PL188061B1 - Pochodne pirymidynodionu i triazynodionu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, oraz sposób ichwytwarzania - Google Patents

Pochodne pirymidynodionu i triazynodionu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, oraz sposób ichwytwarzania

Info

Publication number
PL188061B1
PL188061B1 PL96314635A PL31463596A PL188061B1 PL 188061 B1 PL188061 B1 PL 188061B1 PL 96314635 A PL96314635 A PL 96314635A PL 31463596 A PL31463596 A PL 31463596A PL 188061 B1 PL188061 B1 PL 188061B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
formula
pyrimidinedione
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
PL96314635A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314635A1 (en
Inventor
Gary W. Bantle
Agnel Guzman
Francisco J. Lopez-Tapia
Arturo Perez-Medrano
Eric B. Sjogren
Todd R. Elworthy
Saul Jaime-Figueroa
Jr Morgans David J.
Jürg R. Pfister
Francisco X. Talamas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL314635A1 publication Critical patent/PL314635A1/xx
Publication of PL188061B1 publication Critical patent/PL188061B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1 . Pochodne pirymidynodionu i triazynodionu o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe 2,2,2-trifluoroetoksylowa; R2 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, grupe hydroksylowa lub (C 1 -6 )alkilowa; obydwa R i R oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa lub razem oznaczaja etylen; a R5 oznacza grupe o wzorze 9, w której: Z oznacza N lub C(R9); R6 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, cykloheksylometylowa, pirydylometylowa, pira- -zynylometylowa, furylowa, tienylowa, pirydyno- w a, bifenylometylowa, lub grupe wybrana spo- sród grup benzylowej i fenylowej (które sa jeszcze ewentualnie podstawione jednym do trzech pod- stawników wybranych sposród atomów chloru, fluoru, grupy metylowej lub metoksylowej); R7 oznacza atom wodoru, grupe hydroksyme- -tylowa, metylowa lub etylowa; R9 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i N-tlenki. WZÓR 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne pirymidynodionu i triazynodionu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, i sposób ich wytwarzania. Ściślej, wynalazek dotyczy nowych pochodnych [3-(4-fenyłopiperazyn-l-ylo)propylo]-, [3-(4-fenylopiperazyn-l-ylo)-2,2-dimetylopropylo] - i [ 1 -(4-fenylopiperazyn-1 -ylometylo)cykloprop-1 -ylometylo] -2,4( 1 H,3H)-pirymidynodionu, i l,2,4-triazyno-3,5-(2H,4H)-dionu, będących antagonistami receptora cti adrenergicznego.
Receptory cti adrenergiczne wywołują stan skurczu mięśniówki gładkiej. Przykładowo, nadczynność współczulna wywołuje skurcz mięśniówki gładkiej naczyń, co prowadzi do podwyższonego ciśnienia krwi. Tak więc stwierdzono, że antagoniści receptora aj adrenergicznego mają zastosowanie jako środki przeciwnadciśnieniowe. Pobudzenie receptora aj adrenergicznego powoduje również skurcz mięśniówki gładkiej cewki moczowej i ujścia pęcherza moczowego, prowadząc do zwiększonego oporu w wypływie moczu. A zatem, antagoniści receptora cti adrenergicznego są użyteczni w leczeniu stanów bezpośrednio lub pośrednio związanych z obstrukcyjnymi uropatiami, a szczególnie zwężeniem spowodowanym łagodnym przerostem gruczołu krokowego (BPH) (H. Lepor, The Prostatę Supplement, 1990, 3, 75-84). Jednakże ilość antagonisty receptora cti adrenergicznego wymagana do osiągnięcia skutku leczniczego w odniesieniu do wypływu moczu, spowodować może nadmierny spadek ciśnienia krwi i/lub zahamowanie mechanizmu, dzięki któremu utrzymuje się normalne ciśnienie krwi podczas zmian w postawie (np. niedociśnienie ortostatyczne). Tak więc pożądane są środki antagonistyczne wobec aj, które selektywnie zmniejszają nadczynność receptora cti adrenergicznego w mięśniówce gładkiej gruczołu krokowego i/lub dolnych dróg moczowych, nie wpływając jednocześnie na ciśnienie krwi i nie powodując niedociśnienia ortostatycznego.
Przedmiotem wynalazku są pochodne pirymidynodionu i triazynodionu o wzorze 1, w którym:
R1 oznacza grupę 2,2,2-trifluoroetoksylową;
R2 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, grupę hydroksylową lub (C ^alkilową;
188 061 obydwa R3 i R4 oznaczają atom wodoru lub grupę metylową lub razem oznaczają etylen; a
R3 oznacza grupę o wzorze 9, w której:
Z oznacza N lub C(R9);
R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową, cykloheksylometylową, pirydylometylową, pirazynylometylową, furylową, tienylową, pirydylową, bifenylometylową, lub grupę wybraną spośród grup benzylowej i fenylowej (które są jeszcze ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych spośród atomów chloru, fluoru, grupy metylowej lub metoksylowej);
R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksymetylową, metylową lub etylową; r9 oznacza atom wodoru lub grupę metylową; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i N-tlenki.
Przedmiotem wynalazku jest też kompozycja farmaceutyczna, obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość składnika aktywnego w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, która jako składnik aktywny zawiera pochodną o wzorze 1.
W zakres wynalazku wchodzą również sposoby wytwarzania pochodnych o wzorze 1.
Jeżeli nie stwierdzono inaczej, następujące określenia, stosowane w opisie i zastrzeżeniach, mają podane niżej znaczenia:
„Alki”, jak w grupie (Ci ^alkilowej, oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony rodnik węglowodorowy, zawierający od jednego do sześciu atomów węgla (np. grupa (Ci6)alkilowa obejmuje metyl, trifluorometyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, itd.).
„Karbamoil” oznacza grupę aminokarbonylową.
„Chlorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
Termin „grupa opuszczająca” ma znaczenie zwyczajowo stosowane w syntezie chemii organicznej, tj. oznacza atom lub grupę, która może być zastąpiona w warunkach alkilowania i która obejmuje atom chlorowca, grupę alkano- i arenosulfonyloksylową, taką jak metanosul-fonyloksylowa, etanosulfonyloksylowa, benzenosulfonyloksylowa i tosyloksylowa, oraz grupę tienyloksylową, dichlorowcofosfinoiloksylową, tetrachlorowcofosfaoksylową, itp.
„Zasada metaloorganiczna” oznacza zasadę zdolną do reakcji ze związkiem organicznym z wytworzeniem związku, do którego wprowadzony został metal, o wzorze R-Met, w którym Me? oznacza jednowartościowy elektrododatni pierwiastek metaliczny, i zazwyczaj jest to zasada typu metaloalkilu, a korzystnie alkaliczny alkilometal (np. n-butylolit, n-butylosód, n-butylopotas itp.).
Określenie „zwierzę” obejmuje ludzi oraz ssaki nie będące ludźmi, np. psy, koty, króliki, bydło, konie, owce, kozy, świnie i jelenie, oraz nie-ssaki, np. ptaki itp.
Określenie „choroba” obejmuje każdy stan chorobowy zwierzęcia lub jego części lub stan chorobowy, który może być spowodowany lub jest wynikiem zastosowanego na zwierzęciu leczenia medycznego lub weterynaryjnego, to znaczy „skutkami ubocznymi” takiej terapii.
„Ewentualny” lub „ewentualnie” oznacza, że opisywane dalej przypadki lub okoliczności mogą wystąpić lub mogą nie występować, a opis obejmuje przykłady, gdy takie przypadki lub okoliczności zachodzą i gdy nie zachodzą. Przykładowo, zwrot „która to grupa jest ewentualnie podstawiona jednym do trzech atomami chlorowców” oznacza, że omawiana grupa, aby mieściła się w zakresie wynalazku może być podstawiona lub niepodstawioną.
Określenie „grupa ochronna” ma konwencjonalnie stosowane w syntezie chemii organicznej znaczenie, to jest oznacza grupę, która selektywnie blokuje reaktywne miejsce w wielofunkcyjnym związku, tak że reakcję można prowadzić selektywnie w innym niechronionym miejscu reaktywnym, a po zakończeniu selektywnej reakcji grupę taką można łatwo usunąć.
„Środek zabezpieczający lub ochronny” oznacza środek, który będzie reagował z wielofunkcyjnym związkiem, tworząc grupę ochronną przy reaktywnych atomach azotu.
Określenie „chroniony” w odniesieniu do związku lub do grupy oznacza pochodną związku lub grupy, w których reaktywne miejsce lub miejsca są zablokowane grupami ochronnymi.
„Usuwanie grup ochronnych” oznacza usuwanie wszelkich grup ochronnych, które obecne są po przeprowadzeniu selektywnej reakcji.
188 061 „Farmaceutycznie dopuszczalny” oznacza taki, który jest użyteczny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, ogólnie bezpieczny, nietoksyczny, nie mający niepożądanych cech biologicznych ani innych, i obejmuje taki, który jest dopuszczalny do zarówno do stosowania w weterynarii, jak i zastosowaniu farmaceutycznym dla ludzi.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” oznacza sole, które są dopuszczalne farmaceutycznie, jak określono to powyżej, o żądanej aktywności farmakologicznej. Sole takie obejmują sole addycyjne z kwasami, utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas bromowodorowy, solny, azotowy, fosforowy, siarkowy itp.; lub z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, p-chlorobenzeno-sulfonowy, cynamonowy, cytrynowy, cyklopentapropionowy, 1,2-etanodisulfonowy, etanosulfo-nowy, fumarowy, glukoheptonowy, glukonowy, glutaminowy, glikolowy, heksanowy, heptanowy, o-(4-hydroksybenzoilo)-benzoesowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, hydroksynaftoesowy, mlekowy, laurylosiarkowy, maleinowy, jabłkowy, malonowy, migdałowy, metanosulfonowy, 4-metylo-bicyklo[2.2.2]okt-2-eno-1 -karboksylowy, 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-eno-1 -karboksylowy), mukonowy, 2-naftalenosulfonowy, szczawiowy, 3-fenylopropionowy, propionowy, pirogo-nowy, salicylowy, stearynowy, bursztynowy, winowy, trzeciorzędowy kwas butylooctowy, p-tołuenosułfonowy, trimetylooctowy itp.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują również sole addycyjne z zasadami, które mogą zostać wytworzone, gdy występujące protony kwasowe są zdolne do reagowania z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami. Dopuszczalne zasady nieorganiczne obejmują wodorotlenek glinu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek potasu, węglan sodu i wodorotlenek sodu. Dopuszczalnymi zasadami organicznymi są dietanoloamina, etanoloamina, N-metylo-glukamina, trietanoloamina, trometamina i tym podobne.
„N-tlenek”, gdy odnosi się do pochodnej o wzorze 1, oznacza taką pochodną w której atomy azotu są w stanie utlenionym, tj. O_N. N-tlenki pochodnych o wzorze 1 wytworzyć można sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki.
„Terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza taką ilość która po podaniu zwierzęciu przy leczeniu choroby jest wystarczająca do osiągnięcia efektu w leczeniu tej choroby.
Określenie „q.s.” oznacza dodanie ilości wystarczającej do osiągnięcia żądanej funkcji, np. do doprowadzenia roztworu do żądanej objętości (tj. 100%).
Określenie „leczyć” lub „leczenie” choroby obejmuje:
(1) zapobieganie wystąpieniu choroby u zwierząt, które mogą być narażone na tę chorobę, ale jeszcze nie chorują lub nie wykazują objawów choroby;
(2) zahamowanie choroby, to znaczy powstrzymanie jej rozwoju lub (3) złagodzenie choroby, to znaczy spowodowanie jej regresji.
Izomeria jest zjawiskiem, w którym związki mają identyczne wzory cząsteczkowe, ale różnią się charakterem lub kolejnością wiązań atomów lub rozmieszczeniem atomów w przestrzeni. Izomery, które różnią się układem atomów w przestrzeni są określane jako „stereoizomery”. Stereoizomery, które nie stanowią wzajemnych odbić lustrzanych określane są mianem „diastereomerów”, a stereoizomery, które są nie nakładającymi się odbiciami lustrzanymi są nazywane „enancjomerami” lub niekiedy izomerami optycznymi. Atom węgla związany z czterema nieidentycznymi podstawnikami jest określany jako „centrum chiralne”.
Związek z jednym centrum chiralnym ma dwie postaci enancjomeryczne o przeciwległej chiralności i może występować jako pojedynczy enancjomer lub jako mieszanina enancjomerów. Mieszaninę zawierającą równe ilości pojedynczych postaci enancjomerycznych o przeciwległej chiralności określa się jako „mieszaninę racemiczną”. Związek, który ma więcej niż jedno centrum chiralne ma 2n_1 par enancjomerów, gdzie n oznacza liczbę centrów chiralnych. Związki o więcej niż jednym centrum chiralnym występować mogą albo w postaci pojedynczego diastereomeru lub jako mieszanina diastereomerów, określana mianem „mieszanina diastereomeryczna”.
Gdy występuje jedno centrum chiralne, stereoizomer charakteryzuje się absolutną konfiguracją tego centrum chiralnego. Absolutna konfiguracja odnosi się do rozmieszczenia w przestrzeni podstawników przyłączonych do centrum chiralnego. Podstawniki przyłączone do rozważanego centrum chiralnego są ustawione zgodnie z regułą kolejności, Cahna, Ingolda
188 061 i Preloga, a symbol konfiguracji absolutnej R lub S jest podany w nawiasie, po czym następuje myślnik i chemiczna nazwa związku.
Pochodne o wzorze 1 mogą występować jako pojedyncze stereoizomery lub mieszaniny stereoizomerów. Gdy w niniejszym wynalazku omawia się pochodną o wzorze 1, określaną za pomocą nazwy lub wzoru, ale nie wskazuje się konfiguracji, należy rozumieć, że dotyczy to wszystkich możliwych konfiguracji danej pochodnej związku.
Pochodne o wzorze 1 są określane według dopuszczalnych zasad nomenklaturowych, zasadniczo zgodnych z „Chemical Abstracts”. Przykładowo, pochodną o wzorze 1, w którym R1 oznacza 2,2,2-trifluoroetoksyl, a każdy z R2, R3 i R4 oznacza atom wodoru: określa się jako
3-{3-[4-(2-{2,2,2-trifluoroetoksy}fenylo)-piperazyn-l-ylo]-propylo}-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, gdy R5 stanowi grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, a R7 oznacza metyl; zaś gdy R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza N, a R7 oznacza metyl, określa się jako 4-{3-[4-(2-{2,2,2-trifluoroetoksy}fenylo)-piperazyn-l-ylo]-propylo}-6-metylo-1,2,4-triazyno-3,5 (2H,4H)-dion.
Streszczając niniejszy wynalazek podano najszerszy jego zakres, ale niektóre z pochodnych o wzorze 1 są korzystne. Przykładowo, korzystna jest pochodna o wzorze 1, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową, cykloheksylometylową, benzylową, pirydylometylową, (które ewentualnie są jeszcze podstawione jednym do trzech podstawników wybranych spośród grupy metoksylowej i metylowej), a R7 ożnacza grupę metylową lub etylową.
W powyższej grupie bardziej korzystna jest pochodna, w której R2 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru, grupę hydroksylową lub metylową.
Szczególnie korzystna jest pochodna, w której każdy z R3 i R4 oznacza atom wodoru, R7 oznacza grupę metylową, a Z oznacza grupę C(R9).
Najbardziej korzystne są następujące pochodne o wzorze 1:
pochodna, w której Z oznacza CH, R2 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru, którą jest 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propylo)-5-metylo-2,4-(lH,3H)-pirymidynodion, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole; a zwłaszcza pochodna, którą jest chlorowodorek 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu;
pochodna, w której Z oznacza CH, R2 oznacza atom fluoru w pozycji 4, R6 oznacza atom wodoru, którąjest 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-pro-pylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole; a zwłaszcza pochodna, którąjest chlorowodorek 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1 -ylo} -propylo)-5-metylo-2,4(l H,3H)-pirymidynodionu;
pochodna, w której Z oznacza CH, R2 oznacza atom fluoru w pozycji 4, R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę etylową, którąjest 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propylo)-5-etylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole; a zwłaszcza pochodna, którąjest chlorowodorek 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo] -piperazyn-1 -ylo} -propylo)-5-etylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidynodionu;
pochodna, w której Z oznacza CH, R2 oznacza atom fluoru w pozycji 4, R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę hydroksymetylową, którąjest 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-tri-fluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1 -ylo} -propylo)-5-hydroksymetylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole; a zwłaszcza pochodna, którąjest ftimaran 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propylo)-5-hydroksymetylo-2,4-(1 H,3H)-pirymidynodionu.
Farmakologia i zastosowanie
Farmakologię wobec receptora cti adrenergicznego związków według wynalazku określono sposobami znanymi w technice. W przykładzie 38 opisano testy in vitro na mierzenie względnego wpływu badanych związków na skurcz wywołany receptorem oti adrenergicznym szczurzej izolowanej mięśniówki aorty i króliczej izolowanej mięśniówki gładkiej pęcherza moczowego. W przykładzie 39 opisano testy in vitro na mierzenie względnego wpływu badanych związków na wywołany receptorem cg adrenergicznym skurcz ludzkiej mięśniówki gładkiej tętnicy, gruczołu krokowego i pęcherza moczowego. W przykładzie 40 opisano testy
188 061 in vivo na mierzenie wpływu badanych związków na obniżenie ciśnienia krwi u szczurów z ciśnieniem normalnym i spontanicznym nadciśnieniem. W przykładzie 41 opisano testy in vivo na mierzenie wpływu badanych związków na odruch zachowania podstawowego poziomu ciśnienia krwi w odpowiedzi na zmianę postawy od odwróconej do pionowej. W przykładzie 42 opisano testy in vivo na mierzenie względnego wpływu badanych związków na wywołany receptorem α,ι adrenergicznym wzrost ciśnienia krwi oraz wzrost ciśnienia wewnątrzcewkowego.
Reasumując, związki według wynalazku badano opisanymi powyżej metodami i stwierdzono, że wybiórczo hamują one receptory ai adrenergiczne, powodujące stan skurczu mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego i dolnych dróg moczowych. Związki według wynalazku będą zmniejszały opór w wypływie moczu, nie powodując zmniejszenia ciśnienia krwi i/lub niedociśnienia ortostatycznego, które są związane z opisanymi uprzednio antagonistami receptora aj adrenergicznego. Tak więc, związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu stanów związanych bezpośrednio lub pośrednio z uropatiami obstrukcyjnymi, a zwłaszcza z obstrukcją spowodowaną łagodnym przerostem gruczołu krokowego.
Ogólnie, pochodne według wynalazku można podawać w terapeutycznie skutecznych ilościach każdą ze znanych w tej dziedzinie dróg podawania, pojedynczo albo w kombinacji z inną pochodną o wzorze 1 lub z innym środkiem leczniczym. Terapeutycznie skuteczna ilość może zmieniać się szeroko, w zależności od powagi choroby, wieku i stanu zdrowia pacjenta, siły działania stosowanego związku i innych czynników. Terapeutycznie skuteczna ilość pochodnych o wzorze 1 mieści się w zakresie od 0,1 pg na kilogram wagi ciała (pg/kg) dziennie do 1 mg na kg wagi ciała (mg/kg) dziennie, a zwłaszcza 1 pg/kg/dzień do 10 pg/kg/dzień. Tak więc, terapeutycznie skuteczna ilość dla człowieka o wadze 80 kg mieści się w zakresie od 8 pg/dzień do 800 mg/dzień, zwłaszcza 80 pg/dzień do 0,8 mg/dzień.
Specjalista w leczeniu takich chorób będzie w stanie, bez nadmiernych eksperymentów, zgodnie ze swoją wiedzą i ujawnieniem tego zgłoszenia, ustalić terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej o wzorze 1 dla danej choroby.
Ogólnie, pochodne o wzorze 1 podawane będą jako kompozycje farmaceutyczne, jedną z następujących dróg: doustnie, układowo (np. przezskómie, donosowo lub jako czopki) lub pozajelitowo (np. domięśniowo, dożylnie lub podskórnie). Kompozycje mogą występować w postaci tabletek, pigułek, kapsułek, półstałych substancji, proszków, kompozycji o prżedłużonym uwalnianiu, roztworów, zawiesin, eliksirów, aerozoli lub w postaci innych odpowiednich kompozycji, i zawierają one, ogólnie, pochodną o wzorze 1 w połączeniu z co najmniej jedną dopuszczalną farmaceutycznie substancją pomocniczą. Dopuszczalne substancje pomocnicze są nietoksyczne, wspomagają podawanie i wpływają znoszące na lecznicze działanie pochodnej o wzorze 1. Takie substancje pomocnicze mogą być stałe, ciekłe, półstałe lub, w przypadku kompozycji w aerozolu, w postaci gazowej, co jest ogólnie znane specjalistom w tej dziedzinie techniki.
Stałe farmaceutyczne substancje pomocnicze obejmują skrobię, celulozę, talk, glukozę, laktozę, sacharozę, żelatynę, słód, ryż, mąkę, kredę, żel krzemionkowy, stearynian magnezu, stearynian sodu, monostearynian gliceryny, chlorek sodu, suche odtłuszczone mleko itd. Ciekłe i półstałe substancje pomocnicze mogą być wybrane spośród wody, etanolu, gliceryny, glikolu propylenowego i rozmaitych olejów, łącznie z olejem naftowym, olejem pochodzenia zwierzęcego, roślinnego i syntetycznego (np. olejem z orzechów ziemnych, sojowym, mineralnym, sezamowym itd). Korzystne ciekłe nośniki, zwłaszcza do roztworów do wstrzyknięć, obejmują wodę, sól fizjologiczną, wodny roztwór dekstrozy i glikole.
Do dyspergowania pochodnej o wzorze 1 w postaci aerozolu stosować można sprężone gazy. Obojętnymi gazami nadającymi się do tego celu są azot, dwutlenek węgla, tlenek azotu, itd. Inne odpowiednie nośniki farmaceutyczne i ich kompozycje opisane są w A.R. Alfonso, Remington's Pharmaceuticals Sciences 1985, wyd. 17, wyd. Easton, Pa.: Mack Publishing Company.
Ilość pochodnej o wzorze 1 w kompozycji może zmieniać się w szerokim zakresie, w zależności od typu preparatu, wielkości dawki jednostkowej, rodzaju substancji pomocniczych i innych czynników znanych specjalistom w dziedzinie farmacji. Zasadniczo, w swej końcowej postaci kompozycja zawierać będzie od 0,000001% wag. do 10,0% wag. pochodnej o wzorze 1,
188 061 a korzystnie 0,00001% wag. do 1,0% wag., przy czym pozostałość stanowi substancja bądź substancje pomocnicze.
Korzystnie kompozycję farmaceutyczną podaje się w postaci pojedynczej dawki jednostkowej do leczenia ciągłego lub w postaci pojedynczej dawki jednostkowej ad libitum, zwłaszcza gdy wymagane jest złagodzenie objawów. Reprezentatywne kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodną o wzorze 1 są opisane w przykładzie 37.
Pochodne o wzorze 1:
Pochodne o wzorze 1 wytwarzać można sposobem przedstawionym na Schemacie 1, w którym L oznacza grupę opuszczającą, a każdy z R1, R2, R3, R4 i R5 ma znaczenie podane uprzednio w odniesieniu do wzoru 1.
Ogólnie, pochodne o wzorze 1 wytwarzać można przez alkilowanie ewentualnie podstawionej 1 -fenylopiperazyny o wzorze 2 za pomocą związku o wzorze 3 lub jego chronionej pochodnej, a następnie w razie potrzeby usuwa się grupę ochronną. Alkilowanie prowadzić można bez rozpuszczalnika, w temperaturze 100 do 250°C, zwłaszcza 150 do 200°C, a korzystnie 180 do 190°C, w czasie 1 do 3 godzin (szczegóły podano w przykładzie 24 poniżej). Alternatywnie, reakcję prowadzić można w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w acetonitrylu, N,N-dimetyloformamidzie (DMF), N-metylopirolidynonie (NMP), lub w dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd., a korzystnie w acetonitrylu) w obecności odpowiedniej zasady (np. węglanu sodu, węglanu potasu, węglanu cezu, 2,4,6-trimetylopirydyny, itd., a korzystnie węglanu potasu) i ewentualnie w obecności soli jodu (np. jodku sodu, jodku litu, jodków tetralkiloamoniowych, takich jak jodek tetrametyloamoniowy itp. itd., a korzystnie w obecności jodku sodu), w temperaturze 40 do 90°C, zwłaszcza 70 do 85°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia, w czasie 6 do 72 godzin (szczegóły podano w przykładzie 25, poniżej).
Usuwanie grupy ochronnej, gdy występuje ona przy atomie azotu, przeprowadzić można dowolnymi sposobami, którymi usuwa się grupę ochronną i uzyskuje się żądany produkt z zadowalającą wydajnością. Szczegółowy opis sposobów stosowania i usuwania grup ochronnych podano w T.W. Greene, Protective Groups and Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. Przykładowo, gdy grupą ochronną jest 2-(trimetylosililo)-etoksymetyl, korzystnie grupę taką usuwa się za pomocą fluorku tetrabutyloamoniowego w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w tetrahydrofuranie (THF), heksametylofosforoamidzie (HMPA), lub właściwej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd., a korzystnie w THF), w temperaturze 10 do 65°C, zwłaszcza 20 do 25°C, a korzystnie około 25°C, w czasie 8 do 24 godzin (dalsze szczegóły podano w przykładzie 27, poniżej). Gdy grupę ochronną stanowi metoksymetyl, usunięcie jej można przeprowadzić za pomocą stężonego kwasu solnego w odpowiednim rozpuszczalniku, zwłaszcza w mieszaninie wody i alkoholu (9:1-1:9) (np. _ woda/metanol, /etanol/izopropanol, /dowolna mieszanina odpowiednich alkoholi itd), a korzystnie w mieszaninie woda/izopropanol (7:1), w temperaturze 20 do 100°C, zwłaszcza 70 do 90°C, a korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia, w czasie 2 do 14 godzin.
Ponadto, każdą grupę hydroksylową występującą w związku o wzorze 2 lub 3 można zabezpieczyć odpowiednią grupą ochronną (np. benzylową, para-metoksybenzylową, 1-naftylo-metylową, itd., a korzystnie benzylową). Korzystnie grupę benzylową, która jest grupą ochronną dla hydroksylowej, usuwa się metodą katalitycznego uwodornienia. Uwodornienie prowadzi się w obecności odpowiedniego katalizatora (np. 10% palladu na węglu (10% Pd/C), wodorotlenku palladu, octanu palladu, itd., a korzystnie 10% Pd/C), w obecności mrówczanu amonu i w odpowiednim rozpuszczalniku, zazwyczaj w alkoholu (np. w etanolu, metanolu, izopropanolu, lub w odpowiedniej mieszaninie alkoholi, itd.), a korzystnie w metanolu, w temperaturze 50 do 66°C, zwłaszcza 63 do 66°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia.
Alternatywnie, pochodne o wzorze 1, w którym R5 wytwarza się sposobem przedstawionym na Schemacie 2, w którym L oznacza grupę opuszczającą, a każdy z R1, r2, R3, r4 i r5 ma znaczenie uprzednio w odniesieniu do wzoru 1.'
Alternatywna metoda wytwarzania pochodnych o wzorze 1 obejmuje alkilowanie związku o wzorze H-R5 (o wzorze 4) lub jego chronionej pochodnej, za pomocą związku o wzorze 5, a następnie, w razie potrzeby, usunięcie grupy ochronnej. Alkilowanie prowadzi się w obecności
188 061 odpowiedniej zasady (np. węglanu sodu, fluorku tetrabutyloamoniowego, chlorku benzylotrimetyloamoniowego z wodorotlenkiem sodu, wodorotlenku tetrabutyloamoniowego, węglanu potasu, węglanu cezu, wodorku sodu, itd., a korzystnie węglanu potasu) w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w DMF, THF, acetonitrylu, mieszaninie toluenu i wody, dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd., a korzystnie w THF), w temperaturze 10 do 40°C, zwłaszcza 20 do 25°Ć, a korzystnie w temperaturze około 20°C, i w czasie 1 do 24 godzin (dalsze szczegóły opisano w przykładzie 31, poniżej). Usuwanie grupy ochronnej przeprowadza się jak opisano w odniesieniu do Schematu 1.
Związki o wzorze 2:
Związki o wzorze 2 są dostępne w handlu lub można je wytworzyć sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki. Przykładowo, związki o wzorze 2 można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze 6, w którym R1 i R2 mają znaczenia podane dla wzoru 1 w streszczeniu wynalazku, z chlorowodorkiem bis(chloroetylo)aminy. Reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, zwłaszcza azotowej (np. trietyloaminy, N,N-diizopropyloetyloaminy, itd.) lub węglanu (np. węglanu potasu, węglanu sodu, węglanu cezu itd.), a korzystnie węglanu potasu, i ewentualnie w obecności jodku (np. jodku sodu, jodku litu, jodków tetralkiloamonio-wych, takich jak jodek tetrametyloamoniowy itp. itd., a korzystnie w obecności jodku sodu), w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w n-butanolu, tert-butanolu, eterze 2-metoksyetylowym (diglyme), 2-etoksyetanolu, ksylenie lub w dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd., a korzystnie w diglyme), w temperaturze 110 do 170°C, zwłaszcza 140 do 165°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia, w czasie 2 do 24 godzin (dalsze szczegóły opisano w przykładzie 13, poniżej). Alternatywnie reakcję można prowadzić w temperaturze około 150 do 300°C, zwłaszcza 180 do 200°C, a korzystnie około 180°C, w czasie 2 do 5 godzin.
Korzystnie reakcję prowadzi się poddając reakcji chlorowodorek bis(chloroetylo)aminy z solą addycyjną związku o wzorze 6 z kwasem, korzystnie z kwasem solnym, w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w ksylenach, diglyme, o-dichlorobenzenie, n-heksanolu lub w dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd., korzystnie w mieszaninie o-dichloro-benzen/n-heksanol (10:1)), w temperaturze 140 do 180°C, zazwyczaj 160 do 180°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia, w czasie 1 do 8 godzin (dalsze szczegóły - patrz przykład 14, poniżej).
Dogodny sposób wytwarzania związku o wzorze 2, w którym R2 oznacza hydroksyl, obejmuje demetylowanie związku o wzorze 2, w którym R2 oznacza metoksyl. Demetylowanie prowadzi się ogrzewając w roztworze odpowiedniego kwasu w wodzie (np. w wodnym roztworze kwasu bromowodorowego, chlorowodorku pirydyny, w dowolnej mieszaninie odpowiednich kwasów itd., a korzystnie w wodnym roztworze kwasu bromowodorowego) w temperaturze 100 do 200°C, zwłaszcza 120 do 140°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia, przez 5 do 20 godzin (dalsze szczegóły, patrz przykład 18, poniżej).
Związki o wzorze 3:
Ogólnie związki o wzorze 3 można wytwarzać przez alkilowanie związku o wzorze H-R5 (wzór 4) lub jego chronionej pochodnej za pomocą związku o wzorze 8, w którym każdy L oznacza grupę opuszczającą, a R3 i R4 mają znaczenia jak podane uprzednio w odniesieniu do wzoru 1, po czym następnie w razie potrzeby usuwa się grupę ochronną. Reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady (np. halogenku tetraalkiloamoniowego, takiego jak fluorek tetra-n-butyloamoniowy, bromek tetra-n-butyloamoniowy, chlorek benzylo-trimetyloamoniowy i tym podobnie, wodorotlenku tetraalkiloamoniowego z wodorotlenkiem potasu, węglanem potasu itd., a korzystnie bromku tetra-n-butyloamoniowego) i w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w THF, DMF, acetonitrylu, mieszaninach toluenu i wody, w dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd., a korzystnie w DMF), w temperaturze 10 do 40°C, zwłaszcza 20 do 30°C, a korzystnie w.temperaturze około 25°C i w czasie 1 do 24 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 19, poniżej). Alkilowanie może być przeprowadzone przy jednym lub obydwu z dwóch drugorzędowych atomów azotu w pierścieniu, które występują w związku o wzorze 3. Odpowiednia grupa ochronna dla azotu ułatwić może
188 061 przeprowadzenie alkilowania. Odpowiednie grupy ochronne obejmują metoksymetyl, 2-(trimetylosililo)-etoksy-metyl, tert-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, itd., a korzystnie metoksymetyl. Usuwanie grupy ochronnej przeprowadza się jak opisano powyżej w odniesieniu do Schematu 1 (dalsze szczegóły patrz przykład 20, poniżej).
Związki o wzorze 3, w którym R6 oznacza wodór, wytworzyć można przez debenzylowanie odpowiedniego związku o wzorze 3, w którym r6 oznacza benzyl. Debenzylowanie prowadzi się stosując mrówczan amonu w obecności katalizatora palladowego (np. 10% palladu na węglu (10% Pd/C), wilgotnego 20% wodorotlenku palladu na węglu, czerni palladowej, itd., a korzystnie 10% Pd/C) i w odpowiednim rozpuszczalniku, zwłaszcza w alkoholu (np. metanolu, etanolu, 2-etoksyetanolu, w dowolnej mieszaninie odpowiednich alkoholi, itd.), a korzystnie w metanolu, w temperaturze 50 do 66°C, zwłaszcza 62 do 66°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia i w czasie 3 do 96 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 21, poniżej).
Związki o wzorze 3, w którym i\ oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym R° oznacza grupę metylową, cykloheksylometylową, pirydylometylową, pirazynylometylową, furylową, tienylową, pirydylową, bifenylometylową, lub grupę wybraną spośród grup benzylowej i fenylowej (które są jeszcze ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych spośród atomów chloru, fluoru, grupy metylowej lub metoksylowej), wytworzyć można przez reakcję odpowiadającego związku o wzorze 3, w którym R6 oznacza wodór, z 1 molowym równoważnikiem odpowiedniego środka alkilującego (np. jodometanu, bromku benzylu, bromku
4-metylobenzylu, bromku cykloheksylometylu, bromku pirazyn-2-ylometylu, bromku tien-2-ylometylu, bromku fur-3-ylometylu, bromku bifenyl-2-ilometylu, itd.) w obecności odpowiedniej zasady (np. węglanu sodu, węglanu potasu, węglanu cezu, wodorku sodu, itd., a korzystnie węglanu potasu). Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku (np. DMF, NMP, THF, DME, w dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników; itd., a korzystnie w DMF), w temperaturze 22 do 70°C, zwłaszcza 40 do 65°C, a korzystnie w około 40°C, w czasie 5 do 24 godzin.
Związki o wzorze 3, w którym L oznacza hydroksyl, a R3 i R4 razem oznaczają etylen, można wytworzyć przez hydrolizowanie odpowiedniego 3- lub 1-(1-cyjanocykloprop-1-ylomety-lo)-2,4(1H,3H)-pirymidynodionu, z wytworzeniem odpowiedniego kwasu 1-cyklopropano-karboksylowego, który poddaje się reakcji z chloromrówczanem metylu i otrzymuje się odpowiedni karboksylan metoksykarbonylu, który następnie redukuje się. Hydrolizę można przeprowadzić ogrzewając nitryl z kwasem (np. ze stężonym kwasem solnym, z kwasem octowym, siarkowym, trifluorooctowym i z dowolną mieszaniną odpowiednich kwasów, itd., zazwyczaj mieszaniną stężonego kwasu octowego i stężonego kwasu solnego, a korzystnie z mieszaniną około 20% obj./obj. kwasu octowego i stężonego kwasu solnego), w temperaturze 50 do 150°C, zwłaszcza 100 do 120°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia, w czasie 1 do 5 godzin.
Przekształcenie kwasu karboksylowego w karboksylan metoksykarbonylu prowadzi się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w THF, chlorku metylenu, 1,2-dichloroetanie, eterze, w dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd., a korzystnie w THF), w atmosferze obojętnej (np. argonu, azotu, itd.), w temperaturze -20°C do 20°C, zwłaszcza 0 do 10°C, a korzystnie w około 0°C, i w czasie 0,2 do 2 godzin. Karboksylan redukuje się stosując odpowiedni chemiczny środek redukujący (np. borowodorek sodu, borowodorek litu, itd., a korzystnie borowodorek sodu) w temperaturze 0 do 25°C, zwłaszcza 10 do 20°C, a korzystnie w temperaturze około 20°C, w czasie 1 do 3 godzin. Związki o wzorze 3, w których L oznacza grupę metanosulfonyloksylową, a R3 i R4 razem oznaczają etylen, wytwarzać można traktując odpowiadający związek o wzorze 3, w którym L oznacza hydroksyl, chlorkiem metanosulfonylu w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w chlorku metylenu, dichloroetanie, pirydynie, w dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd., a korzystnie w chlorku metylenu), w temperaturze 0 do 25°C, zazwyczaj 0 do 10°C, a korzystnie w temperaturze około 0°C, w czasie 0,5 do 2 godzin.
Odpowiednie 3-(1-cyjanocykloprop-1-ylometylo)-2,4-(1H,3H)-pirymidynodiony wytwarza się przez alkilowanie związku o wzorze H-R5 lub jego chronionej pochodnej, za pomocą metanosulfonianu 1-cyjanocykloprop-l-ylo-metylu. Alkilowanie prowadzi się w obecności
188 061 zasady (np. wodorku sodu, wodorku potasu, węglanu potasu, heksametylodisilazydu litu, itd., a korzystnie wodorku sodu) i w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w DMF, THF, acetonitrylu, w -dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników itd., a korzystnie w DMF), w temperaturze 20 do 70°C, zazwyczaj 50 do 60°C, a korzystnie w temperaturze około 50°C, i w czasie 4 do 24 godzin.
Metanosulfonian l-cyjaiwcykloprop-l-ylo-metylu wytwarza się traktując 1-cyjanocyklo-prop-l-ylometanol chlorkiem metanosulfonylu w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w chlorku metylenu, dichloroetanie, pirydynie, dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd., a korzystnie w chlorku metylenu), w temperaturze 0 do 25°C, zazwyczaj 0 do 10°C, a korzystnie w temperaturze około 0°C, i w czasie 0,5 do 2 godzin.
1-cyjanocykloprop-l-ylometanol wytwarza się przekształcając kwas 1-cyjano-propano- 1-karboksylowy w l-cyjanopropano-l-karboksylan metoksykarbonylu i następnie redukując karboksylan. Konwersję kwasu karboksylowego w karboksylan metoksykarbonylu i następnie redukcję odpowiadającego mu alkoholu prowadzi się w sposób podobny do opisanego powyżej dla wytwarzania związków o wzorze 3 z odpowiedniego kwasu 1 -cyklopropanokarbo-ksylowego. Dalsze szczegóły etapów reakcji opisanych w tym i trzech poprzednich akapitach podano poniżej, w przykładzie 22.
Kwas 1-cyjanocyklopropano-l-karboksylowy wytworzyć można w reakcji 1,2-dibromo-etanu z cyjanooctanem etylu. Reakcję prowadzi się w obecności wodnego roztworu czwartorzędowego wodorotlenku amonu (np. wodorotlenku trietylobenzyloamoniowego, wodorotlenku tetrabutyloamoniowego, itd., a korzystnie wodorotlenku trietylobenzyloamoniowego), w temperaturze 0 do 50°C, zazwyczaj 10 do 30°C, a korzystnie w temperaturze około 22°C, w czasie 0,5 do 2 godzin (dalsze szczegóły, patrz R.K. Sigh, S. Danishefsky, J. Org. Chem. (1975) 40, 2969).
N-tlenki związków o wzorze 3 wytworzyć można traktując nieutlenioną postać związku o wzorze 3 środkiem utleniającym (np. kwasem trifluoronadoctowym, nadmaleinowym, nadbenzoesowym, nadoctowym, 3-chloronadbenzoesowym, itd.) w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w chlorowcowanym węglowodorze, takim jak chlorek metylenu), korzystnie w chlorku metylenu w.temperaturze -10 do 25°C, zazwyczaj w 0 do 10°C, a korzystnie w temperaturze około 0°C, w czasie 1 do 14 godzin (dalsze szczegóły, patrz przykład 23 poniżej).
Związki o wzorze 4:
Związki o wzorze 4 są dostępne w handlu lub można je wytworzyć sposobami znanymi fachowcom w tej dziedzinie techniki.
Związki o wzorze 4, w którym R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym R6 oznacza grupę metylową, cykloheksylometylową pirydylometylową pirazynylometylową furylową tienylową, pirydylową, bifenylometylową, lub grupę wybraną spośród grup benzylowej i fenylowej (które są jeszcze ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych spośród atomów chloru, fluoru, grupy metylowej lub metoksylowej), wytworzyć można przez reakcję odpowiedniego związku o wzorze 4, w którym r6 oznacza wodór, z 1 równoważnikiem molowym odpowiedniego środka alkilującego w obecności odpowiedniej zasady. Reakcję prowadzi się sposobem opisanym powyżej dla alkilowania związków o wzorze 3, w którym R6 oznacza wodór (dalsze szczegóły, patrz przykład 5, poniżej).
Alternatywnie, związki o wzorze 4, w którym R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym R6 oznacza grupę metylową, cykloheksylometylową, pirydylometylową, pirazynylometylową flirylową tienylową, pirydylową, bifenylometylową, lub grupę wybraną spośród grup benzylowej i fenylowej (które są jeszcze ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych spośród atomów chloru, fluoru, grupy metylowej lub metoksylowej), oraz niektóre chronione pochodne związków o wzorze 4, w którym R6 oznacza grupę a) o wzorze 9, wytworzyć można traktując związek o wzorze 4, w którym r6 oznacza wodór, odpowiednim środkiem sililującym (np. 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazanem (HMDS), N,O-bistrimetylosililo-acetamidem, heksametylosiloksanem, itd., a korzystnie HMDS) w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w kwasie trifluorometanosulfonowym, DMF, NMP, THF, dME, toluenie, w dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd., a korzystnie w kwasie trifluorometanosulfonowym), w temperaturze 100 do 180°C, zwykle w 150 do 180°C,
188 061 a korzystnie w temperaturze około 90°C, przez 6 do 24 godzin, a następnie poddając reakcji z 1 molowym równoważnikiem środka alkilującego (np. octanu metoksymetylu, bromku benzylu, itd.) bez rozpuszczalniku lub w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w kwasie trifluorometanosulfonowym, suchym benzenie, toluenie, 1,2-dichloroben-zenie, dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd., korzystnie w kwasie trifluorometanosulfonowym), w temperaturze 60 do 150°C, zwykle 60 do 1l0°C, a korzystnie w temperaturze około 70°C, przez 0,25 do 15 godzin (dalsze szczegóły, patrz przykład 6, poniżej).
Chronione związki o wzorze 4, w którym r7 oznacza grupę a) o wzorze 9, wytworzyć można przez reakcję odpowiedniego związku o wzorze 4, w którym r6 oznacza wodór, z odpowiednim środkiem ochronnym (np. z chlorkiem 2-(trimetylosililo)-etoksymetylu, diwęglanem di-tert-butylu, itd.). Przykładowo, chroniony związek o wzorze 4, w którym grupę ochronną stanowi 2-(trimetylosililo)-etoksymetyl, wytworzyć można przez reakcję niechronionego związku z chlorkiem 2-(trimetylosililo)-etoksymetylu w obecności odpowiedniej zasady (np. diizopropyloetyloaminy, dietyloaniliny, węglanu potasu, wodorku sodu, itd., korzystnie wodorku sodu), w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w chlorku metylenu, THF, DMF, NMP, itd., korzystnie w DMF), w temperaturze 0 do 30°C, zwykle 20 do 30°C, a korzystnie w temperaturze około 22°C, w czasie 1 do 16 godzin (dalsze szczegóły patrz przykład 7, poniżej).
Usunięcie grupy ochronnej można przeprowadzić dowolnym sposobem, który usuwa grupę ochronną bez usunięcia rodnika oznaczonego jako r6. Przykładowo, usunięcie grupy ochronnej, gdy jest nią benzyl, przeprowadzić można w warunkach podobnych do opisanych powyżej w odniesieniu do debenzylowania związku o wzorze 3, w którym R6 oznacza benzyl (dalsze szczegóły, patrz przykład 9, poniżej). Gdy grupę ochronną stanowi 2-(trimetylosililo)-etoksymetyl, usunięcie takiej grupy można przeprowadzić w warunkach opisanych uprzednio odnośnie usunięcia grupy ochronnej w podobnie chronionej pochodnej o wzorze 1.
Związki o wzorze 4, w którym R7 oznacza hydroksymetyl, można wytworzyć przez reakcję odpowiedniego związku o wzorze 4, w którym R7 oznacza wodór, z paraformaldehydem. Reakcję prowadzi się w obecności wodnego roztworu zasady (np. wodnego roztworu wodorotlenku sodu, wodnego roztworu wodorotlenku potasu, itd.), w temperaturze 20 do 100°C, zwykle 40 do 60°C, a korzystnie w temperaturze około 50°C, i w czasie 40 do 90 godzin (dalsze szczegóły, patrz przykład 3, poniżej).
Związki o wzorze 4, w którym r6 oznacza grupę pirydylometylową, pirazynylometylową, furylową, tienylową, pirydylową, bifenylometylową, lub grupę wybraną spośród grup benzylowej i fenylowej (które są jeszcze ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych spośród atomów chloru, fluoru, grupy metylowej lub metoksylowej), wytworzyć można przez reakcję związku o wzorze 4, w którym R® oznacza wodór, z odpowiednim środkiem alkilującym (np. z 1-fluoro-4-jodobenzenem, bromobenzenem, 2-bromopirydyną, itd.) w obecności odpowiedniego źródła miedzi (np. tlenku miedzi (I), brązu miedziowego, bromku miedzi (I), itd., a korzystnie tlenku miedzi (I)), w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w 2,4,6-trimetylopirydynie, dietyloanilinie, NMP, w dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd., a korzystnie w 2,4,6-trimetylopirydynie), w temperaturze 100 do 180°C, zwykle w 150 do 175°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia, i w czasie 4 do 20 godzin (dalsze szczegóły - patrz przykład 8, poniżej).
Związki o wzorze 5:
Ogólnie, związki o wzorze 5 wytwarza się w reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 8. Reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady (np. węglanu s<^^i^lu, węglanu potasu, węglanu cezu, wodorku sodu, itd., a korzystnie węglanu potasu), w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w acetonitrylu, DMF, NMP, w dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd., a korzystnie w acetonitrylu), w temperaturze 50 do 85°C, zwykle 70 do 80°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia, i wymaga ona czasu 2 do 16 godzin (dalsze szczegóły podano poniżej w przykładzie 28).
Związki o wzorze 5, w którym L oznacza hydroksyl, a obydwa R3 i R4 oznaczają metyl, wytworzyć można przez acylowanie związku o wzorze 2 za pomocą chronionego halogenku 3-hydroksy-2,2-dimetylopropionylu (np. chlorku 3-benzyloksy-2,2-dimetylopropionylu),
188 061 z wytworzeniem odpowiedniego chronionego 3-hydroksy-2,2-dimetylo-l-(4-fenylo-piperazyn-l-ylo)-l-propanonu, a następnie przez usunięcie grupy ochronnej, z otrzymaniem odpowiedniego 2,2-dimetylo-3-(4-fenyłopiperazyn-l-ylo)-l-propanolu. Acylowanie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w benzenie, chlorku metylenu, w dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd.), w czasie 0,1 do 6 godzin, w temperaturze około 0°C. Redukcję przeprowadzić można stosując odpowiedni chemiczny środek redukujący (np. wodorek litowo-glinowy, itd.) w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w THF, w dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd.), w czasie 1 do 30 godzin i w temperaturze wrzenia. Gdy grupą ochronną jest benzyl, usunięcie takiej grupy korzystnie przeprowadza się przez uwodornienie z zastosowaniem katalizatora przenoszenia faz (np. mrówczanu amonu, Pd/C, itd.) w odpowiednim rozpuszczalniku, zwykle w alkoholu (np. metanolu, dowolnej mieszaninie odpowiednich alkoholi, itd.), przez 2 do 14 godzin, w temperaturze wrzenia. 1-propanol można przekształcić w odpowiedni l-chloro-2,2-dimetylo-3-(4-fenylopiperazyn-l-ylo)-propan w reakcji z odpowiednim środkiem chlorowcującym (np. chlorkiem p-toluenosułfonylu, itd.), w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w chlorku metylenu, pirydynie, dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników itd.), w czasie 0,1 do 12 godzin, w temperaturze około 25 °C.
Chroniony halogenek 3-hydroksy-2,2-dimetylopropionylu wytwarza się przez metylowanie cyjanooctanu etylu, z wytworzeniem kwasu 2-cyjano-2-metylopropionowego, który redukuje się i wprowadza grupę ochronną, uzyskując chroniony 3-hydroksy-2,2-dimetylopropanonitryl. Związek ten poddaje się hydrolizie i otrzymuje się chroniony kwas 3-hydroksy-2,2-dimetylo-propionowy, który następnie przekształca się w odpowiedni halogenek kwasowy. Metylowanie przeprowadzić można stosując odpowiedni środek metylujący (np. jodometan, itd.) w obecności zasady (np. wodorotlenku trietylobenzyloamoniowego, itd.), w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w wodzie, dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd.), w czasie 1 do 12 godzin i w temperaturze około 20°C. Redukcję prowadzi się poddając kwas propionowy reakcji z chloromrówczanem metylu w czasie 0,1 do 2 godzin w temperaturze -5 do 0°C, a następnie reakcji z odpowiednim chemicznym środkiem redukującym (np. borowodorkiem sodu, itd.) w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w THF, dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd.), przez 1 do 4 godzin, w temperaturze około 20°C. Gdy jako grupę ochronną stosuje się benzyl, wprowadza się ją przez reakcję niechronionego 3-hydroksy-2,2-dimetylopropanonitrylu z bromkiem benzylu w czasie 1 do 4 godzin w temperaturze około -5°C. Hydrolizowanie prowadzi się za pomocą wodnego roztworu zasady (np. 10% roztworu wodorotlenku sodu, itd.) w odpowiednim rozpuszczalniku, zwykle w alkoholu (np. w metanolu, w dowolnej mieszaninie odpowiednich alkoholi itd.) przez 2 do 12 godzin w temperaturze wrzenia. Przekształcenia w halogenek kwasowy dokonać można odpowiednim środkiem chlorowcującym (np. chlorkiem oksalilu, itd.) w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w benzenie, chlorku metylenu, w dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd.), w czasie ł do 6 godzin, w temperaturze około 25°C. Dalsze szczegóły dotyczące etapów reakcji omówionych w tym i poprzednich akapitach podano w przykładzie 29, poniżej.
Związki o wzorze 6:
Związki o wzorze 6 wytworzyć można przez redukcję odpowiedniego nitrobenzenu. Redukcję przeprowadza się odpowiednim chemicznym środkiem redukującym lub przez katalityczne uwodornienie. Odpowiednie do wytwarzania związków o wzorze 6 nitrobenzeny są dostępne w handlu lub można je wytworzyć sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki. Przykładowo, odpowiednie 2-oksynitrobenzeny wytwarza się przez reakcję 2-fluoro-nitrobenzenu z odpowiednim alkoholem, takim jak 2,2,2-trifluoroetanol) w obecności silnej zasady (np. tert-butanolanu potasu, wodorku sodu, wodorku potasu, heksametylodisilazydu litu, itd., a korzystnie tert-butanolanu potasu). Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w 1,2-dimetoksyetanie, THF, eterze tert-butylowo-metylowym, dowolnej odpowiedniej mieszaninie rozpuszczalników, itd., korzystnie w 1,2-dimetoksyetanie), w temperaturze -30 do 30°C, zwykle -20 do 20°C, a korzystnie w temperaturze około -10°C, i wymaga ona czasu 0,2 do 2 godzin (dalsze szczegóły podano w przykładzie 11, poniżej).
Alternatywnie, odpowiednie 2-oksynitrobenzeny można wytwarzać przez reakcję odpowiedniego 2-nitrofenolu ze związkiem o wzorze R-L, w którym L oznacza grupę opuszczającą
188 061 (zazwyczaj metanosulfonyloksylową), a R1 oznacza grupę 2,2,2-triflucroetoksylową, w obecności odpowiedniej zasady, zazwyczaj azotowej (np. trietyloaminy, N,N-diizopropyloetyloaminy, itd.) lub węglanu (np. węglanu potasu, węglanu sodu, węglanu cezu, itd.), a korzystnie węglanu potasu, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w DMF, NMP, THF, DMSO, w dowolnej odpowiedniej mieszaninie stosownych rozpuszczalników, itd., a korzystnie w DMF), w temperaturze 60 do 160°C, zwykle w 140 do 160°C, a korzystnie w temperaturze około 150°C, w czasie 10 do 24 godzin (dalsze szczegóły, patrz przykład 12, poniżej).
Procesy dodatkowe:
Pochodne o wzorze 1, w którym R6 oznacza wodór, wytworzyć można przez debenzylowanie pochodnej o wzorze 1, w którym r6 oznacza benzyl. Debenzylowanie prowadzi się w warunkach podobnych do opisanych powyżej dla debenzylowania związku o wzorze 3(a), w którym R6 oznacza benzyl (dalsze szczegóły, patrz przykład 32, poniżej).
Pochodne o wzorze 1, w którym R® oznacza grupę metylową, cykloheksylometylową, pirydylometylową, pirazynylometylową, furylową, tienylową, pirydylową, bifenylometylową, lub grupę wybraną spośród grup benzylowej i fenylowej (które są jeszcze ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych spośród atomów chloru, fluoru, grupy metylowej lub metoksylowej), wytworzyć można przez reakcję pochodnej o wzorze 1, w którym r6 oznacza wodór, z odpowiednim środkiem alkilującym (np. siarczanem dimetylu, bromkiem benzylu, bromkiem 4-metylobenzylu, bromkiem cykloheksylometylu, chlorkiem piryd-2-ylometylu, chlorkiem 1,6-dimetylobenzylu, chlorkiem 4-chlorobenzylu, bromkiem pirazyn-2-ylo-metylu, bromkiem bifenyl-2-ilo-metylu, itd.). Zazwyczaj reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady (np. halogenku tetraalkilcamoniowegc, takiego jak fluorek tetra-butylcamcniowy, chlorek benzylctrimetylcamonicwy, i tym podobne, wodorotlenku tetraal-kiloamcniowego, chlorku tetraalkiloamcnicwego z wodorotlenkiem potasu, węglanu potasu, itd., a korzystnie w obecności fluorku tetrabutyloamoniowego) i w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w THF, dMe, DMF, w dowolnej mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, itd., a korzystnie w THF) w temperaturze 10 do 50°C, zazwyczaj w 20 do 25°C, a korzystnie w temperaturze około 20°C, i w czasie 1 do 20 godzin (dalsze szczegóły podano poniżej w przykładzie 33).
Pochodne o wzorze 1 można wytworzyć jako farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, poddając reakcji pochodną o wzorze 1 w postaci wolnej zasady z dopuszczalnym farmaceutycznie nieorganicznym lub organicznym kwasem. Alternatywnie, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne pochodnych o wzorze 1 z zasadami można wytworzyć przez reakcję pochodnych o wzorze 1 w postaci wolnych kwasów z dopuszczalnymi farmaceutycznie zasadami nieorganicznymi lub organicznymi. Nieorganiczne i organiczne kwasy i zasady odpowiednie do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie soli pochodnych o wzorze 1 są podane w części zgłoszenia dotyczącej objaśniania definicji. Alternatywnie, pochodne o wzorze 1 w postaci soli można wytworzyć stosując sole materiałów wyjściowych lub związków pośrednich.
Pochodne o wzorze 1 w postaci wolnych kwasów lub wolnych zasad wytworzyć można z odpowiednich zasadowych i kwasowych soli addycyjnych. Przykładowo, pochodne o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem przekształcić można w odpowiednią wolną zasadę, traktując odpowiednią zasadą (np. roztworem wodorotlenku amonu, wodorotlenkiem sodu, itd.). Pochodne o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej z zasadą można przekształcić w odpowiedni wolny kwas, traktując odpowiednim kwasem (np. kwasem solnym, itd.).
N-tlenki pochodnych o wzorze 1 można wytworzyć przez reakcję nieutlenionej postaci pochodnej o wzorze 1 ze środkiem utleniającym· (np. z kwasem trifluorcnadcctcwym, nadma-leinowym, nadbenzoesowym, nadoctowym, meta-chloronadbenzoesowym, itd.), w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w chlorowcowanym węglowodorze, takim jak chlorek metylenu), w temperaturze około 0°C. Alternatywnie, N-tlenki pochodnych o wzorze 1 otrzymać można z N-tlenku odpowiednich materiałów wyjściowych.
Pochodne o wzorze 1 w nieutlenionej postaci wytworzyć można z N-tlenków pochodnych o wzorze 1, traktując je środkiem redukującym (np. siarką, dwutlenkiem siarki, trifenylo-fosfiną, borowodorkiem litu, borowodorkiem sodu, trichlorkiem fosforu, tribromkiem fosforu, itd.),
188 061 w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w acetonitrylu, etanolu, wodnym roztworze dioksanu, itd.), w temperaturze 0 do 80°C.
Dla fachowca w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że pochodne o wzorze 1 wytworzyć można w postaci pojedynczych izomerów lub mieszanin izomerów. Izomery, które są diastereomerami mają różne własności fizyczne (np. temperatury topnienia, temperatury wrzenia, rozpuszczalność, reaktywność itd.) i wykorzystując te różnice można je łatwo oddzielić. Przykładowo, diastereomery można oddzielić metodami chromatograficznymi lub, korzystnie za pomocą techniki rozdzielania/rozszczepiania, z wykorzystaniem różnic w rozpuszczalności. Izomery optyczne można rozdzielić poddając mieszaninę racemiczną reakcji z optycznie czynnym środkiem rozszczepiającym, z wytworzeniem pary związków diastereomerycznych. Następnie, izomery rozdziela się dowolną z opisanych powyżej technik i dowolnym stosowanym w praktyce sposobem, który nie spowoduje racemizacji, odzyskuje się optycznie czysty izomer wraz ze środkiem rozwijającym. Rozszczepienie izomerów optycznych prowadzić można stosując kowalencyjne diastereomeryczne pochodne pochodnych o wzorze 1, korzystne są jednak zdolne do dysocjacji kompleksy, np. krystaliczne sole diastereomeryczne. Odpowiednimi kwasami rozszczepiającymi są kwas winowy, kwas o-nitrotartranilinowy, kwas migdałowy, kwas jabłkowy, ogólnie kwasy 2-arylopropionowe i kwas kamforosulfonowy.
Pojedyncze izomery pochodnych o wzorze 1 można również rozdzielić sposobami takimi jak bezpośrednia lub selektywna krystalizacja, lub każdym dowolnym sposobem znanym specjalistom w tej dziedzinie techniki. Bardziej szczegółowy opis technik odpowiednich do rozdzielania stereoizomerów pochodnych o wzorze 1 znaleźć można w publikacji Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981). Alternatywnie, pojedyczne izomery pochodnych o wzorze 1 wytworzyć można, stosując postaci izomeryczne materiałów wyjściowych.
Reasumując, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych o wzorze 1, w którym R1, R , R3, R4 i R5 mają znaczenia określone wyżej, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i N-tlenków.
Sposób ten obejmuje:
(a) alkilowanie za pomocą związku o wzorze 3 lub jego chronionej pochodnej, w którym L oznacza grupę opuszczającą, a każdy z R3, R4 i r5 ma znaczenie jak określone wyżej, związku o wzorze 2 lub jego chronionej pochodnej, w którym każdy z RU R2 ma znaczenie jak określone wyżej, a następnie, w razie potrzeby usunięcie grupy ochronnej; albo (b) alkilowanie związku o wzorze H-R5, w którym R ma znaczenie podane wyżej, za pomocą związku o wzorze 5, w którym L oznacza grupę opuszczającą, a każdy R1, r2, r3 i r4 ma znaczenie podane wyżej; oraz (c) ewentualnie dalsze debenzylowanie pochodnej o wzorze 1, w którym R6 oznacza benzyl, z wytworzeniem pochodnej o wzorze 1, w którym r6 oznacza wodór;
(d) ewentualnie dalsze alkilowanie pochodnej o wzorze 1, w którym r6 oznacza atom wodoru, z wytworzeniem pochodnej o wzorze 1, w którym r6 oznacza grupę metylową, cykloheksylometylową, lub grupę benzylową, pirydylometylową, tienylową, pirydylową, (które są jeszcze ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych spośród grupy metoksylowej i metylowej); oraz (e) ewentualnie dalsze przekształcanie pochodnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W każdym z powyższych sposobów, a zwłaszcza w sposobach szczególnie korzystnie stosowanych w niniejszym wynalazku, odnośniki we wzorze 1 dotyczą takiego wzoru, w którym Z, Rr, R2, r3, r4, r5, r6 i R7 mają znaczenia zgodne z najszerszą definicją podaną w streszczeniu wynalazku w odniesieniu do wzoru 1.
Pierwsze związki opisane w przykładach 24, 25, 31, 32 i 33, nie wchodzą w zakres wynalazku; pozostawiono jednak opis ich syntezy dla jasności syntez, które się do nich odwołują. Z analogicznych powodów pozostawiono pierwsze związki opisane w przykładach 4 i 9.
188 061
Przykłady
Przykład 3
5-hydroksymetylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion
W przykładzie tym wytwarza się, związek o wzorze 4, w którym R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, Rf> oznacza wodór, a R7 oznacza hydroksymetyl.
Mieszaninę uracylu (9 g, 80,3 mmola), paraformaldehydu (3 g) i 0,42 N wodorotlenku potasu (125 ml) ogrzewano przez 90 godzin w 50°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (350 ml), mieszano z żywicą jonowymienną Dowex® (30 g, postać H, 100-200 mesh), przesączono, zatężono pod próżnią do objętości 20 ml i umieszczono w zamrażarce. Zebrano substancje stałe i rekrystalizowano z wody (50 ml), uzyskując 5-hydroksymetylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion (9,5 g, 65,04 mmola), temp. topn. 260-300°C (rozkład).
Przykład 4
5-hydroksyiminometylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion
W poniższym przykładzie wytwarza się związek o wzorze 4, w którym R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, R6 oznacza wodór, a R7 oznacza hydroksyiminometyl.
Mieszaninę uracylu (6 g, 53,5 mmola), 50% roztworu wodorotlenku sodu (12 ml, 150 mmoli) i chloroformu (5 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i w ciągu 15 minut dodano jeszcze chloroformu (20 ml). Mieszaninę ogrzewano przez 4 godziny do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym zatężono w temperaturze 50°C, stosując aspirator wody. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (5 ml) i do roztworu dodano 5 N kwasu solnego. Roztwór poddano chromatografii na żywicy Dowex® 50, eluując wodą i otrzymano 2,4-diokso-5(1H,3H)-pirymidynokarbaldehyd (1,79 g, 11,2 mmola).
Mieszaninę 2,4-diokso-5(lH,3FT)-piiymidynokarbaldehydu (1,79 g, 12,8 mmola), metanolu (35 ml) i wody (35 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym dodano mieszaniny chlorowodorku hydroksyloaminy (905 mg, 13 mmoli), octanu potasu (1,28 g, 13 mmoli) i wody (15 ml). Mieszaninę oziębiono i zebrano substancje stałe, przemyto wodą i rekrystalizowano z mieszaniny wody i metanolu, otrzymując 5-hydroksyiminometylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion (1,68 g, 10,8 mmola).
Przykład 5
1-benzylo-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion
Przykład ten opisuje wytwarzanie związku o wzorze 4, w którym R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, r6 oznacza benzyl, a R7 oznacza metyl.
Mieszaninę tyminy (7,68 g, 61 mmoli), bromku benzylu (10,55 g, 61 mmola), węglanu potasu (17,05 g, 123 mmole) i dMf (90 ml) mieszano przez 12 godzin w temperaturze 25°C.
Mieszaninę reakcyjną przelano do wody (500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (5 x 100 ml), wysuszono (NASO.-i) i zatężono pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny heksan/octan etylu i otrzymano 1-benzylo-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion (9,4 g, 43,9 mmola), temp. topn. 170-173°C.
Postępując w sposób opisany w przykładzie 5, ale stosując różne materiały wyjściowe zamiast bromku benzylu i/lub 5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu, wytworzono następujące związki o wzorach 3 i 4:
stosując 3-(3-chloro-propylo)-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion i chlorek piryd-4-ylo-metylu wytworzono 3-(3-chloro-propylo)-5-metylo1l-piryd-4-ylometylo-2,4(1H,3H)-piry-midynodion;
stosując 5-etylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, wytworzono 1-benzylo-5-etylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, temp. topn. 154-155°C;
stosując 2,4(1 H,3H)-pirymidynodion, uzyskano 1-benzylo-2,4((H,3H)-pirymidynodion; stosując bromek 4-metoksybenzylu, wytworzono 1-(4-metoksybenzylo)-5-metylo-2,4-(1 H,3H)-pirymidynodion;
stosując bromek 2,4-dimetylobenzylu, wytworzono 1-(2,4-dimetylo-benzylo)-5-metylo-2,4(1 H,3H)-pirymidynodion;
stosując bromek 2-metylobenzylu, wytworzono 1-(2-metylo-benzylo)-5-metylo-2,4-(1 H,3H)-pirymidynodion;
188 061 stosując bromek bifenyl-3-ilometylu, wytworzono l-bifenyl-3-ilometylo-5-metylo-2,4-(1 H,3H)-pirymidynodion;
stosując bromek cykloheksylometylu, wytworzono l-cykloheksylometylo-5-metylo-2,4-(1 H,3H)-pirymidynodion;
stosując chlorek pirazyn-2-ylometylu, wytworzono l-pirazyn-2-yłometylo-5-metylo-2,4-(1 H,3H)-pirymidynodion;
stosując chlorek piryd-4-ylometylu, wytworzono l-piryd-4-ylometylo-5-metylo-2,4-(1 H,3H)-pirymidynodion;
stosując chlorek piryd-3-ylometylu, wytworzono l-piryd-3-ylometylo-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion;
stosując chlorek fur-2-ylometylu, wytworzono l-fur-2-ylometylo-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion;
stosując chlorek fur-3-ylometylu, wytworzono l-fur-3-ylometylo-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodłon;
stosując jodek metylu, wytworzono l,5-dimetylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion.
Przykład 6
-metoksymetylo-5-metylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidynodion
W następującym przykładzie opisano sposób wytwarzania chronionej pochodnej związku o wzorze 4, w którym R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza C(CH3), R7 oznacza metyl, a grupę ochronną stanowi metoksymetyl.
Mieszaninę tyminy (100 g, 0,79 mola), kwasu trifluorometanosulfonowego (2 ml, 20 mmoli) i HMDS (418 ml, 1,98 mola) ogrzewano mieszając przez 16 godzin w temperaturze 90°C i krótko w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym destylowano pod próżnią w 80°C, aby usunąć nadmiar HMDS. Mieszaninę traktowano kwasem trifluorometanosulfono-wym (1,5 ml, 20 mmoli), a następnie dodano octanu metoksymetylu (88 ml, 0,89 mola), z taką szybkością, że temperatura reakcji nie przekroczyła 95°C. Mieszaninę ogrzewano przez 20 minut w 70°C, po czym destylowano pod próżnią, aby usunąć octan trimetylosililu wytworzony jako produkt uboczny. Mieszaninę reakcyjną wylano do izopropanołu (800 ml) i mieszano przez 18 godzin. Zebrano substancje stałe, przemyto octanem etylu i wysuszono, uzyskując l-metoksymetylo-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion (116 g, 0,68 mmola).
Postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5, ale używając innych materiałów wyjściowych zamiast tyminy i/lub octanu metoksymetylu, wytworzono następujące związki o wzorze 4:
stosując 5,6-dimetylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion i bromek benzylu, wytworzono 1-ben-zylo-5,6-dimetylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, temp. topn. 188-189°C;
stosując 5-metoksymetylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion i bromek benzylu, wytworzono
1- benzylo-5-metoksymetylo-2,4-(lH,3H)-pirymidynodion, temp. topn. 134-136°C;
stosując 6-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion i bromek benzylu, wytworzono l-benzylo-6-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, temp. topn. 228-230°C;
Przykład 7 l-[2-(trimetylosililo)-etoksymetylo]-2,4(lH, 3H)-pirymidynodion
W następującym przykładzie opisano wytwarzanie chronionego związku o wzorze 4, w którym R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, R7 oznacza wodór, a grupę ochronną stanowi 2-(trimetylosililoetoksy)metylobenzyl.
Roztwór 60% wodorku sodu (2 g, 50 mmoli) w oleju mineralnym przemyto heksanami (2 x 20 ml) i oziębiono do 0°C. Roztwór rozcieńczono DMF (200 ml), po czym w porcjach w ciągu 30 minut dodano uracylu (5,6 g, 50 mmoli). Mieszaninę potraktowano chlorkiem
2- (trimetylosililo)-etoksymetylu (8,8 ml, 50 mmoli) i pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury 25°C, odstawiając na 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (500 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (4 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono (NaiSCE), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksany/octan etylu (2:1) i otrzymano l-[2-(trimetylosililo)-etoksymetylo]-2,4(lH,3H)-pirymidynodion (1,8 g, 7,4 mmola), temp. topn. 120-122°C.
188 061
Postępując podobnie jak w przykładzie 7, ale stosując inne materiały wyjściowe zamiast uracylu i/lub chlorku 2-(trimetylosililo)-etoksymetylu, wytworzono następujący chroniony związek o wzorze 4:
stosując 5-hydroksymetylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, wytworzono 1-[2-(trimetylosililo)-etoksymetylo] -5 -hydroksymetylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidynodion.
Przykład 8
1-(4-fluorofenylo)-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion
Przykład ten opisuje wytwarzanie związku o wzorze 4, w którym R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, R6 oznacza 4-fluorofenyl, a R7 oznacza metyl. Mieszaninę tyminy (5 g, 39,6 mmola), 1-fluoro-4-jodobenzenu (9,68 g, 5 ml, 43,6 mmola), tlenku miedzi (I) (6,24 g, 43,6 mmola) i 2,4,6-trimetylopirydyny (200 ml) ogrzewano przez 12 godzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszając w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono do 25°C, rozcieńczono chlorkiem metylenu (300 ml), przemyto 5% kwasem siarkowym (5 x 300 ml) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan/octan etylu (1:1). Otrzymano 1-(4-fluoro-fenylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion (1,85 g, 9,2 mmola), temp. topn. 212-214°C.
Postępując jak w przykładzie 8, ale zastępując l-fluoro-4-jodobenz.en bromobenzenem, wytworzono 5-metylo-l-fenylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, temp. topn. 200-202°C.
Przykład 9
3- benzylo-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion
W przykładzie tym opisano wytwarzanie związku o wzorze 4, w którym R5 oznacza grupę b) o wzorze 10, w którym Z oznacza CH, r6 oznacza benzyl, a R7 oznacza metyl.
Mieszaninę l,3-dibenzylo-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu (2 g, 6,5 mmola), 5% palladu na węglu (3 g) i 0,4 N mrówczanu amonu (250 ml, roztwór w metanolu) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95:5). Otrzymano 3-benzylo-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, temp. topn. 208-210°C.
Postępując jak w przykładzie 9, ale zastępując l ,3-ditrenzylo-5-metylo-2,4(lH,3H)-piry-midynodion innymi materiałami wyjściowymi, wytworzono następujący związek o wzorze 4: stosując 2,4-dibenzylo-6-metylo-1,2,4-triazyno-3,5(2H,4H)-dior, wytworzono 2-benzylo-6-metylo-1,2,4-triazyno-3,5(2H,4H)-dior, temp. topn. 141-142°C;
Przykład 11
4- fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)anilina
W następującym przykładzie wytworzono związek o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupę 2,2,2-trifluoroetoksylową, a R2 oznacza fluor w pozycji 4.
Do zawiesiny tert-butanolanu potasu (98,8 g, 0,88 mola) w 1,2-dimetoksyetanie (145 ml) dodano roztworu trifluoroetanolu (88 g, 64 ml, 88 mmoli), tak aby utrzymać temperaturę reakcji poniżej 11°C. Następnie mieszaninę oziębiano przez 1,5 godziny w temperaturze 0 do 5°C i w ciągu 2,5 godziny, w temperaturze -10°C, dodano do roztworu 2,4-difluoronitro-benzenu (135 g, 0,85 mola) w 1,2-dimetoksyetanie (150 ml). Mieszaninę oziębiono w ciągu 1 godziny w temperaturze -10°C, po czym dodano wodnego roztworu diwodorofosforanu potasu (13 g, 130 ml). Mieszaninę ogrzano do 25°C i dodano stałego diwodorofosforanu potasu (7 g). Mieszaninę rozcieńczono eterem tert-butylowo-metylowym (600 ml) i wodą (300 ml), oddzielono warstwę organiczną, rozcieńczono eterem tert-butylowo-metylowym (100 ml), przemyto wodą (2 x 400 ml), przesączono przez celit (2 g) i zatężono pod próżnią, uzyskując 4-fluoro-2-(2,2,2-trifłuoroetoksy)nitrobenzen (13 g, 57,2 mmola).
Zawiesinę 20% wodorotlenku palladu na węglu (30 mg) w octanie etylu (3 ml) uwodorniano przez 17 godzin podczas mieszania, a następnie dodano roztworu 4-fluoro-2-trifluoro-etoksynitrobenzenu (3 g, 13 mmoli) w octanie etylu (6 ml). Mieszaninę uwodorniano podczas mieszania przez 16 godzin, przesączono przez celit, przemyto octanem etylu (10 ml), rozcieńczono 4,3 M roztworem chlorowodoru (3 ml, 13 mmoli, w izopropanolu) i zatężono pod próżnią. Pozostałość pochłonięto w octanie etylu (25 ml), zawiesinę zatężono, rozcieńczono octanem etylu (25 ml), i ponownie zatężono i rozcieńczono octanem etylu (5 ml). Zawiesinę
188 061 mieszano przez 17 godzin, rozcieńczono octanem etylu (10 ml) i mieszano przez 5 godzin. Zebrano substancje stałe, przemyto octanem etylu (3 ml) i wysuszono pod próżnią w 60°C, uzyskując chlorowodorek 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)aniliny (2,5 g, 10,4 mmola), temp, topn. 203-204°C.
Przykład 12
2-(2,2,2-trifluoroetoksy)anilina
W przykładzie tym opisano wytwarzanie związku o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupę 2,2,2-trifluoroetoksylową a R2 oznacza wodór.
Mieszaninę 2-nitrofenolu (18,8 g, 135 mmoli), paratoluenosulfonianu 2,2,2-trifluoroetylu (34,36 g, 135 mmoli), węglanu potasu (18,7 g, 135 mmoli) i DMF (200 ml) ogrzewano przez 16 godzin w 140°C. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono, rozcieńczono wodą (600 ml) i ekstrahowano mieszaniną eteru i heksanów (1:1, 3 x 400 ml). Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3 x 100 ml) i solanką, wysuszono (NaiSCl·}), przesączono i zatężono, uzyskując l-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-nitrobenzen (27 g, 117 mmoli) w postaci oleju.
Mieszaninę l-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-nitrobenzenu (15 g, 68 mmoli), hydratu tlenku platyny (100 mg) i absolutnego etanolu (80 ml) przez 18 godzin poddawano uwodornieniu, mieszając w temperaturze 25°C i pod ciśnieniem 15 psi. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (9:1) i otrzymano 2-(2,2,2-trifluoro-etoksy)anilinę (10,4 g, 54,5 mola), temp. topn. 49-50°C.
Przykład 13
W przykładzie tym opisano wytwarzanie związku o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę 2,2,2-trifluoroetoksylową, a R2 oznacza wodór.
Mieszaninę 2-(2,2,2-trifluoroetoksy)aniliny (2,85 g, 14,9 mmola), chlorowodorku bis(2-chloroetylo)aminy (2,66 g, 14,9 mmola), węglanu potasu (2,06 g, 14,9 mmola), jodku sodu, (0,45 g, 3 mmole) i eteru bis(2-metoksyetylowego) (7,3 mł) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono, potraktowano stężonym roztworem wodorotlenku amonu, wylano do wody (30 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (2 x 30 ml) i solanką (1 x 30 ml), wysuszono (MgSCT) i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (95:5). Otrzymano 1-(2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazynę (2,93 g, 11,2 mmola), temp, topn. 107-108°C.
Postępując jak w przykładzie 13, ale stosując inne materiały wyjściowe zamiast 2-(2,2,2-trifluoroetoksy)aniliny, wytworzono następujące związki o wzorze 2:
stosując 4-chloro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)anilinę, wytworzono l-[4-chloro-2-(2,2,2-triflu-oroetoksy)-fenyl o]-piperazynę w postaci piany;
stosując 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)anilinę i rekrystalizując z roztworu kwasu solnego w alkoholu, wytworzono chlorowodorek l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-pipera-zyny, 206-208°C;
stosując 5-chloro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)anilinę, wytworzono l-[5-chloro-2-(2,2,2-triflu-oroetoksy)-fenylo]-piperazynę;
stosując 4-metylo-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)anilinę i rekrystalizując z roztworu kwasu solnego w alkoholu, wytworzono l-[4-metylo-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazynę, temp, topn. 215°C (rozkład);
stosując 2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-metyloanilinę, wytworzono l-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-4-metylofenylo] -piperazynę.
Przykład 14 l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyna
Przykład ten opisuje wytwarzanie związku o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę 2,2,2-trifluoroetoksylową, a R2 oznacza fluor w pozycji 4.
188 061
Mieszaninę chlorowodorku bis(2-chloroętylo)aminy (14,3 g, 80 mmoli), chlorowodorku
2- (4-fluoro-2,2,2-trifluoroetoksyaniliny (20 g, 8l mmoli) wytworzonego jak w przykładzie 11, o-dichlorobenzenu (40 ml) i n-heksanolu (4 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się do 80°C, po czym powoli rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i pozostawiono, aby oziębiła się do 25°C. Zebrano stałe substancje, przemyto octanem etylu (20 ml) i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60 do 65°C, uzyskując dichlorowodorek 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyny (20,1 g, 56,4 mmola), temp. topn. 208-210°C.
Przykład 18
1-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-4-hydroksyfenylo]-piperazyna
W przykładzie tym opisano wytwarzanie związku o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę 2,2,2-tri fluoroetoksylową a R2 oznacza wodór.
Mieszaninę 1 - [2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-4-metoksyfenylo]-piperazyny (1,87 g, 6,4 mmola) i 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego (5 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (10 ml) w temperaturze około 55°C i roztwór oziębiono do 0°C. Zebrano substancje stałe, przemyto zimnym etanolem (3x10 ml) i wysuszono pod próżnią w około 80°C, uzyskując bromowodorek 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-4-hydro-ksyfenylo]-piperazyny, temp. topn. 190-194°C. Analiza:
Obliczono dla C12H14F3N2O2 · (HBr)o 5 · H2O:
C, 43,00; H, 5,27; N,8,37%,
Znaleziono: C, 43,41; H, 4,97; N, 8,36%.
Przykład 19 l-metoksymetylo-3-(3-chloropropylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-pit^ymidynodion
W przykładzie tym opisano wytwarzanie chronionej pochodnej związku o wzorze 3, w którym L oznacza chlor, obydwa r3 i R- oznaczają wodór, r5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, R7 oznacza metyl, zaś grupę ochronną stanowi metoksymetyl.
Mieszaninę l-metoksymetylo-5-metylo-2,4(1H,3H)-pir^;midynodionu (115 g, 0,68 mola), wytworzonego jak w przykładzie 6, wodorotlenku sodu (29,7 g, 0,74 mola), bromku tetra-n-butyloamoniowego (l0,9 g, 30 mmoli) i DMF (350 ml) ogrzewano mieszając energicznie w temperaturze 25 do 35°C, aż uzyskano prawie jednorodny roztwór. Następnie mieszaninę oziębiono do 25°C i dodano l-bromo-3-chloropropanu (73,5 ml, 0,75 mmola). Mieszaninę ogrzewano przez 16 godzin, mieszając w 25 do 35°C, po czym rozdzielono pomiędzy octan etylu (250 ml) i wodę (600 ml). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (4 x 50 ml), a połączone ekstrakty przemyto rozcieńczonym wodorotlenkiem sodu i wodą, wysuszono (MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując l-metoksymejyOo33-33-chOoro-propylo)-5-metylo-2,4(1 H,3H)-pirymidynodion (154,5 g, 0,63 mola) w postaci oleju.
Postępując jak w przykładzie 19, ale stosując, zamiast l-metoksymetylo-5-metylo-2,4-(1H,3H)-pirymidynodionu, inne materiały wyjściowe, wytworzono następujące związki o wzorze 3 lub ich chronione pochodne:
stosując 1-benzylo-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, wytworzono 1-benzylo-3-(3-chloro-propylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, temp. topn. 48-50°C;
stosując 2-benzylo-6-metylo-1,2,4-triazyno-3,5(2H,4H)-dion, wytworzono 4-(3-chloro-propylo)-6-metylo-1,2,4-triazyno-3,5(2H,4H)-dion;
stosując l-benzylo-5-etylo-2,4(lH,3H)-piiymidynodion, wytworzono 1-benzylo-3-(3-chloro-propylo)-5-etylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion w postaci oleju;
stosując 1-[2-(trimetylosililo)etoksymetylo]-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, wytworzono
3- (3-chloro-propylo)-1-[2-(trimetylosililo)-etoksymetylo]-2,4(lH,3H)-pirymidynodion w postaci oleju;
stosując 1-benzylo-6-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, wytworzono 1-benzylo-3-(3-chloro-propylo)-6-metylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidynodion;
stosując 5-metylo-l-fenylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, wytworzono 3-(3-chloro-propylo)-5-metylo-1-fenylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion;
188 061 stosując 1-(4-fluorcfenylo)-5-metylc-2)4(1H,3H)-pirymidynodicn, wytworzono 3-(3-chlcro-propylo)-1-(4-fluorofenylo)-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidyncdion;
stosując 3-(4-fluorofenylo)-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodicn, wytworzono l-(3-chloro-propylo)-3-(4-nuorofenylo)-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion;
stosując 1-bifenyl-3-ilometylo-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, wytworzono 1-bife-nyl-3-ilornetylo-3-(3-chloro-propylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion;
stosując 1-(2-metylo-benzylo)-5-metylc-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, wytworzono 3-(3-chlcro-propylo)-1-(2-metylo-benzylo)-5-metylc-2,4(lH,3H)-pirymidynodicn;
stosując 1 -(2,4-dimetylo-benzylc)-5-metylc-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, wytworzono
3-(3-chlcrc-propylo)-1-(2,4-dimetylo-benzylo)-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodicn;
stosując l-(4-metoksybenzylo)-5-metvlo-2,4(lH,3H)-pir^'midynodion, wytworzono 3-(3-chloro-propylo)-1 -(4-metoksybenzylo)-5-metylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidyncdicn;
stosując 1-cyklcheksylometylc-5-metylc-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, wytworzono 3-(3-chloro-propylo)-1-cykloheksylometylo-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion;
stosując 1,5-dimetylo-2,4(1H,3H)-pirymidyncdion, wytworzono 3-(3-chloro-propylo)-1,5-dimetylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidyncdicn;
stosując 5-metylo-1-tien-2-ylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, wytworzono 3-(3-chloro-propylc)-5-metylo-1-tien-2~ylo-2,4( 1H,3H)-pirymidynodion;
stosując 5-metylo-1-piryd-4-ylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodicn, wytworzono 3-(3-chloro-prcpylc)-5-metylo-1-piryd-4-yło-2,4(1H,3H)-pirymidynodion;
stosując l-benzylo-2,4(lH^Hj-prymidynodion, wytworzono 1-benzylo-3-(3-chloro-propylo)-2,4(1H,3H)-pirymidynodion;
stosując 1-benzylo-5,6-dimetylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, wytworzono 1-benzylo-3-(3-chlcro-propylc)-5,6-dimetylo-2,4(lH,3H)-pirymidyncdion, temp. topn. 72-74°C;
stosuj ąc 5 -hydroksymetylo-1 -[2-(trimetylosililc)-etoksymetylo] -2,4(1 H,3H)-pirymidyno-dion, wytworzono 3-(3-chlcro-propylo)-5-hydroksymetylo-1-[2-(trimetylcsililo)-etoksymetylc]-2,4(1 H,3H)-pirymidynodion;
Przykład 20
3-(3-chloro-propylo)-5-metyło-2,4(1H,3H)-pirymidynodion
W przykładzie tym opisano wytwarzanie związku o wzorze 3, w którym L oznacza chlor, obydwa R3 i r4 oznaczają wodór, R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, R6 oznacza wodór, a R7 oznacza metyl.
Mieszaninę 1 -metoksymetyk>-3-(3-chloro-prcpylc)-5-metylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidyncdionu (40,4 g, 0,16 mola) i izopropanolu (200 ml) ogrzewano do 60°C i dodano do wrzącego pod chłodnicą zwrotną stężonego kwasu solnego (200 ml), z taką szybkością, że mieszanina reakcyjna pozostawała w stanie łagodnego wrzenia. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym przedestylowano, aby usunąć metanolowy produkt uboczny. Mieszaninę ogrzewano przez 4,5 godziny w 92°C, oziębiono do 25°C, wylano do wody (650 ml), nasycono wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu (5 x 300 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodorowęglanem sodu i wodą i zatężono pod próżnią. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny tcluen/izopropancl (10:1, 55 ml), substancje stałe zebrano, przemyto heksanami i wysuszono w 60°C (15 g, pierwszy rzut). Roztwory macierzyste zatężono i zebrano stałe substancje, wysuszono (drugi rzut) i połączono w pierwszym rzutem, uzyskując 3-(3-0111^0^0^10)-5-1^0/10-2,4(lH,3H)-pirymidynodion (19,8 g, 94 mmole), temp. topn. 145-147°C.
Przykład 21
3-(3-chlcro-prcpylo)-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion
W przykładzie tym opisano wytwarzanie związku o wzorze 3, w którym L oznacza chlor, każdy z R3 i r4 oznacza wodór, R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, R6 oznacza wodór, a r7 oznacza metyl.
Mieszaninę 1-benzylo-3-(3-chlcro-prcpylc)-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidyncdionu (1 g, 3,41 mmola), wytworzonego jak w przykładzie 19, 10% palladu na węglu (1 g) i mieszaniny 0,1 M mrówczanu amonu i metanolu (340 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się
188 061 do 25°C, po czym przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan-octan etylu (1:1) i otrzymano 3-(3-chloro-propylo)-5-metvlo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion (0,52 g, 2,57 mmola), temp. topn. 117-121°C.
Postępując jak w przykładzie 21, ale zamiast l-benyyk)33(33-chloro-proyylo)-5-mtyylo -2,4(1 H,3H)-prrymidynodionu stosując inne materiały wyjściowe, wytworzono następujące związki o wzorze 3 lub ich chronione pochodne:
stosując 2lbenzylo-4-(3--Cloro-propylo)-63mbtylo-1,2,4-trianyeo-3,5(2H,4H)ldion, wytworzono 4-(3-chloro-propylo)-6-mbtylo-1,2,4ltriazyeo33,5(2H,4H)3dioe;
stosując 1lbbezylo-3-(3-chloro-poopylo)-6-mbtylo32,4(lH,3H)-pirymidyeodioe, wytworzono 3-(3-cCloro-ooooylo)-6-metylo-2,4(lI I,3H)-oirγmidyeodioe;
stosuj ąc 1 -bbnnylo-3-(3-chloro-propylo)-5-etylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidyeodioe, wytworzono 3 -(3 lChloro-propylo)-5 -etylo^^ 1 H,3H)-pirymidynodion;
stosując 1lbbnnylo-3-(3-chloro-propylo)35-mbtylo32,4(1H,3H)3pirymidyeodioe, wytworzono 3-(3lChlorOlpropylo)-5-metylo-2,4(1H,3H)-pπymidynodioe.
Przykład 22
Metanosulfonian 1-(1-beezy'lo-53mety'kl-2,4-diokso-(ll l,311)-pirymidyn-3-ylometylo)--yklopooo-1 -ylometylu
Przykład ten opisuje wytwarzanie związku o wzorze 3, w którym L oznacza grupę metanosulfonyloksylową, R3 i r4 razem oznaczają etylen, R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, r6 oznacza benzyl, a R7 oznacza metyl.
Mieszaninę kwasu 1~cyjano-1-prooaeokarboksylowego (2 g, 18 mmoli), suchej trietylo-aminy (3,3 ml, 23,5 mmola) i THF (25 ml) oziębiono do temperatury pomiędzy -5°C i 0°C i dodano mieszaninę chloromrówczaeu metylu (1,7 ml, 21,5 mmola) i THF (10 ml), z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej utrzymała się pomiędzy -5°C i 0°C. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, oziębiono do 0°C i przesączono (przemywając THF (5 x 10 ml)). Połączone przesącze oziębiono do 0°C pod argonem i dodano do mieszaniny borowodorku sodu (2,04 g, 53,9 mmola) i wody (12,5 ml) w temperaturze <10°C. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w 25°C, a następnie dodano 10% kwasu solnego i zatężono. Resztkową mieszaninę potraktowano 10% roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSCk) i zatężono do suchości. Pozostałość o-zyszcnoeo metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (7:3) i otrzymano 1-cyjanocyklo-prop-l3ylometanol (1,16 g, 11,9 mmola) w postaci oleju.
Mieszaninę 1-cyjanocyklo-prop-1-yiometanolu (4,31 g, 44,4 mmola), otrzymanego w poprzednim akapicie, trietyloaminy (9,04 ml, 64,8 mmola) i chlorku metylenu (78 ml) oziębiono pod argonem do temperatury pomiędzy 0 i 5°C i powoli dodano chlorku metanosulfonylu (4,67 ml, 59,9 mmola). Mieszaninę oziębiono, mieszając przez 3 godziny w 0 do 5°C, następnie oon-ibń-zono wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemyto 5% roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono (MgSO4) i zatężono do suchości, otrzymując metanosulfonian 1 -cyj aeo-ykloprop-1 -ylometylu.
Do mieszaniny 1-beezylo-5lmetylo-2,4(lH,3H)-pioymidynodioeu (9,1 g, 42,2 mmola), 60% roztworu borowodorku sodu (1,95 g, 48,8 mmola) i DMF (117 ml) w temperaturze 0 do 5°C dodano mieszaniny metanosulfonianu 1-cyjanocyklooropl1-ylo-metylu i DMF (78 ml). Mieszaninę ogrzewano przez 20 godzin w temperaturze 45 do 55°C, a następnie roz-ibń-zoeo wodą (20 ml) i nasyconym roztworem chlorku amonu (20 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono do suchości. Pozostałość o-zysz-zono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (1:1) i otrzymano 1-benzylo-3-(1-cyjanocykloprop-1-ylombtylo)-53 -metylo^^łnH^Hj-pirymidynodion (10,4 g, 35,2 mmola).
Mieszaninę 1 -benzylo^-O l-yjaeo-yklooroo-l^y4ometylo)-5-metylo-2,4(lH3Il)-pirymidylnodioeu (10,4 g, 35,2 mmola), kwasu octowego (37,4 ml) i stężonego kwasu solnego (164,4 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie oon-ień-zono wodą (150 ml) i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt
188 061 ekstrahowano 5% roztworem wodorotlenku sodu (3 x). Połączoną fazę wodną traktowano 10% kwasem solnym i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty z chlorku metylenu przemyto wodą, wysuszono (MgSOą) i zatężono do suchości, uzyskując kwas l-(l-benzylo-5-metylo-2,4-diokso-(lH,3H)-pirymidyn-3-ylometylo)-l-cyklopropanokarboksyłowy (11,03 g, 35,1 mmola).
Mieszaninę kwasu 1 -(1 -benzylo-5-metylo-2,4-diokso-(l H,3H)-pirymidyn-3-ylometylo)-1-cyklopropanokarboksylowego (11 g, 35 mmoli), trietyloaminy (6,46 m, 45,6 mmola) i THF (138 ml) oziębiono do 0°C pod argonem i dodano mieszaniny chloromrówczanu metylu (3,23 ml, 42 mmole) i THF (20 ml) z taką szybkością, że temperatura mieszaniny reakcyjnej utrzymała się na poziomie 0°C. Mieszaninę oziębiono mieszając przez 30 minut w temperaturze 0 do 2°C, po czym przesączono (przemywając z THF (3 x 50 ml)). Połączone przesącze oziębiono do 0°C pod argonem i w temperaturze <10°C dodano do mieszaniny borowodorku sodu (3,29 g, 87 mmoli) i wody (23,3 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, rozcieńczono wodą (20 ml), potraktowano 10% kwasem solnym, rozcieńczono solanką (40 ml) i ekstrahowano octanem etylu (4 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono (MgSOą) i zatężono do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (7:3) i otrzymano l-(l-benzylo-5-metylo-2,4-diokso-(lH,3H)-pirymidyn-3-yłometylo)cykloprop-l-ylometanol (9,52 g, 31,7 mmola), temp. topn. 81,5°C.
Mieszaninę 1 -(1 -benzylo-5-metylo-2,4-diokso-( 1 H,3H)-pirymidyn-3-ylometylo)cykloprop-1-ylometanolu (1,95 g, 6,5 mmola), trietyloaminy (1,32 ml, 9,5 mmola) i chlorku metylenu (20 ml) oziębiono do temperatury pomiędzy 0 i 5°C pod argonem i powoli dodano chlorku metanosulfonylu (0,69 ml, 8,85 mmola). Mieszaninę oziębiono mieszając przez 2 godziny w temperaturze 0 do 5°C, po czym rozcieńczono wodą (20 ml) i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemyto 5% roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono (MgSOą) i zatężono, otrzymując metanosulfonian l-(l-benzylo-5-metylo-2,4-diokso-(lH,3H)-pirymidyn-3-ylometylo)-cykloprop-1 -ylometylu.
Przykład 23
-tlenek 3-(3-chloro-propylo)-5-metylo-2,4-diokso-(lH,3H)-pirymidyn-1 -ylometylopirydyny
Przykład ten dotyczy wytwarzania związku o wzorze 3, w którym L oznacza chlor, Z oznacza CH, każdy z R3 i R4 oznacza wodór, a R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym R6 oznacza l-oksydopiryd-4-ylometyl, a R7 oznacza metyl.
Mieszaninę 3-(3-chloro-propylo)-5-metylo-1 -piryd-4-ylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidynodionu (0,54 g, 1,84 mmola), wytworzonego jak w przykładzie 4, i chlorku metylenu (20 ml) oziębiono do 0°C, dodano kwasu 3-chloronadbenzoesowego (gatunek techniczny, 0,55 g, 2,2 mmola), mieszano przez 10 godzin i następnie rozdzielono pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu (20 ml) i chlorek metylenu (50 ml). Oddzielono warstwę organiczną, przemyto 10% siarczanem sodu (1 x 10 ml) i solanką (1 x 10 ml) i zatężono pod próżnią, uzyskując 1 -tlenek 3-(3-chloro-propylo)-5-metylo-2,4-diokso-(lH,3H)-pirymidyn-1 -ylometylopirydyny (0,53 g, 1,7 mmola).
Przykład 24
- {3 - [4-(4-chloro-2-metoksy-fenylo)-piperazyn-1 -ylo] -propylo} -5-metylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidynodion
Przykład ten opisuje wytwarzanie pochodnej o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową, R2 oznacza chlor w pozycji 4, każdy z R3 i R4 oznacza wodór, a R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, R6 oznacza wodór, a R7 oznacza metyl.
Mieszaninę 3-(3-chloro-propylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu (223 mg, 0,98 mmola), wytworzonego jak w przykładzie 19, i l-(4-chloro-2-metoksy-fenylo)-piperazyny (200 mg, 0,98 mmola), wytworzonej jak w przykładzie 12, ogrzewano przez 2 godziny podczas mieszania w temperaturze 180 do 190°C, pozostawiono, aby oziębiła się do 25°C, a następnie oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu/chlorek metylenu i metanol/wodorotlenek amonu (60:10:1) (7:3). Otrzymano 3-{3-[4-(4-chloro-2-metoksy-fenylo)-piperazyn-l-ylo]-propylo}-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion. Wolną zasadę rekrystalizowano z roztworu
188 061 chlorowodoru w metanolu i otrzymano chlorowodorek 3-{3-[4-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-piperazyn-(-ylo]-propylo}-5-metylo-2,4((H,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 182-184oC. Analiza:
Obliczono dla Cu^ClN^ · (HCl)c
C, 48,25; H, 5,92; N, 11,84%;
Znaleziono: C, 48,55; H, 5,81; N, 11,85%.
Postępując jak w przykładzie 24, ale stosując inne materiały wyjściowe zamiast 4-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-piperazyny i/lub 3-(3-chloro-propylo)-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymi-dynodionu, wytworzono następujące pochodne o wzorze 1:
stosując 1-[4-chloro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazynę i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, wytworzono fumaran 3-{3-[4-(4-chloro-2-(2,2,2-tri-fluoro-etoksy)-fenylo)-]^i^]3ei^j^^;^n-1-ylo]-propylo}-5-me'tylo-2,‘4(7H[^^H)-fiiiy^mk^5^r^odh^r^u , temp , topn. 180-182°C; Analiza:
Obliczono dla: fyoH^ClfyOs C4H4O4:
C, 49,19; H, 4,84; N, 9,75%;
Znaleziono: C , 49,297 H, 4,78; N, 9,40%;
stosując l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-ftnylo]-piptrazynę i 3-(3-chloropropylo)-5-metyko^l^,,^--^Hio^i^so-lH,3H)-l-^p)nyTOidynio-karboksylan (-tert-butylu, otrzymano chlorowodorek 3-{3-[4-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-propylo}-5-mttylo-2,4-(1H,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 183-186°C (rozkład); Analiza:
Obliczono dla C(oH(5F4N4O3 · HC1:
C,46,83;H , 4,91 ;N, 10,92%;
Znaleziono: C , 46,91; H , 5,01; N, 10,78%;
Przykład 25
-benzylo-3 - {3- [4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-1 -ylo] -propylo} -5 -metylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidynodion
Przykład ten opisuje wytwarzanie pochodnej o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową, każdy z R2, R3 i r4 oznacza wodór, a r5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, r6 oznacza benzyl, a R7 oznacza metyl.
Mieszaninę 1-benzylo-3-(3-chloro-propylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu (550 mg, 1,87 mmola), wytworzonego jak w przykładzie 19, (-(2-metoksyfenylo)-piperazyny (367 g, 1,87 mmola), jodku sodu (623 g, 3,75 mmola), węglanu potasu (260 mg, 1,81 mmola) i acetonitrylu (50 ml) mieszano przez 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody (200 ml) i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (1:1) i otrzymano l-benzydoAty-AAmetoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-propylo}-5-metylo-2.‘4(1H,3H)-pirymidynodion (800 mg, 1,78 mmola) w postaci oleju. Wolną zasadę rekrystalizowano z roztworu kwasu solnego w alkoholu i otrzymano chlorowodorek (-btnzylo-3-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-piptrazyn-1-ylo]-propylo}-5-mttylo-2,4-(1H,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 195-198°C. Analiza:
Obliczono dla C(6H3(N4O3 · (HCl)c
C, 59,88; H, 6,57; N, 10,74%;
Znaleziono: C , 559^^1, H, 6,64 , N, 10,73%.
Postępując jak w przykładzie 25, ale stosując inne materiały wyjściowe zamiast 3-(3-chloro-propylo)-1-benzylo-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodionu i/lub 1-(2-mttoksyfenylo)-piperazyny, wytworzono następujące pochodne o wzorze 1 lub ich chronione pochodne:
stosując l-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-ftnylo]-piptrazynę, otrzymano chlorowodorek (-btnzylo-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo)-piperazyn-(-ylo]-propylo}-5-mttylo-2,4-(1H,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 87-89°C; Analiza:
Obliczono dla C27H31F3N3O3 · HCl:
C, 55,91 ;H, 6,08; N, 9,66%;
Znaleziono: C , 56,20, H , 5,96, N , 9,33%;
188 061 stosując l-[4-chloro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazynę i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, wytworzono fhmaran l-benzylo-3-{3-[4-(4-chloro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo)-piperazyn-1 -ylo]-propylo} -5-metylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 156-158°C; Analiza:
Obliczono dla C27H30F3N4O3 · C4H4O4:
C, 55,07; H, 5,22; N, 8,29%;
Znaleziono: C, 55,22; H, 5,16; N, 8,30%;
stosując l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazynę i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, otrzymano fumaran l-benzylo-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propylo)-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 145-146°C; Analiza:
Obliczono dla C27H30F4N4O3 · C4H4O4:
C, 57,22; H, 5,26; N, 8,61%;
Znaleziono: C, 57,07; H, 5,28; N, 8,46%;
stosując l-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazynę i 3-(3-chloro-propylo)-l-(2,4-dimetylo-benzylo)-5-metylo-2,4-(lH, 3H)-pirymidynodion, wytworzono chlorowodorek 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propylo)-l-(2,4-dimetylo-benzylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 113-115°C; Analiza:
Obliczono dla C29H37F3N4O3 · (HCIE:
C, 55,04; H, 6,16; N, 8,85%;
Znaleziono: C, 55,33; H, 6,00; N, 8,64%;
stosując 1-(2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazynę i 3-(3-chloro-propylo)-l-(2-metylo-benzylo)-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, wytworzono chlorowodorek 3-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-fenylo] -piperazyn-1 -ylo} -propylo)-1 -(2-metylo-benzylo)-2,4( 1 H,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 172-174 °C; Analiza:
Obliczono dla C28H34F3N4O3 · HCl:
C, 57,93; H, 6,16; N, 9,65%;
Znaleziono: C, 57,86; H, 6,02; N, 9,55%;
stosując l-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazynę i l-bifenyl-3-ilo-metylo-3-(3-chloro-propylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, wytworzono chlorowodorek l-bifenyl-3-ilome-tylo-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 93-94°C; Analiza:
Obliczono dla C33H35F3H4 · HCl:
C, 63,06; H, 5,77; N, 8,92%;
Znaleziono: C, 61,66; H, 5,90; N, 8,50%.
stosując 1-(2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazynę i 3-(3-chloro-propylo)-l-benzylo-5-etylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, wytworzono chlorowodorek l-benzylo-3-{3-[4-(2,2,2-tri-fluoroetoksy)-fenylo)-piperazyn-l-ylo]-propylo}-5-etylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu, temp, topn. 180-181°C; Analiza:
Obliczono dla C28H33F3N4O3 HCl:
C, 58,56; H,6,11;N, 9,76%;
Znaleziono: C, 58,83; H, 6,11; N, 9,77%.
stosując 1 -(2-(2,2,2-trifluoroetoksyj-fenylo]-piperazynę i 3-(3-chloro-propylo)-l-benzylo-5,6-dimetylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, otrzymano chlorowodorek l-benzylo-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1 -ylo} -propylo)-5,6-dimetylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidyno-dionu, temp. topn. 221-222°C; Analiza:
Obliczono dla C28H33F3N4O3 · (HCl)i f
C, 58,37; H, 6,06; N,9,72%;
Znaleziono: C, 58,38; H, 5,96; N, 9,58%;
188 061 stosując 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)fenylo]piperazynę i 3-(3-chloropropylo)-l-cykloheksy-lometylo-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, otrzymano chlorowodorek 1-cykloheksylo-metylo-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-propylo)-5-metylo-2,4-(1H,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 130-132°C; Analiza:
Obliczono dla C27H37F3N4O3 · HCl:
C, 57,99; H, 6,88; N, 10,02%;
Znaleziono: C, 58,01; H, 6,80; N, 9,87%;
stosując 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazynę i 3-(3-chloro-propylo)-l-pirazyn-2-ylometylo-5-metylo-2,4-(lH,3H)-pirymidynodion i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, otrzymano fumaran 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1 -ylo}-propylo)-5 -metylo-1 -pirazyn-2-ylometylo-2,4( 1H,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 149-151°C; Analiza:
Obliczono dla C25H29F3N6O3 · C4H4O4:
C, 53,08; H, 5,44; N, 12,81%;
Znaleziono: C, . 52,87; H. 513; N. 12,83%ó;
stosując 1-[2-(2,2,2-trifiuoroetoksy)ffenylci|-piperaz.ynę i 3-(3-chloro-propylo)-1-fur-2-ylo-metylo-5-metylo-2,44lH,3H)-pirymidynodion, otrzymano chlorowodorek 3-(3-{4-[2-(2,2,2-triflucrcetoksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-propylo)-1-fur-2-ylometylo-5-metylc-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 132-134°C; Analiza:
Obliczono dla C25H29F3N4O4 · (HCl)2:
C, 51,81; H, 5,39; N, 9,66%;
Znaleziono: C , 55 1,89 ; H, 5,44 ; N , 9,55%;
stosując 1-[2-(2,2,2-trifluorcetoksy)-fenylo]-piptrazynę i 3-l3-ιchl<^tr<c-I^l^(^|pyIlt)^l,5-dimetylc-2,4(1 H.31 l)-pirymidynodion, otrzymano chlorowodorek 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetcksy)-ftnylc]-piperazyn-1 -ylo}-propylo)-1,5-dimetylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 212-213°C; Analiza:
Obliczono dla C21H27F3N4O3 · (HCl)2:
C, 49,12; H, 5,69; N, 10,91%;
Znaleziono: C, 48,97; H, 5,68; N, 10,77%;
stosując 1-[4-hydrcksy-2-(2'2,2-trifluorcetoksy)fenylo]-piptrazynę i 3-(3-chlcro-propylc)-5-mttylc-2,4(1H,3H)-pirymidynodicn, uzyskano chlorowodorek 3-(3-{4-[4-hydroksy-2-(2,2,2-triflucrcttoksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-propylo)-5-mttylo-2,4(lH,3H)-piIymidyncdionu, temp. topn. 232-242°C; Analiza:
Obliczono dla C20H25F3N4O4 · HCl:
C, 49,63; H, 5,59; N, 11,02%;
Znaleziono: C, 49,62; H, 5,65; N, 10,66%;
stosując 1-[2-(2,2,2-trifluoroetcksy)-fenylo]-piperazynę i 3-(3-chloro-propylo)-1-fur-3-ylometylo-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidyncdicn, wytworzono chlorowodorek 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piptrazyn-1-ylo}-propylo)-1-fur-3-ylcmttylc-5-metylc-2,4-(1H,3H)-pirymidynodicnu, temp. topn. 128-131°C; Analiza:
Obliczono dla C25H29F3N4O4 · (HCl)2:
C, 50,26; H, 5,57; N, 9,38%;
Znaleziono: C , 50.,55 ; H , 5,25 ; N, 9,22%;
stosując 1-[2-(2,2.2-tπΩuorcttoksy)-fenyltt|-piperazynę i 3-(3-chloro-propylo)-5-metylo-1-piryd-4-ylometylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodicn i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, wytworzono fumaran 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorΌetcksy)-fenylc]-piperazyn-1 -ylc}-prctpylc)-5-metylo-1 -piΓyd44-ytomeylto22,4( 1 H,3H)-pirymiyncodiouu, eemp. tonn. 122-124oC; Analiza:
Obliczono dla C26H30F3N5O3 · C4H4O4:
C, 56,07; H, 5,49; N, 10,90%;
Znaleziono: C , 56,36; H, 5 555 ; N, 10,61%;
188 061 stosując 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)feenylo]-piperazynę i 1-benzylc-3-(3-chloro-propylo)-2,4(1H,3H)-piry-miciytx)dion, wytworzono chlorowodorek 1-bemydo-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-fenylo] -piperazyn-1 -ylo } -propylo)-2,4( 1 H,3H)-phymidymodionu ; Anaiiza:
Obliczono dla C26H29F3N4O3 · (HCl)2:
C, 53,43; H, 5,52; N, 9,59%;
Znaleziono: C, 53,22; H, 5,34; N, 9,37%;
stosując 1-[4-metylo-2-('2,2,2-tπf'ko)roetoksγ)-ienykc|-pipetazynę i 3-(3-chlcrc-propylo)-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion i rekrystalizując z roztworu kwasu bromowcdorowego w alkoholu, wytworzono bromowodcrek 3-(3-{4-[4-metylo-2-(2,2,2-trifluoroetcksy)-fenylc]-piperazyn-1-ylo}-propylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-pitymidynodionu, temp. topn. 86-90°C; Analiza:
Obliczono dla C21H27F3N4O3 · HBr:
C, 48,38; H, 5,41 ;N, 10,75%;
Znaleziono: C, 48,73; H, 5,62; N, 10,55%;
stosując 1-[2-(2,2,2-triflucrcetoksy)-fenylo]-piperazynę i 3-(3-chlcro-propylo)-6-metylc-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, wytworzono chlorowodorek 3-(3-{4-[2-(2,2,2-1:ΓίΠι_ιθΓθθΐού8ν)-fenylc]-piperazyn-1-ylo}-propylc)-6-metylc-2,4(1H,3H)-pirymidyncdicnu, temp. topn. 218-220°C; Analiza:
Obliczono dla C20H25F3N4O3 · (HCl)2:
C,^^1l0;H5 5,44; N111,22%;
Znaleziono: C, 44^,^^; H, 5,48; N, 11100%;
stosując 1-[2-(2,2,2-triiluoroc‘tok^sγ)-iγnyΊo]-pipetazynę i 3-(3-chloro-propylo)-5-metylo-1-piryd-3-ylometylo-2,4(1H,3H)-pirymidyncdicn i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, wytworzono fumaran 3-(3-{4-[2-(2,2,2-triflucrcetcksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-prcpylo)-5-metylo-1-piryd-3-ylcmetylc-2,4(1H,3H)-pirymidyncdicnu, temp. topn. 158-160°C; Analiza:
Obliczono dla C26H30F3N5O3 · C4H4O4:
C, 56,55; H, 5,93; N, 10,30%;
Znaleziono.· C,; 56,27; H; ^8^^; N; 10,05%o;
stosując 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)ffenylo]-piperazynę i 3-(3-chloro-propylo)-5-metylo-1-fenylc-2,4(1H,3H)-pirymidynodion i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, wytworzono fumaran 3-(3-{4-[2-(2,2,2-ttifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-ptopylc)-5-metylo-1-fenylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 190-192°C; Analiza:
Obliczono dla C26H29F3N4O3 · C4H4O4:
C, 58,25; H, 5,38; N, 9,06%;
Znaleziono: C, 58,11; H, 5,45; N, 9,20%^ stosując 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-pipetazynę i 4-(3-chloro-propylo)-6-metylc-1,2,4-triazyno-3,5(2H,4H)-dion i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, wytworzono fumaran di[4-(4-{4-[2-(2,2,2-trifluotcetcksy)-fenyło]-piperazyn-1-ylo}-ptopylo)-6-metylo-1,2,4-triazyno-3,5(2H,4H)-dionu], temp. topn. 242-245°C; Analiza:
Obliczono dla (C19H24F3N5O3)2 · C4H4O4:
C, 51,48; H, 5,45; N, 14,29%;
Znaleziono: C, 51,20; H, 5,29; N, 14,20%;
stosując 1-[4-f^uoro-2-(2,2,2-triflucrcetoksy)-fenylo]-piperazynę i 3-(3-chloro-prcpylc)-5-etylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodiOTi, wytworzono chlorowodorek 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluctcetcksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylo]-prcpylo}-5-etylo-2,4(1H,3H:-pir·ymidyncdionu, temp. topn. 186-188°C, Analiza:
Obliczono dla C21H27F4N4O3 · (HCl)2:
C, 47,46; H, 5,31; N, 10,54%;
Znaleziono: C, 47,67; H, 5,i34f; N, 10,64%;
188 061 stosując 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazynę i 3-(3-chloro-propylo)-6-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, wytworzono chlorowodorek 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksyfenylo)-piperazyn-1 -ylo] -propylo } -6-metylo-2,4( 1H, 3 H)-piiymidynodionu.
temp. topn. 225-228°C; Analiza:
Obliczono dla C20H24F4N4O3 · (HCl)2:
C, 46,12; H, 5,06; N, 10,83%;
Znaleziono: C, 46,28; H, 4,98; N, 10,66%;
stosując 1 -[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazynę i metanosulfonian 1-(1-benzylo-5-metylo-2,4-diokso-(1H,3H)-pirymidyn-3-ylometylo)cykloprop-3-ylometylu, wytworzono 1 -benzylo-3-( 1 - {4-[2-(2,2,2-trifluoroKTo)ksy)-fenyIo>] -piperazyn-1 -ylometylo} -cykloprop-1 -ylome-tylo)-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion w postaci oleju;
stosując 1-i2-(2,2.2-triHiioKo)eko)ksytyfenylo:)j-piperazynę i 3-(3-chloro-propylo)-1-(4-fluoro-fenylo)-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, wytworzono chlorowodorek 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo] -piperazyn-1 -ylo} -propylo)-1 -(4-fluorofenylo)-5-metylo-2,4( 1Η^Η--pirymidynodionu, temp. topn. 166-168°C; Analiza:
Obliczono dla C26H28F4N4O3 · HCl · (C4HioO)0 3:
C, 56,34; H, 5,56; N, 9,66%; ’
Znaleziono: C, 56,06; H, 5,76; N, 9,36%;
stosując 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazynę i 1-tlenek 3-(3-chloro-propylo)-5-metylo-2,4-diokso-(1H,3H)-pirymidyn-1-ylometylopirydyny, otrzymano fumaran 1-tlenku 3-(3-{4-[2-(2.2,2-trifluoroetoksy)-fenylo)]-piperaz.yn-1-ylco}-piOpylo)-5-metylo-2.4-dio)kso)-(1H,3H)-pirymidyn-1-ylometylo-pirydyny, temp. topn. 120-122°C; Analiza:
Obliczono dla C26H30F3N5O4 · (C4H4O4)i 1:
C, 54,31; H, 5,13; N, 9,906%;
Znaleziono: C, 54,55; H, 5,15; N, 9,93%;
stosując 3-(3-chloro-propylo)-1 -[2-(trimetyl<os:^]^j^^io)-^i^1^(^l^!^;y^<^'t^l^i3]^:2,'4(1H,3H)-pirymidyno-dion, otrzymano 3-(3-{4-[2-(2.2,2-trifluoroe(oksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-propylo)-l-22-((^^(10511110)-6(.^8713161)401-2,4( 1H,3H)-pirymidyno)dii:>n;
stosując l-Anuoro^A^ró-trinuoroetoksyj-fenylol-piperazynę i 3-(3-chloro-propylo)-1-[2-((rimetylosililo)-etoksymetylo]-2,4(1H.3H)-pπymidynodion, wytworzono 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1 -ylo} -propylo)-1 -[2-(trimetylosiblo)-etoksymetylo]-2,4( 1 H,3H)-pirymidynodion;
stosując 1-12-(2,2.2-trifluorcιe(oksy)-fenylo]-piperazynę i 2-(3-chloro-propylo)-6-metylo-4-[2-((rimetylosililo)-etoksymetylo]-1,2.4-triazyno-3.5(2H.4H)-dion, wytworzono 2-(3-{4-[2-(2,2.2-(riΠuc3roetok8yy-fenydol-piperazyn-1-ylo}-propyF))-6-me(ylc>-4-[2-((.πme(.yk)sililo)-e(o)ksy-metylo] -1,2,4-triazyno-3,5 (2H,4H)-dion;
stosując 1-[4-fluoro-2-(2.2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazynę i 3-(3-chloro-propylo)-5-hydroksymetylo-1-[2-(trimetylosililo)-etoksymetylo]-2,4(lH.3H)-pirymidynodion, wytworzono 3 - {3 - {4- [4-l'luoro-2-((2.2,2-(rilluoI^oeloksy)-fcnylo] -piperazyn-1 -ylo} -propylo)-5 -hydroksy-metylo-1 - [2-(trimetylosililo)-etoksymetylo] -2,4(1 H.3H)-pirymidynodion;
stosując 1-[2-(2.2.2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazynę i 1-[2-(trimetylosililo)-etoksy-mf(yle]-5-hydroksymetylo-2,4-()H,3H)-piromidonedion. otrzymano 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-fenylio]^{^i^]^(^:^i^:^;^n-1-ylo}-propylo)-1-[2-(trimetyl(osililio)-^toksymetylo]-5-hydroksyme-tylo-2.4(1H.3H)-pirymidynodion w postaci oleju; oraz stosując 1-[4-ίluoro-2-(2,2,2-(riίluoIO)e(oksy)-fenyloj-piperaz.ynę i 2-(3-chloro-propylo)-6-metylo-4-[2-(trimetylosililo)-e(oksyme(ylo]-1,2.4-triazyno-3,5(2H,4H)-dion, otrzymano 2-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-propylo)-6-metylo-4-[2-((rime(ylosililo)-etoksymetylo]-1.2,4-triazyno-3,5(2H,4H)-dion.
Przykład 27
3- {3-[4-(2--2,2,2-triflu2roetokryftnylo)-piperazyp- 1-y lnllpropylo o -2,4( 1 H,3H)-pnymi* -dynodion
Przykład ten opisuje wytwarzanie pochodnej o wzorze 1, w którym Rl oznacza grupę 2,2.2-(riflukreftkysolkwą. każdy z R2, r3 i R4 oznacza wodór, a R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, a obydwa R6 i r7 oznaczają wodór.
188 061
Mieszaninę 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo)-propylo)-l-[2-(tri-metylosiłilo)-etoksymetylo]-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu (273 mg, 0,5 mmola), wytworzonego jak w przykładzie 25, fluorku tetrabutyloamoniowego (2 mmole) i THF (5 ml) mieszano przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu i otrzymano 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksyfenylo)-piperazyn-l-ylo}-propylo)-2,4-(lH,3H)-pirymidynodion (160 mg, 0,39 mmola). Wolną zasadę rekrystalizowano z roztworu chlorowodoru w etanolu i otrzymano chlorowodorek 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksyfenylo)-piperazyn-l-ylo}-propylo)-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 247-249°C; Analiza:
Obliczono dla CjęThFjN^ (HC1)2:
C, 47,01; H, 5,19; N, 11,54%;
Znaleziono: C, 46,84; H, 5,18; N, 11,34%.
Postępując jak w przykładzie 27, ale stosując inne materiały wyjściowe zamiast 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propylo)-l-[2-(trimetylosililo)-etoksymetylo]-2,4(1 H,3H)-pirymidynodionu, wytworzono następujące pochodne o wzorze 1:
stosując 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifIuoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propylo)-l-[2-(trimetylosililo)-etoksymetylo]-2,4(lH,3H)-pirymidynodion i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, otrzymano fumaran 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylol-piperazyn-1-ylo }-propylo)-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 187°C. Analiza:
Obliczono dla C,9H22F4N4O3 · C4H4O4:
C, 50,55; H, 4,80; N, 10,25%;
Znaleziono: C, 50,46; H, 4,75; N, 10,13%;
stosując 2-(3~{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propylo)-6-metylo-4-[2-(trimetylosililo)-etoksymetylo]-l,2,4-triazyno-3,5(2H,4H)-dion i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, otrzymano fumaran di[2-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propylo)-6-metylo-l,2,4-triazyno-3,5(2H,4H)-dionu], temp. topn. 213-215°C; Analiza:
Obliczono dla (CięH^FjNsOa) · C4H4O4:
C,51,96; H, 5,40; N, 14,43%;
Znaleziono: C, 52,23; H, 5,38; N, 14,35%;
stosując 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenyło]-piperazyn-ł-ylo}-propyło)-5-hydroksymetylo-l-[2-(trimetylosiliło)-etoksymetylo]-2,4(lH,3H)-pirymidynodion i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, otrzymano fumaran 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propylo)-5-hydroksymetylo-2,4-(lH,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 181°C; Analiza:
Obliczono dla C2oH24F4N404 · (C4FLt04)o5:
C, 50,18; H, 5,49; N, 10,18%;
Znaleziono: C, 49,98; H, 5,49; N, 10,01%;
stosuj ąc 3 -(3- {4- [4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo] -piperazyn-1 -ylo} -propylo)-1 - [2-(trimetylosililo)-etoksymetylo]-5-hydroksymetylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion i re-krystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, wytworzono fumaran 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propylo)-5-hydroksymetylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 143°C; Analiza:
Obliczono dla C2oH25F3N404 · C2H2O2:
C, 51,41; H, 5,34; N, 9,89%;
Znaleziono: C, 51,15; H, 5,56; N, 10,29%; oraz stosuj ąc 2-(3- { 4- [4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo] -piperazyn-1 -ylo} -propylo)-6-metylo-4-[2-(trimetylosililo)-etoksymetylo]-1,2,4-triazyno-3,5(2H,4H)-dion i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, wytworzono fumaran 2-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propylo)-6-metylo-l,2,4-triazyno-3,5(2H,4H)-dionu, temp. topn. 204-206°C; Analiza:
Obliczono dla C]9H23F4N5O3 · (C4H404)o5:
C, 49,63; H, 4,92; N, 13,15%;
Znaleziono: C, 49,03; H, 5,12; N, 13,19%.
188 061
Przykład 28
1-bromo-3-{4-[2-(2,2,2-trifluorobtoksy)-fenylo]-piperiunyn-l-ylo)-oropae
Przykład ten opisuje wytwarzanie związku o wzorze 5, w którym L oznacza brom, R? oznacza grupę 2,2,2-trifluoroetoksylową, a r2, R3 i r4 oznaczają wodór.
Mieszaninę 4-[23(2,2,23trifluoroetoksy)3fenylo]-pipbranyey (2,37 g, 9,1 mmola), 1-bromo-3-chloropropanu (14,34 g, 9 ml, 91,1 mmola), węglanu potasu (1,88 g, 13,6 mmola) i acetonitrylu (40 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin pod argonem. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się do 25°C, a następnie ornesą-nono i zatężono pod próżnią. Pozostałość jeszcze zatężono w 60°C pod próżnią, aby usunąć nadmiar 1-boomOl3-chloropropanu. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (1:1) i otrzymano mieszaninę 1-chlooOli 1-bromo-33{4-[23(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-pioeranyn-1-ylo}-ooooanu (1,4 g).
Przykład 29
1--hloro-2,2ldimbtylo-3-(43[2-(2,2,2-trifluooobtoksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}lpropan
Przykład ten opisuje wytwarzanie związku o wzorze 5, w którym L oznacza chlor, R1 oznacza grupę 2,2,2-trifluoroetoksylową, r2 oznacza wodór, a każdy z R3 i R4 oznacza metyl.
Mieszaninę -yjanooctanu etylu (5 g, 4 ml, 44 mmola), chlorku trietylobbnzyloamoniowego (10,05 g, 44 mmoli), jodometanu (11 ml, 177 mmoli) i 50% roztworu wodorotlenku sodu (88 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze 20°C. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (220 ml), oddzielono fazę wodną, przemyto eterem dietylowym, potraktowano stężonym kwasem solnym i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (1 x 50 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono, uzyskując kwas 2lcyjanol2l lmbtyloorooionowy (4,3 g, 37,5 mmola).
Mieszaninę kwasu 2-cyjaeo-2-metyloorooionowego (4,1 g, 36,1 mmola), suchej trietylloaminy (6,6 ml, 46,9 mmola) i THF (70 ml) oziębiono do temperatury pomiędzy 350 i 0°C pod argonem i dodano cCloromrów-zanu metylu (3,4 ml, 43,3 mmola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, przesączono w 0°C (przemywając z THF), ponownie oziębiono do 0°C pod argonem, a następnie dodano mieszaniny borowodorku sodu (4,1 g, 108 mmoli) i zimnej wody (25 ml), z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej utrzymała się poniżej 10°C. Mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny w 20°C, potraktowano 10% kwasem solnym, przemyto solanką (1 x 40 ml) i ekstrahowano octanem etylu (4 x 40 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość o-nysncnono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanów i octanu etylu (7:3) i uzyskano 3-Cydroksy-2,2-dimetylOlpropanonitryl (2,7 g, 27,1 mmola).
Roztwór 60% wodorku sodu (367,1 mg, 15,3 mmola) przemyto heksanem (3x2 ml) i zawieszono w DMF (2 ml). Zawiesinę oziębiono do -10°C, po czym dodano mieszaniny 33hydroksy-2,2ldimetylooropanoeitoylu (1,4 g, 13,9 mmola) i DMF (8 ml). Mieszaninę oziębiono mieszając przez 2,5 godziny w temperaturze -10° do -5°C, po czym dodano bromku benzylu (1,7 ml, 13,9 mmola). Mieszaninę oziębiono mieszając przez 2 godziny w -5°C, rozcieńczono wodą (10 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 10 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (1x10 ml) i solanką (1x10 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono, uzyskując 3-bennyloksy-2,2-dimetyloorooanonitiyl (2,5 g, 13,2 mmola).
Mieszaninę 3-bennyloksyl2,2ldimetylooropanomtrylu (2,5 g, 13,2 mmola), 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (10 ml) i metanolu (150 ml) ogrzewano przez 8 godzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym zatężono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (30 ml) i roztwór przemyto dichlorometanem (2x10 ml), potraktowano 10% kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu (4 x 20 ml). Połączone ekstrakty, przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono, uzyskując kwas 3lbbnnyloksyl2,2-dimbtyloprooionowy (1,6 g, 7,5 mmola).
Mieszaninę kwasu 3-bbnnyloksy-2,2-dimetyloprooionowego (1,6 g, 7,5 mmola), benzenu (10 ml) i dMf (2 krople) oziębiono do temperatury pomiędzy 0 i 5°C, po czym powoli dodano chlorku oksalilu (0,98 ml, 11,2 mmola). Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze w zakresie 20-25°C i zatężono. Pozostałość rozousz-zono w benzenie (10 ml)
188 061 i roztwór zatężono ponownie (powtarzając jeden raz). Pozostałość rozpuszczono w benzenie (6 ml) i roztwór oziębiono do 0°C i dodano do zimnej (0°C) mieszaniny l-[2-(2,2,2-tri-fluoro-etoksy)-fenylo]-piperazyny (2,1 g, 8,24 mmola) i benzenu (6 ml). Mieszaninę oziębiono przez 15 godzin w 0°C, po czym dodano trietyloaminy (3 ml, 21,3 mmola). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 20 minut, rozcieńczono 10 ml nasyconego roztworu węglanu sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x15 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą(l x 10 ml), wysuszono (MgSCh) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanów i octanu etylu (8:2). Otrzymano 3-benzyloksy-2,2-dime-tylo-l-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-l-propanon (2,8 g, 6,4 mmola).
Do roztworu 3-benzyloksy-2,2-dimetylo-l-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-l-propanonu (2,8 g, 6,4 mmola) w 12 ml THF dodano oziębionej do 0°C zawiesiny wodorku litowo-glinowego (0,49 g, 12,8 mmola) i THF (5 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, powoli rozcieńczono wodą, przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i roztwór ekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x 30 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą(l x 25 ml), wysuszono (MgSCAt) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanów i octanu etylu (8:2) i uzyskano 3-benzyloksy-2,2-dimetylo-l-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-propan (2,6 g, 6,2 mmola).
Mieszaninę 3-benzyloksy-2,2-dimetylo-l-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propanu (2,6 g, 6 mmoli), 10% palladu na węglu (2,8 g), mrówczanu amonu (3,8 g, 59,6 mmola) i metanolu (130 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę pozostawiono, aby oziębiła się do około 25°C, a następnie przesączono przez celit (przemywając z metanolem i nasyconym roztworem węglanu sodu (20 ml)) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i roztwór ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanów i octanu etylu (8:2) i uzyskano 2,2-dimetylo-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-1 -propanol (1,6 g, 5,1 mmola).
Mieszaninę 2,2-dimetylo-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-l-pro-panolu (991 mg, 2,9 mmola), trietyloaminy (0,4 ml, 2,9 mmola), chlorku p-toluenosulfonylu (678 mg, 3,4 mmola), 4-dimetyloaminopirydyny (35 mg, 0,29 mmola) i chlorku metylenu (15 ml) mieszano przez 8 godzin w temperaturze 20-25°C. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono i zatężono, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanów i octanu etylu (95:5). Otrzymano l-chloro-2,2-dimetylo-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-propan (238 mg, 0,67 mola).
Przykład 31 l-benzylo-3-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-l-ylo]-propylo}-5-hydroksyiminometylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidynodion
Przykład ten opisuje wytwarzanie pochodnej o wzorze 1, w którym R1 oznacza metoksyl. R2, R3 i R4 oznaczają wodór, a R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, R6 oznacza benzyl, a R7 oznacza hydroksyiminometyl.
Mieszaninę l-bromo-3-[4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-l-ylo]propanu (1,09 g, 3,5 mmola), wytworzonego jak w przykładzie 25, l-benzylo-5-hydroksyiminometylo-2,4(lH,3H)-pirymi-dynodionu (0,86 g, 3,5 mmola), fluorku tetrabutyloamoniowego (4,5 g, 17,5 mmola) i acetonitrylu (50 ml) mieszano przez 24 godziny w 25°C. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (50 ml). Roztwór przemyto wodą (3 x 50 ml) i solanką (1 x 50 ml) i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (95:5) i 1% wodorotlenkiem amonu. Otrzymano l-benzylo-3-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-l-ylo]-propylo}-5-hydroksyimino-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion (250 mg, 0,6 mmola).
188 061
Wolną zasadę rekrystalizowano z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu i uzyskano fumaran 1 -benzylo-3- {3 - [4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-1 -ylo] -propylo} -5-hydtcksyiminc-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 198-200°C; Analiza:
Obliczono dla C26H31N5O4 · C4H4O4:
C, 59,78; H, 6,02; N, 11,62%;
Znaleziono: C, 59,74; H, 6,03; N, 11,83%.
Postępując jak w przykładzie 31, ale stosując inne materiały wyjściowe zamiast 1-bromo-3-[4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]propanu i/lub 1-benzylc-5-hydroksyiminometylo-2,4-(1H,3H)-pitymidyncdionu, wytworzono następującą pochodną o wzorze 1:
stosując 1-chlcrc-2,2-dimetylo-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)ffenylo]-piperazyn-1-ylo}-propan i 1-benzylo-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodicn, wytworzono 1-benzylo-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylc}-2,2-dimetylopropylo)-5-metylo-2,4(1H,3H:-pirymidynodion.
Przykład 32
3-{3-[4-(2-metoksyf:enylo)-piperίαiyn-1-ylo]-propylo}-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidyncdicn
Przykład ten opisuje wytwarzanie pochodnej o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową, każdy z R, R3 i R4 oznacza wodór, a R5 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, R6 oznacza wodór, a R7 oznacza metyl.
Mieszaninę 1-benzylo-3 - {3 - [4-(2-metoksyfenylo:-piperazyn-0 -ylo] -propylo} -5-metylo-2,4-(1H,3H)-pirymidynodionu (809 mg, 1,8 mg), wytworzonego jak w przykładzie 25, 10% palladu na węglu (800 mg), 0,1 N roztworu mrówczanu amonu (180 ml, 18 mmoli, w metanolu) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (30 g), eluując octanem etylu i otrzymano 3-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-pipetazyn-1-ylc>]-propylo}-5-metylo-2,4(1H,3H:-pirymiclynodion (459 mg, 1,28 mmola), temp. topn. 168-170°C. Wolną zasadę rekrystalizowano z roztworu kwasu solnego w metanolu i uzyskano chlorowodorek 3-{3-[5-(2-metoksyfenylc)-piperazyn-1-ylo]-prcpylo}-5-metylo-2,5-(lH,3H:-pitymidyncdicnu, temp. topn. 245-248°C. Analiza:
Obliczono dla C19H26N4O3 · (HCR:
C,50,99;H, ÓTH ;N,
Znaleziono: C, 51,06; H, 6,47; N, 12,58%.
Postępując jak w przykładzie 32, ale stosując inne materiały wyjściowe zamiast 1-benzylo-3-{3-[5-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-ptopylo}-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidyncdicnu, wytworzono następujące pochodne o wzorze 1:
stosując 1-benzylo-3-{3-|4-(2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo)-piperazYn-1-ylo]-propylo}-5-metylc-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, wytworzono chlorowodorek 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoro-etoksy:-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-propylc}-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidyncdicnu, temp. topn. 169-171 °C; Analiza:
Obliczono dla C20H25F3N4O3 · (HCl)2:
C, 47,93; H, 5,47; N, 11,18%;
Znaleziono: C, 48,06; H, 5,52; N, 10,88%;
stosując l-benzylo-3-{3-[4-(4-łluoto-2-(2,2,2-ttit'luoroetoksy)-fenylo)-pipetazyn-l-yloj-ptopylc}-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodicn i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, wytworzono fumaran 3-{3-[4-(4-f[uoto-2-(2,2,2-trϊfluoroetoksy:-fenylc:-piperazyn-l-ylo]-ptopylo}-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 190-192°C; Analiza:
Obliczono dla: C20H24N4O3 · C4H4O4:
C, 51,40; H, 5,03; N, 9,99%;
Znaleziono: C, 5 1,455 Hh ,,00; N, , ,92%;
188 061 stosuj ąc 1 -benzylo-3 - {3 - [4-(2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo)-piperazyn-1 -ylo] -propylo }-5-etylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, wytworzono chlorowodorek 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-fenylo)-piperazyn-l-ylo]-propylo}-5-etylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu, temp, topn. 169-171°C; Analiza:
Obliczono dla C21H27N4O3 (HC1)2:
C, 49,13; H, 5,69; N, 10,91%;
Znaleziono: C, 49,01; H, 5,82; N, 11,20%;
stosując l-benzylo-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo)-piperazyn-l-ylo]-propylo}-5,6-dimetylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, wytworzono chlorowodorek 3-{3-[4-(2-(2,2,2-triflu-oroetoksy)-fenylo)-piperazyn-l-ylo]-propylo}-5,6-dimetylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu, temp, topn. 198-199°C; Analiza:
Obliczono dla C21H27F3N4O3 · (HCl)i 9:
C, 48,28; H, 5,78; N,Ίθ,72%;
Znaleziono: C, 48,26; H, 5,81; N, 10,77%;
stosując l-benzylo-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-l-ylo}-2,2-dimetylo-propylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, otrzymano fumaran 3-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-2,2-dimetylopropylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 143-144°C; Analiza:
Obliczono dla C22H29F3N4O3 · C4H4O4:
C, 54,73; H, 5,83; N, 9,82%;
Znaleziono: C, 54,77; H, 5,81; N, 9,78%;
stosując 1 -benzylo-3-( 1 -(4-(2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1 -ylometylo}-cyklo-prop-l-ylometylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, wytworzono fumaran 3-(1-(4-(2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1 -ylometylo} -cykloprop-1 -ylometylo)-5-metylo-2,4( 1 H,3H)-piiymidynodionu w postaci piany; Analiza:
Obliczono dla C22H27F3N4O3 · (C4H4O4)i 5:
C, 54,67; H, 5,31; N, 8,94%;
Znaleziono: C, 53,61; H, 5,50; N, 8,90%;
Przykład 33
3-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-l-ylo]-propylo}-l,5-dimetylo-2,4(lH,3H)-pirymi-dynodion
Przykład ten opisuje wytwarzanie pochodnej o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową, R2 oznacza wodór, R3 i R4 oznaczają wodór, a R3 oznacza grupę a) o wzorze 9, w którym Z oznacza CH, a każdy z R6 i R7 oznacza metyl.
Mieszaninę 3-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-l-ylo]-propyIo}-5-metylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodionu (550 mg, 1,53 mmola), wytworzonego jak w przykładzie 32, siarczanu dimetylu (193 mg, 1,53 mmola) i 0,1 N roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (100 ml, 10 mmoli, w THF) mieszano przez 4 godziny w temperaturze 25°C. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu. Otrzymano 3-{3-[4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-l-ylo]-propylo}-l,5-dimetylo-2,4(lH,3H)-pirymidynodion, w postaci oleju. Wolną zasadę rekrystalizowano z roztworu kwasu solnego w alkoholu i otrzymano chlorowodorek 3-(3-(4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-1 -ylo]-propylo} -1,5-dimetylo-2,4( 1 H,3H)-pirymidynodionu, temp, topn. 256-258°Ć. Analiza:
Obliczono dla C20H28N4O3 (HC1)2:
C,53,93;H, 6,79; N, 12,58%;
Znaleziono: C, 54,05; H, 6,87; N, 12,58%.
188 061
Postępując jak w przykładzie 33, ale stosując inne materiały wyjściowe zamiast 3-{3l[4-(2-mbtoksyίenylo)-piperazyn-1-ylo]lpo<rpylo}-5-metylo-2,4(1H,3H)3oioy'midyeodionu i/lub siarczanu dimetylu, wytworzono następujące pochodne o wzorze 1:
stosuj ąc 3-{3- [4l(23(2,2,2-toifluooobtoksy)-feeylo)-piperazyn-1 -ylo] -propyło }-5-metylo-2,4(1H,3H)-oioymidynodion i chlorek 4--Clorobeenylu, wytworzono chlorowodorek 1-(4--Clorobbezykl)-3^{33|4-(2-(2,2,2-toiί^uooobtoksy)-ίenylo)-oioboany'n-1-ylo|30oooylo} -5lmetylol -2,4(1 H,3H)-oirymidynodionu; temp. topn. 170-172^ Analiza:
Obliczono dla C27H30OF3N4O3 · HCl:
C, 55,20; H, 5,31; N, 9,53%;
Znaleziono: C . 55,01; H . 5,24 ; N, 9,56%;
stosuj ąc 3 - {3 - [43(2-(2,2,2-trifiuoroetoksy)-fenylo)-piperazyn-1 -ylo] -propylo} -5-metylol2,4(1H,3H)-oirymidynodion i chlorek 3-chlorobenzylu, wytworzono chlorowodorek 1-(3l-hlooobeezylo)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-feeylo)3oiobranyn-1-ylo]3propylo]-5-metylo^^OH^HFpirymidynodionu, temp. topn. 142-144°C; Analiza:
Obliczono dla C27H30OF3N4O3 · HCl:
C, 55,03; H, 5,33; N, 9,50%;
Znaleziono: C , 54,80; Η , 5227; N, 9,46%;
stosując 3-{3-[4l(23(2,2,2-toifluorobtoksy)-fenylo)-piperazyn-1-ylo]lOrooylo}35-mbtylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion i chlorowodorek, chlorku 2lpikolilu i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, otrzymano fumaran 3-{33[2-(2-(2,2,2-trifluoooetoksy)lfbnylo)-pipeoanye-1-ylo]-oropylo}-5-metylo-1-pilyd-2-ylometylo-2,4(1H,3H)-pπymidynodionu, temp. topn. 134-135°C; Analiza:
Obliczono dla C26H30F3N5O3 · C4H4O4:
C, 56,07; H, 5,49; N, 10,90%;
Znaleziono: C, 55,82; H, 5,64; N, 1 ^05%;
stosuj ąc 3 - {3 - [4-(2-(2,2,2-toifluoroetoksy)-fenylo)-piperazyn-1 -ylo] -propyło} -5-metyłol2,4(1H,3H)lOioymidynodion i chlorek 2--hlorr)berlzylu, wytworzono chlorowodorek 1-(2lChlorobbenylo)-3-{3l[4-(2-(2,2,2-toifluorobtoksy)-fenylo)-piobranye-1-ylo]-ooopylo}35lmbtylOl -2,4(1H,3H)-pirymidynodionu, temp. topn. 152-153°C; Analiza:
Obli-nono dla C27H30ClF3N4O3 · HCl:
C, 55,20; H, 5,31; N, 9,53%;
Znaleziono: C, 54,99; 5,58; N, 9,56%;
stosując 3-{Ό3[4l(23(2,2,2-toifluorobtoksy)-feey'lo)lOioboaz.yn-ł-ylo]-propylr)}-5-π^etykll -2,4(1H,3H)-oirymidynodion i chlorek 2,6-dimetylobenzylu i rekrystalizując z roztworu kwasu fumarowego w alkoholu, otrzymano fumaran 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifłuoroetoksy)-fenylo)-Oioeoazye-1lylo]-prooylo}-5-metylo-1-(2,6-dimetylobenzylo)-2,4(1H,3H)-oiiymidynodionu, temp. topn. 121ll24°C; Analiza:
Obliczono dla C29H35F3N4O3 · C4H4O4:
C, 58,40; H, 6,09; N, 8,26%;
Znaleziono: C, 58,63; H, 6,14; N, 8,36%; oraz stosując 33(3-{4-[2-(2,2l2-trifluorobtoksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-orooylo)l5lmbtylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion i chlorek 4-mbtyk)benzylu, wytworzono chlorowodorek 3-(3-{4l[23(2,2,2-trifluoooetoksy)lfenylo]lpiobrazyn-l3ylo}-oropylo)-1-(4-metylo3bbenylo)353mbtylOl l2,4(lH,3H)-oiiymicyniodionu. temp. topn. 141-143°C; Analiza:
Obliczono dla C28H33F3N4O3 · (HCfh:
C, 55,89; H,5,99;N, 9,12%;
Znaleziono: C, 56,185 hty 5,99; N, 9;31%.
Przykład 37
W przykładzie tym podano reprezentatywne kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodną o wzorze 1.
188 061
Kompozycja do podawania doustnego
Typowy roztwór do podawania doustnego zawiera:
Pochodna o wzorze 1 100-1000 mg
Monohydrat kwasu cytrynowego 105 mg
Wodorotlenek sodu 18 mg
Substancje smakowo-zapachowe
Woda q.s. do 100 ml
Kompozycja do podawania dożylnego
Reprezentatywny roztwór do podawania dożylnego zawiera:
Pochodna o wzorze 1 10-100 mg
Monohydrat dekstrozy q.s. do izotoniczności
Monohydrat kwasu cytrynowego 1,05 mg
Wodorotlenek sodu 0,18 mg
Woda do iniekcji q.s. do 1,0 ml
Tabletki
Kompozycja pochodnej o wzorze 1 w postaci tabletek może zawierać:
Pochodna o wzorze 1 1%
Mikrokrystaliczna celuloza 73%
Kwas stearynowy 25%
Koloidalna krzemionka 1%
Przykład 38
Receptor αι-adrenergiczny in vitro, test czynnościowy w tkance izolowanej od królika i szczura
Poniżej opisano test in vitro mierzenia względnego wpływu badanych związków na skurcz zależny od receptora αι-adrenergicznego szczurzej izolowanej mięśniówki aorty i króliczej izolowanej mięśniówki pęcherza moczowego.
Od szczurów pobierano aortę piersiową i zanurzano bezpośrednio w roztworze Krebsa (zawierającym, podane w mM stężenia: NaCl, 118,5; NaHCĆT, 25; dekstrozy, 5; KCl, 4,8; CaCT, 2,5; MgSO4, 1,2; KH2PO4, 1,2; kokainy, 0,03; kortykosteronu, 0,03; propranololu, 0,001; kwasu askorbinowego, 0,1; indometacyny, 0,01). Aorty uwolniono z otaczających tkanek, a następnie z ich bliższego segmentu wycinano pierścień długości około 3 mm. Pierścienie zawieszano pionowo w łaźniach po 10 ml i utrzymywano w roztworze Krebsa w temp. 37°C napowietrzanym mieszaniną 95% O2 i 5% CO2. Do każdego z pierścieni przyłożono siłę napinającą równą 1 g, po czym okresowo dostrajano napięcie w celu utrzymania go na poziomie 1 g w trakcie trwania doświadczenia.
Pęcherze moczowe opróżniono i wypreparowano z królików. Pęcherze uwolniono z otaczającej tkanki, a następnie z tkanki tworzącej ujścia pęcherzy wycinano pierścienie powyżej cewki moczowej do około jednej trzeciej pęcherza. Ujście pęcherza cięto równolegle do podłużnych włókien mięśniowych tworząc przekrój płaski tkanki mięśnia, a następnie cięto go równolegle do mięśni podłużnych tworząc kilka płaskich pasków. Paski tkanki pęcherza zawieszono pionowo w łaźniach po 10 ml roztworu Krebsa o temperaturze 33°C napowietrzanych ciągle mieszaniną 95% O2 i 5% CO2. Do każdego z pasków przyłożono siłę napinającą równą 5 g. Paskom pozwolono rozluźnić się pod wpływem siły równej 1 g, a następnie okresowo dostrajano ją by zachować napięcie 1 g w trakcie trwania badania.
Preparaty pierścieni aortalnych i pasków pęcherza moczowego pozostawiono na 60 minut w celu zrównoważenia, zmieniając roztwór w łaźni co 15 minut. Następnie, tkanki były eksponowane na roztwór norepinefryny (0,1 do 10 μΜ), po czym, gdy osiągnięto stan równowagi skurczu, tkanki eksponowano przez 30 minut na roztwór wolny od norepinefryny, zmieniając go dwukrotnie co 5 minut. Pierścienie aortalne eksponowano na norepinefrynę, zaś paski pęcherza moczowego na fenylefrynę w stężeniach kumulowanych. Oznacza to, że izolowaną tkankę eksponowano na łaźnię zawierającą stężenie progowe norepinefryny albo fenylefryny do momentu uzyskania stanu równowagi skurczu, a następnie stężenie agonisty było zwiększane
188 061 kumulatywnie co 0,5 log do momentu uzyskania odpowiedzi maksymalnej albo prawie maksymalnej. Norepinefryna powodowała proporcjonalny do stężenia, zależny od receptorów αι-adrenergicznych skurcz pierścieni aortalnych. Fenylefryna powodowała proporcjonalny do stężenia, zależny od receptorów αι-adrenergicznych skurcz pasków pęcherza moczowego.
Następnie tkanki eksponowano na roztwór wolny od agonisty, zmieniając go dwukrotnie co 5 minut przez 30 minut. Po osiągnięciu i ustaleniu napięcia podstawowego na poziomie 1 g, tkanki eksponowano przez 60 minut na roztwór zawierający związek badany, zmieniając roztwór co 15 minut. W obecności związku badanego tkanki ponownie eksponowano na norepinefrynę albo fenylefrynę w stężeniach skumulowanych, zwiększając stężenia agonisty do osiągnięcia odpowiedzi maksymalnej lub prawie maksymalnej.
Określono stosunek stężenia agonisty (CR) niezbędny do wytworzenia równoważnej odpowiedzi pod nieobecność i w obecności badanego związku. W oparciu o stosunek stężeń, stężenie (molowe) badanego związku i zależność:
pA2 = -log[związek badany]/CR-l obliczono ujemny logarytm stałej dysocjacji (pA2) dla każdego związku badanego z receptorem cti-adrenergicznym tkanki aorty i pęcherza moczowego.
W oparciu o przykład 38 badano pochodne o wzorze 1 i stwierdzono, że hamują wybiórczo skurcz zależny od receptora cti-adrenergicznego izolowanego króliczego mięśnia gładkiego. W przeciwieństwie do powyższego, prazosyna, antagonista receptora αι-adrenergicznego, przepisywana w celu leczenia BPH, wybiórczo hamowała skurcz zależny od receptora ai-adrenergicznego szczurzej izolowanej mięśniówki aorty.
Przykład 39
Receptor cti-adrenergiczny in vitro, badanie czynnościowe tkanek izolowanych od człowieka
Poniżej opisano testy in vitro do mierzenia względnego wpływu badanych związków na zależny od receptora αι-adrenergicznego ludzkiej mięśniówki gładkiej tętniczej i pęcherza moczowego.
Ludzkie naczynia tętnicze uzyskano post mortem i bezzwłocznie umieszczano w zimnym roztworze fizjologicznym soli. W ciągu 24 godzin po pobraniu izolowaną tkankę tętniczą umieszczano w roztworze Krebsa (zawierającym, podane w mM stężenia: NaCl, 118,5; NaHCCb, 25; dekstrozy, 5; KC1, 4,8; CaCl2, 2,5; MgSO4, 1,2; KH2PO4, 1,2; kokainy, 0,03; kortykosteronu, 0,03; propranololu, 0,001; kwasu askorbinowego, 0,1; indometacyny, 0,01). Tętnice uwolniono z otaczających tkanek, a następnie wycinano z nich pierścienie o długości około 3 mm. Pierścienie zawieszano pionowo w łaźniach po 10 ml i utrzymywano w roztworze Krebsa w temp. 37°C napowietrzanym mieszaniną 95% O2 i 5% CO2. Do każdego z pierścieni przyłożono siłę napinającą równą 1-1,5 g, po czym okresowo dostrajano napięcie w celu utrzymania go na poziomie 1 g w trakcie trwania doświadczenia.
Ludzką mięśniówkę gładką gruczołu krokowego i ujścia pęcherza moczowego uzyskaną po doszczętnych cytoprostatektomiach albo doszczętnych prostatektomiach umieszczano bezzwłocznie w roztworze Krebsa. Tkanki gruczołu krokowego i pęcherza moczowego uwolniono z otaczającej tkanki, a następnie wycinano z nich paski długości 0,8 do 1,2 cm i 3 do 5 mm szerokości, po czym zawieszano pionowo w łaźniach po 10 ml roztworu Krebsa o temperaturze 37°C napowietrzanych ciągle mieszaniną 95% O2 i 5% CO2. Do każdego z pasków przyłożono siłę napinającą równą 0,75 do 1 g, a następnie okresowo dostrajano ją, by zachować napięcie 1 g w trakcie trwania badania.
Preparaty pierścieni tętniczych i pasków pęcherza moczowego pozostawiono na 60 minut w celu zrównoważenia, zmieniając roztwór w łaźni co 15 minut. Następnie tkanki były eksponowane na roztwór norepinefryny (1 do 10 μΜ), po czym, gdy osiągnięto stan równowagi skurczu, tkanki eksponowano przez 30 minut na roztwór wołny od norepinefryny, zmieniając go dwukrotnie co 5 minut. Pierścienie tętnicze i paski gruczołu krokowego i pęcherza moczowego eksponowano na norepinefrynę w stężeniach kumulowanych. Oznacza to, że izolowaną tkankę eksponowano na łaźnię zawierającą stężenie progowe norepinefryny albo fenylefryny do momentu uzyskania stanu równowagi skurczu, a następnie stężenie agonisty było zwiększane kumulatywnie co 0,5 log do momentu uzyskania odpowiedzi maksymalnej albo
188 061 prawie maksymalnej. Norepinefryna powodowała proporcjonalny do stężenia, zależny od receptorów cti-adrenergicznych skurcz pierścieni tętniczych i pasków tkanki gruczołu krokowego i pęcherza moczowego.
Następnie tkanki eksponowano na roztwór wolny od agonisty, zmieniając go dwukrotnie co 5 minut przez 30 minut. Po osiągnięciu i ustaleniu napięcia podstawowego na poziomie 1 g, tkanki eksponowano przez 60 minut na roztwór zawierający związek badany, zmieniając roztwór co 15 minut. W obecności związku badanego tkanki ponownie eksponowano na norepineftynę w stężeniach kumulowanych, zwiększając stężenia agonisty do osiągnięcia odpowiedzi maksymalnej lub prawie maksymalnej.
Określono stosunek stężenia agonisty (CR) niezbędny do wytworzenia równoważnej odpowiedzi pod nieobecność i w obecności badanego związku. W oparciu o stosunek stężeń, stężenia (molowe) badanego związku i zależność:
pA2 = -log[związek badany]/CR-l obliczono ujemny logarytm stałej dysocjacji (pA2) dla każdego związku badanego z receptorem a i-adrenergicznym tkanki pierścieni tętniczych i pęcherza moczowego.
W oparciu o przykład 39 badano pochodne o wzorze 1 i stwierdzono, że hamują wybiórczo skurcz zależny od receptora a i-adrenergicznego izolowanej mięśniówki gruczołu krokowego i pęcherza moczowego. W przeciwieństwie do powyższego, prazosyna, antagonista receptora ai-adrenergicznego, hamowała niewybiórczo skurcz zależny od receptora a i-adrenergicznego izolowanej mięśniówki gruczołu krokowego/pęcherza moczowego jak i izolowanej mięśniówki tętnic.
Przykład 40
Szczur in vivo, badanie ciśnienia tętniczego
Poniżej opisano badanie in vivo do mierzenia wpływu związków badanych na ciśnienie krwi u szczurów z normalnym ciśnieniem i u szczurów ze spontanicznym nadciśnieniem.
Szczury z normalnym ciśnieniem krwi oraz szczury ze spontanicznym nadciśnieniem (0,25 do 9,45 kg) głodzono przez 18 godzin i znieczulano eterem. Wypreparowano prawą żyłę udową i kaniulowano ją kaniulą polietylenową wypełnioną płynem w celu podania bolusa badanej substancji. Prawą tętnicę udową wypreparowano i kaniulowano kaniulą polietylenową wypełnioną płynem, połączoną z zewnętrznym przetwornikiem ciśnienia w celu monitorowania średniego ciśnienia tętniczego krwi (MAP).
Szczury umieszczano w odosobnieniu i umożliwiano im wybudzenie się ze znieczulenia. Po 30-minutowym okresie stabilizacji podawano i.v. badane związki albo nośnik i monitorowano ciśnienie krwi bez przerwy przez co najmniej 4 godziny po podaniu.
W oparciu o przykład 40 badano pochodne o wzorze 1 i stwierdzono, że znacznie mniej silnie niż prazosyna wywierają wpływ obniżający ciśnienie krwi.
Przykład 41
Szczur in vivo, badanie odpowiedzi na przechył
Poniżej opisano test in vivo na szczurach o normalnym ciśnieniu krwi mierzący skłonność badanych związków do zahamowania odruchu utrzymywania podstawowego poziomu ciśnienia krwi w odpowiedzi na pionowy przechył.
Szczury o normalnym ciśnieniu krwi (0,25 do 0,45 kg) głodzono przez 18 godzin i znieczulono eterem. Wypreparowano prawą żyłę udową i kaniulowano ją kaniulą polietylenową wypełnioną płynem w celu podania bolusa badanej substancji. Prawą tętnicę udową wypreparowano i kaniulowano kaniulą polietylenową wypełnioną płynem, połączoną z zewnętrznym przetwornikiem ciśnienia w celu monitorowania średniego ciśnienia tętniczego krwi (MAP).
Szczury umocowano w pozycji pionowej i pozwolono im na wybudzenie się ze znieczulenia. Po 30-minutowym okresie stabilizacji podawano i.v. badane związki albo nośnik, po czym monitorowano ciśnienie krwi bez przerwy do momentu, gdy szczury przechylono o 30 do 60 stopni od pionu w 15, 30 i 45 minut po podaniu.
W oparciu o przykład 41 badano pochodne o wzorze 1 i stwierdzono, że działają znacznie słabiej niż prazosyna na zahamowanie odruchu utrzymania podstawowego poziomu ciśnienia krwi w odpowiedzi na pionowy przechył.
188 061
Przykład 42
Pies in vivo, badanie ciśnienia krwi i ciśnienia wewnątrz cewki moczowej
Poniżej opisano test in vivo mierzenia względnego wpływu badanych związków na wywołane pobudzeniem nerwu podbrzusznego zwiększenie ciśnienia krwi w cewce moczowej i na wywołane podaniem fenylefryny zwiększenie rozkurczowego ciśnienia krwi u znieczulonych psów.
Mieszańce (10 do 20 kg) głodzono przez 12 do 18 godzin i znieczulono pentobarbitalem sodu (35 mg/kg, ż.v.), wprowadzono rurkę dotchawiczą, po czym wentylowano płuca mechanicznie powietrzem z otoczenia. Prawą żyłę udową wypreparowano i kaniulowano dwiema kaniulami polietylenowymi: jedną do ciągłego wlewu pentobarbitalu sodu (5 do 10 mg/kg/godz.) i drugą do podawania w bolusie badanych związków. Prawą tętnicę udową wypreparowano i kaniulowano do aorty brzusznej wypełnioną płynem kaniulą polietylenową połączoną z zewnętrznym przetwornikiem ciśnienia do monitorowania ciśnienia rozkurczowego w aorcie (DAP). Pęcherz uwidoczniono przez cięcie pośrodkowe brzucha i opróżniono z moczu przez igłę nr 22. Pęcherz kaniulowano przez nacięcie, wypełnionym wodą cewnikiem z balonem, połączonym z zewnętrznym przetwornikiem ciśnienia do mierzenia wewnątrzbrzusznego ciśnienia prostatycznego (IUP). Prawy nerw podbrzuszny (HGN) ostrożnie wypreparowano i podłączono do elektrody Dastre'a do 'stymulacji nerwu.
Preparat pozostawiono do stabilizacji przez co najmniej 30 minut i musiał mieć stabilne podstawowe IUP przez co najmniej 15 minut przed rozpoczęciem badania. HGN pobudzano, by wywołać mierzalne zwiększenie IUP (20-50V, 10 Hz, 10 ms ciąg bodźców przez 10 sekund), a następnie podano fenylefrynę (PE) w bolusie (0,5 do 0,6 pg/kg, /.v.), aby wywołać mierzalne zwiększenie DUP. Pobudzanie HGN i wstrzyknięcie PE w bolusie powtarzano co 5 minut do momentu, dopóki nie uzyskano trzech kolejnych powtarzalnych wyników podwyższenia lUP i DAP. Podano nośnik (0,1 do 0,3 ml/kg), po czym w 20 minut później powtórzono pobudzanie HGN i wstrzyknięcie bolusa PE. Badane związki podawano co 20 minut, zwiększając dawkę do uzyskania maksymalnego albo prawie maksymalnego zahamowania zwiększenia IUP i DAP.
W oparciu o przykład 42 zbadano pochodne o wzorze 1 i stwierdzono, że wybiórczo hamują zależne od pobudzenia HGN zwiększenie IUP. W przeciwieństwie do powyższego, prazosyna hamowała zwiększenie IUP i DAP w podobny sposób.
188 061
WZÓR 2 WZÓR 3
H — R5
WZÓR 4
188 061
R3 R4
L-X-L
WZÓR 8
O R6 Ν
WZÓR 9
188 061
R3 R4
L--R8
WZÓR 3
Schemat 1
188 061
Schemat 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne pirymidynodionu i triazynodionu o wzorze 1, w którym
    R1 oznacza grupę 2,2,2-trifluoroetoksylową;
    R2 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, grupę hydroksylową lub (C1 ^alkilową; obydwa R3 i R4 oznaczają atom wodoru lub grupę metylową, lub razem oznaczają etylen; a
    R5 oznacza grupę o wzorze 9, w której:
    Z oznacza N lub C(R9);
    R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową, cykloheksylometylową, pirydylometylową, pirazynylometylową, furylową, tienylową, pirydylową, bifenylometylową, lub grupę wybraną spośród grup benzylowej i fenylowej (które są jeszcze ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych spośród atomów chloru, fluoru, grupy metylowej lub metoksylowej);
    R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksymetylową, metylową lub etylową;
    R9 oznacza atom wodoru lub grupę metylową; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i N-tlenki.
  2. 2. Pochodna według zastrz. 1, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową, cykloheksylometylową, benzylową, pirydylometylową, (które ewentualnie są jeszcze podstawione jednym do trzech podstawników wybranych spośród grupy metoksylowej i metylowej), a R7 oznacza grupę metylową lub etylową.
  3. 3. Pochodna według zastrz. 2, w której r2 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru, grupę hydroksylową lub metylową.
  4. 4. Pochodna według zastrz. 3, w której każdy z r3 i R4oznacza atom wodoru, R7 oznacza grupę metylową, a Z oznacza grupę C(R9).
  5. 5. Pochodna według zastrz. 4, w której Z oznacza CH, R2 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru, którąjest 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-propylo)-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  6. 6. Pochodna według zastrz. 5, którąjest chlorowodorek 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo] -piperazyn-1 -ylo} -propylo)-5-metylo-2,4( 1H,3H)-pirymidynodionu.
  7. 7. Pochodna według zastrz. 4, w której Z oznacza CH, r2 oznacza atom fluoru w pozycji 4, R6 oznacza atom wodoru, którąjest 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-t^riiflL^c^i^octtc^l‘^:^\')^icnylo]-piperazyn-1-yko}-propylo)-5-metylo-2,4(1H,3H)-pi.rymidynodion, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Pochodna według zastrz. 7, którąjest chlorowodorek 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-prcpylo)-5-metylo-2,4(lH,3H)-piIymidyncdicnu.
  9. 9. Pochodna według zastrz. 3, w której Z oznacza CH, R2 oznacza atom fluoru w pozycji 4, r6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę etylową, którąjest 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-triflucroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-propylo)-5-etylo-2,4(lH,3HΓ)-pirymidyncdicnu, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  10. 10 Pochodna według zastrz. 9, którąjest chlorowodorek 3-(3-{4-[4ffluoro-2-(2,2,2-tri-fluoroetoksy)-fenylo]-piperazyn-1-ylc}-prcpylo)-5-etylc-2,4(1H,3H)-pirymidyncdicnu.
  11. 11. Pochodna według zastrz. 1, w której Z oznacza CH, r2 oznacza atom fluoru w pozycji 4, R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę hydroksymetylową, którąjest 3-(3-{4-[4-Πuoro-2-(2.2,2-triΠuoroetoksy)-fenykc]-piperazyn-1-yk)}-prc)pylo)-5-hydroksymetylc-2,4-(1H,3H)-pirymidyncdion, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  12. 12. Pochodna według zastrz. 11, którąjest fumaran 3-(3-{4-[4-nuoro-2-(2,2,2-tri.fluoro-etcksy)-fenylc]-piperazyn-1-ylo}-prcpylo)-5-hydrcksymetylo-2,4(1H,3H)-pirymidyncdicnu.
    188 061
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna, obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość składnika aktywnego w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną określoną w zastrz. 1.
  14. 14. Sposób wytwarzania pochodnych o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia określone w zastrz. 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i N-tlenków, znamienny tym, że obejmuje:
    (a) alkilowanie za pomocą związku o wzorze 3 lub jego chronionej pochodnej, w którym L oznacza grupę opuszczającą, a każdy z R3, R4 i R5 ma znaczenie jak określone w zastrz. 1, związku o wzorze 2 łub jego chronionej pochodnej, w którym każdy z R1 i R2 ma znaczenie jak określone w zastrz. 1, a następnie, w razie potrzeby usunięcie grupy ochronnej; albo (b) alkilowanie związku o wzorze H-R5, w którym R5 ma znaczenie podane w zastrz. 1. za pomocą związku o wzorze 5, w którym L oznacza grupę opuszczającą, a każdy R1, R2, R3 i R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1; oraz (c) ewentualnie dalsze debenzylowanie pochodnej o wzorze 1, w którym R6 oznacza benzyl, z wytworzeniem pochodnej o wzorze 1, w którym R6 oznacza wodór;
    (d) ewentualnie dalsze alkilowanie pochodnej o wzorze 1, w którym R6 oznacza atom wodoru, z wytworzeniem pochodnej o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę metylową, cykloheksylometylową, lub grupę benzylową, pirydyłometylową, tienylową, pirydylową, (które są jeszcze ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych spośród grupy metoksylowej i metylowej); oraz (e) ewentualnie dalsze przekształcanie pochodnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL96314635A 1995-06-09 1996-06-05 Pochodne pirymidynodionu i triazynodionu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, oraz sposób ichwytwarzania PL188061B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48918395A 1995-06-09 1995-06-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314635A1 PL314635A1 (en) 1996-12-23
PL188061B1 true PL188061B1 (pl) 2004-12-31

Family

ID=23942748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96314635A PL188061B1 (pl) 1995-06-09 1996-06-05 Pochodne pirymidynodionu i triazynodionu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, oraz sposób ichwytwarzania

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0748800B1 (pl)
JP (1) JP2721147B2 (pl)
KR (1) KR100446877B1 (pl)
CN (1) CN1118459C (pl)
AR (1) AR003428A1 (pl)
AT (1) ATE201016T1 (pl)
AU (1) AU710754B2 (pl)
BR (1) BR9602705A (pl)
CA (1) CA2178548A1 (pl)
CO (1) CO4700472A1 (pl)
CZ (1) CZ290004B6 (pl)
DE (1) DE69612698T2 (pl)
DK (1) DK0748800T3 (pl)
ES (1) ES2157366T3 (pl)
GR (1) GR3036307T3 (pl)
HK (1) HK1013065A1 (pl)
HU (1) HU223594B1 (pl)
IL (1) IL118519A (pl)
MA (1) MA23899A1 (pl)
MY (1) MY113499A (pl)
NO (1) NO309424B1 (pl)
NZ (1) NZ286720A (pl)
PE (1) PE46497A1 (pl)
PL (1) PL188061B1 (pl)
PT (1) PT748800E (pl)
RU (1) RU2175322C2 (pl)
SA (1) SA96170263B1 (pl)
SG (1) SG45486A1 (pl)
TR (1) TR970073A2 (pl)
TW (1) TW340846B (pl)
UY (1) UY24257A1 (pl)
ZA (1) ZA964561B (pl)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
ATE294779T1 (de) 1997-10-31 2005-05-15 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Arylpiperidinopropanol und arylpiperazinopropanol derivate und die selbe enthaltende pharmazeutika
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
DE69931100T2 (de) * 1998-03-30 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zu Fabrikation von Alpha 1l-Adrenorezeptor Antagonisten
SK932001A3 (en) * 1998-07-21 2001-08-06 Ranbaxy Lab Ltd ARYLPIPERAZINE DERIVATIVES USEFUL AS UROSELECTIVEì (54) ALPHA1-ADRENOCEPTOR BLOCKERS
AU1979799A (en) * 1998-07-21 2000-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
WO2000029386A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
GB2355264A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355263A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355456A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355457A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
MXPA02006848A (es) 2000-01-25 2002-12-13 Neurocrine Bioscience Inc Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina.
CN1230423C (zh) * 2000-11-30 2005-12-07 兰贝克赛实验室有限公司 可有效用作尿－选择性α1－肾上腺素能受体封阻剂的1,4－双取代的哌嗪衍生物
WO2003011841A1 (en) * 2001-08-02 2003-02-13 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,2,4-triazin-3,5-diones as gonadotropin-releasing hormone receptor (gnrh) antagonists
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7723344B2 (en) 2003-08-13 2010-05-25 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MY140489A (en) * 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
GB0400290D0 (en) 2004-01-08 2004-02-11 Medivir Ab dUTPase inhibitors
CN102134230B (zh) 2004-03-15 2019-06-28 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1655288A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-10 Institut Pasteur Aryl pyrimidyl compounds, pharmaceutical compositions comprising them, their use as antimicrobial agents
CN101068798B (zh) 2004-12-20 2010-05-12 卫材R&D管理有限公司 1-环丙基甲基-4-[2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006126635A1 (ja) * 2005-05-25 2006-11-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. ［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体
SI1942898T2 (sl) 2005-09-14 2014-08-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidil-peptidazni inhibitorji za zdravljenje diabetesa
CN102675221A (zh) * 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102008030091B4 (de) 2008-06-25 2011-03-03 Resprotect Gmbh Uracilderivate und deren Verwendung
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
RU2449994C1 (ru) * 2011-03-10 2012-05-10 Светлана Алексеевна Мещерякова 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность
WO2012129074A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Corcept Therapeutics, Inc. Pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
GB201318886D0 (en) * 2013-10-25 2013-12-11 Givaudan Sa Improvements i or relating to organic compounds
ES2819830T3 (es) 2016-03-17 2021-04-19 Hoffmann La Roche Derivado de 5-etiol-4-metil-pirazol-3-carboxamida que tiene actividad como agonista de TAAR
JPWO2021085389A1 (pl) * 2019-10-28 2021-05-06
EP4344545A1 (en) * 2021-04-28 2024-04-03 Nippon Soda Co., Ltd. Agricultural and horticultural fungicidal composition

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2727469A1 (de) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JPH02184667A (ja) * 1989-01-11 1990-07-19 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤
JPH0344379A (ja) * 1989-07-13 1991-02-26 Yamasa Shoyu Co Ltd Ｎ↑３―ピペラジノウラシル誘導体
JP2814600B2 (ja) * 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
HRP930210A2 (en) * 1992-02-25 1995-06-30 Recordati Chem Pharm Heterobicyclic compounds and pharmaceutical preparations containing them
FR2727682A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-07 Pf Medicament Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament

Also Published As

Publication number Publication date
AU710754B2 (en) 1999-09-30
HUP9601529A2 (hu) 1998-09-28
CN1118459C (zh) 2003-08-20
HK1013065A1 (en) 1999-08-13
HU223594B1 (hu) 2004-09-28
NO309424B1 (no) 2001-01-29
HU9601529D0 (en) 1996-07-29
CZ290004B6 (cs) 2002-05-15
KR100446877B1 (ko) 2004-11-06
PT748800E (pt) 2001-10-30
UY24257A1 (es) 2000-12-29
ZA964561B (en) 1996-12-09
HUP9601529A3 (en) 2000-02-28
IL118519A (en) 1999-12-22
TR970073A2 (tr) 1997-02-21
EP0748800A2 (en) 1996-12-18
EP0748800B1 (en) 2001-05-09
IL118519A0 (en) 1996-09-12
BR9602705A (pt) 1998-09-08
NZ286720A (en) 1998-08-26
GR3036307T3 (en) 2001-10-31
DE69612698T2 (de) 2001-12-06
KR970001344A (ko) 1997-01-24
RU2175322C2 (ru) 2001-10-27
DE69612698D1 (de) 2001-06-13
DK0748800T3 (da) 2001-08-27
CA2178548A1 (en) 1996-12-10
PL314635A1 (en) 1996-12-23
SA96170263B1 (ar) 2006-05-23
PE46497A1 (es) 1997-12-04
SG45486A1 (en) 1998-01-16
AU5469096A (en) 1996-12-19
CO4700472A1 (es) 1998-12-29
NO962412L (no) 1996-12-10
JPH09100269A (ja) 1997-04-15
ATE201016T1 (de) 2001-05-15
TW340846B (en) 1998-09-21
AR003428A1 (es) 1998-08-05
NO962412D0 (no) 1996-06-07
JP2721147B2 (ja) 1998-03-04
EP0748800A3 (en) 1996-12-27
ES2157366T3 (es) 2001-08-16
CZ169696A3 (en) 1997-01-15
MY113499A (en) 2002-03-30
MA23899A1 (fr) 1996-12-31
CN1149051A (zh) 1997-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188061B1 (pl) Pochodne pirymidynodionu i triazynodionu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, oraz sposób ichwytwarzania
US5859014A (en) Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
US6417194B1 (en) Quinolines and quinazolines useful in therapy
US9688670B2 (en) Benzimidazole compounds and medical uses thereof
EP0711757A1 (en) 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy -pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as alpha1-adrenoceptor antagonists
JPS6339875A (ja) ピリミジン誘導体
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
US6649620B2 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
EP1292574A1 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives having opioid receptor affinity
AU614135B2 (en) 6-phenyl-3(piperazinylalkyl)-2,4(1h,3h)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
EP3040334A1 (en) New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
JPH05255327A (ja) 複素環式誘導体
CZ85797A3 (cs) Deriváty chinoxalinu, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
KR870001168B1 (ko) 이소인돌 유도체의 제조방법
US6562839B1 (en) 6-substituted heteroquinolinecarboxylic acid derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation of both
CN110612289B (zh) 氘代的苯并咪唑化合物和其医药用途
US6632813B1 (en) 6-subtituted-7-heteroquinoxalinecarboxylic acid derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation of both
RU2775673C2 (ru) Новое соединение бензимидазола и его медицинское применение
US20030207876A1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080605