CZ290004B6 - Piperazinové deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Piperazinové deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ290004B6
CZ290004B6 CZ19961696A CZ169696A CZ290004B6 CZ 290004 B6 CZ290004 B6 CZ 290004B6 CZ 19961696 A CZ19961696 A CZ 19961696A CZ 169696 A CZ169696 A CZ 169696A CZ 290004 B6 CZ290004 B6 CZ 290004B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrimidinedione
methyl
formula
trifluoroethoxy
propyl
Prior art date
Application number
CZ19961696A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ169696A3 (en
Inventor
Gary W. Bantle
Todd R. Elworthy
Angel Guzman
Saul Jaime-Figueora
Francisco J. Lopez-Tapia
David J. Morgans Jr.
Arturo Perez-Medrano
Jürg R. Pfister
Eric B. Sjogren
Francisco X. Talamas
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ169696A3 publication Critical patent/CZ169696A3/cs
Publication of CZ290004B6 publication Critical patent/CZ290004B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Piperazinov deriv ty obecn ho vzorce I, zp sob jejich v²roby a jejich pou it a farmaceutick prost°edky na jejich b zi, kde R.sup.1.n. je alkoxy s 1 a 6 C, pop° pad substituovan² 1 a 3 atomy fluoru, nebo heteroarylskupina; R.sup.2.n. je CN, halogen, H, OH, alkyl s 1 a 6 C nebo alkoxy s 1 a 6 C, p°i em posledn dv skupiny jsou pop° pad substituov ny 1 a 3 halogeny; R.sup.3.n. a R.sup.4.n. je v dy H nebo methyl nebo dohromady tvo° ethylen; a R.sup.5.n. p°edstavuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnuj c ho skupiny obecn ho vzorce (a), (b), (c) a (d) kde obecn symboly maj specifick² v²znam. Tyto deriv ty jsou antagonisty .alfa..sub.1.n.-adrenoceptoru, a proto se jich m e pou t jako l iv, zejm na pro l en chorob, kter jsou p° mo nebo nep° mo spojeny s obstrukc ni ho urin rn ho traktu vyvolanou benign prostatickou hyperplazi .\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká piperazinových derivátů, způsobů jejich výroby a jejich použití a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Tyto deriváty jsou antagonisty ai-adrenoreceptorů.
Dosavadní stav techniky αι-Adrenareceptory jsou mediátory konraktilního stavu tkáně hladkého svalstva. Tak například hypersympatická aktivita vyvolává kontrakci vaskulámého hladkého svalstva, což vede ke zvýšenému krevnímu tlaku. Antagonisty a(-adrenareceptoru nalézají tedy použití jako antihypertenzní činidla. Stimulace αι-adrenareceptoru vyvolává také kontrakci hladkého svalu děložního hrdla a hrdla močového měchýře, což vede ke zvýšení odporu při výtoku moči. Antagonisty aj-adrenareceptoru jsou tedy také užitečné při léčení stavů, které mají přímý nebo nepřímý vztah k obstruktivním uropathiím, zejména kobstrukci vyvolané benigní hyperplazií prostaty (BPH) (Lepor H. The Prostatě Supplement. 1990, 3, 75 až 84). Množství antagonisty αι-adrenareceptoru, kterého je zapotřebí pro dosažení terapeutického účinku, pokud se týče výtoku moči, může však vyvolat nadměrné snížení krevního tlaku a/nebo inhibici mechanismu, kterým se zachovává normální krevní tlak během změn polohy těla (tj. posturální hypotenze). Je tedy žádoucí vyvinout αι-antagonisty, které by byly schopny selektivně snižovat hyperaktivitu αι-adrenareceptoru v hladkých svalech prostaty a/nebo dolního močového traktu, aniž by ovlivňovaly krevní tlak nebo vyvolávaly posturální hypotenzi.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou určité deriváty [(3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propylJ-, [3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-2,2-dimethylpropy]- a [l-(4-fenylpiperazin-l-ylmethyl)-cykloprop-l-ylmethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu, 2,4,6-( lH,3H,5H)-pyrimidintrionu, 5,6-dihydro2,4(1 H,3H)-pyrimidindionu, l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dionu a 5,6,7,8-tetrahydro2,4(1 H,3H)-chinazolindionu. Konkrétně jsou předmětem vynálezu piperazinové derivátu obecného vzorce I
(I), kde
R1 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy fluoru, nebo heteroaiylskupinu;
R2 představuje kyanoskupinu, atom halogenu, atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je popřípadě dále substituována jedním až třemi atomy halogenu;
R3 a R4 představuje vždy atom vodíku nebo methylskupinu nebo dohromady tvoří ethylenskupinu; a
-1 CZ 290004 B6
R5 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce (a), (b), (c) a(d)
V y-N -N > O R7 ý-rZ R7 vz -N X ^R8 O R8 y/ -N J>=° Y-AR8 R8
(a) (b) (c) (d) ,
kde
X představuje skupinu C(O), CH2 nebo CH(OH);
Y představuje skupinu CH2 nebo CH(OH);
Z představuje atom dusíku nebo skupinu C(R9), kde R9 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu;
R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího benzylskupinu a fenylskupinu, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je·, popřípadě dále substituována jedním až třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku? a arylskupinu;
R7 představuje karbamoylskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, atom vodíku, hydroxyiminomethylskupinu, hydroxymethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina je popřípadě substituována jedním až třemi atomy fluoru; nebo dohromady s R9 tvoří tetramethylenskupinu; a
R představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu, methylskupinu nebo ethylskupinu;
přičemž ve výše uvedených definicích se pod pojmem „aryl“, rozumějí monocyklické nebo kondenzované karbocyklické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků obsahujících 6 až 14 atomů uhlíku, a pod pojmem „heteroaryl“ se rozumějí monocyklické nebo kondenzované heterocyklické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků s 5 až 14 atomy, z nichž je 1 až 5 tvořeno heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž kterýkoliv aryl nebo heteroaryl je popřípadě substituován jedním až dvěma zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a kyanoskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a N-oxidy.
Podle druhého aspektu je předmětem vynálezu farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I ve směsi sjedním nebo více vhodnými excipienty.
Podle třetího aspektu jsou předmětem vynálezu způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I.
-2CZ 290004 B6
Pokud není uvedeno jinak, mají výrazy používané v tomto popisu a nárocích dále uvedené významy:
Pod pojmem „alkyl“, jak se ho používá ve výrazech jako alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, se rozumí přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek, který obsahuje jeden až uvedený počet uhlíkových atomů a který je popřípadě substituován jedním až třemi atomy halogenu (tj. popřípadě substituovaná alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje methylthioskupinu, ethylthioskupinu, 2,2,2-trifluorethylthioskupinu atd; popřípadě substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje methylskupinu, trifluormethylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, izopropylskupinu, butylskupinu, izobutylskupinu, sek.butylskupinu, terc.butylskupinu, atd.; a popřípadě substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, ethoxyskupinu, 2,2,2-trifluorethoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terc.butoxyskupinu atd.).
Výraz „alkanovl“ označuje zbytky obecného vzorce -C(O)R s jedním až uvedeným počtem atomů uhlíku (například formyl, acetyl, propionyl, butyryl atd.).
Pod pojmem „cykloalkyl“, jak se ho používá ve výrazech jako cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyloxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkoxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, se rozumí nasycený monocyklický uhlovodíkový zbytek se 3 až uvedeným počtem atomů uhlíku (například cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnuje cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu a cyklohexylskupinu; a cykloalkyloxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnuje cyklopropyloxyskupinu, cyklobutyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu a cyklohexyloxyskupinu).
Pod pojmem „aryl“, jak se ho používá ve výrazech jako arylskupina, aralkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyskupina a aralkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, se rozumějí organické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků obsahujících 6 až 14 atomů uhlíku. Tento pojem tedy zahrnuje monocyklické nebo kondenzované karbocyklické aromatické kruhy (jako je například fenylový, naftylový, anthrylový a fenanthrylový kruh atd.) popřípadě substituované jedním až dvěma zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a kyanoskupinu.
Pod pojmem „heteroaryl“, jak se ho používá ve výrazech jako heteroarylskupina, heteroarylalkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, heteroaryloxyskupina a heteroarylalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, se rozumí organický zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku s 5 až 14 atomy, z nichž je 1 až 5 tvořeno heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo síry. Do tohoto pojmu spadají monocyklické, kondenzované heterocyklické a kondenzované karbocyklické a heterocyklické aromatické kruhy (například thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, izoxazolyl, oxazolyl, indolyl, benzo[b]thienyl, izobenzofuryl, purinyl, izochinolyl, pterdinyl, perimidinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrazinyl atd.), které jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a kyanoskupinu.
Pod pojmem „karbamoyl“ se rozumí aminokarbonylskupina.
Do rozsahu výrazu „halogen“ spadají atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
Výraz „tetramethylen“ označuje zbytek vzorce -CH2(CH2)2CH2-.
-3CZ 290004 B6
Termínu „odstupující skupina“ se používá tak, jak je to obvyklé v chemické syntéze organických sloučenin, pro atom nebo skupinu, které jsou vytěsnitelné za alkylačních podmínek. Takovou odstupující skupinou je například atom halogenu, alkan- nebo arensulfonyloxyskupina, jako methansulfonyloxyskupina, ethansulfonyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina a p-toluensulfonyloxyskupina (tosyloxyskupina), a thienyloxyskupina, dihalogenfosfinoyloxyskupina, tetrahalogenfosfaoxyskupina apod.
Výraz „organokovová báze“ zahrnuje báze, které jsou schopny reagovat s organickou sloučeninou za vzniku „metalovaných“ sloučenin obecného vzorce R-Met1, kde Meť představuje jakýkoliv jednomocný elektropozitivní kovový prvek. Jako typický příklad lze uvést alkylkovovou bázi, kde kovem je přednostně alkalický kov (například n-butyllithium, n-butylsodík, N-butyldraslík apod.).
Do rozsahu pojmu „živočichové“ spadají lidé a ostatní savci, tj. psi, kočky, králíci, hovězí dobytek, koně, ovce, kozy, vepři a vysoká zvěř, a ne-savci, například ptáci apod.
Pod označením „choroba“ se rozumí jakýkoliv nezdravý stav živočicha nebo jeho části. Takové nezdravé stavy mohou být vyvolány nebo mohou být důsledkem humánní nebo veterinární terapie aplikované na živočicha, tj. může se jednat o „vedlejší účinky“ takové léčby.
Pod pojmem „popřípadě“ a odvozenými pojmy se rozumí, že jev nebo okolnost označená takovým pojmem může nebo nemusí nastat. Když se tedy tohoto pojmu používá, znamená to, že jsou do popisu zahrnuty případy, kdy tento jev nebo okolnost nastane, stejně tak jako případy, kdy nenastane. Tak například věta „kterážto skupina je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu“ znamená, že do rozsahu vynálezu spadají případy, kdy dotyčná skupina jak je, tak není substituována.
Pojmu „chránící skupina“ se používá ve smyslu obvyklém v chemické syntéze organických sloučenin, tj. označuje skupinu selektivně blokující jedno reaktivní místo vícefunkční sloučeniny tak, že se reakce může provádět selektivně na jiném, nechráněném, reaktivním místě, přičemž takovou chránící skupinu je možno po dokončení selektivní reakce snadno odstranit.
„Chrániči činidlo“ označuje činidlo, které bude reagovat s vícefunkční sloučeninou za vzniku chránící skupiny na reaktivním dusíkovém atomu.
Jako „chráněná“ se označí sloučenina nebo skupina, která představuje derivát sloučeniny nebo skupiny, v níž jsou reaktivní místo nebo místa blokovány chránícími skupinami.
Pod pojmem „deprotekce“ se rozumí odstranění chránících skupin, které jsou ve sloučenině přítomny po provedení selektivní reakce.
Pod pojmem „farmaceuticky vhodné“ se rozumí to, co je užitečné pro přípravu farmaceutických prostředků, obecně bezpečné, netoxické a není biologicky nebo jiným způsobem nežádoucí a je vhodné pro veterinární, jakož i humánní farmaceutické použití.
„Farmaceuticky vhodné soli“ jsou soli, které jsou farmaceuticky vhodné ve výše uvedeném smyslu a které vykazují požadovanou farmakologickou účinnost. Takové soli zahrnují adiční soli s anorganickými kyselinami, jako kyselinou bromovodíkovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou apod.; nebo organickými kyselinami, jako kyselinou octovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou benzoovou, kyselinou kafrsulfonovou, kyselinou p-chlorbenzensulfonovou, kyselinou skořicovou, kyselinou citrónovou, kyselinou cyklopentanpropionovou, kyselinou 1,2-ethandisulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou fumarovou, kyselinou glukoheptonovou, kyselinou glukonovou, kyselinou glutamovou, kyselinou glykolovou, kyselinou hexanovou, kyselinou heptanovou, kyselinou o-(4-hydroxybenzoyl)benzoovou, kyselinou 2-hydroxyethansulfonovou, kyselinou
-4CZ 290004 B6 hydroxynaftovou, kyselinou mléčnou, kyselinou lauiylsírovou, kyselinou maleinovou, kyselinou jablečnou, kyselinou malonovou, kyselinou mandlovou, kyselinou methansulfonovou, 4-methylbicyklo[2.2.2]okt-2-en-l-karboxylovou kyselinou, 4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2-en-lkarboxylovou kyselinou), kyselinou slizovou, kyselinou 2-naftalensulfonovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou 3-fenylpropionovou, kyselinou propionovou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou salicylovou, kyselinou stearovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, terc.butyloctovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou, trimethyloctovou kyselinou apod.
Farmaceuticky vhodné soli také zahrnují adiční soli s bázemi, které se mohou tvořit, pokud jsou přítomné kyselé protony schopny reagovat s anorganickými nebo organickými bázemi. Jako vhodné anorganické báze je možno uvést hydroxid hlinitý, hydroxid vápenatý, hydroxid draselný, uhličitan sodný a hydroxid sodný. Jako vhodné organické báze je možno uvést diethanolamin, ethanolamin, N-methylglukamin, triethanolamin, tromethamin apod.
Pod pojmem „N-oxidy“, jak se ho používá u sloučenin obecného vzorce I, se rozumějí sloučeniny, jejichž atomy dusíku jsou v oxidovaném stavu, například O-N. N-oxidy sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat metodami známými odborníkům v tomto oboru.
„Terapeuticky účinné množství“ označuje takové množství, které, podá-li se živočichu za účelem léčby choroby, je dostatečné pro realizaci takové léčby.
Pojmem „q.s.“ se označuje přidání množství dostatečného pro dosažení stanoveného stavu, například doplnění roztoku do požadovaného objemu (tj. do 100 %).
Pod označením „léčení“ nebo „léčba“ choroby se rozumí
1. prevence vzniku choroby u živočicha, který může vykazovat vůči této chorobě predispozici, ale dosud nemá nebo nevykazuje symptomy této choroby,
2. inhibice choroby, tj. zastavení jej ího vývoje nebo
3. potlačení choroby, tj. vyvolání její regrese.
Pod označením „izomerie“ se rozumí jev, kdy sloučeniny mají stejné sumární vzorce, ale liší se v druhu nebo posloupnosti vazby svých atomů nebo v uspořádání svých atomů v prostoru. Izomery, které se od sebe liší uspořádáním svých atomů v prostoru se označují názvem „stereoizomery“. Stereoizomery, které nejsou vzájemnými zrcadlovými obrazy, se označují názvem diastereomery a stereoizomery, které jsou zrcadlovými obrazy, jež nelze ztotožnit otáčením molekuly, se označují názvem enantiomery, nebo někdy též optické izomery. Atom uhlíku vázaný ke čtyřem rozdílným substituentům se označuje názvem chirální centrum.
Sloučenina s jedním chirálním centrem zahrnuje dvě enentiomerické formy s opačnou chiralitou a může se vyskytovat buď jako jednotlivý enantiomer nebo jako směs enantiomerů. Směs obsahující stejná množství jednotlivých enantiomerických forem s opačnou chiralitou se označuje názvem „racemická směs“. Sloučenina, která obsahuje více než jedno chirální centrum, zahrnuje 2n_l enantiomerických párů, kde n představuje počet chirálních center. Sloučeniny svíce než jedním chirálním centrem se mohou vyskytovat buď ve formě individuálních diastereomerů nebo ve formě směsí diastereomerů, které bývají označovány názvem „diastereomerické (diastereomemí) směsi“.
Pokud je přítomno jedno chirální centrum, může být stereoizomer charakterizován absolutní konfigurací tohoto chirálního centra. Absolutní konfigurace se vztahuje k prostorovému uspořádání substituentů připojených kchirálnímu centru. Substituenty připojené k takovému chirálnímu centru jsou popisovány v souladu s Cahn-Ingold-Prelogovým pravidlem pomocí
-5CZ 290004 B6 absolutních deskriptorů R a S uváděných v závorkách, po nichž následuje pomlčka a chemický název sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat jako individuální stereoizomery nebo jako směsi stereoizomerů. Tak například, sloučeniny obecného vzorce I, kdy R5 představuje skupinu obecného vzorce (c) nebo (d) mohou obsahovat chirální centra v 5- a/nebo 6-poloze 5,6-dihydro-2,4(lH,3H)-pyrimidindionového zbytku. Pokud jsou chirální centra přítomna v obou polohách 5 a 6, jsou možné dva enantiomemí páry (tj. enantiomemí pár 5R,6R/5S,6S, také označovaný jako trans-izomer). Pokud se v popisu tohoto vynálezu označuje sloučenina obecného vzore I názvem nebo vzorcem, aniž by byla uvedena konfigurace, rozumí se, že se takové označení vztahuje ke všem možným konfiguracím této sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou nazývány podle zavedených nomenklaturních pravidel obecně konzistentních s „Chemical Abstracts“. Tak se například sloučenina obecného vzorce I, kde R1 představuje methoxyskupinu a R2, R3 a R4 představuje vždy atom vodíku, nazývá:
3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion, pokud R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje CH a R7 představuje methylskupinu;
3- {3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(lH,3H)-chinazolindion, pokud R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje C(R9) a R7 a R9 dohromady tvoří tetramethylenskupinu;
4- {3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-methyl-l,2,3,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion, pokud R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje atom dusíku a R7 představuje methylskupinu; a
3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,5-dimethyl-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidintrion, pokud R5 představuje skupinu vzorce (c) a R8 při každém svém výskytu představuje methylskupinu.
Zatímco nejširší definice tohoto vynálezu byla uvedena výše, dále následuje charakterizace přednostních sloučenin obecného vzorce I. Tak například se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy fluoru, nebo heteroaryískupinu; R2 představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a R5 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce a, b a c, kde R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího benzylskupinu a fenylskupinu, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je popřípadě dále substituována jedním až třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupinu; a R7 představuje karbamoylskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, atom vodíku, hydroxyiminomethylskupinu, hydroxymethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina je popřípadě substituována jedním až třemi atomy fluoru; nebo dohromady s R9 tvoří tetramethylenskupinu.
Zvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, 2,2,2-trifluorethoxyskupinu, oxazolylskupinu nebo pyrrolylskupinu; R2 představuje atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, hydroxyskupinu nebo methylskupinu; a R5 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce a, b a c, kde R6 představuje atom vodíku, methylskupinu, cyklohexylmethylskupinu, pyridylmethylskupinu, pyrazinylmethylskupinu, furylmethylskupinu, thienylmethylskupinu, bifenylylmethylskupinu
-6CZ 290004 B6 nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího benzylskupinu a fenylskupinu, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je popřípadě dále substituována jedním až třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom chloru, atom fluoru, methylskupinu a methoxyskupinu a R7 představuje karbamoylskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, atom vodíku, hydroxyiminomethylskupinu, hydroxymethylskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, trifluormethylskupinu nebo dohromady s R9 tvoří tetramethylenskupinu; X představuje CH2 a R8 při každém svém výskytu představuje atom vodíku, nebo X představuje CH(OH) a jeden ze zbytků R8 představuje hydroxyskupinu.
Největší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Rl představuje 2,2,2-trifluorethoxyskupinu; R2 představuje atom vodíku, chloru nebo fluoru, hydroxyskupinu nebo methylskupinu; R3 a R4 představuje každý atom vodíku; R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde R7 představuje atom vodíku nebo methylskupinu a Z představuje C(R9), kde R9 představuje atom vodíku nebo methylskupinu, nebo skupinu obecného vzorce (c), kde X představuje CH(OH), jeden ze zbytků R8 představuje hydroxyskupinu a druhý methylskupinu; aR6 představuje atom vodíku, methylskupinu, cyklohexylmethylskupinu, pyridylmethylskupinu, pyrazinylmethylskupinu, fúrylmethylskupinu, thienylmethylskupinu, bifenylylmethylskupinu nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího benzylskupinu a fenylskupinu, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je popřípadě dále substituována jedním až třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom chloru, atom fluoru, methylskupinu a methoxyskupinu.
Farmakologické vlastnosti a užitečnost
Farmakologické vlastnosti aj-adrenoceptorů byly u sloučenin podle tohoto vynálezu stanoveny postupy uznanými v tomto oboru. V příkladu 38 jsou popsány in vitro zkoušky měření relativního účinku zkoušených sloučenin na ai-adrenoceptorem zprostředkovanou kontrakci izolovaného hladkého svalu krysí aorty a izolovaného hladkého svalu močového měchýře králíka. V příkladu 39 jsou popsány in vitro zkoušky měření relativního účinku zkoušených sloučenin na aj-adrenoceptorem zprostředkovanou kontrakci humánního izolovaného hladkého svalu prostaty a močového měchýře. Zkouška in vivo, při níž se měří účinek zkoušených sloučenin na snižování krevního tlaku u normotenzivních a spontánně hypertenzivních krys, je popsána v příkladu 40. Zkouška in vivo, při níž se měří účinek zkoušených sloučenin na reflex udržování bazálního krevního tlaku v odpovědi na změnu polohy z polohy vleže do polohy vertikální, je popsána v příkladu 41. V příkladu 42 je popsána zkouška in vivo, při níž se měří relativní účinek zkoušených sloučenin na zvýšení krevního a intrauretrálního tlaku zprostředkované ai-adrenoceptorem.
Souhrnně lze uvést, že při výše uvedených zkouškách sloučeniny podle vynálezu prokázaly svou schopnost selektivně inhibovat aj-adrenoceptory, které jsou mediátory kontraktilního stavu hladkého svalu prostaty a dolního močového traktu. Sloučeniny podle vynálezu budou snižovat odpor proti výtoku moči, aniž by vyvolávaly snižování krevního tlaku a/nebo posturální hypotenzi, což jsou vedlejší příznaky spojené s až dosud popsanými antagonisty aj-adrenoceptorů.
Díky tomu jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčení chorob, které mají přímý nebo nepřímý vztah k obstruktivním uropatiím, zejména obstrukci vyvolané benigní hyperplazií prostaty.
Podávání a farmaceutické prostředky
Obecné je sloučeniny obecného vzorce I možno podávat v terapeuticky účinném množství kteroukoliv z obvyklých a přijímaných metod známých z dosavadního stavu techniky, a to samotné nebo v kombinaci s jinou sloučeninou obecného vzorce I nebo jiným terapeutickým činidlem. Terapeuticky účinné množství silně kolísá v závislosti na závažnosti choroby, věku a relativním zdraví subjektu, účinnosti použité sloučeniny a jiných faktorech. Terapeuticky
-7CZ 290004 B6 účinná denní dávka sloučeniny obecného vzorce I může činit 0,1 pg/kg až 10 pg/kg. Terapeuticky účinná denní dávka pro člověka o hmotnosti 80 kg může tedy činit 8 pg až 80 mg, obvykle 80 pg až 0,8 mg.
Odborník v oboru léčení takových chorob bude schopen bez přílišného experimentování na základě své osobní zkušenosti a svých znalostí a na základě tohoto popisu určit terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro danou chorobu.
Obecně je možno sloučeniny obecného vzorce I podávat ve formě farmaceutických prostředků některým z následujících způsobů: orálně, systemicky (například transdermálně, intranasálně nebo rektálně ve formě čípků) nebo parenterálně (například intramuskulámě, intravenózně nebo subkutánně). Prostředky mohou být ve formě tablet, pilulí, kapslí, polotuhých látek, prášků, prostředků s prodlouženým uvolňováním, roztoků, suspenzí, elixírů, aerosolů nebo jiných vhodných prostředků, které obvykle obsahují sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky vhodným excipientem. Vhodnými excipienty jsou netoxické látky usnadňující podávání, které nemají nepříznivý účinek na terapeutický užitek, jehož se se sloučeninami obecného vzorce I dosahuje. Takové excipienty mohou být pevné, kapalné nebo polopevné. V případě aerosolových prostředků se může používat plynných excipientů. Vhodné excipienty jsou odborníkům v tomto oboru obecně známé.
Pevné farmaceutické excipienty zahrnují škrob, celulózu, mastek, glukózu, laktózu, sacharózu, želatinu, slad, rýži, mouku, křídu, silikagel, stearan hořečnatý, stearan sodný, glycerolmonostearát, chlorid sodný, sušené odstředěné mléko apod. Kapalné a polotuhé excipienty je možno volit ze souboru zahrnujícího vodu, ethanol, glycerol, propylenglykol a různé oleje. Oleje mohou být ropného, živočišného, rostlinného nebo syntetického původu a může se jednat například o arašídový olej, sojový olej, minerální olej, sezamový olej atd. Přednostními kapalnými nosiči, zejména pro injekční roztoky, jsou voda, roztok chloridu sodného, vodný roztok dextrózy a glykoly.
Pro dispergaci sloučeniny obecného vzorce I do formy aerosolu je možno použít stlačených plynů. Z inertních plynů, které se hodí pro tento účel, je možno uvést dusík, oxid uhličitý, oxid dusný atd. Jiné vhodné farmaceutické nosiče a jejich složení jsou uvedeny v publikace A. R. Alfonso, Remingtonů Pharmaceutical Sciences 1985, 17. vydání, Eaton, PA, USA, Mack Publishing Company.
Množství sloučeniny obecného vzorce I v prostředku může ležet v širokých mezích v závislosti na typu prostředku, velikosti jednotkové dávky, druhu excipientů a jiných faktorech, které jsou známy odborníkům ve farmaceutickém oboru. Výsledný prostředek bude obvykle obsahovat sloučeninu obecného vzorce I v množství v rozmezí od 0,000001 do 10,0% hmotnostních, přednostně v rozmezí od 0,00001 do 1,0 % hmotnostního, přičemž zbytek bude tvořit excipient nebo jejich směs.
Farmaceutické prostředky se budou přednostně podávat v podobě jednotkových dávkovačích forem pro kontinuální léčení nebo v podobě jednotkových dávkovačích forem ad libitum, pokud je specificky požadována úleva od symptomů. Reprezentativní farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány v příkladu 37.
-8CZ 290004 B6
Chemie
Sloučeniny obecného vzorce I
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsobem znázorněným vreakčním schématu I.
Reakční schéma I
R3 R4
R1
2. Je-li to nutné deprotekce i f
kde L představuje odstupující skupinu a R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Obecně je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat alkylací popřípadě substituovaného 1-fenyl-piperazinu obecného vzorce 2 sloučeninou obecného vzorce 3 nebo jejím chráněným derivátem a - je-li to nutné - následující deprotekcí. Alkylace se provádí bez přítomnosti rozpouštědla při 100 až 250 °C, obvykle při 150 až 200, přednostně při 180 až 190 °C. Reakční doba je 1 až 3 hodiny (další podrobnosti viz dále v příkladu 24). Alternativně se reakce může provádět ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, například acetonitrilu, N,N-dimethylformamidu (DMF), N-methylpyrrolidonu (NMP), jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně v acetonitrilu za přítomnosti vhodné báze, například uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu česného, 2,4,6-trimethylpyridinu atd., přednostně za přítomnosti uhličitanu draselného a popřípadě za přítomnosti jodidové soli, například jodidu sodného, jodidu lithného, tetraalkylamoniumjodidu, jako je například tetramethylamoniumjodid, apod., přednostně za přítomnosti jodidu sodného. Při této reakci se pracuje při teplotě 40 až 90 °C, obvykle při 70 až 85 °C, přednostně při teplotě zpětného toku po dobu 6 až 72 hodin (další podrobnosti viz dále v příkladu 25).
Je-li přítomna chránící skupina na atomu dusíku, deprotekce se provádí kterýmkoliv z prostředků, které odstraňují chránící skupinu a poskytují požadovaný produkt v uspokojivém výtěžku. Podrobný popis technik používaných pro zavádění a odstraňování chránících skupin je možno
-9CZ 290004 B6 nalézt v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne. 1981. Tak například, je-li chránící skupinou 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylskupina, provádí se deprotekce konvenční metodou působením tetrabutylamoniumfluoridu ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu (THF), hexamethylfosforamidu (HMPA), jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně tetrahydrofuranu. Reakční teplota je 10 až 65, obvykle 20 až 25 °C a přednostně asi 25 °C a reakční doba je 8 až 24 hodin (bližší podrobnosti viz dále v příkladu 27). Pokud je chránící skupinou methoxymethylskupina, může se deprotekce provádět působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve vhodném rozpouštědle. Takovým vhodným rozpouštědlem je obvykle směs vody a alkoholu v poměru 9 : 1 až 1 : 9, například směs vody a methanolu, vody a ethanolu, vody a izopropylalkoholu, vody a jakékoliv vhodné směsi vhodných alkoholů atd. Přednost se dává směsi vody a izopropylalkoholu v poměru 7:1. Reakční teplota leží v rozmezí 20 až 100, obvykle 70 až 90 °C; přednost se dává přibližně teplotě zpětného toku. Reakční doba je 2 až 14 hodin.
Dále je zapotřebí hydroxyskupiny přítomné ve sloučeninách obecného vzorce 2 a 3 chránit vhodnou chránící skupinou, jako je například benzylskupina, p-methoxybenzylskupina, 1-naftylmethylskupina atd. Přednostní chránící skupinou je benzylskupina. Deprotekce hydroxyskupiny chráněné benzylskupinou se obvykle provádí katalytickou hydrogenací. Hydrogenace se provádí za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například 10% pallaldia na uhlíku (10% Pd/C), hydroxidu palladnatého, octanu palladnatého atd., přednostně 10% pallaldia na uhlíku za přítomnosti mravenčanu amonného a ve vhodném rozpouštědle. Vhodným rozpouštědlem je obvykle alkohol, například ethanol, methanol, izopropylalkohol, jakákoliv vhodná směs alkoholů atd. Jako rozpouštědlu se dává přednost methanolu. Reakční teplota je 50 až 66 °C, obvykle 63 až 66 °C, přednostně teplota zpětného toku. Alternativně se benzylskupina odstraňuje reakcí chráněné sloučeniny s katalyzátorem pod atmosférou vodíku za tlaku 0 až 343,5, obvykle 68,7 až 137,4, přednostně asi 103,05 kPa při 20 až 50, obvykle 23 až 27, přednostně 25 °C.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat postupem znázorněným v následujícím reakčním schématu II.
Reakční schéma II
1. H-R5(vzorce4)
2. Je-li to žádoucí, deprotekce
I
-10CZ 290004 B6 kde L představuje odstupující skupinu a symboly R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Alternativní metoda přípravy sloučenin obecného vzorce I zahrnuje alkylaci sloučeniny obecného vzorce H-R5 (sloučeniny vzorce 4) nebo jejího chráněného derivátu reakcí se sloučeninou obecného vzorce 5 a - je-li to nutné - následující deprotekci. Alkylace se provádí za přítomnosti vhodné báze, například uhličitanu sodného, tetrabutylamoniumfluoridu nebo benzyltrimethylamoniumchloridu s hydroxidem sodným, tetrabutylamoniumhydroxidu, uhličitanu draselného, uhličitanu česného, natriumhydridu atd., přednostně uhličitanu draselného, ve vhodném inertním organickém rozpouštědle. Takovým rozpouštědlem je například dimethylformamid, tetrahydrofuran, facetonitril, směsi toluenu a vody, jakákoliv z vhodných směsí vhodných rozpouštědel atd., přednostně tetrahydrofuran. Při tomto postupu se pracuje při 10 až 40 obvykle 20 až 25, přednostně při asi 20 °C po dobu 1 až 24 hodin (další podrobnosti viz níže v příkladu 30 a 31). Deprotekce se provádí způsobem popsaným výše v reakčním schématu I.
Alternativně se alkylace sloučeniny obecného vzorce 4 provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce 4 s vhodným silylačním činidlem, například 1,1,1,3,3,3,3-hexamethyldisiIazanem (HMDS), Ν,Ο-bistrimethylsilylacetamidem, hexamethylsiloxanem atd., přednostně HMDS, ve vhodném inertním organickém rozpouštědle. Takovým rozpouštědlem je například trifluormethansulfonová kyselina, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, tetrahydrofuran, DMF, toluen, jakákoliv vhodná směs vhodných rozpouštědel atd., přednostně trifluormethansulfonová kyselina. Při tomto postupu se pracuje při 100 až 180, obvykle při 150 až 180, přednostně při asi 90 °C po dobu 6 až 24 hodin. Poté se vzniklý produkt nechá reagovat s 1 molámím ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce 5 samotné nebo ve vhodném inertním organickém rozpouštědle. Takovým rozpouštědlem je například trifluormethansulfonová kyselina, suchý benzen, toluen, 1,2-dichlorbenzen jakákoliv vhodná směs vhodných rozpouštědel atd., přednostně trifluormethansulfonová kyselina. Pracuje se při 60 až 150, obvykle při 60 až 110, přednostně při asi 70 °C po dobu 0,25 až 15 hodin. Výše popsaným postupem se vyrobí následující sloučenina obecného vzorce I:
fumarát l-(3-{4-[2-methoxyfenylpiperazin-l-]propyl}-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 216 až 218 °C,
Analýza pro C2oH28N403.C2H202:
vypočteno: C 59,01, H 6,60, N 11,47 %, nalezeno: C 58,95, H 6,61, N 11,36 %.
Sloučeniny obecného vzorce 2:
Sloučeniny obecného vzorce 2 jsou dostupné na trhu nebo je lze vyrobit metodami známými odborníkům v tomto oboru. Tak se například sloučeniny obecného vzorce 2 mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce 6
kde každý z R1 a R2 má význam uvedený u obecného vzorce I, s hydrochloridem bis(chlorethyl)aminu. Reakce se může provádět za přítomnosti vhodné báze, obvykle dusíkaté báze, jako je triethylamin, Ν,Ν-diizopropylethylamin atd. nebo uhličitanové báze, například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu česného atd., přednostně uhličitanu draselného, a popřípadě za přítomnosti jodidové soli, například jodidu sodného, jodidu lithného,
-11 CZ 290004 B6 tetraalkylamoniumjodidu, jako je tetramethylamoniumjodid apod., atd., přednostně jodidu sodného. Tato reakce se provádí ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, například n-butanolu, terc.butanolu, 2-methoxyethyletheru (diglyme), 2-ethoxyethanolu, xylenu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně v diglyme. Pracuje se při teplotě 110 až 170, obvykle při 140 až 165 °C, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 2 až 24 hodin (bližší podrobnosti viz níže v příkladu 13). Alternativně se reakce může provádět bez přítomnosti rozpouštědla při teplotě 150 až 300, obvykle 180 až 200, přednostně při asi 180 °C po dobu 2 až 5 hodin.
Přednostně se reakce provádí reakcí hydrochloridu bis(chlorethyl)aminu s adiční solí sloučeniny obecného vzorce 6 s kyselinou, přednostně se solí kyseliny chlorovodíkové, ve vhodném rozpouštědle. Takovým rozpouštědlem jsou například xyleny, diglyme, o-dichlorbenzen, n-hexanol, jakákoliv vhodná směs vhodných rozpouštědel atd., přednostně směs o-dichlorbenzenu a n-hexanolu v poměru 10:1.
Reakční teplota je 140 až 180, obvykle 160 až 180 °C, přednostně teplota zpětného toku. Reakční doba činí 1 až 8 hodin (bližší údaje viz níže v příkladu 14).
Sloučeniny obecného vzorce 2 je také možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce 7
kde L představuje odstupující skupinu, obvykle atom halogenu, přednostně fluor, a R1 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I, s popřípadě chráněným 1-metalovaným piperazinem, obvykle chráněným lithium-l-piperazinidem a přednostně lithium-4-benzyl-l-piperazinidem a následující deprotekcí. Chráněný 1-metalovaný 1-piperazin se připraví ochlazením roztoku chráněného piperazinu ve vhodném organickém rozpouštědle, přednostně etheru (například tetrahydrofuranu, diethyletheru, monoglyme, diglyme a jakékoliv vhodné směsi těchto vhodných rozpouštědel atd., přednostně tetrahydrofuranu) na teplotu v rozmezí od -70 do 10 °C, obvykle -35 až 5 °C a přednostně asi 0 °C, načež se k ochlazenému roztoku přidává organokovová báze, obvykle alkylkovová báze a přednostně alkylkovová báze odvozená od alkalického kovu (například n-butyllithium, n-butylsodík, n-butyldraslík atd, přednostně n-butyllithium) takovou rychlostí, aby reakční teplota zůstala pod 15 °C, přednostně pod 5 °C. Potom se reakce nechá pokračovat při teplotě -70 až 45 °C, obvykle -10 až 35 a přednostně při asi 25 °C po dobu 10 minut až 1 hodiny.
Reakce se sloučeninou obecného vzorce 7 se provádí tak, že se roztok obsahující 1-metalovaný piperazin ochladí na teplotu v rozmezí od -60 do 15, obvykle od -45 do 10 a přednostně na asi 0 °C, ke vzniklému roztoku se přidá sloučenina obecného vzorce 7 a potom se nechá reakce probíhat při -10 až 30, obvykle 15 až 25 a přednostně při asi 25 °C po dobu 30 minut až 48 hodin. Pokud je chránící skupinou benzylskupina, účelně se deprotekce provádí působením vhodného katalyzátoru (například 10% palladia na uhlíku, hydroxydu palladnatého, octanu palladnatého atd., přednostně 10% palladia na uhlíku) pod vodíkovou atmosférou za tlaku v rozmezí od 0 do 343,5, obvykle 68,7 až 137,4, přednostně asi 103,05 kPa a ve vhodném rozpouštědle, obvykle alkoholu (například ethanolu, methanolu, izopropylalkoholu nebo jakékoliv vhodné směsi těchto alkoholů atd., přednostně methanolu) při 20 až 50 °C, obvykle při 23 až 27 °C a přednostně při 25 °C. Další podrobnosti reakčních stupňů uvedených v tomto a v následujícím odstavci jsou uvedeny v příkladu 16 dále.
-12CZ 290004 B6
Vhodným způsobem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 2, kde R1 představuje 1-pyrrolylskupinu, je reakce chráněného 4-(2-aminofenyl)piperazinu, přednostně 4-(2-aminofenyl)piperazin-l-karbaldehydu s 2,5-dimethoxytetrahydrofuranem a následující deprotekce. Reakce s 1-karbaldehydem se provádí ve vhodném rozpouštědle, obvykle kyselině (například 5 koncentrované kyselině octové, kyselině propionové, kyselině trifluoroctové nebo jakékoliv vhodné směsi vhodných kyselin atd.), přednostně v koncentrované kyselině octové, při teplotě od asi 100 do asi 150 °C, obvykle 110 až 120 °C a přednostně při teplotě zpětného toku. Reakce vyžaduje reakční dobu v rozmezí od 1 do 3 hodin. Deprotekce se může provádět působením silné báze (například hydroxidu sodného, hydroxidu lithného, hydroxidu draselného nebo jakékoliv 10 vhodné směsi takových bází atd., přednostně hydroxidu sodného) ve vhodném rozpouštědle, obvykle alkoholu (například ethanolu, methanolu, izopropylalkoholu, jakékoliv vhodné směsi alkoholů atd.), přednostně methanolu, při teplotě od 20 do 65 °C, obvykle od 50 do 55 °C a přednostně při asi 50 °C. Reakční doba je 3 až 6 hodin.
4-(2-aminofenyl)piperazin-l-karbaldehyd se může připravit reakcí l-chlor-2-nitrobenzenu s piperazin-1-karbaldehydem, přičemž vzniklý 4-(2-nitrofenyl)piperazin-l-karbaldehyd se podrobí redukci. Reakce 1-karbaldehydu s 2-nitrobenzenem se provádí ve vhodném rozpouštědle (například dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu, acetonitrilu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně dimethylformamidu) při 50 až 100 °C, 20 obvykle 60 až 80 °C a přednostně při asi 100 °C. Reakční doba je 20 až 50 hodin. Redukce se může provádět za použití vhodného chemického redukčního činidla (například boridu niklu, chloridu cínatého atd., přednostně boridu niklu) ve vhodném rozpouštědle, obvykle alkoholu (například ethanolu, methanolu, izopropylalkoholu nebo jakékoliv vhodné směsi takových alkoholů atd.), přednostně methanolu, při teplotě 20 až 65, obvykle 50 až 65 a přednostně při asi
60 °C. Reakční doba je 1 až 20 hodin. Alternativně se může redukce provádět pod atmosférou vodíku za tlaku v rozmezí od 0 do 343,5, obvykle 68,7 až 137,4, přednostně asi 103,05 kPa, za přítomnosti vhodného katalyzátoru (například 10% palladia na uhlíku, hydroxidu palladnatého atd., přednostně 10% palladia na uhlíku) a ve vhodném rozpouštědle, obvykle v alkoholu (například ethanolu, methanolu, izopropylalkoholu, jakékoliv vhodné směsi takových alkoholů atd.) přednostně v methanolu, při teplotě 20 až 50, obvykle 23 až 27, přednostně při asi 25 °C. Reakční doba je 5 až 40 hodin. Další podrobnosti vztahující se k reakčním stupňům popsaným v tomto a předchozím odstavci jsou uvedeny v příkladu 7 dále.
Vhodným způsobem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 2, kde R2 představuje hydroxy35 skupinu, je demethylace sloučeniny obecného vzorce 2, kde R2 představuje methoxyskupinu.
Tato demethylace se může provádět zahříváním ve vhodné vodné kyselině (například vodné kyselině bromovodíkové, hydrochloridu pyridinu a jakékoliv vhodné směsi vhodných kyselin atd., přednostně vodné kyselině bromovodíkové) při 100 až 200 °C, obvykle 120 až 140 °C a přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 5 až 20 hodin. (Další podrobnosti jsou uvedeny 40 v příkladu 18 dále).
Sloučeniny obecného vzorce 3:
Sloučeniny obecného vzorce 3 se obecně mohou připravovat alkylací sloučeniny obecného vzorce H-R5 (vzorce 4) nebo jejího chráněného derivátu sloučeninou obecného vzorce 8
(8), kde L představuje odstupující skupinu a R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I a je-li to zapotřebí, následující deprotekcí. Tato reakce se provádí za přítomnosti vhodné báze (například tetraalkylamoniumhalogenidu, jako tetra-n-butylamoniumfluoridu, tetra-n-butyl50 amoniumbromidu, benzyltrimethylamoniumchloridu apod., tetraalkylamoniumhydroxidu, tetraalkylamoniumchloridu s hydroxidem draselným, uhličitanu draselného atd., přednostně tetra-n
-13 CZ 290004 B6 butylamoniumbromidu) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, acetonitrilu, směsi toluenu a vody a jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel, atd., přednostně dimethylformamidu) při 10 až 40 °C, obvykle 20 až 30 °C a přednostně při asi 25 °C. Reakce vyžaduje dobu 1 až 24 hodin. Další podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 19 dále. Alkylace může být zaměřena najeden nebo oba sekundární kruhové atomy dusíku přítomné ve sloučenině obecného vzorce 3. Zaměření alkylace se může usnadnit zavedením vhodné chránící skupiny na dusík. Vhodné chránící skupiny zahrnují methoxymethylskupinu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylskupinu, terc.butoxykarbonylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu atd., přednostně methoxymethylskupinu. Deprotekce se provádí způsobem popsaným výše v souvislosti s popisem reakčního schématu I (další podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 20 dále).
Sloučeniny obecného vzorce 3, kde R6 přednastavuje atom vodíku, je možno připravit debenzylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce 3, kde R6 představuje benzylskupinu. Debenzylace se provádí působením mravenčanu amonného za přítomnosti palladiového katalyzátoru (například 10% palladia na uhlíku, vlhkého 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku, palladiové černi atd., přednostně 10% palladia na uhlíku) ve vhodném rozpouštědle, obvykle alkoholu (například methanolu, ethanolu, 2-ethoxyethanolu, jakékoliv vhodné směsi vhodných alkoholů atd.), přednostně methanolu, při teplotě 50 až 66 °C, obvykle 62 až 66 °C a přednostně při teplotě zpětného toku. Reakce vyžaduje dobu trvání tří až 96 hodin. Další podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 21 dále.
Sloučeniny obecného vzorce 3, kde R5 představuje skupinu vzorce (a), kde R6 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího aralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každý z arylových a heteroaiylových zbytků v každé ze skupin z výše uvedeného souboru je popřípadě dále substituován jedním až třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupinu, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce 3, kde R6 představuje atom vodíku, s 1 molámím ekvivalentem vhodného alkylačního činidla (například methyljodidu, benzylbromidu, 4-methylbenzylbromidu, cyklohexylmethylbromidu, pyrazin-2-ylmethylbromidu, thien-2-ylmethylbromidu, bur-3-ylmethylbromidu, bifenyl-2-ylmethylbromidu atd.) za přítomnosti vhodné báze (například uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu česného, natriumhydridu atd., přednostně uhličitanu draselného). Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle (například dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu, tetrahydrofuranu, dimethyletheru jakékoliv vhodné směsi těchto vhodných rozpouštědel atd., přednostně dimethylformamidu) při 22 až 70, obvykle 40 až 65 a přednostně při asi 40 °C. Reakční doba leží v rozmezí od 5 do 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce 3, kde L představuje hydroxyskupinu a R3 a R4 dohromady představují ethylenovou skupinu, je možno připravit hydrolýzou odpovídajícího 3- nebo 1-(1kyanocykloprop-l-ylmethyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu nebo l-(l-kyanocykloprop-l-ylmethyl)-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrionu na odpovídající 1-cyklopropankarboxylovou kyselinu a následující reakcí této karboxylové kyseliny s methylchlorformiátem, po níž se provede redukce vzniklého methoxykarbonylkarboxylátu na karboxylát. Hydrolýza se může provádět zahříváním nitrilu s kyselinou (například koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou octovou, kyselinou sírovou, kyselinou trifluoroctovou, jakoukoliv vhodnou směsí vhodných kyselin atd., obvykle směsí koncentrované kyseliny octové a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a přednostně 20% (objemově) kyselinou octovou v koncentrované kyselině chlorovodíkové) při 50 až 150 °C, obvykle 100 až 120 °C a přednostně při teplotě zpětného toku. Reakční doba je 1 až 5 hodin.
Konverze této karboxylové kyseliny na methoxykarbonylkarboxylát se provádí ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například tetrahydrofuranu, methylenchloridu, 1,2-dichlor
-14CZ 290004 B6 ethanu, etheru, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně tetrahydrofuranu) pod inertní atmosférou (například pod atmosférou argonu, dusíku atd.) při -20 až 20 °C, obvykle 0 až 10 °C a přednostně při asi 0 °C. Reakční doba leží v rozmezí od 0,2 do 2 hodin. Redukce karboxylátu se může provádět pomocí vhodného chemického redukčního činidla (například 5 tetrahydroboritanu sodného, tetrahydroboritanu lithného atd., přednostně tetrahydroboritanu sodného) při teplotě 0 až 25 °C, obvykle 10 až 20 °C a přednostně při asi 20 °C. Reakční doba je asi 1 až 3 hodiny. Sloučeniny obecného vzorce 3, kde L představuje methansulfonyloxyskupinu a R3 a R4 dohromady tvoří ethylenovou skupinu, je možno připravit tak, že se na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 3, kde L představuje hydroxyskupinu, působí methansulfonyl10 chloridem ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například methylenchloridu, dichlorethanu, pyridinu nebo jakékoliv vhodné směsi takových vhodných rozpouštědel atd., přednostně methylenchloridu) při teplotě 0 až 25 °C, obvykle 0 až 10 °C a přednostně při asi 0 °C. Reakční doba leží v rozmezí do 0,5 do 2 hodin.
Vhodné 3- a l-(l-kyanocykloprop-l-ylmethyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindiony nebo l-fl-kyanocykloprop-l-ylmethyl)-2,4,5(lH,3H,5H)-pyrimidintriony se připravují alkylací sloučeniny obecného vzorce H-R5 nebo jejího chráněného derivátu 1-kyanocykloprop-l-ylmethylenmethansulfonátem. Tato alkylace se provádí za přítomnosti báze (například natriumhydridu, kaliumhydridu, uhličitanu draselného, lithiumhexamethyldizilazidu atd., přednostně natrium20 hydridu) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo jakékoliv směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně dimethylformamidu) při 20 až 70 °C, obvykle 50 až 60 °C a přednostně při asi 50 °C. Reakční doba leží v rozmezí od 4 do 24 hodin.
1-Kyanocykloprop-l-ylmethylmethansulfonát se připravuje reakcí 1-kyanocykloprop-l-ylmethanolu s methansulfonylchloridem ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, (například methylenchloridu, dichlorethanu, pyridinu nebo jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně methylenchloridu) při teplotě v rozmezí od 0 do 25, obvykle 0 až 10 a přednostně při asi 0 °Č. Reakční doba činí 0,5 až 2 hodiny.
1-Kyanocykloprop-l-ylmethanol se připravuje konverzí 1-kyanopropan-l-karboxylové kyseliny na methoxykarbonyl-l-kyanopropan-l-karboxylát a následující redukcí vzniklého karboxylátu. Konverze karboxylové kyseliny na methoxykarbonylkarboxylát a následná redukce této sloučeniny na odpovídající alkohol se provádějí podobnými způsoby, jaké byly popsány výše 35 pro přípravu sloučenin obecného vzorce 3 zodpovídající 1-cyklopropankarboxylové kyseliny.
Další podrobnosti vztahující se k reakčním stupňům popsaným v tomto a třech předcházejících odstavcích jsou uvedeny v příkladu 22 dále.
1-Kyanocyklopropan-l-karboxylovou kyselinu je možno připravit reakcí 1,2-dibromethanu 40 s ethylkyanoacetátem. Tato reakce se provádí za přítomnosti vodného kvartémího amoniumhydroxidu (například triethylbenzylamoniumhydroxidu, tetrabutylamoniumhydroxidu atd., přednostně triethylbenzylamoniumhydroxidu) při teplotě v rozmezí od 0 do 50, obvykle od 10 do 30 a přednostně při asi 22 °C. Reakční doba leží v rozmezí od 0,5 do 2 hodin. Další podrobnosti jsou uvedeny v publikaci R. K. Singhm, S. Danishefsky, J. Org. Chem. (1985) 40,2969.
N-Oxidy sloučeniny obecného vzorce 3 je možno připravit tak, že se na naoxidovanou formu sloučenin obecného vzorce 3 působí oxidačním činidlem (například trifluorperoxooctovou kyselinou, peroxomaleinovou kyselinou, peroxobenzoovou kyselinou, peroxooctovou kyselinou, 3-chlorperoxobenzoovou kyselinou atd.) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle 50 (například halogenovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu, přednostně methylenchloridu) při teplotě v rozmezí od -10 do 25, obvykle 0 až 10 a přednostně při asi 0 °C. Reakční doba činí 1 až 14 hodin. Další podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 23 dále.
-15CZ 290004 B6
Sloučeniny obecného vzorce 4:
Sloučeniny obecného vzorce 4 jsou obchodně dostupné neboje lze připravit způsoby, které jsou známy odborníkům v tomto oboru. Tak například sloučeniny obecného vzorce 4, kde R6 představuje atom vodíku, je možno připravit reakcí esteru kyseliny octové obecného vzorce R7CH2C(O)OR, kde R7 má význam uvedený výše u obecného vzorce I (například ethyl izovalerátu, methylmethoxyacetátu atd.) s ethylformiátem, za vzniku odpovídajícího 3-oxopropionátu, reakcí tohoto 3-oxo-propionátu s thiomočovinou za vzniku odpovídajícího 2-thiooxo-4(lH,3H)-pyrimidinonu a následující konverzí tohoto thioxopyrimidinonu na odpovídající pyrimidindion. Reakce esteru kyseliny octové s ethylformiátem se provádí za přítomnosti vhodné báze (například sodíku, natriumhydridu, kaliumhydridu, ethoxidu sodného atd.) ve vhodném rozpouštědle (například diethyletheru, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně diethyletheru) při -10 až 40 °C, obvykle při 0 až 25 °C a přednostně při asi 10 °C. Reakce vyžaduje 20 až 90 hodin. Reakce s thiomočovinou se provádí ve vhodném rozpouštědle, obvykle alkoholu (například ethanolu, methanolu, izopropylalkoholu nebo jakékoliv vhodné směsi alkoholů atd.) a přednostně ethanolu, při 20 až 100, obvykle 50 až 80 a přednostně asi 75 °C. Reakce vyžaduje 1 až 10 hodin. Konverze thioxopyrimidinonu na pyrimidindion se provádí působením vodné kyseliny (například koncentrované kyseliny chlorovodíkové) ve vhodném rozpouštědle (například vodě, ethanolu, dimethylsulfoxidu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd.) při 50 až 120 °C, obvykle 70 až 110 °C a přednostně při asi 100 °C. Reakční doba leží v rozmezí od 2 do 12 hodin. Další podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 2 dále.
Sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu vzorce (a), kde R6 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího aralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každý z arylových a heteroarylových zbytků v každé ze skupin z výše uvedeného souboru je popřípadě dále substituován jedním až třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupinu, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce 4, kde R6 představuje atom vodíku, s 1 molámím ekvivalentem vhodného alkylačního činidla za přítomnosti vhodné báze. Reakce se provádí podobným způsobem, jaký je popsán výše v souvislosti s alkylací sloučenin vzorce 3, kde R6 představuje atom vodíku. Další podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 5 dále.
Sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu vzorce (a), kde R6 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a určité chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu vzorce (a), je alternativně možno připravit tak, že se na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 4, kde R6 představuje atom vodíku, působí vhodným sily lačním činidlem, například 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanem (HMDS), N,O-bistrimethylsilylacetamidem, hexamethylsiloxanem atd., přednostně HMDS, ve vhodném inertním organickém rozpouštědle. Takovým rozpouštědlem je například trifluormethansulfonová kyselina, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, tetrahydrofuran, dimethylether, toluen, jakákoliv vhodná směs vhodných rozpouštědel atd., přednostně trifluormethansulfonová kyselina. Při tomto postupu se pracuje při 100 až 180, obvykle při 150 až 180, přednostně při asi 90 °C po dobu 6 až 24 hodin. Poté se vzniklý produkt nechá reagovat s 1 molámím ekvivalentem alkylačního činidla (například methoxymethylacetátu, benzylbromidu atd.), a to buď samotného nebo ve vhodném inertním organickém rozpouštědle. Takovým rozpouštědlem je například trifluormethansulfonová kyselina, suchý benzen, toluen, 1,2-dichlorbenzen, jakákoliv vhodná směs vhodných rozpouštědel atd., přednostně trifluormethansulfonová kyselina. Pracuje se při 60 až 150, obvykle
-16CZ 290004 B6 při 60 až 110, přednostně při asi 70 °C po dobu 0,25 až 15 hodin. Další podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 6 dále.
Sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde R7 představuje kyanoskupinu, se mohou připravovat reakcí (Z)-l-kyano-2-ethoxy-N-ethoxykarbonylakrylamidu se sloučeninou obecného vzorce NH2R6, nebo jejím chráněným derivátem, kde R6 má význam uvedený u obecného vzorce I. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle (například vodě, ethanolu, 2-methoxyethanolu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně vodě) při 30 až 100, obvykle 50 až 70 a přednostně při asi 60 °C, po dobu 0,1 až 2 hodin (další podrobnosti viz příklad 1 dále).
Chráněné sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce 4, kde R6 představuje atom vodíku, s vhodným chránícím činidlem (například 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridem, diterc.butyldikarbonátem atd.). Tak se například chráněná sloučenina obecného vzorce 4, kde chránící skupinou je 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylskupina, může vyrobit reakcí nechráněné sloučeniny s 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridem za přítomnosti vhodné báze (například diizopropylethylaminu, diethylanilinu, uhličitanu draselného, natriumhydridu atd., přednostně natriumhydridu) ve vhodném rozpouštědle (například methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu atd., přednostně dimethylformamidu) při 0 až 30, obvykle 20 až 30, přednostně při asi 22 °C, během 1 až 16 hodin. Další podrobnosti viz příklad 7 dále.
Sloučeninu obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje C(R9), R7 a R8 dohromady tvoří tetramethylenskupinu a R9 představuje atom vodíku (tj. 5,6,7,8-tetrahydro-2,4(lH,3H>-chinazolindion), je možno připravit hydrolýzou 4-ethoxy-5,6,7,8-hexahydro-2(3H)-chinazolinonu. Hydrolýza se provádí působením kyseliny (například kyseliny chlorovodíkové) ve vhodném rozpouštědle, obvykle alkoholu (například ethanolu, methanolu, izopropylalkoholu, jakékoliv vhodné směsi vhodných alkoholů atd., přednostně ethanolu) při 50 až 85, obvykle 60 až 70, přednostně asi 65 °C, po dobu 0,5 až 5 hodin. Další podrobnosti viz C. Bischoff a E. Schroder, J. f. prakt. Chemie 1985, 327, 129 až 132. 4-ethoxy-5,6,7,8-hexahydro-2(3H)-chinazolinon je možno připravit reakcí ethyl-2-oxocyklohexankarboxylátu s kyanamidem. Reakce s kyanamidem se provádí ve vhodném rozpouštědle, obvykle v alkoholu (například ethanolu, methanolu, izopropylalkoholu, jakékoliv směsi těchto alkoholů atd.), přednostně methanolu, při 25 až 100, obvykle 50 až 80 a přednostně při asi 75 °C, během 1 až 40 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu obecného vzorce (b) je možno vyrobit alkylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce P-R5, kde P představuje chránící skupinu (například benzyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylskupinu, terc.butoxykarbonylskupinu atd.) a R5 představuje skupinu obecného vzorce (b), kde R6 představuje atom vodíku, s vhodným alkylačním činidlem (například jodmethanem, benzylbromidem, 4-methylbenzylbromidem, cyklohexylmethylbromidem, pyrazin-2-ylmethylbromidem, thien-2-ylmethylbromidem, bur-3ylmethylbromidem, bifenyl-2-ylmethylbromidem atd.) a následnou deprotekcí. Podobně se sloučenina obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu obecného vzorce (b) a R6 představuje benzylskupinu, může vyrobit alkylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce 4, kde R6 představuje atom vodíku, benzylbromidem a následnou deprotekcí.
Alkylace se provádí alespoň 2 molámími ekvivalenty vhodného alkylačního činidla za přítomnosti nadbytku vhodné báze (například uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu česného, natriumhydridu atd., přednostně natriumhydridu). Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle (například dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu, tetrahydrofuranu, dimethyletheru, jakékoliv vhodné směsi těchto vhodných rozpouštědel atd., přednostně dimethylformamidu) při 20 až 80, obvykle 30 až 50 a přednostně při asi 50 °C. Reakční doba leží v rozmezí od 4 do 40 hodin.
-17CZ 290004 B6
Deprotekce se provádí jakýmkoliv způsobem, který odstraňuje chránící skupinu bez odstranění zbytku ve významu R6. Tak se například v případě, že chránící skupinou je benzylskupina, může deprotekce provádět za podobných podmínek, jaké jsou popsány výše u debenzylace sloučeniny obecného vzorce 3, kde R6 představuje benzylskupinu (další podrobnosti viz dále v příkladu 9). Je-li chránící skupinou 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylskupina, provádí se deprotekce za podmínek popsaných výše pro deprotekci podobně chráněných sloučenin obecného vzorce I.
Sloučenina obecného vzorce 4, kde R7 představuje hydroxymethylskupinu, se může vyrobit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce 4, kde R7 přestavuje atom vodíku, s paraformaldehydem. Reakce se provádí za přítomnosti vodné báze (například vodného hydroxidu sodného, vodného hydroxidu draselného atd.) při 20 až 100, obvykle 40 až 60 a přednostně při asi 50 °C. Reakční doba leží v rozmezí 40 až 90 hodin. Bližší podrobnosti jsou uvedeny dále v příkladu 3.
Sloučeniny obecného vzorce 4, kde R7 představuje hydroxyiminomethylskupinu, se mohou připravovat tak, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce 4, kde R7 představuje atom vodíku, modifikovanou Reimer-Tiemanovou reakcí (viz Gupta, V. S. a Huennekens, F. M. (1967), Biochemistry, 6(7), 2168) převede na 2,4dioxo-5(lH,3H)-pyrimidinkarbaldehydový derivát a vzniklý karbaldehyd se nechá reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu. Konverze na karbaldehyd se provádí reakcí s chloroformem za přítomnosti vodného hydroxidu sodného při 10 až 100, obvykle při 60 až 80 °C, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 0,5 až 15 hodin. Reakce s hydrochloridem hydroxylaminu se provádí za přítomnosti octanu draselného ve vodném rozpouštědle (například vodě, methanolu, směsi vody a methanolu v poměru 1:1, jakékoliv vhodné směsi těchto vhodných rozpouštědel atd., přednostně ve směsi vody a methanolu v poměru 1 : 1) při 20 až 100, obvykle 60 až 90 °C, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 0,2 až 5 hodin. Další podrobnosti k této reakční sekvenci jsou uvedeny dále v příkladu 4.
Sloučeniny obecného vzorce 4, kde R6 představuje popřípadě substituovanou arylskupinu nebo heteroarylskupinu, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce 4, kde R6 představuje atom vodíku, reakcí s vhodným alkylačním činidlem (například l-fluor-4-jodbenzenem, brombenzenem, 2-brompyridinem atd.) za přítomnosti vhodného zdroje mědi (například oxidu měďného, měděného bronzu, bromidu měďného atd., přednostně oxidu měďného) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například 2,4,6-trimethylpyridinu, diethylanilinu, N-methylpyrrolidonu, jakékoliv vhodné směsi těchto vhodných rozpouštědel atd., přednostně 2,4,6-trimethylpyridinu) při 100 až 180, obvykle při 150 až 175 °C, přednostně při teplotě zpětného toku. Reakční doba leží v rozmezí od 4 do 20 hodin. Další podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 8 dále.
Sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu obecného vzorce (c), kde X představuje C(O), se mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce H2NC(O)NHR6 (například močoviny, benzylmočoviny atd.) s alkylmalonátem obecného vzorce (R8)2C(COOR)2, kde každý z R' a R8 má význam uvedený u obecného vzorce I. Reakce se provádí za přítomnosti báze (například methoxidu sodného, terc.butoxidu draselného, natriumhydridu atd., přednostně methoxidu sodného) ve vhodném rozpouštědle, obvykle v alkoholu (například ethanolu, methanolu, izopropylalkoholu, jakékoliv vhodné směsi alkoholů atd.), přednostně v methanolu, při 50 až 100, obvykle 60 až 70 °C, přednostně při teplotě zpětného toku. Další podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 10 dále.
Sloučeniny obecného vzorce 5:
Obecně se sloučeniny obecného vzorce 5 mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 se sloučeninou obecného vzorce 8. Uvedená reakce se provádí za přítomnosti vhodné báze (například uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu česného, natriumhydridu atd., přednostně uhličitanu draselného) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například acetonitrilu, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu, jakékoliv vhodné směsi těchto vhodných
-18CZ 290004 B6 rozpouštědel atd., přednostně acetonitrilu) při 50 až 85, obvykle 70 až 80 °C, přednostně při teplotě zpětného toku. Reakční doba leží v rozmezí od 2 do 16 hodin. Další podrobnosti jsou popsány v příkladu 28 dále.
Sloučeniny obecného vzorce 5, kde L představuje hydroxyskupinu a R3 a R4 představují oba methylskupinu, je možno vyrobit acylací sloučeniny obecného vzorce 2 chráněným 3-hydroxy-
2,2-dimethylpropionylhalogenidem (například 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropionylchloridem) za vzniku odpovídající chráněného 3-hydroxy-2,2-dimethyl-l-(4-fenylpiperazin-l-yl)-lpropanonu, následnou redukcí a deprotekcí na odpovídající 2,2-dimethyl-3-(4—fenylpiperazin- l-yl)-l-propanol. Acylace se provádí ve vhodném rozpouštědle (například benzenu, methylenchloridu, jakékoliv vhodné směsi těchto vhodných rozpouštědel atd.) po dobu 0,1 až 6 hodin při asi 0 °C. Redukci je možno provádět za použití vhodného chemického redukčního činidla (například lithiumaluminiumhydridu atd.) ve vhodném rozpouštědle (například tetrahydrofuranu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd.) po dobu 1 až 30 hodin při teplotě zpětného toku. Je-li chránící skupinou benzylskupina, provádí se deprotekce obvykle katalytickou hydrogenací za podmínek fázového přenosu (například za přítomnosti mravenčanu amonného, palladia na uhlíku atd.) ve vhodném rozpouštědle, obvykle alkoholu (například methanolu, jakékoliv vhodné směsi vhodných alkoholů atd.) po dobu 2 až 14 hodin při teplotě zpětného toku. 1-propanol se převede na odpovídající l-chlor-2,2-dimethyl-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan reakcí s vhodným halogenačním činidlem (například p-toluensulfonylchloridem atd.) ve vhodném rozpouštědle (například methylenchloridu, pyridinu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel apod.), po dobu 0,1 až 12 hodin při asi 25 °C.
Chráněný 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionylhalogenid je možno vyrobit methylací ethylkyanoacetátu za vzniku 2-kyano-2-methylpropionové kyseliny, tato propionová kyselina se redukuje a do produktu se zavede chránící skupina. Získaný chráněný 3-hydroxy-2,2-dimethylpropannitril se hydrolyzuje a vzniklá chráněná 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionová kyselina se poté převede na odpovídající halogenid kyseliny. Methylace se může provádět za použití vhodného methylačního činidla (například jodmethanu atd.) za přítomnosti báze (například triethylbenzylamoniumhydroxidu atd.) ve vhodném rozpouštědle (například vodě, jakékoliv vodné směsi vhodných rozpouštědel atd.) během 1 až 12 hodin při asi 20 °C. Redukce se provádí tak, že se propionová kyselina nechá reagovat s methylchlorformiátem po dobu 0,1 až 2 hodin při -5 až 0 °C a vzniklý produkt se poté nechá reagovat s vhodným chemickým redukčním činidlem (například tetrahydroboritanem sodným atd.) ve vhodném rozpouštědle (například tetrahydrofuranu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd.) po dobu 1 až 4 hodin při asi 20 °C. V případě, že chránící skupinou je benzylskupina, se zavedení chránící skupiny provádí tak, že se nechráněný 3-hydroxy-2,2-dimethylpropannitril nechá reagovat s benzylbromidem po dobu 1 hodiny až 4 hodin při asi -5 °C. Hydrolýza se může provádět působením vodné báze (například 10% hydroxidu sodného atd.) ve vhodném rozpouštědle, obvykle alkoholu (například methanolu, jakékoliv vhodné směsi vhodných alkoholů atd.) po dobu 2 až 12 hodin při teplotě zpětného toku. Konverze na halogenid kyseliny se provádí za použití vhodného halogenačního činidla (například oxalylchloridu atd.) ve vhodném rozpouštědle (například benzenu, methylenchloridu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd.) po dobu 1 až 6 hodin při asi 25 °C. Další podrobnosti k této reakční sekvenci popsané v tomto a předchozím odstavci jsou uvedeny dále v příkladu 29.
Sloučenina obecného vzorce 6:
Sloučeniny obecného vzorce 6 je možno připravovat redukcí odpovídajícího nitrobenzenu. Tuto redukci je možno provádět za použití vhodného chemického redukčního činidla nebo katalytickou hydrogenací, podobným způsobem, jaký je popsán výše pro redukcí 4-(2-nitrofenyl)-l-piperazinkarbaldehydu při přípravě sloučeniny obecného vzorce 2, kde R1 představuje pyrrol-l-ylskupinu. Nitrobenzeny vhodné pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 6 jsou dostupné na trhu nebo je možno je vyrobit postupy známými odborníkům v tomto oboru. Tak je například možno vhodné 2-oxynitrobenzeny vyrobit reakcí 2-fluomitrobenzenu s vhodnou hydroxysloučeninou (například alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methanolem, ethanolem,
-19CZ 290004 B6
2,2,2-trifluorethanolem apod; cyklickým alkoholem se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklopropylmethanol, 2-cyklohexylethanol apod, aromatickou hydroxysloučeninou, jako je fenol apod., arylsubstituovaným alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku v nearomatické části, jako benzylalkoholem apod., heterocyklickou hydroxysloučeninou jako 2-pyridinolem apod., heterocyklicky substituovaným alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku v neheterocyklické části, jako 2-pyridinmethanolem apod. atd.) za přítomnosti silné báze (například terc.butoxidu draselného, natriumhydridu, kaliumhydridu, lithiumhexamethyldisilazidu atd., přednostně terc.butoxidu draselného). Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu, terc.butylmethyletheru, jakékoliv vhodné směsi rozpouštědel atd., přednostně 1,2-dimethoxyethanu) při -30 až 30 °C, obvykle při -20 až 20, přednostně při asi -10 °C, po dobu 0,2 až 2 hodin. Další podrobnosti jsou uvedeny níže v příkladu 11.
Alternativně je vhodné 2-oxynitrobenzeny možno připravovat reakcí odpovídajícího 2-nitrofenolu působením sloučeniny obecného vzorce R-L, kde L představuje odstupující skupinu (obvykle methansulfonyloxyskupinu) a R1 představuje 2-propinylskupinu, skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě dále substituována jedním až třemi atomy halogenu; nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího arylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylová a heteroarylová část skupin z tohoto souboru je popřípadě dále substituována jedním až třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupinu; za přítomnosti vhodné báze, obvykle dusíkaté báze (například triethylaminu, Ν,Ν-diizopropylaminu atd.) nebo uhličitanové báze (například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu česného atd.), přednostně uhličitanu draselného, ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně dimethylformamidu) při 60 až 160, obvykle 140 až 160, přednostně 150 °C, po dobu 10 až 24 hodin. Další podrobnosti jsou uvedeny níže v příkladu 12.
Sloučeniny obecného vzorce 7:
Sloučeniny obecného vzorce 7 jsou obchodně dostupné nebo je možno je vyrobit metodami známými odborníkům v tomto oboru. Tak například sloučeniny vzorce 7, kde L představuje atom fluoru, R1 představuje oxazol-2-ylskupinu a R2 představuje atom vodíku (tj. 2-fluor-l-oxazol-
2-ylbenzen), je možno připravit reakcí chloridu 2-fluorbenzoové kyseliny s hydrobromidem 2-bromethylaminu za vzniku 2-fluor-l-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)benzenu a jeho následnou oxidací. Reakce s hydobromidem 2-bromethylaminu se provádí za přítomnosti vhodné báze, obvykle dusíkaté báze (například dtriethylaminu, Ν,Ν-diizopropylethylaminu atd., přednostně triethylaminu) ve vhodném rozpouštědle (například benzenu, methylenchloridu, dimethylformamidu, toluenu, tetrahydrofuranu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně benzenu) při 50 až 110, obvykle 100 až 110 °C, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 2 až 20 hodin. Oxidaci je možno provádět za použití vhodného oxidačního činidla (například hydrátu oxidu niklitého, oxidu manganičitého atd., přednostně hydrátu oxidu niklitého) ve vhodném rozpouštědle (například benzenu, methylenchloridu, 1,2-dichlorethanu, dekalinu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně benzenu) při 20 až 150, obvykle 50 až 120 °C, přednostně při teplotě zpětného toku, během 2 až 40 hodin. Další podrobnosti k reakční sekvenci popsané v tomto odstavci jsou uvedeny dále v příkladu 15.
Přídavné postupy:
Sloučeniny obecného vzorce I, i) kde R5 představuje skupinu obecného vzorce (c), kde X představuje CH(OH) a jeden ze zbytků R8 představuje cis-hydroxyskupinu, nebo ii) kde R5 představuje skupinu obecného vzorce (d), kde jeden ze zbytků R8 představuje cis-hydroxy
-20CZ 290004 B6 skupinu, je možno připravit hydroxylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje skupinu obecného vzorce (a) v případě i) nebo (b) v případě ii), kde Z představuje CH. Hydroxylace se provádí reakcí s kyselinou (například kyselinou mravenčí, kyselinou trifluoroctovou atd.) a N-bromsukcinimidem ve vhodném vodném rozpouštědle (například vodné směsi dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu atd. v poměru 9 : 1 až 1 : 9 atd., přednostně směsi dimethylsulfoxidu a vody v poměru 5 : 1) při 0 až 40, obvykle 10 až 25 a přednostně při asi 20 °C po dobu 4 až 24 hodin. Vzniklá směs se poté neutralizuje na pH 7 až 8 působením vhodné báze (například vodného hydrogen uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného, sekundárního fosforečnanu sodného atd., přednostně vodného hydrogenuhličitanu sodného) při -10 až 30, přednostně při asi 10 °C, po dobu 10 až 30 minut. Další podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 35 dále.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 představuje atom vodíku, je možno připravovat debenzylací sloučenin obecného vzorce I, kde R6 představuje benzylskupinu. Debenzylace se provádí za podobných podmínek, jaké jsou popsány výše pro debenzylací sloučenin obecného vzorce 3(a), kde R° představuje benzylskupinu. Další podrobnosti jsou uvedeny dále v příkladu 32.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího aralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každý z arylových a heteroarylových zbytků v každé ze skupin z výše uvedeného souboru je popřípadě dále substituován jedním až třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupinu, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 představuje atom vodíku s vhodným alkylačním činidlem (například dimethylsulfátem, benzylbrůmidem, 4-methylbenzylbromidem, cyklohexylmethylbromidem, pyrid-2-ylmethylchloridem, 1,6-dimethylbenzylchloridem, 4-chlorbenzylchloridem, pyrazin-2-ylmethylbromidem, thien-2-ylmethylbromidem, fur-3-ylmethylbromidem, bifenyl-2-ylmethylbromidem atd.). Obvykle se reakce provádí za přítomnosti vhodné báze (například tetraalkylamoniumhalogenidu, jako tetrabutylamoniumfluoridu, benzyltrimethylamoniumchloridu apod., tetraalkylamoniumhydroxidu, tetraalkylamoniumchloridu s hydroxidem draselným, uhličitanu draselného atd., přednostně tetrabutylamoniumfluoridu) a ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například tetrahydrofuranu,
1,2-dimethoxyethanu, dimethylformamidu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně tetrahydrofuranu) při 10 až 50, obvykle 20 až 25, přednostně při 20 °C. Reakční doba leží v rozmezí 1 až 20 hodin. Další podrobnosti jsou uvedeny dále v příkladu 33.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 představuje popřípadě substituovanou aryl- nebo heteroarylskupinu, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 představuje atom vodíku, s vhodným alkylačním činidlem (například l-fluor-4-jodbenzenem, brombenzenem, 2-brompyridinem atd.) za přítomnosti vhodného zdroje mědi (například oxidu měďného, měděného bronzu, bromidu měďného atd., přednostně oxidu měďného) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například 2,4,6-trimethylpyridinu, diethylanilinu, N-methylpyrrolidonu, jakékoliv vhodné směsi těchto vhodných rozpouštědel atd., přednostně 2,4,6-trimethylpyridinu) při 100 až 180, obvykle při 150 až 150 °C, přednostně při teplotě zpětného toku. Reakční doba leží v rozmezí od 4 do 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 představuje karbamoylskupinu je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 představuje kyanoskupinu, s kyselinou (například kyselinou trifluoroctovou, koncentrovanou kyselinou sírovou, jakoukoliv vhodnou směsí vhodných kyselin atd., přednostně kyselinou trifluoroctovou) při 50 až 100, obvykle 70 až 85 °C, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 0,1 až 96 hodin. Další podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 34 dále.
-21 CZ 290004 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje aminoskupinu, je možno vyrobit hydrogenací sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje nitroskupinu. Hydrogenace se provádí za přítomnosti vhodného katalyzátoru (například 10% palladia na uhlíku, hydroxidu palladnatého octanu palladnatého atd., přednostně 10% palladia na uhlíku) ve vhodném alkoholu (například ethanolu, methanolu, jakékoliv vhodné směsi takových alkoholů atd.) přednostně v ethanolu, při teplotě 20 až 40, obvykle 20 až 30, přednostně při asi 25 °C, za tlaku v rozmezí od 103,05 do 274,8, obvykle 103,05 až 206,1 kPa, přednostně při 103,05 kPa. Reakční doba je 4 až 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje a) acetylaminoskupinu, b) trifluoracetylaminoskupinu nebo c) methylsulfonylskupinu je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje aminoskupinu s a) acetanhydridem, b) anhydridem kyseliny trifluoroctové nebo c) methansulfonylchloridem. Reakce se provádí ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například pyridinu, 2,6-dimethylpyridinu, dichlormethanu, triethylaminu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně pyridinu) při 0 až 40, obvykle, 0 až 10, přednostně při 0 °C po dobu 0,5 až 3 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 a/nebo R5 představuje hydroxyskupinu, je možno vyrobit demethylací sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 a/nebo R5 představuje methoxyskupinu. Demethylace se může provádět za použití vhodného demethylačního činidla (například kyanidu sodného, bromidu boritého, chloridu boritého atd., přednostně kyanidu sodného) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například dimethylsulfoxidu, N-methylpyrrolidonu, hexamethylfosforamidu, methylenchloridu, 1,2-dichlorethanu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně dimethylsulfoxidu) při 80 až 180, obvykle 100 až 160 °C, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 2 až 24 hodin. Alternativně se demethylace může provádět za použití vhodné vodné kyseliny (například vodné kyseliny bromovodíkové, hydrochloridu pyridinu a jakékoliv vhodné směsi vhodných kyselin atd., přednostně vodné kyseliny bromovodíkové) přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 5 až 20 hodin. Výše popsaným postupem se vyrobí následující sloučenina obecného vzorce I:
3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-hydroxy-2,4(lH,3H)-pyrimidindion o teplotě tání 192 až 194 °C.
Analýza pro ¢19^^4^04.(62^02)1,5:
vypočteno: C 38,39, H 4,55, N 9,03 %, nalezeno: C 48,20, H 4,67, N 918 %.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje atom halogenu, je možno vyrobit halogenací sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje atom vodíku. Halogenace se provádí vhodným halogenačním činidlem (například NCS, NBS atd.) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, l,3-dimethyl-3,45,6-tetrahydro-2H(lH)-pyrimidinonu (DMPU), N-methylpyrrolidonu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně dimethylformamidu) při 0 až 100, obvykle 20 až 60, přednostně při asi 20 °C, po dobu 1 až 48 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje kyanoskupinu je možno vyrobit kyanodehalogenací sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje atom halogenu. Reakce se provádí za použití kyanidu měďného ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například N-methylpyrrolidonu, l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu, dimethylformamidu, jakékoliv vhodné směsi vhodných rozpouštědel atd., přednostně N-methylpyrrolidonu) pod inertní atmosférou (například argonu, dusíku atd.) při 150 až 220, přednostně při asi 200 °C, během 8 až 24 hodin.
-22CZ 290004 B6
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat jako farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami tak, že se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nechá reagovat s farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou. Alternativně je možno připravovat farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi tak, že se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné kyseliny nechá reagovat s farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou bázi. Organické a anorganické kyseliny a báze, které jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny výše v definiční sekci této přihlášky. Alternativně je solné formy sloučenin obecného vzorce I možno připravit za použití solí jako výchozích látek nebo meziproduktů.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné kyseliny nebo volné báze je možno připravit z odpovídajících adičních solí s bázemi nebo adičních solí s kyselinami. Tak je například možno sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou převést na odpovídající volnou bázi reakcí s vhodnou bází (například roztokem hydroxidu amonného, hydroxidu sodného atd.). Sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s bází je možno převést na odpovídající volnou kyselinu reakcí s vhodnou kyselinou (například kyselinou chlorovodíkovou atd.).
N-oxidy sloučenin obecného vzorce I je možno vyrobit reakcí neoxidované formy sloučeniny obecného vzorce I s oxidačním činidlem (například kyselinou trifluorperoxooctovou, kyselinou peroxomaleinovou, kyselinou peroxobenzoovou, kyselinou peroxooctovou, kyselinou m-chlorperoxobenzoovou atd.) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například halogenovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu) při asi 0 °C. Alternativně je N-oxidy sloučenin obecného vzorce I možno připravit z N-oxidů vhodných výchozích látek.
Sloučeniny obecného vzorce I v neoxidované formě je možno připravit z N-oxidů sloučenin vzorce I reakcí s redukčním činidlem (například sírou, oxidem siřičitým, trifenylfosfinem, tetrahydroboritanem lithným, tetrahydroboritanem sodným, chloridem fosforitým, bromidem fosforitým atd.) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například acetonitrilu, ethanolu, vodném dioxanu atd.) při 0 až 80 °C.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat ve formě jednotlivých izomerů nebo ve formě směsí izomerů. Izomery, které mají povahu diastereomerů, mají odlišné fyzikální vlastnosti (například teplotu tání, teplotu varu, rozpustnost, reaktivitu atd.) a snadno se od sebe oddělí postupy, při nichž se využívá těchto odlišností. Tak například je možno diastereomery od sebe oddělit chromatografícky nebo, přednostně, separačními/štěpícími technologiemi založenými na rozdílech v rozpustnosti. Optické izomery je možno od sebe oddělit tak, že se racemická směs nechá reagovat s opticky aktivním štěpícím činidlem za vzniku dvojice diastereomerických sloučenin. Vzniklé izomery se od sebe oddělí kteroukoliv z technologií, které byly popsány výše v souvislosti s oddělováním diastereomerů, a získaný čistý optický izomer se může izolovat spolu se štěpícím činidlem jakýmkoliv praktickým způsobem, který nemá za následek racemizaci. Štěpení optických izomerů se sice může provádět za použití kovalentních diastereomerických derivátů sloučeniny obecného vzorce I, přednost se však dává disociovatelným komplexům, například krystalickým diastereomerickým solím. Z vhodných štěpících kyselin je možno jmenovat kyselinu vinnou, kyselinu o-nitrotartranylovou, kyselinu mandlovou, kyselinu jablečnou a kyselinu 2-aiylpropionovou a dále pak též kyselinu kafrsulfonovou.
Individuální izomery sloučenin obecného vzorce I je také možno separovat metodami přímé nebo selektivní krystaiizace nebo některou z dalších metod známých odborníkům v tomto oboru. Podrobnější popis postupů použitelných při štěpení stereoizomerů sloučenin obecného vzorce I je možno nalézt v Jean Jacques André Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, lne. (1981). Alternativně je individuální izomery sloučenin obecného vzorce I možno připravovat za použití izomemích forem výchozích látek.
-23CZ 290004 B6
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
(Dy kde
R1 představuje acetylaminoskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, trifluoracetylaminoskupinu, atom halogenu, atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, methylsulfonylaminoskupinu, 2-propinyloxyskupinu; nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je popřípadě dále substituována jedním až třemi atomy halogenu; nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího aiylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroaryloxyskupinu a heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž každý z arylových a heteroarylových zbytků v každé ze skupin z tohoto souboru je popřípadě dále substituován jedním nebo dvěma zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a kyanoskupinu;
R2 představuje kyanoskupinu, atom halogenu, atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je popřípadě dále substituována jedním až třemi atomy halogenu;
R3 a R4 představuje vždy atom vodíku nebo methylskupinu nebo dohromady tvoří ethylenskupinu; a
R5 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce (a), (b), (c) a(d)
(a) kde (b) (c) (d)
X představuje skupinu C(O), CH2 nebo CH(OH);
Y představuje skupinu CH2 nebo CH(OH);
Z představuje atom dusíku nebo skupinu C(R9), kde R9 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu;
-24CZ 290004 B6
R6 představuje atom vodíku nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá ze skupin z výše uvedeného souboru je popřípadě dále substituována jedním až třemi atomy halogenu; nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího arylskupinu, heteroarylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každý z arylových a heteroarylových zbytků v každé ze skupin z výše uvedeného souboru je popřípadě dále substituován jedním až třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupinu;
R7 představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, atom halogenu, atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxyiminomethylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je popřípadě dále substituována jedním až třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího arylskupinu, heteroarylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každý z arylových a heteroarylových zbytků v každé ze skupin z tohoto souboru je popřípadě dále substituován jedním až třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupinu; nebo
R7 a R9 dohromady tvoří tetramethylenskupinu; a
R8 představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu, methylskupinu nebo ethylskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodných solí a N-oxidů, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) sloučenina obecného vzorce 3
nebo její chráněný derivát, kde L představuje odstupující skupinu a každý ze symbolů R3, R4 a R5 má význam uvedený výše u obecného vzorce I, alkyluje sloučeninou obecného vzorce 2
N NH \_V (2), nebo jejím chráněným derivátem, kde každý ze symbolů R1 a R2 má význam uvedený výše u obecného vzorce I, a - je-li to zapotřebí - podrobí se výsledný produkt deprotekci; nebo se
-25CZ 290004 B6
b) sloučenina obecného vzorce H-R5 alkyluje sloučeninou obecného vzorce 5 _ RtR4
N N—L (5) , \___Z kde L představuje odstupující skupinu a každý ze symbolů R1, R2, R3 a R4 má význam uvedený u obecného vzorce I; a
c) popřípadě se dále debenzyluje sloučenina obecného vzorce I, kde R6 představuje benzylskupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 představuje atom vodíku;
d) popřípadě se dále alkyluje sloučenina obecného vzorce I, kde R6 představuje atom vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího arylskupinu, heteroarylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z arylových a heteroarylových částí v každé ze skupin z výše uvedeného souboru je popřípadě dále substituována jedním až třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupinu;
e) popřípadě se dále oxiduje sloučenina obecného vzorce I za vzniku N-oxidového derivátu;
f) popřípadě se dále redukuje N-oxidový derivát sloučeniny obecného vzorce I za vzniku neoxidované formy;
g) popřípadě se dále převede sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl; a
h) popřípadě se dále převede solné forma sloučeniny obecného vzorce I na nesolnou formu.
Pokud je někde ve výše uvedených způsobech uveden odkaz na obecný vzorec I, rozumí se tím obecný vzorec I, v němž mají symboly Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nejširší význam, jak je uveden v definiční části tohoto popisu, přičemž s výhodou se výše uvedené způsoby aplikují na přednostní sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
-26CZ 290004 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-(4—Methoxybenzyl)-5-kyano-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu vzorce (a), kde Z představuje CH, R6 představuje 4-methoxybenzylskupinu a R7 představuje kyanoskupinu.
Směs (Z)-l-kyano-2-ethoxy-N-ethoxykarbonylakrylamidu (1 g, 4,71 mmol), 4-methoxybenzylaminu (1,29 g, 9,42 mmol) a vody (15 ml) se 10 minut zahřívá asi na 70 °C. Reakční směs se ochladí a smísí s 10N kyselinou chlorovodíkovou (1 ml). Pevná látka se shromáždí, promyje vodou, vysuší za sníženého tlaku a překrystaluje ze směsi ethanolu a chloroformu. Získá se l-benzyl-5-kyano-l-(4-methoxybenzyl)-2,4(lH,3H)pyrimidindion (788 mg, 3,6 mmol).
Příklad 2
5-Prop-2-yl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu vzorce (a), kde Z představuje CH, R6 představuje atom vodíku a R7 představuje prop-2-ylskupinu.
Suspenze sodíku (2,84 g, 123,5 mmol) v suchém diethyletheru (27 ml) se ochladí na 0 °C apřikape se kní směs ethylisovalerátu (23,04 ml, 153 mmol), ethylformiátu (16,65 ml, 206 mmol) a suchého diethyletheru (19 ml). Získaná směs se 48 hodin chladí na 0 °C, nechá 24 hodin stát při 25 °C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se 7 hodin při teplotě zpětného toku míchá s thiomočovinou (5,95 g, 78 mmol) a absolutním ethanolem (44 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve vodě (40 ml). Vodný roztok se promyje diethyletherem, smísí s zkoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a ochladí na 0 °C. Vytvořená pevná látka se shromáždí a překrystaluje z ethanolu. Krystaly se suspendují v 10% vodné kyselině chloroctové (11 ml), suspenze se 8 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku a poté ochladí. Vyloučená pevná látka se shromáždí a překrystaluje z ethanolu. Získá se 5-prop-2-yl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion o teplotě tání 284 až 286 °C.
Způsobem popsaným v příkladu 2, ale za použití methylmethoxyacetátu namísto ethylisovalerátu se získá 5-methoxy-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Příklad 3
5-Hydroxymethyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu vzorce (a), kde Z představuje CH, R6 představuje atom vodíku a R7 představuje hydroxymethylskupinu.
Směs uracilu (9 g, 80,3 mmol), paraformaldehydu (3 g) a 0,42 N hydroxidu draselného (125 ml) se 90 hodin zahřívá na 50 °C. Reakční směs se zředí vodou (350 ml), míchá s ionexovou pryskyřicí Dowex(R) 50 (30 g, H-forma, 0,074 až 0,147 mm) a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem 20 ml a umístí do lednice. Vyloučená pevná látka se shromáždí a překrystaluje z vody (50 ml). Získá se 5-hydroxymethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (9,5 g, 65,04 mmol) o teplotě tání 260 až 300 °C (za rozkladu).
-27CZ 290004 B6
Příklad 4
5-Hydroxyiminomethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu vzorce (a), kde Z představuje CH, R6 představuje atom vodíku a R7 představuje hydroxyiminomethylskupinu.
Směs uracilu (6 g, 53,5 mmol), 50% hydroxidu sodného (12 ml, 150 mmol) a chloroformu (5 ml) se zahřeje na teplotu zpětného toku a během 15 minut se kní přidá další chloroform (20 ml). Vzniklá směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje při 50 °C za použití vodní vývěvy. Zbytek se rozpustí ve vodě (5 ml) a vodný roztok se smísí s 5 N kyselinou chlorovodíkovou. Okyselený roztok se chromatografuje na Dowexw za použití vody jako elučního činidla. Získá se 2,4-dioxo-5(lH,3H)-pyrimidinkarbaldehyd (1,79 g, 11,2 mmol).
Směs 2,4-dioxo-5(lH,3H)-pyrimidinkarbaldehydu (1,79 g, 12,8 mmol), methanolu (35 ml) a vody (35 ml) se zahřeje ke zpětnému toku a poté se k ní přidá směs hydrochloridu hydroxylaminu (905 mg, 13 mmol), octanu draselného (1,28 g, 13 mmol) a vody (15 ml). Vzniklá směs se ochladí a vyloučená pevná látka se shromáždí, promyje vodou a překrystaluje ze směsi vody a methanolu. Získá se 5-hydroxyiminomethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (1,68 g, 10,8 mmol).
Příklad 5 l-Benzyl-5-methy 1-2,4( 1 H,3 H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu vzorce (a), kde Z představuje CH, R6 představuje benzylskupinu a R7 představuje methylskupinu.
Směs thyminu (7,68 g, 61 mmol), benzylbromidu (10,55 g, 61 mmol), uhličitanu draselného (17,05 g, 123 mmol) a dimethylformamidu (90 ml) se 12 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se nalije do vody (500 ml) a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3X 200 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (5* 100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se l-benzyl-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion (9,4 g, 43,9 mmol) o teplotě tání 170 až 173 °C.
Způsobem popsaným v příkladu 5, ale za použití jiných výchozích látek namísto benzylbromidu a/nebo 5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion se vyrobí následující sloučeniny obecných vzorců 3 a 4:
za použití 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion a pyrid-4-ylmethylchloridu se vyrobí 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-l-pyrid-4-ylmethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion;
za použití 5-ethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se vyrobí l-benzyl-5-ethyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion o teplotě tání 154 až 155 °C;
za použití 5-propyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se vyrobí l-benzyl-5-propyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion;
za použití 5-trifluormethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidíndionu se vyrobí l-benzyl-5-trifluormethyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindion o teplotě tání 194 až 195 °C;
za použití 6-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu se vyrobí 4-benzyl-6-methyl-+,2,4triazin-3,5(2H,4H)-dion o teplotě tání 143 až 146 °C;
-28CZ 290004 B6 za použití 2,4-dioxo-5(lH,3H)-pyrimidinkarbaldehydu se vyrobí l-benzyl-2,4-dioxo-5(1 H,3H)-pyrimidinkarbaldehyd;
za použití 6-kyano-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se vyrobí l-benzyl-6-kyano-5methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití 2,4(1 H,3H)pyrimidindionu se vyrobí l-benzyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion;
za použití 4-methoxybenzylbromidu se vyrobí l-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion;
za použití 2,4-dimethylbenzylbromidu se vyrobí l-(2,4-dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion;
za použití 2-methylbenzylbromidu se vyrobí l-(2-methylbenzyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion;
za použití bifenyl-3-ylmethylbromidu se vyrobí l-bifenyl-3-ylmethyl-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion;
za použití cyklohexylmethylbromidu se vyrobí l-cyklohexylmethyl-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion;
za použití pyrazin-2-ylmethylchloridu se vyrobí l-pyrazin-2-ylmethyl-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion;
za použití pyrid-4-ylmethylchloridu se vyrobí l-pyrid-4—ylmethyl-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion;
za použití pyrid-3-ylmethylchloridu se vyrobí l-pyrid-3-ylmethyl-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion;
za použití fur-2-ylmethylchloridu se vyrobí l-fur-2-ylmethyl-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion;
za použití fur-3-ylmethylchloridu se vyrobí l-fur-3-ylmethyl-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion;
za použití thien-2-ylmethylchloridu se vyrobí l-thien-2-ylmethyl-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion a za použití methyljodidu se vyrobí l,5-dimethyl2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Příklad 6 l-Methoxymethyl_5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu vzorce (a), kde Z představuje C(CH3), R7 představuje methylskupinu a chránící skupinou je methoxymethylskupina.
Směs thyminu (100 g, 0,79 mol), trifluormethansulfonové kyseliny (2 ml, 20 mmol) a HMDS (418 ml, 1,98 mol) se za míchání 16 hodin zahřívá na 90 °C a krátce na teplotu zpětného toku a poté předestiluje za sníženého tlaku při 80 °C, aby se odstranil přebytek HMDS. Vzniklá směs
-29CZ 290004 B6 se smísí s trifluormethansulfonovou kyselinou (1,5 ml, 20 mmol) a ktéto směsi se přidá methoxymethylacetát (88 ml, 0,89 mol) takovou rychlostí, aby reakční teplota nepřekročila 95 °C. Poté se směs 20 minut zahřívá na 70 °C a předestiluje za sníženého tlaku, aby se odstranil trimethylsilylacetát, který se vytvořil jako vedlejší produkt. Reakční směs se nalije do izopropylalkoholu (800 ml) a získaná směs se míchá 18 hodin. Vyloučená pevná látka se shromáždí, promyje ethylacetátem a vysuší. Získá se l-methoxymethyl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (116 g, 0,68 mol).
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5, ale za použití jiných výchozích látek namísto thyminu a/nebo methoxymethylacetátu se vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce 4:
za použití 5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu a benzylbromidu se vyrobí l-benzyl-5,6dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion o teplotě tání 187 až 189 °C;
za použití 5-methoxymethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a benzylbromidu se vyrobí 1-benzyl5-methoxymethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion o teplotě tání 134 až 136 °C;
za použití 6-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu a benzylbromidu se vyrobí l-benzyl-6-methyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindion o teplotě tání 228 až 230 °C;
za použití 5-hydroxyiminomethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a benzylbromidu se vyrobí l-ben2yl-5-hydroxyiminomethyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion o teplotě tání 172 až 174 °C; a za použití 2,2,2-trifluorethyl-p-toluensulfonátu se vyrobí l-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-methyl2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Příklad 7
1- [2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu vzorce (a), kde Z představuje CH, R7 představuje atom vodíku a chránící skupinou je
2- (trimethylsilylethoxy)methylbenzylskupina.
Roztok 60% natriumhydridu (2 g, 50 mmol) v minerálním oleji se promyje hexany (2 x 20 ml), ochladí na 0 °C a zředí dimethylformamidem (200 ml). Ke zředěnému roztoku se během 30 minut po částech přidá uráčil (5,6 g, 50 mmol). Získaná směs se smísí s 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridem (8,8 ml, 50 mmol), nechá ohřát na 25 °C a nechá 4 hodiny stát. Reakční směs se zředí vodou (500 ml) a vodná směs se extrahuje diethyletherem (4 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu (2 : 1), jako elučního činidla. Získá se l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)pyrimidindion (1,8 g, 7,4 mmol) o teplotě tání 120 až 122 °C.
Postupem popsaným v příkladu 7, ale za použití jiných výchozích látek namísto uracilu a/nebo 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridu se vyrobí následující chráněné sloučeniny obecného vzorce 4:
za použití 5-prop-2-yl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a diterc. butyldikarbonátu se vyrobí terc.butyl-5-prop-2-yl-2,4-dioxo( 1 H,3H)-l-pyrimidinkarboxylát;
za použití 5-methylthio-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a diterc. butyldikarbonátu se vyrobí terc.butyl-5-methylthio-2,4-dioxo(lH,3H)-l-pyrimidinkarboxylát;
-30CZ 290004 B6 za použití 5-fur-2-yl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a diterc. butyldikarbonátu se vyrobí terc.butyl-5-fur-2-yl-2,4-dioxo( 1 H,3H)-l-pyrimidinkarboxylát;
za použití 5-methoxy-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se vyrobí l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-hydroxymethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion; a za použití 5-hydroxymethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se vyrobí l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-hydroxymethyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion.
Příklad 8
1- a 3-(4-Fluorfenyl)-5-methyl—2,4(lH,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána výroba sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu vzorce (a), kde Z představuje CH, R6 představuje 4-fluorfenylskpinu a R7 představuje methylskupinu a sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu vzorce (b), kde Z představuje CH, R6 představuje 4-fluorfenylskupinu a R7 představuje methylskupinu.
Směs thyminu (5 g, 39,6 mmol), l-fluor-4-jodbenzenu (9,68 g, 5 ml, 43,6 mmol), oxidu měďného (6,24 g, 43,6 mmol) a 2,4,6-trimethylpyridinu (200 ml) se za míchání pod atmosférou argonu 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na 25 °C a zředí methylenchloridem (300 ml). Zředěná směs se promyje 5% kyselinou sírovou (5 x 300 ml) a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se l-(4-fluorfenyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (1,85 g, 9,2 mmol) o teplotě tání 212 až 214 °C a 3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion (2,39 g, 10,2 mmol) o teplotě tání 229 až 231 °C.
Postupem popsaným v příkladu 8, ale za použití brombenzenu namísto l-fluor-4-jodbenzenu, se vyrobí 5-methyl-l-fenyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion o teplotě tání 200 až 202 °C a 5-methyl-3fenyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion o teplotě tání 258 až 260 °C.
Příklad 9
3-Benzyl-5-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána výroba sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu vzorce (b), kde Z představuje CH, R6 představuje benzylskupinu a R7 představuje methylskupinu.
Směs l,3-dibenzyl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu (2 g, 6,5 mmol), 5% palladia na uhlíku (3 g) a 0,4 N mravenčanu amonného (250 ml v methanolu) se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Poté se reakční směs přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se 3-benzyl-5-methyl-2,4(lH,3H)~ pyrimidindion o teplotě tání 208 až 210 °C.
Postupem popsaným v příkladu 9, ale za použití jiných výchozích látek namísto l,3-dibenzyl-5methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu, se vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce 4:
za použití 2,4-dibenzyl-6-methyl-l,2,4-triazin-3,4(2H,4H)-dionu se vyrobí 2-benzyl-6methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion o teplotě tání 141 až 142 °C;
za použití l,3-dibenzyl-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se vyrobí 3-benzyl-5,6dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion;
-31 CZ 290004 B6 a za použití l,3-dibenzyl-6-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se vyrobí 3-benzyl-6-methyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindion.
Příklad 10 l-Benzyl-5,5-dimethyl-2,4,6-( 1 H,3H,5H)-pyrimidintrion
Následující postup charakterizuje výrobu sloučeniny obecného vzorce 4, kde R5 představuje skupinu obecného vzorce (c), kde X představuje C(O), R6 představuje benzylskupinu a R8 představuje vždy methylskupinu.
Směs methoxidu sodného (0,343 g, 14,9 mmol), benzylmočoviny (1,6 g, 10,6 mmol), diethyldimethylmalonátu (1,9 g, 10 mmol) a methanolu (15 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se při 5 °C míchá s vodou (30 ml). K vodné směsi se poté přidá kyselina chlorovodíková. Vyloučená pevná látka se shromáždí, promyje vodou a vysuší. Získá se l-benzyl-5,5-dimethyl-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidintrion o teplotě tání 136 až 137 °C.
Příklad 11
4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)anÍlÍn
Následující postup ilustrme výrobu sloučeniny obecného vzorce 6, kde R1 představuje 2,2,2-trifluormethoxyskupinu a R2 představuje atom fluoru vázaný v poloze 4.
Roztok trifluorethanolu (88 g, 64 ml, 0,88 mol) se přidá k suspenzi terc.butoxidu draselného (98,8 g, 0,88 mol) v 1,2-dimethoxyethanu (145 ml) tak, aby se reakční teplota udržela pod 11 °C. Poté se směs 1,5 hodiny chladí na 0 až 5 °C a během 2,5 hodiny při -10 °C přidá k roztoku 2,4-difluomitrobenzenu (135 g, 0,85 mol) v 1,2-dimethoxyethanu (150 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu chladí na -10 °C, načež se k ní přidá vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného (13 g, 130 ml). Tato směs se zahřeje na 25 °C a přidá se kní pevný dihydrogenfosforečnan draselný (7 g). Získaná směs se zředí methylterc.butyletherem (600 ml) a vodou (300 ml). Organická vrstva se oddělí a zředí mthylterc.butyletherem (100 ml). Zředěná směs se promyje vodou (2 x 400 ml), přefiltruje přes celit (2 g) a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)nitrobenzen (13 g, 57,2 mmol).
Suspenze 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (30 mg) v ethylacetátu (3 ml) se za míchání 17hodin hydrogenuje, načež se kní přidá roztok 4-fluor-2-trifluorethoxynitrobenzenu (3 g, 13 mmol) v ethylacetátu (6 ml). Vzniklá směs se za míchání 16 hodin hydrogenuje, přefiltruje přes celit, promyje ethylacetátem (10 ml) a zředí 4,3M chlorovodíkem (3 ml, 13 mmol v izopropylalkoholu). Zředěná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu (25 ml). Získaná suspenze se zkoncentruje, zředí ethylacetátem (25 ml), opět zkoncentruje a zředí ethylacetátem (5 ml). Suspenze se míchá 17 hodin, zředí ethylacetátem (10 ml) a dále míchá 5 hodin. Vyloučená pevná látka se shromáždí, promyje ethylacetátem (3 ml) a vysuší za sníženého tlaku při 60 °C. Získá se hydrochlorid 4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)anilinu (2,5 g, 10,4 mmol) o teplotě tání 203 až 204 °C.
-32CZ 290004 B6
Příklad 12
2-(2,2,2-Trifluorethoxy)anilin
Následující postup ilustruje výrobu sloučeniny obecného vzorce 6, kde R1 představuje 2,2,2-trifluormethoxyskupinu a R2 představuje atom vodíku.
Směs 2-nitrofenolu (18,8 g, 135 mmol), 2,2,2-trifluorethyl-p-toluensulfonátu (34,36 g, 135 mmol), uhličitanu draselného (18,7 g, 135 mmol) dimethylformamidu (200 ml) se 16 hodin zahřívá na 140 °C. Reakční směs se poté ochladí a zředí vodou (600 ml). Vodná směs se extrahuje směsí etheru a hexanů v poměru 1:1 (3 x 400 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 * 100 ml) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Získá se l-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-nitrobenzen (27 g, 117 mmol) ve formě oleje.
Směs l-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-nitrobenzenu (15 g, 68 mmol), hydrátu oxidu platiny (100 mg) absolutního ethanolu (80 ml) se za míchání při 25 °C 18 hodin hydrogenuje za tlaku 103,5 kPa. Poté se reakční směs přefiltruje a zkoncentruje a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2-(2,2,2-trifluorethoxy)anilin (10,4 g, 54,5 mmol) o teplotě tání 49 až 50 °C.
Příklad 13
1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin
Následující postup ilustruje výrobu sloučeniny obecného vzorce 2, kde R1 představuje 2,2,2-trifluorethoxyskupinu a R2 představuje atom vodíku.
Směs 2-(2,2,2-trifluorethoxy)anilinu (2,85 g, 14,9 mmol), hydrochloridu bis(2-chlorethyl)aminu (2,66 g, 14,9 mmol) uhličitanu draselného (2,06 g, 14,9 mmol), jodidu sodného (0,45 g, 3 mmol) a bis(2-methoxyethyl)etheru (7,3 ml) se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Poté se reakční směs ochladí a smísí s koncentrovaným hydroxidem amonným. Vzniklá směs se nalije do vody (30 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (2 χ 30 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x30ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin (2,93 g, 11,2 mmol) o teplotě tání 107 až 108 °C.
Postupem popsaným v příkladu 13, ale za použití jiných výchozích látek namísto 2-(2,2,2-trifluorethoxy)-anilinu se vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce 2:
za použití 4-chlor-2-methoxyanilinu se vyrobí l-(4-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin ve formě oleje;
za použití 4—chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)anilinu se vyrobí l-[4-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin ve formě pěny;
za použití 4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)anilinu a překrystalováním z roztoku kyseliny chlorovodíkové v alkoholu se vyrobí hydrochlorid l-(4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu o teplotě tání 206 až 208 °C;
za použití 5-fluor-2-methoxyanilinu se vyrobí l-(5-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin o teplotě tání 181 až 183 °C;
-33CZ 290004 B6 za použití 4-fluor-2-ethoxyanilinu se vyrobí l-(4-fluor-2-ethoxyfenyl)piperazin ve formě oleje;
za použití 2-(trifluonnethoxy)anilinu se vyrobí l-(2-trifluormethoxyfenyl)piperazin ve formě oleje;
za použití 4-fluor-2-methoxyalininu a překrystalováním z roztoku kyseliny chlorovodíkové v alkoholu se vyrobí hydrochlorid l-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazinu o teplotě tání 202 až 204 °C;
za použití 5-chlor-2-methoxyanilinu se vyrobí l-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin;
za použití 5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)anilinu se vyrobí l-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin;
za použití 2-aminobifenylu se vyrobí l-bifenyl-2-ylpiperazin ve formě oleje;
za použití 4-methyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)anilinu a překrystalováním z roztoku kyseliny chlorovodíkové v alkoholu se vyrobí l-[4-methyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazin o teplotě tání 215 °C (za rozkladu);
za použití 4-methoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)anilinu se vyrobí l-[4-methoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin;
za použití 2-trifluormethylanilinu se vyrobí l-(2-trifluormethylfenyl)piperazin;
za použití 2-n-propylanilinu se vyrobí l-(2-n-propylfenyl)piperazin o teplotě tání 213 až 215 °C;
za použití 2-neopentoxyanilinu se vyrobí l-(2-neopentoxyfenyl)piperazin;
za použití 2-(2-propinyloxy)anilinu se vyrobí l-[2-(2-propinyloxy)fenyl]piperazin;
za použití 2-cyklopropylanilinu se vyrobí dihydrochlorid l-(2-cyklopropylfenyl)piperazinu o teplotě tání 124 až 133 °C;
za použití 2-benzylanilinu se vyrobí l-(2-benzylfenyl)piperazin;
za použití N-(2-aminofenyl)acetamidu se vyrobí N-(2-piperazin-l-ylfenyl)acetamid;
za použití N-(2-amidofenyl)trifluoracetamidu se vyrobí N-(2-piperazin-l-ylfenyl)trifluoracetamid;
za použití 4-methyl-2-methoxyanilinu se vyrobí l-(4-methyl-2-methoxyfenyl)piperazin o teplotě tání 207 až 224 °C;
za použití 2-brom-4-fluoranilinu se vyrobí l-(2-brom-4-fluorfenyl)piperazin;
za použití 2,4-di(2,2,2-trifluorethoxy)anilinu se vyrobí l-[2,4-di(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin; a za použití 2-(2,2,2-trifluorethoxy}-2-methylanilinu se vyrobí 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-4methylfenyljpiperazin.
-34CZ 290004 B6
Příklad 14 l-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin
Následující postup ilustruje výrobu sloučeniny obecného vzorce 2, kde R1 představuje 2,2,2-trifluorethoxyskupinu a R2 představuje atom fluoru vázaný v poloze 4.
Směs hydrochloridu bis(2-chlorethyl)aminu (14,3 g, 80 mmol), hydrochloridu 2-(4-fluor-2,2,2trifluorethoxyanilinu (20 g, 81 mmol), vyrobeného podle příkladu 11, o-dichlorbenzenu (40 ml) a n-hexanolu (4 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na 80 °C a poté pomalu zředí ethylacetátem (100 ml). Zředěná směs se nechá zchladnout na 25 °C. Vyloučená pevná látka se shromáždí, promyje ethylacetátem (20 ml) a vysuší za vakua při 60 až 65 °C. Získá se dihydrochlorid l-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu (20,1 g, 56,4 mmol) o teplotě tání 208 až 210 °C.
Příklad 15
2-Fluor-l-oxazol-2-ylbenzen
Následující postup ilustruje výrobu sloučeniny obecného vzorce 7,kde L představuje fluor, R1 představuje oxazol-2-ylskupinu a R2 představuje atom vodíku.
Směs 2-fluorbenzoové kyseliny (4,5 g, 32,14 mmol), oxalylchloridu (4,1 ml, 48,2 ml), dimethylformamidu (2 kapky) a methylenchloridu (40 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na 25 °C a poté míchá asi 12 hodin, načež se zkoncentruje. Zbytek se pomalu přidá k suspenzi hydrobromidu 2-bromethylaminu (5,7 g, 28 mmol), triethylaminu (21 ml, 160 mmol) a benzenu (200 ml). Získaná směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na 25 °C, míchá dalších 12 hodin a zředí vodou. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje methylenchloridem (2 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla. Získá se 2-fluor-l-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)benzen (1,96 g, 11,9 mmol).
Směs 2-fluor-l-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)benzenu (4,5 g, 27,3 mmol), hydrátu oxidu niklitého (7 g) a benzenu (40 ml) se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na 25 °C, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje v rotačním odpařováku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla. Získá se 2-fluor-l-oxazol-2-ylbenzen (0,5 g, 3,07 mmol).
Příklad 16
-(2-Oxazol-2-y lfenyl)piperazin
Následující postup charakterizuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 2, kde R1 představuje oxazeol-2-ylskupinu a R2 představuje atom vodíku.
Směs N-benzylpiperazinu (3,56 g, 20,2 mmol) a tetrahydrofuranu (25 mol) se ochladí na 0 °C a přidá se kní n-butyllithium (2,5M roztok v hexanech, 7,6 ml, 19 mmol). Získaná směs se 30 minut za míchání chladí na 0 °C, 1 hodinu míchá při 25 °C, ochladí na 0 0 a pomalu se k ní přidá 2-fluor-l-oxazol-2-ylbenzen (1,1 g, 6,75 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na 25 °C, 90 minut míchá a zředí vodou. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi
-35CZ 290004 B6 hexanů a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se 4—benzyl-l-(2-oxazol-2ylfenyl)piperazin (0,805 g, 2,52 mmol).
Směs 4-benzyl-l-(2-oxazol-2-ylfenyl)piperazinu (0,906 g, 2,84 mmol) získaná podle 5 předchozího odstavce, 10% palladia na uhlíku (1 g) a methanolu (20 ml) se 4 hodiny míchá pod atmosférou vodíku (103,05 kPa) při 25 °C. Reakční směs se poté přefiltruje a filtrát se zkoncentruje v rotačním odpařováku. Získá se l-(2-oxazol-2-ylfenyl)piperazin (0,480 g, 2,1 mmol).
Postupem popsaným v příkladu 16, ale za použití 2,4-difluor-l-oxazol-2-ylbenzenu se vyrobí l-(4-fluor-2-oxazol-2-ylfenyl)piperazin.
Příklad 17
-(2-Pyrrol- l-ylfeny l)piperazin
Následující postup ilustruje výrobu sloučeniny obecného vzorce 2, kde R1 představuje pyrrol-1ylskupinu a R2 představuje atom vodíku.
Směs l-chlor-2-nitrobenzenu (6,54 g, 41,5 mmol), piperazin-l-karboxaldehydu (4,7 g, 41,5 mmol) a dimethylformamidu (18 ml) se 48 hodin zahřívá na 100 °C. Reakční směs se poté ochladí, zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se přečistí sloupcovou 25 chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (98:2) jako elučního činidla. Získá se 4-(2-nitrofenyl)piperazin-l-karbaldehyd (3,2 g, 13,7 mmol).
Směs 4-(2-nitrofenyl)piperazin-l-karbaldehydu (3,57 g, 15,2 mmol) získaného podle předchozího odstavce, 10% palladia na uhlíku a ethanolu (50 ml) se míchá asi 12 hodin při 25 °C 30 pod atmosférou vodíku (103,05 kPa). Reakční směs se poté přefiltruje a zkoncentruje. Získá se 4-(2-aminofenylpiperazin-l-karbaldehyd (2,91 g, 14,1 mmol) o teplotě tání 129 až 133 °C.
Směs 4-(2-aminofenyl)piperazin-l-karbaldehydu (1,27 g, 6,2 mmol), 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (1,13 g, 8,6 mmol) a koncentrované kyseliny octové (4 ml) se 1,75 hodiny zahřívá ke 35 zpětnému toku. Reakční směs se poté ochladí v ledové lázni, zředí směsí ledu a vodu a extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se promyje vodným roztokem hydroxidu sodného a poté vodou, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 97,5 : 2,5 jako elučního činidla. Získá se 4-(2-pyrrol-l-ylfenyl)piperazin-l-karbal40 dehyd (1,12 g, 4,4 mmol) ve formě oleje.
Směs 4-(2-pyrrol-l-ylfeny)piperazin-l-karbaldehydu (1,12 g, 4,4 mmol), hydroxidu sodného (440 mg, 11 mmol) a methanolu (10 ml) se 14 hodin zahřívá na 50 °C. Reakční směs se nechá zchladnout na asi 25 °C a poté rozdělí mezi vodu (20 ml) a dichlorethan (30 ml). Vodná vrstva se 45 oddělí a extrahuje dichlorethanem (3 x 30 ml). Spojené dichlorethanové vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší uhličitanem draselným. Zbytek po odpaření se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi 1 až 5 % methanolu a 0,1 % triethylaminu v dichlorethanu, čímž se získá l-(2-pyrrol-l-ylfenyl)piperazin (0,77 g, 3,4 mmol).
Postupem podle příkladu 17, ale za použití 4-chlor-3-nitrotoluenu namísto l-chlor-2-nitrobenzenu se získá l-(4-methyl-2-pyrol-l-ylfenyl)piperazin.
-36CZ 290004 B6
Příklad 18
1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-hydroxyfenyl]piperazin
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce 2, kde R1 představuje 2,2,2-trifluorethoxyskupinu a R2 představuje atom vodíku.
Směs 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-methoxyfenyl]piperazinu (1,87 g, 6,4 mmol) a 48% vodné kyseliny bromovodíkové (5 ml) se 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (10 ml) při asi 55 °C. Výsledný roztok se ochladí na 0 °C. Vyloučená pevná látka se shromáždí, promyje chladným ethanolem (3 * 10 ml) a vysuší za vakua při asi 80 °C. Získá se hydrobromid 1—[2— (2,2,2-trifluorthoxy)-4-hydroxyfenyl]piperazinu o teplotě tání 190 až 194 °C.
Analýza pro Ci2Hi4F3N2O2.(HBr)0,5.H2O:
vypočteno: C 43,00, H 5,27, N 8,37 %, nalezeno: C 43,41, H 4,97, N 8,36 %.
Příklad 19 l-Methoxymethyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce 3, kde L představuje atom chloru, R3 a R4 představuje vždy atom vodíku a R5 představuje skupinu vzorce a, kde Z představuje CH, R7 představuje methylskupinu a chránící skupinou je methoxymethylskupina.
Směs l-methoxymethyl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu (115 g, 0,68 mol) připraveného podle příkladu 6, hydroxidu sodného (29,7 g, 0,74 mol), tetra-n-butylamoniumbromidu (10,9 g, 30 mmol) a dimethylformamidu (350 ml) se za intenzivního míchání zahřívá na 25 až 35 °C, dokud se nezíská téměř homogenní roztok. Výsledná směs se poté ochladí na 25 °C a přidá se kní l-brom-3-chlorpropan (73,5 ml, 0,75 mol). Poté se směs za míchání zahřívá 16 hodin na 25 až 35 °C a poté rozdělí mezi ethylacetát (250 ml) a vodu (600 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (4 * 50 ml) a spojené organické extrakty se promyjí zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá l-methoxymethyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (154,5 g, 0,63 mol) ve formě oleje.
Postupem podle příkladu 19, ale za použití různých výchozích látek namísto 1-methoxymethyl5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získají následující sloučeniny obecného vzorce 3 nebo jejich chráněné deriváty:
za použití l-benzyl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion o teplotě tání 48 až 50 °C;
za použití 4-benzyl-6-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu se získá 2-(3-chlorpropyl)-6methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion;
za použití 2-benzyl-6-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu se získá 4-(3-chlorpropyl)-6methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion;
za použití l-(4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-l-(4-methoxybenzyl)-5-kyano-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
-37CZ 290004 B6 za použití l-benzyl-5-ethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)5-ethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion ve formě oleje;
za použití l-benzyl-5-propyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-propyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion ve formě oleje;
za použití l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion ve formě oleje;
za použití l-benzyl-6-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-6-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití 3-benzyl-6-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-benzyl-l-(3-€hlorpropyl)-6-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion;
za použití 5-methyl-l-fenyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl-5-methyll-fenyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití 5-methyl-3-fenyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-(3-chlorpropyl)-5-methyl-
3-fenyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití l-(4-fluorfenyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)l-(4-fluorfenyl}-5-methyl-2,4( 1 H,3H}-pyrimidindion;
za použití 3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-(3-chlorpropyl)~ 3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití l-benžyl-5-kyano-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-benzyl-5-kyano-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-kyano-2,4(lH,3H)-pyrimidindion;
za použití l-bifenyl-3-ylmethyl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-bifenyl-3ylmethyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití l-(2-methylbenzyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-l-(2-methylbenzyl)-5-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití l-(2,4-dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-l-(2,4-dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití l-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-l-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion;
za použití l-cyklohexylmethyl-5-methyl-2,4(lH,3H>-pyrimidindionu se získá 3—(3— chlorpropyl-l-cyklohexylmethyl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion;
za použití 5-methyl-l-pyrazin-2-yl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-5methyl-l-pyrazin-2-yl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití l-benzyl-2,4-dioxo-5(lH,3H)-pyrimidinkarbaldehydu se získá l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-2,4-dioxo-5(lH,3H}-pyrimidinkarbaldehyd;
za použití l-fur-2-yl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-fur-2-yl-3-(3-chlorpropyl}-5-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
-38CZ 290004 B6 za použití l,5-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-l,5-dimethyl2,4( 1 H,3 H)-pyrimidindion;
za použití 5-methyl-l-thien-2-yl—2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-5methyl-l-thien-2-yl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití l-fur-3-yl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-fur-3-yl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití 5-rnethyl-l-pyrid-4-yl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-5methyl-l-pyrid-4-y 1-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití l-benzyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-2,4(1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití 5-methyl-l-pyrid-3-yl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl}-5methyl-l-pyrid-3-yl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití 5-methyl-l-pyrid-2-yl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-5methyl-l-pyrid-2-yl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití 3-benzyl-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-benzyl-l-(3-chlorpropyl)-5,6-dimethy 1-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití l-benzyl-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion o teplotě tání 72 až 74 °C;
za použití 3-benzyl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-benzyl-l-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyriniidindion ve formě oleje;
za použití l-benzyl-5-trifluormethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-benzyl-3-(3chlorpropyl)-5-trifluormethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion o teplotě tání 100 až 101 °C;
za použití 5-hydroxymethyl-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-5-hydroxymethyl-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)pyrimidindion;
za použití l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-methoxy-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-methoxy-2,4(lH,3H)-pyrimidindion;
za použití terc.butyl-5-prop-2-yl-2,4-dioxo-(lH,3H)-l-pyrimidinkarboxylátu se získá terc.butyl-3-(3-chlorpropyl)-5-prop-2-yl-2,4-dioxo-(lH,3H)-l-pyrimidinkarboxylát;
za použití l-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-l-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion;
za použití terc.butyl-5-methylthio-2,4(lH,3H)-pyrimidinkarboxylátu se získá terc.butyl-3-(3chlorpropyl)-5-methylthio-2,4-dioxo(lH,3H)-l-pyrimidinkarboxylát; a za použití terc.butyl-5-fur-2-yl-2,4-dioxo-(lH,3H)-l-pyrimidinkarboxylátu se získá terc.butyl-3-(3-chiorpropyl)-5-fur-2-yl-2,4-dioxo-(IH,3H)-l-pyrimidinkarboxylát.
-39CZ 290004 B6
Příklad 20
3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce 3, kde L představuje chlor, R3 a R4 představuje vždy atom vodíku a R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje CH, R6 představuje atom vodíku a R' představuje methylskupinu.
Směs l-methoxymethyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu (40,4 g, 0,16 mol) a izopropylalkoholu (200 ml) se zahřeje na 60 °C a přidává k refluxující koncentrované kyselině chlorovodíkové (200 ml) rychlostí, při níž se reakční směs udržuje při mírném zpětném toku. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté se z ní oddestiluje methanol jako vedlejší produkt. Výsledná směs se 4,5 hodiny zahřívá na 92 °C, ochladí na 25 °C, nalije do vody (650 ml), vodná směs se nasytí hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (5x 300 ml). Spojené extrakty se promyjí hydroxidem sodným a vodou a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi toluenu a izopropylalkoholu v poměru 10 : 1 (55 ml). Pevná látka se shromáždí, promyje hexany a vysuší při 60 °C (první frakce: 15 g). Matečné louhy se zkoncentrují a pevná látka se shromáždí, vysuší (druhá frakce) a spojí s první frakcí. Získá se 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (19,8 g, 94 mmol) o teplotě tání 145 až 147 °C.
Příklad 21
3-(3-Chlorpropyl)-5-methy 1-2,4( 1 H,3 H)-pyr imidindion
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce 3, kde L představuje chlor, R3 a R4 představuje vždy vodík a R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje CH, R6 představuje atom vodíku a R'představuje methylskupinu.
Směs l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion u (1 g, 3,41 mmol, vyrobeného postupem popsaným v příkladu 19), 10% palladia na uhlíku (1 g) a 0,lM mravenčanu amonného v methanolu (340 ml) se pod atmosférou argonu 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na 25 °C, poté přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 3-(3-chlorpropyl>-5methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (0,52 g, 2,57 mmol) o teplotě tání 117 až 121 °C.
Postupem popsaným v příkladu 21, ale za použití jiných výchozích látek namísto l-benzyl-3(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu, se získají následující sloučeniny obecného vzorce 3 nebo jejich chráněné deriváty:
za použití 4-benzyl-2-(3-chlorpropyl)-6-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu se získá
2-(3-chlorpropyl)-6-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion;
za použití 2-benzyl-2-(3-chlorpropyl)-6-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dionu se získá 4-(3-chlorpropyl)-6-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion;
za použití 3-benzyl-l-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití 3-benzyl-l-(3-chlorpropyl)-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-(3-chlorpropyl)-5,6-dimethyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
-40CZ 290004 B6 za použití 3-benzyl-l-(3-chlorpropyl)-6-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-(3-chlorpropyl)-6-methy 1-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-trifluormethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá
3-(3-chlorpropyl)-5-trifluormethyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-6-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-6-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-ethyl-2,4(lH,3H)-pyriinidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-5-ethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion;
za použití l-benzyl-5-methyl-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrionu se získá 5-methyl2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrion; a za použití l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
Příklad 22
1—(l-Benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-( 1 H,3H)-pyrimidin-3-ylmethyl)cykloprop-l-ylmethylmethansulfonát
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce 3, kde L představuje methansulfonyloxyskupinu, R3 a R4 dohromady představují tetramethylenskupinu a R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje CH, R6 představuje benzylskupinu a R7 představuje methylskupinu.
Směs 1-kyano-l-propankarboxylové kyseliny (2 g, 18 mmol), suchého triethylaminu (3,3 ml, 23,5 mmol) a tetrahydrofuranu (25 ml) se ochladí na teplotu -5 °C až 0 °C. K ochlazené směsi se přidává směs methylchlorformiátu (1,7 ml, 21,5 mmol) a tetrahydrofuranu (10 ml) takovou rychlostí, při níž se reakční směs udržuje při teplotě -5 °C až 0 °C. Reakční směs se míchá 30 minut, ochladí na 0 °C a přefiltruje (promyje tetrahydrofuranem (5X 10 ml). Spojené filtráty se pod atmosférou argonu ochladí na 0°C a přidají při teplotě nižší než 10 °C ke směsi tetrahydroboritanu sodného (2,04 g, 53,9 mmol) a vody (12,5 ml). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při 25 °C a smísí s 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se smísí s 10% hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje do sucha. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3 jako elučního činidla. Získá se 1-kyanocykloprop-l-ylmethanol (1,16 g,
11.9 mmol) ve formě oleje.
Směs 1-kyanocykloprop-l-ylmethanolu (4,31 g, 44,4 mmol), získaného podle předchozího odstavce, triethylaminu (9,04 ml, 64,8 mmol) a methylenchloridu (78 ml) se pod atmosférou argonu ochladí na 0 až 5 °C, načež se k ní pomalu přidá methansulfonylchlorid (4,67 ml,
59.9 mmol). Vytvořená směs se 3 hodiny míchá při 0 až 5 °C a poté zředí vodou. Vodná směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje do sucha. Získá se 1-kyanocykloprop-l-yl-methylmethansulfonát.
Směs 1-kyanocykloprop-l-ylmethylmethansulfonátu a dimethylformamidu (78 ml) se při 0 až 5 °C přidá ke směsi l-benzyl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu (9,1 g, 42,2 mmol), 60% natriumhydridu (1,95 g, 48,8 mmol) a dimethylformamidu (117 ml). Vzniklá směs se 20 hodin zahřívá na 45 až 55 °C, načež se zředí vodou (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu amonného
-41 CZ 290004 B6 (20 ml) a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a poté roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje do sucha. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se l-benzyl-3-(l-kyanocykloprop-l-ylmethyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (10,4 g,
35,2 mmol).
Směs l-benzyl-3-(l-kyanocykloprop-l-ylmethyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu (10,4 g, 35,2 mmol), kyseliny octové (37,4 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (164,4 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se poté zředí vodou (150 ml) a extrahuje methylenchloridem. Extrakt se extrahuje 5% hydroxidem sodným (3x). Spojené vodné fáze se smísí s 10% kyselinou chlorovodíkovou a extrahují methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje do sucha. Získá se 1—(l-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-( 1 H,3H)-pyrimidin-3-ylmethyl)-l-cyklopropankarboxylová kyselina (11,03 g, 35,1 mmol).
Směs l-(l-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-(lH,3H)-pyrimidin-3-ylmethyl)-l-cyklopropankarboxylové kyseliny (lig, 35 mmol), triethylaminu (6,46 ml, 45,6 mmol) a tetrahydrofuranu (138 ml) se pod atmosférou argonu ochladí na 0 °C a přidává se k ní směs methylchlorformiátu (3,23 ml, 42 mmol) a tetrahydrofuranu (20 ml) takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi zůstala na 0 °C. Potom se směs 30 minut chladí za míchání při 0 až 2 °C, přefiltruje se (promývání se provádí tetrahydofuranem, 3* 50 ml). Spojený filtrát se ochladí na 0°C pod atmosférou argonu a přidá ke směsi tetrahydroboritanu sodného (3,29 g, 87 mmol) a vody (23,3 ml) při teplotě nižší než 10 °C. Směs se 2 hodiny míchá, zředí vodou (20 ml) přidá se k ní 10% kyselina chlorovodíková, dále se zředí roztokem chloridu sodného (40 ml) a poté extrahuje ethylacetátem (4* 100 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují do sucha. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3 jako elučního činidla. Získá se l-(l-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo(lH,3H)-pyrimidin-3-ylmethyl)cykloprop-l-yl-methanol (9,52 g, 31,7 mmol) o teplotě tání 81,5 °C.
Směs 1 -(1 -benzyl-5-methyl-2,4-dioxo( 1 H,3 H)-pyrimidin-3-ylmethy l)cyklopro-l -ylmethanolu (1,95 g, 6,5 mmol), triethylaminu (1,32 ml, 9,5 mmol) a methylenchloridu (20 ml) se ochladí na 0 až 5 °C pod argonovou atmosférou a potom se k ní pomalu přidá methansulfonylchlorid (0,69 ml, 8,85 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny míchá za chlazení na 0 až 5 °C, poté zředí vodou (20 ml) a extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se l-(l-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo(1 H,3H)-pyrimidin-3-ylmethyl)cykloprop-l-ylmethylmethansulfonát.
Příklad 23
3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-(lH,3H) pyrimidin-l-yl-methylpyridin-l-oxid
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce 3, kde L představuje chlor, Z představuje CH, R3 a R4 představuje vždy vodík a R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde R6 představuje l-oxidopyrid-4-ylmethylskupinu a R7 představuje methylskupinu.
Směs 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-l-pyrid-4-yl-2,4(lH,3H) pyrimidindionu (0,54 g, 1,84 mmol), vyrobeného podle příkladu 4, a methylenchloridu (20 ml) se ochladí na 0 °C a smísí s 3-chlorperoxobenzoovou kyselinou (o technické čistotě, 0,55 g, 2,2 mmol). Vzniklá směs se 10 hodin míchá a poté rozdělí mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a methylenchlorid (50 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje 10% síranem sodným (1x 10 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-lH,3H)pyrimidin-l-ylmethylpyridin-l-oxid (0,53 g, 1,7 mmol).
-42CZ 290004 B6
Příklad 24
3-{3-[4-(4-chlor-2-methoxyfenyI)-piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje methoxyskupinu, R2 představuje atom chloru ve 4-poloze, R3 a R4 představuje vždy atom vodíku a R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje CH, R6 představuje atom vodíku a R7 představuje methylskupinu.
Směs 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl“2,4(lH,3H)-pyrimidindionu (223 mg, 0,98 mmol), vyrobeného postupem popsaným v příkladu 19, a l-(4-chlor-2-methoxyfenyl)piperazinu (200 mg, 0,98 mmol), vyrobeného podle příkladu 12, se 2 hodiny za míchání zahřívá na 180 až 190 °C, nechá zchladnout na 25 °C a poté přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi methylenchlorid/(methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný 60:10: 1) v poměru 7:3. Získá se 3-{3-[4-(4-chlor-2-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion. Takto získaná volná báze se překrystaluje z roztoku chlorovodíku v methanolu, čímž se získá hydrochlorid 3-{3-[4-(4-chlor-2-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl]propyi}-5-methyl-2,4(lH,3H)~pyrimidindionu o teplotě tání 182 až 184 °C.
Analýza pro CigILsCINíCbXHCIE:
vypočteno: C 48,25, H 5,92 N 11,84 %, nalezeno: C 48,55, H 5,81, N 11,85 %.
Postupem popsaným v příkladu 24, ale za použití jiných výchozích látek namísto 4-(4-chlor-2methoxyfenyl)-piperazinu a/nebo 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu, se vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce I:
za použit l-[4-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a překrystalováním z roztoku kyseliny filmařové v alkoholu se získá fumarát 3-{3-[4-(4-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 180 až 182 °C,
Analýza pro C20H24CIN4O3.C4H4O4:
vypočteno: c 49,19, h 4,84, n 9,57 %, nalezeno: C 49,29, H 4,78, N 9,40 %;
za použití l-(2-fur-2-ylfenyl)piperazinu a l-terc.butyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-(lH,3H)-l-pyrimidinkarboxylátu a překrystalováním z roztoku kyseliny šťavelové v alkoholu se získá oxalát 3-{3-[4-(2-fur-2-ylfenyl)-piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 225 až 226 °C;
za použití l-(4-fluor-2-hydroxyfenyl)piperazinu a l-terc.-butyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl2,4-dioxo-(lH,3H)-l-pyrimidinkarboxylátu a překrystalováním z roztoku kyseliny bromovodíkové v alkoholu se získá hydrobromid 3-{3-[4-(4-fluor-2-hydroxyfenyl]piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H}-pyrimidindionu o teplotě tání 265 až 268 °C,
Analýza pro CisIfyFN^.HBr:
vypočteno: C 41,24, H 4,81, N 10,69 %, nalezeno: C 41,44, H 4,91, N 10,61 %;
-43CZ 290004 B6 za použití l-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-terc.butyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methylthio-2,4-dioxo-(lH,3H)-l-pyrimidinkarboxalátu se získá hydrochlorid 3—{3— [4-(4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu o teplotě tání 183 až 186 °C (za rozkladu).
Analýza pro C2oH25F4N403.HC1:
vypočteno: C 46,83, H 4,91, N 10,92 %, nalezeno: C 46,91, H 5,01, N 10,78 %;
za použití l-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a terc.butyl-3-(3-chlorpropyl)5-2-yl-2,4-dioxo-(lH,3H}-l-pyrimidinkarboxylátu se získá hydrochlorid 3—{3—[4—(2—(4— fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-prop-2-yl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 204 až 206 °C.
Analýza pro C22H2gF4N403.(HCl)lj5.(H20)o,5:
vypočteno: C 49,28, H 5,73, N 10,45 %, nalezeno: C 49,57, H 5,62, N 10,41 %; a za použití l-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a terc.butyl-3-(3-chlorpropyl)-5-fur-2yl-2,4-dioxo-(lH,3H)-l-pyrimidinkarboxylátu a překrystalováním z roztoku kyseliny šťavelové v alkoholu se získá oxalát 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-fur2-yl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 202 až 206 °C.
Analýza pro C23H25F3N4O2.C2H2O4:
vypočteno: C 52,81, H 4,78, N 9,85 %, nalezeno: C 52,68, H 4,89, N 9,61 %.
Příklad 25 l-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje methoxyskupinu, R2, R3 a R4 představuje vždy atom vodíku a R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje CH, R6 představuje benzylskupinu a R7 představuje methylskupinu.
Směs l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu (550 mg, 1,87 mmol), vyrobeného postupem popsaným v příkladu 19, l-(2-methoxyfenyl)piperazinu (367 g, 1,87 mmol), jodidu sodného (623 g, 3,75 mmol), uhličitanu draselného (260 mg, 1,81 mmol) a acetonitrilu (50 ml) se 8 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se poté nalije do vody (200 ml) a vodná směs se extrahuje methylenchloridem (3x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se l-benzyl-3-{-3-[4~(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (800 mg, 1,78 mmol) ve formě oleje. Tato volná báze se překrystaluje z roztoku chlorovodíku v alkoholu. Získá se hydrochlorid l-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě 195 až 198 °C.
-44CZ 290004 B6
Analýza pro C26H32N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 59,88, H 6,57, N 10,74 %, nalezeno: C 59,71, H 6,64, N 10,73 %.
Postupem popsaným v příkladu 25, ale za použití jiných výchozích látek namísto 3-(3-chlorpropy 1)— 1 -benzyl-5-methy 1-2,4( 1 H,3 H)-pyrimidindionu a/nebo 1 -(2-methoxyfenyl)piperazinu se vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich chráněné deriváty:
za použití 3-benzyl-l-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-benzyl-l-(3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu o teplotě tání 209 až 211 °C.
Analýza pro C26H32N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 59,88, H 6,57, N 10,74 %, nalezeno: C 59,85, H 6,57, N 10,79 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu se získá hydrochlorid l-benzyl-3-{3-[4(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 87 až 89 °C.
Analýza pro C27H3iF3N4O3.HCl:
vypočteno: C 55,91, H 6,08, N 9,66 %, nalezeno: C 56,20, H 5,96, N 9,33 %;
za použití l-(5-fluor-2-methoxyfenyl)piperazinu se získá hydrochlorid l-benzyl-3-{3-[4-(5fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 165 až 167 °C.
Analýza pro C26H3iFN4O3.(HCl)2:
vypočteno: C 57,88, H 6,16, N 10,38 %, nalezeno: C 57,67, H 6,20, N 10,30 %;
za použití l-[4-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a překrystanováním z roztoku kyseliny filmařové v alkoholu se získá fumarát l-benzyl-3-{3-[4—(4-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 156 ažl58°C.
Analýza pro C27H30F3N4O3.C4H4O4:
vypočteno: C 55,07, H 5,22, N 8,29 %, nalezeno: C 55,22, H 5,16, N 8,30 %;
za použití 3-(3-chlorpropyl)-l-benzyl-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 239 až 241 °C.
Analýza pro C27H34N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 60,55, H 6,77, N 10,46 %, nalezeno: C 60,33, H 6,79, N 10,37 %;
-45CZ 290004 B6 za použití l-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazinu se získá hydrochlorid l—benzyI—3—{3—[4—(4— fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4( 1 H,3H>-pyrimidindionu o teplotě tání 178 až 180 °C.
Analýza pro C26H3]FN4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 57,50, H 6,20, N 10,32 %, nalezeno: C 67,42, H 6,14, N 10,13 %;
za použití l-(4-chlor-2-methoxyfenyl)piperazinu se získá hydrochlorid l-benzyl-3-{3-[4-(4chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl }-5-methyl-2,4( 1 H,3H}-pyrimidindionu o teplotě tání 184 až 186 °C.
Analýza pro C26H3iC1N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 55,86, H 5,96, N 10,00 %, nalezeno: C 55,53, H 5,85, N 9,95 %;
za použití 3-(3-chlorpropyl)-l-benzyl-5-trifluormethyl-2,4(lH,3H}-pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-trifluormethyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 240 až 241 °C.
Analýza pro C26H29F3N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 54,26, H 5,43 N 9,73 %, nalezeno: C 53,97, H 5,40, N 9,59 %;
za použití 3-(3-chlorpropyl)-5-kyano-l-(4-methoxybenzyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 5-kyano-l-(4-methoxybenzyl)-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-2,4(lH,3H)-pyriniidindionu o teplotě tání 248 až 249 °C (za rozkladu).
Analýza pro C27H3iN5O4.(HCl)i 5:
vypočteno: C 57,67, H 6,18, N 12,46 %, nalezeno: C 57,68, H 6,02, N 12,36 %;
za použití l-[4—fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a překrystalováním z roztoku kyseliny filmařové v alkoholu se získá fumarát l-benzyl-3-(3-{4-[4~fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 145 až 146 °C.
Analýza pro C27H3oF4N403.C4H404:
vypočteno: C 57,22, H 5,26, N 8,61 %, nalezeno: C 57,07, H 5,28, N 8,46 %;
za použití l-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chIor)propyl-l-(2,4-dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-(3—{3—[2—(2,2,2—trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl-l-(2,4-dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu o teplotě tání 113 až 115 °C.
Analýza pro C29H37F3N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 55,04, H 6,16, N 8,85 %, nalezeno: C 55,33, H 6,00, N 8,64 %;
-46CZ 290004 B6 za použití l-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-l-(2-methylbenzyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-l-(2-methylbenzyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 172 až 174 °C.
Analýza pro C28H34F3N4O3.HCI:
vypočteno: C 57,93, H 6,16, N 9,65 %, nalezeno: C 57,86, H 6,02, N 9,55%;
za použití 3-(3-chlorpropyl)-l-benzyl-5-propyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-propyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu o teplotě tání 202 až 204 °C.
Analýza pro C28H36N4O3.HCI:
vypočteno: C 65,30, H 7,28, N 10,88 %, nalezeno: C 65,07, H 7,24, N 10,74 %;
za použití 3-(3-chlorpropyl)-l-benzyl-5-ethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrchlorid l-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-ethyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu o teplotě tání 183 až 185 °C.
Analýza pro C27H34N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 60,55, H 6,77, N 10,46 %;
nalezeno: C 60,40, H 6,86, N 10,25 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-bifenyl-3-ylmethyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-bifenyl-3-ylmethyl-3(3-(4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 93 až 94 °C.
Analýza pro C33H35F3N4O3.HCI:
vypočteno: C 63,06, H 5,77, N 8,92 %, nalezeno: C 61,66, H 5,90, N 8,50 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-l-benzyl-5-ethyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-ethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 180 až 181 °C.
Analýza pro C28H33F3N4O3.HCI:
vypočteno: C 58,56, H 6,11, N 9,76 %, nalezeno: C 58,83, H 6,11, N 9,77 %;
za použití l-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazinu a l-(3-chlorpropyl)-3-benzyl-5-methyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-benzyl-l-{3-(4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 210 až 212 °C.
-47CZ 290004 B6
Analýza pro C26H3iFN4O3.(HCl)2:
vypočteno: C 57,88, H 6,16, N 10,38 %, nalezeno: C 57,50, H 6,18, N 10,62 %;
za použití l-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-l-benzyl-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 221 až 222 °C.
Analýza pro C28H33F3N4O3.(HC1)i,i:
vypočteno: C 58,37, H 5,06, N 9,72 %, nalezeno: C 58,38, H 5,96, N 9,58 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-(3-chlorpropyl)-3-benzyl-5-methyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-benzyl-l-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 169 až 196 °C.
Analýza pro C27H3iF3N4O3.(HCl)i>9:
vypočteno: C 55,01, H 5,69, N 9,50 %, nalezeno: C 54,95, H 5,59, N 9,43 %;
za použití l-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-l-cyklohexylmethyl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-cyklohexylmethyl-3-(3{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 130 až 132 °C.
Analýza pro C27H37F3N4O3.HC1:
vypočteno: C 57,99, H 6,88, N 10,02 %, nalezeno: C 58,01, H 6,80, N 9,87 %;
za použití l-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-l-pyrazin-2-ylmethyl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5methyl-l-pyrazin-2-ylmethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 149 až 151 °C.
Analýza pro C25H29F3N6O3.C4H4O4:
vypočteno: C 53,08, H 5,44, N 12,81 %, nalezeno: C 52,87, H 5,13, N 12,83 %;
za použití l-(4-chlor-2-methoxyfenyl)piperazinu a 3-benzyl-l-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-benzyl-l-{3-[4-(4-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 194 až 195 °C.
Analýza pro €26Η31€!1Ν4Ο3.(Η(21)2:
vypočteno: C 55,63, H 6,03, H 9,98 %, nalezeno: C 55,82, H 5,94, N 9,85 %;
-48CZ 290004 B6 za použití l-(4-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-benzyl-l-(3-chlorpropyl)5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-benzyl-l-(3-{4-[4-chlor-2(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 251 až 252 °C.
Analýza pro C27H30FJCIN4O3.HCI:
vypočteno: C 53,55, H 5,49, N 9,25 %, nalezeno: C 53,74, H 5,26, N 9,37 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-propyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-benzyl-3-(3-{4-[2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-propyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 178 °C.
Analýza pro C29H35F3N4O3.HC1:
vypočteno: C 59,03, H 6,32, N 9,49 %, nalezeno: C 59,08, H 6,26, N 9,52 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-trifluormethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindíonu se získá hydrochlorid l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-trifluormethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 125 až 127 °C.
Analýza pro C27H28F6N4O3.HC1:
vypočteno: C 52,65, H 4,91, N 9,10 %, nalezeno: C 52,44, H 4,79, N 8,92 %;
za použití l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-2,4-dioxo-5( 1 H,3H)-pyrimidinkarbaldehydu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát l-benzyl-3-{3-[4(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-2,4(lH,3H)-pyrimidinkarbaldehydu o teplotě tání 198 °C.
Analýza pro C26H3oN404.(C4H404)o,5:
vypočteno: C 64,37, H 6,16, N 10,72 %, nalezeno: C 64,07, H 6,25, N 11,12 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenylpiperazinu a l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-kyano2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-benzyl-3-(3-{4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-kyano-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 142 až 143 °C.
Analýza pro C27H28F3N503.(HC1)ii2.(H20)o,5:
vypočteno: C 57,50, H 5,18, N 12,42 %, nalezeno: C 55,93, H 5,22, N 11,93 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-l-fur-2-ylmethyl5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenylJpiperazin-l-yl}propyl)-l-fur-2-ylmethyl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 132 až 134 °C.
-49CZ 290004 B6
Analýza pro C25H29F3N4O4.(HC1)2:
vypočteno: C 51,81, H 5,39, N 9,66 %, nalezeno: C 51,89, H 5,44, N 9,55 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-trifluormethyl2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-trifluormethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 225 až 226 °C.
Analýza pro C20H22F6N4O3.(HCl)2:
vypočteno: C 43,06, H 4,43, N 10,04 %, nalezeno: C 64,12, H 4,59, N 9,81 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-l,5-dimethyl2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenylJpiperazin-l-yl}propyl)-l,5-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 212 až 213 °C.
Analýza pro C21H27F3N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 49,12, H 5,69, N 10,91 %, nalezeno: C 48,97, H 5,68, N 10,77 %;
za použití l-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazinu a l-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 196 až 197 °C.
Analýza pro Ci9H25FN4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 49,79, H 6,16, N 12,22 %, nalezeno: C 50,13, H 6,37, N 12,27 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-(3-chlorpropyl)-3-benzyl-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku filmařové kyseliny v alkoholu se získá fumarát 1-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-3-benzyl-5,6dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání až 127 °C.
Analýza pro C2gH33F3N4O3.C2H2O2:
vypočteno: C 58,62, H 5,84, N 8,55 %, nalezeno: C 58,63, H 5,67, N 8,42 %;
za použití l-[4-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-(3-chlorpropyl)-5-methyl2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-(3-{4-[4-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 205 až 206 °C.
Analýza pro C20H24ClF3N4O3.(HCl)2:
vypočteno: C 43,53, H 5,10, N 10,15 %, nalezeno: C 43,77, H 5,10, N 10,13 %;
-50CZ 290004 B6 za použití l-(4-chlor-2-methoxyfenyl)piperazinu a l-(3-chlorpropyI)-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-{3-[4-(4-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 154 až 155 °C.
Analýza pro Ci9H25ClN4O3.(HCl)2:
vypočteno: C 44,05, H 6,37, N 10,82 %, nalezeno: C 44,26, H 6,08, N 10,46 %;
za použití l-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl}-5-methyl-l-thien-
2-ylmethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-l-thien-2-yl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 103 až 106 °C.
Analýza pro C25H29SF3N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 53,03, H 5,48, N 9,89 %, nalezeno: C 53,25, H 5,31, N 9,52 %;
za použití l-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-benzyl-(3-chlorpropyl)-2,4-dioxo-5(lH,3H)-pyrimidinkarbaldehydu a překrystalováním z roztoku kyseliny filmařové v alkoholu se získá fumarát l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-2,4-dioxo-5-(lH,3H)-pyrimidinkarbaldehydu o teplotě tání 175 °C.
Analýza pro C27H29F3N4O4.C4H4O4:
vypočteno: C 57,58, H 5,14, N 8,66 %, nalezeno: C 57,42, H 5,13, N 8,61 %;
za použití l-[4-hydroxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazinu a 3-(3-chlorpropyl}-5methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-(3-(4-^hydroxy^^^^-trifluorethoxyjfenylJpiperazin-l-ynpropylj-S-methyl^^ílHjSHy-pyrimidindionu o teplotě tání 232 až 242 °C.
Analýza pro C2oH25F3N404.HC1:
vypočteno: C 49,63, H 5,59, N 11,02 %, nalezeno: C 49,62, H 5,65, N 10,66 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-l-fur-3-ylmethyl5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-l-fur-3-yl-methyl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 128 až 131 °C.
Analýza pro C25H29F3N4O4.(HC1)2:
vypočteno: C 50,26, H 5,57, N 9,38 %, nalezeno: C 50,55, H 5,25, N 9,22 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-(3-chlorpropyl)-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny filmařové v alkoholu se získá fumarát 1-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 201 až 203 °C.
-51 CZ 290004 B6
Analýza pro C^HpFj^Cb^Il^:
vypočteno: C 53,95, H 5,61, N 10,06 %, nalezeno: C 53,92, H 5,71, N 10,00 %;
za použití 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-l-pyrid-4-ylmethyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát di(3—{3—[4—(2— methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-l-pyrid-4-ylmethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidÍndionu) o teplotě tání 210 až 212 °C.
Analýza pro (C^HaiNsChh^HA:
vypočteno: C 66,33, H 6,59, N 13,68 %, nalezeno: C 63,49, H 6,65, N 13,58 %;
za použití 3-benzyl-l-(3-chlorpropyl)-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-benzyl-l-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,6-dimethylu o teplotě tání 164 až 166 °C.
Analýza pro C27H34N4O3.C4H4O4:
vypočteno: C 64,35, H 6,62, N 9,68 %, nalezeno: C 64,57, H 6,67, N 9,71 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-l-pyrid4-ylmethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5methyl-l-pyrid-4-yl-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 122 až 124 °C.
Analýza pro C26H3oF3N303.C4H404:
vypočteno: C 56,07, H 5,49, N 10,90 %, nalezeno: C 56,36, H 5,55, N 10,61 %;
za použití 3-(3-chlorpropyl)-6-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3—{3— [4-(2-methQxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 232 až 234 °C.
Analýza Ci9H26N4O3.(HCl)2:
vypočteno: C 51,19, H 6,68, N 12,56 %, nalezeno: C 51,11, H 6,47, N 12,44 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu.
Analýza pro C26H29F3N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 53,43, H 5,52, N 9,59 %, nalezeno: C 53,22, H 5,34, N 9,37 %;
za použití l-[4-methyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny bromovodíkové v alkoholu se
-52CZ 290004 B6 získá hydrobromid 3-(3-{4-[4-methyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyi]piperazin-l-yl}propyl)5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 86 až 90 °C.
Analýza pro C2iH27F3N4O3.HBr:
vypočteno: C 48,38, H 5,41, N 10,75 %, nalezeno: C 48,73, H 5,62, N 10,51 %;
za použití l-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-6-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenylJpiperazin-l-yl}propyl)-6-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 218 až 220 °C.
Analýza pro C2oH25F3N403.(HCl)2:
vypočteno: C 48,10, H 5,44, N 11,22 %, nalezeno: C 47,85, H 5,48, N 11,08 %;
za použití 2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-l-pyrid-
3-ylmethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překiystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5methyl-l-pyrid-3-ylmethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 158 až 160 °C.
Analýza pro C26H3oF3N503.C4H404:
vypočteno: C 65,55, H 5,93, N 10,30 %, nalezeno: C 56,27, H 5,82, N 10,05 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-l-fenyl2,4(lH,3H)-pyrimidíndionu a překrystalování z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-l-fenyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 190 až 192 °C.
Analýza pro C26H29F3N4O3.C4H4O4:
vypočteno: C 58,25, H 5,38, N 9,06 %, nalezeno: C 58,11, H 5,45, N 9,20 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-(3-chlorpropyl)-5-methyl-3-fenyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 1-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazin-l-yl}propyl}-5-methyl-3-fenyl2,4( 1 H,3H)-pyrimidindionu.
Analýza pro vypočteno: C 57,41, H 5,46, N 8,93 %, nalezeno: C 57,37, H 5,45, N 8,63 %;
za použití l-(3-chlorpropyl)-6-methyí-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid l—{3— [4-(2-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl]propyl}-6-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 228 až 230 °C.
Analýza pro Ci9H26N4O3.(HCl)2:
vypočteno: C 51,39, H 6,66, N 12,62 %, nalezeno: C 51,14, H 6,36, N 12,38 %;
-53CZ 290004 B6 za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-(3-chlorpropyl)-6-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 1-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-6-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 217 až 219 °C.
Analýza pro C2oH25F3N403.(HCl)2:
vypočteno: C 48,10, H 5,44, N 11,22 %, nalezeno: C 47,96, H 5,46, N 11,15 %;
za použití l-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-6-methyl-2,4(lH,3H}pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-{4-[4-[4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 235 až 237 °C.
Analýza pro Ci9H25FN4O3.(HCl)2:
vypočteno: C 49,20, H 6,21, N 12,08 %, nalezeno: C 49,02, H 6,22, N 12,01 %;
za použití l-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-l-pyrid-3-ylmethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny filmařové v alkoholu se získá fumarát 3-{4-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-lpyrid-3-ylmethyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindionu.
Analýza pro C25H30FN5O3.C4H4O4:
vypočteno: C 57,90, H 6,03, N 11,64 %, nalezeno: C 58,07, H 5,93, N 11,34 %;
za použití l-(4—fluor-2-ethoxyfenyl)piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-ethyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny bromovodíkové v alkoholu se získá hydrobromid 3-{3-[4-(4-fluor-2-ethoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-ethyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu o teplotě tání 224 až 227 °C.
Analýza pro C21H29FN4O3.HBr:
vypočteno: C 44,54, H 5,52, N 9,89 %, nalezeno: C 44,22, H 5,48, N 9,76 %;
za použití l-(4-fluor-2-oxazol-2-ylfenyl)piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny šťavelové v alkoholu se získá oxalát 3-{3-[4-fluor-2-oxazol-2-ylfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu o teplotě tání 207 až 210 °C.
Analýza pro C2iH24FN5O3.C2H2O4:
vypočteno: C 54,86, H 5,20, N 13,91 %, nalezeno: C 54,71, H 5,30, N 13,93 %;
za použití l-(2-oxazol-2-ylfenyl)piperazinu a 3-(3-chlor-propyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny šťavelové v alkoholu se získá oxalát 3-(3-(4-(2-oxazol-2-ylfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 214 až 215 °C.
-54CZ 290004 B6
Analýza pro C2iH25N5O3.C2H2O4:
vypočteno: C 55,13, H 6,11, N 13,85 %, nalezeno: C 55,22, H 5,70, N 14,15 %;
za použití 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-l-pyrid-2-ylmethyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l~yl]propyl}~5-methyl-l-pyrid-2-yl-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu ve formě pěny.
Analýza pro C25H31N5O3.(C4H4O4)i,5-(^0)0,25:
vypočteno: C 59,27, H 6,02, N 11,15 %, nalezeno: C 59,25, H 6,13, N 11,27 %;
za použití l-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-6-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 227 až 229 °C.
Analýza pro Ci9H25FN4O3.(HCl)2:
vypočteno: C 48,82, H 6,20, N 11,98 %, nalezeno: C 48,72, H 5,87, N 11,72 %;
za použití 2-(3-chlorpropyl)-6-methyl-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát di(2-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu o teplotě tání 235 až 237 °C.
Analýza pro (C18H25N5O3)2.C4H4O4:
vypočteno: C 56,93, H 6,57, N 16,60 %, nalezeno: C 56, 97, H 6,59, N 16,54 %;
za použití l-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 4-(3-chlorpropyl)-6-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarátdi[4-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazin-l-yl}propyl)-6-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu] o teplotě tání 242 až 245 °C.
Analýza pro (Ci^^NsO^.C^HLA:
vypočteno: C 51,48, H 5,45, N 14,29 %, nalezeno: C 51,20, H 5,29, N 14,20 %;
za použití 4-(3-chlorpropyl)-6-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dÍonu a překrystalováním z roztoku fumarové kyseliny v alkoholu se získá fumarát 4-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin- l-yl]propyl}-6-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu) o teplotě tání 204 až 206 °C.
Analýza pro Ci8H25N5O3.C4H4O4:
vypočteno: C 54,54, H 6,24, N 14,45 %, nalezeno: C 54,28, H 6,38, N 14,65 %;
za použití l-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazinu a 4-(3-chlorpropyl)-6-methyl-l,2,4-triazin3,5(2H,4H)-dionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát
-55CZ 290004 B6
4-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu o teplotě tání 193 až 195 °C.
Analýza pro C18H25N5O3.C4H4O4:
vypočteno: C 51,75, H 5,90, N 13,72 %, nalezeno: C 51,93, H 5,56, N 13,91 %;
za použití l-(2-trifluormethoxyfenyl)piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-ethyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny bromovodíkové v alkoholu se získá hydrobromid 3-{3-[4-(2-trifluormethoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-ethyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu o teplotě tání 64 až 73 °C.
Analýza pro CjolLsFj^CL./HBrT^:
vypočteno: C 53,78, H 5,70, N 12,54 %, nalezeno: C 54,39, H 6,09, N 12,61 %;
za použití l-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-ethyl2,4(1 H,3H}-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-(3-{4-[4-(2,2,2-trifluorethoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-ethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tán 186 až 188 °C.
Analýza pro C2iH27F4N4O3.(HCl)2:
vypočteno: C 47,46, H 5,31, N 10,54 %, nalezeno: C 47,67, H 5,34, N 10,64 %;
za použití l-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-6-methyl2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-fluorethoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-methyI-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 225 až 228 °C.
Analýza pro C2oH24F4N403.(HCl)2:
vypočteno: C 46,12, H 5,06, N 10,83 %, nalezeno: C 46,28, H 4,98, N 10,66 %;
za použití l-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-(l-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo(lH,3H)-pyrimidin-3-yl-methyl)cykloprop-l-ylmethylmethansulfonátu se získá l-benzyl-3(l-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yImethyl}cykloprop-l-ylmethyl)-5-methyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindion ve formě oleje;
za použití l-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazinu a l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5,5-dimethyl2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrionu a překrystalováním z kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát l-benzyl-3-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl}-piperazin-l-yl]propyl}-5,5-dimethyl2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrionu o teplotě tání 168 až 169 °C.
Analýza pro C27H33FN4O4.(¢41^404)0,5. (Η20)ο5:
vypočteno: C 61,80, H 6,44, N 9,94 %, nalezeno: C 61,72, H 6,25, N 10,02 %;
za použití l-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-benzyl-3-(3-chlorpropyl}-5,5dimethyl-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové
-56CZ 290004 B6 v alkoholu se získá fumarát l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5,5-dimethyl-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrionu o teplotě tání 176 až 177 °C.
Analýza pro C2gH33F3N4O4.C4H4O4:
vypočteno: C 58,00, H 5,63, N 8,45 %, nalezeno: C 58,20, H 5,62, N 8,48 %;
za použití l-benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5,5-dimethyl-2,4,6( 1 H,3H,5H)-pyriniidintrionu a překrystalováním z roztoku kyseliny filmařové v alkoholu se získá fumarát l-benzyl-3-{3-[4(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,5-dimethyl-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrionu o teplotě tání 184 °C.
Analýza pro C27H34N404.C4H404.(CH40)o,5:
vypočteno: C 61,95, H 6,60, N 9,171 %, nalezeno: C 62,00, H 6,80, N 9,45 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-(3-chlorpropyl)-3-(4-fluorfenyl)-5methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-(3-{4-]2-(2,2,2,-trifluorethoxy)fenylpiperazin-l-yl}propyl)-3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 220 až 222 °C.
Analýza pro C26H28F4N403.(HC1)2.(H2C))o,1:
vypočteno: C 52,46, H 5,11, N 9,41 %, nalezeno: C 52,21, H 4,91, N 9,26 %;
za použití l-(4—fluor-2-methoxyfenyl)piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-l-pyrid-4-ylmethyl-5methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku filmařové kyseliny v alkoholu se získá fumarát 3-{3-[4-fluor-2-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl]propyl}-l-pyrid-4-ylmethyl-
5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu ve formě pěny.
Analýza pro C^H^FNsOs.^HtC^Xs:
vypočteno: C 58,03, H 5,65, N 10,91 %, nalezeno: C 57,92, H 5,71, N 11,00 %;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(-chlorpropyl)-l-(4-fluorfenyl}-5methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3—(3—{4—[2—(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-l-(4-fluorfenyl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 166 až 168 °C.
Analýza pro C26H2gF4N403.HCl.(C4HioO)o>3:
vypočteno: C 56,34, H 5,56, N 9,66 %, nalezeno: C 56,06, H 5,76, N 9,36 %;
za použití l-(2-pyrrol-l-ylfenyl)piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu se získá hydrobromid 3-{3-[4-(2-pyrrol-l-ylfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 249 až 252 °C.
-57CZ 290004 B6
Analýza pro C22H27N5O2.HBr:
vypočteno: C 55,60, H 5,95, N 14,80 %, nalezeno: C 55,49, H 6,10, N 14,04 %;
za použití l-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-(lH,3H)-pyrimidin-l-ylmethylpyridin-l-oxidu se získá fumarát 3-(3—{4—[2—(2,2,2—trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-2,4-dioxo-(lH,3H)-pyrimidin-l-ylmethylpyridin-l-oxidu o teplotě tání 120 až 122 °C.
Analýza pro C26H30F3N5O4.(C4H4O4)i,5:
vypočteno: C 54,31, H 5,13, N 9,906 %, nalezeno: C 54,55, H 5,15, N 9,93 %;
za použití l-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-l-(2,2,2-trifluorethoxy)5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrobromid 3-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenly)piperazin-l-yl]propyl}-l-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrobromid 3-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-l-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 179 až 181 °C.
Analýza pro C2iH26F4N4O3.HBr:
vypočteno: C 46,76, H 5,05, N 10,39, nalezeno: C 47,13, H 5,15, N 10,21;
za použití 3-(3-chlorpropyl)-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trif]uorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-l-[2-r(trimethylsilyl)ethoxymethyl]- 2,4(1 H,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion;
za použití l-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)feny]-piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]- 2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymetyl]-2,4(lH,3H)pyrimidindion;
za použití l-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 2-(3-chlorpropyl)-6-methyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu se získá 2-(3—{4—[2—(2,2,2—trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-6-methyM-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-l,2,4triazin-3,5(2H,4H)-dion;
za použití l-(4-fluor-methoxyfenyl)piperazinu a 2-(3-chlorpropyl)-6-methyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu se získá 2-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-methyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-l,2,4-triazin3,5(2H,4H)-dion;
za použití l-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-hydroxymethyl-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3—(3—{4—[4— fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-hydroxymethyl-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití l-(2-chlorfenyl)piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-{3-[4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion;
-58CZ 290004 B6 za použití l-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-fluor-l[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H}-pyrimidindionu se získá 3-(3-{4-[4-fluor-2(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-fluor-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymeth“ y 1]—2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití l-[2-(4-fluor-2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-chlor-l[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-{4-[4-fluor-2(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-chlor-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion;
za použití l-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-methoxy-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-methoxy-2,4(lH,3H)-pyrimidindion ve formě oleje;
za použití 1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5hydroxymethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-hydroxymethyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion ve formě oleje; a za použití l-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu a 2-(3-chlorpropyl)-6-methyl4-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu se získá 2-(3-{4-[4-fluor-
2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-6-methyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion.
Příklad 26
3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-dimethylamino-l[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje
2,2,2-trifluorethoxyskupinu, R2 představuje fluor ve 4-poloze, R3 a R4 představují vždy atom vodíku a R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje CH, R7 představuje dimethylaminoskupinu a chránící skupinou je 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylskupina.
Směs 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-tifluorethoxy)fenyl]piperazin-I-yl}propyl)-5-chlor-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu (0,5 g, 0,84 mmol) vyrobeného podle příkladu 25, vodného dimethylaminu (40%, 3 ml) a ethanolu (3 ml) se v zatavené trubce 3 hodiny zahřívá na 130 °C. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5 + 3 % hydroxidu amonného jako elučního činidla. Získá se 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-dimethylamino-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)pyrimidindion (0,26 g, 0,44 mmol).
Příklad 27
3-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluorethoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje 2,2,2-trifluorethoxyskupinu, R2, R3 a R4 představují vždy atom vodíku a R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje CH a R6 a R7 představují vždy atom vodíku.
-59CZ 290004 B6
Směs 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu (273 mg, 0,5 mmol), vyrobeného podle příkladu 25, tetrabutylamoniumfluoridu (2 mmol) a tetrahydrofuranu (5 ml) se 24 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se poté zkoncentruje a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 3—(3—{4—[2—(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-2,4(lH,3H}-pyrimidindion (160 mg, 0,39 mmol). Tato volná báze se překrystaluje z roztoku chlorovodíku v ethanolu za vzniku hydrochloridu 3-(3-{4-[2-(2,2,2trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 247 až 249 °C.
Analýza pro CwHaF^Oj-ÍHCljj:
vypočteno: C 47,01, H 5,19, N 11,54 %, nalezeno: C 46,84, H 5,18, N 11,34 %.
Postupem popsaným v příkladu 27, ale za použití jiných výchozích látek namísto 3—(3—{4—[2— (2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získají následující sloučeniny obecného vzorce I:
za použití 3—(3—{4—[2—(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-l-[2-(trÍmethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny filmařové v alkoholu se získá fumarát 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 187 °C.
Analýza pro C19H22F4N4OJ.C4H4O4:
vypočteno: C 50,55, H 4,80, N 10,25 %, nalezeno: C 50,46, H 4,75, N 10,13 %;
za použití 2-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-6-methyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát di[2-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-6-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu] o teplotě tání 213 až 215 °C.
Analýza pro (CigE^FíNsChh.C^HiOA·.
vypočteno: C 51,96, H 5,40, N 14,43 %, nalezeno: C 52,23, H 5,38, N 14,35 %;
za použití 2-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-6-methyl-4-[2-(trimethylsiiyl)methoxymethyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 2-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-lyl]propyl}-6-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu o teplotě tání 201 až 203 °C;
za použití 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-hydroxymethyl-l-[2-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl} propyl)-5-hydroxymethyl-2,4( 1 H,3 Hj-pyrimidindionu o teplotě tání 181 °C.
Analýza pro C2oH24F4N404.(C4H404)o,5:
vypočteno: C 50,18, H 5,49, N 10,18 %, nalezeno: C 49,98, H 5,49, N 10,01 %;
-60CZ 290004 B6 za použití 3-{3-[4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-{3-[4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 240 až 242 °C.
Analýza pro CigH23ClN402.HCl.(H20)o,75:
vypočteno: C 52,37, H 6,23, N 13,57 %, nalezeno: C 52,14, H 6,03, N 13,54 %;
za použití 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazin-l-yl}propyl)-5-fluor-l[2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3—(3—{4— [4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazin-l-yl}propyl)-5-fluor-2,4(lH,3H)pyrimidindionu o teplotě tání 187 až 189 °C.
Analýza pro Ci9H2iF5N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 43,77, H 4,44, N 10,79 %, nalezeno: C 43,52, H 4,35, N 10,83 %;
za použití 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazin-l-yl}propyl)-5-chlor-l[2-4trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-chlor-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 210 až 212 °C.
Analýza pro C19H2iF4N403.C4H404.(CH40)o 5:
vypočteno: C 47,28, H 4,56, N 9,39 %, nalezeno: C 47,44, H 4,28, N 9,08 %;
za použití 3-(3-{4~[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazin-l-yl}propyl)-5-dimethylamino-1 -[2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl]-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}-propyl)-5-dimethylamino-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 182 až 184 °C.
Analýza pro C2iH27F4N5O3.C4H4O4:
vypočteno: C 50,93, H 5,30, N 11,88 %, nalezeno: C 50,82, H 5,35, N 11,62 %;
za použití 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazin-l-yl}propyl)-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-methoxy-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-(3{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methoxy-2,4(lH,3H)pyrimidindionu o teplotě tání 188 až 189 °C.
Analýza pro C2oH24F4N404.(HC1)2:
vypočteno: C 45,04, H 4,91, N 10,51 %, nalezeno: C 44,88, H 4,87, N 10,40 %;
za použití 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazin-l-yI}propyl)-l-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-hydroxymethyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-hydroxymethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 143 °C.
-61 CZ 290004 B6
Analýza pro C20H25F3N4O4.C2H2O2:
vypočteno: C 51,41, H 5,34, N 9,89 %, nalezeno: C 51,15, H 5,56, N 10,29 % a za použití 2-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazin-l-yl}propyl)-6-methyl-
4-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-l ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu a překrystalováním z roztoku kyseliny filmařové v alkoholu se získá fiímarát 2-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-6-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu o teplotě tání 204 až 206 °C.
Analýza pro vypočteno: C 49,63, H 4,92, N 13,15 %, nalezeno: C 49,03, H 5,12, N 13,19 %.
Příklad 28 l-Brom-3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}-propan
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce 5, kde L představuje brom, R1 představuje
2.2.2- trifluorethoxyskupinu a R2, R3 a R4 představuje vždy vodík.
Směs 4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu (2,37 g, 9,1 mmol), l-brom-3-chlorpropanu (14,34 g, 9 ml, 91,1 mmol), uhličitanu draselného (1,88 g, 13,6 mmol) a acetonitrilu (40 ml) se pod atmosférou argonu 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na 25 °C, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se dále zkoncentruje za vakua při 60 °C, čímž se odstraní přebytek l-brom-3-chlorpropanu. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se směs 1-chlor- a l-brom-3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-lyljpropanu (1,4 g).
Příklad 29 l-Chlor-2,2-dimethyl-3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazin-l-yl}propan
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce 5, kde L přestavuje chlor, R1 představuje
2.2.2- trifluorethoxyskupinu, R2 představuje vodík a R3 a R4 představuje vždy methylskupinu.
Směs ethylkyanoacetátu (5 g, 4 ml, 44 mmol), triethylbenzylamoniumchloridu (10,05 g, 44 mmol), jodmethanu (11 ml, 177 mmol) a 50% hydroxidu sodného (88 ml) se 2 hodiny míchá při 20 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (220 ml). Vodná vrstva se oddělí, promyje diethyletherem, smísí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (1 * 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 2-kyano-2-methylpropionová kyselina (4,3 g, 37,5 mmol).
Směs 2-kyano-2-methylpropionové kyseliny (4,1 g, 36,1 mmol), suchého triethylaminu (6,6 ml,
46,9 mmol) a tetrahydrofúranu (70 ml) se pod atmosférou argonu ochladí na -5 až 0 °C, načež se k ní přidá methylchlorformiát (3,4 ml, 43,3 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá, přefiltruje při 0 °C (promyje tetrahydrofuranem), pod atmosférou argonu znovu ochladí na 0 °C, načež se kní přidá směs tetrahydroboritanu sodného (4,1 g, 108 mmol) a chladné vody (25 ml) takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržela pod 10 °C. Vzniklá směs se míchá 2,5 hodiny při
-62CZ 290004 B6 °C a smísí se s 10% kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená směs se promyje roztokem chloridu sodného (1 * 40 ml) a extrahuje ethylacetátem (4 x 40 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 7 :3 jako elučního činidla. Získá se 3-hydroxy-2,2-dimethylpropannitril (2,7 g, 27,1 mmol).
Roztok 60% natriumhydridu (367,1 mg, 15,3 mmol) se promyje hexanem (3*2 ml) a suspenduje v dimethylformamidu (2 ml). Vzniklá suspenze se ochladí na -10 °C a přidá se k ní směs 3-hydroxy-2,2-dimethylpropannitrilu (1,4 g, 13,9 mmol) a dimethylformamidu (8 ml). Výsledná směs se za míchání 2,5 hodiny chladí na -10 až -5 °C a poté se k ní přidá benzylbromid (1,7 ml,
13,9 mmol). Směs se za míchání 2 hodiny chladí na -5 °C, zředí vodou (10 ml) a extrahuje diethyletherem (3 x 10 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (1 x 10 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropannitril (2,5 g, 13,2 mmol).
Směs 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropannitrilu (2,5 g, 13,2 mmol), 10% vodného hydroxidu sodného (10 ml) a methanolu (150 ml) se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě (30 ml) a vodný roztok se promyje dichlormethanem (2 x 10 ml) a smísí s 10% kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropionová kyselina (1,6 g, 7,5 mmol).
Směs 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropionové kyseliny (1,6 g, 7,5 mmol), benzenu (10 ml) a dimethylformamidu (2 kapky) se ochladí na 0 až 5 °C, načež se k ní pomalu přidá oxalylchlorid (0,98 ml, 11,2 mmol). Směs se míchá 1,5 hodiny při 20 až 25 °C a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v benzenu (10 ml) a benzenový roztok se znovu zkoncentruje (tento postup se jedenkrát opakuje). Zbytek se rozpustí v benzenu (6 ml), vzniklý roztok se ochladí na 0 °C a přidá se kněmu chladná (0°C) směs l-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinu (2,1 g, 8,24 mmol) a benzenu (6 ml). Výsledná směs se 15 hodin chladí na 0 °C, načež se k ní přidá triethylamin (3 ml, 21,3 mmol). Získaná směs se míchá dalších 20 minut, zředí 10 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem (3 x 15 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (1 x 10 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla. Získá se 3-benzyloxy-2,2-dimethyl-l-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}-l-propanon (2,8 g, 6,4 mol).
Suspenze lithiumaluminiumhydridu (0,49g, 12,8 mmol) a tetrahydrofuranu (5 ml) se ochladí na 0 °C a přidá k roztoku 3-benzyloxy-2-dimethyl-l-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazinl-ylj-l-propanolu (2,8 g, 6,4 mol) v 12 ml tetrahydrofuranu. Směs se 2 hodiny zahřívá k zpětnému toku, pomalu zředí vodou, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě a vodný roztok se extrahuje methylenchloridem (4 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (1 x 25 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla. Získá se 3-benzyloxy-2,2-dimethyl-l-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propan (2,6 g, 6,2 mol).
Směs 3-benzyloxy-2,2-dimethyl-l-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propanu (2,5 g, 6 mol), 10% palladia na uhlí (2,8 g), mravenčanu amonného (3,8 g, 59,6 mmol) a methanolu (130 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na asi 25 °C, poté přefiltruje přes celit (promyje se methanolem a nasyceným roztokem uhličitanu sodného (20 ml)) a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě a vodný roztok se extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití hexanů a ethylacetátu v poměru 8 : 2
-63CZ 290004 B6 jako elučního činidla. Získá se 2,2-dimethyl-3-{4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-lyljpropanol (1,6 g, 5,1 mmol).
Směs 2,2-dimethyl-3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]pÍperazÍn-l-yl}propanolu (991 mg,
2,9 mol), triethylaminu (0,4 ml, 2,9 mmol), p-toluensulfonylchloridu (678 mg, 3,4 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (35 mg, 0,29 mmol) a methylenchloridu (15 ml) se 8 hodin míchá při 20 až 25 °C. Reakční směs se poté přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se l-chlor-2,2-dimethyl-3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propan (238 mg, 0,67 mmol).
Příklad 30
3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(1 H,3H)-chinazolindion
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje methoxyskupinu, R2, R3 a R4 představuje vždy atom vodíku a R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje C(R9), R6 představuje benzylskupinu a R7 a R9 představují dohromady tetramethylenskupinu.
Směs 5,6,7,8-tetrahydro-2,4(lH,3H)-chinazolindionu (665 mg, 4 mmol), 1-chlor-a l-brom-3{4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propanu (1,4 g), připraveného podle příkladu 28, uhličitanu draselného (552 mg, 4 mmol) a suchého dimethylformamidu (20 ml) se 16 hodin pod atmosférou argonu zahřívá na 65 °C. Reakční směs se poté ochladí na 25 °C, přefiltruje, promyje methylenchloridem a zkoncentruje za sníženého tlaku při 70 °C. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se 3-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(lH,3H)-chinazolindion (838 mg, 1,8 mmol) o teplotě tání 148 až 150 °C.
Analýza pro C23H30F3N4O3.HCl.(H2O)2>5:
vypočteno: C 49,56, H 5,97, N 10,05 %, nalezeno: C 47,26, H 5,90, N 9,55 %.
Postupem popsaným v příkladu 30, ale za použití jiných výchozích látek namísto 1-chlora l-brom-3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propanu se vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce I:
za použití 1-chlor a l-brom-3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl]propanu se získá 3-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(lH,3H)chinazolindion o teplotě tání 230 až 232 °C.
Analýza pro C2oH29FN403.(HCl)2.(H20)o,5:
vypočteno: C 53,99, H 6,38, N 11,45 %, nalezeno: C 52,75, H 6,28, N 11,03 %; a za použití 1-chlor a l-brom-3-[4-(2-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl]propanu se získá 3-(3-(4(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyI}-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(lH,3H)-chinazolindion o teplotě tání 212 až 214 °C.
-64CZ 290004 B6
Analýza pro C22H30N403.(HCl)2.(H20)o,3:
vypočteno: C 55,41, H 6,89, N 11,75 %, nalezeno: C 55,19, H 6,95, N 11,55 %.
Příklad 31 l-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-hydroxyiminomethyl-2,4(1 H,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje methoxyskupinu, R2, R3 a R4 představuje vždy atom vodíku a R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje CH, R6 představuje benzylskupinu a R7 představuje hydroxyiminomethylskupinu.
Směs l-brom-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-propanu (1,09 g, 3,5 mmol), připraveného podle příkladu 25, l-benzyl-5-hydroxyiminomethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu (0,86 g, 3,5 mmol), tetrabutylamoniumfluoridu (4,5 g, 17,5 mmol) a acetonitrilu (50 ml) se míchá 24 hodin při 25 °C. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml). Ethylacetátový roztok se promyje vodou (3 * 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5 s přísadou 1 % hydroxidu amonného jako elučního činidla. Získá se l-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5hydroxyiminomethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (250 mg, 0,6 mmol). Tato volná báze se překrystaluje z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu, čímž se získá fumarát l-benzyl-3-{3-[4(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-hydroxyiminomethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionuo teplotě tání 198 až 200 °C.
Analýza pro Cm^NsC^^HiC^:
vypočteno: C 59,78, H 6,02, N 11,62 %, nalezeno: C 59,74, H 6,03, N 11,86 %.
Postupem popsaným v příkladu 31, ale za použití jiných výchozích látek namísto l-brom-3-[4(2-methoxyfenyl)-piperazin-1 -yljpropanu a/nebo l-benzyl-5~hydroxyiminomethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získají následující sloučeniny obecného vzorce I:
za použití l-chlor-3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propanu a 5,6-dichlor-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny chlorovodíkové v alkoholu se získá hydrochlorid 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyi]piperazin-l-yl}propyl)-5,6-dihydro-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 186 až 189 °C.
Analýza pro Ci9H24F4N5O3(HCl)2:
vypočteno: C 44,10, H 5,06, N 10,83 %, nalezeno: C 43,99, H 5,19, N 10,78 %; a za použití l-chlor-2,2-dimethyl-3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propanu a l-benzyl-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}-2,2-dimethylpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion.
-65CZ 290004 B6
Příklad 32
3-{3-[4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde R* představuje methoxyskupinu, R2, R3 a R4 představuje vždy atom vodíku a R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje CH, R6 představuje vodík a R7 představuje methylskupinu.
Směs l-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4( 1 H,3H)pyrimidindionu (809 mg, 1,8 mmol), připraveného podle příkladu 25, 10% palladia na uhlíku (800 mg) a 0,lN mravenčanu amonného (180 ml, 18 mmol v methanolu) se 10 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (30 g) za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 3-{3-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion (459 mg, 1,28 mmol) o teplotě tání 168 až 170 °C. Tato volná báze se překrystaluje z roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu, čímž se získá hydrochlorid 3—{3— [4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 245 až 248 °C.
Analýza pro C19H26N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 50,99, H 6,71, N 12,52 %, nalezeno: C 51,06, H 6,47, N 12,58 %.
Postupem popsaným v příkladu 32, ale za použití jiných výchozích látek namísto l-benzyl-3{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindionu, se připraví následující sloučeniny obecného vzorce I:
za použití l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazin-l-yl}propyl)-5-propyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-(2-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-propyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 135 až 137 °C.
Analýza pro C22H29F3N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 48,85, H 6,06, N 10,36 %, nalezeno: C 48,84, H 5,95, N 10,21 %;
za použití 3-benzyl-l-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 239 až 242 °C.
Analýza pro C]9H26N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 52,90, H 6,54, N 12,89 %, nalezeno: C 53,32, H 6,53, N 13,13 %;
za použití l-benzyl-3-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-lyl]-propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 240 až 242 °C.
Analýza pro Ci9H25FN4O3.(HCl)2:
vypočteno: C 50,78, H 6,05, N 12,46 %, nalezeno: C 50,60, H 6,03, N 12,22 %;
-66CZ 290004 B6 za použití l-benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 169 až 171 °C.
Analýza pro C2qH25F3N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 47,93, H 5,47, N 11,18 %, nalezeno: C 48,06, H 5,52, N 10,88 %;
za použití l-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 237 až 239 °C.
Analýza pro C2oH28N403(HC1)2:
vypočteno: C 53,93, H 6,78, N 12,58 %, nalezeno: C 53,73, H 6,77, N 12,36 %;
za použití l-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5-methoxymethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methoxymethyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu ve formě pěny.
Analýza pro C20H28N4O4.C4H4O4:
vypočteno: C 56,13, H 6,47, N 10,91 %, nalezeno: C 56,22, H 6,47, N 11,02 %;
za použití l-benzyl-3-{3-[4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yi]-propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-{3-[4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-lyl]-propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 270 °C (za rozkladu).
Analýza pro Ci9H25FN4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 55,27, H 6,35, N 13,57 %, nalezeno: C 55,03, H 6,30, N 13,56 %;
za použití l-benzyl-3-{3-[4~(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5-trifluormethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-{3-[4~(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-trifluormethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 257 °C (za rozkladu).
Analýza pro Ci9H23F3N4O3.(HC1)i,i:
vypočteno: C 50,42, H 5,36, N 12,38 %, nalezeno: C 50,36, H 5,62, N 12,21 %;
za použití l-benzyl-3-{3-[4-(4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-{3-[4-(4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl]propyl}-5methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 190 až 192 °C.
Analýza pro C20H24N4O3.C4H4O4:
vypočteno: C 51,40, H 5,03, N 9,99 %, nalezeno: C 51,45, H 5,07, N 9,92 %;
-67CZ 290004 B6 za použití l-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5-ethyl-2,4( 1 H,3H)~ pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5ethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 244 až 246 °C.
Analýza pro C20H28N4O3.(HCl)2:
vypočteno: C 52,87, H 6,88, N 12,33 %, nalezeno: C 53,06, H 6,71, N 12,27 %;
za použití l-benzyl-3-{3-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-ethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-{3-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazinl-yl]propyl}-5-ethyl-2,4(lH,3H)-pyrímidindionu o teplotě tání 169 až 171 °C.
Analýza pro C2iH27N4O3.(HCl)2:
vypočteno: C 49,14, H 5,69, N 10,91 %, nalezeno: C 49,01, H 5,82, N 11,20 %;
za použití 3-benzyl-l-{3-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyriniidindionu se získá hydrochlorid l-{3-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazinl-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 202 až 203 °C.
Analýza pro C2oH25F3N403.(HCl)2:
vypočteno: C 47,25, H 5,54, N 11,02 %, nalezeno: C 46,98, H 5,73, N 10,82 %;
za použití l-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5-propyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5propyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 237 až 238 °C.
Analýza pro C2iH3oN403.(HCl)i 9:
vypočteno: C 59,63, H 7,38, N 13,24 %, nalezeno: C 53,24, H 6,70, N 11, 54 %;
za použití l-benzyl-3-{3-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,6-dimethyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid 3-{3-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,6-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 198 až 199 °C.
Analýza pro C2iH27F3N4O3.(HCl)2:
vypočteno: C 48,28, H 5,78, N 10,72 %, nalezeno: C 48,26, H 5,81, N 10,77 %;
za použití l-benzyl-3-{3-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,5-dimethyl2,4,6 lH,3H,5H)-pyrimidintrionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,5-dimethyl2,4,6( lH,3H,5H)-pyrimidintrionu o teplotě tání 200 °C.
Analýza pro C2iH27F3N404.(C4H404)o,5.(CH40)iiJ:
vypočteno: C 52,31, H 6,27, N 9,96 %, nalezeno: C 51,95, H 5,91, N 10,35 %;
-68CZ 290004 B6 za použití l-benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5,5-dimethyl-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5,5-dimethyl-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrionu o teplotě tání 196 °C.
Analýza pro C2oH28N404.C4H404.(H20)oj5:
vypočteno: C 56,13, H 6,48, N 10,91 %, nalezeno: C 56,02, H 6,43, N 10,85 %;
za použití l-benzyl-3-(3-{4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-piperazin-l-yl}-2,2-dimethylpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}-2,2-dimethylpropyl)-5-methyl-2,4(lH,3H}-pyrimidindionu o teplotě tání 143 až 144 °C.
Analýza pro C22H29F3N4O3.C4H4O4:
vypočteno: C 54,73, H 5,83, N 9,82 %, nalezeno: C 54,77, H 5,81, N 9,78 %;
za použití l-benzyl-3-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5,5-dimethyl2,4,6( lH,3H,5H)-pyrimidintrionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-propyl}-5,5-dimethyl-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrionu o teplotě tání 171 °C.
Analýza pro C2oH27FN404.(C4H404)o,5.(^0)1,25:
vypočteno: C 54,26, H 6,52, N 11,50 %, nalezeno: C 54,07, H 6,35, N 11,39 %;
za použití 1 -benzy 1-3-( 1 - {4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l -ylmethyl} cyklopropl-ylmethyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá ftimarát 3-(l-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-lylmethyl}cykloprop-l-ylmethyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu ve formě pěny.
Analýza pro C22H27F3N4O3.(C4H4O4)ij5:
vypočteno: C 53,67, H 5,31, N 8,94 %, nalezeno: C 53,61, H 5,50, N 8,90 %;
za použití l-benzyl-3-{ l-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl-methyl]cykloprop-l-ylmethyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-{l-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-ylmethyl]cykloprop-l-ylmethyl]-5-methyl2,4(1 H,3H)-pyrimidindionu ve formě pěny.
Analýza pro C2iH28N4O3.C4H4O4:
vypočteno: C 58,11, H 6,59, N 10,84 %, nalezeno: C 58,38, H 6,50, N 10,52 %;
za použití l-benzyl-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)5,5-dimethyl-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidintrionu a překrystalováním z roztoku kyseliny fumarové v alkoholu se získá fumarát 3-(3-{4-(4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}-propyl)-5,5-dimethyl-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrionu o teplotě tání 132 °C.
-69CZ 290004 B6
Analýza pro C2iH26F4N404.(C4H404)o,5.(H20)i,25:
vypočteno: C 49,77, H 5,54, N 10,90 %, nalezeno: C 49,69, H 5,44, N 9,96 %.
Příklad 33
3-{3-[4-{2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-l ,5-dimethyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje methoxyskupinu, R2 představuje atom vodíku, R3 a R3 představují atomy vodíku a R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje CH a R6 a R7 představuje vždy methylskupinu.
Směs 3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu (550 mg, 1,53 mmol), vyrobeného podle příkladu 32, dimethylsulfátu (193 mg, 1,53 mmol) a 0,lN tetrabutylamoniumfluoridu (100 ml, 10 mmol v tetrahydrofuranu) se míchá 4 hodiny při 25 °C. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 3-(3-(4-(2methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-l,5-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion ve formě oleje. Takto získaná volná báze se překrystaluje z roztoku kyseliny chlorovodíkové v alkoholu za vzniku hydrochloridu 3-{3-[4—(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-l ,5-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 256 až 258 °C.
Analýza pro C2oH28N403.(HC1)2:
vypočteno: C 53,93, H 6,79, N 12,58 %, nalezeno: C 54,05, H 6,87, N 12,58 %.
Postupem popsaným v příkladu 33, ale za použití jiných výchozích látek namísto 3—{3—[4—(2— methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a/nebo dimethylsulfátu se vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce I:
za použití l-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá hydrochlorid l-(3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-3,5-dimethyl2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 242 až 244 °C.
Analýza pro C2oH28N403.(HC1)2:
vypočteno: C 53,93, H 6,78, N 12,58 %, nalezeno: C 53,70, H 6,92, N 12,58 %;
za použití 3-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion a 4-chlor-benzylchloridu se získá hydrochlorid l-(4-chlorbenzyl)-3(3-(4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3 H)-pyrimidindionu o teplotě tání 170 až 172 °C.
Analýzy pro C27H3oC1F3N403.HC1:
vypočteno: C 55,20, H 5,31, N 9,53 %, nalezeno: C 55,01, H 5,24, N 9,56 %;
za použití 3-(3-(4(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a 3-chlor-benzylchloridu se získá hydrochlorid l-(3-chlorbenzyl)-3
-70CZ 290004 B6 {3—[4—(2—(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin—1—yljpropyl}—5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 142 až 144 °C.
Analýza pro C27H3oC1F3N403.HC1:
vypočteno: C 55,03, H 5,33, N 9,50 %, nalezeno: C 54,80, H 5,27, N 9,46 %;
za použití 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a hydrochloridu 2-pikolylchloridu a překrystalováním z roztoku kyseliny filmařové v alkoholu se získá fumarát 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-l-pyrid-2-yl-methyl-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 134 až 135 °C.
Analýza pro C26H30F3N5O3.C4H4O4:
vypočteno: C 56,07, H 5,49, N 10,90 %, nalezeno: C 55,82, H 5,64, N 11,05 %;
za použití 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a 2-chlor-benzylchloridu se získá hydrochlorid l-(2-chlorbenzyl}-3{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH, 3 H)-pyrimidindionu o teplotě tání 152 až 153 °C.
Analýza pro C27H30CIF3N4O3.HCI:
vypočteno: C 55,20, H 5,31, N 9,53 %, nalezeno: C 54,99, H 5,38, N 9,56 %;
za použití 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a 2,6-di-methylbenzylchloridu a překrystalováním z roztoku kyseliny filmařové v alkoholu se získá fumarát 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-l-(2,6-dimethylbenzyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 121 až 124 °C.
Analýza pro C29H35F3N4O3.C4H4O4:
vypočteno: C 58,40, H 6,09, N 8,26 %, nalezeno: C 58,63, H 6,14, N 8,36 %;
za použití 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu a 4-methyl-benzylchloridu se získá hydrochlorid 3—{3—[4—(2—<2,2,2— trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-l-(4-methylbenzyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu o teplotě tání 141 až 143 °C.
Analýza pro C28H33F3N4O3.(HC1)2:
vypočteno: C 55,89, H 5,99, N 9,12 %, nalezeno: C 56,18, H 5,99, N 9,31 %.
-71 CZ 290004 B6
Příklad 34 l-(4-Methoxybenzyl)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)piperazin-l-yl]propyl}-2,4-dioxo-5( 1 H,3H)-pyrimidinkarboxamid
Dále je popsána výroba sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje methoxyskupinu, R2, R3 a R4 představují atomy vodíku a R5 představuje skupinu obecného vzorce (a), kde Z představuje CH, R6 představuje 4-methoxyfenylskupinu a R7 představuje karbamoylskupinu.
Směs 5-kyano-l-(4-methoxybenzyl)-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu (450 mg, 0,92 mmol) vyrobeného podle příkladu 25 a trifluoroctové kyseliny (4 ml) se 4 dny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje 10% vodným hydroxidem sodným a poté vodou, vysuší síranem sodným, přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Získá se l-(4-methoxybenzyl)-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-ylJpropyl}-2,4-dioxo-5(lH,3H)-pyrimidinkarboxamid ve formě pěny. Takto získaná volná báze se překiystaluje z roztoku kyseliny chlorovodíkové v alkoholu za vzniku hydrochloridu l—(4— methoxybenzyl)-3-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-2,4-dioxo-5(lH,3H)pyrimidinkarboxamidu o teplotě tání 157 až 158 °C.
Analýza pro C27H33N3O3.(HC1)2:
vypočteno: C 53,06, H 6,30, N 11,46 %, nalezeno: C 53,35, H 5,90, N 11,12 %.
Příklad 35 cis-3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5methyl-5,6-dihydro-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána příprava cis-izomeru sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje 2,2,2-trifluorethoxyskupinu, R2 představuje atom fluoru ve 4-poloze, R3 a R4 představuje vždy atom vodíku a R5 představuje skupinu vzorce (c), kde X představuje CH(OH), R6 představuje atom vodíku a jeden ze zbytků R8 představuje hydroxyskupinu a druhý methylskupinu.
Směs 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu (1,12 g, 2,52 mmol), vyrobeného podle příkladu 32, trifluoroctové kyseliny (0,86 g, 7,56 mmol), vody (0,82 ml) a dimethylsulfoxidu (22 ml) se ochladí na 0 až 5 °C a přidá se k ní N-bromsukcinimid (3,02 g/ml, 0,58 ml, 10,08 mmol). Výsledná směs se míchá ve tmě při 25 °C a smísí s 5% hydrogenuhličitanem sodným. Takto připravená směs se míchá 1 hodinu a zředí vodou (10 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí směsí vody a roztoku chloridu sodného (1 : 1, 1 x 30 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 93 : 7 za vzniku cis-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2trifluorethoxy)fenyl]piperazin-1 -yl} propyl)-5,6-dihydroxy-5-methy l-5,6-dihydro-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindionu (0,49 g, 1,03 mmol) o teplotě tání 110 °C. Tato volná báze (0,49 mg, 1,01) se překiystaluje z roztoku kyseliny fumarové v methanolu, čímž se získá fumarát cis-3-(3-{4-[4fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu (493 mg, 0,83 mmol) o teplotě tání 155 °C.
-72CZ 290004 B6
Analýza pro C20H26F4N4O5.C4H4O4:
vypočteno: C 48,49, H 5,09, N 9,42 %, nalezeno: C 48,33, H 5,08, N 9,61 %.
Postupem popsaným v příkladu 35, ale za použití 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifiuorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu namísto 3-(3-{4-[4-fluor-2(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu se získá ftimarát cis-3H(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 125 až 126 °C.
Analýza pro C2oH27F3N405.(C4H404)o>5.(H20)o,75: vypočteno: C 49,67, H 5,78, N 10,53 %, nalezeno: C 49,73, H 5,55, N 10,48 %.
Příklad 35A
Fumarát cis-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu vyrobený výše uvedeným způsobem, se rozpustí v ethanolu tak, aby výsledný roztok měl koncentraci 20 mg/ml. 2,0ml frakce se nastříkne na sloupec Chiralpak AS (2 x 250 cm) a eluuje směsí hexanu, ethanolu a diethylaminu v poměru 90 : 9,9 : 0,1 rychlostí 8,0 ml/min. Eluát se monitoruje pomocí UV absorpce při 238 nm. Jako první se eluuje (+)-enantiomer a jako druhý (-)-enantiomer.
Po několika nástřicích a elucích se frakce s vysokým obsahem (+}-enantiomeru spojí a zkoncentrují, čímž se získá 610 mg (1,28 mmol) volné báze. Tato látka se rozpustí v teplém methanolu (10 ml) a v roztoku se rozpustí kyselina fumarová (148 mg, 1,28 mmol). K výslednému roztoku se přidá ethylacetát (15 ml), čímž se získá suspenze jemného prášku. Suspenze se nechá stárnout při teplotě místnosti, přefiltruje a vysuší za vakua. Získaná pevná látka se překrystaluje za vzniku 400 mg (+)-enantiomeru fumarátu cis-3-(3-{4-[4-fluor-2(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu o teplotě tání 183,5 až 192,1 °C, [a]D = +13,2° (c = 0,35, CH3OH). Vyrobený produkt se analyzuje na analytickém sloupci Chiralpak AS, přičemž se zjistí, že obsahuje 94,9 % (+)-enantiomeru a 5,1 % (-)-enantiomeru.
Podobným způsobem se frakce vysoce obohacené o (-)-enantiomer spojí a zkoncentrují, čímž se získá 540 mg volné báze. Tato látka se rozpustí v teplém methanolu (10 ml) a ve vzniklém roztoku se rozpustí kyselina fumarová (130 mg). K methanolickému roztoku se přidá ethylacetát (15 ml). Vzniklá suspenze jemného prášku se nechá stárnout při teplotě místnosti, přefiltruje se a vysuší za vakua. Získá se 356 mg (-)-enantiomeru fumarátu cis-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2trifluorethoxy)fenyl]piperazin-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6“dihydro-2,4(lH,3H)pyrimidindionu o teplotě tání 169,5 až 178,0 °C, [a]D = -15,6° (c = 0,48, CH3OH). Vyrobený produkt se analyzuje na analytickém sloupci Chiralpak AS, přičemž se zjistí, že obsahuje 91,9 % (-)-enantiomeru a 8,1 % (+ý-enantiomeru.
Příklad 36 trans-3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5methyl-5,6-dihydro-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindion
Dále je popsána výroba trans-izomeru sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje
2,2,2-trifluorethoxyskupinu, R2 představuje atom fluoru ve 4-poloze, R3 a R4 představuje vždy
-73 CZ 290004 B6 atom vodíku a R5 představuje skupinu vzorce (c), kde X představuje CH(OH), R6 představuje atom vodíku a jeden ze zbytků R8 představuje hydroxyskupinu a druhý methylskupinu.
Směs cis-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-yl}propyl)-5,6-dihydroxy5-methyl-5,6-dihydro-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu (600 mg, 1,42 mmol), vyrobeného podle příkladu 35, monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (1,2 g, 6,3 mmol) a dimethylsulfoxid (46 ml) se 14 hodin zahřívá na 50 °C, nechá zchladnout na asi 25 °C, neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (4 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (1 * 20 ml) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se přečistí tak, že se nanese na preparativní desky se silikagelem, přičemž vyvíjení se provádí dvakrát směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 93 :7. Získá se trans3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4(lH,3H)-pyrimidindion (102 mg, 0,21 mmol) ve formě pěny.
Příklad 37
Dále jsou uvedeny reprezentativní příklady farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I.
Prostředek pro orální podávání
Roztok pro orální podávání má například následující složení:
Sloučenina obecného vzorce I monohydrát kyseliny citrónové hydroxid sodný aroma voda
100 až 1000 mg
105 mg mg
q.s. do 100 ml
Prostředek pro intravenózní podávání
Roztok pro intravenózní podávání má například následující složení:
Sloučenina obecného vzorce I monohydrát dextrózy monohydrát kyseliny citrónové hydroxid sodný voda pro injekce až 100 mg
q.s. do dosažení izotonicity roztoku
1,05 mg
0,18 mg
q.s. do 1,0 ml
Prostředek ve formě tablet
Reprezentativní prostředek ve formě tablet na bázi sloučeniny obecného vzorce I může například obsahovat:
Sloučenina obecného vzorce I mikrokrystalická celulóza kyselina stearová koloidní oxid křemičitý
1% 73% 25%
1%
-74CZ 290004 B6
Příklad 38
Funkční in vitro zkoušení sloučenin podle vynálezu, jakožto antagonistů αι-adreceptoru na izolované tkáni z králíka a krysy
Dále jsou popsány in vitro zkoušky pro měření relativního účinku zkoušených sloučenin na ct]-adrenoceptorem zprostředkované kontrakce izolovaného hladkého svalu krysí aorty a izolovaného hladkého svalu močového měchýře králíka.
Z krysy se izoluje hrudní aorta a ihned se ponoří do Krebsova roztoku (Krebsův roztok obsahuje tyto látky: chlorid sodný, 118,5 mM; hydrogenuhličitan sodný, 25 mM; dextrózu, 5 mM; chlorid draselný, 4,8 mM; chlorid vápenatý, 2,5 mM; síran hořečnatý, 1,2 mM; dihydrogenfosforečnan draselný, 1,2 mM; kokain, 0,03 mM; kortikosteron, 0,03 mM; propranolol, 0,001 mM; kyselinu askorbovou, 0,1 mM a indomethacin, 0,01 mM). Aorta se odříznutím zbaví vnější tkáně a potom se z jejího nejproximálnějšího segmentu odřízne příčný kroužek o délce asi 3 mm. Kroužek z aorty se potom vertikálně zavěsí do 10 ml lázně. Lázeň obsahuje Krebsův roztok udržovaný při teplotě 37 °C a konstantně provzdušňovaný plynnou směsí obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Na každý aortální kroužek se působí klidovým napětím 1 g. V průběhu zkoušení se klidové napětí periodicky upravuje tak, aby mělo stále hodnotu 1 g.
Močový měchýř králíka se vyprázdní a vyjme, odříznutím zbaví vnější tkáně a potom se z něho vyřízne příčný kroužek tkáně hrdla měchýře v místě ležícím nad uretrem a přibližně až do jedné třetiny cesty k močovému měchýři. Hrdlo měchýře se rozřízne rovnoběžně s vlákny podélného svalu tak, aby se získal plochý řez svalové tkáně. Plochý řez se rozřízne rovnoběžně s podélným svalem na několik plochých proužků. Proužky tkáně močového měchýře se zavěsí vertikálně do 10 ml lázně obsahující Krebsův roztok uchovávaný při teplotě 33 °C a konstantně provzdušňovaný plynnou směsí obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Na každý kroužek močového měchýře se působí klidovým napětím 5 g. Proužky se nechají relaxovat na klidové napětí 1 g a potom se klidové napětí v průběhu zkoušení periodicky upravuje tak, aby mělo stále hodnotu 1 g.
Kroužek z aorty a proužek z močového měchýře se 60 minut ekvilibruje, přičemž každých 15 minut se roztok v lázni vyměňuje za čerstvý. Potom se tkáň vystaví působení roztoku obsahujícího norepinefrin (0,1 až 10 μΜ) a když se dosáhne ustálené kontrakce, exponuje se tkáň roztoku bez norepinefrinu. Posledně uvedený roztok se vyměňuje za čerstvý každých 5 minut, celkem po dobu 30 minut. Kroužky z aorty se vystaví působení norepinefrinu a proužky z močového měchýře se vystaví působení fenylefrinu, přičemž v obou případech se používá kumulativní koncentrace. Nejprve se tedy izolovaná tkáň ponoří do lázně s roztokem obsahujícím prahovou koncentraci norepinefrinu nebo fenylefrinu na takovou dobu, dokud se nedosáhne ustálené kontraktilní odpovědi a potom se koncentrace agonisty kumulativně zvyšuje po 0,5 logaritmických přírůstcích tak dlouho, dokud se nedosáhne maximální nebo téměř maximální odpovědi. Norepinefrin vyvolává koncentračně závislou kontrakci kroužků aorty zprostředkovanou αι-adrenoceptorem. Fenylefrin vyvolává koncentračně závislou kontrakci proužku močového měchýře zprostředkovanou ai-adrenoceptorem.
pA2 = - log
zkoušené sloučeniny]
CR-1 vypočítá negativní logaritmus disociační konstanty (pA2) na αι-adrenoceptorech pro každou zkoušenou sloučeninu, jak v případě tkáně aorty, tak v případě tkáně močového měchýře. Výsledky pro některé reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce.
-75CZ 290004 B6
Srovnávací data selektivity vůči ai-adrenoceptoru
R1 R2 R3 R4 R5 Z R6 R7 pA2 (1) pA2(ao^ ) S(3)
F3EtO 4F- H- H- (a) CH H- Me- 8,88 6,88 100 (5)
F3EtO H- H- H- (a) CH H- Me- 9,3 7,86 28
F3EtO H- H- H- (a) CH H- Et- 9,4 7,3 127
F3EtO 4F- H- H- (a) CH H- H- 8,5 7,0 32
F3EtO H- H- H- (a) CH H- H- 9,1 8,1 10
EtO 4F- H- H- (a) CH H- Et- 8,95 8,07 8(4)
(1) pA2 - receptor asociovaný s hrdlem močového měchýře králíka, (2) pA2(a0) - receptor asociovaný s aortou potkana, (3) Relativní selektivita zkoušených sloučenin pAr-pA^), (4) pro srovnání s (5).
Zkoušené sloučeniny podle vynálezu jsou alespoň desetkrát účinnější při inhibici di-adrenoceptorem mediované kontrakce izolovaného hladkého svalu močového měchýře králíka vzhledem k aktivitě při inhibici αι-adrenoceptorem mediované kontrakce izolovaného hladkého svalu aorty potkana. Je tedy zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu selektivně inhibují aj-adrenoceptorem mediované kontrakce izolovaného hladkého svalu močového měchýře králíka. Ve srovnání s tím prazosyn, což je antagonista c^-adrenoceptoru předepisovaný při léčbě BPH, selektivně inhibuje αι-adrenoceptorem zprostředkované kontrakce izolovaného krysího hladkého svalu aorty.
Příklad 39
Funkční in vitro zkoušení sloučenin podle vynálezu, jakožto antagonistů cq-adrenoceptoru na izolované lidské tkáni
Dále jsou popsány in vitro zkoušky pro měření relativního účinku zkoušených sloučenin na αι-adrenoceptorem zprostředkované kontrakce izolovaného hladkého svalu arterie a močového měchýře člověka.
Humánní arterie se získají post mortem a ihned se ponoří do chladného fyziologického roztoku chloridu sodného. Do 24 hodin po vyjmutí se izolovaná arteriální tkáň umístí do Krebsova roztoku (Krebsův roztok obsahuje tyto látky: chlorid sodný, 118,5 mM; hydrogenuhličitan sodný, 25 mM; dextrózu, 5 mM; chlorid draselný, 4,8 mM; chlorid vápenatý, 2,5 mM; síran hořečnatý, 1,2 mM; dihydrogenfosforečnan draselný, 1,2 mM; kokain, 0,03 mM; kortikosteron, 0,03 mM; propranolol, 0,001 mM; kyselinu askorbovou, 0,1 mM a indomethacin, 0,01 mM). Arterie se odříznutím zbaví vnější tkáně a potom se z nařeže na příčné kroužky o délce asi 3 mm. Kroužky z arterie se potom vertikálně zavěsí do 10 ml lázně. Lázeň obsahuje Krebsův roztok udržovaný při teplotě 37 °C a konstantně provzdušňovaný plynnou směsí obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Na každý kroužek se působí klidovým napětím 1 až 1,5 g. V průběhu zkoušení se klidové napětí periodicky upravuje tak, aby mělo stále hodnotu 1 g.
Tkáň hladkého svalu humánní prostaty a hrdla močového měchýře se získá po radikální cystoprostatektomii nebo radikální prostatektomii a ihned se ponoří do Krebsova roztoku. Tkáň prostaty a močového měchýře se odříznutím zbaví vnější tkáně a potom se z ní nařežou proužky
-76CZ 290004 B6 o délce 0,8 až 1,2 cm a šířce 3 až 5 mm. Získané proužky se zavěsí vertikálně do 10 ml lázně obsahující Krebsův roztok uchovávaný při teplotě 37 °C a konstantně provzdušňovaný plynnou směsí obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Na každý svalový proužek se působí klidovým napětím 0,75 až 1 g a potom se klidové napětí v průběhu zkoušení periodicky upravuje tak, aby mělo stále hodnotu 1 g.
Arteriální kroužky a proužky z prostaty nebo hrdla močového měchýře se 60 minut ekvilibrují, přičemž každých 15 minut se roztok v lázni vyměňuje za čerstvý. Potom se tkáň vystaví působení roztoku obsahujícího norepinefrin (1 až 10 μΜ) a když se dosáhne ustálené kontrakce, exponuje se tkáň roztoku bez norepinefrinu. Posledně uvedený roztok se vyměňuje za čerstvý dvakrát každých 5 minut, celkem po dobu 30 minut. Kroužky zartérií a proužky z prostaty a hrdla močového měchýře se vystaví působení norepinefrinu, přičemž v obou případech se používá kumulativní koncentrace. Nejprve se tedy izolovaná tkáň ponoří do lázně s roztokem obsahujícím prahovou koncentraci norepinefrinu na takovou dobu, dokud se nedosáhne ustálené kontraktilní odpovědi a potom se koncentrace norepinefrinu kumulativně zvyšuje po 0,5 logaritmických přírůstcích tak dlouho, dokud se nedosáhne maximální nebo téměř maximální odpovědi. Norepinefrin vyvolává koncentračně závislou kontrakci kroužku arterie a proužku prostaty a hrdla močového měchýře zprostředkovanou aj-adrenoceptorem.
Potom se tkáň vystaví působení roztoku, který neobsahuje norepinefrin, přičemž roztok se nahrazuje čerstvým roztokem 2x za každých pět minut, celkem po dobu 30 minut. Poté co se ustaví základní napětí, a toto základní napětí se znovu nastaví na 1 g, vystaví se tkáň působení roztoku obsahujícího zkoušenou sloučeninu. Výměna roztoku za čerstvý se provádí každých 15 minut, celkem po dobu 60 minut. Za přítomnosti zkoušené sloučeniny se tkáň znovu vystaví působení norepinefrinu v kumulativní koncentraci, přičemž koncentrace norepinefrinu se zvyšuje tak dlouho, dokud se nedosáhne maximální odpovědi.
Stanoví se koncentrační poměr (CR) norepinefrinu, kterého je zapotřebí pro dosažení ekviaktivní odpovědi za nepřítomnosti a za přítomnosti zkoušené sloučeniny.
Z hodnot tohoto koncentračního poměru a molámí koncentrace zkoušené sloučeniny při zkoušce se ze vztahu pA = log [koncentrace zkoušené sloučeniny]
CR-1 vypočítá negativní logaritmus disociační konstanty (pA2) na ai-adrenoceptorech pro každou zkoušenou sloučeninu, jak v případě arteriální tkáně, tak v případě tkáně prostaty a hrdla močového měchýře.
Při zkoušení sloučenin obecného vzorce I výše uvedeným postupem se zjistí, že tyto sloučeniny selektivně inhibují αι-adrenoceptorem mediované kontrakce izolovaného hladkého svalu prostaty a hrdla močového měchýře člověka. Ve srovnání stím prazosyn neselektivně inhibuje cti-adrenoceptorem zprostředkované kontrakce izolovaného hladkého svalu humánních arterií i izolovaného hladkého svalu prostaty nebo hrdla močového měchýře člověka.
-ΊΊ CZ 290004 B6
Příklad 40
In vivo měření krevního tlaku krysy
Dále je popsána in vivo zkouška měření vlivu zkoušených sloučenin na krevní tlak normotenzivních a spontánně hypertenzivních kiys.
Normotenzivní nebo spontánně hypertenzivní kiysy o hmotnosti 0,25 až 0,45 kg se nechají 18 hodin bez potravy a anestetizují se etherem. Kiysám se izoluje pravá femorální véna a do této vény se zavede polyethylenová kanyla naplněná tekutinou pro podávání zkoušených látek ve formě bolu. Krysám se také izoluje pravá femorální arterie a do této arterie se zavede polyethylenová kanyla naplněná tekutinou, která je připojena k vnějšímu měřiči tlaku za účelem monitorování středního arteriálního krevního tlaku (MAP).
Krysy se umístí do oddělených klecí a nechají se zotavit z anesteze. Po 30 minutách stabilizace se krysám intravenózně podávají zkoušené sloučeniny nebo vehikulum a kontinuálně se monitoruje jejich krevní tlak po dobu alespoň 4 hodin po podání.
Při zkoušení sloučenin obecného vzorce I výše popsaným způsobem se zjistí, že tyto sloučeniny jsou podstatně méně účinné než prazosyn při snižování krevního tlaku.
Příklad 41
In vivo zkouška odpovědi na vychýlení do svislé polohy u krysy
Dále je popsána in vivo zkouška na normotenzivních krysách, kterou se měří sklon zkoušených sloučenin inhibovat reflexní udržování bazální úrovně krevního tlaku v odpovědi na vychýleni do vertikální polohy.
Normotenzivní krysy o hmotnosti 0,25 až 0,45 kg se nechají 18 hodin bez potravy a anestetizují se etherem. Krysám se izoluje pravá femorální véna a do této vény se zavede polyethylenová kanyla naplněná tekutinou pro podávání zkoušených látek ve formě bolu. Krysám se také izoluje pravá femorální arterie a do této arterie se zavede polyethylenová kanyla naplněná tekutinou, která je připojena k vnějšímu měřiči tlaku za účelem monitorování středního arteriálního krevního tlaku (MAP).
Krysy se nucené umístí do polohy naznak a nechají se zotavit z anesteze. Po 30 minutách stabilizace se krysám intravenózně podávají zkoušené sloučeniny nebo vehikulum a kontinuálně se monitoruje jejich krevní tlak, zatímco se vychýlí v úhlu 30 až 60° od vodorovné do vertikální polohy v době 15, 30 a 45 minut po podání.
Při zkoušení sloučenin obecného vzorce I výše popsaným způsobem se zjistí, že tyto sloučeniny jsou podstatně méně účinné než prazosyn při inhibici reflexního udržování bazální úrovně krevního tlaku v odpovědi na vertikální vychýlení.
Příklad 42
In vivo zkouška s měřením krevního a intrauretrálního tlaku u psa
Dále je popsána in vivo zkouška, kterou se měří relativní účinek zkoušených sloučenin na zvýšení intrauretrálního tlaku indukované stimulací hypogastrického nervu a na zvýšení diastolického krevního tlaku indukované fenylefrinem u anestetizovaného psa.
-78CZ 290004 B6
Psí kříženci (o hmotnosti 10 až 20 kg) se nechají bez potravy po dobu 12 až 18 hodin a anestetizují se intravenózním podáním sodné soli pentobarbitalu v dávce 35 mg/kg. Zvířatům se zavede endotracheální trubice a jejich plíce se mechanicky ventilují vzduchem z místnosti. Potom se izoluje pravá femorální véna zvířat a zavedou se do ní dvě polyethylenové kanyly, jedna po 5 podávání kontinuální infuze sodné soli pentobarbitalu (5 až lOmg/kg/h) a druhá pro podání zkoušené látky ve formě bolu. Zvířatům se také izoluje pravá femorální arterie a do jejich abdominální aorty se zavede polyethylenová kanyla naplněná tekutinou, která je připojena k vnějšímu měřiči tlaku, za účelem monitorování diastolického tlaku v aortě (DAP). Ventrálním středním abdominálním řezem se exponuje močový měchýř zvířat a vyprázdní se od moči za 10 použití injekční jehly č. 22. Močový měchýř se kanyluje probodnutím a zavedením naplněného balónkového katetru připojeného k vnějšímu měřiči tlaku za účelem monitorování prostatického intrauretrálního tlaku (IUP). Pečlivě se izoluje pravý hypogastrický nerv (HGN) a připojí se k Dastreho elektrodě za účelem stimulace nervu.
Takto připravená zvířata se nechají stabilizovat po dobu alespoň 30 minut a před zahájením zkušebního protokolu musí vykazovat stabilní bazální IUP po dobu alespoň 15 minut. Stimuluje se HGN (sekvencí pulsů 20 až 50 V, 10 Hz, 10 ms, celkem po dobu 10 sekund) za účelem indukce měřitelného zvýšení IUP. Potom se zvířatům podá fenylefrin (PE) podáním injekce bolu (0,5 až 0,6 mg/kg i.v.) za účelem indukce měřitelného zvýšení DUP. Stimulace HGN a injekční 20 podání PE bolu se opakuje každých 5 minut tak dlouho, dokud se nedosáhne za sebou tří reprodukovatelných zvýšení IUP a DAP. Podá se vehikulum (0,1 až 0,3 mg/kg) a po 20 minutách se opakuje stimulace HGN a injekce PE bolu. Potom se podá zkoušená sloučenina a po 20 minutách se znovu opakuje stimulace HGN a injekční podání PE bolu. Zkoušená sloučenina se podává přibližně každých 20 minut a její dávka se stupňuje tak dlouho, dokud se nedosáhne 25 maximální nebo téměř maximální inhibice zvýšení IUP a DAP.
Když se sloučeniny obecného vzorce I podrobí výše uvedenému zkoušení, zjistí se, že selektivně inhibují zvýšení IUP indukované stimulací HGN. Při srovnávacím měření s prazosynem se zjistí podobná inhibice zvýšení IUP a DAB.

Claims (21)

1. Piperazinové deriváty obecného vzorce I kde
R1 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy fluoru, nebo heteroarylskupinu;
R2 představuje kyanoskupinu, atom halogenu, atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu 45 zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až
6 atomy uhlíku, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je popřípadě dále substituována jedním až třemi atomy halogenu;
-79CZ 290004 B6
R3 a R4 představuje vždy atom vodíku nebo methylskupinu nebo dohromady tvoří ethylenskupinu; a
R5 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce a, b, c a d
Q. >R6 y-N -N \ O R7 VZ R7 VZ “N X O R8 VZ ν-γΗβ R8 (a) (b) (C) (Φ ,
kde
X představuje skupinu C(O), CH2 nebo CH(OH);
10 Y představuje skupinu CH2 nebo CH(OH);
Z představuje atom dusíku nebo skupinu C(R9), kde R9 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu;
15 R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího benzylskupinu a fenylskupinu, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je popřípadě dále substituována jedním až třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího 20 atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupinu;
R7 představuje karbamoylskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, atom vodíku, hydroxyiminomethylskupinu, hydroxymethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž 25 tato alkylskupina je popřípadě substituována jedním až třemi atomy fluoru; nebo dohromady s R9 tvoří tetramethylenskupinu; a
R8 představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu, methylskupinu nebo ethylskupinu;
přičemž ve výše uvedených definicích se pod pojmem „aryl“, rozumějí monocyklické nebo kondenzované karbocyklické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků obsahujících 6 až 14 atomů uhlíku, a pod pojmem „heteroaryl“ se rozumějí monocyklické nebo kondenzované heterocyklické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků s 5 až 14 atomy, z nichž je 1 až 5 35 tvořeno heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž kterýkoliv aryl nebo heteroaryl je popřípadě substituován jedním až dvěma zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a kyanoskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a N-oxidy.
2. Piperazinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje atom vodíku, atom halogenu hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R5 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce a, b a c, a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, a jejich farmaceuticky vhodné soli a N-oxidy.
-80CZ 290004 B6
3. Piperazinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R1 představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, 2,2,2-trifluorethoxyskupinu, oxazolylskupinu nebo pyrrolylskupinu; R2 představuje atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, hydroxyskupinu nebo methylskupinu; a R6 představuje atom vodíku, methylskupinu, cyklohexylmethylskupinu, pyridylmethylskupinu, pyrazinylmethylskupinu, fuiylmethylskupinu, thienylmethyískupinu, bifenylylmethylskupinu nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího benzylskupinu a fenylskupinu, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je popřípadě dále substituována jedním až třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom chloru, atom fluoru, methylskupinu a methoxyskupinu a R7 představuje karbamoylskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, atom vodíku, hydroxyiminomethylskupinu, hydroxymethylskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, trifluormethylskupinu nebo dohromady s R9 tvoří tetramethylenskupinu; X představuje CH2 a R8 při každém svém výskytu představuje atom vodíku, nebo X představuje CH(OH) a jeden ze zbytků R8 představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a N-oxidy.
4. Piperazinové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R1 představuje 2,2,2-trifluorethoxyskupinu; R3 a R4 představuje každý atom vodíku; R5 představuje skupinu obecného vzorce a, kde R7 představuje atom vodíku, hydroxymethylskupinu nebo methylskupinu a Z představuje C(R9), kde R9 představuje atom vodíku nebo methylskupinu, nebo skupinu obecného vzorce c, kde X představuje CH(OH), jeden ze zbytků R8 představuje hydroxyskupinu a druhý methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a N-oxidy.
5. Piperazinový derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R1 představuje 2,2,2-trifluorethoxyskupinu, Z představuje skupinu vzorce CH, R2 představuje atom vodíku, R6 představuje atom vodíku a R7 představuje methylskupinu, totiž 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion a jeho farmaceuticky vhodné soli.
6. Piperazinový derivát podle nároku 5, kterým je hydrochlorid 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu.
7. Piperazinový derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R1 představuje 2,2,2-trifluorethoxyskupinu, Z představuje skupinu vzorce CH, R2 představuje atom fluoru v poloze 4, R6 představuje atom vodíku a R7 představuje methylskupinu, totiž 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-2,4(lH,3H)-pyrimidindion a jeho farmaceuticky vhodné soli.
8. Piperazinový derivát podle nároku 7, kterým je fumarát 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu.
9. Piperazinový derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R1 představuje 2,2,2-trifluorethoxyskupinu, Z představuje skupinu vzorce CH, R2 představuje atom fluoru v poloze 4, R6 představuje atom vodíku a R7 představuje ethylskupinu, totiž 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-ethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion a jeho farmaceuticky vhodné soli.
10. Piperazinový derivát podle nároku 9, kterým je hydrochlorid 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-ethyl-2,4(lH,3H}-pyrimidindionu.
11. Piperazinový derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R1 představuje oxazol-2-ylskupinu, Z představuje skupinu vzorce CH, R2 představuje atom fluoru v poloze 4, R6 představuje atom vodíku a R7 představuje methylskupinu, totiž 3-{3-[4-(4-fluor-2-oxazol-2-ylfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion a jeho farmaceuticky vhodné soli.
12. Piperazinový derivát podle nároku 11, kterým je oxalát 3-{3-[4-(4-fluor-2-oxazol-2-ylfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-methyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu.
-81 CZ 290004 B6
13. Piperazinový derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R1 představuje 2,2,2-trifluorethoxyskupinu, Z představuje skupinu vzorce CH, R2 představuje atom fluoru v poloze 4, R6 představuje atom vodíku a R7 představuje hydroxymethylskupinu, totiž 3-(3-{4-[4-fluor-2(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-hydroxymethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion a jeho farmaceuticky vhodné soli.
14. Piperazinový derivát podle nároku 13, kterým je fumarát 3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5-hydroxymethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindionu.
15. Piperazinový derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R1 představuje 2,2,2-trifluorethoxyskupinu; R2 představuje atom fluoru v poloze 4; R3 a R4 představuje vždy atom vodíku; R5 představuje skupinu obecného vzorce (c), kde X představuje skupinu vzorce CH(OH); jeden ze symbolů R8 představuje hydroxyskupinu a druhý methylskupinu, totiž cis-3-(3-{4-[4-fluor-2(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4(lH,3H)-pyrimidindion a jeho farmaceuticky vhodné soli.
16. Piperazinový derivát podle nároku 15, kterým je (+)-enantiomer fumarátu cis-3-(3-{4-[4fluoru-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4( 1 H,3Hý-pyrimidindionu.
17. Piperazinový derivát podle nároku 15, kterým je (-)-enantiomer fumarátu cis-3-(3-{4—[4— fluoru-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]piperazin-l-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4( 1 H,3H)-pyrimidindionu.
18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství piperazinového derivátu podle některého z nároků 1 až 17 v kombinaci s farmaceuticky vhodným excipientem.
19. Způsob výroby piperazinových derivátů obecného vzorce I kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 1, a jejich farmaceuticky vhodných solí a N-oxidů, vyznačující se tím, že se
a) sloučenina obecného vzorce 3 (3) nebo její chráněný derivát, kde L představuje odstupující skupinu a každý ze symbolů R3, R4 a R5 má význam uvedený u obecného vzorce I v nároku 1, alkyluje sloučeninou obecného vzorce 2
N NH (2)
-82CZ 290004 B6 nebo jejím chráněným derivátem, kde každý ze symbolů R1 a R2 má význam uvedený u obecného vzorce I v nároku, a - je-li to zapotřebí - podrobí se výsledný produkt deprotekci; nebo se
b) sloučenina obecného vzorce H-R5, kde R5 má význam uvedený v nároku 1, alkyluje sloučeninou obecného vzorce 5 kde L představuje odstupující skupinu a každý ze symbolů R1, R2, R3 a R4 má význam uvedený u obecného vzorce I v nároku 1; a
c) popřípadě se dále debenzyluje sloučenina obecného vzorce I, kde R6 představuje benzylskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 představuje atom vodíku;
d) popřípadě se dále alkyluje sloučenina obecného vzorce I, kde R6 představuje atom vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího arylskupinu, heteroarylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z arylových a heteroarylových částí v každé ze skupin z výše uvedeného souboru je popřípadě dále substituována jedním až třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupinu;
e) popřípadě se dále oxiduje sloučenina obecného vzorce I za vzniku N-oxidového derivátu;
f) popřípadě se dále redukuje N-oxidový derivát sloučeniny obecného vzorce I za vzniku neoxidované formy;
g) popřípadě se dále převede sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl; a
h) popřípadě se dále převede solné forma sloučeniny obecného vzorce I na nesolnou formu.
20. Piperazinové derivát podle některého z nároků 1 až 17 pro použití jako farmaceuticky účinné látky, zejména pro léčení chorob, které jsou přímo nebo nepřímo spojeny s obstrukcí nižšího urinámího traktu vyvolanou benigní prostatickou hyperplazií.
21. Použití piperazinových derivátů podle některého z nároků 1 až 17 pro výrobu léčiv, zejména pro léčení chorob, které jsou přímo nebo nepřímo spojeny s obstrukcí nižšího urinámího traktu vyvolanou benigní prostatickou hyperplazií.
CZ19961696A 1995-06-09 1996-06-10 Piperazinové deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ290004B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48918395A 1995-06-09 1995-06-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ169696A3 CZ169696A3 (en) 1997-01-15
CZ290004B6 true CZ290004B6 (cs) 2002-05-15

Family

ID=23942748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961696A CZ290004B6 (cs) 1995-06-09 1996-06-10 Piperazinové deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0748800B1 (cs)
JP (1) JP2721147B2 (cs)
KR (1) KR100446877B1 (cs)
CN (1) CN1118459C (cs)
AR (1) AR003428A1 (cs)
AT (1) ATE201016T1 (cs)
AU (1) AU710754B2 (cs)
BR (1) BR9602705A (cs)
CA (1) CA2178548A1 (cs)
CO (1) CO4700472A1 (cs)
CZ (1) CZ290004B6 (cs)
DE (1) DE69612698T2 (cs)
DK (1) DK0748800T3 (cs)
ES (1) ES2157366T3 (cs)
GR (1) GR3036307T3 (cs)
HK (1) HK1013065A1 (cs)
HU (1) HU223594B1 (cs)
IL (1) IL118519A (cs)
MA (1) MA23899A1 (cs)
MY (1) MY113499A (cs)
NO (1) NO309424B1 (cs)
NZ (1) NZ286720A (cs)
PE (1) PE46497A1 (cs)
PL (1) PL188061B1 (cs)
PT (1) PT748800E (cs)
RU (1) RU2175322C2 (cs)
SA (1) SA96170263B1 (cs)
SG (1) SG45486A1 (cs)
TR (1) TR970073A2 (cs)
TW (1) TW340846B (cs)
UY (1) UY24257A1 (cs)
ZA (1) ZA964561B (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
ATE294779T1 (de) 1997-10-31 2005-05-15 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Arylpiperidinopropanol und arylpiperazinopropanol derivate und die selbe enthaltende pharmazeutika
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
DE69931100T2 (de) * 1998-03-30 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zu Fabrikation von Alpha 1l-Adrenorezeptor Antagonisten
SK932001A3 (en) * 1998-07-21 2001-08-06 Ranbaxy Lab Ltd ARYLPIPERAZINE DERIVATIVES USEFUL AS UROSELECTIVEì (54) ALPHA1-ADRENOCEPTOR BLOCKERS
AU1979799A (en) * 1998-07-21 2000-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
WO2000029386A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
GB2355264A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355263A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355456A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355457A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
MXPA02006848A (es) 2000-01-25 2002-12-13 Neurocrine Bioscience Inc Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina.
CN1230423C (zh) * 2000-11-30 2005-12-07 兰贝克赛实验室有限公司 可有效用作尿－选择性α1－肾上腺素能受体封阻剂的1,4－双取代的哌嗪衍生物
WO2003011841A1 (en) * 2001-08-02 2003-02-13 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,2,4-triazin-3,5-diones as gonadotropin-releasing hormone receptor (gnrh) antagonists
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7723344B2 (en) 2003-08-13 2010-05-25 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MY140489A (en) * 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
GB0400290D0 (en) 2004-01-08 2004-02-11 Medivir Ab dUTPase inhibitors
CN102134230B (zh) 2004-03-15 2019-06-28 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1655288A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-10 Institut Pasteur Aryl pyrimidyl compounds, pharmaceutical compositions comprising them, their use as antimicrobial agents
CN101068798B (zh) 2004-12-20 2010-05-12 卫材R&D管理有限公司 1-环丙基甲基-4-[2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006126635A1 (ja) * 2005-05-25 2006-11-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. ［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体
SI1942898T2 (sl) 2005-09-14 2014-08-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidil-peptidazni inhibitorji za zdravljenje diabetesa
CN102675221A (zh) * 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102008030091B4 (de) 2008-06-25 2011-03-03 Resprotect Gmbh Uracilderivate und deren Verwendung
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
RU2449994C1 (ru) * 2011-03-10 2012-05-10 Светлана Алексеевна Мещерякова 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность
WO2012129074A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Corcept Therapeutics, Inc. Pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
GB201318886D0 (en) * 2013-10-25 2013-12-11 Givaudan Sa Improvements i or relating to organic compounds
ES2819830T3 (es) 2016-03-17 2021-04-19 Hoffmann La Roche Derivado de 5-etiol-4-metil-pirazol-3-carboxamida que tiene actividad como agonista de TAAR
JPWO2021085389A1 (cs) * 2019-10-28 2021-05-06
EP4344545A1 (en) * 2021-04-28 2024-04-03 Nippon Soda Co., Ltd. Agricultural and horticultural fungicidal composition

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2727469A1 (de) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JPH02184667A (ja) * 1989-01-11 1990-07-19 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤
JPH0344379A (ja) * 1989-07-13 1991-02-26 Yamasa Shoyu Co Ltd Ｎ↑３―ピペラジノウラシル誘導体
JP2814600B2 (ja) * 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
HRP930210A2 (en) * 1992-02-25 1995-06-30 Recordati Chem Pharm Heterobicyclic compounds and pharmaceutical preparations containing them
FR2727682A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-07 Pf Medicament Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament

Also Published As

Publication number Publication date
AU710754B2 (en) 1999-09-30
HUP9601529A2 (hu) 1998-09-28
CN1118459C (zh) 2003-08-20
HK1013065A1 (en) 1999-08-13
HU223594B1 (hu) 2004-09-28
PL188061B1 (pl) 2004-12-31
NO309424B1 (no) 2001-01-29
HU9601529D0 (en) 1996-07-29
KR100446877B1 (ko) 2004-11-06
PT748800E (pt) 2001-10-30
UY24257A1 (es) 2000-12-29
ZA964561B (en) 1996-12-09
HUP9601529A3 (en) 2000-02-28
IL118519A (en) 1999-12-22
TR970073A2 (tr) 1997-02-21
EP0748800A2 (en) 1996-12-18
EP0748800B1 (en) 2001-05-09
IL118519A0 (en) 1996-09-12
BR9602705A (pt) 1998-09-08
NZ286720A (en) 1998-08-26
GR3036307T3 (en) 2001-10-31
DE69612698T2 (de) 2001-12-06
KR970001344A (ko) 1997-01-24
RU2175322C2 (ru) 2001-10-27
DE69612698D1 (de) 2001-06-13
DK0748800T3 (da) 2001-08-27
CA2178548A1 (en) 1996-12-10
PL314635A1 (en) 1996-12-23
SA96170263B1 (ar) 2006-05-23
PE46497A1 (es) 1997-12-04
SG45486A1 (en) 1998-01-16
AU5469096A (en) 1996-12-19
CO4700472A1 (es) 1998-12-29
NO962412L (no) 1996-12-10
JPH09100269A (ja) 1997-04-15
ATE201016T1 (de) 2001-05-15
TW340846B (en) 1998-09-21
AR003428A1 (es) 1998-08-05
NO962412D0 (no) 1996-06-07
JP2721147B2 (ja) 1998-03-04
EP0748800A3 (en) 1996-12-27
ES2157366T3 (es) 2001-08-16
CZ169696A3 (en) 1997-01-15
MY113499A (en) 2002-03-30
MA23899A1 (fr) 1996-12-31
CN1149051A (zh) 1997-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290004B6 (cs) Piperazinové deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US5859014A (en) Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
US10717711B2 (en) Amino quinazolines as kinase inhibitors
US5223505A (en) Pyrimidine derivatives
CZ9902436A3 (cs) Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
IL268010A (en) Pyrimidine compound and its pharmaceutical use
WO2015152367A1 (ja) オキソ複素環誘導体
WO2014059265A1 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
KR100802856B1 (ko) 아릴아민-치환된 퀴나졸린온 화합물
WO2000055143A1 (en) Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators
KR100415391B1 (ko) 항정신병성4-(1h-인돌릴-1-일)-1-치환된피페리딘유도체
AU628579B2 (en) Triazine or triazole condensed system having serotonin 2-receptor antagonistic activity
CZ85797A3 (cs) Deriváty chinoxalinu, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
JP2010173974A (ja) ピリドピリミジン−４−オン誘導体を含有する医薬の新規用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070610