010-02-17 | 泰拉科斯有限公司 | 苄基化糖苷衍生物及其用法 |
| ITMI20071502A1 (it) * | 2007-07-25 | 2009-01-26 | Archimica Srl | Procedimento per la preparazione di formulazioni solide a rilascio controllato contenenti oxcarbazepina e formulazioni ottenibili con tale procedimento |
| WO2009022345A1 (en) * | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Phenyl carbamates for the treatment of multiple sclerosis |
| JP4809931B2 (ja) | 2007-08-23 | 2011-11-09 | セラコス・インコーポレイテッド | ベンジルベンゼン誘導体およびその使用方法 |
| US20100204303A1 (en) * | 2007-09-25 | 2010-08-12 | Idexx Laboratories, Inc. | Pharmaceutical Compositions for Administering Oligonucleotides |
| US20110201597A1 (en) | 2008-03-27 | 2011-08-18 | Chase Thomas N | Method and composition for treating alzheimer-type dementia |
| FR2931677B1 (fr) * | 2008-06-02 | 2010-08-20 | Sanofi Aventis | Association d'un agoniste partiel des recepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur d'acetylcholinesterase, composition la contenant et son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs |
| BRPI0916769A2 (pt) | 2008-07-15 | 2017-09-26 | Theracos Inc | derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso |
| PL2324002T3 (pl) | 2008-08-22 | 2017-03-31 | Theracos Sub, Llc | Sposoby otrzymywania inhibitorów sglt2 |
| ES2554375T3 (es) | 2008-11-25 | 2015-12-18 | University Of Rochester | Inhibidores de las MLK y métodos de uso |
| AU2010296044B2 (en) | 2009-09-18 | 2015-05-14 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Method and composition for treating Alzheimer-type dementia |
| US20110150986A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Kristin Arnold | Quinine formulations, method of making, and metho of use thereof |
| CN101797236B (zh) * | 2010-03-23 | 2012-05-23 | 西南大学 | 重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片及其制备方法 |
| EP2576549A4 (en) | 2010-05-24 | 2013-12-18 | Univ Rochester | Bicyclic Heteroarylkinase Inhibitors and Methods of Use |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
| EP3502236B1 (en) | 2011-02-18 | 2023-08-23 | The Scripps Research Institute | Directed differentiation of oligodendrocyte precursor cells to a myelinating cell fate |
| CA2828946C (en) | 2011-04-18 | 2016-06-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
| SG194605A1 (en) * | 2011-05-06 | 2013-12-30 | Glaxosmithkline Llc | Sustained release paracetamol formulations |
| AU2012256501B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-04-06 | Eb Ip Hybritabs B.V. | Drug delivery system |
| US8524664B2 (en) | 2011-06-02 | 2013-09-03 | Colorado Seminary, Which owns and Operates The Univeristy of Denver | Methods of treating overproduction of cortisol using ACTH antagonist peptides |
| US9945862B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-04-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
| MX354547B (es) | 2011-11-14 | 2018-03-09 | Alfasigma Spa | Ensayos y métodos para seleccionar un regimen de tratamiento para un sujeto con depresión. |
| JP2015531346A (ja) | 2012-09-05 | 2015-11-02 | チェイス・ファーマスーティカルズ・コーポレーション | 抗コリン作用性神経保護組成物及び方法 |
| US10485800B2 (en) | 2012-11-30 | 2019-11-26 | The University Of Rochester | Mixed lineage kinase inhibitors for HIV/AIDS therapies |
| WO2014098176A1 (ja) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法 |
| KR102204279B1 (ko) | 2013-05-14 | 2021-01-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지 |
| EP3033082B1 (en) | 2013-08-16 | 2021-06-16 | Universiteit Maastricht | Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor |
| WO2015136446A1 (en) | 2014-03-11 | 2015-09-17 | Nestec S.A. | Methods for selecting antidepressant drug therapy to treat depression |
| CN103877063A (zh) * | 2014-03-24 | 2014-06-25 | 张绪伟 | 一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊及其制备方法 |
| MX2017001980A (es) | 2014-08-28 | 2017-05-04 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion. |
| BR112017017428A2 (pt) | 2015-02-25 | 2018-04-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | ?método para supressão do amargor de derivado de quinolina? |
| KR102662228B1 (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
| KR101990951B1 (ko) * | 2015-04-27 | 2019-06-20 | 주식회사 네비팜 | 리바스티그민 함유 서방출 의약조성물 |
| JP6757959B2 (ja) | 2015-06-16 | 2020-09-23 | 株式会社 ＰＲＩＳＭ ＢｉｏＬａｂ | 抗がん剤 |
| IL243707A0 (en) | 2016-01-20 | 2016-05-01 | Galmed Res And Dev Ltd | Treatment to regulate the microbiota in the intestine |
| WO2019039836A2 (ko) * | 2017-08-22 | 2019-02-28 | 아주대학교산학협력단 | 퇴행성 신경질환 치료용 복합 제형 조성물 |
| KR20190036370A (ko) | 2017-09-27 | 2019-04-04 | 서원대학교산학협력단 | 약물의 서방성 제형을 위한 약물전달체 |
| CA3123928C (en) | 2018-07-30 | 2023-11-14 | Biothea Pharma, Inc. | Crystalline epinephrine malonate salt |
| CN112546037A (zh) * | 2020-12-08 | 2021-03-26 | 苏州大学 | 卡巴拉汀在制备抗辐射药中的应用 |
| CN113398273B (zh) * | 2021-05-14 | 2022-07-19 | 广西壮族自治区中国科学院广西植物研究所 | 木聚糖衍生物作为亲水性缓释材料在制备药物缓释片中的应用 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4014335A (en) * | 1975-04-21 | 1977-03-29 | Alza Corporation | Ocular drug delivery device |
| USRE34990E (en) * | 1986-08-07 | 1995-07-04 | Ciba-Geigy Corporation | Oral therapeutic system having systemic action |
| DE3805744C2 (de) * | 1987-03-04 | 1999-09-23 | Novartis Ag | Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase |
| HU201906B (en) | 1987-03-04 | 1991-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3922167A1 (de) * | 1988-04-16 | 1991-01-17 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Oral zu verabreichende diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische zubereitung zur einmal taeglichen applikation und verfahren zu deren herstellung |
| US5472710A (en) * | 1988-04-16 | 1995-12-05 | Schwarz Pharma Ag | Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture |
| US5262173A (en) * | 1992-03-02 | 1993-11-16 | American Cyanamid Company | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
| US5260068A (en) * | 1992-05-04 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Multiparticulate pulsatile drug delivery system |
| ATE195252T1 (de) * | 1993-04-23 | 2000-08-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter freigabe |
| US5698224A (en) * | 1994-06-27 | 1997-12-16 | Alza Corporation | Tacrine therapy |
| US5962535A (en) * | 1997-01-17 | 1999-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition for alzheimer's disease |
| GB9701695D0 (en) | 1997-01-28 | 1997-03-19 | De Beers Ind Diamond | Insert for an abrasive tool |
| DE19707655A1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz |
| WO1998053802A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. | Multi-layered osmotic device |
| GB9800526D0 (en) * | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| NZ510683A (en) | 1998-10-01 | 2003-09-26 | Novartis Ag | Sustained release oral formulations of rivastigmine |
| US6534541B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-03-18 | Novartis Ag | Treatment of ocular disorders |
-
1999
- 1999-10-01 NZ NZ510683A patent/NZ510683A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 ES ES99950595T patent/ES2237163T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 IL IL14176299A patent/IL141762A0/xx unknown
- 1999-10-01 PL PL348734A patent/PL196945B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 EP EP99950595A patent/EP1121104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 CN CN99811633A patent/CN1406126A/zh active Pending
- 1999-10-01 AT AT99950595T patent/ATE286725T1/de active
- 1999-10-01 BR BR9914251-1A patent/BR9914251A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-01 CZ CZ20011155A patent/CZ302888B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 WO PCT/EP1999/007298 patent/WO2000019985A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-01 JP JP2000573347A patent/JP4012689B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 SK SK439-2001A patent/SK285250B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 KR KR1020017003384A patent/KR100603900B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 TR TR2001/00931T patent/TR200100931T2/xx unknown
- 1999-10-01 PT PT99950595T patent/PT1121104E/pt unknown
- 1999-10-01 ID IDW20010671A patent/ID27504A/id unknown
- 1999-10-01 HU HU0103883A patent/HUP0103883A3/hu unknown
- 1999-10-01 DE DE69923200T patent/DE69923200T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 AU AU63321/99A patent/AU764866B2/en not_active Ceased
- 1999-10-01 CA CA002342340A patent/CA2342340C/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-01 IL IL141762A patent/IL141762A/en unknown
- 2001-03-22 NO NO20011471A patent/NO331689B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-27 US US09/818,690 patent/US20010033866A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-04-08 US US10/118,183 patent/US6565883B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-31 US US10/403,146 patent/US20030203025A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-09 HK HK03104925.9A patent/HK1052473A1/zh unknown
-
2005
- 2005-04-14 US US11/105,967 patent/US20050175706A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-03 US US11/592,853 patent/US20070053982A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196945B1 (pl) | Doustna kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca rywastygminę oraz jej zastosowanie | |
| US20110038897A1 (en) | Oral controlled release formulations | |
| RU2286766C2 (ru) | Новые композиции пролонгированного действия для перорального введения | |
| IE883894L (en) | Synergistic combination of decarboxylase inhibitors and L-dopa pellets | |
| EP4370117A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ozanimod | |
| MXPA01002365A (en) | New sustained release oral formulations | |
| ZA200101932B (en) | New sustained release oral formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131001 |