EA004103B1 - ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56 - Google Patents

ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56 Download PDF

Info

Publication number
EA004103B1
EA004103B1 EA199901090A EA199901090A EA004103B1 EA 004103 B1 EA004103 B1 EA 004103B1 EA 199901090 A EA199901090 A EA 199901090A EA 199901090 A EA199901090 A EA 199901090A EA 004103 B1 EA004103 B1 EA 004103B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ylamino
dimethoxyquinoxalin
compound
compound according
cyclohexanol
Prior art date
Application number
EA199901090A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199901090A1 (ru
Inventor
Альфред П. Спада
Вей Хе
Майкл Р. Майерз
Original Assignee
Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк. filed Critical Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк.
Publication of EA199901090A1 publication Critical patent/EA199901090A1/ru
Publication of EA004103B1 publication Critical patent/EA004103B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к хинолиновым и хиноксалиновым соединениям, которые ингибируют активность тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста и/или тирозинкиназы р56, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений для лечения пациента, страдающего от (или подверженного им) нарушений и состояний, включающих клеточную дифференцировку, пролиферацию, продукцию внеклеточного матрикса или высвобождение посредника и/или активацию и пролиферацию Т-клеток.

Description

Предпосылки создания изобретения Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ингибированию пролиферации клеток и/или продукции клеточного матрикса, и/или передвижения клеток (хемотаксиса) и/или активации и пролиферации Т-клеток путем использования хинолиновых и хиноксалиновых соединений, являющихся полезными ингибиторами белковой тирозинкиназы (ТК1к).
Клеточная передача сигналов происходит через посредство системы взаимодействий, включающей контакт клетки с клеткой, клетки с матриксом или внеклеточного рецептора с субстратом. Внеклеточный сигнал часто передается к другим частям клетки через опосредованное тирозинкиназой фосфорилирование, которое воздействует на белки субстрата за клеточной мембраной, связанной с передающим сигнал комплексом. Примером ферментов тирозинкиназ, вовлеченных в клеточную передачу сигналов, является конкретный ряд рецепторферментов, таких, как инсулиновый рецептор, рецептор эпидермального фактора роста (Е6РК) или рецептор тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΟΡ-К). Для эффективного ферментативного фосфорилирования субстратных белков, содержащих тирозиновые остатки, требуется автофосфорилирование фермента. Известно, что эти субстраты ответственны за разнообразные клеточные акты, включающие клеточную пролиферацию, продукцию клеточного матрикса, клеточную миграцию, апоптоз и т. д.
Понятно, что неуправляемое размножение клеток, перепроизводство матрикса или плохо регулируемая запрограммированная гибель клеток (апоптоз) вызывают много болезненных состояний. Эти болезненные состояния поражают самые разнообразные типы клеток и включают такие заболевания, как лейкоз, рак глиобластома, псориаз, воспалительные болезни, фиброзы, атеросклероз и рестеноз, случающийся после ангиопластики коронарных, бедренных или почечных артерий, или фибропролиферативное заболевание, такое, как артрит, фиброз легкого, почки и печени. Кроме того, после коронарного шунтирования создаются условия клеточной пролиферации с нарушенной регуляцией. Думается, что ингибирование активности тирозинкиназы было бы полезным в регуляции неуправляемого размножения клеток, перепроизводства матрикса или плохо регулируемой запрограммированной гибели клеток (апоптоза).
Известно также, что некоторые ингибиторы тирозинкиназ могут взаимодействовать с более чем одним типом фермента тирозинкиназы. Некоторые тирозинкиназы очень важны для нормального функционирования организма.
Например, было бы желательным ингибировать действие инсулина в большинстве обычных случаев. Таким образом, соединения, ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора ΡΌ6Ρ-Α при концентрациях ниже концентраций, эффективных в ингибировании киназы инсулинового рецептора, могли бы давать ценные средства для избирательного лечения заболеваний, характеризуемых пролиферацией клеток и/или продукцией клеточного матрикса и/или передвижением клеток (хемотаксисом), таких как рестеноз.
Настоящее изобретение относится к модулированию и/или ингибированию передачи сигналов в клетках, пролиферации клеток, продукции внеклеточного матрикса, хемотаксиса, регуляции анормального роста клеток и воспалительной реакции клеток. Более конкретно настоящее изобретение касается применения замещенных хиноксалинов, обладающих способностью избирательно ингибировать дифференцировку, пролиферацию или высвобождение посредника путем эффективного ингибирования активности тирозинкиназы рецептора тромбоцитарного фактора роста (ΡΌ6Ρ-Α) и/или активности Бск тирозинкиназы.
Известные разработки
В ряде сообщений в литературных источниках описаны ингибиторы тирозинкиназ, избирательно действующие по отношению к ферментам тирозинкиназных рецепторов, таких, как ЕСР-К или ΡΌ6Ρ-Α, или нерецепторным цитозольным тирозинкиназам, таким, как ν-аЫ, р561ск или с-кгс. В недавних обозрениях, сделанных Зраба апб Муегк (Ехр. Ορίη. Тйег. Ρаΐеηί8 1995, 5(8), 805) и Впбдек (Ехр. Ορίη. Тйег. Ρаΐеηί8 1995, 5(12), 1245) дано краткое описание литературы по ингибиторам тироэинкиназ и ингибиторам, избирательным к ЕСРК, соответственно. Кроме того. Бает апб Бубоп дали краткое сообщение о противоопухолевой способности ингибиторов тирозинкиназ (Етегдюд Эгидк; Тйе Бгокрес! Рог Ьпрютеб Мебюпек 1996, 241-260).
Известные ингибиторы активности тирозинкиназы рецептора ΡΌ6Ρ-Α включают ингибиторы на основе хинолина, описанные Мадшге е! а1. (1. Меб. Сйет. 1994, 37, 2129) и Ьу Эо11е е! а1. (1. Меб. Сйет. 1994, 37, 2627). Класс ингибиторов на основе фениламинопиримидина был недавно описан Тгах1ег е! а1. в ЕР 564409 и 21ттегтап, 1.; апб Тгах1ег, Ρ. е! а1. (Вюгд. & Меб. Сйет. Бей. 1996, 6(11), 1221-1226) и Висйбипдег, Е. е! а1. (Ггос. №11. Асаб. ЗсЕ 1995, 92, 2558). Несмотря на прогресс в данной области, нет еще средств из этих классов соединений, которые были бы одобрены для применения на людях для лечения пролиферативных заболеваний.
Взаимосвязь между многофакторным заболеванием рестенозом и ΡΌ6Ρ и ΡΌ6Ρ-Α достаточно описана в научной литературе. Однако недавние продвижения в понимании фиброзов легкого (Ап1ошабек, Η.Ν. е! а1. 1. С1ш ЬщекР
1990, 86, 1055), почки и печени (ГеЮгкоп. Т.С.
Нера!о1оду, 1993, 17, 486) показали, что важную роль в этих заболеваниях также играют РИСЕ и РБСЕ-В. Например, гломерулонефрит является основной причиной почечной недостаточности, и, как показано 81ιιι11ζ е! а1. (Ат. 1. Рбукю1. 1988, 255, Е674) и Иоеде е! а1. (С1т. Ехр. 1ттип. 1991, 86, 334), РИСЕ был идентифицирован как мощный митоген для мезангиальных клеток ίη νίίτο. Как было сообщено ТНогпЮп. 8. С., е! а1. (С1ш. Ехр. 1ттип. 1991, 86, 79), ΤΝΕ-альфа и РИСЕ (полученные от людей, больных ревматоидным артритом) являются основными цитокинами, вовлеченными в процесс пролиферации синовиальных клеток. Кроме того, уже идентифицированы конкретные типы опухолевых клеток (см. 81Вет, В.1. ВюЕас!отк, 1992, 3, 217), такие как глиобластома и саркома Капоши, которые осуществляют переэкспрессию белка РИСЕ или рецептора, что ведет к неуправляемому росту опухолевых клеток через аутокринный или паракринный механизм. Таким образом, ожидается, что ингибитор РИСЕ тирозинкиназы будет полезен в лечении разнообразных, повидимому, неродственных болезненных состояний, которые можно характеризовать вовлечением в их этиологию РИСЕ и/или РБСЕ-В.
Роль различных нерецепторных тирозинкиназ, таких как р561ск (далее Ьек), в связанных с воспалением состояниях, включающих активацию и пролиферацию Т-клеток, уже была описана Напке, е! а1. (1пДатт. Век. 1995, 44, 357) и Во1еп апб Вгидде (Апп. Веν. 1ттипо1., 1997, 15, 371). Эти воспалительные состояния включают аллергию, аутоиммунную болезнь, ревматоидный артрит и отторжение трансплантата. В другом недавнем обозрении кратко описаны различные классы ингибиторов тирозинкиназ, включая соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к Ьск (Стоипбтеа!ег, е! а1 Ргодгекк ш Мебюта1 Сйетщ!гу, 1996, 33, 233). Ингибиторы активности Ьск тирозинкиназ включают некоторые природные продукты, которые обычно являются неизбирательными ингибиторами тирозинкиназ, такие, как ставроспорин, генистеин, некоторые флавоны и эрбстатин. Недавно было сообщение о дамнакантоле как низко-нМ-ном ингибиторе Ьск (ЕаНупек, е! а1. Вюсйетщбу, 1995, 34, 12404). Примеры синтетических ингибиторов Ьск включают: ряд дигидроксиизохинолиновых ингибиторов, которые, как сообщено (Витке, е! а1., 1. Меб. Сйет. 1993, 36, 425), обладают активностью при низкой концентрации в пределах от микромолярной до субмикромолярной; и производное хинолина, которое, как обнаружено, является намного менее активным по отношению к Ьск (1с50=610 мкМ). Исследователями был также раскрыт ряд 4-замещенных хиназолинов, ингйбирующих Ьск при низкой концентрации в пределах от микромолярной до субмикромолярной (Муегк е! а1., ХУ095/15758 и Муегк е! а1., Вюотд. Меб. Сйет. Ье!!. 1997, 7, 417). Исследователи из РШег (Напке, е! а1., 1.
Вю1. Сйет. 1996, 271, 695) раскрыли два специфических пиразолопиримидиновых ингибитора, известных как РР1 и РР2, которые обладают низконаномолярной активностью по отношению к Ьск и Еуп. (другая киназа семейства 8гс). Нет никакого сообщения об ингибиторах Ьск, относящихся к соединениям на основе хинолина или хииоксалина. Поэтому ожидается, что хинолиновый или хиноксалиновый ингибитор активности тирозинкиназы Ьск может быть полезным в лечении разнообразных неродственных болезненных состояний человека, которые можно характеризовать вовлечением в их этиологию передачи сигналов через тирозинкиназы Ьск.
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
где Х представляет ЦОН или Τ2Ζ2;
Ь1 представляет (СВ3аВ3Ь)г или (СВ3аВ3Ь)тЬ2 представляет (СВ3аВ3Ь)р^4-(СВ3аВ3)4 или этенил;
Ζ1 представляет СН или Ν;
Ζ2 представляет необязательно замещенный гидроксициклоалкил, необязательно замещенный гидроксициклоалкенил, необязательно замещенный гидроксигетероциклил или необязательно замещенный гидроксигетероцикленил;
Ζ3 представляет О, ΝΒ4, 8, 8О или 8О2;
Ζ4 представляет О, ΝΒ4, 8, 8О, 8О2 или связь;
т представляет 0 или 1;
п представляет 2 или 3, причем п+т=2 или 3;
р или с.| независимо представляют 0, 1, 2, 3 или 4, причем р+с.|=0, 1, 2, 3 или 4, когда Ζ4 представляет связь, и р+с.|=0, 1, 2 или 3, когда Ζ4 отличен от связи;
г представляет 2, 3 или 4;
В1а и В1ь независимо представляют необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, гидрокси, ацилокси, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси, необязательно замещенный гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, циано, Β5Β6Ν- или ацилВЛ- или один из В!а и В!Ь представляет водород или галоген, а другой - необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, гидрокси, ацилокси, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси, необязательно замещенный гетероцик лилкарбонилокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, циано, Κ5Κ6Ν- или ацилВ5И-;
В1с представляет водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, гидрокси, ацилокси, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси, необязательно замещенный гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, галоген, циано, Κ.5Κ.6Ν- или ацилВ5И-;
В3а, В3Ь, В3.а и В3Ъ независимо представляют водород или алкил;
В4 представляет водород, алкил или ацил; и
В5 и В6 независимо представляют водород или алкил или В5 и В·,, взятые вместе с атомом азота, к которому В5 и В6 присоединены, образуют азагетероциклил, или его Ν-оксиду, гидрату, сольвату, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение касается также фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. И еще настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединения формулы I, к способам получения промежуточных соединений и соединений формулы I и к применению соединения формулы I для лечения пациента, страдающего от (или подверженного им) нарушений или состояний, включающих клеточную дифференцировку, пролиферацию, продукцию внеклеточного матрикса или высвобождение посредника.
Подробное описание изобретения
Следует понимать, что использование выше и по всему описанию изобретения следующие термины имеют, если не указано иное, следующие значения.
Определения
Пациент включает как человека, так и других млекопитающих.
Эффективное количество означает количество соединения по настоящему изобретению, эффективное в ингибировании активности тирозинкиназы ΡΌΟΕ-В и активности Ьск тирозинкиназы и потому обеспечивающее требуемый терапевтический эффект.
Алкил означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть группой с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющей от примерно 1 до примерно 10 углеродных атомов. Предпочтительным алкилом является низший алкил, имеющий от примерно 1 до примерно 6 углеродных атомов. Разветвленная цепь означает, что к линейной алкильной цепи присоединены одна или несколько низших алкильных групп, таких, как метил, этил или пропил. Алкильная группа является также необязательно замещенной алкокси, галогеном, карбокси, гидрокси или Κ5Κ6Ν-. Примеры алкила включают метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, амил и гексил.
Алкенил означает алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную углерод-углеродную связь и могущую быть неразветвленной или разветвленной группой, имеющей от примерно 2 до примерно 10 углеродных атомов в цепи. Предпочтительные алкильные группы имеют примерно 2-6 углеродных атомов, а более предпочтительно примерно 2-4 углеродных атома в цепи. Разветвленная цепь означает, что к линейной алкильной цепи присоединены одна или несколько низших алкильных групп, таких, как метил, этил или пропил. Низший алкенил означает группу имеющую примерно 2-4 углеродных атома в цепи, которая может быть неразветвленной или разветвленной. Алкенильная группа может быть замещенной посредством карбалкокси. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, нбутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, нпентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил. Этиленил означает группу -СН-СН-.
Циклоалкил означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 10 углеродных атомов. Циклоалкильная группа может быть замещенной одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, более предпочтительно одним-двумя, следующими заместителями циклоалкила: алкил, гидрокси, ацилокси, алкокси, галоген, В5В6И-, ацилВ5И-, карбокси или В5В6ИСО-, причем более предпочтительными заместителями являются алкил, гидрокси, ацилокси, алкокси и В5В6ИСО-. Кроме того, когда циклоалкильная группа замещена по крайней мере двумя гидрокси-заместителями, то по крайней мере два гидрокси-заместителя могут быть кетализированы или ацетализированы альдегидом или кетоном с одним-шестью углеродными атомами с образованием соответствующего кеталя или ацеталя. Гидроксициклоалкил означает НО-циклоалкил, где циклоалкил может быть замещен, как указано выше. Когда гидроксиалкильная группа выбрана из циклоалкильной группы, которая тоже замещена гидрокси, указанные два гидроксизаместителя могут быть кетализированы или ацетализированы альдегидом или кетоном с одним-шестью углеродными атомами с образованием соответствующего кеталя или ацеталя. Кетализация гемдиола приводит к образованию спироконденсированной кольцевой системы. Предпочтительным спироциклоалкильным кольцом является 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил. Предпочтительные незамещенные или замеΊ щенные моноциклические циклоалкильные кольца включают циклопентил, гидроксициклопентил, фторциклопентил, циклогексил, гидроксициклогексил, гидроксиметилциклогексил и циклогептил; более предпочтительными являются гидроксициклогексил и гидроксициклопентил. Примеры полициклических циклоалкипьных колец включают 1-декалин, адамант-(1 или 2-) ил, [2,2,1]бициклогептанил (норбонил), гипрокси[2,2,1]бициклогептанил (гидроксинорбонил), [2,2,2]бициклооктанил и гидрокси[2,2,2] бициклооктанил; более предпочтительными являются гидрокси[2,2,1]бициклогептанил (гидроксинорбонил) и гидрокси[2,2,2] бициклооктанил.
Циклоалкенил означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую двойную углерод-углеродную связь и имеющую от примерно 3 до примерно 10 углеродных атомов. Циклоалкенильная группа может быть замещенной одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, более предпочтительно одним-двумя, заместителями циклоалкила, описанными выше. Гидроксициклоалкенил означает НО-циклоалкенил, в котором циклоалкил может, как указано, быть замещенным. Предпочтительные незамещенные или замещенные моноциклические циклоалкенильные кольца включают циклопентенил, циклогексенил, гидроксициклопентенил, гидроксициклогексенил и циклогептенил; более предпочтительными являются гидроксициклопентенил и гидроксициклогексенил. Предпочтительные полициклические циклоалкенильные кольца включают [2.2.1] бициклогептенил (норборненил) и [2.2.2] бициклооктенил.
Арил означает ароматический карбоциклический радикал, содержащий от примерно 6 до примерно 10 углеродных атомов. Примерным арилом является фенил или нафтил или фенил или нафтил, замещенный одним или несколькими заместителями арильной группы, которые могут быть одинаковыми или различными, причем заместитель арильной группы включает водород, гидрокси, галоген, алкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил или Υ1Υ2ΝΟΟ-, где Υ1 и Υ2 независимо представляют водород или алкил. Предпочтительные заместители арильной группы включают водород, галоген и алкокси.
Гетероарил означает примерно 5-10членную ароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, в которой один или несколько углеродных атомов в кольцевой системе является(ются) элементом(ами), отличным(и) от углерода, например азотом, кислородом или серой. Гетероарил может быть также замещенным одним или несколькими вышеупомянутыми заместителями арильной группы. Примерные гетероарильные группы включают замещенный пиразинил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, имидазо [2,1-Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил и изохинолинил.
Гетероциклил означает примерно 4-10членную моноциклическую кольцевую систему, в которой один или несколько атомов в кольцевой системе является(ются) элементом(ами), отличным(и) от углерода и выбранным(и) из азота, кислорода или серы. Гетероциклильная группа может быть замещенной одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, более предпочтительно одним-двумя заместителями циклоалкила, описанными выше. Гидроксигетероциклил означает НО-гетероциклил, в котором гетероциклил может быть замещен так, как указано выше. Азагетероциклил означает указанный выше гетероциклил, в котором по крайней мере один из кольцевых атомов является азотом. Примеры гетероциклильных фрагментов включают хинуклидил, пентаметиленсульфид, тертрагидропиранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидрофуранил или 7-оксабицикло [2,2,1] гептанил.
Гетероциклилкарбонилокси' означает гетероциклильную группу, такую, как описана выше, которая присоединена к родоначальному молекулярному фрагменту через карбонилоксигруппу (-С(О)О-). Гетероциклильный фрагмент является необязательно замещенным одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, более предпочтительно одним заместителем циклоалкила, таким, как описанный выше. Типичной гетероциклилкарбонилоксигруппой является [1,4'] бипиперидин-1'-илкарбонилокси.
Гетероцикленил означает определенную выше гетероциклильную кольцевую систему, которая содержит по крайней мере одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь. Гетероцикленильная группа может быть замещенной одним или несколькими, предпочтительными одним-тремя, более предпочтительно одним-двумя заместителями циклоалкила, описанными выше. Гидроксигетероцикленил означает НО-гетероцикленил, в котором гетероцикленил может быть замещен так, как указано выше. Азагетероцикленил означает указанный выше гетероцикленил, в котором по крайней мере один из кольцевых атомов является азотом. Типичные моноциклические гетероцикленильные группы включают 1,2,3,4-тетрагидрогидропиридин, 1,2-дигидропиридил, 1,4дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 3,4-дигидро-2Нпиран, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил и тому подобное.
Ацил означает Н-СО- или алкил-СОгруппу, в которой алкильная группа такая, как описанная выше. Предпочтительные ацилы со9 держат низший алкил. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2метилпропаноил, бутаноил и пальмитоил.
Ароил означает арил-СО-группу, в которой алкильная группа такая, как описанная выше. Примерные группы включают бензоил и 1и 2-нафтоил.
Алокси означает алкил-О-группу, в которой алкильная группа такая, как описанная выше. Предпочтительным алкокси является низший алкокси, имеющий от примерно 1 до примерно 6 углеродных атомов. Алкокси может быть необязательно замещенным одной или несколькими группами, такими как амино, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиарил, карбамоил или гетероциклил. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, гептокси, 2(морфолин-4-ил)этокси, 2-(этокси)этокси, 2-(4метилпиперазин-1-ил)этокси, карбамоил, Νметилкарбамоил, Ν,Ν-диметилкарбамоил, карбоксиметокси и метоксикарбонилметокси.
Циклоалкилокси означает циклоалкил-Огруппу, в которой циклоалкильная группа такая, как описанная выше. Примерные циклоалкилоксигруппы включают циклопентилокси, циклогексилокси, гидроксициклопентилокси и гидроксициклогексилокси.
Гетероциклилокси означает гетероциклил-О-группу, в которой гетероциклильная группа такая, как описанная выше. Примерные гетероциклилоксигруппы включают хинуклидилокси, пентаметиленсульфидокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидротиофенилокси, пирролидинилокси, тетрагидрофуранилокси или 7оксабицикло[2,2,1]гептанилокси, гидрокситетрагидропиранилокси и гидрокси-7оксабицикло[2,2,1]гептанилокси.
Арилокси означает арил-О-группу, в которой арильная группа такая, как описанная выше.
Гетероарилокси означает гетероарил-Огруппу, в которой гетероарильная группа такая, как описанная выше.
Ацилокси означает ацил-О-группу, в которой ацильная группа такая, как описанная выше.
Карбокси означает НО(О)С-(карбоновая кислота)группу.
Κ5Κ6Ν- означает замещенную или незамещенную аминогруппу, в которой И5 и И6 такие, как определенные выше. Примерные группы включают амино(Η2Ν-), метиламино, этилметиламино, диметиламино и диэтиламино.
Κ5Κ6ΝΟΟ- означает замещенную или незамещенную карбамоильную группу, в которой
И5 и И6 - такие, как определенные выше. Примерными группами являются карбамоил (Η2ΝΟΟ-), Ν-метилкарбамоил (ΜοΝΗί,Ό-) и
Ν,Ν-диметиламинокарбамоил (Ме2НСО-).
АцилВ5№ означает ациламиногруппу, в которой И5 и ацил - такие, как определенные выше.
Галоген означает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными являются фтор, хлор или иод, и более предпочтительными являются фтор или хлор.
Пролекарство означает форму соединения формулы I, пригодную для введения пациенту без чрезмерных токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного и эффективную в ее предназначении; такие формы включают кетальную, сложно-эфирную и цвиттерионную формы. Пролекарство трансформируется ίη νίνο в родоначальное соединение указанной выше формулы, например, путем гидролиза в крови. Полное описание дано Т. ШдцсЫ апб V. 81е11а, Рго-бгидк ак Νονοί ЭеШегу 8ук1етк, νοί. 14 о£ 1йе А.С.8. 8утрокшт 8епек, и Еб^агб В. Воске, еб., ВюгегегяЫе Сагпегк ίη Эгид Эеядп, Атепсап Рйагтасеи11са1 Аккостаίίοη апб Регдатоп Ргекк, 1987; оба материала включены в данное описание путем ссылки.
Сольват означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация охватывает меняющиеся степени образования ионной и ковалентной связей, включая образование водородной связи. В некоторых случаях сольват способен к выделению, например, когда одна или несколько молекул растворителя внедрены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Сольват включает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Типичные сольваты включают этанолаты, метанолаты и тому подобное. Гидрат это сольват, в котором молекула(ы) растворителя представляет(ют) собой Н2О.
Предпочтительные варианты
Предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором
Ь1 представляет (СКзаКзь)т^з-(СВзаК.з'ь)п;
Ь2 представляет (СК.заВзь)р-24-(СВз'аВзЪ)ч;
Ζ2 представляет необязательно замещенный гидроксициклоалкил или необязательно замещенный гидроксигетероциклил;
Ζ4 представляет О и ΝΚ4;
т представляет 0;
η представляет 2 или з;
р+с.|=0 или 1;
В1а и И1Ь независимо представляют необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси или Ρ5Ρ6Ν- или один из К.1н и И1ь представляет водород или галоген;
И1с представляет водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;
К3Ь, К3а и К3Ъ независимо представляют водород или низший алкил;
К4 представляет водород; и
К5 и К6 взятые вместе с атомом азота, к которому К5 и К6 присоединены, образуют азагетероциклил, или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
Другим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором
Х представляет Ε2Ζ2;
Ь2 представляет (СКзаКз^р-^тССКз'аКзД;
Ζ2 представляет необязательно замещенный гидроксициклоалкил;
Ζ4 представляет О и ΝΚ4;
р представляют 0;
с.| представляет 0 или 1;
Κ.ι,, и К.ц:, независимо представляют необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси или необязательно замещенный гетероциклилокси или один из Я1а и К μ, представляет водород или галоген, а другой из К1а и К1Ь - необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси или необязательно замещенный гетероциклилокси;
К1с представляет водород;
К3'а и К3Ъ независимо представляют водород; и
К4 представляет водород; или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором К1а и К1Ь независимо представляют необязательно гидроксизамещенный низший алкил, гидрокси, низший алкокси, циклоалкилокси, гетероциклилокси или один из К1а и К1Ь представляет водород или галоген, а другой из К1а и К1Ь - необязательно гидроксизамещенный низший алкил, гидрокси, низший алкокси, циклоалкилокси, гетероциклилокси.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором К1а и К1Ь независимо представляют гетероциклилкарбонилокси или необязательно замещенный низший алкокси, причем более предпочтительно низшим алкокси является метокси или этокси.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором К1а и К1Ь независимо представляют низший алкил, причем более предпочтительно низшим алкилом является метил или этил.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором один из К1а и
К1Ь представляет низший алкокси, а другой из
К1а и К1Ь представляет галоген, причем более предпочтительно низшим алкокси является метокси или этокси, а галогеном - хлор или бром.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором один из К1а и К1Ь представляет низший алкил, а другой из К1а и К1, представляет низший алкокси, причем более предпочтительно низшим алкокси является метокси или этокси, а низшим алкилом - метил или этил.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором один из К1а и К1Ь представляет низший алкокси, а другой из К1а и К1Ь представляет циклоалкилокси, причем более предпочтительно низшим алкокси является метокси или этокси, а циклоалкилокси - циклопентилокси или циклогексилокси.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором один из К1а и К1Ь представляет водород, а другой из К1а и К1Ь представляет низший алкокси, циклоалкилокси или гетероциклилокси, причем более предпочтительно низшим алкокси является метокси или этокси, циклоалкилокси - циклопентилокси или циклогексилокси и гетероциклилокси - фуранилокси.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором К1а и К1Ь представляют низший алкокси, необязательно замещенный алкокси, гетероциклилом, карбокси, алкоксикарбонилом или карбамоилом.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором один из К1а и К1Ь представляет незамещенный низший алкокси, а другой из К1а и К1Ь представляет необязательно замещенный гетероциклилкарбонилокси или низший алкокси, замещенный алкокси, гетероциклилом, карбокси, алкоксикарбонилом или карбамоилом.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором один из К1а и К1Ь представляет метокси, а другой из К1а и К1Ь представляет [1,4']бипиперидин-1'-илкарбонилокси, 2-(этокси)этокси, 2-(4-морфолинил)этокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, карбоксиметокси, метоксикарбонилметокси, аминокарбонилметокси, Ν-метиламинокарбонилметокси или Ν,Ν-диметиламинокарбонилметокси.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором К1с представляет водород, низший алкил или низший алкокси, причем более предпочтительно низшим алкокси является метокси или этокси.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является со13 единение формулы I, в котором Ζ1 представляет СН.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζλ представляет N.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ2 представляет необязательно замещенный гидроксициклоалкил.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором р и с.| представляют 0.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором р+с.|=1.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ4 представляет 0.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ4 представляет 0 и р и с.| представляют 0.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ4 представляет 0 и р+д=1.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ4 представляет ΝΚ4.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ4 представляет ΝΚ4 и р и с.| представляют 0.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ4 представляет ΝΚ4 и р+д=1.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ4 представляет 8.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ4 представляет 8 и р и с.| представляют 0.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ4 представляет 8 и р+д=1.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ2 представляет гидрокси- или алкилзамещенный гидроксициклоалкил, более предпочтительно (низший алкил)гидроксициклоалкил.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению выбирают из следующих :
транс-4-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2иламино)циклогексанол;
транс-4-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2иламино)циклогексанол;
транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол;
цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол;
(2эндо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол;
(2экзо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол;
(2эндо,3экзо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2,3диол;
цис-2-(6-метоксихиноксалин-2-иламино) циклопентанол;
транс-2-(6-метоксихиноксалин-2-иламино) циклопентанол;
транс-4-(6-метоксихиноксалин-2-иламино) циклогексанол;
[3аВ,48,6В.,6а8]-6-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2,2-диметилтетрагидроциклопента[1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты этиламид;
2- (1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илокси)-6,7диметоксихиноксалин;
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илоксиметил)циклогексанол;
3- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси) циклогексанол;
4- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси) циклогексанол;
5- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)бицикло[2,2,1]гептан-2,3-диол;
(2экзо,3экзо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2,3диол;
цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси) циклогексиловый сложный эфир уксусной кислоты;
цис-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси) циклогексанол;
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексиловый сложный эфир диметилкарбаминовой кислоты;
транс-4-(6,7-диметокси-4-оксихиноксалин2-иламино)циклогексанол;
транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексиловый сложный эфир уксусной кислоты;
(2экзо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол;
(2эндо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихинолин-2иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол;
(2экзо,6экзо)-6-(6,7-диметоксихинолин-2иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол;
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)2-метилциклогексанол;
(2транс,4транс)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол;
(+)-(2транс,4транс)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол;
(-)-(2транс,4транс)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол;
(2транс,4транс)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол;
(2цис,4цис)-4-(6,7диметоксихиноксалин-2иламино)-2-метилциклогексанол;
(2цис,4транс)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол;
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино) циклогексанол и (18,2В,48,5В)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол.
Более предпочтительными являются следующие соединения:
транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол;
цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол;
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)2-метилциклогексанол;
(-)-(2транс,4транс)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол;
(2экзо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихинолин-2иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол;
транс-4-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2иламино)циклогексанол;
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино) циклогексанол и (18,2В,48,5В)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол.
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все подходящие комбинации особых и предпочтительных групп, упомянутых в данном описании.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием методик, известных из литературы, из известных соединений или легко получаемых промежуточных соединений. Примерные общие методы даны ниже.
Кроме того, соединения формулы I получают по следующим схемам 1-Х , где переменные являются такими, как описанные выше, за исключением тех переменных, которые специалист в данной области химии оценил бы как несовместимые с описываемым методом.
Схема I
фрагмента
представляет * - защитная группа, пригодная для защиты гидроксильного фрагмента в присутствии основания и алкилирующего средства
В схемах VI, VII
VIII В В1а> В1Ь представляет и В1с -таким, и
группу, предшествующую как определено выше, в результате чего взаимодействие ВВг, ВОН или ВСОС1 с ароматической гидроксигруппой при условиях, описанных в схемах VI, VII и VIII, приводит к образованию В1Ь и В1с.
Типичный ВВг включает бромуксусную кислоту и метил- или этилбромацетат.
Типичный ВОН включает 2-этоксиэтанол, 2-(4-морфолинил)этанол и 3-(4-метилпиперазинил)пропанол.
Типичные ВСОС1 представляет [1,4']бипиперидин-1'-илкарбонилхлорид
1) Н21Р6/С
2) этилглиоксалат
3) РОС13
4) Защита
годная для защиты гидроксильного фрагмента в присутствии реактива Гриньяра когда X’ - ХцОР*, то ОР' фрагмент может быть преобразован в соответствующий ОН фрагмент с использованием подходящего удаляющего защиту агента группы, пригодные для защиты гидроксильного фрагмента при условиях реак-
I. Общие операции.
1. Взаимодействие 2-хлорзамещенного хиноксалина и аминов или анилинов.
Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (1 экв.) и амина (примерно 1-5 экв.) нагревают при температуре примерно 160-180°С в течение периода от примерно 3 ч до всей ночи. Темнокоричневый остаток растворяют в смеси метанол-метиленхлорид (0%-10%) и хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат или метанол-метиленхлорид (0%-100%), получая в результате целевой продукт. Целевой продукт может быть дополнительно очищен путем перекристаллизации в метаноле, метиленхлориде или смеси метанол вода.
2. Взаимодействие 2-хлорзамещенного хиноксалина и спиртов или фенолов.
Суспензию спирта и меркаптана (1 экв.) и гидрида натрия (примерно 1-3 экв.) в безводном ДМФ/ТГФ (0%-50%) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего добавляют 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (1 экв.). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 1-4 ч. Нейтрализуют суспензию до примерно рН 5-8 и распре деляют ее между метиленхлоридом и рассолом. Остаток после концентрирования метиленхлорида хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан-этилацетат или метанолметиленхлорид (0%-100%), с получением целе вого продукта.
3. Реакция восстановительного аминиро вания с аминохинолинами и альдегидами или кетонами.
Подходящим образом замещенный 3аминохинолин (1 экв.) перемешивают с 1 экв.
подходящего альдегида или кетона в метаноле (или другой подходящей смеси растворителей) до тех пор, пока ТСХ не покажет завершение образования имина. Добавляют избыточный ЫаСХВН4 или ЫаВН4 или другой подходящий восстановитель и смесь перемешивают, пока ТСХ не покажет израсходование промежуточного имина. Смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле смесью гексан-этилацетат (0%-100%) или хлороформ-метанол (0%-20%), с получением целевого продукта.
4. Взаимодействие 3-аминозамещенных хинолинов и бромфенильных соединений.
Подходящим образом замещенный 3аминохинолин (1 экв.) перемешивают с примерно 1,4 экв. сильного основания, такого как третбутоксид натрия, 1 экв. подходящего бромфенильного соединения и каталитическими количествами 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (8-ΒΙΝΑΡ) и бис(дибензилиденацетон)палладия (Рй(йЬа)2) в инертном органическом растворителе, таком, как толуол, в инертной среде, такой как аргон, и нагревают до примерно 80°С в течение ночи. Смесь охлаждают, разбавляют растворителем, таким как эфир, фильтруют, концентрируют и хроматографируют смесью 50% ΕΐΟΑο-гексан с получением целевого продукта.
5. Образование простого эфира из 3-гидроксизамещенных хинолинов путем обеспечения условий реакции Мицунобу (МСипоЬи).
Раствор подходящим образом замещенного гидроксихиноксалина (при примерно 0-25°С) в ТГФ обрабатывают 1 экв. каждого из требуемых спиртов, трифенилфосфина и наконец диэтилазодикарбоксилата (ΌΕΑΌ) или подходящего эквивалента. Ход реакции контролируют путем ТСХ и по окончании реакции (от примерно 1 до примерно 24 ч) смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с получением целевого продукта.
6. Деалкилирование низшим алкокси замещенного хинолина или хиноксалина с последующим алкилированием.
Подходящий низшим алкокси замещенный хинолин или хиноксалин (1 экв.) в ДМФ обрабатывают избыточным этантиолатом натрия (обычно примерно 2 или более экв.) и реакционную смесь перемешиваю при нагревании в течение примерно 1-24 ч. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Экстрактивная обработка с последующей хроматографией, если необходимо, дает соответствующий целевой продукт: гидроксизамещенный хинолин или хиноксалин.
Гидроксизамещенный хинолиновый или хиноксалиновый продукт может быть алкилирован с использованием условий реакции Мицунобу, подробно описанных выше. В соответствии с другим вариантом целевой алкилированный продукт дает простое алкилирование методами, хорошо известными в данной области химии, реакционноспособным алкил- или бензилгалогенидом с использованием ΝαΗ или другого подходящего основания в подходящем растворителе.
7. Окисление азота в хинолине или хиноксалине до соответствующего Ν-оксида.
Иминный (=Ν-) фрагмент в хинолиновом или хиноксалиновом соединении формулы (Ι) может быть преобразован в соответствующее соединение, в котором иминный фрагмент окисляют до Ν-оксида предпочтительно путем осуществления взаимодействия с перкислотой, например перуксусной кислотой в уксусной или м-хлорпероксибензойной кислоте в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в пределах от примерно комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при повышенной температуре.
Соединения по настоящему изобретению полезны в форме свободного основания или свободной кислоты или в форме их фармацевтически приемлемой соли. Все формы находятся в пределах объема настоящего изобретения.
В случае соединения по настоящему изобретению, замещенного основным фрагментом, образуют кислотно-аддитивные соли, являющиеся более удобной формой для применения; практически применение соединения в форме соли по существу равнозначно применению соединения в форме свободного основания. Кислоты, которые могут быть использованы для получения кислотно-аддитивных солей, включают те, которые при соединении со свободным основанием создают фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых не токсичны для пациента в фармацевтических дозах солей, благодаря чему полезные ингибирующие эффекты на ΡΌΟΕ, присущие свободному основанию, не сопровождаются вредными побочными эффектами, приписываемыми анионам. Хотя фармацевтически приемлемые соли указанных основных соединений являются предпочтительными, но все кислотноаддитивные соли полезны в качестве источников формы в виде свободного основания, даже если конкретная соль как таковая требуется лишь в качестве промежуточного продукта, как например, в случае, когда соль образуют лишь для целей очистки и идентификации или когда ее используют в качестве промежуточного продукта при получении фармацевтически приемлемой соли ионообменными методами. Фармацевтически приемлемыми солями, находящимися в объеме настоящего изобретения, являются соли, произведенные от следующих кислот: минеральные кислоты, такие как хлороводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и сульфаминовая кислота, и органические кислоты, такие, как уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, циклогексилсульфаминовая кислота, хинная кислота и тому подобное. Соответствующие кислотноаддитивные соли включают следующие: гидрогалогениды, например гидрохлорид и гидробромид, сульфат, фосфат, нитрат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, малонат, окса21 лат, салицилат, пропионат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-бис-в-гидроксинафтоаты, гентизаты, мезилаты, изэтионаты и ди-п-толуилтартратесметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат и хинат соответственно.
В соответствии с другим признаком настоящего изобретения кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению получают путем осуществления взаимодействия свободного основания с соответствующей кислотой с применением или приспосабливанием известных методов. Например, кислотноаддитивные соли соединений по настоящему изобретению получают либо путем растворения свободного основания в водном или водноспиртовом растворе или других подходящих растворителях, содержащих соответствующую, кислоту, и выделения соли путем выпаривания раствора, либо путем осуществления взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе, причем в этом случае соль выделяется непосредственно или она может быть получена путем концентрирования раствора.
Соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из кислотноаддитивных солей путем применения или приспосабливания известных методов. Например, исходные (родоначальные) соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из их кислотно-аддитивных солей путем обработки щелочью, например, водным раствором бикарбоната натрия или водным раствором аммиака.
В случае соединения по настоящему изобретению, замещенного кислотным фрагментом, могут быть образованы основноаддитивные соли, являющиеся более удобной формой для применения; практически применение соединения в форме соли по существу равнозначно применению соединения в форме свободной кислоты. Основания, которые могут быть использованы для получения основноаддитивных солей, включают предпочтительно те, которые при соединении со свободной кислотой создают фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, катионы которых не токсичны для организма животного в фармацевтических дозах солей, благодаря чему полезные ингибирующие эффекты на ΡΌΟΕ, присущие свободной кислоте, не сопровождаются вредными побочными эффектами, приписываемыми катионам. Фармацевтически приемлемыми солями, включающими, например, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в объеме настоящего изобретения являются соли, произведенные из следующих оснований: гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка, аммиак, триметиламмиак, триэтиламмиак, эти лендиамин, н-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, нбензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония и тому подобное.
Металлические соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены путем контактирования гидрида, гидроксида, карбоната или подобного реакционноспособного соединения выбранного металла в водном органическом растворителе с соединением в форме свободной кислоты. Используемым водным растворителем может быть вода или смесь с органическим растворителем, предпочтительно спиртом, таким как метанол или этанол, кетоном, таким как ацетон, алифатическим простым эфиром, таким как тетрагидрофуран, или сложным эфиром, таким как этилацетат. Такие реакции обычно проводят при температуре окружающей среды, но при необходимости их можно проводить с нагреванием.
Аминные соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены путем контактирования амина в водном или органическом растворителе с соединением в форме свободной кислоты. Подходящие водные растворители включают воду и смеси воды со спиртами, такими, как метанол или этанол, простыми эфирами, такими как тетрагидрофуран, нитрилами, такими как ацетонитрил, или кетонами, такими как ацетон. Аналогичным образом могут быть получены аминокислотные соли.
Соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из основноаддитивных солей путем применения или приспосабливания известных методов. Например, исходные (родоначальные) соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из их кислотно-аддитивных солей путем обработки кислотой, например хлороводородной кислотой.
Кроме пользы как таковых в качестве активных соединений, соли соединений по настоящему изобретению полезны также для целей очистки соединений, например, с использованием разницы в растворимости между солями и родоначальными соединениями, побочными продуктами и/или исходными материалами методами, хорошо известными специалистам в данной области химии.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические центры. Эти асимметрические центры могут независимо иметь В или 8 конфигурацию. Для специалистов в данной области химии очевидно также, что некоторые соединения формулы I могут проявлять геометрическую изомерию. Геометрические изомеры включают цис- и трансформы соединений по настоящему изобретению, т.е. соединения, имеющие алкенильные фрагменты или заместители в кольцевых системах. Кроме того, бициклические кольцевые системы включают эндо- и экзоизомеры. Настоящее изобретение охватывает отдельные геометрические изомеры, стереоизомеры, энантиомеры и их смеси.
Такие изомеры могут быть выделены из их смесей путем применения или приспосабливания известных методов, например, методов хроматографии и методов перекристаллизации, или могут быть получены в отдельности из соответствующих изомеров их промежуточных соединений, например, путем применения или приспосабливания методов, описанных в данном описании.
Исходные материалы и промежуточные соединения получают путем применения или приспосабливания известных методов, например таких, как описаны в ссылочных примерах, или их очевидных химических эквивалентов, или методами, описанными в соответствии с изобретением в данном описании.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано примерами, но не ограничивается следующими далее иллюстративными примерами, в которых описано получение соединений по настоящему изобретению.
Кроме того, следующие далее примеры представляют способы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению.
Пример 1 (для ссылки). 3-Циклогексилокси-6,7-диметоксихинолин.
К ТГФ раствору (30 мл) при 0°С добавляют 3-гидрокси-6,7-диметоксихинолин (0,237 г, 1,15 ммоль), циклогексанол (0,347 г, 3,46 ммоль), Рй3Р (0,908 г, 3,46 ммоль). Порциями добавляют диэтилазодикарбоксилат, пока раствор не приобретет темно-красный цвет (0,663 г, 3,81 ммоль). Через 4 ч раствор концентрируют и остаток хроматографируют (50% ЕЮАс в гексанах). Продукт перекристаллизовывают из смеси пропанол/гексаны с получением хлороводородной соли в виде белого твердого вещества (т.пл. 229-232°С, разлож.).
Пример 2 (для ссылки). 3-Анилино-5-изопропоксихиноксалингидрохлорид.
К ΝαΗ (0,033 г, 0,84 ммоль) в аргоне добавляют 1 мл ДМФ. Добавляют порциями 2анилино-6-хиноксалинол (0,1 г, 0,42 ммоль) в 1,5 мл ДМФ. Через 30 мин добавляют по каплям
2-бромпропан и раствор нагревают до 50°С в течение 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь гасят водой и распределяют между ЕЮАс и Н2О, промывают Н2О (3 раза), рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют. Полученный остаток хроматографируют (30% ЕЮАс/ гексаны) с получением 0,05 г диалкилированного продукта и 0,1 г указанного в заголовке соединения. Аналитический образец хлороводородной соли получают путем добавления 1РА (изопропанол)/НС1 ЕьО/1РА раствору свободного основания с получением хлороводородной соли (т.пл. 205-210°С, разлож.). Анал. вычисле но для СиН^зО-НСЕ С, 64,65; Н, 5,74; Ν, 13,31. Найдено: С, 64,51; Н, 5,90; Ν, 13,09.
Пример 3 (для ссылки). 3-Анилино-6метоксихиноксалингидрохлорид.
К 2-хлор-6-метоксихиноксалину (0,93 г, 4,8 ммоль) в аргоне добавляют анилин (1,3 мл, 14,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 2 ч и затем при 150°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают и добавляют к ней СН2С12. Полученную суспензию перемешивают и оранжевое твердое вещество отфильтровывают, промывают СН2С12/Е!2О и затем интенсивно перемешивают в Н2О в течение 40 мин, фильтруют и промывают ЕьО с получением светложелтого твердого вещества.
Пример 4 (для ссылки). 2-Анилино-6-хиноксалинол.
Методом Еси1п11. Ο.Ι.: МйппдЮп. Κ.Ν. Те!. Ьей. 1970, 1327, преобразовывают арилметиловый эфир в производное фенола. К 2-анилино-6метоксихиноксалину (0,27 г, 1,07 ммоль) в аргоне в ДМФ добавляют натриевую соль этантиола (0,19 г, 2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 110°С в течение ночи. Смесь концентрируют и распределяют между ЕЮАс и смесью Н2О/5% винная кислота, так что рН водного слоя становится равным приблизительно 4. Органический слой промывают водой (4 раза) и затем 2,5% №1ОН (4 раза). Основные слои объединяют, промывают ЕЮАс (2 раза), вновь подкисляют 5%-ной винной кислотой и многократно промывают порциями ЕЮАс. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат (№ь8О4) и концентрируют. Полученное твердое вещество хроматографируют (50% ЕЮАс/гексаны). Путем растирания продукта с ЕьО получают образец для анализа в виде желтого порошка (т.пл. 211-213°С). Анал. вычислено для
С14НП^О: С, 70,88; Н, 4,67; Ν, 17,71. Найдено: С, 70,64; Н, 4,85; Ν, 17,58.
Пример 5 (для ссылки). Фенил-[6-(тетрагидрофуран-3(Я)-илокси)хиноксалин-2-ил]амин.
К ТГФ раствору при 0°С в аргоне добавляют 2-анилино-6-хиноксалинол (0,23 г, 0,97 ммоль). Добавляют порциями (8)-(+)-3-гидрокситетрагидрофуран (0,086 мл, 1,3 ммоль) и трифенилфосфин (0,31 г, 1,2 ммоль). Добавляют порциями ЭЕАЭ (0,18 мл, 1,2 ммоль). Реакционной смеси дают согреться до комнатной температуры и перемешивают 1,5 ч. Смесь концентрируют и распределяют между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывают водой, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют. Полученное желтое масло хроматографируют (50% ЕЮАс/гексаны) и растворяют в ЕьО/1РА. Добавляют по каплям раствор НС1/Е!2О и полученный красно-оранжевый порошок высушивают в вакууме. Порошок делают свободноосновным путем перемешивания в МеОН с промытой (3хН2О, 5хМеОН) основной ионообменной смолой. Смесь перемешивают 30 мин, фильтруют, концентрируют и перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексаны с получением (в двух сборах) продукта (т.пл. 173-175°С). Анал. вычислено для С18Н17ЫзО2: С, 70,35; Н, 5,57; Ν, 13,67. Найдено: С, 70,19; Н, 5,60; Ν, 13,66.
Пример 6 (для ссылки). 2, 7-Бициклогексилокси-6-метоксизинаксолин.
К раствору ΝαΗ (0,32 г, 8 ммоль) в ДМФ (5 мл) в аргоне добавляют по каплям циклогексанол (0,7 мл, 6,7 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25 мин, после чего добавляют порциями 2-хлор-6,7диметоксихиноксалин. Реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре, 2 ч при 90°С и 1 ч при 110°С. Смесь охлаждают, гасят посредством Н2О и распределяют между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат (Мд8О4) и хроматографируют (10% ЕЮАс/гексаны) с получением воскообразного белого твердого вещества (т.пл. 75-78°С) . Анал. вычислено для С21Н2Ж2О3: С, 70,76; Н, 7,92; Ν, 7,86. Найдено: С, 70,81; Н, 7,79; Ν, 7,70.
Пример 7 (для ссылки). Циклогексил-(6,7диметоксихиноксалин-2-илметил)амин.
К 0,067 М раствору 6,7-диметокси-2хиноксалинкарбоксальдегида в смеси (2:1) МеОН-1,2-дихлорэтан (7,5 мл, 0,5 ммоль) добавляют циклогексиламин (0,11 мл, 0,9 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, после чего добавляют Ν;·ιΒΗ4 (0,038 г, 1 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение ночи. Затем смесь концентрируют и хроматографируют (50% ЕЮАс/гексаны - приблизительно 5% МеОН в 50% ЕЮАс/гексаны). Масло растворяют в ЕЮАс/гексанах и обрабатывают НС1 в ЕЮН. Полученный раствор концентрируют и твердые частицы растирают с изопропанолом с получением белого твердого вещества после высушивания в вакууме при 60°С (т.пл. 185190°С, разлож.). Анал. вычислено для С17Н23Ц3О2-НС1: С, 60,44; Н, 7,16; Ν, 12,44. Найдено: С, 60,48; Н, 6,88; Ν, 12,07.
Пример 8 (для ссылки). (6,7Диметоксихинолин-3 -ил)-транс-(3К.)метилциклогексилиден)амин и (6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-цис-3 -(К)-метилциклогексилиден)амин.
Реакцию осуществляют аналогично описанному выше получению с использованием свободного основания 3-амино-6,7-диметоксихинолина (0,32 г, 1,6 ммоль) и (К)-(+)-3метилциклогексанона (0,23 мл, 1,9 ммоль). Полученную продуктную смесь хроматографируют (70% ЕЮАс/гексаны) и перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексаны с получением белого твердого вещества (смесь цис- и трансизомеров, 1:1) (т.пл. 153-160°С). Анал. вычислено для 0ι8Η24Ν2Ο2: С, 71,97; Н, 8,05; Ν, 9,33. Найдено: С, 72,12; Н, 7,85; Ν, 9,29.
Пример 9. 3-(6,7-Диметоксихинолин-3-иламино)-2,2-диметилпропан-1-ол.
Реакцию проводят аналогично получению в примере 7. К раствору порошковидных (4А) молекулярных сит (0,35 г) в МеОН под аргоном добавляют 3-амино-6,7-диметоксихинолин (0,32 г, 1,6 ммоль) и 2,2-диметил-3-гидроксипропиональдегид (0,19 г, 1,9 ммоль). Продуктную смесь хроматографируют (3% МеОН/СНС13) с получением 0,10 г материала, который распределяют между СН2С12 и 10% ΝαΟΗ. Органический слой промывают 10% ΝαΟΗ. Н2О и рассолом, после чего сушат (Мд8О4) и перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексаны с получением светло-желтого твердого вещества (т.пл. 170-173,5°С). Анал. вычислено для С1бН22Н2О3: С, 66,18; Н, 7,64; Ν, 9,65. Найдено: С, 66,11; Н, 7,49; Ν, 9,33.
Пример 10 (для ссылки). Циклогексил-(6метокси-7-морфолин-4-ил-хиноксалин-2-ил) амин.
Это получение основано на адаптации метода, описанного Висй^аИ, с1 а1., 1. Ат. Сйет. 8ос., 1996, 118, 7215. К толуоловому раствору 2циклогексиламино-6-метокси-7-бромхиноксалина (0,1 г, 0,3 ммоль) в аргоне добавляют морфолин (0,1 г, 0,3 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,04 г, 0,42 ммоль), 8-(-)-ВШАР (кат., 0,001 г) и бис(дибензилиденаце-тон)палладий (кат., 0,001 г). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение ночи. Смесь охлаждают, разбавляют ЕеО. фильтруют, концентрируют и хроматографируют (50% ЕЮАс/ гексаны). Продукт перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексаны с получением (в двух сборах) желтого твердого вещества (т.пл. 194-196°С). Анал. вычислено для. С19Н2&Л4О2: С, 66,64; Н, 7,65; Ν, 16,36. Найдено: С, 66,60; Н, 7,60; Ν, 16,51.
Пример 11. транс-4-(7-Хлор-6-метоксихиноксалин-2-амино)циклогексанол и транс-4-(6хлор-7-метоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол.
В реакционную колбу в аргоне, снабженную ловушкой Дина-Старка и обратным холодильником, вводят смесь (6:1, 0,30 г, 1,3 ммоль) 2,7-дихлор-6-метоксихиноксалина и 2,6-дихлор7-метоксихиноксалина и транс-4-аминоциклогексанол (0,35 г, 3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 170°С в течение примерно 10 ч, после чего концентрируют и дважды хроматографируют (7% МеОН/СНС13 и затем 5% МеОН/СНС13). Продукт перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексаны с получением светложелтого твердого вещества (т.пл. 144-147°С) . Анал. вычислено для ^9Η26Ν4Ο2Ό,4 Н2О: С, 57,20; Н, 6,02; Ν, 13,34. Найдено: С, 57,21; Н, 5,97; Ν, 13,08. 'Н ЯМР-анализ показывает что продукт представляет собой смесь (2:1) транс-4(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-амино)циклогексанола и транс-4-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанола.
2Ί
Пример 12. транс-4-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол.
транс-4-Аминоциклогексанол (0,11 г, 2 экв.) и 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (0,1 г, 1 экв.) объединяют и нагревают до 160-180°С в течение 4-8 ч. Темно-коричневую суспензию фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на флэш-колонке, элюируя смесью 3% метанол/метиленхлорид с получением продукта в виде желтого порошка с т.пл. 119-123°С. Анал. вычислено для С16Н21К3О3: С, 62,33; Н, 7,05; Ν, 13,63. Найдено: С, 62,35; Н, 7,09; Ν, 13,18.
Соединение можно перекристаллизовывать следующим способом. Из 0,2 г желтого порошка в смеси 2,5 мл воды и 1,25 мл метанола получают при нагревании с обратным холодильником прозрачный раствор оранжевого цвета. Горячий раствор оставляют стоять и постепенно охлаждаться. Оранжевые игольчатые кристаллы собирают путем фильтрования и высушивают под высоким вакуумом с получением желтого твердого вещества (т.пл. 119-120°С).
В соответствии с другим вариантом получают НС1 соль указанного в заголовке соединения следующим образом. К раствору транс-4(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанола в изопропаноле добавляют раствор НС1 при 0°С. Смесь перемешивают 15 мин, после чего фильтруют. Собранное твердое вещество высушивают под высоким вакуумом с получением хлороводородной соли транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино) циклогексанола. Анал. вычислено для С16Н22СМ3Оз-1,2Н2О: С, 53,19; Н, 6,80; Ν, 11,63, С1, 9,81. Найдено: С, 53,14; Н, 6,85; Ν, 11,24, С1, 10,28.
В соответствии с еще одним вариантом получают сульфат (соль) указанного в заголовке соединения следующим образом. Обычным методом растворяют транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)циклогексанол в ацетоне или другом подходящем органическом растворителе с подогревом до 45°С, если это необходимо. К полученному раствору осторожно добавляют водный раствор Н28О4 (1 экв., 1 М раствор) с быстрым перемешиванием. Образованную при этом соль собирают и высушивают с получением сульфата при выходе >80%.
Аналогичным образом из соответствующего исходного материала получают следующие соединения:
3-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино) пропан-1-ол (т.пл. 154,5-156°С). Анал. вычислено для С13Н17№,О3: С, 59,30; Н, 6,51; Ν, 15,96. Найдено: С, 59,30; Н, 6,46; Ν, 15,87.
3- (6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2,2диметилпропан-1-ол (т.пл. 174-176,5°С). Анал. вычислено для ί.’15Η21Ν3,Ο3,: С, 61,84; Н, 7,27; Ν, 14,42. Найдено: С, 61,67; Н, 7,22; Ν, 14,22.
4- (6,7-Диметоксихиноксалин-2-иламино) циклогексанол (т.пл. 168-171°С). Анал. вычислено для С16Н2^3О: С, 70,82; Н, 7,80; Ν, 15,48. Найдено: С, 70,76; Н, 7,90; Ν, 15,20.
Пример 13. цис-4-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-амино)циклогексанол.
Смесь цис-4-аминоциклогексанола (400 мг, 3,48 ммоль) и 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (450 мг, 2 ммоль) в 5 мл этанола помещают в закупоренную пробирку и затем нагревают при 180°С в течение 3 ч. Темно-коричневую смесь хроматографируют на силикагеле и элюируют этилацетатом с получением целевого продукта (т.пл. 65-67°С). Анал. вычислено для ^6Η21Ν3Ο3·0,6 Н2О: С, 61,17; Н, 7,12; Ν, 13,37. Найдено: С, 61,22; Н, 7,19; Ν, 12,19.
Пример 14. (±)-Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин.
Способ А. Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (5 г, 22,3 ммоль) и (±)-экзо-норборнил-2-амина (10 г, 90 ммоль) нагревают при 160-180°С в течение ночи. Темно-коричневый остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида и промывают 1 н. ΝαΟΗ (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и затем фильтруют. Остаток после концентрирования хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (80%), с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества, которое можно перекристаллизовывать из метанола.
Способ В. Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (9 г, 40,1 ммоль) и (±)-экзонорборнил-2-амина (5,77 г, 52 ммоль), третбутоксида натрия (4,22 г, 44 ммоль), 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (ΒΙΝΑΡ, 120 мг) и бис(дибензилиденацетон)палладия (Рб(бЬа)2, 40 мг) в 80 мл толуола нагревают при 80°С в течение 8 ч. Добавляют другую порцию ΒΙΝΑΡ (60 мг) и Рб(бЬа)2, (20 мг) и смесь нагревают при 100°С в течение ночи. После разбавления 200-ми мл метиленхлорида реакционную смесь промывают 1 н. ΝαΟΗ (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Остаток после концентрирования хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (80%), с получением целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (т.пл. 188-189°С). Анал. вычислено для ^7Η21Ν3Ο3: С, 68,20; Н, 7,07; Ν, 14,04. Найдено: С, 68,18; Н, 7,03; Ν, 14,03.
Аналогичным образом получают из соответствующего исходного материала следующие соединения (способ А): экзобицикло[2,2,1]гепт5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин (т.пл. 175-177°С). Анал. вычислено для С17Н19N3О2·0,4Η2Ο: С, 60,94; Н, 6,56; Ν, 13,78. Найдено: С, 66,98; Н, 6,62; Ν, 12,73;
(2эндо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол (т.пл. 90-93°С);
(2экзо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол (т.пл. 97100°С);
(2эндо,3экзо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2,3-ди29 ол (т.пл. 220-222°С). Анал. вычислено для С17Н21МзО4-0,2Н2О: С, 60,96; Н, 6,44; Ν, 12,54. Найдено: С, 60,93; Н, 6,06; Ν, 11,60;
циклогексил-(6,8-диметоксихиноксалин-2ил)амин [МС т/ζ: 255 (М+)]. Анал. вычислено для С16Н21Кз: С, 75,26; Н, 8,29; Ν, 16,46. Найдено: С, 75,08; Н, 8,28; Ν, 15,86;
цис/транс-2-(6-метоксихиноксалин-2-иламино)циклопентанол (т.пл. 137-139°С). Анал. вычислено для С14Н17ИзО2: С, 64,85; Н, 6,61; Ν, 16,20. Найдено: С, 64,87; Н, 6,45; Ν, 16,22;
транс-4-(6-метоксихиноксалин-2-иламино) циклогексанол (т.пл. 70-75°С). Анал. вычислено для С15Н19ЛзОг0,ЗН2О: С, 64,64; Н, 7,09; Ν, 15,08. Найдено: С, 64,68; Н, 7,06; Ν, 14,77;
[3аК,48,6К,6а8]-6-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2,2-диметилтетрагидроциклопента[1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты этиламид (т.пл. 94-97°С). Анал. вычислено для С21Н28№О5-0,3Н2О: С, 59,79; Н, 6,83; Ν, 13,28. Найдено: С, 59,80; Н, 6,89; Ν, 12,03;
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(4-метоксициклогексил)амин (т.пл. 58-68°С). Анал. вычислено для С17Н23№Оз-0,5Н2О: С, 62,56; Н, 7,41; Ν, 12,87. Найдено: С, 62,53; Н, 7,22; Ν, 12,22.
Пример 15 (для ссылки). экзо-2-(Бицикло [2,2,1]гепт-2-илокси)-(6,7-диметоксихиноксалин).
Смесь экзонорборнеола (223 мг, 2 ммоль) и ΝαΗ (60%, 100 мг, 2,5 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 ч, после чего добавляют 2хлор-6,7-диметоксихиноксалин (336 мг, 1,5 ммоль). Полученную смесь продолжают нагревать с обратным холодильником еще 2 ч. Остаток после фильтрования и концентрирования хроматографируют на силикагеле (50% эфир/гексан) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (т.пл. 135137°С). Анал. вычислено для С17Н20К2Оз: С, 67,98; Н, 6,71; Ν, 9,33. Найдено: С, 67,96; Н, 6,762; Ν, 9,19.
Аналогичным образом получают из соответствующего исходного материала следующие соединения:
экзо-2-(бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илокси)6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 108-110°С). Анал. вычислено для ^7Η18Ν2Ο3: С, 68,44; Н, 6,08; Ν, 9,39. Найдено: С, 68,54; Н, 6,23; Ν, 9,27;
2-(бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7диметоксихиноксалин (т.пл. 93-95°С). Анал. вычислено для С17Н18^Оз: С, 68,44; Н, 6,08; Ν, 9,39. Найдено: С, 68,32; Н, 5,98; Ν, 9,25;
2-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илокси)-6,7диметоксихиноксалин (т.пл. 124-125°С). Анал.
вычислено для ί.’|8Η22Ν2Ο5: С, 62,42; Н, 6,40; Ν,
8,09. Найдено: С, 62,63; Н, 6,46; Ν, 7,79.
Пример 16. цис/транс-4-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-илокси)-циклогексанкарбоновая кислота.
Смесь цис/транс-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (144 мг, 1 ммоль) и ΝαΗ (60%, 160 мг, 4 ммоль) в смеси безводный ТГФ/ДМФ (10 мл/2 мл) нагревают с обратным холодильником в течение часа, после чего добавляют 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (225 мг, 1 ммоль). Полученную смесь продолжают нагревать с обратным холодильником еще 4 ч. Реакционную смесь нейтрализуют до рН 5 и экстрагируют этилацетатом (2х50 мл). Объединенные органические растворы сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Остаток после концентрирования хроматографируют на силикагеле (этилацетат и затем метанол) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (т.пл. 90-93°С). Анал. вычислено для ^7Η20Ν2Ο5Ό,5 Η2Ο: С, 59,89; Н, 6,19; Ν, 8,22. Найдено: С, 59,91; Н, 6,62; Ν, 7,90.
Аналогичным образом из соответствующего исходного материала получают следующие соединения:
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илоксиметил)циклогексанол (т.пл. 118-121°С). Анал. вычислено для С17Н22Л2О4-0,3 Н2О: С, 63,15; Н, 7,03; Ν, 8,66. Найдено: С, 63,13; Н, 6,65; Ν, 9,01;
3- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси) циклогексанол (т.пл. 151-153°С). Анал. вычислено для С16Н2^2О4: С, 63,14; Н, 6,62; Ν, 9,20. Найдено: С, 62,56; Н, 6,58; Ν, 8,67;
4- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси) циклогексанол (т.пл. 162-164°С). Анал. вычислено для ^βΗ20Ν2Ο4: С, 63,14; Н, 6,62; Ν, 9,20. Найдено: С, 62,52; Н, 6,80; Ν, 8,88.
Пример 17. 5-(6,7-Диметоксихиноксалин2-илокси)бицикло[2,2,1]гептан-2,3-диол.
К раствору 2-(бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2илокси)-6,7-диметоксихиоксалина (149 мг, 0,5 ммоль) и 4-метилморфолин Ν-оксида (234 мг, 2 ммоль) при комнатной температуре в 5 мл ТГФ добавляют раствор ОкО4 в трет-бутаноле (2,5% по мае., 0,2 мл). Коричневый раствор интенсивно перемешивают 2 ч, после чего гасят насыщенным ΝαΗ82Ο3 (2 мл). Раствор экстрагируют эфиром (3х100 мл) и сушат над сульфатом магния. Остаток фильтруют и концентрируют, после чего хроматографируют на силикагеле (50% этилацетат/гексан) с получением целевого продукта (т.пл. 85-88°С). Анал. вычислено для ^7Η20Ν2Ο5·0,9 Н2О: С, 58,73; Н, 6,29; Ν, 8,06. Найдено: С, 58,74; Н, 5,91; Ν, 7,53.
Аналогичным образом получают (2экзо, 3экзо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино )бицикло[2,2,1]гептан-2,3-диол (т.пл. 150153°С).
Пример 18. цис-4-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексиловый сложный эфир уксусной кислоты и цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанол.
Смесь цис-4-ацетоксициклогексанола (632 мг, 4 ммоль) и ΝαΗ (60%, 220 мг, 5,5 ммоль) в мл безводного ТГФ нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 ч, после чего добавляют 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (674 мг, 3 ммоль). Полученную смесь продолжают нагревать с обратным холодильником еще 2 ч. Остаток после фильтрования и концентрирования хроматографируют на силикагеле (эфир) с получением цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2илокси)циклогексилового сложного эфира уксусной кислоты (т.пл. 150-152°С). Анал. вычислено для С18Н22Ы2О5: С, 62,42; Н, 6,40; Ν, 8,09. Найдено: С, 62,39; Н, 6,55; Ν, 7,82 и цис-4-(6,7диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанола (т.пл. 148-150°С). Анал. вычислено для С16Н20^О4: С, 63,14; Н, 6,62; Ν, 9,20. Найдено: С, 62,80; Н, 6,76; Ν, 8,67.
Аналогичным образом получают транс-4(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанол [МС т/ζ: (М')|.
Пример 19. 4-(6,7-Диметоксихиноксалин2-илокси)циклогексиловый сложный эфир диметилкарбаминовой кислоты.
Смесь 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанола (100 мг, 0,33 ммоль), диметилкарбамилхлорида (90 мкл, 1,2 ммоль) ΝαΗ (60%, 19,6 мг, 0,49 ммоль) в 5 мл ТГФ перемешивают при комнатной температуре три дня с получением белого твердого вещества (т.пл. 152-155°С), выделенного путем хроматографии (50% этилацетат/гексан). Анал. вычислено для С19Н25^О5: С, 60,79; Н, 6,71; Ν, 11,19. Найдено: С, 60,38; Н, 6,54; Ν, 10,43.
Пример 20. 3-Циклогексилокси-6,7диметоксихиноксалина 1-оксид.
Смесь 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалина (110 мг, 0,38 ммоль) и метахлорбензойной перкислоты (70%, 113 мг, 0,46 ммоль) в 10 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение дня. После фильтрования раствор концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле (20% этилацетат/гексан) с получением целевого продукта (т.пл. 167-169°С).
Аналогичным образом получают транс-4(6,7-диметокси-4-оксихиноксалин-2-иламино) циклогексанол (т.пл. 220-222°С). Анал. вычислено для С16Н21^О4-0,2Н2О: С, 59,42; Н, 6,69; Ν, 12,99. Найдено: С, 59,43; Н, 6,64; Ν, 12,95.
Пример 21. транс-4-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексиловый сложный эфир уксусной кислоты.
Смесь транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)циклогексанола (303 мг, 1 ммоль), уксусного ангидрида (2 мл) и пиридина (2 мл) в 10 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят водой (5 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2х30 мл). После сушки над сульфатом магния и фильтрования раствор концентрируют на роторном испарителе. Остаток хроматографируют на силикагеле (этилацетат) с получением целевого ацетата в виде светло-желтого твердого вещества (т.пл. 176-177°С). Анал. вычислено для С18Н23Ы3О4: С, 62,59; Н, 6,71; Ν, 12,17. Найдено: С, 62,89; Н, 6,67; Ν, 11,95.
Пример 22. (2экзо,5экзо)-5-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-иламино)бицикло[2,2,1|гептан-2-ол.
Смесь (2экзо,5экзо)-5-аминобицикло[2,2,1| гептан-2-ацетата (127 мг, 0,75 ммоль) и 2-хлор6,7-диметоксихиноксалина (224 мг, 1 ммоль) нагревают до 180°С в течение 6 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, растворяют в метиленхлориде и очищают на флэшколонке. Извлеченный продукт (20 мг, выход 7,5%) растворяют в метаноле (2 мл) и добавляют свежий раствор 1 н. метоксида натрия (0,063 мл, 0,063 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. Неочищенную смесь очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии с получением продукта в виде желтого твердого вещества с т.пл. 97-100°С. С17Н21^О3 (т/ζ): 315.
Аналогичным образом получают из соответствующего исходного материала следующие соединения:
(2эндо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)бицикло[2,2,1|гептан-2-ол в виде желтого твердого вещества, С17Н2^3О3 т/ζ: 315.
(2экзо,6экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)бицикло[2,2,1|гептан-2-ол в виде желтого твердого вещества (30 мг, всего 21%), С17Н2^3О3 т/ζ: 315. Анал. вычислено для С17Н21№,Оз: С, 64,74; Н, 6,71; Ν, 13,32. Найдено: С, 58,42; Н, 6,26; Ν, 11,56.
Пример 23. (2транс,4цис)-4-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол и (2транс,4транс)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол.
Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (1,08 г, 4,81 ммоль) и (2транс)-4-амино-2-метилциклогексанола (620 мг, 4,81 ммоль) нагревают до 180°С в течение 6 ч. Реакция дает два диастереомера.
Основной изомер выделяют в виде желтого твердого вещества, определенного как (2транс, 4транс)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-2-метилциклогексанол (240 мг, 0,76 ммоль), С17Н23Н3О3 (т/ζ): 317. Анал. вычислено для С17Н23№,О3-2Н2О С, 58,00; Н, 7,69; Ν, 11,94. Найдено: С, 58,00; Н, 6,58; Ν, 11,24.
Второстепенный изомер также представляет собой желтое твердое вещество, определенный как (2транс,4цис)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол С17Н23Н3О3 (т/ζ): 317. Анал. вычислено для С17Н23Ы3О3-Н2О С, 60,08; Н, 6,94; Ν, 12,53. Найдено: С, 61,21; Н, 6,94; Ν, 11,56.
(2транс,4транс)-4-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол дополнительно разделяют путем хиральной ВЭЖХ на отдельные его энантиомеры. Первый энантиомер имеет (+)-вращение (порядок элюирования по СЫгасе1 Θ1). Второй энантиомер имеет (-)вращение (порядок элюирования по СЫгасе1 01). При условиях анализа с использованием колонки СЫгасе1 0Ό (+)-энантиомер элюируется вторым. (-)-Энантиомер проявляет предпочтительную активность при анализе ΡΌΟΕ-Κ методом ЕБ18А.
Пример 24. (2цис,4цис)-4-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол и (2цис,4транс)-4-(6,7-димеоксихиноксалин-2иламино)-2-метилциклогексанол.
К раствору смеси (2:1) (2транс,4транс)-4(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанола и (2транс,4цис)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанола (120 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют трифенилфосфин (110 мг, 0,42 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,066 мл, 0,42 ммоль) и бензойную кислоту (46,4 мг, 0,38 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и остаток после обработки разделяют на силикагеле (30% этилацетат/ гексан) с получением смеси бензоатов.
К раствору основного бензоата (50 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют 1 н. гидроксид натрия (0,12 мл, 0,12 ммоль). Чистый продукт (13 мг, выход 32%) выделяют путем препаративной тонкослойной хроматографии виде желтого твердого вещества (т.пл. 85-88°С), определенного как (2цис,4цис)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол, СпЩэ^Оэ (т/ζ): 317.
Аналогичным образом, второстепенный бензоат (4,4 мг) гидролизуют и целевой продукт также выделяют путем препаративной тонкослойной хроматографии виде желтого твердого вещества, определенного как (2цис,4транс)-4(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил-амино)-2метилциклогексанол, С17Н23^О3 (т/ζ): 317.
Пример 25 (для ссылки). (1Κ,2Κ,48)-(+)Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин.
(+)-Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин из примера 14 элюируют на колонке для хиральной ВЭЖХ (СЫга1рас АО, 25х2 см, 60% гептан/40% этанол с 10 мМ (18)-(+)-камфорсульфоновой кислоты, 12 мл/мин) и получают указанный в заголовке продукт в виде первого элюата. Собранные фракции объединяют и промывают 50 мл 1 н. №10Н, после чего сушат (Мд804). Раствор после фильтрования концентрируют на роторном испарителе и затем высушивают под высоким вакуумом. Получают желтое твердое вещество: [а]й 20+19,5° (с=0,20, СН2С12), т.пл. 184-186°С. Анал. вычислено для С17Н2^3О2-0,3Н2О: С, 66,90; Н, 7,15; Ν, 13,77. Найдено: С, 66,86; Н, 7,01; Ν, 13,86.
Пример 26. Биотрансформативное получение (18,2К,48,5К)-5-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол.
Грибки линии Б 2052 (Могйеге11а щаЬеШпа) покупают у ΝογΙΙκγπ υΐΠίζηΙίοη Векеагсй апй Оеуе1ортеп1 Ώίνίδίοη (ΝΚΚΕ).
Грибки хранят при -25°С. В конические колбы емкость 250 мл, каждая из которых содержит 50 мл питательной среды для посева (среда 216), засевают 2 мл грибковой суспензии и инкубируют ее на роторном встряхивателе (200 об/мин) при 23°С в течение 3 дней. В конические колбы емкостью 250 мл, каждая из которых содержит 50 мл той же самой среды, засевают 2 мл посевной культуры и инкубируют ее на роторном встряхивателе (200 об./мин) при 23°С. Через 24 ч (1К,2К,48)-(+)-бицикло[2,2,1] гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин из примера 25 растворяют в МеОН и добавляют в колбы до конечной концентрации 30 мг/л. После 24 ч инкубации культуры собирают. (Среда 216: глюкоза 0,4%, дрожжевой экстракт 0,05%, соевая мука 0,05%, №С1 0,05%, КН2РО4 0,05). Осуществляют экстрацию, используя 2 объема ацетонитрила, 1 объем трет-бутилметилового эфира и 1 объем н-гептана, добавляемые к 1 объему бульона. После перемешивания магнитной мешалкой при 22°С экстракт разделяют на 3 слоя. Промежуточный слой собирают и выпаривают досуха и вновь растворяют в этилацетате. Этилацетатный экстракт разделяют на силикагеле (0,04-0,063 мм), используя этилацетат в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт биотрансформации разделяют на диоксиде кремния С18, используя в качестве элюента градиент Н2О/МеОН. Эта хроматография дает чистое указанное в заголовке соединение в виде аморфного желтого порошка, т.пл. 190-192°С.
Пример 27. транс-4-[7-Метокси-6-(2-морфолин-4-илэтокси)хиноксалин-2-иламино]циклогексанол и транс-4-[6-метокси-7-(2-морфолин-4-илэтокси)хиноксалин-2-иламино]циклогексанол.
Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления реакции Мицунобу (МйкипоЬи) между 6-гидрокси-7-метокси-2хлорхиноксалином: 7-(2-морфолин-4-илэтокси)6-метокси-2-хлорхиноксалином и 2-(морфолин4-ил)этанолом с использованием методики примера 1 и реакции между полученным 6-(2морфолин-4-илэтокси)-7-метокси-2-хлорхиноксалином: 7-(2-морфолин-4-ил-этокси)-6-метокси-2-хлорхиноксалином и транс-4-аминоциклогексанолом с использованием методики примера 11.
Пример 28. 2-[2-(транс-4-Гидроксициклогексиламино)-7-метоксихиноксалин-6-илоксил]-1-уксусная кислота и 2-[2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-6-метоксихиноксалин-7илоксил]-1-уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают путем деалкилирования 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанола с использованием натриевой соли этантиола в ДМФ так, как описано в примере 4, с последующим алкилированием бромуксусной кислотой в присутствии основания, как описано в общей операции 6.
Пример 29. 2-[2-(транс-4-Гидроксициклогексиламино)-7-метоксихиноксалин-6-илоксил]-И,И-диметилацетамид и 2-[2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-6-метоксихиноксалин-6-илоксил]-И,И-диметилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают путем аминолиза соединения примера 28 с использованием диметиламина.
Пример 1 получения промежуточного соединения. 4-Бром-5-метоксибензол-1,2-диаминдигидрохлорид.
К раствору ЕЮАс (50 мл) и 5-бром-4метокси-2-нитрофениламина (2,5 г, 10 ммоль) в аргоне добавляют 5% Ρά/С (0,5 г). Реакционную смесь гидрируют при 50 фунтах на квадратный дюйм (3,5 кг/см2) в течение 1 ч. Смесь фильтруют через Целит в раствор НС1/ЕЮАс и подушку Целита промывают дополнительным ЕЮАс. Полученный осадок отфильтровывают с получением белого твердого вещества.
Пример 2 получения промежуточного соединения. 7-Бром-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-бром-7-метоксихиноксалин-2-ол.
К раствору МеОн (15 мл) в аргоне добавляют измельченные в порошок таблетки ИаОН (0,86 г, 21 ммоль) и 4-бром-5-метоксибензол1,2-диаминдигидрохлорид (2,7 г, 9,3 ммоль). Смесь перемешивают 10 мин, после чего добавляют порциями раствор 45% этиленглиоксалата в толуоле (2,7 г, 12 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего охлаждают. Добавляют воду и затем суспензию фильтруют. Полученное твердое вещество промывают последовательно Н2О, МеОН, ФА и ЕьО с получением желтого порошка.
Пример 3 получения промежуточного соединения. 7-Бром-2-хлор-6-метоксихиноксалин и 6-бром-2-хлор-7-метоксихиноксалин.
К смеси 7-бром-6-метоксихиноксалин-2ола и 6-бром-7-метоксихиноксалин-2-ола (1 г, 3,9 ммоль) добавляют РОС13 (5 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, вливаяют в ледяную воду, фильтруют и затем промывают водой с получением светло-рыжевато-коричневого твердого вещества. Отношение 7-бром-2-хлор-6 метоксихиноксалин:6-бром-2-хлор-7метоксихиноксалин равно приблизительно 7:1 согласно анализу методом 1Н ЯМР.
Пример 4 получения промежуточного соединения. 5-Хлор-4-метокси-2-нитроанилин.
К раствору И-(5-хлор-4-метокси-2-нитрофенил)ацетамида (2 г, 8,2 ммоль) в 5 н. НС1 (20 мл) добавляют 1,4-диоксан (10 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между ЕЮАс и 2 н. ИаОН. Водные слои промывают ЕЮАс (3 раза), рассолом, сушат (Мд§О4), адсорбируют на силикагель и хроматографируют (70% ЕЮАс/гексаны) с получением оранжевого порошка.
Пример 5 получения промежуточного соединения. 4-Хлор-5-метоксибензол-1,2-диаминдигидрохлорид.
К раствору ЕЮАс (25 мл) и 5-хлор-4метокси-2-нитрофениламина 1,62 г, 7,9 ммоль) в аргоне добавляют 5% Ρά/С (0,5 г). Реакционную смесь гидрируют при 50 фунтах на квадратный дюйм (3,5 кг/см2) в течение 1 ч. Смесь фильтруют в атмосфере азота через Целит в раствор 1 н. НС.’1/ЕьО в ЕЮАс и подушку Целита промывают дополнительным ЕЮАс. Полученный осадок отфильтровывают с получением белого твердого вещества.
Пример 6 получения промежуточного соединения. 7-Хлор-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ол.
К раствору 4-хлор-5-метоксибензол-1,2диаминдигидрохлорида (1,8 г, 7,2 ммоль) в ЕЮН (15 мл) в аргоне добавляют ТЕА (триэтаноламин) (2,5 мл, 18 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают 20 мин, после чего добавляют порциями раствор 45% этилеглиоксалата в толуоле (2,1 г, 9,3 ммоль). Реакционную смесь подогревают до комнатной температуры, нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч, после чего охлаждают. Добавляют воду и затем суспензию фильтруют и промывают последовательно Н2О, ГРА и ЕьО с получением светложелтого порошка. Продукт несколько раз подвергают азеотропной перегонке с толуолом и высушивают в вакууме перед применением.
Пример 7 получения промежуточного соединения. 2,7-Дихлор-6-метоксихиноксалин и 2,6-дихлор-7-метоксихиноксалин.
К смеси 7-хлор-6-метоксихиноксалин-2ола и 6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ола (1 г, 4,7 ммоль), используя сушильную трубку с хлоридом кальция (СаС12), добавляют РОС13 (5 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, вливают в холодный насыщенный раствор ИаНСО3, фильтруют и затем промывают водой с получением твердого вещества Отношение 2,7-дихлор-6метоксихиноксалин: 2,6-дихлор-7-метоксихиноксалин равно приблизительно 6:1 согласно анализу методом 1Н ЯМР.
Пример 8 получения промежуточного соединения. цис-4-Аминоциклогексанол.
цис-4-Аминоциклогексанол получают описанным в литературе методом с незначительными изменениями [1. Меб. СЬет. 18(6), 634,
1975].
Пример 9 получения промежуточного соединения. экзо-Бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-амин.
экзо-Бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-амин получают так же, как в примере 15 получения промежуточного соединения из 5-норборнен-2-ола через неустойчивое промежуточное соединение экзо-2-бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илизоиндол1,3-дион.
Пример 10 получения промежуточного соединения. (2экзо,6экзо)-2-(6-Гидроксибицикло [2.2.1] гепт-2-илизоиндол-1,3-дион и (2экзо,5экзо)-2-(5-гидроксибицикло[2,2,1]гепт-2-илизоиндол-1,3-дион.
К смеси экзо-2-бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2илизоиндол-1,3-диона (320 мг, 1,34 ммоль) в 5 мл ТГФ при 0°С добавляют раствор (1 М, 2 мл, 2 ммоль) ВН3 в ТГФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляют воду (2 мл) и ЫаВО34Н2О (900 мг). Полученную суспензию перемешивают в течение ночи. Затем ее экстрагируют эфиром (3х50 мл) и сушат над сульфатом магния. Остаток после фильтрования и концентрирования хроматографируют на силикагеле (эфир) с получением целевых продуктов, которые можно затем разделить.
Пример 11 получения промежуточного соединения. (2экзо,5эндо)-2-(5-Гидроксибицикло [2.2.1] гепт-2-ил-изоиндол-1,3-дион.
(a) Смесь (2экзо,6экзо)-2-(6-Гидроксибицикло[2,2,1]гепт-2-илизоиндол-1,3-диона и (2экзо,5экзо)-2-(5-гидроксибицикло[2,2,1]гепт-2-илизоиндол-1,3-диона (800 мг, 3,3 ммоль) и пиридинийхлорхромата (2 г) в 10 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. После разбавления эфиром суспензию фильтруют и раствор концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (эфир) с получением 750 мг (95%) соответствующих кетонов. Кетоны затем разделяют путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (СН3СЫ/Н2О, 10-70%) с получением экзо-2-(5-оксибицикло [2,2,1]гепт-2-илизоиндол-1,3-диона.
(b) К раствору экзо-2-(5-оксибицикло [2.2.1] гепт-2-илизоиндол-1,3-диона (250 мг, 0,98 ммоль) в 10 мл метанола при 0°С добавляют ΝαΒΗ4 (38 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивают еще полчаса и гасят 1 н. НС1 (1 мл). После концентрирования остаток экстрагируют метиленхлоридом (2х50 мл). Выпаривание метиленхлорида дает целевой продукт, используемый непосредственно без дополнительной очистки.
Пример 12 получения промежуточного соединения. (2эндо,5экзо)-5-Аминобицикло[2,2,1] гептан-2-ол, (2экзо,5экзо)-5-Аминобицикло[2,2, 1]гептан-2-ол, (2эндо,6экзо)-6-Аминобицикло [2.2.1] гептан-2-ол, (2экзо,6экзо)-6-Аминоби цикло[2,2,1]гептан-2-ол.
Указанные в заголовке соединения получают из соответствующего исходного материала путем применения описанной выше методики примера 11 получения промежуточного соединения.
Пример 13 получения промежуточного соединения. 2-Метил-6,7-диметоксихиноксалин.
Указанное в заголовке сединение получают, приспособив опубликованный метод Татао, е! а1., Те!гаЬе6гои, 1982, 38, 3347-3354. К ТГФ раствору в аргоне, добавляют 2-хлор-6,7диметоксихиноксалин (5 г, 26 ммоль) и ΝίΟ12 (бррр) (0,14 г, 0,26 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют к ней порциями 3 М раствор МеМдВг в Εΐ2Ο (13 мл, 39 ммоль). Дают реакционной смеси согреться до комнатной температуры, перемешивают в течение часа и затем нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают, гасят 10% НС1, перемешивают 10 мин и затем подщелачивают с помощью 5% ΝηΟΗ. Добавляют СН2С12 и Н2О и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Затем еще добавляют СН2С12, Н2О и НС1 и смесь фильтруют. Полученный раствор выливают в делительную воронку и водные слои промываю 3 раза СН2С12. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат (Мд8О4), концентрируют на силикагель и хроматографируют (50%-80% ЕЮАс/гексаны) с получением оранжевого твердого вещества (выход 49%).
Пример 14 получения промежуточного соединения. 6,7-Диметокси-2-хиноксалинкарбоксальдегид.
В реакционную колбу в аргоне вводят 1,4диоксан (20 мл), 2-метил-6,7-диметоксихиноксалин (1,09 г, 5,3 ммоль) и 8еО2 (1,8 г, 16 ммоль). Смесь нагревают до 100°С в течение 2 ч 45 мин, охлаждают и фильтруют через Целит. Подушку Целита промывают порциями ЕЮАс и СН2С12. Полученный раствор концентрируют, растворяют в смеси МеОН/СН2С12, загружают на колонку с силикагелем и хроматографируют (30% ЕЮАс/СН2С12) с получением не совсем белого твердого вещества (выход 73%).
Пример 15 получения промежуточного соединения. (2экзо,5экзо)-5-Аминобицикло[2,2,1] гептан-2-ацетат.
Из бицикло[2,2,1]гепта-2,5-диена получают экзо-5-ацетоксибицикло[2,2,1]гептан-2-он и экзо-6-ацетоксибицикло[2,2,1]гептан-2-он в соответствии с методикой Я. Саидиои (1. СЬет. 8ос., Регкш 1гаи8. I, 1505, 1995) с незначительными изменениями.
К раствору экзо-5-ацетоксибицикло[2,2,1] гептан-2-она (350 мг, 2,08 ммоль) в 10 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют 1 М раствор (1,2 мл, 1,2 ммоль) борана в ТГФ. Смесь перемешивают 0,5 ч, после чего гасят при 0°С метанолом (3 мл) и 1 н. НС1 (1,5 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3х30 мл) и сушат над сульфатом магния. Затем смесь фильтруют и концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с получением (2эндо,5экзо)-5ацетоксибицикло[2,2,1]гептан-2-ола.
К раствору (2эндо,5экзо)-5-ацетоксибицикло[2,2,1]гептан-2-ола (350 мг, 2,06 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют фталимид (454 мг, 3,09 ммоль), трифенилфосфин (810 мг, 3,09 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,49 мл, 3,09 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться и затем конденсируют на роторном испорителе и остаток очищают путем колоночной хроматографии (20% этилацетат/ гексан) с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества.
Смесь упомянутого выше твердого вещества (300 мг, 1 ммоль) и гидразина (0,126 мл, 2,2 ммоль) в 5 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После удаления метанола остаток экстрагируют дихлорметаном (3х30 мл). Концентрирование растворителя дает (экзо,экзо)-5-аминобицикло[2,2,1]гептан-2ацетат (127 мг, 75%), который используют в реакции сочетания без дополнительной очистки.
Аналогичным образом получают (2эндо, 5экзо)-5-аминобицикло[2,2,1]гептан-2-ацетат, (2эндо,6экзо)-6-аминобицикло[2,2,1]гептан-2ацетат и (2экзо,6экзо)-6-аминобицикло [2,2,1] гептан-2-ацетат из подходящего исходного материала.
Пример 16 получения промежуточного соединения. (2транс)-4-Амино-2-метилциклогексанол.
Смесь 3-метил-2-циклогексенона (4 г, 36,36 ммоль), толуолсульфоновой кислоты (100 мг) и этиленгликоля (7 мл) в 100 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение ночи, причем образовавшуюся воду удаляют посредством ловушки Дина-Старка. Остаток после концентрирования хроматографируют на силикагеле (10% этилацетат/гексан) с получением 3,36 г (62%) 7-метил-1,4-диоксаспиро[4,5] дец-7-ена.
К перемешиваемому 7-метил-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ена (3,36 г, 22,47 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (125 мл) добавляют 1 М раствор борана в ТГФ (22,47 мл, 22,47 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение часа и реакцию гасят добавлением Н2О (10 мл) при 0°С, после чего добавляют тетрагидрат пербората натрия (10,0 г, 66 ммоль). Смесь оставляют перемешиваться всю ночь. Два слоя разделяют и водный слой промывают несколько раз этилацетатом (4х150 мл). После колоночной флэш-хроматографии получают целевой спирт в виде прозрачной жидкости.
Вышеупомянутый спирт (1,8 г, 10,5 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл) и 1 н. НС1 (16 мл). Реакционную смесь оставляют на ночь для перемешивания. Кислый раствор нейтрализуют 1 н. гидроксидом натрия (18 мл) с последующей обычной водной обработкой. Неочищенную смесь очищают на флэш-колонке (50% этилацетат) с получением транс-4-гидрокси-3-метилциклогексанона.
К раствору транс-4-гидрокси-3-метилциклогексанона (780 мг, 6,1 ммоль) в воде (3 мл) добавляют гидроксиламингидрохлорид (550 мг, 7,92 ммоль) с последующим медленным добавлением насыщенного раствора карбоната натрия (326 мг, 3,8 ммоль) в воде (1,02 мл). После перемешивания в течение 30 мин к реакционной смеси добавляют эфир и разделяют два слоя. Органический слой конденсируют и растворяют в этаноле (10 мл), к кипящему этаноловому раствору добавляют натрий (1,8 г, 78,3 ммоль) в течение 1 ч и полученную смесь нагревают еще 2,5 ч. После удаления этанола добавляют нпропанол (10 мл), эфир (25 мл) и воду (3 мл). Органический раствор сушат над сульфатом магния и фильтруют. Концентрирование растворителя дает смесь (2транс)-4-амино-2метилциклогексанола в виде белого твердого вещества.
Пример 17 получения промежуточного соединения. 2-Метокси-4,5-диаминофенолдигидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают путем гидрирования 2-метокси-4,5-динитрофенола в соответствии с методом ЕйгНсй е! а1., 1. Огд. Сйет., 1947, 12, 522.
Пример 18 получения промежуточного соединения. 7-Гидрокси-6-метоксихиноксалин-2ол и 6-гидрокси-7-метоксихиноксалин-2-ол.
Указанные в заголовке соединения получают из 4-метокси-5-гидроксибензол-1,2-диаминдигидрохлорида путем осуществления взаимодействия с ΝιΟΗ и этилглиоксалатом по методике примера 2 получения промежуточного соединения.
Пример 19 получения промежуточного соединения. 7-Гидрокси-6-метокси-2-хлорхиноксалин и 6-гидрокси-7-метокси-2-хлорхиноксалин.
Указанные в заголовке соединения получают из 7-гидрокси-6-метоксихиноксалин-2-ола и 6-гидрокси-7-метоксихиноксалин-2-ола путем осуществления взаимодействия с РОС13 по методике примера 3 получения промежуточного соединения.
Соединения формулы I, как описано здесь, ингибируют пролиферацию клеток и/или продукцию клеточного матрикса, и/или передвижение клеток (хемотаксис) через ингибиторование активности тирозинкиназы ΡΌΟΡ-К. Неуправляемое размножение клеток, перепроизводство матрикса или плохо регулируемая запрограммированная гибель клеток (апоптоз) вызывают много болезненных состояний. Эти болезненные состояния поражают самые разнообразные типы клеток и включают такие заболевания, как лейкоз, рак глиобластома, псориаз, воспалительные болезни, фиброзы, атеросклероз и рестеноз, случающийся после ангиопластики коронарных, бедренных или почечных артерий, или фибропролиферативное заболевание, такое, как артрит, фиброз легкого, почки и печени. В част ности, как было сообщено, ΡΌΟΡ и ΡΌΟΡ-В соучаствуют в некоторых типах раков и опухолей, таких как рак головного мозга, рак яичников, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, саркома Капоши и злокачественная меланома. Кроме того, после коронарного шунтирования создаются условия клеточной пролиферации с нарушенной регуляцией. Думается, что ингибирование активности тирозинкиназы было бы полезным в регуляции неуправляемого размножения клеток, перепроизводства матрикса или плохо регулируемой запрограммированной гибели клеток (апоптоза).
Настоящее изобретение относится к модулированию и/или ингибированию передачи сигналов в клетках, пролиферации клеток, продукции клеточного матрикса, передвижения клеток (хемотаксиса), регуляции анормального роста клеток и воспалительной реакции клеток. Более конкретно настоящее изобретение касается применения замещенных хинолинов и хиноксалинов, обладающих способностью избирательно ингибировать дифференцировку, пролиферацию, продукцию матрикса, хемотаксис или высвобождение посредника путем эффективного ингибирования активности тирозинкиназы рецептора тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΟΡ-В).
Инициирование аутофосфориливания, т.е. фосфориливания самого рецептора фактора роста, и инициирование фосфориливания хозяина внутриклеточных субстактов являются некоторыми из биологических событий, которые вовлекаются в передачу сигналов в клетках, пролиферацию клеток, продукцию матрикса, хемотаксис и высвобождение посредника.
Благодаря эффективному ингибированию активности тирозинкиназы Ьск соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении сопротивления трансплантации и аутоиммунных заболеваний таких, как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и системная красная волчанка, при отторжении трансплантата, при болезни трансплантат против хозяина, при гиперпролиферативных нарушениях, таких, как опухоли и псориаз, и при заболеваниях, в которых клетки принимают сигналы о необходимости воспаления, таких как астма, воспалительная болезнь кишечника и панкреатит. Для лечения сопротивления трансплантации соединения по настоящему изобретению могут быть использованы либо профилактически, либо в ответ на неблагоприятную реакцию человека на пересаженный орган или пересаженную ткань. При профилактическом применении соединение по настоящему изобретению вводят пациенту или в пересаживаемую ткань или пересаживаемый орган в ходе операции трансплантации. Профилактическое лечение может также включать введение лекарственного средства после операции трансплантации, но до обнаружения каких-либо признаков неблагоприятной реакции на трансплантацию. При введении в ответ на неблагоприятную реакцию соединение по настоящему изобретению вводят непосредственно пациенту, чтобы противостоять сопротивлению трансплантации после обнаружения внешних признаков сопротивления.
В соответствии с другим признаком настоящего изобретения предлагается способ лечения пациента, испытывающего (или подверженного им) состояния, которые могут быть ослаблены или предотвращены путем введения ингибитора активности тирозинкиназы рецептора ΡΌΟΡ-В и/или активности тирозинкиназы Ьск (например, такие состояния, как описанные выше), который включает введение пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, содержащей соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли.
Упоминаемое в данном описании лечение следует понимать как охватывающее профилактическую терапию и лечение развившихся состояний.
Настоящее изобретение включает в свой объем фармацевтические композиции, которые содержат фармацевтически приемлемое количество по крайней мере одного из соединений формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем, например, вспомогательным веществом, разбавителем, покрывающим веществом и наполнителей.
На практике соединения или композиции для лечения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены любым из подходящих способов, например, путем ингаляции, местно, парентерально, ректально или перорально; более предпочтительным является пероральный способ введения. Более конкретные способы введения включают внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутриглазный, внутрисуставный, в толстую кишку, перитонеальный, трансэпителиальный, включая чрескожный, офтальмический, подъязычный, трансбуккальный, ингаляционный в нос путем инсуффляции и аэрозольный.
Соединения формулы I могут быть представлены в формах, позволяющих введение наиболее подходящим способом, и изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих по крайней мере одно соединение по настоящему изобретению, которые пригодны для применения в качестве лекарственного средства для пациента. Эти композиции могут быть изготовлены обычными методами с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или наполнителей. Вспомогательные вещества включают, кроме всего прочего, разбавители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, гранул, порошков, водных растворов или суспензий, растворов для инъекции, элекси43 ров или сиропов и могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, содержащей подслащиватели, такие как сахароза, лактоза, фруктоза, сахарин или Нутрасвит (Νυ1га5\уее1'к'). корригенты, такие как мятное масло, винтергреновое масло или вишневые или апельсиновые корригенты, красители или стабилизаторы, такие, как метил- или пропилпарабен, для получения фармацевтически приемлемых препаратов.
Выбор носителя и содержание активного вещества в носителе обычно определяют в соответствии с растворимостью и химическими свойствами продукта, конкретным способом введения и мерами предосторожности, принимаемыми в фармацевтической практике. Например, для изготовления таблеток, пастилок, пилюль, капсул и тому подобного могут быть использованы наполнители, такие как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат дикальция, и разрыхляющие вещества, такие как крахмал, альгиновые кислоты и некоторые комплексные силикагели, объединенные со смазывающими веществами, такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Для изготовления капсул выгодно использовать лактозу и жидкий носитель, такой, как высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или для какого-либо иного изменения физической формы дозированной лекарственной формы. Например, талетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или тем и другим. При использовании водных суспензий они могут содержать эмульгирующие вешества или вещества, которые способствуют образованию суспензии. Могут быть также использованы разбавители, такие как сахороза, этанол, полиолы, такие как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и глицерин, и хлороформ или их смеси. Кроме того, активное соединение может быть включено в препараты и лекарственные средства продленного действия.
При пероральном введении активное соединение может быть введено, например, с инертным разбавителем или с усвояемым съедобным носителем, может быть заключено в твердые или мягкие желатиновые капсулы, может быть спрессовано в таблетки или может быть введено непосредственно с пищей или объединено с наполнителем и использовано в форме проглатываемых таблеток, таблеток для медленного растворения в щечном кармане, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и тому подобного.
Для парентерального введения используют эмульсии, суспензии или растворы соединений по настоящему изобретению в растительном масле, например, сезамовом, арахисовом или оливковом масле, или водно-органические растворы, такие как вода и пропиленгликоль, инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат, а также стерильные водные растворы фармацевтически приемлемых солей. Инъекционные формы должны быть настолько текучими, чтобы их можно было легко вводить с помощью шприца, причем надлежащая текучесть может быть обеспечена, например, путем применения оболочки, такой, как лецитин, путем обеспечения требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ. Пролонгированное всасывание инъекционных композиций может быть обеспечено путем применения средств, задерживающих всасывание, например, моностеарата алюминия и желатина. Растворы солей продуктов по настоящему изобретению особенно пригодны для введения путем внутримышечной или подкожной инъекции. Растворы активного соединения в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли могут быть приготовлены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким, как гидроксипропилцеллюлоза. Может быть также приготовлена дисперсия в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. Водные растворы, содержащие также растворы солей в чистой дистиллированной воде, могут быть использованы для внутривенного введения при условии, что их рН должным образом отрегулирован, что им приданы надлежащие буферные свойства и они сделаны изотоническими с помощью достаточного количества глюкозы или хлорида натрия и что они стерилизованы путем нагревания, облучения, микрофильтрования и/или посредством различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и тому подобного.
Стерильные инъекционные растворы приготавливают путем введения активного соединения в требуемом количестве в подходящий растворитель с различными другими компонентами, перечисленными выше, когда они требуются, с последующей стерилизацией фильтрованием. Обычно дисперсии приготавливают путем введения различных стерилизованных активных компонентов в стерильный носитель, который содержит основную среду дисперсии и другие необходимые компоненты из тех, что указаны выше. В случае стерильных порошков для изготовления стерильных инъекционных растворов предпочтительными методами изготовления являются вакуумная сушка и лиофильная сушка, которые дают порошок активного компонента плюс любой другой требуемый компонент из предварительно профильтрованного для стерилизации раствора.
Для местного введения могут быть использованы гели (на основе воды или спирта), кремы или мази, содержащие соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть также введены в гелевую или матричную основу для нанесения на пластырь, которая могла бы обеспечить возможность регулируемого высвобождения соединения через чрескожный барьер.
Для введения путем ингаляции соединения по настоящему изобретению могут быть растворены или суспендированы в подходящем носителе для применения в распылителе или для суспензий или растворов в аэрозольной форме или могут быть абсорбированы или адсорбированы на подходящем твердом носителе для применения в ингаляторе сухого порошка.
Твердые композиции для ректального введения включает суппозитории, изготовленные в соответствии с известными методами и содержащие по крайней мере одно соединение формулы Ι.
Композиции по настоящему изобретению могут быть также составлены с обеспечением сопротивления быстрому удалению из стенки сосуда (артерии или вены) путем конвекции и/или диффузии, благодаря чему увеличивается время пребывания вирусных частиц в требуемом месте действия. Для продленного высвобождения может быть использовано периадвентициальное депо, содержащее соединение по настоящему изобретению. Одним таким пригодным депо для введения соединения по настоящему изобретению может быть сополимерная матрица, такая, как этилен-винилацетат, или гель поливинилового спирта, окруженный оболочкой из Силастика (ЗйаШс). В соответствии с другим вариантом соединение по настоящему изобретению может быть доставлено локально из силиконового полимера, имплантированного в адвентициальную оболочку.
Альтернативный способ минимизации вымывания соединения по настоящему изобретению во время чрескожной трансваскулярной доставки включает применение недиффундируемых микрочастиц с вымыванием лекарственного средства. Частицы могут быть составлены из самых разных синтетических полимеров, таких как, например, полилактид, или природных веществ, включающих белки и полисахариды. Такие микрочастицы обеспечивают возможность оперативного манипулирования переменными, включающими суммарную дозу лекарственного средства и кинетику ее высвобождения. Микрочастицы можно эффективно вводить в артериальную или венозную стенку через пористый баллонный катетер или баллон на стенте (расширителе) и удерживать в стенке сосуда и периадвентициальной ткани в течение по крайней мере около 2 недель. Составы и методики локальной доставки лекарственных средств в конкретное место внутри сосуда описаны у Ке188еп е! а1. (I. Ат. Со11. Сагйю1. 1994; 23; 1234-1244); содержание этого материала полностью включено в данное описание путем ссылки.
Композиция по настоящему изобретению может также содержать гидрогель, приготовленный из любого биосовместимого или нецитотоксического (гомо или гетеро) полимера, такого как гидрофильный полимер полиакриловой кислоты, который может действовать как губка, впитывающая лекарственное средство. Такие полимеры уже описаны, например, в заявке ΑΟ93/08845, все содержание которой включено в данное описание путем ссылки. Некоторые из них, также, в частности, как те, что получены из этилена и/или пропиленоксида, коммерчески доступны.
При применении соединений по настоящему изобретению для лечения патологий, связанных с гиперпролиферативными нарушениями, эти соединения могут быть введены разными путями. Для лечения рестеноза соединения по настоящему изобретению вводят непосредственно в стенку кровеносного сосуда посредством баллона для ангиопластики, покрытого гидрофильной пленкой (например, гидрогелем), которую насыщают соединением, или посредством любого другого катетера, содержащего инфузионную камеру для соединения, которая, таким образом, может быть точно доведена до подлежащего лечению места и дает возможность эффективно высвободить соединение именно в том месте клеток, где необходимо лечение. Этот способ введения обеспечивает возможность быстрого введения соединения в контакт с клетками, нуждающимися в лечении.
Способ лечения по настоящему изобретению предпочтительно состоит во введении соединения по настоящему изобретению в месте, подлежащем лечению. Например, содержащая гидрогель композиция может быть наложена непосредственно на поверхность ткани, подлежащей лечению, например, при хирургическом вмешательстве. Удобно вводить гидрогель в требуемое место внутри сосуда путем покрытия им катетера, например, баллоного катетера, и доставки к стенке сосуда, предпочтительно во время ангиопластики. Является особенно целесообразным вводить насыщенный гидрогель в месте, подлежащем лечению, посредством баллонного катетера. При продвижении катетера в направлении к намеченному сосуду баллон может быть снабжен защитной оболочкой для минимизации смывания лекарственного средства после введения катетера в поток крови.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения дает соединение для введения посредством перфузионных баллонов. Эти перфузионные баллоны, которые обеспечивают возможность поддерживать кровоток и тем самым уменьшать опасность ишемии миокарда при раздувании баллона, обеспечивают также возможность доставки соединения в нужное место при нормальном давлении в течение относительного длительного времени (более двадцати минут), которое может быть необходи мым для его оптимального действия. Альтернативно можно использовать канализированный баллонный катетер (канализированный баллонный катетер для ангиопластики, Мап5Йе1б Меб1са1, ВоЧоп Зйепййс Согр., Аа1ейотеп, МА). Последний состоит из традиционного баллона, покрытого слоем из 24 перфорированных каналов, которые заливаются благодаря независимому просвету через дополнительное инфузионное отверстие. Различные типы баллонных катетеров, такие, как сдвоенный баллон, пористый баллон, микропористый баллон, баллон с каналами, баллон на стенте и гидрогелевый катетер, которые все могут быть использованы для практической реализации изобретения, описаны у Ке155еи е1 а1. (1994); все содержание этого материала включено в данное описание путем ссылки.
Особенно выгодным является применение перфузионного баллонного катетера, поскольку он обеспечивает возможность держать баллон раздутым в течение длительного периода времени с сохранением свойств облегченного скольжения и конкретную локализацию гидрогеля одновременно.
Другой аспект настоящего изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и полоксамер, такой, как Полоксамер (Ροϊοχатег) 407 - нетоксичный биосовместимый полиол, коммерчески доступный (ВА8Р, Раг51ррапу, N1).
Полоксамер, пропитанный соединением по настоящему изобретению, может быть наложен непосредственно на поверхность ткани, подлежащей лечению, например, во время хирургического вмешательства. Полоксамер дает по существу такие же преимущества, как гидрогель, хотя имеет более низкую вязкость.
Применение снабженного каналами баллонного катетера с полоксамером, пропитанным соединением по настоящему изобретению, особенно выгодно. В этом случае одновременно обеспечиваются возможность держать баллон раздутым в течение длительного периода времени с сохранением свойств облегченного скольжения и конкретная локализация полоксамера.
Процентное содержание активного компонента в композициях можно изменять, причем необходимо, чтобы он составлял долю, обеспечивающую нужное дозирование. Очевидно, что можно вводить несколько лекарственных форм примерно в одно и то же время. Используемая доза может быть определена врачом или квалифицированным медицинским персоналом и зависит от требуемого терапевтического эффекта, способа введения, длительности лечения и состояния пациента. Для взрослых дозы составляют обычно от примерно 0,001 до примерно 50, предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 5, мг/кг массы тела в сутки при ингаля ции, от примерно 0,01 до примерно 100, предпочтительно от примерно 0,1-70, более предпочтительно 0,5-10, мг/кг массы тела в сутки при пероральном введении и от примерно 0,001 до 10, предпочтительно 0,01-10, мг/кг массы тела в сутки при внутривенном введении. В каждом конкретном случае дозы определяют в соответствии с характерными особенностями пациента, подлежащего лечению, такими, как возраст, масса, общее состояние здоровья и другие характеристики, которые могут влиять на эффективность соединения по настоящему изобретению.
Соединения и композиции по настоящему изобретению можно вводить так часто, как нужно для достижения требуемого терапевтического эффекта. Некоторые пациенты могут реагировать на более высокую или более низкую дозу, причем для них могут оказаться достаточными намного более слабые поддерживающие дозы. Для других пациентов может оказаться необходимым длительное лечение при норме 14 дозы в сутки, в соответствии с физиологическими потребностями каждого конкретного пациента. Как правило, актиный продукт можно вводить перорально 1-4 раза в сутки. Но, конечно, для других пациентов может быть необходимым предписывать не более чем одной или двух доз в сутки.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в сочетании с другими терапевтическим средствами или в сочетании с применением терапевтических методов к адресным фармокологическим состояниям, которые могут быть облегчены путем применения соединений формулы I, такими как следующие.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рестеноза после ангиопластики с использованием любого устройства, такого как баллон, иссечения или лазерных процедур. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рестеноза после установки стента в кровеносной сети либо 1) для первичного лечения закупорки сосудов, либо 2) в случае, когда ангиопластика с использованием какого-либо приспособления не способна дать проходимую артерию. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы перорально, парентерально, путем местного применения при введении специального приспособления или в виде надлежащим образом составленного покрытия на расширителе (стенте).
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рестеноза в сочетании с любым противосвертывающим, антитробоцитарным, антитромботическим или профибринолитическим средством. Часто пациентов лечат до, во время и после хирургического вмешательства средствами указанных классов, чтобы безопасно выполнить хирургическую операцию или предотвратить неблагоприятные эффекты тромбообразования. Некоторые примеры классов средств, известных в качестве противосвертывающих, антитробоцитарных, антитромботических или профибринолитических средств, включают любые составы гепарина, низкомолекулярные гепарины, пентасахариды, антагонисты фибриногеновых рецепторов, ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Ха или ингибиторы фактора УИа.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с любым гипотензивным средством или средством регулирования холестерина или липидов при лечении рестеноза или атеросклероза параллельно с лечением высокого кровяного давления или атеросклероза. Некоторые примеры средств, пригодных для лечения высокого кровяного давления, включают соединения следующих классов: бета-блокаторы, ингибиторы АСЕ (ангиотензин-превращающего фермента, АПФ), антагонисты кальциевых каналов и антагонисты альфа-рецепторов. Некоторые примеры средств, пригодных для лечения повышенных уровней холестерина или разрегулированных уровней липидов, включают соединения, известные как ингибиторы редуктазы НМССоА, соединения класса фибратов.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения различных форм рака в отдельности или в сочетании с известными соединениями для лечения рака.
Понятно, что настоящее изобретение охватывает комбинации соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими из упомянутых выше лекарственных средств.
Соединения в объеме настоящего изобретения проявляют заметные фармокологические активности при описанных в литературе испытаниях, результаты которых, надо полагать, приведены в соответствие с фармакологической активностью у людей и других млекопитающих. Следующие результаты фармакологических испытаний 1п νίΙΐΌ и ш νί\Ό являются типичными для характеризации соединений по настоящему изобретению.
Раздел получения фармацевтических композиций и фармакологических испытаний
Соединения по настоящему изобретению проявляют значительную активность как ингибиторы белковых тирозинкиназ и обладают терапевтической ценностью как клеточные антипролиферативные средства для лечения некоторых состояний, включающих псориаз, атеросклероз и рестеноз. Соединения по настоящему изобретению обеспечивают модулирование и/или ингибирование передачи сигналов в клетках, пролиферации клеток, продукции матрикса, хемотаксиса и/или воспалительной реакции клеток и могут быть использованы для предотвращения или задержки проявления или повторно го проявления таких состояний или же лечения состояния.
Для определения эффективности соединений по настоящему изобретению используют описанные ниже фармакологические испытания, которые приняты в данной области медицины и, как известно, находятся в соответствии с фармакологической активностью у млекопитающих. Соединения по настоящему изобретению были подвергнуты различным этим испытаниям и, думается, соответствуют полезной активности посредника дифференцировки клеток. Результаты этих испытаний, надо полагать, дают достаточную информацию специалистам в области фармакологии и медицинской химии, чтобы определить пераметры применения исследованных соединений в одном или нескольких терапевтических мероприятиях, описанных в данном описании.
1. Анализ аутофосфорилирования тиразинкиназы РБСЕ-В методом ЕЫ8А.
Указанный в заголовке анализ выполняют так, как описано у Бо11е е! а1. (1. Меб. Сбет. 1994, 37, 2627) (материал включен в данное описание в качестве ссылки), за исключением использования клеточного лизата, полученного из клеток аортальных гладких мышц человека (НАМ8С), как описано ниже.
2. Общая процедура анализа митогенеза.
a. Культура клеток.
Клетки аортальных гладких мышц человека (пассаж 4-9) помещают в 96-ти луночные планшеты в питательную среду по 6000 клеток на лунку и позволяют им расти 2-3 дня. При приблизительно 80%-ном слиянии рост клеток останавливают бессывороточной питательной средой (8ЕМ).
b. Анализ митогенеза.
Через 24 ч сывороточной недостаточности среду удаляют и заменяют испытуемым соединением и носителем в 8ЕМ (200 мкл на лунку). Соединения растворяют в клеточной культуре БМ8О (ДМСО) при концентрации 10 мМ и делают дополнительные разведения в 8ЕМ.
Через 30 мин предварительной инкубации с соединением клетки стимулируют посредством РБСЕ при 10 нг/мл. Определения осуществляют дублированно со стимулированными и нестимулированными лунками при каждой концентрации соединения.
Спустя 4 ч добавляют 1 мкКи 3Н тимидин/лунка.
Культивирование заканчивают через 24 ч после добавления фактора роста. Клетки поднимают трипсином и собирают на фильтровальную пленку (мат), пользуясь автоматизированным сборщиком клеток (^а11ас МасЫ196). Фильтровальную пленку обсчитывали в сцинтилляционном счетчике (^а11ас Ве!ар1а!е) для определения метки, введенной в ДНК.
3. Анализ хемотаксиса.
Из АТСС получают клетки аортальных гладких мышц человека (НА8МС) при более ранних пассажах. Клетки культивируют в С1опеНск 8тСМ 2 8тд1еОио1к (используют среду и клетки при пассажах 4-10). При 80%-ном слиянии клеток в среду добавляют флуоресцентный зонд, кальцеин АМ (5 мМ, Мо1еси1аг РгоЬе), и клетки инкубируют Э0 мин. После промывки солевым раствором с буфером НЕРЕ8 клетки поднимают трипсином и нейтрализуют буфером МСЭВ 1Э1 (С1Ьсо) с 0,1% В8А (бычий сывороточный альбумин), 10 мМ глутамином и 10% сывороткой плодного теленка. После центрифугирования клетки промывают еще раз и ресуспендируют в том же самом буфере без сыворотки плодного теленка при з0000 клеток на 50 мл. Клетки инкубируют при различных концентрациях соединения формулы I (конечная концентрация в ДМСО=1%) в течение з0 мин при з7°С. Для исследования хемотаксиса используют модифицированные камеры Бойдена с 96 ячейками (№игоргоЬе, 1пс.) и поликарбонатную мембрану с размером пор 8 мм (Рогейск, СА). Мембрану покрывают коллагеном (81дта Сз657, 0,1 мг/мл). В нижнюю камеру помещают РЭСЕ-ββ (з нг/мл) в буфере с соединением формулы I и без него. В верхнюю камеру помещают клетки (з0000) с ингибитором и без него. Клетки инкубируют 4 ч. Фильтровальную мембрану снимают и удаляют клетки, находящиеся на верхней стороне мембраны. После высушивания определяют флуоресценцию на мембране, используя СуЮПног II (Мййроге) при длине волны возбуждения и эмиссии 485 и 5з0 нм. В каждом эксперименте среднюю миграцию получают по шести повторениям. Процент ингибирования определяют по контрольным значениям с обработкой ДМСО. По пяти оценкам вычислят зависимое от концентрации ингибирование, значение ТС50. Результаты представляют как среднее значение ±8ЕМ (средняя квадратическая ошибка измерения) от пяти таких экспериментов.
4. Очистка ЕСЕ-рецептора.
Очистка ЕСЕ-рецептора основана на процедуре Ярдена и Шлессингера (Уагбеп апб 8сй1еккшдег). Клетки А4з1 культивируют с склянках площадью 80 см2 до слияния (2х107 клеток на склянку). Клетки промывают 2 раза РВ8 (фосфатно-солевым буферным раствором) и собирают посредством РВ8, содержащего 11,0 ммоль ЕЭТЛ (1 ч при з7°С), и центрифугируют при 600 д в течение 10 мин. Клетки солюбилизируют в 1 мл на 2х107 клеток холодного солюбилизационного буфера (50 ммоль буфера Нерек, рН 7,6, 1% Тгйоп Х-100, 150 ммоль ИаС1, 5 ммоль ЕСТА, 1 ммоль РМ8Е, 50 мг/мл апротинина, 25 ммоль бензамидина, 5 мг/мл ингибитора лейпепсина и 10 мг/мл ингибитора соевого трипсина) в течение 20 мин при 4°С. После центрифугирования при 100000 д в течение з0 мин супернатант загружают на XV С А-агарозную колонку (100 мл упакованной смолы на 2х107 клеток) и встряхивают в течение 2 ч при 4°С. Неабсорбированный материал удаляют и смолу промывают 2 раза ΗΤΝ буфером (50 ммоль буфера Нерек, рН 7,6, 0,1 Тгйоп Х-100, 150 ммоль №1С1), 2 раза НТХ буфером, содержащим 1 М №С1, и 2 раза Н'ТЫС буфером (50 ммоль буфера Нерек, рН 7,6, 0,1 Тгйоп Х-100, 150 ммоль №1С1 и 10% глицерин). ЕСЕ-рецептор элюируют периодически НТЫС буфером, содержащим 0,5 М Ν-ацетил-Э-глюкозамин (200 мл на 2х107 клеток). Элюированный материал хранят аликвотами при -70°С и перед применением разводят ТМ'ТЫС буфером (50 ммоль Тпк-Мек буфера, рН 7,6, 0,1 Тгйоп Х-100, 150 ммоль ЫаС1 и 10% глицерин).
5. Ингибирование аутофосфорилирования ЕСЕ-И.
Клетки А4з1 культивируют до слияния в чашках с культурой человеческой ткани, покрытой фибронектином. После двухкратной промывки охлажденным льдом раствором РВ8 клетки лизируют путем добавления 500 мл/чашка лизисного буфера (50 ммоль Нерек, рН 7,5, 150 ммоль ИаС1, 1,5 ммоль МдС12, 1 ммоль ЕСТА, 10% глицерин, 1% Тритон Х-100, 1 ммоль РМ8Е, 1 мг/мл апротинина, 1 мг/мл лейпептина) и инкубируют 5 мин при 4°С. После стимуляции ЕСЕ (500 мг/мл, 10 мин при з7°С) выполняют иммунопреципитацию с помощью анти ЕСЕ-И (АЬ 108) и осуществляют реакцию аутофосфорилирования образца (50 мл аликвоты, з мКи [д-з2Р]АТФ) в присутствии 2 или 10 мМ соединения по настоящему изобретению в течение 2 мин при 4°С. Реакцию останавливают путем добавления горячего электрофорезного буфера для образца. Осуществляют 8ПА-РАСЕ анализ (7,5% эл.) с последующей ауторадиографией и определяют количественные результаты реакции путем денситометрического сканирования рентгеновских пленок.
а. Культура клеток.
Клетки под названием НЕИ 14 и К721А получают путем транс-фекции клеток МНВТз (клон 2.2) (из С. Егуйпд, Νί.’Ε МН), которые испытывают недостаток в эндогенных ЕСЕрецепторах, конструкциями кДНК из дикого типа ЕСЕ-рецептора или мутантного ЕСЕрецептора, нуждающегося в тирозинкиназной активности (в них Бук 721 в месте связывания с АТФ заменен остатком А1а соответственно). Все клетки культивируют в ЭМЕМ с 10% сывороткой теленка (Нус1опе, Ьодап, Мап).
6. Избирательность в зависимости от РКА и РКС определяют с использованием коммерческих комплектов приборов:
а. Колориметрический комплект Р1егсе для анализа РКА, формат 8ртхуте.
Краткий протокол:
пробирка 1и с ферментом РКА (бычье сердце) пептидный (меченый красителем) субстрат Кемптид мин при 30°С
Спектральная поглощательная способность при 570 нм
Ь. Колориметрический комплект ΡίβΐΌβ для анализа РКС, формат Зртхуте
Краткий протокол:
пробирка 0,025и с ферментом РКС (головной мозг крысы) пептидный (меченый красителем) субстрат Нейрогранин мин при 30°С
Спектральная поглощательная способность при 570 нм
7. Измерения активности ингибирования тирозинкиназы р561ск.
Активность ингибирования тирозинкиназы р561ск определяют в соответствии с методикой, раскрытой в патенте США № 5714493, включенном в данное описание путем ссылки.
В соответствии с другим вариантом активность ингибирования тирозинкиназы определяют следующим методом. Субстрат (тирозинсодержащий субстрат, Вю!-(вА1а)з-Ьук^а1-61иЕук-Пе-О1у-О1и-О1у-ТЬг-Туг-01и-УаУа1-ТугЬук-(МН2), распознанный посредством р561ск, 1 мкМ) сначала фосфорилируют в присутствии или в отсутствии заданной концентрации испытуемого соединения заданным количеством фермента (фермент производят путем экспрессии гена р561ск в дрожжевой конструкции), очищенного от клонированных дрожжей (очистку фермента осуществляют следующими классическими методами), в присутствии АТФ (10 мкМ), МдС12 (2,5 мМ), МпС12 (2,5 мМ), \аС1 (25 мМ), ΌΤΤ (0,4 мМ) в Нерек 50 мМ, рН 7,5, в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Общий объем реакционной смеси составляет 50 мкл и реакции выполняют в черном 96луночном флуропланшете. Реакцию останавливают путем добавления 150 мкл останавливающего буфера (100 мМ Нерек, рН 7,5, ΚΡ 400 мМ, ΕΌΤΑ 133 мМ, В8А 1 г/л), содержащего антитело к тирозину, меченое криптатом европия (ΡΥ20-Κ), при 0,8 мкг/мл и меченый аллофикоцианином стрептавидин (ХЬ665) при 4 мкг/мл. Мечение Стрептавидина и антител к тирозину было осуществлено Οκ-Βίο [п(егпа(1опа1 (Франция). Смесь обсчитывали с помощью счетчика ΡικΚαΓβ О1ккоуегу, способного измерять перенос однородной флуоресценции с временным разрешением (возбуждение при 337 нм, считывание при 620 нм и 665 нм). Отношение сигнала 665 нм к сигналу 620 нм является мерой концентрации фосфорилированного тирозина. Слепой опыт получают путем замены фермента буфером. Характерный сигнал представляет собой разницу между отношением, полученным без ингибитора, и отношением при слепом опыте. Вычисляют характерный сигнал в процентах. Вычисляют ГС50 с 10 концентрациями ингиби тора дублированно, пользуясь программным обеспечением Χ1ίΐΐ. Эталонным соединением является ставроспорин (81дта), показывающий ^5ο=30±6 нМ (п=20).
Результаты, полученные описанными выше экспериментальными методами, доказывают, что соединения по настоящему изобретению обладают полезной способностью ингибировать белковую тирозинкиназу рецептора ΡΌΟΡ и способностью ингибировать тирозинкиназу Р561ск и потому обладают терапевтической ценностью. Результаты описанных выше фармакологических испытаний могут быть использованы для определения дозы и способа введения для задуманного конкретного терапевтического мероприятия.
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных видах в пределах его существа или существенных признаков.

Claims (50)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где Х представляет ЦОН или Ε2Ζ2;
    Ь1 представляет ^3-(СВ3аВ3Ъ)3;
    Ь2 представляет ^4-(СВ3аВзЬ)ч;
    Ζ1 представляет СН или Ν;
    Ζ2 представляет С5-7гидроксициклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, С1-6алкилом, С1-6алкокси, диметилкарбамидом, ацетилом или этиламидом; С5-7гидроксициклоалкенил, необязательно замещенный гидрокси, С1-6алкилом, С1-6алкокси, диметилкарбамидом, ацетилом или этиламидом; или пяти- или шестичленный гидроксигетероциклил, необязательно замещенный гидрокси, С1-6алкилом, С1-6алкокси, диметилкарбамидом, ацетилом или этиламидом;
    Ζ3 представляет О, ΝΗ;
    Ζ4 представляет О, ΝΗ; η представляет 0 или 1;
    В1а и В1Ь независимо представляют (С1-С6) алкокси, циклогексилокси, 2-морфолинилэтокси, карбоксиметокси, карбамоилметокси или один из В1а и В1Ь представляет галоген, а другой - (С1С6)алкокси.
    В1с представляет водород;
    В3'а и В3Ъ независимо представляют водород или (С1-С6)алкил;
    или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы I по п.1, где Ζ2 представляет С5-7гидроксициклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, С1-6алкилом, С16алкокси, диметилкарбамидом, ацетилом или этиламидом, или пяти- или шестичленный гидроксигетероциклил, необязательно замещенный гидрокси, С1-6алкилом, С1-6алкокси, диметилкарбамидом, ацетилом или этиламидом.
  3. 3. Соединение формулы I по п.1, в котором
    Х представляет Ε2Ζ2;
    Ь2 представляет -Ζ4-(ΟΗϊαΚ.3ΐ)4;
    Ζ2 представляет С5-7гидроксициклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, С1-6алкилом, С1-6алкокси, диметилкарбамидом, ацетилом или этиламидом;
    Ζ4 представляет О и ΝΗ;
    с.| представляет 0 или 1;
    В1а и К.ц:, независимо представляют (С1-С6) алкокси, циклогексилокси, 2-морфолинилэтокси, карбоксиметокси, карбамоилметокси или один из В1а и В1Ь представляет галоген, а другой - (С1С6)алкокси;
    В1с представляет водород;
    В3'а и В3Ъ независимо представляют водо род;
    или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором Ζ1 представляет СН.
  5. 5. Соединение по п.1, ставляет Ν.
    в котором Ζ1 пред-
  6. 6. Соединение по п.1, в котором Ζ2 представляет С5-7гидроксициклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, С1-6алкилом, С1-6алкокси, диметилкарбамидом, ацетилом или эти ламидом.
  7. 7. Соединение по п.1, в котором с.| представляет 0.
  8. 8. Соединение по п.1, в котором с.| представляет 1.
  9. 9. Соединение по п.1, в котором Ζ4 представляет О.
  10. 10. Соединение по п.1, в котором Ζ4 представляет О и с.| представляет 0.
  11. 11. Соединение по п.1, в котором Ζ4 представляет О и с.| представляет 1.
  12. 12. Соединение по п.1, в котором Ζ4 представляет ΝΗ.
  13. 13. Соединение по п.1, в котором Ζ4 представляет ΝΗ и с.| представляет 0.
  14. 14. Соединение по п.1, в котором Ζ4 представляет ΝΗ и с.| представляет 1.
  15. 15. Соединение по п.1, в котором К.1н и К.ц:, независимо представляют (С1-С6)алкокси, циклогексилокси, 2-морфолинилэтокси или один из В1а и В1Ь представляет галоген, а другой - (С1С6)алкокси.
  16. 16. Соединение по п.1, в котором В1а и В1Ь независимо представляют (С1-С6)алкокси или морфолинилэтокси.
  17. 17. Соединение по п.16, в котором (С(-С6) алкокси является метокси или этокси.
  18. 18. Соединение по п.1, в котором один из В1а и В1ь представляет (С1-С6)алкокси, а другой из В1а и В1ь представляет галоген.
  19. 19. Соединение по п.18, в котором (С1-С6)
  20. 20. Соединение по п.1, в котором один из В1а и В1Ь представляет (С1-С6)алкокси, а другой из В1а и В1ь представляет циклогексилокси.
  21. 21. Соединение по п.20, в котором (С1-С6) алкокси является метокси или этокси.
  22. 22. Соединение по п.1, в котором Ζ2 представляет С5-7гидроксициклоалкил, необязательно замещенный гидрокси или (С1-С6)алкилом.
  23. 23. Соединение по п.22, в котором Ζ2 представляет С5-7гидроксициклоалкил, необязательно замещенный (С1-С6)алкилом.
  24. 24. Соединение по п.1, в котором один из В1а и В1Ь представляет метокси, а другой из В1а и В1ь представляет 2-(4-морфолинил)этокси, карбоксиметокси или Ν,Ν-диметиламинокарбонилметокси.
  25. 25. Соединение по п.1, которое представляет собой транс-4-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2иламино)циклогексанол;
    транс-4-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2иламино)циклогексанол;
    транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол;
    цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол;
    (2эндо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол;
    (2экзо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол;
    (2эндо,3экзо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2,3-диол;
    цис-2-(6-метоксихиноксалин-2-иламино) циклопентанол;
    транс-2-(6-метоксихиноксалин-2-иламино) циклопентанол;
    транс-4-(6-метоксихиноксалин-2-иламино) циклогексанол;
    [3аК,48,6В,6а8]-6-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2,2-диметилтетрагидроциклопента[1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты этиламид;
    2- (1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илокси)-6,7диметоксихиноксалин;
    4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илоксиметил)циклогексанол;
    3- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанол;
    4- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанол;
    5- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)бицикло[2,2,1]гептан-2,3-диол;
    (2экзо,3экзо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2,3-диол;
    цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси) циклогексиловый сложный эфир уксусной кислоты;
    цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси) циклогексанол;
    алкокси является метокси или этокси, а галогеном - хлор или бром.
    4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексиловый сложный эфир диметилкарбаминовой кислоты;
    транс-4-(6,7-диметокси-4-оксихиноксалин2-иламино)циклогексанол;
    транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексиловый сложный эфир уксусной кислоты;
    (2экзо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол;
    (2эндо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихинолин-2иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол;
    (2экзо,6экзо)-6-(6,7-диметоксихинолин-2иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол;
    4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2метилциклогексанол;
    (2транс,4транс)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол;
    (+)-(2транс,4транс)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол;
    (-)-(2транс,4транс)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол;
    (2транс,4цис)-4-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)-2-метилциклогексанол;
    (2цис,4цис)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-2-метилциклогексанол;
    (2цис,4транс)-4-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)-2-метилциклогексанол и
    4-(6,7-диметилхиноксалин-2-иламино)циклогексанол, или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  26. 26. Соединение по п.1, которое представляет собой транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)циклогексанол или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  27. 27. Соединение по п.1, которое представляет собой цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)циклогексанол или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  28. 28. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  29. 29. Соединение по п.1, которое представляет собой (2экзо,5экзо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  30. 30. Соединение по п.1, которое представляет собой транс-4-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  31. 31. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-(6,7-диметоксихинолин-2-иламино)циклогексанол или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  32. 32. Соединение по п.1, которое представляет собой (-)-(2транс,4транс)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклогексанол или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  33. 33. Соединение по п.1, которое представляет собой (18,2К,48,5К)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-ол или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  34. 34. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  35. 35. Способ ингибирования активности тирозинкиназы ростового фактора РИСЕ, включающий контактирование соединения по п.1 с композицией, содержащей тирозинкиназу ΡΌ6Ε.
  36. 36. Способ ингибирования активности тирозинкиназы Ьск, включающий контактирование соединения по п.1 с композицией, содержащей тирозинкиназу Ьск.
  37. 37. Способ ингибирования пролиферации клеток, дифференцировки или высвобождения посредника у пациента, страдающего от нарушения, характеризуемого такой пролиферацией, и/или дифференцировкой, и/или высвобождением посредника, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.1.
  38. 38. Способ лечения патологии, связанной с гиперпролиферативным нарушением, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.1.
  39. 39. Способ по п.38, в котором указанной патологией является рестеноз.
  40. 40. Способ лечения рестеноза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения по п.1, способного ингибировать пролиферацию клеток гладких мышц кровеносных сосудов и миграцию в заданном месте.
  41. 41. Способ по п.40, в котором указанное место является местом механического повреждения артериальной стенки, полученного в результате лечения атеросклеротического поражения путем ангиопластики.
  42. 42. Способ по п.40, в котором соединение по п.1 вводят посредством баллона для ангиопластики, покрытого гидрофильной пленкой, пропитанной соединением по п.1.
  43. 43. Способ по п.40, в котором соединение по п.1 вводят посредством катетера, снабженного инфузионной камерой, содержащей соединение по п.1.
  44. 44. Способ лечения воспаления у пациента, страдающего от такого нарушения, включающий введение указанному пациенту фармацев тически эффективного количества соединения по п.1.
  45. 45. Способ по п.40, в котором соединение по п.1 вводят посредством покрытия на расширительном устройстве (стенте), содержащего соединение по п.1.
  46. 46. Способ по п.37, в котором нарушением является лейкоз, рак, глиобластома, псориаз, воспалительные заболевания, заболевания кости, фиброзные заболевания, артрит, фиброз легкого, фиброз почки, фиброз печени, атеросклероз или рестеноз после ангиопластики венечной артерии, бедренной артерии или артерии почки.
  47. 47. Способ по п.38, в котором патологией, связанной с гиперпролиферативным нарушением, является рак, восприимчивый к лечению путем ингибирования тирозинкиназы ростового фактора ΡΌΟΕ.
  48. 48. Способ по п.47, в котором рак представляет собой рак головного мозга, рак яичника, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легких, саркому Капоши или злокачественную меланому.
  49. 49. Способ лечения ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, болезни трансплантат против хозяина, астмы, воспалительной болезни кишечника или панкреатита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, ингибирующего тирозинкиназу Ьск количества соединения по п.1.
  50. 50. Соединение по п.1, которое представляет собой сульфат транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанола.
EA199901090A 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56 EA004103B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18
PCT/US1998/011000 WO1998054157A1 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck TYROSINE KINASES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199901090A1 EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
EA004103B1 true EA004103B1 (ru) 2003-12-25

Family

ID=27127839

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199901090A EA004103B1 (ru) 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56
EA199901092A EA008136B1 (ru) 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56
EA199901086A EA002600B1 (ru) 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ р56
EA200100575A EA007807B1 (ru) 1997-05-28 1999-11-23 Стентовое устройство, содержащее соединения хинолина и хиноксалина, способ лечения рестеноза

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199901092A EA008136B1 (ru) 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56
EA199901086A EA002600B1 (ru) 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ р56
EA200100575A EA007807B1 (ru) 1997-05-28 1999-11-23 Стентовое устройство, содержащее соединения хинолина и хиноксалина, способ лечения рестеноза

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1001945B1 (ru)
JP (3) JP2002513417A (ru)
KR (2) KR100440756B1 (ru)
CN (3) CN1280572A (ru)
AP (3) AP1362A (ru)
AT (3) ATE286886T1 (ru)
AU (3) AU751188C (ru)
BG (3) BG64444B1 (ru)
BR (3) BR9809515A (ru)
CA (3) CA2291774A1 (ru)
CZ (3) CZ298490B6 (ru)
DE (3) DE69842077D1 (ru)
DK (1) DK0991628T3 (ru)
EA (4) EA004103B1 (ru)
ES (1) ES2235331T3 (ru)
HK (1) HK1028042A1 (ru)
HU (2) HUP0004807A3 (ru)
IL (3) IL133009A0 (ru)
NO (3) NO323720B1 (ru)
OA (3) OA11221A (ru)
PL (3) PL194980B1 (ru)
PT (1) PT991628E (ru)
SI (1) SI0991628T1 (ru)
SK (4) SK286084B6 (ru)
UA (1) UA57790C2 (ru)
WO (3) WO1998054158A1 (ru)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
ATE286886T1 (de) * 1997-05-28 2005-01-15 Aventis Pharma Inc Chinolin- und chinoxalin-verbindungen die den von blutplättchen abstammmenden wachstumsfaktor und/oder pdgf- und p56lck-tyrosin-kinase hemmen
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9904103D0 (en) * 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
ES2299501T3 (es) 2000-08-11 2008-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de tirosina-quinasas.
PT1497266E (pt) 2002-03-27 2008-09-10 Glaxo Group Ltd Derivados de quinolina e sua utilização como ligandos 5-ht6
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
MXPA06000795A (es) 2003-07-22 2006-08-23 Arena Pharm Inc Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5-ht2a de serotonina utiles para la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con el mismo.
SG149817A1 (en) 2004-01-16 2009-02-27 Wyeth Corp Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
CL2008001356A1 (es) 2007-05-10 2008-11-14 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de quinoxalina, inhibidores de la pi3 quinasa _(p13ka, pi3ko, pi3b y/o pi3ky); composicion farmaceutica; uso para tratar un trastorno autoinmune, enfermedad inflamatoria, cardiovascular, neurodegerativa, alergia, asma, enfermedad renal, cancer, rechazo de transplante, lesiones pulmonares.
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
CA2772790C (en) 2009-09-04 2017-06-27 Benjamin Bader Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
ES2553771T3 (es) 2010-10-08 2015-12-11 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos compuestos de quinolina sustituidos como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2012083165A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 N30 Pharmaceuticals, Llc Novel substituted bicyclic aromatic compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN104284896B (zh) 2012-03-14 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
NZ700928A (en) 2012-04-24 2017-06-30 Vertex Pharma Dna-pk inhibitors
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
SG11201408238WA (en) 2012-06-13 2015-01-29 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
KR102216284B1 (ko) * 2013-03-12 2021-02-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-pk 억제제
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AP2015008898A0 (en) 2013-06-11 2015-12-31 Bayer Pharma AG Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
HUE041877T2 (hu) 2013-10-17 2019-06-28 Vertex Pharma (S)-N-Metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propán-2-il)kinolin-4-karboxamid kokristályai és deuterált származékai DNS-PK inhibitorokként
LT3122359T (lt) 2014-03-26 2021-03-25 Astex Therapeutics Ltd. Fgfr inhibitoriaus ir igf1r inhibitoriaus deriniai
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
SI3122358T1 (sl) 2014-03-26 2021-04-30 Astex Therapeutics Ltd. Kombinacije FGFR- in CMET-inhibitorjev za zdravljenje raka
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CR20170390A (es) 2015-02-20 2017-10-23 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
EP4119141A1 (en) 2015-06-12 2023-01-18 Axovant Sciences GmbH Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
EP3353177B1 (en) 2015-09-23 2020-06-03 Janssen Pharmaceutica NV Tricyclic heterocycles for the treatment of cancer
RU2747644C2 (ru) 2015-09-23 2021-05-11 Янссен Фармацевтика Нв Бигетероарил-замещенные 1,4-бензодиазепины и пути их применения для лечения рака
RU2758669C2 (ru) 2016-09-27 2021-11-01 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019213506A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220169A (es) 2019-10-14 2022-10-27 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1288436C (en) * 1983-07-22 1991-09-03 David Paul Hesson Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1998003505A2 (en) 1996-07-19 1998-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
CA2278244A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing n-quinoxalylanilines
ATE286886T1 (de) * 1997-05-28 2005-01-15 Aventis Pharma Inc Chinolin- und chinoxalin-verbindungen die den von blutplättchen abstammmenden wachstumsfaktor und/oder pdgf- und p56lck-tyrosin-kinase hemmen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
PT991628E (pt) 2005-05-31
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
IL133008A0 (en) 2001-03-19
AP1554A (en) 2006-01-18
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
NO323721B1 (no) 2007-06-25
BG103965A (en) 2000-07-31
AU751188B2 (en) 2002-08-08
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
AU742739B2 (en) 2002-01-10
UA57790C2 (ru) 2003-07-15
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
AU7706298A (en) 1998-12-30
CN1261353A (zh) 2000-07-26
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
BR9809515A (pt) 2000-06-20
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
CN1140516C (zh) 2004-03-03
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
PL337084A1 (en) 2000-07-31
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
NO323720B1 (no) 2007-06-25
NO995819L (no) 1999-11-26
SK157999A3 (en) 2000-06-12
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
AP1362A (en) 2005-01-19
OA11222A (en) 2003-07-16
IL133007A (en) 2005-06-19
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
BG64444B1 (en) 2005-02-28
PL337087A1 (en) 2000-07-31
NO316377B1 (no) 2004-01-19
BG103963A (en) 2000-07-31
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
IL133007A0 (en) 2001-03-19
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
AP1444A (en) 2005-07-18
AU751188C (en) 2005-06-30
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
NO995817L (no) 1999-11-26
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
NO995817D0 (no) 1999-11-26
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
BG104006A (en) 2000-07-31
NO995819D0 (no) 1999-11-26
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
BG64445B1 (en) 2005-02-28
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
OA11264A (en) 2002-11-19
IL133009A0 (en) 2001-03-19
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
SK158199A3 (en) 2000-06-12
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
NO995818L (no) 1999-11-26
CN1261354A (zh) 2000-07-26
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
CN1280572A (zh) 2001-01-17
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
NO995818D0 (no) 1999-11-26
BR9809501A (pt) 2000-06-20
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
DE69842077D1 (de) 2011-02-10
AU7803798A (en) 1998-12-30
OA11221A (en) 2003-07-16
PL337086A1 (en) 2000-07-31
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
AU7707998A (en) 1998-12-30
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
SK158099A3 (en) 2000-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004103B1 (ru) ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56
EA007290B1 (ru) Стентовое устройство с полимерным покрытием, содержащим хинолиновые и хиноксалиновые соединения, и применение этих соединений при изготовлении стента для ингибирования рестеноза
CZ20012276A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo LcK tyrosinkinázy
UA74536C2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for inhibiting cell proliferation, differentiation or mediator release of patient, a method for the treatment of inflammation
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU