PL194195B1 - Preparat zawierający tulobuterol aplikowany poprzez absorpcję przezskórną - Google Patents
Preparat zawierający tulobuterol aplikowany poprzez absorpcję przezskórnąInfo
- Publication number
- PL194195B1 PL194195B1 PL330212A PL33021298A PL194195B1 PL 194195 B1 PL194195 B1 PL 194195B1 PL 330212 A PL330212 A PL 330212A PL 33021298 A PL33021298 A PL 33021298A PL 194195 B1 PL194195 B1 PL 194195B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- binder
- carbon atoms
- meth
- weight
- Prior art date
Links
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 239000011505 plaster Substances 0.000 claims abstract description 64
- -1 ester fatty acid Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 40
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 37
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 239000005060 rubber Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 21
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims abstract description 19
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229920005822 acrylic binder Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 30
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 24
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 15
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- AGBXYHCHUYARJY-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 AGBXYHCHUYARJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical group CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 229920006132 styrene block copolymer Polymers 0.000 abstract description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 71
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 36
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 6
- VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 5
- HFCUBKYHMMPGBY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl prop-2-enoate Chemical compound COCCOC(=O)C=C HFCUBKYHMMPGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 4
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004939 Cariflex™ Polymers 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002174 Styrene-butadiene Substances 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N butadiene-styrene rubber Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1 MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000003348 petrochemical agent Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001228 polyisocyanate Polymers 0.000 description 2
- 239000005056 polyisocyanate Substances 0.000 description 2
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011115 styrene butadiene Substances 0.000 description 2
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGFMDJXCMQABM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylphenol Chemical compound [CH]OC1=CC=CC([CH])=C1O KXGFMDJXCMQABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROGIWVXWXZRRMZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1 ROGIWVXWXZRRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXRGSJAOLKBZLU-UHFFFAOYSA-N 3-ethenylazepan-2-one Chemical compound C=CC1CCCCNC1=O MXRGSJAOLKBZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001342 Bakelite® Polymers 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N Hexyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCC CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHOQXEIFYTTXJU-UHFFFAOYSA-N Isobutylene-isoprene copolymer Chemical group CC(C)=C.CC(=C)C=C VHOQXEIFYTTXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000004637 bakelite Substances 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZFMQKOWCDKKBIF-UHFFFAOYSA-N bis(3,5-difluorophenyl)phosphane Chemical compound FC1=CC(F)=CC(PC=2C=C(F)C=C(F)C=2)=C1 ZFMQKOWCDKKBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N chloroprene Chemical compound ClC(=C)C=C YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003851 corona treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- FWLDHHJLVGRRHD-UHFFFAOYSA-N decyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C=C FWLDHHJLVGRRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 230000005264 electron capture Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940100463 hexyl laurate Drugs 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920001568 phenolic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 1
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 150000003097 polyterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- XOALFFJGWSCQEO-UHFFFAOYSA-N tridecyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOC(=O)C=C XOALFFJGWSCQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Preparat aplikowany poprzez absorpcj e przezskórn a, obejmuj acy no snik i warstw e plastra umieszczon a na nim, zawieraj ac a tulobuterol, w proporcji nie mniejszej ni z 5% wagowych, w stanie ca lkowicie rozpuszczonym, oraz spoiwo, znamienny tym, ze spoiwem jest spoiwo akrylowe lub spoiwo kauczukowe, przy czym spoiwo akrylowe obejmuje polimer zawieraj acy (met)akrylan alkilowy, w którym grupa alkilowa ma 4 do 12 atomów w egla, w proporcji nie mniejszej ni z 50% wagowych, za s spoiwo kauczukowe obejmuje przynajmniej jeden polimer wybrany z grupy sk ladaj acej si e z poliizobu- tylenu i kopolimeru blokowego styren-dien-styren, przy czym gdy spoiwem jest spoiwo kauczukowe, to warstwa plastra dalej zawiera przynajmniej jeden dodatek wybrany z grupy sk ladaj acej si e z estru kwasu t luszczowego maj acego 12 do 16 atomów w egla, monoglicerydu kwasu t luszczowego maj acego 8 do 10 atomów w egla, estru kwasu dwuzasadowego maj acego 6 do 10 atomów w egla, eteru polio- ksyetylenoalkilowego z dodatkow a liczb a moli tlenku etylenu 2 do 5 i eteru polioksyetylenoalkilo- fenylowego z dodatkow a liczb a moli tlenku etylenu 2 do 5, w proporcji 5 do 50% wagowych. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Dziedzina techniki
Niniejszy wynalazek dotyczy preparatu aplikowanego poprzez absorpcję przezskórną do ciągłego podawania tulobuterolu przez skórę po zastosowaniu go na powierzchni skóry. Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek dotyczy preparatu aplikowanego poprzez absorpcję przezskórną o lepszej adhezji do skóry, lepszych początkowych właściwościach absorpcyjnych tulobuterolu oraz zdolnego do utrzymania skutecznego stężenia tulobuterolu we krwi, po zastosowaniu preparatu na powierzchnię skóry.
Podstawa wynalazku
Tulobuterol powoduje rozszerzanie oskrzeli poprzez selektywne stymulowanie receptora β2 nerwu współczulnego. Tak więc, ma on szerokie zastosowanie w leczeniu zapalenia oskrzeli, astmy oskrzelowej i tym podobnych, w zmniejszeniu duszności u pacjentów ze zwężeniem dróg oddechowych.
Generalnie tulobuterol podawany jest doustnie, w postaci przykładowo tabletek itp. Ta metoda jednakże wiąże się z trudnościami przy podawaniu go niemowlętom i tym podobnym, związanymi z powstają cymi dział aniami ubocznymi spowodowanymi nag ł ym zmniejszeniem stężenia leku we krwi, krótkim okresem działania leku. W celu rozwiązania tych problemów opracowano preparat aplikowany poprzez absorpcję przezskórną, zawierający różne leki, przeznaczone do stosowania przez powierzchnię skóry. Co się tyczy tulobuterolu, Japońska publikacja zgłoszeniowa Nr 5-194202 (LTS Lohmann Therapie Systeme), japońska publikacja zgłoszeniowa Nr 5-238953 (Zambon Group S.p.A) japońska publikacja zgłoszeniowa Nr 7-285854 (Nitto Denko Corporation) i japońska publikacja zgłoszeniowa Nr 7-25669 (Nitto Denko Corporation) proponują jego preparaty aplikowane poprzez absorpcję przezskórną.
Publikacje te dotyczą głównie preparatu zawierającego tulobuterol w warstwie plastra, w stężeniu nie mniejszym niż rozpuszczalność leku w spoiwie, w którym tulobuterol jest częściowo rozproszony w warstwie plastra w stanie krystalicznym. Generalnie uważa się, że wyższe stężenie leku rozpuszczonego w warstwie plastra prowadzi do zwiększenia szybkości absorpcji przezskórnej leku, a zwię kszona zawartość leku w warstwie plastra prowadzi do dł u ż szego czasu uwalniania leku. Jednakże generalnie, utrzymywanie leku w stanie rozpuszczonym w wysokim stężeniu stabilnie w polimerze stosowanym przy tworzeniu warstwy plastra jest trudne do osiągnięcia. Dlatego też w celu zapewnienia zadowalającej szybkości absorpcji przezskórnej oraz trwałego uwalniania leku, lek zawarty jest w warstwie plastra w wysokim stężeniu, nie mniejszym niż rozpuszczalność leku w spoiwie, a część leku jest w warstwie plastra w stanie krystalicznym, jak ujawnione zostało w wyżej wspomnianych wcześniejszych publikacjach, dotyczących tej dziedziny techniki.
Preparat zawierający stałe kryształy leku w warstwie plastra może wytrącić kryształy leku na powierzchni warstwy plastra, gdzie styka się on ze skórą, pogarszając tym sposobem właściwości adhezyjne na skórze. Zważywszy, że szybkość dyfuzji cząsteczki leku w polimerze jest dużo wolniejsza niż w cieczy, kryształy leku nie wytrącają się szybko w warstwie plastra. Można się spodziewać, że w miarę upływu czasu stopniowa krystalizacja leku w warstwie plastra będzie wpływać na własności adhezyjne preparatu na skórze oraz właściwości uwalniania leku. Gdy lek jest zawarty w stężeniu nie mniejszym niż rozpuszczalność jego w spoiwie, preparat zawierający część leku w warstwie plastra w stanie krystalicznym może nie mieć wystarczającej jakości pod względem stabilności. Stanowi to wysoki próg przy uzyskaniu wyższej absorpcji przezskórnej, długotrwałej skuteczności i wyższej adhezji preparatu do skóry.
Dokument EP 439180 przedstawia przezskórny układ terapeutyczny (TTS) mający warstwę matrycową zawierającą kopolimer blokowy styren-1,3-dien-styren i tulobuterol. Wspomniana warstwa matrycowa może zawierać solubilizer (np. ester kwasu tłuszczowego, monogliceryd jadalnego kwasu tłuszczowego, eter alkilopolietylenowy itp.) (patrz str. 3 w.48-51). Jednakże dokument EP nie ujawnia ilości, jaka ma być dodana. Ponadto nie przedstawia on wyżej wspomnianych określonych dodatków (solubilizerów) obecnych w rozwiązaniu według wynalazku.
Streszczenie wynalazku
Obecny wynalazek przedstawia preparat aplikowany poprzez absorpcję przezskórną, obejmuje nośnik i warstwę plastra umieszczoną na nim, zawierającą tulobuterol, w proporcji nie mniejszej niż 5% wagowych, w stanie całkowicie rozpuszczonym, oraz spoiwo, charakteryzuje się tym, że spoiwem jest spoiwo akrylowe lub spoiwo kauczukowe, przy czym spoiwo akrylowe obejmuje polimer zawierający (met)akrylan alkilowy, w którym grupa alkilowa ma 4 do 12 atomów węgla, w proporcji nie mniejPL 194 195 B1 szej niż 50% wagowych, zaś spoiwo kauczukowe obejmuje przynajmniej jeden polimer wybrany z grupy składającej się z poliizobutylenu i kopolimeru blokowego styren-dien-styren, przy czym gdy spoiwem jest spoiwo kauczukowe, to warstwa plastra dalej zawiera przynajmniej jeden dodatek wybrany z grupy składającej się z estru kwasu tłuszczowego mającego 12 do 16 atomów węgla, monoglicerydu kwasu tłuszczowego mającego 8 do 10 atomów węgla, estru kwasu dwuzasadowego mającego 6 do 10 atomów węgla, eteru polioksyetylenoalkilowego z dodatkową liczbą moli tlenku etylenu 2 do 5 i eteru polioksyetyleno-alkilofenylowego z dodatkową liczbą moli tlenku etylenu 2 do 5, w proporcji 5 do 50% wagowych.
Korzystnie spoiwo akrylowe obejmuje kopolimer zawierający (met)akrylan alkilowy, w którym grupa alkilowa ma 4 do 12 atomów węgla, w proporcji nie mniejszej niż 60 do 98% wagowych i monomer funkcyjny mający przynajmniej jedno nienasycone wiązanie podwójne w cząsteczce i grupę funkcyjną w łańcuchu bocznym w proporcji 2 do 40% wagowych.
Korzystnie grupa funkcyjna monomeru funkcyjnego jest elementem wybranym z grupy składającej się z grupy karboksylowej, grupy hydroksylowej, grupy kwasu sulfonowego, grupy aminowej, grupy amidowej, grupy alkoksylowej, grupy cyjanowej i grupy acyloksylowej.
Korzystnie monomer funkcyjny jest wybrany z grupy obejmującej kwas (met)akrylowy, (met)-akrylan 2-hydroksyetylowy, kwas styreno-sulfonowy, (met)akrylo-amid, winylopirolidon, (met)akrylan 2-aminoetylowy, akrylonitryl, (met)akrylan 2-metoksyetylowy i octan winylu.
Korzystnie, gdy spoiwem jest spoiwo akrylowe, to warstwa plastra zawiera dalej przynajmniej jeden dodatek wybrany z grupy składającej się z estru kwasu tłuszczowego mającego 12 do 16 atomów węgla, monoglicerydu kwasu tłuszczowego mającego 8 do 10 atomów węgla, estru kwasu dwuzasadowego mającego 6 do 10 atomów węgla, eteru polioksyetylenoalkilowego z dodatkową liczbą moli tlenku etylenu 2 do 5 i eteru polioksyetyleno-alkilofenylowego z dodatkową liczbą moli tlenku etylenu 2 do 5, w proporcji 5 do 50% wagowych.
Niniejszy wynalazek przedstawia następujące rozwiązania:
(1) Preparat aplikowany drogą absorpcji przezskórnej, zawierający nośnik i warstwę plastra umieszczoną na nim, zawierającą tulobuterol w proporcji nie mniejszej niż 5% wagowych w stanie rozpuszczonym i spoiwo.
(2) Preparat aplikowany drogą absorpcji przezskórnej, przedstawiony w powyższym punkcie (1), w którym spoiwem jest spoiwo akrylowe lub spoiwo kauczukowe.
(3) Preparat aplikowany drogą absorpcji przezskórnej, przedstawiony w powyższym punkcie (2), w którym spoiwo akrylowe zawiera polimer zawierają cy (met)akrylan alkilowy, w którym grupa alkilowa ma 4 do 12 atomów węgla, w proporcji nie mniejszej niż 50% wagowych.
(4) Preparat aplikowany drogą absorpcji przezskórnej przedstawiony w powyższym punkcie (2), w którym spoiwo akrylowe zawiera kopolimer zawierają cy (met)akrylan alkilowy, w którym grupa alkilowa ma 4 do 12 atomów węgla, w proporcji nie mniejszej niż 60 do 98% wagowych i monomer funkcyjny mający przynajmniej jedno nienasycone wiązanie podwójne w cząsteczce i grupę funkcyjną w ł a ń cuchu bocznym w proporcji 2 do 40% wagowych.
(5) Preparat aplikowany drogą absorpcji przezskórnej przedstawiony w powyższym punkcie (4), w którym grupa funkcyjna monomeru funkcyjnego jest elementem wybranym z grupy składają cej się z grupy karboksylowej, hydroksylowej, grupy kwasu sulfonowego, grupy aminowej, amidowej, alkoksylowej, cyjanowej lub acyloksylowej.
(6) Preparat aplikowany drogą absorpcji przezskórnej przedstawiony w powyższym punkcie (4), w którym monomer funkcyjny jest wybrany z grupy składają cej się z kwasu (met)akrylowego, (met)akrylanu 2-hydroksyetylowego, kwasu styrenosulfonowego, (met)akryloamidu, winylopirolidonu, (met)akrylanu 2-aminoetylowego, akrylonitrylu, (met)akrylanu 2-metoksyetylowego i octanu winylu.
(7) Preparat aplikowany drogą absorpcji przezskórnej przedstawiony w powyższym punkcie (2), w którym spoiwo kauczukowe zawiera przynajmniej jeden polimer wybrany z grupy skł adają cej się z poliizobutylenu i kopolimeru blokowego styren-dien-styren.
(8) Preparat aplikowany drogą absorpcji przezskórnej przedstawiony w jakimkolwiek z powyższych punktów (1) do (7), w których warstwa plastra zawiera następnie przynajmniej jeden dodatek wybrany z grupy składającej się z estru kwasu tłuszczowego mającego 12 do 16 atomów węgla, monoglicerydu kwasu tłuszczowego mającego 8 do 10 atomów węgla, estru kwasu dwuzasadowego mającego 6 do 10 atomów węgla, eteru polioksyetylenoalkilowego z dodatkową liczbą moli tlenku etylenu 2 do 5 i eteru polioksyetylenoalkilofenylowego z dodatkową liczbą moli tlenku etylenu 2 do 5, w proporcji 5 do 50% wagowych.
PL 194 195 B1
Krótki opis wykresu
Wykres 1 przedstawia zmiany w czasie stężenia tulobuterolu we krwi w eksperymentalnym przykładzie III.
Szczegółowy opis wynalazku
Preparat aplikowany drogą absorpcji przezskórnej według niniejszego wynalazku zawiera tulobuterol w wysokim stężeniu, w stanie rozpuszczonym w warstwie plastra. Preparat aplikowany drogą absorpcji przezskórnej według niniejszego wynalazku nie wytrąca kryształów leku nawet przy wysokich stężeniach. Zawiera on tulobuterol w stanie całkowitego rozpuszczenia w warstwie plastra, w wyniku czego preparat charakteryzuje się wyż szą absorpcją przezskórną leku, szczególnie wię kszą szybkością absorpcji przezskórnej leku w początkowym stadium podawania leku, dłuższym czasem zachowywania skuteczności, co przypisuje się długotrwałemu utrzymywaniu się skutecznego stężenia krwi, oraz mniejszym zmianom w czasie własności adhezyjnych, takich jak adhezja do skóry.
Tulobuterol, który zostanie wprowadzony do preparatu aplikowanego poprzez absorpcję przezskórną niniejszego wynalazku, jest rozpuszczony w spoiwie w warstwie plastra i powinien być obecny w stanie rozpuszczonym. Gdy tulobuterol w warstwie plastra jest w stanie krystalicznym, w miarę upływu czasu wytrąca się w postaci kryształów. To z kolei zmienia w miarę upływu czasu w sposób niepożądany właściwości adhezyjne preparatu, jego właściwości związane z absorpcją przezskórną i wł a ś ciwoś ci zwią zane z uwalnianiem leku.
Tak jak zastosowano to w niniejszym wynalazku, obecność tulobuterolu w stanie rozpuszczonym oznacza, że kryształów tulobuterolu nie można zauważyć w warstwie plastra ani wzrokowo, ani przy użyciu mikroskopu, tak więc warstwa plastra jest jednorodna.
Standardowy preparat zawierający tulobuterol w stanie rozpuszczonym w warstwie plastra mógłby osiągnąć jedynie stężenie nie większe niż 3% wagowych, a niniejszym wynalazku po raz pierwszy uzyskano preparat zawierający tulobuterol w stanie rozpuszczonym w stężeniu nie mniejszym niż 5% wagowych, korzystnie nie mniej niż 10% wagowych.
Według niniejszego wynalazku, aby osiągnąć pożądany skutek, stężenie tulobuterolu musi jedynie być nie mniejsze niż 5% wagowych w warstwie plastra.
Spoiwo zawarte w warstwie plastra może rozpuścić tulobuterol w warstwie plastra, a jego rozpuszczalność osiąga nie mniej niż 5% wagowych. Dla uzyskania lepszej adhezji do skóry, szczególnie korzystne są spoiwa akrylowe lub kauczukowe.
Wyżej wymienione spoiwo akrylowe zawiera polimer akrylowy, którego przykładem są polimery i kopolimery otrzymane przez polimeryzację (met)akrylanu alkilowego. Korzystnie alkilem (met)akrylanu alkilowego jest tutaj liniowy lub rozgałęziony alkil mający 4 do 12 atomów węgla. Przykłady (met)akrylanu alkilowego zawierają (met)akrylan butylowy, (met)akrylan t-butylowy, (met)akrylan pentylowy, (met)akrylan heksylowy, (met)akrylan heptylowy, (met)akrylan oktylowy, (met)akrylan izooktylowy, (met)akrylan nonylowy, (met)akrylan izononylowy, (met).akrylan decylowy, (met)akrylan undecylowy, (met)akrylan dodecylowy, (met)akrylan 2-etylo-heksylowy. Korzystnie (met)akrylan alkilowy jest polimeryzowany w proporcji nie mniejszej niż 50% wagowych, korzystniej nie mniejszej niż 60% wagowych.
Polimerem akrylowym zastosowanym w niniejszym wynalazku może być kopolimer otrzymany przez kopolimeryzację wyżej wymienionego (met)akrylanu alkilowego oraz jednego lub więcej monomerów z monomerów, których przykładami są monomery funkcyjne mające przynajmniej jedno nienasycone wiązanie podwójne w cząsteczce i grupę funkcyjną, taką jak grupa karboksylowa, grupa hydroksylowa, grupa kwasu sulfonowego, grupa aminowa, grupa amidowa, grupa alkoksylowa, grupa cyjanowa, grupa acyloksylowa. Określone jego przykłady zawierają monomery (met)akrylanu alkilowego zmodyfikowanego grupą alkoksy, w którym grupa alkilowa (met)akrylanu alkilowego została zmodyfikowana grupą alkoksylowa, liniową lub rozgałęzioną, mającą 1 do 4 atomów węgla (np. metoksy, etoksy), takie jak (met)akrylan 2-metoksyetylowy i (met)akrylan 2-etoksyetylowy; akrylonitryl; octan winylu; propionian winylu, winylopirolidon; kaprolaktam winylu; kwas (met)akrylowy, (met)akrylan 2-hydroksyetylowy; kwas styrenosulfonowy, (met)akrylamid; (met)akrylan 2-amino-etylowy.
Gdy kopolimer uzyskany przez kopolimeryzację (met)akrylanu alkilowego i wyżej wspomnianego monomeru funkcyjnego, jest stosowany jako ten polimer akrylowy, to korzystnie kopolimeryzowane są (met)akrylan alkilowy (60 do 98% wagowych, korzystnie 65 do 97% wagowych) i monomer (2 do 40% wagowych, korzystnie 3 do 35% wagowych).
Przykładami spoiwa kauczukowego są spoiwo polibutylenowo-polibutylenowe, kopolimer blokowy styren-dien-styren, spoiwo styrenowo-butadienowe, nitrylowe, chloroprenowe, pirydynowoPL 194 195 B1 winylowe, poliizobutylenowe, butylowe, izoprenowo-izobutylenowe. Spośród nich poliizobutylen i kopolimer blokowy styren-dien-styren (tj. kopolimer blokowy styren-butadien-styren (SBS), kopolimer blokowy styren-izopren-styren (SIS) są korzystnie stosowane z uwagi na rozpuszczalność tulobuterolu i adhezję do skóry. Mogą one być stosowane w połączeniu.
W celu osiągnię cia odpowiednich wła ściwości adhezyjnych i odpowiedniej rozpuszczalnoś ci leku, spoiwo kauczukowe może być mieszaniną składników mających te same lub różne komponenty oraz mających różne średnie masy cząsteczkowe. Biorąc poliizobutylen za przykład, korzystna jest mieszanina poliizobutylenu mającego dużą średnią masę cząsteczkową rzędu 300 000 do 2 500 000, poliizobutylenu mającego średnią średnią masę cząsteczkową rzędu 10 000 do 200 000 i/lub poliizobutylenu mającego małą średnią masę cząsteczkową rzędu 500 do 4000. W tym przypadku, korzystnie mieszane są poliizobutylen o dużej masie cząsteczkowej (10 do 80% wagowych, korzystnie 20 do 50% wagowych), poliizobutylen o średniej masie cząsteczkowej (0 do 90% wagowych, korzystnie 10 do 80% wagowych) i poliizobutylen o małej masie cząsteczkowej (0 do 80% wagowych, korzystnie 10 do 60% wagowych).
Poprzez średnią masę cząsteczkową rozumie się w niniejszym wynalazku lepkościową średnią masę cząsteczkową obliczoną ze wzoru lepkości Flory.
Co się tyczy odpowiednich właściwości adhezyjnych to spoiwo kauczukowe może zawierać lepiszcze, takie jak, żywica kalafoniowa, żywica politerpenowa, żywica chromanoindenowa, żywica naftowa, żywica terpenofenolowa, żywica ksylenowa. Do spoiwa kauczukowego można dodać jeden lub kilka rodzajów lepiszczy w proporcji nie większej niż 50% wagowych, korzystnie 5 do 40% wagowych spoiwa kauczukowego.
W niniejszym wynalazku można dodać do warstwy plastra środek zwię kszający rozpuszczanie, tak by tulobuterol w nim zawarty miał większą rozpuszczalność w warstwie plastra, a wysokie stężenie tulobuterolu mogło być utrzymywane w pełnym rozpuszczeniu. Dodatek zastosowany w tym celu charakteryzuje się wysoką zdolnością jednorodnego mieszania się ze spoiwem, dostatecznie rozpuszcza tulobuterol, nie powoduje w miarę upływu czasu rozdzielania się dodatku od składnika spoiwa i nie wywiera niekorzystnego wpływu na właściwości adhezyjne i uwalniające. Na przykład, można zastosować przynajmniej jeden z elementów wybranych spośród estru kwasu tłuszczowego mającego 12 do 16 atomów węgla, monoglicerydu kwasu tłuszczowego mającego 8 do 10 atomów węgla, estru kwasu dwuzasadowego mającego 6 do 10 atomów węgla, eteru polioksyetylenoalkilowego mającego dodatkową liczbę moli tlenku etylenu 2 do 5 i eteru polioksyetylenoalkilofenylowego mającego dodatkową liczbę moli tlenku etylenu 2 do 5, przy czym ostatnie dwa związki są niejonowymi środkami powierzchniowo czynnymi.
Przykłady wyżej wymienionego estru kwasu tłuszczowego mającego 12 do 16 atomów węgla, obejmują estry alkilowe C1 do C10 kwasów tłuszczowych C12 do C16, takie jak laurynian heksylowy (C12), mirystynian izopropylowy (C14), palmitynian (C16).
Przykłady wyżej wymienionego monoglicerydu kwasu tłuszczowego mającego 8 do 10 atomów węgla obejmują monokaprylan glicerynowy (C8), monokaprynian glicerynowy (C10).
Przykłady wyżej wymienionego estru kwasu dwuzasadowego mającego 6 do 10 atomów węgla obejmują estry alkilowe C1 do C10 kwasów dwuzasadowych C6 do C10, takie jak adypinian dwuizopropylowy (C6), adypinian dwuoktylowy, sebacynian dwuetylowy C10.
W wyżej wymienionym eterze polioksyetylenoalkilowym mającym dodatkową liczbę moli tlenku etylenu 2 do 5 i eterze polioksyetylenoalkilofenylowym mającym dodatkową liczbę moli tlenku etylenu 2 do 5, grupa alkilowa ma 6 do 18, korzystnie 8 do 12 atomów wę gla. Przykł ady eteru polioksyetylenoalkilowego obejmują eter polioksyetylenolaurylowy, eter polioksyetylenooleilowy oraz eter polioksyetylenocetylowy. Przykładami eteru polioksyetylenoalkilofenylowego są eter polioksyetylenononylofenylowy, eter polioksyetyleno-oktylo-fenylowy.
Spośród nich korzystne są mirystynian izopropylowy, który jest estrem kwasu tłuszczowego mającego 12 do 16 atomów węgla, monokaprylan glicerynowy, który jest monoglicerydem kwasu tłuszczowego mającego 8 do 10 atomów węgla, adypinian dwu-izopropylowy, który jest estrem kwasu dwuzasadowego mającego 6 do 10 atomów węgla i eter polioksyetylenooktylofenylowy mający dodatkową liczbę moli tlenku etylenu 2 do 5, który jest eterem polioksyetylenoalkilofenylowym mającym dodatkową liczbę moli tlenku etylenu 2 do 5. Szczególnie korzystny jest mirystynian izopropylowy.
Korzystnie wyżej wymieniony dodatek jest zawarty w warstwie plastra w ilości 5 do 50% wagowych, korzystnie 10 do 40% wagowych, i bardziej korzystnie 20 do 40% wagowych. Gdy ilość dodatku jest mniejsza niż 5% wagowych, wyższe stężenie tulobuterolu może nie występować w warstwie pla6
PL 194 195 B1 stra w stanie całkowicie rozpuszczonym, natomiast gdy przekracza on 50% wagowych, siła kohezji warstwy plastra może zmniejszyć się, dając w rezultacie częstą pozostałość spoiwa na powierzchni skóry po usunięciu plastra.
Gdy wyżej wspomniane dodatki dodaje się do spoiwa mającego funkcyjną grupę sieciującą, pożądana jest obróbka sieciująca z zastosowaniem odpowiednich środków sieciujących. Dzięki obróbce sieciującej spoiwo przybiera postać tak zwanego stanu żelowego, oraz można powstrzymać wypływ z niego dodatków. Ponadto, warstwa plastra moż e uzyskać odpowiednią siłę kohezji. Reakcja sieciowania może być prowadzona przez sieciowanie fizyczne z zastosowaniem napromieniania ultrafioletowego oraz napromieniania wiązką elektronów, sieciowania chemicznego z zastosowaniem środka sieciującego, takiego jak poliizocyjanian, organiczny nadtlenek, organiczna sól metalu, alkoholan metalu, związek chelatowy metalu, związek wielofunkcyjny, lub z zastosowaniem innej metody.
Korzystnie grubość warstwy plastra zawierającego wyżej wymienione spoiwo i tulobuterol wynosi 20 do 100 μm, bardziej korzystnie 20 do 50 μm, tak, że może ona zapewniać adhezję do skóry przez długi okres czasu oraz zmniejszać pozostałość spoiwa ma skórze po usunięciu plastra.
Nośnik zastosowany w preparacie aplikowanym poprzez absorpcję przezskórną w niniejszym wynalazku może tworzyć warstwę plastra i stanowić bazę dla warstwy plastra zawierającego tulobuterolu, która jest utworzona na jego powierzchni, lecz korzystnie jest materiałem, przez który tulobuterol nie przenika w znacznym stopniu i który jest szczególnie elastyczny, w stopniu umożliwiającym preparatowi dostosowywanie się do zgięć i ruchów powierzchni skóry tak, aby nie odczuwało się znacznego dyskomfortu po zastosowaniu go na powierzchnię skóry.
Konkretne jego przykłady obejmują filmy będące warstwą monomolekularną, takie jak, polietylen, polipropylen, poliester, poli(octan winylu), kopolimery octanu winylu/etylenu, poli(chlorek winylu), poliuretanowe filmy z tworzywa sztucznego, filmy metali (np. folia aluminiowa i folia cynowa), włóknina, tkanina, papier, oraz filmy warstwowe sporządzone z nich.
Generalnie grubość nośnika wynosi 5 do 500 μm, korzystnie 5 do 200 μm.
Aby uzyskać lepszą adhezję do warstwy plastra i lepszy efekty zakotwiczenia, korzystnie powierzchnia nośnika, na którym warstwa plastra jest umieszczona, poddawana jest obróbce za pomocą wyładowań koronowych, obróbce plazmowej, lub obróbce utleniającej.
Tulobuterol i spoiwo przykładowo są całkowicie rozpuszczone w rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu, heksan, toluen, a otrzymany roztwór wlewany jest na powierzchnię nośnika i suszony w celu utworzenia warstwy na nośniku. Wyżej wymieniony roztwór może zostać wylany na okładzinę rozdzielającą jako film ochronny i być suszony w celu utworzenia warstwy plastra na okładzinie rozdzielającej, po czym następuje adhezja nośnika do warstwy plastra, tym sposobem może być wytworzony preparat.
Korzystnie odsłonięta powierzchnia warstwy plastra preparatu aplikowanego poprzez absorpcję przezskórną według niniejszego wynalazku, jest pokryta i chroniona za pomocą okładziny rozdzielającej, aż do momentu bezpośrednio poprzedzającego adhezję do skóry. Ma to na celu zapobieganie niepotrzebnemu kontaktowi warstwy plastra z narzędziami lub torbami, podczas produkcji, transportu i magazynowania, jak również zapobieganie rozpadowi preparatu. Przy zastosowaniu warstwy plastra, okładzinę usuwa się w celu odsłonięcia powierzchni warstwy plastra i preparat przylepia się do skóry w celu podania leku.
Okładzinę rozdzielającą można przy zastosowaniu łatwo usunąć z warstwy plastra. Przykładowo są nią filmy z poliestru, poli(chlorku winylu), poli(chlorku winylidenu), tereftalanu polietylenu, papier (np. papier bezdrzewny i papier szklisty), film warstwowy z papieru bezdrzewnego i papieru szklistego oraz poliolefiny. Korzystnie poddawane one są obróbce rozdzielającej obejmującej użycie żywicy silikonowej, fluorożywicy, na jego powierzchni, która wchodzi w bezpośredni kontakt z warstwą plastra.
Generalnie grubość okładziny rozdzielającej wynosi 12 do 200 μm, korzystnie 50 do 100 μm.
Podczas, gdy dawka preparatu aplikowanego poprzez absorpcję przezskórną według niniejszego wynalazku zmienia się zależnie od wieku, wagi ciała, objawów pacjenta i tym podobnych, podawanie leku jest zazwyczaj dokonywane przez zastosowanie preparatu zawierającego tulobuterol w ilości 0,1-5 mg/plamę na powierzchnię skóry wielkości 1-50 cm2 u dorosłej osoby, raz dziennie lub co drugi dzień.
Jak wskazują dane z przykładów, cechą charakterystyczną wynalazku jest dodanie określonej ilości określonego dodatku (solubilizera) w celu poprawienia szybkości absorpcji przezskórnej w stadium początkowym adhezji (podawania), skuteczność może być utrzymana w długim okresie czasu i takie efekty nie były znane ani nie wynikały z cytowanego wyżej stanu techniki.
PL 194 195 B1
Ponadto, jak jasno wynika z danych z tabeli 2 podanej w przykładach, dodatek (solubilizer) stosowany w obecnym wynalazku wykazuje mniejsze zmiany w czasie odnośnie siły adhezji. Taki dodatek (solubilizer) nie jest oczywisty w świetle cytowanego wyżej stanu techniki.
Na podstawie cytowanego wyżej stanu techniki nie było oczywiste dodanie do warstwy plastra określonej ilości określonego dodatku zdefiniowanego w zastrzeżeniach obecnego wynalazku, tak aby zawierała tulobuterol w stanie całkowicie rozpuszczonym, w ilości nie mniejszej niż 5% wagowych w warstwie plastra.
Ponadto cytowany wyżej stan techniki nie ujawnia zależności między absorpcją poprzezskórną, czasem trwania skuteczności, i adhezji do skóry oraz rozpuszczalnością tulobuterolu, ani nie informuje jak zwiększyć rozpuszczalność tulobuterolu. Dlatego myśl techniczna obecnego wynalazku, aby podwyższyć rozpuszczalność tulobuterolu powyżej pewnego poziomu w celu zwiększenia absorpcji poprzezskórnej, czas trwania skuteczności i adhezję do skóry, nie jest znana ani nie wynika z tego dokumentu.
Niniejszy wynalazek opisano bardziej szczegółowo za pomocą przykładów i eksperymentalnych przykładów, do których wynalazek się nie ogranicza. W poniższym opisie „części” i „%” oznaczają odpowiednio „części wagowe” i „% wagowe”.
P r z y k ł a d I
Akrylan 2-etyloheksylowy (50 części), akrylan 2-metoksyetylowy (25 części) i octan winylu (25 części) poddano polimeryzacji w octanie etylu w atmosferze gazu obojętnego w celu otrzymania akrylowego roztworu adhezyjnego. Do tego roztworu dodano tulobuterol, tak, że jego zawartość w warstwie plastra wynosiła 10%. Mieszaninę dokładnie zmieszano i roztwór ten wlano na okładzinę rozdzielającą, tak, że grubość po wysuszeniu wyniosła 40 μιίτι, oraz wysuszono w celu otrzymania warstwy plastra. Ta warstwa plastra została przylepiona do nośnika (film poliestrowy o grubości 12 Lim) w celu otrzymania preparatu aplikowanego poprzez absorpcję przezskórną niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d II
Do akrylowego roztworu adhezyjnego otrzymanego w przykładzie I dodano tulobuterol i eter polioksyetylenooktylofenylowy (dodatkowa liczba moli tlenku etylenu wynosiła 3, OP-3, produkowany przez NIKKO Chemicals CO LTD.) jako dodatki, tak, że ich zawartość w warstwie plastra wynosiła 10% każdego z nich. Mieszaninę dobrze zmieszano i w ten sam sposób jak podany w przykładzie I, otrzymano preparat aplikowany poprzez absorpcję przezskórną niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d III
Akrylan 2-etyloheksylowy (95 części) i kwas akrylowy (5 części) poddano polimeryzacji w octanie etylu w atmosferze gazu obojętnego w celu otrzymania akrylowego roztworu adhezyjnego. Do tego roztworu dodano tulobuterol i mirystynian izopropylowy jako dodatki, tak, że ich zawartości w warstwie plastra wynosiły odpowiednio 20% i 30%. Mieszaninę dobrze zmieszano. Jako czynnik sieciujący dodano związek poliizocyjanianu (znak towarowy CORONATE HL, produkowany przez NIPPON POLYURETHANE INDUSTRY CO.,LTD.) w proporcji 0,15% spoiwa akrylowego. Mieszaninę starannie zmieszano. Roztwór ten wlano na okładzinę rozdzielającą, tak, że grubość po wysuszeniu wyniosła 60 μm, oraz wysuszono w celu otrzymania warstwy plastra. Następnie ta warstwa plastra została przylepiona do nośnika [film warstwowy z włókniny poliestrowej (waga podstawowa 12 g/m2) i film poliestrowy o grubości 6 μm] na stronie pokrytej włókniną w celu otrzymania preparatu aplikowanego poprzez absorpcję przezskórną niniejszego wynalazku.
Dla przyspieszenia reakcji sieciowania, preparat po adhezji do nośnika podgrzewano w 70°C w ciągu 60 godzin.
P r z y k ł a d IV
Do akrylowego roztworu adhezyjnego otrzymanego w przykładzie 3 dodano tulobuterol, mirystynian izopropylowy i monokaprylan glicerynowy jako dodatki, tak, że ich zawartości w warstwie plastra wynosiły odpowiednio 10%, 40% i 5%. Mieszaninę dobrze zmieszano i w ten sam sposób jak podany w przykładzie III, otrzymano preparat aplikowany poprzez absorpcję przezskórną niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d V
W celu otrzymania roztworu polimeru kauczukowego rozpuszczono w heksanie poliizobutylen (50 części, znak towarowy VISTANEX MMI-140, produkowany przez Exxon Chemicals Japan LTD.), poliizobutylen (30 części, HIMOL 6H, produkowany przez NIPPON PETROCHEMICALS CO.LTD.) i alicykliczną żywicę naftową (20 części, temperatura mięknienia 100°C, Arkon P-100, produkowaną przez ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRLES LTD.). Do tego roztworu dodano tulobuterol i mirystynian
PL 194 195 B1 izopropylowy jako dodatki, tak, że ich zawartości w warstwie plastra wynosiły odpowiednio 5% i 40%.
Mieszaninę dobrze zmieszano. Roztwór ten wlano na okładzinę rozdzielającą, tak, że grubość po wysuszeniu wyniosła 40 μm oraz wysuszono w celu otrzymania warstwy plastra. Następnie ta warstwa plastra została przylepiona do nośnika [film warstwowy z włókniny poliestrowej (waga podstawowa 12 g/m2) i film poliestrowy o grubości 6 μm] na stronie pokrytej włókniną w celu otrzymania preparatu aplikowanego poprzez absorpcję przezskórną niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d VI
Do roztworu polimeru kauczukowego otrzymanego w przykładzie V dodano tulobuterol i adypinian dwuizopropylowy jako dodatki tak, że ich zawartości w warstwie plastra wynosiły odpowiednio 5% i 30%. Mieszaninę dobrze zmieszano i, w ten sam sposób jak podany w przykładzie V, otrzymano preparat aplikowany poprzez absorpcję przezskórną niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d VII
W celu otrzymania roztworu polimeru kauczukowego rozpuszczono w toluenie kopolimer blokowy styren-butadien-styren (SBS), (80 części, styren-butadien=30/70 (wagowo) znak towarowy Cariflex TR-1101, produkowany przez Shell Chemicals) i alicykliczną żywicę naftową (20 części, temperatura mięknienia 105°C, znak towarowy ESCOREZ 5300, produkowaną przez Exxon Chemicals Japan LTD.). Do tego roztworu dodano tulobuterol i mirystynian izopropylowy jako dodatki, tak, że ich zawartości w warstwie plastra wynosiły odpowiednio 5% i 40%. Mieszaninę dobrze zmieszano. W ten sam sposób jak ten podany w przykładzie V, otrzymano preparat aplikowany poprzez absorpcję przezskórną niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d VIII
W celu otrzymania roztworu polimeru kauczukowego rozpuszczono w toluenie kopolimer blokowy styren-izopren-styren (SIS), (70 części, styren-izopren = 14/86 (stosunek ciężarowy) znak towarowy Cariflex TR-1107, produkowany przez Shell Chemicals), poliizobutylen (10 części, znak towarowy HIMOL 4H, produkowany przez NIPPON PETROCHEMICALS CO.LTD.) i alicykliczną żywicę naftową (20 części, temperatura mięknienia 100°C, Arkon P-100, produkowaną przez ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES LTD.). Do tego roztworu dodano tulobuterol i mirystynian izopropylowy jako dodatki, tak, że ich zawartości w warstwie plastra wynosiły odpowiednio 5% i 40%. Mieszaninę dobrze zmieszano. W ten sam sposób jak ten podany w przykładzie 5, otrzymano preparat aplikowany poprzez absorpcję przezskórną niniejszego wynalazku.
Przykład porównawczy 1
Otrzymano preparat aplikowany poprzez absorpcję przezskórną w ten sam sposób jak podany w przykładzie I, przy czym zamiast akrylowego roztworu adhezyjnego zastosowanego w przykładzie I zastosowano akrylowy roztwór adhezyjny otrzymany przez polimeryzację akrylanu tridecylowego (45 części), akrylanu 2-metoksyetylowego (25 części) i octanu winylu (30 części) w octanie etylu w atmosferze gazu obojętnego.
W wyniku obserwacji wizualnej i mikroskopowej stwierdzono, że warstwa plastra preparatu zawierała dyspersję kryształów tulobuterolu.
Przykład porównawczy 2
Otrzymano preparat aplikowany poprzez absorpcję przezskórną w ten sam sposób jak podany w przykładzie V, przy czym zamiast kauczukowego roztworu polimerowego zastosowanego w przykładzie V zastosowano kauczukowy roztwór polimerowy otrzymany przez rozpuszczenie w heksanie poliizoprenu (70 części, IR 2200, produkowanego przez Japan Synthetic Rubber Co.,Ltd.) i alicyklicznej żywicy naftowej (30 części).
W wyniku obserwacji wizualnej i mikroskopowej stwierdzono, że warstwa plastra preparatu zawierała dyspersję kryształów tulobuterolu.
Tabela 1 ukazuje składy warstwy plastra preparatu aplikowanego poprzez absorpcję przezskórną otrzymanego w przykładzie I do VIII i przykładach porównawczych 1 i 2.
Przykład eksperymentalny I
Badano stabilność w miarę upływu czasu własności adhezyjnych (siła adhezyjna) preparatów aplikowanych poprzez absorpcję przezskórną otrzymanych w przykładach I do VIII i przykładach porównawczych 1-2 oraz tych samych preparatów aplikowanych poprzez absorpcję przezskórną po miesiącu składowania w temperaturze 40°C.
PL 194 195 B1
Metoda pomiaru adhezji
Próbki w postaci pasków o szerokości 12 mm umieszczono na płycie bakelitowej (płyta pomiarowa wykonana z żywicy fenolowej). Wałek (masa 850g dla próbek z przykładów III i IV, masa 300g) poruszano ruchem posuwistym po próbkach w celu spowodowania ścisłej adhezji. Po zatrzymaniu, zastosowano przyrząd do prób rozciągania (zrywarka typu Schopper: Ueshima Seisakusho) w celu zmierzenia siły adhezyjnej gdy próbki pasków zostały usunięte w kierunku tworzącym 180 stopni przy szybkości 300 mm/min w 23°C, 60% RH.
Wyniki przedstawione zostały w tabeli 2.
T a b e l a 1
| Spoiwo | Dodatek | Zaw. leku | Stan leku | ||
| Przykład | 1 | Kopolimer akrylowy | brak | 10% | rozpuszczony |
| 2 | Kopolimer akrylowy | Eter polioksyetyleno-oktylo-fenylowy 10% | 10% | rozpuszczony | |
| 3 | Kopolimer akrylowy | Mirystynian izopropylowy 30% | 20% | rozpuszczony | |
| 4 | Kopolimer akrylowy | Mirystynian izopropylowy 40%, monokaprylan glicerynowy 5% | 10% | rozpuszczony | |
| 5 | Polimer kauczukowy (poliizobutylen) | Mirystynian izopropylowy 40% | 5% | rozpuszczony | |
| 6 | Polimer kauczukowy (poliizobutylen) | Adypinian dwuizopropylowy 30% | 5% | rozpuszczony | |
| 7 | Polimer kauczukowy (SBS) | Mirystynian izopropylowy 40% | 5% | rozpuszczony | |
| 8 | Polimer kauczukowy (SIS/ poliizobutylen) | Mirystynian izopropylowy 40% | 5% | rozpuszczony | |
| Przykład porówn. | 1 | Kopolimer akrylowy | brak | 10% | dyspersja kryształów |
| 2 | Polimer kauczukowy (poliizopren) | Mirystynian izopropylowy 40% | 5% | dyspersja kryształów |
T a b e l a 2
| Siła adhezyjna (g/12 mm) | |||
| początkowa | 40°C, 1 miesiąc | ||
| Przykład | 1 | 546 | 554 |
| 2 | 413 | 408 | |
| 3 | 78 | 82 | |
| 4 | 66 | 63 | |
| 5 | 48 | 52 | |
| 6 | 58 | 55 | |
| 7 | 61 | 58 | |
| 8 | 64 | 60 | |
| Przykład porównawczy | 1 | 519 | 364 |
| 2 | 57 | 21 |
PL 194 195 B1
Preparaty z przykładów I-VIII wykazały stabilne właściwości adhezyjne od stanu początkowego oraz nie wykazały zmian w sile adhezyjnej w miarę upływu czasu. Natomiast, preparaty z przykładów porównawczych 1-2 wykazały spadek siły adhezyjnej przypuszczalnie spowodowany wytrąceniem się kryształów leku w warstwie plastra w miarę upływu czasu.
Eksperymentalny przykład II
Badano stabilność uwalniania leku z preparatu w miarę upływu czasu, zgodnie z Japan Pharmacopoeia, Badanie Ogólne, Metoda 2 pomiaru rozpuszczania, preparatów aplikowanych poprzez absorpcję przezskórną, otrzymanych w przykładach I, V i przykładach porównawczych 1 i 2, oraz tych samych preparatów aplikowanych poprzez absorpcję przezskórną po miesiącu składowania w temperaturze 40°C.
Wyniki przedstawione zostały w tabeli 3.
Metoda pomiaru rozpuszczania
Przyrząd do badań rozpuszczania : NTR-V36 (TOYAMA SANGYO CO., LTD.)
Rozmiar próbki : 10 cm2
Roztwór pomiarowy : woda destylowana, 32°C, 500 ml
Rotacja mieszaniny : 50 r.p.m.
Metoda oznaczania : metoda absorbancji UV (211 nm)
T a b e l a 3
| Procent uwolnienia (%) | |||||||
| początkowy | 40°C, 1 miesiąc | ||||||
| 3h | 8h | 24h | 3h | 8h | 24h | ||
| Przykład | 1 | 62,1 | 91,4 | 98,6 | 60,9 | 91,2 | 98,2 |
| 5 | 47,6 | 74,7 | 93,9 | 45,8 | 75,3 | 95,1 | |
| Przykład porównawczy | 1 | 54,7 | 82,1 | 96,2 | 35,3 | 53,6 | 81,0 |
| 2 | 39,8 | 56,4 | 82,3 | 30,1 | 45,3 | 72,2 |
Preparaty z przykładów I i V wykazały stabilne uwalnianie leku od stanu początkowego, oraz nie wykazały zmian w uwalnianiu leku w miarę upływu czasu. Natomiast preparaty przykładów porównawczych 1 i 2 wykazały zmniejszenie uwalniania leku, przypuszczalnie spowodowane wytrąceniem się kryształów leku w warstwie plastra w miarę upływu czasu.
Przykład eksperymentalny III
Preparat aplikowany poprzez absorpcję przezskórną otrzymany w przykładach I, V i przykładach porównawczych 1 i 2 zastosowano na uprzednio ogolone grzbiety królików, a następnie badano zmiany w stężeniu tulobuterolu we krwi.
Wyniki przedstawione zostały na wykresie 1.
Metoda badania stężenia we krwi
Rozmiar próbki : 10 cm2
Miejsce zastosowania : uprzednio ogolone grzbiety królików
Czas zastosowania : 24 godziny
Metoda pomiaru stężenia we krwi : metoda chromatografii gazowej (detektor jonizacyjny wychwytu elektronów)
Preparaty z przykładów I i V wykazały znakomity wzrost stężenia we krwi na etapie początkowym stosowania i w trakcie jego stosowania. Natomiast preparaty z przykładów porównawczych 1 i 2 wykazały niezadowalający wzrost stężenia we krwi na etapie początkowym stosowania, chociaż wykazały dłuższy okres trwania.
Preparat aplikowany poprzez absorpcję przezskórną niniejszego wynalazku utrzymuje aktywny składnik, tulobuterol, w wysokim stężeniu w warstwie plastra w stanie całkowitego rozpuszczenia. Dlatego też w miarę upływu czasu nie obserwuje się zmian we własnościach uwalniania leku ani właściwościach adhezyjnych spowodowanych wytrącaniem kryształów leku. Preparat wynalazczy charakteryzuje się wyższą absorpcją przezskórną leku, szczególnie szybkością absorpcji przezskórnej na etapie początkowym podawania leku; wykazuje dłuższy czas trwania skuteczności poprzez utrzymyPL 194 195 B1 wanie skutecznego stężenia we krwi przez długi czas, oraz wiąże się z mniejszymi zmianami w miarę upływu czasu, co się tyczy właściwości adhezyjnych, takich jak adhezja do skóry.
Zgłoszenie to opiera się na zgłoszeniach nr 342582/1997 i 304498/1998 wniesionych w Japonii, treść których włączona jest do niniejszego wynalazku za pośrednictwem odnośników.
Claims (5)
1. Preparat aplikowany poprzez absorpcję przezskórną, obejmujący nośnik i warstwę plastra umieszczoną na nim, zawierającą tulobuterol, w proporcji nie mniejszej niż 5% wagowych, w stanie całkowicie rozpuszczonym, oraz spoiwo, znamienny tym, że spoiwem jest spoiwo akrylowe lub spoiwo kauczukowe, przy czym spoiwo akrylowe obejmuje polimer zawierający (met)akrylan alkilowy, w którym grupa alkilowa ma 4 do 12 atomów wę gla, w proporcji nie mniejszej niż 50% wagowych, zaś spoiwo kauczukowe obejmuje przynajmniej jeden polimer wybrany z grupy składającej się z poliizobutylenu i kopolimeru blokowego styren-dien-styren, przy czym gdy spoiwem jest spoiwo kauczukowe, to warstwa plastra dalej zawiera przynajmniej jeden dodatek wybrany z grupy składającej się z estru kwasu tłuszczowego mającego 12 do 16 atomów węgla, monoglicerydu kwasu tłuszczowego mającego 8 do 10 atomów węgla, estru kwasu dwuzasadowego mającego 6 do 10 atomów węgla, eteru polioksyetylenoalkilowego z dodatkową liczbą moli tlenku etylenu 2 do 5 i eteru polioksyetylenoalkilofenylowego z dodatkową liczbą moli tlenku etylenu 2 do 5, w proporcji 5 do 50% wagowych.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że spoiwo akrylowe obejmuje kopolimer zawierający (met)akrylan alkilowy, w którym grupa alkilowa ma 4 do 12 atomów węgla, w proporcji nie mniejszej niż 60 do 98% wagowych i monomer funkcyjny mający przynajmniej jedno nienasycone wiązanie podwójne w cząsteczce i grupę funkcyjną w łańcuchu bocznym w proporcji 2 do 40% wagowych.
3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że grupa funkcyjna monomeru funkcyjnego jest elementem wybranym z grupy składającej się z grupy karboksylowej, grupy hydroksylowej, grupy kwasu sulfonowego, grupy aminowej, grupy amidowej, grupy alkoksylowej, grupy cyjanowej i grupy acyloksylowej.
4. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że monomer funkcyjny jest wybrany z grupy składającej się z kwasu (met)akrylowego, (met)akrylanu 2-hydroksyetylowego, kwasu styreno-sulfonowego, (met)akryloamidu, winylopirolidonu, (met)akrylanu 2-aminoetylowego, akrylonitrylu, (met)akrylanu 2-metoksyetylowego i octanu winylu.
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że gdy spoiwem jest spoiwo akrylowe, to warstwa plastra zawiera dalej przynajmniej jeden dodatek wybrany z grupy składającej się z estru kwasu tłuszczowego mającego 12 do 16 atomów węgla, monoglicerydu kwasu tłuszczowego mającego 8 do 10 atomów węgla, estru kwasu dwuzasadowego mającego 6 do 10 atomów węgla, eteru polioksyetylenoalkilowego z dodatkową liczbą moli tlenku etylenu 2 do 5 i eteru polioksyetylenoalkilofenylowego z dodatkową liczbą moli tlenku etylenu 2 do 5, w proporcji 5 do 50% wagowych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34258297 | 1997-12-12 | ||
| JP30449898A JP3930984B2 (ja) | 1997-12-12 | 1998-10-26 | 経皮吸収型製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330212A1 PL330212A1 (en) | 1999-06-21 |
| PL194195B1 true PL194195B1 (pl) | 2007-05-31 |
Family
ID=26563935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL330212A PL194195B1 (pl) | 1997-12-12 | 1998-12-10 | Preparat zawierający tulobuterol aplikowany poprzez absorpcję przezskórną |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6117447A (pl) |
| EP (1) | EP0922453B1 (pl) |
| JP (1) | JP3930984B2 (pl) |
| KR (1) | KR100610185B1 (pl) |
| CN (1) | CN1129426C (pl) |
| AT (1) | ATE305775T1 (pl) |
| BR (1) | BR9806470B1 (pl) |
| CA (1) | CA2255447C (pl) |
| DE (1) | DE69831785T2 (pl) |
| DK (1) | DK0922453T3 (pl) |
| ES (1) | ES2246062T3 (pl) |
| HK (1) | HK1022091A1 (pl) |
| HU (1) | HU227974B1 (pl) |
| PL (1) | PL194195B1 (pl) |
| PT (1) | PT922453E (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3930984B2 (ja) * | 1997-12-12 | 2007-06-13 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
| DE19950066A1 (de) * | 1999-10-16 | 2001-04-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Tulobuterol-hydrochlorid zur Verabreichung des Bronchodilatators Tulobuterol über die Haut |
| JP3711846B2 (ja) * | 2000-07-27 | 2005-11-02 | 株式会社村田製作所 | 高周波モジュール及びそれを用いた移動体通信装置 |
| DE60039726D1 (de) * | 2000-12-29 | 2008-09-11 | Martin Francis Gannon | Tiernahrungsmittelzusammensetzung |
| KR100439659B1 (ko) * | 2001-06-23 | 2004-07-12 | 제일약품주식회사 | 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제 |
| KR100535302B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2005-12-08 | 주식회사 태평양 | 툴로부테롤 함유 경피흡수형 제제 |
| KR100469995B1 (ko) * | 2002-05-20 | 2005-02-05 | 안국약품 주식회사 | 천식치료제를 함유한 매트릭스형 패취 |
| JP2004224701A (ja) * | 2003-01-17 | 2004-08-12 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 外用貼付剤 |
| JP2004224741A (ja) * | 2003-01-23 | 2004-08-12 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | ツロブテロール経皮吸収型製剤 |
| JP4617069B2 (ja) * | 2003-06-16 | 2011-01-19 | コスメディ製薬株式会社 | 貼付剤 |
| WO2004112770A1 (ja) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | ツロブテロール含有貼付剤 |
| EP1685830A4 (en) * | 2003-11-21 | 2010-04-28 | Sekisui Chemical Co Ltd | PLASTER |
| CN1297257C (zh) * | 2004-01-02 | 2007-01-31 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 含有妥洛特罗的压敏胶，透皮贴剂及制备方法和应用 |
| WO2005067910A1 (ja) * | 2004-01-20 | 2005-07-28 | Saitama Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | ツロブテロール貼付剤 |
| KR100579721B1 (ko) | 2004-09-15 | 2006-05-15 | (주) 에프디엘 | 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제 |
| JP2006206471A (ja) * | 2005-01-26 | 2006-08-10 | Nitto Denko Corp | テープ製剤 |
| US7700659B2 (en) | 2005-03-24 | 2010-04-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Implantable devices formed of non-fouling methacrylate or acrylate polymers |
| US9381279B2 (en) | 2005-03-24 | 2016-07-05 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable devices formed on non-fouling methacrylate or acrylate polymers |
| JP5058531B2 (ja) * | 2005-09-09 | 2012-10-24 | 日東電工株式会社 | ビソプロロール含有貼付製剤 |
| JP4945228B2 (ja) | 2005-12-13 | 2012-06-06 | 日東電工株式会社 | ビソプロロール含有貼付製剤 |
| AU2008221861B2 (en) * | 2007-03-08 | 2013-03-21 | Nitto Denko Corporation | Device for the transdermal administration of bisoprolol |
| KR100956023B1 (ko) * | 2007-09-28 | 2010-05-06 | 대화제약 주식회사 | 산성 관능기를 갖는 아크릴레이트계 고분자의 함량으로약물 방출속도를 제어하는 툴로부테롤 경피 투여용 패취제 |
| JP2009286707A (ja) * | 2008-05-27 | 2009-12-10 | Nitto Denko Corp | 医療材料又は衛生材料用のゲル組成物、その成形体及びそれを用いた貼付材もしくは貼付製剤 |
| JP5432614B2 (ja) | 2008-07-17 | 2014-03-05 | 日東電工株式会社 | 貼付剤および貼付製剤 |
| JP5432613B2 (ja) * | 2008-07-17 | 2014-03-05 | 日東電工株式会社 | 貼付剤および貼付製剤 |
| JP2010241746A (ja) * | 2009-04-07 | 2010-10-28 | Nitto Denko Corp | 貼付剤および貼付製剤 |
| JP5404145B2 (ja) * | 2009-04-10 | 2014-01-29 | 日東電工株式会社 | 貼付剤および貼付製剤 |
| JP5766475B2 (ja) * | 2010-03-30 | 2015-08-19 | 日東電工株式会社 | 貼付製剤およびその製造方法 |
| EP2667861A4 (en) * | 2011-01-26 | 2014-07-16 | Csi Gmbh | TRANSDERMAL PROLONGED RELEASE PATCHES ASSOCIATING A BETA-AGONIST AND ANTICHOLINERGIC AND METHODS OF USE |
| WO2012103015A2 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Csi Gmbh | Extended-release beta agonist/steroid transdermal patches and methods for using the same |
| CN103127032A (zh) * | 2011-11-30 | 2013-06-05 | 大化制药株式会社 | 妥洛特罗贴剂 |
| JP6757351B2 (ja) | 2017-04-28 | 2020-09-16 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5300291A (en) * | 1988-03-04 | 1994-04-05 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Method and device for the release of drugs to the skin |
| JPH0725669B2 (ja) * | 1988-12-23 | 1995-03-22 | 日東電工株式会社 | 経皮投与用医薬製剤 |
| DE4002281A1 (de) * | 1990-01-26 | 1991-08-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol |
| IT1251469B (it) * | 1991-07-15 | 1995-05-15 | Zambon Spa | Sistema terapeutico transdermale per la somministrazione di farmaci ad attivita' broncodilatante. |
| JP2753800B2 (ja) * | 1994-04-14 | 1998-05-20 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
| JP3604177B2 (ja) * | 1994-09-14 | 2004-12-22 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| JPH08295624A (ja) * | 1995-04-26 | 1996-11-12 | Read Chem Kk | プラスター基剤、その製造方法、該基剤を使用した外用貼 付剤 |
| JP3930984B2 (ja) * | 1997-12-12 | 2007-06-13 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
-
1998
- 1998-10-26 JP JP30449898A patent/JP3930984B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-02 US US09/203,749 patent/US6117447A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 PT PT98123314T patent/PT922453E/pt unknown
- 1998-12-08 ES ES98123314T patent/ES2246062T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 DK DK98123314T patent/DK0922453T3/da active
- 1998-12-08 DE DE69831785T patent/DE69831785T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 EP EP98123314A patent/EP0922453B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 AT AT98123314T patent/ATE305775T1/de active
- 1998-12-10 CA CA002255447A patent/CA2255447C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 PL PL330212A patent/PL194195B1/pl unknown
- 1998-12-11 HU HU9802889A patent/HU227974B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 BR BRPI9806470-3A patent/BR9806470B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 KR KR1019980054329A patent/KR100610185B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-12 CN CN98126197A patent/CN1129426C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-22 HK HK00101059A patent/HK1022091A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100610185B1 (ko) | 2006-11-30 |
| US6117447A (en) | 2000-09-12 |
| JP3930984B2 (ja) | 2007-06-13 |
| PL330212A1 (en) | 1999-06-21 |
| HU9802889D0 (en) | 1999-02-01 |
| DK0922453T3 (da) | 2005-11-07 |
| KR19990062986A (ko) | 1999-07-26 |
| DE69831785T2 (de) | 2006-07-13 |
| HU227974B1 (en) | 2012-07-30 |
| ATE305775T1 (de) | 2005-10-15 |
| EP0922453A3 (en) | 1999-11-24 |
| EP0922453A2 (en) | 1999-06-16 |
| HK1022091A1 (en) | 2000-07-28 |
| ES2246062T3 (es) | 2006-02-01 |
| HUP9802889A2 (hu) | 1999-06-28 |
| CN1226422A (zh) | 1999-08-25 |
| EP0922453B1 (en) | 2005-10-05 |
| PT922453E (pt) | 2005-11-30 |
| CA2255447A1 (en) | 1999-06-12 |
| BR9806470B1 (pt) | 2012-03-20 |
| CA2255447C (en) | 2006-01-24 |
| BR9806470A (pt) | 2000-04-11 |
| CN1129426C (zh) | 2003-12-03 |
| JPH11228395A (ja) | 1999-08-24 |
| HUP9802889A3 (en) | 2001-04-28 |
| DE69831785D1 (de) | 2006-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194195B1 (pl) | Preparat zawierający tulobuterol aplikowany poprzez absorpcję przezskórną | |
| JP4745747B2 (ja) | フェンタニル含有貼付製剤 | |
| JP5301190B2 (ja) | 貼付剤 | |
| JP2849950B2 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| KR20150036479A (ko) | 첩부제 | |
| PT2158905E (pt) | Composição para a libertaçao transdérmica de fentanilo | |
| WO2008044336A1 (fr) | Préparation adhésive contenant un cristal | |
| JP4478757B2 (ja) | ビソプロロール含有貼付剤 | |
| KR20180121352A (ko) | 경피 흡수형 제제 | |
| JP2011074034A (ja) | 貼付剤 | |
| JP4354678B2 (ja) | 貼付剤 | |
| JP4663209B2 (ja) | ポリアクリレートおよびポリアミン塩の２相接着剤マトリックスを含有する医療用接触接着性組成物 | |
| CN112826809B (zh) | 一种稳定的妥洛特罗经皮吸收制剂 | |
| JP6148861B2 (ja) | 貼付剤 | |
| JP4394071B2 (ja) | 経皮吸収製剤用粘着剤、経皮吸収用粘着剤組成物及び経皮吸収製剤 | |
| JP3276188B2 (ja) | 貼付剤及びその製造方法 | |
| JP2009203213A (ja) | 経皮吸収医薬組成物 | |
| JP3980634B2 (ja) | 活性物質モルフィン−６−グルクロニドを含む全身的経皮投与用医薬組成物 | |
| CN109806243B (zh) | 一种含有氟吡汀或其药用盐的皮肤外用贴剂 | |
| JP4792406B2 (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
| JP5281973B2 (ja) | ビソプロロール含有貼付剤 | |
| JP6864968B2 (ja) | 貼付剤 | |
| JPH062667B2 (ja) | 貼付剤 | |
| JPH07126157A (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
| JPH1045579A (ja) | 貼付剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |