JPH11507324A - 置換されたヘテロ環化合物、これらを製造する方法、及びこれらが存在する薬学的組成物 - Google Patents

置換されたヘテロ環化合物、これらを製造する方法、及びこれらが存在する薬学的組成物

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JPH11507324A JP8523308A JP52330896A JPH11507324A JP H11507324 A JPH11507324 A JP H11507324A JP 8523308 A JP8523308 A JP 8523308A JP 52330896 A JP52330896 A JP 52330896A JP H11507324 A JPH11507324 A JP H11507324A
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Abstract

(57)【要約】 ニューロキンニン受容体拮抗剤として有用な、式（Ｉ）の化合物［但し、Ａは以下から選択される二価の基である；Ａ1）−Ｏ−Ｃ；Ａ2）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−；Ａ3）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−；Ａ4）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−；Ａ5）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−；Ａ6）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ−；Ａ7）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2−；Ａ8）−Ｏ−ＣＨ2−；Ｒ1は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；Ａｍは窒素を含有するヘテロ環である。］が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 置換されたヘテロ環化合物、これらを製造する方法、及びこれらが存在する 薬学的組成物 本発明は、新規な置換されたヘテロ環化合物、これらを製造する方法、これら が活性成分として存在する薬学的組成物に関する。 特に、本発明は、タキキニン系を含めた病理学的現象、例えば、痛み(D.Regol i et al.，Life Sciences，1987，40，109-117)、アレルギーおよび炎症(J.E.Mo rlay et al.，Life Sciences，1987，41，527-544)、循環器系不全(J．Losay et al.，1977，サブスタンスＰ（Substance P），Von Euler，I.S．and Pernow ed .，287-293，Raven Press，New York)、消化器系疾患(D．Regoli et al.，Trends Pharmacol．Sci.，1985，6，481-484)、呼吸器系疾患(J．Mizrahi et al.，Pha rmacology，1982，25，39-50)、神経学的疾患及び神経性神学的疾患(C.A.Maggi et al.，J．Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93)(これらの例は制限を意味 するものでもなく、排他的なものでもない。)における治療に使用するための新 たな種類の置換されたヘテロ環化合物に関する。 近年、タキキニン及びこれらの受容体に対する多くの研究なされている。タキ キニンは、中枢神経系及び抹消神経系の両方にくまなく分布している。タキキニ ン受容体が認められており、これらは３種類のタイプ、ＮＫ1、ＮＫ2、ＮＫ3に 分類されている。サブスタンスＰ（ＳＰ）は、ＮＫ1受容体の内因性リガンドで あり、ニューロキニンＡ(ＮＫA)はＮＫ2受容体の内因性リガンドであり、ニュー ロキニンＢ（ＮＫB）はＮＫ3受容体の内因性リガンドである。 ＮＫ1、ＮＫ2及びＭＫ3受容体は、異なった種で同定されている、C.A．Maggi らによる総説ではタキキニン受容体及びこれらの拮抗剤が考察されており、薬理 学的研究の記載及び人の治療への応用が示されている(J．Autonomic Pharmacol. ，1993，13，23-93)。 以下の非ペプチド化合物は、ＮＫ1受容体に特異的な拮抗剤の中に挙げられう る：ＣＰ−９６３４５(J．Med．Chem.，1992，35，2591-2600)、ＲＰ−６８６５ １(Proc．Natl．Acad．Sci．USA．1991，88，10208-10212)、ＳＲ１４０３３３( Curr．J．Pharmacol.，1993，250，403-413)。 ＮＫ2受容体に対しては、非ペプチドの選択的拮抗剤、ＳＲ４８９６８が詳細 に説明されている(Life Sci.，1992，50，PL101-PL106)。 ＮＫ3受容体に関する限り、幾つかの非ペプチド化合物が、ラット及びモルモ ットの脳のＮＫ3受容体に親和性を有すると説明されている(FASEB J．1993，7(4 )，A710-4104)。ラットのＮＫ3受容体に対して弱い特異性を有するペプチド拮抗 剤、[Ｔｒｐ7,β−Ａｌａ8]ＮＫAも開示されている(J．Autonomic Pharmacol.， 1993，13，23-93)。 特許出願ＥＰ−Ａ−３３６２３０は、喘息の治療及び予防に有用なサブスタン スＰ及びニューロキニンＡ拮抗剤であるペプチド誘導体を開示する。 国際特許出願ＷＯ９０／０５５２５、ＷＯ９０／０５７２９、ＷＯ９１／０９ ８４４及びＷＯ９１／１８８９９並びに欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０４３６３３４ 、ＥＰ−Ａ−０４２９４６６及びＥＰ−Ａ−０４３０７７１はサブスタンスＰ拮 抗剤を開示する。 欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０４７４５６１、ＥＰ−Ａ−５１２９０１、ＥＰ−Ａ −５１５２４０、ＥＰ−Ａ−５５９５３８及びＥＰ−Ａ−５９１０４０もニュー ロキニン受容体拮抗剤に関連する。 新規な置換されたヘテロ環化合物は、ニューロキニン受容体拮抗剤であること が今回見いだされた。 従って、その特徴の１つに従えば、本発明は下式の化合物、適切な場合には、 これらの鉱酸又は有機酸との塩に関する。 但し、 − Ａは以下から選択される二価の基である； Ａ1）−Ｏ−ＣＯ− Ａ2）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ− Ａ3）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ− Ａ4）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− Ａ5）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ− Ａ6）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ− Ａ7）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2− Ａ8）−Ｏ−ＣＨ2− 但し、Ｒ1は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである； − ｍは２又は３である； − Ａｒ1は無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4 )−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、トリフルオロメチル及びメチレンジオ キシから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル(前記置換基 は同一であるか又は異なっている。)；無置換チエニル又はハロゲンで置換され たチエニル；無置換ベンゾチエニル又はハロゲン原子で置換されたベンゾチエニ ル；無置換ナフチル又はハロゲン原子で置換されたナフチル；無置換インドリル 又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはベンジルでＮ−置換されたインドリル；無 置換イミダゾリル又はハロゲン原子で置換されたイミダゾリル；無置換ピリジル 又はハロゲン原子で置換されたピリジル；又はビフェニルである； − ＴはＣＨ2−Ｚ、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2及び−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3から選択され る基である；Ｔはまた、Ａが−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2 −及び−Ｏ−ＣＨ2−から選択される二価基である場合、−ＣＯ−Ｂ−Ｚ基であ り得る； − Ｂは直接の結合又はメチレンである； − Ｚは任意に置換された単環、二環又は三環性芳香族若しくはヘテロ芳香 族基である。 − Ａｍは − ｉ−下式のＡｍ1基であるか、 但し、Ｊ1は、 ｉ1 − 下記の基、 但し、 − Ａｒ2はピリジル；無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキ シル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、トリフルオロメチル、 ニトロ及びメチレンジオキシから選択される置換基で一置換若しくは多置換され たフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている。）；チエニル；ピリ ミジル；又は無置換イミダゾリル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換されたイミ ダゾリルである； − Ｒ2は水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；ベンジル；ホルミル；又は （Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカルボニルである； ｉ2 − 又は下記の基 但し、 − Ａｒ2は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である； − Ｒ3は以下から選択される基； (1) 水素； (2) （Ｃ1−Ｃ7）−アルキル； (3) ホルミル； (4) （Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカルボニル (5) シアノ； (6) −（ＣＨ2）q−ＯＨ； (7) −（ＣＨ2）q−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル； (8) −（ＣＨ2）q−ＯＣＨＯ； (9) −（ＣＨ2）q−ＯＣＯＲ17； (10) −（ＣＨ2）q−ＯＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル； (11) −ＮＲ4Ｒ5； (12) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｃ（＝Ｗ1）Ｒ7； (13) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＯＲ8； (14) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ9； (15) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11； (16) −ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13； (17) −ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13； (18) −ＣＯＯＨ； (19) （Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル； (20) −Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11； (21) −ＣＨ2−ＣＯＯＨ； (22) （Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニルメチル； (23) −ＣＨ2−Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11； (24) −Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ18； (25) −ＮＲ6ＣＯＣＯＲ19； (26) −ＣＯ−ＮＲ20−ＮＲ21Ｒ22； (27) (28) − 又は、Ｒ3は、これが結合している炭素原子とピペリジン環の隣の 炭素原子との間で二重結合を形成する； − ｑは０、１又は２である； − Ｗ1は酸素原子又は硫黄原子である； − Ｒ4及びＲ5は各々独立に、水素又は(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルである； Ｒ5はまた（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル、ベンジル又はフェニルである ；又はＲ4及びＲ5はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン 、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピン 及びピペラジンであって、無置換であるか若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで４ 位が置換されたものから選択されるヘテロ環を形成する； − Ｒ6は水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである； − Ｒ7は水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；ビニル；フェニル；ベンジ ル；ピリジル；無置換（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル又は１以上のメチルで置換 された(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル；フリル；チエニル；ピロリル；又はイミダ ゾリルである； − 又はＲ6及びＲ7は一緒になって−（ＣＨ2）p−基となる； − ｐは３又は４である； − Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル又はフェニルである； − Ｒ9は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；遊離のアミノ又は１又は２の（Ｃ1 −Ｃ7）−アルキルで置換されたアミノ；又は無置換フェニル、又はハロゲン原 子、(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ7)− アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ1−Ｃ7)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ7)− アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ及びアミノ（遊離であるか、若しく は１又は２の（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルで置換されたもの。）から選択される置換 基（前 記置換基は同一であるか、又は異なっている。）で一置換若しくは多置換された フェニルである； − Ｒ10及びＲ11は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであ る；Ｒ11はまた、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルメ チル、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ベンジル又はフェニルでありう る；又はＲ10及びＲ11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチ ジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びパーヒドロア ゼピンから選択されるヘテロ環を形成する； − Ｒ12及びＲ13は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであ る；Ｒ13はまた、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルメチル、又はベンジルでありうる ； − Ｒ17は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルで あって、無置換であるか、又は１以上のメチルで置換されたもの；フェニル；又 はピリジルである； − Ｒ18は水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；ホルミル；又は（Ｃ1−Ｃ7 ）−アルキルカルボニルである； − Ｒ19は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシである； − Ｒ20は水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである； − Ｒ21及びＲ22は各々独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである ； − 又はこのほかに、Ｒ21及び22はこれらが結合している窒素原子と一 緒になってピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形 成する； − Ｒ23は水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである；及び − Ｒ24及びＲ25は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであ る；Ｒ25はまた、ホルミル又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカルボニルでありうる； ｉ3 − 又は下記の基 但し、 − Ｒ3は先に定義したとおりである； − Ｒ14は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであ る；Ｒ14はまた、Ｒ3が水素である場合は、−ＣＯＮＲ15Ｒ16基であるか、又は Ｒ3が水素、シアノ、カルボキシル、(Ｃ1−Ｃ7)−アルコキシカルボニル又は− Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11である場合は、−ＮＲ15Ｒ16基のいずれかでありうる； 及び − Ｒ15及びＲ16は各々独立に、(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルであるか；又はＲ15 及びＲ16は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロ リジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、及びパーヒドロアゼピンか ら選択されるヘテロ環を形成する； である； ii −又は下式のＡｍ2基であるか、 但し、Ｊ2は ii1 − 下記の基、 但し、 − Ａｒ3は無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、(Ｃ1 −Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル及びトリフルオロメチルから選択さ れる置換基で一置換若しくは多置換されたフェニルである（前記置換基は同一で あるか、又は異なっている。）；及び −Ｒ2はＪ1に対して先に定義したとおりである； ii2 − 又は下記の基 但し、 − Ａｒ3は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である； − Ｑは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はベンジルである（前記置換基は、 アキシャル位又はエカトリアル位にある。）；及び である； iii−又は下式のＡｍ3基であるか、 但し、 − Ａｒ2は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である；及び iv−又は下式のＡｍ4基である； 但し、 − Ａｒ2は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である；及び 本発明に従った式（Ｉ）の化合物には、式（Ｉ）の化合物でＡｍがＡｍ2であ る場合、ラセミ体、光学的に純粋な異性体、及びアキシャル及びエカトリアル異 性体が含まれる。 特に、Ｚ基は、無置換であるか、又は１以上の置換基を含有しうるフェニル基 でありうる。 Ｚがフェニル基である場合、これは一置換であるか、又は特に２，４−位で二 置換されうるが、例えば、２，３−、４，５−、３，４−又は３，５−位で二置 換されてもよい。これはまた、特に２，４，６−位で三置換されうるが、例えば ２，３，４−、２，３，５−、２，４，５−又は３，４，５−位で三置換されて いてもよく、例えば２，３，４，５−位で四置換されていてもよく、また五置換 されていてもよい。 Ｚ基はまた、二環性芳香族基、例えば１−又は２−ナフチル；又は１−、２− 、３−、４−、５−、６−又は７−インドリルであって、１以上の結合が水素化 されているものでありうる。前記基は、無置換であるか、又はアルキル、フェニ ル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルキルカルボニル アミノ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はトリ フルオロメチル基（但し、アルキルはＣ1−Ｃ4である。）のような１以上の置換 基を任意に含有することができる。 Ｚ基はまた、ピリジル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダ ゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチ エニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、 ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジ オキシニル、イソオキサゾリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チエニル、フリ ル、ピラニル、クロメニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラ ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、フタラジニル、キナゾ リニル、アクリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル又はクロマニル基であ り得、前記基は、無置換であるか、又はアルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキ シアルキル、ヒドロキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル 又はチオアルキル基（アルキルは、Ｃ1−Ｃ4である。）を任意に含有することが できる。 特に、本発明は式（Ｉ）の化合物であって、 − Ｚが、Ｚ’であり、及び −無置換フェニル、又はハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ；ヒドロ キシル；ニトロ；無置換フェニル若しくはハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで一置換 若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている 。）；無置換アミノ若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一置換若しくは多置換さ れたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル；無置 換であるか、又はメチルで一置換若しくは多置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロア ルキル；（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ；無置換であるか、又はメチルで一置換若 しくは多置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ；メルカプト；（Ｃ1−Ｃ1 0 ）−アルキルチオ；ホルミルオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキ シ；ホルミルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルアミノ；ベンゾイルア ミノ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルコキシ カルボニル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルカルボニル；無置換であるか、（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置換ウレイ ド、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルで３− 位が一置換又は二置換されたウレイド；及び（ピロリジン−１−イル）カルボニ ルアミノから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。 ）で一置換又は多置換されたフェニル； −無置換ナフチル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アル キル、ヒドロキシル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシによって一置換又は多置換さ れたナフチル； −ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル又はイミダゾ リルである ものに関する。 四級アンモニウム塩以外の式（Ｉ）の化合物の塩を形成することが可能である 。これらの塩には、ピクリン酸、蓚酸又は光学活性体、例えばマレイン酸若しく はカンファースルホン酸のような式（Ｉ）の化合物の適切な分離又は結晶化を可 能にする鉱酸及び有機酸、及び塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸 二 水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸鉛、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフ タレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩 、イセチオン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような薬学的に許容しうる 塩を形成する鉱酸及び有機酸が含まれる。 であり、好ましくはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、アセテート、ハイ ドロジェンスルフェート、メタンスルホネート、パラトルエンスルホネート及び ベンゼンスルホネートイオンである。 薬学的に許容しうるアニオン、例えばクロライド、メタンスルホネート又はベ ンセンスルホネートを使用することが好ましい。 本説明では、アルキル基又はアルコキシ基は直鎖であるか又は分岐されている 。ハロゲン原子は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素原子を意味すると解される。 Ｚ基＝フェニルの置換基において、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルは、例えばメチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ チル、tert−ブチル、ペンチル若しくはｎ−ペンチル、ヘキシル若しくはｎ−ヘ キシル、ヘプチル若しくはｎ−ヘプチル、オクチル若しくはｎ−オクチル、ノニ ル若しくはｎ−ノニル、又はデシル若しくはｎ−デシルを意味すると解される。 メチルで任意に置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルは、例えばシクロプロ ピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−、２−又は３−メチルシクロペンチ ル、シクロヘキシル、１−、２−、３−、又は４−メチルシクロヘキシル、シク ロヘプチル、又はシクロオクチルを意味すると解される。（Ｃ1−Ｃ10）−アル コキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキ シ、ヘプチロキシ、ノニロキシ又はデシロキシを意味すると解される。メチルで 任意に置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシは、例えばシクロプロポキシ 、シクロヘキシロキシ、１−、２−、３−又は４−メチルシクロヘキシロキシ、 シクロヘプチロキシ又はシクロオクチロキシを意味すると解される。（Ｃ1−Ｃ1 0 ）−アルキルチオは、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イ ソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert− ブチルチオ、ペンチ ルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ又はデシルチ オを意味すると解される。（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシは、例えば アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、カプロイ ルオキシ又はヘプタノイルオキシを意味すると解される。（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ ルカルボニルアミノは、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリル アミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、カプロイルアミノ又はヘプタノ イルアミノを意味すると解される。（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルは、例 えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イ ソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec−ブトキシカルボニル、又はtert−ブトキシカルボニルを意味すると解され る。また、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルコキシカルボニルは、例えばシクロプロポ キシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シ クロヘキシロキシカルボニル又はシクロヘプチロキシカルボニルを意味すると解 される。 有利には、Ｚ基は、無置換フェニル、又はハロゲン原子、特に塩素、フッ素若 しくはヨウ素原子、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ ル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで一置換若しくは多置換されたフェニル；無置 換ナフチル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒ ドロキシル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで一置換若しくは多置換されたナフチ ル；ピリジル；チエニル；インドリル；キノリル；ベンゾチエニル；又はイミダ ゾリルである。 本発明に従えば、好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物、及び適切な場合には 、これらの鉱酸又は有機酸との塩であって、 − Ａは以下から選択される二価の基である； Ａ1）−Ｏ−ＣＯ− Ａ2）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ− Ａ3）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ− Ａ4）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− Ａ5）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ− Ａ6）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ− Ａ7）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2− 但し、Ｒ1は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである； −Ａｍは − ｉ−下式のＡｍ1基であるか、 但し、Ｊ1は、 ｉ1 − 下記の基、 但し、 − Ａｒ2はピリジル；無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキ シル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチ ルから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は 同一であるか又は異なっている。）である； − Ｒ2は水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；ベンジル；ホルミル；又は （Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカルボニルである； ｉ2 − 又は下記の基 但し、 − Ａｒ2は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である； − Ｒ3は、水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；ホルミル；（Ｃ1−Ｃ7） −アルキルカルボニル；シアノ；−（ＣＨ2）q−ＯＨ基；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキ ル−Ｏ−（ＣＨ2）q−基；ＨＣＯＯ−（ＣＨ2）q−基； （Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−ＣＯＯ−（ＣＨ2）q−基；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル− ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ2）q−基；−ＮＲ4Ｒ5基；−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＲ7基； −（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＯＲ8基；−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ9基；−（ＣＨ2 ）q−ＮＲ6ＣＯＮＲ10Ｒ11基；−ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13基；−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ1 2 Ｒ13基；カルボキシル；（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル；−ＣＯＮＲ10 Ｒ11基；カルボキシメチル；（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニルメチル；−Ｃ Ｈ2−ＣＯＮＲ10Ｒ1１基；又は２−アミノチアゾール−４−イルであって、アミ ノが遊離であるか、又は１若しくは２の（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルで置換されたも のである； − 又は、Ｒ3は、これが結合している炭素原子とピペリジン環の隣の 炭素原子との間で二重結合を形成する； − ｑは０、１又は２である； − Ｒ4及びＲ5は各々独立に、水素又は(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルである； Ｒ5はまた（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル、ベンジル又はフェニルである ；又はＲ4及びＲ5はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン 、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びパーヒドロアゼピ ンから選択されるヘテロ環を形成する； − Ｒ6は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである； − Ｒ7は水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；ビニル；フェニル；ベンジ ル；ピリジル；無置換（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル又は１以上のメチルで置換 された（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルである； − 又は、Ｒ6及びＲ7は一緒になって−（ＣＨ2）p−基となる； − ｐは３又は４である； − Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル又はフェニルである； − Ｒ9は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；遊離のアミノ又は１又は２の（Ｃ1 −Ｃ7）−アルキルで置換されたアミノ；又は無置換フェニル、又はハロゲン原 子、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒド ロキシル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキ シカルボニル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ及び アミノ（遊離であるか、若しくは１又は２の（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルで置換され たもの。）から選択される置換基（前記置換基は同一であるか、又は異なってい る。）で一置換若しくは多置換されたフェニルである； − Ｒ10及びＲ11は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであ る；Ｒ11はまた、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキ ルメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ベンジル又はフェニルで ありうる；又はＲ10及びＲ11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、 アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びパーヒ ドロアゼピンから選択されるヘテロ環を形成する； − Ｒ12及びＲ13は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであ る；Ｒ13はまた、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル、又はベンジルでありう る； ｉ3 − 又は下記の基 但し、 − Ｒ3は先に定義したとおりである； − Ｒ14は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであ る；Ｒ14はまた、Ｒ3が水素である場合は、−ＣＯＮＲ15Ｒ16基であるか、又は Ｒ3がシアノ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル又は−ＣＯ ＮＲ10Ｒ11基である場合は、−ＮＲ15Ｒ16基のいずれかでありうる；及び − Ｒ15及びＲ16は各々独立に、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであるか；又はＲ15 及びＲ16は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジ ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、及びパーヒドロア ゼピンから選択されるヘテロ環を形成する； である； ii −又は下式のＡｍ2基であるか、 但し、Ｊ2は ii1 − 下記の基、 但し、 − Ａｒ3は無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ1 −Ｃ7）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロメチルから選 択される置換基（前記置換基は同一であるか、又は異なっている。）で一置換若 しくは多置換されたフェニルである；及び −Ｒ2はＪ1に対して先に定義したとおりである； ii2 − 又は下記の基 但し、 − Ａｒ3は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である； − Ｑは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はベンジルである（前記置換基は、 アキシャル位又はエカトリアル位にある。）；及び である； iii −又は下式のＡｍ3基であるか、 但し、 − Ａｒ2は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である；及び iv −又は下式のＡｍ4基である； 但し、 − Ａｒ2は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である；及び − Ａｒ1は無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4 )−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択され る置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又 は異なっている。）；チエニル；ベンゾチエニル；ナフチル；又は無置換インド リル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはベンジルでＮ−置換されたインドリル である； − Ｔは−ＣＨ2−Ｚ、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2及び−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3から選択さ れる基である；Ｔはまた、Ａが−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2− ＣＨ2−から選択される基である場合、−ＣＯ−Ｂ−Ｚ基であり得る； − Ｂは直接の結合又はメチレンである；及び − Ｚは −無置換フェニル、又はハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ；ヒ ドロキシル；ニトロ；無置換フェニル若しくはハロゲン、トリフルオロ メチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコ キシで一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は 異なっている。）；無置換アミノ若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一置換若し くは二置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；（Ｃ1−Ｃ10）−ア ルキル；無置換であるか、又はメチルで一置換若しくは多置換された（Ｃ3−Ｃ8 ）−シクロアルキル；無置換であるか、又はメチルで一置換若しくは多置換され た（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ；メルカプト；（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルチ オ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボ ニルアミノ；ベンゾイルアミノ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル；（Ｃ3 −Ｃ7）−シクロアルキルカルボニル；無置換であるか、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ ルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置換ウレイド、又は（Ｃ1− Ｃ4）−アルキル若しくは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルで３−位が一置換又は 二置換されたウレイド；及び（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノから選 択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）で一置換又は 多置換されたフェニル； −無置換ナフチル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）− アルキル、ヒドロキシル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシによって一置換又は多置 換されたナフチル； −ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル又はイミ ダゾリルである ものである。 また、好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物、及び適切な場合には、これらの 鉱酸又は有機酸の塩であって、 − Ａは以下から選択される二価の基である； Ａ1）−Ｏ−ＣＯ− Ａ2）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ− Ａ3）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ− Ａ4）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− Ａ5）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ− Ａ6）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ− Ａ7）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2− 但し、Ｒ1は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである； − ｍは２又は３である； − Ａｒ1は無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4 )−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル及びメチレンジ オキシから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換 基は同一であるか又は異なっている。）；無置換チエニル又はハロゲンで置換さ れたチエニル；無置換ベンゾチエニル又はハロゲン原子で置換されたベンゾチエ ニル；無置換ナフチル又はハロゲン原子で置換されたナフチル；無置換インドリ ル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはベンジルでＮ−置換されたインドリル； 無置換イミダゾリル又はハロゲン原子で置換されたイミダゾリル；無置換ピリジ ル又はハロゲン原子で置換されたピリジル；又はビフェニルである； − ＴはＣＨ2−Ｚ、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2及び−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3から選択され る基である；Ｔはまた、Ａが−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2、− ＣＨ2−から選択される基である場合、−ＣＯ−Ｂ−Ｚ基であり得る； − Ｂは直接の結合又はメチレンである； − Ｚは任意に置換された単環、二環又は三環性芳香族若しくはヘテロ芳香 族基である。 − Ａｍは − ｉ−下式のＡｍ1基であるか、 但し、Ｊ1は、 ｉ1 − 下記の基、 但し、 − Ａｒ2はピリジル；無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキ シル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチ ル、ニトロ及びメチレンジオキシから選択される置換基で一置換若しくは多置換 されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている。）；チエニル； ピリミジル；又は無置換イミダゾリル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換された イミダゾリルである； − Ｒ2は水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；ベンジル；ホルミル又は（ Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカルボニルである； ｉ2 − 又は下記の基 但し、 − Ａｒ2は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である； − Ｒ3は以下から選択される基； (1) 水素； (2) (Ｃ1−Ｃ7)−アルキル； (3) ホルミル； (4) (Ｃ1−Ｃ7)−アルキルカルボニル； (5) シアノ； (6) −（ＣＨ2）q−ＯＨ； (7) −（ＣＨ2）q−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル； (8) −（ＣＨ2）q−ＯＣＨＯ； (9) −（ＣＨ2）q−ＯＣＯＲ17； (10) −（ＣＨ2）q−ＯＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル； (11) −ＮＲ4Ｒ5； (12) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｃ（＝Ｗ1）Ｒ7； (13) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＯＲ8； (14) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ9； (15) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11； (16) −ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13； (17) −ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13； (18) −ＣＯＯＨ； (19) (Ｃ1−Ｃ7)−アルコキシカルボニル； (20) −Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11； (21) −ＣＨ2−ＣＯＯＨ； (22) (Ｃ1−Ｃ7)−アルコキシカルボニルメチル； (23) −ＣＨ2−Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11； (24) −Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ18； (25) −ＮＲ6ＣＯＣＯＲ19； (26) −ＣＯ−ＮＲ20−ＮＲ21Ｒ22； (27) (28) − 又は、Ｒ3は、これが結合している炭素原子とピペリジン環の隣の 炭素原子との間で二重結合を形成する； − ｑは０、１又は２である； − Ｗ1は酸素原子又は硫黄原子である； − Ｒ4及びＲ5は各々独立に、水素又は(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルである； Ｒ5はまた（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル、ベンジル又はフェニルである ；又はＲ4及びＲ5はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン 、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピン 及びピペラジンであって、無置換であるか若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで４ 位が置換されたものから選択されるヘテロ環を形成する； − Ｒ6は水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである； − Ｒ7は水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；ビニル；フェニル；ベンジ ル；ピリジル；無置換（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル又は１以上のメチルで置換 された（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル；フリル；チエニル；ピロリル；又はイミ ダゾリルである； − 又は、Ｒ6及びＲ7は一緒になって−（ＣＨ2）p一基となる； − ｐは３又は４である； − Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル又はフェニルである； − Ｒ9は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；遊離のアミノ又は１又は２の（Ｃ1 −Ｃ7）−アルキルで置換されたアミノ；又は無置換フェニル、又はハロゲン原 子、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ7 ）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1 −Ｃ7）−アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ及びアミノ（遊離である か、若しくは１又は２の（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルで置換されたもの。）から選択 される置換基（前記置換基は同一であるか、又は異なっている。）で一置換若し くは多置換されたフェニルである； − Ｒ10及びＲ11は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであ る；Ｒ11はまた、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキ ルメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ベンジル又はフェニルで ありうる；又はＲ10及びＲ11はこれらが結合 している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モル ホリン、チオモルホリン及びパーヒドロアゼピンから選択されるヘテロ環を形成 する； − Ｒ12及びＲ13は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであ る；Ｒ13はまた、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル、又はベンジルでありう る； − Ｒ17は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルで あって、無置換であるか、又は１以上のメチルで置換されたもの；フェニル；又 はピリジルである； − Ｒ18は水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；ホルミル；又は（Ｃ1−Ｃ7 ）−アルキルカルボニルである； − Ｒ19は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシである； − Ｒ20は水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである； − Ｒ21及びＲ22は各々独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである ； − 又はこのほかに、Ｒ21及び22はこれらが結合している窒素原子と一 緒になってピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形 成する； − Ｒ23は水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである；及び − Ｒ24及びＲ25は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであ る；Ｒ23はまた、ホルミル又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカルボニルでありうる； ｉ3 − 又は下記の基 但し、 − Ｒ3は先に定義したとおりである； − Ｒ14は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルで ある；Ｒ14はまた、Ｒ3が水素である場合は、−ＣＯＮＲ15Ｒ16基であるか、又 はＲ3がシアノ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル又は−Ｃ （＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11である場合は、−ＮＲ15Ｒ16基のいずれかでありうる；及 び − Ｒ15及びＲ16は各々独立に、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであるか；又はＲ15 及びＲ16は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピ ロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、及びパーヒドロアゼピン から選択されるヘテロ環を形成する； である； ii −又は下式のＡｍ2基であるか、 但し、Ｊ2は ii1 − 下記の基、 但し、 − Ａｒ3は無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ1 −Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロメチルから選 択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニルである（前記置換基は同 一であるか、又は異なっている。）；及び −Ｒ2はＪ1に対して先に定義したとおりである； ii2 − 又は下記の基 但し、 − Ａｒ3は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である； − Ｑは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はベンジルである（前記置換基は、 アキシャル位又はエカトリアル位にある。）；及び である； iii −又は下式のＡｍ3基であるか、 但し、 − Ａｒ2は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である；及び iv −又は下式のＡｍ4基である； 但し、 − Ａｒ2は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である；及び ものである。 本発明に従った好ましい他のグループの化合物は、下式の化合物よりなる。 但し、 − Ａａは−Ｏ−ＣＯ−；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−；−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−；− Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−；及び−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ−（但し、Ｒ1は水素 又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。）から選択される二価基である。 − Ａｍaは、 ＊ 下式のＡｍ2a基であるか、 ＊ 又は下式のＡｍ3基の何れかである。 − ｎは０又は１である。 − Ｑは式（Ｉ）に対して先に定義したとおりであり、アキシャル位にある 。 − Ａｒ2及びＡｒ3は式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりである 。 − Ａｒ1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ1− Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択 される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一である か又は異なっている。）である。 − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、( Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ及びヒドロキシルで一置換 若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている 。）である。 これらの化合物のうち、下式の化合物が特に好ましい。 但し、 − Ａａ及びＡｍaは式（Ｉａ）の化合物に対して先に定義したとおりであ る。 − Ａｒ’1aは３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニル である。及び − Ｚ’ａは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジメ チルフェニル又は２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。 本発明に従った好ましい他のグループの化合物は、下式の化合物及びこれらの 鉱酸又は有機酸との塩よりなる。 但し、 − Ａｂは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−；−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2−；又は− Ｏ−ＣＨ2−（但し、Ｒ1は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。）から選択 される二価基である。 − Ａｍbは、 ＊ 下式のＡｍ2b基であるか、 ＊ 又は下式のＡｍ3基であるか ＊ 又は下式のＡｍ1a基である。 − ｎは０又は１である。 − Ｑは式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりであり、アキシャル 位にある。 − Ａｒ2、Ａｒ3及びＲ3は式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおり である。 − Ａｒ1a及びＺａは先に定義したとおりである。 これらの化合物のうち、以下の式の化合物、及びこれらの鉱酸又は有機酸との 塩が特に好ましい。 但し、 − Ａｍbは式（Ｉｂ）に対して先に定義したとおりである。 − Ａ’ｂは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2−から 選択される二価基である。 − Ａｒ’1aは式（Ｉ’ａ）の化合物に対して先に定義したとおりである。 − Ｚ”ａはハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ基で３−位が置換さ れたフェニルである。 本発明に従った好ましい他のグループの化合物は、以下の式の化合物、及びこ れらの鉱酸又は有機酸との塩よりなる。 但し、 − Ａｃは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−；及び−Ｏ−ＣＯ− から選択される二価基である。 − Ａｍcは下式のＡｍ1a基である。 − ｎは０又は１である。 − Ａｒ2及びＲ3は式（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。及び − Ａｒ1a及びＺａは先に定義したとおりである。 これらの化合物のうち、下式の化合物、及びこれらの鉱酸又は有機酸との塩が 特に好ましい。 但し、 − Ａｂ、Ａｍc、及びＡｒ’1aは先に定義したとおりである。 本発明に従った他の好ましい化合物群は、下式の化合物、及びこれらの鉱酸又 は有機酸との塩よりなる。 但し、 − Ａｂ、Ａｍc、Ａｒ1a及びＺａは先に定義したとおりである。 これらの化合物のうち、下式の化合物、及びこれらの鉱酸又は有機酸との塩が 特に好ましい。 但し、Ａ’ｂ、Ａｍc及びＡｒ’1aは先に定義したとおりである。 上記式（Ｉａ）及び（Ｉ’ａ）の化合物のうち、 − Ａｒ2がピリジル；又は無置換フェニル若しくはハロゲン原子、ヒドロキシ ル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロメチ ルから選択される置換基（前記置換基は同じであるか、又は異なっている。）で 一置換又は多置換されたフェニルである 化合物、及びこれらの鉱酸又は有機酸の塩が特に好ましい。 上記式(Ｉ’ｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉ’ｃ)及び（Ｉ’ｄ）の化合物のうち、 − Ａｒ2がピリジル；又は無置換フェニル若しくはハロゲン原子、ヒドロキシ ル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロメチ ルから選択される置換基（前記置換基は同じであるか、又は異なっている。）で 一置換又は多置換されたフェニルである；及び − Ｒ3が水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；ホルミル；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル カルボニル；シアノ；−（ＣＨ2）q−ＯＨ基；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−Ｏ−（ ＣＨ2）q−基；ＨＣＯＯ−（ＣＨ2）q−基；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−ＣＯＯ− （ＣＨ2）q−基；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ2）q−基；−Ｎ Ｒ4Ｒ5基；−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＲ7基；−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＯＲ8基； −（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ9基；−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＮＲ10Ｒ11基；−Ｃ Ｈ2−ＮＲ12Ｒ13基；−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13基；カルボキシル；（Ｃ1−Ｃ7 ）−アルコキシカルボニル；−ＣＯＮＲ10Ｒ11基；カルボキシメチル；（Ｃ1− Ｃ7）−アルコキシカルボニルメチル；−ＣＨ2−ＣＯＮＲ10Ｒ11基；又は２−ア ミノチアゾール−４−イルであってアミノが遊離であるか、又は１若しくは２の （Ｃ1−Ｃ7）−アルキルで置換されたものである； − 又はＲ3は、これが結合している炭素原子と、ピペリジン環の隣の炭素原子 との間で二重結合を形成する； − ｑは０、１又は２である 化合物、及びこれらの鉱酸又は有機酸との塩が特に好ましい。 式（Ｉｂ）及び（Ｉｄ）の化合物のうち、 − Ａｂが、二価基−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2−で ある； − Ａｒ2が、ピリジル；又は無置換フェニル若しくはハロゲン原子、ヒドロキ シル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロメ チルから選択される置換基（前記置換基は同じであるか、又は異なっている。） で一置換又は多置換されたフェニルである；及び − Ｒ3が水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；ホルミル；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル カルボニル；シアノ；−（ＣＨ2）q−ＯＨ基；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−Ｏ−（ ＣＨ2）q−基；ＨＣＯＯ−（ＣＨ2）q−基；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−ＣＯＯ− （ＣＨ2）q−基；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ2）q−基；−Ｎ Ｒ4Ｒ5基；−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＲ7基；−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＯＲ8基； −（ＣＨ2）q-ＮＲ6ＳＯ2Ｒ9基；−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＮＲ10Ｒ11基；−Ｃ Ｈ2−ＮＲ12Ｒ13基；−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13基；カルボキシル；（Ｃ1−Ｃ7 ）−アルコキシカルボニル；−ＣＯＮＲ10Ｒ11基；カルボキシメチル；（Ｃ1− Ｃ7）−アルコキシカルボニルメチル；−ＣＨ2−ＣＯＮＲ10Ｒ11基；又は２−ア ミノチアゾール−４−イルであってアミノが遊離であるか、又は１若しくは２の （Ｃ1−Ｃ7）−アルキルで置換されたものである； − 又はＲ3は、これが結合している炭素原子と、ピペリジン環の隣の炭素原子 との間で二重結合を形成する； − ｑは０、１又は２である 化合物、及びこれらの鉱酸又は有機酸との塩が特に好ましい。 本発明に従った他の好まし化合物群は、下式の化合物、及びこれらの鉱酸又は 有機酸との塩よりなる。 但し、 −Ａｂ、Ａｍc、Ａｒ1a及びＺａは先に定義したとおりである。 本発明に従った他の好ましい化合物群は、下式の化合物、及びこれらの鉱酸又 は有機酸との塩よりなる。 但し、 − Ａａ、Ａｍc、Ａｒ1a及びＺａは先に定義したとおりである。 光学的に純粋な形態の、４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル ）−２−［２−［４−（Ｎ',Ｎ’−ジメチルウレイド）−４−フェニルピペリジ ン−１−イル］エチル］モルホリン、好ましくは（＋）異性体、及びその鉱酸又 は有機酸との塩が極めて好ましい。 薬学的に許容しうるアニオンを有する、光学的に純粋な形態の、５−（３，４ −ジフルオロフェニル）−５−[２−[４−フェニル−１−アザニアビシクロ[２ ．２．２]オクタン−１−イル]エチル]−３−［３，５−ビス（トリフルオロメ チル）ベンジル］オキサゾリジン−２−イル、特に（＋）異性体が極めて好まし い。 その他の特徴に従えば、本発明は式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩を製造する 方法に関する。該方法は、 １）下式の化合物を、 但し、ｍ、Ａｒ1及びＡは式（Ｉ）に対して先に定義したとおりであり、Ｅ は水素又はＯ−保護基である。 − Ｔが−ＣＯ−Ｂ−Ｚである式（Ｉ）の化合物を製造することを意図 する場合には、下式の酸の機能性誘導体と処理するか、 ＨＯＣＯ−Ｂ−Ｚ （III） 但し、Ｂ及びＺは式（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＣＨ2−Ｚである式（Ｉ）の化合物を製造することを 意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体と処理するか、 Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｚ （IV） 但し、Ｚは先に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素 又は塩素である。 − 又は、Ｔが−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2である式（Ｉ）の化合物を製造する ことを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体と処理するか、 Ｈａｌ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2 （Ｖ） − 又は、Ｔが−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3である式（Ｉ）の化合物を製造するこ とを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体と処理し、 Ｈａｌ−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3 （VI） 下式の化合物を得ること、 ２）酸又は塩基と反応することによってＯ−保護基を任意に除去し、下 式のアルコールを得ること、 ３）アルコール（VIII）を下式の化合物で処理し、 Ｙ−ＳＯ2−Ｃｌ （IX） 但し、Ｙはメチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基である。下 式の化合物を得ること、 ４）式（Ｘ）の化合物を、 − 下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｊ’1は、 ＊ 下記の基 但し、Ａｒ2は式（Ｉ）に対して定義したとおりであり、Ｒ’2は式（Ｉ ）に対して定義したＲ2であるか、又はＲ2の前駆体である。 ＊ 又は下記の基 但し、Ａｒ2及びｎは式（Ｉ）に対して定義したとおりであり、Ｒ’3は 式（Ｉ）に対して定義したＲ3であるか、又はＲ3の前駆体であり、Ｒ’3がヒド ロキシル又はアミノである場合、これらの基は保護されうると解される。 ＊ 又は下記の基である。 但し、Ｒ14は（Ｉ）に対して定義したとおりであり、Ｒ’3は先に定義 したとおりである。 − 又は、下式の三級アミンと反応するか、 但し、Ｊ2及びＱは（Ｉ）に対して定義したとおりである。 − 又は、下式の環状三級アミンと反応するか、 但し、Ａｒ2及びｎは（Ｉ）に対して定義したとおりである。 − 又は、下式の化合物と反応すること、 但し、Ａｒ2及びｎは（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 及び ５）− 式（XI）の環状二級アミンを使用する場合には、Ｒ’3で表さ れるヒドロキシル基又はアミノ基の脱保護、又は適切であれば、Ｒ’2のＲ2への 、若しくはＲ’3のＲ3への任意の変換の後、得られた生成物をこれらの塩に任意 に変換すること、 − 又は、式（XII）の三級アミン、式（XIII）の環状三級アミン 又は式（XIV）の化合物を使用する場合には、スルホネート、及び適切であれば 、スルホン酸塩の形態の得られた生成物を単離するか、又は得られたアニオン、 及び適切であれば、他の薬学的に許容しうるアニオンとの酸の塩、及び適切であ れば薬学的に許容しうる鉱酸又は有機酸との他の塩を任意に交換すること、 を具備する。 本方法の１つの変形では、ＡｍがＡｍ1基である場合、 １'）上記式（VIII）の化合物を酸化し、下式の化合物を得る。 但し、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりで ある。 ２'）式（XXXVIII）の化合物を酸の存在下で、先に定義した式（XI）の 化合物と反応し、次に中間体として形成されたイミニウム塩を還元剤で還元する 。 及び ３'）ヒドロキシル基又はアミノ基の脱保護、又は適切な場合には、Ｒ ’2のＲ2への、若しくはＲ’3のＲ3への任意の変換の後、得られた生成物をこれ らの塩に任意に変換する。 エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下式の化合物は、新規で あり、本発明の一部を形成する。 エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下式の化合物は、新規で あり、本発明の一部を形成する。 Ｅが水素である式（II）及び（VII）の化合物が特に好ましい。 エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下式の化合物は、新規で あり、本発明の一部を形成する。 エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下式の化合物は、新規で あり、本発明の一部を形成する。 式(II)、(VII)、（Ｘ）及び（XXXVIII）において、ｍ及びＥ、Ａ、Ａｒ1、Ｔ 及びＹは先に定義したとおりである。 その他の特徴に従えば、本発明は、エナンチオマーとして純粋な形態又はラセ ミの形態の下式の化合物。 但し、 − ｍ、Ａｒ1及びＡは式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。 − ＲIは２つの水素原子であり、ＲIIは、 − −Ｏ−Ｅ(但し、Ｅは水素原子又はＯ−保護基である。)、 − 又は−Ｏ−ＳＯ2−Ｙ（但し、Ｙはメチル、フェニル、トリル又はト リフルオロメチル基である。） − 又は、このほかには、ＲIは酸素原子であり、ＲIIは水素原子である。 及び − Ｔ’は式（Ｉ）の化合物に対して定義したＴである。Ｔ’はまた、ＲI が２つの水素であり、ＲIIが同時に−Ｏ−Ｅ−基である場合は水素でありうる。 従って、ＥがＯ−保護基である場合、これは、例えばテトラヒドロピラン−２ −イル、ベンゾイル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルのような当業者に周 知の従来のＯ−保護基から選択される。 Ｒ3がヒドロキシルである式（Ｉ）の化合物を得るのに使用されうるＯ−保護 基は、Ｅに対して先に定義した当業者に周知の従来のＯ−保護基である。 Ｒ3がアミノである式（Ｉ）の化合物を得るのに使用されうるＮ−保護基は、 例えば、トリチル、メトキシトリチル、tert−ブトキシカルボニル又はベンジル オキシカルボニル基のような当業者に周知の従来のＮ−保護基である。 特に、使用されるＯ−保護基がアシル基である場合、得られる式（Ｉ）の化合 物はＲ3がアセトキシである最終生成物を表す。或いは、使用されるＮ−保護基 がtert−ブトキシカルボニル基である場合、得られる式（Ｉ）の化合物は、Ｒ3 がtert−ブトキシカルボニルアミノである最終生成物を表す。 ステップ１）において、使用される（III）の機能性誘導体は、酸自身である か、又はそのほかには、アミンと反応する機能性誘導体の１つ、例えば無水物、 混合 酸無水物、酸塩化物又はパラニトロフェニルエステルのような活性エステルであ る。 式（III）の酸自身を使用する場合、反応を、ペプチド化学で使用される、１ ，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イルオキ シトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカ ップリング剤の存在下、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア ミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド のような不活性溶媒中、０℃から室温の間の温度で行う。 酸塩化物を使用する場合、反応を、ジクロロメタン又はベンゼンのような不活 性溶媒中、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、 −６０℃から室温の間の温度で行う。 式(IV)、（Ｖ）又は（VI）のハロゲン化誘導体を使用する場合、反応を、テト ラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのよ うな不活性溶媒中、カリウムtert−ブチレート、水素化ナトリウム又はリチウム ジイソプロピルアミドのような塩基の存在下、０℃から８０℃の間の温度で行う 。 得られた式（VII）の化合物をステップ２）において、適切であれば当業者に 公知の方法で脱保護する。例えば、Ｅがテトラヒドロピラン−２−イル基である 場合、エーテル若しくはメタノール又はこれらの溶媒の混合物のような溶媒中、 塩酸を用いて、又はメタノールのような溶媒中、ピリジニウム ｐ−トルエンス ル ら溶媒の還流温度の間の温度で行われる。Ｅがベンゾイル基又は（Ｃ1−Ｃ4）− アルキルカルボニル基である場合、脱保護を、例えば水酸化ナトリウム、水酸化 カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物を用いるアルカリ媒 体中において、水、メタノール、エタノール又はジオキサン又はこれらの溶媒の 混合物中、０℃から溶媒の還流温度の間の温度で加水分解することにより行われ る。 ステップ３）において、式（VIII）のアルコールと式（IX）のスルホニルクロ ライドとの反応を、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ ルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、ベ ンゼン又はトルエンのような不活性溶媒中、−２０℃から溶媒の還流温度の温度 で行う。 得られた式（Ｘ）の化合物を、ステップ４）において異なった手順で式(XI)、 (XII)、（XIII）又は（XIV）の化合物と反応する。 式（Ｘ）の化合物を式（XI）の化合物と反応する場合、反応を、Ｎ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン又はイソプロパノ ールのような不活性溶媒中、塩基の存在下、又は非存在下で行う。塩基を使用す る場合、これは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及 び重炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩から選択される。 塩基の非存在下では、反応を過剰の式（XI）の化合物を用い、ヨウ化カリウム又 はヨウ化ナトリウムのようなアルカリ金属アイオダイドの存在下で行う。式（Ｘ ）の化合物の−Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−である場 合、反応を室温から８０℃の間の温度で行う。式（Ｘ）の化合物の−Ａ−が二価 基、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ− 、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−又は−Ｏ−ＣＨ2−であ る場合、反応を室温から１００℃の間の温度で行う。 式（Ｘ）の化合物を式（XII）又は（XIII）と反応する場合、反応をアセトニ トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルフェニルアセトア ミドのような極性非プロトン性溶媒中、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はメ チル tert−ブチルエーテルのようなエーテル中、又はメチルエチルケトンのよ うなケトン中で行う。式（Ｘ）の化合物の−Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＯ−又は− ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−である場合、反応を室温から６０℃の間の温度で行う。式（ Ｘ）の化合物の−Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− 、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ1）− ＣＯ−又は−Ｏ−ＣＨ2−である場合、反応を室温から１００℃の間の温度で行 う。 式（Ｘ）の化合物を式（XIV）と反応する場合、反応をＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルフェニルアセトアミドのような極性非プロトン性 溶 媒中、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はメチル tert−ブチルエーテルのよ うなエーテル中、又はメチルエチルケトンのようなケトン中で行う。反応を室温 から１００℃の間の温度で行う。 本方法の変形のステップ１'）において、式(VIII)のアルコールを式(XXXVIII) のアルデヒドに酸化する。酸化反応を、例えば塩化オキサリル、ジメチルスルホ キシド及びトリエチルアミンを用い、ジクロロメタンのような溶媒中、−７８℃ から室温の間の温度で行う。 次に、ステップ２'）において、式（XI）の化合物を、酢酸のような酸の存在 下、メタノールのようなアルコール性溶媒中で式(XXXVIII)のアルデヒドと反応 し、中間体のイミンをin situで形成する。これを、例えばナトリウムシアノボ ロハ ルのような触媒を用いて触媒的に還元する。 本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、最終的には、ヒドロキシル基又はアミノ 基を脱保護した後、又は適切であればＲ’2をＲ2に、及びＲ’3をＲ3に任意に変 換した後に得ることができる。 得られた式（Ｉ）の生成物を、 − ＡｍがＡｍ1である場合は、従来の技術で遊離の塩基又は塩の形態 で単離するか、 − 又はＡｍがＡｍ2、Ａｍ3又はＡｍ4である場合には、スルホネート のスルホネートアニオンを他の薬学的に許容しうるアニオンに任意に交換する。 ＡｍがＡｍ1である式（Ｉ）の化合物を遊離の塩基の形態で得る場合、有機溶 媒中で選択された酸と処理することによって塩化を行う。例えば、ジエチルエー テルのようなエーテル、プロパン−２−オールのようなアルコール、アセトン、 又はジクロロメタンに溶解された遊離の塩基を同じ溶媒中の選択された酸の溶液 で処理し、対応する塩を得る。これを従来の方法で単離する。 例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンス ルホン酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸 塩及びベンゼンスルホン酸塩をこの方法で製造する。 反応が完結したとき、ＡｍがＡｍ1である式（Ｉ）の化合物を、これらの塩の 形態、例えば塩酸塩又は蓚酸塩で単離する。この場合、必要であれば、遊離の塩 基は、前記塩基を水酸化ナトリウム又はトリエチルアミンのようなミネラルベー ス（mineral base）又は有機塩基で、又はナトリウム若しくはカリウム炭酸塩若 しくは重炭酸塩のようなアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩で中和することに よって製造されうる。 式(XII)、(XIII)又は（XIV）の化合物と、式（Ｘ）の化合物との反応から最 化ナトリウム溶液、又は塩酸溶液を用いて溶液中で交換することによって、又は を通して化合物（Ｉ）を溶出してアニオンを交換することによって他のアニオン 反応が完結したとき、ＡｍがＡｍ2である式（Ｉ）の化合物がアキシャル及び エカトリアル異性体の混合物の形態で得られる。この異性体は、通常の方法、例 えばクロマトグラフィー又は再結晶によって分離されうる。 式（II）の化合物は異なった手順で製造される。 −Ａ−が二価基、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−であり、Ｅが水素又はＯ−保護基であ る式（II）の化合物は以下のスキーム１に従って製造される。ここで、ｍ及びＡ ｒ1は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、ＰｒはＥに対して先に 定義したＯ−保護基である。 スキーム１のステップａ１において、式（XV）の化合物を、特許出願ＥＰ−Ａ −０４２８４３４及びＥＰ−Ａ−０４７４５６１に開示され方法によって式（XV I）の化合物と反応する。 得られた化合物（XVII）を、ステップｂ１において、１，８−アザビシクロ［ ５．４．０］−ウンデカ−７−エンのような塩基の存在下、１，２−ジメトキシ エタンのような溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度でホルムアルデヒド 水溶液と反応する。 ステップｃ１において、式（XVIII）のニトリル誘導体を還元し、式（XIX）の 一級アミンを得る。この還元は、アルコール、例えばエタノールのような不活性 白金又はパラジウム−炭のような触媒の存在下において水素によって行われるか 、又はトルエン、ヘキサン、石油エーテル、キシレン又はテトラヒドロフランの ような溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウ ム、ボランのＴＨＦ溶液のような還元剤によって行われる。この反応は０℃から ７０℃の間の温度で行われる。 ステップｄ１において、化合物（XIX）を、トルエン中においてホスゲンのよ うな炭酸の反応性誘導体と、又はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピル エチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、ジクロロメタン 又は１，２−ジクロロエタンのような塩素化溶媒、又はテトラヒドロフランのよ うなエーテル溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾールと、−７０℃から室 温の間の温度で反応し、ＥがＯ−保護基である意図した式（II）のの化合物を得 る。 上記の方法を用いて、Ｏ−保護基を加水分解（ステップｅ１）で除去し、Ｅが 水素である式（II）の化合物を得る。 −Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−であり、Ｅが水素又はＯ−保護基であ る式（II）の化合物を、以下のスキーム２に従って製造する。但し、ｍ及びＡｒ1 は式（Ｉ）に対して定義したとおりである。Ｐｒ1及びＰｒ2はＥに対して先に 定義したＯ−保護基Ｐｒである。より特別には、Ｐｒ1は酸媒体中で加水分解し うるＯ−保護基であり、Ｐｒ2は塩基性媒体中で加水分解しうるＯ−保護基であ る。 スキーム２のステップａ２において、式（XX）のアルデヒドからの式（XXI） のシアノヒドリンの合成は、例えば、Organic Syntheses; Wiley，New York，19 32; Collect．vol．1，p.336に開示された方法、又は水溶液中でメタ重亜硫酸ナ トリウム及びシアン化カリウムを作用させるこの方法を修飾することによって当 業者に周知の方法で行われる。 ステップｂ２において、式（XXI）の化合物のヒドロキシル基を、当業者に周 知の方法で保護する。 得られた式（XXII）の化合物を、ステップｃ２において、リチウムジイソプロ ピルアミド、カリウム tert−ブチレート又は水酸化ナトリウムのような強塩基 で処理し、カルバニオンを得、これを式Ｈａｌ−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｐｒ2（但し Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素又は塩素である。）の化合物と反応し、式（ XXIII）の化合物を得る。反応は、エーテル(たとえばテトラヒドロフラン、ジエ チルエーテル又は１，２−ジメトキシエタン)、アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド）又は芳香族炭化水素（例えばトルエン又はキシレン）のよう な不活性溶媒中、−７０℃から＋６０℃の間の温度で行われる。 式（XXIII）のニトリル誘導体を、上記方法によってステップｄ２で還元し、 式（XXIV）の一級アミンを得る。 ステップｅ２では、式（XXIV）の化合物を、三級アミン（例えば、トリエチル アミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジン）のような塩基の存在下で式Ｈａｌ −ＣＯ−ＣＨ2−Ｈａｌ（但し、Ｈａｌはハロゲン、特に塩素又は臭素である。 ）の化合物と反応し、式（XXV）の化合物を得る。反応は、塩素化溶媒(例えば、 ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム)、エーテル（例えば、テト ラヒドロフラン又はジオキサン）又はアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム アミド）のような不活性溶媒中、−７０℃から室温の間の温度で行われる。 ステップｆ２では、Ｏ−保護基Ｐｒ1を、上記の方法を用いて、酸加水分解に よって式（XXV）の化合物から除去する。 このほかには、Ｏ−保護基Ｐｒ1を、ステップｊ２で、酸加水分解によって式 （XXIV）の化合物から除去し、この後、得られた化合物（XXVII）を、ステップｅ２ で先に説明した方法により式Ｈａｌ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｈａｌの化合物とステ ップｋ２で反応する。 得られた式（XXVI）の化合物を塩基の存在下で環化し、意図した式（II）の化 合物を得る。Ｅが保護基Ｐｒ2である式（II）の化合物を得ることを望む場合は 、アルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸カリウム)、アルカリ金属水素化物（例えば 水素化ナトリウム）又はカリウム tert−ブチレートのような塩基を、芳香族炭 化水素(例えばキシレン又はトルエン)、アミド（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミド）又はエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶媒中、− ３０℃から溶媒の還流温度の間の温度で使用する(ステップｇ２)。Ｅが水素であ る 式（II）の化合物を得ることを望む場合は、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸 化ナトリウム又は水酸化カリウム）の濃水溶液のような塩基を、アルコール（例 えばプロパン−２−オール）又はアミド(例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド) 又はこれらの溶媒の混合物のような溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度 で使用する(ステップｈ２)。 −Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｅが水素又はＯ−保護基であ る式（II）の化合物は、以下のスキーム３に従って製造される。但し、ｍ及びＡ ｒ１は、式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、Ｐｒ1及びＰｒ2は上 記スキーム２で定義したとおりである。 スキーム３のステップａ３で、−Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−であり 、Ｅが水素又はＯ−保護基である、スキーム２に従って得られた式（II）の化合 物を還元する。還元は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメ トキシエタン又はトルエンのような不活性溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間 の温度で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水 素化ホウ素ナトリウム又はＴＨＦ中のボランのような還元剤によって行われる。 −Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＯ−であり、Ｅが水素又はＯ−保護基である式(Ｉ) の化合物を、以下のスキーム４に従って製造する。但し、ｍ及びＡｒ1は、式(Ｉ )に対して定義したとおりであり、Ｐｒ1及びＰｒ2は上記スキーム２で定義した と おりである。 スキーム４のステップａ４において、スキーム２のステップｄ２得られた式（ XXIV）の化合物の保護基Ｐｒ1を上記の方法を用いて酸加水分解する。得られた 式（XXVII）の化合物を、ステップｂ４で、１，１’−カルボニルジイミダゾー ル、トルエン中のホスゲン、又はクロロ蟻酸ｐ−ニトロフェニルのような炭酸の 活性誘導体と、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ −メチルモルホリンのような塩基の存在下で反応し、ＥがＯ−保護基である所望 の式（II）の化合物を得る。反応は、塩素化溶媒(例えば、１，２−ジクロロエ タン又はジクロロメタン)、テトラヒドロフランのようなエーテル、Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミドのようなアミド、又はトルエンのような芳香族溶媒のような 不活性溶媒中、−６０℃から室温の間の温度で行われる。 上記の方法を用いて、Ｏ−保護基Ｐｒ2を塩基加水分解で除去し(ステップｃ４ )、Ｅが水素である式（II）の化合物を得る。 −Ａ−が二価基、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ−であり、Ｅが水素又はＯ−保護 基である式（II）の化合物は、以下のスキーム５に従って製造される。但し、ｍ 、Ａｍ1及びＲ1は式（Ｉ）に対して先に定義したとおりであり、Ｐｒ1は先に定 義したとおりである。 スキーム５のステップａ５で、式（XXVIII）のα−アミノニトリル化合物を、 Tetrahedron Letters，1984，25(41)，4583-4586に開示された方法によって、式 Ｈ2Ｎ−Ｒ1のアミンを用いて式（XX）のアルデヒドから製造される。 式(XXVIII)の化合物のアミノ基は、例えば当業者に公知の方法を用いて、tert −ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はベンジルオキシカルボニルのようなＮ−保 護基によって、ステップｂ５で保護される。tert−ブトキシカルボニル基を上記 スキーム５で例示した。 得られた式（XXIX）の化合物をステップｃ５において強塩基で処理し、カルバ ニオンを形成する。これを式Ｈａｌ−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｐｒ1の化合物と反応し 、式（XXX）の化合物を得る。反応は、スキーム２のステップｃ２で説明した方 法によって行う。 式（XXX）のニトリル誘導体を、上記の方法でステップｄ５において還元し、 式（XXXI）の一級アミンを得る。 ステップｅ５において、Ｏ−保護基及びＮ−保護基を、例えばアルコール(例 えばメタノール)、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラ ヒドロフラン）又は塩素化溶媒（例えばジクロロメタン）のような溶媒中、０℃ から溶媒の還流温度の間の温度で、塩酸又はトリフルオロ酢酸で酸加水分解する ことによって式（XXXI）の化合物から除去する。 ステップｆ５において、所望の式（II）の化合物を、R．Granger，H．Orzales i及びY．Robbinによって、Trav．Soc．Pharm．Montpellier，1965，25，Fasc．4 ，313-317に開示された方法を適用して、又は変形し、エタノールのようなアル コール性溶媒、又はトルエンのような芳香族溶媒、又はこれらの溶媒の混合物中 、室温から反応溶媒の還流温度の間の温度で、式（XXXII）の化合物をシュウ酸 ジエチルと反応することによって製造する。 適切な場合には、ＥがＯ−保護基Ｐｒ1である式（II）の化合物を、当業者に 公知の方法でステップｇ５において製造する。 −Ａ−が二価基、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｅが水素又はＯ−保 護基である式（II）の化合物を、以下のスキーム６に従って製造する。但し、ｍ 、Ｒ1及びＡｒ1は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、Ｐｒ1はＥ に対して先に定義したＯ−保護基である。 スキーム６のテップａ６において、スキーム５のステップｇ５で得た、−Ａ− が二価基、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ−であり、ＥがＯ−保護基である式（II） の化合物を還元する。還元は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，２ −ジメトキシエタン又はジエチルエーテル）のようなエーテル、トルエンのよう な芳香族溶媒のような不活性溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、水 素化リチウムアルミニウムのような還元剤によって行われる。 適切であれば、Ｏ−保護基は上記の方法を用いて酸加水分解によってステップｂ６ で除去され、Ｅが水素である式（II）の化合物を得る。 −Ａ−が二価基、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−であり、Ｅが水素又はＯ−保護基であ る式（II）の化合物を以下のスキーム７に従って製造する。但し、ｍ、Ｒ1及び Ａｒ1は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、Ｐｒ1は上記スキーム ２で定義したとおりである。 ステップａ７で、スキーム５のステップeで得た式（XXXII）の化合物のヒドロ キシルを当業者に公知の方法で保護する。 ステップｂ７で、得られた式（XXXIII）の化合物を、１，１’−カルボニルジ イミダゾール、トルエン中のホスゲン、又はクロロ蟻酸ｐ−ニトロフェニルのよ うな炭酸の反応性誘導体と、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル アミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で反応し、ＥがＯ−保護 基である所望の式（II）の化合物を得る。反応は、塩素化溶媒(例えば、１，２ −ジクロロエタン又はジクロロメタン)、エーテル(例えば、テトラヒドロフラン )、 アミド(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド)、又は芳香族溶媒（例えばトル エン）のような不活性溶媒中、−６０℃から６０℃の間の温度で行われる。 適切であれば、Ｅが水素の化合物である式（II）の化合物を、ステップｃ７に おいて、当業者に公知の方法で製造する。 −Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＨ2−であり、Ｅが水素又はＯ−保護基である式（I I）の化合物は、下記のスキーム８に従って製造される。但し、ｍ及びＡｒ1は式 （Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、Ｐｒ2は上記スキーム２で定義 したとおりである。 スキーム８のステップａ８で、式（XXVII）の化合物を、テトラヒドロフラン のような不活性溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度でホルムアルデヒド 水溶液と反応し、ＥがＯ−保護基である所望の式（II）の化合物を得る。 上記方法を用いて、Ｏ−保護基Ｐｒ2を塩基性加水分解（ステップｂ８）で除 去し、Ｅが水素である式（II）の化合物を得る。 式(XVIII)、(XIX)、(XXIII)、(XXIV)、(XXVII)、(XXXI)、(XXX)、(XXXII)及び （XXXIII）の化合物、及び以下で定義する式（XXXIV）の化合物は新規な生成物 であり、式（Ｉ）の化合物を製造するための鍵中間体を構成する。 このように、Ｌがアミノメチル基である場合、エナンチオマーとして純粋な形 態又はラセミの形態での下式の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。 但し、 − ｍ及びＡｒ1は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。 − Ｅは式（II）の化合物に対して定義したとおりである。 − Ｌはシアノ基又はアミノメチル基である。 Ｌがアミノメチル基である場合、エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミ の形態での下式の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。 但し、 − ｍ、Ａｒ1、Ｅ及びＬは先に定義したとおりである。 − Ｇ水素又はＯ−保護基である。 Ｌがアミノメチル基である場合、エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミ の形態での下式の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。 但し、 − ｍ、Ａｒ1、Ｅ及びＬは先に定義したとおりである。 − Ｒ1は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。 − Ｍは水素又はＮ−保護基である。 式(XXXV)、（XXXVI）及び（XXXVIII）の化合物は、上記の方法で得られる。特 に、脱保護された化合物（Ｅ＝Ｇ＝Ｍ＝Ｈ）は、当業者に公知の方法によってＯ −保護基又はＮ−保護基を除去した後に得られる。 従って、その他の特徴に従えば、本発明は、Ｌがアミノメチル基である場合、 エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態での下式の化合物に関する。 但し、 − ｍ及びＡｒ1は式（Ｉ）に対して定義したとおりである。 − Ｅは水素又はＯ−保護基である。 − Ｌはシアノ基又はアミノメチル基である。 − Ｄは下記から選択される基である。 − Ｇは水素又はＯ−保護基である。 − Ｍは水素又はＮ−保護基である。 − Ｒ1は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。 式（XI）のピペリジンは、公知であるか、又はＥＰ−Ａ−０４２８４３４、Ｅ Ｐ−Ａ−０４７４５６１、ＥＰ−Ａ−０５１２９０１及びＥＰ−Ａ−０５１５２ ４０に開示されたような公知の方法で製造される。 式（XI）のピペリジンは、以下の刊行物に開示された方法のような、当業者に 周知の方法によっても製造されうる。 J．Heterocyclic Chem.，1986，23，73-75 J．Chem．Soc.，1950，1469 J．Chem．Soc.，1945，917 J．Pharmaceutical Sci.，1972，61，1316-1317 J．Org．Chem.，1957，22，1484-1489 Chem．Ber.，1975，108，3475-3482 式（XI）の化合物は一般に、ピペリジン窒素上を保護した形態で製造される。 式（XI）の実際の化合物は脱保護ステップの後得られる。 より特別には、例えば、Ｊ’1が下記の基である式（XI）の化合物を製造する には、 Ａｒ2はピリド−２−イル基であり、ｎはゼロであり、Ｒ’3はヒドロキシル である。 ２−ブロモピリジンを、１−ベンジルピペリド−４−オンと、ブチルリチウムの ような塩基の存在下で反応する。予想した４−ヒドロキシ−４−（ピリド−２− イル）ピペリジンを、Ｎ−保護基を除去した後に得る。 Ｒ’3が−ＮＲ4Ｒ5基（但し、Ｒ4及びＲ5は各々水素である。）である式（XI ）の化合物を製造するには、Ｒ’3がアセトアミド基である式（XI）の化合物を 酸媒体中で加水分解する。 Ｒ’3が−ＮＲ4Ｒ5基（但し、Ｒ4及びＲ5はこれらが結合している窒素原子と 一緒になってヘテロ環を形成する。）である式（XI）の化合物は、Bruylants'反 応を適用して、又は該反応を変形して製造される(Bull．Soc．Chim．Belges，19 24，33，467及びTetrahedron Letters，1988，29(52)，6827-6830)。 Ｒ’3が−ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13基（但し、Ｒ4及びＲ5は各々水素である。）であ る式（XI）の化合物を製造するには、Ｒ’3がシアノである式（XI）の化合物を 還元する。この還元は当業者に周知の方法によって行われる。 Ｒ’3が−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13基（但し、Ｒ4及びＲ5は各々水素である 。）である式（XI）の化合物は、J．Med．Chem.，1989，32，391-396に開示され た方法を適用して、又は該方法を変更して、Ｒ’3が−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ基で ある式（XI）の化合物から製造される。 Ｒ’3が−ＮＲ4Ｒ5基（但し、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキ ル又は、それぞれ、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルメチル又はベンジルである。） である式（XI）の化合物は、Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＲ7基（但し、ｑ はゼロであり、Ｒ6が水素であり、Ｒ7が水素又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は、 それぞれ、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル又はフェニルである。）である式（XI） の化合物を還元することによって製造されうる。反応は、テトラヒドロフランの ような溶媒中、溶媒の還流温度で、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤 によって行われる。 同様な反応によって、Ｒ’3が−ＮＲ4Ｒ5基（但し、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ7）−アル キルであり、Ｒ5は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル又は、それぞれ、(Ｃ3−Ｃ7)−シク ロアルキルメチル又はベンジルである。）である式（XI）の化合物は、Ｒ’3が −（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＲ7基（但し、ｑはゼロであり、Ｒ6が（Ｃ1−Ｃ7）− アルキルであり、Ｒ7が水素又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は、それぞれ、(Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル又はフェニルである。）である式（XI）の化合物から製 造されうる。 同様に、Ｒ’3が−ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13基又は、それぞれ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ Ｒ12Ｒ13基（但し、Ｒ12は水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであり、Ｒ13は（Ｃ1 −Ｃ7）−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルメチル又はベンジルである。 ）である式（XI）の化合物は、Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＲ7基（但し、 ｑはそれぞれ１又は２であり、Ｒ6が水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであり、 Ｒ7が水素又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル又はフェ ニルである。）である式（XI）の化合物から製造されうる。 Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＲ7基（但し、Ｒ6及びＲ7は一緒になって、 −（ＣＨ2）3−又は−（ＣＨ2）4−基である式（XI）の化合物は、J．Med．Chem .，1985，28，46-50に開示された方法を適用して、又は該方法を変更して製造さ れる。 Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｃ（＝Ｗ1）Ｒ7基（但し、Ｗ1は酸素原子であり 、ｑは０、１又は２であり、Ｒ6は水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであり、Ｒ7 は水素又は、それぞれ、(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル 、任意に置換された（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フリル、チエニル、ピロ リル又はイミダゾリルである。）である式（XI）の化合物は、無水酢酸中で蟻酸 を、又は、それぞれ、適切な無水物（Ｒ7ＣＯ）2Ｏ又は適切な酸塩化物（Ｒ7Ｃ ＯＣｌ）を、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、Ｒ’3が−ＮＲＨ6、− ＣＨ2−ＮＨＲ6又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨＲ6でるあ式（XI）の化合物と反応す ることによって得られる。 同様に、Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｃ（＝Ｗ1）Ｒ7基（但し、ｑ、Ｒ6、及 びＷ1は先に定義したとおりであり、Ｒ7はビニル基である。）である式（XI）の 化合物が、アクリロイルクロライドとの反応で製造されうることは、当業者には 明かである。 同様に、Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＯＲ8基である式（XI）の化合物は 、Ｒ’3が−ＮＨＲ6、−ＣＨ2−ＮＨＲ6又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨＲ6基である 式（XI）の化合物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下、式ＣｌＣＯＯＲ8 のクロロ蟻酸エステルと反応することによって製造される。 Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ9基である式（XI）の化合物は、Ｒ’3が −ＮＨＲ6、−ＣＨ2−ＮＨＲ6又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨＲ6基である式（XI）の 化合物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下、式ＣｌＳＯ2Ｒ9のスルホニ ルクロライドと反応することによって製造される。 Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11基（但し、Ｒ10は水素で あり、Ｗ1は酸素原子である。）である式（XI）の化合物は、Ｒ’3が−ＮＨＲ6 、−ＣＨ2−ＮＨＲ6又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨＲ6基である式（XI）の化合物を 、トリエチルアミンのような塩基の存在下、式Ｒ11Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート と反応することによって製造される。 Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11基（但し、Ｒ10は（Ｃ1− Ｃ7）−アルキルであり、Ｗ1は酸素原子である。）である式（XI）の化合物は、 Ｒ’3が−ＮＨＲ6、−ＣＨ2−ＮＨＲ6又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨＲ6基である式 （XI）の化合物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下、式ＣｌＣＯＮＲ10 Ｒ11のカルバモイルクロライドと反応することによって製造される。 Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＮＲ10Ｒ11基である式（XI）の化合物は、化 合物ＨＮＲ10Ｒ11を、Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＯＲ8基（但し、Ｒ8 はフェニルである。）である式（XI）の化合物と反応することによっても製造さ れうる。 Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＯＲ8基（ｑ＝０であり、Ｒ6が水素である。 ）式(XI)の化合物は、Ｒ8ＯＨをＲ’3がイソシアナト基、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式 （XI）の化合物と反応することによっても製造することができる。 Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＮＲ10Ｒ11基（但し、ｑ＝０であり、Ｒ6は 水素である。）である式（XI）の化合物は、化合物ＨＮＲ10Ｒ11を、Ｒ’3がイ ソシアナト基である式（XI）の化合物と反応することによっても製造されうる。 Ｒ’3がイソシアナト基である式(XI)の化合物は、Organic Synthesis，51，48 -52に開示された方法によってＲ’3がカルボキシルである式（XI）の化合物から 製造される。 Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11基（但し、Ｗ1は硫黄原子 である。）である式（XI）の化合物は、ピペリジン窒素が保護され、Ｗ1が酸素 原子である対応する式（XI）の化合物から、五硫化リン又はLawesson's試薬、２ ，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタ ン−２,４−ジスルフィドと反応し、次いでピペリジン窒素を脱保護することに よって得られる。 Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11基（但し、Ｗ1は硫黄原子 である。）である式（XI）の化合物は、ピペリジン窒素が保護され、Ｒ’3が− （ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＮＲ10Ｒ11基である式（XI）の化合物を、五硫化リン又 はLawesson's試薬と反応することによって得られる。 Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＯＨ基であり、ｑがそれぞれ１又は２である式（XI） の化合物は、Ｒ’3がそれぞれメトキシカルボニル又はメトキシカルボニルメチ ルである式（XI）の化合物を、Chem．Ber.，1975，108，3475-3482に開示された 方法で反応することによって製造される。 Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＯＣＯＲ17基である式（XI）の化合物は、酸塩化物を 、Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＯＨ基である式（XI）の化合物と、トリエチルアミン のような塩基の存在下で反応することによって得られる。Ｒ’3がＨＣＯＯ−（ ＣＨ2）q基である式（XI）の化合物は蟻酸との反応で得られる。 Ｒ’3が（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ2）q−基である式（XI ）の化合物は、カルバモイルクロライド、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−ＮＨＣＯＣ ｌを、Ｒ’3が−（ＣＨ2）q−ＯＨ基である式（XI）の化合物と反応することに よって得られる。 同様の化合物は、イソシアネート、(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを、Ｒ ’3が−（ＣＨ2）q−ＯＨ基である式（XI）の化合物と反応することによって製 造される。 Ｒ’3がカルボキシルである式（XI）の化合物は、Ｒ’3がシアノである式（XI ）の化合物を当業者に公知の方法で加水分解することによって製造されうる。 Ｒ’3がカルボキシメチルである式（XI）の化合物は、Chem．Ber.，1975，108 ，3475-3482に開示された方法で製造されうる。 Ｒ’3がそれぞれ（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ7）−ア ルコキシカルボニルメチルである式（XI）の化合物は、当業者に周知の方法を用 いてエステル化反応によってＲ’3がそれぞれカルボキシル又はカルボキシルメ チルである式（XI）の化合物から製造されうる。 Ｊ’1が下式である式（XI）の化合物を製造するには、 但し、Ａｒ2は任意に置換されたフェニル基である、ｎは１であり、Ｒ’3は （Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニルである。 保護された４−（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニルピペリジンを、水素化ナト リウム、tert−ブチレート又はジイソプロピルアミドのような塩基の存在下にお いて、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホ キシドのような溶媒中、−７８℃から室温の間の温度で、任意に置換されたハロ ゲン化ベンジルと反応する、所望の式（XI）の化合物は、脱保護のステップの後 に得られる。 Ｒ’3がそれぞれ−ＣＯＮＲ10Ｒ11基又は−ＣＨ2−ＣＯＮＲ10Ｒ11基である式 （XI）の化合物を製造するには、Ｒ’3がそれぞれカルボキシル又はカルボキ シメチルである式（XI）の化合物を、当業者に周知の方法で式ＨＮＲ10Ｒ11の化 合物と反応する。 上記の方法を使用して、Ｒ’3が−Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11基又は−ＣＨ2−Ｃ （＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11基（但し、Ｗ1は硫黄原子である。）である式（XI）の化合 物が、対応する式（XI）の化合物（但し、Ｗ1は酸素原子である。）から製造さ れる。 Ｒ’3が下記の基である式（XI）の化合物を製造するには、 但し、Ｒ24及びＲ25各々独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである。 Ｒ’3が下記の基である式（XI）の化合物を、 但し、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素である。 チオ尿素（アミノ基の１つが遊離であるか、１又は２の（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル で置換されたもの。）と反応する。 Ｒ’3が下記の基である式（XI）の化合物は、 但し、Ｒ25はホルミル又は、それぞれ、(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルカルボニルで ある。 トリエチルアミンのような塩基の存在下、無水酢酸中で蟻酸を、又は、それぞれ 、酸塩化物、(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル-ＣＯＣｌを、ピペリジン窒素が保護され、 Ｒ25が水素である式（XI）の上記化合物と反応することによって製造される。所 望の化合物は脱保護ステップの後に得られる。 Ｒ’3が下記の基である式（XI）の化合物は、 但し、Ｈａｌは臭素原子である。 従来の方法により、Ｒ’3が−ＣＯ−ＣＨ2−Ｒ23基である式（XI）の化合物を臭 素化することによって得られる。 Ｊ’1が下記の基である式（XI）の化合物は、 但し、Ｒ14は−ＣＯＮＲ15Ｒ16であり、Ｒ’3は水素である。 保護された４−カルボキシピペリジンを、当業者に周知の方法で式ＨＮＲ15Ｒ16 の化合物と反応することによって製造される。所望の式（XI）の化合物は脱保護 ステップの後に得られる。 Ｊ’1が下記の基である式（XI）の化合物を製造するには、 但し、Ｒ14は−ＮＲ15Ｒ16であり、Ｒ’3はシアノである。 １−ベンジルピペリド−４−オンを、シアン化ナトリウムの存在下、式ＨＮＲ15 Ｒ16の化合物と反応することによりStrecker反応を行う。所望の式（XI）の化合 物は、脱保護ステップの後に得られる。 Ｒ’3が−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ18基（但しＲ18は水素である。）である式 （XI）化合物は、Ｒ’3がベンゾイルオキシである式（XI）の化合物を、硫酸の ような酸の存在下でエチレングリコールと反応することによって製造される。 Ｒ’3が−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ18基（但しＲ18は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル である。）である式（XI）の化合物は、２−（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシエタノー ルを用いて同様の反応によって製造される。 Ｒ’3が−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ18基（但しＲ18はホルミルである。）であ る式（XI）の化合物は、Ｒ’3が−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ基である式（XI）の 化合物を、蟻酸と反応することによって製造される。Ｒ’3が−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2 −ＯＲ18基（但しＲ18は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカルボニルである。）である 式（XI）の化合物は、トリエチルアミンのような塩基の存在下でＣ2−Ｃ8酸塩化 物と反応することによって製造される。 Ｒ’3が−ＮＲ6ＣＯＣＯＲ19基（但し、Ｒ19は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであ る。）である式（XI）の化合物は、式−ＣＯＣＯＲ19の化合物をＲ’3が−ＮＨ Ｒ6である式（XI）の化合物と反応することによって製造される。 Ｒ’3が−ＣＯ−ＮＲ20−ＮＲ21Ｒ22基である式（XI）の化合物は、化合物Ｎ ＨＲ20−ＮＲ21Ｒ22Ｒ’3がクロロホルミルである式（XI）の化合物と反応する ことによって製造さえる。 Ｒ’3が下記の基である式（XI）の化合物は、 Ｒ’3がカルバゾイル基（−ＣＯＮＨ−ＮＨ2）である式（XI）の保護された化合 物を、J．Org．Chem.，1961，26，88-95に開示された方法によって臭化シアンと 反応することによって製造されうる。Ｒ’3がカルバゾイル基である式（XI）の 化合物は、Ｒ’3がクロロホルミルである式（XI）の化合物（この化合物自身は 、Ｒ’3がカルボキシルである式（XI）の化合物と塩化チオニルを反応すること によって得られる。）をヒドラジンと反応することによって得ることができる。 式（XII）のピペリジンは、公知の方法によって製造される。 式（XIII）のキヌクリジンは、T．Perrine，J．Org．Chem.，1957，22，1494- 1489に開示されたような公知の方法によって製造される。 式（XIV）のピリジンは公知であるか、又は公知の方法で調製される。 下式の本発明に従った化合物のエナンチオマー、及び適切な場合にはこれらの こう酸又は有機酸との塩は新規化合物であり、これらは本発明の一部を構成する 。 但し、 − 「＊」は、この表示を有する炭素原子が決定された（＋）又は（−）の 絶対配置を有することを示す。及び − Ａｍ、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは式（Ｉ）の化合物に対して定義したとお りである。 式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物の分割は、式（Ｉ*）のエナンチオマーを単 離することを可能にする。 しかし、式（II）の化合物、又は式（II）の化合物の調製に有用な中間体から ラセミ混合物を分割することが好ましい。 従って、−Ａ−が二価基、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物のエ ナンチオマー（Ｉ*）を製造することを望む場合、下式の中間体のラセミ混合物 （この化合物は、先に示した方法で式（XIX）の化合物からＯ−保護基Ｐｒを除 去することによって得られる。）を分割する。 但し、ｍ及びＡｒ1は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。 −Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2 −、又は−Ｏ−ＣＨ2−である式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー（Ｉ*）を製造 することを望む場合、下式の中間体のラセミ混合物を分割する。 但し、ｍ及びＡｒ1は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、Ｐ ｒ2は上記スキーム２で定義したとおりである。 −Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−である式（Ｉ）の化合物のエナンチオ マー（Ｉ*）を製造することを望む場合、下式の中間体のラセミ混合物を分割す ることもできる。 但し、ｍ及びＡｒ1は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。 −Ａ−が二価基、−Ｎ（Ｒ1）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ−又は−Ｎ（ Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2−である式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー（Ｉ*）を製造 することを望む場合、下式の中間体のラセミ混合物を分割する。 但し、ｍ、Ａｒ1及びＲ1は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであ る。 ラセミ化合物の分割を、式(XXXIV)、(XXVII)、(XXXII)又は（II）［−Ａ−＝ −ＯＣＨ2−ＣＨ2−及びＥ＝Ｈ］で行う場合、これは光学活性な酸、例えば（＋ ）又は（−）酒石酸との塩を形成することを含む公知の方法で行われる。次に、 ジアステレオ異性体を結晶化又はクロマトグラフィーのような従来の方法で分離 し、この後、光学的に純粋なエナンチオマーを加水分解により得る。 上記式（Ｉ）の化合物には、１以上の水素、炭素又はヨウ素原子がこれらの放 射性同位元素、例えばトリチウム、炭素−１４又はヨウ素−１２５で置換される 。このような標識化合物は、研究、代謝若しくは薬動力学的研究及び受容体リガ ンドとして生化学的試験に有用である。 タキキニン受容体に対する化合物の親和性は、放射性リガンドを用いる幾つか の生化学的試験によって、in vitroで評価した。 １)［125Ｉ］ＢＨ−ＳＰ（ボルトン−ハンターズ試薬（Bolton-Hunter' s reagent）を用いてヨウ素−１２５で標識されたサブスタンスＰ）の、ヒトリ ンパ芽球のＮＫ1受容体への結合。 ２)［125Ｉ］Ｈｉｓ−ＮＫAの、ラット十二指腸又は膀胱のＮＫ2受容体 への結合。 ３)［125Ｉ］Ｈｉｓ［ＭｅＰｈｅ7］ＮＫBの、ラット大脳皮質、モルモ ット大脳皮質及びアレチネズミ大脳皮質のＮＫ2受容体への結合、及びＣＨＯ細 胞によって発現されるヒトＮＫ3クローン受容体への結合(Buell et al.，FEBS L etters，1992，299，90-95)。 試験は、X．Emonds-Alt et al．(Eur．J．Pharmacol.，1993，250，403-423) に従って行った。 本発明に従った化合物は、１０-8Ｍ以下の阻害定数Ｋｉで上記タキキニン受容 体に対して親和性を有する。 特に、本発明の化合物は、薬学的組成物の活性成分であり、その毒性は医薬と してこれらを使用するのに適している。 本発明の化合物は一般に、投与量単位で投与される。前記投与量単位は、好ま しくは活性成分が薬学的賦形剤と混合された薬学的組成物として処方される。 従って、その他の特徴に従えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこれらの 薬学的に許容しうる塩が活性成分として存在する薬学的組成物に関する。 上記式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、一日に、治療さ れる動物の体重１キログラムあたり、０．０１から１００mgの投与量、好ましく は一日に０．１から５０mg/kgの投与量で使用されうる。ヒトでは、投与量は、 治療される患者の年齢、治療のタイプ、即ち予防又は治療に依存して、好ましく は一日あたり０．５から４０００mg、より好ましくは２．５から１０００mgまで 変化しうる。 経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所又は直腸投与のための 本発明の薬学的組成物において、従来の薬学的担体と混合された単位投与形態で 動物およびヒトに投与されうる。適切な単位投与形態には、経口摂取される錠剤 、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒及び溶液若しくは懸濁液のような経口形態、舌 下 及びバッカル（Buccal）投与の形態、エアロゾル、移植、皮下、筋肉内、静脈内 、鼻腔内又は眼内投与の形態、及び直腸投与の形態が含まれる。 錠剤の形態で固体組成物が調製される場合、主要活性成分は、シリカ、ゼラチ ン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の ような薬学的ビヒクル（vehicle）と混合される。錠剤は、蔗糖、種々のポリマ ー又は他の適切な物質でコーティングされうるか、さもなければこれらは、活性 を延長させるか又は遅らせるように、及び予め決められた量の活性成分を連続的 に放出するように処理されうる。 ゼラチンカプセルの形態での製剤は、活性成分をグリコール又はグリセロール エステルのような希釈剤と混合し、得られたこの混合物を軟質又は硬質ゼラチン カプセルに詰めることによって得られる。 シロップ又はエリキシルの形態での製剤は、活性成分と共に甘味料(好ましく はカロリーフリーである。)、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラ ベン、香味剤及び適切な着色剤を含有する。 水に分散可能な顆粒又は粉末は、分散剤又は湿潤剤と、又はポリビニルピロリ ドンのような懸濁剤と、並びに甘味料又は味覚矯正剤と混合された活性成分を含 有する。 直腸投与は、坐薬を用いて行われる。これは、直腸温度で溶解するバインダー 、例えばカカオ脂又はポリエチレングリコールを用いて調製される。 非経口、鼻腔内又は眼内投与は、水性懸濁液、等張の塩水又は無菌で注射可能 な溶液であって、薬理学的に許容しうる分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプロピ レングリコール又はブチレングリコールを含有するものを用いて行われる。 吸入による投与は、ソルビタントリオレイン酸エステル又はオレイン酸、並び にトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオ ロエタン又は他の生物学的に適合しうる噴射ガスを含有するエアロゾルを用いて 行われる。また、これには、活性成分を粉末の形態で、それ自身又は賦形剤と共 に含有する系を使用することもできる。 活性成分はまた、マイクロカプセルとして、適切であれば１以上の担体又は添 加剤と共に処方されうる。 各投与量単位では、式（Ｉ）の活性成分は、予定した日用量に適した量で存在 する。一般に、各投与量単位は、一回の投与量及び意図したタイプの投与、例え ば錠剤、ゼラチンカプセル等、セシェイ(sachets)、アンプル、シロップ等、及 びドロップに従って適切に調節される。従って、このような投与量単位には、０ ．５から１０００mgの活性成分、好ましくは２．５から２５０mgの活性成分が含 有され、１日に１回から４回投与される。 上記組成物はまた、他の活性剤、例えば気管支拡張剤、咳止め、抗ヒスタミン 剤、抗炎症剤、制吐剤及び化学療法剤のようなものを含有しうる。 その他の特徴に従えば、本発明は、過剰なタキキニンに付随する生理学的症状 、及び、呼吸器系、消化器系、泌尿器系、免疫系、循環器系及び中枢神経系の全 てのニューロキニン依存性の病理学的症状並びに痛み及び片頭痛の治療に向けら れた医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。 制限を意味しない例は、 − 例えば、片頭痛、癌及びアンギナ患者が経験する痛み、及び骨関節炎及びリ ュウマチ性関節炎のような慢性の炎症過程に付随した急性及び慢性の痛み、 − 神経性炎症、慢性炎症性疾患、例えば閉塞性慢性呼吸器疾患、喘息、アレル ギー、鼻炎、咳、気管支炎、例えば花粉及びダニに対する過敏症、リュウマチ性 関節炎、骨関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸の炎症(過敏性結腸)、 前立腺炎、神経性膀胱、失禁、膀胱炎、尿道炎及び腎炎、眼性疾患、例えば結膜 炎及び硝子体網膜症、及び皮膚疾患、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、 蕁麻疹、湿疹、かゆみ及びやけど、特に日焼けのような炎症、 − 多重硬化症又は筋萎縮性側索硬化症のような小細胞肺癌及び髄鞘破壊、 − 不安、不眠症、感情の疾患、鬱病、精神病、精神***症、躁病、痴呆、癲癇 、パーキンソン症、アルツハイマー症、薬物依存症、アルコール中毒、ダウン症 候群及びハンチントン舞踏病、並びに神経退縮性疾患及びストレスに関連した身 体的疾患のような神経精神学的又は神経学的なタイプの中枢神経系疾患、 − 悪心、何れかの原因による嘔吐、過敏症結腸、胃及び十二指腸潰瘍、食道潰 瘍、下痢及び分泌過多のような消化器系の疾患、 − 高血圧、片頭痛の血管の側面、浮腫、血栓症、狭心症、血管痙攣、血管拡張 による循環器系疾患、レイノー症、繊維症及びコラーゲン症のような循環器系の 疾患、及び − 心拍数及びリズム障害、特に痛み又はストレスによって引き起こされるもの 。 本発明はまた、上記投与量で前記愁訴を治療する方法を含む。 以下の略称を調製例及び例で使用した。 Ｍｅ、ＯＭｅ：メチル、メトキシ Ｅｔ、ＯＥｔ：エチル、エトキシ ＥｔＯＨ：エタノール ＭｅＯＨ：メタノール エーテル：ジエチルエーテル イソエーテル：ジイソプロピルエーテル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＣＭ：ジクロロメタン ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル Ｎａ2ＣＯ3：炭酸ナトリウム ＮａＨＣＯ3：炭酸水素ナトリウム ＮａＣｌ：食塩 Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム ＨＣｌ：塩酸 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＫＣＮ：シアン化カリウム Ｎａ2Ｓ2Ｏ5：メタ重亜硫酸ナトリウム ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン ＮＨ4Ｃｌ：塩化アンモニウム Ｍ．ｐ．：融点 ＲＴ：室温 シリカＨ：シリカゲル６０Ｈ、メルク（DARMSTADT）によって購入される。 ＮＭＲ：核磁気共鳴 δ：化学シフト ｓ：一重線 ｂｓ：幅広の一重線 ｄ：二重線 ｔ：三重線 ｑ：四重線 ｍ：多重線 ｕ：解析されないシグナル。 調製例 調製例１．１ ５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン Ａ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イル オキシ）ブタンニトリル １７．７５ｇの水素化ナトリウム（８０％油中懸濁物）の７５０ml ＴＨＦ懸 濁物を氷浴で冷却し、１００ｇの３，４−ジクロロフェニルアセトニトリルの２ ５０ml ＴＨＦ溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。これを−２ ０℃に冷却し、１１２．３６ｇの１−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）エタンの１２０ml ＴＨＦ溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで２時 間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機 層をｐＨ４のバッファー溶液で２回、ｐＨ７のバッファー溶液、及び飽和ＮａＣ ｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。 残渣を、溶出液としてトルエン、次いでトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（１００／ ３；ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１１３．５ｇの所 望の生成物を得た。これをこのまま使用した。 Ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（テ トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタンニトリル １２．５６ｇの先のステップで得られた化合物、９．６ｇの３７％ホルムアル デヒド水溶液及び０．３ｇのＤＢＵの、２５ml １，２−ジメトキシエタン中の 混合物を１時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出 し、有機層を水で２回、ｐＨ４のバッファー溶液で２回、水で２回、飽和ＮａＣ ｌ溶液で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除 き、１７ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｃ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（テ トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン ０ml ＥｔＯＨ及び４０mlの２０％アンモニア水溶液中の混合物を５時間４０℃ 、大気圧下で水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣 をＤＣＭに取り、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１６．５ｇの所望の生成物を油状物 の形態で得た。これをそのまま使用した。 Ｄ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２ −イルオキシ）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン ２４．６ｇの２０％ホスゲントルエン溶液を１５０mlのＤＣＭで希釈し、これ を７０℃に冷却し、１６．５ｇの先のステップで得られた化合物及び５．７ｇの トリエチルアミンの１００ml ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を、温度をＲＴ にあげながら撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水／ＡｃＯＥｔ混合物に 取り、相の間で結晶化する生成物をしぼり、第一目の所望の生成物を回収した。 濾液をデカンテーションした後、有機層を水、ｐＨ４のバッファー溶液、及び飽 和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし て除いた。残渣をＡｃＯＥｔに取り、生成した結晶性の生成物をしぼり、第二回 目の回収で生成物を得た。全体で４．５ｇの所望の生成物を得た。 調製例１．２ ５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［３−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）プロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン Ａ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イル オキシ）ペンタンニトリル ５０．８ｇの３，４−ジクロロフェニルアセトニトリルの２５０ml ＴＨＦ溶 液を、１２ｇの水素化ナトリウム（５５％油中懸濁物）の１７５ml ＴＨＦ懸濁 物に２０℃以下の温度で滴下し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。これを− ２０℃に冷却し、６２．５ｇの１−ブロモ−３−（テトラヒドロピラン−２−イ ルオキシ）プロパンの６０ml ＴＨＦ溶液を滴下し、反応混合物を、温度をＲＴ にあげながら撹拌した。これを３１ｇの塩化アンモニウムの１．４リットル水溶 液にあけ、エーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液と してトルエン、次いでトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用い てシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、６４ｇの所望の生成物を得た。これを そのまま使用した。 Ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（テ トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンタンニトリル １５ｇの先のステップで得られた化合物、１１．２ｇの３７％ホルムアルデヒ 水溶液及び０．３５ｇのＤＢＵの、３０ml １，２−ジメトキシエタン中の混合 物を１時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、 有機層を水、ｐＨ４のバッファー溶液で２回、水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で２ 回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣 を溶出液としてトルエン、次いでトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０；ｖ ／ｖ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１５．５ｇの所望の生成 物を得た。これをそのまま使用した。 Ｃ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（テ トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチルアミン ２００ml ＥｔＯＨ及び４０mlの２０％アンモニア水溶液中の混合物を５時間３ ０℃、大気圧下で水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。 残渣をＤＣＭに取り、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１４．９ｇの所望の生成物を油 状物の形態で得た。これをそのまま使用した。 Ｄ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［３−（テトラヒドロピラン−２ −イルオキシ）プロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン ２１．４ｇの２０％ホスゲントルエン溶液を１２０mlのＤＣＭで希釈し、これ を７０℃に冷却し、１４．９ｇの先のステップで得られた化合物及び４．９８ｇ のトリエチルアミンの８０ml ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を、温度をＲＴ にあげながら撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽 出し、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を 減圧下にエバポレートして除き、１２．５ｇの所望の生成物を得た。これをその まま使用した。 調製例１．３ ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）エチル］モルホリン−３−オン Ａ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル ７０ｇの３，４−ジクロロベンズアルデヒド及び９０ｇのＮａ2Ｓ2Ｏ5の、３ ００mlの水中混合物をＲＴで一夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５２ｇ のＫＣＮの１００ml水溶液を滴下し、反応混合物を、温度をＲＴにあげながら撹 拌した。これをエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、 溶媒を減圧下にエバポレートして除き、７６ｇの所望の生成物を得た。これをそ のまま使用した。 Ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イル オキシ）アセトニトリル ７６ｇの先のステップで得られた化合物、及び０．２５ｇのｐ−トルエンスル ホン酸一水和物のの３００ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、３９ｇの３，４−ジ ヒドロ−２Ｈ−ピランの５０ml ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を、温度をＲ Ｔに上げながら撹拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び水で洗浄し、有機層 をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、ペンタンから０ ℃で結晶化した後、３３ｇの所望の生成物を得た。ｍ．ｐ．＝６１℃ Ｃ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（テ トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタンニトリル ５６mlのリチウムジイソプロピルアミドの２ＭＴＨＦ溶液を−６０℃に冷却し 、３２ｇの先のステップで得られた化合物の５０ml ＴＨＦ溶液を滴下し、混合 物を１時間−６０℃で撹拌した。次に、２５．４ｇの安息香酸２−ブロモエチル の５０ml ＴＨＦ溶液を−６０℃で滴下し、反応混合物を、温度をＲＴにあげな がら撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取り、有機層を水、及 びｐＨ４のバッファー溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ ポレートした除いた。残渣を、溶出液としてトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（１０ ０／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、３４ｇの所望 の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｄ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（テ トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン Ｈ及び４０mlの濃アンモニア溶液の混合物をＲＴ、大気圧下で水素化した。触媒 を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を水に取り、エーテルで抽出し 、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエ バポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００ ／１；ｖ／ｖから１００／３；ｖ／ｖ）のグラジェントを用いてシリカＨでクロ マトグラフィーにかけ、１６ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した 。 Ｅ）Ｎ−（２−ブロモアセチル）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４− ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン １６ｇの先のステップで得られた化合物及び４．８ｇのトリエチルアミンの１ ００ml ＤＣＭ溶液を−６０℃に冷却し、５．６８ｇのブロモアセチルクロライ ドの２０ml ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を３０分撹拌した。これを減圧下 に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水及びｐＨ４のバッファー溶液で 洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。得られ た生成物を最小量のＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を 加えてｐＨ１に酸性化し、溶媒を減圧下でエバポレートして除いた。残渣を水に 取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び水で洗浄し、Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き１６ｇの所望の生成物 を得た。これをそのまま使用した。 Ｆ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）モルホ リン−３−オン １６ｇの先のステップで得られた化合物、５０mlのプロパン−２−オール、１ ５mlの１０ＮＮａＯＨ溶液及び１０mlのＤＭＦ混合物を４時間撹拌した。反応混 合物を減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液とし てＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖから１００／５；ｖ／ｖ）のグ ラジェントを用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、６．１ｇの所望の生 成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｇ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（テトラヒドロピラン−２ −イルオキシ）エチル］モルホリン−３−オン １．７ｇの先のステップで得られた化合物及び０．００３ｇのｐ−トルエンス ルホン酸一水和物の５０ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、０．５８８ｇの３，４ −ジヒドロ−２Ｈ−ピランの１０ml ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで １時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を飽 和ＮａＨＣＯ3溶液、及び水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエ バポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００ ／２；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、１．８ｇの所望 の生成物を得た。これをそのまま使用した。 調製例１．４ ６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジクロロフェニル ）−モルホリン−３−オン ４．８ｇの調製例１．３のステップＥで得られた化合物及びＫ2ＣＯ3の１００ mlキシレン中の混合物を１３０℃で一夜加熱した。ＲＴまで冷却した後、反応混 合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をエーテルで抽出し、有機層をｐ Ｈ２のバッファー溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエ バポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００ ／１；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、１．４ｇの所望 の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ この化合物は、下記の三段階の方法に従って得ることがでいる。 Ａ'）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒ ドロキシブチルアミン 塩酸塩 この化合物は調製例１．７のステップＡで説明される。 Ｂ'）Ｎ−（２−クロロアセチル）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４ −ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン ２０ｇの先のステップで得られた化合物及び１０．３ｇのトリエチルアミンの１ ００ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、５．８ｇの塩化クロロアセチルを滴下し、 反応混合物を３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出 し、有機層を水、ｐＨ２のバッファー溶液、及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、２２ｇの所望の生成物を得た。これ をそのまま使用した。 Ｃ'）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジクロロフェ ニル）モルホリン−３−オン ２２ｇの先のステップで得られた化合物の６００ml ＴＨＦ溶液を−１０℃に 冷却し、１１．４２ｇのカリウムｔ−ブチレートを加え、反応混合物を、溶解が 完了するまで撹拌した これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有 機層をｐＨ２のバッファー溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減 圧下にエバポレートして除き、１２．８ｇの所望の生成物をエーテルから結晶化 した後に得た。 調製例１．５ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリ ン １．６ｇの水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ懸濁液を６０℃に加熱し、４ ｇの調製例１．３のステップＦで得た化合物の２０ml ＴＨＦ溶液を滴下し、反 応混合物を還流下で３０分撹拌した。冷却した後、１．５mlの水、１．５ml して除き濾液をデカンテーションし、有機層を減圧下にエバポレートした。残渣 をエーテルに取り、Ｎａ2ＳＯ4乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、 ３．６ｇの所望の生成物を得た。 調製例１．６ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホ リン Ａ）５−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（テ トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンタンニトリル ４７mlの自治有無ジイソプロピルアミドの１．５ＭＴＨＦ溶液を−６０℃に冷 却し、１９．３ｇの調製例１．３のステップＢで得られた化合物の１００ml Ｔ ＨＦ溶液を滴下し、混合物を−６０℃で３０分撹拌した。次いで、１７ｇの安息 香酸３−ブロモプロピルを−６０℃で滴下し、反応混合物を、温度をＲＴにあげ ながら撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し。有機層を水 及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレ ートして除き、ヘキサンで結晶化した後、２１ｇの所望の生成物を得た。 Ｂ）５−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（テ トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチルアミン ml ＭｅＯＨ中の混合物をＲＴ、大気圧下で水素化した。触媒を濾過して除き、 濾液を減圧下に濃縮した。残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機層を水で洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、２０ｇの所 望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｃ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−５−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４− ジクロロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチルア ミン ９ｇの先のステップで得た化合物、２．４ｇのトリエチルアミンの１００ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、２．２３ｇの塩化クロロアセチルの２０ml ＤＣＭ 溶液を滴下し、反応混合物を３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエ ーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエ バポレートして除き、９．５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した 。 Ｄ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−５−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４− ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシペンチルアミン ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、９ｇの先のステップで得た化合物の ５０ml ＤＣＭ及び５０ml ＭｅＯＨ溶液に、ｐＨが１になるまで加え、混合物を ３０分ＲＴで撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機 層を水、及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧 下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物( １００／３；ｖ／ｖ)を用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、４．７ｇ の所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｅ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）モル ホリン−３−オン ２．９５ｇの先のステップで得られた化合物、４０mlのプロパン−２−オール 及び３mlの１０ＮＮａＯＨ溶液の混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を 減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥し、溶媒を減圧下にエバポレートした除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ／ｖから１００／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカ Ｈでクロマトグラフィーにかけ、０．５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１ ３０〜１３２℃ Ｆ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）モル ホリン ０．８２ｇの水素化アルミニウムリチウムの１０ml ＴＨＦ懸濁液を６０℃に 加熱し、２ｇの先のステップで得られた化合物の２０ml ＴＨＦ溶液を滴下し、 混合物を還流下で３０分撹拌した。冷却後、１mlの水、１mlの４ＮＮａＯＨ、 ンテーションし、有機層を減圧下でエバポレートした。残渣をエーテルに取り、 Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、２ｇの所望の生成 物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ 調製例１．７ ５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル ）オキサゾリジン−２−オン Ａ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒド ロキシブチルアミン 塩酸塩 ＨＣｌガスを飽和させたエーテル容器を、１２ｇの調製例１．３のステップＤ で得られた化合物の５０mlのＭｅＯＨ溶液に、ｐＨが１になるまでＲＴで加え、 反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに取 り、生成した沈殿をしぼり、エーテルで洗浄して、３．４ｇの所望の生成物を、 プロパン−２−オールから再結晶した後に得た。Ｍ．ｐ．＝２００〜２０４℃。 Ｂ）５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５−（３，４−ジクロロフェニ ル）オキサゾリジン−２−オン １．４ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを、３ｇの先のステップで得 られた化合物及び０．８５ｇのトリエチルアミンの３０ml １，２−ジクロロエ タン溶液にＲＴで加え、反応混合物をＲＴで３０分撹拌し、次いで、２時間５０ ℃で加熱した。これを減圧下で濃縮し、残渣を水に取り、ＤＣＭで抽出し、有機 層をｐＨ２のバッファー溶液及び水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧 下にエバポレートして除き、３ｇの所望の化合物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ 調製例１．８ ６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−［２−（テトラヒドロ ピラン−２−イルオキシ）エチル］ピペラジン−２，３−ジオン Ａ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトニトリル 塩酸塩 １０ｇのジクロロベンズアルデヒド及び９．５ｇのシアノトリメチルシランの 混合物を氷浴で冷却し、１０mgのヨウ化亜鉛を加え、混合物をＲＴで３０分撹拌 した。次いで、２０mlの３３％のメチルアミンＥｔＯＨ溶液を加え、混合物を４ ０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機 層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、 ｐＨが１になるまで濾液に加え、次いで、生成物が沈殿するまでアセトンを加え た。生成した沈殿をしぼり、エーテルで洗浄し、乾燥して１２．８ｇの所望の生 成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７２℃ Ｂ）２−（tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（３，４−ジ クロロフェニル）アセトニトリル 濃ＮａＯＨ溶液を、１２．８ｇの先のステップで得られた化合物の水性懸濁液 に、ｐＨが１３になるまで加え、混合物をエーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧下でエバポレートして除いた。残渣を２０mlの１，４− ジオキサンに取り、１２．５ｇのジ−tert−ブチルジカーボネートを加え、反応 混合物を６０℃で２時間加熱した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽 出し、有機層をｐＨ２のバッファー溶液、飽和食塩水及び１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液 で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣 を、ヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を溶出 液に用いてシリカのクロマトグラフィーにかけ１２．７ｇの所望の生成物を得た 。これをそのまま使用した。 Ｃ）２−（tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（３，４−ジ クロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタンニトリ ル １１．１ｇの先のステップで得られた化合物の６０ml ＤＭＦ溶液を、１．５ ｇの水素化ナトリウム（６０％油中分散物）の５０ml ＤＭＦ懸濁液に温度を２ ５℃に維持しながら加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に、８．１ｇの１ −ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタンの２０ml ＤＭ Ｆ溶液を加え、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。ＲＴに冷却した後、これ を氷とｐＨ２のバッファー溶液の混合物にあけ、エーテルで抽出し、有機層を水 で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。 残渣を、ヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物（７５／２５；ｖ／ｖ） を溶出液に用いてシリカのクロマトグラフィーにかけ１３．２ｇの所望の生成物 を得た。これをそのまま使用した。 Ｄ）２−（tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（３，４−ジ クロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン ５０mlのＥｔＯＨと５０mlの２０％アンモニア水溶液の混合物を大気圧下３０℃ で水素化した。５時間後、触媒を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣 をエーテルで抽出し、有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減 圧下にエバポレートして除き、１２．６ｇの所望の生成物を得た。これをそのま ま使用した。 Ｅ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ ）ブチルアミン 塩酸塩 ４．６ｇの先のステップで得られた化合物及び１０mlの濃塩酸溶液の４０ml ＭｅＯＨ中の混合物を１時間７０℃で加熱した。次に、溶媒を減圧下に濃縮し、 残渣をアセトンに取り、生成した沈殿をしぼり、エーテルで洗浄し、乾燥して２ ．７９ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２４０℃（分解） Ｆ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１− メチルピペラジ−２，３−ジオン 濃ＮａＯＨ溶液を、５．３ｇの先のステップで得た化合物の水性懸濁液にｐＨ が１３になるまで加え、混合物をエーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥 し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。得られた生成物（４ｇ）を５０ml のＥｔＯＨに取り、２．５７ｇの蓚酸ジエチルを加え、反応混合物をＲＴで１時 間撹拌した これを減圧下に濃縮し、残渣を６０mlのトルエンに取り、７０時間 還流した。これを減圧下に濃縮し、ＤＣＭから結晶化した後、２．８ｇの所望の 生成物を得た、Ｍ．ｐ．＝２６０℃ Ｇ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−［２−（テトラヒド ロピラン−２−イルオキシ）エチル］ピペラジン−２，３−ジオン ０．１ｇのｐ−トルエンスルホン酸、次いで１．２６mlの３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−ピランを、２．８ｇの先のステップで得られた化合物のＤＣＭ懸濁液に加 え、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。これを１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液及び水で洗 浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。 残渣を、ＡｃＯＥｔ、次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ混合物（９３／７；ｖ／ｖ） を溶出液に用いてシリカのクロマトグラフィーにかけ、３．１ｇの所望の生成物 を得た。これをそのまま使用した。 調製例１．９ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−［２−（テトラヒドロ ピラン−２−イルオキシ）エチル］ピペラジン ２ｇの調製例１．８で得られた化合物の２０ml ＴＨＦ溶液を、１．２ｇの水 素化アルミニウムリチウムの２０ml ＴＨＦ懸濁液に加え、混合物を１時間還流 した。冷却した後、５mlの水を加え、ミネラル塩を濾過して除き、濾液を減圧下 に濃縮し、残渣をエーテルに取り、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下 にエバポレートして除き、１．９ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。 調製例１．１０ ６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジフルオロフェニ ル）モルホリン−３−オン Ａ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル ８０．２ｇのＮａ2Ｓ2Ｏ5の２５０ml水溶液を５０℃に加熱し、５０ｇの３， ４−ジフルオロベンズアルデヒドを加え、反応混合物を１時間５０℃で撹拌し、 一夜ＲＴに放置した。これを０℃に冷却し、７７．７ｇのＫＣＮの１００ml水溶 液を加え、混合物を、温度をＲＴにあげながら撹拌し、次いで撹拌を１時間ＲＴ で続けた。反応混合物をエーテルで抽出し、有機層を水で乾燥し、ＭｇＳＯ4で 乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして４８ｇの所望の生成物を得た。これを そのまま使用した。 Ｂ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イ ルオキシ）アセトニトリル ４８ｇの先のステップで得られた化合物及び０．２ｇのｐ−トルエンスルホン 酸一水和物の５００ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、２８．６ｇの３，４−ジヒ ドロ−２Ｈ−ピランの５０ml ＤＣＭ溶液を滴下し、混合物を、温度をＲＴにあ げながら撹拌し、次いで撹拌をＲＴで一夜継続した。反応混合物を減圧下に濃縮 し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液及び水で洗浄しＮａ2 ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液とし てトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（１００／１５；ｖ／ｖ）を使用してシリカのク ロマトグラフィーにかけ、４３ｇの所望の生成物をえた。これをそのまま使用し た。 Ｃ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（ テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタンニトリル １３３mlの、リチウムジイソプロピルアミドの１．５ＭＴＨＦ溶液を−６０℃ に冷却し、４３ｇの先のステップで得た化合物の２５０ml ＴＨＦ溶液を滴下し 、混合物を−６０℃で３０分撹拌した。次に、４５．８ｇの安息香酸２−ブロモ エチルの１００mlのＴＨＦ溶液を−６０℃で滴下し、反応混合物を、温度をＲＴ にあげながら撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機 層を水及びｐＨ４のバッファー溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧 下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてトルエン／ＡｃＯＥｔ混合 物（１００／５；ｖ／ｖ）を使用してシリカのクロマトグラフィーにかけ、４７ ｇの所望の生成物をえた。これをそのまま使用した。 Ｄ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（ テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン ml ＥｔＯＨ混合物を大気圧下ＲＴで水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を 減圧下に濃縮した、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして４５ｇの所望の生成物を 得た。これをそのまま使用した。 Ｅ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ ドロキシブチルアミン 塩酸塩 ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、４５ｇの先のステップで得た化合物 の２５０ml ＭｅＯＨ溶液に、ＲＴでｐＨが１になるまで加え、反応混合物をＲ ＴＲで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取り、生成し た沈殿をしぼり、エーテルで洗浄し、１５ｇの所望の生成物をプロパン−２−オ ールから再結晶した後に得た。Ｍ．ｐ．＝２０２〜２０４℃ Ｆ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４− ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン １２．２ｇの先のステップで得た化合物及び７．８８ｇのトリエチルアミンの １００ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、３．８５ｇの塩化クロロアセチルの１０ ０ml ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮 し、残渣をエーテル／ＡｃＯＥｔ混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で抽出し、優位 層を水、ｐＨ４のバッファー溶液及び水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を 減圧下にエバポレートして１３．５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使 用した。 Ｇ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジフルオロフェ ニル）モルホリン−３−オン １３．５ｇの先のステップで得た化合物及び２０．７ｇのＫ2ＣＯ3の１００ml トルエン混合物を一夜還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエーテル に取り、混合物を濾過した。濾液を水、ｐＨ２のバッファー溶液、及び水で洗浄 し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、Ｄ ＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロ マトグラフィーにかけ、４．９ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ 調製例１．１１ ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホ リン １．８ｇの水素化アルミニウムリチウムの２０ml ＴＨＦ懸濁液を、２．８ｇ の調製例１．１０で得た化合物の２０ml ＴＨＦ溶液にＲＴで滴下し、次に混合 物を５時間還流した、冷却後、２mlの水、２mlの４ＮＮａＯＨ、次いで６mlの水 を加えた。ミネラル塩を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ に溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１まで酸性にし、 水で抽出し、水層をエーテルで洗浄し、濃ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ８までアル カリ性にし、ＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒 を減圧下にエバポレートして除き、０．７７ｇの所望の生成物を得た。これを例 ２７、ステップＡにそのまま使用した。 調製例１．１２ ５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５−（３，４−ジフルオロフェニ ル）オキサゾリジン−２−オン １ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを、２．１ｇの、調製例１．１０ のステップＥで得た化合物及び０．６３ｇのトリエチルアミンの５０ml １，２ −ジクロロエタン溶液にＲＴで加え、反応混合物を１時間ＲＴで撹拌し、２時間 ５０℃で加熱した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を水 、ｐＨ２のバッファー溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下 にエバポレートして１．５ｇの所望の生成物を得た。 調製例１．１３ ５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−５−［２−（テトラヒドロ ピラン−２−イルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン Ａ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−テトラヒ ドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン ３．４ｇの調製例１．８のステップＥで得た化合物、０．０５ｇのｐ−トルエ ンスルホン酸一水和物及び２．１mlの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの３０ml ＤＭＦ混合物を６０℃で４５分間加熱した。反応混合物を氷にあけ、濃ＮａＯ Ｈを加えてアルカリ性にし、エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、４．３ｇの所望の生成物を 得た。これをそのまま使用した。 Ｂ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−５−［２−（テトラヒド ロピラン−２−イルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン １．６ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを、３．２ｇの先のステップ で得た化合物の１００ml １，２−ジクロロエタン溶液に加え、反応混合物をＲ Ｔで３０分撹拌した。次にこれを２時間６０℃で加熱し、減圧下に濃縮した。残 渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をｐＨ２のバッファー溶液、飽和ＮａＣｌ溶液 及び１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ ポレートして除いた。残渣をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８／２ ；ｖ／ｖ）を溶出液として用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、２．４ ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。 調製例１．１４ ６−［３−（ベンゾイルオキシ）プロピル］−６−（３，４−ジクロロフェニ ル）モルホリン−３−オン ７．５ｇの、調製例１．６のステップＤで得た化合物、９．３ｇのＫ2ＣＯ3及 び３．７５ｇのヨウ化ナトリウムの１００mlメチルエチルケトン混合物を一夜還 流した。冷却した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取り、ミ ネラル塩を濾過して除き、濾液をｐＨ２のバッファー溶液及び水で洗浄し、有機 層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶 出液としてＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９９／１；ｖ／ｖから９８ ／２；ｖ／ｖ）のグラジェントを用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、 １．３ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ 調製例１．１５ ６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジフルオロフェニ ル）モルホリン−３−オン （−）異性体 Ａ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ ドロキシブチルアミン，(＋)異性体 ４１ｇのＬ−（＋）酒石酸の１２０ml ＭｅＯＨ溶液を還流温度に加熱し、次 いで８１．４ｇの、調製例１．１０のステップＥで遊離の塩基の形態で得た化合 物の２００ml ＭｅＯＨ溶液を一度にすべて加え、温度をＲＴに戻しながら混合 物を４８時間結晶化させた。生成した結晶をしぼり、エーテルで洗浄して４２． ５ｇの酒石酸塩を得た。 ［α］D 20＝＋３６．２°（ｃ＝１；ＤＭＦ） 得られた塩を１４５０mlの７０°ＥｔＯＨから再結晶し、結晶が生成した後、 ３５ｇの酒石酸塩をしぼり、エーテルで洗浄した。 ［α］D 20＝＋３８．９°（ｃ＝１；ＤＭＦ） 得られた塩を２０００mlのＡｃＯＥｔに取り、４０mlの１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液 を加え、次いで撹拌とデカンテーションの後に、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし、イソエーテル／ペンタン混合物か ら結晶化した後に所望の生成物を得た。Ｍ.ｐ.＝１００．５〜１００．６° ［α］D 20＝＋４２．５°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） Ｂ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４− ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン，(＋)異性体 ２３．５ｇの先のステップで得た化合物及び８．１ｇのトリエチルアミンの３ ００ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、８．３ｇの塩化クロロアセチルの５０ml Ｄ ＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を０℃で３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し 、残渣をＡｃＯＥｔ／エーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で抽出し、有機層 をｐＨ２のバッファー溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ ポレートして除き、２４．８ｇの所望の生成物を、イソエーテル／ペンタン混合 物から結晶化した後に得た。 ［α］D 20＝＋２６．１°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） Ｃ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジフルオロフェ ニル）モルホリン−３−オン，(−)異性体 ２３．６ｇの先のステップで得られた化合物の７５０ml ＴＨＦ溶液を０℃に 冷却し、１３．７ｇのカリウムtert−ブチレートを加え、反応混合物を１５分撹 拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに取り、有機層をｐＨ２のバ ッファー溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー トして除いた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖから１００ ／１．５；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、１４．５ｇ の所望の生成物をヘプタンから結晶化した後、所望の生成物を得た。 ［α］D 20＝−７．１°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） 調製例１．１６ ６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジフルオロフェニ ル）モルホリン−３−オン，(＋)異性体 Ａ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ ドロキシブチルアミン，(−)異性体 調製例１．１５のステップＡで調製した酒石酸塩を結晶化し、次いで再結晶し てから得られた、しぼり取り、洗浄した母液を減圧下に濃縮した。残渣を１０％ Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、 溶媒を減圧下にエバポレートし、４９ｇのアミノアルコールを異性体の混合物の 形態で得た。このアミノアルコールを１２０mlのＭｅＯＨに溶解し、この溶液を 、２４．１ｇのＤ−（−）−酒石酸の７３０ml ＭｅＯＨ還流溶液に一度にすべ て加えた。この混合物を、温度をＲＴに戻しながら４８時間結晶化させた。生成 した結晶をしぼり、エーテルで洗浄し４０．７ｇの酒石酸塩を得た。 得られた塩を１４４５mlの７０°ＥｔＯＨから再結晶し、生成した結晶をしぼ り、エーテルで洗浄した後、３５ｇの酒石酸塩を得た。得られた塩を２０００ml のＡｃＯＥｔに取り、１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液を加え、次いで撹拌とデカンテーシ ョンをした後、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ ポレートして除き、２７ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１０２℃ ［α］D 20＝−４０．５°（Ｃ＝１；ＭｅＯＨ） Ｂ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４− ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン，(−)異性体 ２７ｇの先のステップで得られた化合物及び１３mlのトリエチルアミンの５ ００ml ＤＣＭ溶液を−３０℃に冷却し、５．８ｇの塩化クロロアセチルを滴下 し、反応混合物を１５分撹拌した。次にこれを水、１ＮＨＣｌ溶液及び１０Ｎａ2 ＣＯ3で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし てイソエーテル／ペンタン混合物から結晶化した後、２８．６ｇの所望の化合物 を得た。Ｍ．ｐ．＝６３℃ ［α］D 20＝−３１．５°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） Ｃ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジフルオロフェ ニル）モルホリン−３−オン，(＋)異性体 ２８５ｇの先のステップで得られた化合物の２５０ml ＴＨＦ溶液を−３０℃ に冷却し、１８．５ｇのカリウムtert−ブチレートを一度にすべて加え、反応混 合物を４５分撹拌した。これを１００mlのｐＨ２のバッファー溶液にあけ、エー テルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒をエバポレートして除き、 エーテル／イソエーテル混合物から結晶化した後に、２０．５ｇの所望の生成物 を得た Ｍ．ｐ．＝９２℃ ［α］D 20＝＋８．２°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） 調製例１．１７ ２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニ ル）モルホリン，(−)異性体 １２ｇの調製例１．１５で得た化合物（(−)異性体）の７５ml ＴＨＦ溶液を 、１００mlのボランの１ＭＴＨＦ溶液にＲＴで滴下し、反応混合物を３０分ＲＴ で撹拌した。次に、これを３時間還流し、４０mlのボランの１ＭＴＨＦ溶液を加 え、３０分間流を続けた。８０mlの沸騰ＭｅＯＨを加え、３０分間還流を続けた 。反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液３０mlを加 え、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を１０％Ｎ ａ2ＣＯ3溶液に取り、エーテルで抽出し、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒をエバポレートして除き、１１．２ｇの所望の 生成物を油状物の形態で得た。 調製例１．１８ ２−［２（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル ）モルホリン，(＋)異性体 １９．９ｇの調製例１．１６で得た化合物（(＋)異性体）及び３００mlの、ボ ランの１ＭＴＨＦ溶液の混合物を６０℃で２時間加熱した。６０mlの沸騰したＭ ｅＯＨを加え、還流を３０分続けた。反応混合物を１０度に冷却し、５０mlの、 ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を加え、反応混合物をＲＴで一夜放置した 。これを減圧下に濃縮し、残渣を３００mlの１０％Ｎａ2ＣＯ3に取り、３００ml のエーテルを加え、混合物を３０分撹拌した。デカンテーションした後、有機層 をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き２０ｇの所望の生 成物を油状物の形態で得た。 調製例１．１９ ２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル ）モルホリン ６ｇの調製例１．４で得た化合物の３０ml ＴＨＦ溶液を、ボランの１ＭＴＨ Ｆ溶液７６mlにＲＴで加え、次いで混合物を４時間還流した。３０mlのＭｅＯＨ を滴下し、３０分還流を続けた。反応混合物を０℃に冷却し、３０mlの、ＨＣｌ ガスを飽和させたエーテル溶液を加え、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。これ を減圧下に濃縮し、残渣を１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液に取り、エーテルで抽出し、有 機層を１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧 下にエバポレートして除き５ｇの所望の生成物を得た。 調製例１．２０ ５−［２（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル ）オキサゾリジン−２−オン，(−)異性体 ４ｇの調製例１．１６で得た化合物（(−)異性体）及び２．２ｇの１，１’− カルボニルジイミダソールの４０ｍｌＤＣＭ混合物をＲＴで３０分撹拌し、次い で１時間還流した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液で１回洗浄 し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、イソ エーテルから結晶化した後、４．１８ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４ ７℃ ［α］D 20＝−６２．２°（ｃ＝１；ＤＭＦ） 調製例１．２１ ２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニ ル）モルホリン ４８ｇの調製例１．１０で得た化合物を、ボランの１ＭＴＨＦ溶液７００mlに 一部ずつＲＴで加え、次に６０℃で２時間加熱した。１５０mlのＭｅＯＨを滴下 し、加熱を３０分継続した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＨＣｌを飽和したエ ーテル溶液１２０mlを加え、反応混合物をＲＴで一夜放置した。これを減圧下に 濃縮し、残渣を６００mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液及び５００mlのエーテルに取り、 この混合物を１時間ＲＴで撹拌した。デカンテーションした後、有機層を水で乾 燥し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を４ ００mlのプロパン−２−オールに取り、１５ｇの蟻酸を加え、混合物を３０分撹 拌し、生成した沈殿をしぼった。これを４００mlの１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液に取り 、エーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー トして除き、２２ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。 調製例１．２２ ５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル ）オキサゾリジン ４ｇの３７％ホルムアルデヒド水溶液を、９ｇの調製例１．７のステップＡで 得た化合物（遊離の塩基の形態）の１００ml ＴＨＦ溶液に加え、次にこの混合 物を３０分還流し、一夜ＲＴで撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテ ルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポ レートして除き、９ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ 調製例１．２３ この化合物を、調製例１．１５のステップＡで得た化合物（(＋)異性体）から 調製例１．２０に開示した手順により調製した。 ［α］D 20＝＋６１°（ｃ＝１；ＤＭＦ） 調製例２．１ ４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン半水和物 Ａ）１−tert−ブトキシカルボニル−４−カルボキシ−４−フェニルピペリジン ３０mlの水及び３２．９ｇのＫ2ＣＯ3を、３０ｇの４−カルボキシ−４−フェ ニルピペリジンｐ−トルエンスルホネート及び３００mlのジオキサンの混合物に 加え、次に得られた混合物を６０℃に加熱し、１．８２ｇのジ−tert−ブチルジ カーボネートを滴下した。次に反応混合物を、６０℃で２時間、還流温度で３０ 分加熱した。ＲＴに冷却した後、これを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し 、有機層をｐＨ２のバッファー溶液で洗浄し、２ＮＨＣｌを添加して、ｐＨ４に 酸性化し、ｐＨ２のバッファー溶液、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き２３．７ｇの所望の生成 物を得た。 Ｂ）１−tert−ブトキシカルボニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル） −４−フェニルピペリジン ９．２９ｇのトリエチルアミン、次いで３．２７ｇのピロリジンを、１４ｇの 先のステップで得た化合物の２００ml ＤＣＭ溶液に加えた。この混合物を氷浴 で冷却し、２２．４ｇのＢＯＰを加え、反応混合物を、温度をＲＴに戻しながら 撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を水、１０％ Ｎａ2ＣＯ3溶液で３回、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１６．４ｇの所望の生成物を得 た。 Ｃ）４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン 半水 和物 濃ＨＣｌ溶液を、１６．４ｇの先のステップで得られた化合物の２００ml Ｍ ｅＯＨ溶液に、ｐＨが１になるまで加え、反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。 これを減圧下に濃縮し、残渣をアセトンに取り、溶媒を減圧下にエバポレートし て除き、白色の固体を得た。これをプロパン−２−オールから再結晶した。得ら れた生成物を１０％ＮａＯＨ溶液に取り、ＤＣＭで抽出し、有機層を１０％Ｎａ ＯＨ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ ポレートして除き、７ｇの所望の生成物をエーテルから結晶化した後に得た。Ｍ ．ｐ．＝１２６℃ 調製例２．２ ４−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルウレイド）−４−フェニルピペリジンｐ−トルエン スルホネート 半水和物 Ａ）４−アセトアミド−１−ベンジル-４−フェニルピペリジン この化合物を、ＥＰ−Ａ−４７４５６１に開示された方法によってアセトニト リルと１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンを反応すること によって調製した。 Ｂ）４−アミノ−１−ベンジル-４−フェニルピペリジン 二塩酸塩 ３０ｇの先のステップで得た化合物と濃ＨＣｌ溶液５８mlの水１３５ml中の混 合物を、４８時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＨ／ト ルエン混合物に取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を５０mlの ＭｅＯＨに溶解し、２５０mlのアセトンを加えた結晶化し、３０．５ｇの所望の 生成物を、しぼり、乾燥させた後に得た。 Ｃ）１−ベンジル−４−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルウレイド）−４−フェニルピペリ ジン １．９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドの１０ml １，２−ジク ロロエタン溶液を、６ｇの先のステップで得た化合物及び７．１４ｇのトリエチ ルアミンの５０ml １，２−ジクロロエタン溶液にＲＴで滴下し、混合物を８時 間還流した。Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドを更に数滴加え、還流を ３時間継続した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機層 を水、１０％ＮａＯＨ溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物 （９９／１；ｖ／ｖから９６／４；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカでクロマト グラフィーにかけ、１．８ｇ所望の生成物を得た。 Ｄ）４−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルウレイド）−４−フェニルピペリジン ｐ−トル エンスルホネート半水和物 １．８ｇの先のステップで得た化合物、１．１１ｇのｐ−トルエンスルホン酸 一水和物、及び０．２ｇの１０％パラジウム−炭の９５°ＥｔＯＨ１５０ml混 を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をアセトンに取り、溶媒を減圧下にエ バポレートして除いた。得られた生成物を２５mlのアセトンに溶解し、この溶液 を２００mlのエーテルにゆっくり加え、生じた結晶性生成物をしぼり、１．８６ ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１２０〜１２２℃ 調製例２．３ ４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエ ンスルホネート Ａ）１−ベンジル−４−（ホルミルアミノ）−４−フェニルピペリジン １１０mlの無水酢酸を、４８．９ｇの調製例２．２のステップＢで得た化合物 及び２５ｇの蟻酸ナトリウムの３４０ml蟻酸溶液に滴下し、反応混合物をＲＴで 一夜撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、濃ＮａＯＨ溶液を 加えてアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を 減圧下にエバポレートして除き、３８．８ｇの所望の生成物を、イソエーテル／ ペンタン混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１４０℃ Ｂ）１−ベンジル−４−（メチルアミノ）−４−フェニルピペリジン ３８．８ｇの先のステップで得た化合物の４００ml ＴＨＦ溶液を、１２．５ ｇの水素化アルミニウムリチウムの１００ml ＴＨＦ懸濁液にゆっくり加え、混 合物を３時間還流した。冷却後、５mlの濃ＮａＯＨの４５ml水溶液を反応混合物 に加え、ミネラル塩を濾過して除き、濾液を減圧下にエバポレートして除き、３ ８ｇの所望の生成物を得た。 Ｃ）４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ベンジル−４−フェニルピペリ ジン ３０ｇの先のステップで得た化合物及び１６．５ｇのトリエチルアミンの３０ ０ml ＤＣＭ溶液を０〜５℃に冷却し、８mlの塩化アセチルを滴下し、反応混合 物をＲＴで３０分撹拌した。これを水で２回、及び２ＮＮａＯＨ溶液で洗浄し、 有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、３１．６ ｇの所望の生成物を、イソエーテル／ペンタン混合物から結晶化して得た。Ｍ． ｐ．＝１０４℃ Ｄ）４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピペリジン ｐ−トル エンスルホネート ５ｇの先のステップで得た化合物、２．９ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和 物、０．５ｇの１０％パラジウム−炭、及び８０mlのＥｔＯＨの混合物を３時間 ２５℃、大気圧下で水素化した。触媒を濾去し、濾液を点圧下に濃縮して、アセ トンから結晶化した後、所望の生成物５．７ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝１６５℃ 調製例２．４ ４−（エトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルピペリジントリフルオロア セテート Ａ）１−tert−ブトキシカルボニル−４−イソシアナト−４−フェニルピペリジ ン ２５ｇの調製例２．１のステップＡで得た化合物及び１０．３５ｇのトリエチ ルアミンの１００mlアセトン溶液を０〜５℃に冷却し、８．７ｇのクロロ蟻酸メ チルの３０mlアセトン溶液を５℃以下の温度で滴下し、この混合物を５℃で３０ 分撹拌した。次に、１０．６６ｇのナトリウムアジドの３０ml水溶液を５℃以下 の温度で滴下し、反応混合物を５℃で３０分撹拌した。これを５００mlの氷水に あけ、トルエンで４回抽出し、有機層をｐＨ２のバッファー溶液で２回、及び飽 和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を９０℃で１時 間加熱し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１８．９ｇの所望の生成物を 油状物の形態で得た。 Ｂ）１−tert−ブトキシカルボニル−４−（エトキシカルボニルアミノ）−４− フェニルピペリジン ６．２８ｇの先のステップで得た１００mlのＥｔＯＨ溶液を５時間３０分還流 した。２滴のトリエチルアミンを加え、次いで混合物をＲＴで一夜撹拌し、減圧 下に濃縮して７．２５ｇの所望の生成物を得た。 Ｃ）４−（エトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルピペリジン トリフルオ ロアセテート ７．２５ｇの先のステップで得られた化合物の２０ml ＴＦＡ溶液をＲＴで３ ０分撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をアセトンに取り、溶媒を減圧下に エバポレートして除き、６．０２ｇの所望の生成物を、アセトン／エーテル混合 物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１７３℃ 調製例２．５ ４−ベンジルキノクリジン Ａ）１，４−ジベンジル−４−シアノピペリジン １５ｇの４−シアノピペリジンの２５０ｍｌＴＨＦ溶液を−５０℃に冷却し、 リチウムジイソプロピルアミドの１．５Ｍシクロヘキサン溶液１９０mlを滴下し 、混合物を−５０℃で３０分撹拌した。次に、３４mlの臭化ベンジルを加え、混 合物を、温度をＲＴに上げながら３時間撹拌した。反応混合物を氷／濃ＨＣｌ混 合物にあけ、エーテルを加え、生成した沈殿をしぼり、水で洗浄した。沈殿を水 に取り、濃ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ１２までアルカリ性にし、エーテルで抽出 し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、ペン タンから結晶化した後に３１．７ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝９２℃ Ｂ）４−アセチル−１，４−ジベンジルピペリジン 塩酸塩 メチルリチウムの１．６Ｍエーテル溶液５５mlを、２０ｇの先のステップで得 られた化合物の４００mlエーテル溶液に加え、反応混合物をＲＴで３時間撹拌し た。これを氷水にあけ、有機層をデカンテーションし、次いでＭｇＳＯ4で乾燥 し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を４００mlの水及び４０mlの 濃ＨＣｌに取り、２時間還流した。ＲＴで一夜後、生成した結晶をしぼり、アセ トン、次いでエーテルで洗浄し、乾燥して１７．６ｇの所望の生成物を得た。Ｍ ．ｐ．＝２４６℃ Ｃ）１，４−ジベンジル−４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン 臭素酸塩 １．６mlの臭素を、１０ｇの先のステップで得た化合物の４０ml酢酸溶液に加 え、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。５０mlのエーテルを加え、生成した結晶 をしぼり、アセトン／エーテル混合物、次いでエーテルで洗浄し、１２．５ｇの 所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２０５℃ Ｄ）１，４−ジベンジル−３−オキソキヌクリジニウムブロマイド 濃ＮａＯＨ溶液、を１２．５ｇの先のステップで得た化合物の水性懸濁物に、 ｐＨが１２になるまで加え、混合物をエーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で 乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をアセトンに取り、ＲＴ で２時間撹拌した。沈殿をしぼり、エーテルで洗浄し、乾燥して１０．０８ｇの 所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２３４℃ Ｅ）４−ベンジル−３−オキソキヌクリジン １０ｇの先のステップで得た化合物及び１ｇの１０％パラジウム−炭の２００ ml ＭｅＯＨ混合物をＲＴ、大気圧下で水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧 下にエバポレートして除いた。残渣を、水に溶解し、濃ＮａＯＨ溶液を加えてｐ Ｈ１２までアルカリ性にし、生成した沈殿をしぼり、水で洗浄し、乾燥して５ｇ の所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１１１℃ Ｆ）４−ベンジルキヌクリジン ５ｇの先のステップで得た化合物、２．５ｇのヒドラジン水和物及び４．３ｇ のＫＯＨの２５mlエチレングリコール混合物を１７５℃で２時間加熱した。反応 混合物を氷水にあけ、エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をアセトンに溶解し、塩酸 を飽和させたエーテル溶液を加え、ｐＨ１に酸性化し、生成した沈殿をしぼり、 アセトン／エーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）、次いでエーテルで洗浄した 。沈殿を水に溶解し、濃ＮａＯＨ溶液を添加し、ｐＨ１２までアルカリ性にし、 エーテルで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレート して除き、１．８ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝４８℃ 調製例２．６ ４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ）−ピペリジン ベンゼンスルホネート Ａ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−カルボキシ−４−フェニルピペリ ジン ３７．７ｇの４−カルボキシ−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホ ネート、５３．３ｇの３０％ＮａＯＨ水溶液及び２５０mlの水の混合物を５℃に 冷却した。１８ｇのクロロ蟻酸ベンジルの６０mlのアセトン溶液を５℃で迅速に 加え、温度をＲＴにあげながら反応混合物を一夜撹拌した。これをエーテル で２回洗浄し、デカンテーションした後、水層を濃ＨＣｌ、次いで２ＮＨＣｌを 添加してｐＨ１に酸性化した。生成した沈殿をしぼり、乾燥し、エーテルに取り 、再度しぼり、３０．６ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４２〜１４４℃ Ｂ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−フェニル−４−（ピロリジン−１ −イルカルボニルアミノ）ピペリジン ３３．９ｇの先のステップで得られた化合物及び４７．６ｇの塩化チオニルの ２００ml １，２−ジクロロエタン混合物を１時間還流した。反応混合物を減圧 下に濃縮し、残渣をアセトンに取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。 残渣を２００mlのアセトンに溶解し、５℃に冷却し、１３ｇのナトリウムアジド の５０ml水溶液を滴下し、混合物を１時間撹拌した。１００mlのアセトンをＲＴ で減圧下にエバポレートして除き、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を残った溶液に加え、 混合物をトルエンで抽出し、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥して溶媒を５０％の容量までエバポレートして除いた。残りのトル エン溶液を３０分還流し、次いで減圧下に濃縮した。残渣を２００mlのエーエル に取り、７．１ｇのピロリジンの２０mlエーテル溶液を滴下し、混合物を５分撹 拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を２ＮＨＣｌ溶 液、５％ＮａＨＣＯ3溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し 、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を４０mlの熱ＡｃＯＥｔに溶解 し、２００mlのエーテルを加え、生成した結晶性生成物をしぼり、３１．４ｇの 所望の生成物を得た。 Ｃ）４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ）ピペリジン ベンゼンスルホネート ２９ｇの先のステップで得た化合物、１１．２７ｇのベンゼンスルホン酸、２ ｇの１０％パラジウム−炭及び２５０mlのＥｔＯＨの混合物を４０℃、大気圧で 水素化した。触媒をセライト上で濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＥｔ ＯＨ／アセトン混合物から結晶化し、２９．４ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ ．＝１８５℃ 調製例２．７ ４−［２−（ジメチルアミノ）チアゾール−４−イル］−４−フェニルピペリ ジン ｐ−トルエンスルホネート Ａ）１，１−ジメチルチオ尿素 １０．６７ｇのカリウムチオシアネートの１００mlのアセトン溶液を氷欲で冷 却し、１２．０６ｇのピバロイルクロライドの３０mlアセトン溶液を滴下し、反 応混合物を、温度をＲＴにあげながら、３０分撹拌した。これを−１０℃に冷却 し、１７．９mlのジメチルアミンの５．６ＮＭｅＯＨを滴下し、温度をＲＴにあ げながら混合物を撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、 有機層を水で２回及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を 減圧下にエバポレートして除いた得られた生成物を５０mlの濃ＨＣｌ溶液に取り 、１時間還流した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をエーテルで２回洗浄し、水 層を、３０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ９までアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出し、有機 層を５％ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶 媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をエーテルに取り、生成した沈殿を しぼり、６．７ｇの所望の生成物を得た。 Ｂ）４−（２−ブロモアセチル）−４−フェニルピペリジン 臭素酸塩 ７．９ｇの臭素を、１４ｇの４−アセチル−４−フェニルピペリジン臭素酸塩 の２００ml ＤＣＭ懸濁液にＲＴで迅速に加え、反応混合物をＲＴで一夜撹拌し た。これを２００mlのエーテルを加えて希釈し、生成した沈殿をしぼり、エーテ ルで洗浄して１６．７ｇの所望の生成物を減圧下に乾燥した後に得た。 Ｃ）４−［２−（ジメチルアミノ）チアゾール−４−イル］−４−フェニルピペ リジン ｐ−トルエンスルホネート ７．２６ｇのステップＢ）で得た化合物及び２．０８ｇのステップＡ）で得た 化合物の１５０ml ＥｔＯＨ混合物を１時間３０分還流した。ＲＴに冷却した後 、混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、１０％ＮａＯＨ溶液を添加し、ｐ Ｈ １０までアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出し、有機層を１０％ＮａＯＨ溶液及び飽 和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし て除いた。得られた生成物をアセトンに溶解し、３．３１ｇのｐ−トルエンスル ホン酸一水和物の１０mlアセトン溶液を滴下し、生成した結晶性の生成物をしぼ り、６．１ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１６４℃ 調製例２．８ｇ ４−(モルホリン−４−イルカルボニルアミノ)−４−フェニルピペリジン ｐ −トルエンスルホネート一水和物 Ａ）１−tert−ブトキシカルボニル−４−（モルホリン−４−イルカルボニルア ミノ）−４−フェニルピペリジン １．７４ｇのモルホリンの１０mlアセトン溶液を、６ｇの調製例２．４のステ ップＡで得た化合物の１００mlアセトン溶液にＲＴで滴下した。反応混合物を減 圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をｐＨ２のバッファー溶液及 び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー トして除き、７．１ｇの所望の生成物を得た。 Ｂ）４−（モルホリン−４−イルカルボニルアミノ）−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート一水和物 １５mlの濃ＨＣｌ溶液を７．１ｇの先のステップで得た化合物の１００ml Ｍ ｅＯＨ溶液に加え、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。これを減圧下に濃縮し、 残渣を水に取り、濃ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ１０までアルカリ性にし、ＤＣＭ で３回抽出し、あわせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。得られた生成物をアセトンに溶解 し、３．４６ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物の１０mlアセトン溶液を滴下 し、混合物を減圧下に濃縮した。残渣をエーテルに取り、生成した沈殿をしぼり 、７ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝９３℃ 調製例２．９ ４−フェニル−４−(ピロリジン−１−イルアミノカルボニル)ピペリジン ベ ンゼンスルホネート Ａ）１−（ベンゾイルオキシカルボニル）−４−フェニル−４−（ピロリジン− １−イルアミノカルボニル）ピペリジン ベンゼンスルホネート １１．５４ｇの調製例２．６のステップＡで得た化合物及び１００mlの１，２ −ジクロロエタンの混合物を還流温度に加熱し、次いで１６．１８ｇの塩化チオ ニルを加え、反応混合物反応混合物を１時間還流し、ＲＴで一夜撹拌した。小れ っを減圧下に濃縮し、残渣を１００mlのＤＣＭに溶解し、５℃に冷却し、１０． ３ｇのトリエチルアミン、次いで５ｇの１−アミノピロリジン塩酸塩を順次加え た。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出 し、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減 圧下にエバポレートして除いた。得られた生成物をアセトンに溶解し、エーテル を沈殿が生じるまで加え、生成した沈殿をしぼった。沈殿をＥｔＯＨに溶解し、 ２．６１ｇのベンゼンスルホン酸を加え、生成した沈殿をしぼり、９．３４ｇの 所望の生成物を得た。 Ｂ）４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルアミノカルボニル）ピペリジン ベンセンスルホネート ９．３４ｇの先のステップで得た生成物、１ｇの５％パラジウム−炭、及び２ ００mlのＥｔＯＨの混合物を４０℃、大気圧下で３時間水素化した。結晶を濾去 し、濾液を減圧下に濃縮し、６．１３ｇの所望の生成物を、ＥｔＯＨ／アセトン 混合物から結晶化した後に得た。 調製例２．１０ ４−ベンジル−４−(ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ)ピペリジン ｐ −トルエンスルホネート Ａ）４−シアノピペリジン ２５ｇのイソニペコタミン（又はピペリジン−４−カルボキサミド）を、７０ mlのＰＯＣｌ3にに少量ずつ加え、反応混合物を４時間還流した。これを減圧下 に濃縮し、残渣を氷に取り、濃ＮａＯＨ溶液を加えたｐＨ１３までアルカリ性に し、ＤＣＭ、次いでエーテルで４回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥 し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。得られた油状物を減圧下に蒸留し 、６．４ｇの所望の生成物を得た。２４００Ｐａ下でＢ．ｐ．＝１０８〜１１０ ℃ Ｂ）４−シアノ−１，４−ジベンジルピペリジン １５ｇの先のステップで得た化合物の２５０ml ＴＨＦ溶液を−５０℃に冷却 し、１９０mlの、リチウムジイソプロピルアミドの１．５Ｍシクロヘキサン溶液 を滴下し、混合物を−５０℃で３０分撹拌した。次に、３４mlの臭化ベンジルを 加え、温度をＲＴにあげながら、反応混合物を撹拌した。ＲＴで３時間後、これ を氷と濃ＨＣｌの混合物にあけ、エーテルを加え、生成した沈殿をしぼり、水で 洗浄した。沈殿を水に取り、濃ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ１３までアルカリ性に し、エーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレ ートして除き、３１．７ｇの所望の生成物をペンタンから結晶化した後に得た。 Ｍ．ｐ．＝９２℃ Ｃ）１，４−ジベンジル−４−カルボキシピペリジン ６ｇの先のステップで得た化合物を２５mlの水、２５mlの濃Ｈ2ＳＯ4及び２５ mlのＡｃＯＨの溶液に加え、反応混合物を１４０℃で５時間加熱した。冷却後、 これを氷にあけ、ｐＨを、濃ＮａＯＨ溶液を加えて６．５にし、混合物を結晶が 生成するまで撹拌した。結晶性の生成物をしぼり、水で洗浄した。生成物をＭｅ ＯＨに取り、しぼり、エーテルで洗浄して３ｇの所望の生成物を得た、Ｍ．ｐ． ＝２６２℃ Ｄ）１，４−ジベンジル−４−イソシアナトピペリジン ２ｇの先のステップで得られた化合物及び１．６ｇの五塩化リンの４０mlクロ ロホルム混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣 を４０mlのアセトンに取り、２ｇのナトリウムアジドの５ml水溶液を加え、混合 物をＲＴで３０分撹拌した。これをＲＴで減圧下の濃縮し、残渣をエーテル に取り、有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶 媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を４０mlのトルエンに取り、１時間 還流した。これを減圧下に濃縮し、２ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。 Ｅ）１，４−ジベンジル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ）ピペ リジン １．５mlのピペリジンを、５ｇの先のステップで得た化合物５０ml ＤＣＭ溶 液にＲＴで加え、反応混合物を２時間ＲＴで撹拌した。これを減圧下に濃縮し、 残渣をペンタンに取り、生成した沈殿をしぼり、ペンタンで洗浄して乾燥した後 に４．５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１２６℃ Ｆ）４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ）ピペリジン ｐ−トルエンスルホネート ４．２ｇの先のステップで得た化合物、２．１ｇのｐ−トルエンスルホン酸一 水和物、０．４ｇの１０％パラジウム−炭及び５０mlのＥｔＯＨ混合物を４８ に濃縮した。残渣をエーテルに取り、生成した沈殿をしぼり、４．９９ｇの所望 の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＞１８０℃ 調製例２．１１ ４−（メトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエン スルホネート ６．０５ｇの調製例２．４のステップＡで得た化合物の１０ml ＭｅＯＨ溶液 を５時間還流した。１滴のトリエチルアミンを加え、混合物をＲＴで一夜撹拌し た。濃ＨＣｌ溶液をｐＨが１になるまで加え、反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液 に取り、ＤＣＭで抽出し、有機層を１０％ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。得られ た生成物をアセトンに溶解し、３．５７ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物の １０mlアセトン溶液を滴下し、混合物を減圧下に濃縮した。得られた生成物を エーテルに取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、７．１７ｇの所望の生 成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１５９℃ 調製例２．１２ ４−（２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−フェニ ルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート半水和物 Ａ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（クロロホルミル）−４−フェニ ルピペリジン １７．１ｇの調製例２．６のステップＡで得た化合物及び２４ｇの塩化チオニ ルの１５０ml １，２−ジクロロエタン混合物を１時間還流した。これを減圧下 に濃縮し、残渣をクロロホルムに取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた 。残渣をエーテル／ペンタン混合物に取り、ようばいを再度減圧下にエバポレー トして除き、２０ｇの所望の生成物をゴム状物として得た。これをそのまま使用 した。 Ｂ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−カルバゾイル−４−フェニルピペ リジン １６ｇヒドラジン一水和物の４０ml ＥｔＯＨ溶液を−５０℃に冷却し、１１ ．４４ｇの先のステップで得た化合物の２０ml １，２−ジメトキシエタン溶液 を滴下し、温度をＲＴにあげながら混合物を撹拌した。これを減圧化に濃縮し、 残渣を水に取り、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＥｔＯＨ／ベンゼン混合物 に取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１１．２ｇの所望の生成物をゴ ム状物として得た。これをそのまま使用した。 Ｃ）４−（２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（ベ ンジルオキシカルボニル）−４−フェニルピペリジン ３．３９ｇの臭化シアンの１０ml ＥｔＯＨ溶液を、１１．２ｇの先のステッ プで得た化合物の６０ml ＥｔＯＨ溶液にＲＴで加え、反応混合物を１時間還流 した。これをＥｔＯＨ５０mlまで濃縮し、次に反応混合物の容積が４００mlにな るまで水を滴下した。生成した結晶性の生成物をしぼり、水で洗浄し、次いでＤ ＣＭ、ＡｃＯＥｔ及びエーテルで洗浄して８ｇの所望の生成物を得た。 Ｄ）４−（２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−フェ ニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート半水和物 ７．８５ｇの先のステップで得た化合物、３．９５ｇのｐ−トルエンスルホン 酸一水和物、０．８ｇの１０％パラジウム−炭、３５０mlの９５°ＥｔＯＨ及び １０mlの水の混合物を５０℃、大気圧下で水素化した。３時間後、触媒をセ 晶性の生成物をしぼり、アセトン、次いでエーテルで洗浄し、７．６５ｇの所望 の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１８３〜１８５℃ 調製例２．１３ ４−［(アセチル−Ｎ−メチルアミノ)メチル］−４−フェニルピペリジン ｐ −トルエンスルホネート Ａ）４−（アミノメチル）−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン ２．８ｇの水素化アルミニウムリチウムの５０ml ＴＨＦ懸濁液を０℃に冷却 し、２０ｇの１−ベンジル−４−シアノ−４−フェニルピペリジンの５０ml Ｔ ＨＦ溶液を滴下した。反応混合物を１時間ＲＴで撹拌し、次いで４０℃で１時間 加熱した。これを氷浴で冷却し、３mlの水、３mlの４ＮＮａＯＨ溶液及び１２ml の水を順次加えた。ミネラル塩を濾去し、濾液を減圧下にエバポレートして除い た。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖから１００／１０；ｖ ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨでクロマトグラフィーにかけ、１１ｇの所望の 生成物を得た。 Ｂ）１−ベンジル-４−［(Ｎ−ホルミルアミノ)メチル］−４−フェニルピペリ ジン ２５ｇの無水酢酸を、１１ｇの先のステップで得た化合物の７６ml蟻酸混合 物にＲＴで滴下し、次いで反応混合物を５時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し 、残渣を水に取り、濃ＮａＯＨを添加してｐＨ１４までアルカリ性にし、エーテ ルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポ レートして除き、１２ｇの所望の生成物を得た。 Ｃ）１−ベンジル−４−［(Ｎ−メチルアミノ)メチル］−４−フェニルピペリジ ン ３．９ｇの水素化アルミニウムリチウムの５０ml ＴＨＦ懸濁液を４０℃に加 熱し、１２ｇの先のステップで得た化合物の５０ml ＴＨＦ溶液を滴下し、次い で混合物を３時間還流した。氷浴で冷却した後、４mlの水、４mlの４ＮＮａＯＨ 溶液、及び１２mlの水を順次添加した。ミネラル塩を濾去し、濾液を減圧下に濃 縮した。残渣をエーテルで抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下 にエバポレートして除き、１０ｇの所望の生成物を得た。 Ｄ）４−［(アセチル−Ｎ−メチルアミノ)メチル］−１−ベンジル−４−フェニ ルピペリジン ０．８６３ｇの塩化アセチルを、３．３ｇの先のステップで得た化合物及び１ ．４ｇのトリエチルアミンの５０ml ＤＣＭ溶液に加え、反応混合物をＲＴで２ 時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、抽 出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除い た。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、 シリカＨでクロマトグラフィーにかけ、２．４ｇの所望の生成物を得た。 Ｅ）４−[(アセチル−Ｎ−メチルアミノ)メチル]−４−フェニルピペリジン ｐ −トルエンスルホネート ２．３ｇの先のステップで得た化合物、１．２ｇのｐ−トルエンスルホン酸一 水和物、０．２３ｇの１０％パラジウム−炭、及び１００mlのＭｅＯＨの混合物 をＲＴ、大気圧下で水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧下にエバポレートし 、エーテルで粉末化し、しぼった後２．７ｇの所望の生成物を得た。 調製例２．１４ ４−［(エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)メチル］−４−フェニルピペ リジン ｐ−トルエンスルホネート Ａ）１−ベンジル−４−［(エトキシカルボニル−Ｎ−ホルミルアミノ)メチル］ −４−フェニルピペリジン ０．８５ｇのクロロ蟻酸エチルの１０ml ＤＣＭ溶液を、２．３ｇの調製例２ ．１３のステップＣで得た化合物及び１．０３ｇのトリエチルアミンの５０ml ＤＣＭ溶液にＲＴで滴下し、反応混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下 に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶 液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残 渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨ でクロマトグラフィーにかけ、２．３ｇの所望の生成物を得た。 Ｂ）４−［(エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)メチル］−４−フェニルピ ペリジン ｐ−トルエンスルホネート ２．３ｇの先のステップで得た化合物、１．１９ｇのｐ−トルエンスルホン酸 一水和物、０．７ｇの５％パラジウム−炭及び５０mlのＤＣＭ混合物を４０℃、 ７ｇの所望の生成物を得た。 調製例２．２５ ４−［(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−Ｎ−メチルウレイド)メチル］−４−フェニルピ ペリジン ｐ−トルエンスルホネート Ａ）１−ベンジル−４−［(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−Ｎ−メチルウレイド)メチル］ −４−フェニルピペリジン ０．９２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド、の２０ml ＤＣＭ溶 液を、２．５ｇの調製例２．１３のステップＣで得た化合物及び１．１１ｇのト リエチルアミンの５０ml ＤＣＭ溶液にＲＴで滴下し、次に反応混合物を３時間 還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機層 を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ ポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ） を溶出液に用い、シリカＨでクロマトグラフィーにかけ、２．９２ｇの所望の生 成物を得た。 Ｂ）４−［(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−Ｎ−メチルウレイド)メチル］−４−フェニル ピペリジン ｐ−トルエンスルホネート ２．９２ｇの先のステップで得た化合物、１．５２ｇのｐ−トルエンスルホン 酸一水和物、０．３ｇの１０％パラジウム−炭及び５０mlのＭｅＯＨ混合物を し、残渣をペンタン／イソエーテル混合物から粉末化し、次いでしぼった後、２ ．６ｇの所望の生成物を得た。 調製例２．１６ ４−カルバモイル−４−（ピペリド−１−イル）ピペリジン 二塩酸塩 Ａ）１−ベンジル−４−シアノ−４−（ピペリド−１−イル）ピペリジン ５．３ｇのシアン化ナトリウムの２０ml水溶液を、１８．９ｇの１−ベンジル ピペリド−４−オン及び１２．１６ｇのピペリジン塩酸塩の２５ml ＭｅＯＨ、 及び水２５mlの溶液にＲＴで滴下し、混合物をＲＴで４８時間撹拌した。生成し た沈殿をしぼり、水で洗浄し、減圧下に乾燥して２７ｇの所望の生成物を得た。 Ｂ）１−ベンジル−４−カルバモイル−４−（ピペリド−１−イル）ピペリジン １０ｇの先のステップで得た化合物を５０mlの９５％硫酸に加え、反応混合物 を４５分１００℃に加熱した。ＲＴに冷却した後、これを１００ｇの氷にあけ、 ２５０mlのＤＣＭを冷却しながら加え、有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。得られた固体生成物を、 ３００mlのアセトニトリル／トルエン混合物（６５／３５；ｖ／ｖ）から再結晶 し、９．７ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１５０〜１６０℃ Ｃ）４−カルバモイル−４−（ピペリド−１−イル）ピペリジン 二塩酸塩 １０ｇの蟻酸アンモニウム及び２．５ｇの５％パラジウム−炭を、９．７ｇの 先のステップで得た化合物の２００ml ＭｅＯＨ溶液に加え、混合物を２時間Ｒ 残渣を２ＮＨＣｌ溶液に溶解し、４０％ＮａＯＨ溶液を加え、ｐＨ１３までアル カリ性にし、クロロホルムで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧 下にエバポレートした。得られた生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物に溶解し、塩 酸を飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレート して５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１８５℃ 調製例２．１７ ４−フェニル−４−ウレイドピペリジン ベンゼンスルホネート Ａ）１−（ベンゾイルオキシカルボニル）−４−イソシアナト−４−フェニルピ ペリジン ５０．８９ｇの調製例２．６のステップＡで得た化合物及び７１．４ｇの塩化 チオニルの４００ml １，２−ジクロロエタン混合物を１時間還流した。反応混 合物を減圧下に濃縮し、残渣をアセトンに取り、溶媒を減圧下にエバポレートし て除いた 残渣を２００mlのアセトンに溶解し、５℃の冷却し、１９．５ｇのナ トリウムアジドの５０ml水溶液を滴下し、混合物を２時間ＲＴで撹拌した。アセ トンを減圧下、ＲＴでエバポレートして除き、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を残った溶 液に加え、混合物をトルエンで抽出し、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄 し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、５０％の容積まで溶媒をエバポレートして除いた。残 ったトルエン溶液を１時間還流し、次いで減圧下に濃縮して５４ｇの所望の生成 物をオレンジ色の油状物（これは結晶化した。）として得た。 Ｂ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−フェニル−４−ウレイドピペリジ ン 過剰のアンモニアガスを、２９ｇの先のステップで得た化合物の３００mlエ ーテル及び３００ml ＤＣＭ溶液にＲＴでバブリングし、次いで反応混合物をＲ Ｔで一夜撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を熱アセトンに取り。温度をＲ Ｔまで急冷した。生成物が結晶化したら直ちに、エーテル／ＡｃＯＥｔ混合物を 加え、次に、生成した結晶をしぼり、２６．４ｇの所望の生成物を得た。 Ｃ）４−フェニル−４−ウレイドピペリジン ベンゼンスルホネート ２５ｇの先のステップで得た化合物、１１．２ｇのベンゼンスルホン酸、３ｇ の５％パラジウム−炭及び３００mlのＥｔＯＨ混合物を４０℃、大気圧下で水 濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、２６．４５ｇの所望の生成物をアセトンから結 晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝２３５℃ 調製例２．１８ ４−（Ｎ'−メチルウレイド）−４−フェニルピペリジン ベンゼンスルホネ ート Ａ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ'−メチルウレイド）−４− フェニルピペリジン ２５ｇの調製例２．１７のステップＡで得た化合物の３００mlエーテル溶液を ５℃に冷却し、過剰のメチルアミンガスをバブリングした。反応混合物を１５０ mlのＤＣＭを加えて希釈し、ＲＴで一夜撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣 を熱ＡｃＯＥｔに取り、温度をＲＴに戻した。沈殿が生成するまでエーテルを加 え、生成した沈殿をしぼり、２４ｇの所望の生成物を得た。 Ｂ）４−（Ｎ’−メチルウレイド）−４−フェニルピペリジン ベンゼンスルホ ネート ２３ｇの先のステップで得た化合物、９．９ｇのベンゼンスルホン酸、３ｇの ５％パラジウム−炭及び９５°ＥｔＯＨ３００mlの混合物を４０℃、大気圧下 セトンに取り、生成した沈殿をしぼり、２２．３６ｇの所望の生成物を得た。Ｍ ． ｐ．＝２２７℃ 調製例２．１９ ４−（３，３−ジメチルカルバゾイル）−４−フェニルピペリジン ｐ−トル エンスルホネート Ａ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３，３−ジメチルカルバゾイル ）−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート ７．１５ｇの調製例２．１２のステップＡで得た化合物の６０ml ＤＣＭ溶液 を５℃に冷却し、１．４４ｇの１，１−ジメチルヒドラジン及び４．０４ｇのト リエチルアミンの２０ml ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌し た。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽 和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし て除いた。得られた生成物を１００mlのアセトンに溶解し、３．５９ｇのｐ−ト ルエンスルホン酸一水和物の１０mlアセトン溶液を迅速に加え、混合物を減圧下 に濃縮した。残渣をエーテル／ＤＣＭ混合物に取り、生成した沈殿をしぼり、９ ．６５ｇの所望の生成物を得た。 Ｂ）４−（３，３−ジメチルカルバゾイル）−４−フェニルピペリジン ｐ−ト ルエンスルホネート ９．５ｇの先のステップで得た化合物及び０．９ｇの１０％パラジウム−炭の １００ml ９５°ＥｔＯＨ混合物を３０℃、大気圧下で水素化した。触媒をセラ 生成した結晶性の生成物をしぼり、エーテルで洗浄して７ｇの所望の生成物を得 た。Ｍ．ｐ．＝２１０〜２１２℃ 調製例２．２０ ４−[(エチルアミノカルボニルオキシ)メチル]−４−フェニルピペリジン 塩 酸塩 Ａ）４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネ ート １ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、１０ｇの４−カルボキシ−４−フ ェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネートの３００ml ＭｅＯＨ溶液に加え 、反応混合物を３日間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣をアセトンに取り 、エーテルを沈殿が生成するまで加えた。９．３４ｇの所望の生成物を、生成し た沈殿をしぼった後に得た。 Ｂ）４−ヒドロキシメチル−４−フェニルピペリジン １．１６ｇの水素化アルミニウムリチウムの５０ml ＴＨＦ懸濁液を−２０℃ に冷却し、４ｇの先のステップで得た化合物を加え、温度をＲＴに戻しながら混 合物を一夜撹拌した。これを２．５mlの１０％ＮａＯＨ溶液及び２．５mlの水で 加水分解した。混合物をエーテルで希釈し、ミネラル塩を濾去し、濾液を減圧下 にエバポレートして除き、１．８ｇの所望の生成物を得た。 Ｃ）１−tert−ブトキシカルボニル−４−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル ピペリジン ２６．０５ｇのジ−tert−ブチルジカーボネートを、２２．８ｇの先のステッ プで得た化合物の２５０ml １，２−ジメトキシエタン溶液に加え、反応混合物 を２時間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、有機層をｐＨ ２バッファー溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を 減圧下にエバポレートして除き、１７．８６ｇの所望の生成物をエーテルから結 晶化した後煮えた。Ｍ．ｐ．＝１３４℃ Ｄ）１−tert−ブトキシカルボニル−４−［(エチルアミノカルボニルオキシ)メ チル］−４−フェニルピペリジン ２．９１ｇの先のステップで得た化合物、２．４ｇのエチルイソシアネート及 び２滴のトリエチルアミンの３０mlのトルエン混合物をＲＴで撹拌した。次に、 反応混合物を１００℃で２４時間加熱し、減圧下に濃縮した。残渣をエーテルに 取り。有機層をｐＨ２のバッファー溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄しＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、３．８５ｇの所望の生成物 を油状物の形態で得た。 Ｅ）４−［(エチルアミノカルボニルオキシ)メチル］−４−フェニルピペリジン 塩酸塩 １０mlの濃塩酸を、３．８５ｇの先のステップで得た化合物の５０mlのＭｅＯ Ｈ溶液に加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。これを減圧下に濃縮し、残渣 をアセトンに取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、２．６ｇの所望の生 成物を、ＡｃＯＥｔ／エーテル混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝２４ ０〜２４２℃ 調製例２．２１ ４−（アセトキシメチル）−４−フェニルピペリジン ０．７８５ｇの塩化アセチルを、調製例２．２０のステップＣで得た化合物及 び１．３１ｇのトリエチルアミンの５０ml ＤＣＭ溶液にＲＴで加え、混合物を ＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、ＡｃＯＥｔで 抽出し、有機層を水で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。油状の残渣を２０mlのトリフルオ ロ酢酸に取り、混合物をＲＴで１０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を 水に取り、水層を、濃ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ１１までアルカリ性にし、ＤＣ Ｍで抽出し、有機層を水で５回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．６ｇの所望の生成物を得た 。 調製例２．２２ ４−ベンジル−４−［(エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)メチル］ピペ リジン ベンゼンスルホネート Ａ）１−ベンジル−４−カルバモイルピペリジン ８５．５ｇの臭化ベンジルを、５．８２ｇのイソニペコタミン及び６９ｇのＫ2 ＣＯ3の２７５ml ＤＭＦ混合物にＲＴで滴下し、反応混合物を５０℃で２時間 撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、ＤＣＭで抽出した。有機層 を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、３ ００ｍｌの水から結晶化し、減圧下に乾燥した後、６２ｇの所望の生成物を得た 。 Ｂ）１−ベンジル−４−シアノピペリジン ６２ｇの先のステップで得た化合物及び２００mlのＰＯＣｌ3の混合物を２時 間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、濃ＮａＯＨ溶液を加えた ｐＨ１３までアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ Ｏ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。得られた油状物を減圧 下に蒸留し、５２ｇの所望の生成物を得た。１０Ｐａ下でＢ．ｐ．＝１２０℃ Ｃ）１，４−ジベンジル−４−シアノピペリジン ２００mlのリチウムジイソプロピルアミドの１．５Ｍシクロヘキサン溶液を１ ００mlのＴＨＦに溶解し、−５０℃に冷却し、５２ｇの先のステップで得た化合 物の１００ml ＴＨＦ溶液を滴下し、混合物を−５０℃で３０分撹拌した。次に 、５１.３ｇの臭化ベンジルの１００ml ＴＨＦ溶液を−３０℃から−２５℃の間 の温度で滴下し、温度をＲＴにあげながら混合物を撹拌した。これを減圧下に濃 縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、ペンタンから結晶化した後に、 ６４ｇの所望の生成物を得た。 Ｄ）４−（アミノメチル）−１，４−ジベンジルピペリジン １４．５ｇの先のステップで得られた化合物の５０ml ＴＨＦ溶液を、１．９ ５ｇの水素化アルミニウムリチウムの５０ml ＴＨＦ懸濁液にＲＴで滴下し、次 に混合物を６時間還流した。ＲＴに冷却した後、２mlの水、２mlの４ＮＮａＯ ンテーションし、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし て除き、１４．７ｇの所望の生成物を得た。 Ｅ）１，４−ジベンジル−４−［(ホルミルアミノ)メチル］ピペリジン ４２mlの無水酢酸を、１４．７ｇの先のステップで得た化合物の１２６ml蟻酸 溶液にＲＴで滴下し、混合物を３時間ＲＴで撹拌した。これを減圧下に濃縮し、 残渣を水に取り、濃ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ１３までアルカリ性にし、ＡｃＯ Ｅｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ ポレートして除き、１４．５ｇの所望の生成物を得た。 Ｆ）１，４−ジベンジル−４−［(メチルアミノ)メチル］ピペリジン １４．５ｇの先のステップで得た化合物の１００ml ＴＨＦ溶液を、５ｇの水 素化アルミニウムリチウムの１００ml ＴＨＦ懸濁液に４０℃で滴下し、次に混 合物を４時間還流した。ＲＴに冷却した後、５mlの水、５mlのＮａＯＨ溶液、 ションし、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下に濃縮して１２．８ｇの 所望の生成物を得た。 Ｇ）１，４−ジベンジル−４−［(エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)メチ ル］ピペリジン １．２６ｇのクロロ蟻酸メチルを、３ｇの先のステップで得た化合物及び１． １８ｇのトリエチルアミンの５０ml １，２−ジクロロエタン溶液にＲＴで滴下 し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、 エーテルで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレート して除いた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を溶出液と して用い、シリカＨでクロマトグラフィーにかけ、１．６ｇの所望の生成物を得 た。 Ｈ）４−ベンジル−４−［(エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)メチル］ピ ペリジン ベンゼンスルホネート １．６ｇの先のステップで得た化合物、０．６６ｇのベンゼンスルホン酸、０ ．２ｇの１０％パラジウム−炭及び３０mlのＭｅＯＨ混合物を２７℃、大気圧下 ｇの所望の生成物を得た。 調製例２．２３ ４−ベンジル−４−［(メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ)メチル］ピペリ ジン ベンゼンスルホネート Ａ）１,４−ジベンジル−４−［(メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ)メチル ］ピペリジン １．２６ｇのメタンスルホニルクロライドをｍ、３．２ｇの調製例２．２２の ステップＦで得た化合物及び１．２６ｇのトリエチルアミンの５０ml １，２− ジクロロエタン溶液にＲＴで滴下し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減 圧下に濃縮し、残渣を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾 燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き３．８ｇの所望の生成物を得た。 Ｂ）４−ベンジル−４−［(メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ)メチル］ピペ リジン ベンゼンスルホネート ３．８ｇの先のステップで得た化合物、１．５８ｇのベンゼンスルホン酸、０ ．８ｇの１０％パラジウム−炭及び３０mlのＭｅＯＨ混合物をＲＴ、大気圧下で 望の生成物を、ＤＣＭ／エーテル混合物から結晶化した後に得た。 調製例２．２４ ４−ベンジル−４−［(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−Ｎ−メチルウレイド)メチル］ピ ペリジン 塩酸塩 Ａ）１，４−ジベンジル−４−［(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−Ｎ−メチルウレイド)メ チル］ピペリジン １．１２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドを、３．２ｇの調製例 ２．２２のステップＦで得た化合物及び１．２ｇのトリエチルアミンの４０ml １，２−ジクロロエタン溶液にＲＴで滴下し、混合物を４時間還流した。これを 減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾 燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、３．６ｇの所望の生成物を得た。 Ｂ）４−ベンジル−４−［(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−Ｎ−メチルウレイド)メチル］ ピペリジン 塩酸塩 ３．６ｇの先のステップで得た化合物、３．１ｇの蟻酸アンモニウム及び０． ８ｇの５％パラジウム−炭の５０ml ＭｅＯＨ混合物を１時間３０分撹拌した。 触媒を濾去し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭに溶解し 、塩酸を飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加え、溶媒を減圧下にエ バポレートして除き、３．２ｇの所望の生成物を得た。 調製例２．２５ ４−カルバモイル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン Ａ）１−ベンジル−４−シアノ−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン ２．５mlのモルホリン、次いで５．１ｇのＮａ2Ｓ2Ｏ5を、５ｇの１−ベンジ ルピペリド−４−オン及び１．９ｇのシアン化カリウムの５０ml ＥｔＯＨ／水 混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）に加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。更に ２．５mlのモルホリンを加え、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。水を加え、生 成した結晶性の生成物をしぼり、５．５ｇの所望の生成物を得た。 Ｂ）１−ベンジル−４−カルバモイル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジ ン １４ｇの際のステップで得た化合物及び５０mlの９５％硫酸の混合物を１００ ℃で２時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を１００ｇの氷にあけ、濃 ＮＨ4ＯＨ溶液を加えてｐＨを７にし、ＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄しＮ ａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ ＭｅＯＨ混合物（１００／５；ｖ／ｖから１００／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に用 い、シリカＨでクロマトグラフィーにかけ、３．４ｇの所望の生成物を、エーテ ルから結晶化した後に得た。 Ｃ）４−カルバモイル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン ３．１ｇの蟻酸アンモニウム及び０．８ｇの５％パラジウム−炭を、３．４ｇ の先のステップで得た化合物の５０ml ＭｅＯＨ溶液に加え、混合物をＲＴで２ き、２．２ｇの所望の生成物を、ペンタン−２−オールから結晶化した後に得た 。 例１ ３−ベンジル−５−［２−（４−ベンジルピペリド−１−イル）エチル］−５ −（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２ −オン 塩酸塩一水和物 Ａ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（テトラヒ ドロピラン−２−イルオキシ）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジ ン−２−オン ４ｇの調製例１．１で得た化合物の６０mlのＴＨＦ溶液を＋５℃に冷却し、１ ．３７ｇのカリウムtert−ブチレートを加え、次いで１．９２ｇの臭化ベンジル の１５ml ＴＨＦ溶液を滴下した。温度をＲＴにあげながら反応混合物を撹拌し 、減圧下に濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で３回、及び飽和 ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレート して除き、４．２ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｂ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ エチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン ０．２５水和 物 ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、４．２ｇの先のステップで得た化合 物の４０ml ＭｅＯＨ溶液に、ｐＨが１になるまで加え、反応混合物を４８時間 ＲＴで撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を、ＨＣｌガスを飽和させたＭｅ ＯＨ溶液に取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をエーテルに取 り、生成した沈殿をしぼり、３．４４ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４ ３℃ Ｃ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（メタンス ルホニルオキシ）エチル］−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ ン １．４ｇの先のステップで得た化合物及び０．４５ｇのトリエチルアミンの５ ０ml ＤＣＭ溶液を＋５℃に冷却し、０．４６ｇのメタンスルホニルクロライド の５ml ＤＣＭ溶液を滴下した。添加の後、混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水 に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄 し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．７ｇの所 望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｄ）３−ベンジル−５−［２−（４−ベンジルピペリド−１−イル）エチル］− ５−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン− ２−オン 塩酸塩一水和物 １．６ｇの４−ベンジルピペリジン、１．７ｇの先のステップで得た化合物及 び０．６ｇのヨウ化カリウムの１０ml ＤＭＦ混合物を６０℃で２時間３０分加 熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機 層を水で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減 圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭを溶出液に用い、シリカＨでクロ マトグラフィーにかけた。得られた生成物を、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル 溶液に取り、生成した沈殿をしぼり、０．９ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ． ＝１２２℃ 例２ ３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（４−ヒドロ キシ−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］−５−テトラヒドロ−２Ｈ− １，３−オキサジン−２−オン 塩酸塩 この化合物を、１．３２ｇの４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン、１． ５５ｇの例１のステップＣで得た化合物及び０．５６ｇのヨウ化カリウムの１０ ml ＤＭＦ溶液から例１のステップＤに開示した手順で製造した。残渣を、ＤＣ Ｍ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカ Ｈでクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガ スを飽和させたエーテル溶液を添加してｐＨ１まで酸性化し、溶媒を減圧下にエ バポレートして除き、エーテルから結晶化した後に所望の生成物０．７２ｇを得 た。Ｍ．ｐ．＝１７２℃ 例３ ５−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］ −３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−１， ３−オキサジン−２−オン 塩酸塩１．５水和物 この化合物を、２．７７ｇの４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン、１ ．７ｇの例１のステップＣで得た化合物及び０．６１ｇのヨウ化カリウムの１０ ml ＤＭＦ溶液から例１のステップＤに開示した手順で製造した。残渣を、ＤＣ Ｍ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７／３；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカ Ｈでクロマトグラフィーにかけた。残渣をＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液 に取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、ＡｃＯＥｔから結晶化した後に 所望の生成物０．６ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝１６８℃ 例４ ３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（３，４−ジク ロロフェニル）−５−［２−（４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］テト ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン 塩酸塩半水和物 Ａ）３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（３，４−ジ クロロフェニル）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン ３．７ｇの調製例１．１で得た化合物の６０ml ＴＨＦ溶液を、＋５℃に冷却 し、１．２７ｇのカリウムtert−ブチレートを加え、次いで、２．７２ｇの３， ５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルクロライドの１５ml ＴＨＦ溶液を滴 下した。温度をＲＴにあげながら反応混合物を撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣 を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、溶 媒を減圧下にエバポレートして除き、５．９ｇの所望の化合物を得た。これをそ のまま使用した。 Ｂ）３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（３，４−ジ クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−１，３ −オキサジン−２−オン ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、５．９ｇの先のステップで得た化合 物の５０ml ＭｅＯＨ溶液に、ｐＨが１になるまで加え、反応混合物をＲＴで１ ５分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を、ＨＣｌガスを飽和させたＭｅＯ Ｈ溶液に２回取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をヘキサンに 取り、生じた沈殿をしぼり、３．９ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｃ）３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（３，４−ジ クロロフェニル）−５−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］テトラヒド ロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン ３ｇの先のステップで得た化合物、及び０．７ｇのトリエチルアミンの５０ml ＤＣＭ養鶏を＋５℃に冷却し、０．６６ｇのメタンスルホニルクロライドの６m l ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を、をんどをＲＴにあげながら撹拌した。こ れを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、２Ｎ ＨＣｌ溶液、水、５％ＮａＨＣＯ3溶液、水、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、 ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートした除き、３．４ｇの所望の 生成物を得た。 Ｄ）３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（３，４−ジ クロロフェニル）−５−［２−（４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］テ トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン 塩酸塩半水和物 ０．３２ｇの４−フェニルピペリジン、１ｇの先のステップで得た化合物及び ０．２８ｇのヨウ化カリウムの５ml ＤＭＦ混合物を６０℃で３時間加熱した。 冷却後、反応混合物を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、及び飽和Ｎ ａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除 いた。残渣をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を溶 出液として用い、シリカＨでクロマトグラフィにかけた。得られた生成物を、Ｈ Ｃｌを飽和させたエーテルに取り、生成した沈殿をしぼり、０．２２ｇの所望の 生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７４℃ 例５ ５−［２−（４−ベンジルピペリド−１−イル）エチル］−３−［３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）テト ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン 塩酸塩１．５水和物 この化合物を、０．３ｇの４−ベンジルピペリジン、０．８ｇの例４のステッ プＣで得た化合物、０．２４ｇのヨウ化カリウム及び５ml ＤＭＦから、例４の ステップＤに開示された手順で製造した。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／Ｍｅ ＯＨ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカＨでクロマトグラフ ィーにかけた。得られた生成物を、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液に取り 、生成した沈殿をしぼり、０．１３ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１２４ ℃ 例６ ５−［２−（４−アニリノピペリド−１−イル）エチル］−３−［３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）テト ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン 二塩酸塩一水和物 ０．３ｇの４−アニリノピペリジン、０．８ｇの例４のステップＣで得た化合 物、及び０．６９ｇの炭酸カリウムの５mlアセトニトリル混合物を５０〜６０℃ で５時間加熱した。反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で ２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエ バポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９６ ／４；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカＨでクロマトグラフィーにかけた。得 られた生成物を、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液に取り、生成した沈殿を しぼり、０．１２ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１５８℃ 例７ ５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−［４−フェニルアザニアビシ クロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−３−［３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）ベンジル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン クロライド ２．５水和物 ０．５３ｇの４−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及び１ ．４ｇの例４のステップＣで得た化合物の５ml ＤＭＦ混合物を６０℃で５時間 加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水にあけ、ＤＣＭで抽出し、有機層 を２ＮＨＣｌ溶液で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥 し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ ＭｅＯＨ混合物（９２／８；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカＨでクロマトグ ラフィーにかけた。得られた生成物を、エーテルに取り、生成した沈殿をしぼり 、０．２１ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１３８℃ 例８ ３−ベンジル−５−［３−（４−ベンジルピペリド−１−イル）プロピル］− ５−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン− ２−オン 塩酸塩 Ａ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［３−（テトラヒ ドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ ジン−２−オン １２．５ｇの調製例１．２で得た化合物の１５０ml ＴＨＦ溶液を＋５℃に冷 却し、４．１３ｇのカリウムtert−ブチレートを加え、次いで、５．７８ｇの臭 化ベンジルの３０ml ＴＨＦ溶液を滴下した。混合物を１時間ＲＴで撹拌し、減 圧下に濃縮した。残渣を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で２回、及 び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー トして除き、所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｂ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン 先のステップで得た化合物を、ＨＣｌガスを飽和させたＭｅＯＨ溶液に取り、 反応混合物を２時間ＲＴで撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を、ＨＣｌガ スを飽和させたＭｅＯＨ溶液に二回取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除い た。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９４／６；ｖ／ｖ）を溶 出液に使用し、シリカでクロマトグラフィーにかけ、１０．６ｇの所望の生成物 を得た。これをそのまま使用した。 Ｃ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［３−（メタンス ルホニルオキシ）プロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ ン １０ｇの先のステップで得た化合物及び３．０７ｇのトリエチルアミンの３５ ０ml ＤＣＭ溶液を＋５℃に冷却し、３．１９ｇのメタンスルホニルクロライド の３５ml ＤＣＭ溶液を滴下した。滴下後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣 を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１１ｇの 所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｄ）３−ベンジル−５−［３−（４−ベンジルピペリド−１−イル）プロピル］ −５−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン −２−オン 塩酸塩 １．８６ｇの４−ベンジルピペリジン、２ｇの先のステップで得た化合物、及 び０．７ｇのヨウ化カリウムの１０ml ＤＭＦ混合物を、５０℃で２時間加熱し た。ＲＴに冷却後、反応混合物を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で ２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエ バポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８ ／２；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカＨでクロマトグラフィーにかけた。得 られた生成物を、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液に取り、溶媒を減圧下に エバポレートして除き、ＡｃＯＥｔから結晶化した後に１．４ｇの所望の生成物 を得た。Ｍ．ｐ．＝２１９℃ 例９ ３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［３−（４−ヒドロ キシ−４−フェニルピペリド−１−イル）プロピル］−５−テトラヒドロ−２Ｈ −１，３−オキサジン−２−オン 塩酸塩半水和物 この化合物を、１．６ｇの４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン、２ｇの 例８のステップＣで得た化合物及び０．７５ｇのヨウ化カリウムの１０ml ＤＭ Ｆ溶液から、例８のステップＤで開示した手順で製造した。残渣を、ＤＣＭ、次 いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカＨ でクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を、ＨＣｌガスを飽和させたエ ーテル溶液に取り、生成した沈殿をしぼり、１．３４ｇの所望の生成物を得た。 Ｍ．ｐ．＝１２５℃ 例１０ ５−［３−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）プロピル ］−３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−１ ，３−オキサジン−２−オン 塩酸塩１．５水和物 ２．０２ｇの４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン塩酸塩を５mlの水に 溶解し、濃ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨ１３までアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出 し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残 渣を１０mlのＤＭＦに取り、１．５ｇの例８のステップＣで得た化合物及び０． ５３ｇのヨウ化カリウムを加え、反応混合物を５０℃で２時間３０分加熱した。 これを水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で３回、及び飽和ＮａＣｌ溶 液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残 渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を溶出液に 使用し、シリカでクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を、ＨＣｌガス を飽和させたエーテル溶液に取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１． ３４ｇの所望の生成物をＡｃＯＥｔから結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１４５ ℃ 例１１ ３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［３−［４−（Ｎ− フェニルアセトアミド）ピペリド−１−イル］プロピル］テトラヒドロ−２Ｈ− １，３−オキサジン−２−オン 塩酸塩 １．７６ｇの４−アニリノピペリジン、２ｇの例８のステップＣで得た化合物 、及び０．７５ｇのヨウ化カリウムの１０ml ＤＭＦ混合物を５０℃で１時間３ ０分加熱した。反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で３回 、及び飽和Ｎａｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレ ートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９６／４； ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカＨでクロマトグラフィーにかけた。得られた 生成物を、１０mlの無水酢酸に取り、反応混合物をＲＴで４８時間撹拌した。こ れを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を２０％アンモニア水 溶液で２回、水で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、 溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。得られた生成物を、ＨＣｌガスを飽和 させたエーテル溶液に取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、ＡｃＯＥｔ から結晶化させた後、１．４ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１９５℃ 例１２ ３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［３−［４−フェニ ル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］プロピル］テトラ ヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン クロライド半水和物 １．２ｇの４−フェニル−１−アザニアビシクロ［２．２．２］オクタン及び ２ｇの例８のステップＣで得た化合物の１０ml ＤＭＦ混合物を５０℃で３時間 加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水に取り、ＤＣＭで抽出し、有機層 を水、飽和ＮａＣｌ溶液、２ＮＨＣｌ溶液で２回、水で２回、及び飽和ＮａＣｌ 溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除い た。残渣をＡｃＯＥｔに取り、生成した沈殿をしぼり、所望の生成物を１．５６ ｇ得た。Ｍ．ｐ．＝２３５℃ 例１３ ３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［３−（４−ベンジ ルピペリド−１）ブロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ ン クロライド二水和物 １．０７ｇの４−ベンジルピリジン及び２ｇの例８のステップＣで得た化合物 の１０ml ＤＭＦ混合物を９０℃で６時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混 合物を水にあけ、ＤＣＭで抽出し、有機層を水、及び飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、 ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に使用 し、シリカでクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を最小量のアセトン に溶解し、エーテルを沈殿が生じるまで加え、生成した沈殿をしぼり、０．８ｇ の所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝８４℃ 例１４ ４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（４−ヒドロ キシ−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］モルホリン−３−オン 塩酸 塩半水和物 Ａ）４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ エチル）モルホリン−３−オン ０．５１ｇのカリウムtert−ブチレートを、１．７ｇの調製例１．３で得た化 合物の３０mlＴＨＦ溶液にＲＴで加え、次に、０．７７ｇの臭化ベンジルをゆっ くり加え、反応混合物を２時間５０℃で加熱した。これを減圧下に濃縮し、残渣 を水に取り、エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶 媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１０ ０／０．５；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカＨでクロマトグラフィーにかけ た。得られた生成物（１ｇ）を１０mlのＭｅＯＨに取り、ＨＣｌガスを飽和させ たエーテル溶液を加えてｐＨ１まで酸性化し、溶媒を減圧下にエバポレートして 除いた。残渣をエーテルに取り、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶 媒を減圧下にエバポレートして除き、０．６５ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ この化合物は下記の方法を用いても得ることができる。 Ａ'）４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキ シエチル）モルホリン−３−オン ６ｇの調製例１．４で得た化合物及び１．８７ｇのカリウムtert−ブチレート の１０ml ＴＨＦ混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで２．８５ｇの臭化ベンジ ルをゆっくり加え、反応混合物を３時間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣 をｐＨ２のバッファー溶液に取り、エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。得られた生成物を 、ＭｅＯＨに溶解し、１．３ｇの水酸化リチウム一水和物を加え、反応混合物を ＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機 層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた 。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シ リカＨでクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物４．６ｇを得た。 Ｂ）４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メタンス ルホニルオキシ）エチル］モルホリン−３−オン ０．６５ｇの先のステップで得られた生成物及び０．３４ｇのトリエチルアミ ンの３０ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、０．２５ｇのメタンスルホニルクロラ イドを加えた。添加後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出 し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし て除き、０．７１ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｃ）４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（４−ヒド ロキシ−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］モルホリン−３−オン 塩 酸塩半水和物 ０．７ｇの先のステップで得た化合物、０．３７８ｇの４−ヒドロキシ−４− フェニルピペリジン及び０．８ｇのＫ2ＣＯ3の５mlアセトニトリル混合物を４時 間還流した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、 有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除 いた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し 、シリカＨでクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を最小量のＤＣＭに 溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１まで酸性化し、生 成した沈殿をしぼり、０．４３ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１６０〜１ ６２℃ 例１５ ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェ ニルピペリド−１−イル）エチル］−４−（４−フェニルベンジル）モルホリン −３−オン 塩酸塩一水和物 Ａ）６−［２−（４−ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジクロロフ ェニル）−４−（４−フェニルベンジル）モルホリン−３−オン １．３ｇの調製例１．４で得た化合物及び０．３６ｇのカリウムtert−ブチレ ートの３０ml ＴＨＦ混合物をＲＴで３０分撹拌し、０．７９ｇの４−（ブロモ メチル）ビフェニルを加え、反応混合物を２時間還流した。これを減圧下に濃縮 し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒 を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ 混合物（１００／０．５；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカＨでクロマトグラ フィーにかけ、１．１ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｂ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−４− （４−フェニルベンジル）モルホリン−３−オン １．１ｇの先のステップで得た化合物及び２mlの濃ＮａＯＨ溶液の２０ml ＭｅＯＨ混合物をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下に エバポレートして除き、０．８４ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｃ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メタンスルホニルオキシ ）エチル］−４−（４−フェニルベンジル）モルホリン−３−オン ０．２５２ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．８４ｇの先のステップで 得た化合物及び０．２２３ｇのトリエチルアミンの３０ml ＤＣＭ溶液にＲＴで 加え、混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテル で抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレ ートして除き、０．８９ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｄ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（４−ヒドロキシ−４−フ ェニルピペリド−１−イル）エチル］−４−（４−フェニルベンジル）モルホリ ン−３−オン 塩酸塩一水和物 ０．８９ｇの先のステップで得た化合物、０．８７５ｇの４−ヒドロキシ−４ −フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート及び０．４８３ｇのＫ2ＣＯ3 の２ml ＭＦ混合物を、８０〜１００℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、 反応混合物を水にあけ、エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混 合物（１００／２；ｖ／ｖから１００／５；ｖ／ｖ）のグラジェントを溶出液に 使用し、シリカＨでクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を最小量のＤ ＣＭに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１まで酸性化 し、生成した沈殿をしぼり、０．４５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４ ３〜１５℃ 例１６ ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−フェニル−１−アザニ アビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−４−［３，５−ビス（ トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オン クロライド一水和物 Ａ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジクロロフェニ ル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３− オン ２．１ｇの調製例１．４で得た化合物及び０．６１６ｇのカリウムtert−ブチ レートの５０ml ＴＨＦ混合物をＲＴで３０分撹拌し、１．４４ｇの３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンジルクロライドを加え、反応混合物を１時間還流 した。これを減圧下に濃縮し、残渣をｐＨ４のバッファー溶液に取り、エーテル で抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレ ートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／０．５；ｖ／ｖ） を溶出液に使用し、シリカＨでクロマトグラフィーにかけ、１．８ｇの所望の生 成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｂ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−４− ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オン １．８ｇの先のステップで得た化合物及び４mlの濃ＮａＯＨ溶液の３０ml Ｍ ｅＯＨ混合物を０℃で３０分撹拌し、次いでＲＴで１時間撹拌を継続した。反応 混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．１ｇの所望の生成 物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｃ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メタンスルホニルオキシ ）エチル］−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン −３−オン ０．２５ｇのメタンスルホニルクロライドを、１．１ｇの先のステップで得た 化合物及び０．２２ｇのトリエチルアミンの３０ml ＤＣＭ溶液にＲＴで加え、 反応混合物を１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出 し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし て除き、１．２ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｄ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−フェニル−１−アザ ニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−４−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オン クロライド一水和物 １．２ｇの先のステップで得た化合物及び０．４５ｇの４−フェニル−１−ア ザビシクロ［２．２．２］オクタンの４ml ＤＭＦ混合物を１００℃で１時間加 熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水にあけ、ＤＣＭで抽出し、有機層を ２ＮＨＣｌ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液及び水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒 を減圧下にエバポレートして除き、ＤＣＭ／ペンタン混合物から結晶化した後０ ．９ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１６０℃ 例１７ ２−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］ −４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン 塩酸塩一水 和物 Ａ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ヒドロキ シエチル）モルホリン ３．６ｇの調製例１．５で得た化合物及び２．９ｇのトリエチルアミンの５０ ml ＤＣＭ溶液を−６０℃に冷却し、１．８３ｇの塩化ベンゾイルの２０ml ＤＣ Ｍ溶液を滴下し、反応混合物を３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を エーテルで抽出し、有機層を水及び１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混 合物（１００／１；ｖ／ｖから１００／５；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨ でクロマトグラフィーにかけ、１．２ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（メタン スルホニルオキシ）エチル］モルホリン １．２ｇの先のステップで得た化合物及び０．６３７ｇのトリエチルアミンの ５０ml ＤＣＭ溶液を６０℃に加熱し、０．４１４ｇのメタンスルホニルクロラ イドの１０ml ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。こ れを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ／エーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ ）で抽出し、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し 、 溶媒を減圧下にエバポレートして除き１ｇの所望の生成物を得た。これをそのま ま使用した。 Ｃ）２−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル ］−４−ベンゾイル-２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン 塩酸塩一 水和物 １ｇの先のステップで得た化合物、１ｇの４−アセトアミド−４−フェニルピ ペリジン ｐ−トルエンスルホネート及び１ｇのＫ2ＣＯ3の１０mlアセトニトリ ルと５ml ＤＭＦ混合物を４時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣 をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧 下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物(１００／３； ｖ／ｖ)を溶出液に用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生 成物を最小量のＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を加え、 ｐＨ１まで酸性化し、生成した沈殿をしぼり、所望の生成物０．４ｇを得た。Ｍ ．ｐ．＝１８４〜１８７℃ 例１８ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［（３−イソプロポキシフェニル） アセチル］−２−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］ オクタ−１−イル］エチル］モルホリン クロライド一水和物 Ａ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４− ［(３−イソプロポキシフェニル)アセチル］モルホリン １．２ｇの調製例１．５で得た化合物、０．８３ｇの３−イソプロポキシフェ ニル酢酸及び０．８６ｇのトリエチルアミンの１５ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却 し、２ｇのＢＯＰを加え、反応混合物３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、 残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を水、ｐＨ２のバッファー溶液及び水で洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ／ ＭｅＯＨ（１００／０．５；ｖ／ｖから１００／２；ｖ／ｖ）を溶出液に用いて シリカＨでクロマトグラフィーにかけ、０．２５ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［(３−イソプロポキシフェニル) アセチル］−２−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］モルホリン ０．０６９ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．２５ｇの先のステップで 得た化合物及び０．０６１ｇのトリエチルアミンの１０ml ＤＣＭ溶液にＲＴで 加え、反応混合物を３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ で抽出し、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶 媒を減圧下にエバポレートして除き、０．２８５ｇの所望の生成物を得た。これ をそのまま使用した。 Ｃ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［(３−イソプロポキシフェニル) アセチル］−２−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］ オクタ−１−イル］エチル］モルホリン クロライド一水和物 ０．２８ｇの先のステップで得た化合物及び０．１５ｇの４−フェニル−１− アザビシクロ［２．２．２］オクタンの２ml ＤＭＦ混合物を１００℃で１時間 加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を水、 １０％ＨＣｌ溶液、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒 を減圧下にエバポレートして除き、アセトン／エーテル混合物から結晶化した後 、０．１７ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１２５〜１３０℃ 例１９ ２−［３−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）プロピル ］−４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン 塩酸塩一 水和物 Ａ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキ シプロピル）モルホリン ２ｇの調製例１．６で得た化合物及び０．８３ｇのトリエチルアミンの３０ml ＤＣＭ溶液を−１０℃に冷却し、０．９７ｇの塩化ベンゾイルの１０ml ＤＣＭ 溶液を滴下し、反応混合物を３０分攪拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡ ｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、及び１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混 合物（１００／１；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、１ ．７ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［３−（メタン スルホニルオキシ）プロピル］モルホリン １．７ｇの先のステップで得た化合物及び０．５２ｇのトリエチルアミンの３ ０ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、０．６ｇのメタンスルホニルクロライドを加 え、混合物を３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出 し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし て除き、１．７ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｃ）２−［３−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）プロピ ル］−４−ベンゾイル−２−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン 塩酸塩 一水和物 １．７ｇの先のステップで得た化合物、２．１８ｇの４−アセトアミド−４− フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート及び２．５ｇのＫ2ＣＯ3の１０ ml ＤＭＦ及び１０mlアセトニトリル混合物を３時間還流した。反応混合物を減 圧下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／Ｍ ｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロマトグラ フィーにかけた。選られた生成物を最小量のＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガスを飽和 させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加え、生成した沈殿をしぼり、１ｇの 所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７０〜１７３℃ 例２０ ３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−[２−(４−ヒドロキ シ−４−フェニルピペリド−１−イル)エチル]オキサゾリジン−２−オン 塩酸 塩 Ａ）５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−３−ベンジル−５−（３，４− ジクロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン ０．４４ｇのカリウムtert−ブチレートを、１．５ｇの調製例１．７で得た化 合物の３０ml ＴＨＦ溶液に０℃で加え、混合物をＲＴで１時間攪拌した。次に 、０．６６７ｇの臭化ベンジルを滴下し、反応混合物を３時間還流した。これを 減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層をｐＨ２のバッファー溶液及 び水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。 残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９．５／０．５；ｖ／ｖ）を溶出 液に用い、シリカＨのクロマトグラフィーにかけ、０．９ｇの所望の生成物を得 た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｂ）３−ベンジル-５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ エチル）オキサゾリジン−２−オン ０．９ｇの先のステップで得た化合物及び濃ＮａＯＨ溶液の３０ml ＭｅＯＨ 及び１５ml ＤＣＭ混合物をＲＴで３０分攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮 し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒 を減圧下にエバポレートして除き、０．７ｇの所望の生成物を得た。これをその まま使用した。 Ｃ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（メタンス ルホニルオキシ）エチル］オキサゾリジン−２−オン ０．２４ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．７ｇの先のステップで得た 化合物及び０．２１ｇのトリエチルアミンの２０ml ＤＣＭ溶液にＲＴで加え、 反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ で抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレ ートして除き、０．７６ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｄ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（４−ヒド ロキシ−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］オキサゾリジン−２−オン 塩酸塩 ０．７６ｇの４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン及び０．８２ｇのヨウ 化カリウムの２ml ＤＭＦ混合物を５０〜６０℃で３時間攪拌した。ＲＴに冷却 した後、反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ／ｖから１００／３；ｖ／ｖまで）のグラジェ ントを溶出液に使用し、シリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成 物を最小量のＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を加えて、 ｐＨ１まで酸性化し、生成した沈殿をしぼり、０．３６ｇの所望の生成物を得た 。Ｍ．ｐ．＝２２３〜２２５℃ 例２１ ５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−［４−フェニル−１−アゾニ アビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−３−［３，５−ビス（ トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン クロライド二水和 物 Ａ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−３− ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン １．４ｇの調製例１．７で得た化合物及び０．４５ｇのカリウムtert−ブチレ ートの３０ml ＴＨＦ混合物をＲＴで３０分攪拌し、１．０５ｇの３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンジルクロライドを加え、混合物を５時間還流した。 これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートした除いた。得られた生成物を３０m lのＭｅＯＨに取り、０．１８ｇの水酸化リチウム一水和物及び１mlの水を加え 、混合物をＲＴで２時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽 出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を減圧下にエバポレート して除いた、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／０．５；ｖ／ｖ）を溶出 液に用い、シリカＨのクロマトグラフィーにかけ、０．９６ｇの所望の生成物を 得た ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｂ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（メタンスルホニルオキシ ）エチル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリ ジン−２−オン ０．２４ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．９５ｇの先のステップで得 た化合物及び０．２１ｇのトリエチルアミンの２０ml ＤＣＭ溶液にＲＴで加え 、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥ ｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポ レートして除き、１．１ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｃ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−［４−フェニル−１−アゾ ニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−３−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン クロライド二水 和物 ０．４６ｇの４−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及び１ ．１ｇの先のステップで得た化合物の２ml ＤＭＦ混合物を６０℃で５時間加熱 した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水にあけ、ＤＣＭで抽出し、有機層を水 、飽和ＮａＣｌ溶液、２ＮＨＣｌ溶液、及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、 溶媒を減圧下にエバポレートして０．６ｇの所望の生成物をＤＣＭ／ペンタン混 合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１２７〜１３０℃（分解） 例２２ ５−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］ −１−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジン− ２，３−ジオン 塩酸塩 Ａ）１−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２ −（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］ピペラジン−２，２−ジオ ン ０．２ｇのカリウムtert−ブチレートを、０．６ｇの調製例１．８で得た化合 物の１０ml ＴＨＦ溶液に加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に、０．２ １mlの臭化ベンジルを加え、反応混合物を４０℃で２時間加熱した。これを減圧 下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を水で乾燥し、ＭｇＳＯ4で乾燥し 、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、エーテルから結晶化した後、０．５８ ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７８℃ Ｂ）１−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ エチル）−４−メチルピペラジン−２，３−ジオン ０．５６ｇの先のステップで得た化合物、１０mlのＭｅＯＨ及び１mlの、ＨＣ ｌガスを飽和させたエーテル溶液の混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減 圧下に濃縮し、残渣をイソエーテルに取り、生成した沈殿をしぼり、０．４５ｇ の所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１９８℃ Ｃ）１−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（メタンス ルホニルオキシ）エチル］−４−メチルピペラジン−２，３−ジオン ０．４４ｇの先のステップで得た化合物及び０．２４mlのトリエチルアミンの １０ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、０．１２mlのメタンスルホニルクロライド をゆっくり加え、反応混合物を１５分撹拌した。これを水で２回洗浄し、有機層 ＥをＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、０．５ｇの所 望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｄ）５−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル ］−１−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジン −２，３−ジオン 塩酸塩 ０．５ｇの先のステップで得た化合物、０．８５ｇの４−アセトアミド−４− フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート及び０．６ｇのＫ2ＣＯ3の５ml ＤＭＦ混合物を８０℃で８時間３０分加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物を 水にあけ、生じた沈殿をしぼり、水で洗浄した。沈殿をＤＣＭに溶解し、有機層 をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣ Ｍ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９３／７；ｖ／ｖ）を溶出液に用いシリカ Ｈのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガ スを飽和させたエーテル溶液を加え、ｐＨ１まで酸性化し、減圧下に濃縮し、エ ーテルから結晶化した後、０．１０５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２２ ０℃（分解） 例２３ ３−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］ −１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジン 二塩酸塩半水和物 Ａ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［ ２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］ピペラジン ０．４５mｌのトリエチルアミンを、１ｇの調製例１．９で得た化合物の１５m l ＤＣＭ溶液に加え、次に、反応混合物を０℃に冷却し、０．３２mlの塩化ベン ゾイルを滴下した。次に、反応混合物を水及び１ＮＮａＯＨ溶液で洗浄し、有機 層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ヘ プタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）を溶出液に 用い、シリカでクロマトグラフィーにかけ、０．９５ｇの所望の生成物を得た。 これをそのまま使用した。 Ｂ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキ シエチル）−４−メチルピペラジン 塩酸塩 ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を０．９５ｇの先のステップで得た化合 物の１５ml ＭｅＯＨ溶液に、ｐＨが１になるまで加え、混合物を２時間ＲＴで 放置した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取り、生成した沈殿をしぼ り、乾燥して所望の生成物を０．８ｇ得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｃ）３−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル ］−１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジ ン 二塩酸塩半水和物 ０．７８mlのトリエチルアミンを、０．８ｇの先のステップで得た化合物の１ ５ml ＤＣＭ溶液に加え、次にこの混合物を−２０℃に冷却し、０．２５mlのメ タンスルホニルクロライドを滴下した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで水 及び１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。 １．５ｇの４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスル ホネートを濾液に加え、混合物を減圧下に濃縮した。残渣を１０mlのＤＭＦに取 り、１．５ｇのＫ2ＣＯ3を加え、反応混合物を８０℃で２時間３０分加熱した。 冷却後、これを氷水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を１ＮＮａＯＨ溶液及 び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。 残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９３／７；ｖ／ｖ）を溶出液 に用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を、ＨＣｌガ スを飽和させたエーテル溶液に取り、生成された沈殿をしぼり、０．８６ｇの所 望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２１０℃（分解） 例２４ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［(３−イソプロポキシフェニル)ア セチル］−４−メチル−３−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２ ．２．２］オクタ−１−イル］エチル］ピペラジン クロライド塩酸塩 Ａ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［(３−イソプロポキシフェニル) アセチル］−４−メチル−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ） エチル］ピペラジン ０．５７mlのトリエチルアミン、次いで０．５２ｇの３−イソプロポキシフェ ニル酢酸及び１．３ｇのＢＯＰを、１ｇｎ調製例１．９で得た化合物の１５ml ＤＣＭ溶液に加えた。混合物をＲＴで１５分撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を ＡｃＯＥｔに取り、有機層を水、１ＮＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄 し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をヘプ タン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）を溶出液に用 いシリカでクロマトグラフィーにかけ、１．１ｇの所望の生成物を得た。これを そのまま使用した。 Ｂ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１− ［(３−イソプロポキシフェニル)アセチル］−４−メチルピペラジン 塩酸塩 ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、１．１ｇの先のステップで得た化合 物の１５ml ＭｅＯＨ溶液にｐＨが１になるまで加え、反応混合物を２時間３０ 分ＲＴで放置した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取り、生成した沈 殿をしぼり、乾燥して１．０５ｇの所望の生成物を得た。 Ｃ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（３−イソプロポキシフェニル ）アセチル］−４−メチル−３−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］ピペラジン クロライド塩酸塩 ０．８ｇmlのトリエチルアミンを、１．０５ｇの先のステップで得た化合物の １５ml ＤＣＭ溶液に加え、次いで混合物を−２０℃に冷却し、０．２２mlのメ タンスルホニルクロライドを滴下した。５分後、反応混合物を水及び１０％Ｎａ2 ＣＯ3溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。次に、１ｇの４ −フェニルキヌクリジンを濾液に加え、混合物を減圧下に濃縮した。残渣を１ml のＤＣＭに取り、８０℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をＤ ＣＭで希釈し、２ＮＨＣｌ溶液で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機層 をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ 、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリ カＨでクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をイソエーテルに取り、生 成した沈殿をしぼり、１．０５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１６８℃（ 分解） 例２５ ６−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］ −４−ベンジル−６−(３，４−ジフルオロフェニル)モルホリン−３−オン 塩 酸塩半水和物 Ａ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−４−ベンジル−６−（３，４− ジフルオロフェニル）モルホリン−３−オン １．１ｇの調製例１．１０で得た化合物及び０．３８ｇのカリウムtert−ブチ レートの５０ml ＴＨＦ混合物をＲＴで３０分撹拌し、０．５１ｇの臭化ベンジ ルを加え、反応混合物を２時間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテ ルで抽出し、有機層を水及びｐＨ２のバッファーで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し 、 溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯ Ｈ混合物（１００／２；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨのクロマトグラフィ ーにかけ、０／６ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｂ）４−ベンジル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキ シエチル）モルホリン−３−オン ０．６ｇの先のステップで得た化合物及び０．５mlの濃ＮａＯＨ溶液の１０ml ＭｅＯＨ混合物をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣 をＡｃＯＥｔに取り、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下 にエバポレートして除き、０．４２ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使 用した。 Ｃ）４−ベンジル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［２−（メタン スルホニルオキシ）エチル］モルホリン−３−オン ０．１３７ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．４２ｇの先のステップで 得た化合物及び０．１４６ｇのトリエチルアミンの２０ml ＤＣＭ溶液にＲＴで 加え、混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテル で抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレ ートして除き０．４９ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｄ）６−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル ］−４−ベンジル−６−(３，４−ジフルオロフェニル)モルホリン−３−オン 塩酸塩半水和物 ０．４９ｇの先のステップで得た化合物、０．９４ｇの４−アセトアミド−４ −フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート及び０．４８ｇのＫ2ＣＯ3の １ml ＤＭＦ混合物を２時間８０℃で加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物を水 で洗浄し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶 媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００ ／３；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得ら れた生成物を最小量のＤＣＭに溶解し、ＨＣｌを飽和させたエーテル溶液を添加 してｐＨ１まで酸性化し、生成した沈殿をしぼり、０．５ｇの所望の生成物を得 た。Ｍ．ｐ．＝２７３〜２７５℃ 例２６ ６−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［２−［４−フェニル−１−アゾ ニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−４−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オン クロライド二水和物 Ａ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジフルオロフェ ニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３ −オン １ｇの調製例１．１０で得た化合物及び０．３２ｇのカリウムtert−ブチレー トの２０mlのＴＨＦ混合物をＲＴで１時間撹拌し、次に０．７３５ｇの３，５− ビス（トリフルオロメチル）ベンジルクロライドを加え、反応混合物を５時間還 流した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し 、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、所望の生成物を 得た。これをそのまま使用した。 Ｂ）６−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−４ −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オン 先のステップで得た生成物を１５mlのＭｅＯＨに溶解し、０．２３５ｇの水酸 化リチウム一水和物を加え、反応混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下 に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１ ００／１；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、０ ．８４ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｃ）６−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［２−（メタンスルホニルオキ シ）エチル］−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリ ン−３−オン ０．２２ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．８ｇの先のステップで得た 化合物及び０．２ｇのトリエチルアミンの１５ml ＤＣＭ溶液にＲＴで加え、反 応混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで 抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー トして除き、０．９ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｄ）６−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［２−［４−フェニル−１−ア ゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−４−［３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オン クロライド二水和 物 ０．９ｇの先のステップで得た化合物及び０．３８ｇの４−フェニル−１−ア ザビシクロ［２．２．２］オクタンの２ml ＤＭＦ混合物を８０℃で４時間加熱 した。ＲＴに冷却後、反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を２ ＮＨＣｌ溶液、水、飽和ＮａＣｌ溶液及び水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶 媒を減圧下にエバポレートして除き、０．４１ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ 例２７ ２−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］ −４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン 塩酸塩一 水和物 Ａ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロ キシエチル）モルホリン ０．９ｇの塩化ベンゾイルの２０ml ＤＣＭ溶液を、０．７７ｇの調製例１． １１で得た化合物及び０．７ｇのトリエチルアミンのＤＣＭ溶液にＲＴで滴下し 、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテル で抽出し、有機層を水で洗浄し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣 をＭｅＯＨに溶解し、０．５３ｇの水酸化リチウム一水和物を加え、反応混合物 をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機 層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた 。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／０．５；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、 シリカＨのクロマトグラフィーにかけ、０．５ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（メタ ンスルホニルオキシ）エチル］モルホリン ０．１９ｇのメタンスルホニルクロライドの５ml ＤＣＭ溶液を、０．５ｇの 先のステップで得た化合物及び０．１７ｇのトリエチルアミンの２０ml ＤＣＭ 溶液にＲＴで滴下し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮 し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶 媒を減圧下にエバポレートして除き、０．５６ｇの所望の生成物を得た。これを そのまま使用した。 Ｃ）２−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル ］−４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン 塩酸塩 一水和物 ０．５６ｇの先のステップで得た化合物、１ｇの４−アセトアミド−４−フェ ニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート及び０．７ｇのＫ2ＣＯ3の２ml Ｄ ＭＦ混合物を、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで 抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー トして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を溶出 液に用い、シリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を最小量の ＤＣＭに溶解し、ＨＣｌを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１まで酸性化し 、ＥｔＯＨ／エーテル混合物から結晶化した後、０．４ｇの所望の生成物を得た 。Ｍ．ｐ．＝１７９〜１８２℃ 例２８ ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−［４−フェニル−１−アゾ ニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−３−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン クロライド１． ５水和物 Ａ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−３ −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン １．５ｇの調製例１．１２で得た化合物０．４８ｇのカリウムtert−ブチレー トの１５ml ＴＨＦ混合物をＲＴで１時間撹拌し、１．１ｇの３，５−ビス（ト リフルオロメチル）ベンジルクロライドを加え、混合物を５時間還流した。これ を減圧下に濃縮し、残渣をｐＨ２のバッファー溶液に取り、エーテルで抽出し、 有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除 いた。得られた生成物を２０mlのＭｅＯＨに取り、０．２ｇの水酸化リチウム一 水和物を加え、混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を ＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエ バポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ ）を溶出液に用い、シリカＨでクロマトグラフィーにかけ、１．３ｇの所望の生 成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｂ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メタンスルホニルオキ シ）エチル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾ リジン−２−オン ０．３４ｇのメタンスルホニルクロライドを、１．３ｇの先のステップで得た 化合物及び０．３ｇのトリエチルアミンの２０ml ＤＣＭ溶液にＲＴで加え、反 応混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで 抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー トして除き、１．１ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｃ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−［４−フェニル−１−ア ゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−３−［３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン クロライド１ ． ５水和物 ０．４６ｇの４−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及び１ ．１ｇの先のステップで得た化合物の２ml ＤＭＦ混合物を６０℃で５時間加熱 した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水にあけ、ＤＣＭで抽出し、有機層を水 、飽和ＮａＣｌ溶液、２ＮＨＣｌ溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶 媒を減圧下にエバポレートして除き、０．６ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ 例２９ ４−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］ −１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルイミダゾリジ ン−２−オン 塩酸塩 Ａ）１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル-４−［２ −（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン ０．５ｇのカリウムtert−ブチレートを、１．４５ｇの調製例１．１３で得た 化合物の２０ml ＴＨＦ溶液に加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に、０ ．４８mlの臭化ベンジルを加え、反応混合物をＲＴで３０分撹拌した、これを減 圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取り、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、溶媒を減圧下に濃縮した。残渣を、ヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ 混合物（４０／６０；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカのクロマトグラフィーに かけ、１．５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｂ）１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシ エチル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、１．５ｇの先のステップで得た化合 物の２０ml ＭｅＯＨ溶液に、ｐＨが１になるまで加え、反応混合物をＲＴで３ ０分撹拌した。これを減圧下の濃縮し、残渣をＭｅＯＨに取り、溶媒を減圧下に エバポレートして除き、イソエーテルで結晶化した後に１．０５ｇの所望の生成 物を得た。 Ｃ）１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（メタンス ルホニルオキシ）エチル］−３−メチルイミダゾリジン−２−オン ０．５ｇの先のステップで得た化合物及び０．３４mlのトリエチルアミンの１ ０ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、０．１７mlのメタンスルホニルクロライド加 え、反応混合物を１５分間撹拌した。これを水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で 乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、所望の生成物を得た。これをそ のまま使用した。 Ｄ）４−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル ］−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルイミダゾリ ジン−２−オン 塩酸塩 先のステップで得た化合物、０．８ｇの４−アセトアミド−４−フェニルピペ リジン ｐ−トルエンスルホネート及び０．８ｇのＫ2ＣＯ3の５ml ＤＭＦ混合 物を８０℃で３時間加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥ ｔで抽出し、有機層を１ＮＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ、次いで ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨのクロ マトグラフィーにかけた。得られた生成物を最小量のＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガ スを飽和させたエーテル溶液を加え、ｐＨ１まで酸性化し、減圧下に濃縮して０ ．３ｇの所望の生成物をイソエーテルから結晶化した後に得た。Ｍ.ｐ.＝２０６ ℃ 例３０ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−［４−フェニル−１−アゾニ アビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−３−メチル−１−［３ ，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］イミダゾリジン−２−オン クロ ライド Ａ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−［２−（テトラヒド ロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）ベンジル］イミダゾリジン−２−オン １．４５ｇの調製例１．１３で得た化合物及び０．５ｇのカリウムtert−ブチ レートの２０ml ＴＨＦ混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで１．０４ｇの３， ５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルクロライドを加え、反応混合物を２時 間ＲＴで撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を 水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポ レートして除いた。残渣をヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物（５０ ／５０；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカでクロマトグラフィーにかけ、２．１ ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｂ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３− メチル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］イミダゾリジン −２−オン １mlの、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、２．１ｇの先のステップで 得た化合物の２０ml ＭｅＯＨ溶液に加え、混合物をＲＴで３０分撹拌した。こ れを減圧下に濃縮し、残渣をＭｅＯＨに取り、溶媒を減圧下にエバポレートして 除き、イソエーテル／ペンタン混合物から結晶化し、１．７ｇの所望の生成物を 得た。Ｍ．ｐ．＝９６℃ Ｃ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（メタンスルホニルオキシ ）エチル］−３−メチル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル ］イミダゾリジン−２−オン ０．５６ｇの先のステップで得た化合物及び０．３mlのトリエチルアミンの１ ０ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、０．１５mlのメタンスルホニルクロライド を加え、反応混合物を１５分撹拌した。これを水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、所望の生成物を得た。これを そのまま使用した。 Ｄ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−［４−フェニル−１−アゾ ニアビシクロ[２．２．２]オクタ−１−イル］エチル］−３−メチル−１−［３ ，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］イミダゾリジン−２−オン クロ ライド 先のステップで得た化合物及び０．３５ｇの４−フェニル−１−アザビシクロ ［２．２．２］オクタンの１ml ＤＭＦ混合物を８０℃で３時間加熱した。ＲＴ に冷却後、反応混合物を、５０mlの水、５０mlのＤＣＭ及び３mlの濃ＨＣｌの混 合物にあけ、５分間撹拌した。生成した沈殿をしぼり、水、ＤＣＭ、次いでエー テルで洗浄し、乾燥して０．３ｇの所望の生成物を得た。Ｍ.ｐ.＝２９０℃ 例３１ ６−［３−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）プロピル ］−４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−３−オン 塩酸塩 Ａ）４−ベンジル−６−［３−（ベンゾイルオキシ）プロピル］−６−（３，４ −ジクロロフェニル）モルホリン−３−オン ０．３６９ｇのカリウムtert−ブチレートを、１．３４ｇの調製例１．１４で 得た化合物の２０ml ＴＨＦ溶液に加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に 、０．５６４ｇの臭化ベンジルを加え、反応混合物を２時間還流した。これを減 圧下に濃縮し、残渣をｐＨ２のバッファー溶液に取り、エーテルで抽出し、有機 層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、 所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｂ）４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシ プロピル）モルホリン−３−オン ０．２７７ｇの水酸化リチウム一水和物を、先のステップで得た化合物の２０ mlのＭｅＯＨ溶液に加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮 し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒 を減圧下にエバポレートして除き、０．９ｇの所望の生成物を得た。これをその まま使用した。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｃ）４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［３−（メタンス ルホニルオキシ）プロピル］モルホリン−３−オン ０．３１６ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．９ｇの先のステップで得 た化合物及び０．２８８ｇのトリエチルアミンの５０ml ＤＣＭの溶液へＲＴで 加え、混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥ ｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポ レートして除き、１．０８ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｄ） ６−［３−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）プロ ピル］−４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−３−オ ン 塩酸塩 １．０８ｇの先のステップで得た化合物、１．４ｇの４−アセトアミド−４− フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート及び１．３ｇのＫ2ＣＯ3の５ml ＤＭＦ混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水にあけ 、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧 下 にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ ｖ）を溶出液に用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物 をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで 加え、溶液を減圧下にエバポレートして除き、０．６ｇの所望の生成物をＥｔＯ Ｈ／エーテル混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１５１〜１５３℃ 例３２ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−［２−（４−フェニル ピペリド−１−イル）エチル］−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ ンジル］−イミダゾリジン−２−オン 塩酸塩 ０．５５ｇの例３０のステップＣで得た化合物、０．４７ｇの４−フェニルピ ペリジン及び０．５ｇのＫ2ＣＯ3の４ml ＤＭＦ混合物を８０℃で５時間加熱し た。冷却後、反応混合物を氷水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を１ＮＮａ ＯＨ溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし て除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８／２；ｖ／ｖ ）を溶出液に用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を エーテルに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで 加え、生成した沈殿をしぼり、０．２５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２ ０８℃ 例３３ ４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−フェニ ル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリド−１−イル］エチル］モ ルホリン−３−オン 塩酸塩一水和物 ０．９８ｇの例１４のステップＢで得た化合物、０．６４５ｇの４−フェニル −４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン及び０．６９ｇのＫ2Ｃ Ｏ3の３mlのＤＭＦ混合物を２時間８０℃で加熱した。ＲＴに冷却した後、反応 混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔ／エーテル混合物で抽出し、有機層を水で洗浄し 、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ ／ ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨでクロマトグ ラフィーにかけた。得られた生成物を最小量のＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガスを飽 和させたエーテル溶液を加え、ｐＨ１まで酸性化し、生成した沈殿をしぼり、０ ．４２ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１５５〜１７８℃ 例３４ ６−［２−［４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピペリド− １−イル］エチル］−４−ベンジル-６−（３，４−ジクロロフェニル）モルホ リン−３−オン 塩酸塩一水和物 １．１ｇの例１４のステップＢで得た化合物、１．８５ｇの４−（アセチル− Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート及び １．３ｇのＫ2ＣＯ3の３ml ＤＭＦ混合物を８０〜１００℃で２時間加熱した。 ＲＴに冷却した後、反応混合物を水にあけ、エーテルで抽出し、有機層を水で洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖから１００／４；ｖ／ｖ）を溶出 液に用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに 溶解し、塩酸を飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加え、生成した沈 殿をしぼり、０．６２ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４８〜１５０℃ 例３５ ４−ベンジル−６−［２−［４−（エトキシカルボニルアミノ）−４−フェニ ルピペリド−１−イル］エチル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリ ン−３−オン 塩酸塩一水和物 １．１ｇの例１４のステップＢで得た化合物、１ｇの４−（エトキシカルボニ ルアミノ）−４−フェニルピペリジン トリフルオロアセテート及び０．７のＫ2 ＣＯ3の３ｍｌＤＭＦ混合物を８０〜１００℃で２時間加熱した。ＲＴに冷却し た後、反応混合物を水にあけ、３０分撹拌し、生成した沈殿をしぼり、水で洗浄 し、減圧下、６０℃で乾燥した。沈殿を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１ ；ｖ／ｖから１００／４．５；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロマトグ ラ フィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、塩酸を飽和させたエーテル 溶液をｐＨが１になるまで加え、生成した沈殿をしぼり、０．５２ｇの所望の生 成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４８〜１５０℃ 例３６ ４−ベンゾイル−２−(３，４−ジフルオロフェニル)−２−[２−[４−(Ｎ'， Ｎ’−ジメチルウレイド)−４−フェニルピペリド−１−イル]エチル]モルホリ ン 塩酸塩一水和物，(−)異性体 Ａ）４−ベンゾイル−２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４ −ジフルオロフェニル）モルホリン，(−)異性体 ８．９ｇの調製例１．１７で得た化合物（(−)異性体）及び３ｇのトリエチル アミンの１００ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、３．５９ｇの塩化ベンゾイルの ２０ml ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を３０分撹拌した。これを減圧下に濃 縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶 媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１０ ／０．５；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロマトグラフィーにかけ、９ ．３ｇの所望の生成物を得た。 ［α］D 20＝−４．７°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロ キシエチル）モルホリン，(−)異性体 ６．６ｇの３０％ＮａＯＨ水溶液を、１１．５ｇの先のステップで得た化合物 の６０ml ＭｅＯＨ溶液にＲＴで滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。これを 減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（ １００／１；ｖ／ｖから１００／５；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロ マトグラフィーにかけ、８．４ｇの所望の生成物をイソエーテルから結晶化した 後に得た。Ｍ．ｐ．＝８０℃ ［α］D 20=−５６．１°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） Ｃ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（メタン スルホニルオキシ）エチル］モルホリン，(−)異性体 ０．３６ｇのメタンスルホニルクロライドの３ml ＤＣＭ溶液を、１ｇの先の ステップで得た化合物及び０．３ｇのトリエチルアミンの２５ml ＤＣＭ溶液に ＲＴで滴下し、反応混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残 渣をエーテルで抽出し、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．０５ｇの所望の 生成物を得た。 ［α］D 20＝−３６．１°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） Ｄ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−［４− （Ｎ'，Ｎ'−ジメチルウレイド）−４−フェニルピペリド−１−イル］エチル］ モルホリン 塩酸塩一水和物，(−)異性体 ２ｇの調製例２．２で得た化合物を水に溶解し、濃ＮａＯＨ溶液を加えたアル カリ性にし、ＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエ バポレートして除き、１．０８ｇの遊離の塩基を得た。得られた生成物を３mlの ＤＣＭに取り、０．９５ｇの先のステップで得た化合物を加え、反応混合物を８ ０℃で３時間加熱した。冷却後、これを水にあけ、生じた沈殿をしぼり、水で洗 浄した。沈殿をＤＣＭに溶解し、有機層を１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯ Ｈ混合物（１００／１；ｖ／ｖから１００／７．５；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、 シリカＨでクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、塩 酸を飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加え、溶媒を減圧下にエバポ レートした除き、０．３ｇの所望の生成物をＤＣＭ／ペンタン混合物から結晶化 した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１６８〜１７２℃ ［α］D 20＝−２２．２°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） 例３７ ４−ベンゾイル−２−(３，４−ジフルオロフェニル)−２−[２−[４−(Ｎ'， Ｎ’−ジメチルウレイド)−４−フェニルピペリド−１−イル]エチル]モルホリ ン 塩酸塩半水和物，(＋)異性体 Ａ）４−ベンゾイル−２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４ −ジフルオロフェニル）モルホリン，(＋)異性体 ２０ｇの調製例１．１８で得た化合物（＋）異性体）及び８mlのトリエチルア ミンの２００ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、６mlの塩化ベンゾイルのを滴下し 、反応混合物を１５分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出 し、有機層を水、１ＮＨＣｌ溶液及び１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、２２ｇの所望の生成物を油 状物の形態で得た。 ［α］D 20＝＋４．７°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロ キシエチル）モルホリン，(＋)異性体 ２２ｇの先のステップで得た化合物、９mlの３０％ＮａＯＨ水溶液及び２００ mlの９５°ＥｔＯＨの混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃 縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し 、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１３．７ｇの所望の生成物をエーテル ／イソエーテル混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝８０℃ ［α］D 20＝＋５９．５°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） Ｃ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（メタン スルホニルオキシ）エチル］モルホリン，(＋)異性体 １ｇの先のステップで得た化合物及び０.４５ｇのトリエチルアミンの１０ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、０．２５mlのメタンスルホニルクロライド溶液を加 え、反応混合物を１５分撹拌した。これを水及び１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し 、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．２ｇの所望 の生成物を油状物の形態で得た。 Ｄ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−［４− （Ｎ'，Ｎ'−ジメチルウレイド）−４−フェニルピペリド−１−イル］エチル］ モルホリン 塩酸塩半水和物，(＋)異性体 １．２ｇの先のステップで得た化合物、３ｇの調製例２．２で得た化合物及び ２ｇのＫ2ＣＯ3の１０ml ＤＭＦ混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物 を氷水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を１ＮＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＣ ｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた 。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を溶出 液に用い、シリカＨでクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに 溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加え、溶媒 を減圧下にエバポレートした除き、０．６６ｇの所望の生成物をイソエーテルか ら結晶化した後に得た。 ［α］D 20＝＋２２．２°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） 例３８ ５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（４−フェニルピペリド−１ −イル）エチル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキ サゾリジン−２−オン 塩酸塩 例２１のステップＢで得た化合物及び１．０３ｇの４−フェニルピペリジンの ３ml ＤＭＦ混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を水にあけ 、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧 下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１； ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨでクロマトグラフィーにかけた。得られた生 成物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガスを飽和したエーテル溶液をｐＨが１になるま で加え、溶液を減圧下にエバポレートして除き、０．７ｇの所望の生成物を、Ｄ ＣＭ／ペンタン混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１１２〜１１４℃ 例３９ ５−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］ −５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン 塩酸塩一水和物 １．５ｇの例２１のステップＢで得た化合物、１．５ｇの４−アセトアミド− ４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート及び１．６ｇのＫ2ＣＯ3の ４ml ＤＭＦ混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を水にあけ 、ＡｃＯＥｔ／エーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で抽出し、有機層を水で 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を 、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨで クロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガスを 飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加え、溶媒を減圧下にエバポレー トして除き、ＤＣＭ／ペンタン混合物から結晶化した後、０．６６ｇの所望の生 成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１６５〜１７０℃ 例４０ ５−［２−[４−ベンジル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１ −イル]エチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−[３，５−ビス（ト リフルオロメチル）ベンジル]オキサゾリジン−２−オン クロライド一水和物 １．４ｇの例２１のステップＢで得た化合物及び０．６ｇの４−ベンジルキヌ クリジンの３ml ＤＭＦ混合物を８０℃で２時間加熱した。ＲＴに冷却後、反応 混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、３００mlの１０％ＨＣｌ 溶液及び３００mlの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減 圧下にエバポレートして除き、１．３５ｇの所望の生成物をＡｃＯＥｔから結晶 化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１７２〜１７５℃ 例４１ ４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−フェニ ル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ）ピペリド−１−イル］エチ ル］モルホリン−３−オン 塩酸塩一水和物 １．１ｇの例１４のステップＢで得た化合物、１．２ｇの４−フェニル−４− （ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ）ピペリジン ベンゼンスルホネート 及び０．９５ｇのＫ2ＣＯ3の３ml ＤＭＦ混合物を８０〜１００℃で３時間加熱 した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水にあけ、生成した沈殿をしぼり、水で 洗浄し、減圧下に乾燥した。沈殿を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ ／ｖから１００／３；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロマトグラフィー にかけた。得られた生成物を最小量のＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させた エーテル溶液を加えてｐＨ１間で酸性化し、生成した沈殿をしぼり、０．５４ｇ の所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１５８〜１６０℃ 例４２ ４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−（２− ジメチルアミノチアゾール−４−イル）−４−フェニルピペリド−１−イル］エ チル］モルホリン−３−オン 二塩酸塩 この化合物を、１．１ｇの例１４のステップＢで得た化合物、１．３ｇの４− ［２−(ジメチルアミノ)チアゾール−４−イル］−４−フェニルピペリジン ｐ −トルエンスルホネート、０．９７ｇのＫ2ＣＯ3及び４mlのＤＭＦから例４１に 開示した手順で調製し、０．７６ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１５５〜 １６０℃ 例４３ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−［４−（モ ルホリン−４−イルカルボニルアミノ）−４−フェニルピペリド−１−イル］エ チル］モルホリン 塩酸塩一水和物 Ａ）４−ベンジル−２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４− ジクロロフェニル）モルホリン ２．０３ｇのベンゾイルクロライドを、５ｇの調製例１．１９で得た化合物及 び１．４ｇのトリエチルアミンの１００ml ＤＣＭ溶液にＲＴで滴下し、反応混 合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し 、 有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除 いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を溶出液として 使用し、シリカＨのクロマトグラフィーにかけ、４ｇの所望の生成物を得た。 Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ヒドロキ シエチル）モルホリン ４ｇの先のステップで得た化合物及び０．７ｇの水酸化リチウム一水和物の５ ０ml ＭｅＯＨ混合物をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、 残渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減 圧下にエバポレートして除き、３．１ｇの所望の生成物を得た。 この化合物はまた、例１７のステップＡで開示した手順で調製することができ る。 Ｃ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（メタン スルホニルオキシ）エチル］モルホリン １．０７ｇのメタンスルホニルクロライドを、３．１ｇの先のステップで得た 化合物及び０．９５ｇのトリエチルアミンの５０ml ＤＣＭ溶液にＲＴで滴下し 、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥ ｔ／エーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして３．７ｇの所望の生成物を 得た。これをそのまま使用した。 この化合物は、例１７のステップＢで開示した手順によっても製造されうる。 Ｄ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−［４−（ モルホリン−４−イルカルボニルアミノ）−４−フェニルピペリド−１−イル］ エチル］モルホリン 塩酸塩一水和物 １．３ｇの先のステップで得た化合物、１．５ｇの４−（モルホリン−１−イ ルカルボニルアミノ）−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート及 び１．２ｇのＫ2ＣＯ3の３ml ＤＭＦ混合物を１００℃で３時間加熱した。ＲＴ に冷却後、反応混合物を水にあけ、生成した沈殿をしぼり、減圧下に乾燥した。 沈殿を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ／ｖから１００／３；ｖ／ｖ ）を溶出液に使用し、シリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物 を最小量のＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ １まで酸性化し、減圧下に濃縮して０．１３ｇの所望の生成物をイソエーテルか ら結晶化した後に得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ 例４４ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−［４−フェ ニル−４−（ピロリジン−１−イルアミノカルボニル）ピペリド−１−イル］エ チル］モルホリン 二塩酸塩二水和物 １．３ｇの例４３のステップＣで得た化合物、１．４６ｇの４−フェニル−４ −（ピペリジン−１−イルアミノカルボニル）ピペリジン ベンゼンスルホネー ト及び１．１７ｇのＫ2ＣＯ3の５mlアセトニトリル及び５ml ＤＭＦ混合物を１ ００℃で４時間加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで 抽出し、有機層を水で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ メタノール（９７／３；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨのクロマトグラフィ ーにかけた。得られた生成物をアセトンに溶解し、塩酸を飽和させたエーテル溶 液をｐＨが１になるまで加え、生成した沈殿をしぼり、１．０１ｇの所望の生成 物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７０〜１７４℃ 例４５ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−[２−[４−（メ トキシカルボニルアミノ）−４−フェニルピペリド−１−イル]エチル]モルホリ ン 塩酸塩一水和物，(＋)異性体 １．２ｇの例３７のステップＣで得た化合物、１．３ｇの４−（メトキシカル ボニルアミノ）−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート及び１． ２ｇのＫ2ＣＯ3の３ml ＤＭＦ混合物を８０〜１００℃で２時間加熱した。ＲＴ に冷却後、反応混合物を水にあけ、生成した沈殿をしぼり、減圧下に乾燥した。 沈殿を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１．５；ｖ／ｖから１００／３；ｖ ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成 物をＤＣＭに溶解し、塩酸を飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加え 、生成した沈殿をしぼり、０．８ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７０℃ ［α］D 20＝＋２６．７°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） 例４６ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−［４−フ ェニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ）ピペリド−１−イル］ エチル］モルホリン 塩酸塩一水和物，(＋)異性体 この化合物を、１．２ｇの例３７のステップＣで得た化合物、１．４ｇの４− フェニル−４−（ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）ピペリジン ベンゼ ンスルホネート、１．２ｇのＫ2ＣＯ3及び２mlのＤＭＦから例４５に開示した手 順に従って調製し、０．３ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１６３〜１６８ ℃ ［α］D 20＝＋２２．８°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） 例４７ ４−ベンゾイル−２−［２−［４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イルカ ルボニルアミノ）ピペリド−１−イル］エチル］−２−（３，４−ジフルオロフ ェニル）モルホリン 塩酸塩１．５水和物，(＋)異性体 この化合物を、１．２ｇの例３７のステップＣで得た化合物、１．５ｇの４− ベンジル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ）ピペリジン ｐ−ト ルエンスルホネート、１．２ｇのＫ2ＣＯ3及び３mlのＤＭＦから例４５に開示し た手順に従って調製し、０．８３ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４０℃ ［α］D 20＝＋２８．４°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） 例４８ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−[２−[４−[２ −（ジメチルアミノ）チアゾール−４−イル]−４−フェニルピペリド−１−イ ル]エチル]モルホリン 二塩酸塩半水和物，(＋)異性体 この化合物を、１．２ｇの例３７のステップＣで得た化合物、１．５５ｇの４ −[２−(ジメチルアミノ)チアゾール−４−イル]−４−フェニルピペリジン ｐ −トルエンスルホネート、１．２ｇのＫ2ＣＯ3及び３mlのＤＭＦから例４５に開 示した手順に従って調製し、０．７ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４７ ℃ ［α］D 20＝＋２０．３°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） 例４９ ２−［２−［４−（２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル） −４−フェニルピペリド−１−イル］エチル］−４−ベンゾイル−２−（３，４ −ジフルオロフェニル）モルホリン 二塩酸塩，(＋)異性体 この化合物を、１．２ｇの例３７のステップＣで得た化合物、１．４ｇの４− （２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−フェニルピペ リジン ｐ−トルエンスルホネート、１．２ｇのＫ2ＣＯ3及び３mlのＤＭＦから 例４５に開示した手順に従って調製し、０．６ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ ．＝１５３℃ ［α］D 20＝＋２７．２°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） 例５０ ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−［４−フェニル−１−アゾ ニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−３−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン クロライド一水 和物，(−)異性体 Ａ）５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５−（３，４−ジフルオロフェ ニル）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン −２−オン，(−)異性体 １．２ｇのカリウムtert−ブチレートを、３．５ｇの調製例１．２０で得た化 合物（(−)異性体）の、５０ml ＴＨＦ及び１０ml ＤＭＦ混合物の溶液にＲＴで 加え、混合物をＲＴで３０分撹拌した。次に、２．７ｇの３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）ベンジルクロライドを加え、反応混合物を６０℃で６時間加熱し た。これを２００mlのｐＨ２のバッファー溶液にあけ、エーテルで抽出し、有機 層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた 。残渣を、ＤＣＭを溶出液に用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、３． ６ｇの所望の生成物を得た。 Ｂ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−３ −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン ，(−)異性体 ３．６ｇの先のステップで得た化合物及び０．３２ｇの水酸化リチウム一水和 物の、ＭｅＯＨ５０ml及び水５mlの混合物を２時間ＲＴで撹拌した。反応混合物 を減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機層を水で２回洗浄 し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣ Ｍ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を溶出液に用いて２． ６ｇの所望の生成物を得た。 Ｃ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メタンスルホニルオキ シ）エチル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾ リジン−２−オン，(−)異性体 ２．６ｇの先のステップで得た化合物の５０ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、 １．１４mlのトリエチルアミン、次いで０．６２mlのメタンスルホニルクロラ イドを加え、反応混合物を１０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエー テルで抽出し、有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下に エバポレートして除き、３ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。 Ｄ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−［４−フェニル−１−ア ゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−３−［３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン クロライド一 水和物，(−)異性体 ２ｇの先のステップで得た化合物及び１ｇの４−フェニル−１−アザビシクロ ［２．２．２］オクタンの１ml ＤＭＦ混合物を９０℃で２時間加熱した。ＲＴ に冷却した後、反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液にあけ、ＤＣＭで抽出し、有機層を １ＮＨＣｌ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減 圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物 （９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけ 、イソエーテルから結晶化した後、１．４５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ． ＝１３０℃（分解） ［α］D 20＝−３６．２°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） 例５１ ４−ベンゾイル−２−(３，４−ジフルオロフェニル)−２−[２−[４−(Ｎ'， Ｎ’−ジメチルウレイド)−４−フェニルピペリド−１−イル]エチル]モルホリ ン フマレート Ａ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（ホルミルメ チル）モルホリン ０．３２mlの塩化オキサリルの７．３ml ＤＣＭ溶液を、窒素雰囲気下で−７ ８℃に冷却し、０．５１mlのＤＭＳＯの３．５mlのＤＣＭ溶液を滴下し、次いで １ｇの例２７のステップＡで得た化合物の７．５ml ＤＣＭと０．７mlのＤＭＳ Ｏ溶液を滴下した。反応混合物を−６０℃で３０分撹拌し、次いで２mlのトリエ チルアミン加え、反応混合物を、温度をＲＴに上げながら撹拌した。これを １ＮＨＣｌ溶液、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液及び水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾 燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．０３ｇの所望の生成物を油状 物の形態で得た。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−［４− （Ｎ'，Ｎ’−ジメチルウレイド）−４−フェニルピペリド−１−イル］エチル ］モルホリン フマレート １ｇの先のステップで得た化合物の１０ml ＭｅＯＨ溶液を、０．７２ｇの４ −（Ｎ'，Ｎ’−ジメチルウレイド）−４−フェニルピペリジン（遊離塩基）及 び０．１６mlの酢酸の１０ml ＭｅＯＨ溶液にＲＴで加え、混合物をＲＴで５分 撹拌した。次に０．１９ｇのナトリウムシアノボロハイドライドの１０ml Ｍｅ ＯＨ溶液を一度にずべて加え、反応混合物を４時間ＲＴで撹拌した。これを１０ ％Ｎａ2ＣＯ3溶液を添加して中和し、ＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾 燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ ／ＭｅＯＨ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨでクロマトグ ラフィーにかけた。得られた生成物（１．１ｇ）を２０mlのアセトンに溶解し、 ０．２４ｇの蟻酸を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。生じた結晶性の生成 物をしぼり、アセトン、次いでエーテルで洗浄し、１．３５ｇの所望の生成物を 得た。Ｍ．ｐ．＝２０４℃ 以下の表Ｉに列記した本発明に従った化合物を、例１４のステップＢで得た化 合物及び調製例で開示したピペリジンから例３４に開示した手順に従って製造し た。 ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでの例５７の化合物のプロトンＮＭＲ ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでの例５８の化合物のプロトンＮＭＲ ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでの例５９の化合物のプロトンＮＭＲ 例６３ ６−［２−［４−ベンジル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１ −イル］エチル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オン クロライド二水和物 ０．８６ｇの例２６のステップＣで得た化合物及び０．４７ｇの４−ベンジル −１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（又は４−ベンジルキヌクリジン） の１ml ＭＦ混合物を９０℃で９時間加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物を水 にあけ、２ＮＨＣｌ溶液で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、Ｎａ2Ｓ Ｏ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次い でＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨの クロマトグラフィーにかけ、０．４ｇの所望の生成物をエーテルから結晶化した 後に得た。Ｍ．ｐ．＝１３５℃（分解） 例６４ ６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメ チル）ベンジル］−６−［２−［４−（ピペリド−１−イル）ピペリド−１−イ ル］エチル］モルホリン−３−オン 二塩酸塩半水和物 ０．８６ｇの例２６のステップＣで得た化合物及び０．７ｇの４−（ピペリド −１−イル）ピペリジンの３mlのＤＭＦ混合物を７０℃で４時間３０分加熱した 。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、溶媒を１Ｎ ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧 下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（ ９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけた 。得られた生成物を、塩酸を飽和させたエーテル溶液に取り、生成した沈殿をし ぼり、０．４９ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２６０℃（分解） 以上の表IIに列記された本発明に従った化合物を、これまでの例で説明した手 順で製造した。 （ａ）この化合物を、例４３のステップＣで得た化合物及び調製例２．１６で得 た遊離塩基の形態の化合物から例４４で開示した手順で製造した。 （ｂ）この化合物を、例５１のステップＡで得た化合物及び調製例２．１７で得 た化合物（遊離塩基）から例５１のステップＢで開示した手順で製造した。クロ マトグラフィーの後、得られた生成物をＤＣＭに溶解し、塩酸を飽和させたエー テル溶液をｐＨが１になるまで加え、所望の塩酸塩を搾り取った。 （ｃ）この化合物を、例５１のステップＡで得た化合物及び調製例２．１８で得 た化合物（遊離塩基）から例５１のステップＢで開示した手順で製造した。クロ マトグラフィーの後、得られた生成物をＤＣＭに溶解し、塩酸を飽和させたエー テル溶液をｐＨが１になるまで加え、所望の塩酸塩をしぼり取った。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでの例６５のプロトンＮＭＲ ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでの例６７のプロトンＮＭＲ 例６８ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（４−フ ェニル−４−ウレイドピペリド−１−イル）エチル］モルホリン 塩酸塩二水和 物，(＋)異性体 Ａ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（ホルミルメ チル）モルホリン，(＋)異性体 ２．６mlの塩化オキサリルの５９ml ＤＣＭの溶液を窒素雰囲気下で−７８℃ に冷却し、４．６mlのＤＭＳＯの２９．５mlのＤＣＭ溶液を滴下し、次いで８． ２ｇの例３７のステップＢで得た化合物のＤＣＭ５９mlとＤＭＳＯ５．７mlの溶 液を滴下した。反応混合物を−６０℃で３０分撹拌し、次に１６mlのトリエチル アミンを加え、温度をＲＴにあげながら反応混合物を撹拌した。これを１ＮＨＣ ｌ溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、及び水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥 し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、７．５ｇの所望の生成物を油状物の 形態で得た。 Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（４− フェニル−４−ウレイドピペリド−１−イル）エチル］モルホリン 塩酸塩二水 和物，(＋)異性体 ２．５ｇの先のステップで得た化合物の２６ml ＭｅＯＨ溶液を、１．６ｇの ４−フェニル−４−ウレイドピペリジン（遊離塩基）及び０．４mlの酢酸の２ ６ml ＭｅＯＨ溶液にＲＴで加え、混合物を５分ＲＴで撹拌した。次に、０．５ ｇのナトリウムシアノボロハイドライドの２６ml ＭｅＯＨ溶液を一度にすべて 加え、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。これを２００mlの１０％Ｎａ2ＣＯ3 溶液にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、 溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１ ００／５；ｖ／ｖから１００／７．５；ｖ／ｖ）のグラジェントを溶出液に用い 、シリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、 塩酸を飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加え、生成した沈殿をしぼ り、１．６ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１８７から１９０℃ ［α］D 20＝＋２２．５°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） 例６９ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−[２−[４−（Ｎ ’−メチルウレイド）−４−フェニルピペリド−１−イル]エチル]モルホリン 塩酸塩一水和物，(＋)異性体 この化合物を、１．８５ｇの４−（Ｎ’−メチルウレイド）−４−フェニルピ ペリジン（遊離塩基）、０．４４mlの酢酸及び２６mlのＭｅＯＨ、次いで２．７ ５ｇの例６８のステップＡで得た化合物の２６mlのＭｅＯＨ溶液、及び０．５５ ｇのナトリウムシアノボロハイドライドの２６mlのＭｅＯＨ溶液から例６８のス テップＢで開示した手順に従って製造した。これにより所望の生成物２ｇを得た 。Ｍ．ｐ．＝１７０〜１７３℃ ［α］D 20＝＋２３．４°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） 例７０ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−[２−[４−（３ ，３−ジメチルカルバゾイル）−４−フェニルピペリド−１−イル]エチル]モル ホリン 二塩酸塩１．５水和物，(＋)異性体 この化合物を、１．５５ｇの４−（３，３−ジメチルカルバゾイル）−４−フ ェニルピペリジン（遊離塩基）及び０．３８mlの酢酸の２６ml ＭｅＯＨ溶液、 次いで２．４ｇの例６８のステップＡで得た化合物の２６mlのＭｅＯＨ溶液、及 び０．４７ｇのナトリウムシアノボロハイドライドの２６ml ＭｅＯＨ溶液から 例６８のステップＢで開示した手順に従って製造した。これにより所望の生成物 １．８２ｇを得た。 ［α］D 20＝＋２２．５°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） 例７１ ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［２−（３−イソプロポキシフェ ニル）アセチル］−２−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２ ．２］オクタ−１−イル］エチル］モルホリン クロライド一水和物 Ａ）２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェ ニル）−４−［２−（３−イソプロポキシフェニル）アセチル］モルホリン ３．２ｇのＢＯＰを、２．１ｇの調製例１．２１で得た化合物、１．２ｇの２ −（３−イソプロポキシフェニル）酢酸及び２．２mlのトリエチルアミンの５０ ml ＣＭ溶液にＲＴで加え、反応混合物をＲＴで１５分撹拌した。これを減圧下 に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を１ＮＨＣｌ溶液、水及び１０％Ｎ ａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして 除き、３．２ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。 Ｂ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４ −［２−（３−イソプロポキシフェニル）アセチル］モルホリン ３．２ｇの先のステップで得た化合物、２mlの濃ＮａＯＨ溶液及び５０mlのＭ ｅＯＨ混合物をＲＴで２時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテル で抽出し、有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ ポレートして除き、２．３ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。 Ｃ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［２−（３−イソプロポキシフ ェニル）アセチル］−２−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］モルホリ ン ０．９３mlのトリエチルアミン、次いで０．５１mlのメタンスルホニルクロラ イドを、２．３ｇの先のステップで得た化合物の５０ml ＤＣＭ溶液に加え、混 合物を１５分ＲＴで撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し 、有機層を水及び１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を 減圧下にエバポレートして除き、２．７ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た 。 Ｄ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［２−（３−イソプロポキシフ ェニル）アセチル］−２−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２． ２．２］オクタ−１−イル］エチル］モルホリン クロライド一水和物 １．３ｇの先のステップで得た化合物及び０．７２ｇの４−フェニル−１−ア ザビシクロ［２．２．２］オクタンの１．５ml ＤＭＦ混合物を９０℃で５時間 加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液にあけ、ＤＣＭで抽出し 、有機層を１ＮＨＣｌ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し 、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／Ｍ ｅＯＨ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロマトグラ フィーにかけ、イソエーテルから結晶化した後に０．３８ｇの所望の生成物を得 た。Ｍ．ｐ．＝１３６℃（分解） 例７２ ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［２−（３−イソプロポキシフェ ニル）アセチル］−２−［２−［４−（ピペリド−１−イル）ピペリド−１−イ ル］エチル］モルホリン 二塩酸塩半水和物 １．３ｇの例７１のステップＣで得た化合物及び１．１ｇの４−（ピペリド− １−イル）ピペリジンの４ml ＤＭＦ混合物を７０℃で４時間加熱した。ＲＴに 冷却後、反応混合物を氷水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を１ＮＮａＯＨ 溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ ポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０／ １０；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得ら れた生成物を、塩酸を飽和させたエーテル溶液に取り、生成した沈殿をしぼり、 ０．４９ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２７０℃（分解） 例７３ ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−［４−フェニル−１−アゾ ニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−４−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン クロライド１．５水和物 Ａ）２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェ ニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン ２．１ｇの調製例１．２１で得た化合物及び１mlのトリエチルアミンの５０ml ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、１．２４mlの３，５−ビス（トリフルオロメチル ）ベンゾイルクロライドを滴下し、反応混合物を５分撹拌した。これを水で２回 洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、 ３．５ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。 Ｂ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４ −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン ３．５ｇの先のステップで得た化合物、２mlの濃ＮａＯＨ溶液及び５０mlのＭ ｅＯＨ混合物をＲＴで２時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテル で抽出し、有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ ポレートして除き、イソエーテル／ペンタン混合物から結晶化した後、０．８４ ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１０１℃ Ｃ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（メタンスルホニルオキ シ）エチル］−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホ リン ０．５mlのトリエチルアミンを、０．８４ｇの先のステップで得た化合物の１ ０ml ＤＣＭ溶液に加え、混合物を０℃に冷却し、次に０．２６mlのメタンスル ホニルクロライドを加え、反応混合物をＲＴで５分撹拌した。これを水で２回 洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、 ０．９８ｇの所望の生成物を得た。 Ｄ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−［４−フェニル−１−ア ゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−４−［３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン クロライド１．５水和物 ０．９８ｇの先のステップで得た化合物及び０．６５ｇの４−フェニル−１− アザビシクロ［２．２．２］オクタンの１ml ＤＭＦ混合物を１０℃で３時間加 熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液にあけ、ＤＣＭで抽出し、 有機層を１ＮＨＣｌ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、 溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／Ｍｅ ＯＨ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロマトグラフ ィーにかけ、イソエーテルから結晶化した後、０．４２ｇの所望の生成物を得た 。Ｍ．ｐ．＝１７０℃（分解） 例７４ ５−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］ −３−ベンゾイル-５−（３，４−ジクロロフェニル）オキサゾリジン 塩酸塩 一水和物 Ａ）３−ベンゾイル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキ シエチル）オキサゾリジン １．２３ｇの塩化ベンゾイルの１０ml ＤＣＭ溶液を、３．２ｇの調製例１． ２２で得た化合物及び１ｇのトリエチルアミンの５０ml ＤＣＭ溶液にＲＴで滴 下し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。１．７６ｇのトリエチルアミン、次いで ２．４６ｇの塩化ベンゾイルを更に加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した、これ を減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をｐＨ２のバ ッファー溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧 下にエバポレートして除いた。残渣を３０mlのＭｅＯＨに取り、２mlの３０％Ｎ ａＯＨ溶液を加え、混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、 残渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減 圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１ ．５；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロマトグラフィーにかけ、１．６ ｇの所望の生成物を得た。 Ｂ）３−ベンゾイル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（メタン スルホニルオキシ）エチル］オキサゾリジン ０．５５ｇのメタンスルホニルクロライドの５mlのＤＣＭ溶液を、１．６ｇの 先のステップで得た化合物及び０．４８５ｇのトリエチルアミンの５０ml ＤＣ Ｍ溶液にＲＴで滴下し、混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、 、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶 媒を減圧下にエバポレートして除き、１．９ｇの所望の生成物を得た。 Ｃ）５−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）エチル ］−３−ベンゾイル-５−（３，４−ジクロロフェニル）オキサゾリジン 塩酸 塩一水和物 １．８ｇの先のステップで得た化合物、１．７ｇの４−アセトアミド−４−フ ェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート及び１．７ｇのＫ2ＣＯ3の４ml ＤＭＦ混合物を８０〜１００℃で２時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合 物を水にあけ、生成した沈殿をしぼり、減圧下に乾燥した。沈殿を、ＤＣＭ／Ｍ ｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロマトグラ フィーにかけた。生成物をＤＣＭに溶解し、塩酸を飽和させたエーテル溶液をｐ Ｈが１になるまで加え。生成した沈殿をしぼり、１ｇの所望の生成物を得た。Ｍ ．ｐ．＝１６５〜１７０℃ 例７５ ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−［４−フェニル−１−アゾ ニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−３−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン クロライド一水 和物，(＋)異性体 Ａ）５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５−（３，４−ジフルオロフェ ニル）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン −２−オン，(＋)異性体 この化合物を、調製例１，２３（(＋)異性体）で得た化合物から例５０のステ ップＡで開示した手順で製造した。 Ｂ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−３ −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン ，(＋)異性体 この化合物を、先のステップで得た化合物から例５０のステップＢで開示した 手順で製造した。 Ｃ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メタンスルホニルオキ シ）エチル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾ リジン−２−オン，(＋)異性体 この化合物を、先のステップで得た化合物から例５０のステップＣで開示した 手順で製造した。 Ｄ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−［４−フェニル−１−ア ゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−３−［３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン クロライド一 水和物，(＋)異性体 この化合物を、先のステップで得た化合物及び４−フェニル−１−アザビシク ロ［２．２．２］オクタンから例５０のステップＤで開示した手順で製造した。 ［α］D 20＝＋３６．２°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） 例７６ ４−ベンゾイル−２−［３−［４−カルバモイル−４−(ピペリド−１−イル) ピペリド−１−イル］プロピル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリ ン 二塩酸塩 この化合物を、例１９のステップＢで得た化合物及び調製例２．１６で得た化 合物から例１９のステップＣで開示した手順で製造した。 例７７ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３−クロロフェニル）−ア セチル］−２−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オ クタ−１−イル］エチル］モルホリン クロライド Ａ）２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニ ル）−４−［２−（３−クロロフェニル）アセチル］モルホリン この化合物を、調製例１．１９で得た化合物及び２−（３−クロロフェニル） 酢酸から例７１のステップＡで開示した手順で製造した。 Ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３−クロロフェニル）ア セチル］−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン この化合物を、先のステップで得た化合物から例７１のステップＢで開示した 手順で製造した。 Ｃ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３−クロロフェニル）ア セチル］−２−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］モルホリン この化合物を、先のステップで得た化合物及びメタンスルホニルクロライドか ら例７１のステップＣで開示した手順で製造した。 Ｄ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３−クロロフェニル）− アセチル］−２−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］ オクタ−１−イル］エチル］モルホリン クロライド この化合物を、先のステップで得た化合物及び４−フェニル−１−アゾビシク ロ［２．２．２］オクタンから例７１のステップＤで開示した手順で製造した。 ＤＭＳＯ-Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ 例７８ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３−クロロフェニル）−ア セチル］−２−［４−ベンジル-１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ− １−イル］エチル］モルホリン クロライド この化合物を、例７７のステップＣで得た化合物及び４−ベンジル−１−アゾ ビシクロ［２．２．２］オクタンから例７１のステップＤで開示した手順で製造 した。
【手続補正書】 【提出日】１９９７年９月２２日 【補正内容】 (1) 請求の範囲の欄の記載を別紙の通りに訂正いたします。 (2) 明細書第１０頁第２３行目から２４行目の「クロマニル基であり得、前記 基は、」とある記載を「クロマニル基（これらは、１以上の二重結合が水素化さ れうる。）であり得、前記基は、」に訂正します。 請求の範囲 １．下式の化合物、及びこれらの鉱酸又は有機酸との塩。 但し、 − Ａは以下から選択される二価の基である； Ａ1）−Ｏ−ＣＯ− Ａ2）−ＣＨ2 Ａ3）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ− Ａ4）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− Ａ5）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ− Ａ6）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ− Ａ7）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2− Ａ8）−Ｏ−ＣＨ2− 但し、Ｒ1は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである； − ｍは２又は３である； − Ａｒ1は無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4 ）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル及びメチレン ジオキシから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置 換基は同一であるか又は異なっている。）；無置換チエニル又はハロゲンで置換 されたチエニル；無置換ベンゾチエニル又はハロゲン原子で置換されたベンゾチ エニル；無置換ナフチル又はハロゲン原子で置換されたナフチル；無置換インド リル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはベンジルでＮ−置換されたインドリル ；無置換イミダゾリル又はハロゲン原子で置換されたイミダゾリル；無置換ピリ ジル又はハロゲン原子で置換されたピリジル；又はビフェニルである； − ＴはＣＨ2−Ｚ、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2及び−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3から選択され る基である；Ｔはまた、Ａが−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2 −及び−Ｏ−ＣＨ2−から選択される二価基である場合、−Ｃ Ｏ−Ｂ−Ｚ基であり得る； − Ｂは直接の結合又はメチレンである； − Ｚは − 無置換フェニル、又はハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ； ヒドロキシル；ニトロ；無置換フェニル若しくはハロゲン、トリフルオロメチル 、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで 一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっ ている。）；無置換アミノ若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一置換若しくは多 置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル ；無置換であるか、又はメチルで一置換若しくは多置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シ クロアルキル；（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ；無置換であるか、又はメチルで一 置換若しくは多置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ；メルカプト；（Ｃ 1−Ｃ10）−アルキルチオ；ホルミルオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニ ルオキシ；ホルミルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルアミノ；ベンゾ イルアミノ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアル コキシカルボニル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルカルボニル；無置換であるか 、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置換 ウレイド、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル で３−位が一置換又は二置換されたウレイド；及び（ピロリジン−１−イル）カ ルボニルアミノから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なって いる。）で一置換又は多置換されたフェニル； − １−又は２−ナフチル；又は１以上の結合が水素化されうる１−、２ −、３−、４−、５−、６−又は７−インドリルであって、前記基が、無置換で あるか、又はアルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル 、オキソ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、 ハロゲン、アルコキシ又はトリフルオロメチル基（但し、アルキルはＣ1−Ｃ4で ある。）のような１以上の置換基を任意に含有しうるもの； − ピリジル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾリ ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ ル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベン ズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジオキ シニル、イソオキサゾリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チエニル、フリル、 ピラニル、クロメニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニ ル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、フタラジニル、キナゾリニ ル、アクリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル又はクロマニル基（これら は、１以上の二重結合が水素化されうる。）であって、前記基が、無置換である か、又はアルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、ア ルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル又はチオアルキル基（アルキル は、Ｃ1−Ｃ4である。）を任意に含有しうるものである ； − Ａｍは − ｉ−下式のＡｍ1基であるか、 但し、Ｊ1は、 ｉ1 − 下記の基、 但し、 − Ａｒ2はピリジル；無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキ シル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチ ル、ニトロ及びメチレンジオキシから選択される置換基で一置換若しくは多置換 されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている。）；チエニル； ピリミジル；又は無置換イミダゾリル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換された イミダゾリルである； − Ｒ2は水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；ベンジル；ホルミル；又は （Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカルボニルである； ｉ2 − 又は下記の基 但し、 − Ａｒ2は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である； − Ｒ3は以下から選択される基； (1) 水素； (2) （Ｃ1−Ｃ7）−アルキル； (3) ホルミル； (4) （Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカルボニル (5) シアノ； (6) −（ＣＨ2）q−ＯＨ； (7) −（ＣＨ2）q−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル； (8) −（ＣＨ2）q−ＯＣＨＯ； (9) −（ＣＨ2）q−ＯＣＯＲ17； (10) −（ＣＨ2）q−ＯＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル； (11) −ＮＲ4Ｒ5； (12) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｃ（＝Ｗ1）Ｒ7； (13) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＯＲ8； (14) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ9； (15) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11； (16) −ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13； (17) −ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13； (18) −ＣＯＯＨ； (19) （Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル； (20) −Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11； (21) −ＣＨ2−ＣＯＯＨ； (22) （Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニルメチル； (23) −ＣＨ2−Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11； (24) −Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ18； (25) −ＮＲ6ＣＯＣＯＲ19； (26) −ＣＯ−ＮＲ20−ＮＲ21Ｒ22； (27) (28) − 又は、Ｒ3は、これが結合している炭素原子とピペリジン環の隣の 炭素原子との間で二重結合を形成する； − ｑは０、１又は２である； − Ｗ1は酸素原子又は硫黄原子である； − Ｒ4及びＲ5は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである ；Ｒ5はまた（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル、ベンジル又はフェニルであ る；又はＲ4及びＲ5はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジ ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピ ン及びピペラジンであって、無置換であるか若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで ４位が置換されたものから選択されるヘテロ環を形成する； − Ｒ6は水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである； − Ｒ7は水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；ビニル；フェニル；ベンジ ル；ピリジル；無置換（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル又は１以上のメチルで置換 された（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル；フリル；チエニル；ピロリル；又はイミ ダゾリルである； − 又はＲ6及びＲ7は一緒になって−（ＣＨ2）p−基となる； − ｐは３又は４である； − Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル又はフェニルである； − Ｒ9は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；遊離のアミノ又は１又は２の（Ｃ1 −Ｃ7）−アルキルで置換されたアミノ；又は無置換フェニル、又はハロゲン原 子、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ7 ）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1 −Ｃ7）−アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ及びアミノ（遊離である か、若しくは１又は２の（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルで置換されたもの。）から選択 される置換基（前記置換基は同一であるか、又は異なっている。）で一置換若し くは多置換されたフェニルである； − Ｒ10及びＲ11は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであ る；Ｒ11はまた、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキ ルメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ベンジル又はフェニルで ありうる；又はＲ10及びＲ11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、 アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びパーヒ ドロアゼピンから選択されるヘテロ環を形成する； − Ｒ12及びＲ13は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであ る；Ｒ13はまた、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル、又はベンジルでありう る； − Ｒ17は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルで あって、無置換であるか、又は１以上のメチルで置換されたもの；フェニル；又 はピリジルである； − Ｒ18は水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；ホルミル；又は（Ｃ1−Ｃ7 ）−アルキルカルボニルである； − Ｒ19は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシである； − Ｒ20は水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである； − Ｒ21及びＲ22は各々独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである ； − 又はこのほかに、Ｒ21及び22はこれらが結合している窒素原子と一 緒になってピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形 成する； − Ｒ23は水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである；及び − Ｒ24及びＲ25は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであ る；Ｒ25はまた、ホルミル又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカルボニルでありうる； ｉ3 − 又は下記の基 但し、 − Ｒ3は先に定義したとおりである； − Ｒ14は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであ る；Ｒ14はまた、Ｒ3が水素である場合は、−ＣＯＮＲ15Ｒ16基であるか、又は Ｒ3が水素、シアノ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル又は −Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11である場合は、−ＮＲ15Ｒ16基のいずれかでありうる ；及び − Ｒ15及びＲ16は各々独立に、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであるか；又はＲ15 及びＲ16は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピ ロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、及びパーヒドロアゼピン から選択されるヘテロ環を形成する； である； ii −又は下式のＡｍ2基であるか、 但し、Ｊ2は ii1 − 下記の基、 但し、 − Ａｒ3は無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ1 −Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロ メチルから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニルである（前 記置換基は同一であるか、又は異なっている。）；及び − Ｒ2はＪ1に対して先に定義したとおりである； ii2 − 又は下記の基 但し、 − Ａｒ3は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である； − Ｑは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はベンジルである（前記置換基は、 アキシャル位又はエカトリアル位にある。）；及び である； iii −又は下式のＡｍ3基であるか、 但し、 − Ａｒ2は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である；及び iv −又は下式のＡｍ4基である； 但し、 − Ａｒ2は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である；及び ２． 下式の請求の範囲第１項に従った光学的に純粋な化合物及びこれらの鉱 酸又は有機酸との塩。 但し、 − 「＊」は、この表示を有する炭素原子が決定された（＋）又は（−）の 絶対配置を有することを示す。及び − Ａｍ、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に 対して定義したとおりである。 ３． 式（Ｉ）又は（Ｉ*）の請求の範囲第１項又は第２項の何れか１項に従 った化合物及びこれらの鉱酸又は有機酸との塩であって、 −Ｚが、Ｚ’であり、及び −無置換フェニル、又はハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ；ヒドロ キシル；ニトロ；無置換フェニル若しくはハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで一置換 若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている 。）；無置換アミノ若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一置換若しくは二置換さ れたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル；無置 換であるか、又はメチルで一置換若しくは多置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロア ルキル；（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ；無置換であるか、又はメチルで一置換若 しくは多置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ；メルカプト；（Ｃ1−Ｃ1 0 ）−アルキルチオ；ホルミルオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキ シ；ホルミルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルアミノ；ベンゾイルア ミノ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルコキシ カルボニル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルカルボニル；無置換であるか、（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置換ウレイ ド、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルで３位 が一置換又は二置換されたウレイド；及び（ピロリジン−１−イル）カルボニル アミノから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又 は異なっている。）で一置換又は多置換されたフェニル； −無置換ナフチル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アル キル、ヒドロキシル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシによって一置換又は多置換さ れたナフチル； −ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル又はイミダゾ リルである。及び −Ａｍ、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義し たとおりである。 であるもの。 ４． 下式の請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の化合物、及びこれらの 鉱酸又は有機酸との塩であって、 但し、 − Ａａは−Ｏ−ＣＯ−；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−；−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−；− Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−；及び−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ−（但し、Ｒ1は水素又は（ Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。）から選択される二価基である。 − Ａｍaは、 ＊ 下式のＡｍ2a基であるか、 ＊ 又は下式のＡｍ3基の何れかである。 − ｎは０又は１である。 − Ｑは式（Ｉ）に対して先に定義したとおりであり、アキシャル位にある 。 − Ａｒ2及びＡｒ3は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義し たとおりである。 − Ａｒ1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ1− Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択 される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一である か又は異なっている。）である。 − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（ Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ及びヒドロキシルで一置換 若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている 。）である。 ５． 下式の請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の化合物、及びこれらの 鉱酸又は有機酸との塩。 但し、 − Ａｂは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−；−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2−；又は− Ｏ−ＣＨ2−（但し、Ｒ1は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。）から選択 される二価基である。 − Ａｍbは、 ＊ 下式のＡｍ2b基であるか、 ＊ 又は下式のＡｍ3基であるか ＊ 又は下式のＡｍ1a基である。 − ｎは０又は１である。 − Ｑは式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりであり、アキシャル 位にある。 − Ａｒ2、Ａｒ3及びＲ3は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して 定義したとおりである。 − Ａｒ1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ1− Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択 される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一である か又は異なっている。）である。 − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（ Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ及びヒドロキシルで一置換 若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている 。）である。 ６． 下式の請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の化合物、及びこれらの 鉱酸又は有機酸との塩。 但し、 − Ａｃは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−；及び−Ｏ−ＣＯ− から選択される二価基である。 − Ａｍcは下式のＡｍ1a基である。 − ｎは０又は１である。 − Ａｒ2及びＲ3は請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義したとおりで ある。及び − Ａｒ1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ1− Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択 される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一である か又は異なっている。）である。 − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（ Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ及びヒドロキシルで一置換 若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている 。）である。 ７． 下式の請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の化合物、及びこれらの 鉱酸又は有機酸との塩。 但し、 − Ａｂは二価基−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2−又 は−Ｏ−ＣＨ2−である。 − Ｒ1は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。 − Ａｍcは、下式のＡｍ1a基である。 − ｎは０又は１である。 − Ａｒ2及びＲ3は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義した とおりである。 − Ａｒ1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ1− Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択 される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基 は同一であるか又は異なっている。）である。 − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（ Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ及びヒドロキシルで一置換 若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている 。）である。 ８． 下式の請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の化合物、及びこれらの 鉱酸又は有機酸との塩。 但し、 − Ａｂは二価基−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2−、 又は−Ｏ−ＣＨ2−である。 − Ｒ1は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。 − Ａｍcは、下式のＡｍ1a基である。 − ｎは０又は１である。 − Ａｒ2及びＲ3は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義した とおりである。 − Ａｒ1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ1− Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択 される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一である か又は異なっている。）である。 − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（ Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ及びヒドロキシルで一置換 若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている 。）である。 ９． 下式の請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の化合物、及びこれらの 鉱酸又は有機酸との塩。 − Ａａは二価基−Ｏ−ＣＯ−；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−；−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ −；−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−；又は−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ−である。 − 但し、Ｒ1は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。 − Ａｍcは、下式のＡｍ1a基である。 − ｎは０又は１である。 − Ａｒ2及びＲ3は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義した とおりである。 − Ａｒ1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ1− Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択 される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一である か又は異なっている。）である。 − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（ Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ及びヒドロキシルで一置換 若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている 。）である。 １０． （＋）異性体の形態での、４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオ ロフェニル）−２−［２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）−４−フェ ニルピペリド−１−イル］エチル］モルホリン、及びこれらの鉱酸又は有機酸と の塩。 １１． 薬学的に許容しうるアニオンを有し、光学的に純粋な形態、好ましく （＋）異性体の形態での、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−［ ４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル ］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン− ２−オン。 １２． 請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩を製造す る方法であって、 １）下式の化合物を、 但し、ｍ、Ａｒ1及びＡは式（Ｉ）に対して先に定義したとおりであり、Ｅ は水素又はＯ−保護基である。 − Ｔが−ＣＯ−Ｂ−Ｚである式（Ｉ）の化合物を製造することを意図 する場合には、下式の酸の機能性誘導体と処理するか、 ＨＯＣＯ−Ｂ−Ｚ （III） 但し、Ｂ及びＺは請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して先に定義したとおり である。 − 又は、Ｔが−ＣＨ2−Ｚである式（Ｉ）の化合物を製造することを 意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体と処理するか、 Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｚ （IV） 但し、Ｚは請求の範囲第１項で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、 好ましくは臭素又は塩素である。 − 又は、Ｔが−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2である式（Ｉ）の化合物を製造する ことを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体と処理するか、 Ｈａｌ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2 （Ｖ） − 又は、Ｔが−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3である式（Ｉ）の化合物を製造するこ とを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体と処理し、 Ｈａｌ−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3 （VI） 下式の化合物を得ること、 但し、Ｅ、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは先に定義したとおりである。 ２）酸又は塩基と反応することによってＯ−保護基を任意に除去し、下 式のアルコールを得ること、 但し、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは先に定義したとおりである。 ３）アルコール（VIII）を下式の化合物で処理し、 Ｙ−ＳＯ2−Ｃｌ （IX） 但し、Ｙはメチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基である。 下式の化合物を得ること、 但し、Ｙ、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは先に定義したとおりである。 ４）式（Ｘ）の化合物を、 − 下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｊ’1は、 ＊ 下記の基 但し、Ａｒ2は請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義したとおりで あり、Ｒ’2は請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義したＲ2であるか、又は Ｒ2の前駆体である。 ＊ 又は下記の基 但し、Ａｒ2及びｎは請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義したと おりであり、Ｒ’3は請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義したＲ3であるか 、又はＲ3の前駆体であり、Ｒ’3がヒドロキシル又はアミノである場合、これら の基は保護されうる。 ＊ 又は下記の基である。 但し、Ｒ14は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりであり 、Ｒ’3は先に定義したとおりである。 − 又は、下式の三級アミンと反応するか、 但し、Ｊ2及びＱは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりであ る。 − 又は、下式の環状三級アミンと反応するか、 但し、Ａｒ2及びｎは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりで ある。 − 又は、下式の化合物と反応すること、 但し、Ａｒ2及びｎは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりで ある。 及び ５）− 式（XI）の環状二級アミンを使用する場合には、Ｒ’3で表さ れるヒドロキシル基又はアミノ基の任意の脱保護の後、又は、Ｒ’2のＲ2への、 若しくはＲ’3のＲ3への任意の変換の後、得られた生成物をこれらの塩に任意に 変換すること、 − 又は、式（XII）の三級アミン、式（XIII）の環状三級アミン 又は式（XIV）の化合物を使用する場合には、スルホネート、及び適切であれば 、スルホン酸塩の形態の得られた生成物を単離するか、又は得られたアニオン、 及び適切であれば、他の薬学的に許容しうるアニオンとの酸の塩、及び適切であ れば鉱酸又は有機酸との他の薬学的に許容しうる塩を任意に交換すること、 を具備する方法。 １３． ＡｍがＡｍ1である請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び これらの塩を製造する方法であって、 １’）請求の範囲第１２項で定義した式（VIII）の化合物を酸化し、下 式の化合物を得、 但し、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対し て定義したとおりである。 ２’）式（XXXVIII）の化合物を酸の存在下で、請求の範囲第１２項で 定義した式（XI）の化合物と反応し、次に中間体として形成されたイミニウム塩 を還元剤で還元し、 ３’）ヒドロキシル基又はアミノ基の任意の脱保護の後、又は、Ｒ’2 のＲ2への、若しくはＲ’3のＲ3への任意の変換の後、得られた生成物をこれら の塩に任意に変換する方法。 １４． エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下式の化合物。 但し、ｍ、Ａ及びＡｒ1は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとお りであり、Ｅは水素又はＯ−保護基である。 １５． エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下式の化合物。 但し、ｍ、Ａ、Ａｒ1及びＴは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義した とおりであり、Ｅは水素又はＯ−保護基である。 １６． エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下式の化合物。 但し、ｍ、Ａ、Ａｒ1及びＴは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義した とおりであり、Ｙはメチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基である 。 １７． エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下式の化合物。 但し、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義した とおりである。 １８． エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下式の化合物。 但し、 − ｍ、Ａｒ1及びＡは請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義 したとおりである。 − Ｒ1は２つの水素原子であり、ＲIIは、 − −Ｏ−Ｅ（但し、Ｅは水素原子又はＯ−保護基である。）、 − 又は−Ｏ−ＳＯ2−Ｙ（但し、Ｙはメチル、フェニル、トリル又はト リフルオロメチル基である。） − 又は、このほかには、ＲIは酸素原子であり、ＲIIは水素原子である。 及び − Ｔ’は式（Ｉ）の化合物に対して定義したＴである。Ｔ’はまた、Ｒ1 が２つの水素であり、ＲIIが同時に−Ｏ−Ｅ−基である場合は水素でありうる。 １９． Ｌがアミノメチル基である場合の、エナンチオマーとして純粋な形態 又はラセミの形態での下式の化合物。 但し、 − ｍ及びＡｒ1は請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義したとおりで ある。 − Ｅは水素又はＯ−保護基である。 − Ｌはシアノ基又はアミノメチル基である。 − Ｄは下記から選択される基である。 − Ｇは水素又はＯ−保護基である。 − Ｍは水素又はＮ−保護基である。 − Ｒ1は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおり である。 ２０． Ｌがアミノメチル基である場合の、エナンチオマーとして純粋な形態 又はラセミの形態での下式の化合物。 但し、 − ｍ及びＡｒ1は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりであ る。 − Ｅは水素又はＯ−保護基である。及び − Ｌはシアノ基又はアミノメチル基である。 ２１． Ｌがアミノメチル基である場合の、エナンチオマーとして純粋な形態 又はラセミの形態での下式の化合物。 但し、 − ｍ及びＡｒ1は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりであ る。 − Ｅは水素又はＯ−保護基である。 − Ｇ水素又はＯ−保護基である。及び − Ｌはシアノ基又はアミノメチル基である。 ２２． Ｌがアミノメチル基である場合の、エナンチオマーとして純粋な形態 又はラセミの形態での下式の化合物。 但し、 − ｍ、Ａｒ1及びＲ1は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおり である。 − Ｅは水素又はＯ−保護基である。 − Ｍは水素又はＮ−保護基である。 − Ｌはシアノ基又はアミノメチル基である。 ２３． 請求の範囲第１項から第１１項の何れか１項に記載の化合物、又はこ れらの薬学的に許容しうる塩が活性成分として存在する薬学的組成物。 ２４． 投与量単位の形態の請求の範囲第２３項に記載の薬学的組成物であっ て、活性成分が少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤と混合されるもの。 ２５． 請求の範囲第２４項に記載の薬学的組成物であって、０．５から１０ ００mgの活性成分を含有するもの。 ２６． 請求の範囲第２５項に記載の薬学的組成物であって、２．５から２５ ０mgの活性成分を含有するもの。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＪ Ｃ０７Ｃ 215/30 Ｃ０７Ｃ 215/30 219/22 219/22 271/20 271/20 Ｃ０７Ｄ 263/10 Ｃ０７Ｄ 263/10 263/20 263/20 265/30 265/30 265/32 265/32 401/06 ２１１ 401/06 ２１１ 413/06 ２１１ 413/06 ２１１ 413/14 ２７１ 413/14 ２７１ 453/02 453/02 (31)優先権主張番号 ９５／１３００５ (32)優先日 1995年11月３日 (33)優先権主張国 フランス（ＦＲ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ， ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ (72)発明者 グール、パトリック フランス国、34820 テラン、リュ・デ・ アマンディエ ６ (72)発明者 バンブレック、ディディエ フランス国、34570 ミュールビル・レ・ モンペリエ、アブニュ・デュ・シャン・ デ・ムーラン 367

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下式の化合物、及びこれらの鉱酸又は有機酸との塩。 但し、 − Ａは以下から選択される二価の基である； Ａ1）−Ｏ−ＣＯ− Ａ2）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ− Ａ3）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ− Ａ4）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− Ａ5）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ− Ａ6）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ− Ａ7）−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2− Ａ8）−Ｏ−ＣＨ2− 但し、Ｒ1は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである； − ｍは２又は３である； − Ａｒ1は無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4 )−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、トリフルオロメチル及びメチレンジオ キシから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル(前記置換基 は同一であるか又は異なっている。)；無置換チエニル又はハロゲンで置換され たチエニル；無置換ベンゾチエニル又はハロゲン原子で置換されたベンゾチエニ ル；無置換ナフチル又はハロゲン原子で置換されたナフチル；無置換インドリル 又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはベンジルでＮ−置換されたインドリル；無 置換イミダゾリル又はハロゲン原子で置換されたイミダゾリル；無置換ピリジル 又はハロゲン原子で置換されたピリジル；又はビフェニルである； − ＴはＣＨ2−Ｚ、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2及び−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3から選択され る基である；Ｔはまた、Ａが−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2 −及び−Ｏ−ＣＨ2−から選択される二価基である場合、−Ｃ Ｏ−Ｂ−Ｚ基であり得る； − Ｂは直接の結合又はメチレンである； − Ｚは任意に置換された単環、二環又は三環性芳香族若しくはヘテロ芳香 族基である。 − Ａｍは − ｉ−下式のＡｍ1基であるか、 但し、Ｊ1は、 ｉ1 − 下記の基、 但し、 − Ａｒ2はピリジル；無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキ シル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、トリフルオロメチル、 ニトロ及びメチレンジオキシから選択される置換基で一置換若しくは多置換され たフェニル(前記置換基は同一であるか又は異なっている。)；チエニル；ピリミ ジル；又は無置換イミダゾリル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換されたイミダ ゾリルである； − Ｒ2は水素；(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル；ベンジル；ホルミル；又は（ Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカルボニルである； ｉ2 − 又は下記の基 但し、 − Ａｒ2は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である； − Ｒ3は以下から選択される基； (1) 水素； (2) （Ｃ1−Ｃ7）−アルキル； (3) ホルミル； (4) （Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカルボニル (5) シアノ； (6) −（ＣＨ2）q−ＯＨ； (7) −（ＣＨ2）q−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル； (8) −（ＣＨ2）q−ＯＣＨＯ； (9) −（ＣＨ2）q−ＯＣＯＲ17； (10) −（ＣＨ2）q−ＯＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル； (11) −ＮＲ4Ｒ5； (12) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｃ（＝Ｗ1）Ｒ7； (13) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＣＯＯＲ8； (14) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ9； (15) −（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11； (16) −ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13； (17) −ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ12Ｒ13； (18) −ＣＯＯＨ； (19) （Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル； (20) −Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11； (21) −ＣＨ2−ＣＯＯＨ； (22) （Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニルメチル； (23) −ＣＨ2−Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11； (24) −Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ18； (25) −ＮＲ6ＣＯＣＯＲ19； (26) −ＣＯ−ＮＲ20−ＮＲ21Ｒ22； (27) (28) − 又は、Ｒ3は、これが結合している炭素原子とピペリジン環の隣の 炭素原子との間で二重結合を形成する； − ｑは０、１又は２である； − Ｗ1は酸素原子又は硫黄原子である； − Ｒ4及びＲ5は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである ；Ｒ5はまた（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル、ベンジル又はフェニルであ る；又はＲ4及びＲ5はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジ ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピ ン及びピペラジンであって、無置換であるか若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで ４位が置換されたものから選択されるヘテロ環を形成する； − Ｒ6は水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである； − Ｒ7は水素；(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル；ビニル；フェニル；ベンジル ；ピリジル；無置換（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル又は１以上のメチルで置換さ れた（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル；フリル；チエニル；ピロリル；又はイミダ ゾリルである； − 又はＲ6及びＲ7は一緒になって−（ＣＨ2）p−基となる； − ｐは３又は４である； − Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル又はフェニルである； − Ｒ9は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；遊離のアミノ又は１又は２の（Ｃ1 −Ｃ7）−アルキルで置換されたアミノ；又は無置換フェニル、又はハロゲン原 子、(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ7)− アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ1−Ｃ7)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ7)− アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ及びアミノ（遊離であるか、若しく は１又は２の（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルで置換されたもの。）から選択される置換 基（前記置換基は同一であるか、又は異なっている。）で一置換若しくは多置換 されたフェニルである； − Ｒ10及びＲ11は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであ る；Ｒ11はまた、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルメ チル、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ベンジル又はフェニルでありう る；又はＲ10及びＲ11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチ ジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びパーヒドロア ゼピンから選択されるヘテロ環を形成する； − Ｒ12及びＲ13は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであ る；Ｒ13はまた、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルメチル、又はベンジルでありうる ； − Ｒ17は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルであ って、無置換であるか、又は１以上のメチルで置換されたもの；フェニル；又は ピリジルである； − Ｒ18は水素；(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル；ホルミル；又は（Ｃ1−Ｃ7） −アルキルカルボニルである； − Ｒ19は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシである； − Ｒ20は水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである； − Ｒ21及びＲ22は各々独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである ； − 又はこのほかに、Ｒ21及び22はこれらが結合している窒素原子と一 緒になってピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形 成する； − Ｒ23は水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである；及び − Ｒ24及びＲ25は各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであ る；Ｒ25はまた、ホルミル又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカルボニルでありうる； ｉ3 − 又は下記の基 但し、 − Ｒ3は先に定義したとおりである； − Ｒ14は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであ る；Ｒ14はまた、Ｒ3が水素である場合は、−ＣＯＮＲ15Ｒ16基であるか、又は Ｒ3が水素、シアノ、カルボキシル、(Ｃ1−Ｃ7)−アルコキシカルボニル又は− Ｃ（＝Ｗ1）ＮＲ10Ｒ11である場合は、−ＮＲ15Ｒ16基のいずれかでありうる； 及び − Ｒ15及びＲ16は各々独立に、(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルであるか；又はＲ15 及びＲ16は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロ リジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、及びパーヒドロアゼピンか ら選択されるヘテロ環を形成する； である； ii −又は下式のＡｍ2基であるか、 但し、Ｊ2は ii1 − 下記の基、 但し、 − Ａｒ3は無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、(Ｃ1 −Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル及びトリフルオロメチルから選択さ れる置換基で一置換若しくは多置換されたフェニルである(前記置換基は同一で あるか、又は異なっている。）；及び −Ｒ2はＪ1に対して先に定義したとおりである； ii2 − 又は下記の基 但し、 − Ａｒ3は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である； − Ｑは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はベンジルである(前記置換基は、 アキシャル位又はエカトリアル位にある。）；及び である； iii −又は下式のＡｍ3基であるか、 但し、 − Ａｒ2は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である；及び iv −又は下式のＡｍ4基である； 但し、 − Ａｒ2は先に定義したとおりである； − ｎは０又は１である；及び ２． 下式の請求の範囲第１項に従った光学的に純粋な化合物及びこれらの鉱 酸又は有機酸との塩。 但し、 − 「＊」は、この表示を有する炭素原子が決定された（＋）又は（−）の 絶対配置を有することを示す。及び − Ａｍ、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に 対して定義したとおりである。 ３． 式（Ｉ）又は（Ｉ*）の請求の範囲第１項又は第２項の何れか１項に従 った化合物及びこれらの鉱酸又は有機酸との塩であって、 −Ｚが、Ｚ’であり、及び −無置換フェニル、又はハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ；ヒドロ キシル；ニトロ；無置換フェニル若しくはハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで一置換 若しくは多置換されたフェニル(前記置換基は同一であるか、又は異なっている 。)；無置換アミノ若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一置換若しくは多置換さ れたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル；無置換 であるか、又はメチルで一置換若しくは多置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアル キル；(Ｃ1−Ｃ10)−アルコキシ；無置換であるか、又はメチルで一置換若しく は多置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ；メルカプト；(Ｃ1−Ｃ10)− アルキルチオ；ホルミルオキシ；(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ；ホル ミルアミノ；(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニルアミノ；ベンゾイルアミノ；(Ｃ1 −Ｃ4)−アルコキシカルボニル；(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルコキシカルボニル；( Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルカルボニル；無置換であるか、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキ ルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置換ウレイド、又は(Ｃ1−Ｃ4 )−アルキル若しくは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルで３位が一置換又は二置換 されたウレイド；及び（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノから選択され る置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）で一置換又は多置換 されたフェニル； −無置換ナフチル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキ ル、ヒドロキシル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシによって一置換又は多置換され たナフチル； −ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル又はイミダゾ リルである。及び −Ａｍ、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義し たとおりである。 であるもの。 ４． 下式の請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の化合物、及びこれらの 鉱酸又は有機酸との塩であって、 但し、 − Ａａは−Ｏ−ＣＯ−；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−；−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−；− Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−；及び−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ−（但し、Ｒ1は水素又は（ Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。）から選択される二価基である。 − Ａｍaは、 ＊ 下式のＡｍ2a基であるか、 ＊ 又は下式のＡｍ3基の何れかである。 − ｎは０又は１である。 − Ｑは式（Ｉ）に対して先に定義したとおりであり、アキシャル位にある 。 − Ａｒ2及びＡｒ3は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義し たとおりである。 − Ａｒ1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4 )−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される 置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は 異なっている。）である。 − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、( Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルコキシ及びヒドロキシルで一置換若 しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異 なっている。）である。 ５． 下式の請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の化合物、及びこれらの 鉱酸又は有機酸との塩。 但し、 − Ａｂは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−；−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2−；又は− Ｏ−ＣＨ2−（但し、Ｒ1は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。）から選択 される二価基である。 − Ａｍbは、 ＊ 下式のＡｍ2b基であるか、 ＊ 又は下式のＡｍ3基であるか ＊ 又は下式のＡｍ1a基である。 − ｎは０又は１である。 − Ｑは式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりであり、アキシャル 位にある。 − Ａｒ2、Ａｒ3及びＲ3は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して 定義したとおりである。 − Ａｒ1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、(Ｃ1− Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル及びトリフルオロメチルから選択され る置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又 は異なっている。）である。 − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、( Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルコキシ及びヒドロキシルで一置換若 しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている。 ）である。 ６． 下式の請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の化合物、及びこれらの 鉱酸又は有機酸との塩。 但し、 − Ａｃは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−；及び−Ｏ−ＣＯ− から選択される二価基である。 − Ａｍcは下式のＡｍ1a基である。 − ｎは０又は１である。 − Ａｒ2及びＲ3は請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義したとおりで ある。及び − Ａｒ1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4 )−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される 置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は 異なっている。）である。 − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、( Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルコキシ及びヒドロキシルで一置換若 しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている。 ）である。 ７． 下式の請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の化合物、及びこれらの 鉱酸又は有機酸との塩。 但し、 − Ａｂは二価基−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2−、 又は−Ｏ−ＣＨ2−である。 − Ｒ1は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。 − Ａｍcは、下式のＡｍ1a基である。 − ｎは０又は１である。 − Ａｒ2及びＲ3は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義した とおりである。 − Ａｒ1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4 )−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される 置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は 異なっている。）である。 − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、( Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルコキシ及びヒドロキシルで一置換若 しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている。 ）である。 ８． 下式の請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の化合物、及びこれらの 鉱酸又は有機酸との塩。 但し、 − Ａｂは二価基−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2−、 又は−Ｏ−ＣＨ2−である。 − Ｒ1は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。 − Ａｍcは、下式のＡｍ1a基である。 − ｎは０又は１である。 − Ａｒ2及びＲ3は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義した とおりである。 − Ａｒ1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4 )−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される 置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は 異なっている。）である。 − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、( Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルコキシ及びヒドロキシルで一置換若 しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている。 ）である。 ９． 下式の請求の範囲第１項又は第２項の１に記載の化合物、及びこれらの 鉱酸又は有機酸との塩。 − Ａａは二価基−Ｏ−ＣＯ−；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−；−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ −；−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−；又は−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯ−ＣＯ−である。 − 但し、Ｒ1は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。 − Ａｍcは、下式のＡｍ1a基である。 − ｎは０又は１である。 − Ａｒ2及びＲ3は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義した とおりである。 − Ａｒ1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4 )−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される 置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は 異なっている。）である。 − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、( Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルコキシ及びヒドロキシルで一置換若 しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている。 ）である。 １０． （＋）異性体の形態での、４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオ ロフェニル）−２−［２−［４−（Ｎ'，Ｎ’−ジメチルウレイド）−４−フェ ニルピペリド−１−イル］エチル］モルホリン、及びこれらの鉱酸又は有機酸と の塩。 １１． 薬学的に許容しうるアニオンを有し、光学的純粋な形態、好ましく（＋ ）異性体の形態での、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−［４− フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］− ３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オ ン。 １２． 請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩を製造す る方法であって、 １）下式の化合物を、 但し、ｍ、Ａｒ1及びＡは式（Ｉ）に対して先に定義したとおりであり、Ｅ は水素又はＯ−保護基である。 − Ｔが−ＣＯ−Ｂ−Ｚである式（Ｉ）の化合物を製造することを意図 する場合には、下式の酸の機能性誘導体と処理するか、 ＨＯＣＯ−Ｂ−Ｚ （III） 但し、Ｂ及びＺは請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して先に定義したとおり である。 − 又は、Ｔが−ＣＨ2−Ｚである式（Ｉ）の化合物を製造することを 意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体と処理するか、 Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｚ （IV） 但し、Ｚは請求の範囲第１項で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、 好ましくは臭素又は塩素である。 − 又は、Ｔが−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2である式（Ｉ）の化合物を製造する ことを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体と処理するか、 Ｈａｌ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2 （Ｖ） − 又は、Ｔが−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3である式（Ｉ）の化合物を製造するこ とを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体と処理し、 Ｈａｌ−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3 （VI） 下式の化合物を得ること、 但し、Ｅ、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは先に定義したとおりである。 ２）酸又は塩基と反応することによってＯ−保護基を任意に除去し、下 式のアルコールを得ること、 但し、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは先に定義したとおりである。 ３）アルコール（VIII）を下式の化合物で処理し、 Ｙ−ＳＯ2−Ｃｌ （IX） 但し、Ｙはメチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基である。 下式の化合物を得ること、 但し、Ｙ、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは先に定義したとおりである ４）式（Ｘ）の化合物を、 − 下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｊ’1は、 ＊ 下記の基 但し、Ａｒ2は請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義したとおりで あり、Ｒ’2は請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義したＲ2であるか、又は Ｒ2の前駆体である。 ＊ 又は下記の基 但し、Ａｒ2及びｎは請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義したと おりであり、Ｒ’3は請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義したＲ3であるか 、又はＲ3の前駆体であり、Ｒ’3がヒドロキシル又はアミノである場合、これら の基は保護されうる。 ＊ 又は下記の基である。 但し、Ｒ14は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりであ り、Ｒ’3は先に定義したとおりである。 − 又は、下式の三級アミンと反応するか、 但し、Ｊ2及びＱは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりであ る。 − 又は、下式の環状三級アミンと反応するか、 但し、Ａｒ2及びｎは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりで ある。 − 又は、下式の化合物と反応すること、 但し、Ａｒ2及びｎは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりで ある。 及び ５）− 式（XI）の環状二級アミンを使用する場合には、Ｒ’3で表さ れるヒドロキシル基又はアミノ基の脱保護、又は適切であれば、Ｒ’2のＲ2への 、若しくはＲ’3のＲ3への任意の変換の後、得られた生成物をこれらの塩に任意 に変換すること、 − 又は、式（XII）の三級アミン、式（XIII）の環状三級アミン 又は式（XIV）の化合物を使用する場合には、スルホネート、及び適切であれば 、スルホン酸塩の形態の得られた生成物を単離するか、又は得られたアニオン、 及び適切であれば、他の薬学的に許容しうるアニオンとの酸の塩、及び適切であ れば薬学的に許容しうる鉱酸又は有機酸との他の塩を任意に交換すること、 を具備する方法。 １３． １'）請求の範囲第１２項で定義した式（VIII）の化合物を酸化し、 下式の化合物を得、 但し、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対し て定義したとおりである。 ２'）式（XXXVIII）の化合物を酸の存在下で、請求の範囲第１２項で定 義した式（XI）の化合物と反応し、次に中間体として形成されたイミニウム塩を 還元剤で還元し、 ３'）ヒドロキシル基又はアミノ基の脱保護の後、又は適切な場合には 、Ｒ’2のＲ2への、若しくはＲ’3のＲ3への任意の変換の後、得られた生成物を これらの塩に任意に変換する、 ＡｍがＡｍ1である請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩 を製造する方法。 １４． エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下式の化合物。 但し、ｍ、Ａ及びＡｒ1は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとお りであり、Ｅは水素又はＯ−保護基である。 １５． エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下式の化合物。 但し、ｍ、Ａ、Ａｒ1及びＴは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義した とおりであり、Ｅは水素又はＯ−保護基である。 １６． エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下式の化合物。 但し、ｍ、Ａ、Ａｒ1及びＴは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義した とおりであり、Ｙはメチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基である 。 １７． エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下式の化合物。 但し、ｍ、Ａｒ1、Ａ及びＴは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義した とおりである。 １８． エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下式の化合物。 但し、 − ｍ、Ａｒ1及びＡは請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義 したとおりである。 − ＲIは２つの水素原子であり、ＲIIは、 − −Ｏ−Ｅ（但し、Ｅは水素原子又はＯ−保護基である。）、 − 又は−Ｏ−ＳＯ2−Ｙ（但し、Ｙはメチル、フェニル、トリル又はト リフルオロメチル基である。） − 又は、このほかには、ＲIは酸素原子であり、ＲIIは水素原子である。 及び − Ｔ’は式（Ｉ）の化合物に対して定義したＴである。Ｔ’はまた、ＲI が２つの水素であり、ＲIIが同時に−Ｏ−Ｅ−基である場合は水素でありうる。 １９． Ｌがアミノメチル基である場合の、エナンチオマーとして純粋な形態 又はラセミの形態での下式の化合物。 但し、 − ｍ及びＡｒ1は請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義したとおりで ある。 − Ｅは水素又はＯ−保護基である。 − Ｌはシアノ基又はアミノメチル基である。 − Ｄは下記から選択される基である。 − Ｇは水素又はＯ−保護基である。 − Ｍは水素又はＮ−保護基である。 − Ｒ1は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおり である。 ２０． Ｌがアミノメチル基である場合の、エナンチオマーとして純粋な形態 又はラセミの形態での下式の化合物。 但し、 − ｍ及びＡｒ1は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりであ る。 − Ｅは水素又はＯ−保護基である。及び − Ｌはシアノ基又はアミノメチル基である。 ２１． Ｌがアミノメチル基である場合の、エナンチオマーとして純粋な形態 又はラセミの形態での下式の化合物。 但し、 − ｍ及びＡｒ1は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりであ る。 − Ｅは水素又はＯ−保護基である。 − Ｇ水素又はＯ−保護基である。及び − Ｌはシアノ基又はアミノメチル基である。 ２２． Ｌがアミノメチル基である場合の、エナンチオマーとして純粋な形態 又はラセミの形態での下式の化合物。 但し、 − ｍ、Ａｒ1及びＲ1は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおり である。 − Ｅは水素又はＯ−保護基である。 − Ｍは水素又はＮ−保護基である。 − Ｌはシアノ基又はアミノメチル基である。 ２３． 請求の範囲第１項から第１１項の何れか１項に記載の化合物、又はこ れらの薬学的に許容しうる塩が活性成分として存在する薬学的組成物。 ２４． 投与量単位の形態の請求の範囲第２３項に記載の薬学的組成物であっ て、活性成分が少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤と混合されるもの。 ２５． 請求の範囲第２４項に記載の薬学的組成物であって、０．５から１０ ００mgの活性成分を含有するもの。 ２６． 請求の範囲第２５項に記載の薬学的組成物であって、２．５から２５ ０mgの活性成分を含有するもの。
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