BG64445B1 - QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS SUPPRESSING THE FACTOR OF GROWTH AND/OR P561ck THYROSINEKINASES SEPARATED FROM THE THROMBOCYTES - Google Patents

QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS SUPPRESSING THE FACTOR OF GROWTH AND/OR P561ck THYROSINEKINASES SEPARATED FROM THE THROMBOCYTES Download PDF

Info

Publication number
BG64445B1
BG64445B1 BG104006A BG10400699A BG64445B1 BG 64445 B1 BG64445 B1 BG 64445B1 BG 104006 A BG104006 A BG 104006A BG 10400699 A BG10400699 A BG 10400699A BG 64445 B1 BG64445 B1 BG 64445B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
optionally substituted
compound according
dimethoxyquinoxalin
ylamino
compound
Prior art date
Application number
BG104006A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104006A (bg
Inventor
Alfred Spada
Wei He
Michael Myers
Original Assignee
Aventis Pharm Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharm Prod Inc filed Critical Aventis Pharm Prod Inc
Publication of BG104006A publication Critical patent/BG104006A/bg
Publication of BG64445B1 publication Critical patent/BG64445B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54) ХИНОЛИНОВИ И ХИНОКСАЛИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ, КОИТО ПОТИСКАТ ОТДЕЛЕНИТЕ ОТ ТРОМБОЦИТИТЕ ФАКТОР НА РАСТЕЖА И/ИЛИ Р56“1 ТИРОЗИН КИНАЗИ
Област на техниката
Изобретението се отнася до потискане на клетъчната пролиферация и/или продуциране на клетъчно вещество и/или клетъчно движение (хемотаксис) и/или активиране и пролиферация на Т клетки при използване на хинолин/хиноксалинови съединения, които са ефикасни инхибитори на протеин тирозин киназата (TKIs).
Клетъчното сигнализиране се осъществява посредством система от взаимодействия, включващи контакта клетка-клетка или контакта клетка-вещество, или контакта извънклетъчен рецептор-субстрат. Извънклетъчният сигнал често е насочен към други части на клетката чрез фосфорилиране, осъществено посредством тирозин киназа, което пречи на потока субстрати протеини през клетъчната мембрана, свързана със сигналния комплекс. Специфичният комплекс рецептор-ензими, като рецептора на инсулина, рецептора на епидермалния растежен фактор (EGF-R) или рецептора на получения от тромбоцити растежен фактор (PDGF-R) са примери за тирозин киназа ензими, включени в клетъчното сигнализиране. За ефикасно, осъществено чрез ензими фосфорилиране на субстратни протеини, съдържащи тирозинови остатъци, се изисква автофосфорилиране на ензима. Известно е, че тези субстрати са отговорни за разнообразието от клетъчни състояния, включващи клетъчна пролиферация, продуциране на клетъчно вещество, клетъчна миграция и апоптоза.
Известно е, че голям брой болестни състояния се причиняват или от неконтролируемо възпроизвеждане на клетки или от свръхпроизводство на вещество или лошо регулирана програмирана клетъчна смъртност (апоптоза). Тези болестни състояния включват различни видове клетки и включват нарушения като левкемия, рак, глиобластома, псориазис, състояния на раздразнение, костни болести, фиброзни болести, атеросклероза и рестеноза, възникващи след ангиопластия на коронарните, феморалните или бъбречните артерии, или фибропролиферативни болести като артрит, фиброза на белия дроб, бъбреците и черния дроб. Още повече, дерегулираните клетъчни пролиферативни състояния са вследствие поставяне на коронарен байпас. Счита се, че потискането на активността на тирозин кина зата играе роля при контролиране на неконтролираното възпроизвеждане на клетките или свръхпроизводството на вещество, или на лошо регулираната програмирана клетъчна смъртност (апоптоза).
Известно е, също така, че някои инхибитори на тирозин киназата могат да взаимодействат с повече от един вид ензим тирозин киназа. Някои ензими тирозин киназа са критични за нормалното функциониране на тялото. Например, нежелателно е да се потиска действието на инсулина в повечето нормални случаи. Следователно, от съединенията, които потискат активността на PDGF-R тирозин киназата в концентрации, по-ниски от концентрациите, които са ефективни за потискане на инсулин рецепторната киназа, се получават ценни реактиви за селективно лечение на болести, характеризиращи се с клетъчна пролиферация и/или продуциране на клетъчно вещество и/или клетъчно движение (хемотаксис), като рестеноза.
Изобретението се отнася до променяне и/или инхибиране на клетъчния сигнал, клетъчната пролиферация, продуциране на междуклетъчно вещество, хемотаксис, контрол на ненормалния клетъчен растеж и до реакцията на клетките. По-специално, изобретението се отнася до приложението на заместени хиноксалинови съединения, които повишават селективното потискане на диференциацията, пролиферацията или освобождаването на медиатор чрез ефективно потискане на активността на получения от тромбоцити растежен фактор-рецептор (PDGF-R) тирозин киназа и/или активността на Lek тирозин киназата.
Предшестващо състояние на техниката
Инхибиторите на тирозин киназата, които са селективни за рецепторните ензими тирозин киназа, като EGF-R или PDGF-R или за нерецепторните ензими тирозин киназа, като v-abl, p561ck или c-src, са описани в редица литературни източници. В обзорите на Spada, Myers (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(8), 805) и Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(12)/1245) е сумирана литературата, съответно, за инхибиторите на тирозин киназата и за EGF-R селективните инхибитори. Още повече, Law и Lydon обобщават антираковия потенциал на инхибиторите на тирозин киназата (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines 1996,241-260).
Известните инхибитори на активността на PDGF-R тирозин киназата включват инхибитори на базата на хинолина, описани от Maguire et al. (J. Med. Chem. 1994,37,2129) и от Dolle et al. (J. Med. Chem.
1994,37,2627). От Traxler et al., EP 564409 и от Zimmerman, J., Traxler P. et al. (Biorg. & Med. Chem. Lett. 1996,6(11), 1221-1226) и orBuchdunger, E. et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. 1995,92,2558) е описан клас инхибитори на базата на фениламинопиримидина. Въпреки прогреса в областта, не са известни агенти от тези класове съединения, които се използват при хората за лечение на пролиферативни болести.
Корелацията между мултифакторната рестеноза с PDGF и PDGF-R е добре документирана в научната литература. Последните изследвания на фиброзните заболявания на белия дроб (Antoniades, Н. N. et al. J. Clin. Invest. 1990,86,1055), бъбреците и черния дроб (Peterson, Т.С. Hepatology, 1993,17,486), обаче, са също свързани с PDGF и PDGF-R, които играят определена роля. Например, гломерулонефритът е главна причина за разрушаване на бъбреците и PDGF е идентифициран като силен митоген за мезангиални клетки in vitro, както е показано от Schulz et al. (Am. J. Physiol. 1988,255, F674) и от Floege et al. (Clin. Exp. Immun. 1991,86,334). Thornton, S.C. et al. (Clin. Exp. Immun. 1991,86,79) показващ че TNFалфа и PDGF (получен от пациенти с ревматоиден артрит) са главните цитокини, включени в пролиферацията на синовиалните клетки. В допълнение, идентифицирани са специфични видове туморни клетки (Silver, B.J., BioFactors, 1992,3,217), като тиобластома и саркома на Kaposi, които проявяват или PDGF протеин или рецептор и, следователно, водят до неконтролируем растеж на ракови клетки по автокринен или паракринен механизъм. Следователно, може да се очаква, че инхибиторът на PDGF тирозин киназата е ефикасен при лечение на множество привидно неотнасящи се до човека болестни състояния, които могат да бъдат характеризирани чрез включване на PDGF и/или PDGF-R в тяхната етиология.
Ролята на редица нерецепторни тирозин кинази, като р56|ск (по-нататък “Lek”) при състояния, свързани с раздразнение, включващи активиране и пролиферация на Т клетки, е описана от Hanke, et al. (Inflamm. Res. 1995,44,357)HorBolenandBrugge (Ann. Rev. Immunol. 1997,15,371). Тези състояния, свързани c раздразнение, включват алергия, автоимунна болест, ревматоиден артрит и отхвърляне на трансплант. В друг обзор се обобщават различни класове инхибитори на тирозин киназата, включващи Lek инхибиторна активност (Groundwater et al. Progress in Medicinal Chemistry, 1996,33,233). Инхибиторите на Lek активността на тирозин киназата включват някои природни продукти, които обикновено са неселективни инхибитори на тирозин кина зата, като стауроспорин, генистеин, някои флавони и ербетатин. Напоследък е установено, че дамнакантол е ниско пМ инхибитор на Lek (Faltynek, et al., Biochemistry, 1995,34,12404). Примери за синтетични Lek инхибитори са: серии дихидрокси-изохинолинови инхибитори, посочени, че притежават ниска микромоларна до субмикромоларна активност (Burke, et al., J. Med. Chem., 1993,36,425); установено е, че хинолиново производно е много по-малко активно, когато притежава Lek 1С50 610 микромолара. Изследователите показват, също така, серии от 4-заместени хиназолини, които инхибират Lek в областта на ниска микромоларна до субмикромоларна активност (Myers et al., WO 95/15758 и Myers et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997,7,417). Други автори (Hanke et al., J. Biol. Chem., 1996,277,695) описват два специфични пиразолопиримидинови инхибитора, известни като PP 1 и РР2, които имат ниска наномоларна сила спрямо Lek и Fyn. (киназа от друго Srcсемейство). Не се описва Lek инхибиторна активност на съединения на база хинолин или хиноксалин. Следователно, очаква се, че инхибиторът на Lek активността на тирозин киназата на база хинолин или хиноксалин, може да бъде ефикасен при лечение на множество привидно неотнасящи се до човека болестни състояния, които могат да бъдат характеризирани чрез включване на Lek тирозин киназа, сигнализираща в тяхната етиология.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединение с формула
в която
X е L,OH или L2Z2;
L, e(CR3,R3h)rHnH(CR3tR3b)111-ZJ-(CRJ.llRjn)11;
L2 е (CR3iR3b)p-Z4-(CR,,aR,.b)q или етенил;
Ά е СН или N;
Zj е възможно заместен хидроксициклоалкил, възможно заместен хидроксициклоалкенил, възможно заместен хидроксихетероциклил или възможно заместен хидроксихетероцикленил;
Z3 е О, NR4, S, SO или SO2;
Z4 е О, NR4, S, SO, SO2 или връзка;
теОили 1;
n е 2 или 3, и п+т=2 или 3;
р и q независимо един от друг са 0,1,2,3 или 4;ир+ц=0,1,2,3или4, когато Z4 е връзка, и p+q=O, 1, 2 или 3, когато Z4 е различен от връзка;
г е 2,3 или 4;
Rla и Rlb независимо един от друг са възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен хетероарил, хидрокси, ацилокси, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси, възможно заместен хетероциклилокси, възможно заместен хетероциклилкарбонилокси, възможно заместен арилокси, възможно заместен хетероарилокси, циано, RjR^N- или amuiR^N- или единият от Rla и R, ь е водород или хало, а другият е възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен хетероарил, хидрокси, ацилокси, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси, възможно заместен хетероциклилокси, възможно заместен хетероциклилкарбонилокси, възможно заместен арилокси, възможно заместен хетероарилокси, циано, R5R.6N- или arjnnR5N-;
Rlc е водород, възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен хетероарил, хидрокси, ацилокси, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси, възможно заместен хетероциклилокси, възможно заместен хетероциклилкарбонилокси, възможно заместен арилокси, възможно заместен хетероарилокси, хало, циано, R5R6N- или amuiR5N-;
R3a, Rjb, Rj,a и R^ независимо един от друг са водород или алкил;
R„ е водород, алкил или ацил; и
R5 и R6 независимо един от друг са водород или алкил, или R5 и R6 заедно с азотния атом, към който R5 и R6 са свързани, образуват азахетероциклил;или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
Друг аспект на изобретението се отнася до фармацевтичен състав, състоящ се от фармацевтично ефективно количество от съединението с формула I и фармацевтично приемлив носител. Изобретението се отнася и до междинни продукти, приложими при получаването на съединенията с формула I, методи за получаване на междинните продукти и съединенията с формула I и до приложение на съединението с формула I за лечение на пациенти, страдащи от или предразположени към нарушения/състояния, включващи клетъчна диференциация, пролиферация, продуциране на междуклетъчно вещество или освобождаване на медиатор.
Подробно описание на изобретението
Използваните по-горе и в цялото описание на изобретението термини, ако не е споменато друго, имат следните значения:
Определения “Пациент” означава бозайник, включващ човек.
“Ефективно количество” означава количество от съединението съгласно изобретението, което е ефективно при потискане на активността на PDGFR тирозин киназата и/или активността на Lck тирозин киназата и, следователно, с негова помощ, се получава желаният терапевтичен ефект.
“Алкил” означава алифатна въглеводородна група, която може да бъде с линейна или разклонена верига, притежаваща от около 1 до около 10 въглеродни атома. Предпочитаният алкил е “нисш алкил” с от около 1 до около 6 въглеродни атома. “Разклонен” означава, че една или повече нисши алкилови групи, като метил, етил или пропил, са свързани към линейна алкилова верига. Алкиловата група може, също така, да бъде заместена с алкокси, хало, карбокси, хидрокси или R5R6N-. Примерите за алкилови радикали включват метил, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, етил, ппропил, изопропил, бутил, sec-бутил, t-бутил, амил ихексил.
“Алкенил” означава алифатна въглеводородна група, съдържаща въглерод-въглеродна двойна връзка, която може да бъде с линейна или разклонена верига, притежаваща от около 2 до около 10 въглеродни атома. Предпочитаните алкенилови групи включват от около 2 до около 6 въглеродни атома във веригата; повече се предпочита от около 2 до около 4 въглеродни атома във веригата. “Разклонен” означава, че една или повече нисши алкилови групи, като метил, етил или пропил, са свързани към линейна алкенилова верига. “Нисш алкенил” означава от около 2 до около 4 въглеродни атома във веригата, която може да бъде права или разклонена. Алкениловата група може да бъде заместена с карбалкокси. Примерните алкенилови групи включват етенил, пропенил, п-бутенил, г-бутенил,
З-метилбут-2-енил, п-пентенил, хептенил, октенил, циклохексилбутенил и деценил.
“Етиленил” означава -СН=СН- група.
“Циклоалкил” означава неароматна моноили мултициклична пръстенна система с от около 3 до около 10 въглеродни атома. Циклоалкиловата група е възможно да бъде заместена с един или повече, за предпочитане от един до три и, най-вече, от един до два от следните “заместители на циклоалкиловата група”: алкил, хидрокси, ацилокси, алкокси, хало, RjR^N-, aromRjN-, карбокси или R5R6NCO-, като предпочитаните заместители са алкил, хидрокси, ацилокси, алкокси и R^NCO-. Още повече, когато циклоалкиловата група е заместена с поне два хидроксилни заместителя, тогава поне два хидроксилни заместителя могат да бъдат превърнати в кетали или ацетапи с алдехид или кетон на един до шест въглеродни атома за получаване на съответните кетап или ацетал. “Хидроксициклоалкил” означава НОциклоалкил, където циклоалкилът може да бъде заместен, както е отбелязано. Когато хидроксициклоалкиловата група е получена от циклоалкилова група, която също е заместена с хидрокси, два от хидроксизаместителите могат да бъдат превърнати в кетали или ацетали с алдехид или кетон на един до шест въглеродни атома за получаване на съответните кетал или ацетал. Кетализирането на gem-диол води до получаване на спиро-кондензирана пръстенна система. Предпочитан спиро-циклоалкилов пръстен е
1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил. Предпочитаните незаместени или заместени моноциклични циклоалкилови пръстени включват циклопенгил, хидроксициклопентил, флуорциклопентил, циклохексил, хидроксициклохексил, хидроксиметилциклохексил и циклохептил; повече се предпочитат хидроксициклопентил и хидроксициклохексил. Примерните мултициклични циклоалкилови пръстени включват 1-декалин, адамант-(1- или 2-)ил, [2.2.1]бициклохептанил (норборнил), хидрокси [2.2.1]бициклохептанил (хидроксинорборнил), [2.2.2]бициклооктанил и хидрокси[2.2.2]бициклооктанил; по-предпочитани сахидрокси[2.2.1]бициклохептанил (хидроксинорборнил) и хидрокси[2.2.2]бициклооктанил.
“Циклоалкенил” означава неароматна моноили мултициклична пръстенна система, съдържаща въглерод-въглеродна двойна връзка, с от около 3 до около 10 въглеродни атома. Циклоалкениловата група е възможно да бъде заместена с един или повече, за предпочитане от един до три и, най-вече, от един до два от гореописаните заместители на циклоалкиловата група. “Хидроксициклоалкенил” означава НО-циклоалкенил, където циклоалкилът може да бъде заместен, както е отбелязано. Предпочитаните незаместени или заместени моноциклични циклоалкенилови пръстени включват циклопентенил, циклохексенил, хидроксициклопентенил, хидроксициклохексенил и циклохептенил; повече се предпочитат хидроксициклопентенил и хидроксициклохексенил. Предпочитаните мултициклични циклоалкенилови пръстени включват [2.2.1]бициклохептенил (норборненил) и [2.2.2]бициклооктенил.
“Арил” означава карбоциклен ароматен радикал, съд ържащ от около 6 до около 10 въглеродни атома. Примерният арил включва фенил или нафтил, или фенил или нафтил, заместени с един или повече заместителя на ариловата група, които могат да бъдат еднакви или различни, където “заместителят на ариловата група” включва водород, хидрокси, хало, алкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил или Y1 Y2NCO-, където Y1 и Y2, независимо един от друг, са водород или алкил. Предпочитаните заместители на ариловата група включват водород, хало и алкокси.
“Хетероарил” означава от около 5- до около 10-членна ароматна моноциклична или мултициклична въглеводородна пръстенна система, в която един или повече въглеродни атома в пръстенната система е(са) елемент(и), различни от въглерод, например, азот, кислород или сяра. Хетероарилът може, също така, да бъде заместен с един или повече от гореописаните “заместители на ариловата група”. Примерните хетероарилови групи включват заместени пиразинил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пиролил, имидазо[2,1-Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил и изохинолинил.
“Хетероциклил” означава от около 4- до около 10-членна моно- или мултициклична пръстенна система, в която един или повече от атомите на пръстенната система са елемент, различен от въглерод, подбран между азот, кислород или сяра. Хетероциклиловата група е възможно да бъде заместена с един или повече, за предпочитане от един до три и, найвече, от един до два от гореописаните заместители на циклоалкиловата група. “Хидроксихетероциклил” означава НО-хетероциклил, където хетероциклилът може да бъде заместен, както е отбелязано по-горе. “Азахетероциклил” означава хетероциклил, както е отбелязано по-горе, в който поне един от пръстенните атоми е азот. Примерните хетероциклилови части хинуклидил, пентаметиленсулфид, тетрахидропиранил, тетрахидротиофенил, пиролидинил, тетрахидрофуранил или 7-оксабицикло[2.2.1]хептанил.
“Хетероциклилкарбонилокси” означава хетероциклил, както е дефиниран по-горе, който е свързан с изходната молекулна част през карбонилокси (-С(О)О-) група. Хетероциклиловата група е възможно да бъде заместена с един или повече, за предпочитане от един до три и, най-вече, от един до два
6444S от гореописаните заместители на циклоалкиловата група. Примерна хетероциклилкарбонилокси група е [ 1,4']-бипиперидин-1 '-илкарбонилокси.
“Хетероцикленил” означава хетероциклична пръстенна система, както е дефинирана по-горе, която съдържа поне една въглерод-въгаеродна или въглерод-азотна двойна връзка. Хетероциклениловата група е възможно да бъде заместена с един или повече, за предпочитане от един до три и, най-вече, от един до два от гореописаните заместители на циклоалкиловата група. “Хидроксихетероцикленил” означава НО-хетероцикленил, където хетероцикленильт може да бъде заместен, както е отбелязано по-горе. “Азахетероцикленил” означава хетероцикленил, както е отбелязано по-горе, в който поне един от пръстенните атоми е азот. Примерните моноциклични азахетероцикленилови групи включват 1,2,3,4-тетрахидрохидропиридин, 1,2-дихидропиридил, 1,4-дихидропиридил, 1,2,3,6-тетрахидропиридин, 1,4,5,6-тетрахидропиримидин, 3,4-дихидро-2Н-пиран, 2-пиролинил, З-пиролинил-2-имидазолинил, 2-пиразолинил, тетрахидротиофенил, тетрахидротиопиранил и други.
“Ацил” означава Н-СО- или алкил-СО- група, в която алкиловата група е, както е дефинирана погоре. Предпочитаните ацили включват нисш алкил. Примерните ацилови групи включват формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и палмитоил.
“Ароил” означава арил-СО-група, в която алкиловата група е, както е дефинирана по-горе. Примерните групи включват бензоил и 1-и 2-нафтоил.
“Алкокси” означава алкил-О-група, в която алкиловата група е, както е дефинирана по-горе. Предпочитаните алкоксигрупи са “нисши алкокси” групи, притежаващи от около 1 до около 6 въглеродни атома. Алкоксирадикалите могат да бъдат заместени с един или повече амино, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиарил, карбамоил или хетероциклил. Примерните алкоксигрупи включват метокси, етокси, п-пропокси, i-пропокси, п-бутокси, хептокси, 2-(морфолин-4-ил)етокси, 2-(етокси)етокси, 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)етокси, карбамоил, Nметил-карбамоил, Ν,Ν-диметилкарбамоил, карбоксиметокси и метоксикарбонилметокси.
“Циклоалкилокси” означава циклоалкил-Огрупа, в която циклоалкиловата група е, както е дефинирана по-горе. Примерните циклоалкилоксигрупи включват циклопентилокси, пиклохексилокси, хидроксициклопентилокси, хидроксициклохексилокси.
“Хегероциклилокси” означава хетероциклилО-група, в която хетероциклиловата група е, както е дефинирана по-горе. Примерните хетероциклилок сигрупи включват хинуклидилокси, пентаметиленсулфидокси, тетрахидропиранилокси, тетрахидротиофенилокси, пиролидинилокси, тетрахидрофуранилокси, 7-оксабицикло[2.2.1 ]хептанилокси, хидрокситетрахидропиранилокси или хидрокси-7-оксабицикло[2.2.1 ]хептанилокси.
“Арилокси” означава арил-О-група, в която ариловата група е, както е дефинирана по-горе.
“Хетероарилокси” означава хетероарил-О-, в която хетероариловата група е, както е дефинирана по-горе.
“Ацилокси” означава ацил-Ο-, в която ациловата група е, както е дефинирана по-горе.
“Карбокси” означава НО(О)С- група (карбонова киселина).
“R5R6N-” означава заместена или незаместена аминогрупа, в която Rs и R6 са, както са дефинирани по-горе. Примерните групи включват амино (H2N-), метиламино, егилметиламино, диметиламино или диетиламино.
“R5R6NCO-” означава заместена или незаместена карбамоилова група, в която R5 и R6 са, както са дефинирани по-горе. Примерните групи включват карбамоил (ЩЧСО-), N-метилкарбамоил (MeNHCO-) и Ν,Ν-диметиламинокарбамоил (Me2NCO-).
“AmuiRsN-” означава ациламиногруга, в която R5 и ацил са, както са дефинирани по-горе.
“Хало” означава флуор, хлор, бром или йод. Предпочитат се флуор, хлор или бром, а най-много се предпочитат флуор или хлор.
“Прекурсор” означава форма на съединението с формула I, която е подходяща за администриране на пациент, без да се проявяват токсичност, раздразнение, алергична реакция и други, която е ефективна за желаното приложение и която включва кетална, естерна и цвитерйонна форма. Прекурсорът се трансформира in vivo до получаване на съединението с посочената формула, например чрез хидролиза в кръвта. За сравнение са дадени две обяснения, публикувани в Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series и в Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carrierrs in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
“Солват” означава физично асоцииране на съединението съгласно изобретението с една или повече молекули на разтворител. Това физично асоцииране включва различна степен на йонно и ковалентно свързване, включващо водородни връзки. В някои случаи е възможно солватът да бъде изолиран, например, когато една или повече молекули на разтворител са въведени в кристалната решетка на кристално твърдо вещество. “Озлватьт” включва както фаза на разтвор, така и солвати, способни да бъдат изолирани. Примерните солвати включват етанолати, меганолати и други. “Хидрат” означава солваз; в който молекулага(ите) на разтворителя е(са) вода.
Предпочитани аспекти
Предпочитан аспект на изобретението включва съединение с формула I, в която
L, e(CRJaR3b)m-Z3-(CR3,aRJ.b)n;
Z2 е възможно заместен хидроксициклоалкил или възможно заместен хидроксихетероциклил;
Z4 е О и NR4;
meO;
пе2илиЗ; р+ц=0или 1;
Rla и R,b независимо един от друг са възможно заместен алкил, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси, възможно заместен хетероциклилокси или R5R6N-, или единият от Rla и Rlb е водород или хало;
Rlc е водород, възможно заместен алкил или възможно заместен алкокси;
R,a, R,b, R^ и R3.b независимо един от друг са водород или нисш алкил;
R4 е водород; и
R5 и R6 заедно с азотния атом, към който R, и R6 са свързани, образуват азахетероциклил; или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която
XeL2Z2;
L2 е (CR3aR3b)p-Z4-(CR3.aR3.b)q;
Z2 е възможно заместен хидрокси циклоалкил;
Z4 е О и NR4;
реО;
q е 0 или 1;
Rla и Rlb независимо един от друг са възможно заместен алкил, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси или възможно заместен хетероциклилокси, или единият от R|a и R|b е водород или хало, а другият от R|a и Rlb е възможно заместен алкил, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси или възможно заместен хетероциклилокси;
Rlc е водород;
Rj,a и 1Ц,Ь независимо един от друг са водорода
R4 е водород; или негов N-оксид, негов хидрат; негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Rla и Rlb независимо един от друг са възможно заместен с хидроксил нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, циклоалкилокси, хетероциклилокси, или единият от Rla и Rlb е водород или хало, а другият от Rla и R)b е възможно заместен с хидроксил нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, циклоалкилокси, хетероциклилокси.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Rla и Rlb независимо един от друг са хетероциклилкарбонилокси или възможно заместен нисш алкокси; повече се предпочита нисшият алкокси да бъде метокси или етокси.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Rla и Rlb са нисш алкил; повече се предпочита нисшият алкил да бъде метил или етил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която единият от Rla и Rlb е нисш алкокси, а другият от Rla и Rlb е хало; повече се предпочита нисшият алкокси да бъде метокси или етокси, а хало да бъде хлор или бром.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която единият от Rla и Rlb е нисш алкил, а другият от Rla и Rlb е нисш алкокси; повече се предпочита нисшият алкокси да бъде метокси или етокси, а нисшият алкил да бъде метил или етил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която единият от Rla и Rlb е нисш алкокси, а другият от R|a и Rlb е циклоалкилокси; повече се предпочита нисшият алкокси да бъде метокси или етокси, а циклоалкилокси да бъде циклопентилокси или циклохексилокси.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която единият от Rla и Rlb е водород, а другият от R|a и RIb е нисш алкокси, циклоалкилокси или хетероциклилокси; повече се предпочита нисшият алкокси да бъде метокси или етокси, а циклоалкилокси да бъде циклопентилокси или циклохексилокси, и хетероциклилокси да бъде фуранилокси.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Rla и Rlb са нисш алкокси, където нисшият алкок си е възможно заместен с алкокси, хетероциклил, карбокси, алкоксикарбонил или карбамоил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която единият от Rla и Rlb е незаместен нисш алкокси, а другият от Rla и Rlb е възможно заместен хетероциклилкарбонилокси или нисш алкокси, заместен с алкокси, хетероциклил, карбокси, алкоксикарбонил или карбамоил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която единият от Rla и Rlb е метокси, а другият от Rla и Rlb е [ 1,4']-бипиперидин-1 '-илкарбонилокси, 2-(4-морфолинил) етокси, 2-(етокси)етокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)етокси, карбоксиметокси и метоксикарбонилметокси, аминокарбонилметокси, N-метиламинокарбонилметокси, Ν,Ν-диметиламинокарбонилметокси.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Rlc е водород, нисш алкил или нисш алкокси; повече се предпочита нисшият алкокси да бъде метокси или етокси.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z,eCH.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z,eN.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z2 е възможно заместен хидроксициклоалкил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която р и q са 0.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която p+q=l.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z4eO.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z4 е О и р и q са 0.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z4eOHp+q=l.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z4eNR..
4
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която
Z4 е NR4 и р и q са 0.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z4eNR4Hm+n=l.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z4eS.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z4eSHpHqcaO.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z4eSHp+q=l.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z2 е (хидрокси или алкил)заместен хидроксициклоалкил, за предпочитане (нисш алкил) хидроксициклоалкил.
Предпочитаните съединения съгласно настоящото изобретение се подбират между следните:
1гап8Л-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол;
Дап8-4-(6-хлор-7-мегоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол;
trans-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол;
с1з-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол;
(2еп<ю,5ехо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-ол;
(2ехо,5ехо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-ол;
(2епбо,Зехо,5ехо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-бицикло[2.2.1]хептан-2,3-диол;
с1з-2-(6-метоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол;
1гап8-2-(6-метоксихиноксалин-2-иламино) циклохексанол;
Цап8-4-(6-метоксихиноксалин-2-иламино) циклохексанол;
[3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-OTMeTOKCHXHHOKcanHH-
2-иламино)-2,2-диметилтетрахидроциклопента [1.3]диоксол-4-карбонов етиламид;
2- (1,4-диокса-спиро[4.5]дек-8-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илоксиметил)циклохексанол;
3- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклохексанол;
4- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклохексанол;
5- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)-би цикло[2.2.1]хептан-2,3-диол;
(2епо,Зехо,5ехо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)-бицикло[2.2.1 ]хептан-2,3-диол;
Оцетна киселина с1в-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклохексилов естер; с18-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси) циклохексанов;
Диметилкарбаминова киселина 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклохексилов естер;
Цап8-4-(6,7-диметокси-4-оксихиноксалин-2иламино)циклохексанол;
Оцетна киселина Пап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексилов естер;
(2ехо,5ехо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-ол;
(2епбо,5ехо)-5-(6,7-диметоксихинолин-2-иламино)-бицикло[2.2.1]хептан-2-ол;
(2ехо,6ехо)-6-(6,7-диметоксихинолин-2-иламино)-бицикло[2.2.1]хептан-2-ол;
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2метилциклохексанол;
(2trans,4trans )-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-2-метилциклохексанол;
(+)-(2trans,4trans)-4-(6,7-flHMeTOKCHXHHOKcaлин-2-иламино)-2-метилциклохексанол;
(-)-(2trans,4trans)-4-(6,7-flHMeroKCHXHHOKcaлин-2-иламино)-2-метилциклохексанол;
(2trans,4trans )-4-(6,7-димегоксихиноксалин-2иламино)-2-метилциклохексанол;
(2с18,4с18)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклохексанол;
(2с18,41гап8)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-2-метилциклохексанол;
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол; и (18,2К,48,5К)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-ол.
По-предпочитани съединения са:
Цап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол;
с18-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол;
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-210 метилциклохексанол;
(-)-(2Ь-ап8,4Цап8)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклохексанол;
(2ехо,5ехо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-ол;
Цап8-4-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол; и
4-(6,7-диметоксихиноксалин-3-иламино)циклохексанол; и (1 S/R,4S,5R)-5-(6,7-flHMeTOKCHXHHOKcanHH-220 иламино)-бицикло[2.2.1]хептан-2-ол.
Изобретението включва всички възможни комбинации от специфични и предпочитани групировки, дадени в настоящото изобретение.
Съединенията съгласно настоящото изобре25 тение могат да бъдат получени по известни в литературата методи, като се излиза от известни съединения или междинни съединения, които лесно се получават. По-долу са показани примерни общи методи.
Още повече, съединенията с формула I се по30 лучават съгласно дадените по-долу Схеми Ι-X, в които разликите са, както са описани по-горе, с изключение на тези разлики, които специалистите считат, че не са в съгласие с описания метод.
Схема!
Схема III
Схема V
в която поне един от Ria, Rib и Ric е нисш алкокси, и X’” е LiOP’ или L2Z2, в които Р’ е защитаваща група, подходяща за защитаване на хидроксилната част в присъствие на база и алкилиращ агент
В Схеми VI, VII и VIIIR представлява предшестваща група на Rla, Rlb или Rlc, както са дефинирани по-горе, така че взаимодействието на RBr, ROH или RCOC1 с ароматната хидроксилна група при условията, описани за Схеми VI, VII и VIII, води до получаване на Rla, Rlb или R|c.
Примерният RBr включва бромоцетна кисев която поне един от Ria, Rib и и Ric е, както е дефиниран погоре и, в която X е LiOP’, защитаващата група Р’ след това се отстранява до получаване на съответната ОН част лина и метил и етил бромацетат.
Примерният ROH включва 2-етоксиетанол, 2-(4-морфолинилетанол и 3-(4-метилпиперазинил)пропанол.
Примерен RCOC1 е [ 1,4']-бипиперидин-1 '-илкарбонилхлорид.
Схема VII
base. RBr or
ROH. Ph3P, DEAD or RCOCI както е описано в Схеми I,II,III или IX
в която X’” е ЦОР” или L2Z2, в които Р” е група, подходяща за защитаване на хидроксилната част при реакционните условия, описани за Схеми 1,11, Ши IX.
Схема УШ
1) H2,Pd/C
2) ethyl glyoxalate
3) POCIj
4) Protection
Р“°\ J МеСГ а N в която X’” е L1OP” или L2Z2, в които Р” и Р’” са групи, подходящи за за-
: МеО. .hk χ„ щитаване на хидроксид-
както е описано за i . ] х ната част при реакцион-
Схеми I, II, Ш и IX 1 > ните условия, описани за
I Р'О N Схеми I, II, Ш и IX
Схема IX
X’” е ЦОР’ или L2Z2, в които Р’ е група, подходяща за защитаване на хидроксилната част където X”’ е LiOP’, след което частта ОР’ може да се превърне в съответната ОН част, при използване на подходящ, премахващ защитата агент в присъствие на реагент на Gringard
Схема X
I 1)activate
I 2)Zmudeophite
I MeMgBr [Nlcatalyst
MeO^/Lzi CH:
Wittigs’’
NaBH<
I. Общи методи
1. Свързване на 2-хлорзаместен хиноксалин и амини или анилини.
Смес на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (1 еквивалент) и амин (от около 1 до около 5 еквивалента) се нагрява при от около 160 до около 180°С в продължение на от около 3 h до около една нощ. Полученият тъмнокафяв остатък се разтваря в метанол/метиленхлорид (0-10%) и се хроматографира над силикагел при елуиране с хексан/етилацетат или метанол/метиленхлорид (0-100%) до получаване на желания продукт. Полученият продукт може да бъде пречистен посредством прекристализиране в метанол, метиленхлорид или метанол/вода.
2. Свързване на 2-хлорзаместен хиноксалин и алкохоли или феноли.
Суспензия на алкохол или меркаптан (1 еквивалент) и натриев хидрид (от около 1 до около 3 еквивалента) в безводна смес на диметилформамид/тетрахидрофуран (0-50%) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1 h преди прибавяне на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (1 еквивалент). Получената смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на от около 1 до около 4 h. Суспензията се неутрализира до около pH 5-8 и се разделя между метиленхлорид и разсол. Остатъкът след концентриране на метиленхлорида се хроматографира над силикагел при елуиране с хексан/етилацетат или метанол/метиленхлорид (ΟΙ 00%) до получаване на желания продукт.
3. Редукционно аминиране с аминохинолини и алдехиди или кетони.
Подходящо заместен 3-аминохинолин (1 еквивалент) се разбърква с 1 еквивалент подходящ алдехид или кетон в метанол (или друга подходяща разтваряща смес), докато тънкослойната хроматография покаже, че е завършило образуването на имин. Прибавя се излишък от NaCNBH4 или NaBH4, или друг подходящ редуциращ агент и сместа се разбърква, докато тънкослойната хроматография покаже консумиране на междинния имин. Сместа се концентрира и остатъкът се хроматографира над силикагел при елуиране с хексан/етилацетат (0-100%) или хлороформ/метанол (0-20%) до получаване на желания продукт.
4. Свързване на 3-аминозаместени хинолини и бромфенилови съединения.
Подходящо заместен 3-аминохинолин (1 еквивалент) се разбърква с приблизително 1.4 еквивалента силна база като натриев t-бутоксид, 1 еквивалент подходящо бромфенилно съединение и каталитични количества от 2.2’-бис(дифенилфосфин)-1
Г-бинафтил (S-BINAP) и бис(дибензилиденацетон)паладий (Pd(dba)2), смесват се в инертен органичен разтворител, като толуен, в инертна атмосфера, като аргон, и се нагряват до около 80°С в продължение на една нощ. Сместа се охлажда, разрежда се с разтворител, като етер, филтрува се, концентрира се и се хроматографира с 50% етилацетат/хексан до получаване на желания продукт.
5. Получаване на етер от 3-хидроксизаместени хинолини при условията на Mitsunobu.
Разтвор в тетрахидрофуран на подходящо заместен хидроксихиноксалин (при от около 0 до около 25°С) се третира с по 1 еквивалент от желания алкохол, трифенилфосфин и, накрая, с диетилазодикарбоксилат (DEAD) или подходящ еквивалент. Реакцията се следи посредством тънкослойна хроматография и след завършване на реакцията (от около 1 до около 24 h) сместа се концентрира и остатъкът се хроматографира над силикагел до получаване на желания продукт.
6. Деалкилиране на нисш алкоксизаместен хинолин или хиноксалин и следващо алкилиране.
Подходящ нисш алкоксизаместен хинолин или хиноксалин (1 еквивалент) в диметилформамид се третира с излишък от натриев етантиолат (обикновено около 2 еквивалента или повече) и реакционната смес се разбърква при нагряване от около 1 до около 24 h. Сместа се разделя между вода и етилацетат. При екстракционната обработка, последвана от хроматография, ако е необходимо, се получава желаният хидроксизаместен хинолин или хиноксалин.
Хидроксизаместеният хинолин или хиноксалин може да бъде алкилиран при условията на реакцията на Mitsunobu, както е описано по-горе. Или пък, при просто алкилиране по известни на специалистите методи с реактивоспособен алкил- или бензилхалогенид при използване на натриев хидрид или друга подходяща база в подходящ разтворител, се получава желаният алкилиран продукт.
7. Окисление на азота в хинолина или хиноксалина до съответен N-оксид.
Хинолин или хиноксалин с формула I с иминна (=N-) част може да бъде превърнат в съответно съединение, в което иминнага част е окислена до Nоксид, за предпочитане посредством взаимодействие с перкиселина, например пероцетна киселина или т-хлорпербензоена киселина в инертен разтворител, като дихлорметан, при температура от около стайна температура до около температурата на кипене, за предпочитане при повишена температура.
Съединенията съгласно настоящото изобретение са приложими под формата на свободна база или киселина, или под формата на тяхна фармацевтично приемлива сол. Всички форми попадат в обхвата на настоящото изобретение.
Когато съединението съгласно настоящото изобретение е заместено с базична част, се получават киселини присъединителни соли и са по-удобна форма за приложение; в практиката използването на солевата форма е в съответствие с количествата свободна база. Киселините, които могат да се използват за получаване на киселинните присъединителни соли, включват, за предпочитане такива, от които се получават, след свързване със свободната база, фармацевтично приемливи соли, т.е. солите, чиито аниони не са токсични за пациента във фармацевтичните дози на солите, така че полезните инхибиторни ефекти върху PDGF, присъщи на свободната база, не изчезват от проявлението на страничните ефекти, присъщи на анионите. Въпреки че фармацевтично приемливите соли на споменатите базични съединения се предпочитат, всички киселинни присъединителни соли са приложими като източници па свободни бази, даже ако отделната сол, сама по себе си, е желана само като междинен продукт, като например, когато солта се получава само за целите на пречистването и идентифицирането или когато тя се използва като междинен продукт при получаване на фармацевтично приемлива сол посредством йонообменни реакции. Фармацевтично приемливи соли в обхвата на настоящото изобретение са такива, които се получават от следните киселини: минерални киселини, като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина и сулфаминова киселина; и органични киселини, като оцетна киселина, лимонена киселина, млечна киселина, винена киселина, малонова киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, бензолсулфонова. киселина, р-толуолсулфонона киселина, циклохексилсулфаминова киселина, хининова киселина и други. Съответните киселинни присъединителни соли включват следните: съответно, хидрохалогениди, например, хидрохлорид и хидробромид, сулфат, фосфат, нитрат, сулфамат, ацетат, нитрат, лактат, тартарат, малонат, оксалат, салицилат, пропионат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-бис-а-хидроксинафтоати, гентисати, мезилати, изетионати и ди-р-толуоилтартаратметансулфонат, етансулфонат, бензолсулфонат, ртолуолсулфонат, циклохексилсулфамат и хинат.
Съгласно друга особеност на настоящото изобретение киселинните присъединителни соли на съединенията съгласно настоящото изобретение се получават при взаимодействие на свободна база с подходяща киселина посредством прилагане на или адаптиране към известни методи. Например киселинните присъединителни соли на съединенията съгласно настоящото изобретение се получават или чрез разтваряне на свободната база във воден или водно-алкохолен разтвор или в други подходящи разтворители, съдържащи подходящата киселина, и изолиране на солта посредством изпаряване на разтвора, или при взаимодействие на свободната база и киселина в органичен разтворител, в който случай солта се отделя директно или може да бъде получена при концентриране на разтвора.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани от киселинните присъединителни соли посредством прилагане на или адаптиране към известни методи. Например съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани от техните киселинни присъединителни соли чрез третиране с алкали, например воден разтвор на натриев бикарбонат или воден разтвор на амоняк.
Когато съединението съгласно настоящото изобретение е заместено с киселинна част, се получават базични присъединителни соли и са по-удобна форма за приложение; в практиката използването на солевата форма е в съответствие с количествата свободна киселина. Базите, които могат да се използват за получаване на базичните присъединителни соли, включват, за предпочитане, такива, от които се получават, след свързване със свободната киселина, фармацевтично приемливи соли, т.е. солите, чиито катиони не са токсични за животинския организъм във фармацевтичните дози на солите, така че полезните инхибиторни ефекти върху PDGF, присъщи на свободната киселина, не изчезват от проявлението на страничните ефекти, присъщи на катионите. Фармацевтично приемливи соли, включващи например соли на алкален или алкалоземен метал, в обхвата на настоящото изобретение са такива соли, които се получават от следните бази: натриев хидрид, натриев хидроокис, калиев хидроокис, калциев хидроокис, алуминиев хидроокис, литиев хидроокис, магнезиев хидроокис, цинков хидроокис, амоняк, триметиламоний, триетиламоний, етилендиамин, n-метилглутамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν’-дибензилетилендиамин, хлорпрокаии, диетаноламин, прокаин, п-бензилфенетиламин, диетиламин, пиперазин, трис(хидроксиметил)аминометан, тетраметиламониев хидроокис и други.
Металните соли на съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени при контакт на хидрид, хидроокис, карбонат или подобно реактивоспособно съединение на избран метал във воден или органичен разтворител, със свободната киселинна форма на съединението. Използваният воден разтворител може да бъде вода или може да бъде смес на вода и органичен разтворител, за предпочитане алкохол, като метанол или етанол. кетон, като ацетон, алифатен етер, като тетрахидрофуран, или естер, като етилацетат. Такива реакции обикновено протичат при стайна температура, но могат, ако е необходимо, да протекат при нагряване.
Аминните соли на съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени при контакт на амин във воден или органичен разтворител, със свободната киселинна форма на съединението. Подходящите водни разтворители включват вода или смес на вода и алкохоли, като метанол или етанол, етери, като тетрахидрофуран, нитрили, като ацетонитрил или кетони, като ацетон. Аминокиселинните соли могат да бъдат получени по същия начин.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани от базичните присъединителни соли посредством прилагане на или адаптиране към известни методи. Например, съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани от техните базични присъединителни соли чрез третиране с киселина, например солна киселина.
Когато са приложими като активни съединения, солите на съединенията съгласно настоящото изобретение са приложими за целите на пречистването на съединенията, например чрез използване на разликите в разтворимостта между солите и съответните съединения, страничните продукти и/или изходните материали, посредством известни на специалистите методи.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да съдържат асиметрични центрове. Тези асиметрични центрове могат независимо един от друг да бъдат в S или R конфигурация. На специалистите е ясно, също така, че някои съединения с формула I могат да притежават геометрична изомерия. Геометричните изомери включват cis или trans форми на съединенията съгласно настоящото изобретение, т.е. съединения, съдържащи алкенилови части или заместители на пръстенната система. Още повече, бициклопръстенните системи включват endo и ехо изомери. Настоящото изобретение включва индивидуални геометрични изоме ри, стереоизомери, енантиомери и техни смеси.
Тези изомери могат да бъдат разделени от техните смеси посредством прилагане на или адаптиране към известни методи, например хроматографски методи и прекристализационни методи, или могат отделно да бъдат получени от подходящи изомери на техните междинни продукти, например посредством прилагане на или адаптиране към тук описаните методи.
Изходните материали и междинните продукти се получават посредством прилагане на или адаптиране към известни методи, например по методите, описани в сравнителните примери или на техни очевидни химични еквиваленти, или посредством описаните в настоящото изобретение методи.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери, в които е описано получаването на съединенията съгласно настоящото изобретение, са дадени за илюстриране на настоящото изобретение, без да го ограничават.
Следващите примери са представителни за използвания метод за синтезиране на съединенията съгласно настоящото изобретение.
Пример 1.
3-циклохексилокси-6,7-диметоксихинолин
Към разтвор в тетрахидрофуран (30 ml) при 0°С се прибавят 3-хидрокси-6,7-диметоксихинолин (0237 g,1.15 mmol), циклохексанол (0347g, 3.46 mmol), Ph3P (0.908 g, 3.46 mmol). Ha порции се прибавя диетилкарбоксилат, докато разтворът остане тъмночервен (0.663 g, 3.81 mmol). След 4 h разтворът се концентрира и остатъкът се хроматографира (50% етилацетат в хексани). Продуктът се прекристализира от изопропанол/хексани като сол на солната киселина под формата на бяло твърдо вещество (т.т. 229232°С, разлагане).
Пример 2.
2-анилин-6-изопропоксихиноксалин хидрохлорид
Към натриев хидрид (0.033 g, 0.84 mmol) под аргон се прибавя 1 ml диметилформамид. На порции се прибавя 2-анилин-6-хиноксалинол (0.1 g, 0.42 mmol) в 1.5 ml диметилформамид. След 30 min на капки се прибавя 2-бромпропан и разтворът се нагрява до 50°С в продължение на 1.5 h. Охладената реакционна смес се фиксира с вода и се разделя между етилацетат и вода, промива се с вода (Зх) и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Полученият остатък се хроматографира (30% етилацетат/хексани) до получаване на 0.05 g диалки лиран продукт и 0.1 g от съединението от заглавието. Аналитична проба от хидрохлорида се получава чрез прибавяне на изопропанол/солна киселина към разтвор на свободна база в диетилов етер/изопропанол, до получаване на хидрохлорид (т.т. 205-210°С, разлагане). Елементен анализ: Изчислено за C17HI7N3O*HC1: С=64.65; Н=5.74; N=13.31. Намерено: 064.51; Н=5.90; N=13.09.
Пример 3.
2-анилин-6-метоксихиноксалин хидрохлорид Към 2-хлор-6-метоксихиноксалин (0.93 g, 4,8 mmol) под аргон се прибавя анилин (1.3 ml, 14.3 mmol). Реакционната смес се нагрява при 120°С в продължение на 2 h, след това нагрява при 150°С в продължение на 1.5 h. Сместа се охлажда и се прибавя дихлорметан. Получената суспензия се разбърква и полученото оранжево твърдо вещество се отфилтрува, промива се с дихлорметан/етиленов окис, след което се разбърква енергично във вода в продължение на 40 min, филтрува се и се промива с етиленов окис до получаване на светложълто твърдо вещество.
Пример 4.
2-анилин-6-хиноксалинол
По метода на Feutrill, G. I.: Mirrington, R. Ν. Tet. Lett. 1970,1327: арилметиловият етер се превръща в производно на фенола. Към 2-анилин-6-метоксихиноксалин (0.27 g, 1.07 mmol) под аргон в диметилформамид се прибавя натриева сол на етантиол (0.19 g, 2 mmol). Реакционната смес се нагрява при 110°С в продължение на една нощ. Сместа се концентрира и разделя между етилацетат и вода/5% винена киселина, така че pH на водния слой да е приблизително 4. Органичният слой се промива с вода (4х), след това с 2.5% натриева основа (4х). Основните слоеве се смесват, промиват се с етилацетат (2х), отново се подкиселяват с 5% винена киселина и се промиват многократно с етилацетат. Органичните слоеве се смесват, промиват се с разсол, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Полученото твърдо вещество се хроматографира (50% етилацетат/хексани). Чрез тритуриране на продукта с диетилов етер се получава аналитична проба като жълт прах (т.т. 211-213°С). Елементен анализ: Изчислено за C14H,,N3O: С=70,88; Н=4.67; N=17.71. Намерено: С=70.64; Н=4.85; N=17.58.
Пример 5.
Фенил-[6-(тетрахидрофуран-3-(К)-илокси)хиноксалин-2-ил]амин
Към разтвор в тетрахидрофуран при 0°С под аргон се прибавят 2-анилин-6-хиноксалинол (0.23 g, 0.97 mmol), (Б)-(+)-3-хидроксигетрахцдрофуран (0.086ml,
1.3 mmol) и трифенилфосфин (0.31 g, 1.2 mmol). На порции се прибавя DEAD (0.18 ml, 1.2 mmol). Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 1.5 h. Сместа се концентрира и разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива е вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Полученото жълто масло се хроматографира (50% етилацетат/хексани) и се поставя в диетилов етер/изопропанол. На капки се прибавя разтвор па солна киселина/диетилов етер и полученият червено-оранжев прах се суши под вакуум. От праха се получава свободна база чрез разбъркване в метанол е измита (3 пъти с вода, 5 пъти е метанол) основна йонообменна смола. Сместа се разбърква в продължение на 30 min, филтрува се, концентрира се и се прекристализира от етилацетат/хексани до получаване, на два пъти, на желания продукт (т.т. 173-175°С). Елементен анализ: Изчислено за ClgH,7N3O2: С=70.35; Н=5.57; N=13.67. Намерено: С=70.19;Н=5.60; N=13.66.
Пример 6.
2,7-бис-циклохексилокси~6~метоксихиноксалин
Към разтвор (5 ml) в диметилформамид на натриев хидрид (0,32 g, 8 mmol), под аргон, на капки се прибавя циклохексанол (0.7 ml, 6.7 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 25 min, след което на капки се прибавя 2хлор-6,7-диметоксихиноксалин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 min при стайна температура, при 90°С в продължение на 2 h и при 110°С в продължение на 1 h. Сместа се охлажда, фиксира се с вода и се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се хроматографира (10% етилацетат/хексани) до получаване на восъкоподобно бяло твърдо вещество (т.т. 75-78°С). Елементен анализ: Изчислено за C2|H2gN2O3: С=70.76; Н=7.92; N=7.86. Намерено: С=70.81; Н=7.79; N=7.70.
Пример 7.
Циклохексил-(6,7-диметоксихиноксалин-2илметил)амин
Към 0.067 М разтвор на 6,7-диметокси-2-хиноксалин карбоксалдехид в 2:1 метанол/ 1,2-дихлоретан (7.5 ml, 0.5 mmol) се прибавя циклохексиламин (0.11 ml, 0.9 mmol). Реакционната смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след което се прибавя натриев борхидрид (0.038 g, 1 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. След това сместа се концентрира и се хроматографира (50% етилацетат/хексани - приблизително 5% метанол в 50% етилацетат/хексани). Маслото се разтваря в етилацетат/хексани и се третира със солна киселина в етанол. Полученият разтвор се концентрира и твърдите вещества се тритурират с изопропанол до получаване на бяло твърдо вещество след сушене под вакуум при 60°С (т.т. 185-190°С, разлагане). Елементен анализ: Изчислено за C17H23N3O2· НС1: 060.44; Н=7.16; N=12.44. Намерено:060.48; Н=6.88; N=12.07.
Пример 8.
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)4гап8-(3-(К)-метилциклохексил)амин и (6,7-диметоксихинолин-Зил)-С18-(3-(Д)-метилциклохексил)амин
Методът е същия, както при получаването по-горе, при използване на свободна база 3-амино6,7-диметоксихинолин (0.32 g, 1.6 mmol) и (Я)-(+)-метилциклохексанон (0.23 ml, 1.9 mmol). Получената смес се хроматографира (70% етилацетат/хексани) и се прекристализира от етилапетат/хексани до получаване на бяло твърдо вещество (1:1 смес на изомери) (т.т. 153-160°С). Елементен анализ: Изчислено за CI8H24N2O2: С=71.97; Н=8.05; N=9.33. Намерено: C=72.12;H=7.85;N=9.29.
Пример 9.
3-(6,7-диметоксихинолин-3-иламино)-2,2-диметилпропан-1 -ол
Методът е същия, както описания в пример 11. Към разтвор в метанол на прахообразно молекулно сито 4А (0.35 g) в атмосфера на аргон се прибавят 3-амино-6,7-диметоксихинолин (0.32 g, 1.6 mmol) и 2,2-диметил-З-хидроксипропионалдехид (0.19 g, 1.9 mmol). Реакционната смес се хроматографира (3% метанол/хлороформ) до получаване на 0.1 g от материала, който се разделя между метиленхлорид и 10% натриева основа. Органичният слой се промива с 10% натриева основа, вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се прекристализира от етилацетат/хексани до получаване на светлооранжево твърдо вещество (т.т. 170-173.5°С). Елементен анализ: Изчислено заС1(руЧ2О3: C=66.18;H=7.64;N=9.65. Намерено: С=66.11; Н=7.49; N=9.33.
Пример 10.
Циклохексил-(6-метокси-7-морфолин-4-илхиноксалин-2-ил)амин
Това получаване се базира на метода, описан от Buchwald,et al., J. Am.Chem. Soc., 1996,118, 7215. Към разтвор в толуен на 2-циклохексиламино-
6-метокси-7-бромхиноксалин (0,1 g, 0.3 mmol) под аргон се прибавят морфолин (0.1 g, 0.3 mmol), натриев tert-бутоксид (0.04 g, 0.42 mmol), S-(-)-BINAP (кат., 0.001 g) и Pd(dba)2 (кат. 0.001 g). Реакционната смес се нагрява при 80°С в продължение на една нощ. Сместа се охлажда, разрежда се с диетилов етер, филтрува се, концентрира се и се хроматографира (50% етилацетат/хексани). Продуктът се прекристализира от етилацетат/хексани до получаване в две порции на жълто твърдо вещество (т.т. 194-196°С). Елементен анализ: Изчислено за CI9H26N4O2: С=66.64; Н=7.65; N=16.36. Намерено: С=66.60; Н=7.60; N=16.51.
Пример 11.
Цап8-4-(7-хлор-6~метоксихиноксалин-2-амино)циклохексанол и Цап8Л-(6-хлор-7-мегоксихиноксалин-2-амино)циклохексанол
В реакционен съд, снабден с уловител на Dean-Stark и хладник, в атмосфера на аргон се поставят 6:1 2,7-дихлор-6-метоксихиноксалин: 2,6-дихлор-7-метоксихиноксалин (0.30 g, 1.3 mmol) и trans-
4-аминоциклохексанол (0.35 g, 3 mmol). Реакционната смес се нагрява до 170°С в продължение на приблизително 10 h, след което се концентрира и се хроматографира 2 пъти (7% метанол/хлороформ, след това 5% метанол/хлороформ). Продуктът се прекристализира от етилацетат/хексани до получаване на. светложълто твърдо вещество (т.т. 144-147°С). Елементен анализ: Изчислено за ϋ,,Η^Ν,,Ο.,· 0.4 Η,Ο: С=57.20: Н=6.02; N=13.34. Намерено: С=57.21; Н=5.97; N=13.08. По данни на Ή NMR анализа се определя, че продуктът представлява 2:1 смес на trans-4-(7хлор-6~метоксихиноксалин-2-амино)циклохексанол : Цап8-4-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-амино)циклохексанол.
Пример 12.
Нап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)цикпохексанол trans-4-аминоциклохексанол (0.11 g, 2 eq.) и
2-хлор-6.7-диметоксихиноксалин(0.1 g, 1 eq.) се смесват и нагряват до 160-180°С в продължение на 4-8 h. Получената тъмнокафява суспензия се филтрува н концентрира. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане при елуиране с 3% метанол/метиленхлорид до получаване на продукта като жълт прах с т.т. 119-123°С. Елементен анализ: Изчислено за CI6H2IN3O3: С=62.33; Н=7.05; N=13.63. Намерено: С=62.35; Н=7.09; N=13.18.
Съединението може да бъде прекристализирано по следния метод: при разтваряне на 0.2 g от жълтия прах в смес на 2.5 ml вода и 1.25 ml метанол, при нагряване при кипене на обратен хладник, се получава бистър оранжевооцветен разтвор. Горещият разтвор се оставя да престои и постепенно се охлажда. Оранжево оцветените иглести кристали се отделят чрез филтруване и се сушат под висок вакуум до получаване на жълто твърдо вещество (т.т.
119-12(yC).
Или солта на съединението от заглавието и солна киселина се получава по следния метод: към разтвор на Цап5-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол в изопропанол при 0°С се прибавя разтвор на солна киселина. Сместа се разбърква в продължение на 15 min преди филтруването. Отделеното твърдо вещество се суши под дълбок вакуум до получаване на Цап5-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол хидрохлорид. Елементен анализ: Изчислено за CI6H22C1N3O3*1.2 Н2О: С=53.19. Н=6.80; N=11.63; С1=9.81. Намерено: С=53.14; Н=6.85; N=11.24,0=10.28.
Или сулфатът на съединението от заглавието може да бъде получен по следния метод: обикновено trans-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол се разтваря в ацетон или друг подходящ органичен разтворител при нагряване до 45 °C, ако е необходимо. Към получения разтвор при бързо разбъркване, внимателно се прибавя водна сярна киселина (1 еквивалент, 1М разтвор). При това се образува солта, която се отделя и суши до получаване на сулфат с >80% добив.
Но същия начин, при използване на подходящи изходни материали, се получават следните съединения:
3-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)пропан-1 -ол (т.т. 154.5-156°С). Елементен анализ: Изчислено за Ci3HI7N3O3: С=59.30; Н=6.51; N=15.96. Намерено: 0=59.30; Н=6.46, N=15.87.
3- (6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2,2диметилпропан-1-ол(т.т. 174-176.5°С). Елементен анализ: Изчислено за C15H2|N3O3: С=61.84; Н=7.27; N=14.42. Намерено: С=61.67; Н=7.22; N=14.22.
4- (6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол (т.т, 168-171 °C). Елементен анализ: Изчислено за C16H21N3O: С=70.82; Н=7.80; N=15.48. Намерено: С=70.76; H=7.90,N= 15.20.
Пример 13.
с18-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол
Смес на cis-4-аминохексанол (400 mg, 3.48 mmol) и 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (450 mg, 2 mmol) в 5 ml етанол се поставя в запушена епруветка и се нагрява при 160-180°С в продължение на една нощ. Тъмнокафявата смес се хроматографира над силикагел и се елуира с етилацетат до получаване па желания продукт (т.т. 65-67°С). Елементен анализ: Изчислено за C16H2IN3O3· 0.6 Н2О: С=61.17; Н=7.12; N=13.37. Намерено: С=61.22; Н=7.19: N=12.19.
Пример 14.
(±>бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-(6,7-диметоксихи ноксалин-2-ил)амин
Метод А: Смес на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (5 g, 22.3 mmol) и (±)-ехо-норборнил-2амин (10 g, 90 mmol) се нагрява при 160-180°С в продължение на една нощ. Тъмнокафявият остатък се разтваря в 200 ml метиленхлорид и се промива с 1N натриева основа (50 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, след което се филтрува. След концентриране остатъкът се хроматографира над силикагел при елуиране с хексан/етилацетат (80%) до получаване на желания продукт като жълто твърдо вещество, което може да се прекристализира в метанол.
Метод Б: Смес на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (9 g, 40.1 mmol), (±)-ехо-норборнил-2-амин (5.77 g, 52 mmol), натриев t-бутоксвд (4.22 g, 44 mmol), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 ’-бинафтил (BINAP, 120 mg) и бис(дибензилиденацетон)-паладий Pd(dba)2 40 mg в 80 ml толуен се нагряват при 80°С в продължение на 8 h. Прибавя се друга порция BIN АР (60 mg) и Pd(dba)2 (20 mg) и сместа се нагрява при 100°С в продължение на една нощ. След разреждане с 200 ml метиленхлорид, реакционната смес сепромивас 1N натриеваоснова(100т1). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, след което се филтрува. След концентриране остатъкът се хроматографира над силикагел при елуиране с хексан/ етилацетат (80%) до получаване на желания продукт като светложълто твърдо вещество (т.т. 188189°С). Елементен анализ: Изчислено за СрН^КД,: С=68.20; Н=7.07; N=14.04. Намерено: С=68.18; Н=7.03; N=14.03.
По същия метод, при използване на подходящи изходни съединения се получават следните съединения (метод А):
ехо-бицикло[2.2.1]хепт-5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин(т.т. 175-177°С). Елементен анализ: Изчислено за C17H|9N3O2· 0.4 Н2О: С=60.94; Н=6.56; N=13.78. Намерено: С=66.98; Н=6.62; N=12.73.
(2епбо,5ехо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-бицикло[2.2.1]хептан-2-ол (т.т. 90-93°С).
(2ехо,5ехо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин2~иламино)-бицикло[2.2.1] хептан-2-ол (т.т. 97100°С).
(2епбо,Зехо,5ехо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-бицикло[2.2.1]хептан-2,3-диол (тт. 220-222°С). Елементен анализ: Изчислено за C^NjO,· 0.2 Н2О: С=60.96; Н=6.44; N=12.54. Намерено: С=60.93; Н=6.06; N=11.60.
Циклохексил-(6,8-диметилхиноксалин-2ил)амин [MS m/z: 255 (М+)]. Елементен анализ:
Изчислено за C^H^Nj: С=75.26; Н=8.29; N=16.46. Намерено: С=75.08; Н=8.28; N=15.86.
с18/1гап8-2-(6-метоксихиноксалин-2-иламино)циклопентанол(т.т. 137-139°С). Елементен анализ: Изчислено за CI4H17NjO2: С=64.85; Н=6.61; N=16.20. Намерено: С=64.87; H=6.45;N= 16.22
1гап8-4-(6-метоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол (т.т. 70-75°С). Елементен анализ: Изчислено за CI5H„N3O2· 0.3 Н2О: С=64.64; Н=7.09; N=15.08. Намерено: С=64.68; Н=7.06; N=14.77.
[ЗаК,45,6К,6а5]-6-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)2Д-димепнггетрахидроциклопента[ 13]диоксол-4-карбонов етиламид (т.т. 94-97°С). Елементен анализ: Изчислено за C2|H2gN4O5· 0.3 Н2О: С=59.79; Н=6.83; N=13.28. Намерено: С=59.80; Н=6.89; N=12.03.
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(4-метоксициклохексил)амин (т.т. 58-68°С). Елементен анализ: Изчислено за С|7Н^303«о 0.5 HjO: С=62.56; Н=7.41; N=12.87. Намерено: С=62.53; Н=7.22; N=12.22.
Пример 15.
ехо-2-(бицикло[2.2.1]хепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин
Смес на ехо-2-норборнеол (223 mg, 2 mmol) и натриев хидрид (60%, 100 mg, 2.5 mmol) в 10 ml безводен тетрахидрофуран се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 0.5 h преди прибавянето на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (336 mg, 1.5 mmol). Получената смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на още 2 h. След филтруване и концентриране, остатъкът се хроматографира над силикагел (50% етер/хексан) до получаване на желания продукт като бяло твърдо вещество (т.т. 135-137°С). Елементен анализ: Изчислено за C17H20N2O3: С=67.98; Н=6.71; N=9.33. Намерено: С=67.96; Н=6.762; N=9.19.
По същия метод, при използване на подходящи изходни съединения се получават следните съединения:
ехо-2-бицикло[2.2.1 ]хепт-5-ен-2-илокси-6,7диметоксихиноксалин(т.т. 108-110°С). Елементен анализ: Изчислено за CI7H18N2O3: С=68.44; Н=6.08; N=9.39. Намерено: С=68.54; Н=6.23; N=9.27.
2-бицикло[2.2.1]хепт-5-ен-2-илокси-6,7-диметоксихиноксалин (т.т. 93-95°С). Елементен анализ: Изчислено за C|7H,gN2O3: С=68.44; Н=6.08; N=9.39. Намерено: С=68.32; Н=5.98; N=9.25.
2-( 1,4-диокса-спиро[4,5]дец-8-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин (т.т. 124-125°С). Елементен анализ: Изчислено за C^N^: С=62.42; Н=6.40; N=8.09. Намерено: С=62.63; Н=6.46; N=7.79.
Пример 16.
с18/1гап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илок си)-циклохексанкарбонова киселина
Смес на cis/trans-4-хидроксициклохексанкарбонова киселина (144 mg, 1 mmol) и натриев хидрид (60%, 160 mg, 4 mmol) в безводен тетрахидрофуран/ диметилформамид (10 ml/2 ml) се нагрява при кипепе на обратен хладник в продължение на 1 h преди прибавянето на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (225 mg, 1 mmol). Получената смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на още 4 h. Реакционната смес се неутрализира до pH 5 и се екстрахира с етилацетат (2 х 50 ml). Смесените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се филтруват. След концентриране остатъкът се хроматографира над силикагел (етилацетат, последван от метанол) до получаване на желания продукт като бяло твърдо вещество (т.т. 90-93°С). Елементен анализ: Изчислено за Ο,,Η,θΝ,,Ο,· 0.5 Н2О: С=59.89; Н=6.19; N=8.22. Намерено: С=59.91; Н=6.62; N=7.90.
По същия метод, при използване на подходящи изходни съединения се получават следните съединения:
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илоксиметил)циклохексанол(т.т. 118-121°С). Елементен анализ: Изчислено за C17H22N2O4 0.3 Н2О: С=63.15; Н=7.03; N=8.66. Намерено: С=63.13; Н=6.65; N=9.01.
3- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)цикло- хексанол (т.т. 151-153°С). Елементен анализ: Изчислено за С=63.14; Н=6.62; N=9.20. Намерено: С=62.56; Н=6.58; N=8.67.
4- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)цикло- хексанол (т.т. 162-164°С). Елементен анализ: Изчислено за С=63.14; Н=6.62; N=9.20. Намерено: С=62.52; Н=6.80; N=8.88.
Пример 17.
5- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)бицикло[2.2.1 ]хе1пан-2.3-диол
Към разтвор на 2-(бицикло[2.2.1]хепт-5-ен-2илокси)-6,7-димегоксихиноксалин (149 mg. 0.5 mmol) и 4-метилморфолин N-оксид (234 mg, 2 mmol) в 5 ml тетрахидрофуран при стайна температура се прибавя разтвор на OsO4 в t-бутанол (2.5 тегп.%, 0.2 ml). Кафявият разтвор енергично се разбърква в продължение на 2 h, след което се фиксира с наситен разтвор на натриев бисулфит (2 ml). За екстрахиране се използва етер (3 х 100 ml) и след това се суши над магнезиев сулфат. След филтрувапе и концентриране остатъкът се хроматографира над силикагел (50% етилацетат/хексан) до получаване на желания продукт (т.т. 85-88°С). Елементен анализ: Изчислено за C^H^NjOj· 0.9 Н2О: С=58.73; Н=6.29; N=8.06. Намерено: С=58.74; Н=5.91; N=7.73.
По същия начин се получава (2ехо,3ехо,5ехо)19
5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-бицикло[2.2.1]хептан-2,3-диоп (т.т. 150-153°С).
Пример 18.
Оцетна киселина с18-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)-циклохексилов естер и с18-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)-циклохексанол
Смес на cis-4-ацетоксициклохексанол (632 mg, 4 mmol) и натриев хидрид (60%,220mg, 5.5 mmol) в 15 ml безводен тетрахидрофуран се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 0.5 h преди да се прибави 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (674 mg, 3 mmol). Получената смес продължава да се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 h. След филтруване и концентриране остатъкът се хроматографира над силикател (етер) до получаване на оцетна киселина с18-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2илокси)-циклохексилов естер (т.т. 150-152°С). Елементен анализ: Изчислено за C^H^N/),: С=62.42; Н=6.40; N=8.09. Намерено: С=62.39; Н=6.55; N=7.82 и cis-4(6,7-димегоксихиноксалин-2-илокси)-циклохексанол (т.т. 148-150°С). Елементен анализ: Изчислено за Cl6H20N2O4: С=63.14; Н=6.62; N=9.20. Намерено: C=62.80;H=6.76;N=8.67.
По същия начин се получава trans-5-(6,7-;mметоксихиноксалин-2-илокси)циклохексанол [MS т/ z:304(M+)].
Пример 19.
Диметилкарбаминова киселина 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)-циклохексилов естер
Смес на4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)-циклохексанол (100 mg, 0.33 mmol), диметилкарбамилхлорид (90 g, 1.2 mmol) и натриев хидрид (60%, 19.6 mg, 0.49 mmol) в 5 ml тетрахидрофуран се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни до получаване на бяло твърдо вещество (т.т. 152155°С), изолирано посредством хроматография (50% етилацетат/хексан). Елементен анализ: Изчислено за C|gH25N3O5: С=60.79; Н=6.71; N=11.19. Намерено: С=60.38;Н=6.54; N=10.43.
Пример 20.
3-Циклохексилокси-6,7-диметоксихиноксалин 1-оксид
Смес на 2-циклохексилокси-6,7-диметоксихиноксалин (110 mg, 0.38 mmol) и метахлорбензоена перкиселина (70%, 113 mg, 0,46 mmol) в 10 ml метиленхлорид се разбърква при стайна температура в продължение на един ден. След филтруване разтворът се концентрира и остатъкът се хроматографира над силикагел (20% етилацетат/хексан) до получаване на желания продукт (т.т. 167-169°С).
По същия начин се получава trans-4-(6,7-flHметокси-4-оксихиноксалин-2-иламино)-циклохекса нол (т.т. 220-222°С). Елементен анализ: Изчислено за С.Д^ДО/ 0.2 Н2О: С=59.42; Н=6.69; N=12.99. Намерено: С=59.43; Н=6.64; N=12.95.
Пример 21.
Оцетна киселина Цап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-циклохексилов естер
Смес на Цап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)-циклохексанол (303 mg, 1 mmol), оцетен анхидрид (2 ml) и пиридин (2 ml) в 10 ml дихлорметан се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Сместа се фиксира с вода (5 ml) и се екстрахира с дихлорметан (2x30 ml). След сушене над магнезиев сулфат и филтруване разтворът се концентрира посредством ротационен вакуумизпарител. Остатъкът се хроматографира над силикагел (етилацетат) до получаване на желания продукт като светложълто твърдо вещество (т.т. 176-177°С). Елементен анализ: Изчислено за С18РуЧ3О4:0=62.59: Н=6.71; N=12.17. Намерено: С=62,89; Н=6.67; N=11.95.
Пример 22.
(2ехо, 5ехо(-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)бицикло [2.2.1]хептан-2-ол
Смес на (2ехо,5ехо)-5-аминобицикло [2.2.1] хептан-2-ацетат (127 mg, 0.75 mol) и 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (224 mg, 1 mmol) се нагрява при 180°С в продължение на 6 h. След това сместа се охлажда до стайна температура, разтваря се в метиленхлорид и се пречиства през колона под налягане. Полученият продукт (20 mg, 7.5% добив) се разтваря в метанол (2 ml) и се прибавя свеж разтвор на 1N натриев метоксид (0.063 ml, 0.063 mmol). Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 90 min. Суровата смес се пречиства посредством препаративна тънкослойна хроматография до получаване на продукта като жълто твърдо вещество ст.т. 97-100°С. CpH^Oj (m/z): 315.
По същия метод, при използване на подходящи изходни съединения се получават следните съединения:
(2епбо,5ехо)-5-(6-7-диметоксихинолин-2-иламино)-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол като жълто твърдо вещество. C.^.NjOj (m/z): 315. (2ехо,6ехо)-6-(6,7диметоксихинолин-2-иламино)-бицикло (2.2.1 ] хептан-2-ол като жълто твърдо вещество (30 mg, 21%). CI7H2IN3O3 (m/z): 315. Елементен анализ: Изчислено 3aC17H2lN3O3: С=64.74; Н: 6.71: N=13.32. Намерено: С=58.42: Н =6.26; N= 11.56.
Пример 23.
(21гап8,4с18)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-2-метилцикло-хексанол и (2trans,4trans)-
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метил циклохексанол
Смес на 2-хлор-6.7- диметоксихиноксалин (1,08 g, 4.81 mmol) и (2Цапз)-4-амино-2-метилциклохексанол (620 mg. 4.81 mmol) се нагрява при 180°С в продължение на 6 h. При реакцията се получават два диастереомера.
Основният изомер се изолира като жълто твърдо вещество, означено като (2trans,4trans)-4-(6,7диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклохексанол (240 mg, 0.76 mmol). С |7НИМ3О3 (m/z): 317. Елементен анализ: Изчислено за C17H23N3O3· 2Н2О: С=58.00; Н-7.69: N=41.94. Намерено: С=58.00; Н=6.58; N=11.24.
Другият изомер представлява също жълто твърдо вещество, означено като (2trans,4cis))-4-(6.7диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклохексанол. CI7H23N3O3 (m/z): 317. Елементен анализ: Изчислено за CI7H23N3O3 · 2Н2О: С=60.08; Н=6.94; N=12.53. Намерено: C=61.21;H=6.94:N=11.56.
(2 trans,4trans)-4-( 6,7-диметоксихиноксалин2-иламино )-2-метилциклохексанолът след това се разделя посредством хирална HPLC на отделни енантиомери. Първият енантиомер притежава (+)-ротация (елуиране над Chiracel OJ). Вторият енантиомер притежава (-)-ротация (елуиране над Chiracel OJ). При аналитичните условия при използване на Chiracel OD колона (+)-енантиомерът се елуира втори. (-)-Енантиомерът показва предпочитана активност в PDGF-R ELISA анализа.
Пример 24.
(2 с18,4с18-)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-2-метилциклохексанол и (2cis,4trans)-4(6.7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклохексанол
Към разтвор на 2:1 смес на (2trans,4trans)-4(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклохексанол и (2trans,4cis)-4-(6.7-flHMeTOKCHXHHOKcaлин-2-иламино)-2-ме1илтциклохексанол (120 mg, 0.38 mmol) в тетрахидрофуран (7 ml) се прибавят трифенилфосфин (110 mg, 0.42 mmol), диетилазодикарбоксилат (0.066 ml, 0.42 mmol) и бензоена киселина (46.4 mg, 0.38 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и утайката, след разработване, се разделя над силикагел (30% етилацетат/хексан) до получаване на смес от бензоати.
Към разтвор на основния бензоат (50 mg. 0.12 mmol) в метанол (2 ml) се прибавя 1N натриева основа (2 ml, 012 mmol). Чистият продукт (13 mg, 32% добив) се изолира посредством препаративна тънкослойна хроматография като жълто твърдо вещество (т.т. 85-88°С), означен като (2cis,4cis)-4-(6.7-flHMeTOKсихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклохексанол.
C17H23N3O3(m/z):317.
По същия начин, бензоатьт в по-малко количество (4.4 mg) се хидролизира и желаният продукт (3.3 mg, 100%) също се изолира посредством препаративна тънкослойна хроматография като жълто твърдо вещество и се означава като (2cis,4trans)-4(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклохексанол. CI7H23N3O3 (m/z): 317.
Пример 25.
(1И2К-48)-(+)-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин (±)-бицикло[2.2.1 ]хепг-2-ил-(6.7-диметоксихиноксалин-2-ил)аминът от пример 17 се пропуска през хирална HPLC колона (Chiralpac AD, 25x2 cm, 60% хептан/40% етанол с 10 mM (18)-(+)-камфорсулфонова киселина, 12 ml/min) и се получава продуктът от заглавието като първи елуент. Събраните фракции се смесват и промиват с 50 ml 1N натриева основа преди сушенето над магнезиев сулфат. След филтруване разтворът се концентрира в ротационен вакуумизпарител и след това се суши в дълбок вакуум. Получава се жълто твърдо вещество, [а]/0 19.5° (с= 0.20. метиленхлорид) т.т. 184-186°С. Елементен анализ: Изчислено за CI7H2IN3O2· 0.3 Н2О: С=66.90: Н=7.15: N=13.77. Намерено:С=66.86;Н=7.01; N=13.86.
Пример 26.
Биотрансформативно получаване на (1 S.2R, 45,5К)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-бицикло[2.2.1] хептан-2-ол
Щам от гъбички F 2052 (Mortierella isabellina) се поучава от Northern Utilization Research and Development (NRRL).
Гъбичките се съхраняват при -25°C. В конични колби от 250 ml, всяка съдържаща по 50 ml семенна културна среда (среда 216), се поставят по 2 ml суспензия на фунги и се инкубират във въртящ се шейкър (200 rpm) при 23°С в продължение на 3 дни. В конични колби от 250 ml, всяка съдържаща по 50 ml от същата среда, се поставят по 2 ml от семенната култура и се инкубират във въртящ се шейкър (200 rpm) при 23°С. След 24 h (ПС2К48)-(+)-бицикло[2.2.1 ]хепт2-ил-(6.7-димеоксихиноксалин-2-ил)аминът, получен съгласно пример 25, се разтваря в метанол и се прибавя към колбите до крайна концентрация 300 mg/Ι. Културите се прибират след инхибиране в продължение на 24 h. (Medium 216: гшокоза 0,4%. екстракт от мая 0.05%, соево брашно 0.05%, натриев хлорид 0.05%, КН2РО4 0.05%) Екстракцията се провежда като 2 обема ацетонитрил, 1 обем tret-бутилметилов етер и 1 обем n-хептан се прибавят към 1 обем от бульона. След разбъркване с магнитна бъркалка при
22°С екстрактът се разделя на 3 слоя. Средният слой се отделя и се изпарява до сухо, след което се разтваря в етилацетат. Етилацетатният екстракт се разделя над силикагел (0.04-0.063 mm) при използване на етилацетат като елуент. Фракциите, съдържащи биопродукта, се разделят над С18 силициев двуокис при елуиране с вода/метанол. След хроматографирането се получава чисто съединението от заглавието под формата на аморфен жълт прах, т.т. 190-192°С.
Пример 27.
Цап8-4-[7-метокси-6-(2-морфолин-4-илетокси)хиноксалин-2-иламино] циклохексанол и trans-4[6-метокси-7-(2-морфолин-4-илетокси)хиноксалин-2иламино] циклохексанол
Съединението от заглавието се получава по реакцията на Mitsunobu между 6-хидрокси-7-метокси-2-хлорхиноксалин: 7-(2-морфолин-4-илетокси)-6метокси-2-хлорхиноксалин и 2-( морфолин-4-ил) етанол по метода, описан в пример 1 и взаимодействие на6-(2-морфолин-4-илетокси)-7-метокси-2-хлорхиноксалин: 7-(2-морфолин-4-илетокси)-6-метокси-2хлорхиноксалин и trans-4-аминоциклохексанол по метода, описан в пример 11.
Пример 28.
2-[2-(Ьап8-4-хидроксидиклохексиламино)-7метоксихиноксалин-6-илоксил]-1 -оцетна киселина и 2-[2-(Ьап8-4-хидроксициклохексил-амино)-6-метоксихиноксалин-7-илоксил]-1-оцетна киселина
Съединението от заглавието се получава чрез деалкилиране на 4-(6,7-диметоксиххиноксалин-2-иламино)циклохексанол при използване на натриева сол на етантиол в диметилформамид, както е описано в пример 4, последвано от алкилиране с бромоцетна киселина в присъствие на база, както е описано в общ метод 6.
Пример 29.
2-[2-(Ьапз-4-хидроксициклохексиламино)-7метоксихиноксалин-6-илоксил]-М,М-диметилацетамид и 2-[2-(Ьап8-4-хидроксициклохексил-амино)-6метоксихиноксалин-7-илоксил]-1Ч,Ь1-диметилацетамид Съединението от заглавието се получава чрез аминолиза на съединението, получено съгласно пример 28, при използване на диметиламин.
Пример за получаване на междинно съединение 1.
4-бром-5-метоксибензен-1,2-диамин дихидрохлорид
Към разтвор на етилацетат (50 ml) и 5-бром-4метокси-2-нитрофениламин (2.5 g, 10 mmol) под аргон се прибавя 5% паладий върху въглен (0.5 g). Реакционната смес се хидрира при 50 psi в продължение на 1 h. Сместа се филтрува през Celite в разтвор на солна киселина/изопропанол/етилацетат и подложката се промива с допълнително количество етилацетат.Получената утайка се филтрува до получаване на бяло твърдо вещество.
Пример за получаване на междинно съединение 2.
7-бром-5-метоксихиноксалин-2-ол и 6-бром7-метоксихиноксалин-2-ол
Към разтвор на метанол (15 ml) под аргон се прибавят пулверизирани гранули натриева основа (0.86 g, 21 mmol) и 4-бром-5-метоксибензен-1,2-диамин дихидрохлорид (2.7 g, 9.3 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 h, след което на порции се прибавя разтвор на 45% етилглиоксилат в толуен (2.7 g, 12 mmol). Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1 h, след което се охлажда. Прибавя се вода, след което суспензията се филтрува. Полученото твърдо вещество се промива добре с вода, метанол, изопропанол и диетилов етер до получаване на жълт прах.
Пример за получаване на междинно съединение 3.
7-Бром-2-хлор-6 метоксихиноксалин и
6-Бром-2-хлор-7-метоксихиноксалин
Към смес на 7-бром-5-метоксихиноксалин2-ол и 6-бром-7-метоксихиноксалин-2-ол (lg, 3.9 mmol) се прибавя фосфорилхлорид (5 ml). Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1 h, излива се в ледена вода, филтрува се, след което се промива с вода до получаване на светлочервеникавокафяво твърдо вещество. Съотношението 7-бром-2-хлор-6-метоксихиноксалии: 6-бром-2-хлор-7-метоксихиноксалин е приблизително 7:1 по данни от Ή NMR.
Пример за получаване на междинно съединение 4.
5-Хлор-4-метокси-2-нитроанилин
Към разтвор на №(5-хлор-4-метокси-2-нитрофенил)-ацетамид (2 g, 8.2 mmol) в 5N солна киселина (20 ml) се прибавя 1,4-диоксан (10 ml) и сместа се разбърква при 60°С продължение 1.5 h. Реакционната смес се концентрира и се разделя между erHnaneraT/2N натриева основа. Водните слоеве се промиват с етилацетат (Зх), разсол, сушат се над магнезиев сулфат; адсорбират се върху силикагел и се хроматографират (70% етилацетат/хексани) до поучаване на оранжев прах.
Пример за получаваме на междинно съединение 5.
5-хлор-4-метоксибензен-1,2-диамин дихидрохлорид
Към разтвор па етилацетат (25 ml) и 5-хлор-4метокси-2-нитрофениламин (1.6 g, 7.9 mmol) под аргон се прибавя 5% паладий върху въглен (0.5 g). Реакционната смес се хидрира при 50 psi в продължение на 1 h. Сместа се филтрува под азот през Celite в разтвор на 1N солна киселина/диетилов етер в етилацетат и подложката се промива с допълнително количество етилацетат. Получената утайка се филтрува до получаване на бяло твърдо вещество.
Пример за получаване на междинно съединение 6.
7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-хлор-7метоксихинокеалин-2-ол
Към разтвор на 4-хлор-5-метоксибензен-1,2диамин хидрохлорид (1.8 g, 7.2 mmol) в етанол (15 ml) под аргон се прибавя триетиламин (2 5 ml, 18 mmol) при 0°С. Сместа се разбърквай продължение на20 min, след което на порции се прибавя 45% етилглиоксилат в толуен (2.1 g, 9.3 mmol). Реакционната смес се стопля до стайна температура, нагрява се при кипене на обратен хладник в продължение на 1.5 h, след което се охлажда, прибавя се вода, суспензията се филтрува и промива с вода, изопропанол и диетилов етер до получаване на светложълт прах. Продуктът се превръща в азеотропна смес с толуен няколко пъти и се суши под вакуум преди употреба.
Пример за получаване на междинно съединение 7.
2,7-дихлор-6-мегоксихиноксалин и 2,6-дихлор7-метоксихиноксалин
Към смес на 7-хлор-6-метоксихиноксалин-2ол и 6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ол (1 g, 4.7 mmol) при сушене с калциев двухлорид се прибавя фосфорилхлорид (5 ml). Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 30 min, излива се в студен, наситен разтвор на натриев бикарбонат, филтрува се и се промива с вода до получаване на твърдо вещество. Съотношението 2,7-дихлор-6-метоксихиноксалин:2,6-дихлор-7-метокеихиноксалин е приблизително 6:1 по данни от Ή NMR.
Пример за получаване на междинно съединение 8.
cis-4-аминоциклохексанол cis-4-аминоциклохексанол се получава съгласно метод, описан в литературата, с минимални изменения [J.Med.Chem., 18(6) 634 1975].
Пример за получаване на междинно съединение 9. ехо-бицикло[2.2.1 ]хепт-5-ен-2-амин
Ехо-бицикло[2.2.1 ]хепт-5-ен-2-аминът се получава по метода, описан в пример за получаване на междинно съединение 15, от 5-нор-борнен-2-ол през междинното съединение ехо-2-бицикло[2.2.1] хепт-5-ен-2-илизоицдол-1,3-дион.
Пример за получаване на междинно съединение 10. (2ехо, 6ехо)-2-(6-хидроксибицикло[2.2.1] хепт-2-ил)-изоиндол-1,3-дион и (2ехо,5ехо )-2-(5-хидроксибицикло[2.2.1]хепт-2-ил)-изоиндол-1,3-дион
Към смес на ехо-2-бицикло[2.2.1 ]хепт-5-ен2-ил]-изоиндол-1,3-дион (320 mg, 1.34 mmol) в 5 ml тетрахидрофуран при 0°С се прибавя разтвор на ВН3/тетрахидрофуран (1М, 2 ml, 2 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h, преди да се прибавят вода (2 ml) и NaBO3· 4Н2О (900 mg). Получената суспензия се разбърква в продължение на една нощ. За екстрахиране се използва етер (3x50 ml) и се суши над магнезиев сулфат След филтруване и концентриране, остатъкът се хроматографира над силикагел (етер) до получаване на желаните продукти, които след това могат да се разделят.
Пример за получаване на междинно съединение 11.
(2ехо,5еп<1о)-2-(5-хидроксибицикло[2.2.1 ] хепт-2-ил)-изоиндол-1,3-дион (а) : Смес на (2ехо,6ехо)-2-(6-хидроксибицикло[2.2.1 ] хепт-2-ил) изоиндол-1,3-дион и (2ехо,5ехо)2-(5-хидроксибицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил) изоиндол-1,3дион (800 mg, 3.3 mmol) и пиридинов хлорхромат (2 g) в 10 ml метиленхлорид се разбърква при стайна температура в продължение на един уикенд. След разреждане с етер (10 ml) суспензията се филтрува и разтворът се концентрира. Остатъкът се хромотографира над силикагел (етер) до получаване на 750 mg (95%) съответни кетони. Кетоните се разделят посредством HPLC с обръщане на фазите (CHjCN/вода, 10-70%) до получаване на ехо-2-(5-оксибицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил)-изоиндол-1,3-дион.
(б) : Към разтвор на ехо-2-(5-оксибицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил)-изоииндол-1,3-дион(250т& 0.98 mmol) в 10 ml метанол при 0°С се прибавя NaBH4 (3 mg, 1 mmol). Сместа се разбърква още 0,5 h и се фиксира с 1N солна киселина (1 ml). След концентриране остатъкът се екстрахира с метиленхлорид (2x50 ml). След изпаряване на метиленхлорида се получава желаният продукт, който се използва без по-нататьшно пречистване.
Пример за получаване на междинно съединение 12.
(2endo, 5ехо )-5-аминоцикло[2,2.1 ]хептан-2-ол (2 ехо, 5ехо)-5-аминобицикло[2,2.1 ]хептан-2-ол, (2еп0о,6ехо)-6-аминобицикло(2.2.1]хептан-2ол, и (2ехо,6ехо)-6-аминобицикло[ 2.2.1]хептан-2-ол
Съединенията от заглавието се получават от същите изходни съединения при използване на опи сания в пример за получаване на междинно съединението 11 метод.
Пример за получаване на междинно съединение. 13
2-метил-6,7-диметоксихиноксалин
Съединението от заглавието се получава по метода на Tamao etal., Tetrahedron, 1982,35,3347-3354. Към разтвор на тетрахидрофуран, под аргон, се прибавят 2-хлор-6,7~диметоксихиноксалин (5 g, 26 mmol) и NiClj(dppp) (0,14 g, 0.26 mmol) Реакционната смес се охлажда до 0°С и на порции се прибавя ЗМ разтвор на MeMgBr в етиленов окис (13 ml, 39 mmol). Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура, разбърква се в продължение на 1 h, след което се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1.5 h. Сместа се охлажда, фиксира се с 10% солна киселина, разбърква се 10 min, след което се прави основна чрез прибавяне на 5%-на натриева основа. Към реакционната смес се прибавят метиленхлорид и вода и сместа се разбърква в продължение на една нощ. След това се прибавят допълнителни количества метиленхлорид вода и натриев хлорид и сместа се филтрува. Полученият разтвор се излива в делителна фуния и водните слоеве се промиват три пъта с метиленхлорид. Органичните слоеве се смесват, промиват се с разсол, сушат се над магнезиев сулфат, концентрират се над силикагел и се хроматографират (50%-80% етилацетат/хексани) до получаване на оранжево твърдо вещество (49% добив).
Пример за получаване на междинно съединение 14.
6,7-диметокси-2-хиноксалин карбоксалдехид
Към реакционния съд под аргон се прибавят
1,4-диоксан (20 ml), 2-метил-6,7-диметоксихиноксалин (1.09 g, 5.3 mmol) и селенов двуокис (1.8 g, 16 mmol). Сместа се нагрява до 100°С в продължение на 2 h и 45 min, охлажда се и се филтрува през Celite. Подложката се промива с няколко порции етилацетат и метиленхлорид. Полученият разтвор се концентрира, прибавя се метанол/метиленхлорид, пропуска се през колона със силикагел и се хроматографира (30% етилацетат/метилен хлорид) до получаване на белезникаво твърдо вещество (73% добив).
Пример за получаване на междинно съединение 15.
(2ехо,5ехо )-5-аминобицикло[2.2.1]хептан-2ацетат
Ехо-5-ацетоксибицикло[2.2.1 ]хептан-2-он и ехо-6-ацетоксибицикло[2,2.1 ]хептан-2-он се получават от бицикло|2.2.] хепта-2,5-диен съгласно метода на R.Gagnon(J.Chem.Soc., Perkin trans 1,1505,1995)с минимални изменения.
Към разтвор наехо-5-ацетоксибицикло[2.2.1] хептан-2-он (350 mg, 2.08 mmol) в 10 ml тетрахидрофуран, при стайна температура се прибавя 1М разтвор на боран/тетрахидрофуран (2 ml, 1.2 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 0.5 h преди фиксиране при О°С с метанол (3 ml) и IN солна киселина (1.5 ml). За екстракцията се използва етилацетат (3 х 30 ml) и се суши над магнезиев сулфат. След филтруване и концентриране остатъкът се хроматографира над силикагел до получаване на (2еп<1о,5ехо)-5-ацетоксибицикло[2.2.1 ]хептан-2-ол.
Към разтвор на (2endo,5exo)-5-aneTOKCH6Hцикло[2.2.1 ] хептан-2-ол (350 mg, 2.06 mmol) в 10 ml тетрахидрофуран при О°С се прибавят фталимид (454 mg, 3.09 mmol), трифенилфосфин (810 mg, 3.09 mmol) и диетипазодикарбоксилат (0.49 ml, 3.09 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ и след това се концентрира с помощта на вакуумен ротационен изпарител и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (20% етилацетат/ хексан) до получаване на желания продукт като жълто твърдо вещество.
Смес на горното твърдо вещество (300 mg, 1 mmol) и хидразин (0.126 ml, 2.2 mmol) в 5 ml метанол се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 6 h. След отделяне на метанола за екстрахиране на остатъка се използва дихлорметан (ЗхЗО ml). При концентриране на разтвора се получава (ехо,ехо)-5-аминобицикло[2.2.1 ]хептан-2-ацетат (127 mg, 75%), който се използва в следващата реакция без по-нататъшно пречистване.
От подходящо изходно съединение, по същия начин се получават (2endo,5exo)-5-aMHHo6Hцикло[2.2.1]хептан-2-ацетат, (2endo, 6ехо)-6-аминобицикло[2.2.1]хептан-2-ацетат и (2ехо,6ехо)-6-аминобицикло [2.2.1]хепган-2-ацетат.
Пример за получаване на междинно съединение 17.
2-метокси-4,5-диаминофенол дихидрохлорид Съединението от заглавието се получава чрез хидриране на 2-метокси-4,5-динитрофенол съгласно метода на Ehrlich etal., J.Org. Chem., 1947,12,522,
Пример за получаване на междинно съединение 18.
7-хидрокси-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6хидрокси-7-метоксихиноксалин-2-ол
Съединенията от заглавието се получават от 4-метокси-5-хидроксибензен-1,2-диамин дихидрохлорид при взаимодействие с натриева основа и етилглиоксалат при използване на метода, описан в пример за получаване на междинно съединение 2.
Пример за получаване на междинно съеди нение 19.
7-хидрокси-6-метокси-2-хлорхиноксалин и 6хидрокси-7-метокси-2- хлорхиноксалин
Съединенията от заглавието се получават от 7-хидрокси-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-хидрокси7-метоксихиноксалин-2-ол при взаимодействие с фосфорилхлорид, при използване на метода, описан в пример за получаване на междинно съединение 3.
Съединенията с формула I, описани в настоящото изобретение, забавят инхибирането на клетъчна пролиферация и/или продуциране на клетъчно вещество и/или клетъчно движение (хемотаксис) посредством инхибиране на PDGF-R активността на тирозин киназата. Голям брой болестни състояния се причиняват или от неконтролируемо възпроизвеждане на клетки, или от свръхпроизводство на вещество, или лошо регулирана програмирана клетъчна смъртност (апоптоза). Тези болестни състояния включват различни видове клетки и включват разстройства като левкемия, рак, глиобластома, псориазис, състояния на раздразнение, костни болести, фиброзни болести, атеросклероза и рестеноза, възникващи след ангиопластия на коронарните, феморалните или бъбречните артерии, или фибропролиферативни болести като артрит фиброза на болия дроб, бъбреците и черния дроб. В частност, счита се, че PDGF и PDGF-R са включени в специфични видове рак и тумори като рак на мозъка, рак на яйчника, рак на колона, рак на простатата, рак на белия дроб, саркома на Kaposi и злокачествена меланома. В допълнение, нерегулирани клетъчни пролиферативни състояния могат да възникнат вследствие на поставяне на коронарен байпас. Счита се, че инхибирането на активността на тирозин киназата може да се използва при контролиране на неконтролирано възпроизвеждане на клетки, или при свръхпроизводството на клетъчното вещество, или при лошо регулираната програмирана клетъчна смъртност (апоптоза).
Настоящото изобретение се отнася до променяне и/или инхибиране на клетъчния сигнал и клетъчната пролиферация и/или до продуциране на междуклетъчно вещество, и/или до клетъчното движение (хемотаксис), до контрол на ненормалния клетъчен растеж и до реакция на клетките. По-специално, настоящото изобретение се отнася до приложението на заместени хинолинови и хиноксалинови съединения, които повишават селективното инхибиране на видоизменението, пролиферацията, получаването на клетъчно вещество, хемотаксиса или освобождаването на медиатор чрез ефективно инхибиране на активността на получения от тромбоци ти растежен фактор-рецептор (PDGF-R) тирозин киназа.
Инициирането на автофосфорилирането, т.е на самия рецептор на растежния фактор, и на фосфорилирането на приемника на междуклетъчни субстрати, са някои биохимични състояния, които се включват в клетъчното сигнализиране, клетъчната пролиферация, производството на клетъчно вещество, хемотаксиса и освобождаването на медиатор.
Посредством ефективно инхибиране на Lek активността на тирозин киназата съединенията съгласно настоящото изобретение са приложими, също така, при повишаване на устойчивостта при трансплантация и при лечение на автоимунни болести, като ревматоиден артрит, множествена склероза и системен лупус еритематодес, при отхвърляне на трансплант, при хиперпролиферативни разстройства, като тумори и псориазис и при лечение на болести, при които клетките получават сигнали, като астма, болести на червата и панкреатит. При повишаване на устойчивостта при трансплантация съединението съгласно настоящото изобретение може да бъде приложено или профилактично, или в отговор на реакция на отхвърляне на трансплантирания орган или тъкан. Когато се използва профилактично, съединението съгласно изобретението се администрира на пациента или на тъканта, или органа, които се трансплантират преди трансплантацията. Профилактичното лечение може също така да включва администриране на медикамента след трансплантацията, но преди да се наблюдават реакции на отхвърляне. Когато се администрира в резултат на отхвърляне, съединението съгласно настоящото изобретение се администрира директно на пациента, за да се засили устойчивостта спрямо транспланта, след като са се появили сигнали на устойчивост.
Съгласно друг аспект на настоящото изобретение се предлага метод за лечение на пациенти, страдащи от или предразположени към състояния, които могат да бъдат облекчени или предотвратени чрез администриране на инхибитор на PDGF-R активността на тирозин киназата и/или Lek активността на тирозин киназата, например описаните по-горе състояния, които включват администриране на пациента на ефективно количество съединение с формула I или на състав, съдържащ съединение с формула I или на негова фармацевтично приемлива сол.
Трябва да се разбира, че лечението включва както профилактична терапия, така и лечение на установени състояния.
Настоящото изобретение включва, също та ка, фармацевтични състави, които съдържат фармацевтично приемливо количество на поне едно съединение с формула I заедно е фармацевтично приемлив носител, например спомагателно средство, разредител, вещество, образуващо покритие и ексципиент.
На практика съединенията или съставите за лечение съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат администрирани в различни подходящи форми, например чрез инхалации, локално, парентерално, ректално или орално; предпочита се оралното администриране. По-специалните начини на администриране включват венозно, мускулно, подкожно, в очите, интрасиновиално, през колона, перитонеално, трансепителиално, включващо трансдермално, през очите, под езика, букално, дермално, инхалации през носа чрез вдухване и впръскване.
Съединенията с формула I могат да присъстват във форма, позволяваща администриране по найподходящ начин и настоящото изобретение се отнася, също така, до фармацевтични състави, съдържащи поне едно съединение съгласно настоящото изобретение, които са подходящи да се използват като медикамент. Тези състави могат да бъдат получени по съгласно известни методи, при използване на един или повече фармацевтично приемливи добавки или ексципиенти. Добавките включват, освен други, разредители, стерилна водна среда и различни нетоксични органични разтворители. Съставите могат да бъдат под формата на таблетки, хапчета, гранули, прахове, водни разтвори или суспензии, инжектируеми разтвори, еликсири или сиропи и за да се получат фармацевтично приемливи състави, могат да включват един или два агента, избрани от групата, съдържаща подсладители, като сукроза, лактоза, фруктоза, захарин или Nutrasweet®, ароматизатори, като ментово масло, масло от Gaultheria, вишневи или портокалови есенции, оцветители или стабилизатори, като метил- или пропил-парабен.
Изборът на среда и съдържането на активното вещество в средата обикновено се определят според разтворимостта и химичните свойства на продукта, в частност начина на администриране и предпазните мерки, които са необходими във фармацевтичната практика.
Например ексципиенти, като лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и дизинтегриращи вещества като нишесте, алгинови киселини и различни комплекси силикагел, смесени с лубриканти, като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк, могат да бъдат използвани за получаване на таблетки, пастили, хапчета, капсули и други.
При получаването на капсули се предпочита използването на лактоза и течен носител, като полиетиленгликоли с високо молекулно тегло. Различни други материали могат да присъстват като покрития или да модифицират по някакъв начин физичната форма на дозичната единица. Например таблетките, хапчетата или капсулите могат да бъдат покрити е шеллак, захар или и с двете. Когато се използват водни суспензии, те могат да съдържат емулгиращи агенти или агенти, които улесняват суспендирането. Могат да бъдат използвани, също така, разредители, като сукроза, етанол, полиоли като полиетиленгликол, пропиленгликол и глицерол, и хлороформ или техни смеси. В допълнение, активното съединение може да бъде въведено в състави със задържано освобождаване.
За орално администриране активното съединение може да бъде администрирано например с инертен разредител или с ядлив носител, който може да се асимилира, или може да бъде въведено в желатинови капсули с твърда или мека обвивка, или може да бъде пресовано в таблетки, или може да бъде въведено директно с храната, или може да бъде въведено с ексципиента и да се използва под формата на таблетки, букални таблетки, пастили, капсули, еликсири, суспензии, сиропи, лепенки и други.
За парентерално администриране се използват емулсии, суспензии или разтвори на съединенията, съгласно настоящото изобретение, в растително масло, например сусамово масло, фъстъчено масло или маслинено масло във водно-органични разтвори, като вода и пропиленгликол, в инжектируеми органични естери, като етилолеат, както и в стерилни водни разтвори на фармацевтично приемливите соли. Инжектируемите форми трябва да бъдат течни до такава степен, че да могат лесно да се използват със спринцовка и подходящата течливост трябва да се поддържа например чрез използване на покритие, като лецитин чрез поддържане на необходим размер на частиците в случай на дисперсия н чрез използване на повърхностно активни вещества. Продължителна абсорбция на инжектируемите състави може да бъде осъществена чрез използване на агенти, забавящи абсорбцията, например алуминиев моноостеарат и желатин. Разтворите на солите на продуктите съгласно настоящото изобретение са особено приложими за администриране чрез мускулна или подкожна инжекция. Разтворите на активното съединение като свободна база или фармакологично приемлива сол могат да бъдат получени във вода, подходящо смесена с по върхносгно активно вещество, като хидроксипропилцелулоза. Дисперсии могат да бъдат получени в гпицерол, течни полиетиленгликоли и техни смеси, и в масла. Водните разтвори, съдържащи, също така, разтвори на солите в чиста дестилирана вода, могат да се използват за венозно администриране, при условие че тяхното pH е подходящо установено и че те са разумно буферирани и оставени изотонични с достатъчно количество ппокоза или натриев хлорид и че те са стерилизирани чрез нагряване, облъчване, микрофилтруване и/или посредством различни антибактериални и противогьбични агенти, например парабени, хлорбутанол, фенол, сорбинова киселина, тимеросал и други облъчване микрофилтруване и/или посредством различни антибактериални и противогьбични агенти, например парабени, хлорбутанол, фенол, сорбинова киселина, тимеросал и други.
Стерилните инжектируеми разтвори се получават чрез въвеждане на активното съединение и необходимо количество в подходящ разтворител с различни други ингредиенти, изброени по-горе, ако е необходимо, последвано от стерилизация чрез филтруване. Обикновено дисперсиите се получават чрез въвеждане на различни стерилизирани активни ингредиенти в стерилна среда, която съдържа базична дисперсионна среда и се изискват други ингредиенти от тези, изброени по-горе. В случай на стерилни прахове за получаване на стерилни инжектируеми разтвори, предпочитаните методи за получаване за сушене под вакуум и сушене при замръзване, което води до получаване на прах на активния ингредиент плюс допълнителен желан ингредиент от техен, предварително стерилизиран чрез филтруване разтвор.
За локално администриране могат да бъдат използвани гелове (на база вода или алкохол), кремове или мехлеми, съдържащи съединенията съгласно настоящото изобретение. Съединенията съгласно настоящото изобретение могат също така, да бъдат въведени в гела или матрицата за приложение в пластир, който позволява контролирано освобождаване на съединението чрез трансдермална бариера.
За администриране чрез инхалации съединенията съгласно изобретението могат да бъдат разтворени или суспендирани в подходящ носител за приложение в пулверизатор или аерозол на суспензия или разтвор, или могат да бъдат абсорбирани или адсорбирани върху подходящ твърд носител за използване в сух прахов инхалатор.
Твърдите състави за ректално администриране включват свещички, приготвени съгласно известни методи и съдържащи поне едно съединение с формула I.
Съставите съгласно настоящото изобретение могат, също така, да бъдат получени така, че бързо да се изчистват от васкуларната (артериална или венозна) стена посредством конвекция и/или дифузия, като при това се повишава времето на задържане на вирусните частици на желаното място на действие. За задържано освобождаване може да се използва перадвентиционално депо, съдържащо съединението съгласно настоящото изобретение. Едно такова приложимо депо за администриране на съединението съгласно настоящото изобретение може да бъде съполимерна матрица, като етиленвинилацетат, или гел поливинилов алкохол, заобиколен от обвивка Silastic. Или съединението съгласно настоящото изобретение може да бъде доставено локално от силиконов полимер, имплантиран в адвенгицията.
Алтернативен начин за минимизиране на отмиването на съединението съгласно настоящото изобретение през време на подкожното и трансваскуларно доставяне включва използване на микрочастици, пренасящи лекарството, които не могат да дифундират. Микрочастиците могат да бъдат съставени от различни синтетични полимери, например полилактид, или от природни вещества, включващи протеини или полизахариди. Такива микрочастици дават възможност за стратегическа манипулация с променливите, включващи общата доза на лекарството и кинетиката на неговото освобождаване. Микрочастиците могат да бъдат инжектирани в артериалната или венозна стена през порест балонен катетър, балон върху надуваема тръбичка, като остават във васкуларната стена и перадвентициалната тъкан в продължение на поне около две седмици. Съставите и методите за локално, интраваскуларно, на точно определено място, доставяне на терапевтичните агенти, са описани от Reissen et al. в J.Am. Coll. Cardiol. 1994,23,1234-1244), съдържанието на което е дадено за сравнение.
Съставът съгласно настоящото изобретение може, също така, да съдържа хидрогел, който се получава от биосъвместим или нецитотоксичен (хомо или хетеро) полимер, като хидрофилна полиакрилова киселина, която може да действа като гъба, абсорбираща лекарство. Такива полимери са описани например в заявката WO93/08845, съдържанието на която е дадено за сравнение. Някои от тях, като в частност тези, получени от етиленов и/или пропиленов окис, са достъпни в търговската мрежа.
Когато се прилагат за лечение на патологични състояния, които са свързани с хиперпролиферативни разстройства, съединенията съгласно нас тоящото изобретение могат да бъдат администрирани по различен начин. За лечение на рестеноза съединенията съгласно настоящото изобретение се администрират директно в стената на кръвоносния съд посредством балон за ангиопластия, който е покрит с хидрофилен филм (например хидрогел), който е наситен със съединението или посредством някакъв друг катетър, притежаващ инфузионна камера за съединението и, следователно, могат да се прилагат по прецизен начин на точното място и по този начин съединението може да се освобождава локално и ефективно точно на определените клетки. Този метод на администриране дава възможност съединението да контактува бързо с клетките, които е необходимо да се лекуват.
Методът за лечение съгласно настоящото изобретение за предпочитане се състои във въвеждане на съединенията съгласно настоящото изобретение на мястото за лечение. Например, хидрогелът, съдържащ състава, може да бъде доставен директно върху повърхността на тъканта за лечение, например през време на хирургическата интервенция. Изгодно е, хидрогелът да се въвежда на желаното интраваскуларнсо място посредством катетър, например балонен катетър, и да се доставя до васкуларната стена за предпочитане по време на ангиопластията. Особено предпочитан метод е наситен хидрогел да се въвежда на мястото за лечение посредством балонен катетър. Балонът може да се придружава от защитен калъф, когато катетърът се насочва към кръвоносния съд, за да се минимизира отмиване на лекарството, след като катетърът се вкара в кръвния поток.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до съединение, което се администрира посредством перфузионни балони. Тези перфузионни балони, които дават възможност да се задържа кръвния поток и така да се намали рискът от исхемия на миокарда при надуване на балона, също така, дават възможност на съединението да бъде доставено локално при нормално налягане в продължение на относително дълго време, повече от 20 min, което може да бъде необходимо за оптималното му действие. Или може да се използва канален балонен катетър (“канален балонен ангиопластичен катетър”, Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Последният се състои от конвенционален балон, покрит със слой от 24 перфорирани канала, които минават през независим отвор на дадения орган през допълнителен инфузионен отвор. Различни видове балонни катетри, като двоен балон, порест балон, микропорест балон, канален балон, балон върху наду ваема тръбичка и хидрогелен катетър, които могат да бъдат използвани съгласно настоящото изобретение, са описани от Reissen et al. (1994), съдържанието на който е дадено за сравнение.
Използването на балонен перфузионен катетър е особено изгодно, тъй като той има предимството едновременно както да държи балона надут в продължение на по-дълго време посредством запазване на свойствата на улесненото плъзгане, така и да запази хидрогела на специфичното място.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, включващ съединението съгласно настоящото изобретение и полоксамер, като Poloxamer 407, който е нетоксичен, биосъвместим полиол, търговски достъпен (BASF, Parsippany, NJ).
Полоксамерът, импрегниран със съединението съгласно настоящото изобретение, може да бъде поставен директно на повърхността на тъканта, която се лекува например през време на хирургическа интервенция. Полоксамерът притежава в голяма степен същите предимства като хидрогела, а има по-нисък вискозитет.
Използването на каналния балонен катетър с полоксамера, импрегниран със съединението съгласно настоящото изобретение, е особено изгодно. В този случай, тъй като той има предимството едновременно както да държи балона надут в продължение на по-дълго време посредством запазване на свойствата на улесненото плъзгане, така и да запази полоксамера на специфичното място.
Процентът на активния ингредиент в съставите съгласно настоящото изобретение може да се променя, като това е необходимо да създаване на пропорция, така че да се осъществи подходящо дозиране. Очевидно, няколко единични дозични форми могат да бъдат администрирани по едно и също време. Прилаганата доза трябва да се определя от лекар или квалифицирано медицинско лице и зависи от желания терапевтичен ефект, начина на администриране и продължителността на лечението, и от състоянието на пациента. При възрастни дозите обикновено са от около 0.001 до 50, за предпочитане от около 0.001 до около 5 mg/kg телесно тегло дневно при инхалации, от около 0.01 до около 100, за предпочитане от 0.1 до 70, по-специално от 0.5 до 10 mg/kg телесно тегло дневно при орално администриране и от около 0.001 до около 10, за предпочитане от 0.01 до 10 mg/kg телесно тегло дневно при интравенозно администриране. Във всеки отделен случая дозите се определят в зависимост от различни фактори за пациента, който се лекува, като въз раст, тегло, общо здравословно състояние и други характеристики, които могат да влияят на ефикасността на съединението съгласно настоящото изобретение.
Съединенията/съставите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат администрирани толкова често, колкото е необходимо, за да се получи желаният терапевтичен ефект. Някои пациенти реагират бързо на по-висока или по-ниска доза и могат да се прилагат много по-леки поддържащи дози. За други пациенти може да бъде необходимо продължително лечение с честота от 1 до 4 дози дневно съгласно с физиологичните изисквания за всеки отделен пациент. Най-общо, активният продукт може да бъде администриран орално от 1 до 4 пъти дневно. Разбира се, за други пациенти може да е необходимо да се предпишат не повече от 1 до 2 дози дневно.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да влязат в състави за приложение заедно с други терапевтични агенти или във връзка с прилагането на терапевтични методи за определяне на фармакологични състояния, които могат да бъдат облекчени посредством използване на съединението с формула I, както при следното.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат прилагани при лечение на рестеноза вследствие ангиопластия при използване на средства, като балон, методи на премахване и лазерни техники. Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат прилагани при лечение на рестеноза вследствие поставяне на надуваема тръбичка в кръвоносната система, или като 1) първично лечение за блокада на кръвоносния съд, или
2) в случай, когато ангиопластията, използваща някакъв уред, не успява да даде артерия. Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат прилагане или орално, посредством парентерално администриране, или съединението може да бъде прилагано локално през време на интервенцията, или като покритие върху малката надуваема тръбичка.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат използвани при лечение на рестеноза в комбинация с антикоагулант, антитромбоцитен, антитромботичен или профибринолитичен агент. Често пациентите са лекувани преди, през време на и след интервенцията с агенти от тези класове или за да е сигурна споменатата интервенция, или да се предотвратяват опасните ефекти на тромбообразуването. Някои примери за агенти, известни като антикоагуланти, антитромбоцитни, антитромботични или профибринолитични агенти, включват състави на хепарин, хепарини с ниско молекулно тегло, пентазахариди, антагонисти на рецептора на фибриногена, инхибитори на Фактор Ха или инхибитори на Фактор Vila.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат използвани заедно с антихипертоничен агент или регулиращ агент на холестерола и липидите при лечение на рестеноза или атеросклероза, едновременно с лечение на високо кръвно налягане или атеросклероза. Някои примери за средства, ефикасни при лечение на високо кръвно налягане, включват съединения от следните класове: бета-блокери, АСЕ инхибитори, антагонисти на калциевия поток и алфа-рецепторни антагонисти. Някои примери за средства, ефикасни при лечение на повишени нива на холестерол или липиди, включват съединения, известни, че са инхибитори на HMGCoA редуктаза, съединения от фибратен клас.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат ефикасни при лечение иа различни форми на рак, или самостоятелно, или в комбинация със съединения, известни, че са ефикасни при лечение на рак.
Трябва да се разбере, че настоящото изобретение се отнася до комбинации на съединенията съгласно настоящото изобретение с един или повече от гореспоменатите класове терапевтични агенти.
Съединенията съгласно настоящото изобретение проявяват забележими фармакологични активности според описаните в литературата тестове, чиито резултати се считат, че са в съответствие с фармакологичната активност при човека и другите бозайници. Дадените по-долу фармакологични in vitro и in vivo тестови резултати са типични за охарактеризираме на съединенията съгласно настоящото изобретение.
Получаване на фармацевтичните състави и фармакологични тестове
Съединенията съгласно настоящото изобретение проявяват значителна активност като инхибитори на протеин тирозин киназата и притежават терапевтична стойност като клетъчни антипролиферативни агенти за лечение на някои състояния, включващи псориазис, атеросклероза и рестеноза. Съединенията съгласно настоящото изобретение проявяват изменяне и/или инхибиране на клетъчния сигнал и/или клетъчната пролиферация и/или продуциране на междуклетъчното вещество и/или хемотаксис и/или възпалителна реакция на клетките и могат да бъдат прилагани за предотвратяване или забавяне на възникването или повторното възникване на такива състояния.
За определяне на ефективността на съединенията съгласно настоящото изобретение се прилагат описаните по-долу фармакологични тестове, които са приети в дадената област и са в съответствие с фармакологичната активност при бозайниците. Съединенията съгласно настоящото изобретение се подлагат на тези различни тестове и се счита, че получените резултати са приложими за определяне на активността на клетъчното видоизменение. Счита се, че посредством резултатите от тези тестове специалистите във фармакологичната и медицинска химическа област получават достатъчна информация за определяне на параметрите на приложение на изследваните съединения в една или повече от описаните в настоящото изобретение терапии.
1. ELISA анализ на автофосфорилирането на PDGF-R тирозин киназата
Този анализ се провежда, както е описано от Dolle et al. (J.Med.Chem. 1994,37,2627), даден за сравнение, с тази разлика, че се използват клетъчни лизати, получени от клетки на мекия мускул на аортата при човека (HAMSC), както е описано по-долу.
2. Анализ на митогенеза - основен метод
а) Клетъчна култура
Клетки на мекия мускул на аортата при човека (пасажи 4-9) се поставят в 96 гнездни плочи в растежна среда при 6000 клетки/гнездо и се оставят да растат в продължение на 2-3 дни. При приблизително 85% сливане, клетките нарастват в среда без серум (SEM).
б) Анализ на митогенеза
След 24 h средата се отстранява и се замества с изследваното съединение/разредител в средата без серум (200 μΙ/гнездо). Съединенията се солюбилизират в клетъчна култура/диметилсулфоксид при концентрация 10 тМ и след това разреждането се извършва в среда без серум.
След 30 min предварителна инкубация със съединението клетките се стимулират с PDGF при 10 ng/ml. Определянето се извършва както за стимулираните, така и за не стимулираните гнезда за всяка концентрация на съединението.
h по-късно се прибавя 1 цСРНтимвдин/гнездо. Растежът на културите се спира 24 h след прибавянето на растежния фактор. Клетките се взимат с трипсин и се поставят върху филтърмат при използване на автоматичен клетъчен комбайн (Wallac MachII96). Филтьрматът се поставя на сцинтилационен брояч (Wallac Betaplate) за определяне на маркера на въведена деоксирибонуклеинова киселина.
3. Анализ на хемотаксис
Клетки на мекия мускул на аортата при чове ка (пасажи 4-9) се получават от АТСС. Клетките нарастват в Clonetics SmGM 2 SingleQuots (използват се среда и клетки при пасажи 4-10). Когато клетките са 80% слети, към средата се прибавя флуоресцентна проба, калцеин АМ (5 mM, Molecular Probe) и клетките се инкубират в продължение на 30 min. След промиване с HEPES буфериран разсол клетките се вдигат с трипсин и се неутрализират с MCDB 131 буфер (Gibco) с 0,1 % BS А, 10 тМ глутамин и 10% ембрионален волски серум. След центрофугиране клетките се промиват още един път и отново се суспендират в същия буфер в отсъствие на ембрионален волски серум при 30000 клетки/50 ml. Клетките се инкубират с различни концентрации на съединението с формула I (крайна концентрация в диметилсулфоксид = 1%) в продължение на 30 min при 37°С. За изследванията на хемотаксис се използват 96 гнездни модификации Boyden камери (Neuroprobe, Inc.) и поликарбонатна мембрана с размер на порите 8 mm (Poretics, СА). Мембраната се покрива с колаген (Sigma С3657,0.1 mg/ml). PDGF-ββ (3 ng/ml) буфер със и без съединението с формула I се поставя в най-долната камера. Клетките (30000), със и без инхибитор, се поставя в най-горната камера. Клетките се инкубират в продължение на 4 h. Филтърната мембрана се отстранява и клетките от горната страна на мембраната се отделят. След сушене флуоресценцията върху мембраната се определя с помощта на Cytofluor II (Millipore) при дължини на вълната на възбуждане/излъчване 485/530 nm. При всеки експеримент от шест реплики се определя средното мигриране на клетките. Процентното инхибиране се определя от третирани с диметилсулфоксид контролни стойности. ICW стойността се изчислява от пет точки на зависимостта на концентрация - инхибиране. Резултатите са представени като средни SEM от пет такива експеримента.
4. Пречистване на EGF-рецептора
Пречистването на EGF-рецептора се базира на метода на Yarden и Schlessinger. А431 клетките нарастват в стъкленици от 80 cm2 до сливане (2 х 10’ клетки на стъкленица). Клетките се промиват два пъти с PBS и се обират с PBS, съдържащ 11.0 mmol EDTA (1 h при 37°С) и се центрофугират при 600 g в продължение на 10 min. Клетките се солюбилизират в 1 ml на 2 х 107 клетки студен солюбилизационен буфер (500 mmol Hepes буфер, pH 7.6,1% Triton Х-100,150 mmol натриев хлорид, 5 mmol, EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/ml апротинин, 25 mmol бензамидин, 5 mg/ml леупептик и 10 mg/ml инхибитор-трипсин от соево масло) в продължение на 20 min при 4°С. След центрофугиране при 100,000 в продьлже ние на 30 min, супернатантьт се въвежда в колона с WGA-агароза (100 ml смола на 2 х 107 клетки) и се разклаща в продължение на 2 h при 4°С. Неабсорбираният материал се отстранява и смолата се промива два пъти с HTN буфер (50 mmol Hepes буфер, pH 7.6,01% Triton Х-100,150 mmol натриев хлорид), два пъти с HTN буфер, съдържащ 1М натриев хлорид, и два пъти с HTNG буфер (50 mmol Hepes буфер, pH 7.6,0.1% Triton Х-100,150 mmol натриев хлорид и 10% глицерол). EGF рецепторът се елуира в маса с HTNG буфер, съдържащ 0.5 М М-ацетил-О-плокозамин (200 ml на 2 х 107 клетки). Елуираният материал се съхранява в аликвотни части при -70°С и се разрежда преди употреба с TMTNG буфер (50 mmol Tris-Mes буфер, pH 7.6,0.1% Triton X-100,150 mmol натриев хлорид и 10% глицерол.
5. Инхибиране на ЕСЕ-Кавтофосфорилирането
А431 клетки растат до сливане върху съд с културна тъкан, покрит с човешки фибронектин. След промиване два пъти с леденостуден PBS, клетките се разрушават при прибавяне на 500 ml/съд лизисен буфер (50 mmol Hepes буфер, pH 7.5,150 mmol натриев хлорид, 1.5 mmol магнезиев хлорид, 1.5 mmol магнезиев хлорид, 1 mmolEGTA, 10% глицерол, 1% TritonX-100,1 mmolPMSF, 1 mg/ml апрагинин, 1 mg/ml леупептин) и се инкубират в продължение на 5 min при 4°С. След EGF стимулирането (500 mg/ml в продължение на 10 min при 37°С) се осъществява имуноутаяване с анти EGF-R (АЬ 108) и в присъствие на 2 или 10 тМ от съединението съгласно настоящото изобретение в продължение на 2 min при 4°С протича реакция на автофосфорилиране (50 ml аликвотни части, 3 mCi [g-32P]ATP) на пробата. Реакцията се спира чрез прибавяне на горещ буфер за електрофореза на пробата. След SDA-PAGE анализа (7.5% els) се провежда авторадиография и реакцията се определя количествено посредством ден ситометрично сканиране на облъчени с рентгенови лъчи филми.
а. Клетъчна култура
Клетки, наречени HER 14 К721 А, се получават посредством трансфекция на NIH3T3 клетки (клон 2.2) (от C.Fryling, NCI, NIH), на които липсват ендогенни EGF рецептори, с cDN А звена на див-тип EGFpeuenTop без активност на тирозин киназата (в който Lys 721 при АТР мястото на свързване е заместен, съответно с Ala остатък). Всички клетки нарастват в DMEM с 10% телешки серум (Hyclone, Logan, Utah.).
6. Селективност по отношение на РКА и РКС, определена с помощта на търговски набор.
a. Pierce Colorimetric РКА assay Κΐζ Spinzyme Format
Кратък протокол:
РКА ензим (сърце на вол) Ш/епруветка за анализ
Kemptide пептиден (маркиран с багрило) субстрат min при 30°С
Абсорбция при 570 nm
б. Pierce Colorimetric РКС Assay Kit, Spinzyme Format
Кратък протокол:
РКС ензим (мозък на плъх) 0.025и/епруветка за анализ
Neurogranin пептиден (маркиран с багрило) субстрат
30ппппри30°С
Абсорбция при 570 nm
Ί. Измерване на инхибиращата активност на р56|ск тирозин киназата
Инхибиращата активност на р561ск тирозин киназата се определя съгласно метода, описан в US 5,714,493, даден за сравнение.
Като алтернатива, инхибиращата активност на тирозин киназата се определя по следния метод. Субстратът (тирозин съдържащ субстрат, Biot(PAla)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-GluVal-Val-Tyr-Lys-(NH2), означен като P56fck, 1 μΜ) найнапред се фосфорилира в присъствие или отсъствие на дадена концентрация от изследваното съединение, с дадено количество ензим (ензимът се получава чрез излагане на Р56|ск ген в мая), пречистен от клонирана мая (пречистването на ензима се извършва по класически методи), в присъствие на АТР (10 μΜ), магнезиев двухлорид (2.5 тМ), манганов двухлорид (2.5 тМ), натриев хлорид (25 тМ), DTT (0.4 тМ) в Hepes 50 тМ, pH 7.5, в продължение на 10 min при стайна температура. Общият реакционен обем е 50 μΐ и реакцията се провежда в черна флуорплоча с 96 гнезда. Реакцията се спира чрез прибавяне на 150 μΐ стопиращ буфер (100 mM Hepes, pH 7.5 калиев флуорид 400 тМ, EDTA 133 тМ, BSA1 g/1), съдържащ подбрано антитяло спрямо тирозин, маркирано с Europirin Cryptate (PY20-K) при 0.8 μg/ml и стрептавидин, маркиран с алофикоцианин (NL665) при 4 pg/ml. Маркирането на стрептавидина и антитялото спрямо тирозин се осъществява от Cis-Bio International (France). Сместа се изчислява с помощта на Packard Discovery брояч, който може да измери хомогенния флуороесцентен трансфер с времето (възбуждане при 337 nm, регистриране при 620 nm и 665 nm). Съотношението на сигналите 665 nm/620 nm е мярка за концентрацията на фосфолирилан тирозин. Не се регистрира нищо при заместване на ензима с буфер. Специфичният сигнал е разлика между съотношението, получено без инхибитор и съотношението с буфер. Изчислява се процентът на специфичния сигнал. 1С50 се изчислява с 10 концентрации на инхибитор двукратно с помощта на Xlfit soft. Съединението за сравнение е ставроспорин (Sigma) и показва 1С50 30±6 пМ (п = 20).
Резултатите, получени по описаните експериментални методи, доказват, че съединенията съгласно настоящото изобретение притежават приложими инхибиторни свойства спрямо PDGF рецептора на протеин тирозин киназата или р56“ инхибиторни свойства на тирозин киназата и, оттук, имат терапевтична стойност. Резултатите от описания фармакологичен тест могат да се използват за определяне на дозата и начина на администриране за всяка отделна терапия.
Настоящото изобретение може да има и други аспекти, без да се напускат неговият дух и главни особености.

Claims (40)

Патентни претенции
1. Съединение с формула характеризиращо се с това, че
X е L,OH или LjZ2;
L,е <CR3.R3bX или (CRJ^-Zj-iCR^R,.^;
Че н™ етенил;
Z, е СН или N;
Z2 е възможно заместен хидроксициклоалкил, като хидроксициклоалкилът е НО-циклоалкил, а циклоалкилът е с неароматна моно- или мултициклична пръстенна система с 3 до 10 въглеродни атома и по избор е заместен с алкил, хидрокси, ацилокси, алкокси, хало, RjRgN-, ацил R,N-, карбокси или R5R6NCO-;
или възможно заместен хидроксициклоалкенил, като хидроксициклоалкенильт е НО-циклоалкенил, а циклоалкенилът е с неароматна мони- или мултициклична пръстенна система, съдържаща въглерод-вьглеродна двойна връзка иесотЗдоЮ въглеродни атома и по избор циклоалкениловата група е заместена с посочените заместители на циклоалкиловата група;
или възможно заместен хидроксихетероциклил, като хидроксихетероциклилът е НО-хетероциклил, а хетероциклилът е с 4 до 10-членна моно- или мултициклична пръстенна система и по избор хетероцикпиловата група е заместена с посочените заместители на циклоалкиловата група;
или възможно заместен хидроксихетероцикленил, като хидроксихетероцикленилът е НО-хетероцикленил, а хетероцикленилът е с хетероциклинична пръстенна система и по избор хетероциклениловата група е заместена с посочените заместители на циклоалкиловата група;
Z3 е О, NR4, S, SO или SO2;
Z4 е О, NR4, S, SO, SO2 или връзка;
теОили 1;
n е 2 или 3, и п+т=2 или 3;
р и q независимо един от друг са 0,1,2,3 или 4; и p+q=O, 1,2,3 или 4, когато Z4 е връзка, и p+q=O, 1,2 или 3, когато Z4 е различен от връзка;
ге2,3или4;
Rla и Rlb независимо един от друг са възможно заместен алкил, като алкилът е с линейна или разклонена верига с от 1 до 10 въглеродни атома и алкиловата група по избор е заместена с алкокси, хало, който е флуор, хлор, бром, йод, карбокси, който е НО(О)С-група, хидрокси, R3RSN-;
или възможно заместен арил, като арилът е карбоциклен ароматен радикал, съдържащ от 6 до 10 въглеродни атома и по избор заместен с водород, хидрокси, хало, алкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил или Y’Y2NCO-, където Y1 и Y2, независимо един от друг, са водород или алкил;
или възможно заместен хетероарил, като хетероарилът е с 5 до 10-членна ароматна моноциклична или мултициклична въглеводородна пръстенна система по избор хетероарилът е заместен е посочените заместители на ариловата група или хидрокси или ацилокси;
или възможно заместен алкокси, който е алкил-О-група с посочената алкилова група, а алкоксирадикалите по избор са заместени с амино, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиарил, карбамоил, хетероциклил;
или възможно заместен циклоалкилокси, който е циклоалкил-О-група, в която циклоалкиловата група е по избор заместена с алкил, хидрокси, ацилокси, алкокси, хало, R5R6N-, ацил R,N-, карбокси или R5R6NCO-;
или възможно заместен хетероциклилокси, който е хетероциклил-О-група, в която хетероциклиловата група по избор е заместена за предпочитане от един до три или от един до два от посочените заместители на циклоалкиловата група;
или възможно заместен хетероциклилкарбонилокси, който е хетероциклил с 4 до 10 членна мо но- или мултициклична пръстенна система, свързана с изходната молекулна част през карбонилокси (С(О) О-) група, хетероциклиловата група по избор е заместена с посочените заместители на циклоалкиловата група;
или възможно заместен арилокси, като арилокси е арил-О-група, в която ариловата група по избор е заместена с посочените заместители на ариловата група;
или възможно заместен хетероарилокси, като хетероарилокси е хетероарил-Ο-, в която хетероариловата група е заместена по избор с посочените заместители на ариловата група или циано, RSR6Nили amuiRjN- или единият от Rla и R|b е водород или хало, а другият е възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен хетероарил, хидрокси, ацилокси, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси, възможно заместен хетероциклилокси, възможно заместен хетероциклилкарбонилокси, възможно заместен арилокси, възможно заместен хетероарилокси, циано, R5R6N- или aijiinRjN-;
Rlc е водород, възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен хетероарил, хидрокси, ацилокси, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси, възможно заместен хетероциклилокси, възможно заместен хетероциклилкарбонилокси, възможно заместен арилокси, възможно заместен хетероарилокси, хало, циано, RjR^N- или aiHuiR5N-;
R3a, R3b, R3 a и R3 b независимо един от друг са водород или алкил;
R4 е водород, алкил или ацил; и
Rj и R6 независимо един от друг са водород или алкил, или R5 и R6 заедно с азотния атом, към когото R, и R6 са свързани, образуват азахетероциклил;или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
2- ( 1,4-диокса-спиро[4.5]дек-8-илокси)-6,7-диметоксихиноксапин;
2-иламино)-2,2-диметилтетрахидроциклопента[1.3] диоксол-4-карбонов етиламид;
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
L.eiCR^^MCR,.^,,;
L2e(CR3aR3b)p-Z4-(CR3,R3.b)q;
Z2 е възможно заместен хидроксициклоалкил или възможно заместен хидроксихетероциклил;
Z4 е О и NR4;
meO;
пе2илиЗ; р+ц=0или 1;
Rla и Rlb независимо един от друг са възможно заместен алкил, възможно заместен алкокси, въз можно заместен циклоалкилокси, възможно заместен хетероциклилокси или RSR6N-, или единият от Rla и Rlb е водород или хало; а другият от Rla и Rlb е възможно заместен алкил, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси, възможно заместен хетероциклилокси или RjR^N-;
RIc е водород, възможно заместен алкил или възможно заместен алкокси;
R3a, R3b, R,^ и Rj.b независимо един от друг са водород или нисш алкил, който е с от 1 до 6 въглеродни атома;
R4 е водород; и
R5 и R6 заедно с азотния атом, към който R5 и R6 са свързани, образуват азахетероциклил; или негов N-оксид, негов хидрат; негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
3- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклохексанол;
3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X е LjZ2;
Z2 е възможно заместен хидроксициклоалкил;
Z4 е О и NR„;
реО;
q е 0 или 1;
Rla и Rlb независимо един от друг са възможно заместен алкил, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси или възможно заместен хетероциклилокси, или единият от Rla и Rlb е водород или хало, а другият от Rla и Rlb е възможно заместен алкил, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси или възможно заместен хетероциклилокси;
R|c е водород;
Rj,a и Rj.b независимо един от друг са водорода
R4 е водород; или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол; или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2метилциклохексанол;
(2trans,4trans )-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-2-метилциклохексанол;
(+)-(2trans,4trans)-4-(6,7-flHMeTOKCHXHHOKcaлин-2-иламино)-2-метилциклохексанол;
(-)-(2trans,4trans)-4-(6,7-flHMeroKCHXHHOKca лин-2-иламино)-2-метилциклохексанол;
(2trans,4trans)-4-(6,7-flHMeTOKCHXHHOKcanHH-2иламино)-2-метилциклохексанол;
(2с18,4с18)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклохексанол;
(2с18,4бш18)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-2-метилциклохексанол;
4- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклохексанол;
4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илоксиметил)циклохексанол;
4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z, е СН.
5 теризиращо се с това, че използването на съединение съгласно претенция 1 е посредством катетър с инфузионна камера, съдържаща разтвор на съединението по претенция 1.
57. Използване на фармацевтично ефектив-
5- (6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)-бицикло[2.2.1] хептан-23-диол;
(2епо,Зехо,5ехо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)-бицикло[2.2.1 ]хептан-2,3-диол;
Оцетна киселина С18-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклохексилов естер;
с18-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси) циклохексанол;
Диметилкарбаминова киселина 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклохексилов естер;
Цап8-4-(6,7-диметокси-4-оксихиноксалин-2иламино)циклохексанол;
Оцетна киселина Цап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексилов естер;
(2ехо,5ехо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-ол;
(2епбо,5ехо)-5-(6,7-диметоксихинолин-2-иламино)-бицикло[2.2.1]хептан-2-ол;
(2ехо,6ехо)-6-(6,7-диметоксихинолин-2-иламино)-бицикло[2.2.1]хептан-2-ол;
5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z, е N.
6-метоксихиноксалин-2-иламино)-циклохексанол, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
44. Съединение съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че представлява 4-(6,7-диметоксихинолин-3-иламино)-циклохексанол, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
45. Съединение съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че представлява (-)-(2trans, 41гап8)-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2метилциклохексанол, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
46. Съединение съгласно претенция 1, харак35 теризиращо се с това, че представлява (1 S,2R,4S,5R)5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил-амино)-бицикло[2.2.1]хептан-2-ол, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемливасол.
47. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединението съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
48. Използване на терапевтично ефективно количество на съединение по претенция 1 и състав, съдържащ PDGF тирозин киназа, за получаване на препарат за потискане на активността на PDGF тирозин киназа.
49. Използване на терапевтично ефективно количество на съединение по претенция 1 и състав, съдържащ Lck тирозин киназа, за получаване на препарат за потискане на активността на Lck тирозин киназата.
50. Използване на фармацевтично ефективно количество от съединение по претенция 1 за получаване на препарат за лечение за потискане на клетъчна пролиферация, диференциацията или освобождаването на медиатор при пациенти, страдащи от тези нарушения.
51. Използване на фармацевтично ефективно количество от съединението по претенция 1 за получаване на препарат за лечение на патология, свързана с хиперпролиферативно нарушение.
52. Използване съгласно претенция 51, характеризиращо се с това, че патологията е рестеноза.
53. Използване на фармацевтично ефективно количество от съединение по претенция 1 за получаване на препарат за лечение на рестеноза при пациенти, потискащо пролиферацията на клетките на васкуларния мек мускул и мигрирането на предварително определено място.
54. Използване съгласно претенция 53, характеризиращо се с това, че хиперпролиферативно нарушение на мястото на механично увреждане на артериалната стена е вследствие на лечение на атеросклеротично поражение с ангиопластия.
55. Използване съгласно претенция 53, характеризиращо се с това, че използването на съедине ние по претенция 1 е посредством балон за ангиопластия с покритие от хидрофилен филм, който е наситен със съединението по претенция 1.
56. Използване съгласно претенция 53, харак-
6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z2 е възможно заместен хидроксициклоалкил.
7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че р и q са 0.
8. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че p+q=l.
9. Съединение съгласно претенция 1, характе ризиращо се с това, че Z4 е О.
10 но количество на съединение по претенция 1 за получаване на препарат за лечение на възпаления при пациенти.
58. Използване съгласно претенция 53, характеризиращо се с това, че използването на съедине-
10. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z4 е О и р и q са 0.
11. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z4 е О и p+q= 1.
12. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z4 е NR4.
13. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z4 е NR4 и р и q са 0.
14. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z4 е NR4 и p+q= 1.
15 ние по претенция 1 е чрез покритие.
59. Използване съгласно претенция 50, характеризиращо се с това, че нарушението е левкемия, рак, глиобластома, псориазис, възпалителни процеси, заболявания на костите, фиброзни болести,
15. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z4 е S.
16. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z4 е S и р и q са 0.
17. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z4 е S и p+q=l.
18. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rla и Rlb независимо един от друг са възможно хидроксизаместен нисш алкил, като нисшият алкил е с 1 до 6 въглеродни атома, хидрокси, нисш алкокси е с от 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкилокси, хетероциклилокси, или единият от Rla и Rlb е водород или хало, а другият от Rla и Rlb е възможно заместен нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, циклоалкилокси или хетероциклилокси.
19. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rla и Rlb независимо един от друг са хетероциклипкарбонилокси или възможно заместен нисш алкокси.
20 артрит, фиброза на белия дроб, фиброза на бъбрека, фиброза на черния дроб, атеросклероза или рестеноза появила се като следствие от ангиопластия на коронарните, феморалните и бъбречните артерии.
60. Използване съгласно претенция 51, харак25 теризиращо се с това, че патологията, свързана с хиперпролиферативното нарушение, е рак, податлив на лечение чрез потискане на PDGF тирозин киназата.
61. Използване съгласно претенция 60, харак30 теризиращо се с това, че ракът е рак на мозъка, рак на яйчника, рак на колона, рак на простатата, рак на белия дроб, саркома на Kaposi или злокачествена меланома.
62. Използване на терапевтично ефективно 35 количество на съединение по претенция 1 за получаване на препарат за лечение на ревматоиден артрит, множествена склероза, лупус еритематозис, астма, възпаления на червата или панкреатит, потискащо Lck тирозин киназата.
20. Съединение съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че нисшият алкокси е метокси или етокси.
21. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rla и Rlb са нисш алкил.
22. Съединение съгласно претенция 21, характеризиращо се с това, че нисшият алкил е метил или етил.
23. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че единият от R|a и R|b е нисш алкокси, а другият от Rla и Rlb е хало.
24. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че нисшият алкокси е метокси или етокси, а хало е хлор или бром.
25. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че единият от Rla и Rlb е нисш алкил, а другият от Rla и Rlb е нисш алкокси.
26. Съединение съгласно претенция 25, характеризиращо се с това, че нисшият алкокси е метокси или етокси, а нисшият алкил е метил или етил.
27. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че единият от Rla и Rlb е нисш алкокси, а другият от Rla и Rlb е циклоалкилокси.
28. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че нисшият алкокси е метокси или етокси, а циклоалкилокси е циклопентилокси или циклохексилокси.
29. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че единият от Rla и Rlb е водород, а другият от Rla и R|b е нисш алкокси, циклоалкилокси или хетероциклилокси.
30. Съединение съгласно претенция 29, характеризиращо се с това, че нисшият алкокси е метокси или етокси и циклоалкилокси е циклопентилокси или циклохексилокси и хетероциклилокси е фуранилокси.
31. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rlc е водород, нисш алкил или нисш алкокси.
32. Съединение съгласно претенция 31, характеризиращо се с това, че нисшият алкил е метил или етил и нисшият алкокси е метокси или етокси.
33. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z2 е хидроксициклоалкил, възможно заместен с хидрокси или алкил.
34. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z2 е хидроксициклоалкил, възможно заместен с нисш алкил.
35. Съединение съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че нисшият алкокси е възможно заместен с алкокси, хетероциклил, карбокси, алкоксикарбонил или карбамоил.
36. Съединение съгласно претенция 35, характеризиращо се с това, че единият от Rla и Rlb е незаместен нисш алкокси, а другият от Rla и R)b е възможно заместен хетероциклилкарбонилокси или нисш алкокси, заместени с алкокси, хетероциклил, карбокси, алкоксикарбонил или карбамоил.
37. Съединение съгласно претенция 36, характеризиращо се с това, че единият от R|a и R|b е метокси, а другият от Rla и R|b е [ 1,4’]бипиперидин1 ’-илкарбонилокси, 2-(етокси)етокси, 2-(4-морфолинил)етокси, 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)етокси, карбоксиметокси, метоксикарбонилметокси, аминокарбонилметокси, N-метиламинокарбонилметокси или Ν,Ν-диметиламинокарбонилметокси.
38. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява:
Пап8-4-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол;
йап5-4-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол;
trans-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол;
с18-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол;
(2еп(ю,5ехо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-ол;
(2ехо,5ехо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)-бицикло[2.2.1]хептан-2-ол;
(2еп<ю,Зехо,5ехо)-5-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-бицикло[2.2.1 ]хептан-2,3-диол;
С18-2-(6-метоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол;
1гап8-2-(6-метоксихиноксалин-2-ил амино) циклохексанол;
trans-4-(6-MeTOKCHXHHOKcanHH-2-Hn амино) циклохексанол;
[ЗаК,48,6К,6а8]-6-(6,7-диметоксихиноксалин-
39. Съединение съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че представлява trans-4-(6,7диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
40. Съединение съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че представлява с1в-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол, или негов N-оксид, негов хидрат; негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
41. Съединение съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че представлява 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)-2-метилциклохексанол, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
42. Съединение съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че представлява (2ехо,5ехо)-5(6,7-диметоксихинолин-2-иламино)-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
43. Съединение съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че представлява trans-4-(7-xnop-
40 63. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява сулфатна сол на1гап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол.
BG104006A 1997-05-28 1999-12-14 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS SUPPRESSING THE FACTOR OF GROWTH AND/OR P561ck THYROSINEKINASES SEPARATED FROM THE THROMBOCYTES BG64445B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104006A BG104006A (bg) 2000-07-31
BG64445B1 true BG64445B1 (en) 2005-02-28

Family

ID=27127839

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103963A BG64444B1 (en) 1997-05-28 1999-12-08 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
BG103965A BG64419B1 (bg) 1997-05-28 1999-12-08 Хинолинови и хиноксалинови съединения, които инхибират получените от тромбоцити фактор на растежа и/или р56 iск тирозин кинази
BG104006A BG64445B1 (en) 1997-05-28 1999-12-14 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS SUPPRESSING THE FACTOR OF GROWTH AND/OR P561ck THYROSINEKINASES SEPARATED FROM THE THROMBOCYTES

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103963A BG64444B1 (en) 1997-05-28 1999-12-08 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
BG103965A BG64419B1 (bg) 1997-05-28 1999-12-08 Хинолинови и хиноксалинови съединения, които инхибират получените от тромбоцити фактор на растежа и/или р56 iск тирозин кинази

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1001945B1 (bg)
JP (3) JP2002513417A (bg)
KR (2) KR100440756B1 (bg)
CN (3) CN1280572A (bg)
AP (3) AP1362A (bg)
AT (3) ATE286886T1 (bg)
AU (3) AU751188C (bg)
BG (3) BG64444B1 (bg)
BR (3) BR9809515A (bg)
CA (3) CA2291774A1 (bg)
CZ (3) CZ298490B6 (bg)
DE (3) DE69842077D1 (bg)
DK (1) DK0991628T3 (bg)
EA (4) EA004103B1 (bg)
ES (1) ES2235331T3 (bg)
HK (1) HK1028042A1 (bg)
HU (2) HUP0004807A3 (bg)
IL (3) IL133009A0 (bg)
NO (3) NO323720B1 (bg)
OA (3) OA11221A (bg)
PL (3) PL194980B1 (bg)
PT (1) PT991628E (bg)
SI (1) SI0991628T1 (bg)
SK (4) SK286084B6 (bg)
UA (1) UA57790C2 (bg)
WO (3) WO1998054158A1 (bg)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
ATE286886T1 (de) * 1997-05-28 2005-01-15 Aventis Pharma Inc Chinolin- und chinoxalin-verbindungen die den von blutplättchen abstammmenden wachstumsfaktor und/oder pdgf- und p56lck-tyrosin-kinase hemmen
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9904103D0 (en) * 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
ES2299501T3 (es) 2000-08-11 2008-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de tirosina-quinasas.
PT1497266E (pt) 2002-03-27 2008-09-10 Glaxo Group Ltd Derivados de quinolina e sua utilização como ligandos 5-ht6
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
MXPA06000795A (es) 2003-07-22 2006-08-23 Arena Pharm Inc Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5-ht2a de serotonina utiles para la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con el mismo.
SG149817A1 (en) 2004-01-16 2009-02-27 Wyeth Corp Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
CL2008001356A1 (es) 2007-05-10 2008-11-14 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de quinoxalina, inhibidores de la pi3 quinasa _(p13ka, pi3ko, pi3b y/o pi3ky); composicion farmaceutica; uso para tratar un trastorno autoinmune, enfermedad inflamatoria, cardiovascular, neurodegerativa, alergia, asma, enfermedad renal, cancer, rechazo de transplante, lesiones pulmonares.
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
CA2772790C (en) 2009-09-04 2017-06-27 Benjamin Bader Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
ES2553771T3 (es) 2010-10-08 2015-12-11 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos compuestos de quinolina sustituidos como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2012083165A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 N30 Pharmaceuticals, Llc Novel substituted bicyclic aromatic compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN104284896B (zh) 2012-03-14 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
NZ700928A (en) 2012-04-24 2017-06-30 Vertex Pharma Dna-pk inhibitors
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
SG11201408238WA (en) 2012-06-13 2015-01-29 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
KR102216284B1 (ko) * 2013-03-12 2021-02-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-pk 억제제
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AP2015008898A0 (en) 2013-06-11 2015-12-31 Bayer Pharma AG Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
HUE041877T2 (hu) 2013-10-17 2019-06-28 Vertex Pharma (S)-N-Metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propán-2-il)kinolin-4-karboxamid kokristályai és deuterált származékai DNS-PK inhibitorokként
LT3122359T (lt) 2014-03-26 2021-03-25 Astex Therapeutics Ltd. Fgfr inhibitoriaus ir igf1r inhibitoriaus deriniai
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
SI3122358T1 (sl) 2014-03-26 2021-04-30 Astex Therapeutics Ltd. Kombinacije FGFR- in CMET-inhibitorjev za zdravljenje raka
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CR20170390A (es) 2015-02-20 2017-10-23 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
EP4119141A1 (en) 2015-06-12 2023-01-18 Axovant Sciences GmbH Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
EP3353177B1 (en) 2015-09-23 2020-06-03 Janssen Pharmaceutica NV Tricyclic heterocycles for the treatment of cancer
RU2747644C2 (ru) 2015-09-23 2021-05-11 Янссен Фармацевтика Нв Бигетероарил-замещенные 1,4-бензодиазепины и пути их применения для лечения рака
RU2758669C2 (ru) 2016-09-27 2021-11-01 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019213506A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220169A (es) 2019-10-14 2022-10-27 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1288436C (en) * 1983-07-22 1991-09-03 David Paul Hesson Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1998003505A2 (en) 1996-07-19 1998-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
CA2278244A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing n-quinoxalylanilines
ATE286886T1 (de) * 1997-05-28 2005-01-15 Aventis Pharma Inc Chinolin- und chinoxalin-verbindungen die den von blutplättchen abstammmenden wachstumsfaktor und/oder pdgf- und p56lck-tyrosin-kinase hemmen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
PT991628E (pt) 2005-05-31
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
IL133008A0 (en) 2001-03-19
AP1554A (en) 2006-01-18
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
NO323721B1 (no) 2007-06-25
BG103965A (bg) 2000-07-31
AU751188B2 (en) 2002-08-08
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
AU742739B2 (en) 2002-01-10
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
AU7706298A (en) 1998-12-30
CN1261353A (zh) 2000-07-26
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
BR9809515A (pt) 2000-06-20
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
CN1140516C (zh) 2004-03-03
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
PL337084A1 (en) 2000-07-31
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
NO323720B1 (no) 2007-06-25
NO995819L (no) 1999-11-26
SK157999A3 (en) 2000-06-12
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
AP1362A (en) 2005-01-19
OA11222A (en) 2003-07-16
IL133007A (en) 2005-06-19
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
BG64444B1 (en) 2005-02-28
PL337087A1 (en) 2000-07-31
NO316377B1 (no) 2004-01-19
BG103963A (bg) 2000-07-31
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
IL133007A0 (en) 2001-03-19
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
AP1444A (en) 2005-07-18
AU751188C (en) 2005-06-30
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
NO995817L (no) 1999-11-26
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
NO995817D0 (no) 1999-11-26
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
BG104006A (bg) 2000-07-31
NO995819D0 (no) 1999-11-26
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
OA11264A (en) 2002-11-19
IL133009A0 (en) 2001-03-19
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
SK158199A3 (en) 2000-06-12
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
NO995818L (no) 1999-11-26
CN1261354A (zh) 2000-07-26
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
CN1280572A (zh) 2001-01-17
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
NO995818D0 (no) 1999-11-26
BR9809501A (pt) 2000-06-20
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
DE69842077D1 (de) 2011-02-10
AU7803798A (en) 1998-12-30
OA11221A (en) 2003-07-16
PL337086A1 (en) 2000-07-31
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
AU7707998A (en) 1998-12-30
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
SK158099A3 (en) 2000-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64445B1 (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS SUPPRESSING THE FACTOR OF GROWTH AND/OR P561ck THYROSINEKINASES SEPARATED FROM THE THROMBOCYTES
US6528526B1 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CZ20012274A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo Lck tyrosinkinázy
CZ20012275A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds