JP6757351B2 - 経皮吸収型製剤 - Google Patents
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Description
また、特許文献2には、接着剤、アモルファス形の薬物、および水素結合形成官能基を含むポリマー性安定・分散剤を含有する接着剤層を有する経皮薬物送達デバイスが提案されており、薬物の長期安定性が、薬物とポリマー性安定・分散剤との比率に依存することが記載されている。
また、特許文献2に記載された技術では、製剤中での非晶質状態の薬物の安定性は、薬物とポリマー性安定・分散剤との比率に依存するものであり、やはり処方設計上の自由度の高い技術であるとはいえず、さらに、薬物とポリマー性安定・分散剤との間の水素結合の形成により安定化を図る技術であるため、水素結合を形成し得る官能基を有しない薬物には応用できなかった。
[1]ポリマーと薬物とを含有する薬物含有層を有する経皮吸収型製剤であって、
薬物含有層中において薬物は非晶質の状態で存在し、
前記ポリマーの50〜100重量%が、ガラス転移温度が30℃〜200℃のポリマーである、経皮吸収型製剤。
[2]薬物の融点が200℃以下である、[1]に記載の経皮吸収型製剤。
[3]薬物含有層に含有される薬物およびポリマーについて、薬物のオクタノール/水分配係数(logP1)に対するポリマーのオクタノール/水分配係数(logP2)の比(logP2/logP1)が0.01〜1.5である、[1]または[2]に記載の経皮吸収型製剤。
[4]薬物含有層に、さらに基材もしくはカバー材、または基材およびカバー材が積層されている、[1]〜[3]のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
[5]さらに皮膚接着層を有する、[1]〜[4]のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
[6]シート状である、[1]〜[5]のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
ここで、「非晶質」とは、結晶とは異なり、原子や分子が規則正しい空間格子を作らないで、乱れた配列をしている固体をいう。薬物が非晶質の状態であるか否かは、たとえば示差走査熱量測定(Differential scanning calorimetry;DSC)にて、昇温過程中に
おける薬物含有層内の薬物の発熱及び吸熱挙動を評価した際、薬物の結晶の融解に由来する吸熱現象が観察されるか否かにより判断することができる。
上記薬物の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩;塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、オクタン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;アンモニウム塩等の無機塩基の塩;トリエタノールアミン塩、ピリジン塩、アルギニン塩等の有機塩基の塩等を挙げることができる。
なお、上記薬物およびその塩は、自体公知の製造方法に従って製造することができる。
RLPO」、エボニック ローム社製))、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー(アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液(「オイドラギット(EUDRAGIT)(登録商標) NE30D」、エボニック ローム社製))等のアクリル系ポリマー;ポリビニルピロリドン;ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマー;ポリカーボネート;シクロオレフィンコポリマー;ポリビニルカプロラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(「ソルプラス」(Soluplus)(登録商標)、BASF社製);ポリビニルアルコール;ポリ酢酸ビニル等が挙げられ、これらは1種または2種以上を用いることができる。これらのなかでも、ガラス転移温度が高く、かつ有機溶媒への溶解性が高いため成形加工しやすい点で、アクリル系ポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー等が好ましく用いられる。
なお、基材の厚さは、通常10μm〜200μm、好ましくは15μm〜150μm、より好ましくは20μm〜100μmである。
前記多孔フィルムとしては、基材と薬物含有層との間の投錨性を向上させるものであれば特に限定されないが、たとえば、紙、織布、不織布、機械的に穿孔処理されたフィルムなどが挙げられ、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔フィルムの厚さは、投錨性向上および薬物含有層の柔軟性を考慮すると、10μm〜100μmとするのが好ましい。また、多孔フィルムとして織布や不織布を用いる場合、目付量を3g/m2〜50g/m2、好ましくは5g/m2〜30g/m2とすることが、投錨性向上の点からは好ましい。
従って、カバー材においては、通常、支持体上に皮膚面貼付層が形成される。
エラストマー成分としては、ポリイソブテンやポリイソプレン、アクリル系ポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーなどが挙げられ、これらのうちの1種もしくは2種以上を用いることができる。これら以外にも、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマー、天然ゴム、ポリメチルシロキサンなどを主成分としたシリコーン系ポリマー、ポリビニルエーテル系ポリマーなどを用いることができる。
吸湿性物質としては、皮膚面貼付層に吸液性を付与し得る成分であれば特に制限なく用いることができるが、具体的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、ペクチン、ゼラチンなどが挙げられ、これらは1種または2種以上を用いることができる。これら以外にも、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、グアーガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、カラギーナン、コラーゲン、ポリビニルピロリドン等を用いることができる。
かかる湿潤粘着性組成物は、ポリビニルアルコール等の皮膜形成剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー等の増粘剤、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール等の保湿剤を含有するゼリー状の組成物、またはさらに酸化チタン、カオリン等の粉末を含有するペースト状の組成物とすることができる。
ここで、「支持体と粘着剤層の積層体の含水率」とは、支持体と粘着剤層の積層体中に含まれる水の重量割合(支持体と粘着剤層の積層体の総重量に対する水の含有量(重量百分率))を意味し、剥離ライナーを有する場合には、剥離ライナーを剥離した状態で、カールフィッシャー水分計にて電量滴定法により測定される。具体的には、たとえば、温度=23±2℃および相対湿度=40±5%RHに制御された環境下で、試料となる経皮吸収型製剤を所定の大きさに打ち抜いて、試験片を作製する。その後、試験片に剥離ライナーが存在する場合は該剥離ライナーを除去して、水分気化装置へ投入する。水分気化装置内で試験片を140℃で加熱し、これにより発生した水分を、窒素をキャリヤーとして滴定フラスコへと導入し、カールフィッシャー電量滴定法により、試料の含水率(重量%)を測定する。
上記剥離ライナーとしては、特に限定されず、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル(たとえばポリエチレンテレフタレート等)、ポリスチレン、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルム又は発泡ポリプロピレンフィルムなど、もしくはこれらから選択されたものの積層物、さらにこれらにシリコーン加工したものや、エンボス加工を施したものなどが挙げられる。
該剥離ライナーの厚さは、通常10μm〜200μm、好ましくは25μm〜100μmである。
易剥離処理は公知の方法を用いて行うことができ、たとえば、硬化性シリコーン樹脂を主成分とする離型剤を用いて、バーコート、グラビアコート等の塗布方法により易剥離処理層を形成する処理が挙げられる。
前記易剥離処理層の厚さとしては、剥離性および塗膜の均一性を確保する観点から、0.01μm〜5μmが好ましい。易剥離処理層が形成された剥離ライナーの厚さとしては、取り扱い性の観点から、通常10μm〜200μmであり、好ましくは25μm〜100μmである。
本発明の経皮吸収薬物シートは、テープ剤(たとえばプラスター剤等)、パップ剤等として提供され得る。
たとえば、上記した方法により、1枚の剥離ライナーまたは基材もしくはカバー材上に薬物含有層と皮膚接着層を離間して形成し、それぞれを剥離ライナー等で保護して、包装材により包装して保存してもよい。
なお、薬物含有層と皮膚接着層とがそれぞれ別個に調製され、分離した状態で保存されて、皮膚に貼付される直前にこれらが積層される態様では、薬物含有層および皮膚接着層とともに、経皮吸収型製剤を使用する際に、薬物含有層と皮膚接着層とを積層して皮膚に貼付すべきことを記載した記載物を包装体中に包含するパッケージとすることもできる。
(1)ツロブテロール:融点=90℃、logP1=2.55
(2)トラマドールオクタン酸塩:塩酸トラマドールより、次に示す方法により調製した。融点=61℃、logP1=2.37
<調製方法>
塩酸トラマドール及びオクタン酸ナトリウムを等モルになるように超純水に溶解し、さらに酢酸エチルを加えて撹拌した。分液ロートを用いて酢酸エチル層を回収し、超純水にて洗浄した。洗浄後の酢酸エチル層より、エバポレーターを用いて酢酸エチルを除去し、さらにメタノールを加えた後、溶媒を除去した。溶媒除去後の残渣を、真空ポンプを用いて約16時間乾燥させて、トラマドールオクタン酸塩の結晶を得た。
(3)プレガバリン:融点=201℃、logP1=0.89
(4)ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマー:「Kollidon VA64」(BASF社製)、ガラス転移温度=101℃、logP2=0.30
(5)メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー:「オイドラギット L100」(エボニック ローム社製)、ガラス転移温度=150℃、logP2=0.88
(6)メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチルエステルコポリマー:「オイドラギット RSPO」(エボニック ローム社製)、ガラス転移温度=65℃、logP2=0.90
(7)アクリル酸・アクリル酸2−エチルヘキシルコポリマー(アクリル系コポリマー):次に示す方法により調製した。ガラス転移温度=−65.4℃、logP2=3.27
<調製方法>
不活性ガス雰囲気下、アクリル酸2−エチルヘキシル95部、アクリル酸5部およびアゾビスイソブチロニトリル0.2部を、酢酸エチル中で60℃にて溶液重合させて、上記コポリマーの酢酸エチル溶液を調製した。
(8)ポリイソブテン:次に示す方法により調製した。ガラス転移温度=−71℃、logP2=1.63
<調製方法>
ポリイソブテン(「Oppanol B80」(BASF社製)、粘度平均分子量=800,000)28.5部、ポリイソブテン(「ハイモール6H」(JXエネルギー株式会社製)、粘度平均分子量=60,000)43部、ポリブテン(「日石ポリブテンHV−300F」(JXエネルギー株式会社製)、粘度平均分子量=1,400)8.5部、および脂環族飽和炭化水素樹脂(「アルコンP−100」(荒川化学工業株式会社製))20部をヘキサンに溶解し、ポリイソブテンのヘキサン溶液を調製した。
(9)ポリカーボネート:ガラス転移温度=153℃、logP2=4.39
ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマー70部、ツロブテロール30部を、適量のメタノールに添加し、十分に混合撹拌を行って均一に溶解して塗工液を得た。得られた塗工液を、シリコーン系剥離剤にて剥離処理されたポリエチレンテレフタレート製剥離ライナー(厚さ=75μm、以下、「PET製ライナー」と称す)の剥離処理面に、乾燥後の厚さが約30μmとなるように塗布し、乾燥して薬物含有層を形成した。次いで、この薬物含有層のPET製ライナーとは反対側の面に、ポリエチレンテレフタレート製フィルム(厚さ=25μm、以下、「PET製フィルム」と称す)を貼り合わせて、実施例1の経皮吸収薬物シートを得た。
ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマーに代えてポリイソブテンのヘキサン溶液(固形分として70部)を使用し、有機溶媒として、メタノールに代えてヘキサンを使用した以外は、実施例1と同様にして経皮吸収薬物シートを得た。
ポリカーボネート70部、ツロブテロール30部を、二軸の溶融押出し機を用いて加熱しながら混練し、押し出して混合物を得た。前記混合物の適量を、PET製ライナー(厚さ=75μm)の剥離処理面に載せ、さらにPET製フィルム(厚さ=25μm)で覆い、加熱プレス機を用いて、混合物の厚さが30μmのシート状になるように圧縮成形し、経皮吸収薬物シートを調製した。
しかし、調製された経皮吸収薬物シートにおいて、ポリカーボネートとツロブテロールが目視で完全に分離しており、以下の評価に供することができなかった。
メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー20部およびトラマドールオクタン酸塩80部を、二軸の溶融押出し機を用いて加熱しながら混練し、押し出して混合物を得た。前記混合物の適量を、PET製ライナー(厚さ=75μm)の剥離処理面に載せ、さらにPET製フィルム(厚さ=25μm)で覆い、加熱プレス機を用いて、混合物の厚さが250μmのシート状になるように圧縮成形し、薬物含有層を調製した。
一方、アクリル系粘着剤であるアクリル系コポリマーの酢酸エチル溶液34.7部(固形分として)、ミリスチン酸イソプロピル65部、および架橋剤として三官能性イソシアネート(「コロネートHL」(日本ポリウレタン工業株式会社製))0.3部(固形分として)を、適量の酢酸エチルに添加し、十分に混合撹拌を行って均一に溶解して塗工液を得た。得られた塗工液を、PET製ライナー(厚さ=75μm)の剥離処理面に、乾燥後の厚さが約100μmとなるように塗布して乾燥し、皮膚接着層を形成した。
次に、上記皮膚接着層のPET製ライナーとは反対側の面に、先に調製した薬物含有層のPET製ライナーを剥離した面を貼り合せ、23℃で2時間静置して、実施例2の経皮吸収薬物シートを得た。
23℃で2日間静置した以外は実施例2と同様に調製し、比較例3の経皮吸収薬物シートとした。
メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチルエステルコポリマー60部およびプレガバリン40部を、二軸の溶融押出し機を用いて加熱しながら混練し、押し出して混合物を得た。前記混合物の適量を、PET製ライナー(厚さ=75μm)の剥離処理面に載せ、さらにPET製フィルム(厚さ=25μm)で覆い、加熱プレス機を用いて、混合物の厚さが100μmのシート状になるように圧縮成形し、経皮吸収薬物シートを得た。
(1)薬物の状態
各経皮吸収薬物シートを調製した1日後に、それぞれの薬物含有層または薬物含有層と皮膚接着層の積層体を約5mg採取し、示差走査熱量計(「Q2000」(ティー・エイ・インスツルメンツ社製))により、−20℃から各薬物の融点より30℃高い温度まで、3℃/minで昇温して測定した。得られたDSC曲線(縦軸に熱流、横軸に温度をとった曲線)において、薬物の融点付近に吸熱ピークが観察されれば、薬物は結晶状態であると判断し、吸熱ピークが観察されなければ、薬物は非晶質状態であると判断した。
各経皮吸収薬物シートを調製した1日後に、ヘアレスマウスの腹部から摘出した皮膚(インタクト皮膚)の角質層面に経皮吸収型薬物シートのそれぞれを貼り付け、フロースルー拡散セル装置を用いて一定時間ごとにレセプター液をサンプリングし、24時間後の皮膚透過量を算出した。レセプター液としては、32℃のリン酸緩衝生理食塩水を用い、流量は約2.5mL/hとした。レセプター液中の薬物濃度は、ツロブテロールとトラマドールオクタン酸塩については、「ACQUITY UPLC」(ウォーターズ(Waters)社製)を用い、「分析法開発効率を向上させる体系的なスクリーニングプロトコール」, M. Maziarz, S. M. McCarthy and M. Wrona, Waters Corporation等に準じて、超高速液体クロマトグ
ラフィー(UPLC)により定量した。また、プレガバリンについては、「ACQUITY TQD
」(ウォーターズ(Waters)社製)を用い、「Validation of Pregabalin in Human Plasma by LCMS Method」, G. Uma, M. Manimala, M. Vasudevan, S. Karpagam and Deecaraman;International Journal of Research and Development in Pharmacy and Life sciences, 2012, Vol.1, No.3, 151-155等に準じて、液体クロマトグラフ−タンデム型質量分析法(LCMSMS)により定量した。
各経皮吸収薬物シートの薬物含有層を形成した1日後に、それぞれの薬物含有層に親指を約3秒間押し付け、薬物含有層から指を剥がした後に、指への付着物の有無を観察し、下記評価基準に従い、薬物含有層の凝集性を評価した。
<評価基準>
〇:指への付着物が全く無く、凝集性が良好である。
△:指への付着物がやや有り、薬物含有層の10%未満がPET製フィルムから剥離しており、凝集性はやや悪い。
×:指への付着物が著しく認められ、薬物含有層の10%以上がPET製フィルムから剥離しており、凝集性は悪い。
これに対し、薬物含有層を構成するポリマーのガラス転移温度(Tg)が−71℃である比較例1の経皮吸収薬物シートでは、薬物含有層中にて薬物は結晶の状態で存在しており、十分かつ速やかな薬物の皮膚透過は認められなかった。また、薬物含有層の凝集性がやや悪いと評価された。
薬物含有層に含有される薬物およびポリマーについて、薬物のオクタノール/水分配係数(logP1)に対するポリマーのオクタノール/水分配係数(logP2)の比(logP2/logP1)が1.7である比較例2の経皮吸収薬物シートでは、薬物含有層において、薬物とポリマーの分離が認められ、安定な経皮吸収型製剤が得られなかった。
これに対し、薬物含有層に皮膚接着層を積層した後、48時間静置した比較例3の経皮吸収薬物シートでは、薬物含有層と皮膚接着層との積層体中で薬物は結晶状態で存在し、薬物の皮膚透過はある程度は認められたものの、十分なものではなかった。
本発明の経皮吸収型製剤は、シート状の製剤として、好ましく提供することができる。
Claims (4)
- ポリマーと薬物とを含有する薬物含有層および皮膚接着層を有する経皮吸収型製剤であって、
薬物含有層中において薬物は非晶質の状態で存在し、かつ薬物の融点が15℃以上100℃以下であり、
前記ポリマーの50〜100重量%が、アクリル系ポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマーからなる群より選択される1種以上のポリマーであって、ガラス転移温度が30℃〜200℃のポリマーであり、
薬物のオクタノール/水分配係数(logP1)に対するポリマーのオクタノール/水分配係数(logP2)の比(logP2/logP1)が0.01〜1.5である、経皮吸収型製剤。 - 薬物含有層に、さらに基材もしくはカバー材、または基材およびカバー材が積層されている、請求項1に記載の経皮吸収型製剤。
- シート状である、請求項1または2に記載の経皮吸収型製剤。
- 薬物含有層と皮膚接着層とが別個に調製されて、分離された状態で保存され、皮膚に貼付される直前にこれらが積層される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の経皮吸収型製剤。
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