PL192164B1 - Nowe podstawione związki heterocykliczne, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i zwiazki pośrednie - Google Patents

Nowe podstawione związki heterocykliczne, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i zwiazki pośrednie

Info

Publication number
PL192164B1
PL192164B1 PL321640A PL32164096A PL192164B1 PL 192164 B1 PL192164 B1 PL 192164B1 PL 321640 A PL321640 A PL 321640A PL 32164096 A PL32164096 A PL 32164096A PL 192164 B1 PL192164 B1 PL 192164B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
PL321640A
Other languages
English (en)
Other versions
PL321640A1 (en
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Isabelle Grossriether
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
Broeck Didier Van
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9501016A external-priority patent/FR2729952B1/fr
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL321640A1 publication Critical patent/PL321640A1/xx
Publication of PL192164B1 publication Critical patent/PL192164B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/36—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

1. Nowe podstawione zwi azki heterocykliczne o wzorze (I) w którym: A oznacza dwuwarto sciowy rodnik wybrany z grupy obejmuj acej: A 1 ) -O-CO- A 2 ) -CH 2 -O-CO- A 3 ) - O -CH 2 -CO- A 4 ) - O -CH 2 -CH 2 - A 5 ) -N(R 1 )-CO- A 6 ) –N(R 1 )-CO-CO- A 7 ) -N(R 1 )-CH 2 -CH 2 - gdzie R 1 oznacza atom wodoru lub grup e (C 1 -C 4 )-alkilow a; m oznacza 2 lub 3; Ar 1 oznacza grup e fenylow a, która jest dipodstawiona atomem chloru lub fluoru; T oznacza grup e wybran a z CH 2 -Z; T mo ze te z oznacza c grup e -CO-Z lub CO-CH 2 -Z je sli A jest dwuwarto sciowym rodnikiem wybranym z grupy -O-CH 2 -CH 2 -,-N(R 1 )-CH 2 -CH 2 -; Z oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez atom chloru, fenyl; lub (C 1 -C 4 )alkoksyl lub dipodstawiony przez trifluorometyl; Am oznacza: . . . . . . . . . . . . . . . . . PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe podstawione związki heterocykliczne oraz nowe związki pośrednie do wytwarzania nowych podstawionych związków heterocyklicznych i kompozycje farmaceutyczne, w których są one składnikiem aktywnym.
W szczególności przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa klasa podstawionych związków heterocyklicznych stosowanych do leczenia objawów patologicznych dotyczących układu tachykininy, takich jak: ból (D. Regoli i in., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), alergia i zapalenie (J.E. Morlay i in., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), niewydolność krążenia (J. Losay i in., 1977, Substance P, red. I.S. Von Euler i Pernow, 287-293, Raven Press, New York), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (D. Regoli i in., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), zaburzenia oddechowe (J. Mizrahi i in., Pharmacology, 1982, 25, 39-50), zaburzenia neurologiczne i zaburzenia neuropsychiatryczne (C.A. Maggi i in., J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93), ale nie ograniczone tylko do wymienionych. W ostatnich latach przeprowadzono liczne badania nad tachykininami i ich receptorami. Tachykininy są rozmieszczone zarówno w centralnym układzie nerwowym jak i w obwodowym układzie nerwowym. Rozpoznano receptory tachykininy i zaklasyfikowano do trzech typów: NK1, NK2, NK3. Substancja P (SP) to endogenny ligand receptorów NK1, neurokinina A (NKA)-receptorów NK2, zaś neurokinina B (NKB)-receptorów NK3.
Receptory NK1, NK2 i NK3 zidentyfikowano w różnych gatunkach. Przegląd C.A. Maggi i in. skupia się na receptorach tachykininy i jej antagonistów i daje zestawienie studiów farmakologicznych i zastosowań w leczeniu ludzi (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
Wśród antagonistów specyficznych wobec receptora NK1 można wymienić następujące związki niepeptydowe: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
Dla receptora NK2 został szczegółowo opisany niepeptydowy selektywny antagonista, SR 48968 (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106).
O ile chodzi o receptor NK3, to pewne związki niepeptydowe opisano jako mają ce powinowactwo do receptora NK3 mózgu szczura i świnki morskiej (FASEB J., 1993, 7 (4), A710-4104); opisany został również antagonista peptydowy, [Trp7, e-Ala8]NKA, mający słabą specyficzność wobec receptora NK3 szczura (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
Zgłoszenie patentowe EP-A-336230 opisuje pochodne peptydów będące antagonistami substancji P i neurokininy A użytecznymi przy leczeniu astmy i zapobieganiu jej.
Międzynarodowe zgłoszenia patentowe WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844 i WO 91/18899 i europejskie zgłoszenia patentowe EP-A-0436334, EP-A-0429466 i EP-A-0430771 opisują antagonistów substancji P.
Europejskie zgłoszenia patentowe EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A-515240, EP-A-559538 i EP-A-591040 również odnoszą się do antagonistów receptora neurokininy.
Obecnie znaleziono nowe podstawione związki heterocykliczne będące antagonistami receptora neurokininy.
Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe podstawione związki heterocykliczne o wzorze (I)
Am-ic^^-ę-cą-N-T
Ar.
(I) w którym:
A oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej: A1) -O-COA2) -CH2-O-COA3) -O-CH2-COA4) -O-CH2-CH2A5) -N(R1)-COA6) -N(R1)-CO-COA7) -N(R1)-CH2-CH2A8) -O-CH2gdzie R1 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilową;
PL 192 164 B1 m oznacza 2 lub 3;
Ar1 oznacza grupę fenylową, która jest dipodstawiona atomem chloru lub fluoru;
T oznacza grupę wybraną z CH2-Z;
T moż e też oznaczać grupę -CO-Z lub CO-CH2-Z jeś li A jest dwuwartościowym rodnikiem wybranym z grupy -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CH2-CH2- i -O-CH2-;
Z oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez atom chloru, fenyl; lub (C1-C4)alkoksyl lub dipodstawiony przez trifluorometyl;
Am oznacza:
i - albo grupę Am1 o wzorze
w której J1 oznacza:
i1 - albo grupę /
Ar^-N-CH \ *2 w której:
Ar2 oznacza fenyl; i
R2 oznacza atom wodoru; lub grupę (C1-C7)-alkilokarbonylową; i2 - albo grupę
w której:
Ar2 oznacza fenyl;
n oznacza 0 lub 1; i
R3 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej (1) atom wodoru;
(2) -(CH2)q-OH;
(3) -(CH2)q-OCOR17;
(4) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7)-alkil;
(5) -(CH2)q-NR6C(=W1)R7;
(6) -(CH2)q-NR6COOR8;
(7) -(CH2)q-NR6SO2R9;
(8) -(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11;
(9) -C(=W1)NR10R11;
(10) -CO-NR20-NR21R22;
(11) grupę o wzorze:
(12) grupę
q oznacza 0 lub 1;
W1 oznacza atom tlenu;
R6 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil; R7 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil; R8 oznacza (C1-C7)-alkil;
R9 oznacza (C1-C7)-alkil;
PL 192 164 B1
R10 i R11 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil; albo R10 i R11 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolidynę lub morfolinę;
R17 oznacza (C1-C7)-alkil;
R20 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil;
R21 i R22 oznacza (C1-C7)-alkil; lub ewentualnie R21 i R22 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą pierścień heterocykliczny pirolidyny;
R23 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil; i
R24 i R25 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil;
i3 - albo grupę o wzorze:
/ RX\
R3 w której
R3 oznacza atom wodoru lub grupę -CONH2;
R14 oznacza grupę -NR15R16; i
R15R16 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej piperydynę lub morfolinę; ii - albo grupą Am3 o wzorze:
w którym
Ar2 oznacza fenyl;
n oznacza 0 lub 1; i
X- oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion; iii - albo grupę Am4 o wzorze:
w której
Ar2 oznacza fenyl;
n oznacza 0 lub 1; i
XΘ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion;
i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Związki o wzorze (I)według wynalazku obejmują również racematy, izomery optycznie czyste i izomery aksjalne i ekwatorialne, jeżeli Am oznacza Am2 w związku o wzorze (I).
W szczególności rodnik Z może oznaczać grupę fenylową, która może być niepodstawiona lub może zawierać jeden lub więcej podstawników.
Jeżeli Z oznacza grupę fenylową, to może być ona monopodstawiona przez atom chloru, fenyl lub (C1-C4)alkoksyl lub dipodstawiona przez trifluorometyl, zwłaszcza w pozycjach 2,4-, ale też np.
w pozycjach 2,3-, 4,5-, 3,4- lub 3,5-.
W szczególności przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I), w którym:
- Z oznacza Z' i oznacza:
- grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub monopodstawiona lub dipodstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca; grupę trifluorometylową; grupę fenylową lub grupę (C1-C4)-alkoksylową; przy czym te podstawniki są identyczne lub różne.
Można tworzyć sole związków o wzorze (I)inne niż czwartorzędowe sole amoniowe. Te sole obejmują sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, pozwalającymi na dogodne oddzielanie lub krystalizację związków o wzorze (I), takimi jak kwas pikrynowy, kwas szczawiowy lub kwas optycznie czynny, np. kwas migdałowy lub kamforosulfonowy, i kwasami nieorganicznymi lub organicznymi tworzącymi sole dopuszczalne farmaceutycznie, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, maleinian, fumaran, naftaleno-2-sulfonian, benzenosulfonian, glukonian, cytrynian, izentionian, lub p-toluenosulfonian.
PL 192 164 B1
Anionami X- są aniony normalnie używane do wysalania czwartorzędowych jonów amoniowych i są to korzystnie jony chlorkowe, bromkowe, jodkowe, octanowe, wodorosiarczanowe, metanosulfonianowe, paratoluenosulfonianowe i benzenosulfonianowe.
Korzystne jest używanie anionów dopuszczalnych farmaceutycznie, np. chlorkowych, metanosulfonianowych lub benzenosulfonianowych.
W niniejszym opisie grupy alkilowe lub alkoksylowe są liniowe; przez atom chlorowca rozumie się atom chloru, bromu, fluoru lub jodu.
W podstawnikach, przez grupę alkilową rozumie się np. grupę metylową, grupę etylową, grupę n-propylową, grupę n-butylową; przez grupę (C1-C4)-alkoksylową rozumie się np. grupę metoksylową, grupę etoksylową, grupa n-propoksylową.
Grupa korzystnych związków według niniejszego wynalazku obejmuje związki o wzorze <ΑιΛ
Ama-CH2-CH2-C-CH2-N-CH2-Za (la) ^la w którym:
- Aa oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej: -O-CO-; -CH2-O-CO-; -O-CH2-CO-; -N(R1)-CO- i -N(R1)-CO-CO-, gdzie R1 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilową;
- Ama oznacza grupę Am3 o wzorze
- n oznacza 0 lub 1;
-Q oznacza jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze (I)i znajduje się w pozycji aksjalnej;
- X- oznacza anion dopuszczalny farmaceutycznie;
- Ar2 i Ar3 oznaczają jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze (I);
- Ar1a oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub monopodstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (C1-C4)-alkoksylową lub dipodstawiona przez grupę trifluorometylową, przy czym te podstawniki są identyczne lub różne; i
- Za oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub monopodstawiona przez atom chloru, fenyl lub grupę (C1-C4)-alkoksylową lub dipodstawiona przez trifluorometyl;
Wśród tych związków szczególnie korzystne są związki o wzorze
Am -CH,-CH,-C-CH,-N-CH,-Z'a (I'a) a 2 2 | 2 2
Ar'la w którym:
- Aa i Ama oznaczają jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze (la);
- Ar'1a oznacza grupę 3,4-dichlorofenylową lub grupę 3,4-difluorofenylową; i
- Z' a oznacza grupę 3,5-bis(trifluorometylo)fenylową, grupę 3,5-dimetylofenylową lub grupę 2,4-bis(trifluorometylo)-fenylową.
Inna grupa korzystnych związków według wynalazku obejmuje związki o wzorze
w którym:
- Ab oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CH2-CH2-, -N (R1)-CK2-CH2 lub -O-CH2-, gdzie R1 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilowa.;
-Amb oznacza grupę Am3 o wzorze
albo grupę Am1a o wzorze
PL 192 164 B1
- n oznacza 0 lub 1;
- Q oznacza jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze (I) i znajduje się w pozycji aksjalnej; - X- oznacza anion dopuszczalny farmaceutycznie;
- Ar2 i R3 oznaczają jak zdefiniowano powyż ej dla związku o wzorze ( I); i - Ar1a i Za oznaczają jak zdefiniowano powyż ej;
ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Wśród tych związków szczególnie korzystne są związki o wzorze ΛΑ'1οΛ
An^-CHj-CH^ę-CHj-N-CO-CH^Z a (I' b )
Ar’, la w którym:
- Amb oznacza jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze (Ib);
- A'b oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CH2-CH2- lub -N(R1)-CH2-CH2-;
- Ar'1a oznacza jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze (I'a)
- Za oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji 3 atomem chlorowca lub grupą (C1-C10)-alkoksylową, i ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Inna grupa korzystnych związków według wynalazku obejmuje związki o wzorze
Amc-CH2-CH2-ę-CH2-N-CH2-Za (Ic) Aria w którym:
- Ac oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej -O-CH2-CO-; -CH2-O-CO- i -O-CO-;
- Amc oznacza grupę Am1a o wzorze
- n oznacza 0 lub 1;
- Ar2 i R3 oznaczają jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze (I); i
- Ar1a i Za oznaczają jak zdefiniowano powyżej;
i ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Wśród tych związków szczególnie korzystne są związki o wzorze
w którym:
- Ac, Amc i Ar'1a oznaczają jak zdefiniowano powyżej; i ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Inna grupa korzystnych związków według wynalazku obejmuje związki o wzorze
Am -CH,-CH,-C-CH,-N-CO-Za (Id)
C Z L | Z Aria w którym:
- Ab, Amc, Ar1a i Za oznaczają jak zdefiniowano powyżej; i ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
PL 192 164 B1
Wśród tych związków szczególnie korzystne są związki o wzorze
w którym:
- A'b, Amc i Ar'1a oznaczają jak zdefiniowano powyż ej, i ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Wśród związków o powyższych wzorach (la) i (I'a) szczególnie korzystne są związki, w których:
- Ar2 oznacza grupę pirydylową; lub grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub monopodstawiona lub polipodstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę (C1-C4)-alkoksylową, grupę (C1-C4)-alkilową i grupę trifluorometylową, przy czym te podstawniki są identyczne lub różne;
i ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Wśród związków o powyższych wzorach (I'b), (Ic), (I'c)i (I'd) szczególnie korzystne są związki, w których:
- Ar2 oznacza grupę pirydylową; lub grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub monopodstawiona lub polipodstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę (C1-C4)-alkoksylową, grupę (C1-C4)-alkilową i grupę trifluorometylową, przy czym te podstawniki są identyczne lub różne; i
- R3 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej atom wodoru; grupę (C1-C7)-alkilową; grupę formylową; grupę (C1-C7)-alkilokarbonylową; grupę cyjanową; grupę -(CH2)q-OH; grupę (C1-C4)-alkilo-O-(CH2)q-; grupę HCOO-(CH2)q-; grupę (C1-C7)-alkilo-COO-(CH2)q-; grupę (C1-C7)-alkilo-NHCOO-(CH2)q-; grupę -NR4R5; grupę -(CH2)q-NR6COR7; grupę -(CH2)q-NR6COOR8; grupę -(CH2)q-NR6SO2R9; grupę -(CH2)q-NR6CONR10R11 grupę -(CH2)q-NR12R13; grupę -CH2-CH2-NR12R13; grupę karboksylową; grupę (C1-C7)-alkoksykarbonylową; grupę -CONR10R11; grupę karboksymetylową; grupę (C1-C7)-alkoksykarbonylometylową; grupę -CH2-CONR10R11; lub grupę 2-aminotiazol-4-ilową, w której grupa aminowa jest wolna lub podstawiona jedną lub dwiema grupami (C1-C7)-alkilowymi;
- lub R3 stanowi wiązanie podwójne między atomem węgla z którym jest związane i sąsiadującym atomem węgla pierścienia piperydynowego;
- q oznacza 0, 1 i ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Wśród związków o wzorach (Ib)i (Id)szczególnie korzystne są związki, w których:
- Ab oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CH2-CH2- lub -M(R1)-CH2-CH2-,
- Ar2 oznacza grupę pirydylową; lub grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub monopodstawiona lub polipodstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę (C1-C4)-alkoksylową, grupę (C1-C4)-alkilową i grupę trifluorometylową, przy czym te podstawniki są identyczne lub różne; i
- R3 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej atom wodoru; grupę (C1-C7)-alkilową; grupę formylową; grupę (C1-C7)-alkilokarbonylową; grupę cyjanową; grupę -(CH2)q-OH; grupę (C1-C4)-alkilo-O-(CH2)q-; grupę HCOO-(CH2)q-; grupę (C1-C7)-alkilo-COO-(CH2)q-; grupę (C1-C7)-alkilo-NHCOO-(CH2)q-; grupę -NR4R5; grupę -(CH2)q-NR6COR7; grupę -(CH2)q-NR6COOR8; grupę -(CH2)q-NR6SO2R9; grupę -(CH2)q-NR6CONR10R11 grupę -(CH2)q-NR12R13; grupę -CH2-CH2-NR12R13; grupę karboksylową; grupę (C1-C7)-alkoksykarbonylową; grupę -CONR10R11; grupę karboksymetylową; grupę (C1-C7)-alkoksykarbonylometylową; grupę -CH2-CONR10R11; lub grupę 2-aminotiazol-4-ilową, w której grupa aminowa jest wolna lub podstawiona jedną lub dwiema grupami (C1-C7)-alkilowymi;
- lub R3 stanowi wiązanie podwójne między atomem węgla, z którym jest związane i sąsiadującym atomem węgla pierścienia piperydynowego;
- q oznacza 0, 1 i ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Inna grupa korzystnych związków według wynalazku obejmuje związki o wzorze
PL 192 164 B1 w którym:
- Ab, Amc, Ar1a i Za oznaczają jak zdefiniowano powyżej; i ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Inna grupa korzystnych związków według wynalazku obejmuje związki o wzorze
Amc-CH2-CH2-CH2-C-CH2-N-CH2- Za (I f) Aria w którym:
- Aa, Amc, Ar1a i Za oznaczają jak zdefiniowano powyż ej; i ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Szczególnie bardzo korzystna jest 4-benzoilo-2-[2-[4-fenylo-4-(N',N'-dimetyloureido)piperyd-1-ylo]etylo]-2-(3,4-difluorofenylo)morfolina, w postaci optycznie czystej, korzystnie w postaci izomeru (+), i jej sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Szczególnie bardzo korzystny jest 5-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-5-(3,4-difluorofenylo)-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on z anionem dopuszczalnym farmaceutycznie, w postaci optycznie czystej, korzystnie w postaci izomeru (+).
Metoda otrzymywania związków o wzorze (I)i ich soli obejmuje:
1) traktowanie związku o wzorze
E-O-(CH2)m-C-CH2-NH (II) Arl w którym m, Ar1 i A oznaczają jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze (I), zaś E oznacza atom wodoru albo grupę O-zabezpieczającą,
- albo funkcjonalną pochodną kwasu o wzorze
HOCO-B-Z (III) w którym B i Z oznaczają jak zdefiniowano powyżej dla (I), jeżeli zamierza się otrzymać związek o wzorze (I), w którym T oznacza -CO-B-Z,
- albo chlorowcopochodną o wzorze
Hal-CH2-Z (IV) w którym Z oznacza jak zdefiniowano powyżej, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu lub chloru, jeżeli zamierza się otrzymać związek o wzorze (I), w którym T oznacza -CH2-Z,
- albo chlorowcopochodną o wzorze
Hal-CH(C6H5)2 (V) jeżeli zamierza się otrzymać związek o wzorze (I), w którym T oznacza -CH(C6H5)2 - albo chlorowcopochodną o wzorze
Hal-C(C6H5)3 (VI) jeżeli zamierza się otrzymać związek o wzorze (I), w którym T oznacza -C(C6H5)3, z wytworzeniem związku o wzorze
2) ewentualne usunięcie grupy O-zabezpieczającej metodą reakcji z kwasem lub zasadą z wytworzeniem alkoholu o wzorze
Y-SO2-Cl (IX)
3) traktowanie alkoholu (VIII)związkiem o wzorze
PL 192 164 B1 w którym Y oznacza grupę metylową, grupę fenylową , grupę tolilową lub grupę trifluorometylową, z wytworzeniem związku o wzorze
4) poddanie związku (X) reakcji:
- albo z cykliczną aminą drugorzędową o wzorze w którym J'1 oznacza: * albo grupę
w której Ar2 oznacza jak zdefiniowano dla (I), a R'2 oznacza albo R2 jak zdefiniowano dla (I) albo prekursor R2;
* albo grupę
w której Ar2 i n oznaczają jak zdefiniowano dla (I), a R'3 oznacza albo R3 jak zdefiniowano dla (I) albo prekursor R3, przy czym jeżeli R'3 oznacza grupę hydroksylową lub aminową, to grupy te mogą być zabezpieczone;
* albo grupę
w której R14 oznacza jak zdefiniowano dla (I), a R'3 oznacza jak zdefiniowano powyżej; - albo z aminą trzeciorzędową o wzorze
w którym J2 i Q oznaczają jak zdefiniowano dla (I);
- albo z cykliczną aminą trzeciorzędową o wzorze
-2-<cH2,X>
w którym Ar2 i n oznaczają jak zdefiniowano dla (I);
- albo ze związkiem o wzorze (XIII)
w którym Ar2 i n oznaczają jak zdefiniowano dla (I);
5) - albo, w razie użycia cyklicznej aminy drugorzędowej o wzorze (XI), i po odbezpieczeniu grupy hydroksylowej lub grupy aminowej oznaczanych przez R'3, jeżeli właściwe, lub ewentualnym przekształceniu R'2 do R2 lub R'3 do R3, ewentualnie przekształcenie powstałego produktu w jego sól;
- albo, w razie użycia aminy trzeciorzędowej o wzorze (XII), cyklicznej aminy trzeciorzędowej o wzorze (XIII) lub związku o wzorze (XIV), wydzielenie powstałego produktu w postaci sulfonianu i, jeżeli właściwe, soli kwasu sulfonowego, lub ewentualnie wymiana powstałego anionu i, jeżeli właściwe, soli kwasu na inny anion dopuszczalny farmaceutycznie i, jeżeli właściwe, na inną sól z kwasem nieorganicznym lub organicznym dopuszczalnym farmaceutycznie.
W jednym wariancie metody, jeżeli Am oznacza grupę Am1,
1') związek o wzorze (VIII) jak zdefiniowano powyżej jest utleniany z wytworzeniem związku o wzorze
PL 192 164 B1
w którym m, Ari, A i T oznaczają jak zdefiniowano dla zwią zku o wzorze (I);
2') związek o wzorze (XXXVIII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XI) jak zdefiniowano powyżej, w obecności kwasu, i powstałą jako produkt pośredni sól iminiową następnie redukuje się przy pomocy czynnika redukującego; i
3') po odbezpieczeniu grup hydroksylowych lub grup aminowych, jeżeli właściwe, lub ewentualnym przekształceniu R'2 do R2 lub R'3 do R3, powstały produkt ewentualnie przekształca się w jego sól.
Związki o wzorze
w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej są nowe i stanowią część wynalazku. Związki o wzorze
w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej są nowe i stanowią część wynalazku. Związki o wzorach (II) i (VII), w których E oznacza atom wodoru są szczególnie korzystne. Związki o wzorze
w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej są nowe i stanowią część wynalazku. Związki o wzorze
w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej są nowe i stanowią część wynalazku. We wzorach (II), (VII), (X) i (XXXVIII), m i grupy E, A, Ari, T i Y oznaczają jak zdefiniowano powyżej. Tak więc, według innej z jego własności, przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze
w którym:
- m, Ari i A oznaczają jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze (I);
- RI oznacza dwa atomy wodoru, a RII oznacza:
- albo grupę -O-E, w której E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą,
- albo grupę -O-SO2-Y, w której Y oznacza grupę metylową, grupę fenylową, grupę tolilową lub grupę trifluorometylową;
-albo ewentualnie RI oznacza atom tlenu, a RII oznacza atom wodoru; i
- T' oznacza T jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I); T' może również oznaczać atom wodoru, jeżeli RI oznacza 2 atomy wodoru, a RII równocześnie oznacza grupę -O-E-, w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej .
Tak więc, jeżeli E oznacza grupę O-zabezpieczającą, to wybrana ona jest spośród typowych grup O-zabezpieczających znanych specjalistom, takich jak np. grupa tetrahydropiran-2-ylowa, grupa benzoilowa lub grupa (Ci-C4)-alkilokarbonylowa.
PL 192 164 B1
Grupy O-zabezpieczające, których można użyć do otrzymania związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę hydroksylową, to typowe grupy O-zabezpieczające znane specjalistom, jak zdefiniowano powyżej dla E.
Grupy N-zabezpieczające, których można użyć do otrzymania związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę aminową, to typowe grupy N-zabezpieczające znane specjalistom, takie jak np. grupa tritylowa, metoksytritylowa, tert-butoksykarbonylowa, lub benzyloksykarbonylowa.
W szczególnoś ci, jeż eli uż ytą grupą O-zabezpieczaj ą c ą jest grupa acetylowa, to otrzymany związek o wzorze (I) stanowi produkt końcowy, w którym R3 oznacza grupę acetoksylową, albo jeżeli użytą grupą N-zabezpieczającą jest grupa tert-butoksykarbonylowa, to otrzymany związek o wzorze (I) stanowi produkt końcowy, w którym R3 oznacza grupę, tert-butoksykarbonyloaminową.
W etapie 1) użytą pochodną funkcjonalną kwasu (III) jest sam kwas albo ewentualnie jedna z pochodnych funkcjonalnych reagują cych z aminami, np. bezwodnik, mieszany bezwodnik, chlorek kwasowy lub aktywowany ester taki jak ester p-nitrofenylowy.
Jeżeli używa się samego kwasu o wzorze (III), to reakcję prowadzi się w obecności czynnika sprzęgającego używanego w chemii peptydów, takiego jak 1,3-dicykloheksylokarbodiimid lub heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy, w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub N,N-dimetyloformamid, w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą pokojową.
Jeżeli używa się chlorku kwasowego, to reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub benzen, w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub N-metylomorfolina, i w temperaturze pomię dzy -60°C i temperaturą pokojową .
Jeżeli używa się chlorowanej pochodnej o wzorze (IV), (V) lub (VI), to reakcję prowadzi się w oboję tnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek, w obecności zasady takiej jak tert-butanolan potasowy, wodorek sodowy lub diizopropyloamidek litowy, i w temperaturze pomiędzy 0°C i 80°C.
Powstały związek o wzorze (VII) odbezpiecza się w etapie 2), jeżeli właściwe, metodami znanymi specjalistom. Np. jeżeli E oznacza grupę tetrahydropiran-2-ylową, to odbezpieczania dokonuje się metodą hydrolizy kwasowej używając kwasu solnego w rozpuszczalniku takim jak eter lub metanol lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, albo używając p-toluenosulfonianu pirydyniowego w rozpuszczalniku takim jak metanol, albo też używając żywicy Amberlyst® w rozpuszczalniku takim jak metanol. Reakcję prowadzi się w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika. Jeżeli E oznacza grupę benzoilową lub grupę (C1-C4)-alkilokarbonylową, to odbezpieczanie dokonuje się metodą hydrolizy w środowisku alkalicznym używając np. wodorotlenku metalu alkalicznego takiego jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy lub wodorotlenek litowy, w oboję tnym rozpuszczalniku takim jak woda, metanol, etanol lub dioksan albo mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika.
W etapie 3) reakcję alkoholu o wzorze (VIII) z chlorkiem sulfonylu o wzorze (IX) prowadzi się w obecności zasady takiej jak trietyloamina, pirydyna, N,N-diizopropyloetyloamina lub N-metylomorfolina, w oboję tnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, benzen lub toluen, w temperaturze pomię dzy -20°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika.
Powstały związek o wzorze (X) w etapie 4) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XI), (XII), (XIII) lub (XIV) stosując różne procedury.
Jeżeli związek o wzorze (X) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XI), to reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, chlorek metylenu, toluen lub izopropanol, i w obecności lub pod nieobecność zasady. Jeżeli używa się zasady, to wybiera się ją z zasad organicznych takich jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina i N-metylomorfolina, lub z węglanów albo wodorowęglanów metali alkalicznych takich jak węglan potasowy, węglan sodowy i wodorowęglan sodowy. Pod nieobecność zasady reakcję prowadzi się używając nadmiaru związku o wzorze (XI) i w obecności jodku metalu alkalicznego takiego jak jodek potasowy lub jodek sodowy. Jeżeli w związku o wzorze (X) -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CO- lub -CH2-O-CO-, to reakcję prowadzi się w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i 80°C. Jeżeli w związku o wzorze (X) -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CO-CO-, -N(R1)-CH2-CH2-, -N(R1)-CO- lub -O-CH2-, to reakcję prowadzi się w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i100°C.
Jeżeli związek o wzorze (X) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XII) lub (XIII), to reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym takim jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid lub N,N-dimetylofenyloacetamid, w eterze takim jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter tert-butylowo12
PL 192 164 B1 metylowy, albo w ketonie takim jak keton etylowo-metylowy. Jeżeli w związku o wzorze (X) -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CO- lub -CH2-O-CO-, to reakcję prowadzi się w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i 60°C. Jeżeli w związku o wzorze (X) -A- oznacza dwuwartościowy rodnik
-O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CO-CO-, -N(R1)-CH2-CH2-, N(R1)-CO- lub -O-CH2-, to reakcję prowadzi się w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i 100°C.
Jeżeli związek o wzorze (X) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XIV), to reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym takim jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid lub N,N-dimetylofenyloacetamid, w eterze takim jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter tert-butylowometylowy, albo w ketonie takim jak keton etylowo-metylowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i 100°C.
W etapie 1') wariantu metody alkohol o wzorze (VIII) utlenia się do aldehydu o wzorze (XXXVIII). Reakcję utleniania prowadzi się używając np. chlorku oksalilu, dimetylosulfotlenku i trietyloaminy w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan i w temperaturze pomiędzy -78°C i temperaturą pokojową.
Następnie w etapie 2') związek o wzorze (XI) poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze (XXXVIII) w obecności kwasu takiego jak kwas octowy, w rozpuszczalniku alkoholowym takim jak metanol, uzyskując in situ pośrednią iminę, którą redukuje się chemicznie, używając np. cyjanoborowodorku sodowego, lub katalitycznie, używając wodoru i katalizatora takiego jak pallad na węglu lub nikiel Raney'a®.
Związki o wzorze (I) według wynalazku otrzymuje się na koniec po odbezpieczeniu grup hydroksylowych lub grup aminowych, jeżeli właściwe, lub ewentualnym przekształceniu R'2 do R2 i R'3 do R3.
Powstałe produkty o wzorze (I) są:
- albo wydzielane w postaci wolnej zasady lub soli typowymi technikami, jeżeli Am oznacza Am1,
- albo, jeżeli Am oznacza Am2, Am3 lub Am4, wydzielane w postaci anionu sulfonianowego (YSO3-) lub alternatywnie anion sulfonianowy powstałej soli czwartorzędowej jest ewentualnie wymieniany na inny anion dopuszczalny farmaceutycznie.
Jeżeli związek o wzorze (I), w którym Am oznacza Am1, otrzymuje się w postaci wolnej zasady, to wysalanie dokonuje się metodą traktowania wybranym kwasem w rozpuszczalniku organicznym. Traktowanie wolnej zasady, rozpuszczonej np. w eterze takim jak eter dietylowy, w alkoholu takim jak propan-2-ol, w acetonie lub w dichlorometanie, roztworem wybranego kwasu w tym samym rozpuszczalniku daje odpowiednią sól, którą wydziela się typowymi technikami.
W ten sposób otrzymuje się np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, szczawian, maleinian, fumaran, naftaleno-2-sulfonian i benzenosulfonian.
Kiedy reakcja jest zakończona, to związki o wzorze (I), w których Am oznacza Am1, można wydzielić w postaci ich soli, np. chlorowodorku lub szczawianu; w tym przypadku, jeżeli to konieczne, wolną zasadę można otrzymać zobojętniając tę sól zasadą nieorganiczną lub organiczną taką jak wodorotlenek sodowy lub trietyloamina, albo węglanem lub wodorowęglanem metalu alkalicznego takim jak węglan lub wodorowęglan sodowy lub potasowy.
Anion sulfonianowy YSO3- powstający w reakcji między związkiem o wzorze (XII), (XIII) lub (XIV) i związkiem o wzorze (X) można wymienić, in situ lub po wydzieleniu związku o wzorze (I), w którym Am oznacza grupę Am2, Am3 lub Am4, gdzie X- oznacza jon YSO3- na inny anion X- typowymi metodami, np. metodą wymiany w roztworze z nasyconym roztworem chlorku sodowego lub z roztworem kwasu solnego, jeżeli X- oznacza anion chlorkowy, lub metodą wymiany anionu przez elucję związku (I)na żywicy jonowymiennej, np. Amberlite IRA68® lub Duolite A375®.
Kiedy reakcja jest zakończona, to związki o wzorze (I), w których Am oznacza Am2, otrzymuje się w postaci mieszaniny izomerów aksjalnych i ekwatorialnych. Izomery oddziela się zwykłymi metodami, np. metodą chromatografii lub rekrystalizacji.
Związki o wzorze (II) otrzymuje się różnymi procedurami.
Związki o wzorze (II), w których -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -CH2-O-CO- i E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą, otrzymuje się według schematu 1 poniżej, na którym m i Ar1 oznaczają jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I), a Pr oznacza grupę O-zabezpieczającą jak zdefiniowano powyżej dla E.
PL 192 164 B1
W etapie a1 schematu 1 związek o wzorze (XV) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XVI) sposobem opisanym w zgłoszeniach patentowych EP-A-0428434 i EP-A-047456i.
Powstały związek (XVII) w etapie b1 poddaje się reakcji z wodnym roztworem formaldehydu w obecności zasady takiej jak 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, w rozpuszczalniku takim jak 1,2-dimetoksyetan i w temperaturze między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika.
Pochodną nitrylową o wzorze (XVIII) redukuje się w etapie c1 z wytworzeniem aminy pierwszorzędowej o wzorze (XIX). Tej redukcji można dokonać za pomocą wodoru w obecności katalizatora ® takiego jak nikiel Raney'a , tlenku platyny lub palladu na węglu, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak alkohol, np. etanol, sam lub w mieszaninie z wodnym roztworem amoniaku, lub za pomocą środka redukującego takiego jak glinowodorek litowy, wodorek diizobutyloglinowy lub boran w THF, w rozpuszczalniku takim jak toluen, heksan, eter naftowy, ksylen lub tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze pomiędzy 0°C i 70°C.
PL 192 164 B1
W etapie d1 związek (XIX) poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu węglowego taką jak fosgen w roztworze toluenowym lub 1,1'-karbonylodiimidazol, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina lub N-metylomorfolina, w rozpuszczalniku chlorowanym takim jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, lub w eterze takim jak tetrahydrofuran, i w temperaturze pomiędzy -70°C i temperaturą pokojową, z wytworzeniem związku o oczekiwanym wzorze (II), w którym E oznacza grupę O-zabezpieczającą.
Używając metod opisanych powyżej usuwa się grupę O-zabezpieczającą metodą hydrolizy (etap e1) z wytworzeniem związku o wzorze (II), w którym E oznacza atom wodoru.
Związki o wzorze (II), w którym -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CH2-CO-, a E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą, otrzymuje się według schematu 2 poniżej, na którym m i Ar1 oznaczają jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I). Pr1 i Pr2 oznaczają grupę O-zabezpieczającą Pr jak zdefiniowano powyżej dla E; w szczególności Pr1 oznacza grupę O-zabezpieczającą hydrolizowalną w środowisku kwaśnym, a Pr2 oznacza grupę O-zabezpieczającą hydrolizowalną w środowisku zasadowym.
Schemat 2
PL 192 164 B1
W etapie a2 schematu 2 syntezy cyjanohydryny o wzorze (XXI) z aldehydu o wzorze (XX) dokonuje się metodami dobrze znanymi specjalistom, takimi jak np. metoda opisana w Organie Syntheses; Wiley, New York, 1932; tom zbiorczy 1, str. 336, lub adaptacją tej metody stosującą działanie pirosiarczynu sodowego i cyjanku potasowego w roztworze wodnym.
W etapie b2 grupę hydroksylową związku o wzorze (XXI) zabezpiecza się metodami znanymi specjalistom.
Powstały związek o wzorze (XXII) traktuje się w etapie c2 mocną zasadą taką jak diizopropyloamidek litowy, te/Y-butanolan potasowy lub wodorek sodowy, z wytworzeniem karboanionu, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Hal-(CH2)m-O-Pr2, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu lub chloru, z wytworzeniem związku o wzorze (XXIII). Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku takim jak eter (np. tetrahydrofuran, eter dietylowy lub 1,2-dimetoksyetan), amid (np. N,N-dimetyloformamid)lub węglowodór aromatyczny (np. toluen lub ksylen), w temperaturze pomiędzy -70°C i +60°C.
Pochodną nitrylową o wzorze (XXIII) redukuje się w etapie d2 metodami opisanymi powyżej z wytworzeniem aminy pierwszorzędowej o wzorze (XXIV).
W etapie e2 związek o wzorze (XXIV) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Hal-CO-CH2-Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, w obecności zasady takiej jak amina trzeciorzędowa (np. trietyloamina, N-metylomorfolina lub pirydyna), z wytworzeniem związku o wzorze (XXV). Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku takim jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan, dichloroetan lub chloroform), eter (np. tetrahydrofuran lub dioksan)lub amid (np. N,N-dimetyloformamid), w temperaturze pomiędzy -70°C i temperaturą pokojową.
W etapie f2 ze związku o wzorze (XXV) usuwa się grupę O-zabezpieczającą Pr1 metodą hydrolizy, kwasowe j używając metod opisanych powyżej.
Ewentualnie grupę O-zabezpieczającą Pr1 usuwa się ze związku o wzorze (XXIV) metodą hydrolizy kwasowej w etapie j2, po którym powstały związek (XXVII) w etapie k2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Hal-CO-CH2-Hal metodami opisanymi wyżej w etapie e2.
Powstały związek o wzorze (XXVI) cyklizuje się w obecności zasady z wytworzeniem związku o oczekiwanym wzorze (II). Jeżeli pożądane jest otrzymanie związku o wzorze (II), w którym E ozna16
PL 192 164 B1 cza grupę zabezpieczającą Pr2, to używa się zasady takiej jak węglan metalu alkalicznego (np. węglan potasowy), wodorek metalu alkalicznego (np. wodorek sodowy) lub tert-butanolan potasowy w obojętnym rozpuszczalniku takim jak węglowodór aromatyczny (np. ksylen lub toluen), amid (np. N,N-dimetyloformamid) lub eter (np. tetrahydrofuran), w temperaturze pomiędzy -30°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika (etap g2). Jeżeli pożądane jest otrzymanie związku o wzorze (II), w którym E oznacza atom wodoru, to używa się zasady takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego (np. wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek potasowy) w stężonym roztworze wodnym, w rozpuszczalniku takim jak alkanol (np. propan-2-ol) lub amid (np. N,N-dimetyloformamid) albo w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika (etap h2).
Jeżeli właściwe, to związek o wzorze (II), w którym E oznacza grupę O-zabezpieczającą Pr1 otrzymuje się w etapie i2 metodami znanymi specjalistom.
Związki o wzorze (II), w którym -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CH2-CH2-, a E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą, otrzymuje się według schematu 3 poniżej, na którym m i Ar1 oznaczają jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I), a Pr1 i Pr2 oznaczają jak zdefiniowano na schemacie 2 powyżej.
W etapie a3 schematu 3 redukuje się związek o wzorze (II), w którym -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CH2-CO-, a E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą, otrzymany według Schematu 2. Redukcji dokonuje się za pomocą środka redukującego takiego jak glinowodorek litowy, wodorek diizobutyloglinowy, borowodorek sodowy lub borowodór w THF, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,2-dimetoksyetan lub toluen, w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika.
Związki o wzorze (II), w którym -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CO-, a E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą, otrzymuje się według schematu 4 poniżej, na którym m i Ar1 oznaczają jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I), a Pr1 i Pr2 oznaczają jak zdefiniowano na Schemacie 2 powyżej.
PL 192 164 B1
W etapie a4 schematu 4 grupa O-zabezpieczająca Pr1 związku o wzorze (XXIV) otrzymanego w etapie d2 schematu 2 jest usuwana metodą hydrolizy kwasowej przy użyciu sposobów opisanych powyżej.
Powstały związek o wzorze (XXVII) w etapie b4 poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu węglowego taką jak 1,1'-karbonylodiimidazol, fosgen w toluenie lub chloromrówczan p-nitrofenylu, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina lub N-metylomorfolina, z wytworzeniem związku o oczekiwanym wzorze (II), w którym E oznacza grupę O-zabezpieczającą. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku takim jak rozpuszczalnik chlorowany (np. 1,2-dichloroetan lub dichlorometan), w eterze takim jak tetrahydrofuran, w amidzie takim jak N,N-dimetyloformamid lub w rozpuszczalniku aromatycznym takim jak toluen, w temperaturze pomiędzy -60°C i temperaturą pokojową.
Używając sposobów opisanych wyżej usuwa się grupę O-zabezpieczającą Pr2 metodą hydrolizy zasadowej (etap c4) z wytworzeniem związku o wzorze (II), w którym E oznacza atom wodoru.
Związki o wzorze (II), w którym -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -N(R1)-CO-CO-, a E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą, otrzymuje się według schematu 5 poniżej, na którym m, Ar1 i R1 oznaczają jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I), a Pr1 oznacza jak zdefiniowano powyżej.
PL 192 164 B1
Schemat 5 Ηχ^° \ (XX)
Arx
1R. -NH-CH-CN (XXVIII) 1 I
Arr b5 ▼
f1 II
Boc-N-CH-CN (XXIX)
I
Arx μ
Boc-N-R,
I 1
Pr -0-(CH,) -C-CN (XXX) i 2 m | d5 ▼
' Boc-N-R,
I 1
P^-0-(CH2)m-C-CH2-NH2 (XXXI) Ari
1NH-R.
i 1
HO-(CH2)m-C-CH2-NH2 (XXXII) Ari μ
o
II 1 N C
I I
HO-(CH2)m-ę^HNH Ari 2
II: -A- = -N(R1)-CO-CO-;
_ E = -H _ l2^ o
II
R,^ 1 N C
I I
Ar, 2
II: -A- = -N(R1)-CO-CO-;
_ E = -Pr1 _
PL 192 164 B1
W etapie a5 schematu 5 α-aminonitryl o wzorze (XXVIII) otrzymuje się z aldehydu o wzorze (XX) metodą opisaną w Tetrahedron Letters, 1984, 25 (41), 4583-4586, używając aminy o wzorze H2N-R1.
Grupę aminową związku o wzorze (XXVIII) zabezpiecza się w etapie b5 grupą N-zabezpieczającą taką jak np. grupa tert-butoksykarbonylowa (Boc) lub grupa benzyloksykarbonylowa, używając metod znanych specjalistom. Grupa tert-butoksykarbonylowa jest pokazana na schemacie 5 powyżej.
Powstały związek o wzorze (XXIX) w etapie c5 traktuje się mocną zasadą z wytworzeniem karboanionu, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Hal-(CH2)m-O-Pr1, z wytworzeniem związku o wzorze (XXX). Reakcję prowadzi się metodą opisaną w etapie c2 schematu 2.
Pochodną nitrylową o wzorze (XXX) redukuje się w etapie d5 sposobami opisanymi powyżej z wytworzeniem aminy pierwszorzędowej o wzorze (XXXI).
W etapie e5 grupę O-zabezpieczającą i grupę N-zabezpieczającą usuwa się ze związku o wzorze (XXXI) metodą hydrolizy kwasowej przy użyciu np. kwasu solnego lub kwasu trifluorooctowego, w rozpuszczalniku takim jak alkohol (np. metanol), eter (np. eter dietylowy, dioksan lub tetrahydrofuran), lub rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan), w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
W etapie f5 związek o oczekiwanym wzorze (II) otrzymuje się stosując lub adaptując metodę opisaną przez R. Grangera, H. Orzalesi i Y. Robbe w Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 25, Fasc. 4, 313-317, wykorzystując reakcję związku o wzorze (XXXII) ze szczawianem dietylu w rozpuszczalniku alkoholowym takim jak etanol, lub w rozpuszczalniku aromatycznym takim jak toluen, lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Jeżeli właściwe, to związek o wzorze (II), w którym E oznacza grupę O-zabezpieczającą Pr1, otrzymuje się w etapie g5 metodami znanymi specjalistom.
Związki o wzorze (II), w którym -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -N(R1)-CH2-CH2-, a E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą, otrzymuje się według schematu 6 poniżej, na którym m, R1 i Ar1 oznaczają jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I), a Pr1 oznacza grupę O-zabezpieczającą jak zdefiniowano powyżej dla E.
Schemat 6
II: -A- = -NC^)-CH2-CH2-; E = -Pr-,^ _
II: -A- = -N(Rp-CH2-CH2-; E = -‘H
II: -A- = -NtRp-CO-CO-; E = -Pr-L _
W etapie a6 schematu 6 redukuje się związek o wzorze (II), w którym -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -N(R1)-CO-CO-, a E oznacza grupę O-zabezpieczającą, otrzymany w etapie g5 schematu 5. Redukcji dokonuje się za pomocą środka redukującego takiego jak glinowodorek litowy, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak eter (np. tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan lub eter dietylo20
PL 192 164 B1 wy)lub w rozpuszczalniku aromatycznym takim jak toluen, w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika.
Jeżeli właściwe, to grupę O-zabezpieczającą usuwa się w etapie b6 metodą hydrolizy kwasowej przy użyciu sposobów opisanych powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (II), w którym E oznacza atom wodoru.
Związki o wzorze (II), w którym -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -N(R1)-CO-, a E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą, otrzymuje się według Schematu 7 poniżej, na którym m, R1 i Ar1 oznaczają jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I), a Pr1 oznacza jak zdefiniowano na schemacie 2 powyżej.
Schemat 7
NH-R.
I 1
HO-(CH2)m-C-CH2-NH2 (XXXII) a7 ▼
NH-R.
I 1
Pr -O-(CH ) -C-CH -NH (XXXIII)
II: -A- = -NtRp-CO-; E = -ΡΓχ _
II: -A- = -N(R1)-CO-;
E = -H _
W etapie a7 grupę hydroksylową związku o wzorze (XXXII), otrzymanego w etapie e5 schematu 5, zabezpiecza się metodami znanymi specjalistom.
W etapie b7 powstały związek o wzorze (XXXIII) poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu węglowego taką jak 1,1'-karbonylodiimidazol, fosgen w toluenie lub chloromrówczan p-nitrofenylu, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina lub N-metylomorfolina, z wytworzeniem związku o oczekiwanym wzorze (II), w którym E oznacza grupę O-zabezpieczającą. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku takim jak rozpuszczalnik chlorowany (np. 1,2-dichloroetan lub dichlorometan), w eterze (np. w tetrahydrofuranie), w amidzie (np. w N,N-dimetyloformamidzie)lub w rozpuszczalniku aromatycznym (np. w toluenie), w temperaturze pomiędzy -60°C i 60°C.
Jeżeli właściwe, to związek o wzorze (II), w którym E oznacza atom wodoru, otrzymuje się w etapie c7 metodami znanymi specjalistom.
Związki o wzorze (II), w którym -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CH2-, a E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą, otrzymuje się według schematu 8 poniżej, na którym m i Ar1 oznaczają jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I), a Pr2 oznacza jak zdefiniowano na schemacie 2 powyżej.
PL 192 164 B1
W etapie a8 schematu 8 związek o wzorze (XXVII) poddaje się reakcji z wodnym roztworem formaldehydu w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o oczekiwanym wzorze (II), w którym E oznacza grupę O-zabezpieczającą.
Używając metod opisanych powyżej grupę O-zabezpieczającą Pr2 usuwa się metodą hydrolizy zasadowej (etap b8) z wytworzeniem związku o wzorze (II), w którym E oznacza atom wodoru.
Związki o wzorach (XVIII), (XIX), (XXIII), (XXIV), (XXVII), (XXXI), (XXX), (XXXII) i (XXXIII) i związki o wzorze (XXXIV), zdefiniowanym poniżej, są produktami nowymi, które stanowią kluczowe produkty pośrednie do otrzymywania związków o wzorze (I).
Tak więc związki o wzorze ch2-oh
E-O- (CH2)m-ę-L (XXXV) w którym:
- m i Ar1 oznaczają jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I);
- E oznacza jak zdefiniowano dla związku o wzorze (II); i
- L oznacza grupę cyjanową lub grupę aminometylową, w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej, jeżeli L oznacza grupę aminometylową, są nowe i stanowią część wynalazku.
Związki o wzorze
O-G
I
E-O-(CH2)m-ę-L (XXXVI) Ari w którym:
- m, Ar1, E i L oznaczają jak zdefiniowano powyżej; i
- G oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą, w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej, jeżeli L oznacza grupę aminometylową, są nowe i stanowią część wynalazku.
Związki o wzorze
M-N-R-l
E-O- (CH2)m-ę-L (XXXVII)
PL 192 164 B1 w którym:
- m, Ar1, E i L oznaczają jak zdefiniowano powyżej;
- R1 oznacza jak zdefiniowano dla zwią zku o wzorze (I); i
- M oznacza atom wodoru lub grupę N-zabezpieczającą, w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej, jeżeli L oznacza grupę aminometylową, są nowe i stanowią część wynalazku.
Związki o wzorach (XXXV), (XXXVI) i (XXXVII) otrzymuje się sposobami opisanymi powyżej. W szczególności odbezpieczone związki (E = G = M = H)otrzymuje się po usunięciu grup O-zabezpieczających lub N-zabezpieczających metodami znanymi specjalistom.
Tak więc, według innej z jego własności, przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze
D
I
E-0- (CH2)m-C-L (ΧΧΧΧ)
Ai?i w którym:
- m i Ar1 oznaczają jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I);
- E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą;
- L oznacza grupę cyjanową lub grupę aminometylową,
- D oznacza grupę wybraną spośród:
-CH2-OH, -O-G, -N-Rx;
M
- G oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą;
- M oznacza atom wodoru lub grupę N-zabezpieczającą; i
- R1 oznacza jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I);
w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej, jeżeli L oznacza grupę aminometylową.
Piperydyny o wzorze (XI) są znane lub są otrzymywane znanymi metodami takimi jak metody opisane w EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-0512901 i EP-A-0515240.
Piperydyny o wzorze (XI) można również otrzymywać metodami znanymi specjalistom, takimi jak opisane w następujących publikacjach:
J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 73-75
J. Chem. Soc., 1950, 1469
J. Chem. Soc., 1945, 917
J. Pharmaceutical Sci., 1972, 61, 1316-1317
J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489
Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482
Związki o wzorze (XI) w ogólności otrzymuje się w postaci zabezpieczonej na azocie piperydynowym; rzeczywiste związki o wzorze (XI) otrzymuje się po etapie odbezpieczenia.
W szczególności, w celu otrzymania np. związku o wzorze (XI), w którym J'1 oznacza grupę
X
Ar2-(CH2)n-ęx w której Ar2 oznacza rodnik piryd-2-ylowy, n oznacza zero, a R'3 oznacza grupę hydroksylową, 2-bromopirydynę poddaje się reakcji z 1-benzylopiperyd-4-onem w obecności zasady takiej jak butylolit. Oczekiwaną 4-hydroksy-4-(piryd-2-ylo)piperydynę otrzymuje się po usunięciu grupy N-zabezpieczającej.
W celu otrzymania związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -NR4R5, w której każdy z R4 i R5 oznacza atom wodoru, hydrolizuje się w środowisku kwaśnym związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę acetamidową.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -NR4R5, w której R4 i R5 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień heterocykliczny, otrzymuje się stosując lub adaptując reakcję Bruylantsa (Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 33, 467 i Tetrahedron Letters, 1988, 29 (52), 6827-6830).
W celu otrzymania związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -CH2-NR12R13, w której każdy z R12 i R13 oznacza atom wodoru, redukuje się związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę cyjanową. Tej redukcji dokonuje się metodami dobrze znanymi specjalistom.
PL 192 164 B1
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -CH2-CH2-NR12R13, w której każdy z R12 i R13 oznacza atom wodoru, otrzymuje się ze związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę
-CH2-CH2-OH, stosując lub adaptując metodę opisaną w J. Med. Chem., 1989, 32, 391-396.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -NR4R5, w której R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupę (C1-C7)-alkilową lub, odpowiednio, grupę (C3-C7)-cykloalkilometylową lub grupę benzylową, można otrzymać redukując związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6COR7, w której q oznacza zero, R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C6)-alkilową lub, odpowiednio, grupę (C3-C7)-cykloalkilową lub grupę fenylową. Reakcję prowadzi się za pomocą środka redukującego takiego jak glinowodorek litowy, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Przy pomocy identycznej reakcji związki o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -NR4R5, w której R4 oznacza grupę (C1-C7)-alkilową, a R5 oznacza grupę (C3-C7)-alkilową lub odpowiednio, grupę (C3-C7)-cykloalkilometylową lub grupę benzylową, można otrzymać ze związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6COR7, w której q oznacza zero, R6 oznacza grupę (C1-C7)-alkilową, a R7 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C6)-alkilową lub, odpowiednio, grupę (C3-C7)-cykloalkilową lub grupę fenylową.
Podobnie związki o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -CH2-NR12R13 lub, odpowiednio, -CH2-CH2-NR12R13, w której R12 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C7)-alkilową, a R13 oznacza grupę (C1-C7)-alkilową, grupę (C3-C7)-cykloalkilometylową lub grupę benzylową, można otrzymać ze związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6COR7, w której q oznacza odpowiednio 1 lub 2, R6 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C7)-alkilową, a R7 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)-alkilową, grupę (C3-C7)-cykloalkilową lub grupę fenylową.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6COR7, w którym R6 i R7 razem oznaczają grupę -(CH2)3- lub -(CH2)4- otrzymuje się stosując lub adaptując metodę opisaną w J. Med. Chem., 1985, 28, 46-50.
Związki o wzorze (XI), w których R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6C(=W1)R7, w której W1 oznacza atom tlenu, q oznacza 0, 1 lub 2, R6 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C7)-alkilową, a R7 oznacza atom wodoru lub, odpowiednio, grupę (C1-C7)-alkilową, grupę fenylową, grupę benzylową, grupę pirydylową, ewentualnie podstawioną grupę (C3-C7)-cykloalkilową, grupę furylową, grupę tienylową, grupę pirolilową, lub grupę imidazolilową, otrzymuje się poddając reakcji kwas mrówkowy w bezwodniku octowym lub, odpowiednio, właściwy bezwodnik (R7CO)2O lub właściwy chlorek kwasowy R7COCl, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, ze związkiem o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -NHR6, -CH2-NHR6 lub -CH2-CH2-NHR6.
Podobnie, oczywiste dla specjalistów jest, że związki o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6C(=W1)R7, w której q, R6 i W oznaczają jak zdefiniowano powyżej i R7 oznacza grupę winylową, można otrzymać metodą reakcji z chlorkiem akryloilu.
Podobnie, związki o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6COOR8, otrzymuje się metodą reakcji związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę NHR6, -CH2-NHR6 lub -CH2-CH2-NHR6, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, z chloromrówczanem o wzorze CICOOR8.
Związki o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6SO2R9, otrzymuje się metodą reakcji związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę NHR6, -CH2-NHR6 lub -CH2-CH2-NHR6, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, z chlorkiem sulfonylu o wzorze ClSO2R9.
Związki o wzorze (XI), w których R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11, w której R10 oznacza atom wodoru, a W1 oznacza atom tlenu, otrzymuje się metodą reakcji związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę NHR6, -CH2-NHR6 lub -CH2-CH2-NHR6, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, z izotiocyjanianem o wzorze R11N=C=O.
Związki o wzorze (XI), w których R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11, w której R10 oznacza grupę (C1-C7)-alkilową, a W1 oznacza atom tlenu, otrzymuje się metodą reakcji związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę NHR6, -CH2-NHR6 lub -CH2-CH2-NHR6, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, z chlorkiem karbamoilu o wzorze ClCONR10R11.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6CONR10R11 można również otrzymać poddając reakcji związek HNR10R11 ze związkiem o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6COOR8, w której R8 oznacza grupę fenylową.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-, w której q = 0, a R6 oznacza atom wodoru, można też otrzymać poddając reakcji związek R6OH ze związkiem o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę izocyjanianową, -N=C=O.
PL 192 164 B1
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6CONR10R11, w której q = 0, a R6 oznacza atom wodoru, można również otrzymać poddając reakcji związek HNR10R11 ze zwią zkiem o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę izocyjanianową.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę izocyjanianową, otrzymuje się ze związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę karboksylową, metodą opisaną w Organie Synthesis, 51, 48-52.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6C(=W1)R7, w której W1 oznacza atom siarki, otrzymuje się z odpowiedniego związku o wzorze (XI), który jest zabezpieczony na azocie piperydynowym i w którym W1 oznacza atom tlenu, metodą reakcji z pentasiarczkiem fosforu lub z odczynnikiem Lawessona, 2,4-disiarczkiem 2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3-ditia-2,4-difosfetanu, a następnie odbezpieczenia azotu piperydynowego.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11, w której W1 oznacza, atom siarki, otrzymuje się poddając reakcji związek o wzorze (XI), który jest zabezpieczony na azocie piperydynowym i w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-NR6CONR10R11 z pentasiarczkiem fosforu lub z odczynnikiem Lawessona.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-OH, w której q oznacza odpowiednio jeden lub dwa, otrzymuje się drogą redukcji związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza odpowiednio grupę metoksykarbonylową lub grupę metoksykarbonylometylową, metodą opisaną w Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
Związki o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-OCOR17 otrzymuje się poddając reakcji chlorek kwasowy R17COCl ze związkami o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-OH, w obecności zasady takiej jak trietyloamina; związki o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę HCOO-(CH2)q-otrzymuje się metodą reakcji z kwasem mrówkowym.
Związki o wzorze (XI), w którym R'3oznacza grupę (C1-C7)-alkilo-NHCOO-(CH2)q- otrzymuje się poddając reakcji chlorek karbamoilu (C1-C7)-alkilo-NHCOCl ze związkami o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-OH.
Te same związki otrzymuje się poddając reakcji izocyjanian (C1-C7)-alkilo-N=C=O ze związkami o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -(CH2)q-OH.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę karboksylową, można otrzymać metodą hydrolizy związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę cyjanową, sposobami znanymi specjalistom.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę karboksymetylową, można otrzymać metodą opisaną w Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza odpowiednio grupę (C1-C7)-alkoksykarbonylową lub grupę (C1-C7)-alkoksykarbonylometylową, można otrzymać ze związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza odpowiednio grupę karboksylową lub karboksymetylową za pomocą reakcji estryfikacji, używając metod dobrze znanych specjalistom.
W celu otrzymania związku o wzorze (XI), w którym J'1 oznacza grupę X
Ar2-(CH2)n-C^ R' 3 w której Ar2 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, n oznacza jeden, a R'3 oznacza grupę (C1-C7)-alkoksykarbonylową, zabezpieczoną 4-(C1-C7)-alkoksykarbonylopiperydynę poddaje się reakcji z ewentualnie podstawionym halogenkiem benzylu w obecności zasady takiej jak wodorek sodowy, tert-butanolan potasowy lub diizopropyloamidek sodowy, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek, w temperaturze pomiędzy -78°C i temperaturą pokojową. Po etapie odbezpieczenia otrzymuje się związek o oczekiwanym wzorze (XI).
W celu otrzymania związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza odpowiednio grupę -CONR10R11 lub grupę -CH2CONR10R11, związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza odpowiednio grupę karboksylową lub karboksymetylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze -HNR10R11 metodami dobrze znanymi specjalistom.
Używając metod cytowanych powyżej, związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -C(=W1)NR10R11 lub grupę -CH2-C(=W1)NR10R11, w której W1 oznacza atom siarki, otrzymuje się ze związku o odpowiednim wzorze (XI), w którym W1 oznacza atom tlenu.
W celu otrzymania związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę
PL 192 164 B1
w której każdy z R24 i R25 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C7)-alkilową, związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę
-CO-CH-R,,
I 23 Hal w której Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu, poddaje się reakcji z tiomocznikiem, w którym jedna z grup aminowych jest wolna lub podstawiona przez jedną lub dwie grupy (C1-C7)-alkilowe.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę
w której R25 oznacza grupę formylową lub, odpowiednio, grupę (C1-C7)-alkilokarbonylową, otrzymuje się poddając reakcji kwas mrówkowy w bezwodniku octowym lub, odpowiednio, chlorek kwasowy (C1-C7)-alkilo-COCl, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, z powyższym związkiem o wzorze (XI), który jest zabezpieczony na azocie piperydynowym i w którym R25 oznacza atom wodoru. Po etapie odbezpieczenia otrzymuje się oczekiwany związek.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę
-CO-CH-R,, i 23 Hal w której Hal oznacza atom bromu, otrzymuje się metodą bromowania związku o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -CO-CH2-R23 typowymi metodami.
Związek o wzorze (XI), w którym J'1 oznacza grupę
w której R14 oznacza grupę -CONR15R16, a R'3 oznacza atom wodoru, można otrzymać poddając zabezpieczoną 4-karboksypiperydynę reakcji ze związkiem o wzorze HNR15R16 metodami dobrze znanymi specjalistom. Związek o oczekiwanym wzorze (XI) otrzymuje się po etapie odbezpieczenia.
W celu otrzymania związku o wzorze (XI), w którym J'1 oznacza grupę
w której R14 oznacza grupę - NR15R16, a R'3 oznacza grupę cyjanową, prowadzi się reakcję Streckera poddając 1-benzylopiperyd-4-on reakcji ze związkiem o wzorze HNR15R16 w obecności cyjanku sodowego. Związek o oczekiwanym wzorze (XI) otrzymuje się po etapie odbezpieczenia.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -O-CH2-CH2-OR18, w której R18 oznacza atom wodoru, można otrzymać poddając związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę benzoiloksylową, reakcji z glikolem etylenowym w obecności kwasu takiego jak kwas siarkowy.
Związki o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -O-CH2-, w której R18 oznacza grupę (C1-C7)-alkilową, otrzymuje się za pomocą identycznej reakcji używając 2-(C1-C7)-alkoksyetanolu.
Związki o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -O-CH2-CH2-OR18, w której R18 oznacza grupę formylową, otrzymuje się poddając kwas mrówkowy reakcji ze związkiem o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -O-CH2-CH2-OH. Związki o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -O-CH2-CH2-OR18, w której R18 oznacza grupę (C1-C7)-alkoksykarbonylową, otrzymuje się metodą reakcji z chlorkiem kwasowym C2-C8 w obecności zasady takiej jak trietyloamina.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -NR6COCOR19, w której R19 oznacza grupę (C1-C4)-alkoksylową, otrzymuje się poddając związek o wzorze Cl-COCOR19 reakcji ze związkiem o wzorze (XI), w którym R'3oznacza grupę -NHR6.
PL 192 164 B1
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę -CO-NR20-NR21R22 otrzymuje się poddając związek HNR20-NR21R22 reakcji ze związkiem o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę chloroformylową.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę
można otrzymać poddając zabezpieczony związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę karbazoilową (-CONH-NH2), reakcji z bromocyjanem, metodą opisaną w J. Org. Chem., 1961, 26, 88-95.
Związek o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę karbazoilową, otrzymuje się przez reakcję hydrazyny ze związkiem o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę chloroformylową, który otrzymuje się przez reakcję chlorku tionylu ze związkiem o wzorze (XI), w którym R'3 oznacza grupę karboksylową.
Piperydyny o wzorze (XII) są znane lub otrzymane znanymi metodami.
Chinuklidyny o wzorze (XIII)są znane lub otrzymane znanymi metodami takimi jak opisane przez T. Perrine'a, J. Org. Chem., 1975, 22, 1484-1489.
Pirydyny o wzorze (XIV) są znane lub otrzymane znanymi metodami.
Enancjomery związków według wynalazku, o wzorze
Am-(CHJ -C*-CH,-N-T i1*)
2' m j 2 Ari w którym:
- „*” wskazuje atom węgla, który ma określoną konfigurację bezwzględną (+) albo (-); i
- Am, m, Ar1, A i T oznaczają jak zdefiniowano dla związków o wzorze (I), i ich sole, gdzie właściwe, z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, są związkami nowymi i stanowią część wynalazku.
Rozdzielenie mieszanin racemicznych związków o wzorze (I) umożliwia wydzielenie enancjomerów o wzorze (I*).
Korzystne jest jednak rozdzielenie mieszanin racemicznych związku o wzorze (II) lub produktu pośredniego, który jest użyteczny w otrzymywaniu związku o wzorze (II).
Zatem, jeżeli pożądane jest otrzymanie enancjomerów (I*) związków o wzorze (I), w których -Aoznacza dwuwartościowy rodnik -CH2-O-CO-, to rozdziela się mieszaninę racemiczną produktu pośredniego o wzorze
CH -OH I 2
HO-(CH2)m-C-CH2-NH2 (XXXIV) Ari w którym m i Ar1 oznaczają jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I), otrzymaną przez usunięcie grupy O-zabezpieczającej Pr ze związku o wzorze (XIX) metodami opisanymi powyżej.
Jeżeli pożądane jest otrzymanie enancjomerów (I*) związków o wzorze (I), w których -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CO-, -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, lub -O-CH2-, to rozdziela się mieszaninę racemiczną produktu pośredniego o wzorze
OH
I (XXVII)
Pr2-O-(CH2)m-ę-CH2-NH2
w którym m i Ar1 oznaczają jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I), a Pr2 oznacza jak zdefiniowano na schemacie 2 powyżej.
Jeżeli pożądane jest otrzymanie enancjomerów (I*) związków o wzorze (I), w których -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CH2-CH2-, to można też rozdzielić mieszaninę racemiczną związku o wzorze
CH- I” -1
O z CH2 II: -A- = -O-CH2-CH2-;
HO-(CH2)m-ęXcHNH [_E = -H
PL 192 164 B1 w którym m i Ar1 oznaczają jak zdefiniowano dla zwią zku o wzorze (I).
Jeżeli pożądane jest otrzymanie enancjomerów (I*) związków o wzorze (I), w których -A- oznacza dwuwartościowy rodnik -N(R1)-CO-, -N(R1)-CO-CO- lub -N(R1)-CH2-CH2-, to rozdziela się mieszaninę racemiczną produktu pośredniego o wzorze
NH-R1 I 1
HO- (CH2) m-C-CH2-NH2 (XXXII)
ArT w którym m, Ar1 i R1 oznaczają jak zdefiniowano dla zwią zku o wzorze (I).
Jeżeli rozdzielenia racematów dokonuje się na produktach pośrednich o wzorach (XXXIV), (XXVII), (XXXII) lub (II) [-A- = -A- = -O-CH2-CH2- i E = H], to można to zrobić znanymi metodami obejmującymi tworzenie soli z kwasami czynnymi optycznie, np. z kwasem (+)- lub (-)-winowym. Następnie oddziela się diastereoizomery typowymi metodami, takimi jak krystalizacja lub chromatografia, po czym metodą hydrolizy otrzymuje się optycznie czyste enancjomery.
Związki o powyższym wzorze (I) obejmują również te związki, w których jeden lub więcej atomów wodoru, węgla lub jodu wymieniono na ich radioaktywne izotopy, np. tryt, węgiel-14 lub jod-125. Tak znaczone związki są użyteczne w badaniach naukowych, badaniach metabolicznych bądź farmakokinetycznych i w testach biochemicznych jako ligandy receptorowe.
Powinowactwo związków do receptorów tachykininy oceniano in vitro kilkoma testami biochemicznymi używając ligandów radioaktywnych:
1) Wiązanie [125I]BH-SP (substancji P znaczonej jodem-125 używając odczynnika BoltonaHuntera)do receptorów NK1 ludzkich limfoblastów.
2) Wiązanie [125I]His-NKA do receptorów NK2 dwunastnicy lub pęcherza szczura.
3) Wiązanie [125I]His[MePhe7]NKB do receptorów NK3 kory mózgowej szczura, kory mózgowej świnki morskiej i kory mózgowej gerbila, oraz ludzkich klonowanych receptorów NK3 wyrażonych przez komórki ChO (Buell i in., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).
Testy wykonano według X. Edmondsa-Alta i in. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
Związki według wynalazku mają powinowactwo do wymienionych powyżej receptorów tachyki-8 niny, ze stałą hamowania Ki poniżej 10 M.
W szczególności związki niniejszego wynalazku to aktywne składniki kompozycji farmaceutycznych, których toksyczność jest zgodna z ich używaniem jako leków.
Związki niniejszego wynalazku ogólnie podaje się w postaciach dawkowania. Te postacie dawkowania korzystnie przygotowane są jako kompozycje farmaceutyczne, w których składnik aktywny zmieszany jest z zaróbką farmaceutyczną.
Tak więc, według innej z jego własności, przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne, w których związek o wzorze (I) lub jego sól dopuszczalna farmaceutycznie jest obecny jako składnik aktywny.
Związki o wzorze (I) powyżej i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można używać w dziennych dawkach 0,01 do 100 mg na kilogram wagi leczonego ssaka, korzystnie w dziennych dawkach 0,1 do 50 mg/kg. Dawka dla ludzi może korzystnie zmieniać się od 0,5 do 4000 mg na dzień, w szczególności od 2,5 do 1000 mg, zależnie od wieku leczonego lub typu leczenia: profilaktycznego lub leczniczego.
W kompozycjach farmaceutycznych niniejszego wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, wziewnego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, przezskórnego, lokalnego lub doodbytniczego składniki aktywne można podawać zwierzętom i ludziom w jednostkowych postaciach dawkowania, zmieszanych z typowymi nośnikami farmaceutycznymi. Właściwe postacie dawkowania obejmują postacie doustne, takie jak tabletki, kapsułki żelatynowe, proszki, granulki i roztwory lub zawiesiny do przyjmowania doustnego, podjęzykowego i podpoliczkowego, aerozole, wszczepy, oraz podskórne, domięśniowe, dożylne, wewnątrznosowe lub śródoczne postacie dawkowania i doodbytnicze postacie dawkowania.
Wytwarzając stałą kompozycję w postaci tabletek miesza się główny składnik aktywny z zaróbką farmaceutyczną taką jak krzemionka, żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezowy, talk, guma arabska itp. Tabletki można pokryć sacharozą, różnymi polimerami lub innymi właściwymi substancjami albo też można poddać takiej obróbce, aby uzyskały przedłużoną lub opóźnioną aktywność i uwalniały ustaloną z góry ilość składnika aktywnego w sposób ciągły.
PL 192 164 B1
Preparat w postaci kapsułek żelatynowych otrzymuje się mieszając składnik aktywny z rozcieńczalnikiem takim jak glikol lub ester glicerolu, i wcielenie otrzymanej mieszaniny w kapsułki z miękkiej lub twardej żelatyny.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać składnik aktywny wraz ze słodzikiem, korzystnie niekalorycznym, metyloparabenem i propyloparabenem jako środkiem antyseptycznym, środkiem smakowym i odpowiednim kolorem.
Granulki dyspergowalne w wodzie lub proszki mogą zawierać składnik aktywny zmieszany ze środkami dyspergującymi lub środkami zwilżającymi lub ze środkami zawieszającymi takimi jak poliwinylopirolidon, jak też ze słodzikami lub środkami poprawiającymi smak.
Do podawania doodbytniczego używa się czopków wytwarzanych ze środków wiążących, które topią się w temperaturze odbytnicy, np. z masła kakaowego lub glikoli polietylenowych.
Do podawania pozajelitowego, wewnątrznosowego lub śródocznego używa się zawiesin wodnych, roztworów w solance izotonicznej lub sterylnych roztworów do wstrzykiwania, które zawierają zgodne farmakologicznie środki dyspergujące i/lub środki zwilżające, np. glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
Do podawania wziewnego używa się aerozolu zawierającego np. trioleinian sorbitanu lub kwas oleinowy, jak też trichlorofluorometan, dichlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan lub dowolny inny zgodny biologicznie propelent; można też używać układu zawierającego składnik aktywny w postaci proszku, sam lub razem z zaróbką.
Składnik aktywny można też przygotować w postaci mikrokapsulek, z jednym lub więcej nośnikami lub dodatkami, jeżeli właściwe.
W każdej postaci dawkowania składnik aktywny o wzorze (I) obecny jest w ilościach właściwych dla przewidzianych dawek dziennych. W ogólności każda postać dawkowania jest dobrana przydatnie do dawkowania i zamierzonego typu podawania, np. tabletki, kapsułki żelatynowe itp., saszetki, ampułki, syropy itp., i krople, tak że postać dawkowania zawiera od 0,5 do 1000 mg składnika aktywnego, korzystnie od 2,5 do 250 mg, do podawania raz do czterech razy dziennie.
Kompozycje wymienione powyżej mogą również zawierać inne produkty aktywne takie jak np. rozszerzające oskrzela, przeciwkaszlowe, przeciwhistaminowe, przeciwzapalne, przeciwwymiotne i środki chemoterapeutyczne.
Według innej z jego własności, przedmiotem niniejszego wynalazku jest użycie produktów o wzorze (I) do otrzymywania leków zamierzonych do leczenia zakł óceń fizjologicznych zwią zanych z nadmiarem tachykinin, i wszystkich zale ż nych od neurokininy patologicznych stanów układów oddechowego, żołądkowo-jelitowego, moczowego, immunologicznego, naczyniowo-sercowego i centralnego układu nerwowego, jak też bólu i migreny.
Nie ograniczającymi przykładami są:
- ostry i przewlekły ból związany np. z migreną, z bólami doświadczanymi przez chorych na raka i migrenę, i z przewlekłymi procesami zapalnymi takimi jak zapalenie kości i stawów oraz reumatoidalne zapalenie stawów,
- zapalenia takie jak zapalenia neurogenne, przewlekłe choroby zapalne, np. przewlekłe choroby układu oddechowego, astma, alergie, katar, kaszel, zapalenie oskrzeli, nadwrażliwość np. na pyłki kwiatowe i roztocza, reumatoidalne zapalenie stawów, gościec mięśniowo-ścięgnisty, zapalenie kości i stawów, łuszczyca, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, zapalenie jelit (pobudliwa okrężnica), zapalenie gruczołu krokowego, nerwica pęcherza, nie trzymanie moczu, zapalenie pęcherza, zapalenie cewki moczowej i zapalenie nerek, choroby oczu takie jak zapalenie spojówek i retynopatia ciała szklistego, i choroby skóry takie jak kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, świąd i oparzenia, zwłaszcza oparzenia słoneczne,
- choroby ukł adu immunologicznego związane z hamowaniem lub pobudzaniem funkcji komórek odpornościowych, np. reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, choroba Crohna, cukrzyca, toczeń i odczyny odrzucenia po transplantacji,
- nowotwory płuc ma łokomórkowe i choroby demielinizacyjne takie jak stwardnienie rozsiane lub stwardnienie zanikowe boczne,
- choroby centralnego układu nerwowego typu neuropsychiatrycznego lub neurologicznego takie jak lęk, bezsenność, zaburzenia nastroju, depresja, psychoza, schizofrenia, mania, demencja, epilepsja, choroba Parkinsona, choroba Alzheimera, uzależnienie od leków, alkoholizm, zespół Downa, pląsawica Huntingtona, jak też choroby zwyrodnienia nerwów i zaburzenia somatyczne związane ze stresem,
PL 192 164 B1
- choroby ukł adu ż o łądkowe-jelitowego takie jak nudnoś ci, wymioty dowolnego pochodzenia, pobudliwa okrężnica, wrzody żołądka i dwunastnicy, wrzód przełyku, biegunka i nadmierne wydzielanie,
- choroby układu sercowo-naczyniowego takie jak nadciś nienie, naczyniowe aspekty migreny, obrzęk, zakrzepica, dusznica bolesna, skurcze naczyń, choroby krążenia związane z rozszerzeniem naczyń, choroby Reynauda, zwłóknienie i choroby kolagenu, i
- zaburzenia pulsu i rytmu serca, w szczególno ści powodowane przez ból lub stres.
Niniejszy wynalazek obejmuje również metodę leczenia wymienionych dolegliwości przy dawkach wskazanych powyżej.
W częściach przygotowania i przykłady używane są następujące skróty:
Me, OMe: grupa metylowa, grupa metoksylowa
Et, OEt: grupa etylowa, grupa etoksylowa
EtOH: etanol
MeOH: metanol
Eter: eter dietylowy
Izo-eter: eter diizopropylowy
DMF: dimetyłoformamid
DMSO: dimetylosulfotlenek
DCM: dichlorometan
THF: tetrahydrofuran
AcOEt: octan etylu
Na2CO3: węglan sodowy
NaHCO3: wodorowęglan sodowy
NaCl: chlorek sodowy
Na2SO4: siarczan sodowy
MgSO4: siarczan magnezowy
NaOH: wodorotlenek sodowy
HCl: kwas solny
TFA: kwas trifluorooctowy
KCN: cyjanek potasowy
Na2S2O5: pirosiarczyn sodowy
DBU: 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en
NH4Cl: chlorek amonowy
T.t.: temperatura topnienia
RT: temperatura pokojowa
Krzemionka H: żel krzemionkowy 60H, sprzedawany przez firmę Merck (Darmstadt)
NMR: jądrowy rezonans magnetyczny δ: przesunięcie chemiczne s: singlet bs: szeroki singlet d: dublet t: tryplet q: kwartet mt: multiplet u: sygnały nie rozdzielone
Przygotowania
Przygotowanie 1.1
5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)-etylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on
A) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)butanonitryl
Zawiesinę 17,75 g wodorku sodowego (dyspersja 80% w oleju) w 750 ml THF ochłodzono w ł a ź ni lodowej, dodano kroplami roztwór 100 g 3,4-dichlorof enyloacetonitrylu w 250 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dwie godziny w RT. Ochłodzono ją do -20°C, dodano kroplami roztwór 112,36 g 1-bromo-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etanu w 120 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dwie godziny w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto dwukrotnie roztworem buforowym o pH 4, roztworem buforowym o pH 7 i dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromato30
PL 192 164 B1 grafii na krzemionce przy użyciu toluenu, a następnie mieszaniny toluenu/AcOEt (100/3, obj.) jako eluentu, otrzymując 113,5 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
B) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(hydroksymetylo)-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)butanonitryl
Mieszaninę 12,56 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 9,6 g wodnego 37% roztworu formaldehydu i 0,3 g DBU w 25 ml 1,2-dimetoksyetanu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą, dwukrotnie roztworem buforowym o pH 4, dwukrotnie wodą i dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 17 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(hydroksymetylo)-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)butyloamina
Mieszaninę 17 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 6 g niklu Raney'a® w 300 ml
EtOH i 40 ml 20% wodnego roztworu amoniaku uwodorniano przez 5 godzin w 40°C i pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w DCM, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 16,5 g oczekiwanego produktu w postaci oleju, który został użyty jako taki.
D) 5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on
24,6 g 20% roztworu fosgenu w toluenie, rozcieńczonego w 150 ml DCM, ochłodzono do -70°C, dodano kroplami roztwór 16,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 5,7 g trietyloaminy w 100 ml DCM, i mieszaninę reakcyjną mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w mieszaninie wody/AcOEt i produkt krystalizujący na granicy międzyfazowej odciśnięto, otrzymując pierwszy rzut kryształów oczekiwanego produktu. Po zdekantowaniu przesączu fazę organiczną przemyto wodą, roztworem buforowym o pH 4 i nasyconym roztworem NaCl, i osuszono nad MgSO4, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano AcOEt i utworzony krystaliczny produkt odciśnięto, otrzymując drugi rzut kryształów produktu. Otrzymano łącznie 4,5 g oczekiwanego produktu.
P/zygoYowanie 1.2
5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-[3-(tetrahydropiran-2-yloksy)propylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on
A) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(tetrahydropiran-2-yloksy)pentanonitryl
Roztwór 50,8 g 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu w 250 ml THF dodano kroplami w temperaturze poniżej 20°C do zawiesiny 12 g wodorku sodowego (dyspersja 55% w oleju) w 175 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w RT. Ochłodzono ją do -20°C, dodano kroplami roztwór
62,5 g 1-bromo-3-(tetrahydropiran-2-yloksy)propanu w 60 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT. Wlano ją do roztworu 31 g chlorku amonowego w 1,4 litra wody i mg ekstrahowano eterem, połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając toluenu, a następnie mieszaniny toluenu/AcOEt (95/5, obj.) jako eluentu, otrzymując 64 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
B) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(hydroksymetylo)-5-(tetrahydropiran-2-yloksy)pentanonitryl
Mieszaninę 15 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 11,2 g wodnego 37% roztworu formaldehydu i 0,35 g DBU w 30 ml 1,2-dimetoksyetanu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, dwukrotnie roztworem buforowym o pH 4, dwukrotnie wodą i dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając toluenu, a następnie mieszaniny toluenu/AcOEt (80/20, obj.) jako eluentu, otrzymując 15,5 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(hydroksymetylo)-5-(tetrahydropiran-2-yloksy)pentyloamina
Mieszaninę 15,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 5 g niklu Raney'a® w 200 ml
EtOH i 40 ml 20% wodnego roztworu amoniaku uwodorniano przez 5 godzin w 30°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w DCM, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 14,9 g oczekiwanego produktu w postaci leju, który został użyty jako taki.
PL 192 164 B1
D) 5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-[3-(tetrahydropiran-2-yloksy)propylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on
21,4 g 20% roztworu fosgenu w toluenie, rozcieńczonego w 120 ml DCM, ochłodzono do -70°C, dodano kroplami roztwór 14,9 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 4,98 g trietyloaminy w 80 ml DCM, i mieszaninę reakcyjną mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, i osuszono nad MgSO4, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 12,5 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
Przygotowanie 1.3
6-(3,4-Dichlorofenylo)-6-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]morfolin-3-on
A) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-hydroksyacetonitryl
Mieszaninę 70 g 3,4-dichlorobenzaldehydu i 90 g Na2S2O5 w 300 ml wody mieszano przez noc w RT. Mieszaninę reakcyjną ochł odzono do 0°C, dodano kroplami roztwór 52 g KCN w 100 ml wody i mieszaninę reakcyjną mieszano pozwalają c na wzrost temperatury do RT. Ekstrahowano ją eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 76 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
B) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)acetonitryl
Roztwór 76 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,25 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 300 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano kroplami roztwór 39 g 3,4-dihydro-2H-piranu w 50 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT. Przemyto ją nasyconym roztworem NaHO3 i wodą, fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 33 g oczekiwanego produktu po krystalizacji w 0°C z pentanu. T.t. = 61°C.
C) 4-(Bezoiloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)butanonitryl ml roztworu 2 M diizopropyloamidku litowego w THF ochłodzono do -60°C, dodano kroplami roztwór 32 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml THF i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w -60°C. Nastę pnie w -60°C kroplami dodano roztwór 25,4 g benzoesanu 2-bromoetylu w 50 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i roztworem buforowym o pH 4 i osuszono nad Na2SO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając mieszaniny toluenu/AcOEt (100/5; obj.) jako eluentu, otrzymując 34 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
D) 4-(Benzoiloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)butyloamina
Mieszaninę 34 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 10 g niklu Raney'a® w 400 ml
EtOH i 40 ml stężonego roztworu amoniaku uwodorniano w RT pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając gradientu mieszaniny DCM/MeOH (od 100/1; obj . do 100/3; obj.) jako eluentu, otrzymując 16 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
E) N-(2-Bromoacetylo)-4-(benzoiloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)-2- hydroksybutyloamina
Roztwór 16 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 4,8 g trietyloaminy w 100 ml DCM ochłodzono do -60°C, dodano kroplami roztwór 5,68 g chlorku bromoacetylu w 20 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i roztworem buforowym o pH 4 i osuszono nad Na2SO4, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w minimalnej ilości MeOH i zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór gazowego HCl w eterze, i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHO3 i wodą i osuszono nad Na2SO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem, otrzymują c 16 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
F) 6-(3,4-Dichlorofenylo)-6-(2-hydroksyetylo)morfolin-3-on
Mieszaninę 16 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 50 ml propan-2-olu, 15 ml 10 N roztworu NaOH i 10 ml DMF mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano
PL 192 164 B1 chromatografii na krzemionce H używając gradientu mieszaniny DCM/MeOH (od 100/3; obj. do 100/5; obj.) jako eluentu, otrzymując 6,1 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2, 05 ppm : mt : 2H
3,0 do 4,4 ppm : u : 6H
4,5 ppm : t : 1H
7.3 do 8,3 ppm : u : 4H
G) 6-(3,4-Dichlorofenylo)-6-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]morfolin-3-on
Roztwór 1,7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,003 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 50 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano kroplami 0,588 g 3,4-dihydro-2H-piranu w 10 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez l godzinę w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHO3 i wodą, i, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/2; obj.) jako eluentu, otrzymując 1,8 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
P/zygoYowanie 1.4
6-[2-(Benzoiloksy)etylo]-6-(3,4-dichlorofenylo)morfolin-3-on
Mieszaninę 4,8 g związku otrzymanego w etapie E. przygotowania 1.3 oraz 1,4 g K2CO3 w 100 ml ksylenu ogrzewano przez noc w 130°C. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH 2 i wodą i osuszono nad MgSO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/1; obj.) jako eluentu, otrzymując 1,4 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,45 ppm : mt : 2H
3,75 ppm : układ AB : 2H 3,9 do 4,5 ppm : u : 4H
7.4 do 7,9 ppm : u : 4H 8,25 ppm : bs : 1H
Ten związek można również otrzymać w następujących trzech etapach metody opisanej poniżej.
A') 4-(Benzoiloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-hydroksybutyloamina, chlorowodorek
Ten związek opisano w etapie A przygotowania 1.7.
B') N-(2-Chloroacetylo)-4-(benzoiloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-hydroksybutyloamina
Roztwór 20 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 10,3 g trietyloaminy w 100 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano kroplami 5,8 g chlorku chloroacetylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, roztworem buforowym o pH 2 i wodą i osuszono nad MgSO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 22 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C') 6-[2-(Benzoiloksy)etylo]-6-(3,4-dichlorofenylo)morfolin-3-on
Roztwór 22 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 600 ml THF ochłodzono do -10°C, dodano 11,42 g Ye/Y-butanolanu potasowego i mieszaninę reakcyjną mieszano do zupełnego rozpuszczenia. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH 2 i wodą i osuszono nad MgSO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 12,8 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z eteru.
P/zygoYowanie 1.5
2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)morfolina
Zawiesinę 1,6 g glinowodorku litowego w 25 ml THF ogrzewano w 60°C, dodano kroplami roztwór 4 g związku otrzymanego w etapie F przygotowania 1.3 w 20 ml THF i mieszano mieszaninę przez 30 minut w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu dodano 1,5 ml wody, 1,5 ml 4 N NaOH i następnie 4,5 ml wody. Sole nieorganiczne odsączono stosując celit®, przesącz zdekantowano i fazę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,6 g oczekiwanego produktu.
PL 192 164 B1
Przygotowanie 1.6
2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)morfolina
A) 5-(Benzoiloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)pentanonitryl ml 1,5 M roztworu diizopropyloamidku litowego w THF ochłodzono do -60°C, dodano kroplami roztwór 19,3 g związku otrzymanego w etapie B przygotowania 1.3 w 100 ml THF i mieszaninę mieszano przez 30 minut w -60°C. Następnie w -60°C dodano kroplami 17 g benzoesanu 3-bromopropylu i mieszaninę reakcyjną mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad Na2SO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 21 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z heksanu.
B) 5-(Benzoiloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)pentyloamina
Mieszaninę 20 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 7 g niklu Raney'a® w 300 ml
MeOH uwodorniano w RT pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 20 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) N-(2-Chloroacetylo)-5-(benzoiloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)pentyloamina
Roztwór 9 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 2,4 g trietyloaminy w 100 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano kroplami roztwór 2,23 g chlorku chloroacetylu w 20 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 9,5 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
D) N-(2-Chloroacetylo)-5-(benzoiloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-hydroksypentyloamina
Do roztworu 9 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml DCM i 50 ml MeOH dodawano nasycony roztwór gazowego HCl w eterze aż do uzyskania pH l, i mieszaninę mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaHO3 i osuszono nad Na2SO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/3; obj.) jako eluentu, otrzymując 4,7 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
E) 6-(3,4-Dichlorofenylo)-6-(3-hydroksypropylo)morfolin-3-on
Mieszaninę 2,95 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 40 ml propan-2-olu i 3 ml 10 N roztworu NaOH mieszano przez 2 godziny w RT. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając gradientu mieszaniny DCM/MeOH (100/2; obj . do 100/5; obj.) jako eluentu, otrzymując 0,5 g oczekiwanego produktu. T.t. = 130-132°C.
F) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)morfolina
Zawiesinę 0,82 g glinowodorku litowego w 10 ml THF ogrzano do 60°C, dodano kroplami roztwór 2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml THF i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu dodano 1 ml wody, 1 ml 4 N NaOH i następnie 3 ml wody. Sole nieorganiczne odsączono stosując celit®, przesącz zdekantowano i fazę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 0,8 do 2,2 ppm : u : 4H
2,5 do 3,7 ppm : u : 8H 4,3 ppm : t : 1H
7,2 do 7,7 ppm : u : 3H
Przygotowanie 1.7
5-[2-(Benzoiloksy)etylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)oksazoli-dyn-2-on
A) 4-(Benzoiloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-hydroksybutyloamina, chlorowodorek
Nasycony roztwór gazowego HCl w eterze dodawano w RT do roztworu 12 g związku otrzymanego w etapie D przygotowania 1.3 w 50 ml MeOH aż do uzyskania pH 1, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość potraktowa34
PL 192 164 B1 no DCM i powstały osad odciśnięto i przemyto eterem otrzymując 3,4 g oczekiwanego produktu po rekrystalizacji z propan-2-olu. T.t. = 200-204°C.
B) 5-[2- (Benzoiloksy)etylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)oksazolidyn-2-on
Do roztworu 3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,85 g trietyloaminy w 30 ml
1,2-dichloroetanu dodano w RT 1,4 g 1,1'-karbonylodiimidazolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT, a następnie ogrzewano w 50°C przez 2 godziny. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH 2 i wodą i osuszono nad Na2SO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,6 ppm : mt : 2H
3,75 ppm : układ AB : 2H 4,35 ppm : mt : 2H
7,4 do 7,8 ppm : u : 8H 7,9 ppm : s : 1H
Przygotowanie 1.8
6-(3,4-Dichlorofenylo)-1-metylo-6-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]piperazyno-2,3-dion
A) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(metyloamino)acetonitryl, chlorowodorek
Mieszaninę 10 g 3,4-dichlorobenzaldehydu i 9,5 ml cyjanotrimetylosilanu ochłodzono w łaźni lodowej, dodano 10 mg jodku cynku i mieszaninę mieszano przez 30 minut w RT. Następnie dodano 20 ml 33% roztworu metyloaminy w EtOH i mieszaninę ogrzewano w 40°C przez 2 godziny. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem i fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i przesączono. Do przesączu dodawano nasycony roztwór gazowego HCl w eterze aż do uzyskania pH 1, a następnie dodano aceton aż do wytrącenia produktu. Utworzony osad odciśnięto, przemyto eterem i osuszono, otrzymując 12,8 g oczekiwanego produktu. T.t. = 172°C.
B) 2-(tert-Butoksykarbonylo-N-metyloamino)-2-(3,4-dichloro-fenylo)acetonitryl
Do wodnej zawiesiny 12,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie dodano stężony roztwór NaOH aż do uzyskania pH 13, mieszaninę ekstrahowano eterem, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml 1,4-dioksanu, dodano 12,5 g diwęglanu di-tert-butylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 2 godziny. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH 2, nasycpnym roztworem NaCl i 10% roztworem Na2CO3 i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając heptanu, a następnie mieszaniny heptanu/AcOEt (96/4; obj.) jako eluentu, otrzymując 2,7 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) 2-(tert-Butoksykarbonylo-N-metyloamino)-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)-butanonitryl
Roztwór 11,1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 60 ml DMF dodano kroplami do zawiesiny 1,5 g wodorku sodowego (dyspersja 60% w oleju) w 50 ml DMF, utrzymując temperaturę 25°C, i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w RT. Następnie dodano roztwór 8,1 g 1-bromo-2(tetrahydropiran-2-yloksy)etanu w 20 ml DMF i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do RT wylano ją na mieszaninę lodu i buforu o pH 2 i ekstrahowano eterem, fazę organiczną dwukrotnie przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając heptanu, a następnie mieszaniny heptanu/AcOEt (75/25; obj.) jako eluentu, otrzymując 13,2 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
D) 2-(tert-Butoksykarbonylo-N-metyloamino)-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)-butyloamina
Mieszaninę 13,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 4 g niklu Raney'a® w 150 ml EtOH i 50 ml wodnego 20% roztworu amoniaku uwodorniano w 30°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Po 5 godzinach katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 12,6 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
PL 192 164 B1
E) 2-(3, 4-Dichlorofenylo)-4-hydroksy-2-(metyloamino)butyloamina, chlorowodorek
Mieszaninę 4,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 10 ml stężonego roztworu HCl w 40 ml MeOH ogrzewano w 70°C przez 1 godzinę . Nastę pnie zatężono ją pod zmniejszonym ciś nieniem, pozostałość potraktowano acetonem i powstały osad odciśnięto, przemyto eterem i osuszono, otrzymując 2,79 g oczekiwanego produktu. T.t. = 240°C (rozkład).
F) 6-(3,4-Dichlorofenylo)-6-(2-hydroksyetylo)-1-metylopiperazyno-2,3-dion
Do wodnej zawiesiny 5,3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie dodawano stężony roztwór NaOH aż do uzyskania pH 13, mieszaninę ekstrahowano eterem, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt (4 g) rozpuszczono w 50 ml EtOH, dodano 2,57 g szczawianu dietylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 60 ml toluenu i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 70 godzin. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,8 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z DCM. T.t. = 260°C.
G) 6-(3,4-Dichlorofenylo)-1-metylo-6-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]piperazyno-2,3-dion
Do zawiesiny 2,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml DCM dodano 0,1 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, a następnie 1,26 ml 3,4-dihydro-2H-piranu, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w RT. Przemyto ją 10% roztworem Na2CO3 i wodą, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając AcOEt, a następnie mieszaniny AcOEt/MeOH (93/7; obj.) jako eluentu, otrzymując 3,1 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
Przygotowanie 1.9
2-(3,4-Dichlorofenylo)-1-metylo-2-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]piperazyna
Roztwór 2 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.8 w 20 MB ml THF dodano kroplami do zawiesiny 1,2 g glinowodorku litowego w 20 ml THF i mieszaninę ogrzewano w wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu dodano 5 ml wody, odsączono sole nieorganiczne, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w eterze, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem, otrzymują c 1,9 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
Przygotowanie 1.10
6-[2-(Benzoiloksy)etylo]-6-(3,4-difluorofenylo)morfolin-3-on
A) 2-(3,4-Difluorofenylo)-2-hydroksyacetonitryl
Roztwór 80,2 g Na2S2O5 w 250 ml wody ogrzano do 50°C, dodano 50 g 3,4-difluorobenzaldehydu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w 50°C i zostawiono przez noc w RT. Ochłodzono ją do 0°C, dodano kroplami roztwór 77,7 g KCN w 100 ml wody, mieszaninę mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT, i mieszano dalej przez 1 godzinę w RT. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 48 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
B) 2-(3,4-Difluorofenylo)-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)acetonitryl
Roztwór 48 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,2 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 500 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano kroplami 28,6 g 3,4-dihydro-2H-piranu w 50 ml DCM, mieszaninę mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT, i mieszanie kontynuowano przez noc w RT. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 10% roztworem Na2CO3 i wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając mieszaniny toluenu/AcOEt (100/15; obj.) jako eluentu, otrzymując 43 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) 4-(Benzoiloksy)-2-(3,4-difluorofenylo)-2-(tetrahydropiran-2- yloksy)butanonitryl
133 ml 1,5 M roztworu diizopropyloamidku litowego w THF ochłodzono do -60°C, dodano kroplami roztwór 43 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 250 ml THF i mieszaninę mieszano przez 30 minut w -60°C. Następnie w -60°C dodano kroplami roztwór 45,8 g benzoesanu 2-bromoetylu w 100 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i roztworem buforowym o pH 4 i osuszono nad Na2SO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając mieszaniny
PL 192 164 B1 toluenu/AcOEt (100/5; obj.) jako eluentu, otrzymując 47 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
D) 4-(Benzoiloksy)-2-(3,4-difluorofenylo)-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)butyloamina
Mieszaninę 47 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 10 g niklu Raney'a® w 400 ml
EtOH uwodorniano w RT pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 45 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
E) 4-(Benzoiloksy)-2-(3,4-difluorofenylo)-2-hydroksybutyloamina, chlorowodorek
Do roztworu 45 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 250 ml MeOH dodano nasycony roztwór gazowego HCl w eterze aż do uzyskania pH 1, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość potraktowano eterem i powstały osad odciśnięto i przemyto eterem, otrzymując 15 g oczekiwanego produktu po rekrystalizacji z propan-2-olu. T.t. = 202-204°C.
F) N-(2-Chloroacetylo)-4-(benzoiloksy)-2-(3,4-difluorofenylo)- 2-hydroksybutyloamina
Roztwór 12,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 7,88 g trietyloaminy w 100 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano kroplami roztwór 3,85 g chlorku chloroacetylu w 100 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano mieszaniną eteru/AcOEt (50/50; obj.), fazę organiczną przemyto wodą, roztworem buforowym o pH 4 i wodą, osuszono nad Na2SO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 13,5 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
G) 6-[2-(Benzoiloksy)etylo]-6-(3,4-difluorofenylo)morfolin-3-on
Mieszaninę 13,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 20,7 g K2CO3 w 100 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w eterze i mieszaninę przesączono. Przesącz przemyto wodą, roztworem buforowym o pH 2 i wodą, i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/1; obj.) jako eluentu, otrzymując 4,9 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,35 ppm : mt : 2H
3,65 ppm : układ AB : 2H
3,8 do 4,35 ppm : u : 4H
7.1 do 7,8 ppm : u : 8H
8.2 ppm : bs : 1H
Przygotowanie 1.11
2-(3,4-Difluorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)morfolina
Zawiesinę 1,8 g glinowodorku litowego w 20 ml THF dodano kroplami do roztworu 2.8 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.10 w 20 ml THF i mieszaninę ogrzewano w wrzenia przez 5 godzin. Po ochłodzeniu dodano 2 ml wody, 2 ml 4 N NaOH, a następnie 6 ml wody. Odsączono sole nieorganiczne, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w DCM, zakwaszono do pH 1 dodają c nasycony roztwór gazowego HCl w eterze, i ekstrahowano wodą, fazę wodną przemyto eterem, zalkalizowano do pH 8 dodając stężony roztwór NaOH, i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,77 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki w przykł adzie 27, etap A.
Przygotowanie 1.12
5-[2-(Benzoiloksy)etylo]-5-(3,4-difluorofenylo)oksazoli-dyn-2-on
Do roztworu 2,1 g związku otrzymanego w etapie E przygotowania 1.10 i 0,63 g trietyloaminy w 50 ml 1,2-dichloroetanu dodano 1 g 1,1'-karbonylodiimidazolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w RT, i ogrzewano przez 2 godziny w 50°C. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, roztworem buforowym o pH 2 i wodą i osuszono nad MgSO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,5 g oczekiwanego produktu.
Przygotowanie 1.13
5-(3,4-Dichlorofenylo)-1-metylo-5-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]imidazolidyn-2-on
A) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(metyloamino)-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)butyloamina
PL 192 164 B1
Roztwór 3,4 g związku otrzymanego w etapie E przygotowania 1.8, 0,05 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i 2,1 ml 3, 4-dihydro-2H-piranu w 30 ml DMF ogrzewano w 60°C przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód, zalkalizowano dodając stężony roztwór NaOH i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,3 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
B) 5-(3,4-Dichlorofenylo)-1-metylo-5-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]imidazolidyn-2-on
Do roztworu 3,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 100 ml 1,2-dichloroetanu dodano 1,6 g 1,1'-karbonylodiimidazolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Następnie ogrzewano ją w 60°C przez 2 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość, ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH 2, nasyconym roztworem NaCl i 10% roztworem Na2CO3 i osuszono nad MgSO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (98/2; obj.) jako eluentu, otrzymując 2,4 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
Przygotowanie 1.14
6-[3-(Benzoiloksy)propylo]-6-(3,4-dichlorofenylo)morfolin-3-on
Mieszaninę 7,5 g związku otrzymanego w etapie D przygotowania 1.6, 9,3 g K2CO3 i 3,75 g jodku sodowego w 100 ml ketonu etylowo-metylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w eterze, odsączono sole nieorganiczne, przesącz przemyto roztworem buforowym o pH 2 i wodą, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie gradientu mieszaniny DCM/MeOH (od 99/1; obj. do 98/2; obj.) jako eluentu, otrzymując 1,3 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 1,1 do 2,3 ppm : u : 4H
3,65 ppm : układ AB : 2H
3,8 do 4,4 ppm : u : 4H
7.2 do 8,05 ppm : u : 8H
8.2 ppm : s : 1H
Przygotowanie 1.15
6-[2-(Benzoiloksy)etylo]-6-(3,4-difluorofenylo)morfolin-3-on, izomer (-)
A) 4-(Benzoiloksy)-2-(3,4-difluorofenylo)-2-hydroksybutyloamina, izomer (+)
Roztwór 41 g kwasu L-(+)-winowego w 1200 ml MeOH ogrzano do temperatury wrzenia, następnie dodano od razu w całości roztwór 81,4 g związku otrzymanego w etapie E przygotowania 1.10 w postaci wolnej zasady, w 200 ml MeOH i mieszaninę zostawiono do krystalizacji na 48 godzin pozwalając na powrót temperatury do RT. Powstałe kryształy odciśnięto i przemyto eterem, otrzymując
42,5 g soli kwasu winowego.
[a]D20 = +32,6° (c = 1; DMF)
Powstałą sól rekrystalizowano z 1450 ml 70° EtOH, otrzymując 35 g soli kwasu winowego po odciśnięciu powstałych kryształów i przemyciu eterem.
[a]D 20 = +38,9° (c = 1; DMF)
Powstałą sól rozpuszczono w 2000 ml AcOEt, dodano 40 ml 10% Na2CO3, a następnie po wymieszaniu i dekantacji fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 23,5 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny izo-eteru/pentanu. T.t. = 100,5-100,6°C.
[a]D 20 = +42,5° (c = 1; MeOH)
B) N-(2-Chloroacetylo)-4-(benzoiloksy)-2-(3,4-difluorofenylo)-2-hydroksybutyloamina, izomer (+)
Roztwór 23,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 8,1 g trietyloaminy w 300 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano kroplami roztwór 8,3 g chlorku chloroacetylu w 50 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 0°C. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano mieszaniną eteru/AcOEt (50/50; obj.), fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH 2 i osuszono nad MgSO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 24,8 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny izo-eteru/ pentanu.
[a]D 20 = +26,1° (c = 1; MeOH)
C) 6-[2-(Benzoiloksy)etylo]-6-(3,4-difluorofenylo)morfolin-3-on, izomer (-)
Roztwór 23,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 750 ml THF ochłodzono do 0°C, dodano 13,7 g tert-butanolanu potasowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Zatężo38
PL 192 164 B1 no ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH 2 i wodą i osuszono nad MgSO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (od 100/1; obj . do 100/1,5; obj.) jako eluentu, otrzymując 14,5 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z pentanu.
[a]D20 = -7,1° (c = 1; MeOH)
Przygotowanie 1.16
6-[2-(Benzoiloksy)etylo]-6- (3,4-difluorofenylo)morfolin-3-on, izomer (+)
A) 4-(Benzoiloksy)-2-(3,4-difluorofenylp)-2-hydroksybutyloamina, izomer (-)
Ciecze z odciskania i przemywania, a następnie krystalizacji i rekrystalizacji soli kwasu winowego otrzymanej w etapie A przygotowania 1.15 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano 10% roztworem Na2CO3 i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 49 g aminoalkoholu w postaci mieszaniny izomerów.
Aminoalkohol rozpuszczono w 120 ml MeOH i ten roztwór dodano od razu w całości do wrzącego roztworu 24,1 g kwasu D-(-)-winowego w 730 ml MeOH. Mieszaninę zostawiono do krystalizacji na 48 godzin pozwalając na powrót temperatury do RT. Powstałe kryształy odciśnięto i przemyto eterem, otrzymując 40,7 g soli kwasu winowego.
Powstałą sól rekrystalizowano z 1445 ml 70° EtOH, otrzymując 35 g soli kwasu winowego po odciśnięciu i przemyciu eterem powstałych kryształów. Powstałą sól rozpuszczono w 2000 ml AcOEt, dodano 10% roztwór Na2CO3, a następnie po wymieszaniu i dekantacji fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 27 g oczekiwanego produktu. T.t. = 102°C.
[a]D20 = -40,5° (c = 1; MeOH)
B) N-(2-Chloroacetylo)-4-(benzoiloksy)-2-(3,4-difluorofenylo)-2-hydroksybutyloamina, izomer (-)
Roztwór 27 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 13 ml trietyloaminy w 500 ml DCM ochłodzono do -30°C, dodano kroplami 5,8 g chlorku chloroacetylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Przemyto ją wodą, 1 N roztworem HCl i 10% roztworem Na2CO3, fazę organiczną osuszono nad MgSO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 28,6 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny eteru/ pentanu. T.t. = 63°C
[a]D20 = -31,5° (c = 1; MeOH)
C) 6-[2-(Benzoiloksy)etylo]-6-(3,4-difluorofenylo)morfolin-3-on, izomer (+)
Roztwór 28,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 250 ml THF ochłodzono do -30°C, dodano od razu w całości 18,5 g tert-butanolanu potasowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut. Wlano ją do 1000 ml roztworu buforowego o pH 2 i ekstrahowano eterem, fazę organiczną osuszono nad MgSO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując
20,5 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny eteru/izo-eteru. T.t. = 92°C.
[a]D20 = +8,2° (c = 1; MeOH)
Przygotowanie 1.17
2-[2-(Benzoiloksy)etylo]-2-(3,4-difluorofenylo)morfolina, izomer (-)
Roztwór 12 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.15 (izomer (-)) w 75 ml THF dodano w RT kroplami do 100 ml 1 M roztworu boranu w THF i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Następnie ogrzewano ją w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, dodano 40 ml 1 M roztworu boranu w THF i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Dodano 80 ml wrzącego MeOH i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej, dodano 30 ml nasyconego roztworu gazowego HCl w eterze i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 10% roztworze Na2CO3 i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad MgSO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 11,2 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
Przygotowanie 1.18
2-[2-(Benzoiloksy)etylo]-2-(3,4-difluorofenylo)morfolina, izomer (+)
Mieszaninę 19,9 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.16 (izomer (+)) i 300 ml 1 M roztworu boranu w THF ogrzewano w 60°C przez 2 godziny. Dodano 60 ml wrzącego MeOH i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10°C, dodano 50 ml nasyconego roztworu gazowego HCl w eterze i mieszaninę reakcyjną pozostaPL 192 164 B1 wiono przez noc w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 300 ml 10% roztworu Na2CO3, dodano 300 ml eteru i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Po dekantacji fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 20 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
P/zygoYowanie 1.19
2-[2-(Benzoiloksy)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)morfolina
Roztwór 6 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.4 w 30 ml THF dodano w RT kroplami do 76 ml 1 M roztworu boranu w THF i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Dodano kroplami 30 ml MeOH i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, dodano 30 ml nasyconego roztworu gazowego HCl w eterze i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 10% roztworze Na2CO3 i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto 10% roztworem Na2CO3 i wodą, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5 g oczekiwanego produktu.
P/zygoYowanie 1.20
5-[2-(Benzoiloksy)etylo]-5-(3,4-difluorofenylo)oksazo-lidyn-2-on, izomer (-)
Mieszaninę 4 g związku otrzymanego w etapie A przygotowania 1.16 i 2,2 g 1,1'-karbonylodiimidazolu w 40 ml DCM mieszano przez 30 minut w RT, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną dwukrotnie przemyto 1 N roztworem HCl, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,18 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z izo-eteru. T.t. = 147°C.
[a]D20 = -62,2° (c = 1; DMF)
P/zygoYowanie 1.21
2-[2-(Benzoiloksy)etylo]-2-(3,4-difluorofenylo)morfolina g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.10 dodano porcjami w RT do 700 ml 1 M roztworu boranu w THF i następnie mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 2 godziny. Dodano kroplami 150 ml MeOH i kontynuowano ogrzewanie przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10°C, dodano 120 ml nasyconego roztworu kwasu solnego w eterze i mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez noc w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość potraktowano 600 ml nasyconego roztworu Na2CO3 i 500 ml eteru, i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w RT. Po dekantacji fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 400 ml propan-2-olu, dodano 15 g kwasu fumarowego, mieszaninę mieszano przez 30 minut i powstały osad odciśnięto. Rozpuszczono go w 400 ml nasyconego roztworu Na2CO3 i ekstrahowano eterem, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 22 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
P/zygoYowanie 1.22
5-[2-(Benzoiloksy)etylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)oksazolidyna g wodnego 37% roztworu formaldehydu dodano do roztworu 9 g związku otrzymanego w etapie A przygotowania 1.7 (w postaci wolnej zasady)w 100 ml THF i następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut i mieszano przez noc w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 9 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,4 ppm : mt : 2H ,
3,2 ppm : mt : 2H
3,8 do 5,0 ppm : u : 4H 7,0 do 8,0 ppm : u : 8H
P/zygoYowanie 1.23
5-[2-(Benzoiloksy)etylo]-5-(3,4-difluorofenylo)oksazolidyn-2-on, izomer (+)
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w przygotowaniu 1.20 ze związku otrzymanego w etapie A przygotowania 1.15 (izomer (+)).
[a]D 20 = 4-61° (c = 1; DMF)
P/zygoYowanie 2.1
4-Fenylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)piperydyna, hemihydrat
A) 1-Ye/Y-Butoksykarbonylo-4-fenylo-4-karboksypiperydyna
PL 192 164 B1 ml wody i 32,9 g K2CO3 dodano do mieszaniny 30 g p-toluenosulfonianu 4-fenylo-4-karboksypiperydyny i 300 ml dioksanu, następnie powstałą mieszaninę ogrzano do 60°C i dodano kroplami 18,2 g diwęglanu di-tert-butylu. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez godziny i w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Po ochł odzeniu do RT zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH 2, zakwaszono do pH 4 dodając 2 N HCl, przemyto roztworem buforowym o pH 2, wodą i nasyconym roztworem NaCl, i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 23,7 g oczekiwanego produktu.
B) 1-tert-Butoksykarbonylo-4-fenylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)piperydyna
9,29 g trietyloaminy i następnie 3,27 g pirolidyny dodano do roztworu 14 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 200 ml DCM. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej, dodano 22,4 g BOP i mieszaninę reakcyjną mieszano pozwalają c na wzrost temperatury do RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, trzykrotnie 10% roztworem NaOH, wodą, i trzykrotnie nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 16,4 g oczekiwanego produktu.
C) 4-Fenylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)piperydyna, hemihydrat
Stężony roztwór HCl dodawano do roztworu 16,4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 200 ml MeOH aż do uzyskania pH 1 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w acetonie i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując białe ciało stałe, które rekrystalizowano z propan-2-olu. Otrzymany produkt rozpuszczono w 10% roztworze NaOH i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 10% roztworem NaOH i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z eteru. T.t. = 126°C.
Przygotowanie 2.2
4-Fenylo-4-(N',N'-dimetyloureido)pipeiydyna, p-toluenosulfonian, hemihydrat
A) 4-Acetamido-1-benzylo-4-fenylopiperydyna
Ten związek otrzymano przez reakcję acetonitrylu z 1-benzylo-4-fenylo-4-hydroksypiperydyną metodą opisaną w EP-A-474561.
B) 4-Amino-1-benzylo-4-fenylopiperydyna, dichlorowodorek
Mieszaninę 30 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 58 ml stężonego roztworu HCl w 135 ml wody ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w mieszaninie EtOH/toluenu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml MeOH i krystalizowano z dodatkiem 250 ml acetonu, otrzymując 30,5 g oczekiwanego produktu po odciśnięciu i suszeniu.
C) 1-Benzylo-4-fenylo-4-(N',N'-dimetyloureido)piperydyna
Roztwór 1,9 g chlorku N,N-dimetylokarbamoilu w 10 ml 1,2-dichloroetanu dodano kroplami w RT do roztworu 6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 7,14 g trietyloaminy w 50 ml 1,2-dichloroetanu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Dodano kilka kropli chlorku N,N-dimetylokarbamoilu więcej i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia przez godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, 10% roztworem NaOH, wodą i nasyconym roztworem NaCl, i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając gradientu mieszaniny DCM/ MeOH (od 99/1; obj. do 96/4; obj.) jako eluentu, otrzymując 1,8 g oczekiwanego produktu.
D) 4-Fenylo-4-(N',N'-dimetyloureido)piperydyna, p-toluenosulfonian, hemihydrat
Mieszaninę 1,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1,11 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i 0,2 g 10% palladu na węglu w 150 ml 95° EtOH uwodorniano w 40°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono stosując celit®, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonie i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w 25 ml acetonu i ten roztwór dodano powoli do 200 ml eteru, a powstały krystaliczny produkt odciśnięto, otrzymując 1,86 g oczekiwanego produktu. T.t. = 120-122°C.
Przygotowanie 2.3
4-(Acetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperydyna, p-toluenosulfonian
A) 1-Benzylo-4-fenylo-4-(formyloamino)piperydyna
PL 192 164 B1
110 ml bezwodnika octowego dodano kroplami do roztworu 48,9 g związku otrzymanego w etapie B przygotowania 2.2 i 25 g mrówczanu sodowego w 340 ml kwasu mrówkowego, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano dodając stężony roztwór NaOH i ekstrahowano DCM, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując,
3,8,8 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny izo-eteru/pentanu. T.t. = 140°C.
B) 1-Benzylo-4-fenylo-4-(metyloamino)piperydyna
Roztwór 38,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 400 ml THF dodano powoli do zawiesiny 12,5 g glinowodorku litowego w 100 ml THF i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 5 ml stężonego NaOH w 45 ml wody, odsączono sole nieorganiczne i zatężono przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 38 g oczekiwanego produktu.
C) 4-(Acetylo-N-metyloamino)-1-benzylo-4-fenylopiperydyna
Roztwór 30 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 16,5 ml trietyloaminy w 300 ml DCM ochłodzono do 0-5°C, dodano kroplami 8 ml chlorku acetylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Dwukrotnie przemyto ją wodą i 2 N roztworem NaOH, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 31,6 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny izo-eteru/ pentanu. T.t. = 104°C.
D) 4-(Acetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperydyna, p-tolueno- sulfonian
Mieszaninę 5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 2,9 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, 0,5 g 10% palladu na węglu i 80 ml EtOH uwodorniano przez 3 godziny w 25°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,7 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z acetonu. T.t. = 165°C.
Przygotowanie 2.4
4-(Etoksykarbonyloamino)-4-fenylopiperydyna, trifluorooctan
A) 1-tert-Butoksykarbonylo-4-fenylo-4-izocyjanianopiperydyna
Roztwór 25 g związku otrzymanego w etapie A przygotowania 2.1 i 10,35 g trietyloaminy w 100 ml acetonu ochłodzono do 0-5°C, w temperaturze poniżej 5°C dodano kroplami roztwór 8,7 g chloromrówczanu metylu w 30 ml acetonu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w 5°C. Następnie w temperaturze poniżej 5°C dodano kroplami roztwór 10,66 g azydku sodowego w 30 ml wody i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 5°C. Wlano ją do 500 ml wody z lodem i ekstrahowano czterokrotnie toluenem i fazę organiczną dwukrotnie przemyto roztworem buforowym o pH 2 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz ogrzewano w 90°C przez 1 godzinę i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 18,9 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
B) 1-tert-Butoksykarbonylo-4-(etoksykarbonyloamino)-4-fenylopiperydyna
Roztwór 6,28 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 100 ml EtOH ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin 30 minut. Dodano dwie krople trietyloaminy i następnie mieszaninę mieszano przez noc w RT i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7,25 g oczekiwanego produktu.
C) 4-(Etoksykarbonyloamino)-4-fenylopiperydyna, trifluorooctan
Roztwór 7,25 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml TFA mieszano przez 30 minut w RT i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonie i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6,02 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny acetonu/eteru. T.t. = 173°C.
Przygotowanie 2.5
4-Benzylochinuklidyna
A) 1,4-Dibenzylo-4-cyjanopiperydyna
Roztwór 15 g 4-cyjanopiperydyny w 250 ml THF ochłodzono do -50°C, dodano kroplami 190 ml
1,5 M roztworu diizopropyloamidku litowego w cykloheksanie i mieszaninę mieszano przez 30 minut w -50°C. Następnie dodano 34 ml bromku benzylu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny pozwoliwszy na wzrost temperatury do RT. Mieszaninę reakcyjną wylano na mieszaninę lodu/stężonego HCl, dodano eter i powstały osad odciśnięto i przemyto wodą. Osad rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano do pH 12 dodając stężony roztwór NaOH i ekstrahowano eterem, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 31,7 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z pentanu. T.t. = 92°C.
PL 192 164 B1
B) 4-Acetylo-1,4-dibenzylopiperydyna, chlorowodorek ml 1,6 M roztworu metylolitu w eterze dodano do roztworu 20 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 400 ml eteru i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w RT. Wylano ją na wodę z lodem, fazę organiczną zdekantowano i następnie osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 400 ml wody 40 ml stężonego HCl i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godziny. Powstałe po jednej nocy w RT kryształy odciśnięto, przemyto acetonem, a następnie eterem i osuszono, otrzymując 17,6 g oczekiwanego produktu. T.t. = 246°C.
C) 1,4-Dibenzylo-4-(2-bromoacetylo)piperydyna, bromowodorek
1,6 ml bromu dodano do roztworu 10 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 40 ml kwasu octowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w RT. Dodano 50 ml eteru i powstałe kryształy odciśnięto i przemyto mieszaniną acetonu/eteru, a następnie eterem, otrzymując 12,5 g oczekiwanego produktu. T.t. = 205°C.
D) Bromek 1,4-dibenzylo-3-oksochinuklidyniowy
Stężony roztwór NaOH dodano do wodnej zawiesiny 12,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie aż do uzyskania pH 12, mieszaninę ekstrahowano eterem, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano acetonem i mieszano przez 2 godziny w RT. Osad odciśnięto, przemyto eterem i wysuszono, otrzymując 10,08 g oczekiwanego produktu. T.t. = 234°C.
E) 4-Benzylo-3-oksochinuklidyna
Mieszaninę 10 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 1 g 10% palladu na węglu w 200 ml MeOH uwodorniano w RT pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano eterem i powstały osad odciśnięto. Osad rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano do pH 12 dodając stężony roztwór NaOH, i powstały osad odciśnięto, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 5 g oczekiwanego produktu. T.t. = 111°C.
F) 4-Benzylochinuklidyna
Mieszaninę 5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, MB 2,5 g hydratu hydrazyny i 4,3 g KOH w 25 ml glikolu etylenowego ogrzewano w 175°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano na wodę z lodem i dwukrotnie ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonie i zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór kwasu solnego w eterze, i powstały osad odciśnięto i przemyto mieszaniną acetonu/eteru (50/50; obj.), a następnie eterem. Osad rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano do pH 12 dodając stężony roztwór NaOH i ekstrahowano eterem, ekstrakt osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,8 g oczekiwanego produktu. T. t. 48°C.
Przygotowanie 2.6
4-Fenylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonyloamino)piperydyna, benzenosulfonian
A) 1-(Benzyloksykarbonylo)-4-fenylo-4-karboksypiperydyna
Mieszaninę 37,7 g p-toluenosulfonianu 4-fenylo-4-karboksy-piperydyny, 53,3 g wodnego 30% roztworu NaOH i 250 ml wody ochłodzono do 5°C. W 5°C nagle dodano roztwór 18 g chloromrówczanu benzylu w 60 ml acetonu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc pozwalając na wzrost temperatury do RT. Przemyto ją dwukrotnie eterem i po dekantacji fazę wodną zakwaszono do pH 1 dodając stężony HCl, a następnie 2 N HCl. Powstały osad odciśnięto, wysuszono, potraktowano eterem i odciśnięto ponownie, otrzymując 30,6 g oczekiwanego produktu. T.t. = 142-144°C.
B) 1-(Benzyloksykarbonylo)-4-fenylo-4-(pirolidyn-1-ylo-karbonyloamino)piperydyna
Mieszaninę 33,9 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 47,6 g chlorku tionylu w 200 ml
1,2-dichloroetanu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w acetonie i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml acetonu i ochłodzono do 5°C, dodano kroplami roztwór 13 g azydku sodowego w 50 ml wody i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Pod zmniejszonym ciśnieniem w RT odparowano 100 ml acetonu, do pozostałego roztworu dodano nasycony roztwór NaHCO3, mieszaninę ekstrahowano toluenem, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad Na2SO4 i odparowano 50% objętości rozpuszczalnika. Pozostały roztwór toluenowy ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml eteru, dodano kroplami roztwór 7,1 g pirolidyny w 20 ml eteru i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Zatężono ją pod zmniejszoPL 192 164 B1 nym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 2 N roztworem HCl, 5% roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 40 ml gorącego AcOEt, dodano 200 ml eteru i powstały krystaliczny produkt odciśnięto, otrzymując 31,4 g oczekiwanego produktu.
C) 4-Fenylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonyloamino)piperydyna, benzenosulfonian
Mieszaninę 29 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 11,27 g kwasu benzenosulfonowego, 2 g, 10% palladu na węglu i 250 ml EtOH uwodorniano w 40°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono stosując celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny EtOH/acetonu, otrzymując 29,4 g oczekiwanego produktu. T.t. = 185°C.
Przygotowanie 2.7
4-Fenylo-4-[2-(dimetyloamino)tiazol-4-ilo]piperydyna, p-toluenosulfonian
A) 1,1-Dimetylotiomocznik
Roztwór 10,67 g tiocyjanianu potasowego w 100 ml acetonu ochłodzono w łaźni lodowej, dodano kroplami roztwór 12,06 g chlorku piwaloilu w 30 ml acetonu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut pozwalając na wzrost temperatury do RT. Ochłodzono ją do -10°C, dodano kroplami 17,9 ml 5,6 N roztworu dimetyloaminy w MeOH i mieszaninę mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną dwukrotnie przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad MgSO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w 50 ml stężonego roztworu HCl i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną dwukrotnie przemyto eterem, fazę wodną zalkalizowano do pH 9 dodając 30% roztwór NaOH i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 5% roztworem NaOH i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano eterem i powstały osad odciśnięto, otrzymując 6,7 g oczekiwanego produktu.
B) 4-(2-Bromoacetylo)-4-fenylopiperydyna, bromowodorek
7,9 g bromu dodano nagle w RT do zawiesiny 14 g bromowodorku 4-acetylo-4-fenylopiperydyny w 200 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w RT. Rozcieńczono ją dodając 200 ml eteru i powstały osad odciśnięto i przemyto eterem, otrzymując 16,7 g oczekiwanego produktu po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem.
C) 4-Fenylo-4-[2-(dimetyloamino)tiazol-4-ilo]piperydyna, p-toluenosulfonian
Mieszaninę 7,26 g związku otrzymanego w etapie B i 2,08 g związku otrzymanego w etapie A w 150 ml EtOH ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę 30 minut. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano do pH 10 dodając 10% roztwór NaOH i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 10% roztworem NaOH i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w acetonie, dodano kroplami roztwór 3,31 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml acetonu i powstały krystaliczny produkt odciśnięto, otrzymując 6,1 g oczekiwanego produktu. T.t. = 164°C.
Przygotowanie 2.8
4-Fenylo-4-(morfolin-4-ylokarbonyloamino)piperydyna, p-toluenosulfonian, monohydrat
A) 1-tert-Butoksykarbonylo-4-fenylo-4-(morfolin-4-ylokarbonyloamino)piperydyna
Roztwór 1,74 g morfoliny w 10 ml acetonu dodano kroplami w RT do roztworu 6 g związku otrzymanego w etapie A przygotowania 2.4 w 100 ml acetonu. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH 2 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7,1 g oczekiwanego produktu.
B) 4-Fenylo-4-(morfolin-4-ylokarbonyloamino)piperydyna, p-toluenosulfonian, monohydrat ml stężonego roztworu HCl dodano do roztworu 7,1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 100 ml MeOH i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano do pH 10 dodając stężony roztwór NaOH i trzykrotnie ekstrahowano DCM, połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w acetonie, dodano kroplami roztwór 3,46 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml acetonu i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano eterem i powstały osad odciśnięto, otrzymując 7 g oczekiwanego produktu. T.t. = 93°C.
PL 192 164 B1
Przygotowanie 2.9
4-Fenylo-4-(pirolidyn-1-yloaminokarbonylo)piperydyna, benzenosulfonian
A) 1-(Benzyloksykarbonylo)-4-fenylo-4-(pirolidyn-1-yloaminokarbonylo)piperydyna, benzenosulfonian
Mieszaninę 11,54 g związku otrzymanego w etapie A przygotowania 2.6 i 100 ml 1,2-dichloroetanu ogrzano do temperatury wrzenia, następnie dodano 16,18 g chlorku tionylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę i mieszano przez noc w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 100 ml DCM i ochłodzono do 5°C i dodano kolejno 10,3 g trietyloaminy i następnie 5 g chlorowodorku 1-aminopirolidyny. Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i MB nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w acetonie, dodano eteru aż do wytrącenia osadu i powstały osad odciśnięto. Osad rozpuszczono w EtOH, dodano 2,61 g kwasu benzenosulfonowego i powstały osad odciśnięto, otrzymując 9,34 g oczekiwanego produktu.
B) 4-Fenylo-4-(pirolidyn-1-yloaminokarbonylo)piperydyna, benzenosulfonian
Mieszaninę 9,34 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1 g 5% palladu na węglu i 200 ml EtOH uwodorniano przez 3 godziny w 40°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6,13 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny EtOH/acetonu.
Przygotowanie 2.10
4-Benzylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonyloamino)piperydyna, p-toluenosulfonian
A) 4-Cyjanopiperydyna g izonipekotamidu (czyli piperydyno-4-karboksamidu)dodano małymi porcjami do 70 ml POCl3 i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość potraktowano lodem, zalkalizowano do pH 13 dodając stężony roztwór NaOH i ekstrahowano DCM, a następnie 4 razy eterem, połączone fazy organiczne osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6,4 g oczekiwanego produktu. T.w. = 108-110°C przy 2400 Pa.
B) 1,4-Dibenzylo-4-cyjanopiperydyna
Roztwór 15 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 250 ml THF ochłodzono do -50°C, dodano kroplami 190 ml 1,5 M roztworu diizopropyloamidku litowego w cykloheksanie i mieszaninę mieszano przez 30 minut w -50°C. Następnie dodano 34 ml bromku benzylu i mieszaninę reakcyjną mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT. Po 3 godzinach w RT wylano ją na mieszaninę lodu ze stężonym HCl, dodano eter i powstały osad odciśnięto i przemyto wodą. Osad potraktowano wodą, zalkalizowano do pH 13 dodając stężony roztwór NaOH i ekstrahowano eterem, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 31,7 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z pentanu. T.t. = 92°C.
C) 1,4-Dibenzylo-4-karboksypiperydyna g związku otrzymanego w poprzednim etapie dodano do roztworu 25 ml wody, 25 ml stężonego H2SO4 i 25 ml AcOH i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 140°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu wylano ją na lód, pH doprowadzono do 6,5 dodając stężony roztwór NaOH i mieszaninę mieszano aż do nastąpienia krystalizacji. Krystaliczny produkt odciśnięto i przemyto wodą. Produkt potraktowano MeOH, odciśnięto i przemyto eterem, otrzymując 3 g oczekiwanego produktu. T.t. = 262°C.
D) 1,4-Dibenzylo-4-izocyjanianopiperydyna
Mieszaninę 2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 1,6 g pentachlorku fosforu w 40 ml chloroformu ogrzewano w 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 40 ml acetonu, dodano roztwór 2 g azydku sodowego w 5 ml wody i mieszaninę mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem w RT, pozostałość rozpuszczono w eterze, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem Na2CO3 i wodą, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 40 ml toluenu i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
E) 1,4-Dibenzylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonyloamino)piperydyna
1,5 ml pirolidyny dodano w RT do roztworu 5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem,
PL 192 164 B1 pozostałość potraktowano pentanem i powstały osad odciśnięto i przemyto pentanem, otrzymując
4,5 g oczekiwanego produktu po wysuszeniu. T.t. = 126°C.
F) 4-Benzylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonyloamino)piperydyna, p-toluenosulfonian
Mieszaninę 4,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 2,1 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, 0,4 g 10% palladu na węglu i 50 ml EtOH uwodorniano przez 48 godzin w RT pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono stosując 'celit®, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość potraktowano eterem i powstały osad odciśnięto, otrzymując 4,99 g oczekiwanego produktu. T.t. > 180°C.
P/zygoYowanie 2.11
4-Fenylo-4-(metoksykarbonyloamino)piperydyna, p-toluenosulfonian, hemihydrat
Roztwór 6,05 g związku otrzymanego w etapie A przygotowania 2.4 w 100 ml MeOH ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Dodano 1 kroplę trietyloaminy i mieszaninę mieszano przez noc w RT. Następnie dodawano stężony roztwór HCl aż do uzyskania pH 1 i mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 10% roztworze NaOH i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 10% roztworem NaOH i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w acetonie, dodano kroplami roztwór 3,57 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml acetonu i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w eterze i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7,17 g oczekiwanego produktu. T.t. = 159°C.
P/zygoYowanie 2.12
4-(2-Amino-1,3,4-oksadiazol-5-ilo)-4-fenylopiperydyna, p-toluenosulfonian, hemihydrat
A) 1-(Benzyloksykarbonylo)-4-(chloroformylo)-4-fenylopiperydyna
Mieszaninę 17,1 g związku otrzymanego w etapie A przygotowania 2.6 i 24 g chlorku tionylu w 150 ml 1,2-dichloroetanu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w chloroformie i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie eteru/pentanu i rozpuszczalniki ponownie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując w postaci żywicy 20 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
B) 1-(Benzyloksykarbonylo)-4-fenylo-4-karbazoilopiperydyna
Roztwór 16 g monohydratu hydrazyny w 40 ml EtOH ochłodzono do -50°C, dodano kroplami roztwór 11,44 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml 1,2-dimetoksyetanu i mieszaninę mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie EtOH/benzenu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując w postaci żywicy 11,2 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) 4-(2-Amino-1,3,4-oksadiazol-5-ilo)-1-(benzyloksykarbonylo)-4-fenylopiperydyna
Roztwór 3,39 g bromocyjanu w 10 ml, EtOH dodano w RT do roztworu 11,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 60 ml EtOH i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Zatężono ją do 50 ml EtOH i następnie dodano kroplami wodę aż do uzyskania objętości mieszaniny reakcyjnej 400 ml. Powstały krystaliczny produkt odciśnięto i przemyto wodą, a następnie DCM, AcOEt, i eterem, otrzymując 8 g oczekiwanego produktu.
D) 4-(2-Amino-1,3,4-oksadiazol-5-ilo)-4-fenylopiperydyna, p-toluenosulfonian, hemihydrat
Mieszaninę 7,85 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 3,95 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, 0,8 g 10% palladu na węglu, 350 ml 95° EtOH i 10 ml wody uwodorniano w 50°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Po 3 godzinach katalizator odsączono stosując celit®, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano acetonem i powstały krystaliczny produkt odciśnięto i przemyto acetonem i następnie eterem, otrzymując 7,65 g oczekiwanego produktu. T. t. = 183-185°C.
P/zygoYowanie 2.13
4-[(Acetylo-N-metyloamino)metylo]-4-fenylopiperydyna, p-toluenosulfonian
A) 4-(Aminometylo)-1-benzylo-4-fenylopiperydyna
Zawiesinę 2,8 g glinowodorku litowego w 50 ml THF ochłodzono do 0°C i dodano kroplami roztwór 20 g 1-benzylo-1-cyjano-4-fenylopiperydyny w 50 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez
PL 192 164 B1 godzinę w RT, a następnie ogrzewano przez 1 godzinę w 40°C. Ochłodzono ją w łaźni lodowej i po kolei dodano 3 ml wody, 3 ml 4 N NaOH i 12 ml wody. Odsączono sole nieorganiczne i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając gradientu mieszaniny DCM/MeOH (od 100/3; obj. do 100/10; obj.) jako eluentu, otrzymując 11 g oczekiwanego produktu.
B) 1-Benzylo-4-fenylo-4-[(N-formyloamino)metylo]piperydyna ml bezwodnika octowego dodano kroplami w RT do mieszaniny 11 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 76 ml kwasu mrówkowego, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano do pH 14 dodając stężony NaOH i ekstrahowano eterem, ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 12 g oczekiwanego produktu.
C) 1-Benzylo-4-fenylo-4-[(N-metyloamino)metylo]piperydyna
Zawiesinę 3,9 g glinowodorku litowego w 50 ml THF ogrzano do 40°C, dodano kroplami roztwór 12 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml THF i mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu w łaźni lodowej kolejno dodano 4 ml wody, 4 ml 4 N NaOH i 12 ml wody. Odsączono sole nieorganiczne i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano eterem, ekstrakt przemyto wodą, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 10 g oczekiwanego produktu.
D) 4-[(Acetylo-N-metyloamino)metylo]-1-benzylo-4-fenylopiperydyna
0,863 g chlorku acetylu dodano do roztworu 3,3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 1,4 g trietyloaminy w 50 ml DCM, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/3; obj.) jako eluentu, otrzymując 2,4 g oczekiwanego produktu.
E) 4-[(Acetylo-N-metyloamino)metylo]-4-fenylopiperydyna, p-toluenosulfonian
Mieszaninę 2,3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1,2 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, 0,23 g 10% palladu na węglu i 100 ml MeOH uwodorniano w RT pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,7 g oczekiwanego produktu po roztarciu z eterem i odciśnięciu.
Przygotowanie 2.14
4-[(Etoksykarbonylo-N-metyloamino)metylo]-4-fenylopiperydyna, p-toluenosulfonian
A) 1-Benzylo-4-[(etoksykarbonylo-N-metyloamino)metylo]-4-fenylopiperydyna
Roztwór 0,85 g chloromrówczanu etylu w 10 ml DCM dodano kroplami w RT do roztworu 2,3 g związku otrzymanego w etapie C przygotowania 2.13 i 1,03 g trietyloaminy w 50 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad Na2SO4, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/3; obj.) jako eluentu, otrzymując 2,3 g oczekiwanego produktu.
B) 4-[(Etoksykarbonylo-N-metyloamino)metylo]-4-fenylopiperydyna, p-toluenosulfonian
Mieszaninę 2,3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1,19 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, 0,7 g 5% palladu na węglu i 50 ml DCM uwodorniano w 40°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono stosując celit®, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,7 g oczekiwanego produktu.
Przygotowanie 2.15
4-Fenylo-4-[(N',N'-dimetylo-N-metyloureido)metylo]piperydyna, p-toluenosulfonian
A) 1-Benzylo-4-fenylo-4-[(N',N'-dimetylo-N-metyloureido)metylo]piperydyna
Roztwór 0,92 g chlorku N,N-dimetylokarbamoilu w 20 ml DCM dodano kroplami w RT do roztworu 2,5 g związku otrzymanego w etapie C przygotowania 2.13 i 1,11 g trietyloaminy w 50 ml DCM, a następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/3; obj.) jako eluentu, otrzymując 2,92 g oczekiwanego produktu.
PL 192 164 B1
B) 4-Fenylo-4-[(N',N'-Dimetylo-N-metyloureido)metylo]piperydyna, p-toluenosulfonian
Mieszaninę 2,92 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1,52 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, 0,3 g 10% palladu na węglu i 50 ml MeOH uwodorniano w 40°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono stosując celit®, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,6 g oczekiwanego produktu po roztarciu pozostałości z mieszaniną pentanu/izo-eteru, a następnie odciśnięciu.
Przygotowanie 2.16
4-Karbamoilo-4-(piperyd-1-ylo)piperydyna, dichlorowodorek
A) 1-Benzylo-4-cyjano-4-(piperyd-1-ylo)piperydyna
Roztwór 5,3 g cyjanku sodowego w 20 ml wody dodano kroplami w RT do roztworu 18,9 g 1-benzylopiperyd-4-onu i 12,16 g chlorowodorku piperydyny w 25 ml MeOH i 25 ml wody, i mieszaninę mieszano przez 48 godzin w RT. Powstały osad odciśnięto, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 27 g oczekiwanego produktu.
B) 1-Benzylo-4-karbamoilo-4-(piperyd-1-ylo)piperydyna g związku otrzymanego w poprzednim etapie dodano do 50 ml 95% kwasu siarkowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 45 minut. Po ochłodzeniu do RT wylano ją na 100 g lodu, dodano 250 ml DCM, chłodząc, fazę organiczną zdekantowano i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany stały produkt rekrystalizowano z 300 ml mieszaniny acetonitrylu/toluenu (65/35; obj.), otrzymując 9,7 g oczekiwanego produktu. T.t. = 150-160°C.
C) 4-Karbamoilo-4-(piperyd-1-ylo)piperydyna, dichlorowodorek g mrówczanu amonowego i 2,5 g 5% palladu na węglu dodano do roztworu 9,7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 200 ml MeOH i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w RT. Przesączono ją przez celit® i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 2 N roztworze HCl, zalkalizowano do pH 13 dodając 40% roztwór NaOH i ekstrahowano chloroformem, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w mieszaninie MeOH/DCM, zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór kwasu solnego w eterze i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5 g oczekiwanego produktu. T.t. = 185°C.
Przygotowanie 2.17
4-Fenylo-4-ureidopiperydyna, benzenosulfonian
A) 1-(Benzyloksykarbonylo)-4-fenylo-4-izocyjanianopiperydyna
Mieszaninę 50,89 g związku otrzymanego w etapie A przygotowania 2.6 i 71,4 g chlorku tionylu w 400 ml 1,2-dichloroetanu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w acetonie i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml acetonu i ochłodzono do 5°C, dodano kroplami roztwór 19,5 g azydku sodowego w 50 ml wody i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w RT. Aceton odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w RT, do pozostałego roztworu dodano nasycony roztwór NaHCO3, mieszaninę ekstrahowano toluenem, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad Na2SO4 i odparowano 50% objętości rozpuszczalnika. Pozostały roztwór toluenowy ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 54 g oczekiwanego produktu w postaci pomarańczowego oleju, który krystalizował.
B) 1-(Benzyloksykarbonylo)-4-fenylo-4-ureidopiperydyna
Nadmiar gazowego amoniaku barbotowano w RT przez roztwór 29 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 300 ml eteru i 300 ml DCM, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w gorącym acetonie i pozwolono na spadek temperatury do RT. Kiedy produkt zaczął krystalizować, dodano mieszaninę eteru/AcOEt i powstałe kryształy odciśnięto, otrzymując 26,4 g oczekiwanego produktu.
C) 4-Fenylo-4-ureidopiperydyna, benzenosulfonian
Mieszaninę 25 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 11,2 g kwasu benzenosulfonowego, 3 g 5% palladu na węglu i 300 ml EtOH uwodorniano w 40°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dodając wodę i MeOH, katalizator odsączono stosując celit®, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 26,45 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z acetonu. T.t. = 235°C.
PL 192 164 B1
Przygotowanie 2.18
4-(N'-Metyloureido)-4-fenylopiperydyna, benzenosulfonian
A) 1-(Benzyloksykarbonylo)-4-fenylo-4-(N'-metyloureido)piperydyna
Roztwór 25 g związku otrzymanego w etapie A przygotowania 2.17 w 300 ml eteru ochłodzono do 5°C i barbotowano nadmiar gazowej metyloaminy. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dodając 150 ml DCM i mieszano przez noc w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w gorącym AcOEt i pozwolono na powrót temperatury do RT. Dodawano eter aż do nastąpienia strącania i powstały osad odciśnięto, otrzymując 24 g oczekiwanego produktu.
B) 4-Fenylo-4-(N'-metyloureido)piperydyna, benzenosulfonian
Mieszaninę 23 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 9,9 g kwasu benzenosulfonowego, 3 g 5% palladu na węglu i 300 ml 95° EtOH uwodorniano w 40°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono stosując celit®, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano acetonem i powstały osad odciśnięto, otrzymując 22,36 g oczekiwanego produktu.
T.t. = 227°C.
Przygotowanie 2.19
4-Fenylo-4-(3,3-dimetylokarbazoilo)piperydyna, p-toluenosulfonian
A) 1-(Benzyloksykarbonylo)-4-fenylo-4-(3,3-dimetylokarbazoilo)piperydyna, p-toluenosulfonian
Roztwór 7,15 g związku otrzymanego w etapie A przygotowania 2.12 w 60 ml DCM ochłodzono do 5°C, dodano kroplami roztwór 1,44 g 1,1-dimetylohydrazyny i 4,04 g trietyloaminy w 20 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano AcOEt, fazę wodną przemyto nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad Na2SO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w 100 ml acetonu, dodano nagle roztwór 3,59 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml acetonu, i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość potraktowano mieszaniną eteru/DCM i powstały osad odciśnięto, otrzymując 9,65 g oczekiwanego produktu.
B) 4-Fenylo-4-(3,3-dimetylokarbazoilo)piperydyna, p-toluenosulfonian
Mieszaninę 9,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,9 g 10% palladu na węglu w 100 ml 95° EtOH uwodorniano w 30°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono stosując celit®, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano 100 ml acetonu i powstały krystaliczny produkt odciśnięto i przemyto eterem, otrzymując 7 g oczekiwanego produktu. T.t. = 210-212°C.
Przygotowanie 2.20
4-[(Etyloaminokarbonyloksy)metylo]-4-fenylopiperydyna, chlorowodorek
A) 4-Fenylo-4-metoksykarbonylopiperydyna, p-toluenosulfonian g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego dodano do roztworu 10 g p-toluenosulfonianu 4-fenylo-4-karboksypiperydyny w 300 ml MeOH i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 dni. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w acetonie i dodawano eter aż do nastąpienia strącania. Po odciśnięciu powstałego osadu otrzymano 9,34 g oczekiwanego produktu.
B) 4-Fenylo-4-hydroksymetylopiperydyna
Zawiesinę 1,16 g glinowodorku litowego w 50 ml THF ochłodzono do -20°C, dodano 4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i mieszaninę mieszano przez noc pozwalając na wzrost temperatury do RT. Zhydrolizowano ją dodając 1,2 ml wody i następnie 2,5 ml 10% roztworu NaOH i 2,5 ml wody. Mieszaninę rozcieńczono eterem, odsączono sole nieorganiczne i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,8 g oczekiwanego produktu.
C) 1-tert-Butoksykarbonylo-4-fenylo-4-(hydroksymetylo)piperydyna
26,05 g diwęglanu di-tert-butylu dodano do roztworu 22,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 250 ml 1,2-dimetoksyetanu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w DCM, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH 2 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 17,86 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z eteru. T.t. = 134°C.
D) 1-tert-Butoksykarbonylo-4-[(etyloaminokarbonyloksy)metylo]-4-fenylopiperydyna
Mieszaninę 2,91 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 2,4 g izocyjanianu etylu i 2 kropel trietyloaminy w 30 ml toluenu mieszano przez noc w RT. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzePL 192 164 B1 wano w 100°C przez 24 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH 2 i nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,85 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
E) 4-[(Etyloaminokarbonyloksy)metylo]-4-fenylopiperydyna, chlorowodorek ml stężonego HCl dodano do roztworu 3,85 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml MeOH i mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 2 godziny. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w acetonie i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,6 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny AcOEt/eteru. T.t. = 240-242°C.
Przygotowanie 2.21
4-(Acetoksymetylo)-4-fenylopiperydyna
0,785 g chlorku acetylu dodano w RT do roztworu 2,91 g związku otrzymanego w etapie C przygotowania 2.20 i 1,31 g trietyloaminy w 50 ml DCM, i mieszaninę mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszczono w 20 ml kwasu trifluorooctowego i mieszaninę mieszano przez 10 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie, fazę wodną zalkalizowano do pH 11 dodając stężony roztwór NaOH i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 5 razy wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,6 g oczekiwanego produktu.
Przygotowanie 2.22
4-Benzylo-4-[(etoksykarbonylo-N-metyloamino)metylo]piperydyna, benzenosulfonian
A) 1-Benzylo-4-karbamoilopiperydyna
85,5 g bromku benzylu dodano kroplami w RT do mieszaniny 58,2 g izonipekotamidu i 69 g K2CO3 w 275 ml DMF i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w 50°C. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 62 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z 300 ml wody i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem.
B) 1-Benzylo-4-cyjanopiperydyna
Mieszaninę 62 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 200 ml POCl3 ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano do pH 13 dodając stężony roztwór NaOH i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 52 g oczekiwanego produktu. T.w. = 120°C przy 10 Pa.
C) 1,4-Dibenzylo-4-cyjanopiperydyna
200 ml 1,5 M roztworu diizopropyloamidku litowego w cykloheksanie, rozcieńczonego w 100 ml THF, ochłodzono do -50°C, dodano kroplami roztwór 52 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 100 ml THF i mieszaninę mieszano przez 30 minut w -50°C. Następnie dodano kroplami roztwór 51,3 g bromku benzylu w 100 ml THF w temperaturze pomiędzy -30°C i -25°C i mieszaninę mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 64 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z pentanu.
D) 4-(Aminometylo)-1,4-dibenzylopiperydyna
Roztwór 14,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml THF dodano kroplami w RT do zawiesiny 1,95 g glinowodorku litowego w 50 ml THF i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do RT dodano 2 ml wody, 2 ml 4 N roztworu NaOH i 6 ml wody. Sole nieorganiczne odsączono stosując celit®, przesącz zdekantowano, fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 14,7 g oczekiwanego produktu.
PL 192 164 B1
E) 1,4-Dibenzylo-4-[(formyloamino)metylo]piperydyna ml bezwodnika octowego dodano kroplami w RT do mieszaniny 14,7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 126 ml kwasu mrówkowego i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano do pH 13 dodając stężony roztwór NaOH i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 14,5 g oczekiwanego produktu.
F) 1,4-Dibenzylo-4-[(metyloamino)metylo]piperydyna
Roztwór 14,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 100 ml THF dodano kroplami w 40°C do zawiesiny 5 g glinowodorku litowego w 100 ml THF, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do RT dodano 5 ml wody, 5 ml 4 N roztworu NaOH i 15 ml wody. Sole nieorganiczne odsączono stosując celit®, przesącz zdekantowano, fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 12,8 g oczekiwanego produktu.
G) 1,4-Dibenzylo-4-[(etoksykarbonylo-N-metyloamino)metylo]piperydyna
1,26 g chloromrówczanu etylu dodano kroplami w RT do roztworu 3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 1,18 g trietyloaminy w 50 ml 1,2-dichloroetanu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, fazę organiczną osuszono nad Na2SO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/3; obj.) jako eluentu, otrzymując 1,6 g oczekiwanego produktu.
H) 4-Benzylo-4-[(etoksykarbonylo-N-metyloamino)metylo]piperydyna, benzenosulfonian
Mieszaninę 1,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,66 g kwasu benzenosulfonowego, 0,2 g 10% palladu na węglu i 30 ml MeOH uwodorniano w 27°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono stosując celit®, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,44 g oczekiwanego produktu.
Przygotowanie 2.23
4-Benzylo-4-[(metanosulfonylo-N-metyloamino)metylo]piperydyna, benzenosulfonian
A) 1,4-Dibenzylo-4-[(metanosulfonylo-N-metyloamino)metylo]piperydyna
1,26 g chlorku metanosulfonylu dodano kroplami w RT do roztworu 3,2 g związku otrzymanego w etapie F przygotowania 2.22 i 1,26 g trietyloaminy w 50 ml 1,2-dichloroetanu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,8 g oczekiwanego produktu.
B) 4-Benzylo-4-[(metanosulfonylo-N-metyloamino)metylo]piperydyna, benzenosulfonian
Mieszaninę 3,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1,58 g kwasu benzenosulfonowego, 0,8 g 10% palladu na węglu i 30 ml MeOH uwodorniano w RT pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono stosując celit®, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując
4,6 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny DCM/eteru.
Przygotowanie 2.24
4-Benzylo-4-[(N',N'-dimetylo-N-metyloureido)metylo]piperydyna, chlorowodorek
A) 1,4-Dibenzylo-4-[(N',N'-dimetylo-N-metyloureido)metylo]piperydyna
1,12 g chlorku N,N-dimetylokarbamoilu dodano kroplami w RT do roztworu 3,2 g związku otrzymanego w etapie F przygotowania 2.22 i 1,2 g trietyloaminy w 40 ml 1,2-dichloroetanu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,6 g oczekiwanego produktu.
B) 4-Benzylo-4-[(N',N'-dimetylo-N-metyloureido)metylo]piperydyna, chlorowodorek
Mieszaninę 3,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 3,1 g mrówczanu amonowego i 0,8 g 5% palladu na węglu w 50 ml MeOH mieszano przez 1 godzinę 30 minut. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w DCM, dodawano nasycony roztwór kwasu solnego w eterze aż do uzyskania pH 1, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,2 g oczekiwanego produktu.
PL 192 164 B1
Przygotowanie 2.25
4-Karbamoilo-4-(morfolin-4-ylo)piperydyna
A) 1-Benzylo-4-cyjano-4-(morfolin-4-ylo)piperydyna
2,5 ml morfoliny, a następnie 5,1 g Na2S2O5 dodano do mieszaniny 5 g 1-benzylopiperyd-4-onu i 1,9 g cyjanku potasowego w 50 ml mieszaniny EtOH/wody (50/50; obj.) i mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 2 godziny. Dodano dalsze 2,5 ml morfoliny i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w RT. Dodano wodę i powstały krystaliczny produkt odciśnięto, otrzymując 5,5 g oczekiwanego produktu.
B) 1-Benzylo-4-karbamoilo-4-(morfolin-4-ylo)piperydyna
Mieszaninę 14 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 50 ml 95% kwasu siarkowego ogrzewano w 100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wylano na 100 g lodu, doprowadzono do pH 7 dodając stężony roztwór NH4OH i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/5; obj. do 100/10; obj.) jako eluentu, otrzymując 3,4 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z izoeteru.
C) 4-Karbamoilo-4-(morfolin-4-ylo)piperydyna
3,1 g mrówczanu amonowego i 0,8 g 5% palladu na węglu dodano do roztworu 3,4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml MeOH i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w RT. Katalizator odsączono stosując celit®, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując
2,2 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z propan-2-olu.
P r z y k ł a d 1
3-Benzylo-5-[2-(4-benzylopiperyd-1-ylo)etylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on, chlorowodorek, monohydrat
A) 3-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on
Roztwór 4 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.1 w 60 ml THF ochłodzono do +5°C, dodano 1,37 g tert-butanolanu potasowego, a następnie dodano kroplami roztwór 1,92 g bromku benzylu w 15 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto trzykrotnie wodą i dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,2 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
B) 3-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-hydroksyetylo)-tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on, 0,25-hydrat
Nasycony roztwór gazowego HCl w eterze dodawano do roztworu 4,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 40 ml MeOH, aż do uzyskania pH 1, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w nasyconym roztworze gazowego HCl w MeOH i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano eterem i powstały osad odciśnięto, otrzymując 3,44 g oczekiwanego produktu. T.t. = 143°C.
C) 3-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[2-(metanosulfonyloksy)- etylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on
Roztwór 1,4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,45 g trietyloaminy w 50 ml DCM ochłodzono do +5°C i dodano kroplami roztwór 0,46 g chlorku metanosulfonylu w 5 ml DCM. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując
1,7 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,03 ppm : t : 2H
2,98 ppm : s : 3H 3,78 ppm : układ AB : 2H 3,83 ppm : t : 2H 4,1 do 4,8 ppm : u : 4H 7,0 do 7,6 ppm : u : 8H
D) 3-Benzylo-5-[2-(4-benzylopiperyd-1-ylo)etylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on, chlorowodorek, monohydrat
Mieszaninę 1,6 g 4-benzylopiperydyny, 1,7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,6 g jodku potasowego w 10 ml DMF ogrzewano w 60°C przez 2 godziny 30 minut. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto dwukrotnie
PL 192 164 B1 wodą i nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad MgSO4, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM jako eluentu. Otrzymany produkt potraktowano nasyconym roztworem gazowego HCl w eterze i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,9 g oczekiwanego produktu. T.t. = 122°C.
P r z y k ł a d 2
3-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[2-(4-fenylo-4-hydroksypiperyd-1-ylo)etylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on, chlorowodorek
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie D przykładu 1 z 1,32 g 4-fenylo-4-hydroksypiperydyny, 1,55 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 1 i 0,56 g jodku potasowego w 10 ml DMF. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (96/4; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM i zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór gazowego HCl w eterze i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,72 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z eteru. T.t. = 172°C.
P r z y k ł a d 3
5-[2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-3-benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on, chlorowodorek, 1,5-hydrat
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie D przykładu 1 z 2,77 g 4-acetamido-4-fenylopiperydyny, 1,7 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 1 i 0,61 g jodku potasowego w 10 ml DMF. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (97/3; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt potraktowano nasyconym roztworem gazowego HCl w eterze i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,6 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z AcOEt. T.t. = 168°C.
P r z y k ł a d 4
3-[3,5-Bis(trifluorometylo)benzylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[2-(4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on), chlorowodorek, hemihydrat
A) 3-[3,5-Bis(trifluorometylo)benzylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on
Roztwór 3,7 związku otrzymanego w przygotowaniu 1.1 w 60 ml THF ochłodzono do +5°C, dodano 1,27 g tert-butanolanu potasowego, a następnie dodano kroplami roztwór chlorku 3,5-bis(trefluorometylo)benzoilu w 15 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,9 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
B) 3-[3,5-Bis(trifluorometylo)benzylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-hydroksyetylo)tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on
Nasycony roztwór gazowego HCl w eterze dodano do roztworu 5,9 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml MeOH, aż do uzyskania pH 1, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dwukrotnie potraktowano nasyconym roztworem gazowego HCl w eterze i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano heksanem i powstały osad odciśnięto, otrzymując 3,9 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO- d6 δ: 1,9 ppm : t : 2H
2,9 do 3, 6 ppm : u : 4H
3.8 ppm : układ AB : 2H
4,35 ppm : s : 2H
5,45 ppm : bs : 1H 7,1 do 7,8 ppm : u : 3H 8,0 do 8,5 ppm : u : 3H
8.9 ppm : bs : 1H
C) 3-[3,5-Bis(trifluorometylo)benzylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on
Roztwór 3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,7 g trietyloaminy w 50 ml DCM ochłodzono do +5°C, dodano kroplami roztwór 0,66 g chlorku metanosulfonylu w 6 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT. Zatężono ją pod zmniejszonym
PL 192 164 B1 ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano, AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, 2 N roztworem HCl, wodą, 5% roztworem NaHCO3, wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,4 g oczekiwanego produktu.
D) 3-[3,5-Bis(trifluorometylo)benzylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[2-(4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on, chlorowodorek, hemihydrat
Mieszaninę 0,32 g 4-fenylopiperydyny, 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,28 g jodku potasowego w 5 ml DMF ogrzewano w 60°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (98/2; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt potraktowano nasyconym roztworem gazowego HCl w eterze i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,22 g oczekiwanego produktu. T.t. = 174°C.
P r z y k ł a d 5
5-[2-(4-Benzylopiperyd-1-ylo)etylo]-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)tetrahydro-2H-1,3-:oksazyn-2-on, chlorowodorek, 1,5-hydrat
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie D przykładu 4 z 0,3 g 4-benzylopiperydyny, 0,8 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 4, 0,24 g jodku potasowego i 5 ml DMF. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (96/4; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt potraktowano nasyconym roztworem gazowego HCl w eterze i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,13 g oczekiwanego produktu. T.t. = 124°C.
P r z y k ł a d 6
5-[2-(4-Anilinopiperyd-1-ylo)etylo]-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on, dichlorowodorek, monohydrat
Mieszaninę 0,3 g 4-anilinopiperydyny, 0,8 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 4 i 0,69 g węglanu potasowego w 5 ml acetonitrylu ogrzewano w 50-60°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (96/4; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt potraktowano nasyconym roztworem gazowego HCl w eterze i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,12 g oczekiwanego produktu. T.t. = 158°C.
P r z y k ł a d 7
5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-[2-(4-fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]okt-1-ylo)etylo]-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on, chlorek, 2,5-hydrat
Mieszaninę 0,53 g 4-fenylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu i 1,4 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 4 w 5 ml DMF ogrzewano w 60°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto dwukrotnie 2 N roztworem HCl i trzykrotnie nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (92/8; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt potraktowano eterem i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,21 g oczekiwanego produktu. T.t. = 138°C.
P r z y k ł a d 8
3-Benzylo-5-[3-(4-benzylopiperyd-1-ylo)propylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on, chlorowodorek
A) 3-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[3-(tetrahydropiran-2-yloksy)propylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on
Roztwór 12,5 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.2 w 150 ml THF ochłodzono do +5°C, dodano 4,13 g tert-butanolanu potasowego, a następnie dodano kroplami 5,78 g bromku benzylu w 30 ml THF. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w RT i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oczekiwany produkt, który został użyty jako taki.
B) 3-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(3-hydroksypropylo)tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on
Związek otrzymany w poprzednim etapie rozpuszczono w nasyconym roztworze gazowego HCl w MeOH i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dwukrotnie potraktowano nasyconym roztworem gazowego HCl w MeOH
PL 192 164 B1 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (96/4; obj.) jako eluentu, otrzymując 10,6 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) 3-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[3-(metanosulfonyloksy)propylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on
Roztwór 10 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 3,07 g trietyloaminy w 350 ml DCM ochłodzono do +5°C i dodano kroplami roztwór 3,19 g chlorku metanosulfonylu w 35 ml DCM. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną dwukrotnie przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 11 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
D) 3-Benzylo-5-[3-(4-benzylopiperyd-1-ylo)propylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on, chlorowodorek
Mieszaninę 1,86 g 4-benzylopiperydyny, 2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,7 g jodku potasowego w 10 ml DMF ogrzewano w 50°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (98/2; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt potraktowano nasyconym roztworem gazowego HCl w eterze i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując
1,4 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z AcOEt. T.t. = 219°C.
P r z y k ł a d 9
3-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[3-(4-fenylo-4-hydroksypiperyd-1-ylo)propylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on, chlorowodorek, hemihydrat
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie D przykładu 8 z 1,6 g 4-fenylo-4-hydroksypiperydyny, 2 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 8 i 0,75 g jodku potasowego w 10 ml DMF. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (96/4; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt potraktowano nasyconym roztworem gazowego HCl w eterze i powstały osad odciśnięto, otrzymując 1,34 g oczekiwanego produktu. T. t. = 125°C.
P r z y k ł a d 10
5-[3-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)propylo]-3-benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on, chlorowodorek, 1,5-hydrat
2,02 g chlorowodorku 4-acetamido-4-fenylopiperydyny rozpuszczono w 5 ml wody, zalkalizowano do pH 13 dodając stężony NaOH i ekstrahowano DCM, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml DMF, dodano 1,5 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 8 i 0,53 g jodku potasowego, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 2 godziny 30 minut. Wlano ją do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto trzykrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (96/4; obj.) jako eluentu.
Otrzymany produkt rozpuszczono w nasyconym roztworze gazowego HCl w eterze i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,34 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z AcOEt. T.t. = 145°C.
P r z y k ł a d 11
3-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[3-[4-(N-fenyloacetamido)piperyd-1-ylo]propylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on, chlorowodorek
Mieszaninę 1,76 g 4-anilinopiperydyny, 2 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 8 i 0,75 g jodku potasowego w 10 ml DMF ogrzewano w 50°C przez 1 godzinę 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto trzykrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (96/4; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w 10 ml bezwodnika octowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto dwukrotnie 20% wodnym roztworem amoniaku, dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w nasycoPL 192 164 B1 nym roztworze gazowego HCl w eterze i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,4 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z AcOEt. T.t. = 195°C.
P r z y k ł a d 12
3-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[3-(4-fenylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo)propylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on, chlorek, hemihydrat
Mieszaninę 1,2 g 4-fenylo-1-azabicyklo[2.2.2] oktanu i 2 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 8 w 10 ml DMF ogrzewano w 50°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, dwukrotnie 2 N roztworem HCl, dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano AcOEt i powstały osad odciśnięto, otrzymując 1,56 g oczekiwanego produktu. T. t. = 235°C.
P r z y k ł a d 13
3- Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[3-(4-benzylopirydynio-1)propylo]tetrahydro-2H-1,3-oksazyn-2-on, chlorek, dihydrat
Mieszaninę 1,07 g 4-benzylopirydyny i 2 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 8 w 10 ml DMF ogrzewano w 90°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą i trzykrotnie nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (90/10; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w minimalnej ilości acetonu, dodawano eter aż do nastąpienia strącania, i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,8 g oczekiwanego produktu. T. t. = 84°C.
P r z y k ł a d 14
4- Benzylo-6-(3,4-dichlorofenylo)-6-[2-(4-fenylo-4-hydroksypiperyd-1-ylo)etylo]morfolin-3-on, chlorowodorek, hemihydrat
A) 4-Benzylo-6-(3,4-dichlorofenylo)-6-(2-hydroksyetylo)-morfolin-3-on
0,51 g tert-butanolanu potasowego dodano w RT do roztworu 1,7 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.3 w 30 ml THF, następnie dodano powoli 0,77 g bromku benzylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 2 godziny w 50°C. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/0,5; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt (1 g) rozpuszczono w 10 ml MeOH i zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór gazowego HCl w eterze i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,65 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 1,9 ppm : mt : 2H
2,7 do 3,3 ppm : mt : 2H 3,65 ppm : układ AB : 2H 4,0 ppm : układ AB : 2H
4,3 ppm : t : 1H
4,45 ppm : układ AB : 2H 7,0 do 7,6 ppm : u : 11H
Ten związek można również otrzymać używając metody opisanej poniżej.
A') 4-Benzylo-6-(3,4-dichlorofenylo)-6-(2-hydroksyetylo)-morfolin-3-on
Mieszaninę 6 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.4 i 1,87 g tert-butanolanu potasowego w 100 ml THF mieszano przez 2 godziny w RT, następnie dodano powoli 2,85 g bromku benzylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w roztworze buforowym o pH 2 i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w MeOH, dodano 1,3 g monohydratu wodorotlenku litowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/1; obj.) jako eluentu, otrzymując 4,6 g oczekiwanego produktu.
PL 192 164 B1
B) 4-Benzylo-6-(3,4-dichlorofenylo)-6-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]morfolin-3-on
Roztwór 0,65 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,34 g trietyloaminy w 30 ml DCM ochłodzono do 0°C i dodano 0,25 g chlorku metanosulfonylu. Potem mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,71 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) 4-Benzylo-6-(3,4-dichlorofenylo)-6-[2-(4-fenylo-4-hydroksypiperyd-1-ylo)etylo]morfolin-3-on, chlorowodorek, hemihydrat
Mieszaninę 0,7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,378 g 4-fenylo-4-hydroksypiperydyny i 0,8 g K2CO3 w 5 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/3; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w minimalnej ilości DCM, zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór gazowego HCl w eterze, i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,43 g oczekiwanego produktu. T.t. = 160-162°C.
P r z y k ł a d 15
6-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(4-fenylobenzylo)-6-[2-(4-fenylo-4-hydroksypiperyd-1-ylo)etylo]morfolin-3-on, chlorowodorek, monohydrat
A) 6-[2-(Benzoiloksy)etylo]-6-(3,4-dichlorofenylo)-4-(4-fenylobenzylo)morfolin-3-on
Mieszaninę 1,3 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.4 i 0,36 g tert-butanolanu potasowego w 30 ml THF mieszano przez 30 minut w RT, dodano 0,79 g 4-(bromometylo)bifenylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (100/0,5; obj.) jako eluentu, otrzymując 1,1 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,3 ppm : mt : 2H
3,55 ppm : układ AB : 2H
3,9 do 4,4 ppm : u : 4H
4.5 ppm : s : 2H
7,0 do 7,8 ppm : u : 17H
B) 6-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(4-fenylobenzylo)-6-(2-hydroksyetylo)morfolin-3-on
Mieszaninę 1,1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 2 ml stężonego roztworu NaOH w 20 ml MeOH mieszano przez 30 minut w RT. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,84 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 1,85 ppm : mt : 2H
2,7 do 3,3 ppm : mt : 2H
3.5 ppm : układ AB : 2H 3,95 ppm : układ AB : 2H
4,35 ppm : t : 1H
4,4 ppm : układ AB : 2H 7,0 do 7,6 ppm : u : 12H
C) 6-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(4-fenylobenzylo)-6-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]morfolin-3-on
0,252 g chlorku metanosulfonylu dodano w RT do roztworu 0,84 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,223 g trietyloaminy w 30 ml DCM i mieszaninę mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,89 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
D) 6-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(4-fenylobenzylo)-6-[2-(4-fenylo-4-hydroksypiperyd-1-ylo)etylo]morfolin-3-on, chlorowodorek, hemihydrat
Mieszaninę 0,89 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,875 g p-toluenosulfonianu
4-fenylo-4-hydroksypiperydyny i 0,483 g K2CO3 w 2 ml DMF ogrzewano w 80-100°C przez 1 godzinę.
PL 192 164 B1
Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając gradientu mieszaniny DCM/MeOH (od 100/2; obj. do 100/5; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w minimalnej ilości DCM, zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór gazowego HCl w eterze, i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,45 g oczekiwanego produktu. T.t. = 143-150°C.
P r z y k ł a d 16
6-(3,4-Dichlorofenylo)-6-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-4-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]morfolin-3-on, chlorek, monohydrat
A) 6-[2-(Benzoiloksy)etylo]-6-(3,4-dichlorofenylo)-4-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzylo]morfolin-3-on
Mieszaninę 2,1 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.4 i 0,616 g tert-butanolanu potasowego w 50 ml THF mieszano przez 30 minut w RT, dodano 1,44 g chlorku 3,5-bis(trifluorometylo)benzylowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w roztworze buforowym o pH 4 i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/0,5; obj.) jako eluentu, otrzymując 1,8 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,4 ppm : mt : 2H
4,05 ppm : układ AB : 2H 4,15 do 4,6 ppm : u : 4H 4,75 ppm : układ AB : 2H 7,3 do 8,2 ppm : u : 11H
B) 6-(3,4-Dichlorofenylo)-6-(2-hydroksyetylo)-4-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzylo]morfolin-3-on
Mieszaninę 1,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 4 ml stężonego roztworu NaOH w 30 ml MeOH mieszano przez 30 minut w 0°C, a następnie mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w RT. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,1 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,0 ppm : t : 2H
2.9 do 3,45 ppm : mt : 2H
3.9 ppm : układ AB : 2H
4,2 ppm : układ AB : 2H
4,45 ppm : t : 1H
4,7 ppm : układ AB : 2H
7,1 do 8,2 ppm : u : 6H
C) 6-(3,4-Dichlorofenylo)-6-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]-4-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzylo]-morfolin-3-on
0,25 g chlorku metanosulfonylu dodano w RT do roztworu 1,1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,22 g trietyloaminy w 30 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,2 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
D) 6-(3,4-Dichlorofenylo)-6-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-4-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]morfolin-3-on, chlorek, monohydrat
Mieszaninę 1,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,45 g 4-fenylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu w 4 ml DMF ogrzewano w 100°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 2 N roztworem HCl, nasyconym roztworem NaCl i wodą, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,9 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny DCM/izo-eteru/pentanu. T.t. = 160°C.
P r z y k ł a d 17
2-[ 2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-4-benzoilo-2-(3,4-dichlorofenylo)morfolina, chlorowodorek, monohydrat
PL 192 164 B1
A) 4-Benzoilo-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)morfolina
Roztwór 3,6 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.5 i 2,9 g trietyloaminy w 50 ml DCM ochłodzono do -60°C, dodano kroplami roztwór 1,83 g chlorku benzoilu w 20 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i 10% roztworem NaOH, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając gradientu mieszaniny DCM/MeOH (od 100/1; obj. do 100/5; obj.) jako eluentu, otrzymując 1,2 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 1,95 ppm : mt : 2H
2.8 do 4,8 ppm : u : 9H
6.8 do 7,9 ppm : u : 8H
B) 4-Benzoilo-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]morfolina
Roztwór 1,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,637 g trietyloaminy w 50 ml DCM ogrzano do 60°C, dodano kroplami roztwór 0,414 g chlorku metanosulfonylu w 10 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w 60°C. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano mieszaniną AcOEt/eteru (50/50; obj.), fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaHCO3, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) 2-[2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-4-benzoilo-2-(3,4-dichlorofenylo)morfolina, chlorowodorek, monohydrat
Mieszaninę 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1 g p-toluenosulfonianu 4-acetamido-4-fenylopiperydyny i 1 g K2CO3 w 10 ml acetonitrylu i 5 ml DMF ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/3; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w minimalnej ilości DCM, zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór gazowego HCl w eterze, i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,4 g oczekiwanego produktu. T. t. = 184-187°C.
P r z y k ł a d 18
2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[(3-izopropoksyfenylo)acetylo]-2-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]-okt-1-ylo]etylo]morfolina, chlorek, monohydrat
A) 2-(3, 4-Dichlorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)-4-[(3-izopropoksyfenylo)acetylo]morfolina
Roztwór 1,2 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.5, 0,83 g kwasu 3-izopropoksyfenylooctowego i 0,86 g trietyloaminy w 15 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano 2 g BOP i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, roztworem buforowym o pH 2 i wodą, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając gradientu mieszaniny DCM/MeOH (od 100/0,5; obj. do 100/2; obj.) jako eluentu, otrzymując 0,25 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 1,2 ppm : d : 6H
1.8 ppm : t : 2H
2.8 do 4,8 ppm : u : 11H
6,4 do 7,8 ppm : u : 7H
B) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[(3-izopropoksyfenylo)acetylo]-2-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]morfolina
0,069 g chlorku metanosulfonylu dodano w RT do roztworu 0,25 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,061 g trietyloaminy w 10 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,285 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[(3-izopropoksyfenylo)acetylo]-2-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]-okt-1-ylo]etylo]morfolina, chlorek, monohydrat
Mieszaninę 0,28 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,15 g 4-fenylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu w 2 ml DMF ogrzewano w 100°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą,
PL 192 164 B1
10% roztworem HCl i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,17 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny acetonu/eteru. T.t. = 125-130°C.
P r z y k ł a d 19
2- [3-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)propylo]-4-benzoilo-2-(3,4-dichlorofenylo)morfolina, chlorowodorek, monohydrat
A) 4-Benzoilo-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)morfolina
Roztwór 2 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.6 i 0,83 g trietyloaminy w 30 ml DCM ochłodzono do -10°C, dodano kroplami roztwór 0,97 g chlorku benzoilu w 10 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i 10% roztworem NaOH, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/1; obj.) jako eluentu, otrzymując 1,7 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 1,9 do 2,2 ppm : u : 4H
3.1 do 4,6 ppm : u : 9H 7,0 do 7,9 ppm : u : 8H
B) 4-Benzoilo-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-[3-(metanosulfonyloksy)-propylo]morfolina
Roztwór 1,7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,52 g trietyloaminy w 30 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano 0,6 g chlorku metanosulfonylu i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,7 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) 2-[3-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)propylo]-4-benzoilo-2-(3,4-dichlorofenylo)morfolina, chlorowodorek, monohydrat
Mieszaninę 1,7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 2,18 g p-toluenosulfonianu
4-acetamido-4-fenylopiperydyny i 2,5 g K2CO3 w 10 ml DMF i 10 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/3; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w minimalnej ilości DCM, zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór gazowego HCl w eterze, i powstały osad odciśnięto, otrzymując 1 g oczekiwanego produktu. T. t. = 170-173°C.
P r z y k ł a d 20
3- Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[2-(4-fenylo-4-hydroksypiperyd-1-ylo)etylo]oksazolidyn-2-on, chlorowodorek
A) 5-[2-(Benzoiloksy)etylo]-3-benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-oksazolidyn-2-on
0,44 g tert-butanolanu potasowego dodano w RT do roztworu 1,5 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.7 w 30 ml THF i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w RT. Następnie dodano kroplami 0,667 g bromku benzylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH 2 i wodą, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (95,5/0,5; obj.) jako eluentu, otrzymując 0,9 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,6 ppm : mt : 2H
3,5 do 4,0 ppm : układ AB : 2H
4.2 do 4,7 ppm : u : 4H
7.2 do 8,0 ppm : u : 13H
B) 3-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-hydroksyetylo)-oksazolidyn-2-on
Mieszaninę 0,9 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,5 ml stężonego roztworu NaOH w 30 ml MeOH i 15 ml DCM mieszano przez 30 minut w RT. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą
PL 192 164 B1 i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,7 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) 3-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]oksazolidyn-2-on
0,24 g chlorku metanosulfonylu dodano w RT do roztworu 0,7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,21 g trietyloaminy w 20 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,76 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
D) 3-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[2-(4-fenylo-4-hydroksy-piperyd-1-ylo)etylo]oksazolidyn-2-on, chlorowodorek
Mieszaninę 0,76 g 4-fenylo-4-hydroksypiperydyny i 0,282 g jodku potasowego w 2 ml DMF ogrzewano w 50-60°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając gradientu mieszaniny DCM/MeOH (od 100/2; obj. do 100/3; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w minimalnej ilości DCM i zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór gazowego HCl w eterze, a powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,36 g oczekiwanego produktu. T. t. = 223-225°C.
P r z y k ł a d 21
5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]-oksazolidyn-2-on, chlorek, dihydrat
A) 5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(2-hydroksyetylo)-3-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzylo] oksazolidyn-2-on
Mieszaninę 1,4 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.7 i 0,45 g tert-butanolanu potasowego w 30 ml THF mieszano przez 30 minut w RT, dodano 1,05 g chlorku 3,5-bis(trifluorometylo)-benzylowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w 30 ml MeOH, dodano 0,18 g monohydratu wodorotlenku litowego i 1 ml wody, i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w RT. Zateżono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/0,5; obj.) jako eluentu, otrzymując 0,96 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,2 ppm : mt : 2H
3,0 do 3,55 ppm : mt : 2H 3,57 do 3,9 ppm : układ AB : 2H
4,35 do 4,7 ppm : u : 3H
7,2 do 8,1 ppm : u : 6H
B) 5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]-oksazolidyn-2-on
0,24 g chlorku metanosulfonylu dodano w RT do roztworu 0,95 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,21 g trietyloaminy w 20 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,1 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) 5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]-oksazolidyn-2-on, chlorek, dihydrat
Mieszaninę 0,46 g 4-fenylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu i 1,1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 2 ml DMF ogrzewano w 60°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, 2 N roztworem HCl i wodą, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,6 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny DCM/pentanu. T.t. = 127-130°C (rozkład).
P r z y k ł a d 22
5-[2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-1-benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-4-metylopiperazyno-2,3-dion, chlorowodorek
PL 192 164 B1
A) 1-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-4-metylo-5-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]piperazyno-2,3-dion
0,2 g tert-butanolanu potasowego dodano do roztworu 0,6 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.8 w 10 ml THF i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w RT. Następnie dodano 0,21 ml bromku benzylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 40°C przez 2 godziny. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,58 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z eteru. T.t. = 178°C.
B) 1-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-hydroksyetylo)-4-metylopiperazyno-2,3-dion
Mieszaninę 0,56 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 10 ml MeOH i 1 ml nasyconego roztworu gazowego HCl w eterze mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość potraktowano izo-eterem, i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,45 g oczekiwanego produktu, T.t. = 198°C.
C) 1-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]-4-metylopiperazyno-2,3-dion
Roztwór 0,44 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,24 ml trietyloaminy w 10 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano powoli 0,12 ml chlorku metanosulfonylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Przemyto ją dwukrotnie wodą, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,5 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
D) 5-[2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-1-benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-4-metylopiperazyno-2,3-dion, chlorowodorek
Mieszaninę 0,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,85 g p-toluenosulfonianu
4-acetamido-4-fenylopiperydyny i 0,6 g K2CO3 w 5 ml DMF ogrzewano w 80°C przez 8 godzin 30 minut. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i powstały osad odciśnięto i przemyto wodą. Osad rozpuszczono w DCM, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (97/3; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM, zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór gazowego HCl w eterze, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,105 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z eteru. T.t. = 220°C (rozkład).
P r z y k ł a d 23
3-[2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-4-metylopiperazyna, dichlorowodorek, hemihydrat
A) 1-Benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-4-metylo-3-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]piperazyna
0,45 ml trietyloaminy dodano do roztworu 1 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.9 w 15 ml
DCM, następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano kroplami 0,32 ml chlorku benzoilu. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i 1 N roztworem NaOH, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając heptanu, a następnie mieszaniny heptanu/AcOEt (50/50; obj.) jako eluentu, otrzymując 0,95 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
B) 1-Benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-4-metylopiperazyna, chlorowodorek
Nasycony roztwór gazowego HCl w eterze dodano do roztworu 0,95 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 15 ml MeOH, aż do uzyskania pH 1, i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 2 godziny w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość potraktowano eterem i powstały osad odciśnięto i wysuszono, otrzymując 0,8 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 1,1 do 1,9 ppm : u : 2H
2.1 do 5,1 ppm : u : 12H
7.1 do 8,5 ppm : u : 8H
C) 3-[2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-4-metylopiperazyna, dichlorowodorek, hemihydrat
0,78 ml trietyloaminy dodano do roztworu 0,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 15 ml DCM, następnie mieszaninę ochłodzono do -20°C i dodano kroplami 0,25 ml chlorku metanosulfonylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, następnie przemyto wodą i 10% roztworem Na2CO3 i fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i przesączono. Do przesączu dodano 1,5 g p-toluenosulfonianu 4-acetamido-4-fenylopiperydyny i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml DMF, dodano 1,5 g K2CO3 i mieszaninę reakcyjną
PL 192 164 B1 ogrzewano w 80°C przez 2 godziny 30 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto 1 N roztworem NaOH i wodą, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (93/7; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt potraktowano nasyconym roztworem gazowego HCl w eterze i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,86 g oczekiwanego produktu. T.t. = 210°C (rozkład).
P r z y k ł a d 24
3-(3,4-Dichlorofenylo)-1-[(3-izopropoksyfenylo)acetylo]-4-metylo-3-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-piperazyna, chlorek, chlorowodorek
A) 3-(3,4-Dichlorofenylo)-1-[(3-izopropoksyfenylo)acetylo]-4-metylo-3-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo] piperazyna
0,57 ml trietyloaminy, a następnie 0,52 g kwasu 3-izopropoksyfenylooctowego i 1,3 g BOP dodano do roztworu 1 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.9 w 15 ml DCM. Mieszaninę mieszano przez 15 minut w RT i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, 1 N roztworem NaOH i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając heptanu, a następnie mieszaniny heptanu/AcOEt (50/50; obj.) jako eluentu, otrzymując 1,1 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
B) 3-(3,4-Dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-1-[(3-izopropoksyfenylo)acetylo]-4-metylopiperazyna, chlorowodorek
Nasycony roztwór gazowego HCl w eterze dodawano do roztworu 1,1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 15 ml MeOH aż do uzyskania pH 1, i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 2 godziny 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość potraktowano eterem i powstały osad odciśnięto i wysuszono, otrzymując 1,05 g oczekiwanego produktu.
C) 3-(3,4-Dichlorofenylo)-1-[(3-izopropoksyfenylo)acetylo]-4-metylo-3-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo[ 2.2.2] okt-1-ylo] etylo]-piperazyna, chlorek, chlorowodorek
0,8 ml trietyloaminy dodano do roztworu 1,05 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 15 ml DCM, następnie mieszaninę ochłodzono do -20°C i dodano kroplami 0,22 ml chlorku mętanosulfonylu. Po 5 minutach mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i 10% roztworem Na2CO3 i fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i przesączono. Następnie do przesączu dodano 1 g 4-fenylochinuklidyny i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 1 ml DMF i ogrzewano w 80°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM i przemyto dwukrotnie 2 N roztworem HCl i nasyconym roztworem NaCl, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (90/10; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt potraktowano izo-eterem i powstały osad odciśnięto, otrzymując 1,05 g oczekiwanego produktu. T.t. = 168°C (rozkład).
P r z y k ł a d 25
6-[2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-4-benzylo-6-(3,4-difluorofenylo)morfolin-3-on, chlorowodorek, hemihydrat
A) 6-[2-(Benzoiloksy)etylo]-4-benzylo-6-(3, 4-difluorofenylo)morfolin-3-on
Mieszaninę 1,1 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.10 i 0,38 g tert-butanolanu potasowego w 50 ml THF mieszano przez 30 minut w RT, dodano 0,51 ml bromku benzylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i roztworem buforowym o pH 2, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (100/2; obj.) jako eluentu, otrzymując 0,6 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,3 ppm : mt : 2H
3,75 ppm : układ AB : 2H
3,9 do 4,4 ppm : u : 4H
4,5 ppm: s : 2H 7,0 do 8,0 ppm : u : 13H
B) 4-Benzylo-6-(3,4-difluorofenylo)-6-(2-hydroksyetylo)morfolin-3-on
PL 192 164 B1
Mieszaninę 0,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,5 ml stężonego roztworu NaOH w 10 ml MeOH mieszano przez 30 minut w RT. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,42 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) 4-Benzylo-6-(3,4-difluorofenylo)-6-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]morfolin-3-on
0,137 g chlorku metanosulfonylu dodano w RT do roztworu 0,42 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,146 g trietyloaminy w 20 ml DCM i mieszaninę mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,49 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
D) 6-[2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-4-benzylo-6-(3,4-difluorofenylo)morfolin-3-on, chlorowodorek, hemihydrat
Mieszaninę 0,49 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,94 g p-toluenosulfonianu
4-acetamido-4-fenylopiperydyny i 0,48 g K2CO3 w 1 ml DMF ogrzewano w 80°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/3; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w minimalnej ilości DCM, zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór gazowego HCl w eterze, i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,5 g oczekiwanego produktu. T. t. = 273-275°C.
P r z y k ł a d 26
6-(3,4-Difluorofenylo)-6-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-4-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]morfolin-3-on, chlorek, dihydrat
A) 6-[2-(Benzoiloksy)etylo]-6-(3,4-difluorofenylo)-4-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]morfolin-3-on
Mieszaninę 1 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.10 i 0,32 g tert-butanolanu potasowego w 20 ml THF mieszano przez 1 godzinę w RT, następnie dodano 0,735 g chlorku 3,5-bis-(trifluorometylo)benzylowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oczekiwany produkt, który został użyty jako taki.
B) 6-(3,4-Difluorofenylo)-6-(2-hydroksyetylo)-4-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzylo]morfolin-3-on
Produkt otrzymany w poprzednim etapie rozpuszczono w 15 ml MeOH, dodano 0,235 g monohydratu wodorotlenku litowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/1; obj.) jako eluentu, otrzymując 0,84 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 1,95 ppm : t : 2H
2.95 do 3,5 ppm : mt : 2H
3.95 ppm : układ AB : 2H 4,25 ppm : układ AB : 2H
4,5 ppm : t : 1H
4,7 ppm : układ AB : 2H 7,0 do 8,2 ppm : u : 6H
C) 6-(3,4-Difluorofenylo)-6-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]-4-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzylo]-morfolin-3-on
0,22 g chlorku metanosulfonylu dodano w RT do roztworu 0,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,2 g trietyloaminy w 15 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,9 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
D) 6-(3,4-Difluorofenylo)-6-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-4-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]morfolin-3-on, chlorek, dihydrat
PL 192 164 B1
Mieszaninę 0,9 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,38 g 4-fenylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu w 2 ml DMF ogrzewano w 80°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto 2 N roztworem HCl, wodą, nasyconym roztworem NaCl i wodą, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,41 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,0 do 2,6 ppm : u : 8H
2.7 do 3,7 ppm : u : 8H
3,9 ppm : układ AB : 2H
4,1 do 5,1 ppm : u : 4H 7,0 do 8,2 ppm : u : 11H
P r z y k ł a d 27
2-[2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-4-benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)morfolina, chlorowodorek, monohydrat
A) 4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)morfolina
Roztwór 0,9 g chlorku benzoilu w 20 ml DCM dodano kroplami w RT do roztworu 0,77 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.11 i 0,7 g trietyloaminy w 30 ml DCM, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w MeOH, dodano 0,53 g monohydratu wodorotlenku litowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/0,5; obj.) jako eluentu, otrzymując 0,5 g oczekiwanego produktu. Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 1,95 ppm : mt : 2H
2.8 do 4,9 ppm : u : 9H
6.8 do 7,8 ppm : u : 8H
B) 4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]morfolina
Roztwór 0,19 g chlorku metanosulfonylu w 5 ml DCM dodano kroplami w RT do roztworu 0,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,17 g trietyloaminy w 20 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,56 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) 2-[2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-4-benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)morfolina, chlorowodorek, monohydrat
Mieszaninę 0,56 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1 g p-toluenosulfonianu
4-acetamido-4-fenylopiperydyny i 0,7 g K2CO3 w 2 ml DMF ogrzewano w 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/3; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w minimalnej ilości DCM, zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór gazowego HCl w eterze, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,4 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny EtOH/eteru. T.t. = 179-182°C.
P r z y k ł a d 28
5-(3,4-Difluorofenylo)-5-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on, chlorek, 1,5-hydrat
A) 5-(3,4-Difluorofenylo)-5-(2-hydroksyetylo)-3-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on
Mieszaninę 1,5 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.12 i 0,48 g tert-butanolanu potasowego w 15 ml THF mieszano przez 1 godzinę w RT, dodano 1,1 g chlorku 3,5-bis(trifluorometylo)benzylowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w roztworze buforowym o pH 2 i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w 20 ml MeOH, dodano 0,2 g monohydratu wodorotlenku litowego i mieszaninę mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad
PL 192 164 B1
MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/1; obj.) jako eluentu, otrzymując 1,3 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,2 ppm : mt : 2H
3,0 do 3,55 ppm : mt : 2H 3,75 ppm : układ AB : 2H
4,4 do 4,6 ppm : u : 3H
7,1 do 8,2 ppm : u : 6H
B) 5-(3,4-Difluorofenylo)-5-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]-3-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on
0,34 g chlorku metanosulfonylu dodano w RT do roztworu 1,3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,3 g trietyloaminy w 20 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,1 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
C) 5-(3,4-Difluorofenylo)-5-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on, chlorek, 1,5-hydrat
Mieszaninę 0,46 g 4-fenylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu i 1,1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 2 ml DMF ogrzewano w 60°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, 2 N roztworem HCl i wodą, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,6 g oczekiwanego produktu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,1 ppm : mt : 6H
2,7 ppm : t : 2H 2,85 do 4,0 ppm : u : 10H
4,6 ppm : układ AB : 2H
7,1 do 8,2 ppm : u : 11H
P r z y k ł a d 29
4-[2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-1-benzylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-3-metyloimidazolidyn-2-on, chlorowodorek
A) 1-Benzylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-3-metylo-4-[2-(tetrahydro-piran-2-yloksy)etylo]imidazolidyn-2-on
0,5 g tert-butanolanu potasowego dodano do roztworu 1,45 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.13 w 20 ml THF i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w RT. Następnie dodano 0,48 ml bromku benzylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając heptanu, a następnie mieszaniny heptanu/AcOEt (40/60; obj.) jako eluentu, otrzymując 1,5 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
B) 1-Benzylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-4-(2-hydroksyetylo)-3-metyloimidazolidyn-2-on
Nasycony roztwór gazowego HCl w eterze dodano do roztworu 1,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml MeOH, aż do uzyskania pH 1, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w MeOH i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,05 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z izo-eteru. T.t. = 118°C.
C) 1-Benzylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]-3-metyloimidazolidyn-2-on
Roztwór 0,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,34 g trietyloaminy w 10 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano 0,17 ml chlorku metanosulfonylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Przemyto ją wodą, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oczekiwany produkt, który został użyty jako taki.
D) 4-[2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-1-benzylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-3-metyloimidazolidyn-2-on, chlorowodorek
Mieszaninę związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,8 g p-toluenosulfonianu 4-acetamido-4-fenylopiperydyny i 0,8 g K2CO3 w 5 ml DMF ogrzewano w 80°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto 1 N roz66
PL 192 164 B1 tworem NaOH i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (95/5; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w minimalnej ilości DCM, zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór gazowego HCl w eterze, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,3 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z izo-eteru. T.t. = 206°C.
P r z y k ł a d 30
4-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-3-metylo-1-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzylo]imidazolidyn-2-on, chlorek
A) 4-(3,4-Dichlorofenylo)-3-metylo-4-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]imidazolidyn-2-on
Mieszaninę 1,45 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.13 i 0,5 g tert-butanolanu potasowego w 20 ml THF mieszano przez 1 godzinę w RT, następnie dodano 1,04 g chlorku 3,5-bis-(trifluorometylo)benzylowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce używając heptanu, a następnie mieszaniny heptanu/AcOEt (50/50; obj.) jako eluentu, otrzymując 2,1 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
B) 4-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(2-hydroksyetylo)-3-metylo-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]-imidazolidyn-2-on ml nasyconego roztworu gazowego HCl w eterze dodano do roztworu 2,1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml MeOH i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w MeOH i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,7 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny izo-eteru/pentanu. T.t. = 96°C.
C) 4-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]-3-metylo-1-[3,5-bis(trifluorometylo)-benzylo]imidazolidyn-2-on
Roztwór 0,56 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,3 ml trietyloaminy w 10 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano 0,15 ml chlorku metanosulfonylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Przemyto ją wodą, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oczekiwany produkt, który został użyty jako taki.
D) 4-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-3-metylo-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]imidazolidyn-2-on, chlorek
Mieszaninę związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,35 g 4-fenylo-1-azabicyklo[2.2.2] oktanu w 1 ml DMF ogrzewano w 80°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny 50 ml wody, 50 ml DCM i 3 ml stężonego HCl i mieszano przez 5 minut. Powstały osad odciśnięto, przemyto wodą, DCM, następnie eterem, i wysuszono, otrzymując 0,3 g oczekiwanego produktu. T. t. = 290°C.
P r z y k ł a d 31
6-[3-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)propylo]-4-benzylo-6-(3,4-dichlorofenylo)morfolin-3-on, chlorowodorek
A) 4-Benzylo-6-[3-(benzoiloksy)propylo]-6-(3,4-dichlorofenylo)morfolin-3-on
0,369 g tert-butanolanu potasowego dodano do roztworu 1,34 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.14 w 20 ml THF i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w RT. Następnie dodano 0,564 g bromku benzylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w roztworze buforowym o pH 2 i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oczekiwany produkt, który został użyty jako taki.
B) 4-Benzylo-6-(3,4-dichlorofenylo)-6-(3-hydroksypropylo)morfolin-3-on
0,277 g monohydratu wodorotlenku litowego dodano do roztworu związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml MeOH, i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,9 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
PL 192 164 B1
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 0,9 do 2,1 ppm : u : 4H
3.3 ppm : q : 2H
3,7 ppm : układ AB : 2H
4,15 ppm : układ AB : 2H
4.4 ppm : t : 1H
4.5 ppm : układ AB : 2H
7,1 do 7,8 ppm : u : 8H
C) 4-Benzylo-6-(3,4-dichlorofenylo)-6-[3-(metanosulfonyloksy)propylo]morfolin-3-on
0,316 g chlorku metanosulfonylu dodano w RT do roztworu 0,9 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,288 g trietyloaminy w 50 ml DCM i mieszaninę mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,08 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
D) 6-[3-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)propylo]-4-benzylo-6-(3,4-dichlorofenylo)morfolin-3-on, chlorowodorek
Mieszaninę 1,08 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1,4 g p-toluenosulfonianu 4-acetamido-4-fenylopiperydyny i 1,3 g K2CO3 w 5 ml DMF ogrzewano w 80°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/3; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM, dodawano nasycony roztwór gazowego HCl w eterze aż do uzyskania pH 1, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,6 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny EtOH/eteru. T.t. = 151-153°C.
P r z y k ł a d 32
4-(3,4-Dichlorofenylo)-3-metylo-4-[2-[4-fenylopiperyd-1-ylo]etylo]-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]imidazolidyn-2-on, chlorowodorek
Mieszaninę 0,55 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 30, 0,47 g 4-fenylopiperydyny i 0,5 g K2CO3 w 4 ml DMF ogrzewano w 80°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto 1 N roztworem NaOH i wodą, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (98/2; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w eterze, dodawano nasycony roztwór gazowego HCl w eterze aż do uzyskania pH 1, i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,25 g oczekiwanego produktu. T.t. = 208°C.
P r z y k ł a d 33
4-Benzylo-6-(3,4-dichlorofenylo)-6-[2-[4-fenylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)piperyd-1-ylo]etylo]-morfolin-3-on, chlorowodorek, monohydrat
Mieszaninę 0,98 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 14, 0,645 g 4-fenylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)piperydyny i 0,69 g K2CO3 w 3 ml DMF ogrzewano w 80°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano mieszaniną AcOEt/eteru, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/2; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono, w minimalnej ilości DCM i zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór gazowego HCl w eterze, i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,42 g oczekiwanego produktu. T.t. = 155-178°C.
P r z y k ł a d 34
6-[2-[4-(Acetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-4-benzylo-6-(3,4-dichlorofenylo)morfolin-3-on, chlorowodorek, monohydrat
Mieszaninę 1,1 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 14, 1,85 g p-toluenosulfonianu 4-(acetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperydyny i 1,3 g K2CO3 w 3 ml DMF ogrzewano w 80-100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (od 100/1; obj. do 100/4; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM,
PL 192 164 B1 dodawano nasycony roztwór kwasu solnego w eterze aż do uzyskania pH 1, i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,62 g oczekiwanego produktu. T. t. = 148-150°C.
P r z y k ł a d 35
4-Benzylo-6-[2-[4-(etoksykarbonyloamino)-4-fenylopiperyd-1-ylo]etylo]-6-(3,4-dichlorofenylo)morfolin-3-on, chlorowodorek, monohydrat
Mieszaninę 1,1 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 14, 1 g trifluorooctanu 4-(etoksykarbonyloamino)-4-fenylopiperydyny i 0,7 g K2CO3 w 3 ml DMF ogrzewano w 80-100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i mieszano przez 30 minut, i powstały osad odciśnięto, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C. Osad poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (od 100/1; obj. do 100/4,5; obj.) jako eluentu.
Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM, dodawano nasycony roztwór kwasu solnego w eterze aż do uzyskania pH 1, i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,52 g oczekiwanego produktu.
T.t. = 148-150°C.
P r z y k ł a d 36
4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-[4-fenylo-4-(N',N'-dimetyloureido)piperyd-1-ylo]etylo]morfolina, chlorowodorek, monohydrat, izomer (-)
A) 4-Benzoilo-2-[2-(benzoiloksy)etylo]-2-(3,4-difluorofenylo)morfolina, izomer (-)
Roztwór 8,9 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.17 (izomer (-)) i 3 g trietyloaminy w 100 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano kroplami roztwór 3,59 g chlorku benzoilu w 20 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/0,5; obj.) jako eluentu, otrzymując 9,3 g oczekiwanego produktu.
[α] D20 = -4,7° (c = 1; MeOH)
B) 4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)morfolina, izomer (-)
6,6 g 30% wodnego roztworu NaOH dodano kroplami w RT do roztworu 11,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 60 ml MeOH i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/1; obj. do 100/5; obj.) jako eluentu, otrzymując 8,4 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z izo-eteru. T. t. = 80°C.
[α] D20 = -56,1° (c = 1; MeOH)
C) 4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]morfolina, izomer (-)
Roztwór 0,36 g chlorku metanosulfonylu w 3 ml DCM dodano kroplami w RT do roztworu 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,3 g trietyloaminy w 25 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,05 g oczekiwanego produktu.
[α] D20 = -36,1° (c = 1; MeOH)
D) 4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-[4-fenylo 4-(N',N'-dimetyloureido)piperyd-1-ylo]etylo]morfolina, chlorowodorek, monohydrat, izomer (-) g związku otrzymanego w przygotowaniu 2.2 rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano dodając stężony roztwór NaOH i ekstrahowano DCM, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,08 g wolnej zasady. Otrzymany produkt rozpuszczono w 3 ml DMF, dodano 0,95 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu wlano ją do wody i powstały osad odciśnięto i przemyto wodą. Osad rozpuszczono w DCM, fazę organiczną przemyto 10% roztworem NaOH i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (od 100/1; obj. do 100/7,5; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM, dodawano nasycony roztwór kwasu solnego w eterze aż do uzyskania pH 1, i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,3 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny DCM/pentanu. T.t. = 168-172°C.
[α] D20 = -22,2° (c = 1; MeOH)
PL 192 164 B1
P r z y k ł a d 37
4- Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-[4-fenylo 4-(N',N'-dimetyloureido)piperyd-1-ylo]etylo]morfolina, chlorowodorek, hemihydrat, izomer (+)
A) 4-Benzoilo-2-[2-(benzoiloksy)etylo]-2-(3,4-difluorofenylo)morfolina, izomer (+)
Roztwór 20 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.18 (izomer (+)) i 8 ml trietyloaminy w 200 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano kroplami 6 ml chlorku benzoilu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, 1 N roztworem HCl i 10% roztworem Na2CO3 i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 22 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
[α] D20 = +4,7° (c = 1; MeOH)
B) 4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)morfolina, izomer (+)
Mieszaninę 22 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 9 ml 30% wodnego roztworu NaOH i 200 ml 95° EtOH mieszano przez 1 godzinę w RT. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto trzykrotnie wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując
13,7 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny eteru/izoeteru. T.t. = 80°C.
[α] D20 = +59,5° (c = 1; MeOH)
C) 4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]morfolina, izomer (+)
Roztwór 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,45 ml trietyloaminy w 10 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano 0,25 ml chlorku metanosulfonylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Przemyto ją wodą i 10% roztworem Na2CO3, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,2 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
D) 4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-[4-fenylo-4-(N',N'-dimetyloureido)piperyd-1-ylo]etylo]morfolina, chlorowodorek, hemihydrat, izomer (+)
Mieszaninę 1,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 3 g związku otrzymanego w przygotowaniu 2.2 i 2 g K2CO3 w 10 ml DMF ogrzewano w 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto 1 N roztworem NaOH i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (96/4; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM, dodawano nasycony roztwór HCl w eterze aż do uzyskania pH 1, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,66 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z izo-eteru.
[α] D20 = +22,2° (c = 1; MeOH)
P r z y k ł a d 38
5- (3,4-Dichlorofenylo)-5-[2-(4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on, chlorowodorek
Mieszaninę 1,5 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 21 i 1,03 g 4-fenylopiperydyny w 3 ml DMF ogrzewano w 80°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/1; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM, dodawano nasycony roztwór gazowego HCl w eterze aż do uzyskania pH 1, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,7 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny DCM/pentanu. T. t. = 112-114°C.
P r z y k ł a d 39
5-[2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on, chlorowodorek, monohydrat
Mieszaninę 1,5 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 21, 1,5 g p-toluenosulfonianu 4-acetamido-4-fenylopiperydyny i 1,6 g K2CO3 w 4 ml DMF ogrzewano w 80°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano mieszaniną AcOEt/eteru (5-/50; obj.), fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/3; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM, dodawano nasycony roztwór gazowego HCl w eterze aż do uzyskania pH 1, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniej70
PL 192 164 B1 szonym ciśnieniem, otrzymując 0,66 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny
DCM/pentanu. T.t. = 165-170°C.
P r z y k ł a d 40
5-[2-(4-Benzylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo)etylo]-5-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on, chlorek, monohydrat
Mieszaninę 1,4 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 21 i 0,6 g 4-benzylochinuklidyny w 3 ml DMF ogrzewano w 80°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, 300 ml 10% roztworu HCl i 300 ml nasyconego roztworu NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,35 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z AcOEt. T.t. = 172-175°C.
P r z y k ł a d 41
4-Benzylo-6-(3,4-dichlorofenylo)-6-[2-[4-fenylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonyloamino)piperyd-1-ylo]etylo]morfolin-3-on, chlorowodorek, monohydrat
Mieszaninę 1,1 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 14, 1,2 g benzenosulfonianu 4-fenylo-4-(pirolidyn-1-ylo-karbonyloamino)piperydyny i 0,95 g K2CO3 w 3 ml DMF ogrzewano w 80-100°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i powstały osad odciśnięto, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (od 100/2; obj. do 100/3; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w minimalnej ilości DCM i zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór gazowego HCl w eterze, i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,54 g oczekiwanego produktu. T.t. = 158-160°C.
P r z y k ł a d 42
4-Benzylo-6-(3,4-dichlorofenylo)-6-[2-[4-fenylo-4-(2-dimetyloaminotiazol-4-ilo)piperyd-1-ylo]etylo]morfolin-3-on, dichlorowodorek
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w przykładzie 41 z 1,1 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 14, 1,3 g p-toluenosulfonianu 4-fenylo-4-[2-(dimetyloamino)tiazol-4-ilo)-piperydyny, 0,97 g K2CO3 i 4 ml DMF, otrzymując 0,76 g oczekiwanego produktu. T.t. = 155-160°C.
P r z y k ł a d 43
4-Benzoilo-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-[4-fenylo-4-(morfolin-4-ylokarbonyloamino)piperyd-1ylo]etylo]morfolina, chlorowodorek, monohydrat
A) 4-Benzoilo-2-[2-(benzoiloksy)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)morfolina
2,03 g chlorku benzoilu dodano kroplami w RT do roztworu 5 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.19 i 1,4 g trietyloaminy w 100 ml DCM, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/1; obj.) jako eluentu, otrzymując 4 g oczekiwanego produktu.
B) 4-Benzoilo-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)morfolina
Mieszaninę 4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,7 g monohydratu wodorotlenku litowego w 50 ml MeOH mieszano przez 30 minut w RT. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,1 g oczekiwanego produktu.
Ten związek otrzymano również procedurą opisaną w etapie A przykładu 17.
C) 4-Benzoilo-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]morfolina
1,07 g chlorku metanosulfonylu dodano kroplami w RT do roztworu 3,1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,95 g trietyloaminy w 50 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano mieszaniną AcOEt/eteru (50/50; obj.), fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,7 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
Ten związek otrzymano również procedurą opisaną w etapie B przykładu 17.
D) 4-Benzoilo-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-[4-fenylo-4-(morfolin-4-ylokarbonyloamino)piperyd-1-ylo]etylo]morfolina, chlorowodorek, monohydrat
Mieszaninę 1,3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1,5 g p-toluenosulfonianu 4-fenylo-4-(morfolin-4-ylokarbonyloamino)piperydyny i 1,2 g K2CO3 w 3 ml DMF ogrzewano w 100°C przez
PL 192 164 B1 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i powstały osad odciśnięto i wysuszono pod zmniejszonym ciś nieniem. Osad poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (od 100/2; obj. do 100/3; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w minimalnej ilości DCM, zakwaszono do pH 1 dodając nasycony roztwór gazowego HCl w eterze i zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem, otrzymują c 0,13 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z izo-eteru.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 1,8 do 4,0 ppm : u : 26H
6,5 ppm : s : 1H
6,9 do 7,8 ppm : u : 13H
10,65 ppm : s : 1H
P r z y k ł a d 44
4-Benzoilo-2(3,4-dichlorofenylo)-2-[2-[4-fenylo-4-(pirolidyn-1-yloaminokarbonylo)piperyd-1-ylo] etylo]morfolina, dichlorowodorek, dihydrat
Mieszaninę 1,3 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 43, 1,46 g benzenosulfonianu 4-fenylo-4-(pirolidyn-1-yloaminokarbonylo)piperydyny i 1,17 g K2CO3 w 5 ml acetonitrylu i 5 ml DMF ogrzewano w 100°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (97/3; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w acetonie, dodawano nasycony roztwór kwasu solnego w eterze aż do uzyskania pH 1, i powstały osad odciśnięto, otrzymując 1,01 g oczekiwanego produktu. T.t. = 170-174°C.
P r z y k ł a d 45
4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-[4-fenylo-4-(metoksykarbonyloamino)piperyd-1-ylo]etylo] morfolina, chlorowodorek, monohydrat, izomer (+)
Mieszaninę 1,2 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 37, 1,3 g p-toluenosulfonianu 4-fenylo-4-(metoksykarbonyloamino)piperydyny i 1,2 g K2CO3 w 3 ml DMF ogrzewano w 80-100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i powstały osad odciśnięto i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (od 100/1,5; obj. do 100/3; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM, dodawano nasycony roztwór kwasu solnego w eterze aż do uzyskania pH 1 i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,8 g oczekiwanego produktu. T.t. = 170°C.
[α] D20 = +26,7° (c = 1; MeOH)
P r z y k ł a d 46
4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-[4-fenylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonyloamino)piperyd-1-ylo]etylo]morfolina, chlorowodorek, monohydrat, izomer (+)
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w przykładzie 45 z 1,2 g związku otrzymanego w etapie C przykł adu 37, 1,4 g benzenosulfonianu 4-fenylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonyloamino)piperydyny, 1,2 g K2CO3 i 2 ml DMF, otrzymując 0,3 g oczekiwanego produktu. T.t. = 163-168°C.
[α] D20 = +22,8° (c = 1; MeOH)
P r z y k ł a d 47
4-Benzoilo-2-[2-[4-benzylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonyloamino)piperyd-1-ylo]etylo]-2-(3,4-difluorofenylo)morfolina, chlorowodorek, 1,5-hydrat, izomer (+)
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w przykładzie 45 z 1,2 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 37, 1,5 g p-toluenosulfonianu 4-benzylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonyloamino)-piperydyny, 1,2 g K2CO3 i 3 ml DMF, otrzymując 0,83 g oczekiwanego produktu. T.t. = 140°C.
[α] D20 = +28,4° (c = 1; MeOH)
P r z y k ł a d 48
4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-[4-fenylo-4-[2-(dimetyloamino)tiazol-4-ilo]piperyd-1-ylo]etylo]morfolina, dichlorowodorek, hemihydrat, izomer (+)
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w przykładzie 45 z 1,2 g związku otrzymanego w etapie C przykł adu 37, 1,55 g p -toluenosulfonianu 4-fenylo-4-[2-(dimetyloamino)tiazol-4-ilo)piperydyny, 1,2 g K2CO3 i 3 ml DMF, otrzymując 0,7 g oczekiwanego produktu. T.t. = 147°C.
[α] D20 = +20,3° (c = 1; MeOH)
PL 192 164 B1
P r z y k ł a d 49
2-[2-[4-(2-Amino-1,3,4-oksadiazol-5-ilo)-4-fenylopiperyd-1-ylo]etylo]-4-benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)morfolina, dichlorowodorek, izomer (+)
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w przykładzie 45 z 1,2 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 37, 1,4 g p-toluenosulfonianu 4-(2-amino-1,3,4-oksadiazol-5-ilo)-4-fenylopiperydyny, 1,2 g K2CO3 i 3 ml DMF, otrzymując 0,6 g oczekiwanego produktu. T.t. = 153°C.
[α] D20 = +27,2° (c = 1; MeOH)
P r z y k ł a d 50
5-(3,4-Difluorofenylo)-5-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on, chlorek, monohydrat, izomer (-)
A) 5-[2-(Benzoiloksy)etylo]-5-(3,4-difluorofenylo)-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on, izomer (-)
1,2 g tert-butanolanu potasowego dodano w RT do roztworu 3,5 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.20 (izomer (-)) w mieszaninie 50 ml THF i 10 ml DMF i mieszaninę mieszano przez 30 minut w RT. Następnie dodano 2,7 g chlorku 3,5-bis(trifluorometylo)benzylowego i mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez 6 godzin. Wlano ją do 200 ml buforu o pH 2 i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM jako eluentu, otrzymując 3,6 g oczekiwanego produktu.
B) 5-(3,4-Difluorofenylo)-5-(2-hydroksyetylo)-3-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on, izomer (-)
Mieszaninę 3,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,32 g monohydratu wodorotlenku litowego w 50 ml MeOH i 5 ml wody mieszano przez 2 godziny w RT. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (98/2; obj.) jako eluentu, otrzymując 2,6 g oczekiwanego produktu.
C) 5-(3,4-Difluorofenylo)-5-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]-3-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on, izomer (-)
Roztwór 2,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano 1,14 ml trietyloaminy, a następnie 0,62 ml chlorku metanosulfonylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3 g oczekiwanego produktu, który został użyty jako taki.
D) 5-(3,4-Difluorofenylo)-5-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]-oksazolidyn-2-on, chlorek, monohydrat, izomer (-)
Mieszaninę 2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 1 g 4-fenylo-1-azabicyklo[2.2.2] oktanu w 1 ml DMF ogrzewano w 90°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do 1 N roztworu HCl i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 1 N roztworem HCl i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (90/10; obj.) jako eluentu, otrzymując 1,45 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z izo-eteru. T.t. = 130°C (rozkład).
[α] D20 = -36,2° (c = 1; MeOH)
P r z y k ł a d 51
4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-[4-fenylo-4-(N',N'-dimetyloureido)piperyd-1-ylo]etylo]morfolina, fumaran
A) 4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-(formylometylo)morfolina
Roztwór 0,32 ml chlorku oksalilu w 7,3 ml DCM ochłodzono do -78°C w atmosferze azotu i dodano kroplami roztwór 0,51 ml DMSO w 3,5 ml DCM, a następnie roztwór 1 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 27 w 7,5 ml DCM i 0,7 ml DMSO. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w -60°C, następnie dodano 2 ml trietyloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszano pozwalając na wzrost temperatury do RT. Przemyto ją 1 N roztworem HCl, nasyconym roztworem Na2CO3 i wodą, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,03 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
PL 192 164 B1
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,7 do 4,8 ppm : u : 8H
7,0 do 8,0 ppm : u : 8H
9,6 ppm : s : 1H
E) 4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-[4-fenylo-4-(N',N'-dimetyloureido)piperyd-1-ylo]etylo]-morfolina, fumaran
Roztwór 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 10 ml MeOH dodano w RT do roztworu 0,72 g 4-fenylo-4-(N',N'-dimetyloureido)piperydyny (wolnej zasady) i 0,16 ml kwasu octowego w 10 ml MeOH, i mieszaninę mieszano przez 5 minut w RT. Następnie dodano od razu w całości roztwór 0,19 g cyjanoborowodorku sodowego w 10 ml MeOH i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w RT. Zobojętniono ją dodając 10% roztwór Na2CO3 i ekstrahowano DCM, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (96/4; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt (1,1 g) rozpuszczono w 20 ml acetonu, dodano 0,24 g kwasu fumarowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w RT. Powstały krystaliczny produkt odciśnięto i przemyto acetonem, a następnie eterem, otrzymując 1,35 g oczekiwanego produktu. T.t. = 204°C.
Związki według wynalazku zestawione w tabeli I poniżej otrzymano procedurą opisaną w przykładzie 34 ze związku otrzymanego w etapie B przykładu 14 i piperydyn opisanych w przygotowaniach.
T a b e l a I
PL 192 164 B1
PL 192 164 B1
Sol, solwat;
T.t. C lub
Przykład
Ar]_
NMR;
Am rozpuszczalnik rekrystalizacii
HC1, 0,5H2O
NMR
DCM/eter
N-C-O-Et
HC1, 1H2O
NMR
DCM/eter
N—SCL-Me
HC1, 1H2O
148
DCM/pentan
HC1, 1,5H2O
158 pentan/eter
HN
C —N
2HC1, 1,5H2O
140-145 eter
H.N
Widmo protonowe NMR z przykładu 57 przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 1,6 do 3,7 ppm : u : 17H
3,75 do 4,8 ppm : u : 6H 7,0 do 7,6 ppm : u : 13H
10,2 do 11 ppm : 2s : 1H
Widmo protonowe NMR z przykładu 58 przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 0,8 do 4,9 ppm : u : 30H
7,0 do 7,8 ppm : u : 13H 10,0 ppm : s : 1H
Widmo protonowe NMR z przykładu 59 przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 1,1 do 3,8 ppm : u : 24H
3.9 do 4,75 ppm : u : 4H
6.9 do 7,7 ppm : u : 13H
9,7 ppm : s : 1H
PL 192 164 B1
P r z y k ł a d 63
6-[2-(4-Benzylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo)etylo]-6-(3,4-difluorofenylo)-4-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]-morfolin-3-on, chlorek, dihydrat
Mieszaninę 0,86 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 26 i 0,47 g 4-benzylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu (czyli 4-benzylochinuklidyny) w 1 ml DMF ogrzewano w 90°C przez 9 godzin. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto dwukrotnie 2 N roztworem HCl i dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (90/10; obj.) jako eluentu, otrzymując 0,4 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z eteru. T.t. = 135°C (rozkład).
P r z y k ł a d 64
6-(3,4-Difluorofenylo)-4-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]-6-[2-[4-(piperyd-1-ylo)piperyd-1-ylo]etylo]morfolin-3-on, dichlorowodorek, hemihydrat
Mieszaninę 0,86 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 26 i 0,7 g 4-(piperyd-1-ylo) piperydyny w 3 ml DMF ogrzewano w 70°C przez 4 godziny 30 minut. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto 1 N roztworem NaOH i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (90/10; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt potraktowano nasyconym roztworem kwasu solnego w eterze i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,49 g oczekiwanego produktu. T. t. = 260°C (rozkład).
Związki według wynalazku zestawione w tabeli II poniżej otrzymano procedurami opisanymi w poprzednich przykł adach.
T a b e l a II
PL 192 164 B1 (a) Ten związek otrzymano procedurą opisaną w przykładzie 44 ze związku otrzymanego w etapie C przykł adu 43 i zwią zku otrzymanego w przygotowaniu 2.16 w postaci wolnej zasady.
(b) Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie B przykładu 51 ze związku otrzymanego w etapie A przykładu 51 i związku otrzymanego w przygotowaniu 2.17 (wolnej zasady). Po chromatografii otrzymany produkt rozpuszczono w DCM, dodawano nasycony roztwór kwasu solnego w eterze aż do uzyskania pH 1, i oczekiwany chlorowodorek odciśnięto.
(c) Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie B przykładu 51 ze związku otrzymanego w etapie A przykładu 51 i związku otrzymanego w przygotowaniu 2.18 (wolnej zasady). Po chromatografii otrzymany produkt potraktowano nasyconym roztworem kwasu solnego w eterze, i oczekiwany chlorowodorek odciśnięto.
Widmo protonowe NMR z przykładu 65 przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 0,8 do 4,2 ppm : u : 28H
7,0 do 7,8 ppm : u : 8H
7,9 do 8,6 ppm : 2s : 2H 10,4 do 11,6 ppm : u : 2H
Widmo protonowe NMR z przykładu 67 przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,0 do 4,2 ppm : u : 21H
5,9 ppm : mt : 1H 6,75 ppm : s : 1H 7,0 do 7,8 ppm : u : 8H 10,95 ppm : s : 1H
P r z y k ł a d 68
4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-(4-fenylo-4-ureidopiperyd-1-ylo)etylo]morfolina, chlorowodorek, dihydrat, izomer (+)
A) 4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-(formylometylo)morfolina, izomer (+)
Roztwór 2,6 ml chlorku oksalilu w 59 ml DCM ochłodzono do -78°C w atmosferze azotu i dodano kroplami roztwór 4,6 ml DMSO w 29,5 ml DCM, a następnie roztwór 8,2 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 37 w 59 ml DCM i 5,7 ml DMSO. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w -60°C, następnie dodano 16 ml trietyloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszano pozwalają c na wzrost temperatury do RT. Przemyto ją 1 N roztworem HCl, wodą, nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą , fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7,5 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
B) 4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-(4-fenylo-4-ureidopiperyd-1-ylo)etylo]morfolina, chlorowodorek, dihydrat, izomer (+)
Roztwór 2,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 26 ml MeOH dodano w RT do roztworu 1,6 g 4-fenylo-4-ureidopiperydyny (wolnej zasady) i 0,4 ml kwasu octowego w 26 ml MeOH, i mieszaninę mieszano przez 5 minut w RT. Następnie dodano od razu w całości roztwór 0,5 g cyjanoborowodorku sodowego w 26 ml MeOH i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w RT. Wlano ją do 200 ml 10% roztworu Na2CO3 i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając gradientu mieszaniny DCM/MeOH (od 100/5; obj. do 100/7,5; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM, dodawano nasycony roztwór kwasu solnego w eterze aż do uzyskania pH 1 i powstały osad odciśnięto, otrzymując 1,6 g oczekiwanego produktu. T.t. = 187-190°C.
[α] D20 = +22,5° (c = 1; MeOH)
P r z y k ł a d 69
4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-[4-fenylo-4-(N'-metyloureido)piperyd-1-ylo]etylo]morfolina, chlorowodorek, monohydrat, izomer (+)
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie B przykładu 68 z 1,85 g 4-fenylo-4-(N'-metyloureido)piperydyny (wolnej zasady), 0,44 ml kwasu octowego i 26 ml MeOH, a następnie 2,75 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 68 w 26 ml MeOH i 0,55 g cyjanoborowodorku sodowego w 26 ml MeOH. Dało to 2 g oczekiwanego produktu. T.t. = 170-173°C.
[α] D20 = +23,4° (c = 1; MeOH)
P r z y k ł a d 70
4-Benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-[4-fenylo-4-(3,3-dimetylokarbazoilo)piperyd-1-ylo]etylo]morfolina, dichlorowodorek, 1,5-hydrat, izomer (+)
PL 192 164 B1
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie B przykładu 68 z 1,55 g 4-fenylo-4-(3,3dimetylokarbazoilo)piperydyny (wolnej zasady) i 0,38 ml kwasu octowego w 26 ml MeOH, a następnie 2,4 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 68 w 26 ml MeOH i 0,47 g cyjanoborowodorku sodowego w 26 ml MeOH. Dało to 1,82 g oczekiwanego produktu
[α] D20 = +22,5° (c = 1; MeOH)
P r z y k ł a d 71
2-[2-[4-Fenylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-2-(3,4-difluorofenylo)-4-[2-(3-izopropoksyfenylo)acetylo]morfolina, chlorek, monohydrat
A) 2-[2-(Benzoiloksy)etylo]-2-(3,4-difluorofenylo)-4-[2-(3-izopropoksyfenylo)acetylo]morfolina
3,2 g BOP dodano w RT do roztworu 2,1 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.21, 1,2 g kwasu 2-(3-izopropoksyfenylo)octowego i 2,2 ml trietyloaminy w 50 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto 1 N roztworem HCl, wodą, i 10% roztworem Na2CO3, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,2 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
B) 2-(3,4-Difluorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)-4-[2-(3-izopropoksyfenylo)acetylo]morfolina
Mieszaninę 3,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 2 ml stężonego roztworu NaOH i 50 ml MeOH mieszano przez 2 godziny w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciś nieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,3 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
C) 2-(3,4-Difluorofenylo)-4-[2-(3-izopropoksyfenylo)acetylo]-2-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]morfolina
0,93 ml trietyloaminy, a następnie 0,51 ml chlorku metanosulfonylu dodano do roztworu 2,3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i 10% roztworem Na2CO3, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,7 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
D) 2-[2-[4-Fenylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-2-(3,4-difluorofenylo)-4-[2-(3-izopropoksyfenylo)acetylo]morfolina, chlorek, monohydrat
Mieszaninę 1,3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,72 g 4-fenylo-1-azabicyklo [2.2.2]oktanu w 1,5 ml DMF ogrzewano w 90°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do 1 N roztworu HCl i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 1 N roztworem HCl i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (90/10; obj.) jako eluentu, otrzymując 0,38 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z izo-eteru. T.t. = 136°C (rozkład).
P r z y k ł a d 72
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-[2-(3-izopfopoksyfenylo)acetylo]-2-[2-[4-(piperyd-1-ylo)piperyd-1-ylo]etylo]morfolina, dichlorowodorek, hemihydrat
Mieszaninę 1,3 g związku otrzymanego w etapie C przykładu 71 i 1,1 g 4-(piperyd-1ylo)piperydyny w 4 ml DMF ogrzewano w 70°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto 1 N roztworem NaOH i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (90/10; obj.) jako eluentu. Otrzymany produkt potraktowano nasyconym roztworem kwasu solnego w eterze i powstały osad odciśnięto, otrzymując 0,49 g oczekiwanego produktu. T. t. = 270°C (rozkład).
P r z y k ł a d 73
2-[2-[4-Fenylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-2-(3,4-difluorofenylo)-4-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]morfolina, chlorek, 1,5-hydrat
A) 2-[2-(Benzoiloksy)etylo]-2-(3,4-difluorofenylo)-4-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzoilo]morfolina
Roztwór 2,1 związku otrzymanego w przygotowaniu 1.21 i 1 ml trietyloaminy w 50 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano kroplami 1,24 ml chlorku 3,5-bis(trifluorometylo)benzoilu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut. Przemyto ją dwukrotnie wodą, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,5 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
PL 192 164 B1
B) 2-(3,4-Difluorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)-4-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzoilo]morfolina
Mieszaninę 3,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 2 ml stężonego roztworu NaOH i 50 ml MeOH mieszano przez 2 godziny w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,84 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z mieszaniny izo-eteru/pentanu. T.t. = 101°C.
C) 2-(3,4-Difluorofenylo)-2-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]-4-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]morfolina
0,5 ml trietyloaminy dodano do roztworu 0,84 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 10 ml DCM, mieszaninę ochłodzono do 0°C, a następnie dodano 0,26 ml chlorku metanosulfonylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut w RT. Przemyto ją dwukrotnie wodą, fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,98 g oczekiwanego produktu.
D) 2-[2-[4-Fenylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-2-(3,4-difluorofenylo)-4-[3,5-bis(trefluorometylo)benzoilo]morfolina, chlorek, 1,5-hydrat
Mieszaninę 0,98 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,65 g 4-fenylo-1-azabicyklo [2.2.2]oktanu w 1 ml DMF ogrzewano w 100°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do 1 N roztworu HCl i ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 1 N roztworem HCl i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając DCM, a następnie mieszaniny DCM/MeOH (90/10; obj.) jako eluentu, otrzymując 0,42 g oczekiwanego produktu po krystalizacji z izo-eteru. T.t. = 170°C (rozkład).
P r z y k ł a d 74
5-[2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-3-benzoilo-5-(3,4-dichlorofenylo)oksazolidyna, chlorowodorek, monohydrat
A) 3-Benzoilo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-hydroksyetylo)oksazolidyna
Roztwór 1,23 g chlorku benzoilu w 10 ml DCM dodano kroplami w RT do roztworu 3,2 g związku otrzymanego w przygotowaniu 1.22 i 1 g trietyloaminy w 50 ml DCM, i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w RT. Dodano jeszcze 1,76 g trietyloaminy i następnie 2,46 g chlorku benzoilu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH 2 i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml MeOH, dodano 2 ml 30% roztworu NaOH i mieszaninę mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/1,5; obj.) jako eluentu, otrzymując 1,6 g oczekiwanego produktu.
B) 3-Benzoilo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]oksazolidyna
Roztwór 0,55 g chlorku metanosulfonylu w 5 ml DCM dodano kroplami w RT do roztworu 1,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,485 g trietyloaminy w 50 ml DCM i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w RT. Zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,9 g oczekiwanego produktu.
C) 5-[2-(4-Acetamido-4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-3-benzoilo-5-(3,4-dichlorofenylo)oksazolidyna, chlorowodorek, monohydrat
Mieszaninę 1,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1,7 g p-toluenosulfonianu 4-acetamido-4-fenylopiperydyny i 1,7 g K2CO3 w 4 ml DMF ogrzewano w 80-100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną wlano do wody i powstały osad odciśnięto i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad poddano chromatografii na krzemionce H używając mieszaniny DCM/MeOH (100/3; obj.) jako eluentu. Produkt rozpuszczono w DCM, dodawano nasycony roztwór kwasu solnego w eterze aż do uzyskania pH 1, i powstały osad odciśnięto, otrzymując 1 g oczekiwanego produktu. T.t. = 165-170°C.
P r z y k ł a d 75
5-[2-[4-Fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-5-(3,4-difluorofenylo)-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]-oksazolidyn-2-on, chlorek, monohydrat, izomer (+)
A) 5-[2-Benzoiloksy)etylo]-5-(3,4-difluorofenylo)-3-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on, izomer (+)
PL 192 164 B1
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie A przykładu 50 ze związku otrzymanego w przygotowaniu 1.23 (izomer (+)).
B) 5-(3,4-Difluorofenylo)-5-(2-hydroksyetylo)-3-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on, izomer (+)
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie B przykładu 50 ze związku otrzymanego w poprzednim etapie.
C) 5-(3,4-Difluorofenylo)-5-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]-3-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on, izomer (+)
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie C przykładu 50 ze związku otrzymanego w poprzednim etapie.
D) 5-[2-[4-Fenylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-5-(3,4-difluorofenylo)-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on, chlorek, monohydrat, izomer (+)
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie D przykładu 50 ze związku otrzymanego w poprzednim etapie i 4-fenylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu.
[α] D20 = +36,2° (c = 1; MeOH)
P r z y k ł a d 76
4-Benzoilo-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-[3-[4-karbamoilo-4-(piperyd-1-ylo)piperyd-1-ylo]propylo]morfolina, dichlorowodorek
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie C przykładu 19 ze związku otrzymanego w etapie B przykł adu 19 i zwią zku otrzymanego w przygotowaniu 2.16.
P r z y k ł a d 77
2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[2-(3-chlorofenylo)acetylo]-2-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]morfolina, chlorek
A) 2-[2-(Benzoiloksy)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3-chlorofenylo)acetylo]morfolina
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie A przykładu 71 ze związku otrzymanego w przygotowaniu 1.19 i kwasu 2-(3-chlorofenylo)octowego.
B) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[2-(3-chlorofenylo)acetylo]-2-(2-hydroksyetylo)morfolina
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie B przykładu 71 ze związku otrzymanego w poprzednim etapie.
C) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[2-(3-chlorofenylo)acetylo]-2-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]morfolina Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie C przykładu 71 ze związku otrzymanego w poprzednim etapie i chlorku metanosulfonylu.
D) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[2-(3-chlorofenylo)acetylo]-2-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]morfolina, chlorek
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie D przykładu 71 ze związku otrzymanego w poprzednim etapie i 4-fenylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu.
Widmo protonowe NMR przy 200 MHz w DMSO-d6 δ: 2,0 do 2,5 ppm : u : 8H
2,55 do 4,6 ppm : u : 16H 7,0 do 8,0 ppm : u : 12H
P r z y k ł a d 78
2-[4-Benzylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3-chlorofenylo)acetylo]morfolina, chlorek
Ten związek otrzymano procedurą opisaną w etapie D przykładu 71 ze związku otrzymanego w poprzednim etapie i 4-benzylo-1-azabicyklo[ 2.2.2] oktanu.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe podstawione związki heterocykliczne o wzorze (I)
    Am-tCH^-C-Cą-N-T
    Ar, (I) w którym:
    PL 192 164 B1
    A oznacza dwuwarto ś ciowy rodnik wybrany z grupy obejmują cej:
    A1) -O-COA2) -CH2-O-COA3) - O -CH2-COA4) - O -CH2-CH2A5) -N(R1)-COAe) -N(R1)-CO-COA7) -N(R1)-CH2-CH2gdzie R1 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilową; m oznacza 2 lub 3;
    Ar1 oznacza grupę fenylową, która jest dipodstawiona atomem chloru lub fluoru;
    T oznacza grupę wybraną z CH2-Z;
    T może też oznaczać grupę -CO-Z lub CO-CH2-Z jeśli A jest dwuwartościowym rodnikiem wybranym z grupy -O-CH2-CH2-,-N(R1)-CH2-CH2-;
    Z oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez atom chloru, fenyl; lub (C1-C4)alkoksyl lub dipodstawiony przez trifluorometyl;
    Am oznacza:
    i - albo grupę Am1 o wzorze w której J1 oznacza i1 - albo grupę w której :
    Ar2 oznacza fenyl; i
    R2 oznacza atom wodoru; lub grupę (C1-C7)-alkilokarbonylową; i2 - albo grupę /
    Ar2-(CH2)n-C r3 w której :
    Ar2 oznacza fenyl;
    n oznacza 0 lub 1; i
    R3 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej:
    (1) atom wodoru;
  2. (2) -(CH2)q-OH;
  3. (3) (CH2)q-OCOR17;
  4. (4) -(CH2)q-OCONH-(C1-C7)-alkil;
  5. (5) -(CH2)q-NR6C(=W1)R7;
  6. (6) -(CH2)q-NR6COOR8;
  7. (7) -(CH2)q-NR6SO2R9;
  8. (8) -(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11;
  9. (9) -C(=W1)NR10R11;
  10. (10) grupę o wzorze:
    q oznacza 0 lub 1;
    W1 oznacza atom tlenu;
    R6 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil;
    PL 192 164 B1
    R7 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil;
    R8 oznacza (C1-C7)-alkil;
    R9 oznacza (C1-C7)-alkil;
    R10 i R11 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub (C1-C7) alkil; albo R10 i R11 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolidynę lub morfolinę;
    R17 oznacza (C1-C7)-alkil;
    R23 oznacza atom wodoru; i
    R24 i R25 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil;
    i3 - albo grupę o wzorze:
    / R,-ęx r3 w której
    R3 oznacza atom wodoru lub grupę -CONH2;
    R14 oznacza grupę -NR15R16; i
    R15 i R16 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej piperydynę lub morfolinę;
    ii - albo grupą Am3 o wzorze:
    w którym
    Ar2 oznacza fenyl;
    n oznacza 0 lub 1; i
    X13 oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion;
    w której
    Ar2 oznacza fenyl; n oznacza 0 lub 1; i
    X13 oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion; i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest korzystnie optycznie czystym związkiem o wzorze (I*):
    Am-icą^-ę^cą-N-T (i*)
    Ar, w którym
    - * wskazuje, że atom węgla, ma określoną absolutną konfigurację (+) albo (-); i Am, m, Ar1, A i T są takie jak zdefiniowano dla związków o wzorze (I) w zastrz. 1; i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    3. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma wzór ( la):
    PL 192 164 B1 w którym:
    Aa oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej -O-CO-; -CH2-O-CO-;
    -O-CH2-CO-; -N(R1)-CO- i -N(R,)-CO-CO-, gdzie R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
    Ama oznacza:
    * grupę Am3 o wzorze:
    n oznacza 0 lub 1;
    Q jest taki jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1 i znajduje się w pozycji aksjalnej;
    ΧΘ oznacza anion dopuszczalny farmaceutycznie;
    Ar2 i Ar3 są takie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1;
    Ar1a oznacza fenyl, który jest dipodstawiony atomem chloru lub fluoru; i
    Za oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez atom chloru lub (C1-C4)alkoksyl lub dipodstawiony przez trifluorometyl;
    i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    4. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma wzór (Ib):
    w którym
    Ab oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CH2-CH2-, gdzie R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
    Amb oznacza:
    grupę Am3 o wzorze:
    albo grupę Am1a o wzorze:
    n oznacza 0 lub 1;
    Q jest takie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1 i znajduje się w pozycji aksjalnej; ΧΘ oznacza anion dopuszczalny farmaceutycznie;
    Ar2 i R3 mają znaczenie takie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1;
    Ar1a oznacza fenyl, który jest dipodstawiony atomem chloru lub fluoru; i
    Za oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez atom chloru lub (C1-C4)alkoksyl; lub dipodstawiony przez trifluorometyl;
    i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    5. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma wzór (Ic):
    rAc\
    Am-Cą-Cą-C-O^N-Cą-Za (Ic)
    Ar,a w którym
    Ac oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej -O-CH2-CO-; -CH2-O-CO- i -O-CO-;
    PL 192 164 B1
    Amc oznacza grupę Am1a o wzorze:
    n oznacza 0 lub 1;
    Ar2 i R3 mają znaczenie takie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1;
    Ar1a oznacza fenyl, który jest dipodstawiony atomem chloru lub fluoru; i
    Za oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez atom chloru lub (C1-C4)alkoksyl; lub dipodstawiony przez trifluorometyl; i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    6. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma wzór (Id):
    w którym
    Ab oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CH2-CH2-, -N (R1)-CH2-CH2-, R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
    Amc oznacza grupę Am1a o wzorze:
    n oznacza 0 lub 1;
    Ar2 i R3 mają takie znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1;
    Ar1a oznacza fenyl, który jest dipodstawiony atomem chloru lub fluoru; i
    Za oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez atom chloru lub (C1-C4)alkoksyl; lub dipodstawiony przez trifluorometyl; i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    7. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma wzór (le):
    w którym
    Ab oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CH2-CH2-; R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
    Amc oznacza grupę Am1a o wzorze:
    n oznacza 0 lub 1;
    Ar2 i R3 mają takie znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1;
    Ar1a oznacza fenyl, który jest dipodstawiony atomem chloru lub fluoru; i
    Za oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez atom chloru (C1-C4)alkoksyl; lub dipodstawiony przez trifluorometyl; i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    8. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma wzór ( If ):
    lub
    PL 192 164 B1 w którym
    Aa oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany -O-CH2-CO-, -N(R1)-CO- lub -N(R1)-CO-CO-;
    R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
    Amc oznacza grupę Am1a o wzorze:
    z grupy obejmującej: -O-CO-, -CH2-O-CO-, n oznacza 0 lub 1;
    Ar2 i R3 mają takie znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1;
    Ar1a oznacza fenyl, który jest dipodstawiony przez atomem chloru lub fluoru; i
    Za oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopostawiony przez atom chloru lub (C1-C4)alkoksyl; lub dipodstawiony przez trifluorometyl;
    i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    9. Związek, którym jest 4-benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-[2-[4-(N',N'-dimetyloureido)-4-fenylopiperyd-1-ylo]etylo]morfolina, w postaci izomeru (+), i jej sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    10. Związek, którym jest 5-(3,4-difluorofenylo)-5-[2-[4-fenylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo]etylo]-3-[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]oksazolidyn-2-on z anionem dopuszczalnym farmaceutycznie, w postaci optycznie czystej, korzystnie w postaci izomeru (+).
    11. Związek o wzorze (II) w którym m, A i Ar1 mają znaczenia jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, a E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą.
    12. Związek pośredni o wzorze (VII) w którym m, A, Ar1 i T mają to samo znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, a E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą.
    13. Związek pośredni o wzorze (X) w którym m, A, Ar1 i T mają takie znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1 a Y oznacza grupę metylową, grupę fenylową, grupę tolilową lub grupę trifluorometylową.
    14. Związek pośredni o wzorze (XXXVIII) w którym m, A, Ar1 i T mają takie znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1 w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej.
    15. Związek pośredni o wzorze (XXXIX)
    PL 192 164 B1 w którym:
    - m, Ar1 i A mają takie znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1;
    - RI oznacza dwa atomy wodoru, a RII oznacza:
    - albo grupę -O-E, w której E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą,
    - albo grupę -O-SO2-Y, w której Y oznacza grupę metylow ą , grupę fenylową , grupę tolilową lub grupę trifluorometylową;
    - albo ewentualnie RI oznacza atom tlenu, a RII oznacza atom wodoru; i - T' oznacza T jak zdefiniowano dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz.1; T' moż e również oznaczać atom wodoru jeżeli RI oznacza 2 atomy wodoru i RII równocześnie oznacza grupę -O-E- w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej.
    16. Związek pośredni o wzorze (XXXX)
    D ι
    E-CMCH^-C-L (ΧΧΧΧ) Ari w którym:
    - m i Ar1 oznaczają jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1;
    - E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą;
    - L oznacza grupę cyjanową lub grupę aminometylową;
    - D oznacza grupę wybraną spośród:
    -CH2-OiI, -O-G, -N-R,;
    M
    - G oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą;
    - M oznacza atom wodoru lub grupę N-zabezpieczającą; i
    - R1 ma znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1.
    17. Związek pośredni o wzorze (XXXV)
    Ct^-OH
    E-O-(CII2)m-C-L (XXXV)
    ΑΓι w którym:
    - m i Ar1 mają znaczenie jak zdefiniowano dla (I) w zastrz. 1;
    - E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą; i
    - L oznacza grupę cyjanową lub grupę aminometylową.
    18. Związek pośredni o wzorze (XXXVI)
    O-G
    E-O-iCH^-C-L (XXXVI) Ari w którym:
    - m i Ar1 mają znaczenie jak zdefiniowano dla (I) w zastrz. 1;
    - E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą;
    - G oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą; i
    - L oznacza grupę cyjanową lub grupę aminometylową, i związek ten jest w postaci enancjomerycznie czystej lub w cza grupę aminometylową.
    19. Związek pośredni o wzorze (XXXVII) postaci racemicznej, jeżeli L oznaM-N-R,
    E-o-icą^-ę-L
    Ar, (XXXVII)
    PL 192 164 B1 w którym:
    - m, Ar1 i R1 mają znaczenie jak zdefiniowano dla (I) w zastrz. 1;
    - E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą;
    - M oznacza atom wodoru lub grupę N-zabezpieczającą; i
    - L oznacza grupę cyjanową lub grupę aminometylową .
    20. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania jako antagonista receptora tachykininy zawierająca związek aktywny, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera nowy związek o wzorze (I), w którym wszystkie podstawniki są takie jak określono w zastrz. 1, lub jego sól dopuszczalną farmaceutycznie lub związek według zastrz.9 albo zastrz.10 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
    21. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 20, znamienna tym, że w jednostkowej postaci dawkowania, obecny w niej składnik aktywny zmieszany jest z co najmniej jedną zaróbką farmaceutyczną.
    22. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera 0,5 do 1000 mg składnika aktywnego.
    23. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera 2,5 do 250 mg składnika aktywnego.
    24. Nowe podstawione związki heterocykliczne o wzorze (I) w którym:
    A oznacza dwuwarto ś ciowy rodnik wybrany z grupy obejmującej
    A1) -O-COA2) -CH2-O-COA3) -O-CH2-COA4) -O-CH2-CH2As) -N(R1)-COAe) -N(R()-CO-CO
    A7) -N(R1)-CH2-CH2A8) -O-CH2gdzie R1 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilową; m oznacza 2 lub 3;
    Ar1 oznacza grupę fenylową, która jest dipodstawiona atomem chloru lub fluoru;
    T oznacza grupę wybraną z CH2-Z;
    T może też oznaczać grupę -CO-Z lub CO-CH2-Z jeśli A jest dwuwartościowym rodnikiem wybranym z grupy -O-CH2-CH2-, -N(R,)-CH2-CH2- i -O-CH2-;
    Z oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez atom chloru, fenyl; lub (C1-C4)alkoksyl lub dipodstawiony przez trifluorometyl;
    Am oznacza:
    i - albo grupę Am, o wzorze w której J1 oznacza:
    i1 - albo grupę w której:
    Ar2 oznacza fenyl; i
    R2 oznacza atom wodoru; lub grupę (C1-C7)-alkilokarbonylową; i2 - albo grupę
    PL 192 164 B1 w której:
    Ar2 oznacza fenyl;
    n oznacza 0 lub 1; i
    R3 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej (1) atom wodoru;
    (2) -(CH2)q-OH;
    (3) -(CH2)q-OCOR17;
    (4) -(CH2 )q-OCONH-(C1-C7)-alkil ;
    (5) -(CH2)q-NR6C(=W1)R7;
    (6) -(CH2)q-NR6COOR8;
    (7) -(CH2)q-NR6SO2R9;
    (8) -(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11;
    (9) -C(=W1)NR10R11;
    (10) -CO-NR20-NR21R22;
  11. (11) grupę o wzorze:
  12. (12) grupę q oznacza 0 lub 1;
    W1 oznacza atom tlenu;
    R6 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil;
    R7 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil;
    R8 oznacza (C1-C7)-alkil;
    R9 oznacza (C1-C7)-alkil;
    R10 i R11 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil; albo R10 i R11 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolidynę lub morfolinę;
    R17 oznacza (C1-C7)-alkil;
    R20 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil;
    R21 i R22 oznacza (C1-C7)-alkil;
    lub ewentualnie R21 i R22 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą pierścień heterocykliczny pirolidyny;
    R23 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil; i
    R24 i R25 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil; i3 - albo grupę o wzorze:
    w której
    R3 oznacza atom wodoru lub grupę -CONH2;
    R14 oznacza grupę -NR15R16; i
    R15 i R16 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej piperydynę lub morfolinę;
    ii - albo grupą Am3 o wzorze:
    PL 192 164 B1 ' X® w którym
    Ar2 oznacza fenyl;
    n oznacza 0 lub 1; i
    ΧΘ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion;
    w której
    Ar2 oznacza fenyl; n oznacza 0 lub 1; i
    ΧΘ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion; i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    25. Związek według zastrz. 24, znamienny tym, że jest korzystnie optycznie czystym związkiem o wzorze (I*):
    ^-(cą^-c^c^-N-T Ari (I*} w którym
    - * wskazuje, że atom węgla, ma określoną absolutną konfigurację (+) albo (-); i
    - Am, m, Ar1, A i T są takie jak zdefiniowano dla związków o wzorze (I) w zastrz. 24; i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    26. Związek według zastrz. 24 albo 25, znamienny tym, że ma wzór (la): dd
    Ama - CH2 - CH2- C - CH2 - N - CH2 - Z a Ar,a (la) w którym:
    Aa oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej -O-CO-; -CH2-O-CO-;
    -O-CH2-CO-; -N(R1)-CO- i -N(R1)-CO-CO-, gdzie R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
    Ama oznacza:
    * grupę Am3 o wzorze:
    n oznacza 0 lub 1;
    Q jest taki jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz.24 i znajduje się w pozycji aksjalnej; ΧΘ oznacza anion dopuszczalny farmaceutycznie;
    Ar2 i Ar3 są takie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 24;
    Ar1a oznacza fenyl, który jest dipodstawiony atomem chloru lub fluoru; i
    Za oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez atom chloru lub (C1-C4)alkoksyl lub dipodstawiony przez trifluorometyl;
    i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    27. Związek według zastrz. 24 albo 25, znamienny tym, że ma wzór (Ib):
    PL 192 164 B1 w którym
    Ab oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CH2-CH2- lub -O-CH2-, gdzie R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
    Amb oznacza:
    grupę Am3 o wzorze:
    albo grupę Am1a o wzorze n oznacza 0 lub 1;
    Q jest takie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 24 i znajduje się w pozycji aksjalnej;
    ΧΘ oznacza anion dopuszczalny farmaceutycznie;
    Ar2, Ar3 i R3 mają znaczenie takie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 24;
    Ar1a oznacza fenyl, który jest dipodstawiony atomem chloru lub fluoru; i
    Za oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez atom chloru lub (C1-C4)alkoksyl; lub dipodstawiony przez trifluorometyl;
    i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    28. Związek według zastrz. 24 albo 25, znamienny tym, że ma wzór (Ic):
    rAc~>
    Am^CH^O^-ę-Cą-N-a^-Za (ic) C Arla w którym
    Ac oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej -O-CH2-CO-; -CH2-O-COi -O-CO-;
    Amc oznacza grupę Am1a o wzorze:
    n oznacza 0 lub 1;
    Ar2 i R3 mają znaczenie takie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 24;
    Ar1a oznacza fenyl, który jest dipodstawiony atomem chloru lub fluoru; i
    Za oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez atom chloru lub (C1-C4)alkoksyl; lub dipodstawiony przez trifluorometyl;
    i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    29. Związek według zastrz. 24 albo 25, znamienny tym, że ma wzór (Id):
    Am-cą-CH2-C-CH2 -N-CO-Za (Id) C Arla w którym
    Ab oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CH2-CH2- lub -O-CH2-, R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
    Amc oznacza grupę Am1a o wzorze:
    PL 192 164 B1 n oznacza 0 lub 1;
    Ar2 i R3 mają takie znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 24;
    Ar1a oznacza fenyl, który jest dipodstawiony atomem chloru lub fluoru; i
    Za oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez atom chloru lub (C1-C4)alkoksyl; lub dipodstawiony przez trifluorometyl; i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    30. Związek według zastrz. 24 albo 25, znamienny tym, że ma wzór (le):
    <Ab'\
    An-CH2-CH2-CIl2-(:-ai2-N-CD-Za (ie)
    Ar,a w którym
    Ab oznacza dwuwartościowy rodnik -O-CH2-CH2-, -N (R1)-CH2-CH2- lub -O-CH2-; R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
    Amc oznacza grupę Am1a o wzorze:
    n oznacza 0 lub 1;
    Ar2 i R3 mają takie znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 24;
    Ar1a oznacza fenyl, który jest dipodstawiony atomem chloru lub fluoru; i
    Za oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez atom chloru lub (C1-C4)alkoksyl; lub dipodstawiony przez trifluorometyl;
    i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    31. Związek według zastrz. 24 albo 25, znamienny tym, że ma wzór (If) :
    <ΑΙλ
    Am-CHj-CH^CH^ę-CH^N-CH.-Za (If)
    Arla w którym
    Aa oznacza dwuwartościowy rodnik wybrany z grupy obejmującej: -O-CO-, -CH2-O-CO-, -O-CH2-CO-, -N(R1)-CO- lub -N(R1)-CO-CO-;
    R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil; Amc oznacza grupę Am1a o wzorze:
    n oznacza 0 lub 1;
    Ar2 i R3 mają takie znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 24;
    Ar1a oznacza fenyl, który jest dipodstawiony przez atomem chloru lub fluoru; i
    Za oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopostawiony przez atom chloru lub (C1-C4)alkoksyl; lub dipodstawiony przez trifluorometyl;
    i jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    32. Enancjomerycznie czysta postać lub w postaci racemicznej związek o wzorze (II)
    PL 192 164 B1 w którym m, A i Ar1 mają znaczenia jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1 albo 24, a E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą albo związek o wzorze (VII) λαλ
    E-O-(CH2)m-ę-CH2-N-T (VII) Ari w którym m, A, Ar1 i T mają to samo znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1 albo 24, a E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą albo związek o wzorze (X) λαλ
    Y-SO2-O-(CH2)rn-ę-CH2-N-T (X) Ari w którym m, A, Ar1 i T mają takie znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1 albo 24, a Y oznacza grupę metylową, grupę fenylową, grupę tolilową lub grupę trifluorometylową albo związek o wzorze (XXXVIII) w którym m, A, Ar1 i T mają takie znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz.1 albo 24 albo związek o wzorze (XXXIX) w którym:
    - m, Ar1 i A mają takie znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz.1 albo 24;
    - R1 oznacza dwa atomy wodoru, a RII oznacza:
    - albo grupę -O-E, w której E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą,
    - albo grupę -O-SO2-Y, w której Y oznacza grupę metylową, grupę fenylową, grupę tolilową lub grupę trifluorometylową;
    albo ewentualnie RI oznacza atom tlenu, a RII oznacza atom wodoru; i
    T' oznacza T jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz.1; T' może również oznaczać atom wodoru jeżeli RI oznacza 2 atomy wodoru i RII równocześnie oznacza grupę -O-E- albo związek o wzorze (XXXX)
    D i
    E-O-tCH^-C-L (ΧΧΧΧ)
    Ar, w którym:
    - m i Ar1 oznaczają jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz.1 albo 24;
    - E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą;
    - L oznacza grupę cyjanową lub grupę aminometylową;
    - D oznacza grupę wybraną spośród:
    -CII2-OH, -O-G, -N-R,;
    M
    - G oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą;
    - M oznacza atom wodoru lub grupę N-zabezpieczającą; i
    - R1 ma znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I) w zastrz.1 albo 24, albo związek o wzorze (XXXV)
    PL 192 164 B1 cą-OH
    E-O-(CH2)m-Ć-L (XXXV)
    Ar, w którym:
    - m i Ar1 mają znaczenie jak zdefiniowano dla (I) w zastrz. 1 albo 24;
    - E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą; i
    - L oznacza grupę cyjanową lub grupę aminometylową, albo związek o wzorze (XXXVII)
    M-N-R, i 1
    E-O- (CH2)m-C-L (XXXVII)
    Ar, w którym:
    - m, Ar1 i R1 mają znaczenie jak zdefiniowano dla (I) w zastrz. 1 albo 24;
    - E oznacza atom wodoru lub grupę O-zabezpieczającą;
    - M oznacza atom wodoru lub grupę N-zabezpieczającą; i
    - L oznacza grupę cyjanową lub grupę aminometylową, w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej, jeżeli L oznacza grupę aminometylową,
    33. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania jako antagonista receptora tachykininy zawierająca związek aktywny, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera nowy związek o wzorze (I), w którym wszystkie podstawniki są takie jak określono w zastrz. 24, lub jego sól dopuszczalną farmaceutycznie oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
    34. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 33, znamienna tym, że w jednostkowej postaci dawkowania, obecny w niej składnik aktywny zmieszany jest z co najmniej jedną zaróbką farmaceutyczną.
    35. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 34, znamienna tym, że zawiera 0,5 do 1000 mg składnika aktywnego.
    36. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 34, znamienna tym, że zawiera 2,5 do 250 mg składnika aktywnego.
PL321640A 1995-01-30 1996-01-30 Nowe podstawione związki heterocykliczne, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i zwiazki pośrednie PL192164B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9501016A FR2729952B1 (fr) 1995-01-30 1995-01-30 Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR9508046A FR2729953B1 (fr) 1995-01-30 1995-07-04 Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR9513005A FR2729954B1 (fr) 1995-01-30 1995-11-03 Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR1996/000152 WO1996023787A1 (fr) 1995-01-30 1996-01-30 Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL321640A1 PL321640A1 (en) 1997-12-22
PL192164B1 true PL192164B1 (pl) 2006-09-29

Family

ID=27253013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL321640A PL192164B1 (pl) 1995-01-30 1996-01-30 Nowe podstawione związki heterocykliczne, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i zwiazki pośrednie

Country Status (26)

Country Link
US (4) US5641777A (pl)
EP (5) EP1923391A1 (pl)
JP (4) JP3234228B2 (pl)
CN (6) CN1089764C (pl)
AR (2) AR002955A1 (pl)
AT (2) ATE222251T1 (pl)
AU (1) AU707901B2 (pl)
CA (1) CA2211668C (pl)
CY (2) CY2369B1 (pl)
CZ (2) CZ294267B6 (pl)
DE (2) DE69622992T2 (pl)
DK (2) DK1156049T3 (pl)
ES (2) ES2181866T3 (pl)
FI (1) FI973148A (pl)
FR (1) FR2729954B1 (pl)
HU (1) HUP9800295A3 (pl)
IL (3) IL127114A (pl)
MX (1) MX9705590A (pl)
MY (1) MY117527A (pl)
NO (1) NO308795B1 (pl)
NZ (1) NZ301285A (pl)
PL (1) PL192164B1 (pl)
PT (2) PT1156049E (pl)
RU (1) RU2157807C2 (pl)
SI (2) SI0807111T1 (pl)
WO (1) WO1996023787A1 (pl)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2751654B1 (fr) * 1996-07-26 1998-10-23 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9513972D0 (en) * 1995-07-08 1995-09-06 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical compositions
HU224225B1 (hu) * 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
GB9601680D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
FR2759585B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
CA2290392C (en) 1997-05-30 2006-03-28 Takahide Nishi Salts of optically active sulfoxide derivative
ATE297906T1 (de) 1997-12-04 2005-07-15 Sankyo Co Alicyclische acylierte heterocyclenderivate
US6177564B1 (en) * 1998-09-11 2001-01-23 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of N-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-1-4-oxazin-2-one
WO2000034274A1 (fr) * 1998-12-10 2000-06-15 Sankyo Company, Limited Derives de la cyclohexylpiperidine
FR2787790A3 (fr) 1998-12-23 2000-06-30 Sanofi Sa Procede de preparation du (r)-(+)-3-{1°2-(4-benzoyl-2-(3,4- difluorophenyl)morpholin-2-yl)ethyl!-4-phenylpiperidin-4-yl} -1,1-dimethyluree, de ses sels, solvats et/ou hydrates
FR2791346B3 (fr) * 1999-03-25 2001-04-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2792199B3 (fr) 1999-04-13 2001-05-18 Sanofi Sa Utilisation de l'osanetant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des troubles de l'humeur
FR2796069B3 (fr) * 1999-07-09 2001-08-24 Sanofi Synthelabo Nouveaux procedes de preparation de derives de 2-(2- arylmorpholin-2-yl)ethanol substitues, enantiomeriquement purs, et composes intermediaires utiles dans ces procedes
WO2002083134A1 (en) * 2001-04-12 2002-10-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
FR2824828B1 (fr) * 2001-05-21 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
ATE410426T1 (de) * 2002-12-13 2008-10-15 Smithkline Beecham Corp Heterocyclische verbindungen alsccr5-antagonisten
TW200524868A (en) * 2003-07-31 2005-08-01 Zeria Pharm Co Ltd Benzylamine derivatives
CA2557537A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-01 Sankyo Company Limited Sulfonyloxy derivatives
EP1742625A1 (en) * 2004-04-05 2007-01-17 Sepracor, Inc. (r,r)-formoterol in combination with other pharmacological agents
US7955846B2 (en) * 2004-05-17 2011-06-07 The General Hospital Corporation Compositions comprising female germline stem cells and methods of use thereof
GB0412865D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
US8835426B2 (en) 2007-02-26 2014-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2183228B1 (en) 2007-07-26 2014-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC INHIBITORS OF 11ß -HYDROXYSTERIOD DEHYDROGENASE 1
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
CA2708303A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5490020B2 (ja) 2008-01-24 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター
WO2009102428A2 (en) 2008-02-11 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-OXAZEPAN-2-ONE AND 1,3-DIAZEPAN-2-ONE INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
WO2009102460A2 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US20110105504A1 (en) * 2008-03-18 2011-05-05 Vitae Pharmaceuticals ,Inc. Inhibitors Of 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1
CA2723039A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291373B1 (en) 2008-05-01 2013-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5301563B2 (ja) 2008-05-01 2013-09-25 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
CN102105454A (zh) 2008-07-25 2011-06-22 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 合成1型11β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂
NZ590495A (en) 2008-07-25 2012-10-26 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyridin-phenyl-3-oxazinan-2-ones as inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201016691A (en) 2008-07-25 2010-05-01 Boehringer Ingelheim Int Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
KR20120061771A (ko) * 2009-04-30 2012-06-13 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1의 고리형 억제제
UA109255C2 (ru) 2009-04-30 2015-08-10 Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
EP2448928B1 (en) 2009-07-01 2014-08-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8552212B2 (en) 2009-11-05 2013-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chiral phosphorus ligands
MY159958A (en) * 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
KR101756495B1 (ko) 2010-03-11 2017-07-10 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 Ｎ-아실 시클릭 아민 유도체 또는 이의 의약상 허용되는 염
JP2013531636A (ja) 2010-05-26 2013-08-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸誘導体
US8933072B2 (en) 2010-06-16 2015-01-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
CA2813671A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2398575A (en) * 1946-04-16 Theib manufacture
US2382285A (en) * 1941-11-19 1945-08-14 Roche Products Ltd Manufacture of arylacetonitrile derivatives
US2513346A (en) * 1948-12-21 1950-07-04 Parke Davis & Co Process for obtaining organic amino diols
US2689852A (en) * 1951-11-03 1954-09-21 Hoffmann La Roche Pyridine derivatives
US3112311A (en) * 1957-04-05 1963-11-26 Geigy Chem Corp 2-phenyl-5, 6-dimethyl-morpholines and 2-phenyl-5, 6-tetramethylene-morpholines
GB1016828A (en) * 1961-11-13 1966-01-12 Mcneilab Inc Substituted morpholines and process for preparing same
GB8807921D0 (en) 1988-04-05 1988-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Ws-9326 & its derivatives
US5147006A (en) 1988-08-12 1992-09-15 Volkswagen Ag Friction clutch
WO1990005525A1 (en) 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
FR2654726B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation.
WO1991009844A1 (en) 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
ATE113947T1 (de) 1990-06-01 1994-11-15 Pfizer 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2160462C (en) * 1993-05-06 1998-12-15 Timothy P. Burkholder Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1179954C (zh) 2004-12-15
DK0807111T3 (da) 2002-12-16
SI1156049T1 (en) 2005-10-31
FR2729954A1 (fr) 1996-08-02
AR002955A1 (es) 1998-05-27
EP1340754A1 (fr) 2003-09-03
IL116957A (en) 1999-06-20
JPH11507324A (ja) 1999-06-29
CN1502612A (zh) 2004-06-09
AU707901B2 (en) 1999-07-22
PT807111E (pt) 2002-12-31
CN1172483A (zh) 1998-02-04
US5977359A (en) 1999-11-02
ATE296823T1 (de) 2005-06-15
CZ243697A3 (en) 1997-11-12
DE69634806D1 (de) 2005-07-07
ES2243373T3 (es) 2005-12-01
JP2001131171A (ja) 2001-05-15
IL127114A (en) 2004-09-27
CN1295221C (zh) 2007-01-17
PL321640A1 (en) 1997-12-22
WO1996023787A1 (fr) 1996-08-08
CN1202093C (zh) 2005-05-18
HUP9800295A3 (en) 2000-02-28
EP1156049B1 (fr) 2005-06-01
PT1156049E (pt) 2005-10-31
IL116957A0 (en) 1996-05-14
CN1636983A (zh) 2005-07-13
NO973479L (no) 1997-09-29
CN1394855A (zh) 2003-02-05
US5641777A (en) 1997-06-24
ATE222251T1 (de) 2002-08-15
RU2157807C2 (ru) 2000-10-20
CZ293134B6 (cs) 2004-02-18
US6242637B1 (en) 2001-06-05
JP2001172279A (ja) 2001-06-26
DE69622992T2 (de) 2003-04-10
JP3357660B2 (ja) 2002-12-16
FI973148A (fi) 1997-09-29
EP1923391A1 (fr) 2008-05-21
CN1089764C (zh) 2002-08-28
DE69634806T2 (de) 2006-04-27
CN1293063C (zh) 2007-01-03
FR2729954B1 (fr) 1997-08-01
NO973479D0 (no) 1997-07-29
CN1321634A (zh) 2001-11-14
DE69622992D1 (de) 2002-09-19
MY117527A (en) 2004-07-31
SI0807111T1 (en) 2003-02-28
NO308795B1 (no) 2000-10-30
AR036027A2 (es) 2004-08-04
HUP9800295A2 (hu) 1999-10-28
FI973148A0 (fi) 1997-07-29
EP1156049A1 (fr) 2001-11-21
EP0807111A1 (fr) 1997-11-19
ES2181866T3 (es) 2003-03-01
AU4666996A (en) 1996-08-21
JP3234228B2 (ja) 2001-12-04
CN1136189C (zh) 2004-01-28
NZ301285A (en) 2000-01-28
US5869663A (en) 1999-02-09
CN1321639A (zh) 2001-11-14
CZ294267B6 (cs) 2004-11-10
EP1688416A1 (fr) 2006-08-09
CA2211668A1 (en) 1996-08-08
CY2537B1 (fr) 2006-06-28
EP0807111B1 (fr) 2002-08-14
MX9705590A (es) 1997-11-29
CY2369B1 (en) 2004-06-04
CA2211668C (en) 2005-09-20
JP3943369B2 (ja) 2007-07-11
JP2002138088A (ja) 2002-05-14
DK1156049T3 (da) 2005-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192164B1 (pl) Nowe podstawione związki heterocykliczne, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i zwiazki pośrednie
US5780466A (en) Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
KR100238343B1 (ko) 인간 nk3 수용기의 선택적 길항제인 화합물, 및 의약품 및 진단기구로서의 그의 용도
US5859029A (en) Heterocyclic compounds method of preparing them and pharmeutical compositions in which they are present
AU756855B2 (en) Novel morpholine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical preparations containing said derivatives
AU731788B2 (en) Substituted heterocyclic compounds, preparation method therefor and pharmaceutical compositions containing same
FR2729952A1 (fr) Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
KR100477164B1 (ko) 치환된 헤테로 고리 화합물, 그의 제조 방법 및 그를함유하는 제약학적 조성물
CA2261808A1 (en) 1-azoniabicyclo¬2.2.1|heptane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MXPA99000736A (en) 1-azoniabicyclo[2.2.1]heptane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120130