DK151017B - Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK151017B DK151017B DK079882A DK79882A DK151017B DK 151017 B DK151017 B DK 151017B DK 079882 A DK079882 A DK 079882A DK 79882 A DK79882 A DK 79882A DK 151017 B DK151017 B DK 151017B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- benzimidazolone
- meaning given
- indolyl
- given above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i 151017
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede N-(4-indol-yl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner med den almene formel
O
5 A
r^N-(cH2)n-N n-r4 "00° o " 10 I R3 r2 hvori R^ betegner hydrogen, et halogenatom eller methoxy, 15 R2 betegner hydrogen eller en C-^-C^-alkylgruppe, R^ betegner hydrogen eller en C-^-Cj-alkylgruppe, R4 betegner hydrogen, en C^-C^-alkylgruppe eller en alkenylgruppe med 3 carbonatomer, og n betegner ét af tallene 2, 3, 4, 5 og 6, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte 20 deraf.
En kendt forbindelse med visse strukturmæssige ligheder og med samme virkningsområde som de her omhandlede forbindelser er oxatomid, der er 1-[3-[4-(diphe-nylmethyl)-1-piperazinyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-25 2-on. Som beskrevet nedenfor har de omhandlede forbindelser vist sig at besidde uventet bedre virkning end oxatomid ved prøver for mastcelle-stabiliserende og antihistanuniske egenskaber. I forbindelse med de sidstnævnte egenskaber er de omhandlede forbindelser op 30 til fem gange så virksomme som oxatomid.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. Forbindelserne med den almene formel I kan således fremstilles ved følgende fremgangsmåder: 151017 2
Fremgangsmåde a
Ved alkylering af en 3-(l,2,5,6-tetrahydro-4-pyri-.dyl)-indol med den almene formel
5 r^H
XXX/ i 3 R2 10 * hvori R^, R2 og Rg har den ovenfor angivne betydning, med en N-(ω-halogenalkyl)-benzimidazolon med den almene formel
O
15 Λ X-(CH9) -N N-R.
O
20 hvori R^ og n har den ovenfor angivne betydning, og X betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og hydrogenering af det således opnåede mellemprodukt med den almene formel ^ Λ "cw? o " 30 1 R2 hvori R^, R2, Rg, R^ og n har den ovenfor angivne betydning, med hydrogen under tilstedeværelse af en ædel-35 metalkatalysator.
Alkyleringen udføres under tilstedeværelse af et indifferent polært eller upolært organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, dimethylformamid eller tetrahydro- 3 151017 furan, og fortrinsvis under tilstedeværelse af et uorganisk eller organisk syrebindende middel, såsom natriumhydroxid, natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat eller triethylamin, ved temperaturer på mellem 20°C og opløs-5 ningsmidlets kogetemperatur.
Den påfølgende hydrogenering kan udføres ved temperaturer på omkring 20°C ved normalt eller forhøjet tryk. Som egnede ædelmetalkatalysatorer kan palladium og platin nævnes.
10
Fremgangsmåde b
Ved alkylering af en 3-(4-piperidyl)-indol med den almene formel
15 NH
I R3 20 2 hvori R^, R2 og R^ har den ovennævnte betydning, med en N-(ω-halogenalkyl)-benzimidazolon med den almene formel III.
Alkyleringen udføres under tilstedeværelse af et 25 indifferent polært eller upolært organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol, dimethylformamid eller tetrahydro-furan, og fortrinsvis under tilstedeværelse af et uorganisk eller organisk syrebindende middel, såsom natriumhydroxid, natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat eller 30 triethylamin, ved temperaturer på mellem 20°C og opløsningsmidlets kogetemperatur.
Fremgangsmåde c
Ved alkylering af forbindelsen 4-piperidon med 35 formlen 0 \h (VI) 4 151017 med en N-(ω-halogenalkyl-benzimidazolon med den almene formel XII, idet det på denne måde opnåede mellemprodukt med den almene formel 5 /-Λ Λ o =< N-(CH„) -N N-R.
^ )=( (VII)
\J
10 hvori og n har den ovenfor angivne betydning, omsættes i sur opløsning med en indol med den almene formel “ 1 ~~COk I Rn r2 hvori R^, R2 og R^ har den ovenfor angivne betydning, 20 til opnåelse af det tilsvarende mellemprodukt med den almene formel IV, og idet mellemproduktet med den almene formel IV hydrogeneres som beskrevet i fremgangsmåde a.
Omsætningen af mellemproduktet VII med indolen med den almene formel VIII kan foretages i vandig,sur opløsning ved .
25 stuetemperatur.
Fremgangsmåde d
Ved alkylering af en 3-(4-piperidyl)-indol med den almene formel V med en α,ω-dihalogenalkan med den almene 30 formel X-(CH2)n"X (IX) hvori n har den ovenfor angivne betydning, og grupperne X, som kan være ens eller forskellige, betegner et af 35 halogenatomerne chlor, brom eller iod, og alkylering af det på denne måde opnåede mellemprodukt med den almene formel 5 151017 'X£v - I κ3 R2 hvori R^, R2/ R3, n og X har den ovenfor angivne betyd-10 ning , med en benzimidazolon med den almene formel
O
Λ ΗΝ N-R4 15 )==( (XI) li hvori R4 har den ovenfor angivne betydning.
Udtrykket "halogen" betyder et af halogenatomer-20 ne fluor, chlor eller brom. "C^-C^-alkyl" er fortrinsvis en methylgruppe.
Forbindelserne med den almene formel I er basiske og danner derfor additionssalte med uorganiske eller organiske syrer. Fysiologisk acceptable syreadditionssalte 25 kan eksempelvis dannes med hydrogenhalogenidsyrer, fortrinsvis saltsyre eller hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, o-phosphorsyre, vinsyre, citronsyre, malein-syre, fumarsyre, propionsyre, smørsyre, eddikesyre, ravsyre, methansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfon-30 syre osv.
Udgangsforbindelserne for fremgangsmåderne a tild er kendte eller kan fremstilles ved i og for sig kendte fremgangsmåder.
Forbindelser med den almene formel II og fremgangs-35 måder til fremstilling af disse beskrives af K.Freter i J.Org.Chem. 40, 2525 (1975).
6 151017
Forbindelser med de almene formler III og XI beskrives af F.Awouters et al. i "Drugs Affecting the Respiratory System", ACS Symposium Series 118, side 179 (1980).
5 Forbindelser med den almene formel V og fremgangs måder til fremstilling af disse beskrives af D.Beck et al. i Helv.Chim.Acta 51, 260 (1968).
Forbindelser med de almene formler VI og VIII kan fås fra firmaet Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, 10 Wisconsin.
De omhandlede forbindelser og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf har værdifulde farmakologiske egenskaber. Hos varmblodede dyr, f.eks. rotter, har de en antiallergisk virkning og kan derfor anvendes til 15 behandling af allergiske sygdomme, såsom allergisk astma, rhinitis, conjunctivitis, høfeber, nældefeber og levnedsmiddelallergi .
Den farmakologiske undersøgelse af de omhandlede forbindelser viste, at der virker to biologiske mekanis-20 mer her: For det første stabiliserer forbindelserne mastcellerne og forhindrer således den frigivelse af overførerstoffer, der normalt finder sted som følge af reaktionen antigen-antistof eller af andre stimulantia. For det andert har de antihistamin-egenskaber, dvs. de forhindrer 25 virkningen af histamin, hovedudløseren af allergier hos mennesker. Den førstnævnte egenskab blev fastslået ved mastcelle-stabiliseringsundersøgelser, den anden egenskab ved undersøgelser af antihistaminvirkning, og sammen viser begge sig ved PCA-prøven (passiv cutan anaphylaxi-30 prøve) : a) PCA-prøve på rotter:
Der anvendtes i det væsentlige den forsøgsopstilling, som beskrives af J.El-Azab og P.B.Stewart i "Phar-35 macological Profile of a New Anti-Allergic Compound PRD-92-EA.", Int.Archs.Allergy Appl.Immunol. 55, 350-361 (1977) .
7 151017
Der anvendtes en fortynding af antiovalbumin-IgE-antiserum til opnåelse af reproducerbare hudreaktioner med diametre på mellem 10 og 15 mm på ikke-sensibilisere-de rotter. 0,1 ml af denne antiserumfortynding injicere-5 des intradermalt på hver side af den barberede ryg på hanlige CD-rotter med en vægt på mellem 150 og 160 g, og nærmere bestemt før irritationen med antigen. Prøveforbindelserne opløstes i vand, blandedes med 0,5 ml af en opløsning af 5 mg ovalbumin og 2% Evans Blue, og 24 timer 10 efter den passive sensibilisering injiceredes dyrene i.v. med 1 ml/kg af denne blanding.
Til undersøgelsen af den orale virkning opslæmmedes prøveforbindelserne i en 1%'s akaciegummiopløsning, og ved hjælp af en svælgsonde fik dyrene indgivet 1 ml/kg.
15 20 til 30 minutter efter den orale indgivning af prøveforbindelserne fulgte en antigenirritation ved indgivning af 0,015 mg ovalbumin i 0,5 ml af en 2%'s opløsning af Evans Blue. 15 minutter efter antigenirritationen blev der til frembringelse af en stærk antihistaminvirkning 20 givet en intradermal injektion af 3 yg/0,1 ml af histamin i fysiologisk kogsaltopløsning.
30 minutter efter antigenirritationen dræbtes såvel de i.v. som de oralt behandlede rotter ved hjælp af CC^.
Der lagdes et snit langs rygraden, huden blev slået til-25bage, og diameteren af de blåfarvede pletter måltes i millimeter. Middelarealet i kvadratmillimeter bestemtes for hver plet, og deraf beregnedes middeltotalarealet for denne forsøgsgruppe. Middelarealet i kvadratmillimeter for en ubehandlet kontrolgruppe betegnedes med 100%, og 30 resultatet for prøveforbindelserne blev udtrykt som pro-centisk ændring i forhold til kontrolværdien. Som ED^q betegnedes en 50%'s reduktion af arealet; den bestemtes ifølge den af J.T.Litchfield Jr. og F.Wilcoxon angivne metode, "A simplified Method of evaluating Dose-Effect 35Experiments", J.Pharmacol.Exp.Therap. 96, 99-113 (1949).
8 151017 b) Γη-vivo-hæmning af den histamin-inducerede blåfarvning af rottehuden.
Hanlige CD-rotter med en vægt på mellem 150 og 160 g inddeltes i to grupper. På begge grupper fjernedes hå-5 ret på ryggen. En ubehandlet kontrolgruppe fik p.o. 10 ml /kg af en normal fysiologisk kogsaltopløsning i 1%1 s aka-ciegummiopløsning. Den til forsøget udtagne gruppe fik ligeledes oralt 10 ml/kg af prøveforbindelse, opslæmmet i 1%'s akaciegummiopløsning. Alle dyr fik desuden i.v. 0,5 10 ml af en 2%’s opløsning af Evans Blue i normal fysiologisk kogsaltopløsning. 20 minutter efter indgivning af prøveforbindelsen eller vehiklen injiceredes der i begge sider af rotternes barberede ryghud intradermalt 0,1 ml af en opløsning af 3 ug histamindiphosphat i normal fysi-15 ologisk kogsaltopløsning. 15 minutter efter histamininjektionen dræbtes alle rotterne ved hjælp af CC^·
Der lagdes et snit langs rygraden, og huden af-sprættedes omhyggeligt. Dorsalhuden blev slået tilbage, og diameteren af de blåfarvede pletter måltes. For hver 20 af de blåfarvede pletter bestemtes arealet i kvadratmillimeter, og middelarealet beregnedes for kontrol- og forsøgsgrupperne. Kontrolgruppens middelareal betegnedes med 100%. Forsøgsgruppens resultater blev udtrykt som procen-tisk ændring i forhold til kontrolgruppen. ED^^-værdien ·· 25 (dvs. 50%'s reduktionen af det blåfarvede areal) bestemtes ved lineær regressionsanalyse.
c) Inhibering af den peritoneale mastcelledegranulation (MCDj hos med ovalbuminantiserum eller ved induktion 30 af N-methyl-homoanisyiamin-formaidehyd-copolymer passivt sensibiliserede rotter.
Dette forsøg blev lånt fra I.Mota og A.G.Osler: "Mast Cell Degranulation", Methods in Medical Research (ed. H.H.Eisen), Yearbook Medical Publication, Chigaco, 35 1964.
Hanlige CD-rotter med en vægt på mellem 150 og 160 g inddeltes i fem grupper: 9 151017
Gruppe I: ikke-specifikke MCD-kontroldyr (3 rot ter)
Gruppe II: positive MCD-kontroldyr (5 rotter)
Gruppe III, 5 IV, V; positiv MCD efter prøveforbindelse (i hvert enkelt tilfælde 5 rotter).
Gruppe I fik i.p. 3 ml normalt rotteserum. Grupperne II til V fik ligeledes i.p. 3 ml af et antiserum, som bevirker en 60 til 80%'s større degranulation end normalt 10 rotteserum.
18 til 24 timer senere blev de enkelte prøveforbindelser indgivet. Dette skete ved i.v.-indgivning '.straks, ved i.p.-indgivning 5 minutter før og ved p.o.-indgivning 20 minutter før en i.p. fremkaldt antigenirritation ved 15hjælp af 0,5 mg/kg af to gange krystalliseret ovalbumin i en koncentration på 0,005% i en fysiologisk kogsaltopløsning. 15 minutter efter irritationen dræbtes rotterne ved hjælp af C02· Såfremt der til induktion af degranulationen af 20mastcellerne anvendtes N-methyl-homoanisylamin-formalde-hyd-copolymer, fik gruppe I i.p. indgivet 3 ml Hank's opløsning med en pH-værdi på 7,2 til 7,4.
Den positive kontrolgruppe og grupperne, der fik prøveforbindelserne, behandledes i.p. med 20 yg/kg af den 25ovennævnte forbindelse i 3 ml Hank's opløsning ved en pH-værdi på 7,2 til 7,4. Også disse rotter dræbtes 5 minutter efter i.p.-injektionen ved hjælp af C02·
For at bestemmt omfanget af degranulationen af mastcellerne i de ubehandlede og de behandlede grupper af 30rotter, fremstilledes der mikrotomsnit af mesenterium, og de analyseredes analogt med den af A.Fugner angivne metode; "An Improved Method for the Study of Reaginmediated Mast Cell Degranulation in Rats", Experientia 29^, 708 (1973). Resultaterne beregnedes som procent inhibering 35af degranulationen som følger: ίο 151017 — em
Procent Eksperiment - negativ inhibering =100--ko—-r-°- x 100 positiv - negativ kontrol kontrol 5
Den følgende tabel viser de ved de anførte forsøg opnåede resultater for forbindelsen ifølge Eksempel 4, sammenlignet med oxatomid, en kendt forbindelse med samme virkningsretning.
10 ED50
Forbindelse PCA MCD antihistamin
Oxatomid 8,3 neg. 8,1
Forbindelsen ifølge Eksem- 1,6 3,0-6,4 8,7 15 PfJ_
Disse resultater viser, at forbindelsen ifølge Eksempel 4 er overlegen i to henseender; den har en bemærkelsesværdig mastcelle-stabiliserende virkning foruden 20 gode antihistaminegenskaber og er fem gange mere virksom end den kendte forbindelse oxatomid.
.Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
25 Eksempel 1 N-{3—[4-(2-methyl-3-indolyl)-piperidino]-propyl}-benz-imidazolon og dettes hydrochlorid ifølge fremgangsmåde a.
En blanding af 1,06 g 2-methyl-3-(l,2,5,6-tetrahy-dropyridyl-4)-indol, 1,05 g N-(3-chlor-propyl)-benzimida-30 zolon, 0,42 g natriumhydrogencarbonat, 20 ml dimethyl-'formamid og 20 ml tetrahydrofuran opvarmes 18 timer under omrøring til 100°C.
Derpå hældes reaktionsblandingen i en blanding af 200 g is og 100 ml koncentreret ammoniak, og den derved 35 dannede udfældning frafiltreres og omkrystalliseres fra ethanol. Man opnår 1,2 g (62% af det teoretiske udbytte) 11 151017 af mellemproduktet med formlen IV (= H, R3 = H, R3 = -CH^, n = 3, = H) med et smp. på 215°C.
1,5 g af mellemproduktet opløses i 100 ml eddikesyre og omrystes i 24 timer med 0,8 g palladium (5% på 5 benkul) ved 20 C i en hydrogenatmosfære og under et tryk på 5 ato. Derpå frafiltreres katalysatoren, og filtratet hældes i en blanding af is og ammoniak, hvorved den ønskede frie base udfældes. Bundfaldet frafiltreres, tørres^ opløses i ethanol og omdannes ved tilsætning af etherisk 10 saltsyre til hydrochloridet. Man opnår 1,05 g (70% af det teoretiske udbytte) af forbindelsen ifølge overskriften med et smp. på 264-269°C.
Eksempel 2 15 N-{4-[4-(3-indolyl)-piperidino]-butyl}-benzimidazolon ifølge fremgangsmåde b.
En blanding af 3 g 4-(3-indolyl)-piperidin, 4 g 1-(4-chlor-butyl)-3-isopropenyl-benzimidazolon, 1,3 g na-triumhydrogencarbonat, 30 ml dimethylformamid og 30 ml 20 tetrahydrofuran opvarmes 16 timer under tilbagesvaling.
'Derpå hældes reaktionsblandingen i en blanding af is og ammoniak, blandingen ekstraheres med ethylacetat, og ekstraktionsopløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen opløses i ether og 25 tilsættes etherisk saltsyre, og det udfældede bundfald frafiltreres, tørres og opløses i 100 ml ethanol. Den opnåede opløsning afkøles, tilsættes under omhyggelig omrøring 16 ml koncentreret svovlsyre og henstår 2 timer ved 20°C. Derpå hældes blandingen i en blanding af is og am-30moniak, og den dannede udfældning frafiltreres og omkrystalliseres fra ethanol. Man opnår 3,2 g (55% af det teoretiske udbytte) af forbindelsen ifølge overskriften med et smp. på 196°C.
35 151017 12
Eksempel 3 N-{3- [4- (l-methyl-3-lndolyl) -piperidino]-propyl}-benz-Imidazolon ifølge fremgangsmåde c.
En blanding af 6,3 g N-(3-chlor-propyl)-benzimida-5 zolon, 4,6 g 4-piperidin-hydrochloridmonohydrat, 5,0 g natriumhydrogencarbonat, 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml dimethylformamid opvarmes 36 timer under tilbagesvaling.
Den opnåede reaktionsblanding oparbejdes på sædvanlig vi^ og man opnår 3,2 g (39% af det teoretiske udbytte) af N-10 [3-(4-oxo-piperidino)-propyl]-benzimidazolon med et smp. på 134-136°C.
En blanding bestående af 2,7 g N-[3-(4-oxo-piperi-dino)-propyl]-benzimidazolon, 1,3 g 1-methyl-indol, 40 ml eddikesyre og 10 ml 2N phosphorsyre henstår i 6 døgn ved 15 20°C. Derpå hældes reaktionsblandingen i en blanding af is og ammoniak, den vandige blanding ekstraheres med ethylacetat, og ekstraktionsopløsningen tørr.es og inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen renses ved chroma tograf er ing på kiselsyre, idet der anvendes en blanding 20 af methylenchlorid/methanol/ammoniak i forholdet 90:9:1 som eluent. Hovedfraktionen hydrogeneres uden forudgående isolering, som beskrevet i Eksempel 1, og slutproduktet omkrystalliseres fra ethanol.
Man opnår 2,4 g (62% af det teoretiske udbytte) af 25 forbindelsen ifølge overskriften med et smp. på 180°C.
Eksempel 4
Analogt med den i Eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde opnår man N-{3-[4-(3-indolyl)-piperidino]-propyl}-30 benzimidazolon-hydrochlorid med et smp. på 204°C ud fra 3-(l,2,3,4-tetrahydropyridyl-4)indol og N-(3-chlor-pro-pyl)-benzimidazolon.
Eksempel 5 35 Analogt med den i Eksempel 2 beskrevne fremgangsmå
de opnår man N-{3-[4-(5-methoxy-3-indolyl)-piperidino]-propyl}-benzimidazolon-hydrochlorid med et smp. på 178°C
13 151017 ud fra 4-(5-methoxy-3-indolyl)-piperidin og N-(3-chlor-propyl)-benzimidazolon.
Eksempel 6 5 Analogt med den i Eksempel 2 beskrevne fremgangsmå de opnår man N-{3-[4-(3-indolyl)-piperidino]-propyl}-N1-isopropenyl-benzimidazolon med et smp. på 68°C ud fra 4- (3-indolyl)-piperidin og N-(3-chlor-propyl)-Ν'-isopro-penyl-benz imidazolon.
10
Eksempel 7
Analogt med den i Eksempel 2 beskrevne metode fremstilles N-{3-[4-(l-isopropyl-3-indolyl)-piperidino]-propyl }-benzimidazolon-hydrochlorid med et smp. på 145°C ud 15 fra 4-(1-isopropyl-3-indolyl)-piperidin og N-(3-chlor-propyl) -benzimidazolon.
Eksempel 8
Analogt med Eksempel 2 opnår man N-{2-[4-(3-indol-20 yl)-piperidino]-ethyl}-benzimidazolon med et smp. på 116°C ud fra 4-(3-indolyl)-piperidin og N-(2-chlor-ethyl)-benzimidazolon.
Eksempel 9 25 Analogt med Eksempel 2 opnår man N-{3-[4-(3-indo lyl) -piperidino]-propyl}-N'-methyl-benzimidazolon-hydro-chlorid med et smp. på 140°C ud fra 4-(3-indolyl)-piperidin og N-(3-chlor-propyl)-Ν'-methyl-benzimidazolon.
30 Eksempel 10
Analogt med Eksempel 3 opnår man Ν-Ϊ3-[4-(1-propyl- 3-indolyl)-piperidino]-propyl}-benzimidazolon med et smp. på 103°C ud fra N-[3-(4-oxopiperidino)-propyl]-benzimidazolon og 1-propyl-indol.
35
Eksempel 11
Analogt med Eksempel 2 opnår man N-{3-(4-(2-methyl- 5- chlor-3-indolyl)-piperidino]-propyl}-benzimidazolon med 14 151017 et smp. på 124°C ud fra 4-(2-methyl-5-chlor-3-indolyl)-piperidin og N-(3-chlor-propyl)-benzimidazolon.
Eksempel 12 5 Analogt med Eksempel 2 opnår man N-{5-[4-(3-indol- yl)-piperidino]-pentyl}-benzimidazolon med et smp. på 137-140°C ud fra 4-(3-indolyl)-piperidin og N-(5-brom-pentyl)-benzimidazolon (smp. 72-75°C).
10 Eksempel 13
Analogt med Eksempel 2 opnår man N-{6-[4-(3-indolyl) -piperidino]-hexyl}-benzimidazolon med et smp. på 127-130°C ud fra 4-(3-indolyl)-piperidin og N-(6-brom-hexyl)-benzimidazolon (smp. 103-105°C).
15
Eksempel 14 N-{3-[4-(3-indolyl)-piperidino]-propyl}-N1-isopropenyl-benzimidazolon ifølge fremgangsmåde d..
En blanding af 2 g 4-(3-indolyl)-piperidin (Formel 20 V: R^, R2, R^ = H) og 20 ml l-brom-3-chlor-propan omrøres 72 timer ved stuetemperatur. Blandingen ekstraheres derpå med IN saltsyre, og ekstrakten gøres let basisk med na-triumcarbonat og ekstraheres med eddikeester. Remanensen, l-chlor-propyl-4-(3-indolyl)-piperidin, anvendes efter 25 tørring og afdampning af opløsningsmidlet uden videre rensning til det næste trin.
0,5 g af mellemproduktet opløses i 5 ml tetrahydro-uran og sættes til en afkølet suspension af N-isopropenyl-benzimidazolon-natriumsalt (opnået ud fra 0,34 g N-iso-30 propenyl-benzimidazolon og 0,05 g natriumhydrid) i 5 ml dimethylformamid. Blandingen omrøres 16 timer ved stuetemperatur og hældes derpå i en blanding af isvand og ammoniak. De udskilte krystaller frafiltreres og tørres.
Man opnår 0,65 g (81% af det teoretiske udbytte) af 35 forbindelsen ifølge overskriften med et smp. på 68°C.
Til den farmaceutiske anvendelse kan de omhandlede forbindelser administreres lokalt, peroralt, parenteralt eller ved inhalation til varmblodede dyr. Forbindelserne
Claims (7)
151017 foreligger herved som aktive.bestanddele i sædvanlige administreringsformer , f.eks. i sammensætninger, der i det væsentlige består af et indifferent farmaceutisk bærestof og en virksom dosis af det virksomme stof, som f.eks. 5 tabletter, drageer, kapsler, oblater, pulvere, opløsninger, suspensioner, inhalationsaerosoler, salver, emulsioner, sirupper og suppositorier. En virksom dosis af de omhandlede forbindelser omfatter 0,013 til 0,26 mg/kg legemsvægt . 10 Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede N-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner med den almene formel
15 O A |^-<CH2)n-N N-R4 . “OgC ϋ " [ K3 R2 hvori R-^ betegner hydrogen, et halogenatom eller methoxy, R2 betegner hydrogen eller en C^-C3-alkylgruppe, R3 be- 25 tegner hydrogen eller en C^-C^-alkylgruppe, R^ betegner hydrogen, en C^-C^-alkylgruppe eller en alkenylgruppe med 3 carbonatomer, og n betegner ét af tallene 2, 3, 4, 5 og 6, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man 30 a) alkylerer i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel en 3-(1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)-indol med den almene formel “ΧΤΧ0* " f S3 r2 151017 hvori R-^ R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, med en N-(ω-halogenalkyl)benzimidazolon med den almene formel O , A
5 X-(CH2)n-N N-R4 )==\ (111) \J hvori R^ og n har den ovenfor angivne betydning, og X belt) tegner et chlor-, brom- eller iodatom, og hydrogenerer det således opnåede mellemprodukt med den almene formel O (CH ) -i/Vr,
15 R, . 2 n \_/ 4 XXX° tf I 3 R2 20 hvori R^, R2, R3, R4 og n har den ovenfor angivne betydning, med hydrogen under tilstedeværelse af en ædelmetal-katalysator, eller 25b) alkylerer i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel en 3-(4-piperidyl)-indol med den almene formel NH · XXX I R3 R2 35 hvori R^, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, med en N-(ω-halogenalkyl)-benzimidazolon med den almene formel 151017 O A χ-^Β2Κ-\ ?-R4 0 hvori og n har den ovenfor angivne betydning, og X betegner et chlor-, brom- eller iodatom, eller c) alkylerer 4-piperidon med formlen
10 O ^IH (VI) med en N-(ω-halogenalkyl)-benzimidazolon med den almene formel O 15 Λ x-(CH2»n-N. (N-E4 /=\ (III) vi 20 hvori R4 og n har den ovenfor angivne betydning, og X betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og omsætter det således opnåede mellemprodukt med den almene formel O 25 ΛΛ A 0=< N-<CH2)n-N ,N-R4 ' ' /=\ (VII) Vi 30 hvori R4 og n har den ovenfor angivne betydning, i sur opløsning med en indol med den almene formel El~^~tDoL_ 35 ‘R, (VIII) ! 4 R2 hvori R^, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, 151017 til opnåelse af et yderligere mellemprodukt med den almene formel O R, .f"Y(CH2:'η"« 7-¾ I *3 r2 10 hvori R^ R2, R3, R4 og n har den ovenfor angivne betydning, og hydrogenerer den sidstnævnte forbindelse med hydrogen under tilstedeværelse af en ædelmetalkatalysator, eller d) alkylerer en 3-(4-piperidyl)-indol med den almene for- 15mel .. R, [?H I 3 R~ 20 2 hvori R^, R2 og R^ har den ovenfor angivne betydning, med en α,ω-dihalogenalkan med den almene formel
25 X-(CH2)n-X (IX) hvori n har den ovenfor angivne betydning, og begge grupperne X, som kan være ens eller forskellige, betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og alkylerer det således op-30 nåede mellemprodukt med den almene formel [N-(CH9) -X i rr (x)
35 R3 r2 151017 hvori R^, R2, R^, n og X har den ovenfor angivne betydning, med en benzimidazolon med den almene formel O 5 Λ HN N-R. O IC hvori R^ har den ovenfor angivne betydning, hvorefter man eventuelt overfører et ifølge en af fremgangsmåderne a til d fremstillet slutprodukt med den almene formel I på i og for sig kendt måde til et fysiolo-15 gisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23796681 | 1981-02-25 | ||
| US06/237,966 US4359468A (en) | 1981-02-25 | 1981-02-25 | Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK79882A DK79882A (da) | 1982-08-26 |
| DK151017B true DK151017B (da) | 1987-10-12 |
| DK151017C DK151017C (da) | 1988-06-13 |
Family
ID=22895956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK079882A DK151017C (da) | 1981-02-25 | 1982-02-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4359468A (da) |
| EP (1) | EP0058975B1 (da) |
| JP (1) | JPS57156484A (da) |
| KR (1) | KR890000008B1 (da) |
| AR (1) | AR228475A1 (da) |
| AT (1) | ATE10742T1 (da) |
| AU (1) | AU543948B2 (da) |
| CA (1) | CA1191137A (da) |
| CS (1) | CS227343B2 (da) |
| DD (1) | DD202562A5 (da) |
| DE (1) | DE3261497D1 (da) |
| DK (1) | DK151017C (da) |
| ES (2) | ES509871A0 (da) |
| FI (1) | FI71558C (da) |
| GB (1) | GB2093455B (da) |
| GR (1) | GR74778B (da) |
| HU (1) | HU187652B (da) |
| IE (1) | IE52562B1 (da) |
| IL (1) | IL65097A0 (da) |
| NO (1) | NO157296C (da) |
| NZ (1) | NZ199822A (da) |
| PH (1) | PH17889A (da) |
| PL (1) | PL135472B1 (da) |
| PT (1) | PT74481B (da) |
| SU (1) | SU1088665A3 (da) |
| UA (1) | UA7228A1 (da) |
| YU (1) | YU42758B (da) |
| ZA (1) | ZA821196B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| US4742057A (en) * | 1985-12-05 | 1988-05-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiallergic thiazole compounds |
| FR2613222B1 (fr) * | 1987-04-03 | 1991-06-14 | Guigon Nadine | Composition pour les soins locaux de l'epiderme, notamment du cuir chevelu |
| DK733788A (da) * | 1988-01-14 | 1989-07-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| US5238945A (en) * | 1989-04-11 | 1993-08-24 | H. Lundbeck A/S | Method of treating psychoses |
| GB8908085D0 (en) * | 1989-04-11 | 1989-05-24 | Lundbeck & Co As H | New therapeutic use |
| FR2658823B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-04-30 | Adir | Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent . |
| TW203049B (da) * | 1990-04-13 | 1993-04-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| DE4414113A1 (de) * | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
| US5965582A (en) * | 1994-08-03 | 1999-10-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect |
| US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
| US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
| KR19980703048A (ko) * | 1995-03-20 | 1998-09-05 | 피터쥐.스트링거 | 5-치환-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)- 및 3-(피페리딘-4-일)-1ｈ-인돌: 신규한 5-ｈｔ1ｆ 아고니스트 |
| GB9825413D0 (en) | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
| GB9903784D0 (en) * | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
| WO2004047769A2 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazoles and analogs thereof as antibacterials |
| US7759365B2 (en) * | 2005-04-30 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperidine-substituted indoles |
| JP2009515833A (ja) * | 2005-10-24 | 2009-04-16 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ３−ピペリジン−４−イル−インドールｏｒｌ−１受容体モジュレーター |
| US8462477B2 (en) | 2010-09-13 | 2013-06-11 | Analog Devices, Inc. | Junction field effect transistor for voltage protection |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794333A (fr) * | 1972-01-20 | 1973-07-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Composes heterocycliques azotes therapeutiques |
| US3954764A (en) * | 1973-03-30 | 1976-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dibenzo [b,f]thiepins bearing piperazinyl substitution |
| DE2322470A1 (de) * | 1973-05-04 | 1974-11-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung |
| ZA76475B (en) * | 1975-03-10 | 1977-08-31 | Ciba Geigy Ag | Indolyalkylpiperidines |
| US4147786A (en) * | 1976-02-02 | 1979-04-03 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Indolylalkyl-3-or 4-trimethyleneurido-piperidines |
| FR2469411A1 (fr) * | 1979-11-15 | 1981-05-22 | Science Union & Cie | Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4254127A (en) * | 1980-04-03 | 1981-03-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives |
-
1981
- 1981-02-25 US US06/237,966 patent/US4359468A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-02-19 PH PH26888A patent/PH17889A/en unknown
- 1982-02-20 EP EP82101315A patent/EP0058975B1/de not_active Expired
- 1982-02-20 DE DE8282101315T patent/DE3261497D1/de not_active Expired
- 1982-02-20 AT AT82101315T patent/ATE10742T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-22 GR GR67368A patent/GR74778B/el unknown
- 1982-02-22 DD DD82237583A patent/DD202562A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-23 PL PL1982235187A patent/PL135472B1/pl unknown
- 1982-02-23 CS CS821228A patent/CS227343B2/cs unknown
- 1982-02-23 FI FI820594A patent/FI71558C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 GB GB8205386A patent/GB2093455B/en not_active Expired
- 1982-02-24 IE IE401/82A patent/IE52562B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 IL IL65097A patent/IL65097A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 HU HU82566A patent/HU187652B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 ZA ZA821196A patent/ZA821196B/xx unknown
- 1982-02-24 NZ NZ199822A patent/NZ199822A/en unknown
- 1982-02-24 CA CA000396960A patent/CA1191137A/en not_active Expired
- 1982-02-24 SU SU823396888A patent/SU1088665A3/ru active
- 1982-02-24 YU YU410/82A patent/YU42758B/xx unknown
- 1982-02-24 NO NO820583A patent/NO157296C/no unknown
- 1982-02-24 PT PT74481A patent/PT74481B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 AR AR288538A patent/AR228475A1/es active
- 1982-02-24 DK DK079882A patent/DK151017C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 UA UA3396888A patent/UA7228A1/uk unknown
- 1982-02-24 ES ES509871A patent/ES509871A0/es active Granted
- 1982-02-24 JP JP57028704A patent/JPS57156484A/ja active Granted
- 1982-02-25 KR KR8200868A patent/KR890000008B1/ko active
- 1982-02-25 AU AU80783/82A patent/AU543948B2/en not_active Ceased
- 1982-12-07 ES ES517988A patent/ES517988A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK151017B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| AU769465B2 (en) | Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
| EP0233461B1 (en) | 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines | |
| US6087368A (en) | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase | |
| US6589954B1 (en) | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
| US6130235A (en) | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
| CZ290004B6 (cs) | Piperazinové deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| JP2007538045A (ja) | Ｃｎｓ障害の治療のための５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしての３−アリールスルホニル−キノリン | |
| HU182965B (en) | Process for preparing new n-heterocyclyl-piperidine-4-amine derivatives and acid addition salts thereof | |
| JPH08109169A (ja) | 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質 | |
| CZ20032614A3 (en) | N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor | |
| CZ281511B6 (cs) | Benzimidazolonové deriváty jako 5-HT1A a 5-HT2 antagonisté | |
| CZ362092A3 (en) | Piperazinyl cyclohexanol and piperidinyl cyclohexanol derivative, process of its preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof | |
| DK170594B1 (da) | Benzimidazol- og imidazoderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel samt farmaceutisk præparat indeholdende disse | |
| BG64006B1 (bg) | Индазоламидни съединения като серотонинергични средства | |
| SK280881B6 (sk) | Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| JPS6331465B2 (da) | ||
| JP2008526895A (ja) | ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なイミダゾールおよびベンゾイミダゾール誘導体 | |
| MXPA02006499A (es) | Derivados de fenilpiperazinilo. | |
| CS226405B2 (en) | Method of preparing piperidinepropoxyquinoline and piperidinepropoxycoumarin | |
| NZ232023A (en) | 4-substituted piperidinyl(alkyl)guanidine, amidine and amine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| US20070232657A1 (en) | Novel compounds | |
| DK168291B1 (da) | N-substituerede diphenylpiperidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til forebyggelse eller behandling af fedme | |
| US6340685B1 (en) | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
| FI91752C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylipiperatsinyylialkyleenifenyylisubstituoitujen heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |