KR101756495B1 - Ｎ-아실 시클릭 아민 유도체 또는 이의 의약상 허용되는 염 - Google Patents

Ｎ-아실 시클릭 아민 유도체 또는 이의 의약상 허용되는 염 Download PDF

Info

Publication number
KR101756495B1
KR101756495B1 KR1020127024562A KR20127024562A KR101756495B1 KR 101756495 B1 KR101756495 B1 KR 101756495B1 KR 1020127024562 A KR1020127024562 A KR 1020127024562A KR 20127024562 A KR20127024562 A KR 20127024562A KR 101756495 B1 KR101756495 B1 KR 101756495B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
halogen
cyano
group
Prior art date
Application number
KR1020127024562A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130016234A (ko
Inventor
메구미 마루야마
나오야 기노무라
사토시 노지마
마사히로 다카무라
게이스케 가키구치
히로토 다타미다니
Original Assignee
다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20130016234A publication Critical patent/KR20130016234A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101756495B1 publication Critical patent/KR101756495B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

Abstract

본 발명은 정신분열증에서의 양성 증상, 음성 증상 및 인지 기능장애에 높은 유효성을 발휘하고, 종래의 부작용 리스크를 경감할 뿐 아니라, 정신분열증 이외의 인지 기능장애를 수반하는 중추 신경 질환에 대해서도 현저한 효과를 가지는 화합물을 제공한다. 하기 식 (1) 의 N-아실 시클릭 아민 유도체 또는 이의 의약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112012076289986-pct00153

[식 중, Ar1 및 Ar2 는 아릴 또는 헤테로아릴이고; V 는 질소 또는 CR3 이며; W1 은 단일 결합, -C(O)- 등이고; W2 는 C1-3 알킬렌이며; W3 은 단일 결합, 메틸렌, -NH-, -CR4=CR5- 등이고; 고리 Q 는 하기 식 (a)
Figure 112012076289986-pct00154

(식 중, n 은 0 또는 1 이며; m 은 0 내지 2 이고; k 는 1 내지 3 이며; Z 는 단일 결합, 메틸렌, 산소 등이고; R1a, R1b 및 R1c 는 각각 동일 또는 상이하며, 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 등이다)
의 기이다].

Description

Ｎ-아실 시클릭 아민 유도체 또는 이의 의약상 허용되는 염 {N-ACYL CYCLIC AMINE DERIVATIVE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF}
본 발명은 N-아실 시클릭 아민 유도체 또는 이의 의약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히 정신분열증, 조울병, 조병, 주우울병, 기분 장애, 불안 장애, 섭식 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애를 포함한 정신 질환의 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 간질, 약물 의존증, 약물 남용, 2형 당뇨병, 비만증의 치료제로서도 유용하다.
향정신성 작용을 갖는 N-아실 시클릭 아민 유도체로서는, 특허 문헌 1, 특허 문헌 2, 특허 문헌 3 및 특허 문헌 4 에 개시된 화합물이 알려져 있다. 그러나, 이들 화합물은 본 발명의 유도체와는 상이한 화학 구조를 가진다.
정신분열증은 양성 증상 (예, 환각, 망상), 음성 증상 (예, 무관심, 사회적 위축) 및 인지 기능장애 (예, 작업 기억, 주의 기능 및 각성, 언어 기억, 시각 학습 및 기억, 운동 속도, 실행 기능 및 과제 해결 능력, 사회인지 능력 등의 장애) 를 주 증상으로서 가지는 정신 질환이다.
할로페리돌과 같은 제 1 세대 정신분열증 치료제는 양성 증상에 대해서 높은 치료 작용을 발휘하는 반면, 음성 증상 및 인지 기능장애에 대해서는 충분한 효과를 갖지 않는다. 또한, 상기 치료제는 종종 추체외로 증상, 고프로락틴혈증 및 과잉진정을 포함한 부작용을 유발한다는 것이 알려져 있다. 한편, 현재의 약물 치료의 중심인 제 2 세대 정신분열증 치료제 (예, 올란자핀, 리스페리돈) 는 양성 증상을 개선할 뿐 아니라, 음성 증상에도 효과를 가지며, 상기 치료제는 추체외로계 부작용의 발현 리스크가 적다고 언급되고 있다. 그러나, 제 2 세대 정신분열증 치료제 조차도 음성 증상 및 인지 기능장애에 충분한 치료 효과를 가진다고는 말하여지지 않는다. 또한, 제 2 세대 정신분열증 치료제에서는 체중 증가, 당 대사 이상을 포함한 새로운 부작용도 문제가 되고 있다 [비특허 문헌 1 내지 2].
이와 같이, 종래의 정신분열증 치료제가 충분한 치료 효과를 갖지 않는 음성 증상 및 인지 기능장애에 높은 유효성을 발휘하며, 종래의 정신분열증 치료제에서의 부작용 리스크를 경감시키는 화합물은 상기 분야에서의 채워지지 않은 욕구를 만족하는 약제인 것으로 기대된다. 또한, 인지 기능의 개선에 높은 효과를 갖는 화합물은 정신분열증의 인지 기능장애 뿐만 아니라, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병을 포함한, 유사한 인지 기능장애를 수반하는 중추 신경 질환의 치료에도 효과적이다.
[특허문헌 1] WO96/023787 호 공보 [특허문헌 2] WO99/019325 호 공보 [특허문헌 3] WO2002/085890 호 공보 [특허문헌 4] WO2007/061741 호 공보
[비특허문헌 1] S. Leucht et al., The Lancet, 2009, Vol 373, p 31-41 [비특허문헌 2] O. Agid et al., Expert Opinion on Emerging Drugs, 2008, Vol. 13(3), p 479-495
본 발명이 해결해야 할 과제는 정신분열증에서의 양성 증상, 음성 증상 및 인지 기능장애에 높은 유효성을 가져, 종래의 정신분열증 치료제의 부작용 리스크를 경감할 뿐 아니라, 정신분열증 이외의 인지 기능장애를 수반하는 중추 신경 질환에 대해서도 유리한 효과를 발휘하는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 예의 검토를 함으로써, 하기 식 (1) 의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염 (이하, 본 발명의 화합물이라고도 한다) 이 목적으로 하는 약리 작용을 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
구체적으로는, 본 발명은 다음과 같다.
항목 1: 하기 식 (1) 의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
[화학식 1]
Figure 112012076289986-pct00001
[식 중, Ar1 및 Ar2 는 각각 독립적으로 임의로 치환되는 C6-10 아릴 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴이고;
V 는 질소 또는 CR3 (식 중, R3 은 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노 또는 임의로 치환되는 C1-6 알킬이다) 이며;
V 가 질소인 경우, W1 은 단일 결합 또는 -C(O)- 이고,
V 가 CR3 인 경우, W1 은 단일 결합, 산소, 황, -C(O)- 또는 -NR2- (식 중, R2 는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 알킬이다) 이며,
V 가 질소인 경우의 피페라진 고리 및 V 가 CR3 인 경우의 피페리딘 고리는 각각 독립적으로 임의의 치환기 위치에서, 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있고;
W2 는 임의로 치환되는 C1-3 알킬렌이며;
W3 은 단일 결합, 산소, 황, -NH-, 임의로 치환되는 메틸렌, 임의로 치환되는 에틸렌 또는 -CR4=CR5- (식 중, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환되는 C1-6 알킬이다) 이고;
고리 Q 는 하기 식 (a) 의 기이다:
[화학식 2]
Figure 112012076289986-pct00002
(식 중, n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
k 는 1, 2 또는 3 이며;
Z 는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NR21- (식 중, R21 은 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 알킬이다) 이고;
R1a, R1b 및 R1c 는 각각 동일 또는 상이하며, 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 카르복실, 임의로 치환되는 아미노, 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 C7-14 아르알킬, 임의로 치환되는 헤테로아릴-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 임의로 치환되는 C6-10 아릴, 임의로 치환되는 헤테로아릴, 임의로 치환되는 포화 헤테로사이클, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알콕시, 임의로 치환되는 C6-10 아릴옥시, 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시, 임의로 치환되는 C7-14 아르알킬옥시, 임의로 치환되는 C1-6 알킬카르보닐아미노, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬카르보닐아미노, 임의로 치환되는 C6-10 아릴카르보닐아미노, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 카르보닐아미노, 임의로 치환되는 헤테로아릴카르보닐아미노, 임의로 치환되는 C1-6 알킬카르보닐옥시, 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시카르보닐아미노, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알콕시카르보닐아미노, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시카르보닐아미노, 임의로 치환되는 아미노카르보닐아미노, 임의로 치환되는 아미노술포닐아미노, 임의로 치환되는 C1-6 알킬술포닐아미노, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술포닐아미노, 임의로 치환되는 C6-10 아릴술포닐아미노, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 술포닐아미노 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴술포닐아미노이고,
대안적으로는, R1a 및 R1b 가 연결되어, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 고리 또는 포화 헤테로사이클 (상기 C3-7 시클로알킬 고리 및 포화 헤테로사이클은 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, 헤테로아릴 및 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 을 형성할 수 있다)].
항목 2: 항목 1 또는 30 에 있어서, W2 가 에틸렌이고; n 이 0 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
항목 3: 항목 1, 2 또는 30 중 어느 하나에 있어서, 하기 식 (2) 로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
[화학식 3]
Figure 112012076289986-pct00003
[식 중, Ar1 및 Ar2 는 각각 독립적으로 임의로 치환되는 C6-10 아릴 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴이고;
W1 은 단일 결합 또는 -C(O)- 이며;
W3 은 단일 결합, 임의로 치환되는 메틸렌, 임의로 치환되는 에틸렌 또는 -CR4=CR5- (식 중, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환되는 C1-6 알킬이다) 이고;
R3 은 수소, 히드록실, 할로겐 또는 시아노이며;
고리 Q 는 하기 식 (a-1) 의 기이다:
[화학식 4]
Figure 112012076289986-pct00004
(식 중, m 은 0, 1 또는 2 이고;
k 는 1, 2 또는 3 이며;
Z 는 단일 결합, 메틸렌, 산소 또는 -NR21- (식 중, R21 은 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 알킬이다) 이고;
R1a, R1b 및 R1c 는 항목 1 에서 정의한 바와 동일한 의미를 가진다)].
항목 4: 항목 1 내지 3 및 30 중 어느 하나에 있어서, Ar1 이 하기 식 (b-1) 내지 (b-17) 의 기 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
[화학식 5]
Figure 112012076289986-pct00005
(식 중, 식 (b-1) 내지 (b-17) 의 기의 탄소 원자는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다).
항목 5: 항목 1 내지 4 및 30 중 어느 하나에 있어서, Ar2 가 하기 식 (c-1) 내지 (c-19) 의 기 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
[화학식 6]
Figure 112012076289986-pct00006
(식 중, 식 (c-1) 내지 (c-19) 의 기의 탄소 원자는 히드록실, 할로겐, 시아노, 카르복실, 임의로 치환되는 아미노, 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 C7-14 아르알킬, 임의로 치환되는 헤테로아릴-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 임의로 치환되는 C6-10 아릴, 임의로 치환되는 헤테로아릴, 임의로 치환되는 포화 헤테로사이클, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, 임의로 치환되는 C1-6 알킬티오, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알콕시, 임의로 치환되는 C6-10 아릴옥시, 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시, 임의로 치환되는 C1-6 알킬카르보닐아미노, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬카르보닐아미노, 임의로 치환되는 C6-10 아릴카르보닐아미노, 임의로 치환되는 헤테로아릴카르보닐아미노, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 카르보닐아미노, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시카르보닐아미노, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알콕시카르보닐아미노, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시카르보닐아미노, 임의로 치환되는 아미노카르보닐아미노, 임의로 치환되는 아미노술포닐아미노, 임의로 치환되는 C1-6 알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C6-10 아릴카르보닐, 임의로 치환되는 헤테로아릴카르보닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 카르보닐, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알콕시카르보닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시카르보닐, 임의로 치환되는 아미노카르보닐, 임의로 치환되는 C1-6 알킬술포닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술포닐, 임의로 치환되는 C6-10 아릴술포닐, 임의로 치환되는 헤테로아릴술포닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 술포닐 및 임의로 치환되는 아미노술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있고;
식 (c-1) 내지 (c-19) 의 기의 NH 는 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 C7-14 아르알킬, 임의로 치환되는 헤테로아릴-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 임의로 치환되는 C6-10 아릴, 임의로 치환되는 헤테로아릴, 임의로 치환되는 포화 헤테로사이클, 임의로 치환되는 C1-6 알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알콕시카르보닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시카르보닐, 임의로 치환되는 C6-10 아릴카르보닐, 임의로 치환되는 헤테로아릴카르보닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 카르보닐, 임의로 치환되는 아미노카르보닐, 임의로 치환되는 C1-6 알킬술포닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술포닐, 임의로 치환되는 C6-10 아릴술포닐, 임의로 치환되는 헤테로아릴술포닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 술포닐 및 임의로 치환되는 아미노술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다).
항목 6: 항목 5 에 있어서, 식 (c-1) 내지 (c-19) 의 기의 탄소 원자가 히드록실, 할로겐, 시아노, 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 임의로 치환되는 C7-14 아르알킬, 임의로 치환되는 헤테로아릴-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, 임의로 치환되는 C1-6 알킬티오, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시, 임의로 치환되는 C6-10 아릴, 임의로 치환되는 헤테로아릴, 임의로 치환되는 포화 헤테로사이클, 임의로 치환되는 C1-6 알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C6-10 아릴카르보닐, 임의로 치환되는 헤테로아릴카르보닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 카르보닐, 임의로 치환되는 아미노카르보닐, 임의로 치환되는 C1-6 알킬술포닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술포닐, 임의로 치환되는 C6-10 아릴술포닐, 임의로 치환되는 헤테로아릴술포닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 술포닐 및 임의로 치환되는 아미노술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있고;
식 (c-1) 내지 (c-19) 의 기의 NH 가 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 임의로 치환되는 C6-10 아릴, 임의로 치환되는 헤테로아릴, 임의로 치환되는 포화 헤테로사이클, 임의로 치환되는 C1-6 알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알콕시카르보닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시카르보닐, 임의로 치환되는 C6-10 아릴카르보닐, 임의로 치환되는 헤테로아릴카르보닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 카르보닐, 임의로 치환되는 아미노카르보닐, 임의로 치환되는 C1-6 알킬술포닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술포닐, 임의로 치환되는 C6-10 아릴술포닐, 임의로 치환되는 헤테로아릴술포닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 술포닐 및 임의로 치환되는 아미노술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
항목 7: 항목 1 내지 6 및 30 중 어느 하나에 있어서, R1a, R1b 및 R1c 가 각각 동일 또는 상이하고, 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 C7-14 아르알킬, 임의로 치환되는 헤테로아릴-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 임의로 치환되는 C6-10 아릴, 임의로 치환되는 헤테로아릴, 임의로 치환되는 포화 헤테로사이클, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알콕시, 임의로 치환되는 C6-10 아릴옥시, 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시, 임의로 치환되는 C7-14 아르알킬옥시, 임의로 치환되는 C1-6 알킬카르보닐옥시 또는 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시이며,
대안적으로는, R1a 및 R1b 가 연결되어, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 고리 또는 포화 헤테로사이클 (상기 C3-7 시클로알킬 고리 및 포화 헤테로사이클은 히드록실, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 을 형성할 수 있는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
항목 8: 항목 1 내지 7 및 30 중 어느 하나에 있어서, 고리 Q 가 하기 식 (a-2) 내지 (a-7) 의 고리 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
[화학식 7]
Figure 112012076289986-pct00007
(식 중, R1a, R1b 및 R1c 는 항목 7 에서 정의한 바와 동일한 의미를 가진다).
항목 9: 항목 1 내지 8 및 30 중 어느 하나에 있어서, Ar1 이 하기 식 (b-1) 내지 (b-4) 의 기 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
[화학식 8]
Figure 112012076289986-pct00008
(식 중, 상기 식의 기의 탄소 원자는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다).
항목 10: 항목 1 내지 9 및 30 중 어느 하나에 있어서, Ar2 가 하기 식 (c-1) 내지 (c-3) 의 기 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
[화학식 9]
Figure 112012076289986-pct00009
(식 중, 상기 식의 기의 탄소 원자 및 NH 는 각각 항목 6 에서 정의한 치환기로 임의로 치환될 수 있다).
항목 11: 항목 1 내지 10 및 30 중 어느 하나에 있어서, 고리 Q 가 항목 8 의 식 (a-3) 의 기인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
항목 12: 항목 1 내지 11 및 30 중 어느 하나에 있어서, W3 이 단일 결합이고, V 가 CH 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
항목 13: 항목 1 내지 12 및 30 중 어느 하나에 있어서, 하기 식 (3) 으로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
[화학식 10]
Figure 112012076289986-pct00010
[식 중, Ar1 은 하기 식 (b-1'), (b-2'), (b-3') 또는 (b-4') 의 기 중 어느 하나이고:
[화학식 11]
Figure 112012076289986-pct00011
(식 중, R17 은 수소 또는 할로겐이다);
W1 은 단일 결합 또는 -C(O)- 이며;
R1a, R1b 및 R1c 는 항목 7 에서 정의한 바와 동일한 의미를 가지고;
R11 은 항목 6 의 식 (c-1) 의 기의 NH 의 치환기에 대해 정의한 바와 동일한 의미를 가지며,
R12, R13, R14, R15 및 R16 은 항목 6 의 식 (c-1) 의 기의 탄소 원자의 치환기에 대해 정의한 바와 동일한 의미를 가진다].
항목 14: 항목 1 내지 12 및 30 중 어느 하나에 있어서, 하기 식 (4) 로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
[화학식 12]
Figure 112012076289986-pct00012
(식 중, Ar1 은 항목 13 의 식 (b-1'), (b-2'), (b-3') 또는 (b-4') 의 기 중 어느 하나이고;
W1 은 단일 결합 또는 -C(O)- 이며;
R1a, R1b 및 R1c 는 항목 7 에서 정의한 바와 동일한 의미를 가지고;
R11 은 항목 6 의 식 (c-3) 의 기의 NH 의 치환기에 대해 정의한 바와 동일한 의미를 가지며,
R12 및 R13 은 항목 6 의 식 (c-3) 의 기의 탄소 원자의 치환기에 대해 정의한 바와 동일한 의미를 가진다).
항목 15: 항목 1 내지 12 및 30 중 어느 하나에 있어서, 하기 식 (5) 로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
[화학식 13]
Figure 112012076289986-pct00013
(식 중, Ar1 은 항목 13 의 식 (b-1'), (b-2'), (b-3') 또는 (b-4') 의 기 중 어느 하나이고;
W1 은 단일 결합 또는 -C(O)- 이며;
R1a, R1b 및 R1c 는 항목 7 에서 정의한 바와 동일한 의미를 가지고;
R11 은 식 (c-2) 의 기의 NH 의 치환기에 대해 정의한 바와 동일한 의미를 가지며,
R12, R13, R14 및 R16 은 항목 6 의 식 (c-2) 의 기의 탄소 원자의 치환기에 대해 정의한 바와 동일한 의미를 가진다).
항목 16: 항목 1 에 있어서, W2 가 메틸렌이고; n 이 1 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
항목 17: 항목 1 또는 16 에 있어서, 하기 식 (6) 으로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
[화학식 14]
Figure 112012076289986-pct00014
(식 중, Ar1 은 항목 9 의 식 (b-1), (b-2), (b-3) 또는 (b-4) 의 기 중 어느 하나이고, 여기에서 상기 식의 기의 탄소 원자는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있으며;
Ar2 는 항목 10 의 식 (c-1), (c-2) 또는 (c-3) 의 기 중 어느 하나이고, 여기에서 상기 식의 기의 탄소 원자 및 NH 는 각각 항목 6 에서 정의한 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
W1 은 단일 결합 또는 -C(O)- 이고;
m, k, Z, R1a, R1b 및 R1c 는 항목 1 에서 정의한 바와 동일한 의미를 가진다).
항목 18: 항목 1, 16 또는 17 중 어느 하나에 있어서, 하기 식 (7) 로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
[화학식 15]
Figure 112012076289986-pct00015
(식 중, Ar1 은 항목 9 의 식 (b-1), (b-2), (b-3) 또는 (b-4) 의 기 중 어느 하나이고, 여기에서 상기 식의 기의 탄소 원자는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있으며;
Ar2 는 항목 10 의 식 (c-1), (c-2) 또는 (c-3) 의 기 중 어느 하나이고, 여기에서 상기 식의 기의 탄소 원자 및 NH 는 각각 항목 6 에서 정의한 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R1a, R1b 및 R1c 는 항목 7 에서 정의한 바와 동일한 의미를 가진다).
항목 19: 항목 16, 17 또는 18 중 어느 하나에 있어서, Ar1 이 항목 9 의 식 (b-4) 의 기이고, 여기에서 상기 식의 기의 탄소 원자는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있으며;
Ar2 가 항목 10 의 식 (c-1) 의 기이고, 여기에서 상기 식의 기의 탄소 원자 및 NH 는 각각 항목 6 에서 정의한 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
W1 이 단일 결합인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
항목 20: 항목 13 에 있어서, R1a, R1b 및 R1c 가 각각 동일 또는 상이하고, 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알콕시 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 또는 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬카르보닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 이며,
대안적으로는, R1a 및 R1b 가 연결되어, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 고리 또는 포화 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R11 이 수소, C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C3-7 시클로알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C6-10 아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐 및 C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬카르보닐 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬술포닐 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 및 C6-10 아릴술포닐 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 기이며;
R12, R13, R14, R15 및 R16 이 각각 동일 또는 상이하고, 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알콕시 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬티오 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C6-10 아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 및 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐 및 C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
항목 21: 항목 14 에 있어서, R1a, R1b 및 R1c 가 각각 동일 또는 상이하고, 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알콕시 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 또는 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬카르보닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 이며,
대안적으로는, R1a 및 R1b 가 연결되어, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 고리 또는 포화 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R11 이 수소, C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C3-7 시클로알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C6-10 아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐 및 C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬카르보닐 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬술포닐 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 및 C6-10 아릴술포닐 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 기이며;
R12 및 R13 이 각각 동일 또는 상이하고, 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알콕시 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬티오 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C6-10 아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 및 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐 및 C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
항목 22: 항목 15 에 있어서, R1a, R1b 및 R1c 가 각각 동일 또는 상이하고, 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알콕시 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 또는 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 이며,
대안적으로는, R1a 및 R1b 가 연결되어, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 고리 또는 포화 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R11 이 수소, C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C3-7 시클로알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C6-10 아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐 및 C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬카르보닐 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬술포닐 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 및 C6-10 아릴술포닐 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 기이며;
R12, R13, R14 및 R16 이 각각 동일 또는 상이하고, 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알콕시 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬티오 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C6-10 아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 및 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐 및 C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
항목 23: 항목 16, 17 또는 18 중 어느 하나에 있어서, R1a, R1b 및 R1c 가 각각 동일 또는 상이하고, 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알콕시 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 또는 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 이며,
대안적으로는, R1a 및 R1b 가 연결되어, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 고리 또는 포화 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Ar2 가 항목 10 의 식 (c-1), (c-2) 또는 (c-3) 의 기 중 어느 하나의 기이며,
여기에서 상기 식의 기의 탄소 원자는 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알콕시 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬티오 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C6-10 아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 및 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐 및 C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있고;
상기 식의 기의 NH 는 C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C3-7 시클로알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C6-10 아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐 및 C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬카르보닐 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬술포닐 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 및 C6-10 아릴술포닐 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
항목 24: 항목 1 에 있어서, Ar1 및 Ar2 가 각각 독립적으로 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴 (상기 C6-10 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, C6-10 아릴, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 하나 이상의 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로아릴, 하나 이상의 시아노기로 치환된 C1-6 알킬, 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐, C6-10 아릴술포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬아미노카르보닐아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 이고;
V 가 질소 또는 CH 이며;
W1 이 단일 결합 또는 -C(O)- 이고;
W2 가 C1-3 알킬렌이며;
W3 이 단일 결합 또는 -CR4=CR5- (식 중, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다) 이고;
n 이 0 또는 1 이며;
m 이 0, 1 또는 2 이고;
k 가 1, 2 또는 3 이며;
Z 가 단일 결합, 메틸렌 또는 산소이고;
R1a, R1b 및 R1c 가 각각 동일 또는 상이하며, 수소, 히드록실, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, 모노- 또는 디-C1-3 알킬아미노카르보닐옥시, C1-3 알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-C1-3 알킬아미노카르보닐아미노 또는 C1-3 알킬술포닐아미노인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
항목 25: 항목 24 에 있어서, 고리 Q 가 항목 8 의 식 (a-2) 내지 (a-7) 중 어느 하나의 기인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
항목 26: 항목 1 에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
(S)-(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(6-메틸-1H-인돌-2-일)메타논;
(S)-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논;
(S)-(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메타논;
(S)-(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(6-이소프로필-1H-인돌-2-일)메타논;
(S)-(5-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논;
(S)-(3,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논;
(S)-(3-플루오로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논;
(S)-(3-플루오로-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논;
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)(6-메틸-1H-인돌-2-일)메타논;
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)메타논;
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)(6-(트리플루오로메틸티오)-1H-인돌-2-일)메타논;
(S)-(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-인돌-5-일)메타논; 및
(S)-(2-(2-(4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(3-페닐-1H-피라졸-5-일)메타논.
항목 27: 항목 1 내지 26 및 30 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염을 포함하는 정신분열증 치료제.
항목 28: 항목 1 내지 26 및 30 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 필요한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 정신분열증 치료 방법.
항목 29: 정신분열증 치료제 제조에서의, 항목 1 내지 26 및 30 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염의 용도.
항목 30: 항목 1 에 있어서, W2 가 임의로 치환되는 에틸렌이고; n 이 0 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
본 발명의 화합물 및 이의 의약상 허용되는 염은 도파민 수용체, 세로토닌 수용체 및 아드레날린 수용체에 친화성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이의 의약상 허용되는 염은 정신분열증의 양성 증상, 음성 증상, 인지 기능장애 등을 개선시키고, 추체외로계 부작용을 약화시킬 것으로 기대된다.
이하에서, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는" 또는 "치환되는" 기에서의 치환기의 수는 1 개 이상이지만, 가능하기만 하면 특별히 제한은 없다. 특별히 지시한 경우를 제외하고, 각 기에 대한 각 정의는 그 기가 다른 기의 일부 또는 이의 치환기인 경우에도 적용된다.
본 명세서에서 사용되는 "할로겐" 은, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등을 포함한다. 바람직한 것은 불소 원자 또는 염소 원자이다.
"C1-6 알킬" 은, 예를 들어 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 등을 포함한다. 바람직한 것은 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함한다. 특별한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "C1-3 알킬렌" 은, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등을 포함한다. 바람직한 것은 메틸렌, 에틸렌을 포함한다. 보다 바람직한 것은 에틸렌을 포함한다.
"C3-7 시클로알킬" 은, 예를 들어 3- 내지 7-원 시클로알킬 등을 포함한다. 바람직한 것은 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬을 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 포함한다.
"C6-10 아릴" 은, 예를 들어 탄소수 6 내지 10 의 아릴 등, 구체적으로는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸 등을 포함한다.
또한, "C6-10 아릴" 은, "C6 아릴" 이 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자에서 선택되는 동일 또는 상이한 하나 이상 (예, 1 내지 4 개) 의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리, 또는 5- 내지 6-원 시클로알킬 고리 (예, 시클로펜탄 또는 시클로헥산) 와 축합된 축합 고리를 포함한다. 상기 기의 구체예는, 예를 들어 하기 식의 기를 포함한다.
[화학식 16]
Figure 112012076289986-pct00016
상기 식에서 고리를 가로지르는 결합은 상기 고리의 임의의 치환기 위치에 결합하는 "기" 를 의미한다. 구체적으로는, 상기 기는 상기 고리상의 임의의 탄소 또는 질소 원자에 치환될 수 있다.
바람직한 것은 페닐, 나프틸, 식 (10), (11), (12), (13), (16), (17), (18), (19), (20), (22), (23), (31), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44), (45), (47), (48) 및 (49) 의 기를 포함한다.
Ar1 에서의 "C6-10 아릴" 은 페닐, 나프틸, 식 (10), (11), (12), (13), (16), (17), (18), (19), (20), (22), (23), (31), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44), (45), (47), (48) 및 (49) 의 기를 포함한다.
바람직한 것은 페닐, 나프틸, 식 (10), (11), (22), (36), (37) 및 (38) 의 기를 포함한다.
Ar2 에서의 "C6-10 아릴" 은 페닐, 나프틸, 식 (10), (11), (12), (13), (16), (17), (18), (19), (20), (22), (23), (31), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44), (45), (47), (48) 및 (49) 의 기를 포함한다.
바람직한 것은 페닐, 나프틸 및 식 (31) 의 기를 포함한다.
"헤테로아릴" 은, 예를 들어 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자에서 선택되는 동일 또는 상이한 하나 이상 (예, 1 내지 4 개) 의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노- 또는 폴리-사이클을 포함한다. "헤테로아릴" 의 구체예는, 예를 들어 하기 식의 기를 포함한다.
[화학식 17]
Figure 112012076289986-pct00017
상기 식에서 고리를 가로지르는 결합은 상기 고리의 임의의 치환기 위치에 결합하는 "기" 를 의미한다. 예를 들어, 하기 식:
[화학식 18]
Figure 112012076289986-pct00018
의 헤테로아릴은 2-푸릴 또는 3-푸릴을 의미한다.
또한, 폴리사이클 및 하기 식:
[화학식 19]
Figure 112012076289986-pct00019
의 기인 "헤테로아릴" 은, 예를 들어 2-벤조푸릴 또는 3-벤조푸릴 뿐만 아니라, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴일 수 있다.
바람직한 것은 식 (50), (51), (52), (53), (54), (55), (56), (57), (58), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (74), (75), (76), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (83), (84), (85), (86), (87), (88), (89), (90), (91), (92), (93), (95), (97), (98), (100), (102), (103), (105), (106), (107), (108), (109), (110), (111), (112), (113), (114), (115), (116) 및 (117) 의 기를 포함한다.
Ar1 에서의 "헤테로아릴" 은 식 (66), (67), (70), (71), (72), (74), (75), (76), (77), (78), (79), (80), (81), (83), (84), (85), (87), (88), (89), (91), (92), (93), (95), (97), (98), (100), (102), (103), (105), (106), (107), (108), (109), (110), (111), (112), (113), (114), (115), (116) 및 (117) 의 기를 포함한다.
바람직한 것은 식 (66), (70), (72), (87), (88), (89) 및 (109) 의 기를 포함한다.
보다 바람직한 것은 식 (72), (87), (88), (89) 의 기를 포함한다.
Ar2 에서의 "헤테로아릴" 은 식 (50), (52), (53), (54), (55), (56), (57), (58), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (74), (75), (76), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (83), (84), (85), (86), (87), (88), (89), (90), (91), (92), (93), (95), (97), (98), (100), (102), (103), (105), (106), (108), (109), (110), (111), (112), (113), (114), (115), (116) 및 (117) 의 기를 포함한다.
바람직한 것은 식 (50), (57), (58), (70), (72), (75), (77), (79), (80), (81), (82), (83), (88), (89), (90), (108) 및 (109) 의 기를 포함한다.
보다 바람직한 것은 식 (58), (72) 및 (75) 의 기를 포함한다.
"포화 헤테로사이클" 은, 예를 들어 0 내지 2 개의 질소 원자, 0 내지 1 개의 산소 원자 또는 0 내지 1 개의 황 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클 등을 포함한다. "기" 는 헤테로사이클에서의 임의의 고리 탄소 원자에 결합한다. 특별한 것은, 예를 들어 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리디닐, 옥소피페라지닐, 옥소모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소이미다졸리디닐, 테트라히드로트리아졸로아제피닐, 옥소디히드로아크리디닐, 테트라히드로시클로펜타크로메닐, 옥소벤족사티올릴, 디히드로인데닐, 아제파닐 또는 옥소아제파닐 등을 포함한다. 바람직한 것은 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리디닐, 옥소피페라지닐, 옥소모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다. R1a, R1b 및 R1c 에서의 바람직한 "포화 헤테로사이클" 은 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐을 포함한다. R1a 및 R1b 가 연결된 바람직한 "포화 헤테로사이클" 은 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐을 포함한다.
"C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬" 은 "C3-7 시클로알킬" 이 "C1-4 알킬" 에 치환된 기를 의미한다. 바람직한 것은 C3-6 시클로알킬-C1-4 알킬을 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필 또는 시클로헥실부틸 등을 포함한다.
"C7-14 아르알킬" 은 "C6-10 아릴" 이 "C1-4 알킬" 에 치환된 기를 의미한다. 바람직한 것은 C7-10 아르알킬을 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 벤질, 페네틸, 페닐프로필 또는 나프틸메틸 등을 포함한다.
"헤테로아릴-C1-4 알킬" 은 "헤테로아릴" 이 "C1-4 알킬" 에 치환된 기를 의미한다. 바람직한 것은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴-C1-4 알킬이다. 특별한 것은, 예를 들어 피리딜메틸, 피리딜에틸, 이미다졸릴에틸, 피롤릴프로필 등을 포함한다.
"포화 헤테로시클릭 C1-4 알킬" 은 "포화 헤테로사이클" 이 "C1-4 알킬" 에 치환된 기를 의미한다. 바람직한 것은 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 C1-4 알킬이다. 특별한 것은, 예를 들어 아제티디닐메틸, 피롤리딜에틸, 테트라히드로푸라닐프로필, 모르포닐부틸, 테트라히드로피라닐메틸 등을 포함한다.
"C1-6 알콕시" 는, 예를 들어 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 포함한다. 바람직한 것은 C1-4 알콕시를 포함한다. 특별한 것은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 2-메틸프로폭시, 1-메틸프로폭시, 1,1-디메틸에톡시를 포함한다.
"C1-6 알킬티오" 는, 예를 들어 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오를 포함한다. 바람직한 것은 C1-4 알킬티오를 포함한다. 특별한 것은 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 2-메틸프로필티오, 1-메틸프로필티오, 1,1-디메틸에틸티오를 포함한다.
"C3-7 시클로알콕시" 의 "C3-7 시클로알킬" 부분은 "C3-7 시클로알킬" 과 동일하다. 바람직한 것은 C3-6 시클로알콕시를 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시를 포함한다.
"C6-10 아릴옥시" 는 "C6-10 아릴" 이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 바람직한 것은 탄소수 6 의 아릴옥시이다. 특별한 것은 페녹시를 포함한다.
"헤테로아릴옥시" 는 "헤테로아릴" 이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 바람직한 것은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴옥시이다. 특별한 것은, 예를 들어 피리딜옥시, 이미다졸릴옥시, 피롤릴옥시 등을 포함한다.
"포화 헤테로시클릭 옥시" 는 "포화 헤테로사이클" 이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 바람직한 것은 "4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 옥시" 이다. 특별한 것은, 예를 들어 테트라히드로피라닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시, 피롤리딜옥시 등을 포함한다.
"C1-6 알킬카르보닐" 의 "C1-6 알킬" 부분은 "C1-6 알킬" 과 동일하다. 바람직한 것은 C1-4 알킬카르보닐을 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 1-메틸에틸카르보닐, 부틸카르보닐, 2-메틸프로필카르보닐, 1-메틸프로필카르보닐 또는 1,1-디메틸에틸카르보닐 등을 포함한다.
"C3-7 시클로알킬카르보닐" 의 "C3-7 시클로알킬" 부분은 "C3-7 시클로알킬" 과 동일하다. 바람직한 것은 C3-6 시클로알킬카르보닐을 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐 또는 시클로헥실카르보닐을 포함한다.
"C6-10 아릴카르보닐" 의 "C6-10 아릴" 부분은 "C6-10 아릴" 과 동일하다. 바람직한 것은 탄소수 6 의 아릴카르보닐이다. 특별한 것은 벤조일을 포함한다.
"헤테로아릴카르보닐" 의 "헤테로아릴" 부분은 "헤테로아릴" 과 동일하다. 바람직한 것은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴카르보닐을 포함한다. 바람직한 것은 피리딘카르보닐, 피롤카르보닐을 포함한다.
"포화 헤테로시클릭 카르보닐" 의 "포화 헤테로시클릭" 부분은 "포화 헤테로사이클" 과 동일하다. 바람직한 것은 "4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 카르보닐" 이다. 특별한 것은, 예를 들어 테트라히드로피란카르보닐, 테트라히드로푸란카르보닐, 모르폴린카르보닐 등을 포함한다.
"C1-6 알킬술포닐" 의 "C1-6 알킬" 부분은 "C1-6 알킬" 과 동일하다. 바람직한 것은 C1-4 알킬술포닐을 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로필술포닐, 1-메틸에틸술포닐, 2-메틸에틸술포닐, 1-메틸프로필술포닐, 2-메틸프로필술포닐, 1,1-디메틸에틸술포닐 또는 부틸술포닐 등을 포함한다.
"C3-7 시클로알킬술포닐" 의 "C3-7 시클로알킬" 부분은 "C3-7 시클로알킬" 과 동일하다. 바람직한 것은 C3-6 시클로알킬술포닐을 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐 또는 시클로헥실술포닐을 포함한다.
"C6-10 아릴술포닐" 의 "C6-10 아릴" 부분은 "C6-10 아릴" 과 동일하다. 바람직한 것은 탄소수 6 의 아릴술포닐이다. 특별한 것은 벤젠술포닐을 포함한다.
"헤테로아릴술포닐" 의 "헤테로아릴" 부분은 "헤테로아릴" 과 동일하다. 바람직한 것은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴술포닐을 포함한다. 특별한 것은 피롤술포닐, 피리딘술포닐을 포함한다.
"포화 헤테로시클릭 술포닐" 의 "포화 헤테로시클릭" 부분은 "포화 헤테로사이클" 과 동일하다. 바람직한 것은 "4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 술포닐" 이다. 특별한 것은, 예를 들어 테트라히드로피란술포닐, 테트라히드로푸란술포닐 등을 포함한다.
"임의로 치환되는 아미노" 는, 예를 들어 아미노, 일- 또는 이치환 아미노, 4- 내지 7-원 시클릭 아미노를 포함한다.
"일- 또는 이치환 아미노" 의 치환기는, 예를 들어 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 포화 헤테로사이클, 임의로 치환되는 C6-10 아릴, 임의로 치환되는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 하나 또는 2 개의 기를 포함한다.
"일치환 아미노" 의 구체예는, 예를 들어 "C1-6 알킬아미노" (예, 메틸아미노 등), "C3-7 시클로알킬아미노" (예, 시클로프로필아미노 등), "(C6-10 아릴)아미노" (예, 페닐아미노 등), "(헤테로아릴)아미노" (예, 피롤릴아미노 등) 를 포함한다. 바람직한 것은 C1-4 알킬아미노, C3-6 시클로알킬아미노, 페닐아미노, 피롤릴아미노를 포함한다.
"이치환 아미노" 의 구체예는, 예를 들어 "디-C1-6 알킬아미노" (예, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노 등), "N-(C1-6 알킬)-N-(C3-7 시클로알킬)아미노" (예, 메틸시클로프로필아미노 등), "N-(C1-6 알킬)-N-(5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭)아미노" (예, 메틸테트라히드로피라닐아미노 등) 등을 포함한다. 바람직한 것은 디-C1-4 알킬아미노, N-(C1-4 알킬)-N-(C3-6 시클로알킬)아미노를 포함한다.
"4- 내지 7-원 시클릭 아미노" 는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4- 내지 7-원 모노시클릭 시클릭 아미노를 포함한다. "기" 는 시클릭 아미노에서의 임의의 고리 질소 원자에 결합한다. 특별한 것은, 예를 들어 아제티디노, 피롤리디노, 이미다졸리디노, 옥사졸리디노, 티아졸리디노, 피페라지노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 아제파노 또는 옥소아제파노 등을 포함한다. 바람직한 것은 아제티디노, 피롤리디노, 이미다졸리디노, 모르폴리노를 포함한다.
"4- 내지 7-원 시클릭 아미노" 는 6-원 방향족 탄화수소, 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클과 함께 축합 고리를 형성할 수 있다. 특별한 것은 하기 식:
[화학식 20]
Figure 112012076289986-pct00020
의 "기" 를 포함한다.
바람직한 것은 식 (120), (125), (127), (128), (129), (130), (134), (136), (137), (141), (143), (144), (145), (146), (147), (148), (149) 및 (150) 의 기를 포함한다.
"C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬카르보닐" 의 "C3-7 시클로알킬" 부분은 "C3-7 시클로알킬" 과 동일하다. 바람직한 것은 C3-6 시클로알킬-C1-4 알킬이다. 특별한 것은, 예를 들어 시클로프로필메틸카르보닐, 시클로헥실에틸카르보닐 등을 포함한다.
"C1-6 알콕시카르보닐" 은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐을 포함한다. 바람직한 것은 C1-4 알콕시카르보닐을 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 2-메틸에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 2-메틸프로폭시카르보닐, 1-메틸프로폭시카르보닐 또는 1,1-디메틸에톡시카르보닐 등을 포함한다.
"C3-7 시클로알콕시카르보닐" 의 "C3-7 시클로알콕시" 부분은 "C3-7 시클로알콕시" 와 동일하다. 바람직한 것은 C3-6 시클로알콕시카르보닐을 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 시클로프로폭시카르보닐, 시클로부톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐을 포함한다.
"포화 헤테로시클릭 옥시카르보닐" 의 "포화 헤테로시클릭 옥시" 부분은 "포화 헤테로시클릭 옥시" 와 동일하다. 바람직한 것은 "5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 옥시카르보닐" 이다. 특별한 것은, 예를 들어 테트라히드로피라닐옥시카르보닐 등을 포함한다.
"임의로 치환되는 아미노카르보닐" 의 "임의로 치환되는 아미노" 부분은 "임의로 치환되는 아미노" 와 동일하다. "임의로 치환되는 아미노카르보닐" 은, 예를 들어 아미노카르보닐, 일- 또는 이치환 아미노카르보닐, 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐을 포함한다.
"일- 또는 이치환 아미노카르보닐" 의 치환기는, 예를 들어 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클, 임의로 치환되는 C6-10 아릴 및 임의로 치환되는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기를 포함한다.
"일치환 아미노카르보닐" 의 구체예는, 예를 들어 "C1-6 알킬아미노카르보닐 (예, 메틸아미노카르보닐 등)", "C3-7 시클로알킬아미노카르보닐 (예, 시클로프로필아미노카르보닐 등)", "(C6-10 아릴)아미노카르보닐 (예, 페닐아미노카르보닐 등)", "(헤테로아릴)아미노카르보닐 (예, 피롤릴아미노카르보닐 등)" 을 포함한다. 바람직한 것은 C1-4 알킬아미노카르보닐, C3-6 시클로알킬아미노카르보닐을 포함한다.
"이치환 아미노카르보닐" 의 구체예는, 예를 들어 "디-C1-6 알킬아미노카르보닐 (예, 디메틸아미노카르보닐, 메틸에틸아미노카르보닐 등)", "N-(C1-6 알킬)-N-(C3-7 시클로알킬)아미노카르보닐 (예, 메틸시클로프로필아미노카르보닐 등)", "N-(C1-6 알킬)-N-(5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭)아미노카르보닐 (예, 메틸테트라히드로피라닐아미노카르보닐 등)" 등을 포함한다. 바람직한 것은 디-C1-4 알킬아미노카르보닐, N-(C1-4 알킬)-N-(C3-6 시클로알킬)아미노카르보닐을 포함한다.
"4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐" 은, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4- 내지 7-원 모노시클릭 시클릭 아미노카르보닐을 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 아제티디노카르보닐, 피롤리디노카르보닐, 이미다졸리디노카르보닐, 옥사졸리디노카르보닐, 티아졸리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 아제파노카르보닐 또는 옥소아제파노카르보닐 등을 포함한다. 바람직한 것은 아제티디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐을 포함한다.
"4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐" 의 4- 내지 7-원 시클릭 아미노 부분은 6-원 방향족 탄화수소, 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클과 함께 축합 고리를 형성할 수 있다.
"임의로 치환되는 아미노술포닐" 의 "임의로 치환되는 아미노" 부분은 "임의로 치환되는 아미노" 와 동일하다. "임의로 치환되는 아미노술포닐" 은, 예를 들어 아미노술포닐, 일- 또는 이치환 아미노술포닐, 4- 내지 7-원 시클릭 아미노술포닐을 포함한다.
"일- 또는 이치환 아미노술포닐" 의 치환기는, 예를 들어 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클, 임의로 치환되는 C6-10 아릴 및 임의로 치환되는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기를 포함한다.
"일치환 아미노술포닐" 의 구체예는, 예를 들어 "C1-6 알킬아미노술포닐 (예, 메틸아미노술포닐 등)", "C3-7 시클로알킬아미노술포닐 (예, 시클로프로필아미노술포닐 등)", "(C6-10 아릴)아미노술포닐 (예, 페닐아미노술포닐 등)", "(헤테로아릴)아미노술포닐 (예, 피롤릴아미노술포닐 등)" 을 포함한다. 바람직한 것은 C1-4 알킬아미노술포닐, C3-6 시클로알킬아미노술포닐을 포함한다.
"이치환 아미노술포닐" 의 구체예는, 예를 들어 "디-C1-6 알킬아미노술포닐 (예, 디메틸아미노술포닐, 메틸에틸아미노술포닐 등)", "N-(C1-6 알킬)-N-(C3-7 시클로알킬)아미노술포닐 (예, 메틸시클로프로필아미노술포닐 등)", "N-(C1-6 알킬)-N-(5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭)아미노술포닐 (예, 메틸테트라히드로피라닐아미노술포닐 등)" 등을 포함한다. 바람직한 것은 디-C1-4 알킬아미노술포닐, N-(C1-4 알킬)-N-(C3-6 시클로알킬)아미노술포닐을 포함한다.
"4- 내지 7-원 시클릭 아미노술포닐" 은, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4- 내지 7-원 모노시클릭 시클릭 아미노술포닐을 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 아제티디노술포닐, 피롤리디노술포닐, 이미다졸리디노술포닐, 옥사졸리디노술포닐, 티아졸리디노술포닐, 피페라지노술포닐, 피페리디노술포닐, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 아제파노술포닐 또는 옥소아제파노술포닐 등을 포함한다. 바람직한 것은 아제티디노술포닐, 모르폴리노술포닐을 포함한다.
"4- 내지 7-원 시클릭 아미노술포닐" 의 4- 내지 7-원 시클릭 아미노 부분은 6-원 방향족 탄화수소, 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클과 함께 축합 고리를 형성할 수 있다.
"C1-6 알킬카르보닐아미노" 의 "C1-6 알킬" 부분은 "C1-6 알킬" 과 동일하다. 바람직한 것은 C1-4 알킬카르보닐아미노이다. 특별한 것은 메틸카르보닐아미노 등을 포함한다.
"C3-7 시클로알킬카르보닐아미노" 의 "C3-7 시클로알킬" 부분은 "C3-7 시클로알킬" 과 동일하다. 바람직한 것은 C3-6 시클로알킬카르보닐아미노이다. 특별한 것은, 예를 들어 시클로프로필카르보닐아미노 등을 포함한다.
"C6-10 아릴카르보닐아미노" 의 "C6-10 아릴" 부분은 "C6-10 아릴" 과 동일하다. 바람직한 것은 탄소수 6 의 아릴카르보닐아미노이다. 특별한 것은 벤조일아미노를 포함한다.
"헤테로아릴카르보닐아미노" 의 "헤테로아릴" 부분은 "헤테로아릴" 과 동일하다. 바람직한 것은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴카르보닐아미노이다. 특별한 것은, 예를 들어 피롤카르보닐아미노를 포함한다.
"포화 헤테로시클릭 카르보닐아미노" 의 "포화 헤테로시클릭" 부분은 "포화 헤테로사이클" 과 동일하다. 바람직한 것은 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 카르보닐을 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 아제티딘카르보닐아미노를 포함한다.
"C7-14 아르알킬옥시" 는 "C7-14 아르알킬" 이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 바람직한 것은 C7-11 아르알킬옥시이다. 특별한 것은, 예를 들어 벤질옥시, 페네틸옥시, 페닐프로필옥시 또는 나프틸메틸옥시 등을 포함한다.
"C1-6 알킬카르보닐옥시" 의 "C1-6 알킬" 부분은 "C1-6 알킬" 과 동일하고, "C1-6 알킬카르보닐옥시" 는, 예를 들어 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카르보닐옥시 등을 포함한다. 바람직한 것은 C1-4 알킬카르보닐옥시이다. 특별한 것은 메틸카르보닐옥시 등을 포함한다.
"임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시" 의 "임의로 치환되는 아미노" 부분은 "임의로 치환되는 아미노" 와 동일하고, "임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시" 는, 예를 들어 아미노카르보닐옥시, 일- 또는 이치환 아미노카르보닐옥시, 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시를 포함한다.
"일- 또는 이치환 아미노카르보닐옥시" 의 치환기는, 예를 들어 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클, 임의로 치환되는 C6-10 아릴 및 임의로 치환되는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기를 포함한다.
"일치환 아미노카르보닐옥시" 의 구체예는, 예를 들어 "C1-6 알킬아미노카르보닐옥시 (예, 메틸아미노카르보닐옥시 등)", "C3-7 시클로알킬아미노카르보닐옥시 (예, 시클로프로필아미노카르보닐옥시 등)", "(C6-10 아릴)아미노카르보닐옥시 (예, 페닐아미노카르보닐옥시 등)", "(헤테로아릴)아미노카르보닐옥시 (예, 피롤릴아미노카르보닐옥시 등)" 를 포함한다. 바람직한 것은 C1-4 알킬아미노카르보닐옥시, C3-6 시클로알킬아미노카르보닐옥시를 포함한다.
"이치환 아미노카르보닐옥시" 의 구체예는, 예를 들어 "디-C1-6 알킬아미노카르보닐옥시 (예, 디메틸아미노카르보닐옥시, 메틸에틸아미노카르보닐옥시 등)", "N-(C1-6 알킬)-N-(C3-7 시클로알킬)아미노카르보닐옥시 (예, 메틸시클로프로필아미노카르보닐옥시 등)", "N-(C1-6 알킬)-N-(5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭)아미노카르보닐옥시 (예, 메틸테트라히드로피라닐아미노카르보닐옥시 등)" 등을 포함한다. 바람직한 것은 디-C1-4 알킬아미노카르보닐옥시, N-(C1-4 알킬)-N-(C3-6 시클로알킬)아미노카르보닐옥시를 포함한다.
"4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시" 는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4- 내지 7-원 모노시클릭 시클릭 아미노카르보닐옥시를 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 아제티디노카르보닐옥시, 피롤리디노카르보닐옥시, 이미다졸리디노카르보닐옥시, 옥사졸리디노카르보닐옥시, 티아졸리디노카르보닐옥시, 피페라지노카르보닐옥시, 피페리디노카르보닐옥시, 모르폴리노카르보닐옥시, 티오모르폴리노카르보닐옥시, 아제파노카르보닐옥시 또는 옥소아제파노카르보닐옥시 등을 포함한다. 바람직한 것은 아제티디노카르보닐옥시, 모르폴리노카르보닐옥시를 포함한다.
"C1-6 알콕시카르보닐아미노" 의 "C1-6 알콕시" 부분은 "C1-6 알콕시" 와 동일하다. 바람직한 것은 C1-4 알콕시카르보닐아미노를 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 2-메틸에톡시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, 2-메틸프로폭시카르보닐아미노 또는 1-메틸프로폭시카르보닐아미노를 포함한다.
"C3-7 시클로알콕시카르보닐아미노" 의 "C3-7 시클로알콕시" 부분은 "C3-7 시클로알콕시" 와 동일하다. 바람직한 것은 C3-6 시클로알콕시카르보닐아미노를 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 시클로프로폭시카르보닐아미노, 시클로부톡시카르보닐아미노, 시클로펜틸옥시카르보닐아미노 또는 시클로헥실옥시카르보닐아미노를 포함한다.
"포화 헤테로시클릭 옥시카르보닐아미노" 의 "포화 헤테로시클릭 옥시" 부분은 "포화 헤테로시클릭 옥시" 와 동일하다. 바람직한 것은 "5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 옥시카르보닐아미노" 이다. 특별한 것은, 예를 들어 테트라히드로피라닐옥시카르보닐아미노 등을 포함한다.
"임의로 치환되는 아미노카르보닐아미노" 의 "임의로 치환되는 아미노" 부분은 "임의로 치환되는 아미노" 와 동일하고, "임의로 치환되는 아미노카르보닐아미노" 는, 예를 들어 아미노카르보닐아미노, 일- 또는 이치환 아미노카르보닐아미노, 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐아미노를 포함한다.
"일- 또는 이치환 아미노카르보닐아미노" 의 치환기는, 예를 들어 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클, 임의로 치환되는 C6-10 아릴 및 임의로 치환되는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기를 포함한다.
"일치환 아미노카르보닐아미노" 의 구체예는, 예를 들어 "C1-6 알킬아미노카르보닐아미노 (예, 메틸아미노카르보닐아미노 등)", "C3-7 시클로알킬아미노카르보닐아미노 (예, 시클로프로필아미노카르보닐아미노 등)", "(C6-10 아릴)아미노카르보닐아미노 (예, 페닐아미노카르보닐아미노 등)", "(헤테로아릴)아미노카르보닐아미노 (예, 피롤릴아미노카르보닐아미노 등)" 를 포함한다. 바람직한 것은 C1-4 알킬아미노카르보닐아미노, C3-6 시클로알킬아미노카르보닐아미노를 포함한다.
"이치환 아미노카르보닐아미노" 의 구체예는, 예를 들어 "디-C1-6 알킬아미노카르보닐아미노 (예, 디메틸아미노카르보닐아미노, 메틸에틸아미노카르보닐아미노 등)", "N-(C1-6 알킬)-N-(C3-7 시클로알킬)아미노카르보닐아미노 (예, 메틸시클로프로필아미노카르보닐아미노 등)", "N-(C1-6 알킬)-N-(5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭)아미노카르보닐아미노 (예, 메틸테트라히드로피라닐아미노카르보닐아미노 등)" 등을 포함한다. 바람직한 것은 디-C1-4 알킬아미노카르보닐아미노, N-(C1-4 알킬)-N-(C3-6 시클로알킬)아미노카르보닐아미노를 포함한다.
"4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐아미노" 는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4- 내지 7-원 모노시클릭 시클릭 아미노카르보닐아미노를 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 아제티디노카르보닐아미노, 피롤리디노카르보닐아미노, 이미다졸리디노카르보닐아미노, 옥사졸리디노카르보닐아미노, 티아졸리디노카르보닐아미노, 피페라지노카르보닐아미노, 피페리디노카르보닐아미노, 모르폴리노카르보닐아미노, 티오모르폴리노카르보닐아미노, 아제파노카르보닐아미노 또는 옥소아제파노카르보닐아미노 등을 포함한다. 바람직한 것은 아제티디노카르보닐아미노, 모르폴리노카르보닐아미노를 포함한다.
"C1-6 알킬술포닐아미노" 의 "C1-6 알킬" 부분는 "C1-6 알킬" 과 동일하다. 바람직한 것은 C1-4 알킬술포닐아미노를 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 메탄술포닐아미노, 에탄술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 1-메틸에틸술포닐아미노, 2-메틸에틸술포닐아미노, 1-메틸프로필술포닐아미노, 2-메틸프로필술포닐아미노, 1,1-디메틸에틸술포닐아미노 또는 부틸술포닐아미노 등을 포함한다.
"C3-7 시클로알킬술포닐아미노" 의 "C3-7시클로알킬" 부분은 "C3-7 시클로알킬" 과 동일하다. 바람직한 것은 C3-6 시클로알킬술포닐아미노를 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 시클로프로필술포닐아미노, 시클로부틸술포닐아미노, 시클로펜틸술포닐아미노 또는 시클로헥실술포닐아미노를 포함한다.
"C6-10 아릴술포닐아미노" 의 "C6-10 아릴" 부분은 "C6-10 아릴" 과 동일하다. 바람직한 것은 탄소수 6 의 아릴술포닐아미노를 포함한다. 특별한 것은 벤젠술포닐아미노를 포함한다.
"헤테로아릴술포닐아미노" 의 "헤테로아릴" 부분은 "헤테로아릴" 과 동일하다. 바람직한 것은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴술포닐아미노를 포함한다. 특별한 것은 피롤술포닐아미노, 피리딘술포닐아미노를 포함한다.
"포화 헤테로시클릭 술포닐아미노" 의 "포화 헤테로시클릭" 부분은 "포화 헤테로사이클" 과 동일하다. 바람직한 것은 "4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 술포닐아미노" 를 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 테트라히드로피란술포닐아미노, 테트라히드로푸란술포닐아미노 등을 포함한다.
"임의로 치환되는 아미노술포닐아미노" 의 "임의로 치환되는 아미노" 부분은 "임의로 치환되는 아미노" 와 동일하고, "임의로 치환되는 아미노술포닐아미노" 는, 예를 들어 아미노술포닐아미노, 일- 또는 이치환 아미노술포닐아미노, 4- 내지 7-원 시클릭 아미노술포닐아미노를 포함한다.
"일- 또는 이치환 아미노술포닐아미노" 의 치환기는, 예를 들어 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클, 임의로 치환되는 C6-10 아릴 및 임의로 치환되는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기를 포함한다.
"일치환 아미노술포닐아미노" 의 구체예는, 예를 들어 "C1-6 알킬아미노술포닐아미노" 를 포함한다. 바람직한 것은 "C1-4 알킬아미노술포닐아미노 (예, 메틸아미노술포닐아미노 등)" 를 포함한다.
"이치환 아미노술포닐아미노" 의 구체예는, 예를 들어 "디-C1-6 알킬아미노술포닐아미노" 를 포함한다. 바람직한 것은 "디-C1-4 알킬아미노술포닐아미노 (예, 디메틸아미노술포닐아미노, 메틸에틸아미노술포닐아미노 등)" 를 포함한다.
"4- 내지 7-원 시클릭 아미노술포닐아미노" 는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4- 내지 7-원 모노시클릭 시클릭 아미노술포닐아미노를 포함한다. 특별한 것은, 예를 들어 아제티디노술포닐아미노, 모르폴리노술포닐아미노 등을 포함한다. 바람직한 것은 모르폴리노술포닐아미노를 포함한다.
"임의로 치환되는 C1-6 알킬" 및 "임의로 치환되는 C1-3 알킬" 의 치환기는, 예를 들어
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) 히드록시,
(d) 포르밀,
(e) C1-6 알킬카르보닐,
(f) C1-6 알킬카르보닐옥시,
(g) 카르복실,
(h) 아미노 (상기 아미노는
(h1) C1-6 알킬 (상기 알킬은
(h11) 히드록시,
(h12) C1-6 알콕시,
(h13) 카르복실,
(h14) 아미노카르보닐,
(h15) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노,
(h16) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노카르보닐,
(h17) C1-6 알킬카르보닐아미노,
(h18) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노카르보닐아미노 또는
(h19) C1-6 알콕시카르보닐아미노로 임의로 치환될 수 있다),
(h2) C3-7 시클로알킬 (상기 사이클은 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(h3) C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬,
(h4) 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 할로겐 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(h5) 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭-C1-4 알킬,
(h6) C6-10 아릴 (상기 고리는 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있다),
(h7) C7-14 아르알킬 (상기 고리는 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있다),
(h8) 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있다) 및
(h9) 헤테로아릴-C1-4 알킬 (상기 헤테로아릴은 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기로 임의로 치환될 수 있다),
(i) 4- 내지 7-원 시클릭 아미노 (상기 사이클은
(i1) 할로겐,
(i2) 히드록시,
(i3) C1-6 알킬 (상기 기는 히드록시 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있다),
(i4) C1-6 알콕시,
(i5) 아미노 (상기 기는 1 내지 2 개의 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(i6) 시아노,
(i7) 아미노카르보닐 (상기 기는 1 내지 2 개의 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(i8) C1-6 알킬카르보닐,
(i9) C1-6 알킬카르보닐아미노 또는
(i10) C1-6 알킬술포닐아미노로 임의로 치환될 수 있다),
(j) C1-6 알콕시 (상기 기는
(j1) 히드록시,
(j2) C1-6 알콕시,
(j3) C3-7 시클로알킬,
(j4) 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 할로겐 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(j5) 4- 내지 7-원 시클릭 아미노 (상기 사이클은 상기 (i1) 내지 (i10) 으로 임의로 치환될 수 있다),
(j6) 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐 (상기 사이클은 상기 (i1) 내지 (i10) 으로 임의로 치환될 수 있다),
(j7) C6-10 아릴 (상기 기는 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있다),
(j8) C1-6 알킬카르보닐아미노,
(j9) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노,
(j10) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노카르보닐,
(j11) 할로겐 또는
(j12) C3-7 시클로알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(k) C3-7 시클로알콕시 (상기 사이클은 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(l) C6-10 아릴 (상기 아릴은 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있다),
(m) 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 상기 (i1) 내지 (i10) 으로 임의로 치환될 수 있다),
(n) 아미노카르보닐 (상기 아미노 부분은 비치환 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 또는 4- 내지 7-원 시클릭 아미노를 의미한다),
(o) 아미노술포닐 (상기 아미노 부분은 비치환 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 또는 4- 내지 7-원 시클릭 아미노를 의미한다),
(p) 아미노카르보닐옥시 (상기 아미노 부분은 비치환 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 또는 4- 내지 7-원 시클릭 아미노를 의미한다),
(q) C6-10 아릴옥시 (상기 기는 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있다),
(r) C7-14 아르알킬옥시,
(s) 헤테로아릴옥시 (상기 고리는 할로겐 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(t) 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 옥시 (상기 헤테로사이클은 할로겐 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(u) C1-6 알킬술포닐,
(v) C1-6 알킬카르보닐아미노,
(w) C1-6 알콕시카르보닐,
(x) C1-6 알킬술포닐아미노,
(y) C1-6 알콕시카르보닐아미노
(z) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노카르보닐아미노 또는
(aa) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노술포닐아미노 등을 포함한다.
바람직한 것은
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) 히드록시,
(h) 아미노 (상기 아미노는
(h1) C1-6 알킬,
(h2) C3-7 시클로알킬 및
(h8) 헤테로아릴 (상기 고리는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기로 임의로 치환될 수 있다),
(i) 4- 내지 7-원 시클릭 아미노 (상기 사이클은
(i1) 할로겐,
(i2) 히드록시 또는
(i6) 시아노로 임의로 치환될 수 있다),
(j) C1-6 알콕시 (상기 기는
(j1) 히드록시,
(j2) C1-6 알콕시,
(j3) C3-7 시클로알킬 또는
(j4) 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클로 임의로 치환될 수 있다),
(k) C3-7 시클로알콕시,
(l) C6-10 아릴 (상기 기는 할로겐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있다),
(m) 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 상기 (i1), (i2), (i6) 으로 임의로 치환될 수 있다),
(n) 아미노카르보닐 (상기 아미노 부분은 비치환 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 또는 4- 내지 7-원 시클릭 아미노를 의미한다),
(o) 아미노술포닐 (상기 아미노 부분은 비치환 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 또는 4- 내지 7-원 시클릭 아미노를 의미한다),
(p) 아미노카르보닐옥시 (상기 아미노 부분은 비치환 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 또는 4- 내지 7-원 시클릭 아미노를 의미한다),
(t) 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 옥시,
(v) C1-6 알킬카르보닐아미노,
(w) C1-6 알콕시카르보닐,
(y) C1-6 알콕시카르보닐아미노를 포함한다.
"임의로 치환되는 C1-6 알킬카르보닐", "임의로 치환되는 C1-6 알킬술포닐", "임의로 치환되는 C1-6 알킬술포닐아미노", "임의로 치환되는 C1-6 알콕시", "임의로 치환되는 C1-6 알킬티오", "임의로 치환되는 C1-6 알콕시카르보닐", "임의로 치환되는 C1-6 알킬카르보닐아미노", "임의로 치환되는 C1-6 알킬카르보닐옥시", "임의로 치환되는 C1-6 알콕시카르보닐아미노", "임의로 치환되는 C1-3 알킬렌", "임의로 치환되는 메틸렌" 및 "임의로 치환되는 에틸렌" 의 치환기는, 예를 들어 상기 (a) 내지 (aa) 등에서 선택되는 기를 포함한다.
바람직한 것은
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) 히드록시,
(j) C1-6 알콕시 (상기 기는
(j1) 히드록시,
(j2) C1-6 알콕시,
(j3) C3-7 시클로알킬 또는
(j4) 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클로 임의로 치환될 수 있다),
(k) C3-7 시클로알콕시,
(l) C6-10 아릴 (상기 기는 할로겐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있다),
(m) 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클 (상기 기는 상기 (i1), (i2), (i6) 으로 임의로 치환될 수 있다) 을 포함한다.
"임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬", "임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬", "임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬카르보닐", "임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬카르보닐아미노", "임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술포닐", "임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술포닐아미노", "임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬카르보닐", "임의로 치환되는 C3-7 시클로알콕시", "임의로 치환되는 C3-7 시클로알콕시카르보닐", "임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬카르보닐아미노", "임의로 치환되는 4- 내지 7-원 시클릭 아미노", "임의로 치환되는 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐", "임의로 치환되는 4- 내지 7-원 시클릭 아미노술포닐", "임의로 치환되는 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시", "임의로 치환되는 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐아미노", "임의로 치환되는 4- 내지 7-원 시클릭 아미노술포닐아미노", "임의로 치환되는 포화 헤테로사이클", "임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 C1-4 알킬", "임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 카르보닐", "임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 술포닐", "임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 술포닐아미노", "임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시", "임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 카르보닐아미노", "임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시카르보닐" 및 "임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시카르보닐아미노" 의 치환기는, 예를 들어 상기 (a) 내지 (aa) 등에서 선택되는 기를 포함한다.
바람직한 것은
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) 히드록시,
(j) C1-6 알콕시를 포함한다.
Ar1 및 Ar2 에서를 제외하고 정의된 "임의로 치환되는 C6-10 아릴", "임의로 치환되는 C7-14 아르알킬", "임의로 치환되는 C7-14 아르알킬옥시", "임의로 치환되는 C6-10 아릴카르보닐, "임의로 치환되는 C6-10 아릴옥시", "임의로 치환되는 C6-10 아릴술포닐", "임의로 치환되는 C6-10 아릴술포닐아미노", "임의로 치환되는 C6-10 아릴카르보닐아미노", Ar1 및 Ar2 에서를 제외하고 정의된 "임의로 치환되는 헤테로아릴", "임의로 치환되는 헤테로아릴-C1-4 알킬", "임의로 치환되는 헤테로아릴옥시", "임의로 치환되는 헤테로아릴카르보닐", "임의로 치환되는 헤테로아릴술포닐", "임의로 치환되는 헤테로아릴술포닐아미노" 및 "임의로 치환되는 헤테로아릴카르보닐아미노" 의 치환기는, 예를 들어
(a2) 할로겐,
(b2) 시아노,
(c2) C1-6 알킬,
(d2) C1-6 알킬술포닐 (상기 기는
(d21) 할로겐,
(d22) 히드록시,
(d23) C1-6 알콕시,
(d24) C3-7 시클로알킬,
(d25) C3-7 시클로알콕시,
(d26) 디-C1-6 알킬아미노,
(d27) 4- 내지 7-원 시클릭 아미노 또는
(d28) 포화 헤테로사이클로 임의로 치환될 수 있다),
(e2) C3-7 시클로알킬술포닐 (상기 기는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(ee2) C6-10 아릴술포닐 (상기 기는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(f2) 포화 헤테로시클릭 술포닐 (상기 사이클은 할로겐 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(ff2) 헤테로아릴술포닐 (상기 헤테로아릴은 할로겐 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(g2) 아미노 (상기 아미노는 상기 (h1) 내지 (h9) 로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기로 임의로 치환될 수 있다),
(hh2) 아미노술포닐 (상기 아미노는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 C1-6 알킬 (상기 알킬은 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시 또는 디-C1-6 알킬아미노로 임의로 치환될 수 있다) 로 임의로 치환될 수 있다),
(ii2) 4- 내지 7-원 시클릭 아미노 (상기 사이클은 상기 (i1) 내지 (i10) 으로 임의로 치환될 수 있다),
(jj2) 아미노카르보닐 (상기 아미노는 상기 (h1) 내지 (h9) 로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기로 임의로 치환될 수 있다),
(k2) 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐 (상기 사이클은 상기 (i1) 내지 (i10) 으로 임의로 치환될 수 있다),
(l2) 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 상기 (i1) 내지 (i10) 으로 임의로 치환될 수 있다),
(m2) 카르복실,
(n2) C1-6 알콕시 (상기 기는 상기 (j1) 내지 (j12) 로 임의로 치환될 수 있다),
(o2) C1-6 시클로알콕시,
(p2) 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 옥시 (상기 헤테로사이클은 상기 (i1) 내지 (i10) 으로 임의로 치환될 수 있다),
(q2) C7-14 아르알킬옥시,
(r2) C1-6 알콕시카르보닐 (상기 기는 상기 (j1) 내지 (j12) 로 임의로 치환될 수 있다),
(s2) C1-6 알킬카르보닐아미노 (상기 아미노는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있고, 알킬은 상기 (a) 내지 (aa) 로 임의로 치환될 수 있다),
(t2) C3-7 시클로알킬카르보닐아미노 (상기 아미노는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(u2) C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬카르보닐아미노 (상기 아미노는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(v2) 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴카르보닐아미노 (상기 아미노는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(w2) 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 카르보닐아미노 (상기 아미노는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있고, 헤테로사이클은 상기 (i1) 내지 (i10) 으로 임의로 치환될 수 있다),
(x2) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노카르보닐아미노 (상기 아미노는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(y2) C1-6 알콕시카르보닐아미노 (상기 아미노는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있고, 알콕시는 상기 (j1) 내지 (j12) 로 임의로 치환될 수 있다),
(z2) C6-10 아릴,
(aa2) 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 및
(aa2) C1-6 알킬티오 (상기 기는 상기 (j1) 내지 (j12) 로 임의로 치환될 수 있다) 등을 포함한다.
바람직한 것은
(a2) 할로겐,
(b2) 시아노,
(c2) C1-6 알킬,
(d2) C1-6 알킬술포닐 (상기 기는
(d21) 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다),
(ee2) C6-10 아릴술포닐 (상기 기는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(f2) 포화 헤테로시클릭 술포닐 (상기 헤테로사이클은 할로겐 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(ff2) 헤테로아릴술포닐 (상기 고리는 할로겐 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(hh2) 아미노술포닐 (상기 아미노는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다),
(jj2) 아미노카르보닐 (상기 아미노는 상기 (h1) 내지 (h9) 로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기로 임의로 치환될 수 있다),
(k2) 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐 (상기 사이클은 상기 (i1) 내지 (i10) 으로 임의로 치환될 수 있다),
(l2) 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 상기 (i1) 내지 (i10) 으로 임의로 치환될 수 있다),
(n2) C1-6 알콕시 (상기 기는 상기 (j1) 내지 (j12) 로 임의로 치환될 수 있다),
(o2) C1-6 시클로알콕시,
(p2) 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 옥시 (상기 헤테로사이클은 상기 (i1) 내지 (i10) 으로 임의로 치환될 수 있다),
(q2) C7-14 아르알킬옥시,
(z2) C6-10 아릴,
(aa2) 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 및
(aa2) C1-6 알킬티오 (상기 기는 상기 (j1) 내지 (j12) 로 임의로 치환될 수 있다) 등을 포함한다.
"R1a 및 R1b 가 연결되어, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 고리 또는 포화 헤테로사이클을 형성할 수 있다" 는, 고리 Q 가 예를 들어 하기 식 (a-8) 내지 (a-15) 등인 것을 의미한다.
[화학식 21]
Figure 112012076289986-pct00021
본 발명에서 바람직한 R1a, R1b 및 R1c 는 각각 동일 또는 상이하고, 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C6-10 아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐 및 C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알콕시 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬카르보닐옥시 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 아미노카르보닐옥시 (상기 기는 C1-6 알킬에서 선택되는 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 또는 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시를 포함한다. 대안적으로는, R1a 및 R1b 가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 서로 연결될 수 있으며, 이 경우, 고리 Q 는 식 (a-11) 또는 (a-12) 의 기이다.
본 발명에서 바람직한 R1a, R1b 및 R1c 는 각각 동일 또는 상이하고, 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알콕시 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 또는 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 을 포함한다. 대안적으로는, R1a 및 R1b 가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 서로 연결될 수 있으며, 이 경우, 고리 Q 는 식 (a-11) 또는 (a-12) 의 기이다.
본 발명에서의 Ar1 이 임의로 치환되는 C6-10 아릴 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴인 경우, 상기 기의 치환기는 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기를 포함한다.
본 발명에서의 Ar2 가 임의로 치환되는 C6-10 아릴 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴인 경우, 상기 기의 탄소 원자에 임의로 치환되는 치환기는 히드록실, 할로겐 원자, 시아노, 카르복실, 임의로 치환되는 아미노, 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 C7-14 아르알킬, 임의로 치환되는 헤테로아릴-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 임의로 치환되는 C6-10 아릴, 임의로 치환되는 헤테로아릴, 임의로 치환되는 포화 헤테로사이클, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, 임의로 치환되는 C1-6 알킬티오, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알콕시, 임의로 치환되는 C6-10 아릴옥시, 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시, 임의로 치환되는 C1-6 알킬카르보닐아미노, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬카르보닐아미노, 임의로 치환되는 C6-10 아릴카르보닐아미노, 임의로 치환되는 헤테로아릴카르보닐아미노, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 카르보닐아미노, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시카르보닐아미노, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알콕시카르보닐아미노, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시카르보닐아미노, 임의로 치환되는 아미노카르보닐아미노, 임의로 치환되는 아미노술포닐아미노, 임의로 치환되는 C1-6 알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C6-10 아릴카르보닐, 임의로 치환되는 헤테로아릴카르보닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 카르보닐, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알콕시카르보닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시카르보닐, 임의로 치환되는 아미노카르보닐, 임의로 치환되는 C1-6 알킬술포닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술포닐, 임의로 치환되는 C6-10 아릴술포닐, 임의로 치환되는 헤테로아릴술포닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 술포닐 및 임의로 치환되는 아미노술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기를 포함하고,
상기 기의 질소 원자에 임의로 치환되는 치환기는 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 임의로 치환되는 C6-10 아릴, 임의로 치환되는 헤테로아릴, 임의로 치환되는 포화 헤테로사이클, 임의로 치환되는 C1-6 알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬카르보닐, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시카르보닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알콕시카르보닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 옥시카르보닐, 임의로 치환되는 C6-10 아릴카르보닐, 임의로 치환되는 헤테로아릴카르보닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 카르보닐, 임의로 치환되는 아미노카르보닐, 임의로 치환되는 C1-6 알킬술포닐, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술포닐, 임의로 치환되는 C6-10 아릴술포닐, 임의로 치환되는 헤테로아릴술포닐, 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭 술포닐 및 임의로 치환되는 아미노술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기를 포함한다.
본 발명에서의 Ar2 가 식 (c-1) 내지 (c-19) 의 기인 경우, 상기 기의 탄소 원자의 바람직한 치환기는 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C6-10 아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알콕시 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬티오 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C3-7 시클로알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐 및 C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 아미노카르보닐 (상기 기는 C1-6 알킬에서 선택되는 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬술포닐 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C6-10 아릴술포닐 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬카르보닐 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬카르보닐아미노 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 및 C1-6 알킬아미노카르보닐아미노 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기를 포함한다.
식 (c-1) 내지 (c-19) 의 기의 NH 의 바람직한 치환기는 C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C6-10 아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C3-7 시클로알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐 및 C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 아미노카르보닐 (상기 기는 C1-6 알킬에서 선택되는 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐, C1-6 알킬술포닐 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C6-10 아릴술포닐 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 및 C1-6 알킬카르보닐 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 기를 포함한다.
본 발명에서의 Ar2 가 식 (c-1) 내지 (c-19) 의 기인 경우, 상기 기의 탄소 원자의 바람직한 치환기는 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알콕시 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬티오 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C6-10 아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 및 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐 및 C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기를 포함한다.
식 (c-1) 내지 (c-19) 의 기의 NH 의 바람직한 치환기는 C1-6 알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C3-7 시클로알킬 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C6-10 아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), 포화 헤테로사이클 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐 및 C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬카르보닐 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다), C1-6 알킬술포닐 (상기 기는 히드록실, 시아노 및 할로겐에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 및 C6-10 아릴술포닐 (상기 기는 히드록실, 시아노, 할로겐 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 기를 포함한다.
의약상 허용되는 염은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산과 같은 광산과의 염; 포름산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 아스파르트산, 글루탐산과 같은 유기 카르복실산과의 염; 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 히드록시벤젠술폰산, 디히드록시벤젠술폰산과 같은 술폰산과의 염; 나트륨염, 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; 암모늄염; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염 등을 포함한다.
바람직한 것은 염산, 브롬화수소산, 황산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물 (1) 및 이의 의약상 허용되는 염은 수화물, 또는 에탄올레이트와 같은 용매화물일 수 있으며, 이들 수화물 및/또는 용매화물도 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명의 화합물 (1) 은 입체이성질체, 호변이성질체 및/또는 광학 이성질체를 가진다. 본 발명은 이들 이성질체의 혼합물 및 단리된 이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물 (1) 은 공지의 화합물로부터 공지의 합성 방법을 조합함으로써 합성할 수 있으나, 예를 들어 하기 반응식의 제조법 a) 로도 합성할 수 있다.
제조법 a)
[화학식 22]
Figure 112012076289986-pct00022
[반응식 중, Ar1, Ar2, Q, V, W1, W3 은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가진다. P 는 아미노기의 보호기이다. n 은 0, 1 또는 2 이다.]
식 [1] 의 화합물은 식 [2] 의 디아민을, 예를 들어 축합제의 존재하에 불활성 용매중에서 실온에서 또는 가열하에서 식 [3] 의 카르복실산과 반응시킴으로써, 또는 상기 디아민을 염기의 존재하에 불활성 용매중에서 실온에서 또는 가열하에서 식 [3] 의 카르복실산에 대응하는 산 할로겐화물 또는 산 무수물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
축합제로서는, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (WSC), 벤조트리아졸-1-일-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스파이드 (BOP), 디페닐포스포닐 디아미드 (DPPA), N,N-카르보닐디이미다졸 (CDI), 벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스파이드 (HBTU) 와 같은 축합제가 사용되며, 필요에 따라서, 예를 들어 N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진 (HOOBt) 과 같은 첨가제를 첨가할 수 있다.
용매는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소 용매, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 용매, 피리딘과 같은 염기성 용매, 또는 이들의 혼합물 등을 포함한다.
염기는, 예를 들어 알칼리 탄산염 (탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨을 포함), 알칼리 수소화물 (수소화나트륨, 수소화칼륨을 포함), 알칼리 수산화물 (수산화칼륨, 수산화나트륨을 포함), 알칼리 알콕시드 (나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드를 포함), 유기 염기 (N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘을 포함), 바람직하게는 탄산칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민 등을 포함한다.
식 [2] 의 디아민은 식 [4] 의 화합물의 아미노기상의 보호기 P 를 제거함으로써 제조할 수 있다. 아미노기를 보호하는 보호기로서는, 유기 합성 화학 분야에서 사용되는 통상의 보호기를 사용할 수 있으며, 이러한 보호기는 통상의 방법에 따라서 도입 및 제거할 수 있다 (예, T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 2002 의 방법).
아미노기의 보호기는, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐 등을 포함한다. 이러한 아미노기의 보호기는 염산, 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에, 수성 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 수성 메탄올과 같은 용매중에서 처리함으로써 제거할 수 있다.
식 [4] 의 화합물은 불활성 용매중에서 식 [6] 의 화합물을 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 환원제는, 예를 들어 수소화 리튬 알루미늄 또는 보란 착물 (보란-디메틸술파이드 착물 또는 보란-테트라히드로푸란 착물) 등을 포함한다. 불활성 용매는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물 등을 포함한다.
식 [6] 의 화합물은 식 [5] 의 아민을, 식 [1] 의 화합물의 경우와 동일한 조건하에서 식 [9] 의 카르복실산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 [4] 의 화합물은 또한 식 [7] 의 알데히드를, 예를 들어 환원제의 존재하에 불활성 용매중에서 실온에서 또는 가열하에서, 식 [5] 의 아민과 환원적 아미노화 반응에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
환원제로서는, 수소화 트리아세톡시 붕소 나트륨, 수소화 리튬 알루미늄, 수소화 붕소 나트륨, 시아노 수소화 붕소 나트륨을 포함한 복합 수소 화합물, 및 디보란과 같은 환원제를 사용할 수 있다. 또한, 나트륨, 나트륨 아말감 또는 아연-산에 의한 환원, 및 납 또는 백금을 음극으로서 사용한 전해 환원을 사용할 수 있다. 용매는, 예를 들어 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올 용매, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
식 [7] 의 화합물은 불활성 용매중에서 식 [8] 의 1 차 알코올을 산화 반응에서 처리함으로써 제조할 수 있다. 용매는 할로겐 용매 (디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름을 포함), N,N-디메틸포름아미드, 에테르 용매 (디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산을 포함), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 산화 반응은 Swern 산화, Dess-Martin 산화, 크롬산 산화, 활성화 이산화망간 산화이며, 문헌 (예, R. C. Larock et al., Comprehensive Organic Transformations 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999, 또는 Chemical Society of Japan, Jikken Kagaku Koza 4th edition, Maruzen, 1993) 의 방법에 따라서 수행할 수 있다.
식 [8] 의 화합물은 불활성 용매중에서 식 [9] 의 카르복실산을 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 환원제는, 예를 들어 수소화 리튬 알루미늄 또는 보란 착물 (보란-디메틸 술파이드 착물 또는 보란-테트라히드로푸란 착물을 포함) 등을 포함한다. 불활성 용매는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 또는 이들의 혼합물 등을 포함한다.
식 [3] 의 카르복실산 및 식 [5] 의 아민은 공지의 화합물이거나, 또는 공지의 화합물로부터 공지의 합성 방법을 조합함으로써 합성할 수 있다.
식 [9] 의 원료 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 공지의 화합물로부터 공지의 합성 방법을 조합함으로써 합성할 수 있다. 예를 들어, N-보호 프롤린의 카르복실산 부위를 디아조메탄 또는 트리메틸실릴디아조메탄으로 처리하여 이의 탄소 원자의 수를 증가시키는 방법 (예, Y. Yamada et al., Chemical and pharmaceutical Bulletin, 2004, vol. 52, p 1082-1085 의 방법), 또는 2-알릴-N-보호 피롤리딘의 알릴기를 산화적으로 분리시키는 방법 (예, C. Pousset et al., Tetrahedron Asymmetry, 2004, vol. 15, p 3407-3412 의 방법) 에 의해서도 합성할 수 있다. 또한, 식 [9] 의 원료 화합물은 하기 반응식의 제조법 b) 에 의해서도 제조할 수 있다.
제조법 b)
[화학식 23]
Figure 112012076289986-pct00023
[반응식 중, Q, n, P 는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가진다. X 는 이탈기이다.]
식 [9] 의 화합물은 식 [10] 의 화합물을, 예를 들어 산성 또는 염기성 조건하에 불활성 용매중에서 실온에서 또는 가열하에서 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.
산은, 예를 들어 염산, 황산, 아세트산 등을 포함한다. 염기는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 무기 염기를 포함한다. 용매는, 예를 들어 물, 에탄올, 메탄올과 같은 알코올계 용매, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매, 피리딘과 같은 염기성 용매, 또는 이들의 혼합물 등을 포함한다.
식 [10] 의 화합물은 불활성 용매중에서 식 [11] 의 화합물과 시안화물을 필요에 따라 첨가제의 존재하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 시안화물은, 예를 들어 시안화칼륨 또는 시안화나트륨 등을 포함한다. 반응 용매는, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 불활성 용매를 포함한다. 첨가제는 요오드화 칼륨, 요오드화 나트륨 등을 포함한다.
식 [11] 의 화합물은 식 [12] 의 화합물의 히드록실을 이탈기로 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 이탈기가 할로겐 (예, 염소 원자) 인 식 [11] 의 화합물은 식 [12] 의 화합물과 티오닐 클로라이드를 필요에 따라 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 수득된다. 용매는, 예를 들어 피리딘, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등을 포함한다. 염기는, 예를 들어 피리딘 등을 포함한다.
이탈기가 술포닐옥시인 식 [11] 의 화합물은 식 [12] 의 화합물과 술포닐 클로라이드를 필요에 따라 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 수득된다. 용매는, 예를 들어 피리딘, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등을 포함한다. 염기는, 예를 들어 트리에틸아민 등을 포함한다. 술포닐 클로라이드는, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드와 같은 알킬술포닐 클로라이드, 토실 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드와 같은 아릴술포닐 클로라이드 등을 포함한다.
식 [12] 의 원료 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 공지의 화합물로부터 공지의 합성 방법을 조합함으로써 합성할 수 있다. 예를 들어, 폐환 반응에 의한 시클릭 아민의 합성 반응 (예, H. Takahata et al., Tetrahedron Asymmetry, 1991, vol. 2, p 351-352, 또는 A. I. Meyers et al., The Journal of Organic Chemistry, 1996, vol. 61, p 2586-2587 의 방법) 에 따라서도 제조할 수 있다.
제조법 a) 의 식 [3] 의 원료 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 공지의 화합물로부터 공지의 합성 방법을 조합함으로써 합성할 수 있다. 예를 들어, 인돌-2-카르복실산 및 아자인돌카르복실산, 및 상기 카르복실산으로 용이하게 전환될 수 있는 에스테르는 인돌의 일반적인 합성 방법으로서 알려진 Fisher 방법 또는 Reissert 방법 (예, JP-A-7-10839, JP-A-8-208602, 또는 F. D. Marsh et al., Journal of the American Chemical Society, 1965, vol. 87, p 3530-3531 의 방법) 에 따라서 합성할 수 있다. 또한, 2H-피라졸-5-카르복실산 및 상기 카르복실산으로 용이하게 전환될 수 있는 에스테르는, 예를 들어 X. Qi et al., Angewandte Chemie International Edition, 2007, vol. 46, p 3242-3244., A. F. C. Flores et al., Synthesis, 2005, vol. 16, p 2744-2750., 또는 WO2006/33943 의 방법에 따라서도 합성할 수 있다.
아미노, 카르복시, 히드록실 또는 옥소를 포함한 관능기를 갖는 본 발명의 화합물 또는 이의 중간체는, 필요에 따라서 임의의 보호 및 탈보호 기술을 사용할 수 있다. 바람직한 보호기, 보호 기술 및 탈보호 기술은 상기 Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition 등에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 식 [1] 의 화합물, 또는 이를 제조하기 위한 중간체는 공지의 방법으로 정제할 수 있다. 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피 (예, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 이온 교환 컬럼 크로마토그래피), 또는 재결정화 등으로 정제할 수 있다. 예를 들어, 재결정화 용매로서는, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 알코올 용매, 디에틸 에테르와 같은 에테르 용매, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매, 아세톤과 같은 케톤 용매, 헥산과 같은 탄화수소 용매, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매, 물, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 기타의 정제 방법은 Jikken Kagaku Koza (Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) vol. 1 등의 방법을 포함한다.
하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 본 발명의 식 [1] 의 화합물은 통상의 방법에 따라서, 비대칭 중심을 갖는 원료 화합물을 사용하거나, 또는 도중의 단계에서 비대칭 중심을 도입함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성질체는 광학 활성 원료 화합물을 사용하거나, 또는 제조 공정의 적절한 단계에서 광학 분할시킴으로써 수득할 수 있다. 광학 분할은, 예를 들어 식 [1] 의 화합물 또는 이의 중간체를 불활성 용매 (예, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 알코올계 용매, 디에틸 에테르와 같은 에테르 용매, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매, 톨루엔과 같은 탄화수소 용매, 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매, 및 이들의 혼합물) 중에서, 광학 활성 산 (예, 만델산, N-벤질옥시알라닌 또는 락트산과 같은 모노카르복실산, 타르타르산, 디이소프로필리덴타르타르산 또는 말산과 같은 디카르복실산, 또는 캄포르술폰산 또는 브로모캄포르술폰산과 같은 술폰산) 과 염을 형성시키는 부분입체이성질체 방법에 의해서 수행할 수 있다.
카르복시와 같은 산성 관능기를 갖는 식 [1] 의 화합물 또는 이의 중간체는 광학 활성 아민 (예, α-페네틸아민, 키닌, 퀴니딘, 신코니딘, 신코닌, 스트리크닌과 같은 유기 아민) 과 염을 형성시킴으로써 제조할 수 있다.
염을 형성시키는 온도는 실온 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다. 광학 순도를 향상시키기 위해서는, 일단 용매의 비점 부근까지 온도를 상승시키는 것이 바람직하다. 석출된 염을 여과할 때, 필요에 따라서 냉각시켜 수율을 향상시킬 수 있다. 광학 활성 산 또는 아민의 사용량은 기질에 대해서 약 0.5 내지 약 2.0 당량의 범위이고, 바람직하게는 1 당량 정도가 적당하다. 또한, 필요에 따라서 결정을 불활성 용매 (예, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올과 같은 알코올계 용매, 디에틸 에테르와 같은 에테르 용매, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매, 톨루엔과 같은 탄화수소 용매, 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매, 및 이들의 혼합물) 중에서 재결정화시켜 고순도의 광학 활성 염을 수득할 수 있다. 또한, 필요에 따라서 광학 분할한 염을 통상의 방법에서 산 또는 염기로 처리하여 이의 자유체를 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 의약으로서 사용하기 위해 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 구체적으로는, 통상의 투여 형태, 예를 들어 분말, 과립, 정제, 캡슐제, 시럽제, 현탁액의 형태로 경구적으로 투여할 수 있거나, 또는 예를 들어 용액, 유제, 현탁액의 형태로 주사에 의해 비경구적으로 투여할 수 있다. 또한, 테이프제의 형태로 경피 투여할 수 있거나, 또는 좌제의 형태로 직장 투여할 수 있다. 또한, 용액의 형태로 방광내 주입하는 것으로 투여할 수 있다. 상기의 적당한 투여 형태는, 예를 들어 본 발명의 화합물과 허용되는 통상의 담체, 부형제, 결합제, 안정제, 희석제를 배합함으로써 제조할 수 있다. 주사제 형태의 경우에는, 또한 예를 들어 허용되는 완충제, 용해보조제, 등장제를 첨가할 수 있다. 투여량 및 투여 회수는, 예를 들어 대상 질환, 증상, 연령 또는 체중, 투여 형태에 따라 상이하며, 본 발명의 화합물은 통상적으로 성인에 대해 1 일당 0.1 내지 2000 ㎎, 바람직하게는 1 내지 200 ㎎ 을 1 회 또는 수 회 (예, 2 내지 4 회) 나눠서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 도파민 D1, 도파민 D2, 도파민 D3, 도파민 D4 와 같은 도파민 수용체, 세로토닌 5-HT1A, 세로토닌 5-HT2, 세로토닌 5-HT6, 세로토닌 5-HT7 과 같은 세로토닌 수용체, α1, α2 와 같은 아드레날린 수용체 중에서, 하나 이상의 수용체 아류형에 대해 높은 결합 친화성을 가진다.
도파민 수용체 아류형 중에서 D2 수용체의 길항 작용과 정신분열증 작용 사이에는 강한 상관관계가 있다는 것은 이미 잘 알려져 있다 (P. Seeman, pharmacological Reviews, 1980, vol. 32, p 229 참조). D2 수용체 길항 작용은 특히 정신분열증의 양성 증상 (예, 환각, 망상) 을 제어할 수 있다. 세로토닌 5-HT2 수용체 길항 작용은 정신분열증 작용에 요구되고 있는 것이 보고되어 있다 (P. A. Janssen et al., The Journal of pharmacology and Experimental Therapeutics, 1988, vol. 244, p 685 참조). 5-HT2 수용체 길항 작용은 정신분열증의 음성 증상 (예, 무관심, 사회적 위축) 의 개선에 기여할 수 있으며, 정신분열증 치료제의 부작용으로서 잘 알려져 있는 추체외로 증상을 경감할 수 있다.
또한, 5-HT6 수용체 길항제는 특히 정신분열증 및 알츠하이머병의 인지 기능장애, 및 우울병 또는 불안장애의 치료제로서 유용하며 (E. S. Mitchell et al., pharmacology & Therapeutics, 2005, vol. 108, p 320-333 등 참조), 뿐만 아니라 비만 및 대사 질환의 치료제로서도 유용하다고 생각되고 있다 (D. J. Heal et al., pharmacology & Therapeutics, 2008, vol. 117, p 207-231 참조). 따라서, 이들 수용체에 대해 높은 결합 친화성을 갖는 화합물은 정신분열증의 양성 증상과 음성 증상 및 인지 기능장애에 대해 높은 유효성을 발휘하는 것으로 기대된다. 다른 한편으로는, 아드레날린 α1 수용체 길항 작용은 과잉진정 및 기립성 저혈압을 포함한 종래의 정신분열증 치료제의 부작용 발현에 관여하는 것으로 생각되며, 상기 작용을 분리함으로써 α1 수용체 길항 작용에 의한 부작용의 경감을 기대할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 정신분열증 치료제 작용, 인지 기능 개선 작용, 항우울 작용, 항불안 작용 등을 가지며, 특히 정신분열증, 조울병, 조병, 주우울병, 기분장애, 불안장애, 섭식장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 이의 수반 증상 등의 치료제로서 유용하다.
실시예
실시예 1-8 의 질량 분광분석 데이터를 표 1 에 나타낸다.
[표 1]
Figure 112012076289986-pct00024
합성 절차는 다음과 같다.
실시예 1
(S)-(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(6-메틸-1H-인돌-2-일)메타논
[화학식 24]
Figure 112012076289986-pct00025
중간체 1 (0.45 g, 1.20 mmol) 과 6-메틸인돌-2-카르복실산 (0.21 g, 1.20 mmol) 의 디메틸포름아미드 (4.00 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.85 mL, 1.32 mmol) 과 HBTU (0.50 g, 1.32 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (클로로포름/메탄올 = 98/2 내지 85/15) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.37 g, 0.80 mmol, 67 %).
MS (ESI+) 462 (M++1, 100 %)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.18 (brs, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.21 (brs, 1H), 7.21 (t, 2H, J = 6.7Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.84 (brs, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.86-4.00 (m, 2H), 3.18-3.34 (m, 1H), 3.04-3.17 (m, 2H), 2.47-2.68 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38-1.78 (m, 10H).
실시예 2
(S)-(2-(2-(4-(1H-인다졸-3-일)피페라진-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(6-메틸-1H-인돌-2-일)메타논
[화학식 25]
Figure 112012076289986-pct00026
중간체 8 을 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 457 (M++1, 100 %)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.29 (brs, 1H), 7.61-7.84 (m, 2H), 7.22 (brs, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.84 (brs, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 3.99-3.70 (m, 2H), 3.25-3.05 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.65-2.40 (m, 2H), 2.36-1.62 (m, 12H).
실시예 3
(S)-(2-(2-(4-(5-플루오로인돌린-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(6-메틸-1H-인돌-2-일)메타논
[화학식 26]
Figure 112012076289986-pct00027
중간체 9 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 475 (M++1, 100 %)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.29 (brs, 1H), 7.84-7.61 (m, 2H), 7.22 (brs, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.95-6.88 (t, 1H, J = 6.0Hz), 6.23 (ddd, 1H, J = 12.0, 9.0, 3.0Hz), 3.78-3.68 (brs, 1H), 3.43 (d, 2H, J = 9.0Hz), 3.20-3.17 (m, 3H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 9.0Hz), 2.80 (s, 3H), 2.37 (brs, 2H), 2.04-1.82 (m, 12H).
실시예 4
(S,E)-3-(벤조[d][1,3]-5-디옥솔릴)-1-(3-(2-(4-(벤조[d]이소티아조-3-일)피페라진-1-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-프로펜-1-온
[화학식 27]
Figure 112012076289986-pct00028
중간체 11 을 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 505 (M++1, 100 %)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.50 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 5H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.00 (brs, 2H), 3.96-3.89 (m, 4H), 3.50-3.35 (m, 4H), 3.05-2.86 (m, 6H), 2.20-1.58 (m, 11H).
실시예 5
(S)-(2-(2-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)(6-메틸-1H-인돌-2-일)메타논
[화학식 28]
Figure 112012076289986-pct00029
중간체 12 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 473 (M++1, 100 %)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (brs, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.05-6.83 (m, 2H), 4.51-4.39 (m, 1H), 4.00-3.72 (m, 2H), 3.27-3.00 (m, 2H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40-1.65 (m, 12H).
실시예 6
(S)-(2-(2-(4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(6-메틸-1H-인돌-2-일)메타논
[화학식 29]
Figure 112012076289986-pct00030
중간체 13 을 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 475 (M++1, 100 %)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.25 (brs, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 9.0Hz), 7.22 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 4.02-3.70 (m, 2H), 3.25-2.98 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.65-2.40 (m, 2H), 2.36-1.92 (m, 10H), 1.90-1.59 (m, 2H).
실시예 7
(R)-(3-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)모르폴리노)(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메타논
[화학식 30]
Figure 112012076289986-pct00031
중간체 59 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 475 (M++1, 100 %)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (brs, 1H), 8.10 (brs, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.29-7.00 (m, 2H), 7.10-6.77 (m, 2H), 4.44-4.32 (m, 1H), 4.05-3.55 (m, 2H), 3.29-3.00 (m, 2H), 2.74-2.55 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 4H), 2.05-1.88 (m, 4H), 1.70-1.35 (m, 4H).
실시예 8
(S)-(2-(2-(4-(벤조푸란-3-일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(5-메틸-1H-인돌-2-일)메타논
[화학식 31]
Figure 112012076289986-pct00032
중간체 14 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 456 (M++1, 100 %)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (brs, 1H), 7.77-7.39 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (brs, 1H), 7.22-6.88 (m, 2H), 4.47 (brs, 1H), 4.11-3.54 (m, 2H), 3.21-2.88 (m, 2H), 2.70-2.44 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.27-2.10 (m, 4H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 4H).
참고예
중간체 1
(S)-(4-플루오로페닐)(1-(2-(피롤리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)메타논 염산염
[화학식 32]
Figure 112012076289986-pct00033
중간체 2 (10.4 g, 248 mmol) 와 4-(4-플루오로벤조일)-피페리딘 염산염 (12.4 g, 51.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (200 mL) 용액에 수소화 트리아세톡시 붕소 나트륨 (11.3 g, 53.6 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 포화 중조수와 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (클로로포름/메탄올 = 98/2 내지 90/10) 으로 정제하여 표제 화합물의 Boc 유도체를 수득하였다 (19.7 g, 48.6 mmol, 99 %).
MS (ESI+) 405 (M++1, 100 %)
수득된 Boc 유도체 (19.7 g, 48.6 mmol) 의 메탄올 (200 mL) 용액에 염산-디옥산 용액 (4N, 25.0 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 혼합물에 에틸 아세테이트와 물을 첨가하였다. 수성층을 수산화나트륨 수용액으로 pH = 8-9 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층에 4N-염산-디옥산 용액 (24 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (16.1 g, 42.8 mmol, 88 %).
MS (ESI+) 305 (M++1, 100 %)
중간체 2
(S)-tert-부틸 2-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 33]
Figure 112012076289986-pct00034
옥살릴 클로라이드 (0.33 mL, 3.80 mmol) 의 디클로로메탄 (10.0 mL) 용액에, -78 ℃ 에서 디메틸술폭시드 (0.43 mL, 6.0 mmol) 의 디클로로메탄 (2.0 mL) 용액을 적하하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물에 중간체 3 (0.53 g, 2.5 mmol) 의 디클로로메탄 (2.0 mL) 용액을 적하하고, 추가로 30 분 후, 혼합물에 트리에틸아민 (1.8 mL, 13.0 mmol) 을 적하하였다. 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (클로로포름/메탄올 = 98/2 내지 90/10) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.50 g, 2.30 mmol, 93 %).
MS (ESI+) 214 (M++1, 100 %)
중간체 3
(S)-tert-부틸 2-(2-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 34]
Figure 112012076289986-pct00035
중간체 4 (0.57 g, 2.50 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물 (1.0 M, 7.5 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 물과 클로로포름을 첨가하고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.53 g, 2.50 mmol, quant.).
MS (ESI+) 230 (M++1, 100 %)
중간체 4
(S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산
[화학식 35]
Figure 112012076289986-pct00036
중간체 5 (35.2 g, 167 mmol) 의 메탄올 (167 mL) 용액에 수산화나트륨 수용액 (30 %w/v, 167 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 로 가열하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물에 염산 수용액을 첨가하여 pH 4-5 로 조정하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (28.8 g, 125 mmol, 75 %).
MS (ESI+) 230 (M++1, 100 %)
중간체 5
(S)-tert-부틸 2-(시아노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 36]
Figure 112012076289986-pct00037
중간체 6 (90.4 g, 255 mmol) 의 디메틸술폭시드 (255 mL) 용액에 시안화 나트륨 (16.2 g, 331 mmol) 을 첨가하고, 100 ℃ 로 가열하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 내지 30/70) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (35.2 g, 168 mmol, 66 %).
MS (ESI+) 211 (M++1, 100 %)
중간체 6
(S)-tert-부틸 2-(토실옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 37]
Figure 112012076289986-pct00038
N-Boc-L-프롤리놀 (51.2 g, 254 mmol) 의 디클로로메탄 (250 mL) 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (53.4 g, 280 mmol), 트리에틸아민 (30.9 g, 42.6 mL, 305 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5.00 g, 40.9 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 내지 30/70) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (89.7 g, 250 mmol, 99 %).
MS (ESI+) 356 (M++1, 100 %)
중간체 7
(S)-tert-부틸 2-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 38]
Figure 112012076289986-pct00039
중간체 2 와 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
중간체 8
(S)-3-(4-2-(피롤리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-인다졸
[화학식 39]
Figure 112012076289986-pct00040
3-(피페라진-1-일)-1H-인다졸을 사용하여, 중간체 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 300 (M++1, 100 %)
중간체 9
(S)-5-플루오로-1-(1-(2-(피롤리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)인돌린
[화학식 40]
Figure 112012076289986-pct00041
중간체 10 을 사용하여, 중간체 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 318 (M++1, 100 %)
중간체 10
5-플루오로-1-(피페리딘-4-일)인돌린
[화학식 41]
Figure 112012076289986-pct00042
5-플루오로인돌린 (1.0 g, 7.30 mmol) 과 N-Boc-4-피페리돈 (1.60 g, 7.50 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10.0 mL) 용액에 수소화 트리아세톡시 붕소 나트륨 (1.80 g, 7.50 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 포화 중조수와 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (클로로포름/메탄올 = 98/2 내지 90/10) 으로 정제하여 표제 화합물의 Boc 유도체를 수득하였다.
MS (ESI+) 321 (M++1, 100 %)
수득된 Boc 유도체의 메탄올 (10.0 mL) 용액에 염산-디옥산 용액 (4N, 3.0 mL) 을 첨가하였다. 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물을 첨가하였다. 수성층을 수산화나트륨 수용액으로 pH = 8-9 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.50 g, 6.81 mmol, 93 %).
MS (ESI+) 221 (M++1, 100 %)
중간체 11
(S)-3-(4-(2-(피페리딘-3-일)에틸)피페라진-1-일)벤조[d]이소티아졸
[화학식 42]
Figure 112012076289986-pct00043
중간체 55 를 사용하여, 중간체 18 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 331 (M++1, 100 %)
중간체 12
(S)-3-(1-(2-(피페리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌
[화학식 43]
Figure 112012076289986-pct00044
중간체 7 을 사용하여, 중간체 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 312 (M++1, 100 %)
중간체 13
(S)-5-플루오로-3-(1-(2-(피롤리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)벤조[d]이속사졸
[화학식 44]
Figure 112012076289986-pct00045
중간체 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 318 (M++1, 100 %)
중간체 14
(S)-4-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(피롤리딘-2-일)에틸)피페리딘
[화학식 45]
Figure 112012076289986-pct00046
중간체 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 299 (M++1, 100 %)
중간체 15
(S)-6-플루오로-3-(1-(2-(피롤리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-인다졸
[화학식 46]
Figure 112012076289986-pct00047
중간체 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 317 (M++1, 100 %)
중간체 16
(S)-6-플루오로-3-(1-(2-(피롤리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)벤조[d]이속사졸
[화학식 47]
Figure 112012076289986-pct00048
중간체 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 318 (M++1, 100 %)
중간체 17
(S)-6-플루오로-3-(1-(2-(피롤리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌 염산염
[화학식 48]
Figure 112012076289986-pct00049
중간체 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 316 (M++1, 100 %)
중간체 18
(S)-3-(1-(2-(피롤리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌
[화학식 49]
Figure 112012076289986-pct00050
중간체 19 (500 ㎎, 1.30 mmol) 의 클로로포름 (10.0 mL) 용액에 메탄올 (10.0 mL) 과 4N 염산-디옥산 용액 (10.0 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (501 ㎎, 1.30 mmol, 86 %).
MS (ESI+) 298 (M++1, 100 %)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.8-9.2 (brm, 2H), 7.68 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.30-7.10 (m, 3H), 3.30-2.90 (m, 6H), 2.40-1.70 (m, 9H), 1.70-0.30 (m, 5H).
중간체 19
(S)-tert-부틸 2-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 50]
Figure 112012076289986-pct00051
중간체 20 (0.60 g, 1.50 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10.0 mL) 용액에 보란-테트라히드로푸란 용액 (0.90 mol/L 용액 8.10 mL, 7.30 mmol) 을 약 5 분간 적하하였다. 실온에서 1 일간 교반한 후, 반응액을 빙냉시키고, 메탄올 (10.0 mL) 을 적하하였다. 실온으로 승온시킨 후, 혼합물을 추가로 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 수득된 잔류물에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 분리하였다. 추출한 유기층을 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 80/20) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.50 g, 1.30 mmol, 86 %).
MS (ESI+) 398 (M++1, 60 %)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (brs, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 3.90-2.70 (m, 6H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.20-1.30 (m, 21H).
중간체 20
(S)-tert-부틸 2-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 51]
Figure 112012076289986-pct00052
중간체 4 (0.30 g, 1.30 mmol) 와 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 (0.31 g, 1.30 mmol) 의 디메틸포름아미드 (10.0 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.55 mL, 3.90 mmol) 과 HBTU (0.54 g, 1.40 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 1 일간 교반한 후, 혼합물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 50/50 내지 10/90) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.60 g, 1.30 mmol, 99 %).
MS (ESI+) 412 (M++1, 25 %)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (brs, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.30-7.00 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.85-4.60 (m, 1H), 4.30-3.90 (m, 2H), 3.50-2.50 (m, 6H), 2.40-1.30 (m, 18H).
중간체 21
3-(1-(2-((2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)1H-인돌
[화학식 52]
Figure 112012076289986-pct00053
중간체 22 (40.0 ㎎, 0.07 mmol) 의 테트라히드로푸란 (1.0 mL) 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물 (1.0 M, 0.17 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 70 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수와 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 20/80) 으로 정제하여 표제 화합물의 Boc 유도체를 수득하였다 (26.0 ㎎, 0.05 mmol, 67 %).
MS (ESI+) 528 (M++1, 100 %)
수득된 Boc 유도체 (25.0 ㎎, 47.0 μmol) 의 메탄올 (1 mL) 용액에 염산-디옥산 용액 (4N, 0.20 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 328 (M++1, 100 %)
중간체 22
tert-부틸 3-(1-(2-((2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
[화학식 53]
Figure 112012076289986-pct00054
중간체 23 (85.0 ㎎, 0.16 mmol) 의 디메틸포름아미드 (1.0 mL) 용액에 수소화나트륨 (13.0 ㎎, 0.32 mmol) 과 메틸 요오다이드 (20 μL, 0.32 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 40/60) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (40.0 ㎎, 0.07 mmol, 46 %).
MS (ESI+) 542 (M++1, 100 %)
중간체 23
tert-부틸 3-(1-(2-((2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
[화학식 54]
Figure 112012076289986-pct00055
중간체 24 (1.90 g, 3.60 mmol) 의 아세토니트릴 (20.0 mL) 용액에 디-tert-디부틸 카보네이트 (0.96 g, 4.40 mmol) 와 디메틸아미노피리딘 (45.0 ㎎, 0.36 mmol) 을 첨가하였다. 60 ℃ 에서 80 분간 교반한 후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 30/70) 으로 정제하여 표제 화합물의 벤질 유도체를 수득하였다 (2.14 g, 3.46 mmol, 94 %).
수득된 벤질 유도체 (2.14 g, 3.46 mmol) 의 에탄올 (30.0 mL) 용액에 수산화 팔라듐 (0.49 g, 0.68 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 촉매를 셀라이트로 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 10/90) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.6 g, 1.14 mmol, 33 %).
MS (ESI+) 528 (M++1, 100 %)
중간체 24
(2S,4R)-tert-부틸 2-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-(벤질옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 55]
Figure 112012076289986-pct00056
2-((2S,4R)-4-(벤질옥시)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산을 사용하여, 중간체 20 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 518 (M++1, 100 %)
중간체 25
1-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)-2-((2S,4R)-4-(2-에톡시에톡시)피롤리딘-2-일)에타논
[화학식 56]
Figure 112012076289986-pct00057
중간체 26 을 사용하여, 중간체 18 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 386 (M++1, 100 %)
중간체 26
tert-부틸 3-(1-(2-((2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2-에톡시에톡시)피롤리딘-2-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
[화학식 57]
Figure 112012076289986-pct00058
중간체 23 을 사용하여, 중간체 22 와 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 600 (M++1, 100 %)
중간체 27
(3R,5R)-5-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-3-일에틸 카르바메이트
[화학식 58]
Figure 112012076289986-pct00059
중간체 28 을 사용하여, 중간체 18 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 385 (M++1, 100 %)
중간체 28
tert-부틸 3-(1-(2-((2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에틸카르바모일옥시)피롤리딘-2-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
[화학식 59]
Figure 112012076289986-pct00060
중간체 23 을 사용하여, 중간체 22 와 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 599 (M++1, 100 %)
중간체 29
(3R,4R)-5-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-3-올
[화학식 60]
Figure 112012076289986-pct00061
중간체 24 (0.70 g, 1.40 mmol) 를 중간체 19 와 동일한 절차에 의해 환원시키고, 계속해서, 수득된 벤질 유도체의 에탄올 (30.0 mL) 용액에 수산화 팔라듐 (0.50 g, 0.70 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 40 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 촉매를 셀라이트로 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 88/12) 으로 정제하여 표제 화합물의 탈벤질 유도체를 수득하였다 (0.16 g, 0.39 mmol, 2 공정 27 %).
MS (ESI+) 414 (M++1, 100 %)
수득된 탈벤질 유도체 (0.16 g, 0.39 mmol) 의 메탄올 (5 mL) 용액에 염산-디옥산 용액 (4N, 0.58 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.17 g, 0.39 mmol, 99 %).
MS (ESI+) 313 (M++1, 100 %)
중간체 30
3-(1-((2S,5R)-5-(피리딘-3-일)피롤리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌
[화학식 61]
Figure 112012076289986-pct00062
중간체 31 (0.15 g, 0.50 mmol), 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 (0.10 g, 0.50 mmol), HBTU (0.23 g, 0.60 mmol) 및 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.50 mmol) 의 디메틸포름아미드 (3.0 mL) 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 염수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 표제 화합물의 전구체를 수득하였다 (0.24 g, 0.50 mmol, 100 %).
MS (ESI+) 489 (M++1, 58 %)
수득된 전구체를 THF (1.5 mL) 에 용해시키고, 보란-테트라히드로푸란 착물의 THF (1.0 M, 2.0 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올을 첨가하였다. 다시 80 ℃ 로 가열한 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 4N-염산-디옥산 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.19 g, 0.44 mmol, 87 %).
MS (ESI+) 375 (M++1, 100 %)
중간체 31
2-((2S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(피리딘-3-일)피롤리딘-2-일)아세트산
[화학식 62]
Figure 112012076289986-pct00063
중간체 32 를 사용하여, 중간체 4 와 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다 (1.40 g, 4.70 mmol, 89 %).
MS (ESI+) 308 (M++1, 86 %)
중간체 32
(2S,5R)-tert-부틸 2-(시아노메틸)-5-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 63]
Figure 112012076289986-pct00064
중간체 33 을 사용하여, 중간체 5 와 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다 (1.50 g, 5.30 mmol, 88 %).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.19 (br, 9H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.94 (br, 2H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3Hz, 5.1Hz, 1H), 7.66 (br, 1H), 8.500 (s, 1H), 8.504 (dd, J = 4.9Hz, J = 1.5Hz, 1H).
중간체 33
(2R,5S)-tert-부틸 2-(피리딘-3-일)-5-(토실옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 64]
Figure 112012076289986-pct00065
중간체 34 를 THF (100 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.10 mL, 15.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물에 디-tert-부틸 카보네이트 (2.60 g, 12.0 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제하였다. 수득된 화합물을 에탄올 (250 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 염화칼슘 (1.80 g, 16.0 mmol) 을 첨가하여 용해시킨 후, 수소화 붕소 나트륨 (1.2 g, 33 mmol) 을 첨가하였다. 실온으로 승온시킨 후, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 탄산칼륨 수용액 (2 M, 65 mL) 을 첨가하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 화합물을 메틸렌 클로라이드 (40.0 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.4 mL, 17.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물에 0 ℃ 에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.60 g, 8.40 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/3) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.60 g, 6.00 mmol, 2 공정 73 %).
MS (ESI+) 433 (M++1, 86 %)
중간체 34
(2S,5R)-에틸 5-(피리딘-3-일)피롤리딘-2-카르복실레이트
[화학식 65]
Figure 112012076289986-pct00066
중간체 35 를 디옥산 (20.0 mL) 에 용해시키고, 4N-염산-디옥산 용액 (31.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 그 후, 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 수성층을 pH 10 으로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 알코올 (30.0 mL) 에 용해시키고, 팔라듐/탄소 (250 ㎎, 10 %, 50 %wet) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 15 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (2.20 g, 9.80 mmol, 82 %).
MS (ESI+) 221 (M++1, 100 %)
중간체 35
(S)-에틸-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-옥소-5-(피리딘-3-일)펜타네이트
[화학식 66]
Figure 112012076289986-pct00067
디에틸 에테르 (75.0 mL) 에 부틸리튬의 헥산 (1.6 M, 21.0 mL, 33.0 mmol) 용액을 첨가하고, 3-브로모피리딘 (5.20 g, 33.0 mmol) 의 디에틸 에테르 (25.0 mL) 용액을 -78 ℃ 에서 20 분간 적하하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 N-Boc-(S)-에틸 피로글루타메이트 (5.60 g, 22.0 mmol) 의 디에틸 에테르 (15.0 mL) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 적하하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.80 g, 11.2 mmol, 51 %).
MS (ESI+) 337 (M++1, 100 %)
중간체 36
3-(1-(2-(아제판-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌
[화학식 67]
Figure 112012076289986-pct00068
중간체 37 을 사용하여, 중간체 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 325 (M++1, 100 %)
중간체 37
tert-부틸 2-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)아제판-1-카르복실레이트
[화학식 68]
Figure 112012076289986-pct00069
중간체 38 의 테트라히드로푸란 (15.0 mL) 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물 (1.0 M, 12.0 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 메탄올을 첨가하고, 60 ℃ 로 가열하고, 5 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물의 테트라히드로푸란 (10.0 mL) 용액에 디-tert-부틸 카보네이트 (1.75 g, 8.00 mmol) 와 트리에틸아민 (0.85 mL, 5.90 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 90/10) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.47 g, 1.12 mmol, 56 %).
MS (ESI+) 426 (M++1, 100 %)
중간체 38
7-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아제판-2-온
[화학식 69]
Figure 112012076289986-pct00070
중간체 39 를 사용하여, 중간체 20 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 354 (M++1, 100 %)
중간체 39
2-(7-옥사제판-2-일)아세트산
[화학식 70]
Figure 112012076289986-pct00071
중간체 40 (0.66 g, 2.52 mmol) 의 메탄올 (30.0 mL) 용액에 팔라듐/탄소 (0.30 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 촉매를 셀라이트로 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기층을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.39 g, 2.27 mmol, 90 %).
MS (ESI+) 173 (M++1, 100 %)
중간체 40
벤질 2-(7-옥사제판-2-일)아세테이트
[화학식 71]
Figure 112012076289986-pct00072
중간체 41 (3.12 g, 7.89 mmol) 의 메탄올 (50.0 mL) 용액에 팔라듐/탄소 (1.50 g) 와 암모늄 포르메이트 (5.00 g, 79.0 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 촉매를 셀라이트로 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물에 물을 첨가한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 90/10) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.66 g, 2.52 mmol, 32 %).
MS (ESI+) 262 (M++1, 100 %)
중간체 41
디벤질 2-(7-옥사제판-2-일)말로네이트
[화학식 72]
Figure 112012076289986-pct00073
아제판-2-온 (4.05 g, 35.8 mmol) 과 HMPA (25.0 mL) 의 테트라히드로푸란 (120 mL) 용액에 N-부틸리튬 (30.0 mL, 47.4 mmol) 을 -78 ℃ 에서 적하하였다. 15 분간 교반한 후, 혼합물에 N-tert-부틸 벤젠술핀이미도일 클로라이드 (10.0 g, 46.3 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50.0 mL) 용액을 적하하고, 추가로 30 분간 교반한 후, 디벤질말로네이트 (15.3 g, 53.7 mmol) 를 적하하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물에 물을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 30/70) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (5.86 g, 14.8 mmol, 41 %).
중간체 42
5-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)-1,4-옥사제판
[화학식 73]
Figure 112012076289986-pct00074
중간체 43 을 사용하여, 중간체 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) 402 (M++1, 100 %)
중간체 43
tert-부틸 5-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
[화학식 74]
Figure 112012076289986-pct00075
중간체 44 를 사용하여, 중간체 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 428 (M++1, 100 %)
중간체 44
tert-부틸 5-(2-옥소에틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
[화학식 75]
Figure 112012076289986-pct00076
중간체 45 (0.27 g, 1.13 mmol) 의 메탄올 (10.0 mL) 용액에 물 (5.0 mL) 과 사산화 오스뮴 (2.5 % tert-부탄올 용액, 85.0 μL) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 혼합물에 과요오드산 나트륨 (0.72 g, 3.50 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과한 후, 혼합물에 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.27 g, 1.13 mmol, quant.).
MS (ESI+) 244 (M++1, 100 %)
중간체 45
tert-부틸 5-알릴-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
[화학식 76]
Figure 112012076289986-pct00077
질소 분위기하에 -78 ℃ 에서 트리플루오로보란/디에틸 에테르 (0.55 mL, 4.40 mmol) 의 디클로로메탄 (8.0 mL) 용액에 중간체 38 (1.15 g, 3.97 mmol) 의 디클로로메탄 (5.0 mL) 용액을 적하하였다. 10 분간 교반한 후, 혼합물에 알릴트리메틸실란 (0.8 mL, 5.0 mmol) 의 디클로로메탄 (5.0 mL) 용액을 적하하였다. 0 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 염수를 첨가하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 90/10) 으로 정제하여 표제 화합물 (96.0 ㎎) 및 이의 탈실릴화 유도체를 수득하였다. 상기 탈실릴화 유도체의 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 용액에 디-tert-부틸 카보네이트 (0.87 g, 4.0 mmol) 와 트리에틸아민 (0.56 mL, 4.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물을 첨가하고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 90/10) 으로 정제하여 합쳐진 표제 화합물을 수득하였다 (0.17 g, 1.23 mmol, 28 %).
MS (ESI+) 242 (M++1, 100 %)
중간체 46
tert-부틸 5-(트리메틸실릴옥시)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
[화학식 77]
Figure 112012076289986-pct00078
중간체 47 (2.15 g, 10.0 mmol) 의 디클로로메탄 (50.0 mL) 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (1.0 M, 14.0 mL) 를 -78 ℃ 에서 적하하였다. 15 분간 교반한 후, 혼합물에 피리딘 (2.4 mL, 3.00 mmol) 과 트리메틸실릴 트리플레이트 (4.5 mL, 2.50 mmol) 를 적하하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 15 % 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액을 첨가하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 30/70) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.50 g, 5.20 mmol, 52 %).
MS (ESI+) 290 (M++1, 100 %)
중간체 47
tert-부틸 5-옥소-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
[화학식 78]
Figure 112012076289986-pct00079
1,4-옥사제판-5-온 (6.9 g, 60.0 mmol) 의 디클로로메탄 (120.0 mL) 용액에 디-tert-부틸 카보네이트 (1.75 g, 8.00 mmol) 와 디메틸아미노피리딘 (7.90 g, 65.0 mmol) 을 첨가하고, 트리에틸아민 (12.5 mL, 90.0 mmol) 을 적하하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 0/100) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.30 g, 37.2 mmol, 62 %).
MS (ESI+) 216 (M++1, 100 %)
중간체 48
(S)-3-(1-(2-(아제티딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]이속사졸
[화학식 79]
Figure 112012076289986-pct00080
중간체 49 를 사용하여, 중간체 18 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 5.76 (1H, s), 4.49-4.60 (1H, m), 3.71-3.94 (2H, m), 2.36-2.53 (1H, m), 2.16-2.33 (1H, m), 1.41 (9H, s).
중간체 49
(S)-tert-부틸 2-(2-(4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
[화학식 80]
Figure 112012076289986-pct00081
중간체 50 을 사용하여, 중간체 20 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 418 (M++1, 100 %)
중간체 50
(S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일)아세트산
[화학식 81]
Figure 112012076289986-pct00082
중간체 51 을 사용하여, 중간체 4 와 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 216 (M++1, 100 %)
중간체 51
(S)-tert-부틸 2-(2-메톡시-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
[화학식 82]
Figure 112012076289986-pct00083
중간체 52 (1.40 g, 6.22 mmol) 의 메탄올 (60.0 mL) 용액에 벤조산 은 (0.13 g, 0.60 mmol) 과 트리에틸아민 (2.60 mL, 18.7 mmol) 을 첨가하였다. 60 ℃ 에서 1 일간 교반한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 혼합물에 염수와 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 75/25) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.53 g, 2.30 mmol, 37 %).
MS (ESI+) 130 (M++1, 100 %)
중간체 52
(S)-tert-부틸 2-(2-디아조아세틸)아제티딘-1-카르복실레이트
[화학식 83]
Figure 112012076289986-pct00084
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산 (1.80 g, 8.95 mmol) 의 테트라히드로푸란 (90.0 mL) 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 (1.30 mL, 9.85 mmol) 와 트리에틸아민 (1.50 mL, 10.7 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 암모늄염을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴 (90.0 mL) 에 용해시키고, 트리메틸실릴디아조메탄 (13.5 mL, 26.8 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 7 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 포화 중조수와 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 75/25) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.40 g, 6.22 mmol, 69 %).
MS (ESI+) 226 (M++1, 100 %)
중간체 53
(S)-6-플루오로-3-(1-(2-(피페리딘-3-일)에틸)피페리딘-4-일)벤조[d]이속사졸
[화학식 84]
Figure 112012076289986-pct00085
중간체 54 를 사용하여, 중간체 18 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 405 (M++1, 100 %)
중간체 54
(S)-tert-부틸 3-(2-(4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 85]
Figure 112012076289986-pct00086
중간체 55 를 사용하여, 중간체 20 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 446 (M++1, 100 %)
중간체 55
(S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)아세트산
[화학식 86]
Figure 112012076289986-pct00087
중간체 56 을 사용하여, 중간체 4 와 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 244 (M++1, 100 %)
중간체 56
(S)-tert-부틸 3-(시아노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 87]
Figure 112012076289986-pct00088
중간체 57 을 사용하여, 중간체 5 와 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 225 (M++1, 100 %)
중간체 57
(R)-tert-부틸 3-(토실옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 88]
Figure 112012076289986-pct00089
(R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 6 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 370 (M++1, 100 %)
중간체 58
(R)-3-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)모르폴린
[화학식 89]
Figure 112012076289986-pct00090
중간체 59 를 사용하여, 중간체 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 314 (M++1, 100 %)
중간체 59
(R)-tert-부틸 3-(2-옥소에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
[화학식 90]
Figure 112012076289986-pct00091
중간체 60 을 사용하여, 중간체 2 와 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 230 (M++1, 100 %)
중간체 60
(R)-tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
[화학식 91]
Figure 112012076289986-pct00092
질소 분위기하에서, 중간체 59 (5.92 g, 26.8 mmol) 의 에틸 아세테이트 (134 mL) 용액에 수산화 팔라듐/탄소 (5.60 g, 8.03 mmol) 와 디-tert-부틸 카보네이트 (7.59 g, 34.8 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 촉매를 셀라이트로 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물에 물을 첨가한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 30/70) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (5.67 g, 24.5 mmol, 92 %).
MS (ESI+) 232 (M++1, 100 %)
중간체 61
(R)-2-(4-벤질모르폴린-3-일)에탄올
[화학식 92]
Figure 112012076289986-pct00093
질소 분위기하에 0 ℃ 에서 중간체 60 (6.44 g, 29.4 mmol) 의 메탄올 (120 mL) 용액에 수소화 붕소 나트륨 (1.33 g, 35.2 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트와 물을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (6.50 g, 29.4 mmol, quant.).
MS (ESI+) 222 (M++1, 100 %)
중간체 62
(R)-2-(4-벤질모르폴린-3-일)아세트알데히드
[화학식 93]
Figure 112012076289986-pct00094
질소 분위기하에 -78 ℃ 에서 중간체 61 (6.90 g, 31.9 mmol) 의 톨루엔 (160 mL) 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (47.4 mL, 47.9 mmol) 를 첨가하였다. 90 분간 교반한 후, 혼합물에 메탄올, 및 추가로 2N 염산을 첨가하였다. 수성층을 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 30/70) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.00 g, 31.9 mmol, quant.).
MS (ESI+) 220 (M++1, 100 %)
중간체 63
(R)-2-(4-벤질모르폴린-3-일)아세토니트릴
[화학식 94]
Figure 112012076289986-pct00095
중간체 62 를 사용하여, 중간체 5 와 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 217 (M++1, 100 %)
중간체 64
(S)-4-벤질-3-(클로로메틸)모르폴린
[화학식 95]
Figure 112012076289986-pct00096
중간체 65 (9.60 g, 46.3 mmol) 의 디클로로메탄 (230 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (60.0 mL, 69.5 mmol) 를 첨가하였다. 15 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성층을 2N 염산으로 중화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (10.4 g, 46.3 mmol, quant.).
MS (ESI+) 226 (M++1, 100 %)
중간체 65
(R)-(4-벤질모르폴린-3-일)메탄올
[화학식 96]
Figure 112012076289986-pct00097
중간체 66 (12.6 g, 53.6 mmol) 의 테트라히드로푸란 (200 mL) 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물 (1.0 M, 348 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 80 ℃ 로 가열한 다음, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수와 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 10/90) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (9.60 g, 46.0 mmol, 86 %).
MS (ESI+) 208 (M++1, 100 %)
중간체 66
(S)-4-벤질-5-옥소모르폴린-3-카르복실산
[화학식 97]
Figure 112012076289986-pct00098
질소 분위기하에 0 ℃ 에서 (S)-2-(벤질아미노)-3-히드록시프로판산 (40.0 g, 205 mmol) 의 테트라히드로푸란 (600 mL) 용액에 탄산칼륨 수용액 (85.0 g, 600 mL) 을 첨가하고, 추가로 클로로아세틸 클로라이드 (29.0 mL, 369 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 30 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 13 으로 조정하였다. 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 유기층을 분리한 후, 진한 염산을 첨가하여 pH 1 로 조정하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 석출된 결정을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (29.0 g, 123 mmol, 60 %).
MS (ESI+) 236 (M++1, 100 %)
중간체 67
3,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르복실산
[화학식 98]
Figure 112012076289986-pct00099
에틸 6-플루오로인돌-2-카르복실레이트 (0.48 mmol, 0.10 g) 를 아세토니트릴 (5 mL) 에 용해시켰다. 용액에 산화마그네슘 (0.96 mmol, 0.039 g) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물에 Selectfluor (0.58 mmol, 0.21 g) 를 실온에서 서서히 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아민 실리카 겔) (헥산/에틸 아세테이트 = 100/0→5/1) 로 정제하여 백색 고체 22.5 ㎎ 을 수득하였다 (수율 21 %). 이 고체를 에탄올 (1 mL) 에 용해시켰다. 용액에 수산화리튬 수용액 (2 M, 0.3 mmol, 0.15 mL) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 건조시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액에 염산 수용액 (1 M) 을 첨가하고, 석출된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (14.7 ㎎, 수율 75 %).
MS (ESI+) 198 (M++1, 14 %)
중간체 68
5-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산
[화학식 99]
Figure 112012076289986-pct00100
에틸 4-메톡시인돌-2-카르복실레이트 (1.46 mmol, 0.30 g) 를 아세토니트릴 (15 mL) 에 용해시켰다. 용액에 포화 중조수 (3 mL) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 혼합물에 Selectfluor (2.2 mmol, 0.78 g) 를 서서히 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 생성물을 감압하에서 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르 = 100/0→3/1) 로 정제하여 백색 고체 92.1 ㎎ 을 수득하였다 (수율 28 %). 이 고체를 메탄올 (2 mL) 에 용해시켰다. 용액에 수산화리튬 수용액 (2 M, 1.23 mmol, 0.62 mL) 을 실온에서 첨가하고, 40 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 건조시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액에 염산 수용액 (1 M) 을 첨가하고, 석출된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (79.2 ㎎, 수율 92 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.03 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 7.05-7.15 (m, 3H), 11.9 (s, 1H).
중간체 69
3-플루오로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산
[화학식 100]
Figure 112012076289986-pct00101
중간체 68 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 264 (M++1, 53 %)
중간체 70
3-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산
[화학식 101]
Figure 112012076289986-pct00102
중간체 68 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 180 (M++1, 38 %)
중간체 71
(4-플루오로페닐)(1-(2-((2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)메타논 염산염
[화학식 102]
Figure 112012076289986-pct00103
중간체 72 (0.62 g, 2.73 mmol) 와 4-(4-플루오로벤조일)-피페리딘 염산염 (0.66 g, 2.73 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액에 수소화 트리아세톡시 붕소 나트륨 (0.75 g, 3.55 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 포화 중조수와 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (클로로포름/메탄올 = 98/2 내지 90/10) 으로 정제하여 표제 화합물의 Boc 유도체를 수득하였다 (1.15 g, 2.73 mmol, quant).
MS (ESI+) 419 (M++1, 100 %)
수득된 Boc 유도체 (1.15 g, 2.73 mmol) 의 메탄올 (150 mL) 용액에 염산-디옥산 용액 (4N, 1.3 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물을 첨가하였다. 수성층을 수산화나트륨 수용액으로 pH = 8-9 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층에 4N-염산-디옥산 용액 (24 mL) 을 첨가하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.98 g, 2.73 mmol, quant).
MS (ESI+) 432 (M++1, 100 %)
중간체 72
(2S,5S)-tert-부틸 2-메틸-5-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 103]
Figure 112012076289986-pct00104
SO3/Py (1.30 g, 8.19 mmol) 의 클로로포름 (10.0 mL) 용액에 디메틸술폭시드 (1.50 mL) 와 트리에틸아민 (2.0 mL) 을 적하하였다. 혼합물에 중간체 73 (0.63 g, 2.73 mmol) 의 클로로포름 (2.0 mL) 용액을 적하하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.62 g, 2.73 mmol, quant.).
MS (ESI+) 228 (M++1, 100 %)
중간체 73
(2S,5S)-tert-부틸 2-(2-히드록시에틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 104]
Figure 112012076289986-pct00105
중간체 74 (0.80 g, 3.28 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15.0 mL) 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물 (1.0 M, 10.9 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물을 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (클로로포름/메탄올 = 98/2 내지 90/10) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.63 g, 2.73 mmol, 83 %).
MS (ESI+) 230 (M++1, 100 %)
중간체 74
2-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
[화학식 105]
Figure 112012076289986-pct00106
중간체 75 (1.43 g, 6.40 mmol) 의 메탄올 (50.0 mL) 용액에 수산화나트륨 수용액 (30 %w/v, 7.0 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 로 가열하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물에 염산 수용액을 첨가하여 pH 4-5 로 조정하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.30 g, 5.34 mmol, 83 %).
MS (ESI+) 244 (M++1, 100 %)
중간체 75
(2S,5S)-tert-부틸 2-(시아노메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 106]
Figure 112012076289986-pct00107
중간체 76 (2.63 g, 7.12 mmol) 의 디메틸술폭시드 (20.0 mL) 용액에 시안화 나트륨 (0.38 g, 7.82 mmol) 을 첨가하고, 70 ℃ 로 가열하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 내지 30/70) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.43 g, 6.40 mmol, 90 %).
MS (ESI+) 225 (M++1, 100 %)
중간체 76
(2S,5S)-tert-부틸 2-메틸-5-(토실옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 107]
Figure 112012076289986-pct00108
중간체 77 (1.62 g, 7.53 mmol) 의 클로로포름 (30.0 mL) 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.90 g, 9.79 mmol), 트리에틸아민 (1.70 mL, 12.0 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.16 g) 을 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 내지 30/70) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.63 g, 7.12 mmol, 94 %).
MS (ESI+) 370 (M++1, 100 %)
중간체 77
(2R,5S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 108]
Figure 112012076289986-pct00109
중간체 78 (4.15 g, 12.0 mmol) 을 에탄올 (130 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 염화칼슘 (7.10 g, 63.6 mmol) 을 첨가하여 용해시킨 후, 수소화 붕소 나트륨 (4.53 g, 120 mmol) 을 첨가하였다. 실온으로 승온시킨 후, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 탄산칼륨 수용액 (2 M, 65 mL) 을 첨가하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.62 g, 7.53 mmol, 63 %).
MS (ESI+) 216 (M++1, 100 %)
중간체 78
(2R,5S)-1-tert-부틸 2-에틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
[화학식 109]
Figure 112012076289986-pct00110
중간체 79 (3.10 g, 15.4 mmol) 를 클로로포름 (40 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (5.40 mL, 38.7 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물에 디-tert-부틸 카보네이트 (3.90 g, 17.8 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 일간 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.15 g, 15.4 mmol, quant.).
MS (ESI+) 258 (M++1, 86 %)
중간체 79
(2S,5R)-에틸 5-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트
[화학식 110]
Figure 112012076289986-pct00111
중간체 80 (2.32 g, 15.4 mmol) 을 에탄올 (160 mL) 에 용해시키고, 팔라듐/탄소 (1.10 g, 10 %, 50 %wet) 를 첨가한 후, 수소 분위기하에서 2 일간 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (3.10 g, 15.4 mmol, quant.).
MS (ESI+) 158 (M++1, 100 %)
중간체 80
(S)-에틸 5-메틸-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실레이트
[화학식 111]
Figure 112012076289986-pct00112
중간체 81 (4.30 g, 15.4 mmol) 을 테트라히드로푸란 (50.0 mL) 에 용해시키고, 4N-염산-디옥산 용액 (10.0 mL) 을 첨가한 후, 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (2.32 g, 15.4 mmol, quant.).
MS (ESI+) 156 (M++1, 100 %)
중간체 81
(S)-에틸-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-옥소-헥사네이트
[화학식 112]
Figure 112012076289986-pct00113
(S)-1-tert-부틸 2-에틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (7.00 g, 27.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 용액에 메틸 그리냐르 시약 (디에틸 에테르중 3 M, 9.60 mL, 28.8 mmol) 을 -78 ℃ 에서 20 분간 적하하고, 1 시간 동안 교반하였다. 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 포화 중조수를 적하하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (7.60 g, 26.5 mmol, 97 %).
MS (ESI+) 274 (M++1, 100 %)
실시예 및 참고예에 기재한 절차로 합성한 화합물의 데이터를 표 2 내지 7 에 나타낸다.
[표 2]
Figure 112012076289986-pct00114
[표 3]
Figure 112012076289986-pct00115
[표 4]
Figure 112012076289986-pct00116
[표 5]
Figure 112012076289986-pct00117
[표 6]
Figure 112012076289986-pct00118
[표 7]
Figure 112012076289986-pct00119
실시예 159
(S)-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논
[화학식 113]
Figure 112012076289986-pct00120
중간체 1 과 시판 원료를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53-9.64 (m, 1H), 7.96 (dd, 2H, J = 8.4Hz, 5.5Hz), 7.57-7.69 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 6.86-6.94 (m, 2H), 4.42-4.57 (m, 1H), 3.84-3.98 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 2H), 2.51-2.53 (m, 2H), 2.01-2.22 (m, 6H), 1.60-1.88 (m, 6H).
실시예 160
(S)-(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메타논
[화학식 114]
Figure 112012076289986-pct00121
중간체 1 과 시판 원료를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.75 (m, 3H), 1.78-2.08 (m, 6H), 2.10-2.30 (m, 4H), 2.52 (br, 2H), 3.00-3.14 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 1H), 4.33-4.72 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.35 (br, 1H), 7.61-7.83 (m, 1H), 7.90-8.10 (br, 1H), 10.40 (br, 1H).
MS (ESI+) 532 (M++1, 100 %)
실시예 161
(S)-(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(6-이소프로필-1H-인돌-2-일)메타논
[화학식 115]
Figure 112012076289986-pct00122
중간체 1 과 시판 원료를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J = 7.0Hz, 6H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.88-2.22 (m, 8H), 2.29-2.36 (m, 2H), 3.02 (septet, J = 7.0Hz, 1H), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.84-3.99 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3Hz, J = 1.2Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7Hz, J = 8.7Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2Hz, J = 5.7Hz, 2H), 9.16 (s, 1H).
MS (ESI+) 491 (M++1, 41 %)
실시예 162
(S)-(5-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논
[화학식 116]
Figure 112012076289986-pct00123
중간체 1 과 중간체 68 을 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.82-1.84 (m, 5H), 2.02-2.13 (m, 6H), 2.24-2.26 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 2H), 3.00-3.02 (m, 1H), 3.08-3.11 (m, 1H), 3.16-3.18 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 2H), 4.42 (br, 1H), 6.96-7.08 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 2H), 9.43 (br, 1H).
MS (ESI+) 496 (M++1, 100 %)
실시예 163
(S)-(3,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논
[화학식 117]
Figure 112012076289986-pct00124
중간체 1 과 중간체 67 을 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.34 (brs, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9Hz, 5.4Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.9Hz, 5.2Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.6Hz, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.90 (dt, J = 2.1Hz, 9.2Hz, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.80 (brs, 2H), 3.01-3.18 (m, 3H), 2.00-2.51 (m, 7H), 1.65-1.83 (m, 7H).
MS (ESI+) 484 (M++1, 100 %)
실시예 164
(S)-(3-플루오로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논
[화학식 118]
Figure 112012076289986-pct00125
중간체 1 과 중간체 69 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.73-9.83 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8Hz, 5.5Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.80 (brs, 2H), 3.00-3.18 (m, 3H), 2.01-2.54 (m, 7H), 1.67-1.84 (m, 7H).
MS (ESI+) 550 (M++1, 100 %)
실시예 165
(S)-(3-플루오로-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논
[화학식 119]
Figure 112012076289986-pct00126
중간체 1 과 중간체 70 을 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.93 (brs, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8Hz, 5.6Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 3H), 4.38 (brs, 1H), 3.81 (brs, 2H), 3.01-3.18 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 1.83-2.31 (m, 12H).
MS (ESI+) 466 (M++1, 100 %)
실시예 166
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)(6-메틸-1H-인돌-2-일)메타논
[화학식 120]
Figure 112012076289986-pct00127
중간체 71 과 시판 원료를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (d, J = 4.0Hz, 3H), 1.53-2.08 (m, 8H), 2.04-2.22 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.44-2.53 (m, 2H), 2.57-2.77 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.16-3.29 (m, 2H), 4.20-4.55 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.09-7.18 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.92-8.03 (m, 2H), 9.70 (br, 1H).
MS (ESI+) 476 (M++1, 100 %)
실시예 167
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)메타논
[화학식 121]
Figure 112012076289986-pct00128
중간체 71 과 시판 원료를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.36 (d, J = 4.0Hz, 3H), 1.30-1.40 (m, 12H), 2.94-3.30 (m, 5H), 3.50-3.76 (m, 1H), 4.18-4.40 (m, 1H), 7.07 (br, 1H), 7.30-7.43 (m, 3H), 7.73-7.84 (m, 2H), 8.05-8.13 (m, 2H), 12.02 (br, 1H).
MS (ESI+) 530 (M++1, 100 %)
실시예 168
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)(6-(트리플루오로메틸티오)-1H-인돌-2-일)메타논
[화학식 122]
Figure 112012076289986-pct00129
중간체 71 과 시판 원료를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.36 (d, J = 8.0Hz, 3H), 1.60-1.80 (m, 1H), 2.02-2.23 (m, 10H), 2.24-2.40 (m, 1H), 2.97-3.23 (m, 5H), 3.02-3.73 (m, 1H), 4.19-4.25 (m, 1H), 7.04 (br, 1H), 7.31 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 2H), 8.04-8.12 (2H, m), 11.96 (br, 1H).
MS (ESI+) 562 (M++1, 100 %)
실시예 169
(S)-(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-인돌-5-일)메타논
[화학식 123]
Figure 112012076289986-pct00130
중간체 1 과 시판 원료를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (brs, 2H), 7.82 (brs, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.09-7.17 (m, 3H), 6.52 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.17-4.40 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.04-3.20 (m, 2H), 2.13-2.53 (m, 3H), 1.66-1.86 (m, 12H).
MS (ESI+) 462 (M++1, 95 %)
실시예 170
(S)-(2-(2-(4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(3-페닐-1H-피라졸-5-일)메타논 염산염
[화학식 124]
Figure 112012076289986-pct00131
실시예 1 과 동일한 절차에 의해 수득한 화합물을, 중간체 1 과 시판 원료를 사용하여, 실시예 172 와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.90-2.01 (m, 4H), 2.18-2.37 (m, 5H), 3.11-3.17 (m, 4H), 3.36-3.51 (m, 2H), 3.62-3.77 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 9.0Hz, J = 2.2Hz, 1H), 7.82-7.84 (m, 2H), 8.14-8.21 (m, 1H), 10.2-10.7 (br, 1H).
MS (ESI+) 488 (M++1, 100 %)
실시예 171
(S)-(3-플루오로-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논 브롬화수소산염
[화학식 125]
Figure 112012076289986-pct00132
실시예 165 에서 수득한 화합물 (2.99 g, 6.43 mmol) 의 메탄올 (30 mL) 현탁액에 48 % 브롬화수소산 수용액 (0.69 mL, 6.10 mmol) 을 적하하고, 수득된 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 에탄올/에틸 아세테이트의 혼합 용매를 첨가하고, 석출된 결정을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.19 g, 5.84 mmol, 96 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.14 (brs, 1H), 8.09 (dd, J = 8.7Hz, 5.6Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4Hz, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 5H), 3.05-3.21 (m, 3H), 1.76-2.26 (m, 11H).
실시예 172
(S)-(3-플루오로-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논 염산염
[화학식 126]
실시예 165 에서 수득한 화합물 (20 ㎎, 0.043 mmol) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 용액에 4N 염산/에틸 아세테이트 (500 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 감압하에서 에틸 아세테이트를 제거하였다. 잔류물을 감압하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (20 ㎎).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.69-1.79 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 6H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 3.03-3.18 (m, 4H), 3.57-3.69 (m, 5H), 4.23-4.29 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6Hz, J = 7.6Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.5Hz, J = 5.4Hz, 2H), 10.13 (bs, 1H), 11.42 (s, 1H).
실험예
<실험 방법>
(1) 도파민 D 2L 수용체 결합 실험
D2L 수용체 결합 실험은 Hirose 등의 방법 (Japan. J. Pharmacol., 53, 321-329, 1990) 을 참고로 실시하였다. 50 μL 의 [3H]-spiperone (최종 농도 0.5 nM), 1 μL 의 피험약 DMSO 용액, 및 149 μL 의 인간 D2L 수용체-발현 CHO 세포막 샘플을 함유하는 전량 200 μL 의 50 mM Tris-HCl (pH = 7.6) 완충액 중에서 반응 후, [3H]-spiperone 의 인간 D2L 수용체 결합 활성을 측정하였다. 반응액은 실온에서 60 분간 정치 후, 0.3 % 폴리에틸렌이민 (PEI) 으로 코팅한 유리 섬유 필터 플레이트 (Multiscreen FB, Millipore inc.) 상에 신속하게 첨가하고, 감압하에서 여과하였다. 유리 섬유 필터를 200 μL 의 빙냉 50 mM Tris-HCl (pH = 7.6) 로 2 회 세정하고, 감압하에서 여과를 반복한 후, 4 mL 의 Ecoscint A (National Diagnostics inc.) 를 함유하는 바이알로 이동시켰다. 유리 섬유 필터상에 잔존한 방사활성은 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 비특이적 결합은 10 μM 의 spiperone 존재하에서 측정하고, 피험약 10 nM 존재하에서의 [3H]-spiperone 결합 저해율을 구하였다. 결합 저해율 (%) 이 크다는 것은 피험약의 인간 D2L 수용체에 대한 결합 친화성이 높다는 것을 의미한다. 결과를 표 8 내지 13 에 나타낸다.
(2) 세로토닌 5-HT 2A 수용체 결합 실험
5-HT2A 수용체 결합 실험은 Hirose 등의 방법 (Japan. J. Pharmacol., 53, 321-329, 1990) 을 참고로 실시하였다. 50 μL 의 [3H]-ketanserin (최종 농도 1 nM), 1 μL 의 피험약 DMSO 용액, 및 149 μL 의 인간 5-HT2A 수용체-발현 CHO 세포막 샘플을 함유하는 전량 200 μL 의 50 mM Tris-HCl (pH = 7.6) 완충액 중에서 반응 후, [3H]-ketanserin 의 인간 5-HT2A 수용체 결합 활성을 측정하였다. 반응액은 37 ℃ 에서 15 분간 정치 후, 0.05 % Brij 35 로 코팅한 유리 섬유 필터 플레이트 (Multiscreen FB, Millipore inc.) 상에 신속하게 첨가하고, 감압하에서 여과하였다. 유리 섬유 필터를 200 μL 의 빙냉 50 mM Tris-HCl (pH = 7.6) 로 2 회 세정하고, 감압하에서 여과를 반복한 후, 4 mL 의 Ecoscint A (National Diagnostics inc.) 를 함유하는 바이알로 이동시켰다. 유리 섬유 필터상에 잔존한 방사활성은 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 비특이적 결합은 10 μM 의 MDL-100907 존재하에서 측정하고, 피험약 1 nM 또는 10 nM 존재하에서의 [3H]-ketanserin 결합 저해율을 구하였다. 결과를 표 8 내지 13 에 나타낸다.
(3) 세로토닌 5-HT 6 수용체 결합 실험
50 μL 의 [3H]-clozapine (최종 농도 2 nM), 1 μL 의 피험약 DMSO 용액, 및 149 μL 의 인간 5-HT6 수용체-발현 CHO 세포막 샘플을 함유하는 전량 200 μL 의 50 mM Tris-HCl (pH = 7.6), 4 mM CaCl2, 및 0.5 mM EDTA 완충액 중에서 반응 후, [3H]-clozapine 의 인간 5-HT6 수용체 결합 활성을 측정하였다. 반응액은 실온에서 40 분간 정치 후, 0.3 % 폴리에틸렌이민 (PEI) 으로 코팅한 유리 섬유 필터 플레이트 (Multiscreen FB, Millipore inc.) 상에 신속하게 첨가하고, 감압하에서 여과하였다. 유리 섬유 필터를 200 μL 의 빙냉 50 mM Tris-HCl (pH = 7.6) 로 2 회 세정하고, 감압하에서 여과를 반복한 후, 4 mL 의 Ecoscint A (National Diagnostics inc.) 를 함유하는 바이알로 이동시켰다. 유리 섬유 필터상에 잔존한 방사활성은 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 비특이적 결합은 10 μM 의 SB-258585 존재하에서 측정하고, 피험약 100 nM 존재하에서의 [3H]-clozapine 결합 저해율을 구하였다. 결과를 표 8 내지 13 에 나타낸다.
(4) 아드레날린 α 1D 수용체 결합 실험
50 μL 의 [3H]-prazosin (최종 농도 0.6 nM), 1 μL 의 피험약 DMSO 용액, 및 149 μL 의 인간 α1D 수용체-발현 CHO 세포막 샘플을 함유하는 전량 200 μL 의 50 mM Tris-HCl (pH = 7.6) 완충액 중에서 반응 후, [3H]-prazosin 의 인간 α1D 수용체 결합 활성을 측정하였다. 반응액은 실온에서 30 분간 정치 후, 0.3 % 폴리에틸렌이민 (PEI) 으로 코팅한 유리 섬유 필터 플레이트 (Multiscreen FB, Millipore inc.) 상에 신속하게 첨가하고, 감압하에서 여과하였다. 유리 섬유 필터를 200 μL 의 빙냉 50 mM Tris-HCl (pH = 7.6) 로 2 회 세정하고, 감압하에서 여과를 반복한 후, 4 mL 의 Ecoscint A (National Diagnostics inc.) 를 함유하는 바이알로 이동시켰다. 유리 섬유 필터상에 잔존한 방사활성은 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 비특이적 결합은 1 μM 의 prazosin 존재하에서 측정하고, 피험약 100 nM 존재하에서의 [3H]-prazosin 결합 저해율을 구하였다. 결과를 표 8 내지 13 에 나타낸다.
[표 8]
Figure 112012076289986-pct00134
[표 9]
Figure 112012076289986-pct00135
[표 10]
Figure 112012076289986-pct00136
[표 11]
Figure 112012076289986-pct00137
[표 12]
Figure 112012076289986-pct00138
[표 13]
Figure 112012076289986-pct00139
산업상 이용가능성
본 발명의 N-아실 시클릭 아민 유도체 또는 이의 의약상 허용되는 염은 정신분열증에서의 양성 증상, 음성 증상 및 인지 기능장애에 높은 유효성을 발휘하고, 종래의 정신분열증 치료제에서 나타나는 부작용 리스크를 경감할 뿐 아니라, 정신분열증 이외의 인지 기능장애를 수반하는 중추 신경 질환에 대해서도 현저한 효과를 가지는 치료제로서 유용하다.

Claims (24)

  1. 하기 식 (1) 의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure 112016121744651-pct00140

    [식 중, Ar1 이 하기 식 (b-1) 내지 (b-17) 의 기 중 어느 하나이고:
    Figure 112016121744651-pct00155

    (식 (b-1) 내지 (b-17) 의 기의 탄소 원자는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다);
    Ar2 가 하기 식 (c-1) 내지 (c-19) 의 기 중 어느 하나이고:
    Figure 112016121744651-pct00156

    (식 (c-1) 내지 (c-19) 의 기의 탄소 원자는 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 피리딜, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알콕시카르보닐아미노, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐 및 벤젠술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알콕시카르보닐아미노, C1-6 알킬카르보닐 및 C1-6 알킬술포닐은 할로겐, 시아노, 히드록실 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, 페닐, 피리딜 및 벤젠술포닐은 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있고,
    식 (c-1) 내지 (c-19) 의 기의 NH 는 C1-6 알킬, 페닐, 피리딜 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, C1-6 알킬 및 테트라히드로피라닐은 할로겐, 시아노, 히드록실 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, 페닐 및 피리딜은 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있다);
    V 는 CR3 (식 중, R3 은 수소) 이며;
    W1 은 단일 결합 또는 -C(O)- 이고;
    W2 는 에틸렌이고;
    W3 은 단일 결합 또는 -CR4=CR5- (식 중, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이다) 이며;
    고리 Q 는 하기 식 (a) 의 기이다:
    [화학식 2]
    Figure 112016121744651-pct00141

    (식 중, n 은 0 이고;
    m 은 0, 1 또는 2 이며;
    k 는 1, 2 또는 3 이고;
    Z 는 단일 결합, 메틸렌 또는 산소이며;
    R1a, R1b 및 R1c 는 각각 동일 또는 상이하고, 수소, 히드록실, 할로겐, C1-6 알킬, 페닐, 피리딜, C1-6 알콕시, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알콕시카르보닐아미노, 또는 C1-6 알킬술포닐아미노이며, 여기서, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알콕시카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노는 할로겐, 시아노, 히드록실 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 페닐 및 피리딜은 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있다)].
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, 고리 Q 가 하기 식 (a-2) 내지 (a-7) 의 고리 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
    [화학식 7]
    Figure 112016121744651-pct00146

    (식 중, R1a, R1b 및 R1c 는 제 1 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 가진다).
  8. 제 1 항에 있어서, Ar1 이 하기 식 (b-1) 내지 (b-4) 의 기 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
    [화학식 8]
    Figure 112016011291601-pct00147

    (식 중, 상기 식의 기의 탄소 원자는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있다).
  9. 제 1 항에 있어서, Ar2 가 하기 식 (c-1) 내지 (c-3) 의 기 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
    [화학식 9]
    Figure 112016121744651-pct00148

    (식 중, 상기 식의 기의 탄소 원자 및 NH 는 각각 제 1 항에서 정의한 치환기로 임의로 치환될 수 있다).
  10. 제 1 항에 있어서, 고리 Q 가 제 7 항의 식 (a-3) 의 기인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서, W3 이 단일 결합인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기 식 (3) 으로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
    [화학식 10]
    Figure 112016121744651-pct00149

    [식 중, Ar1 은 하기 식 (b-1'), (b-2'), (b-3') 또는 (b-4') 의 기 중 어느 하나이고:
    [화학식 11]
    Figure 112016121744651-pct00150

    (식 중, R17 은 수소 또는 할로겐이다);
    W1, R1a, R1b 및 R1c 는 제 1 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 가지고;
    R11 은 수소, C1-6 알킬, 페닐, 피리딜 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 테트라히드로피라닐은 할로겐, 시아노, 히드록실 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 페닐 및 피리딜은 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
    R12, R13, R14, R15 및 R16 은 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 피리딜, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알콕시카르보닐아미노, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐 및 벤젠술포닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알콕시카르보닐아미노, C1-6 알킬카르보닐 및 C1-6 알킬술포닐은 할로겐, 시아노, 히드록실 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, 페닐, 피리딜 및 벤젠술포닐은 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환될 수 있다].
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염:
    (S)-(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(6-메틸-1H-인돌-2-일)메타논;
    (S)-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논;
    (S)-(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메타논;
    (S)-(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(6-이소프로필-1H-인돌-2-일)메타논;
    (S)-(5-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논;
    (S)-(3,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논;
    (S)-(3-플루오로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논;
    (S)-(3-플루오로-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논;
    ((2S,5S)-2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)(6-메틸-1H-인돌-2-일)메타논;
    ((2S,5S)-2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)메타논;
    ((2S,5S)-2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)(6-(트리플루오로메틸티오)-1H-인돌-2-일)메타논;
    (S)-(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-인돌-5-일)메타논 및
    (S)-(2-(2-(4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(3-페닐-1H-피라졸-5-일)메타논.
  16. (S)-(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)(6-메틸-1H-인돌-2-일)메타논.
  17. (S)-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논.
  18. (S)-(5-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논.
  19. (S)-(3,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논.
  20. (S)-(3-플루오로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논.
  21. (S)-(3-플루오로-1H-인돌-2-일)(2-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)메타논 염산염.
  22. 제 1 항, 제 7 항 내지 제 12 항, 및 제 15 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염을 포함하는 정신분열증 및 우울병으로부터 선택되는 하나 이상의 질병 치료제.
  23. 제 22 항에 있어서, 우울병이 주우울병 또는 기분장애인, 치료제.
  24. 삭제
KR1020127024562A 2010-03-11 2011-03-11 Ｎ-아실 시클릭 아민 유도체 또는 이의 의약상 허용되는 염 KR101756495B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2010-054177 2010-03-11
JP2010054177 2010-03-11
JP2010285844 2010-12-22
JPJP-P-2010-285844 2010-12-22
PCT/JP2011/056497 WO2011111875A1 (en) 2010-03-11 2011-03-11 N-acyl cyclic amine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130016234A KR20130016234A (ko) 2013-02-14
KR101756495B1 true KR101756495B1 (ko) 2017-07-10

Family

ID=44563664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127024562A KR101756495B1 (ko) 2010-03-11 2011-03-11 Ｎ-아실 시클릭 아민 유도체 또는 이의 의약상 허용되는 염

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8541585B2 (ko)
EP (1) EP2545046A4 (ko)
JP (1) JP5661791B2 (ko)
KR (1) KR101756495B1 (ko)
CN (1) CN102884059B (ko)
AU (1) AU2011225095C1 (ko)
CA (1) CA2792539C (ko)
TW (1) TWI475015B (ko)
WO (1) WO2011111875A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102180872B (zh) * 2011-04-01 2014-04-02 华中科技大学 [1,3,4]噁二唑类衍生物及其应用
CN104892589A (zh) * 2014-03-07 2015-09-09 中国科学院上海药物研究所 一类杂环化合物、其制备方法和用途
PL420113A1 (pl) 2014-07-04 2017-10-23 Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk (Chinolino lub izochinolino) sulfonamidy amin cyklicznych jako leki przeciwpsychotyczne
CN105315267B (zh) * 2014-07-30 2019-06-04 江苏恩华药业股份有限公司 一种酰胺类衍生物及其应用
JP2019059672A (ja) * 2015-12-28 2019-04-18 大日本住友製薬株式会社 治療抵抗性うつ病等の治療薬
TW202239407A (zh) 2020-12-17 2022-10-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｎ－（２－（４－氰基四氫噻唑－３－基）－２－側氧基乙基）－喹啉－４－甲醯胺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133061A (en) 1962-11-13 1964-05-12 Sterling Drug Inc Piperidine carboxamides and derivatives thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2285883A1 (fr) 1974-09-30 1976-04-23 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes chimiques a activite bronchospasmolytique et antitussive, et procede pour leur obtention
CA2143117A1 (en) 1992-10-07 1994-04-14 Ben E. Evans Tocolytic oxytocin receptor antagonists
JP3162572B2 (ja) 1993-04-28 2001-05-08 住友製薬株式会社 インドロイルグアニジン誘導体
JPH08208602A (ja) 1994-10-18 1996-08-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd インドロイルグアニジン誘導体
FR2729954B1 (fr) 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6166037A (en) * 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
UA58476C2 (uk) 1997-10-09 2003-08-15 Санофі-Сентелябо Похідні 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-метанаміну, фармацевтична композиція та лікарський засіб
WO2002085890A1 (fr) 2001-04-20 2002-10-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzimidazolone
FR2824828B1 (fr) * 2001-05-21 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1458714A1 (en) 2001-12-19 2004-09-22 H. Lundbeck A/S 3,4-dihydro-1h-isoquinoloin-2-yl-derivatives
EP1701954A1 (en) 2003-12-31 2006-09-20 Warner-Lambert Company LLC N-substituted piperidine and piperazine derivatives
US8710038B2 (en) 2004-09-17 2014-04-29 Exelixis, Inc. Pyrazole kinase modulators and methods of use
WO2007061741A2 (en) 2005-11-17 2007-05-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the h3 receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP5176281B2 (ja) 2006-03-23 2013-04-03 大日本印刷株式会社 リチウムイオン電池

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133061A (en) 1962-11-13 1964-05-12 Sterling Drug Inc Piperidine carboxamides and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011111875A1 (en) 2011-09-15
AU2011225095C1 (en) 2017-01-19
EP2545046A4 (en) 2015-03-25
TWI475015B (zh) 2015-03-01
CA2792539A1 (en) 2011-09-15
US8541585B2 (en) 2013-09-24
CN102884059A (zh) 2013-01-16
EP2545046A1 (en) 2013-01-16
CN102884059B (zh) 2015-08-26
AU2011225095A1 (en) 2012-09-27
US20120214790A1 (en) 2012-08-23
JP2013522165A (ja) 2013-06-13
TW201139413A (en) 2011-11-16
CA2792539C (en) 2017-04-18
KR20130016234A (ko) 2013-02-14
JP5661791B2 (ja) 2015-01-28
AU2011225095B2 (en) 2016-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101756495B1 (ko) Ｎ-아실 시클릭 아민 유도체 또는 이의 의약상 허용되는 염
ES2348122T3 (es) Derivados de diazepano moduladores de receptores de quimioquina.
AU2007216563B2 (en) Benzoyl-piperidine derivatives as 5HT2/D3 modulators
JP5784620B2 (ja) カゼインキナーゼ阻害剤としてのイミダゾール誘導体
IL174941A (en) Derivatives of n-[heteroaryl (piperidine-2-yl) methyl] benzamide and pharmaceutical compositions comprising them
KR20070061569A (ko) Ｃｎｓ 장애 치료를 위한 5-ｈｔ6 수용체 길항제로서의5-술포닐-1-피페리디닐 치환된 인돌 유도체
TW201311674A (zh) 吲唑－及吡咯并吡啶－衍生物及其醫藥用途
AU2010224865B2 (en) Piperidine derivatives as NK3 receptor antagonists
TW200904433A (en) Substituted imidazole compound and use thereof
BR112021004310A2 (pt) indazolcarboxamidas como inibidores de cinase
CA3050021A1 (en) Compounds
JP2020505399A (ja) 化合物
JP5715605B2 (ja) Ｎ−アシル環状アミン誘導体またはその医薬上許容される塩からなる医薬
AU2006306497A1 (en) 3-piperidin-4-yl-indole ORL-1 receptor modulators
CA3234429A1 (en) Ras inhibitors, compositions and methods of use thereof
CN1336925A (zh) 4,5,6和7－吲哚及二氢吲哚衍生物,它们的制备和应用
EP2346848B1 (en) Quinazoline derivatives as nk3 receptor antagonists
JPWO2014192868A1 (ja) 環状アミノメチルピリミジン誘導体
WO2004000837A1 (ja) 新規なベンズオキサゾリノン誘導体
WO2024067302A1 (zh) 一种酰胺类化合物及其制备Sigma2和5HT2A抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant