CZ293134B6 - Substituované heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny - Google Patents

Substituované heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ293134B6
CZ293134B6 CZ19972436A CZ243697A CZ293134B6 CZ 293134 B6 CZ293134 B6 CZ 293134B6 CZ 19972436 A CZ19972436 A CZ 19972436A CZ 243697 A CZ243697 A CZ 243697A CZ 293134 B6 CZ293134 B6 CZ 293134B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
grams
preparation
Prior art date
Application number
CZ19972436A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ243697A3 (en
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Isabelle Grossriether
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
Broeck Didier Van
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9501016A external-priority patent/FR2729952B1/fr
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ243697A3 publication Critical patent/CZ243697A3/cs
Publication of CZ293134B6 publication Critical patent/CZ293134B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/36—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých A znamená dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího: (A.sub.1.n.) -O-CO-, (A.sub.2.n.) -CH.sub.2.n.-O-CO-, (A.sub.3.n.) -O-CH.sub.2.n.-CO-, (A.sub.4.n.) -O-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-, (A.sub.5.n.) -N(R.sub.1.n.)-CO-, (A.sub.6.n.) -N(R.sub.1.n.)-CO-CO-, (A.sub.7.n.) -N(R.sub.1.n.)-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-, (A.sub.8.n.) -O-CH.sub.2.n.-, ve kterých: R.sub.1.n. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Am znamená heterocyklus obsahující dusík, a Ar.sub.1.n. znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou. Do rozsahu řešení rovněž náleží postup přípravy těchto sloučenin, meziprodukty tohoto postupu, a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny. Tyto prostředky slouží k léčení fyziologických poruch souvisejících s přebytkem tachykininů a veškerých patologických stavů respiračního, gastrointestinálního, močového, imunitního a kardiovaskulárního systému a centrálního nervového systému, souvisících s neurokininovou dependencí.ŕ

Description

Vynález se týká substituovaných heterocyklických sloučenin, které představují antagonisty neurokininu, způsobu přípravy těchto sloučenin, meziproduktů tohoto postupu a farmaceutických prostředků, ve kterých tyto sloučeniny představují aktivní složku. Uvedené prostředky se 10 používají jako antagonisty rachykininového receptorů.
Dosavadní stav techniky
Vynález je zaměřen na novou skupinu substituovaných heterocyklických sloučenin, které je možno terapeuticky použít při patologických jevech vyskytujících se v tachykininovém systému, jako jsou například bolesti (viz. D. Regoli a kol., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), alergie a zánětová onemocnění (viz. J. E. Morlay a kol., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), nedostatečnost cirkulačního systému (J. Losay a kol., 1977, Substance P., Von Euler, I. S.
aPernow Ed., 287-293, Roven Press, New York), gastrointestinální poruchy (viz D. Regoli okol., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), respirační poruchy (viz. J. Mizrahi a kol., Pharmacology, 1982, 25, 39-50), neurologické poruchy a neuropsychiatrické poruchy (viz. C. A. Maggi a kol., J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93), výše uvedené příklady nijak rozsah použití neomezují ani je není možno chápat jako výlučné.
V poslední době byly provedeny četné výzkumné práce týkající se tachykininů ajejich receptorů. Tachykininy jsou rozmístěny v centrálním nervovém systému a v periferním nervovém systému. Tyto tachykininové receptory byly identifikovány a klasifikovány do třech typů: NK], NK? a NK3. Látka P (SP) představuje endogenní ligand těchto NKi receptorů, neurokinin A (NKA) endogenní ligand uvedených NK2 receptorů a neurokinin B (NKB) endogenní ligand uvedených NK3 receptorů.
Tyto NK], NK2 a NK3 receptory byly identifikovány v různých částech. V publikaci C. A. Maggi a kol., se uvádí přehled tachykininových receptorů ajejich antagonistů a výčet farmakologických 35 studií a aplikací v terapeutických postupech u lidí (viz. J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
Dále uváděné ne-peptidové sloučeniny uvedené v citovaných publikacích je možno zmínit jako antagonisty specifické pro NK] receptory: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), 40 RP-68651 (Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr.
J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
V případě NK2 receptorů byl ne-peptidový selektivní antagonista SR 48968 popsán detailně, viz. například publikace Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106.
Pokud se týče NK3 receptorů, byly již v publikacích podle dosavadního stavu techniky popsány určité ne-peptidové sloučeniny, které projevují afinitu kNK3 receptorů v mozku krys a morčat (viz. FASEB J., 1993, 7, (4), A710-4104), přičemž rovněž byl popsán peptidový antagonista [Trp7,p-Ala8]NKA, který projevuje slabou specifitu na NK3 receptor u krys (viz. J. Autonomie 50 Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
Ve zveřejněné patentové přihlášce EP-A-336230 se popisují peptidové deriváty, které představují antagonisty látky P a neurokininu A, přičemž jsou vhodné pro léčení a prevenci astma.
V publikovaných mezinárodních patentových přihláškách WO 90/05523, WO 90/05729, WO 91/09844 a WO 91/18899 a ve zveřejněných evropských patentových přihláškách EP-A-0436334, EP-A-0429466 a EP-A-0430771 se popisují antagonisté látky P.
Ve zveřejněných patentových přihláškách EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A-515240, EP-A-559538 a EP-A-591040 se rovněž popisují antagonisté neurokininového receptoru.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu byly vyvinuty nové substituované heterocyklické sloučeniny, které představují antagonisty neurokininového receptoru.
Podstatou předmětného vynálezu jsou substituované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I:
(I) ve kterém:
A představuje dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího:
(A,)-O-C0(A2)-CH2-O-CO(A3)-O-CH7-CO(A4)-O-CH,-CH2(Ajj-N^HO(A6)-N(R,)-€O-CO(A7)-N(R!)-CH2-CH2(Ag) -O-CH2— ve kterých:
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, m je 2 nebo 3,
Αη znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono-substituovaná nebo poly-substituovaná atomem halogenu,
T představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny -CH2-Z;
přičemž T může rovněž znamenat skupinu -CO-B-Z jestliže A znamená dvojvaznou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího -O-CH2-CH2-, -N(R])-CH2-CH2-, a -O-CH2-;
B znamená přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,
-2CZ 293134 B6
Z znamená:
- fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu,
Am znamená:
(i) - buďto skupinu Am( obecného vzorce:
ve kterém Ji znamená:
(ii) - buďto skupinu obecného vzorce:
Ar 2—N—CH— ve které:
Ar2 znamená fenylovou skupinu, a
R2 znamená atom vodíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, (i2) - nebo skupinu obecného vzorce:
Ar2-(CH2)nve kterém:
Ar2 znamená fenylovou skupinu, n je 0 nebo 1, a
R3 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího:
(1) atom vodíku, (2) skupinu -(CH2)q-OH, (3) skupinu ~(CH2)q-OCORi7, (4) skupinu -(CH2)q-OCONH-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, (5) skupinu-(CH2)q-NR6C(=W1)R7, (6) skupinu -(CH2)q-NR6COOR8, (7) skupinu -(CH2)q-NR6SO2R9, (8) skupinu -<CH2)q-NR6C(=W1)NR1oRIi,
-3CZ 293134 B6 (9) skupinu-C(=Wi)NR10Rn, (10) skupinu -CO-NR20-NR21R22, (11) skupinu obecného vzorce:
(12) skupinu vzorce:
q je 0, 1 nebo 2,
W] představuje kyslíkový atom,
Ró znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R8 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až Ί atomů uhlíku,
R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
R10 a Rn představují každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo R10 a Rn společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího azetidin, pyrrolidin, piperidin nebo morfolin,
Rn představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R2o znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R21 a R22 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo alternativně R2| a R22 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího pyrrolidin, piperidin a morfolin,
R23 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, a
R24 a R25 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až Ί atomů uhlíku,
-4CZ 293134 B6 (i3) - nebo skupinu
ve které:
R3 znamená atom vodíku nebo skupinu -C(=W])NRioRi i,
Ri4 znamená skupinu -NRi5R|6, a
Ri5 a Ri6 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího azetidin, pyrrolidin, piperidin a morfolin, (ii) - nebo skupinu Am2 obecného vzorce:
x· ve kterém J2 znamená:
(iii) - buďto skupinu obecného vzorce
Ar3—N—CH—
ve kterém znamená:
Ar3 fenylovou skupinu, a
R2 má stejný význam jako bylo uvedeno výše pro Jj, (ii2) - nebo skupinu
Ar3— (CH2)n—CH— ve které:
Ar3 znamená fenylovou skupinu, n je 0 nebo 1,
Q znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, přičemž uvedený substituent je buďto v axiální poloze nebo ekvatoriální poloze, a
-5CZ 293134 B6
X znamená anion, (iii) - nebo skupinu Am3 obecného vzorce:
ve kterém:
Ar2 znamená fenylovou skupinu, n je 0 nebol, a
X je anion, (iv) - nebo skupinu Am4 obecného vzorce:
ve kterém:
Ar2 znamená fenylovou skupinu, n je 0 nebo 1, a
X” je anion, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Do rozsahu výše uvedených sloučenin obecného vzorce I podle předmětného vynálezu rovněž náleží racemáty, opticky čisté izomery a axiální a ekvatoriální izomery, v případě, že Am znamená Am2 ve sloučenině obecného vzorce I.
V případě, že Z znamená fenylovou skupinu, potom se může jednat o monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, zejména v poloze 2,4-, ale rovněž například v poloze 2,3-, v poloze 4,5-, v poloze 3,4- nebo v poloze 3,5-, přičemž se rovněž může jednat o trisubstituovanou fenylovou skupinu, zejména v poloze 2,4,6-, ale rovněž například v poloze 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5- nebo 3,4,5-, tetrasubstituovanou fenylovou skupinu, například v poloze 2,3,4,5, nebo pentasubstituovanou fenylovou skupinu.
V případě sloučenin podle předmětného vynálezu obecného vzorce I je možno vytvořit soli odvozené od těchto sloučenin, jiné než kvartémí amonné soli. Mezi tyto soli je možno zařadit soli s minerálními a organickými kyselinami, které umožňují vhodné oddělení nebo krystalizaci sloučenin obecného vzorce I, jako jsou například kyselina pikrová, kyselina oxalová nebo případně aktivní kyseliny, například kyselina mandlová nebo kyselina kafrsulfonová, a soli s minerálními a organickými kyselinami, které tvoří farmaceuticky přijatelné soli, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, hydrogensírany, dihydrogenfosforeČnany, methansulfoná
-6CZ 293134 B6 ty, methylsulfáty, maleáty, fumaráty, naftalen-2-sulfonáty, benzensulfonáty, glukonáty, citronany, isethionáty nebo p-toluensulfonáty.
Výše uvedenými anionty X' jsou takové anionty, které jsou běžně používány k převedení kvartémích amonných iontů na sůl, přičemž ve výhodném provedení se jedná o chloridové, bromidové, jodidové, acetátové, hydrogensulfátové, methansulfonátové, paratoluensulfonátové a benzensulfonátové ionty.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se používá farmaceuticky přijatelných aniontů, jako jsou například chloridy, methansulfonáty a benzensulfonáty.
V popisu předmětného vynálezu se uvedenými alkoxyskupinami míní lineární nebo rozvětvené skupiny, termínem atom halogenu se míní atom chloru, bromu, fluoru nebo jódu.
V případě substituentů pro skupinu Z, která představuje fenylovou skupinu, která je případně substituována alkoxyskupinou nebo alkoxyskupinami, se tímto termínem alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku míní například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sekundární butoxyskupina a terciární butoxyskupina.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je uvedenou skupinou Z fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomem halogenu, konkrétně atomem chloru, fluoru nebo jódu, a trifluormethylovou skupinou.
Podle předmětného vynálezu jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená:
A dvoj vazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího:
(A0-O-CO(A2)-CH2-O-CO(A3)-O-CH2-CO(A4)-O-CH2-CH2(A5)-N(R,)-CO(A6)-N(Ri)-CO-CO(A7)-N(R,)-CH2-CH2ve kterých:
R] znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
Am znamená:
(i) - buďto skupinu Am] obecného vzorce:
r\
ve kterém J] znamená:
(i ι) - buďto skupinu obecného vzorce:
Ar 2—N—CH—
ve kterém:
Ar2 znamená fenylovou skupinu, a
R2 znamená atom vodíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, (i2) - nebo skupinu obecného vzorce:
Ar2—(CH2)n ve kterém:
Ar2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, n je 0 nebo 1,
R3 znamená atom vodíku, skupinu -(CH2)q-OH, skupinu -(CH2)q-OCONH-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, skupinu -fCH2)q-NR6COR7, skupinu -(CH2)q-NReCOOR8, skupinu -ÍCH2)q-NRíSO2R9 a skupinu -(CH^q-NRéCONRioRn, q je 0, 1 nebo 2,
Re znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
Rg představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku:
R10 a Ru představují každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo R10 a Ru společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího azetidin, pyrrolidin, piperidin a morfolin,
-8CZ 293134 B6 (i3) - nebo skupinu obecného vzorce:
ve kterém:
R3 má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
R14 znamená skupinu -NRi5R]6, jestliže R3 znamená atom vodíku,
Ris a Ri6 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího azetidin, pyrrolidin, piperidin a morfolin, (ii) - nebo skupinu Am2 obecného vzorce:
N—
J2 ve kterém J2 znamená:
(ii,) - buďto skupinu obecného vzorce:
Ár3—N—CH—
ve kterém znamená:
Ar3 fenylovou skupinu, a
R2 má stejný význam jako bylo uvedeno výše pro J,, (ii2) - nebo skupinu obecného vzorce:
Ar3— (CH2)n—CH— ve kterém:
Ar3 má stejný význam jako bylo definováno shora, a n je 0 nebo 1,
Q znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, přičemž uvedený substituent je buďto v axiální poloze nebo ekvatoriální poloze, a
X znamená anion, (iii) - nebo skupinu Am3 obecného vzorce:
ve kterém:
Ar2 má stejný význam jako bylo definováno výše, n je 0 nebo 1, a
X je anion, (iv) - nebo skupinu Am4 obecného vzorce:
ve kterém:
Ar2 má stejný význam jako bylo definováno shora, n je 0 nebo 1, a
X~ je anion, m je 2 nebo 3,
Ari znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono-substituovaná nebo poly-substituovaná atomem halogenu,
T představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího -CH2-Z;
přičemž T může rovněž znamenat skupinu -CO-B-Z jestliže A znamená dvojvaznou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího -OCH2-CH2- a -NR]-CH2-CH2-;
B znamená přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,
Z znamená
- fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny, ve kterých znamená:
-10CZ 293134 B6
A představuje dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího:
(Ai)-O-CO(A2)-CH2-O-CO(A3)-O-CH2-CO(A4)-O-CH,-CH2(A5)-N(R,>CO(A6)-N(Ri>-CO-CO(A7)-N(R,)-CH2-CH2ve kterých:
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, m je 2 nebo 3,
Αη znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono-substituovaná nebo poly-substituovaná atomem halogenu,
T představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího -CH2-Z;
přičemž T může rovněž znamenat skupinu -CO-B-Z jestliže A znamená dvojvaznou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího -OCH2-CH2- a -NfRiJ-CHr-CH?-;
B znamená přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,
Z znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu, a
Am znamená:
(i) - buďto skupinu Απη obecného vzorce:
ve kterém J] znamená:
(ii) - buďto skupinu obecného vzorce:
Ar 2—N—CH—
ve kterém:
Ar2 znamená fenylovou skupinu, a
R2 znamená atom vodíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku,
-11 CZ 293134 B6 (i2) - nebo skupinu obecného vzorce:
ve kterém:
Ar2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, n je 0 nebo 1, a
R3 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího:
(1) atom vodíku, (2) skupinu -(CH2)q-OH, (3) skupinu -(CH2)q-OCOR]7, (4) skupinu -(CH2)q-OCONH-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, (5) skupinu -(CH2)q-NR6C(=W1)R7, (6) skupinu -(CH2)q-NR6COOR8, (7) skupinu -(CH2)q-NR6SO2R9, (8) skupinu -íCH2)q-NR6C(=WI)NR10Rll, (9) skupinu-C(=Wi)NR|oRn, (10) skupinu —CO—NR2o—NR2iR22, (11) skupinu obecného vzorce:
(12) skupinu vzorce:
q je 0, 1 nebo 2,
Wi představuje kyslíkový atom,
Ré znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomů uhlíku,
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
Rs představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
- 12CZ 293134 B6
Rio a R|i představují každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo Rio a Rn společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího azetidin, pyrrolidin, piperidin a morfolin,
Rn představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, ío R20 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R2i a R22 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo alternativně R2i a R22 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího pyrrolidin, piperidin a morfolin,
R23 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, a
R24 a R25 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až atomů uhlíku, (i3) - nebo skupinu obecného vzorce:
ve kterém:
R3 má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
R14 znamená skupinu -NRi5Ri6, jestliže R3 znamená skupinu -C(=Wi)NRi0Rn,
R15 a Riů společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího azetidin, pyrrolidin, piperidin a morfolin, (ii) - nebo skupinu Am2 obecného vzorce:
xve kterém J2 znamená:
-13CZ 293134 B6 (ii.) - buďto skupinu obecného vzorce:
Ar3—N—CH— ve kterém znamená:
Ar3 fenylovou skupinu, a
R2 má stejný význam jako bylo uvedeno výše pro J(, (ii2) - nebo skupinu obecného vzorce:
Ar3— (CH2)n—CH— ve kterém:
Ar3 má stejný význam jako bylo definováno shora, a n je 0 nebol,
Q znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, přičemž uvedený substituent je buďto v axiální poloze nebo ekvatoriální poloze, a
X' znamená anion, (iii) - nebo skupinu Am3 obecného vzorce:
ve kterém:
Ar2 má stejný význam jako bylo definováno výše, n je 0 nebol, a
X je anion, (iv) - nebo skupinu Am4 obecného vzorce:
ζΓΛ + > /N_ Ar2—(CH2)n-A=/ Xve kterém:
- 14CZ 293134 B6
Ar2 má stejný význam jako bylo definováno shora, n je 0 nebo 1, a
X~ jeanion, a soli odvozené od těchto sloučenin, podle potřeby s minerálními nebo organickými kyselinami.
Výhodné jsou podle vynálezu substituované heterocyklické sloučeniny ve formě opticky čistých sloučenin obecného vzorce (I):
(I*) ve kterém:
znamená, že uhlíkový atom nesoucí toto označení má označení (+) nebo (-) absolutní konfiguraci, a
Am, m, Αη, A a T mají stejný význam jako bylo definováno u sloučenin obecného vzorce I, viz výše, a soli odvozené od těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Dále jsou podle předmětného vynálezu výhodné substituované heterocyklické sloučeniny, které mají obecný vzorec Ia:
(Ia) ve kterém:
Aa znamená dvoj vazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CO-, -CHz-O-CO-, -O-CH2-CO-, -N(Ri)-CO- a -N(R,)-CO-CO-, kde R] znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující I až 4 atomy uhlíku,
Ama znamená:
buďto skupinu Am2a obecného vzorce:
-15CZ 293134 B6 nebo skupinu Am3 obecného vzorce:
Ar2—(CH2)n xn je 0 nebo 1,
Q má stejný význam jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce I, viz výše, přičemž je v axiální poloze,
X” znamená farmaceuticky přijatelný anion,
Ar2 a Ar3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, viz výše,
Arta znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Ze skupiny těchto výše uvedených sloučenin jsou zejména výhodné sloučeniny následujícího obecného vzorce I'a:
Aa d’a)
ve kterém:
Aa a Ama mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce Ia,
Aťu znamená 3,4-dichIorfenylovou skupinu nebo 3,4-difluorfenylovou skupinu, a
Z'a znamená 3,5-bis(trifluormethyl)fenylovou skupinu, 3,5-dimethylfenylovou skupinu nebo 2,4-bis(trifluormethyl)fenylovou skupinu.
Podle předmětného vynálezu jsou rovněž výhodné substituované heterocyklické sloučeniny, které mají obecný vzorec Ib:
Ab
Amb—CH2—CH2—C—CH2—N—CO—CH2—Za (Ib)
AfJa
- 16CZ 293134 B6 ve kterém:
Ab znamená dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CH2-CH2-, -N(Ri}-CH2-CH2- nebo -O-CH,kde R] znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Amb znamená:
* buďto skupinu Am2a obecného vzorce:
* nebo skupinu Am3 obecného vzorce:
n je 0 nebo 1,
Q má stejný význam jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce I, viz výše, přičemž je v axiální poloze,
X znamená farmaceuticky přijatelný anion,
Ar2, Ar3 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, viz výše,
Arla znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
-17CZ 293134 B6
Ze skupiny těchto výše uvedených sloučenin jsou zejména výhodné sloučeniny následujícího obecného vzorce I'b:
A’b
ve kterém:
Amb má stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce Ib,
A'b znamená dvojvaznou skupinu -O-CH2-CH2- nebo -N(Ri)-CH2-CH2-,
Ar'ia má stejný význam jako bylo uvedeno v případě sloučeniny obecného vzorce I'a, a
Za znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 3 halogenem nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné substituované heterocyklické sloučeniny, které mají obecný vzorec lc:
Ac
CH2—CH2—c—CH2—N—CH2—Za (lc)
Aru ve kterém:
Ac znamená dvoj vazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CH2-CO~, -CH2-O-CO- nebo -O-CO-,
Amc znamená skupinu Amla obecného vzorce:
N—
Π je 0 nebol,
Ar2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, viz výše,
Aru znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
-18CZ 293134 B6
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Ze skupiny těchto sloučenin jsou zejména výhodné sloučeniny následujícího obecného vzorce I'c:
ve kterém:
Ac, Amc a Ar'ia mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Podle předmětného vynálezu jsou rovněž výhodné substituované heterocyklické sloučeniny, které mají obecný vzorec Id:
(Id) ve kterém:
Ab znamená dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CH2-CH2-, -N(R!)-CH2-CH2- nebo -O-CH2Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Amc znamená skupinu Amla obecného vzorce:
Ar2—(CH2)
n je 0 nebo 1,
Ar2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, viz výše,
Aru znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
-19CZ 293134 B6
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Ze skupiny těchto sloučenin jsou zejména výhodné sloučeniny následujícího obecného vzorce I'd:
ve kterém:
A'b, Ame a Ar'ia mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné substituované heterocyklické sloučeniny, které mají obecný vzorec Ie:
zAb>
Amc—CH2—CH2—CH2—C—CH2—N—CO—Za (Ie)
Aria ve kterém:
Ab znamená dvoj vazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CH-r-CHz-, -N(Rj)-CH2-CH2- nebo -O-CH2Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Amc znamená skupinu Amia obecného vzorce:
Ar2—(CH2)
n je 0 nebol,
Ar2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, viz výše,
Arla znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
-20CZ 293134 B6
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné substituované heterocyklické sloučeniny, které mají obecný vzorec If:
(IQ ve kterém:
Aa znamená dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CO-,
-CH2-O-CO- nebo -O-CH2-CO-, -N(R),-CO- nebo -N(R,)-CO-CO-,
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Amc znamená skupinu Amja obecného vzorce:
Ar2—(CH2)
n je 0 nebo 1,
Ar2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, viz výše,
Ar]a znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomy uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Konkrétní velice výhodnou sloučeninou podle předmětného vynálezu je 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-[4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolin v opticky čisté formě, ve výhodném provedení ve formě (+)-izomeru, a soli odvozené od této sloučeniny s minerálními nebo organickými kyselinami.
Konkrétní velice výhodnou sloučeninou podle předmětného vynálezu je dále 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-l-azonia-bicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-on s farmaceuticky přijatelným aniontem, v opticky čisté formě, ve
-21 CZ 293134 B6 výhodném provedení ve formě (+)-izomeru, a soli odvozené od této sloučeniny s minerálními nebo organickými kyselinami.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy substituovaných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, uvedeného výše, a solí odvozených od těchto sloučenin, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že zahrnuje:
(1) zpracovávání sloučeniny obecného vzorce II:
(Π) ve kterém:
m, Ari a A mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, viz výše, a
E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu ze souboru zahrnujícího tetrahydropyran-2ylovou skupinu, benzoylovou skupinu a alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
- buďto funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III:
HOCO—B—Z (III) ve kterém B a Z mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce (I), viz výše, jestliže se uvažuje o přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -CO-B-Z,
- nebo halogenovaným derivátem obecného vzorce IV:
Hal—CH2--Z (IV ) ve kterém:
Z má stejný význam jako bylo uvedeno v případě sloučeniny obecného vzorce I, a
Hal znamená atom halogenu, jestliže se uvažuje o přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -CHr-Z,
- nebo halogenovaným derivátem obecného vzorce V:
Hal—CH(C6H5)2 ( V ) jestliže se uvažuje o přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -CH(C6H5)2,
- nebo halogenovaným derivátem obecného vzorce VI:
Hal—C-(C6H5)3 (VI)
-22CZ 293134 B6 jestliže se uvažuje o přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -C(C6H5)3, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII:
(VII) ve kterém mají E, m, Αη, A a T stejný význam jako bylo definováno shora, (2) případně se odstraní O-chránicí skupina reakcí s kyselinou nebo s bazickou sloučeninou, přičemž se získá alkohol obecného vzorce VIII:
(VIII) ve kterém mají m, Αη, A a T stejný význam jako bylo definováno shora, (3) zpracuje se alkohol obecného vzorce VIII sloučeninou obecného vzorce IX:
Y—SO2—Cl (IX) ve kterém Y znamená methylovou skupinu, fenylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce X:
Ari (X) ve kterém mají Y, m, Αη, A a T stejný význam jako bylo definováno shora, (4) sloučenina obecného vzorce (X) se potom uvede do reakce:
- buďto s cyklickým sekundárním aminem obecného vzorcem XI:
(XI) ve kterém J'| znamená:
-23CZ 293134 B6 buďto skupinu obecného vzorce:
Ar 7—N—CH—
I I R’2 ve kterém:
Ar2 má stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I. a
R'2 znamená buďto R2, který byl definován u sloučeniny obecného vzorce I, nebo prekurzor R2, * nebo skupinu obecného vzorce:
Ar2—(CH2)n· ve kterém:
Ar2 a n mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I, a
R'3 znamená buďto R3, který má stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I nebo znamená prekurzor R3, přičemž se předpokládá, že v případě, kdy R'3 znamená hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu, potom jsou tyto skupiny chráněny, * nebo skupinu obecného vzorce:
ve kterém:
Rj4 má stejný význam jako bylo uvedeno v případě sloučeniny obecného vzorce I, a
R'3 má stejný význam jako bylo definováno shora,
- nebo s terciárním aminem obecného vzorce XII:
r~\ ~ 0 (Xii) ve kterém J2 a Q mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I,
-24CZ 293134 B6
- nebo s cyklickým terciárním aminem obecného vzorce XIII:
(XIII)
Ar2—
ve kterém Ar2 a n mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce (I),
- nebo se sloučeninou obecného vzorce XIV:
N (XIV)
Ar2—(CH2)nA=/ ve kterém Ar2 a n mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce (I), a
(5)
- buďto, v případě, kdy se použije cyklický sekundární amin obecného vzorce (XI) a po případném odstranění chránící skupiny hydroxylové skupiny nebo aminové skupiny reprezentované R'3, jestliže je to vhodné, nebo případně v případě konverze R'2 na R2 nebo R'3 na R3, se popřípadě převede výsledný produkt na svoji sůl,
- nebo, v případě, kdy se použije terciární amin obecného vzorce (XII), cyklická terciární aminová sloučenina obecného vzorce (XIII) nebo sloučenina obecného vzorce (XIV), se oddělí výsledný produkt ve formě sulfonátu a jestliže je to vhodné, soli kyseliny sulfonové, nebo případně se vymění výsledný anion, a jestliže je to vhodné, sůl kyseliny za jiný farmaceuticky přijatelný anion a v případě, kdy je to vhodné, za jinou sůl s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou kyselinou.
Ve výhodném provedení tohoto postupu přípravy substituovaných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Am znamená skupinu Amb a solí odvozených od těchto sloučenin, se tento postup provádí tak, že (Γ) se sloučenina obecného vzorce VIII, specifikovaná výše, oxiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXVIII:
O II
(XXXVIII)
Ari ve kterém m, Arb A a T mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, (2') sloučenina obecného vzorce XXXVIII se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce XI, která byla definována výše, v přítomnosti kyseliny, přičemž iminová sůl vytvořená jako meziprodukt se potom redukuje za pomoci redukčního činidla, a
-25CZ 293134 B6 (3') po odstranění chránících skupin hydroxylových skupin nebo aminových skupin, v případě potřeby nebo případně po převedení R'2 na R2 nebo R'3 na R3 se výsledný produkt popřípadě převede na sůl této sloučeniny.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce II:
(II) ve kterém:
m, A a Ari mají stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I, a
E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu ze souboru zahrnujícího tetrahydropyran-2ylovou skupinu, benzoylovou skupinu a alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě, představující meziprodukt postupu přípravy substituovaných heterocyklických sloučenin výše definovaného obecného vzorce (I).
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce VII:
(VII) ve kterém:
m, A, Αη a T mají stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce 1, a
E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu ze souboru zahrnujícího tetrahydropyran-2ylovou skupinu, benzoylovou skupinu a alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě, představuj ící meziprodukt postupu přípravy substituovaných heterocyklických sloučenin výše definovaného obecného vzorce(I).
Zejména jsou podle předmětného vynálezu výhodné takové sloučeniny obecného vzorce II a VII, představující meziprodukty postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterých E znamená atom vodíku.
-26CZ 293134 B6 (X)
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce X:
ve kterém:
m, A, Αη a T mají stejný význam jako je definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I, a
Y znamená methylovou skupinu, fenylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, venantiomemě čisté formě nebo v racemické formě, představující meziprodukt postupu přípravy substituovaných heterocyklických sloučenin výše definovaného obecného vzorce (I).
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce XXXVIII:
O II
Ari (XXXVIII) ve kterém mají m, A, Αη a T stejný význam jako je definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě, představující meziprodukt postupu přípravy substituovaných heterocyklických sloučenin výše definovaného obecného vzorce (I).
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce XXXIX:
R-H C (CH2)m-l
C-CIL·—N—ΤΙ (XXXIX)
Ατι ve kterém:
m, Ari a A mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučenin obecného vzorce I,
Ri znamená dva vodíkové atomy a
Rn znamená:
- buďto skupinu -O-E, ve které E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu ze souboru zahrnujícího tetrahydropyran-2-ylovou skupinu, benzoylovou skupinu a alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
- nebo skupinu -O-SOy-Y, ve které Y znamená methylovou skupinu, fenylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
-27CZ 293134 B6 nebo alternativně:
Ri znamená atom kyslíku a
Rn znamená atom vodíku, a
T' má stejný význam jako T, který je definován u sloučeniny obecného vzorce I, přičemž T' může rovněž znamenat atom vodíku v případě, že Ri představuje 2 vodíkové atomy a Rn je současně skupina -O-E-, v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě, představující meziprodukt postupu přípravy substituovaných heterocyklických sloučenin výše definovaného obecného vzorce (I).
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro použití jako antagonista tachykininového receptorů, který obsahuje substituovanou heterocyklickou sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od těchto sloučenin jako účinnou látku.
Ve výhodném provedení je tento farmaceutický prostředek ve formě dávkové jednotky, ve které je účinná látka smíchána s přinejmenším jedním farmaceutickým excipientem.
Podle dalšího výhodného provedení tento farmaceutický prostředek obsahuje 0,5 až 1000 miligramů účinné látky.
Podle ještě výhodnějšího provedení tento farmaceutický prostředek obsahuje 2,5 až 250 miligramů účinné látky.
K přípravě sloučenin podle předmětného vynálezu je dále třeba uvést, že jestliže E představuje O-chránicí skupinu, potom je tato skupina zvolena ze souboru zahrnujícího běžné O-chránicí skupiny, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé, přičemž těmito skupinami mohou být například tetrahydropyran-2-ylová skupina, benzoylová skupina nebo alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
Uvedené O-chránicí skupiny, které je možno použít k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená hydroxylovou skupinu, představující běžné O-chránicí skupiny, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé, jak již bylo uvedeno výše v případě substituentu E.
Uvedené N-chránicí skupiny, které je možno použít k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená aminoskupinu, představují běžné N-chránicí skupiny, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé, přičemž těmito skupinami mohou být například tritylová skupina, methoxytritylová skupina, terc-butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina.
Konkrétně je možno uvést, že jestliže O-chránicí skupinou použitou v postupu podle vynálezu je acetylová skupina, potom získaná sloučenina obecného vzorce I představuje finální produkt, ve kterém R3 znamená acetoxyskupinu, nebo jestliže použitá N-chránicí skupina je Zerc-butoxykarbonylová skupina, potom získaná sloučenina obecného vzorce I představuje finální produkt, ve kterém R3 znamená íerc-butoxykarbonylaminovou skupinu.
Ve stupni (1) je funkčním derivátem použité kyseliny obecného vzorce III samotná tato kyselina nebo v alternativním provedení jeden z funkčních derivátů, který reaguje s aminy, jako je například anhydrid, směsný anhydrid, chlorid kyseliny nebo aktivovaný ester, jako je například paranitrofenylester.
-28CZ 293134 B6
V případě, že se použije samotné kyseliny obecného vzorce III, potom se reakce provádí v přítomnosti adičního činidla, které se běžně používá v chemii peptidových sloučenin, jako je například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, a v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin nebo Ν,Ν-diizopropylethylamin, a reakce probíhá v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti.
V případě, že se použije chlorid kyseliny, potom se tato reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo benzen, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin nebo N-methylmorfolin, a při teplotě pohybující se v rozmezí od -60 °C do teploty místnosti.
V případě, že se použije halogenovaný derivát obecného vzorce IV, V nebo VI, potom se tato reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti bazické látky, jako je například Zezr-butylát draselný, hydrid sodný nebo diizopropylamid lithný, a při teplotě v rozmezí od 0 °C do 80 °C.
Z takto získané sloučeniny obecného vzorce VII se odstraní, jestliže je to vhodné, ve stupni (2) chránící skupiny, přičemž se použije metod běžně známých z dosavadního stavu techniky. Například je možno uvést, že jestliže E znamená tetrahydropyran-2-ylovou skupinu, odstranění chránící skupiny se provádí kyselou hydrolýzou za použití chlorovodíkové kyseliny v rozpouštědle, jako je například ether nebo methanol, nebo směsi těchto rozpouštědel, nebo za použití pyridinium-p-toluensulfonátu v rozpouštědle, jako je například methanol, nebo jiným způsobem za použití pryskyřice Amberlyst v rozpouštědle, jako je například methanol. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. V případě, že E znamená benzoylovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, potom se odstranění chránící skupiny provádí hydrolýzou v alkalickém prostředí za použití například hydroxidu alkalického kovu, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, a v inertním rozpouštědle, jako je například voda, methanol, ethanol nebo dioxan, nebo ve směsi těchto rozpouštědel, přičemž tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Ve stupni (3) se reakce alkoholu obecného vzorce VIII se sulfonylchloridem obecného vzorce IX provádí v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, pyridin, Ν,Ν-diizopropylethylamin nebo N-methylmorfolin, v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, benzen nebo toluen, při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
V případě, kdy se sloučenina obecného vzorce X uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce XI, se tato reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril, methylenchlorid, toluen nebo izopropanol, v přítomnosti nebo bez použití bazické látky. V případě, kdy se použije tato bazická látka, potom se tato bazická sloučenina vybere ze souboru organických bazických sloučenin, jako je například triethylamin, Ν,Ν-diizopropylethylamin a N-methylmorfolin, nebo ze skupiny uhličitanů nebo hydrogenuhličitanu alkalických kovů, jako je například uhličitan draselný, uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný. V případě nepřítomnosti bazické látky se tato reakce provádí za použití přebytku sloučeniny obecného vzorce XI a v přítomnosti jodidu alkalického kovu, jako je například jodid draselný nebo jodid sodný. Jestliže -A- ve sloučenině obecného vzorce X představuje dvojvaznou skupinu -O-CO- nebo -CH2-O-CO-, potom se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do 80 °C. Jestliže -A- ve sloučenině obecného vzorce X představuje dvojvaznou skupinu -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(Ri)-CO-CO-,
-29CZ 293134 B6
-N(Ri)-CH2-CH2-, -N(R])-CO- nebo -O-CH2-, potom se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C.
Jestliže se sloučenina obecného vzorce X uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce XII nebo XIII, potom se tato reakce provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylfenylacetamid, v éteru, jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo methyl-ferc-butylether, nebo v ketonu, jako je například methylethylketon. Jestliže -A- ve sloučenině obecného vzorce X představuje dvojvazný zbytek —O—CO— nebo -CHt-O-CO-, potom se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do 60 °C. Jestliže -A- ve sloučenině obecného vzorce X představuje dvojvaznou skupinu -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(Rt)-CO-CO-, -N(R!>-CH2-CH2-, -N(R0-CO- nebo -Ο-CHr-, potom se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C.
Jestliže se sloučenina obecného vzorce X uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce XIV, potom se tato reakce provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylfenylacetamid, v éteru, jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo methyl-tórc-butylether, nebo v ketonu jako je například methylethylketon. Tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C.
Podle jedné z variant postupu podle předmětného vynálezu se ve stupni (Γ) alkohol obecného vzorce VIII oxiduje na aldehyd obecného vzorce XXXVIII. Tato oxidační reakce se provádí za použití například oxalylchloridu, dimethylsulfoxidu a triethylaminu, v rozpouštědle, jako je například dichlormethan, a při teplotě pohybující se v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.
Potom se ve stupni (2') sloučenina obecného vzorce XI uvádí do reakce s aldehydem obecného vzorce XXXVIII v přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová, v alkoholickém rozpouštědle, jako je například methanol, za vzniku iminového meziproduktu in šitu, který se potom redukuje chemickým způsobem za použití například kyanoborohydridu sodného, nebo katalytickým způsobem za použití například vodíku a katalyzátoru, jako je například palladium na aktivním uhlí nebo Raneyův nikl.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu se ve finální fázi získají po odstranění chránících skupin hydroxylových skupin nebo aminoskupin, podle potřeby, nebo po případné konverzi R'2 na R2 a R'3 na R3.
Výsledné produkty obecného vzorce I:
- se buďto izolují ve formě svých volných bazických forem nebo ve formě solí, přičemž se použije běžných metod podle dosavadního stavu techniky, jestliže Am znamená Amb
- nebo jestliže Am představuje Am2, Am3 nebo Απμ, potom se tento produkt oddělí ve formě sulfonátového aniontu (YSOý) nebo v alternativním provedení se sulfonátový anion výsledné kvartémí soli případně vymění s jiným farmaceuticky přijatelným aniontem.
Jestliže se sloučenina obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve které Am znamená Amb získá ve formě volné báze, potom se vysolení provádí zpracováním s vybranou kyselinou v organickém rozpouštědle. Zpracováním volné bazické formy, rozpuštěné například v etheru, jako je například diethylether, v alkoholu, jako je například propan-2-ol, v acetonu nebo v dichlormethanu, roztokem vybrané kyseliny ve stejném rozpouštědle se získá odpovídající sůl, která se potom oddělí běžnými metodami používanými podle dosavadního stavu techniky.
Tímto způsobem se například připraví hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, oxalát, maleát, fumarát, naftalen-2-sulfonát a benzensulfonát.
-30CZ 293134 B6
Po dokončení uvedené reakce se sloučenina obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve které Am znamená Ami, může izolovat ve formě své soli, například ve formě hydrochloridu nebo oxalátu, přičemž v tomto případě, jestliže je to nezbytné, je možno připravit požadovanou sloučeninu ve formě volné báze neutralizací uvedené soli minerální nebo organickou bazickou sloučeninou, jako je například hydroxid sodný nebo triethylamin, nebo s uhličitanem alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu, jako je například uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
Sulfonátový anion YSO3“, který pochází z reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XII, XIII nebo XIV a sloučeninou obecného vzorce X může být vyměněn reakcí provedenou in šitu nebo po izolování sloučeniny obecného vzorce I, ve které Am představuje skupinu Am2, Am3 nebo Am4, ve které X“ znamená ion YSO3“, s jiným aniontem X běžnými metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, například výměnou provedenou v roztoku za použití roztoku nasyceného chloridu sodného nebo roztoku kyseliny chlorovodíkové, jestliže X představuje chloridový anion, nebo výměnou aniontu elucí sloučeniny obecného vzorce I nebo iontovýměnnou pryskyřicí, například za použití pryskyřice Amberlite IRA68 nebo Duolite A375.
Po dokončení této reakce se získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Am znamená Am2 ve formě směsi axiálního a ekvitoriálního izomeru. Tyto izomery se oddělí běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, například chromatografickou metodou nebo rekrystalizací.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit různými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém -A- znamená dvojvazný zbytek -CH2-O-COa E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu I, ve kterém m a Ar, mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučenin obecného vzorce I a Pr znamená O-chránicí skupinu, stejnou jako bylo definováno výše v případě substituentu E.
-31 CZ 293134 B6
Reakční schéma 1
Pr-O-ÍCHj^-Br + Ar,-CH2-CN (XV) (XVI)
Pr-O-ÍCH^-CH-CN
Ar, bl ▼
CHj-OH
I
Pr-O-(CH2)m.C-CN
Ar, (XVII) (xvni)
CI^-OH
Pr-O-íCHJ^C-CH^NHj
Ar, (XIX) dl
ΝΉ
Pr-O-CCH^-C^ ΐ
Ar,
II: -A- = -CH2-O-CO-; E = -Pr
II : -A- = -CK-O-CO-; E = H
Ve stupni al v tomto reakčním schématu 1 se sloučenina obecného vzorce XV uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce XVI, přičemž se použije metody popsané ve zveřejněných evropských patentových přihláškách č. EP-A-0428434 a EP-A-0474561.
-32CZ 293134 B6
Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce XVII se potom ve stupni bl uvede do reakce s vodným roztokem formaldehydu v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, v rozpouštědle, jako je například 1,2-dimethoxyethan a při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Tímto způsobem se získá nitrilový derivát obecného vzorce XVIII, který se redukuje ve stupni cl za vzniku primárního aminu obecného vzorce XIX. Tuto redukci je možno provést pomocí vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl, oxid platiny nebo palladium na aktivním uhlí, v inertním rozpouštědle, jako je například alkohol, například ethanol, přičemž io toto rozpouštědlo může být použito jako takové nebo ve formě směsi s vodným amoniakem, nebo za pomoci redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid, diizobutylaluminiumhydrid nebo boran v THF, v rozpouštědle, jako je například toluen, hexan, petrolether, xylen nebo tetrahydrofuran. Tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do 70 °C.
Ve stupni dl se sloučenina obecného vzorce XIX uvádí do reakce s reakčním derivátem kyseliny uhličité, jako je například fosgen, v roztoku v toluenu, nebo Ι,Γ-karbonyldiimidazol, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, Ν,Ν-diizopropylethylamin nebo N-methylmorfolin, v chlorovaném rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, 20 nebo v éteru, jako je například tetrahydrofuran, a při teplotě pohybující se v rozmezí od -70 °C do teploty místnosti, přičemž se tímto způsobem získá požadovaná sloučenina obecného vzorce II, ve které E znamená O-chránicí skupinu.
Za použití výše popsaných metod se O-chránicí skupina odstraní hydrolýzou (viz stupeň el), 25 přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená vodík.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém -A- znamená dvojvazný zbytek -O-CH2-COa E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, se připraví postupem podle reakčního schématu 2, který je ilustrován dále, přičemž v tomto schématu m a Αη mají stejný význam jako 30 bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I. Dále Ρη a Pr2 znamenají O-chránicí skupiny
Pr, které mají stejný význam jako bylo definováno shora v případě E, konkrétně Pr! představuje O-chránicí skupinu hydrolyzovatelnou v kyselém médiu a Pr2 znamená O-chránicí skupinu hydrolyzovatelnou v bazickém médiu.
-33CZ 293134 B6
Reakční schéma 2 (XX) a2
HO-CH-CN
I
Αη (XXI) (XXII) (xxm)
O-Pr.
I
Pr2-O^)m-C-CN
Ar, d2 ▼
O-Pr.
I
Pr -O-(CH2)m-C-CH2-NH2 (XXIV)
(XXVII) k2
XXV)
-34CZ 293134 B6
Reakční schéma 2 (pokračování)
OH O
I ϋ fr/XCHjk-C-CHj-NH· C-CH,-Hal (XXVI)
Ar,
CH^ ? I
Pfy-O-ÍCH^-C^ NH I Crl2 Ar,
II: -A- = -O-CHj-COE = Pr,
r
I II:
i k
-A- - -O-CHrCOE = H _i2 .
▼
O c
Pr^-ťCH,).-^ NH ! CHj
Ar,
II: -A- = -O-CHj-COE=Pr,
Ve stupni al v tomto reakčním schématu 2 se syntetická příprava kyanohydrinu obecného vzorce XXI z aldehydu obecného vzorce XX provádí metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, jako je například postup popsaný v publikaci: Organic Syntheses, Wiley, New York, 1932; Collect. Vol. 1, str. 336, nebo úpravou této metody, při které se použije účinku bisiřičitanu sodného a kyanidu draselného ve vodném roztoku.
Ve stupni b2 se provede chránění hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce XXI metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky.
Výsledná sloučenina obecného vzorce XXII se zpracuje ve stupni c2 silnou bazickou 15 sloučeninou, jako je například lithiumdiizopropylamid, /erc-butylát draselný nebo hydrid sodný, přičemž se získá karbanion, který se potom uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
Hal—(CH2)m—O—Pf2
-35CZ 293134 B6 ve kterém Hal znamená atom halogenu, ve výhodném provedení bromu nebo chloru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, 5 jako je například ether (například tetrahydrofuran, diethylether nebo 1,2-dimethoxyethan), amid (jako například Ν,Ν-dimethylformamid) nebo aromatický uhlovodík (jako je například toluen nebo xylen), při teplotě pohybující se v rozmezí od -70 °C do +60 °C.
Takto získaný nitrilový derivát obecného vzorce XXIII se potom redukuje ve stupni d2 metodami ío popsanými výše, přičemž se získá primární amin obecného vzorce XXIV.
Ve stupni e2 se sloučenina obecného vzorce XXIV uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
Hal—CO—-CH2—Hal ve které Hal znamená halogen, ve výhodném provedení chlor nebo brom, v přítomnosti bazické látky, jako je například terciární amin (například triethylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXV. Tato reakce se 20 provádí v inertním rozpouštědle, jako je například chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), éter (jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan) nebo amid (jako je například Ν,Ν-dimethylformamid), při teplotě pohybující se v rozmezí od -70 °C do teploty místnosti.
Ve stupni f2 se odstraní O-chránicí skupina Pr! ze sloučeniny obecného vzorce XXV kyselou hydrolýzou za použití metod uvedených výše.
V alternativním provedení se O-chránicí skupina Prj odstraní ze sloučeniny obecného vzorce XXIV kyselou hydrolýzou provedenou ve stupni J2, po které následuj reakce výsledné sloučeniny obecného vzorce XXVII ve stupni k2 za použití sloučeniny obecného vzorce:
Hal—CO—CH,—Hal a za použití metod uvedených výše v souvislosti s popisem stupně e2.
Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce XXVI se cyklizuje v přítomnosti bazické látky za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce II. V případě, kdy se požaduje příprava sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém E znamená chránící skupina Pr2, se použije bazická sloučenina, jako je například uhličitan alkalického kovu (jako je například uhličitan draselný), 40 hydrid alkalického kovu (jako je například hydrid sodný) nebo terc-butylát draselný, přičemž reakce probíhá v inertním rozpouštědle, jako je například aromatický uhlovodík (například xylen nebo toluen), amid (jako je například Ν,Ν-dimethylformamid) nebo ether (jako je například tetrahydrofuran), při teplotě pohybující se v rozmezí od -30 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem (viz stupeň g2). V případě, kdy je požadována příprava 45 sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém E znamená atom vodíku, se použije bazické látky, jako je například hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný) v koncentrovaném vodném roztoku v rozpouštědle, jako je například alkanol (jako například 2-propanol) nebo amid (jako je například Ν,Ν-dimethylformamid) nebo směs těchto rozpouštědel, a při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého 50 rozpouštědla (viz stupeň h2).
V případě potřeby se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená O-chránicí skupinu Ρη připraví ve stupni i2 za použití metod běžně známých z dosavadního stavu techniky.
-36CZ 293134 B6
Sloučeniny obecného vzorce II. ve kterém -A- znamená dvojvazný zbytek -O-CH2-CH2a E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, se připraví postupem ilustrovaným v následujícím schématu 3, přičemž v tomto schématu m a Αη mají stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I a Pri a Pr2 mají stejný význam jako bylo definováno ve schématu 2, viz výše.
Reakční schéma 3
(Π) :-A-» O-CH^-CH-Z]
E=H,Pr1orPr2J
Ve stupni a3 tohoto postupu podle reakčního schématu 3 se redukuje sloučenina obecného vzorce II, ve které -A- znamená dvojvaznou skupinu -O-CH2-CO- a E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, a která byla získána postupem podle shora ilustrovaného reakčního schématu 2. Tato redukce se provádí za pomoci redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid, diizobutylaluminiumhydrid, borohydrid sodný nebo boran v THF, v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dimethoxyethan nebo toluen, a při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém-A- znamená dvojvazný zbytek -O-CO- a E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, se připraví postupem podle následujícího schématu 4, ve kterém m a Αη mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I a Ρη a Pr2 mají stejný význam jako bylo definováno v reakčním schématu ;2, viz výše.
-37CZ 293134 B6
Reakční schéma 4
O-Pr.
I '
Prj-O-fCHj^-C-CHj-NH, (XXIV)
I
Ar, a4
OH
Pr^CHjVC-Cř^-NI^
Ar, (XXVII)
II: -A- = -O-CO-
E = Pr2 c4 π : -A- = -O-COE = H
Ve stupni a4 postupu podle tohoto reakčního schématu 4 se O-chránicí skupina Ρη sloučeniny obecného vzorce XXIV, získaná ve stupni d2, odstraní kyselou hydrolýzou za použití metod uvedených výše.
Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce XXVII se uvádí do reakce ve stupni b4 ío s reaktivním derivátem kyseliny uhličité, jako je například l,l'-karbonyldiimidazol, fosgen v toluenu, nebo p-nitrofenylester kyseliny chlormravenčí, v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například triethylamin, Ν,Ν-diizopropylethylamin nebo N-methylmorfolin, přičemž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená O-chránicí skupinu. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například chlorované rozpouštědlo (například 15 1,2-dichlorethan nebo dichlormethan), ether (jako je například tetrahydrofuran), amid (jako je například N,N-dimethylformamid) nebo aromatické rozpouštědlo (jako je například toluen), při teplotě pohybující se v rozmezí od -60 °C do teploty místnosti.
-38CZ 293134 B6
V další fázi se za použití běžně známých metod, popsaných výše, odstraní O-chránicí skupina Pr2 bazickou hydrolýzou (stupeň c4), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém -A- znamená dvojvaznou skupinu -N(Ri)-CO-COaE znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu se připraví postupem podle reakčního schématu, který je ilustrován dále, přičemž v tomto postupu m. Ar! a R| mají stejný význam jako bylo definováno výše.
Reakční schéma 5
H
V
I
Ar, (XX)
R.-NH-CH-CN
I
Ar, (xxvm) b5 v
R.
Boc-N-CH-CN
I
Ar, c5 (XXIX)
(XXX) d5 ▼
Boc-N-R,
I
Pr.-OXCHj^-C-CHj-NH, (XXXI)
-39CZ 293134 B6
Reakční schéma 5 (pokračování)
NH-R,
I 1
L, (XXXII)
Ve stupni a5 tohoto reakčního schématu 5 se a-amínonitrilové sloučenina obecného vzorce XXVIII připraví za použití aldehydu obecného vzorce XX, přičemž se použije běžně známé metody popsané v publikaci: Tetrahedron Letters, 1984, 25 (41), 4583-4586, přičemž se použije aminu obecného vzorce:
H2N—Rb
Amino skupina sloučeniny obecného vzorce XXVIII se chrání ve stupni b5 N-chránicí skupinou, jako je například fórc-butoxykarbonylová skupina (BOC) nebo benzyloxykarbonylová skupina, například za použití metod běžně známých odborníkům pracujícím v daném oboru. 7erc-butoxy15 karbonylová skupina je ilustrována v reakčním schématu 5, viz výše.
-40CZ 293134 B6
Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce XXIX se potom zpracuje ve stupni c5 silnou bazickou sloučeninou, čímž vznikne karbanion, kteiý potom reaguje se sloučeninou obecného vzorce:
Hal—(CH2)m—O-Pr2 čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXX. Tato reakce se provádí stejným způsobem jako je postup popsaný v souvislosti se stupněm c2 v reakčním schématu 2.
Takto získaný nitrilový derivát obecného vzorce XXX se potom redukuje ve stupni d5 metodami popsanými výše, čímž se získá primární amin obecného vzorce XXXI.
Ve stupni e5 se O-chránicí skupina a N-chránicí skupina odstraní ze sloučeniny obecného vzorce XXI kyselou hydrolýzou za použití kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny trifiuoroctové, například provedenou v rozpouštědle, jako je například alkohol (například methanol), etheru (jako je například diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran) nebo chlorovaném rozpouštědle (jako je například dichlormethan), a při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Ve stupni f5 se požadovaná sloučenina obecného vzorce II připraví za použití metody nebo úpravou metody popsané v publikaci: R.Granger, H. Orzalesi a Y. Robbe, Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 25, Fasc. 4, 313-317, přičemž se použije reakce sloučeniny obecného vzorce XXXII s diethyloxalátem v alkoholickém rozpouštědle, jako je například ethanol, nebo v aromatickém rozpouštědle, jako je například toluen, nebo ve směsi těchto rozpouštědel, přičemž tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použité reakční směsi pod zpětným chladičem.
V případě potřeby se sloučenina obecného vzorce II, ve které E znamená O-chránicí skupinu Ρη, připraví ve stupni g5 metodami běžně známými pro odborníky pracující v daném oboru.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém -A- znamená dvojvaznou skupinu -N(R|)-CH2-CH2a E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, je možno připravit postupem podle dále ilustrovaného reakčního schématu 6, přičemž v tomto schématu mají m, Ri a Αη stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I a Ρη znamená O-chránicí skupinu stejného významu jako bylo definováno výše v souvislosti s E.
-41 CZ 293134 B6
Reakční schéma 6
I I
II
(II): -A- = -N(R,)-CO-CO. E = Pr.
/
N i
Ρη-Ο-ίΟΗ,ν^
Ar.
NH (Iir-A-^NíR^-CHj-CHj. E = pr.
/CřV N
HO-ťCH^VC NH ί CH/ Ar, (II): -A- = -N(Rt)-CH2-CH?E = H
Ve stupni a6 tohoto reakčního schématu 6 se redukuje sloučenina obecného vzorce II, ve kterém -A- znamená dvojvaznou skupinu -N(Ri)-CO-CO- a E znamená O-chránicí skupinu, která byla získána ve stupni g5 postupu podle reakčního schématu 5. Tato redukce se provádí za použití redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid, v inertním rozpouštědle, jako je například ether (například tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan nebo diethylether), nebo aromatickém rozpouštědle, jako je například toluen, při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
V případě potřeby se O-chránicí skupina odstraní kyselou hydrolýzou za použití metod popsaných výše, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém -A- znamená dvojvaznou skupinu -N(R])-COa E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, se připraví postupem podle reakčního schématu 7, který je ilustrován níže, přičemž v tomto postupu mají m, R. a Ari stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I a Ρη má stejný význam jako bylo definováno v reakčním schématu 2, viz výše.
-42CZ 293134 B6
Reakční schéma 7
(XXXII)
NH-R,
I
Pr1-O-(CH2)in-C-CH2-NH2
Αη (XXXIII)
Pr.-O^-C^
NH
Π : -A- = -N(Rj)-COE-Pr,
π : -A- = -N(R,)-COE = H
- /
Při provádění tohoto postupu se ve stupni a7 chrání hydroxylová skupina sloučeniny obecného 5 vzorce XXXII, která byla získána ve stupni e5 v postupu podle reakčního schématu 5, za pomoci metod běžně známých pro odborníky pracující v daném oboru.
Ve stupni b7 se výsledná sloučenina obecného vzorce XXXIII uvádí do reakce s reaktivním derivátem kyseliny uhličité, jako je například Ι,Γ-karbonyídiimidazol, fosgen v toluenu nebo ío p-nitrofenylchlormravenčan, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, Ν,Ν-diizopropylethylamin nebo N-methylmorfolin, přičemž se připraví požadovaná sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená O-chránicí skupinu. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například chlorované rozpouštědlo (například 1,2-dichlorethan nebo dichlormethan), ether (jako například tetrahydrofuran), amid (jako například N,N-dimethyl15 formamid) nebo aromatické rozpouštědlo (jako například toluen), přičemž tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -60 °C do +60 °C.
V případě potřeby se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená atom vodíku, připraví ve stupni c7 za použití metod běžně známých odborníkům pracujícím v daném oboru.
-43CZ 293134 B6
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém -A- znamená dvojvaznou skupinu -O-CH2- a E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, se připraví postupem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu 8, ve kterém m a Ar, mají stejný význam jako bylo uvedeno shora pro sloučeninu obecného vzorce I a Pr2 má stejný význam jako bylo definováno ve výše znázorněném reakčním schématu 2.
Reakční schéma 8
OH
I
Pr2-O-(CH2)m-C-CH2-NH1
Ar( a8 (XXVII)
II: -A- = -O-CH2E = Pr2
Π : -A- = -O-CH.E = H
- y
Při provádění tohoto postupu podle reakčního schématu 8 se ve stupni a8 sloučenina obecného vzorce XXVII uvádí do reakce s vodným formaldehydovým roztokem v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, přičemž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená O-chránicí skupinu.
Za použití metod popsaných výše se tato O-chránicí skupina Pr2 odstraní bazickou hydrolýzou (stupeň b8), přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecných vzorců XVIII, XIX, XXIII, XXIV, XXVII, XXXI, XXXX, XXXII a XXXIII a sloučenina obecného vzorce XXXIV, definované dále představují nové sloučeniny, které představují klíčové meziprodukty postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I podle předmětného vynálezu.
-44CZ 293134 B6
Vzhledem k výše uvedenému tedy sloučeniny obecného vzorce XXXV:
(XXXV)
ECH2—OH
ve kterém:
m a Αη mají stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I,
E má stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce II,
L znamená kyanoskupinu nebo aminomethylovou skupinu, v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě, v případě, že L znamená aminomethylovou skupinu, představují nové sloučeniny, které náleží do rozsahu předmětného vynálezu.
Dále sloučeniny obecného vzorce XXXVI:
E-
(XXXVI)
ve kterém:
m, Αη, E a L mají stejný význam jako bylo definováno výše,
G znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě, v případě, že L znamená aminomethylovou skupinu, představují nové sloučeniny, které náleží do rozsahu předmětného vynálezu.
Dále sloučeniny obecného vzorce XXXVII:
M—N—R1
E(XXXVII)
ve kterém:
m, Αη, E a L mají stejný význam jako bylo definováno výše,
Ri má stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I, a
-45CZ 293134 B6
M znamená atom vodíku nebo N-chránicí skupinu, venantiomemě čisté formě nebo v racemické formě, v případě, že L znamená aminomethylovou skupinu, představují nové sloučeniny, které náleží do rozsahu předmětného vynálezu.
Tyto sloučeniny obecných vzorců XXXV, XXXVI a XXXVII se získají pomocí metod popsaných výše. Konkrétně je možno uvést, že sloučeniny zbavené chránících skupin (E = G = M= H) se získají po odstranění O-chránicích skupin nebo N-chránicích skupin metodami běžně známými odborníkům pracujícím v daném oboru.
Podle dalšího ze svých znaků se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXX:
D (XXXX)
ve kterém:
m a Αη mají stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I, E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu,
L znamená kyanoskupinu nebo aminomethylovou skupinu,
D znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce:
—CH2—OH , —O—G
M
G znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu,
M znamená atom vodíku nebo N-chránicí skupinu, a
Ri má stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I, v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě, v případě, že L znamená aminomethylovou skupinu.
Piperidinové sloučeniny obecného vzorce XI představují známé látky nebo látky, které je možno připravit známými metodami podle dosavadního stavu techniky, jako například postupy uvedenými ve zveřejněných evropských patentových přihláškách EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-0512901 a EP-A-0515240.
Tyto piperidinové sloučeniny obecného vzorce XI je možno rovněž připravit metodami běžně známými pro odborníky z dosavadního stavu techniky, jako jsou například postupy popsané v následujících publikacích:
-46CZ 293134 B6
J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 73-75,
J. Chem. Soc., 1950, 1469,
J. Chem. Soc. 1945, 917,
J. Pharmaceutical Sci., 1972, 61, 1316-1317,
J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489,
Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
Sloučeniny obecného vzorce XI se obvykle připravují ve formě chráněné na piperidinovém dusíku, přičemž skutečné sloučeniny obecného vzorce XI se získají po provedení stupně, ve kterém se tyto sloučeniny zbaví chránících skupin.
Konkrétně je možno uvést, že k přípravě například sloučeniny obecného vzorce XI, ve které J'i znamená skupinu obecného vzorce:
Ar2—(CH,),,—C<
K’3 ve kterém:
Ar2 znamená pyrid-2-ylový zbytek, n je nula a
R'3 znamená hydroxylovou skupinu, se do reakce uvádí 2-brompyridin s 1-benzylpiperid—4-onem v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například butyllithium. Požadovaná sloučenina, to znamená 4-hydroxy-4-(pyrid-2-yl)piperidin se získá po odstranění N-chránicí skupiny.
K přípravě sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NR4R5, ve které R4 a R5 znamenají každý atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená acetamidovou skupinu, hydrolyzuje v kyselém prostředí.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NR4R5, ve které R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu, se připraví použitím metody podle Bruylantse (viz publikace Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 33, 467, a Tetrahedron Letters, 1988, 29 (52), 6827-6830) nebo přizpůsobením této reakční metody.
K přípravě sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -CHt-NRi2Ri3, ve které Rj2 a R)3 znamenají každý atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená kyanoskupinu, redukuje. Tato redukce se provádí metodami všeobecně známými z dosavadního stavu techniky pro odborníky pracující v daném oboru.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -CH2-CHr-NRi2Ri3, ve které Ri2 a Rj3 znamenají každý atom vodíku, se připraví ze sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -CH2-CH2-OH za použití metody popsané v publikaci J. Med. Chem., 1989, 32, 391-396 nebo upravené metody.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NR4R5, ve které R> znamená atom vodíku a R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo respektive
-47CZ 293134 B6 cykloalkylmethylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části nebo benzylovou skupinu, je možno připravit redukováním sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -fCH2)q-NR6COR7, ve které g je nula, R^ znamená atom vodíku a R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo respektive cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu. Tato reakce se provádí za použití redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid, v rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran, a při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Za použití stejného reakčního postupu je možno připravit sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NR4R5, ve které R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a R5 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až Ί atomů uhlíku nebo respektive cykloalkylmethylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části nebo benzylovou skupinu, přičemž se vychází ze sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)-NR6COR7, ve které g je nula, R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo respektive cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu.
Podobným způsobem je možno připravit sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -CH2-NR12R13, nebo respektive -CH2CH2NRi2Ri3, ve které RJ2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a R|3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, přičemž se vychází ze sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-NR6COR7, ve které g je 1 nebo 2, R« znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-NR6COR7, ve které R^ a R7 společně představují skupinu -(CH2)3- nebo —(CH2)4—, se připraví za použití metody popsané v publikaci J. Med. Chem. 1985, 28, 46-50, nebo metody upravené.
Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-NR6C(=Wi)R7, ve které W] znamená atom kyslíku, g je 0, 1 nebo 2, R$ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a R7 znamená atom vodíku, respektive alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, pyridylovou skupinu, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, se připraví reakcí kyseliny mravenčí v anhydridu kyseliny octové, nebo respektive ve vhodném anhydridu obecného vzorce (R7CO)2O nebo vhodném chloridu kyseliny Ř7COC1, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NHRé, -CH2-NHR6 nebo -CH2-CH2-NHR6.
Podobným způsobem bude pro odborníky pracující v daném oboru zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q--NRí-C(=W|)R7, ve které g, R$ a W] mají stejný význam jako bylo definováno výše a R7 znamená vinylovou skupinu, je možno připravit reakcí s akiyloylchloridem.
Podobným způsobem je možno sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-NR6COOR8, připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NHRé, -CH2-NHR6 nebo -CH2-CH2-NHR6, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, s chlormravenčanem obecného vzorce ClCOORg.
-48CZ 293134 B6
Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(Cl-Ljq-NRéSChRQ. se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NHRé, -CHi-NHRů nebo -CH2~CH2-NHRí, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, se sulfonylchloridem obecného vzorce CISO2R9.
Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-NR6C(=Wi)NRioRii, ve které R)0 znamená atom vodíku a W] představuje atom kyslíku, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NHRs. -CHi-NHRé nebo -CH2-CH2-NHR6, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, s izokyanátem obecného vzorce RnN=C=O.
Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-NR6C(=Wi)NRi0Rii, ve které Ri0 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a Wi představuje atom kyslíku, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NHRé, -CH2-NHR6 nebo -CIL-CIL-NHR^, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, s karbamoylchloridem obecného vzorce ClCONRioRn.
Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CFyq-NRéCONRioRn je možno rovněž získat reakcí sloučeniny obecného vzorce HNR|0Rn se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CIDq-NRfiCOORg, ve které R8 znamená fenylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CHjq-NRéCOORg, ve které g je 0 a Ró znamená atom vodíku, je možno rovněž získat reakcí sloučeniny obecného vzorce RgOH se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená izokyanátovou skupinu -N=C=O.
Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q -NRóCONRjoRn, ve které g je 0 a Ró znamená atom vodíku, je možno rovněž získat reakcí sloučeniny obecného vzorce NHRioRn se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená izokyanátovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená izokyanátovou skupinu se připraví ze sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená karboxylovou skupinu, přičemž se použije metody popsané v publikaci Organic Synthesis, 51, 48-52.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce 4CH2)q-NR6C(=W1)R7, ve které W) znamená atom síry, se připraví zodpovídající sloučeniny obecného vzorce XI, která je chráněna na dusíku piperidinové části, a ve které Wj představuje atom kyslíku, reakcí se simíkem fosforečným nebo s Lawessonovým reakčním činidlem, 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem, přičemž potom následuje odstranění chránící skupiny na piperidinovém dusíku.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce -(CH2)q-NRíC(=Wl)NRioRn, ve které W] znamená atom síry, se připraví zodpovídající sloučeniny obecného vzorce XI, která je chráněna na dusíku piperidinové části, a ve které R'3 představuje skupinu obecného vzorce -(CH^q-NRéCONRioRii, reakcí se simíkem fosforečným nebo s Lawessonovým reakčním činidlem.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce -(CH2)q-OH, ve které gjejedna respektive dvě, se připraví redukcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená methoxykarbonylovou skupinu nebo respektive methoxykarbonylmethylovou skupinu, přičemž se použije metody popsané v publikaci Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
-49CZ 293134 B6
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -<CH2)q-OCOR|7, se získá reakcí chloridu kyseliny obecného vzorce RpCOCl se sloučeninou obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená skupinu -(CH2)q-OH, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, přičemž sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu HCOO-(CH2)q- se 5 získá reakcí s kyselinou mravenčí.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu alkyl-NHCOO-(CH2)q-, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, se získá reakcí karbamoylchloridu obecného vzorce alkyl-NHCOCl, ve kterém alkylová skupina obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, se ío sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -fCH2)q-OH.
Stejné sloučeniny se připraví reakcí izokyanátu obecného vzorce alkyl-N=C=O, ve kterém alkylová část obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-OH.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená karboxylovou skupinu, je možno připravit hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená kyanoskupinu, za použití běžně známých metod z dosavadního stavu techniky pro odborníky v daném oboru.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená karboxymethylovou skupinu, je možno připravit za použití metody popsané v publikaci Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 7 atomů uhlíku, respektive alkoxykarbonylmethylovou skupinu obsahující 25 v alkoxy části 1 až 7 atomů uhlíku, je možno připravit za použití sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená karboxylovou skupinu, nebo respektive karboxymethylovou skupinu, esterifikační reakcí, přičemž se použije metod běžně známých z dosavadního stavu techniky pro odborníky pracující v daném oboru.
K přípravě sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém J'i znamená skupinu obecného vzorce:
R’
ve kterém:
Ar2 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, n jejedna, a
R'3 znamená alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 7 atomů uhlíku, se použije chráněného 4-alkoxykarbonylpiperidinu obsahujícího v alkoxy části 1 až 7 atomů uhlíku, který se uvede do reakce s případně substituovaným benzylhalogenidem v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný, /erc-butylát draselný nebo diizopropylamid sodný, v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, a při teplotě pohybující se v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti. Požadovaná sloučenina obecného vzorce XI se získá po provedení stupně, ve kterém se odstraní chránící skupina.
-50CZ 293134 B6
K přípravě sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém Rty znamená skupinu obecného vzorce -CONRioRn nebo respektive skupinu -CHjCONR^Rn, se použije sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená karboxylovou skupinu nebo respektive karboxymethylovou skupinu, která se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce HNRioRn, za použití metod běžně známých z dosavadního stavu techniky pro odborníky pracující v daném oboru.
Za použití metod uvedených výše se sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -C(=WI)NRioRn nebo skupinu -CH2-C(=W1)NRioRn, ve které Wt znamená atom síry, připraví z výchozí sloučeniny odpovídajícího obecného vzorce XI, ve kterém Wi znamená atom kyslíku.
Při přípravě sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce:
ve kterém R24 a R25 znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až atomů uhlíku, se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce:
—CO--CH—R23
I
Hal ve kterém Hal znamená atom halogenu, ve výhodném provedení atom bromu, s thiomočovinou, ve které jedna zaminoskupin je volná nebo substituovaná jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 7 atomů uhlíku.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 představuje skupinu obecného vzorce:
ve kterém R25 představuje formylovou skupinu nebo respektive alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, se připraví reakcí kyseliny mravenčí v anhydridu kyseliny octové, nebo respektive chloridu kyseliny obecného vzorce alkyl-COCI, kde alkylová část obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, s výše uvedenou sloučeninou obecného vzorce XI, která je chráněna na dusíkovém atomu piperidinové části a ve které R2s představuje atom vodíku. Požadovaná sloučenina se získá po provedení stupně, ve kterém se odstraní chránící skupina.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 představuje skupinu obecného vzorce:
-51 CZ 293134 B6 —CO—CH—R23
I
Hal ve kterém Hal znamená atom bromu, se získá bromací sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 představuje skupinu:
—CO—CH2-r23 což se provede běžnými metodami.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém J'] znamená skupinu obecného vzorce:
ve kterém:
Ri4 znamená skupinu -CONR15R]6, a
R'3 znamená atom vodíku, je možno připravit reakcí chráněného 4—karboxypiperidinu se sloučeninou obecného vzorce HNR15R16, přičemž se použije všeobecně známých metod z dosavadního stavu techniky pro 20 odborníky pracující v daném oboru. Požadované sloučenina obecného vzorce XI se získá po provedení stupně, ve kterém se odstraní chránící skupina.
K přípravě sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém J'j znamená skupinu obecného vzorce:
ve kterém:
R]4 představuje skupinu-NRI5R16j a
R’3 představuje kyanoskupinu, se použije Streckerova reakce, při které se do reakce uvede l-benzylpiperid-4-on se sloučeninou obecného vzorce HNRi5Ri6 v přítomnosti kyanidu sodného. Požadovaná sloučenina obecného vzorce XI se získá pro provedení stupně, ve kterém se odstraní chránící skupina.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce -O-CH2-CH2-OR18, ve kterém R]g představuje atom vodíku, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená benzoyloxyskupinu, s ethylenglykolem v přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina sírová.
-52CZ 293134 B6
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce -O-CH2-CH2-OR18, ve kterém Rig znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, je možno připravit podobným způsobem a za použití podobných prostředků, přičemž se vychází z 2-alkoxyethanolu, obsahujícího v alkoxy části 1 až 7 atomů uhlíku.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce -O-CH2-CH2-OR18, ve kterém Ru znamená formylovou skupinu, je možno připravit reakcí kyseliny mravenčí se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -O-CH2CH2-OH. Sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -O-CH2CH2-OR18, ve které R1S znamená alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, je možno připravit reakcí chloridu kyseliny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce -NR^COCORig, ve kterém R]9 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce CI-COCOR19 se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NHR^.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce -CO-NR20-NR21R22, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce HNR20-NR21R22 se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená chlorformylovou skupinu.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce:
je možno připravit reakcí chráněné sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená karbazoylovou skupinu (-CONH-NH2) s bromkyanem, přičemž se použije metody popsané v publikaci: J. Org. Chem., 1961, 26, 88-95. Tato sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená karbazoylovou skupinu, se získá reakcí hydrazinu se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená chlorformylovou skupinu, která se zase získá reakcí thionylchloridu se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená karboxylovou skupinu.
Piperidinové sloučeniny obecného vzorce XII představují známé sloučeniny nebo se jedná o sloučeniny, které je možno připravit známými metodami.
Chinuklidinové sloučeniny obecného vzorce XIII představují známé sloučeniny nebo se jedná o sloučeniny, které je možno připravit známými metodami, jako jsou například postupy popsané v publikaci: T. Perrine, J. Org, Chem., 1957, 22, 1484-1489.
Pyridinové sloučeniny obecného vzorce XIV představují známé sloučeniny nebo se jedná o sloučeniny, které je možno připravit známými metodami.
-53CZ 293134 B6
Enantiomery sloučenin podle předmětného vynálezu, obecného vzorce I*:
(I*)
Ari ve kterém:
znamená, že uhlíkový atom nesoucí toto označení má označení (+) nebo (-) absolutní konfigurace, a
Am, m, Αη, A a T mají stejný význam jako bylo definováno u sloučenin obecného vzorce I, a soli odvozené od těchto sloučenin, v případě vhodnosti, s anorganickými nebo organickými kyselinami představují nové sloučeniny, které spadají do rozsahu předmětného vynálezu.
Rozštěpení racemických směsí sloučenin obecného vzorce I umožňuje izolovat jednotlivé enantiomeiy sloučeniny obecného vzorce f.
Podle předmětného vynálezu je ovšem výhodné rozštěpit racemickou směs sloučeniny obecného vzorce II nebo meziproduktu, který je vhodný pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II.
Takže například, jestliže se požaduje příprava enantiomerů obecného vzorce I* sloučenin obecného vzorce I, ve kterých -A- představuje dvojvaznou skupinu -CH2-O-CO-, potom se rozštěpí racemická směs meziproduktu obecného vzorce XXXIV:
CH2—OH
HO—(CH2) m—C—CH2—NH2 (XXXIV)
ve kterém m a Αη mají stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I, který se získá odstraněním O-chránicí skupiny Pr ze sloučeniny obecného vzorce XIX metodami popsanými výše.
Jestliže se požaduje příprava enantiomerů obecného vzorce I* sloučenin obecného vzorce I, ve kterých -A- znamená dvojvaznou skupinu -O-CO-, -O-CH2-CO-, -O-CH7-CH2- nebo -O-CHr-, potom se rozštěpí racemická směs meziproduktu obecného vzorce XXVII:
OH
(XXVII)
-54CZ 293134 B6 ve kterém m a Αη mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučenin obecného vzorce I a Pr2 bylo definováno u výše uvedeného reakčního schématu 2.
Jestliže se požaduje příprava enantiomerů obecného vzorce I* sloučenin obecného vzorce I, ve kterých -A- znamená dvojvaznou skupinu -O-CH2-CH2- potom je možno rozštěpit racemickou směs sloučeniny obecného vzorce:
(II): -A- = -O-CH2-CH2E = H
HO—(CH2)m—C. ^NH
I ch2 Arx ve kterém m a Αη mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I.
Jestliže se požaduje příprava enantiomerů obecného vzorce I* sloučenin obecného vzorce I, ve kterých -A- znamená dvojvaznou skupinu -N(R|)-CO-, -N(R])-CO-CO- nebo -N(Ri)-CH2-CH2-, potom se rozštěpí racemická směs meziproduktu obecného vzorce XXXII:
NH—Rx I
HO— (CH2 ) jjj—C—CH2—NH2 I Ari (XXXII) ve kterém m, Αη a Ri mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučenin obecného vzorce I.
Jestliže se provádí rozštěpení racemátů za použití meziproduktů obecného vzorce XXXIV, XXVII, XXXII nebo II (kde -A- znamená -O-CH2-CH2- a E je vodík), potom se toto štěpení provádí za použití metod běžně známých z dosavadního stavu techniky zahrnujících přípravu soli s opticky aktivními kyselinami, jako například s kyselinou (+)- nebo (-)-vinnou. Diastereomery se potom oddělí běžnými metodami, jako je například krystalizace nebo chromatografie, po jejichž provedení se opticky čisté enantiomery získají hydrolýzou.
Do rozsahu sloučenin obecného vzorce I, definovaných výše, rovněž náleží sloučeniny, ve kterých jeden nebo více atomů vodíku, uhlíku nebo jódu byly nahraženy jejich radioaktivními izotopy, jako je například tritium, uhlík 14 nebo jod 125. Takto označené sloučeniny se používají při rešerších a metabolických nebo farmakokinetických výzkumech a při biochemických testech jako receptorové ligandy.
Afinita sloučenin pokud se týče rachykininových receptorů byla vyhodnocena pomocí testů in vitro za použití několika biochemických testů, při kterých se používá radioligandů.
-55CZ 293134 B6
Podle vynálezu bylo použito těchto testů:
(1) Vazba [l25I]BH-SP (což je látka P značená jódem 125 za použití Bolton-Hunterova reakčního činidla) naNK] receptory lidských lymfoblastů.
(2) Vazba [125I]His-NKA na NK.2 receptory duodena nebo měchýř u krys.
(3) Vazba [l25I]His[MePhe7]NKB na NK3 receptory mozkové kůry u krys, mozkové kůry u morčat a mozkové kůry gerbila, a dále na lidské NK3 klonované receptory exprimované CHO buňkami (viz. Buell a kol., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).
Všechny tyto testy byly provedeny metodou podle X. Amond-Alta a kol. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
Sloučeniny podle předmětného vynálezu projevovaly afinitu na výše uvedené tachykininové receptory, přičemž jejich inhibiční konstanta Ki byla nižší než l(f8 M.
Konkrétně je možno uvést, že sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno použít jako účinných složek farmaceutických prostředků, jejichž toxicita je kompatibilní ve vztahu k jejich použití jako léčiva.
Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu se všeobecně podávají ve formě jednotkových dávek. Tyto dávkové jednotky se ve výhodném provedení podle vynálezu formulují jako farmaceutické prostředky, ve kterých účinná látka je promíchána s farmaceutickým excipientem.
Takže dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutický prostředek, ve kterém je jako účinná složka přítomna sloučenina obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin mohou být použity v denních dávkách pohybujících se v rozmezí od 0,01 miligramu do 100 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti ošetřovaných savců, ve výhodném provedení podle vynálezu se tato denní dávka pohybuje v rozmezí od 0,1 do 50 miligramů/kilogram. V případě lidí se tato dávka ve výhodném provedení pohybuje v rozmezí od 0,5 miligramu do 4000 miligramů za den, a ještě výhodněji v rozmezí od 2,5 miligramu do 1000 miligramů, což závisí na stáří daného subjektu, který má být ošetřován nebo na typu léčení, zda se jedná o proíylaktickou léčbu nebo o samotný léčebný proces.
Pokud se týče farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu, potom při perorálním, sublinguálním, inhalačním, subkutánním, intramuskulámím, intravenózním, transdermálním, místním nebo rektálním podávání se účinná látka může podávat zvířatům nebo lidem v jednotkové dávkové formě vhodné pro podávání, přičemž v tomto případě je aktivní látka smíchána s běžně používaným farmaceutickým nosičem nebo nosiči. Vhodná jednotková dávková forma je například perorální forma, to znamená tablety, želatinové kapsle, prášky, granule a roztoky nebo suspenze, které je třeba brát perorálně, to znamená sublinguální nebo bukální formy podávání, dále jsou vhodné aerosoly, implantáty, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intranasální formy podávání a dále prostředky pro podávání do očí a rektální formy podávání.
V případě, že se připravují pevné prostředky ve formě tablet, potom se hlavní účinná látka smísí s farmaceuticky přijatelným vehikulem, jako je například oxid křemičitý, želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma nebo podobně. Tyto tablety je možno opatřit povlakem sacharózy, různými polymery nebo jinými vhodnými látkami neboje možno je jinak zpracovat tak, aby měly prodlouženou nebo protrahovanou účinnost a dále tak, aby uvolňovaly předem určené množství aktivní látky spojitým způsobem.
-56CZ 293134 B6
Prostředky ve formě želatinových kapslí se získají smícháním účinné látky s ředidlem, jako je například glykol nebo glycerolester, přičemž takto připravená směs se přidá do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.
Prostředek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou látku společně se sladidlem, které je ve výhodném provedení v bezkalorické formě, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptickým činidlem, s aromatizační přísadou a se vhodným barvivém.
Ve vodě dispergovatelné granule nebo prášky mohou obsahovat účinnou látku smíchanou s dispergačními nebo se smáčecími činidly nebo se suspendačními činidly, jako je například polyvinylpyrrolidon, a rovněž tak se sladidly nebo s činidly upravujícími příchuť.
Rektální podávání se provádí za použití čípků, které se připraví za pomoci pojivových látek, které mají teplotu tání při rektální teplotě, přičemž těmito látkami jsou například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Parenterální, intranasální nebo intraokulární podávání se provádí za použití vodných suspenzí, izotonických slaných roztoků nebo sterilních roztoků nebo roztoků pro injekce, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergační a/nebo smáčecí činidla, jako je například propylenglykol nebo butylenglykol.
Podávání inhalováním se provádí za použití aerosolu, který obsahuje například sorbitantrioleát nebo kyselinu olejovou, a rovněž tak trichlorfluormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan nebo jiný biologicky kompatibilní hnací plyn, přičemž je možno rovněž použít systém, který obsahuje účinnou látku v práškové formě, která se použije jako taková nebo ve spojení s excipientem.
Účinná látka podle vynálezu může rovněž formulována ve formě mikrokapsle, v případě potřeby v kombinaci s jedním nebo více nosičovými látkami nebo aditivy.
Pokud se týče každé jednotkové dávkové formy, potom účinná látka výše uvedeného obecného vzorce I je přítomna v množství, které je vhodné jako doporučovaná denní dávka. Obecně je možno uvést, že každá dávková jednotka je vhodně upravená podle dávky a uvažovaného typu podávání, například jako tableta, želatinová kapsle a podobná jiná forma, jako váček, ampule, sirup a podobné další formy, a dále jako kapky, přičemž tyto formy se vytvoří tak, aby jednotková dávková forma obsahovala 0,5 miligramu až 1000 miligramů účinné látky, ve výhodném provedení 2,5 miligramu až 250 miligramů účinné látky, přičemž se tato forma podává jednou až čtyřikrát za den.
Výše uvedené prostředky podle vynálezu mohou rovněž obsahovat i jiné další účinné látky, jako jsou například bronchodilatátory, antitusika, antihistaminika, antizánětové látky, antiemetika a chemoterapeutická činidla.
Podle dalšího aspektu předmětného vynálezu se tento vynález týká použití sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva určeného k léčení fyziologických poruch spojených s přebytkem tachykininů a veškerých patologických stavů závislých na neurokininu v respiračním traktu, gastrointestinálním traktu, v močovém systému, v imunitním systému, v kardiovaskulárním systému a v centrálním nervovém systému, a rovněž tak k léčení bolesti a migrény.
Jako příklad těchto onemocnění, které ovšem nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu, je možno uvést následující stavy:
- akutní a chronická bolest spojená například s migrénou, s bolestmi zjištěnými v souvislosti s nádorovými onemocněními a s bolestmi vyskytujícími se u pacientů trpících angínou, a dále
-57CZ 293134 B6 bolesti vyskytující se v případě chronických zánětových stavů, jako je například osteoartritida a revmatická artritida,
- zánětová onemocnění, jako jsou například neurogenní záněty, chronická zánětová onemocnění, jako je například chronická obstruktivní bronchopulmonámí onemocnění, astma, alergie, rinitida, kašel, bronchitida, hypersenzitivita, například na pylový spad (senná rýma) nebo roztoče, revmatická artritida, fibrositida, osteoartritida, psoriáza, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, záněty střeva (iritabilní tlusté střevo), prostatitida, neurogenní měchýř, inkontinence, cystitida, uretritida a nefritida, dále oftalmické nemoci, jako je například konjuktivitida (zánět oční spojivky) a vitreoretinopatie, a dále onemocnění kůže, jako je například kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka, ekzém, svědění a popáleniny, zejména spáleniny po slunečním záření,
- onemocnění imunitního systému spojené s potlačením nebo stimulací funkcí imunitních buněk, jako je například revmatická artritida, psoriáza, Crohnova nemoc, diabetes, lupus (sžíravý vřed) a odmítnutí následující po transplantaci,
- nádor na malých buňkách plic a demyelinizační onemocnění, jako je například roztroušená skleróza a amyotropní laterální skleróza,
- onemocnění centrálního nervového systému neuropsychiatrického nebo neurologického typu, jako je například úzkost, poruchy spánku, poruchy nálady, deprese, psychóza, schizofrenie, mánie, demence, epilepsie, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, drogová závislost, alkoholismus, Downův syndrom a Huntingtonova chorea, a rovněž tak neurodegenerativní onemocnění a somatické poruchy souvisící se stresem,
- nemoci gastrointestinálního systému, jako je například nauzea (pocit nevolnosti), zvracení jakéhokoliv původu, dráždivě střevo, žaludeční a duodenální nádory, esofageální nádory, diarea a hypersekrece,
- onemocnění kardiovaskulárního systému, jako je například hypertenze, vaskulámí aspekty migrény, edém, trombóza, angína pektoris, vaskulámí spasmus, onemocnění oběhového systému způsobené vazodilatací, Reynauldova nemoc, fibróza a kolagenní onemocnění, a
- poruchy srdeční frekvence a rytmu, zejména způsobené bolestí nebo stresem.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží metoda léčení uvedených onemocnění za použití výše uvedených dávek sloučenin.
Příklady provedení vynálezu
Substituované heterocyklické sloučeniny, postupy jejich přípravy a účinnost budou v dalším podrobně popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení a příprav, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
V následujících přípravách a příkladech jsou použity některé zkratky, které mají následující význam:
- Me, OMe: methyl, methoxyskupina,
- Et, OEt: ethyl, ethoxyskupina,
EtOH: ethanol,
- MeOH: methanol,
- Ether: diethylether,
- Izoether: diizopropylether,
-58CZ 293134 B6
- DMF: dimethylformamid,
- DMSO: dimethylsulfoxid,
- DCM: dichlormethan,
- THF: tetrahydrofuran,
- AcOEt: ethylacetát,
- Na2CO3: uhličitan sodný,
- NaHCO3: hydrogenuhličitan sodný,
- NaCl: chlorid sodný,
- Na2SO4: síran sodný,
MgSO4: síran hořečnatý,
- NaOH: hydroxid sodný,
- HC1: kyselina chlorovodíková,
- TFA: kyselina trifluoroctová,
K.CN: kyanid draselný,
- Na2S2O5: disiřičitan sodný,
- DBU: l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en,
- NH4C1: chlorid amonný,
- m.p.: teplota tání,
- silika H: (neboli oxid křemičitý H) silikagel 60H, prodávaný firmou Měrek (Darmstadt),
- NMR: nukleární magnetická rezonance,
- δ: chemický posun,
- s: singlet,
- bs: široký singlet,
- d: dublet,
- t: triplet,
- q: kvadruplet,
- mt: multiplet,
- u: nerozlišné signály.
Přípravy
Příprava 1.1
Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]tetrahydro-2H-l ,3oxazin-2-onu.
(A) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butannitrilu.
Při provádění tohoto postupu byla suspenze, která obsahovala 17,75 gramu hydridu sodného (80% disperze v oleji) v 750 mililitrech THF ochlazena na ledové lázni, načež byl přidán roztok obsahující 100 gramů 3,4-dichlorfenylacetonitrilu ve 250 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Potom byl tento reakční roztok ochlazen na teplotu -20 °C, načež byl přidán roztok obsahující 112,36 gramu l-brom-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethanu ve 120 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua a vzniklý zbytek byl přemístěn do vody a tento podíl byl extrahován etherem, načež organická fáze byla promyta dvakrát roztokem pufru o pH 4, roztokem pufru o pH 7 a dvakrát nasyceným roztokem NaCl a potom byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Takto získaný zbytek byl chromatograficky zpracován na silikagelu za použití toluenu a potom za použití směsi toluenu a AcOEt (objemový poměr 100/3) jako elučního činidla, přičemž tímto postupem bylo připraveno 113,5 gramu požadovaného produktu, který byl pro další postup použit ve formě v jaké byl získán.
-59CZ 293134 B6 (B) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(hydroxymethyi)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butannitrílu.
Podle tohoto provedení byla reakční směs obsahující 12,56 gramu sloučeniny získané podle předchozího stupně, 9,6 gramu 37% vodného roztoku formaldehydu a 0,3 gramu DBU ve 25 mililitrech 1,2-dimethoxyethanu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována za použití vakua, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta dvakrát vodou, dvakrát roztokem pufru o hodnotě pH 4, dvakrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua, čímž bylo získáno 17 gramů požadovaného produktu, který byl použit pro další postup ve formě v jaké byl získán.
(C) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(hydroxymethyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylaminu.
Při tomto postupu byla směs obsahující 17 gramů sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 6 gramů Raneyova niklu ve 300 mililitrech EtOH a 40 mililitrech 20% vodného roztoku amoniaku hydrogenována po dobu 5 hodin při teplotě 40 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrována filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přemístěn do DCM, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za použití síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua, čímž bylo získáno
16,5 gramu požadovaného produktu ve formě oleje, který byl potom použít pro další postup ve formě v jaké byl získán.
(D) Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]tetrahydro2H-1,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení bylo 24,6 gramu 20% roztoku fosgenu v toluenu, který byl zředěn ve 150 mililitrech DCM, ochlazeno na teplotu -70 °C, načež byl přidán roztok 16,5 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 5,7 gramu triethylaminu ve 100 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána a teplota byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Získaný podíl byl zkoncentrován za použití vakua, vzniklý zbytek byl vložen do směsi vody a AcOEt a takto připravený produkt vykrystalovaný v mezifázi byl vypuzen, čímž byl získán první podíl požadovaného produktu. Po dekantování filtrátu byla organická fáze promyta vodou, roztokem pufru o pH 4 a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Získaný zbytek byl potom přemístěn do AcOEt a vzniklý vykrystalovaný produkt byl potom vypuzen, čímž byl získán druhý podíl produktu. Celkem bylo získáno tímto způsobem 4,5 gramu požadovaného produktu.
Příprava 1.2
Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]tetrahydro-2Hl,3-oxazin-2-onu.
(A) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentannitrilu.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 50,8 gramu 3,4-dichlorfenylacetonitrilu ve 250 mililitrech THF, přidáván po kapkách při teplotě pod 20 °C do suspenze obsahující 12 gramů hydridu sodného (55% disperze v oleji) ve 175 mililitrech THF a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs ochlazena na teplotu -20 °C, načež byl přidán roztok obsahující 62,5 gramu l-brom-3-(tetrahydropyran-2yloxy)propanu v 60 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná
-60CZ 293134 B6 reakční směs byla promíchávána zatímco teplota této reakční směsi byla ponechána vystoupit na teplotu místnosti. Tento podíl byl potom nalit do roztoku obsahujícího 31 gramů chloridu amonného v 1,4 litru vody a tento roztok byl potom extrahován etherem, načež byly získané organické fáze spojeny a tento spojený podíl byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a usušen za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu za použití toluenu a potom směsi toluenu a AcOEt (objemový' poměr 95/5) jako elučního činidla a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno64 gramů předpokládaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(B) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentannitrilu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 15 gramů sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně, 11,2 gramu 37% vodného roztoku formaldehydu a 0,35 gramu DBU ve 30 mililitrech 1,2-dimethoxyethanu, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována za použití vakua, načež byl získaný zbytek extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou, dvakrát roztokem pufru o hodnotě pH 4, dvakrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za použití síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu za použití toluenu a potom směsi toluenu a AcOEt (v objemovém poměru 80/20) jako elučního činidla a tímto způsobem bylo získáno 15,5 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl připraven.
(C) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentylaminu.
Při tomto postupu byla reakční směs, která obsahovala 15,5 gramu sloučeniny připravené podle předchozího stupně a 5 gramů Raneyova niklu ve 200 mililitrech EtOH a 40 mililitrech 20% vodného roztoku amoniaku, hydrogenována po dobu 5 hodin při teplotě 30 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl vložen do DCM, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno
14,9 gramu požadovaného produktu ve formě oleje, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(D) Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]tetrahydro2H-1,3-oxazin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 21,4 gramu 20% roztoku fosgenu v toluenu, který byl zředěn ve 120 mililitrech DCM, přičemž byl tento roztok ochlazen na teplotu -70 °C, načež byl přidán po kapkách roztok obsahující 14,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 4,98 gramu triethylaminu v 80 mililitrech DCM a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána zatímco teplota byla ponechána vystoupit na teplotu místnosti. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua, zbytek byl vložen do vody a extrahován etherem, načež byla organická fáze promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno
12,5 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
-61 CZ 293134 B6
Příprava 1.3
Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxyacetonitrilu.
Podle tohoto provedení byla reakční směs, která obsahovala 70 gramů 3,4-dichlorbenzaldehydu a 90 gramů Na2S2O5 ve 300 mililitrech vody, promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C, načež byl přidán roztok obsahující 52 gramů kyanidu draselného K.CN ve 100 vody, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a reakční směs byla promíchávána za současného ponechání teploty stoupnout na teplotu místnosti. Takto připravená reakční směs byla extrahována etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 76 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(B) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-acetonitrilu.
Při tomto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 76 gramů sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 0,25 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny ve 300 mililitrech DCM, který byl ochlazen na teplotu 0 °C, přičemž potom byl k tomuto roztoku po kapkách přidáván roztok obsahující 39 gramů 3,4-dihydro-2H-pyranu v 50 mililitrech DCM a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána za současného ponechání teploty stoupnout na teplotu místnosti. Takto připravená reakční směs byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, načež organická fáze byla usušena pomocí síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizací při teplotě 0 °C zpentanu získáno 33 gramů požadovaného produktu.
Teplota tání: 61 °C.
(C) Postup přípravy 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)butannitrilu.
Podle tohoto provedení bylo použito 56 mililitrů 2 M roztoku lithiumdiizopropylamidu v THF, přičemž tento podíl byl ochlazen na teplotu -60 °C, přičemž potom byl přidán roztok obsahující 32 gramů sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně v 50 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu l hodiny při teplotě -60 °C. V dalším postupu byl přidán roztok obsahující 25,4 gramu 2-bromethylbenzoátu v 50 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl opět proveden po kapkách při teplotě -60 °C a takto získaná reakční směs byla promíchávána a současně byla ponechána teplota stoupnout na teplotu místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, načež byl získaný zbytek extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a roztokem pufru o hodnotě pH 4, načež byl tento podíl sušen za použití síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografíckou metodou na oxidu křemičitém za použití směsi toluen/AcOEt (v objemovém poměru 100/5) jako elučního činidla, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt v množství 34 gramů, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(D) Postup přípravy 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylaminu.
Podle tohoto provedení byla použita reakční směs, která obsahovala 34 gramů sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 10 gramů Raneyova niklu ve 400 mililitrech ethanolu
-62CZ 293134 B6
EtOH a 40 mililitrech koncentrovaného roztoku amoniaku, přičemž tato reakční směs byla hydrogenována při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl zfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přemístěn do vody a extrahován etherem, přičemž organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a usušena za pomoci síranu sodného, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Tento zbytek byl potom chromatograficky zpracován na oxidu křemičitém H, přičemž bylo použito gradientově eluce a jako elučního činidla bylo použito směsi DCM a MeOH (v objemovém poměru od 100/1 do 100/3) a tímto shora uvedeným způsobem bylo připraveno 16 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(E) Postup přípravy N-(2-bromacetyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxybutylaminu.
Při tomto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 16 gramů sloučeniny získané podle předchozího stupně a 4,8 gramu triethylaminu ve 100 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu -60 °C, načež byl přidán roztok obsahující 5,68 gramu bromacetylchloridu ve 20 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován éterem, organická fáze byla promyta vodou a roztokem pufru o hodnotě pH 4 a potom byl tento podíl sušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Takto získaný produkt byl rozpuštěn v minimálním podílu metanolu MeOH, načež byl okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru a potom byla použitá rozpouštědla odstraněna ve vakuu. Získaný zbytek byl přemístěn do vody a tento podíl byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové AcOEt, načež byla organická fáze promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom byl tento podíl usušen za použití síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto postupem bylo získáno 16 gramů požadovaného produktu, který byl potom použít pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(F) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-(2-hydroxyethyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení byla použita reakční směs obsahující 16 gramů sloučeniny získané postupem podle shora uvedeného stupně, 50 mililitrů 2-propanolu, 15 mililitrů 10 N roztoku hydroxidu sodného a 10 mililitrů DMF, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 4 hodin. V dalším postupu byla takto získaná reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován ethylesterem kyseliny octové AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Tento zbytek byl potom chromatograficky zpracován na oxidu křemičitém H za použití gradientově eluce, při které bylo jako elučního činidla použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/3 do 100/5), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 6,1 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6:
δ: 2,05 ppm : mt: 2H
3,0 až 4,4 ppm : u : 6H
4,5 ppm : t: 1H
7,3 až 8,3 ppm : u : 4H.
(G) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]morfolin-3onu.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 1,7 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 0,003 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny
-63CZ 293134 B6 v 50 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 0,588 gramu 3,4-dihydro-2H-pyranu v 10 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl extrahován etherem, načež organická fáze byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl chromatografícky zpracován na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM (MeOH (v objemovém poměru 100/2) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,8 gramu požadovaného předpokládaného produktu, který· byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příprava 1.4
Postup přípravy 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla použita reakční směs obsahující 4,8 gramu sloučeniny získané ve stupni (E) v přípravě 1.3 a 1,4 gramu uhličitanu draselného ve 100 mililitrech xylenu, která byla zahřívána při teplotě 130 °C po dobu přes noc. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu místnosti byla tato směs zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a vodou a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua. Zbytek byl podroben chromatografickému zpracování na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM(MeOH (v objemovém poměru 100/1) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno
1,4 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-dé
5: 2,45 ppm : mt: 2H
3,75 ppm : AB systém : 2H
3,9 až 4,5 ppm : u : 4H
7,4 až 7,9 ppm : u : 8H
8,25 ppm : bs : IH.
Tuto sloučeninu je rovněž možno připravit pomocí metody zahrnující třístupňový proces, který je detailně popsán níže.
(A') Postup přípravy hydrochloridu 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxybutylaminu.
Postup přípravy této sloučeniny je popisován ve stupni (A), viz příprava 1.7.
(B') Postup přípravy N-(2-chloracetyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxybutylaminu.
Při tomto postupu byl použit roztok obsahující 20 gramů sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 10,3 gramu triethylaminu ve 100 mililitrech DCM, přičemž byl tento roztok ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo po kapkách k tomuto roztoku přidáno 5,8 gramu chloracetylchloridu a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. V následující fázi byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta vodou, roztokem pufru o hodnotě pH 2 a potom znovu vodou a tento podíl byl potom usušen za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 22 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
-64CZ 293134 B6 (C') Postup přípravy 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-onu.
Při provádění tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 22 gramů sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně v 600 mililitrech THF, ochlazen na teplotu -10 °C, načež bylo přidáno 11,42 gramu terc-butylátu draselného a takto získaná reakční směs byla promíchávána tak dlouho, dokud nebylo dokončeno rozpuštění pevného podílu. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, vzniklý zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a potom vodou a získaný produkt byl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po krystalizaci z etheru 12,8 gramu požadovaného produktu.
Příprava 1.5
Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla použita suspenze obsahující 1,6 gramu lithiumaluminiumhydridu ve 25 mililitrech THF, přičemž tato suspenze byla zahřáta na teplotu 60 °C, načež byl do této suspenze pomalu po kapkách přidáván roztok obsahující 4 gramy sloučeniny získané postupem podle stupně (F), viz příprava 1.3, ve 20 mililitrech THF a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení bylo přidáno 1,5 mililitru vody, 1,5 mililitru 4 N roztoku hydroxidu sodného a potom
4,5 mililitru vody. Minerální soli byly odfiltrovány za použití vrstvy Celitu, filtrát byl dekantován a organická fáze byla odpařena ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do etheru a tento podíl byl usušen síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto způsobem bylo získáno 3,6 gramu požadovaného produktu.
Příprava 1.6
Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(3-hydroxypropyl)morfolinu.
(A) Postup přípravy 5-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentannitrilu.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 47 mililitrů 1,5 M roztoku lithiumaluminiumdiizopropylamidu v THF, který byl ochlazen na teplotu -60 °C, načež byl k tomuto roztoku pomalu po kapkách přidáván roztok obsahující 19,3 gramu sloučeniny získané postupem podle stupně (B), viz příprava 1.3, ve 100 mililitrech THF a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -60 °C. V dalším postupu bylo přidáno 17 gramů 3-brompropylbenzoátu, přičemž tento přídavek byl proveden pomalu po kapkách při teplotě -60 °C, a takto získaná reakční směs byla promíchávána a teplota byla přitom postupně ponechána vystoupit na teplotu místnosti. Tento reakční podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z hexanu získáno 21 gramů požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy 5-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentylaminu.
Při tomto postupu byla reakční směs, která obsahovala 20 gramů sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 7 gramů Raneyova niklu ve 300 mililitrech MeOH, hydrogenována při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl zfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua. Získaný zbytek byl potom přemístěn do vody a extrahován
-65CZ 293134 B6 etherem, přičemž organická fáze byla promyta vodou a tento podíl byl usušen síranem sodným, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno za použití vakua. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 20 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(C) Postup přípravy N-(2-chloracety!)-5-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentylaminu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 9 gramů sloučeniny vyrobené postupem podle předchozího stupně a 2,4 gramu triethylaminu ve 100 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a k tomuto roztoku bylo přidáno 2,23 gramu chloracetylchloridu ve 20 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem a organická fáze byla promyta vodou a usušena za použití síranu sodného, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 9,5 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(D) Postup přípravy N-(2-chloracetyl)-5-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxypentylaminu.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku nasyceného plynným chlorovodíkem v etheru, který byl přidáván do roztoku obsahujícího 9 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech DCM a 50 mililitrech MeOH tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 1, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byla tato směs zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H za použití směsí DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3) jako elučního činidla, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 4,7 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(E) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-(3-hydroxypropyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 2,95 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 40 mililitrů 2-propanolu a 3 mililitry 10 N roztoku hydroxidu sodného, promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována za použití vakua, přičemž získaný zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou a tento podíl byl potom usušen za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H, přičemž byla aplikována gradientová eluce za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/2 až 100/5) jako elučního činidla a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,5 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 130- 132 °C.
(F) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(3-hydroxypropyl)morfolinu.
Při tomto postupu byla použita suspenze, která obsahovala 0,82 gramu lithiumaluminiumhydridu v 10 mililitrech THF, která byla zahřáta na teplotu 60 °C, načež byl přidáván ktéto suspenzi roztok obsahující 2 gramy sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně ve 20 mililitrech THF, přičemž toto přidávání bylo provedeno po kapkách a reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení takto získané reakční směsi byl přidán 1 mililitr vody, 1 mililitr 4 N roztoku hydroxidu sodného
-66CZ 293134 B6 a potom 3 mililitry vody. V dalším postupu byly odfiltrovány minerální soli na vrstvě Celitu, filtrát byl dekantován a organická fáze byla odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl přemístěn do etheru a tento podíl byl usušen síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua a tímto shora uvedeným postupem byly vyrobeny 2 gramy požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 0,8 až 2,2 ppm : u : 4H
2,5 až 3,7 ppm : u : 8H
4.3 ppm : t: IH
7,2 až 7,7 ppm : u : 3H
Příprava 1.7
Postup přípravy 5-[2-(benzoyloxy)ethyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)oxazolidin-2-onu (A) Postup přípravy hydrochloridu 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxybutylaminu.
Podle tohoto postupu byl roztok etheru nasycený chlorovodíkem přidáván při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 12 gramů sloučeniny připravené postupem podle stupně (D), viz příprava 1.3, v 50 mililitrech methanolu MeOH, přičemž toto přidávání bylo prováděno tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 1, a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do DCM a vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny a potom promyta etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z 2-propanolu získáno 3,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 200 - 204 °C.
(B) Postup přípravy 5-[2-(benzoyloxy)ethyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)oxazolidin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu bylo 1,4 gramu Ι,Γ-karbonyldiimidazolu přidáno při teplotě místnosti k roztoku obsahujícímu 3 gramy sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 0,85 gramu triethylaminu ve 30 mililitrech 1,2-dichlorethanu, přičemž takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do vody a tento podíl byl potom extrahován DCM, načež organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a vodou a potom byl tento podíl usušen síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem byly připraveny 3 gramy požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 2,6 ppm : mt: 2H
3,75 ppm : AB systém : 2H
4,35 ppm : mt: 2H
7.4 až 7,8 ppm : u : 8H
7,9 ppm : s : 1H.
Příprava 1.8
Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-l-methyl-6-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]piperazin-2,3-dionu.
-67CZ 293134 B6 (A) Postup přípravy hydrochloridu 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(methylamino)acetonitrilu.
Podle tohoto provedení byla reakční směs obsahující 10 gramů 3,4-dichlorbenzaldehydu a 9,5 mililitru kyanotrimethylsilanu ochlazena na ledové lázni, načež bylo přidáno 10 miligramů jodidu zinku a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu bylo přidáno 20 mililitrů 35% roztoku methylaminu v EtOH a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno ve vakuu a zbytek byl extrahován etherem a organická fáze byla usušena za pomoci síranu hořečnatého a potom zfiltrována. K filtrátu byl přidán nasycený roztok etheru plynným chlorovodíkem, přičemž přidávaný podíl odpovídal dosažení hodnoty pH 1, a potom byl přidáván aceton tak dlouho dokud se tvořila sraženina. Tato sraženina byla zbavena kapaliny, promyta etherem a usušena, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 12,8 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 172 °C.
(B) Postup přípravy 2-(terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-2-(3,4-dichlorfenyl)acetonitrilu.
Při provádění tohoto postupu byl koncentrovaný roztok hydroxidu sodného přidán do vodné suspenze tvořené 12,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, přičemž toto přidávání bylo prováděno až do dosažení hodnoty pH 13 a takto získaná reakční směs byla extrahována etherem, organická fáze byl usušena za pomoci síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Takto získaný zbytek byl přeložen do 20 mililitrů 1,4-dioxanu, potom bylo přidáno 12,5 gramu di-/erc-butyldiuhličitanu a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2, potom nasyceným roztokem chloridu sodného a 10% roztokem uhličitanu sodného a potom byl tento podíl usušen za použití síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém, přičemž bylo použito heptanu a potom směsi heptan/AcOEt (v objemovém poměru 96/4) jako elučního činidla a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 12,7 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(C) Postup přípravy 2-(/erc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butann itri lu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 11,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 60 mililitrech DMF, který byl přidáván pomalu po kapkách do suspenze obsahující 1,5 gramu hydridu sodného (60% disperze voleji) v 50 mililitrech DMF, přičemž teplota byla udržována na 25 °C a potom byla tato směs promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. K této reakční směsi byl potom přidán roztok obsahující 8,1 gramu l-brom-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethanu ve 20 mililitrech DMF, načež byla tato reakční směs zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do směsi ledu a pufru o hodnotě pH 2 a potom byla tato směs extrahována etherem, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a usušena za pomoci síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém za použití heptanu a potom směsi heptan/AcOEt (v objemovém poměru 75/25) jako elučního činidla, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 13,2 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
-68CZ 293134 B6 (D) Postup přípravy 2-(/erc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-2-(3,4-dichIorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-y loxy)buty lam inu.
Podle tohoto provedení byla směs obsahující 13,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně a 4 gramy Raneyova niklu ve 150 mililitrech EtOH a 50 mililitrech 20% vodného roztoku amoniaku hydrogenována při teplotě 30 °C a při atmosférickém tlaku. Po 5 hodinách byl použitý katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua. Získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a usušena pomocí síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 12,6 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(E) Postup přípravy hydrochloridu 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxy-2-(methylamino)butylaminu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 4,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně a 10 mililitrů koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové ve 40 mililitrech MeOH, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 1 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno ve vakuu, získaný zbytek byl vložen do acetonu a sraženina byla zbavena kapaliny, potom byla promyta etherem a usušena, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,79 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 240 °C (za rozkladu).
(F) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-(2-hydroxyethyl)-l-methyl-piperazin-2,3-dionu.
Podle tohoto provedení byl koncentrovaný roztok hydroxidu sodného přidáván do vodné suspenze obsahující 5,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně tak dlouho, dokud hodnota pH této reakční směsi nedosáhla 13, načež byla takto získaná reakční směs extrahována etherem, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný produkt (v množství 4 gramy) byl vložen do 50 mililitrů ethanolu EtOH, načež bylo přidáno 2,57 gramu diethyloxalátu a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu a zbytek byl přemístěn do 60 mililitrů toluenu a potom byl tento podíl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 70 hodin. Potom se tento podíl zkoncentroval ve vakuu a tímto shora popsaným postupem bylo připraveno po krystalizaci z DCM 2,8 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 260 °C (za rozkladu).
(G) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-l-methyl-6-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]piperazin-2,3-dionu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 0,1 gramu monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a potom 1,26 mililitru 3,4-niihydro—2H-pyranu přidáno do suspenze, která obsahovala
2,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech DCM a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. V další fázi tohoto postupu byla tato reakční směs promyta 10% roztokem uhličitanu sodného a vodou, načež byla organická fáze usušena za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografíckou metodou na oxidu křemičitém za použití ethylacetátu AcOEt a potom směsi AcOEt/MeOH (v objemovém poměru 93/7) jako elučního činidla a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,1 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
-69CZ 293134 B6
Příprava 1.9
Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-l-methyl-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]piperazinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito roztoku obsahujícího 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.8 ve 20 mililitrech THF, který byl pomalu po kapkách přidáván do suspenze obsahující 1,2 gramu lithiumaluminiumhydridu ve 20 mililitrech THF, přičemž takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení bylo přidáno 5 mililitrů vody, načež byly vzniklé minerální soli odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl vložen do etheru a organická fáze byla usušena za použití síranu hořečnatého, přičemž rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 1,9 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
Příprava 1.10
Postup přípravy 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-difIuorfenyl)morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroxyacetonitrilu.
Při tomto postupu byl použit roztok, který obsahoval 80,2 gramu Na2S2O5 ve 250 mililitrech vody, přičemž tento roztok byl zahřát na teplotu 50 °C a potom bylo přidáno 50 gramů 3,4-difluorbenzaldehydu a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C a potom byla ponechána stát po dobu přes noc při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C, k tomuto podílu byl potom přidán roztok obsahující 77,7 gramu kyanidu draselného KCN ve 100 mililitrech vody, přičemž tento přídavek byl prováděn pomalým způsobem po kapkách, a takto získaná reakční směs byla promíchávána, přičemž současně byla teplota ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Takto získaná reakční směs byla extrahována etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 48 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(B) Postup přípravy 2-(3,4-difluorfenyl)-2-{tetrahydropyran-2-yloxy)acetonitrilu.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 48 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,2 gramu monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 500 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a k tomuto podílu byl přidán roztok obsahující 28,6 gramu 3,4-dihydro-2H-pyranu v 50 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden pomalým způsobem a po kapkách, a takto získaná reakční směs byla promíchávána a současně byla teplota ponechána stoupnout na teplotu místnosti. V dalším postupu byla reakční směs dále promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Takto připravená reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta 10% roztokem uhličitanu sodného a vodou a potom byl tento podíl usušen za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl chromatografícky zpracován na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluen/AcOEt (v objemovém poměru 100/15) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 43 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
-70CZ 293134 B6 (C) Postup přípravy 4-(benzoyIoxy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)butannitrilu.
Při provádění tohoto postupu bylo 133 mililitrů 1,5 M roztoku lithiumdiizopropylamidu v THF ochlazeno na teplotu -60 °C, načež byl k tomuto roztoku přidán roztok obsahující 43 gramů sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně ve 250 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden pomalu po kapkách, a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -60 °C. Potom byl k této reakční směsi přidáván pomalu po kapkách roztok obsahující 45,8 gramu 2-bromethylbenzoátu ve 100 mililitrech THF při teplotě -60 °C a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána, přičemž současně byla ponechána teplota stoupnout na teplotu místnosti. Získaná reakční směs byla zkoncentrována za použití vakua, vzniklý zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a potom roztokem pufru o hodnotě pH 4 a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluenu aAcOEt (v objemovém poměru 100/5) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 47 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(D) Postup přípravy 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylaminu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 47 gramů sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně a 10 gramů Raneyova niklu ve 400 mililitrech ethanolu EtOH, přičemž tato směs byla hydrogenována při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do vody a tento podíl byl potom extrahován etherem, načež byla organická fáze promyta vodou a usušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 45 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(E) Postup přípravy hydrochloridu 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutylaminu.
Podle tohoto provedení byl nasycený roztok obsahující plynný chlorovodík v etheru přidáván při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 45 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 250 mililitrech MeOH, přičemž toto přidávání bylo prováděno tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 1, a takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, takto získaný zbytek byl přemístěn do etheru a vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny a promyta etherem, přičemž tímto shora popsaným postupem bylo po krystalizaci z 2-propanolu připraveno 15 gramů požadovaného produktu.
Teplota tání: 202 - 204 °C.
(F) Postup přípravy N-(2-chloracetyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutylaminu.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 12,2 gramu sloučeniny připravené podle předchozího stupně a 7,88 gramu triethylaminu ve 100 mililitrech DCM ochlazen na teplotu 0 °C, přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán roztok obsahující 3,85 gramu chloracetylchloridu ve 100 mililitrech DCM, přičemž toto přidávání bylo provedeno pomalým způsobem po kapkách, a takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl extrahován směsí ether/AcOEt (v objemovém poměru 50/50), organická fáze byla promyta vodou, roztokem pufru o hodnotě pH 2 a potom opět vodou a potom byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo
-71 CZ 293134 B6 bylo odpařeno ve vakuu, čímž bylo získáno 13,5 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(G) Postup přípravy 6-[2-(benzyloxy)ethyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-onu.
Při tomto postupu byla použita směs obsahující 13,5 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 20,7 gramu uhličitanu draselného ve 100 mililitrech toluenu, která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl přemístěn do etheru a tato reakční směs byla potom zfiltrována. Filtrát byl potom v dalším postupu promyt vodou, roztokem pufru o hodnotě pH 2 a potom opět vodou a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/1) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 4,9 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6
5: 2,35 ppm : mt: 2H
3,65 ppm : AB systém : 2H
3,8 až 4,35 ppm : u : 4H
7.1 až 7,8 ppm : u : 8H
8.2 ppm : bs : IH.
Příprava 1.11
Postup přípravy 2-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení byla suspenze obsahující 1,8 gramu lithiumaluminiumhydridu ve 20 mililitrech THF přidávána pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího
2,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.10 ve 20 mililitrech THF a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení tohoto podílu byly přidány 2 mililitry vody, 2 mililitry 4 N roztoku hydroxidu sodného a potom 6 mililitrů vody. Vzniklé minerální soli byly odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn v DCM, tento podíl byl okyselen na pH 1 přídavkem nasyceného vodného roztoku plynného chlorovodíku v etheru a potom byl tento podíl extrahován vodou, přičemž vodná fáze byla promyta etherem, potom byla zalkalizována na hodnotu pH 8 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a potom byl tento podíl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou a usušena za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,77 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit ve stavu v jakém byl získán v provedení podle příkladu 27, stupeň (A).
Příprava 1.12
Postup přípravy 5-[2-(benzoyloxy)ethyl]-5-(3,4-difluorfenyl)oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl 1 gram Ι,Γ-karbonyldiimidazolu přidán při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 2,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (E), viz příprava 1.10, a 0,63 gramu triethylaminu v 50 mililitrech 1,2-dichlorethanu, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a potom byla zahřívána po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu a zbytek byl extrahován DCM, přičemž organická fáze byla promyta vodou, potom roztokem pufru o hodnotě pH 2 a potom opět vodou a nakonec byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité
-72CZ 293134 B6 rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno
1,5 gramu požadovaného produktu.
Příprava 1.13
Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-l-methyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]imidazoIidin-2-onu.
(A) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(methylamino)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylaminu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla použita reakční směs obsahující 3,4 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (E), viz příprava 1.8, 0,05 gramu monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 2,1 mililitru 3,4-dihydro-2H-pyranu ve 30 mililitrech DMF, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 45 minut. Tato reakční směs byla potom nalita na led, dále byla zalkalizována přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a tento podíl byl extrahován etherem, načež byla organická fáze promyta vodou a usušena za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 4,3 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(B) Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-l-methyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]imidazolidin-2-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 1,6 gramu Ι,Γ-karbonyldiimidazolu přidáno do roztoku obsahujícího 3,2 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně ve 100 mililitrech 1,2-dichlorethanu a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. V dalším postupu byla tato směs zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Takto získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, přičemž organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2, dále nasyceným roztokem chloridu sodného a 10% roztokem uhličitanu sodného, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 98/2). Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 2,4 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
Příprava 1.14
Postup přípravy 6-[3-(benzoyloxy)propyl]-6-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 7,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (D), viz příprava 1.6, dále 9,3 gramu uhličitanu draselného a 3,75 gramu jodidu sodného ve 100 mililitrech methylethylketonu, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Po ochlazení této reakční směsi byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do etheru, vzniklé minerální soli byly odfiltrovány, filtrát byl promyt roztokem pufru o hodnotě pH 2 a potom vodou, přičemž organická fáze byla usušena za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom byla provedena gradientová eluce za pomoci směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 99/1 až 98/2) jako elučního činidla. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,3 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6
-73CZ 293134 B6 δ: 1,1 až 2,3 ppm : u : 4H
3,65 ppm : AB systém : 2H
3,8 až 4,4 ppm : u : 4H
7.2 až 8,05 ppm : u : 8H
8.2 ppm : s : 1H.
Příprava 1.15
Postup přípravy (-)-izomeru 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy (+)-izomeru 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutylaminu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 41 gramů L-(+)-vinné kyseliny ve 1200 mililitrech MeOH zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem, načež byl potom přidán roztok obsahující 81,4 gramu sloučeniny získané postupem podle stupně (E), viz příprava 1.10, ve formě volné báze ve 200 mililitrech methanolu MeOH, přičemž tento přídavek byl proveden jednorázově a získaná reakční směs byla potom ponechána krystalovat po dobu 48 hodin, zatímco teplota byla ponechána vrátit se na teplotu místnosti. Vzniklé krystalky byly zbaveny kapaliny a potom byly promyty etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 42,5 gramu soli kyseliny vinné.
[α]ρ20 =+36,2° (c=l;DMF).
Takto získaná výsledná sůl byla potom rekrystalována ze 1450 mililitrů 70° EtOH, přičemž bylo získáno, po zbavení krystalů kapaliny a promytí etherem, 35 gramů soli kyseliny vinné.
[a]D 20 = +38,9° (c = l;DMF).
Tato výsledná sůl byla potom přemístěna do 2000 mililitrů ethylacetátu AcOEt, načež bylo přidáno 40 mililitrů 10% roztoku uhličitanu sodného a po promíchání a dekantování byla organická fáze promyta vodou a usušena síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a tímto shora popsaným postupem bylo po krystalizaci ze směsi izoether/pentan, připraveno 23,5 gramu požadovaného produktu
Teplota tání: 100,5 - 100,6 °C, [a]D 20 = +42,5° (c = 1; MeOH).
(B) Postup přípravy (+)-izomeru N-(2-chloracetyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorfenyl}-2hydrobutylaminu.
V tomto provedení byl použit roztok obsahující 23,5 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 8,1 gramu triethylaminu ve 300 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C k tomuto roztoku byl potom přidán roztok obsahující 8,3 gramu chloracetylchloridu v 50 mililitrech DCM, přičemž toto přidávání bylo provedeno po kapkách a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl extrahován směsi AcOEt/ether (v objemovém poměru 50/50), přičemž organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a usušena za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi izoether/pentan připraveno
24,8 gramu požadovaného produktu.
[a]D 20 = +26,1° (c = 1; MeOH).
-74CZ 293134 B6 (C) Postup přípravy (-)-izomeru 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3onu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 23,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 750 mililitrech THF ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno
13.7 gramu terc-butylátu draselného a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a vodou a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto vzniklý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (gradientova eluce při použité objemového poměru 100/1 až 100/1,5). Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z pentanu připraveno 14,5 gramu požadovaného produktu.
[a]D 20 = -7,1° (c = l;MeOH).
Příprava 1.16
Postup přípravy (+)-izomeru 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy (-)-izomeru 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutylaminu.
Louhy zbavené kapaliny a promyté, které byly získány po krystalizaci a potom rekrystalizaci soli kyseliny vinné ve stupni (A), viz příprava 1.10, byly podle tohoto provedení zkoncentrovány za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom zpracován 10% roztokem uhličitanu sodného a tento podíl byl extrahován ethylacetátem AcOEt, přičemž organická fáze byla potom usušena za použití síranu horečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 49 gramů aminoalkoholu ve formě směsi izomerů. Tento aminoalkohol byl potom rozpuštěn ve 120 mililitrech methanolu MeOH a tento roztok byl potom přidán ve formě jednorázového přídavku k roztoku zahřívanému při teplotě varu pod zpětným chladičem obsahujícímu 24,1 gramu D-(-)-vinné kyseliny ve 730 mililitrech methanolu. Tato reakční směs byla potom ponechána vykrystalovat, což probíhalo po dobu 48 hodin, přičemž teplota byla ponechána stoupnout opět na teplotu místnosti. Vytvořené krystaly byly zbaveny kapaliny a promyty etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno
40.7 gramu soli vinné kyseliny.
Takto získaná výsledná sůl byla rekrystalována ze 1445 mililitrů 70% ethanolu, přičemž tímto postupem bylo po vzniku krystalů, které byly zbaveny kapaliny a potom byly promyty etherem, získáno 35 gramů soli kyseliny vinné. Tato výsledná sůl byla přemístěna do 2000 mililitrů ethylacetátu AcOEt, přičemž dále byl přidán 10% roztok uhličitanu sodného a potom, po promíchání a dekantování tohoto podílu, byla organická fáze promyta vodou a usušena síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 27 gramů požadovaného produktu.
Teplota tání: 102 °C.
[a]D 2o = ^0,5° (c = IjMeOH).
(B) Postup přípravy (-)-izomeru N-(2-chloracetyl)-4-(benzoxyloxy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2hydroxybutylaminu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 27 gramů sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně a 13 mililitrů triethylaminu v 500 mililitrech DCM, který byl ochlazen na teplotu -30 °C, načež bylo k této reakční směsi přidáno 5,8 gramu chloracetylchloridu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a reakční směs byla promíchávána po
-75CZ 293134 B6 dobu 15 minut. Tento podíl byl potom promyt vodou, potom 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom 10% roztokem uhličitanu sodného, přičemž organická fáze byla usušena za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi izoether/pentan získáno 28,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 63 °C.
[a]D 20 = -31,5° (c = 1; MeOH).
(C) Postup přípravy (+)-izomeru 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3onu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 28,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně ve 250 mililitrech THF ochlazen na teplotu -30 °C, načež bylo přidáno
18,5 gramu /erc-butylátu draselného ve formě jednorázového přídavku a takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 45 minut. Potom byl tento podíl nalit do 1000 mililitrů roztoku pufru o hodnotě pH 2 a tento podíl byl extrahován etherem, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi ether/izoether získáno 20,5 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 92 °C.
[a]D 20 = +8,2° (c = 1; MeOH).
Příprava 1.17
Postup přípravy (-)-izomeru 2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 12 gramů sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.15 [(-)-izomer] v 75 mililitrech THF, přidáván pomalu po kapkách při teplotě místnosti do 100 mililitrů 1 M roztoku boranu v THF, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, dále bylo přidáno 40 mililitrů 1 M roztoku boranu v THF a zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo potom prováděno dále po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla ochlazena na ledové lázni, načež bylo přidáno 30 mililitrů nasyceného roztoku etheru plynným chlorovodíkem a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Takto získaný podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, přičemž získaný zbytek byl přemístěn do 10% roztoku uhličitanu sodného a tento podíl byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno
11,2 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
Příprava 1.18
Postup přípravy (+)-izomeru 2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 19,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.16 [(+)-izomer] a 300 mililitrů 1 M roztoku boranu v THF, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. K této reakční směsi bylo potom přidáno 60 mililitrů vroucího methanolu MeOH a zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo potom prováděno dále po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla ochlazena na teplotu 10 °C, načež bylo přidáno 50 mililitrů roztoku plynného chlorovodíku v etheru a tato reakční směs byla potom ponechána stát po dobu přes noc při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl
-76CZ 293134 B6 zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do 300 mililitrů 10% roztoku uhličitanu sodného, načež bylo přidáno 300 mililitrů etheru a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Po dekantaci byla organická fáze usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 20 gramů požadovaného produktu ve formě oleje.
Příprava 1.19
Postup přípravy 2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolinu.
Při tomto postupu byl roztok obsahující 6 gramů sloučeniny získané postupem podle přípravy 1.4 ve 30 mililitrech THF přidáván pomalým způsobem po kapkách při teplotě místnosti do 76 mililitrů 1 M roztoku boranu v THF, přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. K tomuto podílu bylo potom přidáno pomalým způsobem po kapkách 30 mililitrů methanolu MeOH a zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo potom prováděno dále po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 30 mililitrů nasyceného roztoku etheru plynným chlorovodíkem a tato reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do 10% roztoku uhličitanu sodného a tento podíl byl potom extrahován etherem, organická fáze byla promyta 10% roztokem uhličitanu sodného a vodou a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 5 gramů požadovaného produktu.
Příprava 1.20
Postup přípravy (-)-izomeru 5-[2-(benzoyloxy)ethyI]-5-(3,4-difluorfenyl)oxazolídin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla reakční směs obsahující 4 gramy sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz příprava 1.16 [(-)-izomer], a 2,2 gramu l,l'-karbonyldiimidazolu ve 40 mililitrech DCM promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom byla tato reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs promyta dvakrát 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z izoetheru získáno 4,18 gramů požadovaného produktu.
Teplota tání: 147 °C.
[a]D 20 =-62,2° (c = 1;DMF).
Příprava 1.21
Postup přípravy 2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení bylo 48 gramů sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.10 přidáno po částech při teplotě místnosti do 700 mililitrů 1 M roztoku boranu v THF, přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Potom bylo k tomuto podílu přidáno 150 mililitrů methanolu MeOH, přičemž tento přídavek byl proveden pomalu po kapkách, a v zahřívání bylo potom pokračováno po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 10 °C, načež bylo přidáno 120 mililitrů nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru a takto připravená reakční směs byla ponechána stát po dobu přes noc při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do 600 mililitrů nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 500 mililitrů etheru a tato směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Po oddekantování byla
-77CZ 293134 B6 organická fáze promyta vodou a usušena síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto vzniklý zbytek byl přemístěn do 400 mililitrů 2-propanolu, načež bylo přidáno 15 gramů kyseliny fumarové a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut, čímž vznikla sraženina, která byla zbavena kapaliny. Tento podíl byl potom přemístěn do 400 mililitrů 10% roztoku uhličitanu sodného a směs byla extrahována etherem, přičemž organická fáze byla usušena za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 22 gramů požadovaného produktu ve formě oleje.
Příprava 1.22
Postup přípravy 5-[2-(benzoyloxy)ethyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)oxazolidinu.
Podle tohoto provedení byly 4 gramy 37% vodného roztoku formaldehydu přidány do roztoku obsahujícího 9 gramů sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz příprava 1.7 (ve formě volné bazické sloučeniny) ve 100 mililitrech THF a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut ve vakuu, přičemž takto připravený zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 9 gramů požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 2,4 ppm : mt: 2H
3,2 ppm : mt: 2H
3,8 až 5,0 ppm : u : 4H
7,0 až 8,0 ppm : u : 8H.
Příprava 1.23
Postup přípravy (+)-izomeru 5-[2-(benzoyloxy)ethyl]-5-(3,4-difluorfenyl)oxazolidin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v přípravě 1.20, přičemž bylo použito sloučeniny získané postupem podle stupně (A), viz příprava 1.15 [(+)-izomer].
[a]D 20 = +61° (c= 1; DMF).
Příprava 2.1
Postup přípravy hemihydrátu 4-fenyl-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)piperidinu.
(A) Postup přípravy l-terc-butoxykarbonyl-4-karboxy-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu bylo 30 mililitrů vody a 32,9 gramu uhličitanu draselného přidáno do směsi obsahující 30 gramů p-toluensulfonátu 4-karboxy-4-fenylpiperidinu a 300 mililitrů dioxanu, přičemž takto získaná výsledná reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 60 °C a potom bylo pomalu po kapkách přidáno 18,2 gramu di-terc-butyldiuhličitanu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin a potom při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2, potom byla okyselena na pH 4 přídavkem 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, dále byl tento podíl promyt roztokem pufru o hodnotě pH 2, potom vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 23,7 gramu požadovaného produktu.
-78CZ 293134 B6 (B) Postup přípravy l-/<?rc-butoxykarbonyl-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)~4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 9,29 gramu triethylaminu a potom 3,27 gramu pyrrolidinu přidáno do roztoku obsahujícího 14 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 200 mililitrech DCM. Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni, načež bylo přidáno 22,4 gramu BOP a tato reakční směs byla promíchávána, přičemž současně teplota stoupla na teplotu místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou, třikrát 10% roztokem hydroxidu sodného, potom opět vodou a třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byla usušena za pomoci síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 16,4 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy hemihydrátu 4-fenyl-4-(pynOlidin-l-ylkarbonyl)piperidinu.
Při tomto postupu byl koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové přidáván do roztoku obsahujícího 16,4 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 200 mililitrech methanolu MeOH, přičemž toto přidávání bylo prováděno tak dlouho dokud hodnota pH nedosáhla 1, a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do acetonu a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, čímž byla získána bílá pevná látka, která byla rekrystalována z 2-propanolu. Takto získaný produkt byl potom přemístěn do 10% roztoku hydroxidu sodného a tento produkt byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta 10% roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byla usušena za pomoci síranu hořečnatého, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po krystalizaci z etheru 7 gramů požadovaného produktu.
Teplota tání: 126 °C.
Příprava 2.2
Postup přípravy hemihydrátu /Moluensulfonátu 4-(N',N'-dimethylureido}-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy 4-acetamido-l-benzyl—4-fenylpiperidinu.
Tato výše uvedená sloučenina byla připravena reakcí acetonitrilu s l-benzyl-4-hydroxy-^Lfenylpiperidinem, přičemž bylo použito metody popsané v evropském patentu EP-A-474561.
(B) Postup přípravy dihydrochloridu 4-amino-l-benzyl-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byla směs obsahující 30 gramů sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně a 58 mililitrů koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové ve 135 mililitrech vody zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do směsi EtOH/toluen a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech MeOH a krystalizace byla iniciována přídavkem 250 mililitrů acetonu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po zbavení produktu kapaliny a usušení
30,5 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy l-benzyl-4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperidinu.
Při tomto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 1,9 gramu N,N-dimethylkarbamoylchloridu v 10 mililitrech 1,2-dichlorethanu, který byl pomalu přidáván po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 6 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 7,14 gramu triethylaminu v 50 mililitrech 1,2-dichlorethanu a tato reakční směs byla
-79CZ 293134 B6 potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Potom bylo přidáno několik dalších kapek Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu a dále bylo prováděno zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Tato reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou, potom 10% roztokem hydroxidu sodného, potom opět vodou a dále nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž v dalším postupu byl tento produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem na oxidu křemičitém, přičemž byla aplikována gradientová eluce za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru od 99/1 do 96/4) jako elučního činidla. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,8 gramu požadovaného produktu.
(D) Postup přípravy hemihydrátu/z-toluensulfonátu 4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperidinu.
Při tomto postupu byla použita směs obsahující 1,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 1,11 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a 0,2 gramu 10% palladia na aktivním uhlí ve 150 mililitrech 95° ethanolu EtOH, která byla hydrogenována při teplotě 40 °C a atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován přes vrstvu Celitu a filtrát byl odpařen ve vakuu. Získaný zbytek byl přemístěn do acetonu a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný produkt byl rozpuštěn v 25 mililitrech acetonu, načež byl takto získaný roztok přidáván pomalým způsobem do 200 mililitrů etheru a takto připravený vykrystalovaný produkt byl zbaven kapaliny. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,86 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 120-122 °C.
Příprava 2.3
Postup přípravy//-toluensulfonátu 4-(acetyl-N-methylamino)-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy l-benzyl-4~(formylamino)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 110 mililitrů anhydridu kyseliny octové přidáváno pomalu po kapkách do roztoku obsahujícího 48,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (B), viz příprava 2.2, a 25 gramů mravenčanu sodného ve 340 mililitrech kyseliny mravenčí a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom přemístěn do vody, načež byl zalkalizován přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a extrahován DCM, přičemž organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizací ze směsi izoether/pentan získáno 38,8 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 140 °C.
(B) Postup přípravy l-benzyl-4-(methylamino)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku obsahujícího 38,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 400 mililitrech THF, který byl pomalu přidáván do suspenze obsahující 12,5 gramu lithiumaluminiumhydridu ve 100 mililitrech THF a tato reakční směs byla zahřívána po dobu 3 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení této reakční směsi byl přidán roztok obsahující 5 mililitrů koncentrovaného roztoku chloridu sodného ve 45 mililitrech vody a tímto způsobem se vyrážely minerální soli, které byly odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 38 gramů požadovaného produktu.
-80CZ 293134 B6 (C) Postup přípravy 4-(acetyl-N-methylamino)-l-benzyl—4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 30 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 16,5 gramu triethylaminu ve 300 mililitrech DCM ochlazen na teplotu 5 v rozmezí od 0 do 5 °C, načež bylo přidáno 8 mililitrů acetylchloridu, přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách, a takto vzniklá reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl potom tento podíl promyt dvakrát vodou a 2 N roztokem hydroxidu sodného, načež byla organická fáze usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze io směsi izoether/pentan získáno 31,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 104 °C.
(D) Postup přípravy p-toluensulfonátu 4-(acetyl-N-methylamino)-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito směsi obsahující 5 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 2,9 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, 0,5 gramu 10% palladia na aktivním uhlí a 80 mililitrů EtOH, která byla hydrogenována po dobu 3 hodin při teplotě 25 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl odfiltrován a filtrát 20 byl zkoncentrován ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z acetonu získáno 5,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 165 °C.
Příprava 2.4
Postup přípravy trifluoracetátu 4-(ethoxykarbonylamino)-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy l-terc-butoxykarbonyl-4-izokyanáto-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku obsahujícího 25 gramů sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz příprava 2.1, a 10,35 gramu triethylaminu ve 100 mililitrech acetonu, který byl ochlazen na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, načež byl k této reakční směsi přidán roztok obsahující 8,7 gramu methylesteru kyseliny chlormravenčí ve 30 mililitrech 35 acetonu, přičemž tento přídavek byl proveden pomalu po kapkách při teplotě nižší než 5 °C a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě 5 °C. Potom byl k tomuto podílu přidán pomalým způsobem po kapkách roztok obsahující 10,66 gramu azidu sodného ve 30 mililitrech vody, což bylo provedeno při teplotě nižší než 5 °C a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě 5 °C. Potom byl tento podíl nalit do 500 mililitrů 40 ledové vody a extrahován čtyřikrát toluenem, přičemž organická fáze byla promyta dvakrát roztokem pufru o hodnotě pH 2 a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a zfiltrován. Získaný filtrát byl zahříván při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 18,9 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
(B) Postup přípravy l-/erc-butoxykarbonyl-4-(ethoxykarbonylamino)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 6,28 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 100 mililitrech EtOH zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po 50 dobu 5 hodin a 30 minut. K této reakční směsi byly potom přidány dvě kapky triethylaminu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 7,25 gramu požadovaného produktu.
-81 CZ 293134 B6 (C) Postup přípravy trifluoracetátu 4-(ethoxykarbonylamino)-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu byl roztok obsahující 7,25 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 20 mililitrech TFA promícháván po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom byl zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do acetonu a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po krystalizaci ze směsi aceton/ether 6,02 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 173 °C.
Příprava 2.5
Postup přípravy 4-benzylchinuklidinu.
(A) Postup přípravy l,4-dibenzyl-4-kyanopiperidinu.
Při tomto postupu byl použit roztok obsahující 15 gramů 4-kyanopiperidinu ve 250 mililitrech THF, který byl ochlazen na teplotu -50 °C, načež bylo k tomuto roztoku přidáno 190 mililitrů
1,5 M roztoku lithiumdiizopropylamidu v cyklohexanu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -50 °C. K této reakční směsi bylo potom přidáno 34 mililitrů benzylbromidu a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 3 hodin, přičemž teplota byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Tato reakční směs byla potom nalita do směsi ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež byl přidán ether, což iniciovalo tvorbu sraženiny, která byla potom zbavena kapaliny a promyta vodou. Tato sraženina byla potom přemístěna do vody, zalkalizována na hodnotu pH 12 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a tento podíl byl potom extrahován etherem, přičemž organická fáze byl usušena síranem horečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po krystalizaci z pentanu 31,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 92 °C.
(B) Postup přípravy hydrochloridu 4-acetyl-l,4-dibenzylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito 55 mililitrů 1,6 M roztoku methyllithia v etheru, který byl přidán do roztoku obsahujícího 20 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 400 mililitrech etheru a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl nalit do ledové vody, organická fáze byla dekantována a potom byla usušena síranem hořečnatým, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do 400 mililitrů vody a 40 mililitrů koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové a tento podíl byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Během jedné noci, kdy byla tato reakční směs uchovávána při teplotě místnosti, se vytvořily krystaly, které byly zbaveny kapaliny, promyty acetonem a potom etherem a potom byl tento produkt usušen. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 17,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 246 °C.
(C) Postup přípravy hydrobromidu l,4-dibenzyl-4-(2-bromacetyl)piperidinu.
Při tomto postupu bylo přidáno 1,6 mililitru bromu do roztoku obsahujícího 10 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 40 mililitrech kyseliny octové, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. V dalším postupu bylo přidáno 50 mililitrů etheru a vzniklé krystalky byly zbaveny kapaliny a promyty směsí aceton/
-82CZ 293134 B6 ether a potom etherem. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 12,5 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 205 °C.
(D) Postup přípravy l,4-dibenzyl-3-oxochinuklidiniumbromidu.
Podle tohoto provedení byl koncentrovaný roztok hydroxidu sodného přidáván do vodné suspenze obsahující 12,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, přičemž toto přidávání bylo prováděno tak dlouho dokud hodnota pH nedosáhla 12, načež byla takto získaná reakční směs extrahována etherem, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom přemístěn do acetonu a promícháván po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Získaná sraženina byla zbavena kapaliny, promyta etherem a usušena. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 10,08 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 234 °C.
(E) Postup přípravy 4-benzyl-3-oxochinuklidinu.
Při tomto postupu bylo použito směsi obsahující 10 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 1 gramu 10% palladia na aktivním uhlí ve 200 mililitrech methanolu MeOH, přičemž tato směs byla hydrogenována při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do etheru a takto vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny. Potom byla tato sraženina rozpuštěna ve vodě a tento roztok byl zalkalizován na hodnotu pH 12 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a získaná sraženina byla opět zbavena kapaliny, promyta vodou a usušena. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 5 gramů požadovaného produktu.
Teplota tání: 111 °C.
(F) Postup přípravy 4-benzylchinuklidinu.
Při tomto postupu bylo použito směsi obsahující 5 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 2,5 gramu hydrátu hydrazinu a 4,3 gramu hydroxidu draselného ve 25 mililitrech ethylenglykolu, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě 175 °C po dobu 2 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do ledové vody a extrahována dvakrát etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozpuštěn v acetonu a okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru, čímž byla získána sraženina, která byla zbavena kapaliny a promyta směsí aceton/ether (v objemovém poměru 50/50) a potom etherem. Tato sraženina byla potom rozpuštěna ve vodě, získaný roztok byl zalkalizován na hodnotu pH 12 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a potom byl tento podíl extrahován etherem, přičemž získaný extrakt byl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,8 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 48 °C.
Příprava 2.6
Postup přípravy benzensulfonátu 4-fenyl-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonylamino)piperidinu.
-83CZ 293134 B6 (A) Postup přípravy l-(benzyloxykarbonyl)-4-karboxy—l-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 37,7 gramu p-toluensulfonátu 4-karboxy-4fenylpiperidinu, 53,3 gramu 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a 250 mililitrů vody, ochlazena na teplotu 5 °C. K tomuto podílu byl potom přidán roztok obsahující 18 gramů benzylchlormravenčanu v 60 mililitrech acetonu, přičemž tento přídavek byl proveden rychle při teplotě 5 °C a získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc, přičemž teplota byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. V dalším postupu byl tento produkt dvakrát promyt etherem a po dekantování byla vodná fáze okyselena na hodnotu pH 1 přídavkem koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla zbavena kapaliny, usušena, přemístěna do etheru a znovu zbavena kapaliny. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 30,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 142 - 144 °C.
(B) Postup přípravy l-(benzyloxykarbonyl)-4-fenyl-4-{pynolidin-l-yl-karbonylamino)piperidinu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 33,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 47,6 gramu thionylchloridu ve 200 mililitrech 1,2-dichlorethanu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do acetonu a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl rozpuštěn ve 200 mililitrech acetonu a získaný roztok byl ochlazen na teplotu 5 °C, přičemž byl ktéto reakční směsi přidán roztok obsahující 13 gramů azidu sodného v 50 mililitrech vody, přičemž tento přídavek byl proveden pomalu po kapkách, a získaná směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. V dalším postupu bylo odpařeno 100 mililitrů acetonu za použití vakua, dále byl přidán ke zbývajícímu roztoku nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a tato reakční směs byla potom extrahována toluenem, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem sodným, načež bylo 50 % objemových tohoto roztoku odpařeno. Zbývající roztok v toluenu byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut a potom byl tento roztok zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do 200 mililitrů etheru, k tomuto podílu byl přidán roztok obsahující 7,1 gramu pyrrolidinu ve 20 mililitrech etheru, přičemž toto přidávání bylo prováděno po kapkách, a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 5 minut. Potom byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 40 mililitrech horkého ethylacetátu AcOEt, načež bylo přidáno 200 mililitrů etheru a vykrystalovaný produkt byl potom zbaven kapaliny. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 31,4 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy benzensulfonátu 4-fenyl-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonylamino)piperidinu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 29 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 11,27 gramů benzensulfonové kyseliny, 2 gramy 10% palladia na uhlí a 250 mililitrů ethanolu EtOH, přičemž tato směs byla hydrogenována při teplotě 40 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován na Celitu a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl vykrystalován ze směsi EtOH/aceton. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 29,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 185 °C.
-84CZ 293134 B6
Příprava 2.7
Postup přípravy p-toluensulfonátu 4-[2-(dimethylamino)thiazoM-yl]-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy 1,1-dimethylthiomočoviny.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 10.67 gramu thiokyanátu draselného ve 100 mililitrech acetonu ochlazen na ledové lázni, přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán roztok obsahující 12,06 gramu pivaloylchloridu ve 30 mililitrech acetonu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut a teplota byla přitom ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Potom byla tato reakční směs ochlazena na teplotu -10 °C, načež bylo přidáno 17,9 mililitru 5,6 N roztoku dimethylaminu v methanolu MeOH, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a tato reakční směs byla potom promíchávána, přičemž teplota byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu a získaný zbytek byl extrahován etherem, přičemž organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný produkt byl přemístěn do 50 mililitrů koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs promyta dvakrát etherem, vodná fáze byla zalkalizována na hodnotu pH 9 přídavkem 30% roztoku hydroxidu sodného a potom byl tento podíl extrahován DCM, přičemž organická fáze byla promyta 5% roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Takto získaný zbytek byl přemístěn do etheru a vytvořená sraženina byla zbavena kapaliny. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 6,7 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy hydrobromidu 4-(2-bromacetyl)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 7,9 gramu bromu rychle přidáno při teplotě místnosti do suspenze obsahující 14 gramů hydrobromidu 4-acetyl^l—fenylpiperidinu ve 200 mililitrech DCM a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs zředěna přídavkem 200 mililitrů etheru a vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny a promyta etherem. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po usušení ve vakuu 16,7 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy /Moluensulfonátu 4-[2-(dimethylamino)thiazol-4-yl]-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byla reakční směs, která obsahovala 7,26 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (B) a 2,08 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A) ve 150 mililitrech EtOH zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs zkoncentrována za použití vakua, získaný zbytek byl přemístěn do vody, tento podíl byl zalkalizován na hodnotu pH 10 přídavkem 10% roztoku hydroxidu sodného a extrahován DCM, přičemž organická fáze byla promyta 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento produkt usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn v acetonu a k tomuto podílu byl přidán roztok obsahující 3,31 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 10 mililitrech acetonu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a tímto způsobem se vytvořil krystalický produkt, který byl zbaven kapaliny. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po usušení ve vakuu 6,1 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 164 °C.
-85CZ 293134 B6
Příprava 2.8
Postup přípravy monohydrátu p-toluensulfonátu 4-(morfolin-4-ylkarbonylamino)-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy l-íerc-butoxykarbonyl-4-(morfolin-4-ylkarbonylamino)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 1,74 gramu morfolinu v 10 mililitrech acetonu, který byl přidáván pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 6 gramů sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz příprava 2.4, ve 100 mililitrech acetonu. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po usušení ve vakuu 7,1 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy monohydrátu p-toluensulfonátu 4-(morfolin-4-ylkarbonylamino)-4-fenylpiperidinu.
Při tomto postupu bylo 15 mililitrů koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové přidáno do roztoku obsahujícího 7,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 100 mililitrech methanolu MeOH a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Potom byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do vody, tento podíl byl zalkalizován na hodnotu pH 10 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a dále byl tento podíl extrahován třikrát DCM, přičemž organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný produkt byl rozpuštěn v acetonu a k tomuto podílu byl potom přidán roztok obsahující 3,46 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 10 mililitrech acetonu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a takto připravená směs byla zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl přemístěn do etheru a vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 7 gramů požadovaného produktu.
Teplota tání: 93 °C.
Příprava 2.9
Postup přípravy benzensulfonátu 4-fenyl-4-(pyrrolidin-l-ylaminokarbonyl)piperidinu.
(A) Postup přípravy benzensulfonátu l-(benzyloxykarbonyl)-4-fenyl-4-(pyrrolidin-l-ylaminokarbonyl)piperidinu.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 11,54 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz příprava 2.6, a 100 mililitrů 1,2-dichlorethanu, která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, načež bylo přidáno 16,18 gramu thionylchloridu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech DCM a ochlazen na teplotu 5 °C, načež bylo postupně přidáno 10,3 gramu triethylaminu a potom 5 gramů hydrochloridu 1-aminopyrrolidinu. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno po dobu 1 hodiny, byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua, získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný produkt byl potom rozpuštěn v acetonu, načež byl přidáván ether dokud se nezačala
-86CZ 293134 B6 tvořit sraženina, která byla potom zbavena kapaliny. Tato sraženina byla potom rozpuštěna v ethanolu EtOH, načež bylo přidáno 2,61 gramu benzensulfonové kyseliny a tímto způsobem získaná sraženina byla zbavena opět kapaliny. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 9,34 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy benzensulfonátu 4-fenyl-4-(pyrrolidin-l-ylaminokarbonyl)piperidinu.
Při tomto postupu bylo použito směsi obsahující 9,34 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně, 1 gram 5%-ního palladia na aktivním uhlí a 200 mililitrů ethanolu EtOH, přičemž tato směs byla hydrogenována po dobu 3 hodin při teplotě 40 °C a atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po krystalizaci ze směsi EtOH/aceton 6,13 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.10
Postup přípravy/Moluensulfonátu 4-benzyl^l-(pyrrolidin-l-ylkarbonylamino)piperidinu.
(A) Postup přípravy 4-kyanopiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 25 gramů izonipekotamidu (neboli piperidin-4-karboxamidu) přidáno ve formě malých přídavků do 70 mililitrů POC13 a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn na led, tento podíl byl zalkalizován na hodnotu pH 13 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a potom byl extrahován DCM a potom čtyřikrát etherem, načež byly organické fáze spojeny a tento spojený podíl byl usušen za pomoci síranu hořečnatého a použitá rozpouštědla byla odpařena ve vakuu. Tímto způsobem byl získán olej, který byl rozpuštěn za sníženého tlaku. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 6,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota varu: 108 - 110 °C (za tlaku 2400 Pa).
(B) Postup přípravy 4-kyano-l,4-dibenzylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 15 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 250 mililitrech THF, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu -50 °C, načež bylo přidáno 190 mililitrů 1,5 M roztoku lithiumdiizopropylamidu v cyklohexanu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -50 °C. V dalším postupu bylo přidáno k této směsi 34 mililitrů benzylbromidu a tato reakční směs byla promíchávána, přičemž současně byla teplota byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Po 3 hodinách, kdy byla tato směs ponechána při teplotě místnosti, byla tato směs nalita do směsi ledu a koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové, dále byl přidán ether a tímto způsobem získaná sraženina byla zbavena kapaliny a promyta vodou. Tato sraženina byla potom přemístěna do vody, roztok byl zalkalizován na hodnotu pH 13 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a extrahován etherem, přičemž organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po krystalizaci z pentanu 31,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 92 °C.
(C) Postup přípravy l,4-dibenzyl-4-karboxypiperidinu.
Podle tohoto postupu bylo 6 gramů sloučeniny připravené podle předchozího stupně přidáno do roztoku obsahujícího 25 mililitrů vody, 25 mililitrů koncentrované kyseliny sírové a 25 mililitrů
-87CZ 293134 B6
AcOH a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 140 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení byla tato směs nalita na led, přičemž hodnota pH byla upravena na 6,5 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a tato reakční směs byla potom promíchávána tak dlouho dokud nenastala krystalizace. Získaný krystalický produkt byl zbaven kapaliny a promyt vodou. V dalším postupu byl potom tento produkt přemístěn do MeOH, zbaven kapaliny a promyt etherem. Tímto shora uvedeným postupem byly získány 3 gramy požadovaného produktu.
Teplota tání: 262 °C.
(D) Postup přípravy 1,4-dibenzyl—4-izokyanátopiperidinu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, a 1,6 gramu chloridu fosforečného ve 40 mililitrech chloroformu, zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do 40 mililitrů acetonu, načež byl přidán roztok obsahující 2 gramy azidu sodného v 5 mililitrech vody a tato reakční směs byla potom promíchána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu při teplotě místnosti, zbytek byl vložen do etheru, organická fáze byla promyta nasyceným roztokem uhličitanu sodného a vodou a tento produkt byl potom usušen síranem hořečnatým, načež byl použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl přemístěn do 40 mililitrů toluenu a tento podíl byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Tento produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byly získány 2 gramy požadovaného produktu ve formě oleje.
(E) Postup přípravy l,4-dibenzyl-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonylamino)piperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 1,5 mililitru pyrrolidinu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 5 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech, DCM a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. V dalším postupu byl tento roztok zkoncentrován za sníženého tlaku, zbytek byl přemístěn do pentanu a tímto způsobem vznikla sraženina, která byla zbavena kapaliny a promyta pentanem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po usušení 4,5 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 126 °C.
(F) Postup přípravy p-toluensulfonátu 4-benzyl-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonylamino)piperidinu.
Při tomto postupu byla použita směs obsahující 4,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 2,1 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, 0,4 gramu 10% palladia na aktivním uhlí a 50 mililitrů ethanolu, přičemž tato směs byla hydrogenována po dobu 48 hodin při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován na Celitu a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do etheru a získaná sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po usušení 4,99 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: > 180 °C.
Příprava 2.11
Postup přípravy hemihydrátu /Moluensulfonátu 4-(methoxykarbonylamino)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 6,05 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz příprava 2.4, ve 100 mililitrech methanolu MeOH zahříván při teplotě varu pod
-88CZ 293134 B6 zpětným chladičem po dobu 5 hodin. K této reakční směsi byla potom přidána 1 kapka triethy 1aminu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Potom byl ktéto reakční směsi přidáván koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 1, a tato reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu. Takto připravený zbytek byl přemístěn do 10% roztoku hydroxidu sodného a tento podíl byl potom extrahován DCM, přičemž organická fáze byla promyta 10% roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž získaný produkt byl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tento produkt byl potom rozpuštěn v acetonu, načež byl po kapkách přidáván roztok obsahující 3,57 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 10 mililitrech acetonu a tato reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu. Takto připravený produkt byl přemístěn do etheru a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po usušení 7,17 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 159 °C.
Příprava 2.12
Postup přípravy hemihydrátu /Moluensulfonátu 4-(2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy l-(benzyloxykarbonyl)-4-{chloroformyl)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 17,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz příprava 2.6, a 24 gramů thionylchloridu ve 150 mililitrech 1,2-dichlorethanu, která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Tento produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, přičemž získaný zbytek byl přemístěn do chloroformu a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený zbytek byl vložen do směsi etheru a pentanu a použitá rozpouštědla byla znovu odpařena ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 20 gramů požadovaného produktu ve formě gumovité látky, která byla potom použita pro další postup v takovém stavu v jakém byla připravena.
(B) Postup přípravy l-(benzyloxykarbonyl)-4-karbazoyl^4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 16 gramů monohydrátu hydrazinu ve 40 mililitrech ethanolu EtOH ochlazen na teplotu -50 °C, načež byl k tomuto roztoku přidán roztok obsahující 11,44 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 20 mililitrech 1,2-dimethoxyethanu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná reakční směs byla promíchávána za současného ponechání teploty stoupnout na teplotu místnosti. Získaný produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody a extrahován DCM, přičemž organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do směsi EtOH/benzen a použitá rozpouštědla byla potom odpařena za sníženého tlaku, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 11,2 gramu požadovaného produktu ve formě gumovité látky, která byla potom použita pro další postup v takovém stavu v jakém byla připravena.
(C) Postup přípravy 4-(2-amino-l,3,4-oxadiazoI-5-yl)-l-(benzyloxykarbonyl)-4-feny!piperidinu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 3,39 gramu bromkyanu v 10 mililitrech ethanolu EtOH přidán při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 11,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 60 mililitrech ethanolu EtOH a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován na objem 50 mililitrů EtOH a potom byla přidávána po kapkách
-89CZ 293134 B6 voda až do dosažení celkového objemu reakční směsi 400 mililitrů. Tímto způsobem vykrystaloval produkt, ze kterého byla odstraněna kapalina a potom byl tento produkt promyt vodou a potom DCM, dále ethylacetátem AcOEt a etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 8 gramů požadovaného produktu.
(D) Postup přípravy hemihydrátu p-toluensulfonátu 4-(2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-4fenylpiperidinu.
Při tomto postupu byla použita směs, která obsahovala 7,85 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 3,95 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, 0,8 gramu 10% palladia na aktivním uhlí, 350 mililitrů 95° ethanolu EtOH a 10 mililitrů vody, přičemž tato směs byla hydrogenována při teplotě 50 °C a atmosférickém tlaku. Po 3 hodinách byl použitý katalyzátor zfíltrován na Celitu a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Tento zbytek byl potom přemístěn do acetonu a vzniklý krystalický produkt byl potom zbaven kapaliny a promyt acetonem a potom etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 7,65 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 183- 185 °C.
Příprava 2.13
Postup přípravy p-toluensulfonátu 4-[(acetyl-N-methylamino)methyl]-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy 4-(aminomethyl)-l-benzyl-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byla použita suspenze obsahující 2,8 gramu lithiumaluminiumhydridu v 50 mililitrech tetrahydrofuranu, která byla ochlazena na teplotu 0 °C a potom byl přidán roztok, který obsahoval 20 gramů l-benzyl-4-kyano-4-fenylpiperidinu v 50 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a potom byla zahřívána po dobu 1 hodiny při teplotě 40 °C. Tento podíl byl potom ochlazen na ledové lázni, načež byly přidány postupně 3 mililitry vody, 3 mililitry 4N roztoku hydroxidu sodného a 12 mililitrů vody. Tímto způsobem vykrystalovaly minerální soli, které byly odfiltrovány a filtrát byl potom odpařen ve vakuu. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl zpracován chromatograficky na oxidu křemičitém H, přičemž byla aplikována gradientová eluce za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3 až 100/10) jako eluční činidlo, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 11 gramů požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy l-benzyl-4-[(N-formylamino)methyl]-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 25 mililitrů anhydridu kyseliny octové přidáváno po kapkách při teplotě místnosti ke směsi, která obsahovala 11 gramů sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně v 76 mililitrech kyseliny mravenčí, přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu a získaný zbytek byl vložen do vody, potom byl tento podíl zalkalizován na hodnotu pH 14 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a potom byl extrahován etherem, načež byl získaný extrakt promyt vodou a usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 12 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy l-benzyl-4-[(N-methylamino)methyl]-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu byla suspenze obsahující 3,9 gramu lithiumaluminiumhydridu v 50 mililitrech THF zahřáta na teplotu 40 °C, načež byl přidáván k této suspenzi roztok obsahující 12 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech THF, přičemž toto přidávání bylo provedeno po kapkách, a takto připravená reakční směs byla
-90CZ 293134 B6 potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení této směsi na ledové lázni byly postupně přidány 4 mililitry vody, 4 mililitry 4 N roztoku hydroxidu sodného a potom 12 mililitrů vody. Tímto způsobem vznikly minerální soli, které byly odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl extrahován etherem, extrakt byl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 10 gramů požadovaného produktu.
(D) Postup přípravy 4-[(acetyl-N-methylamino)methyl]-l-benzyl-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 0,863 gramu acetylchloridu přidáno do roztoku, který obsahoval 3,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 1,4 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, vzniklý zbytek byl vložen do vody a tento podíl byl extrahován etherem, načež byl získaný extrakt promyt vodou a usušen za použití síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,4 gramu požadovaného produktu.
(E) Postup přípravyp-toluensulfonátu 4-[(acetyl-N-methylamino)methyl]^-fenylpiperidinu
Při tomto postupu byla použita směs obsahující 2,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 1,2 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, 0,23 gramu 10% palladia na aktivním uhlí a 100 mililitrů MeOH, přičemž tato směs byla hydrogenována při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po trituraci etherem a po odstranění kapaliny 2,7 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.14
Postup přípravy p-toluensulfonátu 4-[(ethoxykarbonyl-N-methylamino)methyl]-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy l-benzyl-4-[(ethoxykarbonyl-N-methylamino)methyl]-4-fenylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl roztok obsahující 0,85 gramu ethylesteru kyseliny chlormravenčí v 10 mililitrech DCM přidáván po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 2,3 gramy sloučeniny získané postupem podle stupně (C), viz příprava 2.13, a 1,03 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do vody a tento podíl byl extrahován etherem, přičemž organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Tímto způsobem získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H, přičemž byla jako eluční činidla použita směs DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,3 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy p-toluensulfonátu 4-[(ethoxykarbonyl-N-methylamino)methyl]-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 2,3 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně, 1,19 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, 0,7 gramu 5% palladia na aktivním uhlí a 50 mililitrů DCM, která byla hydrogenována při teplotě 40 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom zfiltrován na Celitu a filtrát byl
-91 CZ 293134 B6 odpařen ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,3 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.15
Postup přípravy p-toluensulfonátu 4-[(N',N'-dimethyl-N-methylureido)methyl]-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy l-benzyl-4-[(N',N'-dimethyl-N-methylureido)methyl]-4-fenylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 0,92 gramu Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu ve 20 mililitrech DCM přidáván pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 2,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příprava 2.13, a 1,11 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, takto získaný zbytek byl přemístěn do vody a extrahován etherem, načež organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za použití síranu sodného, přičemž použité rozpouštědlo bylo zpracováno chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,92 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy /Moluensulfonátu 4-[(N',N'-dimethyl-N-methylureido)methyl]-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 2,92 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně, 1,52 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, 0,3 gramu 10% palladia na aktivním uhlí a 50 mililitrů MeOH, která byla hydrogenována při teplotě 40 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom zfiltrován na celitu a filtrát byl odpařen ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po trituraci zbytku ve směsi pentan/izoether, po které následovalo odstranění kapaliny z produktu, 2,6 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.16
Postup přípravy dihydrochloridu 4-karbamoyl-4-(piperid-l-yl)piperidinu.
(A) Postup přípravy l-benzyl-4-kyano-4-(piperid-l-yl)piperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl roztok obsahující 5,3 gramu kyanidu sodného ve 20 mililitrech vody přidáván pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 18,9 gramu l-benzylpiperid-4-on a 12,16 gramu hydrochloridu piperidinu ve 25 mililitrech MeOH a 25 mililitrech vody, přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Tímto způsobem vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, potom byla promyta vodou a usušena za použití vakua, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 27 gramů požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy l-benzyl-4~karbamoyl-4-(piperid-l-yl)piperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 10 gramů produktu, získaného postupem podle předchozího stupně, přidáno do 50 mililitrů 95% kyseliny sírové a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 45 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti byl potom tento podíl nalit do 100 gramů ledu, načež bylo přidáno 250 mililitrů DCM, načež byla tato reakční směs ochlazena, organická fáze byla dekantována a usušena za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný pevný produkt byl potom rekrystalován ze 300 mililitrů směsi
-92CZ 293134 B6 acetonitril/toluen (v objemovém poměru 65/35), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 9,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 150- 160 °C.
(C) Postup přípravy dihydrochloridu 4-karbamoyl-4-(piperid-l-yl)piperidinu.
Při provádění tohoto postupu bylo 10 gramů mravenčanu amonného a 2,5 gramu 5% palladia na aktivním uhlí přidáno do roztoku, který obsahoval 9,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně ve 200 mililitrech MeOH a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom byl tento podíl zfiltrován přes Celit a filtrát byl odpařen ve vakuu. Takto připravený zbytek byl rozpuštěn ve 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež byl zalkalizován na hodnotu pH 13 za pomoci přídavku 40% roztoku hydroxidu sodného a tento podíl byl potom extrahován chloroformem, načež organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný produkt byl rozpuštěn ve směsi MeOH/DCM, okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru, načež byl tento podíl odpařen ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 5 gramů požadovaného produktu.
Teplota tání: 185 °C.
Příprava 2.17
Postup přípravy benzensulfonátu 4-fenyl-4-ureidopiperidinu.
(A) Postup přípravy l-(benzyloxykarbonyl)-4-izokyanáto-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo použito směsi, která obsahovala 50,89 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz příprava 2.6, a dále 71,4 gramu thionyl chloridu ve 400 mililitrech 1,2-dichlorethanu, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do acetonu a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl rozpuštěn ve 200 mililitrech acetonu a potom byl tento podíl ochlazen na teplotu 5 °C, načež byl přidán pomalu po kapkách roztok obsahující 19,5 gramu azidu sodného v 50 mililitrech vody, načež byla tato reakční směs promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Použitý aceton byl odpařen ve vakuu při teplotě místnosti. Použitý aceton byl odpařen ve vakuu při teplotě místnosti, načež byl potom ke zbývajícímu roztoku přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a tato reakční směs byla extrahována toluenem, přičemž organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem sodným a 50 % objemových tohoto rozpouštědla bylo odstraněno. Zbývající toluenový roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, načež byl zkoncentrován ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 54 gramů požadovaného produktu ve formě oranžového oleje, který vykrystaloval.
(B) Postup přípravy l-(benzyioxykarbonyl)-4-fenyl-4-ureidopiperidinu.
Při provádění tohoto postupu byl plynný amoniak v přebytku probubláván při teplotě místnosti roztokem, který obsahoval 29 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 300 mililitrech etheru a 300 mililitrech DCM, přičemž takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Potom byla tato směs zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl přemístěn do horkého acetonu, přičemž teplota byla potom ponechána klesnout na teplotu místnosti. Jakmile začal krystalovat produkt byla přidána směs ether/AcOEt a vytvořené krystaly byly potom zbaveny kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 26,4 gramu požadovaného produktu.
-93CZ 293134 B6 (C) Postup přípravy benzensulfonátu 4-fenyl-4-ureidopiperidinu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 25 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 11,2 gramu benzensulfonové kyseliny, 3 gramy 5% palladia na aktivním uhlí a 300 mililitrů ethanolu EtOH, hydrogenována při teplotě 40 °C a při atmosférickém tlaku. Takto získaná reakční směs byla zředěna přídavkem vody a methanolu MeOH, přičemž použitý katalyzátor byl odfiltrován na Celitu a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po krystalizaci z acetonu 26,45 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 235 °C.
Příprava 2.18
Postup přípravy benzensulfonátu 4-(N'-methylureido)-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy l-(benzyloxykarbonyl)-4-(N'-methylureido)-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího 25 gramů sloučeniny získané postupem podle stupně (A), viz příprava 2.17, ve 300 mililitrech etheru, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 5 °C a tímto podílem byl probubláván plynný methylamin v přebytku. Takto získaná reakční směs byla zředěna přídavkem 150 mililitrů DCM a potom byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Takto získaný produkt byl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do horkého ethylacetátu AcOEt a teplota byla potom ponechána vrátit se na teplotu místnosti. Potom byl k této reakční směsi přidáván ether tak dlouho, dokud nezačala krystalizace a vysrážený produkt byl potom zbaven kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 24 gramů požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy benzensulfonátu 4-(N'-methylureido)-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito směsi obsahující 23 gramů sloučeniny připravené podle předchozího stupně, dále 9,9 gramu benzensulfonové kyseliny, 3 gramy 5% palladia na aktivním uhlí a 300 mililitrů 95° ethanolu EtOH, přičemž tato směs byla potom hydrogenována při teplotě 40 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl odfiltrován na Celitu a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto připravený zbytek byl potom přemístěn do acetonu a ze vzniklé sraženiny byla odstraněna kapalina, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 22,36 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 227 °C.
Příprava 2.19
Postup přípravyp-toluensulfonátu 4-(3,3-dimethylkarbazoyl)-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy p-toluensulfonátu l-(benzyloxykarbonyl}-4-(3,3-dimethylkarbazoyl)-4fenylpiperidinu.
Při tomto postupu byl použit roztok obsahující 7,15 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz příprava 2.12, v 60 mililitrech DCM, který byl ochlazen na teplotu 5 °C, načež byl k tomuto roztoku přidán roztok obsahující 1,44 gramu 1,1-dimethylhydrazinu a 4,04 gramu triethylaminu ve 20 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl vložen do vody a tento podíl byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu
-94CZ 293134 B6 sodného a usušena za pomoci síranu sodného, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený produkt byl rozpuštěn ve 100 mililitrech acetonu, načež byl přidán roztok 3,59 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 10 mililitrech acetonu, přičemž tento přídavek byl proveden rychle a získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl potom přeložen do směsi ether/DCM a tímto způsobem vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 9,65 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy p-toluensulfonátu 4-(3,3-dimethylkarbazoyl)-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito směsi obsahující 9,5 gramu sloučeniny připravené podle předchozího stupně, dále 0,9 gramu 5% palladia na aktivním uhlí ve 100 mililitrech 95° ethanolu EtOH, přičemž tato směs byla potom hydrogenována při teplotě 30 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl odfiltrován na Celitu a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto připravený zbytek byl potom přemístěn do 100 mililitrů acetonu, čímž se vytvořil krystalický produkt, ze kterého byla odstraněna kapalina, a tento produkt byl promyt etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 7 gramů požadovaného produktu.
Teplota tání: 210 - 212 °C.
Příprava 2.20
Postup přípravy hydrochloridu 4-[(ethylaminokarbonyloxy)methyl]-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy/Moluensulfonátu 4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidinu.
Při tomto postupu byl 1 gram monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové přidán do roztoku obsahujícího 10 gramů p-toluensulfonátu 4-karboxy-4-fenyl-piperidinu ve 300 mililitrech MeOH, přičemž takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 dní. Takto získaný produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do acetonu a potom byl přidáván ether tak dlouho, dokud nenastala krystalizace produktu. Získaná sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 9,34 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy 4-hydroxymethyl-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byla použita suspenze obsahující 1,16 gramu lithiumaluminiumhydridu v 50 mililitrech tetrahydrofuranu THF, která byla ochlazena na teplotu -20 °C, načež byly přidány 4 gramy sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně a tato reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc, přičemž teplota byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. V dalším postupu byl tento podíl hydrolyzován přídavkem 1,2 mililitru vody a potom 2,5 mililitru 10% roztoku hydroxidu sodného a 2,5 mililitru vody. Tato reakční směs byla zředěna etherem, vzniklé minerální soli byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,8 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy l-/erc-butoxykarbonyl-4-(hydroxymethyl)-4—fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 26,05 gramu di-íerc-butyldiuhličitanu přidáno do roztoku obsahujícího 22,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 250 mililitrech 1,2-dimethoxyethanu a takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do DCM, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem
-95CZ 293134 B6 hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 17,86 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 134 °C.
(D) Postup přípravy l-/erc-butoxykarbonyl-4-[(ethylaminokarbonyloxy)methyl]-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu byla použita směs obsahující 2,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 2,4 gramu ethylizokyanátu a 2 kapky triethylaminu ve 30 mililitrech toluenu, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 24 hodin a zkoncentrována za použití vakua. Takto připravený zbytek byl potom přeložen do etheru, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 3,85 gramu požadovaného produktu.
(E) Postup přípravy hydrochloridu 4-[(ethylaminokarbonyloxy)methyl]-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu bylo 10 mililitrů koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové přidáno do roztoku obsahujícího 3,85 gramu sloučeniny připravené podle předchozího stupně v 50 mililitrech methanolu MeOH, přičemž takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Takto vzniklý produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do acetonu a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po krystalizaci ze směsi AcOEt/ether 2,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 240 - 242 °C.
Příprava 2.21
Postup přípravy 4-(acetoxymethyl)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto postupu bylo 0,785 gramu acetylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 2,91 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příprava 2.20, a 1,31 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody a tento podíl byl extrahován AcOEt, přičemž organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Olejový zbytek byl vložen do 20 mililitrů kyseliny trifluoroctové a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody, vodná fáze byla zalkalizována na hodnotu pH 11 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a dále byl tento podíl extrahován DCM, organická fáze byla promyta pětkrát vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,6 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.22
Postup přípravy benzensulfonátu 4-benzyl-4-[(ethoxykarbonyl-N-methylamino)methylJpiperidinu.
-96CZ 293134 B6 (A) Postup přípravy 1-benzyl^-karbamoylpiperidinu.
Podle tohoto postupu bylo 85,5 gramu benzylbromidu přidáno pomalu po kapkách při teplotě místnosti do směsi obsahující 58,2 gramu izonipekotamidu a 69 gramů uhličitanu draselného ve 275 mililitrech DMF a takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl vložen do vody a tento podíl byl potom extrahován vodou a usušen za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po krystalizací ze 300 mililitrů vody a po usušení ve vakuu 62 gramů požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy l-benzyl-4-kyanopiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito směsi obsahující 62 gramů sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 200 mililitrů POCi3, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. V další fázi byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody, zalkalizován na hodnotu pH 13 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a tento podíl byl potom extrahován DCM, přičemž organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno ve vakuu. Takto získaný olej byl potom oddestilován za sníženého tlaku, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 52 gramů požadovaného produktu.
Teplota varu = 120 °C (při 10 Pa).
(C) Postup přípravy l,4-dibenzyl-4-kyanopiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 200 mililitrů 1,5 M roztoku lithiumdiizopropylamidu vcyklohexanu, který byl zředěn 100 mililitry THF, ochlazeno na teplotu -50 °C, načež byl k tomuto podílu přidán roztok obsahující 52 gramů sloučeniny připraven postupem podle předchozího stupně ve 100 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden pomalu po kapkách a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -50 °C. K této reakční směsi byl potom přidán roztok, který obsahoval 51,3 gramu benzylbromidu ve 100 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl rovněž proveden po kapkách při teplotě v rozmezí od -30 °C do -25 °C a tato reakční směs byla potom promíchávána, přičemž teplota této reakční směsi byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody a extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizací z pentanu připraveno 64 gramů požadovaného produktu.
(D) Postup přípravy 4-(aminomethyl)-l ,4-dibenzylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval 14,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech THF, přičemž tento roztok byl přidáván pomalu po kapkách a při teplotě místnosti do suspenze obsahující 1,95 gramu lithiumaluminiumhydridu v 50 mililitrech THF a takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazení tohoto podílu na teplotu místnosti byly přidány 2 mililitry vody, 2 mililitry 4 N roztoku hydroxidu sodného a 6 mililitrů vody. Tímto způsobem vznikl podíl minerálních solí, kteiý byl odfiltrován na Celitu a filtrát byl dekantován, přičemž organická fáze byla usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 14,7 gramu požadovaného produktu.
-97CZ 293134 B6 (E) Postup přípravy l,4-dibenzyl-4-[(formylamino)methyl]piperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 42 mililitrů anhydridu kyseliny octové přidáváno po kapkách při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 14,7 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně ve 126 mililitrech kyseliny mravenčí a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody, tento podíl byl zalkalizován na hodnotu pH 13 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a potom byl tento podíl extrahován ethylacetátem AcOEt, přičemž organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 14,5 gramu požadovaného produktu.
(F) Postup přípravy l,4-dibenzyl-4-[(methylamino)methyl]piperidinu.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 14,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 100 mililitrech THF, přičemž tento roztok byl přidáván pomalu po kapkách při teplotě 40 °C do suspenze obsahující 5 gramů lithiumaluminiumhydridu ve 100 mililitrech THF a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu místnosti bylo přidáno 5 mililitrů vody, 5 mililitrů 4 N roztoku hydroxidu sodného a 15 mililitrů vody. Tímto způsobem se vysrážely minerální soli, které byly odfiltrovány přes Celit, filtrát byl dekantován, organická fáze byla usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 12,8 gramu požadovaného produktu.
(G) Postup přípravy l,4-dibenzyl-4-[(ethoxykarbonyl-N-methylamino)methyl]piperidinu.
Při tomto postupu bylo 1,26 gramu ethylesteru kyseliny chlormravenčí přidáváno pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 3 gramy sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 1,18 gramu triethylaminu v 50 mililitrech 1,2-dichlorethanu, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu a získaný zbytek byl přemístěn do vody a extrahován etherem, přičemž organická fáze byla usušena za použití síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl podroben chromatografickému zpracování, při kterém bylo použito siliky H a směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3) jako elučního činidla, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,6 gramu požadovaného produktu.
(H) Postup přípravy benzensulfonátu 4-benzyl-4-[(ethoxykarbonyl-N-methylamino)methyl]piperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito směsi, která obsahovala 1,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 0,66 gramu benzensulfonové kyseliny, 0,2 gramu 10% palladia na aktivním uhlí a 30 mililitrů MeOH, přičemž tato směs byla hydrogenována při teplotě 27 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován na Celitu a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,44 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.23
Postup přípravy benzensulfonátu 4-benzyl-4-[(methansulfonyl-N-methylamino)methyl]piperidinu.
-98CZ 293134 B6 (A) Postup přípravy l,4-dibenzyl-4-[(methansulfonyl-N-methylamino)methyl]piperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 1,26 gramu methansulfonylchloridu přidáváno pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 3,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (E), viz příprava 2.22, a 1,26 gramu triethylaminu v 50 mililitrech 1,2-dichlorethanu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody a extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla usušena za použití síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno
3,8 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy benzensulfonátu 4-benzyl-4-[(methansulfonyl-N-methylamino)methylJpiperidinu.
Při tomto provedení byla směs, která obsahovala 3,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 1,58 gramu benzensulfonové kyseliny, 0,8 gramu 10% palladia na aktivním uhlí a 30 mililitrů MeOH, hydrogenována při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován na Celitu a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po krystalizaci ze směsi DCM/ether 4,6 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.24
Postup přípravy hydrochloridu 4-benzyl-4-[(N',N'-dimethyl-N-methylureido)methyl]piperidinu.
(A) Postup přípravy l,4-dibenzyl-4-[(N',N'-dimethyl-N-methylureido)methyl]piperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 1,12 gramu Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu přidáváno pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 3,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (F), viz příprava 2.22, a 1,2 gramu triethylaminu ve 40 mililitrech 1,2-dichlorethanu a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Takto získaný podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody a extrahován etherem, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,6 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy hydrochloridu 4-benzyI-4-[(N',N'-dimethyI-N-methylureido)methyl]piperidinu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 3,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 3,1 gramu mravenčanu amonného a 0,8 gramu 5% palladia na aktivním uhlí v 50 mililitrech MeOH, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny a 30 minut. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn v DCM, načež byl přidáván k tomuto podílu nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 1, načež byla použitá rozpouštědla odpařena ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,2 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.25
Postup přípravy 4-karbamoyl-4-(morfolin-4-yl)piperidinu.
-99CZ 293134 B6 (A) Postup přípravy l-benzyl-4-kyano-4-(morfolin-4-yl)piperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 2,5 mililitru morfolinu a potom 5,1 gramu NaiSjOj přidáno do směsi, která obsahovala 5 gramů l-benzylpiperid-4-onu a 1,9 gramu kyanidu draselného v 50 mililitrech směsi EtOH/voda (v objemovém poměru 50/50) a takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. V dalším postupu bylo dále přidáno k tomuto podílu 2,5 mililitru morfolinu a tato reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. K tomuto podílu byla potom přidána voda a tímto způsobem vykrystaloval produkt, ze kterého byla odstraněna kapalina, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 5,5 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy l-benzyl-4-karbamoyl-4-(morfolin-4-yl)piperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 14 gramů sloučeniny, která byla připravena podle předchozího stupně, a 50 mililitrů 95% kyseliny sírové, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do 100 gramů ledu, hodnota pH byla upravena na 7 pomoc přídavku koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a tento podíl byl extrahován DCM, přičemž organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Takto vzniklý zbytek byl zpracován chromatografíckou metodou, přičemž byla použita silika H a směs DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/5 až 100/10) jako eluční činidlo, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po krystalizaci z izoetheru 3,4 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy 4-karbamoyl-4-(morfolin-4-yl)piperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 3,1 gramu mravenčanu amonného a 0,8 gramu 5% palladia na aktivním uhlí přidáno do roztoku obsahujícího 3,4 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech MeOH a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Použitý katalyzátor byl odfiltrován na Celitu a filtrát byl odpařen ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po krystalizaci z 2-propanolu 2,2 gramu požadovaného produktu.
Příklady
Příklad 1
Postup přípravy hydrochloridu monohydrátu 3-benzyl-5-[2-(4-benzylpiperid-l-yl)ethyl]-5(3,4-dichlorfenyl)tetrahydro-27/-l,3-oxazin-2-onu.
(A) Postup přípravy 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]tetrahydro-2řř-l ,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval 4 gramy sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.1 v 60 mililitrech THF, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu +5 °C, načež bylo přidáno 1,37 gramu /erc-butylátu draselného a roztok obsahující 1,92 gramu benzylbromidu v 15 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl přidáván po kapkách. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána, přičemž teplota byla ponechána vystoupit na teplotu místnosti a potom byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu. Takto připravený zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta třikrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za pomoci síranu hořečnatého, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným
-100CZ 293134 B6 postupem bylo připraveno 4,2 gramu požadovaného produktu a tento produkt byl použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(B) Postup přípravy 0,25 hydrátu 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)tetrahydro-27f-l ,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl nasycený roztok etheru plynným chlorovodíkem přidáván do roztoku, který obsahoval 4,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 40 mililitrech MeOH, což bylo prováděno tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 1 a takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu byl potom tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v MeOH a použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za použití vakua. Vzniklý zbytek byl přemístěn do etheru, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 4,2 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 143 °C.
(C) Postup přípravy 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]tetrahydro-27/-l ,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 1,4 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,45 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, ochlazen na teplotu +5 °C, načež byl k tomuto roztoku přidáván po kapkách roztok obsahující 0,46 gramu methansulfonylchloridu v 5 mililitrech DCM. Po dokončení tohoto přídavku byla takto získaná reakční směs zkoncentrována ve vakuu, přičemž takto získaný zbytek byl přemístěn do vody a tento podíl byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného a tento podíl byl potom usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,7 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ 2,03 ppm : t: 2H
2,98 ppm : s : 3H
3,78 ppm : AB systém : 2H
3,83 ppm : t: 2H
4,1 až 4,8 ppm : u : 4H 7,0 až 7,6 ppm : u : 8H.
(D) Postup přípravy hydrochloridu monohydrátu 3-benzyl-5-[2-(4-benzylpiperid-l-yl)ethyl]5-(3,4-dichlorfenyl)tetrahydro-2řř-l ,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení bylo použito směsi obsahující 1,6 gramu 4-benzylpiperidinu, 1,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,6 gramu jodidu draselného v 10 mililitrech DMF, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin a 30 minut. Po ochlazení takto připravené reakční směsi na teplotu místnosti byla tato směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou za použití siliky H a DCM jako elučního činidla. Takto získaný produkt byl vložen do etheru, čímž vznikla sraženina a tato sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,9 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 122 °C.
-101 CZ 293134 B6
Příklad 2
Postup přípravy hydrochloridu 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]tetrahydro-2J/-l,3-oxazin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je popsáno ve stupni (D) v příkladu 1, přičemž bylo použito 1,32 gramu 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu, 1,55 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příklad 1, a 0,56 gramu jodidu draselného v 10 mililitrech DMF. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou za použití siliky H a DCM jako elučního činidla, přičemž potom bylo jako elučního činidla použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4). Takto získaný produkt byl rozpuštěn v DCM a okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, načež byla použitá rozpouštědla odpařena ve vakuu, a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z etheru připraveno 0,72 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 172 °C.
Příklad 3
Postup přípravy hydrochloridu 1,5 hydrátu 5-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-3benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)tetrahydro-2//-l,3-oxazin-2-onu.
Tato výše uvedená sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup popsaný ve stupni (D), viz příklad 1, přičemž bylo použito 2,77 gramu 4-acetamido-4-fenylpiperidinu, 1,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příklad 1, a 0,61 gramu jodidu draselného v 10 mililitrech DCM. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou za použití siliky H a DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 97/3) jako elučního činidla. Tento zbytek byl potom vložen do nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po krystalizaci z ethylacetátu AcOEt 0,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 168 °C.
Příklad 4
Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(4-fenylpiperid-l-yI)ethyl]tetrahydro-2H-l,3-oxazin-2-onu.
(A) Postup přípravy 3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]tetrahydro-27/-l,3-oxazin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 3,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.1 v 60 mililitrech THF, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu +5 °C, načež bylo přidáno 1,27 gramu /erc-butylátu draselného a roztok obsahující 2,72 gramu 3,5-bis(trifluormethyl)benzylchloridu v 15 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána, zatímco teplota reakční směsi byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti a potom byla zkoncentrována ve vakuu. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl vložen do vody a tento podíl byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za použití síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 5,9 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit ve stavu v jakém byl získán.
-102CZ 293134 B6 (B) Postup přípravy 3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)tetrahydro-277-l,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru přidáván do roztoku, kteiý obsahoval 5,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech MeOH, přičemž toto přidávání bylo prováděno tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 1, načež byla takto získaná reakční směs promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl zpracován dvakrát nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v MeOH a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl potom zpracován hexanem a vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,9 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ l,9ppm:t:2H
2,9 až 3,6 ppm : u : 4H
3.8 ppm : AB systém : 2H
4,35 ppm : s : 2H
5,45 ppm : bs : IH
7,1 až 7,8 ppm : u : 3H 8,0 až 8,5 ppm : u : 3H
8.9 ppm : bs : IH.
(C) Postup přípravy 3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-tetrahydro-2//-l,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 3 gramy sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,7 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu +5 °C, načež byl přidáván pomalu po kapkách k tomuto roztoku roztok obsahující 0,66 gramu methansulfonylchloridu v 6 mililitrech DCM a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána, přičemž teplota byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Získaný produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl zpracován vodou a tento podíl byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta vodou, potom 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom znovu vodou, dále 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, opět vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného a tento podíl byl potom usušen pomocí síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,4 gramu požadovaného produktu.
(D) Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 3-[3,5-bis-(trifluormethyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]tetrahydro-277-l,3-oxazin-2-onu.
Při tomto postupu byla použita směs, která obsahovala 0,32 gramu 4-fenylpiperidinu, 1 gram sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,28 gramu jodidu draselného v 5 mililitrech DMF, přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného a tento podíl byl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 98/2). Získaný produkt byl zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru, čímž se vydělila sraženina, ze které byla potom odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,22 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 174 °C.
-103CZ 293134 B6
Příklad 5
Postup přípravy 1,5 hydrátu hydrochloridu 5-[2—(4—benzylpiperid—l—yl)ethyl]—3—[3,5—bis(trifluormethyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)tetrahydro-2//-l,3-oxazin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (D), viz příklad 4, přičemž bylo použito 0,3 gramu 4-benzylpiperidinu, 0,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C) v příkladu 4, 0,24 gramu jodidu draselného a 5 mililitrů DMF. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou za použití siliky H a jako elučního činidla bylo 10 nejdříve použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4). Takto získaný produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru, čímž se vydělila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,13 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 124 °C.
Příklad 6
Postup přípravy monohydrátu dihydrochloridu 5-[2-(4-anilinopiperid-l-yl)ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)tetrahydro-2//-l,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto příkladu byla použita směs, která obsahovala 0,3 gramu 4-anilinpiperidinu, 0,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příklad 4, a 0,69 gramu uhličitanu 25 draselného v 5 mililitrech acetonitrilu, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě v rozmezí od do 60 °C po dobu 5 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody, načež byla extrahována ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený zbytek byl zpracován chromato30 grafickou metodou, při které bylo použito jako náplně oxidu křemičitého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4). Takto získaný produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru, přičemž se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 0,12 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 158 °C.
Příklad 7
Postup přípravy 2,5 hydrátu chloridu 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]tetrahydro-2//-l,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 0,53 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]45 oktanu a 1,4 gramu sloučeniny připravené postupem (C), viz příklad 4, v 5 mililitrech DMF, zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení takto získaného produktu na teplotu místnosti byla reakční směs nalita do vody a tento podíl byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta dvakrát 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento produkt usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité 50 rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto způsobem byl připraven zbytek, který byl zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito siliky H (oxid křemičitý) a jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 92/8). Takto získaný produkt byl potom zpracován etherem, přičemž se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 55 0,21 gramu požadovaného produktu.
-104CZ 293134 B6
Teplota tání: 138 °C.
Příklad 8
Postup přípravy hydrochloridu 3-benzyl-5-[3-(4-benzylpiperid-l-yl)propyl]-5-(3,4-dichlorfeny l)tetrahydro-2//-1,3-oxazin-2-onu.
(A) Postup přípravy 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]tetrahydro-2/Z-l ,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval 12,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.2 ve 150 mililitrech THF, který byl ochlazen na teplotu +5 °C, načež bylo přidáno 4,13 gramu fórc-butylátu draselného a roztok obsahující 5,78 gramu benzylbromidu ve 30 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl potom zpracován vodou a extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, a tímto shora popsaným postupem byl připraven požadovaný produkt, který byl pro další účely použit v takovém stavu v jakém byl připraven.
(B) Postup přípravy 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-(3-hydroxypropyl)tetrahydro-2H-l,3oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla sloučenina připravená podle předchozího stupně zpracována nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v MeOH a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl zpracován dvakrát nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v MeOH, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografíckou metodou na oxidu křemičitém (silika), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 10,6 gramu požadovaného produktu, který byl pro další účely použit v takovém stavu v jakém byl připraven.
(C) Postup přípravy 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[3-(methansulfonyloxy)propyl]-tetrahydro-22/-l ,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval 10 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 3,07 gramu triethylaminu ve 350 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu +5 °C, načež byl přidán roztok obsahující 3,19 gramu methansulfonylchloridu ve 35 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po provedení tohoto přídavku byla získaná reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl zpracován vodou a extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a usušena síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 11 gramů požadovaného produktu, který byl pro další účely použit v takovém stavu v jakém byl připraven.
(D) Postup přípravy hydrochloridu 3-benzyl-5-[3-(4-benzylpiperid-l-yl)propyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)tetrahydro-22/-l,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla použita reakční směs, která obsahovala 1,86 gramu 4-benzylpiperidinu, 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,7 gramu jodidu draselného v 10 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 50 °C po
-105CZ 293134 B6 dobu 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla potom tato reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem AcOEt, přičemž organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 98/2). Takto získaný produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru, použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z AcOEt získáno 1,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 219 °C.
Příklad 9
Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyI)-5-[3-(4-hydroxy4-fenylpiperid-l-yl)propyl]tetrahydro-2//-l,3-oxazin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (D), viz příklad 8, přičemž bylo použito 1,6 gramu 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu, 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), příklad 8, a 0,75 gramu jodidu draselného v 10 mililitrech DMF. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4), takto získaný produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,34 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 125 °C.
Příklad 10
Postup přípravy 1,5 hydrátu hydrochloridu 5-[3-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)propyl]-3benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)tetrahydro-2//-l,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto příkladu bylo 2,02 gramu hydrochloridu 4-acetamido-4-fenylpiperidinu rozpuštěno v 5 mililitrech vody, tento roztok byl potom zalkalizován na hodnotu pH 13 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a extrahován DCM, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený roztok yl potom zpracován 10 mililitry DMF, načež bylo přidáno 1,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příklad 8, a 0,53 gramu jodidu draselného a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin a 30 minut. Tento podíl byl potom nalit do vody a extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta třikrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého a jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4). Získaný produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru, použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z AcOEt získáno 1,34 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 145 °C.
-106CZ 293134 B6
Příklad 11
Postup přípravy hydrochloridu 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[3-[4-(N-fenylacetamido)piperid-l-yl]propyl]tetrahydro-2řf-l,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto příkladu bylo použito reakční směsi, která obsahovala 1,76 gramu 4-anilinpiperidinu, 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příklad 8, a 0,75 gramu jodidu draselného v 10 mililitrech DMF, která byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny a 30 minut. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta třikrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4). Získaný produkt byl potom zpracován 10 mililitry anhydridu kyseliny octové a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta dvakrát 20% vodným roztokem amoniaku, dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Takto připravený produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z AcOEt získáno 1,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 195 °C.
Příklad 12
Postup přípravy hemihydrátu chloridu 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[3-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]propyl]tetrahydro-2Z/-l,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 1,2 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu a 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příklad 8, v 10 mililitrech DMF zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována DCM, přičemž organická fáze byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, potom dvakrát 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, opět dvakrát vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento produkt usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl potom zpracován AcOEt, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,56 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 235 °C.
Příklad 13
Postup přípravy dihydrátu chloridu 3-benzy 1-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[3-(4-benzy 1-1pyridinio)propyl]tetrahydro-277-1,3-oxazin-2-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 1,07 gramu 4-benzylpyridinu a 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příklad 8, v 10 mililitrech DMF, zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení takto získané reakční směsi na teplotu místnosti byla tato směs nalita do vody a extrahována DCM, přičemž organická fáze byla promyta vodou a třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný
-107CZ 293134 B6 zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého a jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 90/10). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství acetonu, načež byl přidáván ether tak dlouho, dokud se nezačala tvořit sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,8 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 84 °C.
Příklad 14
Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(4-hydroxy4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-(2-hydroxyethyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení bylo 0,51 gramu íerc-butylátu draselného přidáno k roztoku, který obsahoval 1,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.3, ve 30 mililitrech THF, potom bylo pomalým způsobem přidáno 0,77 gramu benzylbromidu a takto získaná reakční směs byla zahřívána po dobu 2 hodiny při teplotě 50 °C. Získaný produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl zpracován vodou a extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a potom usušena za pomoci síranu sodného, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/0,5). Získaný produkt (v množství 1 gram) byl potom rozpuštěn v 10 mililitrech MeOH a okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, načež byla použitá rozpouštědla odpařena ve vakuu. Tento zbytek byl potom extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,65 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ l,9ppm:mt:2H
2,7 až 3,3 ppm : mt: 2H
3,65 ppm : AB systém : 2H
4,0 ppm : AB systém : 2H
4,3 ppm : t: 1H
4,45 ppm : AB systém : 2H 7,0až7,6:u: 11H.
Tuto sloučeninu je možno rovněž připravit za použití metody popsané níže.
(A') Postup přípravy 4-benzyl-6-{3,4-dichlorfenyl)-6-(2-hydroxyethyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 6 gramů sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.4 a 1,87 gramu íerc-butylátu draselného ve 100 mililitrech THF, která byla promíchávána po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, načež bylo pomalu přidáno 2,85 gramu benzylbromidu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. V dalším postupu byl získaný podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl zpracován roztokem pufru o hodnotě pH 2 a extrahován etherem, přičemž organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený produkt byl potom rozpuštěn v MeOH, načež bylo přidáno 1,3 gramu monohydrátu hydroxidu lithného a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, získaný
-108CZ 293134 B6 zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/1), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 4,6 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]morfolin3-onu.
Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 0,65 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,34 gramu triethylaminu ve 30 mililitrech DCM ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 0,25 gramu methansulfonylchloridu. Po provedení tohoto přídavku byla získaná reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,71 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl získán.
(C) Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(4hydroxy-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 0,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 0,378 gramu 4-hydroxy-4-fenylpÍperidinu a 0,8 gramu uhličitanu draselného v 5 mililitrech acetonitrilu, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM a okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, čímž se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,43 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 160- 162 °C.
Příklad 15
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperid—1—yl)ethyl]—4-(4-fenylbenzyl)morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 6-[2-(benzoyloxy)ethyI]-6-(3,4-dichlorfenyí)-4-(4-fenylbenzyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení bylo použito směsi, která obsahovala 1,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.4 a 0,36 gramu Zerc-butylátu draselného ve 30 mililitrech THF, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti, a potom bylo přidáno 0,79 gramu 4-(brommethyl)bifenylu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Takto získaný podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/0,5) a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,1 gramu požadovaného produktu.
-109CZ 293134 B6
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ 2,3 ppm : mt: 2H
3,55 ppm : AB systém : 2H
3,9 až 4,4 ppm : u : 4H
4.5 ppm : s : 2H
7,0 až 7,8 ppm : u : 17H.
(B) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-(2-hydroxyethyl)-4-(4-fenylbenzyl)morfolin-3onu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 1,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 2 mililitry koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného ve 20 mililitrech MeOH, promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, vzniklý zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,84 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ 1,85 ppm : mt: 2H
2,7 až 3,3 ppm : mt: 2H
3.5 ppm : AB systém : 2H
3,95 ppm : AB systém : 2H
4,35 ppm : t: IH
4,4 ppm : AB systém : 2H.
7,0 až 7,6 ppm : u : 12H.
(C) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-4-(4--fenylbenzyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení bylo 0,252 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,84 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,223 gramu triethylaminu ve 30 mililitrech DCM a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento produkt zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,89 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl získán.
(D) Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 6-(3,4-dÍchlorfenyl)-6-[2-(4-hydroxy—4fenylpiperid-l-yl)ethyl]-4-(4-fenylbenzyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 0,89 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 0,875 gramu p-toluensulfonátu 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a 0,483 gramu uhličitanu draselného ve 2 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 až 100 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), při které byla aplikována gradientová eluce za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/2 do 100/5) jako elučního činidla. Získaný produkt byl rozpuštěn v minimálním množství DCM a potom byl tento podíl okyselen na pH 1 přídavkem nasyceného roztoku
-110CZ 293134 B6 plynného chlorovodíku v etheru, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,45 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 143- 150 °C.
Příklad 16
Postup přípravy monohydrátu chloridu 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-dichlorfenyl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onu.
Při tomto postupu byla použita směs, která obsahovala 2,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.4 a 0,616 gramu /erc-butylátu draselného v 50 mililitrech THF, která byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež bylo přidáno 1,44 gramu 3,5-bis(trichlormethyl)benzylchloridu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, vzniklý zbytek byl zpracován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H) za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/0,5) jako elučního činidla, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,45 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-dó δ 2,4 ppm : mt: 2H
4,05 ppm : AB systém : 2H
4,15 až 4,6 ppm : u : 4H
4,75 ppm : AB systém : 2H
7,3 až 8,2 ppm : 1 IH.
B) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-(2-hydroxyethy 1)-4-(3,5-bis(trifluormethy 1)benzyl]morfolin-3-onu.
Při tomto postupu byla směs, která obsahovala 1,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 4 mililitry koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného ve 30 mililitrech MeOH, promíchávána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, přičemž potom bylo míchání prováděno dále po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným, načež bylo použité organické rozpouštědlo odpařeno ve vakuu, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,1 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ 2,0 ppm : t. 2H
2.9 až 3,45 ppm : mt: 2H
3.9 ppm : AB systém : 2H
4,2 ppm : AB systém : 2H
4,45 ppm : t: IH
4,7 ppm : AB systém : 2H
7,1 až 8,2 ppm : u : 6H.
-111 CZ 293134 B6 (C) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 0,25 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 1,1 gramu sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně a 0,22 gramu triethylaminu ve 30 mililitrech DCM, přičemž takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Takto připravená reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, vzniklý zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,2 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(D) Postup přípravy monohydrátu chloridu 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]^l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 1,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,45 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu ve 4 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována DCM, přičemž organická fáze byla promyta 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou, načež byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi DCM/izoether/pentan získáno 0,9 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 160 °C.
Příklad 17
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 2-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-4benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolinu.
(A) Postup přípravy 4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu.
Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 3,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.5 a 2,9 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, ochlazen na teplotu -60 °C, načež byl přidán roztok obsahující 1,83 gramu benzoylchloridu ve 20 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. V dalším postupu byla zkoncentrována za použití vakua, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a 10% roztokem hydroxidu sodného a potom byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografíckou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž byla aplikována gradientová eluce za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/1 do 100/5) jako elučního činidla, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno
1,2 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ 1,95 ppm : mt: 2H
2.8 až 4,8 ppm : u : 9H
6.8 až 7,9 ppm : u : 8H.
-112CZ 293134 B6 (B) Postup přípravy 4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]morfolinu.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 1,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,637 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, zahřát na teplotu 60 °C, načež byl přidán roztok obsahující 0,414 gramu methansulfonylchloridu v 10 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. V dalším postupu byla tato směs zkoncentrována za použití vakua, získaný zbytek byl extrahován směsí AcOEt/ether (v objemovém poměru 50/50), organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom byla usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán 1 gram požadovaného produktu.
C) Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 2-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 1 gram sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně, 1 gram p-toluensulfonátu 4-acetamido-4—fenylpiperidinu a 1 gram uhličitanu draselného v 10 mililitrech acetonitrilu a 5 mililitrech DMF zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto vzniklý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H) za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3) jako elučního činidla. Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM a potom byl tento podíl okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, čímž se vytvořila sraženina, ze které byla potom odstraněna kapalina, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 184- 187 °C.
Příklad 18
Postup přípravy monohydrátu chloridu 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-2[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-4-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]morfolinu.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 1,2 gramu sloučeniny získané postupem podle přípravy 1.5, dále 0,83 gramu 3-izopropoxyfenyloctové kyseliny a 0,86 gramu triethylaminu v 15 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl potom ochlazen na teplotu 0 °C, načež byly přidány 2 gramy BOP a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. V dalším postupu byla tato směs zkoncentrována ve vakuu, takto vzniklý zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou, potom roztokem pufru o hodnotě pH 2 a potom opět vodou, načež byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž byla aplikována gradientová eluce za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/0,5 do 100/2) jako elučního činidla, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,25 gramu požadovaného produktu.
-113CZ 293134 B6
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-dé δ l,2ppm:d:6H
1.8 ppm : t: 2H
2.8 až 4,8 ppm : u : 11H
6,4 až 7,8 ppm : u : 7H.
(B) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-2-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]morfolinu.
Podle tohoto provedení bylo 0,069 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,25 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 0,061 gramu triethylaminu v 10 mililitrech DCM a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut. Potom byla tato směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,285 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(C) Postup přípravy monohydrátu chloridu 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-2-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]morfolinu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 0,28 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,15 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu ve 2 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou, potom 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl takto získaný produkt usušen pomocí síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi aceton/ether získáno 0,17 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 125 - 130 °C.
Příklad 19
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 2-[3-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)propyl]4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolinu.
(A) Postup přípravy 4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(3-hydroxypropyl)morfolinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1,6 a 0,83 gramu triethylaminu ve 30 mililitrech DCM, ochlazen na teplotu -10 °C, načež byl po kapkách ktéto reakční směsi přidán roztok obsahující 0,97 gramu benzoylchloridu v 10 mililitrech DCM a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a 10% roztokem hydroxidu sodného, načež byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografíckou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/1), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,7 gram požadovaného produktu.
-114CZ 293134 B6
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-cU δ 1,9 až 2,2 ppm : u : 4H
3,1 až 4,6 ppm : u : 9H
7,0 až 7,9 ppm : u : 8H.
(B) Postup přípravy 4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[3-(methansulfonyloxy)propyl]morfolinu.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 1,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,52 gramu triethylaminu ve 30 mililitrech DCM, ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 0,6 gramu methansulfonylchloridu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,7 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(C) Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 2-[3-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)propyl]-4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolinu.
Při tomto postupu byla použita reakční směs obsahující 1,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 2,18 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido-4-fenylpiperidinu a 2,5 gramu uhličitanu draselného v 10 mililitrech DMF a v 10 mililitrech acetonitrilu, která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, vzniklý zbytek byl zpracován vodou a potom byl tento podíl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3). Tento produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM, načež byl přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru a toto přidávání bylo prováděno až do dosažení hodnoty pH 1, a tímto způsobem vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán 1 gram požadovaného produktu.
Teplota tání: 170- 173 °C.
Příklad 20
Postup přípravy hydrochloridu 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]oxazolidin-2-onu.
(A) Postup přípravy 5-[2-(benzoyloxy)ethyl]-3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení bylo 0,44 gramu terc-butylátu draselného přidáno při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 1,5 gramu sloučeniny získané postupem podle přípravy 1.7 ve 30 mililitrech THF, a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. K takto získanému produktu bylo přidáno 0,667 gramu benzylbromidu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. V dalším postupu byl potom tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a vodou a potom byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi
-115CZ 293134 B6
DCM/MeOH (v objemovém poměru 99,5/0,5), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,9 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ 2,6 ppm : mt: 2H
3,5 až 4,0 ppm : AB systém ; 2H
4.2 až 4,7 ppm : u : 4H
7.2 až 8,0 ppm : u . 13H.
(B) Postup přípravy 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyI)-5-(2-hydroxyethyl)oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 0,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,5 mililitru koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného ve 30 mililitrech MeOH a 15 mililitrech DCM, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,7 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(C) Postup přípravy 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(methansulfonyIoxy)ethyl]oxazolidin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu bylo 0,24 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 0,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,21 gramu triethylaminu ve 20 mililitrech DCM a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,76 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(D) Postup přípravy hydrochloridu 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)“5-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 0,76 gramu 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a 0,282 gramu jodidu draselného ve 2 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě v rozmezí od 50 do 60 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení takto získané směsi na teplotu místnosti byla tato směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno ve vakuu, takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografíckou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž byla aplikována gradientová eluce za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/2 do 100/3) jako elučního činidla. Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM, načež byl tento produkt okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,36 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 223 - 225 °C.
-116CZ 293134 B6
Příklad 21
Postup přípravy dihydrátu chloridu 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-[4-fenyI-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
(A) Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito směsi, která obsahovala 1,4 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.7 a 0,45 gramu íerc-butylátu draselného ve 30 mililitrech THF, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež bylo přidáno 1,05 gramu 3,5-bis(trifluormethyl)benzylchloridu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Tento produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, načež byl získaný zbytek extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený produkt byl potom zpracován 30 mililitry MeOH, načež bylo přidáno 0,18 gramu monohydrátu hydroxidu lithného a 1 mililitr vody a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Tento produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl potom extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto způsobem získaný zbytek byl zpracován chromatografíckou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/0,5), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,96 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ 2,2 ppm : mt: 2H
3,0 až 3,55 ppm : mt: 2H
3,57 až 3,9 ppm : AB systém : 2H
4,35 až 4,7 ppm : u : 3H
7,2 až 8,1 ppm : u : 6H.
(B) Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení bylo 0,24 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,95 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,21 gramu triethylaminu ve 20 mililitrech DCM a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Potom byl takto získaný produkt zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,1 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
C) Postup přípravy dihydrátu chloridu 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 0,46 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu a 1,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 2 mililitrech DMF, která byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována DCM, organická fáze byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, potom 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec opět vodou, přičemž získaný produkt byl usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi DCM/pentan získáno 0,6 gramu požadovaného produktu.
-117CZ 293134 B6
Teplota tání: 127 - 130 °C (za rozkladu).
Příklad 22
Postup přípravy hydrochloridu 5-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-l-benzyl-5(3,4-dichlorfenyl)-4-methylpiperazin-2,3-dionu.
(A) Postup přípravy 1-benzy 1-5-(3,4-dichlorfenyl)-4-methyl-5-[2-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]piperazin-2,3-dionu.
Podle tohoto provedení bylo 0,2 gramu Zerc-butylátu draselného přidáno do roztoku obsahujícího 0,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.8 v 10 mililitrech THF, přičemž takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, načež bylo přidáno 0,21 mililitru benzylbromidu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin. Takto získaný produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizací z etheru získáno 0,58 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 178 °C.
(B) Postup přípravy l-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylpiperazin2,3-dionu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 0,56 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 10 mililitrů MeOH a 1 mililitr nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl zpracován izoetherem, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,45 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 198 °C.
(C) Postup přípravy l-benzyl-5~(3,4-<lichlorfenyl)-5-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-4methylpiperazin-2,3-dionu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 0,44 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 0,24 mililitru triethylaminu v 10 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno pomalu 0,12 mililitru methansulfonylchloridu a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut. V dalším postupu byl takto získaný produkt dvakrát promyt vodou, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,5 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(D) Postup přípravy hydrochloridu 5-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-l-benzyl5-(3,4-dichlorfenyl)-4-methylpiperazin-2,3-dionu.
Při tomto postupu byla směs, která obsahovala 0,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 0,85 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido-4-fenylpiperidinu a 0,6 gramu uhličitanu draselného v 5 mililitrech DMF, zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 8 hodin a 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody, čímž vznikla sraženina, která byla zbavena kapaliny a produkt byl promyt vodou. Tato sraženina
-118CZ 293134 B6 byla potom rozpuštěna v DCM, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 93/7). Takto získaný produkt byl rozpuštěn v DCM, roztok byl okyselen na pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru a tento podíl byl zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z etheru získáno 0,105 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 220 °C (za rozkladu).
Příklad 23
Postup přípravy hemihydrátu dihydrochloridu 3-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethylJl-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4-methylpiperazinu.
(A) Postup přípravy l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4-methyl-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]piperazinu.
Podle tohoto provedení bylo 0,45 mililitru triethylaminu přidáno do roztoku obsahujícího 1 gram sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.9 v 15 mililitrech DCM, přičemž takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C a k tomuto produktu bylo přidáno 0,32 gramu benzoylchloridu, přičemž tento přídavek byl proveden pomalu po kapkách. Takto získaná reakční směs byla potom promyta vodou a 1 N roztokem hydroxidu sodného, organická fáze byla usušena za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto způsobem získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito heptanu a potom směsi heptan/AcOEt (v objemovém poměru 50/50), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,95 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(B) Postup přípravy hydrochloridu l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-4methylpiperazinu.
Při tomto postupu byl nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru přidáván do roztoku, který obsahoval 0,95 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 15 mililitrech MeOH, přičemž toto přidávání bylo prováděno až do dosažení hodnoty pH 1 a takto získaná reakční směs byla ponechána stát po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu byla potom tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl zpracován etherem, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tento produkt byl potom usušen. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,8 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-dó δ 1,1 až 1,9 ppm : u : 2H
2.1 až 5,1 ppm : u : 12H
7.1 až 8,5 ppm : u : 8H.
(C) Postup přípravy hemihydrátu dihydrochloridu 3-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4-methylpiperazinu.
Podle tohoto provedení bylo 0,78 mililitru triethylaminu přidáno do roztoku obsahujícího 0,8 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně v 15 mililitrech DCM, přičemž takto získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu -20 °C, načež bylo k této reakční směsi přidáno po kapkách 0,25 mililitru methansulfonylchloridu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut, načež byla promyta vodou a potom 10% roztokem uhličitanu
-119CZ 293134 B6 sodného, přičemž organická fáze byla usušena za pomoci síranu hořečnatého a zfiltrována. K takto získanému filtrátu bylo přidáno 1,5 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido-4-fenylpiperidinu a tato reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu. Takto připravený zbytek byl potom zpracován 10 mililitry DMF, načež bylo přidáno 1,5 gramu uhličitanu draselného a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin a 30 minut. Po ochlazení byla tato reakční směs nalita do ledové vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta 1 N roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, načež byl získaný produkt usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 93/7). Takto získaný produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,86 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 210 °C (za rozkladu).
Příklad 24
Postup přípravy chloridu hydrochloridu 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-4methyl-3-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]piperazinu.
(A) Postup přípravy 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-4-methyl-3-[2(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]piperazinu.
Podle tohoto provedení bylo 0,57 mililitru triethylaminu a potom 0,52 gramu 3-izopropoxyfenyloctové kyseliny a 1,3 gramu BOP přidáno do roztoku obsahujícího 1 gram sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.9 v 15 mililitrech DCM. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Takto připravený zbytek byl potom extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou, potom 1 N roztokem hydroxidu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl takto získaný produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito heptanu a potom směsi heptan/AcOEt (v objemovém poměru 50/50) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,1 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(B) Postup přípravy hydrochloridu 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-l-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-4-methylpiperazinu.
Podle tohoto provedení byl nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru přidáván do roztoku, který obsahoval 1,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 15 mililitrech MeOH, přičemž toto přidávání bylo prováděno až do dosažení hodnota pH 1, a tato reakční směs byla potom ponechána stát po dobu 2 hodin a 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl zpracován etherem a tímto způsobem vznikla sraženina, která byla potom zbavena kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,05 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy chloridu hydrochloridu 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-4-methyl-3-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]piperazinu.
Podle tohoto postupu bylo 0,8 mililitru triethylaminu přidáno do roztoku, který obsahoval 1,05 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 15 mililitrech DCM, načež byla tato reakční směs ochlazena na teplotu -20 °C a dále bylo přidáno k této směsi 0,22 mililitru methansulfonylchloridu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po
-120CZ 293134 B6 minutách byla tato reakční směs promyta vodou a potom 10% roztokem uhličitanu sodného a organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a zfiltrována. K. takto získanému filtrátu byl potom přidán 1 gram 4-fenylchinuklidinu a tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován 1 mililitrem DMF a tento podíl byl potom zahříván při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs zředěna DCM a promyta dvakrát 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 90/10). Takto získaný produkt byl potom zpracován izoetherem, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,05 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 168 °C (za rozkladu).
Příklad 25
Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 6-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-4benzyl-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 6-[2-(benzyloxy)ethyl]-4-benzyl-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 1,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.10 a 0,38 gramu terc-butylátu draselného v 50 mililitrech THF, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež bylo přidáno 0,51 gramu benzylbromidu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. V dalším postupu byla potom tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a roztokem pufru o hodnotě pH 2 a nakonec byl tento produkt usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/2) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,6 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ 2,3 ppm : mt: 2H
3,75 ppm : AB systém : 2H
3,9 až 4,4 ppm : u : 4H
4,5 ppm : s : 2H
7,0 až 8,0 ppm : u : 13H.
(B) Postup přípravy 4-benzyl-6-(3,4-difluorfenyl)-6-(2-hydroxyethyl)morfolin-3-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 0,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,5 mililitru koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného v 10 mililitrech MeOH, promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Takto připravená reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,42 gramu požadovaného produktu.
-121 CZ 293134 B6 (C) Postup přípravy 4-benzyl-6-(3,4-difluorfenyl)-6-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]morfolin3-onu.
Podle tohoto postupu bylo 0,137 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,42 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,146 gramu triethylaminu ve 20 mililitrech DCM a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,49 gramu požadovaného produktu, kteiý byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl získán.
(D) Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 6-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-4-benzyl-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-onu.
Při provádění tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 0,49 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 0,94 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido-4fenylpiperidinu a 0,48 gramu uhličitanu draselného v 1 mililitru DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM a tento podíl byl okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného roztoku chlorovodíku v etheru, čímž se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,5 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 273 - 275 °C.
Příklad 26
Postup přípravy dihydrátu chloridu 6-(3,4-difluorfenyl)-6-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-difluorfenyl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzy 1] morfo I in-3-on u.
Podle tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 1 gram sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.10 a 0,32 gramu terc-butylátu draselného ve 20 mililitrech THF, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, načež bylo přidáno 0,735 gramu 3,5-bis(trifluormethyl)benzylch!oridu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. V dalším postupu byla potom tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a potom byl tento produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(B) Postup přípravy 6-(3,4-difluorfenyl)-6-(2-hydroxyethyl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyljmorfol in-3-onu.
Při tomto postupu byl produkt připravený postupem podle předchozího stupně rozpuštěn v 15 mililitrech MeOH, načež bylo přidáno 0,235 gramu monohydrátu hydroxidu lithného a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Získaný reakční
-122CZ 293134 B6 produkt byl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/1) a 5 tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,84 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6
1.95 ppm : t: 2H
2.95 až 3,5 ppm : mt: 2H
3.95 ppm : AB systém : 2H
4,25 ppm : AB systém : 2H
4,5 ppm : t: IH
4,7 ppm : AB systém : 2H 7,0 až 8,2 ppm : u : 6H.
(C) Postup přípravy 6-(3,4-difluorfenyl)-6-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onu.
Podle tohoto postupu bylo 0,22 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,2 gramu triethylaminu ve 15 mililitrech DCM a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,9 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl získán.
(D) Postup přípravy dihydrátu chloridu 6-(3,4-difluorfenyl)-6-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo- [2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onu
Při provádění tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 0,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 0,38 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu ve 2 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 35 4 hodin. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu místnosti byla tato směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou a potom byl tento produkt usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným způsobem bylo připraveno 0,41 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-dó δ 2,0 až 2,6 ppm : u : 8H
2,7 až 3,7 ppm : u : 8H
3,9 ppm : AB systém : 2H
4,1 až 5,1 ppm : u : 4H
7,0 až 8,2 ppm : u : 1 IH.
-123CZ 293134 B6
Příklad 27
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 2-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-4benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
(A) Postup přípravy 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 0,9 gramu benzoylchloridu ve 20 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl přidáván pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,77 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.11 a 0,7 gramu triethylaminu ve 30 mililitrech DCM a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento produkt zkoncentrován a zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn v MeOH, načež bylo přidáno 0,53 gramu monohydrátu hydroxidu lithného a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tento produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/0,5) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,5 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ 1,95 ppm : mt: 2H
2.8 až 4,9 ppm : u : 9H
6.8 až 7,8 ppm : u : 8H.
(B) Postup přípravy 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]morfolinu.
Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 0,19 gramu methansulfonylchloridu v 5 mililitrech DCM přidáván pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,17 gramu triethylaminu ve 20 mililitrech DCM a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byl takto získaný produkt zkoncentrován ve vakuu, vzniklý zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,56 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(C) Postup přípravy hydrochloridu monohydrátu 2-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
Při provádění tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 0,56 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 1 gram p-toluensulfonátu 4-acetamido-4-fenylpiperidinu a 0,7 gramu uhličitanu draselného ve 2 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM a tento podíl byl okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného roztoku chlorovodíku v etheru, načež byl tento podíl zkoncentrován a tímto shora
-124CZ 293134 B6 uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi EtOH/ether připraveno 0,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 179- 182 °C.
Příklad 28
Postup přípravy 1,5 hydrátu chloridu 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-l-azoniabicykIo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
(A) Postup přípravy 5-(3,4-difluorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 1,5 gram sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.12 a 0,48 gramu terc-butylátu draselného v 15 mililitrech THF, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, načež bylo přidáno
1,1 gramu 3,5-bis(trifluormethyl)benzylchloridu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. V dalším postupu byla potom tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl zpracován roztokem pufru o hodnotě pH 2 a extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a tento podíl byl usušen za pomoci síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný produkt byl potom zpracován 20 mililitry MeOH, načež bylo ktéto reakční směsi přidáno 0,2 gramu monohydrátu hydroxidu lithného a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tento produkt byl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/1) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno
1,3 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ 2,2 ppm : mt: 2H
3,0 až 3,55 ppm : mt: 2H
3,75 ppm : AB systém : 2H
4,4 až 4,6 ppm : u : 3H
7,1 až 8,2 ppm : u : 6H.
(B) Postup přípravy 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto postupu bylo 0,34 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 1,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,3 gramu triethylaminu ve 20 mililitrech DCM a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl takto získaný produkt zkoncentrován ve vakuu, vzniklý zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,1 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
-125CZ 293134 B6 (C) Postup přípravy chloridu 1,5 hydrátu 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyi-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 0,46 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu a 1,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 2 mililitrech DMF a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla potom tato reakční směs nalita do vody a extrahována DCM, organická fáze byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, potom 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec opět vodou, přičemž získaný produkt byl usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,6 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ 2,1 ppm : mt: 6H
2,7 ppm : t: 2H
2,85 až 4,0 ppm : u : 10H
4,6 ppm : AB systém: 2H
7,1 až 8,2 ppm : u : 11H.
Příklad 29
Postup přípravy hydrochloridu 4-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-l-benzyl-4(3,4-dichlorfenyl)-3-methylimidazolidin-2-onu.
(A) Postup přípravy l-benzyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-3-methyl-4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]imidazolidin-2-onu.
Podle tohoto postupu bylo 0,5 gramu terc-butylátu draselného přidáno do roztoku, který obsahoval 1,45 gramu sloučeniny získané postupem podle přípravy 1.13 ve 20 mililitrech THF a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu bylo přidáno 0,48 gramu benzylbromidu a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tento produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, načež byl zbytek extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo zkoncentrováno ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi heptan/AcOEt (v objemovém poměru 40/60) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,5 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl získán.
(B) Postup přípravy l-benzyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-3-methylimidazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru přidáván do roztoku, který obsahoval 1,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 20 mililitrech MeOH, tak dlouho dokud nebylo dosaženo hodnoty pH 1 a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl zpracován MeOH a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizací z izoetheru připraveno 1,05 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 118 °C.
-126CZ 293134 B6 (C) Postup přípravy l-benzyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-3methy 1 im idazol id in-2-onu.
Při provádění tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 0,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,34 mililitru triethylaminu v 10 mililitrech DCM ochlazen na teplotu 0°C, načež bylo k tto reakční směsi přidáno 0,17 mililitru methansulfonylchloridu a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut. V dalším postupu byl tento produkt promyt vodou, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl získán.
(D) Postup přípravy hydrochloridu 4-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-l-benzy]4-(3,4-dichlorfenyl)-3-methylimidazolidin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala sloučeninu připravenou postupem podle předchozího stupně, 0,8 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido—4-fenylpiperidinu a 0,8 gramu uhličitanu draselného v 5 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení tohoto podílu na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta 1 N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 95/5). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM a tento podíl byl okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného roztoku chlorovodíku v etheru, načež byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z izoetheru připraveno 0,3 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 206 °C.
Příklad 30
Postup přípravy chloridu 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]-3-methyl-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]imidazolidin-2-onu.
(A) Postup přípravy 4-(3,4-dichlorfenyl)-3-methyl-4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-l[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]imidazolidin-2-onu.
Podle tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 1,45 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.13 a 0,5 gramu /erc-butylátu draselného ve 20 mililitrech THF, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, načež bylo přidáno 1,04 gramu 3,5-bis(trifluormethyl)benzylchloridu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. V dalším postupu byla potom tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a tento podíl byl potom usušen za pomoci síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito heptanu a potom směsi heptan/AcOEt (v objemovém poměru 50/50) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 2,1 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
-127CZ 293134 B6 (B) Postup přípravy 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]imidazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl 1 mililitr nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru přidán do roztoku, který obsahoval 2,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 20 mililitrech MeOH a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl zpracován MeOH a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi izoether/pentan připraveno 1,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 96 °C.
(C) Postup přípravy 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-3-methyl-l-[3,5bis(trifluormethyl)benzyl]imidazolidin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu byl roztok, který’ obsahoval 0,56 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,3 mililitru triethylaminu v 10 mililitrech DCM ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo ktéto reakční směsi přidáno 0,15 mililitru methansulfonylchloridu a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut. V dalším postupu byl tento produkt promyt vodou, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl získán.
(D) Postup přípravy chloridu 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktl-yl]ethyl]-3-methyl-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]imidazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující sloučeninu připravenou postupem podle předchozího stupně a 0,35 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu v 1 mililitru DMF a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla potom tato reakční směs nalita do směsi obsahující 50 mililitrů vody, 50 mililitrů DCM a 3 mililitry koncentrované kyseliny chlorovodíkové a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu5 minut. Tímto způsobem se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, potom byl tento produkt promyt vodou s DCM a potom etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,3 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 290 °C.
Příklad 31
Postup přípravy hydrochloridu 6-[3-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)propyl]-4-benzyl-6(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 4-benzyl-6-[3-(benzyloxy)propyl]-6-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto postupu bylo 0,369 gramu /erc-butylátu draselného přidáno do roztoku, který obsahoval 1,34 gramu sloučeniny získané postupem podle přípravy 1.14 ve 20 mililitrech THF a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti.
V dalším postupu bylo přidáno 0,564 gramu benzylbromidu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Tento produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, načež byl zpracován roztokem pufru o hodnotě pH 2 a tento podíl byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité
-128CZ 293134 B6 rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným postupem byl získán požadovaný produkt, který byl použit v takovém stavu v jakém byl připraven.
(B) Postup přípravy 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-(3-hydroxypropyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení bylo 0,277 gramu monohydrátu hydroxidu lithného přidáno do roztoku obsahujícího sloučeninu připravenou podle předchozího stupně ve 20 mililitrech MeOH a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a tento podíl byl potom usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,9 gramu požadovaného produktu, který byl použit pro další účely v takovém stavu v jakém byl připraven.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ 0,9 až 2,1 ppm : u : 4H
3.3 ppm : q : 2H
3,7 ppm : AB systém : 2H
4,15 ppm : AB systém : 2H
4.4 ppm : t: 1H
4.5 ppm : AB systém : 2H.
7,1 až 7,8 ppm : u : 8H.
(C) Postup přípravy 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[3-(methansulfonyloxy)propyl]morfolin-3-onu.
Podle tohoto postupu bylo 0,316 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,9 gramu sloučeniny připravené podle předchozího stupně a 0,288 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a tento podíl byl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, a tímto shora popsaným způsobem bylo získáno 1,08 gramu požadovaného produktu, který byl použit pro další účely v takovém stavu v jakém byl připraven.
(D) Postup přípravy hydrochloridu 6-[3-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)propyl]-4-benzyl6-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-onu.
Při provádění tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 1,08 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 1,4 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido-4fenylpiperidinu a 1,3 gramu uhličitanu draselného v 5 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení byla takto získaná reakční směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta vodou, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM, přičemž k této reakční směsi byl přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru tak dlouho, dokud nebylo dosaženo hodnoty pH 1, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi EtOH/ether připraveno 0,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 151 - 153 °C.
-129CZ 293134 B6
Příklad 32
Postup přípravy hydrochloridu 4-(3,4-dichlorfenyl)-3-methyl-4-[2-(4-fenyl-piperid-l-yl)ethyl]-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]imidazolidin-2-onu.
Podle tohoto příkladu byla použita reakční směs obsahující 0,55 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příklad 30, dále 0,47 gramu 4-fenylpiperidinu a 0,5 gramu uhličitanu draselného ve 4 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení byla takto získaná reakční směs nalita do ledové vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta 1 N roztokem hydroxidu sodného a vodou, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 98/2). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v etheru, přičemž k této reakční směsi byl přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru tak dlouho, dokud nebylo dosaženo hodnoty pH 1, čímž se z roztoku vysrážela sraženina, která byla zbavena kapaliny, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,25 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 208 °C.
Příklad 33
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-[4-fenyl—4(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)piperid-l-yl]ethyl]morfolin-3-onu.
Podle tohoto příkladu byla použita reakční směs obsahující 0,98 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (B), viz příklad 14, dále 0,645 gramu 4-fenyl-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)piperidinu a 0,69 gramu uhličitanu draselného ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody a extrahována směsí AcOEt/ether, organická fáze byla promyta vodou, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/2). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM a tento podíl byl potom okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, čímž se z roztoku vysrážela sraženina, která byla zbavena kapaliny, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,42 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 155- 178 °C.
Příklad 34
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 6-[2-[4-(acetyl-N-methylamino)-4-fenylpiperidl-yl]ethyl]-4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto příkladu byla použita reakční směs obsahující 1,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (B), viz příklad 14, dále 1,85 gramu p-toluensulfonátu 4-(acetyl-Nmethylamino)-4-fenylpiperidinu a 1,3 gramu uhličitanu draselného ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 do 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody a extrahována etherem, organická fáze byla promyta vodou, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito
-130CZ 293134 B6 směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozsahu od 100/1 do 100/4). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM a k tomuto podílu byl potom přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru až do dosažení hodnoty pH 1, čímž se z roztoku vysrážela sraženina, která byla zbavena kapaliny, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,62 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 148 - 150 °C.
Příklad 35
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 4-benzyl-6-[2-[4-(ethoxykarbonylamino)-4fenylpiperid-l-yl]ethyl]-6-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto příkladu byla použita reakční směs obsahující 1,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (B), viz příklad 14, dále 1 gram trifluoracetátu 4-(ethoxykarbonylamino)-4-fenylpiperidinu a 0,7 gramu uhličitanu draselného ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 do 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody a promíchávána po dobu 30 minut, přičemž se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, tato sraženina byla promyta vodou a usušena ve vakuu při teplotě 60 °C. Takto získaná sraženina byla potom zpracována chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozsahu od 100/1 do 100/4,5). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM a k tomuto podílu byl potom přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru až do dosažení hodnoty pH 1, čímž se z roztoku vysrážela sraženina, která byla zbavena kapaliny, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,52 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 148 - 150 °C.
Příklad 36
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu (-)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2[4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy (-)-izomeru 4-benzoyl-2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 8,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.17 (-)-izomer] a 3 gramy triethylaminu ve 100 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C, načež byl přidán roztok obsahující 3,59 gramu benzoylchloridu ve 20 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/0,5), a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 9,3 gramu požadovaného produktu.
[a]D 20 = -4,7° (c = l;MeOH).
-131 CZ 293134 B6 (B) Postup přípravy (-)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-(2--hydroxyethyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení bylo 6,6 gramu 30% vodného roztoku hydroxidu sodného přidáno po kapkách při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 11,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 60 mililitrech MeOH, načež byla takto připravená reakční směs promíchávána po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byl tento produkt zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl zpracován vodou a extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/1 do 100/5), a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z izoetheru připraveno 8,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 80 °C.
[a]D 20 = -56,1° (c = 1; MeOH).
(C) Postup přípravy (-)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-<lifluorfenyl)-2-[2-(methansulfonyloxy)ethyljmorfolinu.
Při tomto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 0,36 gramu methansulfonylchloridu ve 3 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl pomalu po kapkách přidáván při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 1 gram sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,3 gramu triethylaminu ve 25 mililitrech DCM a takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou, potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, načež byl tento produkt usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,05 gramu požadovaného produktu.
[a]D 20 =-36,1° (c = 1; MeOH).
(D) Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu (-)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)2-[2~[4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Podle tohoto provedení byly 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle přípravy 2.2 rozpuštěny ve vodě, přičemž tento roztok byl potom zalkalízován přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a extrahován DCM, přičemž organická fáze byla usušena za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 1,08 gramu volné báze. Tento produkt byl potom zpracován 3 mililitry DMF, načež bylo přidáno 0,95 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení byl tento podíl nalit do vody, čímž vznikla sraženina, která byla potom zbavena kapaliny a potom byla promyta vodou. Tato sraženina byla potom rozpuštěna v DCM, načež byla organická fáze promyta 10% roztokem hydroxidu sodného a tento podíl byl potom usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozsahu od 100/1 do 100/7,5). Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM, načež byl přidáván nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru, což bylo prováděno tak dlouho, dokud nebylo dosaženo hodnoty pH 1, použitá rozpouštědla byla odpařena ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi DCM/pentan připraveno 1,05 gramu požadovaného produktu.
-132CZ 293134 B6
Teplota tání: 168- 172 °C.
[a]D 20 = -22,2° (c = 1; MeOH).
Příklad 37
Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2[4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy (+)-izomeru 4-benzoyl-2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 20 gramů sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.18 [(+)-izomer] a 8 mililitrů triethylaminu ve 200 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 6 mililitrů benzoylchloridu, což bylo provedeno po kapkách, a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou, potom 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom 10% roztokem uhličitanu sodného, načež byl tento produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 22 gramů požadovaného produktu ve formě oleje.
[a]D 20 = +4,7° (c=l;MeOH).
(B) Postup přípravy (+)-izomeru 4-benzoy 1—2—<3,4-difluorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu.
Při tomto postupu byla směs, která obsahovala 22 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 9 mililitrů 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a 200 mililitrů 95° EtOH, promíchávána po dobu 1 hodině při teplotě místnosti. Takto připravená reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta třikrát vodou a nakonec byla usušena síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi ether/izoether připraveno 13,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 80 °C.
[a]D 20 =+59,5° (c = 1; MeOH).
(C) Postup přípravy (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]morfolinu.
Při provádění tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 1 gram sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,45 mililitru triethylaminu v 10 mililitrech DCM, ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 0,25 mililitru methansulfonylchloridu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut. V dalším postupu byl tento podíl promyt vodou a 10% roztokem uhličitanu sodného, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno
1,2 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
-133CZ 293134 B6 (D) Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)2-[2-[4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Podle tohoto provedení byla použita reakční směs, která obsahovala 1,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 3 gramy sloučeniny připravené postupem podle přípravy 2,2 a 2 gramy uhličitanu draselného v 10 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do ledové vody a extrahována AcOEt, přičemž organická fáze byla promyta 1 N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4). Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM, načež byl přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru a toto přidávání bylo prováděno až do dosažení hodnoty pH 1, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z izoetheru připraveno 0,66 gramu požadovaného produktu.
[a]D 20 = +22,2° (c = 1; MeOH).
Příklad 38
Postup přípravy hydrochloridu 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-3-[3,5bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto příkladu bylo použito směsi, která obsahovala 1,5 gramu sloučeniny získané postupem podle stupně (B), viz příklad 21, a 1,03 gramu 4-fenylpiperidinu ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení byla takto získaná reakční směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta vodou, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/1). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM a k tomuto podílu byl potom přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru až do dosažení hodnoty pH 1, použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi DCM/pentan připraveno 0,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 112-114 °C.
Příklad 39
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 5-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-5(3,4-dichlorfenyl)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 1,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (B), viz příklad 21, 1,5 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido-4fenylpiperidinu a 1,6 gramu uhličitanu draselného ve 4 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení byla takto získaná reakční směs nalita do ledové vody a extrahována směsí AcOEt/ether (v objemovém poměru 50/50), organická fáze byla promyta vodou, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM, přičemž k této reakční směsi byl přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru tak
- 134CZ 293134 B6 dlouho, dokud nebylo dosaženo hodnoty pH 1, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi DCM/pentan připraveno 0,66 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 165- 170 °C.
Příklad 40
Postup přípravy monohydrátu chloridu 5-[2-[4-benzyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]5-(3,4-dichlorfenyl)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto příkladu bylo použito směsi, která obsahovala 1,4 gramu sloučeniny získané postupem podle stupně (B), viz příklad 21, a 0,6 gramu 4-benzylchinuklidinu ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta vodou, potom 300 mililitry 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a 300 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z AcOEt připraveno 1,35 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 172- 175 °C.
Příklad 41
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-[4-fenyl—4(pyrrolidin-l-ylkarbonylamino)piperid-l-yl]ethyl]morfolin-3-onu.
Podle tohoto příkladu bylo použito směsi, která obsahovala 1,1 gramu sloučeniny získané postupem podle stupně (B), viz příklad 14, 1,2 gramu benzensulfonátu 4-fenyl-4-(pyrrolidin-lylkarbonylamino)piperidinu a 0,95 gramu uhličitanu draselného ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 do 100 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody, čímž se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tento produkt byl promyt vodou a usušen ve vakuu. Takto získaná sraženina byla potom zpracována chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/2 do 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM a tento podíl byl potom okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, přičemž takto byla získána sraženina, ze které byla odstraněna kapalina a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,54 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 158- 160 °C.
Příklad 42
Postup přípravy dihydrochloridu 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-[4-(2-dimethylaminothiazol-4-yl)-4—fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolin-3-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 41, přičemž bylo použito 1,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (B), viz příklad 14, 1,3 gramu p-toluensulfonátu 4-[2-(dimethylamino)thiazol-4-yl]-4-fenylpiperidinu, 0,97 gramu uhličitanu
-135CZ 293134 B6 draselného a 4 mililitrů DMF, a tímto postupem bylo připraveno 0,76 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 155- 160 °C.
Příklad 43
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-[4-(morfolin-4-ylkarbonylamino)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy 4-benzoyl-2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení bylo 2,03 gramu benzoylchloridu přidáváno pomalým způsobem po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 5 gramů sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.19 a 1,4 gramu triethylaminu ve 100 mililitrech DCM, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byla v dalším postupu tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek by l extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/1), a tímto shora uvedeným postupem byly připraveny 4 gramy požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy 4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu.
Při tomto postupu byla použita směs obsahující 4 gramy sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,7 gramu monohydrátu hydroxidu lithného v 50 mililitrech MeOH, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byla takto získaná reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným způsobem bylo připraveno 3,1 gramu požadovaného produktu.
Tuto sloučeninu je možno rovněž připravit postupem podle stupně (A), příklad 17.
(C) Postup přípravy 4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(methansuIfonyloxy)ethyl]morfolinu.
Podle tohoto postupu bylo 1,07 gramu methansulfonylchloridu přidáváno po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 3,1 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 0,95 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován směsí AcOEt/ether (v objemovém poměru 50/50), organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným způsobem bylo připraveno 3,7 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl získán.
Tuto sloučeninu je možno rovněž připravit postupem podle stupně (B), příklad 17.
-136CZ 293134 B6 (D) Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-[4(morfolin-4-ylkarbonylamino)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Podle tohoto příkladu byla použita reakční směs obsahující 1,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, dále 1,5 gramu p-toluensulfonátu 4-(morfolin—4-ylkarbonylamino)-4-fenylpiperidinu a 1,2 gramu uhličitanu draselného ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody, čímž se vytvořila sraženina, která byla zbavena kapaliny a usušena ve vakuu. Takto získaná sraženina byla zpracována chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozsahu od 100/2 do 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním podílu DCM a tento podíl byl potom okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, přičemž v dalším byl tento produkt zkoncentrován ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z izoetheru připraveno 0,13 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ 1,8 až 4,0 ppm : u : 26H
6,5 ppm : s : IH
6,9 až 7,8 ppm : u : 13H
10,65 ppm : s : IH.
Příklad 44
Postup přípravy dihydrátu dihydrochloridu 4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-[4-fenyl^l(pyrrolidin-l-ylaminokarbonyl)piperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 1,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příklad 43, dále 1,46 gramu benzensulfonátu 4-fenyl-4-(pyrrolidin-l-ylaminokarbonyl)piperidinu a 1,17 gramu uhličitanu draselného v 5 mililitrech acetonitrilu a 5 mililitrech DMF, zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a tento podíl byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 97/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v acetonu, dále byl přidán nasycený roztok chlorovodíkové kyseliny v etheru až do dosažení hodnoty pH 1 a vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,01 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 170-174 °C.
Příklad 45
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2[4-(methoxykarbonylamino)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Podle tohoto příkladu bylo použito směsi, která obsahovala 1,2 gramu sloučeniny získané postupem podle stupně (C), viz příklad 37, 1,3 gramu p-toluensulfonátu 4-(methoxykarbonylamino)-4-fenylpiperidinu a 1,2 gramu uhličitanu draselného ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 do 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení
- 137CZ 293134 B6 na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody, čímž se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tento produkt byl potom usušen ve vakuu. Takto získaná sraženina byla potom zpracována chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/1,5 do 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM a k tomuto produktu byl potom přidáván nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru až do dosažení hodnoty pH 1, přičemž takto získaná sraženina byla zbavena kapaliny a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,8 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 170 °C.
[a]D 20 = +26,7° (c = 1; MeOH).
Příklad 46
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2[4-fenyl-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonylamino)piperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 45, přičemž bylo použito 1,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příklad 37, 1,4 gramu benzensulfonátu 4-fenyl-4-(pynOlidin-l-ylkarbonylamino)piperidinu, 1,2 gramu uhličitanu draselného a 2 mililitrů DMF, a tímto postupem bylo připraveno 0,3 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 163 - 168°C.
[a]D 20 = +22,8° (c = 1; MeOH).
Příklad 47
Postup přípravy 1,5 hydrátu hydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-[2-[4-benzyl-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonylamino)piperid-l-yl]ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 45, přičemž bylo použito 1,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příklad 37, 1,5 gramu p-toluensulfonátu 4-benzyl-4-(pyrrolidin-l- a 3 mililitrů DMF, a tímto postupem bylo připraveno 0,83 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 140 °C.
[a]D 20 =+28,4° (c=l;MeOH).
Příklad 48
Postup přípravy hemihydrátu dihydrochloridu (+)-izomeru 4—benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2[2-[4-[2-(dimethylamino)thiazol-4-yl]-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 45, přičemž bylo použito 1,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příklad 37, 1,55 gramu p-toluensulfonátu 4-[2-(dimethylamino)thiazol-4-yl]-4-fenylpiperidinu, 1,2 gramu uhličitanu
- 138CZ 293134 B6 draselného a 3 mililitrů DMF, a tímto postupem bylo připraveno 0,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 147 °C.
[a]D 20 =+20,3° (c = 1; MeOH).
Příklad 49
Postup přípravy dihydrochloridu (+)-izomeru 2-[2-[4-[2-(amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-4fenylpiperid—1—yl]ethyl]—4-benzoyl-2-(3,4-diflurofenyl)morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 45, přičemž bylo použito 1,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příkladu 37, 1,4 gramu p-toluensulfonátu 4-(2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidinu, 1,2 gramu uhličitanu draselného a 3 mililitrů DMF, a tímto postupem bylo připraveno 0,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 153 °C.
[a]D 20 = +27,2° (c = 1; MeOH).
Příklad 50
Postup přípravy monohydrátu chloridu (-)-izomeru 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-lazoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis-(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
(A) Postu přípravy (-)-izomeru 5-[2-(benzoyloxy)ethyl]-5-(3,4-difluorfenyl)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení bylo 1,2 gramu terc-butylátu draselného přidáno při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 3,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.20 [(-)-izomer] ve směsi 50 mililitrů THF a 10 mililitrů DMF, a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom bylo k tomuto produktu přidáno 2,7 gramu 3,5-bis(trifluormethyl)benzylchloridu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 6 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs nalita do 200 mililitrů pufru o hodnotě pH 2 a tento podíl byl potom extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H) za použití DCM jako elučního činidla a tímto postupem bylo připraveno 3,6 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy (-)izomeru 5-(3,4-difluorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Při tomto postupu byla použita směs obsahující 3,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,32 gramu monohydrátu hydroxidu lithného v 50 mililitrech MeOH a 5 mililitrech vody, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl zpracován vodou a tento podíl byl extrahován etherem, organická fáze byla dvakrát promyta vodou a potom byla usušena pomocí síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém
-139CZ 293134 B6 (silika H) za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 98/2) jako elučního činidla a tímto postupem bylo připraveno 2,6 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy (-)-izomeru 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-3-[3,5bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 2,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech DCM, ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 1,14 mililitru triethylaminu a potom 0,62 mililitru methansulfonylchloridu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a tento podíl byl potom usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, a tímto postupem byly připraveny 3 gramy požadovaného produktu.
(D) Postup přípravy monohydrátu chloridu (-)-izomeru 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-lazoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluromethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Při tomto postupu byla použita reakční směs obsahující 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 1 gram 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu v 1 mililitru DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom byla extrahována DCM, přičemž organická fáze byla promyta 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H) za použití DCM a potom směsi DCM/MeOh (v objemovém poměru 90/10) jako elučního činidla a tímto postupem bylo po krystalizaci z izoetheru připraveno 1,45 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 130 °C (za rozkladu).
[a]D 20 = -36,2° (c = l;MeOH).
Příklad 51
Postup přípravy fumarátu 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-[4-(N',N'-dimethylureido)-4fenylpiperid-1 -yl] ethyl] morfol inu.
(A) Postup přípravy 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-(formylmethyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 0,32 mililitru oxalylchloridu ve 7,3 mililitru DCM, ochlazen na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku, načež byl potom přidán roztok obsahující 0,51 mililitru DMSO ve 3,5 mililitru DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a potom následoval přídavek roztoku, který obsahoval 1 gram sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz příklad 27, ve 7,5 mililitru DCM a 0,7 mililitru DMSO. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -60 °C, načež byly přidány 2 mililitry triethylaminu a potom byla tato reakční směs promíchávána za současného ponechání teploty stoupnout na teplotu místnosti. V dalším postupu byl potom získán produkt promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nakonec vodou, organická fáze byla usušena za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,03 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
-140CZ 293134 B6
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-dé δ: 2,7 až 4,8 ppm : u : 8H
7,0 až 8,0 ppm : u : 8H
9,6 ppm : s : IH.
(B) Postup přípravy fumarátu 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-[4-N',N'-dimethylureido)4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 1 gram sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 10 mililitrech MeOH, přičemž tento roztok byl přidán při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,72 gramu 4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperidinu (volná báze) a 0,16 mililitru kyseliny octové v 10 mililitrech MeOH, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl přidán ktéto reakční směsi roztok obsahující 0,19 gramu kyanoborohydridu sodného v 10 mililitrech MeOH, přičemž tento přídavek byl proveden jednorázově a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom zneutralizována 10% roztokem uhličitanu sodného a potom byla extrahována DCM, přičemž organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografíckou metodou na oxidu křemičitém (silika H) za použití DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4) jako elučního činidla. Takto získaný produkt (v množství 1,1 gramu) byl potom rozpuštěn ve 20 mililitrech acetonu, načež bylo přidáno 0,24 gramu fumarové kyseliny a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Získaný krystalický produkt byl potom zbaven kapaliny, promyt acetonem a potom etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,35 gramu požadovaného produktu. Teplota tání: 204 °C.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce č. I, se připraví stejným postupem jako bylo uvedeno v příkladu 34, přičemž se jako výchozích sloučenin použije sloučeniny získané postupem podle stupně (B), viz příklad 14, a piperidinů, které jsou uvedeny v přípravách.
-141 CZ 293134 B6
Tabulka I
(I)
Příklad Am Arl Sůl, solvát; Teplota tání (’C) nebo NMR; rozpouštědlo pro rekrystalizaci;
52 Me-N~CO-M« Cl ^Žrcl HC1, 2,5 H20 138-140 pentan/ether
53 θο- H,C '---' 2I N Me C0-0Et HC1, 2,5 H2O 128 (rozklad) pentan/ether
54 Qc»H,C — 1 /Me .. -^CO-N. Me Me Cl C/ci HC1, 2,5 H20 138-140 pentan/ether
- 142CZ 293134 B6
Tabulka I - pokračování
Příklad Am Arl Sůl, solvát; Teplota tání (’C) nebo NMR; rozpouštědlo pro rekrystalizaci;
55 \ nh2 Cl ^Žrci 2 HC1, 2 H20 198 (rozklad) pentan/iz oether
56 θο- H,C λ' \ O-C-NH-Et II 0 Cl C>cl HC1, 1 H20 130-134 pentan
57 QcH,C — • \ O-C-Me II 0 HC1, 1 H20 NMR pentan/ether
58 H.C '—f 1 XN-C-O-Et Me II O HC1, 0,5 H20 NMR DCM/ether
-143CZ 293134 B6
Tabulka I - pokračování
Příklad Am Arl Sůl, solvát; Teplota tání (’C) nebo NMR; rozpouštědlo pro rekrystalizaci;
59 .N-SO.-Me Me Cl C>ci HC1, 1 H20 NMR DCM/ether
60 1 .Me ^n-c-nC Me 11 Mc 0 Cl ^Crcl HC1, 1 H20 148 DCM/pentan
61 <OCH-\pN_ HN '--Z /Ό Cl *C/cl HC1, 1,5 H70 158 pentan/ether
62 O 'ΤΟ H2N 0 Cl Crcl 2 HC1, 1,5 H20 140-145 ether
-144CZ 293134 B6
Protonové NMR spektrum v příkladu 57 při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 1,6 až 3,7 ppm : u : 17H
3,75 až 4,8 ppm : u : 6H
7,0 až 7,6 ppm : u : 13H
10,2 až 11 ppm : 2s : IH.
Protonové NMR spektrum v příkladu 58 při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 0,8 až 4,9 ppm : u : 30H
7,0 až 7,8 ppm : u : 13H
10,0 ppm : s : IH.
Protonové NMR spektrum v příkladu 59 při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 1,1 až 3,8 ppm : u : 24H
3.9 až 4,75 ppm : u : 4H
6.9 až 7,7 ppm : u : 13H
9,7 ppm: s : IH.
Příklad 63
Postup přípravy dihydrátu chloridu 6-[2-[4-benzyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]-6(3,4-difluorfenyl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 0,86 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), [2,2,2]oktanu (nebo 4-benzylchinuklidinu) v 1 mililitru DMF, zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 9 hodin. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu místnosti byla tato směs nalita do vody a extrahována DCM, přičemž organická fáze byla promyta dvakrát 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto vzniklý zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H) za použití DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 90/10) jako elučního činidla a tímto postupem bylo po krystalizací z etheru připraveno 0,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 135 °C (za rozkladu).
Příklad 64
Postup přípravy hemihydrátu dihydrochloridu 6-(3,4-difluorfenyl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-6-[2-[4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl]ethyl]morfolin-3-onu.
Podle tohoto příkladu byla použita směs, která obsahovala 0,86 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příklad 26, a 0,7 gramu 4-(piperid-l-yl)piperidinu ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 4 hodiny a 30 minut. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta 1 N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento produkt usušen za pomocí síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H) za použití DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 90/10) jako elučního činidla. Takto získaný produkt byl
-145CZ 293134 B6 potom zpracován nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v etheru a vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto postupem bylo připraveno 0,49 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 260 °C (za rozkladu).
Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce č. II, je možno připravit stejnými postupy jako bylo uvedeno v předchozích příkladech.
Tabulka II
Příklad Am Arl Súl, solvát; Teplota tání (’C) nebo NMR; rozpouštědlo pro rekrystalizaci;
65 (a) X nh2 Cl 2 HC1, 1 H20 NMR
66 (b) Qo- HN x' \ co-nh2 HC1, 1,5 H2O 192-195 DCM/ether
67 (c) X- HN — \ CO-NH-Me HC1, 1 H2O NMR ether
-146CZ 293134 B6 (a)
Tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 44, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz příklad 43, a sloučeniny připravené postupem podle přípravy 2.16, a produkt byl získán ve formě volné báze.
(b)
Tato sloučenina byla připravena postupem uvedeným ve stupni (B) viz příkladu 51, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz příklad 51, a sloučeniny připravené postupem podle přípravy 2.17 (volná báze). Po chromatografickém zpracování byl takto získaný produkt rozpuštěn v DCM, načež byl přidáván nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru až do dosažení hodnoty HI a ze získaného požadovaného produktu ve formě hydrochloridu byla odstraněna kapalina.
(c)
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni (B), viz příkladu 51, přičemž se vycházelo ze sloučeniny získané postupem podle stupně (A), viz příklad 51, a sloučeniny získané postupem podle přípravy 2.18 (volná báze). Po chromatografickém zpracování byl takto získaný produkt zpracován nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v etheru a ze získaného požadovaného produktu ve formě hydrochloridu byla odstraněna kapalina.
Protonové NMR spektrum sloučeniny podle příkladu 65 při 200 Hz v DMSO-d6:
δ: 0,8 až 4,2 ppm : u : 28H
7,0 až 7,8 ppm : u : 8H
7.9 až 8,6 ppm : 2s : 2H
10,4 až 11,6 ppm : u . 2H.
Protonové NMR spektrum v příkladu 67 při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 2,0 až 4,2 ppm : u : 21H
5.9 ppm : mt: 1H
6,75 ppm : s : 1H
7,0 až 7,8 ppm : u : 8H
10,95 ppm : s : 1H.
Příklad 68
Postup přípravy dihydrátu hydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(4fenyl-4-ureidopiperid-l-yl)ethyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy (+)-izomeru-4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-(formylmethyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 2,6 mililitru oxylylchloridu v 59 mililitrech DCM ochlazen na teplotu -78 °C, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku, načež byl k této reakční směsi přidáván po kapkách roztok obsahující 4,6 mililitru DMSo ve 29,5 mililitru DCM a potom následoval přídavek roztoku obsahujícího 8,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (B), viz příklad 37, v 59 mililitrech DCM a 5,7 mililitru DMSO. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -60 °C, načež bylo přidáno 16 mililitrů triethylaminu a potom byla tato reakční směs promíchávána při současném ponechání teploty stoupnout na teplotu místnosti. V dalším postupu byl tento produkt promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto postupem bylo připraveno 7,5 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
- 147CZ 293134 B6 (B) Postup přípravy dihydrátu hydrochloridu (+)-izomeru
4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(4-fenyl-4-ureidopiperid-l-yl)ethyl]morfolinu.
Při tomto postupu byl roztok, který obsahoval 2,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 26 mililitrech MeOH, přidán do roztoku obsahujícího 1,6 gramu 4-fenyM-ureidopiperidinu (ve formě volné báze) a 0,4 mililitru kyseliny octové ve 26 mililitrech MeOH a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Potom byl přidán roztok obsahující 0,5 gramu kyanoborohydridu sodného ve 26 mililitrech MeOH ve formě jednofázového přídavku a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs nalita do 200 mililitrů 10% uhličitanu sodného a tento podíl byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), při které byla aplikována gradientová eluce za použití směsi DCM/MeOh (v objemovém poměru v rozmezí od 100/5 do 100/7,5), jako elučního činidla. Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM, načež byl přidáván nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru až do dosažení hodnoty pH 1, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina a tímto postupem bylo připraveno 1,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 187- 190 °C.
[cc]d20 = +22,5° (c = 1; MeOH).
Příklad 69
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu (+)-izomeru
4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-[4-(N'-methylureido)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (B), viz příkladu 68, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 1,85 gramu 4-(N'-methylureido)-4-fenylpiperidinu (ve formě volné báze), 0,44 mililitru kyseliny octové a 26 mililitrů MeOH a potom v další fázi 2,75 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A) viz příkladu 68, ve 26 mililitrech MeOH a 0,55 gramu kyanoborohydridu sodného ve 26 mililitrech MeOH. Tímto postupem byly připraveny 2 gramy požadovaného produktu.
Teplota tání: 170- 173 °C.
[a]D 20 = +23,4° (c = 1; MeOH).
Příklad 70
Postup přípravy 1,5 hydrátu dihydrochloridu (+)-izomeru
4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-[4-(3,3-dimethylkarbazoyl)-4—fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (B), viz příklad 68, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 1,55 gramu 4-(3,3-dimethylkarbazoyl)-4-fenyl
- 148CZ 293134 B6 piperidinu (ve formě volné báze) a 0,38 mililitru kyseliny octové a 26 mililitrů MeOH a potom v další fázi 2,4 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz příklad 68, ve 26 mililitrech MeOH a 0,47 gramu kyanoborohydridu sodného ve 26 mililitrech MeOH. Tímto postupem bylo připraveno 1,82 gramu požadovaného produktu.
[a]D 20 =+22,5° (c = 1; MeOH).
Příklad 71
Postup přípravy monohydrátu chloridu 2-(3,4-difluorfenyl)-4-[2-(3-izopropoxyfenyl)acetyl]2-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy 2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)-4-[2-(3-izopropoxyfenyl)acetyljmorfolinu.
Podle tohoto provedení bylo 3,2 gramu BOP přidáno při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 2,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 2.21, 1,2 gramu 2-(3-izopropoxyfenyl)octové kyseliny a 2,2 mililitru triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti. V další fázi byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom vodou a nakonec 10% roztokem uhličitanu sodného, načež byl tento reakční produkt usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným postupem bylo připraven 3,2 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
(B) Postup přípravy 2-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-4-[2-(3-izopropoxyfenyl)acetyl]morfolinu.
Při provádění tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 2 mililitry koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a 50 mililitrů MeOH, promíchávána po dobu 2 hodiny při teplotě místnosti. Získaný produkt byl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a usušena síranem hořečnatým a použití rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 2,3 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
(C) Postup přípravy 2-(3,4-difluorfenyl)-4-[2-(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-2-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]morfolinu.
Podle tohoto provedení bylo 0,93 mililitru triethylaminu a potom 0,51 mililitru methansulfonylchloridu přidáno do roztoku, který obsahoval 2,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech DCM a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční smě zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a potom 10% roztokem uhličitanu sodného a tento podíl byl usušen za pomoci síranu hořečnatého, přičemž použití rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora popsaným postupem bylo připraveno
2,7 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
(D) Postup přípravy chloridu monohydrátu 2-(3,4-difluorfenyl)-4-[2-(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-2-[2-[4-fenyl-l-izoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]morfolinu.
Při tomto postupu byla použita reakční směs, která obsahovala 1,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,72 gramu 4-fenyl-l-azebicyklo[2,2,2]oktanu ve
-149CZ 293134 B6
1,5 mililitru DCM, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplot 90 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahována DCM, organická fáze byla promyta 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl takto připravený produkt usušen pomocí síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), při které bylo jako elučního činidla použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 90/10), a tímto shora popsaným postupem bylo po krystalizaci z izoetheru připraveno 0,38 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 136 °C (za rozkladu).
Příklad 72
Postup přípravy hemihydrátu dihydrochloridu 2-(3,4-difluorfenyl)-4-[2-(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-2-[2-[4-(piperid-1 -y 1 )p iper id— 1 -y 1] ethyl] morfol inu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahoval 1,3 gramu sloučeniny získané postupem podle stupně (C), viz příklad 71, a 1,1 gramu 4—(piperid—1—yl)—piperidinu ve 4 mililitrech DMF zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do ledové vody a potom extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta 1 N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento produkt usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), při které bylo jako elučního činidla použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 90/10). Takto získaný produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v etheru a získaná sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,49 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 270 °C (za rozkladu).
Příklad 73
Postup přípravy 1,5 hydrátu chloridu 2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy 2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoy l]morfol inu.
Při tomto postupu byl použit roztok, který obsahoval 2,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.21 a 1 mililitr triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno po kapkách 1,24 mililitru 3,5-bis(trifluormethyl)benzoylchloridu a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut. V dalším postupu byl tento podíl pomyt dvakrát vodou, organická fáze byla usušena za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,5 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
(B) Postup přípravy 2-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoy 1] morfolinu.
Při provádění tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 2 mililitry koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného
- 150CZ 293134 B6 a 50 mililitrů MeOH, promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Získaný produkt byl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným postupem bylo po krystalizaci ze směsi izoether/pentan připraveno 0,84 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 101 °C.
(C) Postup přípravy 2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl] morfol inu.
Podle tohoto provedení bylo 0,5 mililitru triethylaminu přidáno do roztoku, který obsahoval 0,84 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 10 mililitrech DCM, přičemž takto připravená reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 0,26 mililitru methansulfonylchloridu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Tento reakční produkt byl promyt dvakrát vodou, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua, přičemž tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 0,98 gramu požadovaného produktu.
(D) Postup přípravy 1,5 hydrátu chloridu 2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]-ethyl]^4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]morfolinu.
Při tomto postupu byla použita reakční směs, která obsahovala 0,98 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,65 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu v 1 mililitru DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahována DCM, organická fáze byla promyta 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl takto připravený produkt usušen pomocí síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), při které bylo jako elučního činidla použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 90/10), a tímto shora popsaným postupem bylo po krystalizaci z izoetheru připraveno 0,42 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 170 °C (za rozkladu).
Příklad 74
Postu přípravy monohydrátu hydrochloridu 5-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-3benzoyl-5-(3,4-dichlorfenyl)oxazolidinu.
(A) Postup přípravy 3-benzoyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)oxazolidinu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval 1,23 gramu benzoylchloridu v 10 mililitrech DCM, který byl přidáván po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 3,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle přípravy 1.22 a 1 gram triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu bylo přidáno 1,76 gramu triethylaminu a potom 2,46 gramu benzoylchloridu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším byl tento produkt zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl zpracován vodou a extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a potom nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tento zbytek byl potom
- 151 CZ 293134 B6 zpracován 30 mililitry MeOH, načež byly přidány 2 mililitry 30% roztoku hydroxidu sodného a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byl tento produkt zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), při které bylo jako elučního činidla použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/1,5), a tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 1,6 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy 3-benzoyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(niethansulfonyIoxy)ethyl]oxazolidinu.
Při tomto postupu byl použit roztok obsahující 0,55 gramu methansulfonylchloridu v 5 mililitrech DCM, který byl po kapkách přidáván při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 1,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,485 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl potom tento produkt zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo připraveno 1,9 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 5-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperidin-l-yl)ethyl]-3-benzoyl-5-(3,4-dichlorfenyl)oxazolidinu.
Při tomto postupu byla reakční směs, která obsahovala 1,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 1,7 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido-4-fenylpiperidinu a 1,7 gramu uhličitanu draselného ve 4 mililitrech DMF, zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 do 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody, čímž se vytvořila sraženina a z této sraženiny byla potom odstraněna kapalina a potom byla usušena ve vakuu. V dalším postupu byla tato sraženina zpracována zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), při které bylo jako elučního činidla použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3). Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM, načež byl přidáván nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru až do dosažení hodnoty pH 1, přičemž takto vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny a tímto shora popsaným postupem byl připraven 1 gram požadovaného produktu.
Teplota tání: 165- 170 °C.
Příklad 75
Postup přípravy monohydrátu chloridu (+)-izomeru 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-lazoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
(A) Postup přípravy (+)-izomeru 5-[2-(benzoyloxy)ethyl]-5-(3,4-difluorfenyl)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (A), viz příklad 50, přičemž bylo k této přípravě použito sloučeniny připravené podle přípravy 1.23 [(+)-izomerJ.
- 152CZ 293134 B6 (B) Postup přípravy (+)-izomeru 5-(3,4-difluorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (B), viz příklad 50, přičemž bylo k této přípravě použito sloučeniny připravené podle výše uvedeného stupně.
(C) Postup přípravy (+)-izomeru 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-3-[3,5bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (C), viz příklad 50, přičemž bylo k této přípravě použito sloučeniny připravené podle výše uvedeného stupně.
(D) Postup přípravy monohydrátu chloridu (+)-izomeru 5-(3,4-difluorfenyl}-5-[2-[4-fenyl-lazoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (D), viz příklad 50, přičemž bylo ktéto přípravě použito sloučeniny připravené podle výše uvedeného stupně a 4-feny 1-1 -azab icyklo [2,2,2] oktanu.
[a]D 20 =+36,2° (c= l;MeOH).
Příklad 76
Postup přípravy dihydrochloridu 4-benzoyI-2-[3-[4-karbamoyM-(piperid-l-yl)piperid-l-yl]propyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (C), viz příklad 19, přičemž bylo ktéto přípravě použito sloučeniny získané ve stupni (B), viz příklad 19 a sloučeniny připravené v přípravě 2.16.
Příklad 77
Postup přípravy chloridu 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3-chlorfenyl)acetyl]-2-[2-[4-fenyl-lazoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy 2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3-chlorfenyl)acetyl]morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (A), viz příklad 71, přičemž bylo k této přípravě použito sloučeniny získané v přípravě 1.19 a 2-(3-chlorfenyl)octové kyseliny.
(B) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3-chlorfenyl)acetyl]-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (B), viz příklad 71, přičemž bylo k této přípravě použito sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně.
(C) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3-chlorfenyl)acetyl]-2-[2-(methansulfbnyloxy)ethy 1] morfol inu.
-153CZ 293134 B6
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (C), viz příklad 71, přičemž bylo ktéto přípravě použito sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a methansulfonylchloridu.
(D) Postup přípravy chloridu 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3-chlorfenyl)acetyl]-2-[2-[4-fenyll-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (D), viz příklad 71, přičemž bylo k této přípravě použito sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 4fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 2,0 až 2,5 ppm : u : 8H
2,55 až 4,6 ppm: u : 16H
7,0 až 8,0 ppm : u : 12H.
Příklad 78
Postup přípravy chloridu 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3-chlorfenyl)acetyl]-2-[4-benzyl-lazoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (D), viz příklad 71, přičemž bylo k této přípravě použito sloučeniny získané postupem podle stupně (C), viz příklad 77, a 4-benzyl-l-azabicyklo-[2,2,2]oktanu.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (21)

1. Substituované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I: (I), ve kterém:
A představuje dvoj vazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího:
(Ai)-O-CO(A2)-CH2-O-CO(A3)-O-CH2-CO(A4)-O-CH2-CH2(A5)-N(R,)-CO(A6)-N(R!>-CO-CO(AO-NÍR.KHz-CHr(A8)-O-CH2-154CZ 293134 B6 ve kterých:
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, m je 2 nebo 3,
Αη znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono-substituovaná nebo poly-substituovaná atomem halogenu,
T představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny -CH2-Z;
přičemž T může rovněž znamenat skupinu -CO-B-Z jestliže A znamená dvojvaznou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího-O-CH2-CH2- -N(R])-CH2-CH2-, a-O-CH2~;
B znamená přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,
Z znamená:
- fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu,
Am znamená:
(i) - buďto skupinu Απη obecného vzorce:
ve kterém ty znamená:
(ii) - buďto skupinu obecného vzorce:
Ar 2—N—CH— ve kterém:
Ar2 znamená fenylovou skupinu, a
R2 znamená atom vodíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, (i2) - nebo skupinu obecného vzorce:
-155CZ 293134 B6 ve kterém:
Ar2 znamená fenylovou skupinu, n je 0 nebo 1, a
R
R3 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího:
(1) atom vodíku, (2) skupinu -(CH2)q-OH, (3) skupinu -(CH2)q-OCORi7, (4) skupinu -(CH2)q-OCONH-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, (5) skupinu -(CH2)q-NR6C(=W1)R7, (6) skupinu -(CH2)q-NR6COOR8, (7) skupinu -(CH2)q-NR6SO2R9, (8) skupinu —(CH2)q—NRéC(=W|)NRioRn, (9) skupinu-C(=Wi)NR10Rh, (10) skupinu -CO-NR2o-NR2iR22, (11) skupinu obecného vzorce:
(12) skupinu vzorce:
q je 0,1 nebo 2,
W] představuje kyslíkový atom,
R<5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
Rg představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až Ί atomů uhlíku,
R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
-156CZ 293134 B6
Rio a Rn představují každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo Rio a Rh společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího azetidin, pyrrolidin, piperidin nebo morfolin,
R17 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R20 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R2i a R22 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo alternativně R2) a R22 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího pyrrolidin, piperidin a morfolin,
R23 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, a
R24 a R>5 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, (i3) - nebo skupinu ve které:
R3 znamená atom vodíku nebo skupinu -C(=Wi)NRioRn,
R]4 znamená skupinu -NRi5RI6, a
R15 a Rié společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího azetidin, pyrrolidin, piperidin a morfolin, (ii) - nebo skupinu Am2 obecného vzorce:
x· ve kterém J2 znamená:
(ii 1) - buďto skupinu obecného vzorce
Ar3—N—CH—
- 157CZ 293134 B6 ve kterém znamená:
Ar3 fenylovou skupinu, a
5 R2 má stejný význam jako bylo uvedeno výše pro Jt, (ii2) - nebo skupinu
Ar 3— (CH2)n—CH—
I ve které:
Ar3 znamená fenylovou skupinu, n je 0 nebo 1,
15 Q znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, přičemž uvedený substituent je buďto v axiální poloze nebo ekvatoriální poloze, a
X' znamená anion,
20 (iii) - nebo skupinu Am3 obecného vzorce:
ve kterém:
Ar2 znamená fenylovou skupinu, n je 0 nebo 1, a
X’ je anion,
30 (iv) - nebo skupinu Am4 obecného vzorce:
ve kterém:
Ar2 znamená fenylovou skupinu, n je 0 nebo 1, a
X' je anion,
40 a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
-158CZ 293134 B6
2. Substituovaná heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je opticky čistá sloučenina obecného vzorce I*:
(I*) ve kterém:
* znamená, že uhlíkový atom nesoucí toto označení má označení (+) nebo (-) absolutní konfiguraci, a
Am, m, Arj, A a T mají stejný význam jako bylo definováno u sloučenin obecného vzorce I v nároku 1, a soli odvozené od těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami.
3. Substituovaná heterocyklická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je sloučenina obecného vzorce la:
Ama—CH2—CH2—- C—CH2—N—CH2~ Za
Aru (la) ve kterém:
Aa znamená dvoj vazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CO-, -CH2-O-CO-, -O-CH2-CO-, -N(Ri)-CO- a -N(R])-CO-CO-, kde Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
Ama znamená:
* buďto skupinu Am2a obecného vzorce:
n je 0 nebo 1,
-159CZ 293134 B6
Q má stejný význam jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, přičemž je v axiální poloze,
X“ znamená farmaceuticky přijatelný anion,
Ar2 a Ar3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1,
Aria znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluromethylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
4. Substituovaná heterocyklická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je sloučenina obecného vzorce Ib:
Amb—CH2—CH2—C—CH2—N
Aria ve kterém:
Ab znamená dvoj vazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CH2-CH2-, -N(R,)-CH2-CH2- nebo -O-CH2kde Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Amb znamená:
buďto skupinu Am2a obecného vzorce:
(Ib)
- 160CZ 293134 B6
Ai2—(CH2) n je 0 nebo 1,
Q má stejný význam jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce I, v nároku 1, přičemž je v axiální poloze,
X' znamená farmaceuticky přijatelný anion,
Ar2, Ar3 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, v nároku 1,
ArIa znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
5. Substituovaná heterocyklická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je sloučenina obecného vzorce Ic:
ve kterém:
Ac znamená dvoj vazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CH2-CO-, -CH2-O-CO- nebo -O-CO-,
Amc znamená skupinu Amla obecného vzorce:
At2— n je 0 nebol,
Ar2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, v nároku 1,
Aria znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
-161 CZ 293134 B6
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
6. Substituovaná heterocyklická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je sloučenina obecného vzorce Id:
(Id) ve kterém:
Ab znamená dvoj vazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CH2-CH2-, -N(R!)-CH2-CH2- nebo -O-CH2Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Amc znamená skupinu Amia obecného vzorce:
Ar2—(CH2) n je 0 nebo 1,
Ar2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, v nároku 1,
Aria znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
7. Substituovaná heterocyklická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je sloučenina obecného vzorce Ie:
ZAbA
Amc—CH2—CH2—-CH2—C—CH2—N—CO—Za (Ie)
Aria
-162CZ 293134 B6 ve kterém:
Ab znamená dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CH2-CH2-, -N(RI)-CH2-CH2- nebo -O-CH2Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Amc znamená skupinu Am]a obecného vzorce:
At2--(CH2) n je 0 nebo 1,
Ar2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, v nároku 1,
Arja znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
8. Substituovaná heterocyklická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je sloučenina obecného vzorce If:
ve kterém:
Aa znamená dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CO-, -CH2-O-CO- nebo -O-CH2-CO-, -N(R)i-CO- nebo -N(R,)-CO-CO-,
R! znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Amc znamená skupinu Amia obecného vzorce:
Ar2~ (CH2) n je 0 nebo 1,
-163CZ 293134 B6
Ar2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, v nároku 1,
Aria znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomy uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
9. Substituovaná heterocyklická sloučenina, kterou je 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2[4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolin, ve formě (+)-izomeru, a soli odvozené od této sloučeniny s minerálními nebo organickými kyselinami.
10. Substituovaná heterocyklická sloučenina, kterou je 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-lazoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-on s farmaceuticky přijatelným aniontem, v opticky čisté formě, výhodně ve formě (+)-izomeru.
11. Způsob přípravy substituovaných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a solí odvozených od těchto sloučenin, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(1) zpracovávání sloučenin obecného vzorce II:
(Π) ve kterém: m, Ari a A mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, v nároku 1, a
E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu ze souboru zahrnujícího tetrahydropyran-2ylovou skupinu, benzoylovou skupinu a alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
- buďto funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III:
(III) ve kterém B a Z mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce (I), v nároku 1, jestliže se uvažuje o přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -CO-B-Z,
- nebo halogenovaným derivátem obecného vzorce IV:
Hal—CH2--Z (IV) ve kterém:
v
-164CZ 293134 B6
Z má stejný význam jako bylo uvedeno v případě sloučeniny obecného vzorce I, a
Hal znamená atom halogenu, jestliže se uvažuje o přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -CH2-Z,
- nebo halogenovaným derivátem obecného vzorce V:
Hal—CH(C6H5)2 ( V ) jestliže se uvažuje o přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -CH(C6H5)2,
- nebo halogenovaným derivátem obecného vzorce VI:
Hal-C-(C6H5)3 (VI) jestliže se uvažuje o přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -C(C6H5)3, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII:
(VII) ve kterém mají E, m, Αη, A a T stejný význam jako bylo definováno shora, (2) případně se odstraní O-chránicí skupina reakcí s kyselinou nebo s bazickou sloučeninou, přičemž se získá alkohol obecného vzorce VIII: (VIII) ve kterém mají m, Αη, A a T stejný význam jako bylo definováno shora, (3) zpracuje se alkohol obecného vzorce VIII sloučeninou obecného vzorce IX:
Y—SO2—Cl (IX ) ve kterém Y znamená methylovou skupinu, fenylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce X:
-165CZ 293134 B6 (X) ve kterém mají Y, m, Arb A a T stejný význam jako bylo definováno shora, (4) sloučenina obecného vzorce (X) se potom uvede do reakce:
- buďto s cyklickým sekundárním aminem obecného vzorcem XI:
(xi) ve kterém J'i znamená:
buďto skupinu obecného vzorce:
Ar9—N—CH— I I R’2 ve kterém:
Ar2 má stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I, v nároku 1, a
R'2 znamená buďto R2, který byl definován u sloučeniny obecného vzorce I, nebo prekurzor R2, nebo skupinu obecného vzorce:
Ar2—(CH2)
R’ ve kterém:
Ar2 a n mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I, v nároku 1, a
R'3 znamená buďto R3, který má stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1 nebo znamená prekurzor R3, přičemž se předpokládá, že v případě, kdy R'3 znamená hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu, potom jsou tyto skupiny chráněny, nebo skupinu obecného vzorce:
-166CZ 293134 B6 ve kterém:
R14 má stejný význam jako bylo uvedeno v případě sloučeniny obecného vzorce I, v nároku 1, a
R'3 má stejný význam jako bylo definováno shora,
- nebo s terciárním aminem obecného vzorce XII:
r~\ h N-Q \___/ (XII) ve kterém J2 a Q mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1,
- nebo s cyklickým terciárním aminem obecného vzorce XIII:
Ar2—(CH2) (XIII) ve kterém Ar2 a n mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1,
- nebo se sloučeninou obecného vzorce XIV:
(xiv) ve kterém Ar2 a π mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, a (5)
- buďto, v případě, kdy se použije cyklický sekundární amin obecného vzorce XI a po případném odstranění chránící skupiny hydroxylové skupiny nebo aminové skupiny reprezentované R'3, jestliže je to vhodné, nebo případně v případě konverze R'2 na R2 nebo R'3 na R3, se popřípadě převede výsledný produkt na svoji sůl,
- nebo, v případě, kdy se použije terciární amin obecného vzorce XII, cyklická terciární aminová sloučenina obecného vzorce XIII nebo sloučenina obecného vzorce XIV, se oddělí výsledný produkt ve formě sulfonátu a jestliže je to vhodné, soli kyseliny sulfonové, nebo případně se vymění výsledný anion, a jestliže je to vhodné, sůl kyseliny za jiný farmaceuticky
-167CZ 293134 B6 přijatelný anion a v případě, kdy je to vhodné, za jinou sůl s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou kyselinou.
12. Způsob přípravy substituovaných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Am znamená skupinu Απη, a soli odvozených od těchto sloučenin, vyznačující se tím, že (Γ) se sloučenina obecného vzorce VIII, definovaná v nároku 11, oxiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXVIII:
O
H—c—(CH2)M-1—C—CHj—N—T (XXXVIII)
Ari ve kterém m, Arb A a T mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, (2') sloučenina obecného vzorce XXXVIII se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce XI, která byla definována v nároku 11, v přítomnosti kyseliny, přičemž iminová sůl vytvořená jako meziprodukt se potom redukuje za pomoci redukčního činidla, a (3') po odstranění chránících skupin hydroxylových skupin nebo aminových skupin, v případě potřeby nebo případně po převedení RS na R2 nebo R'3 na R3 se výsledný produkt popřípadě převede na sůl této sloučeniny.
13. Sloučenina obecného vzorce II: (Π) ve kterém:
m, A a Ari mají stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, a
E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu ze souboru zahrnujícího tetrahydropyran-2ylovou skupinu, benzoylovou skupinu a alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě, představující meziprodukt postupu přípravy substituovaných heterocyklických sloučenin podle nároku 1.
-168 CZ 293134 B6 (VII)
14. Sloučenina obecného vzorce VII:
ve kterém:
m, A, Ar! a T mají stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, a
E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu ve shora uvedeném významu v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě, představující meziprodukt postupu přípravy substituovaných heterocyklických sloučenin podle nároku 1.
15. Sloučenina obecného vzorce X:
(X) ve kterém:
m, A, Αη a T mají stejný význam jako je definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, a
Y znamená methylovou skupinu, fenylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě, představující meziprodukt postupu přípravy substituovaných heterocyklických sloučenin podle nároku 1.
16. Sloučenina obecného vzorce XXXVIII: (XXXVIII) ve kterém mají m, A, Ar! a T stejný význam jako je definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě, představující meziprodukt postupu přípravy substituovaných heterocyklických sloučenin podle nároku 1.
-169CZ 293134 B6 '—rrr —x (XXXIX)
17. Sloučenina obecného vzorce XXXIX:
R II
Ari ve kterém: m, Αη a A mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučenin obecného vzorce I v nároku 1,
Ri znamená dva vodíkové atomy a
Rii znamená:
- buďto skupinu -O-E, ve které E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu ze souboru zahrnujícího tetrahydropyran-2-ylovou skupinu, benzoylovou skupinu a alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
- nebo skupinu -O-SO2-Y, ve které Y znamená methylovou skupinu, fenylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo alternativně:
Rt znamená atom kyslíku a
Rn znamená atom vodíku, a
T' má stejný význam jako T, který je definován u sloučeniny obecného vzorce I, přičemž T může rovněž znamenat atom vodíku v případě, že Ri představuje 2 vodíkové atomy a Rn je současně skupina -O-E-, v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě, představující meziprodukt postupu přípravy substituovaných heterocyklických sloučenin podle nároku 1.
18. Farmaceutický prostředek pro použití jako antagonista tachykininového receptoru, vyznačující se tím, že obsahuje substituovanou heterocyklickou sloučeninu podle některého z nároků 1 až 11 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od těchto sloučenin jako účinnou látku.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že je ve formě dávkové jednotky, ve které je účinná látka smíchána s přinejmenším jedním farmaceutickým excipientem.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje v denní dávce 0,5 až 1000 miligramů účinné látky.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznač u j í cí se tím, že obsahuje v denní dávce 2,5 až 250 miligramů účinné látky.
CZ19972436A 1995-01-30 1996-01-30 Substituované heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny CZ293134B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9501016A FR2729952B1 (fr) 1995-01-30 1995-01-30 Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR9508046A FR2729953B1 (fr) 1995-01-30 1995-07-04 Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR9513005A FR2729954B1 (fr) 1995-01-30 1995-11-03 Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR1996/000152 WO1996023787A1 (fr) 1995-01-30 1996-01-30 Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ243697A3 CZ243697A3 (en) 1997-11-12
CZ293134B6 true CZ293134B6 (cs) 2004-02-18

Family

ID=27253013

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022243A CZ294267B6 (cs) 1995-01-30 1996-01-30 Substituované heterocyklické sloučeniny
CZ19972436A CZ293134B6 (cs) 1995-01-30 1996-01-30 Substituované heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022243A CZ294267B6 (cs) 1995-01-30 1996-01-30 Substituované heterocyklické sloučeniny

Country Status (26)

Country Link
US (4) US5641777A (cs)
EP (5) EP1923391A1 (cs)
JP (4) JP3234228B2 (cs)
CN (6) CN1089764C (cs)
AR (2) AR002955A1 (cs)
AT (2) ATE222251T1 (cs)
AU (1) AU707901B2 (cs)
CA (1) CA2211668C (cs)
CY (2) CY2369B1 (cs)
CZ (2) CZ294267B6 (cs)
DE (2) DE69622992T2 (cs)
DK (2) DK1156049T3 (cs)
ES (2) ES2181866T3 (cs)
FI (1) FI973148A (cs)
FR (1) FR2729954B1 (cs)
HU (1) HUP9800295A3 (cs)
IL (3) IL127114A (cs)
MX (1) MX9705590A (cs)
MY (1) MY117527A (cs)
NO (1) NO308795B1 (cs)
NZ (1) NZ301285A (cs)
PL (1) PL192164B1 (cs)
PT (2) PT1156049E (cs)
RU (1) RU2157807C2 (cs)
SI (2) SI0807111T1 (cs)
WO (1) WO1996023787A1 (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2751654B1 (fr) * 1996-07-26 1998-10-23 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9513972D0 (en) * 1995-07-08 1995-09-06 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical compositions
HU224225B1 (hu) * 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
GB9601680D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
FR2759585B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
CA2290392C (en) 1997-05-30 2006-03-28 Takahide Nishi Salts of optically active sulfoxide derivative
ATE297906T1 (de) 1997-12-04 2005-07-15 Sankyo Co Alicyclische acylierte heterocyclenderivate
US6177564B1 (en) * 1998-09-11 2001-01-23 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of N-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-1-4-oxazin-2-one
WO2000034274A1 (fr) * 1998-12-10 2000-06-15 Sankyo Company, Limited Derives de la cyclohexylpiperidine
FR2787790A3 (fr) 1998-12-23 2000-06-30 Sanofi Sa Procede de preparation du (r)-(+)-3-{1°2-(4-benzoyl-2-(3,4- difluorophenyl)morpholin-2-yl)ethyl!-4-phenylpiperidin-4-yl} -1,1-dimethyluree, de ses sels, solvats et/ou hydrates
FR2791346B3 (fr) * 1999-03-25 2001-04-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2792199B3 (fr) 1999-04-13 2001-05-18 Sanofi Sa Utilisation de l'osanetant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des troubles de l'humeur
FR2796069B3 (fr) * 1999-07-09 2001-08-24 Sanofi Synthelabo Nouveaux procedes de preparation de derives de 2-(2- arylmorpholin-2-yl)ethanol substitues, enantiomeriquement purs, et composes intermediaires utiles dans ces procedes
WO2002083134A1 (en) * 2001-04-12 2002-10-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
FR2824828B1 (fr) * 2001-05-21 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
ATE410426T1 (de) * 2002-12-13 2008-10-15 Smithkline Beecham Corp Heterocyclische verbindungen alsccr5-antagonisten
TW200524868A (en) * 2003-07-31 2005-08-01 Zeria Pharm Co Ltd Benzylamine derivatives
CA2557537A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-01 Sankyo Company Limited Sulfonyloxy derivatives
EP1742625A1 (en) * 2004-04-05 2007-01-17 Sepracor, Inc. (r,r)-formoterol in combination with other pharmacological agents
US7955846B2 (en) * 2004-05-17 2011-06-07 The General Hospital Corporation Compositions comprising female germline stem cells and methods of use thereof
GB0412865D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
US8835426B2 (en) 2007-02-26 2014-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2183228B1 (en) 2007-07-26 2014-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC INHIBITORS OF 11ß -HYDROXYSTERIOD DEHYDROGENASE 1
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
CA2708303A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5490020B2 (ja) 2008-01-24 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター
WO2009102428A2 (en) 2008-02-11 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-OXAZEPAN-2-ONE AND 1,3-DIAZEPAN-2-ONE INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
WO2009102460A2 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US20110105504A1 (en) * 2008-03-18 2011-05-05 Vitae Pharmaceuticals ,Inc. Inhibitors Of 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1
CA2723039A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291373B1 (en) 2008-05-01 2013-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5301563B2 (ja) 2008-05-01 2013-09-25 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
CN102105454A (zh) 2008-07-25 2011-06-22 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 合成1型11β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂
NZ590495A (en) 2008-07-25 2012-10-26 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyridin-phenyl-3-oxazinan-2-ones as inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201016691A (en) 2008-07-25 2010-05-01 Boehringer Ingelheim Int Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
KR20120061771A (ko) * 2009-04-30 2012-06-13 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1의 고리형 억제제
UA109255C2 (ru) 2009-04-30 2015-08-10 Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
EP2448928B1 (en) 2009-07-01 2014-08-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8552212B2 (en) 2009-11-05 2013-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chiral phosphorus ligands
MY159958A (en) * 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
KR101756495B1 (ko) 2010-03-11 2017-07-10 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 Ｎ-아실 시클릭 아민 유도체 또는 이의 의약상 허용되는 염
JP2013531636A (ja) 2010-05-26 2013-08-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸誘導体
US8933072B2 (en) 2010-06-16 2015-01-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
CA2813671A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2398575A (en) * 1946-04-16 Theib manufacture
US2382285A (en) * 1941-11-19 1945-08-14 Roche Products Ltd Manufacture of arylacetonitrile derivatives
US2513346A (en) * 1948-12-21 1950-07-04 Parke Davis & Co Process for obtaining organic amino diols
US2689852A (en) * 1951-11-03 1954-09-21 Hoffmann La Roche Pyridine derivatives
US3112311A (en) * 1957-04-05 1963-11-26 Geigy Chem Corp 2-phenyl-5, 6-dimethyl-morpholines and 2-phenyl-5, 6-tetramethylene-morpholines
GB1016828A (en) * 1961-11-13 1966-01-12 Mcneilab Inc Substituted morpholines and process for preparing same
GB8807921D0 (en) 1988-04-05 1988-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Ws-9326 & its derivatives
US5147006A (en) 1988-08-12 1992-09-15 Volkswagen Ag Friction clutch
WO1990005525A1 (en) 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
FR2654726B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation.
WO1991009844A1 (en) 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
ATE113947T1 (de) 1990-06-01 1994-11-15 Pfizer 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2160462C (en) * 1993-05-06 1998-12-15 Timothy P. Burkholder Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1179954C (zh) 2004-12-15
DK0807111T3 (da) 2002-12-16
SI1156049T1 (en) 2005-10-31
FR2729954A1 (fr) 1996-08-02
AR002955A1 (es) 1998-05-27
EP1340754A1 (fr) 2003-09-03
IL116957A (en) 1999-06-20
JPH11507324A (ja) 1999-06-29
CN1502612A (zh) 2004-06-09
AU707901B2 (en) 1999-07-22
PT807111E (pt) 2002-12-31
CN1172483A (zh) 1998-02-04
US5977359A (en) 1999-11-02
ATE296823T1 (de) 2005-06-15
CZ243697A3 (en) 1997-11-12
DE69634806D1 (de) 2005-07-07
ES2243373T3 (es) 2005-12-01
JP2001131171A (ja) 2001-05-15
IL127114A (en) 2004-09-27
CN1295221C (zh) 2007-01-17
PL321640A1 (en) 1997-12-22
WO1996023787A1 (fr) 1996-08-08
CN1202093C (zh) 2005-05-18
HUP9800295A3 (en) 2000-02-28
EP1156049B1 (fr) 2005-06-01
PT1156049E (pt) 2005-10-31
IL116957A0 (en) 1996-05-14
CN1636983A (zh) 2005-07-13
NO973479L (no) 1997-09-29
CN1394855A (zh) 2003-02-05
US5641777A (en) 1997-06-24
ATE222251T1 (de) 2002-08-15
RU2157807C2 (ru) 2000-10-20
US6242637B1 (en) 2001-06-05
PL192164B1 (pl) 2006-09-29
JP2001172279A (ja) 2001-06-26
DE69622992T2 (de) 2003-04-10
JP3357660B2 (ja) 2002-12-16
FI973148A (fi) 1997-09-29
EP1923391A1 (fr) 2008-05-21
CN1089764C (zh) 2002-08-28
DE69634806T2 (de) 2006-04-27
CN1293063C (zh) 2007-01-03
FR2729954B1 (fr) 1997-08-01
NO973479D0 (no) 1997-07-29
CN1321634A (zh) 2001-11-14
DE69622992D1 (de) 2002-09-19
MY117527A (en) 2004-07-31
SI0807111T1 (en) 2003-02-28
NO308795B1 (no) 2000-10-30
AR036027A2 (es) 2004-08-04
HUP9800295A2 (hu) 1999-10-28
FI973148A0 (fi) 1997-07-29
EP1156049A1 (fr) 2001-11-21
EP0807111A1 (fr) 1997-11-19
ES2181866T3 (es) 2003-03-01
AU4666996A (en) 1996-08-21
JP3234228B2 (ja) 2001-12-04
CN1136189C (zh) 2004-01-28
NZ301285A (en) 2000-01-28
US5869663A (en) 1999-02-09
CN1321639A (zh) 2001-11-14
CZ294267B6 (cs) 2004-11-10
EP1688416A1 (fr) 2006-08-09
CA2211668A1 (en) 1996-08-08
CY2537B1 (fr) 2006-06-28
EP0807111B1 (fr) 2002-08-14
MX9705590A (es) 1997-11-29
CY2369B1 (en) 2004-06-04
CA2211668C (en) 2005-09-20
JP3943369B2 (ja) 2007-07-11
JP2002138088A (ja) 2002-05-14
DK1156049T3 (da) 2005-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293134B6 (cs) Substituované heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny
US6011154A (en) Substituted heterocyclic compounds, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
KR100238343B1 (ko) 인간 nk3 수용기의 선택적 길항제인 화합물, 및 의약품 및 진단기구로서의 그의 용도
US5859029A (en) Heterocyclic compounds method of preparing them and pharmeutical compositions in which they are present
AU3301600A (en) Novel morpholine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical preparations containing said derivatives
US6294537B1 (en) Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
AU731788B2 (en) Substituted heterocyclic compounds, preparation method therefor and pharmaceutical compositions containing same
KR100477164B1 (ko) 치환된 헤테로 고리 화합물, 그의 제조 방법 및 그를함유하는 제약학적 조성물
FR2729952A1 (fr) Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CA2261808A1 (en) 1-azoniabicyclo¬2.2.1|heptane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120130