JPH09100269A - α１−アドレナリン受容体拮抗剤としてのピリミジンジオン、ピリミジントリオン、トリアジンジオン、テトラヒドロキナゾリンジオン誘導体 - Google Patents

α１−アドレナリン受容体拮抗剤としてのピリミジンジオン、ピリミジントリオン、トリアジンジオン、テトラヒドロキナゾリンジオン誘導体

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JPH09100269A
JPH09100269A JP8145236A JP14523696A JPH09100269A JP H09100269 A JPH09100269 A JP H09100269A JP 8145236 A JP8145236 A JP 8145236A JP 14523696 A JP14523696 A JP 14523696A JP H09100269 A JPH09100269 A JP H09100269A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 血圧への影響、又は姿勢性低血圧を引き起こ
すことなしに、前立腺及び／又は下部泌尿管系の平滑筋
でのα1 −アドレナリン受容体の機能亢進を選択的に低
下させることのできる、α1 −アドレナリン受容体拮抗
剤を提供すること。 【解決手段】 式Ｉ： 【化１９】 〔式中、Ｒ1 は、アセチルアミノ、アミノ、シアノ、水
素、ヒドロキシル、ニトロ、メチルスルホニルアミノ、
（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル、アリール、ヘテロアリールな
ど；Ｒ2 は、シアノ、ハロ、水素、ヒドロキシル、（Ｃ
1 〜Ｃ6)アルキルなど；Ｒ3 及びＲ4 は、両方ともに水
素若しくはメチルであるか、又は一緒になってエチレン
であり；Ｒ5 は、ピリミジンジオン、ピリミジントリオ
ン、トリアジンジオン誘導体など〕で示される化合物、
並びに製薬上許容し得るその塩及びＮ−オキシド。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、α1 −アドレナリン受
容体拮抗剤としての、新規な〔３−（４−フェニルピペ
ラジン−１−イル）プロピル〕−、〔３−（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピ
ル〕−及び〔１−（４−フェニルピペラジン−１−イル
メチル）シクロプロパ−１−イルメチル〕−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、−２，４，６（１Ｈ，
３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン、−５，６−ジヒド
ロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、−１，
２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン及
び−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン誘導体、治療剤としてそれら使
用、並びにそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】α1 −
アドレナリン受容体は、平滑筋組織の収縮状態を仲介す
る。例えば、交感神経緊張活性は、血管平滑筋の収縮を
引き起こし、それは上昇した血圧へと導く。したがっ
て、α1 −アドレナリン受容体拮抗剤は、抗高血圧剤と
しての用途を提供する。α1 −アドレナリン受容体の刺
激は、尿道や膀胱頸部の平滑筋の収縮をも引き起こし、
尿流出の際の抵抗の増大へと導く。したがって、α1 −
アドレナリン受容体拮抗剤は、閉鎖性尿路疾患類、特
に、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）による閉鎖に直接的又は
間接的に関連する状態を治療するのに有用である〔Leop
ar H., The Prostate Supplement. 1990, 3, 75-84〕。
しかしながら、尿流出に関して治療効果を得るのに必要
なα1 −アドレナリン受容体拮抗剤の量は、血圧の過剰
な低下、及び／又は姿勢の変化の際に正常な血圧を維持
する機序の阻害（すなわち姿勢性低血圧）を生じること
がある。したがって、血圧への影響、又は姿勢性低血圧
を引き起こすことなしに、前立腺及び／又は下部泌尿管
系の平滑筋でのα1 −アドレナリン受容体の機能亢進を
選択的に低下させることのできる、α1 −拮抗剤が、望
まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の第一の特徴は、
式Ｉ：
【０００４】
【化７】
【０００５】〔式中、Ｒ1 は、アセチルアミノ、アミ
ノ、シアノ、トリフルオロアセチルアミノ、ハロ、水
素、ヒドロキシル、ニトロ、メチルスルホニルアミノ若
しくは２−プロピニルオキシ、又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキ
ル、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロ
アルキル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル
オキシ、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキルオキシ、（Ｃ3 〜
Ｃ6)シクロアルキル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルオキシ及び
（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルチオから選ばれる基（該基は、場
合により、１〜３個のハロゲン原子で更に置換されてい
てもよい）、又はアリール、アリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)ア
ルキル、アリールオキシ、アリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキ
ルオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロアリール
（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルオキシから選ばれる基（該アリー
ル及びヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロ
及びシアノから選ばれる１〜２個の基で更に置換されて
いてもよい）であり；Ｒ2 は、シアノ、ハロ、水素、ヒ
ドロキシル、又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル及び（Ｃ1 〜Ｃ
6)アルキルオキシから選ばれる基（該基は、場合によ
り、１〜３個のハロゲン原子で更に置換されていてもよ
い）であり；Ｒ3 及びＲ4 は、両方ともに水素若しくは
メチルであるか、又は一緒になってエチレンであり；そ
してＲ5 は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）：
【０００６】
【化８】
【０００７】（上記式中、Ｘは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ2 又は
ＣＨ（ＯＨ）であり；Ｙは、ＣＨ2 又はＣＨ（ＯＨ）で
あり；Ｚは、Ｎ、又はＣ（Ｒ9)（ここで、Ｒ9 は水素、
（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル又はヒドロキシルである）であ
り；Ｒ6 は、水素、又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル、（Ｃ3
〜Ｃ6)シクロアルキル及び（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル
（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルから選ばれる基（該基は、場合に
より、１〜３個のハロゲン原子で更に置換されていても
よい）、又はアリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ
1 〜Ｃ4)アルキル及びヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4)アル
キルから選ばれる基（該アリール及びヘテロアリール
は、場合により、ハロ、シアノ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル
オキシ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル及びアリールから選ばれ
る１〜３個の基で更に置換されていてもよい）であり；
Ｒ7 は、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルカノイル、カルバモイル、シ
アノ、ジ（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルアミノ、ハロ、水素、ヒ
ドロキシル、ヒドロキシイミノメチル、（Ｃ1〜Ｃ6)ア
ルキルスルホニル若しくは（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルチオ、
又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキ
ル、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキシ及び（Ｃ1 〜Ｃ6)アル
キルオキシ（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルから選ばれる基（該基
は、場合により、ハロ、ヒドロキシル又は（Ｃ1 〜Ｃ6)
アルキルオキシから選ばれる１〜３個の基で置換されて
いてもよい）、又はアリール、ヘテロアリール、アリー
ル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル及びヘテロアリール（Ｃ1 〜Ｃ
4)アルキルから選ばれる基（該アリール及びヘテロアリ
ールは、場合により、ハロ、シアノ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アル
キルオキシ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル及びアリールから選
ばれる１〜３個の基で更に置換されていてもよい）であ
るか、あるいはＲ7 とＲ9 は、一緒になって、テトラメ
チレンであり；そしてＲ8 は、それぞれ独立に、水素、
ヒドロキシル、メチル又はエチルである）で示される基
から選択される基である〕で示される化合物、並びに製
薬上許容し得るその塩及びＮ−オキシドに関する。
【０００８】本発明の第二の特徴は、１種類又はそれ以
上の適切な賦形剤との混合物中に式Ｉの化合物を含有す
る製剤組成物である。
【０００９】本発明の第三の特徴は、式Ｉの化合物の製
造法である。
【００１０】別途記述されない限り、明細書及び請求の
範囲で用いられる下記の用語は、以下に与えられる意味
を有する：
【００１１】（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルチオ、（Ｃ1 〜Ｃ6)
アルキル又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキシにおけるよう
な「アルキル」は、場合により、１〜３個のハロゲン原
子で置換されていてもよい、１〜指定された数の炭素原
子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する
（例えば、場合により置換されていてもよい（Ｃ1 〜Ｃ
4)アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、２，２，
２−トリフルオロエチルチオ等々を包含し；場合により
置換されていてもよい（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルは、メチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチ
ル等々を包含し；場合により置換されていてもよい（Ｃ
1 〜Ｃ6)アルキルオキシは、メトキシ、ジフルオロメト
キシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−
トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、sec −ブトキシ、tert−ブト
キシ等々を包含する）。
【００１２】「アルカノイル」は、１〜指定された数の
炭素原子を有する基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル等々）を意味する。
【００１３】（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル、（Ｃ3 〜Ｃ
6)シクロアルキル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル、（Ｃ3 〜Ｃ6)
シクロアルキルオキシ又は（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル
（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルオキシにおけるような「シクロア
ルキル」は、３〜指定された数の炭素原子を有する飽和
単環式炭化水素基を意味する（例えば、（Ｃ3 〜Ｃ6)シ
クロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル及びシクロヘキシルの基を包含し；（Ｃ3 〜
Ｃ6)シクロアルキルオキシは、シクロプロピルオキシ、
シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロ
ヘキシルオキシを包含する）。
【００１４】アリール、アリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキ
ル、アリールオキシ及びアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル
オキシにおけるような「アリール」は、６〜１４個の炭
素原子を有する芳香族炭化水素から誘導される有機基を
意味し、場合により、ハロ及びシアノから独立に選ばれ
る１〜２個の基で置換されていてもよく、単環式又は縮
合炭素環式の芳香環（例えばフェニル、ナフチル、アン
トラセニル、フェナントレニル等々）を包含する。
【００１５】ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1 〜
Ｃ4)アルキル、ヘテロアリールオキシ及びヘテロアリー
ル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルオキシにおけるような「ヘテロ
アリール」は、５〜１４個の原子を有し、そのうち１〜
５個はＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子である、芳
香族炭化水素から誘導される有機基を意味し、場合によ
り、ハロ及びシアノから独立に選ばれる１〜２個の基で
置換されていてもよく、単環式、縮合複素環式及び縮合
炭素環式、並びに複素環式の芳香環（例えばチエニル、
フリル、ピロリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、
オキサゾリル、インドリル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、イ
ソベンゾフラニル、プリニル、イソキノリル、プテリジ
ニル、ペルイミジニリル、イミダゾリル、ピリジル、ピ
ラゾリル、ピラジニル等々）を包含する。
【００１６】「カルバモイル」は、アミノカルボニルを
意味する。
【００１７】「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又
はヨードを意味する。
【００１８】「テトラメチレン」は、基−ＣＨ2 ・（Ｃ
Ｈ2)2 ・ＣＨ2 −を意味する。
【００１９】「離脱基」は、合成有機化学でそれに慣用
的に付随する意味を有する、すなわちアルキル化の条件
下で置き換え得る原子又は基を意味し、ハロゲン、及び
アルカン−又はアレーン−スルホニルオキシ、例えばメ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ及びトシルオキシ、並びにチエニ
ルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、テトラハロホ
スファオキシなどを包含する。
【００２０】「有機金属塩基」は、有機化合物と反応し
て、Ｍｅｔ1 が一価の電気的に陽性のいかなる金属元素
でもある、式：Ｒ−Ｍｅｔ1 で示される「金属化され
た」化合物を生じることができる塩基、代表的には、ア
ルキル金属の塩基、好ましくはアルキルアルカリ金属塩
基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルナトリウ
ム、ｎ−ブチルカリウムなど）を意味する。
【００２１】「動物」は、ヒト、ヒト以外の哺乳類、例
えばイヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、
ブタ及びシカ、並びに非哺乳類、例えば鳥類などを包含
する。
【００２２】「疾患」は、動物又はその一部のいかなる
不健康な状態も特定して包含し、該動物に適用された医
学若しくは獣医学的治療法により生じ得るか、又はそれ
に付随し得る不健康な状態、すなわちそのような治療法
の「副作用」も包含する。
【００２３】「場合による」又は「場合により」は、そ
れに続いて記載される事象又は状況が、発生しても、又
は発生しなくてもよく、そして、該記載が、該事象又は
状況が発生する場合、及びそれが発生しない場合を包含
することを意味する。例えば、「該基は、場合により、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていていてもよい」
という語句は、言及された基は、本発明の範囲内にある
ためには、置換されていても、又は置換されていなくて
もよいことを意味する。
【００２４】「保護基」は、合成有機化学でそれに慣用
的に付随する意味を有し、すなわち、多官能性化合物の
一反応性部位を、保護されていないもう一つの反応性部
位で化学反応を選択的に実施できるように、選択的に遮
断し、該選択的反応が完了した後には容易に除去できる
基を意味する。
【００２５】「保護剤」は、多官能性化合物と反応し、
反応性窒素原子に保護基を形成することになる薬剤を意
味する。
【００２６】化合物又は基に関して「保護されている」
とは、単数若しくは複数の反応性部位が保護基により遮
断されている、化合物又は基の誘導体を意味する。
【００２７】「脱保護」は、該選択的反応が実施された
後に存在する、いかなる保護基をも除去することを意味
する。
【００２８】「製薬上許容し得る」とは、全般的に安全
であり、無毒であり、かつ生物学的にも他の面でも不都
合ではない、製剤組成物を製造するのに有用であること
を意味し、ヒトの製剤の用途はもとより、獣医学的用途
にも許容し得ることを包含する。
【００２９】「製薬上許容し得る塩」は、上記に定義さ
れた限りでは、製薬上許容し得ることができ、望みの薬
理活性を有する塩を意味する。そのような塩は、臭化水
素酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸などのような無機酸；
又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ
スルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ケイ皮
酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、１，２−
エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グ
ルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコー
ル酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ｏ−（４−ヒドロキシ
ベンゾイル）安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレ
イン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスル
ホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２
−エン−１−カルボン酸、４，４′−メチレンビス（３
−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、ムコン
酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、３−フェニ
ルプロピオン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル
酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、tert−ブチル酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのよ
うな有機酸とで形成される酸付加塩を包含する。
【００３０】製薬上許容し得る塩は、存在する酸性のプ
ロトンが無機又は有機塩基と反応できる場合に形成され
てよい、塩基付加塩も包含する。許容し得る無機塩基
は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを包含す
る。許容し得る有機塩基は、ジエタノールアミン、エタ
ノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノール
アミン、トロメタミンなどを包含する。
【００３１】式Ｉの化合物に関する場合の「Ｎ−オキシ
ド」は、窒素が酸化状態にあるような化合物（すなわち
Ｏ＿Ｎ）を意味する。式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、
当業者には公知の方法により製造することができる。
【００３２】「治療有効量」は、疾患を治療するために
動物に投与された場合、該疾患に対するそのような治療
を実施するのに充分である量を意味する。
【００３３】用語「適量」は、記述された機能を達成す
るのに、例えば、溶液を望みの量（すなわち１００％）
にするのに充分な量を加えることを意味する。
【００３４】疾患を「治療すること」又は「治療」は、
（１）疾患に対して素因を有していてもよいが、疾患の
症状を未だ経験又は発現していない動物で、疾患が発生
するのを防ぐこと、（２）疾患を阻害する、すなわちそ
の発症を抑止すること、又は（３）疾患を緩和する、す
なわち疾患の緩解を生じることを包含する。
【００３５】異性とは、複数の化合物が、同一の分子式
を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序、
又は空間内でのそれらの原子の配置が異なる現象であ
る。空間内でのそれらの原子の配置が異なる異性体は、
「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異
性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせ得
ない立体異性体は、「鏡像異性体」、又は、場合により
光学異性体と呼ばれる。同一でない４個の置換基と結合
した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３６】１個のキラル中心を有する化合物は、キラ
リティーが反対である２つの鏡像異性形態を有し、個別
の鏡像異性体、又は鏡像異性体の混合物のいずれかとし
て存在し得る。等量の、キラリティーが反対である個別
の鏡像異性形態を含有する混合物は、「ラセミ混合物」
と呼ばれる。１個より多いキラル中心を有する化合物
は、２n-1 対の鏡像異性体を有する（ｎはキラル中心の
数）。１個より多いキラル中心を有する化合物は、個別
のジアステレオ異性体、又はジアステレオマーの混合物
のいずれかとして存在し得る。
【００３７】１個のキラル中心が存在する場合、立体異
性体は、そのキラル中心の絶対的立体配置により特徴付
けられる。絶対的立体配置とは、キラル中心に結合した
置換基の空間内での配置に帰する。問題のキラル中心に
結合した置換基は、Cahn、Ingold及びPrelogの順位則に
従って順位を付け、絶対的記述子Ｒ又はＳをかっこ内に
引用し、ハイフン及び化合物の化学名をその後に続け
る。
【００３８】式Ｉの化合物は、個別の立体異性体、又は
立体異性体の混合物として存在することができる。例え
ば、Ｒ5 が式（ｃ）又は（ｄ）の基である式Ｉの化合物
は、５，６−ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン部分の５及び／又は６位にキラル中心を有す
ることができる。キラル中心が５及び６位の双方に存在
する場合、２対の鏡像異性体が可能である（すなわち、
シス異性体とも呼ばれる５Ｒ、６Ｓ／５Ｓ、６Ｒの鏡像
異性体の対、及びトランス異性体とも呼ばれる５Ｒ、６
Ｒ／５Ｓ、６Ｓの鏡像異性体の対）。式Ｉの化合物を名
称又は式により参照し、立体配置は指定していない本願
の目的のためには、参照は、化合物の可能なすべての立
体配置に対してなされるものと理解しなければならな
い。
【００３９】式Ｉの化合物は、「Chemical Abstracts」
に全体的に整合する、許容され得る命名則に従って名付
けられている。例えば、Ｒ1 がメトキシであり、Ｒ2 、
Ｒ3及びＲ4 が、それぞれ水素である式Ｉの化合物の場
合には：Ｒ5 が、ＺがＣＨであり、Ｒ7 がメチルである
式（ａ）の基である場合は、３−｛３−〔４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
と名付けられ；Ｒ5 が、ＺがＣ（Ｒ9)であり、Ｒ7 及び
Ｒ9 が、一体となって、テトラメチレンである式（ａ）
の基である場合は、３−｛３−〔４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾ
リンジオンと名付けられ；Ｒ5 が、ＺがＮであり、Ｒ7
がメチルである式（ａ）の基である場合は、４−｛３−
〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−６−メチル−１，２，４−トリアジン
−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンと名付けられ；Ｒ5 が
式（ｃ）の基であり、Ｒ8 が、それぞれメチルである場
合は、３−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−５，５−ジメチル−
２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
と名付けられる。
【００４０】
【発明の実施の形態】
本発明の好適実施態様：本発明の最も広義の定義は、前
述したが、式Ｉの一定の化合物が好適である。例えば、
式Ｉの好適な化合物は、Ｒ1 が（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオ
キシ（場合により、１〜３個のフッ素原子で更に置換さ
れていてもよい）又はヘテロアリールであり；Ｒ2 が、
水素、ハロ、ヒドロキシル又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルで
あり；そしてＲ5 が式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選
ばれる基〔ここで、Ｒ6 は、水素、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキ
ル、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル
若しくはヘテロアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル、又はベ
ンジル及びフェニルから選ばれる基（該基は、場合によ
り、ハロ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキシ、（Ｃ1 〜Ｃ6)
アルキル及びアリールから選ばれる１〜３個の基で更に
置換されていてもよい）であり、そしてＲ7 は、カルバ
モイル、シアノ、ハロ、水素、ヒドロキシイミノメチ
ル、ヒドロキシメチル又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル（該ア
ルキルは、場合により、１〜３個のフッ素原子で更に置
換されていてもよい）であるか、又は、Ｒ9 と一緒にな
って、テトラメチレンである〕である場合の式Ｉの化合
物である。
【００４１】式Ｉの特に好適な化合物は、Ｒ1 がメトキ
シ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、オ
キサゾリル又はピロリルであり；Ｒ2 が水素、クロロ、
フルオロ、ヒドロキシル又はメチルであり；そしてＲ5
が式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選ばれる基〔ここ
で、Ｒ6 は、水素、メチル、シクロヘキシルメチル、ピ
リジルメチル、ピラジニルメチル、フリルメチル、チエ
ニルメチル若しくはビフェニルメチル、又はベンジル及
びフェニルから選ばれる基（該基は、場合により、クロ
ロ、フルオロ、メチル又はメトキシから選ばれる１〜３
の基で更に置換されていてもよい）であり、そしてＲ7
は、カルバモイル、シアノ、ハロ、水素、ヒドロキシイ
ミノメチル、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、プロ
ピル、トリフルオロメチルであるか、又は、Ｒ9 と一緒
になって、テトラメチレンであり、Ｘは、ＣＨ2 であ
り、Ｒ8 基は、それぞれ水素であるか、又はＸは、ＣＨ
（ＯＨ）であり、Ｒ8 基のうち一方は、ヒドロキシルで
ある〕である式Ｉの化合物である。
【００４２】式Ｉの最も好適な化合物は、Ｒ1 が２，
２，２−トリフルオロエトキシであり；Ｒ2 が水素、ク
ロロ、フルオロ、ヒドロキシル又はメチルであり；Ｒ3
及びＲ4 がそれぞれ水素であり；Ｒ5 が式（ａ）の基
〔ここで、Ｒ7 は、水素又はメチルであり、そしてＺ
は、Ｃ（Ｒ9)（ここで、Ｒ9 は、水素又はメチルであ
る）である〕であるか、又は式（ｃ）の基〔ここで、Ｘ
は、ＣＨ（ＯＨ）であり、Ｒ8基の一方は、ヒドロキシ
ルであり、そして他方は、メチルである〕であり；そし
てＲ6 が、水素、メチル、シクロヘキシルメチル、ピリ
ジルメチル、ピラジニルメチル、フリルメチル、チエニ
ルメチル若しくはビフェニルメチル、又はベンジル及び
フェニルから選ばれる基（該基は、場合により、クロ
ロ、フルオロ、メチル又はメトキシから選ばれる１〜３
個の基で更に置換されていてもよい）である式Ｉの化合
物である。
【００４３】薬理学及び効用：本発明の化合物のα1 −
アドレナリン受容体薬理学を、当技術に認められた手順
により決定した。ラットの単離された大動脈、及びウサ
ギの単離された膀胱の平滑筋のα1 −アドレナリン受容
体仲介収縮に対する、試験化合物の相対的効果を測定す
るための試験管内（in vitro）検定は、実施例３８に記
載されている。ヒトの単離された動脈、前立腺及び膀胱
の平滑筋のα1 −アドレナリン受容体仲介収縮に対す
る、試験化合物の相対的効果を測定するための試験管内
検定は、実施例３９に記載されている。正常血圧及び自
然性高血圧のラットでの試験化合物の血圧降下作用を測
定するための生体内（in vivo)検定は、実施例４０に記
載されている。仰臥から直立への姿勢変化に応答する基
礎血圧の反射維持に対する、試験化合物の効果を測定す
るための生体内検定は、実施例４１に記載されている。
血圧及び尿道内圧のα1 −アドレナリン受容体仲介上昇
に対する、試験化合物の相対的効果を測定するための生
体内検定は、実施例４２に記載されている。
【００４４】要約すると、本発明の化合物は、上記の手
順により試験し、前立腺及び下部泌尿管系の平滑筋の収
縮状態を仲介するα1 −アドレナリン受容体を選択的に
阻害することを見出した。本発明の化合物は、これまで
記載されたα1 −アドレナリン受容体拮抗剤に付随す
る、血圧降下作用及び／又は姿勢性低血圧を引き起こす
ことなく、尿流出における抵抗を低下させるものと思わ
れる。したがって、本発明の化合物は、閉鎖性尿路疾患
類、特に良性前立腺肥大による閉鎖に直接的又は間接的
に関連する状態を治療するのに有用である。
【００４５】投与及び製剤組成物：一般に、式Ｉの化合
物は、当業界に公知である、通常かつ許容し得るいかな
る方式を介しても、単独又は式Ｉの別の化合物若しくは
別の治療剤と組み合わせてのいずれかで、治療有効量で
投与される。治療有効量は、患者の疾患の重篤度、年齢
及び相対的健康度、用いる化合物の効力その他の要因に
応じて、広範囲に変動してよい。式Ｉの化合物の治療有
効量は、１日につき体重１kgあたり０．１μｇ（０．１
μg/kg）から１日につき体重１kgあたり１mg（１mg/k
g)、代表的には１〜１０μg/kg/ 日の範囲にわたってよ
い。したがって、８０kgのヒトに対する治療有効量は、
８μg/日〜８００mg/ 日、代表的には８０μg/日〜０．
８mg/ 日の範囲にわたってよい。
【００４６】そのような疾患を治療する当業者は、不当
な実験をなすことなく、かつ個人的知識及び本願の開示
を頼りにして、与えられた疾患に対する式Ｉの化合物の
治療有効量を確認することが可能である。
【００４７】一般に、式Ｉの化合物は、製剤組成物とし
て、下記の経路の一つにより投与される。経口、全身的
（例えば、経皮、経鼻若しくは直腸）又は非経口（例え
ば、筋内、静脈内若しくは皮下）。組成物は、錠剤、丸
薬、カプセル、半固体、粉末、徐放性配合物、溶液、懸
濁液、エリキシル、エーロゾル、又は他の適切ないかな
る組成物の形態からでも摂取でき、一般に、少なくとも
１種類の製薬上許容し得る賦形剤と組み合わせて、式Ｉ
の化合物を含有する。許容し得る賦形剤は、無害であ
り、投与を助け、式Ｉの化合物の治療的利益に不都合に
作用しない。そのような賦形剤は、当業者には一般的に
入手できるいかなる固体、液体、半固体であってもよ
く、又は、エーロゾル組成物の場合は、気体の賦形剤で
あってもよい。
【００４８】固体の製剤用賦形剤は、澱粉、セルロー
ス、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦
芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール
モノステアラート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク
などを包含する。液体及び半固体の賦形剤は、水、エタ
ノール、グリセリン、プロピレングリコール、及び石
油、動物、植物又は合成起原のものをはじめとする各種
の油（例えば、落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油等々）
から選んでよい。特に注射できる溶液に好適な液体担体
は、水、食塩水、水性デキストロース及びグリコール類
を包含する。
【００４９】式Ｉの化合物をエーロゾル形態に分散させ
るには、圧縮気体を用いてよい。この目的に適した不活
性気体は、窒素、二酸化炭素、亜酸化窒素等々である。
その他の適切な製剤用担体及びそれらの配合物は、A.R.
Alfonso, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th
Ed., Easton, Pa., Mack Publishing (1985）に記載さ
れている。
【００５０】組成物中の式Ｉの化合物の量は、配合物の
形式、単位投与量の大きさ、賦形剤の種類、及びその他
の製薬科学の当業者には公知である要因に応じて、広範
囲に変動してよい。一般に、目的組成物は、０．０００
００１〜１０．０重量％、好ましくは０．００００１〜
１．０重量％の式Ｉの化合物を含み、残余は１種類又は
それ以上の賦形剤である。
【００５１】好ましくは、該製剤組成物は、継続的治療
のためには単一の単位投与量の形態であるか、又は、症
状の緩和が特に要求される場合には、任意の単一単位投
与量の形態で投与される。式Ｉの化合物を含有する代表
的な製剤配合物は、実施例３７に記載されている。
【００５２】化学： 式Ｉの化合物：式Ｉの化合物は、下記の反応スキーム
Ｉ：
【００５３】
【化９】
【００５４】〔式中、Ｌは、離脱基であり、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ、式Ｉに関して上
記と同義である〕に示された工程により、製造すること
ができる。
【００５５】一般に、式Ｉの化合物は、場合により置換
された式２の１−フェニルピペラジンを、式３の化合物
又は保護されたその誘導体でアルキル化し、次いで、必
要な場合には、脱保護することにより製造することがで
きる。アルキル化は、１００〜２５０℃、代表的には１
５０〜２００℃、好ましくは１８０〜１９０℃で、その
ままで、実施することができ、１〜３時間を要する（詳
細には、下記の実施例２４を参照されたい）。別の方法
として、適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸セシウム、２，４，６−トリメチルピリジ
ン等々、好ましくは炭酸カリウム）及び、場合により、
ヨウ化物の塩（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチ
ウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウムなどのようなヨ
ウ化テトラアルキルアンモニウム等々、好ましくはヨウ
化ナトリウム）の存在下に、適切な不活性有機溶媒（例
えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、適切な
溶媒の適切なあらゆる混合物等々、好ましくはアセトニ
トリル）中で、４０〜９０℃、代表的には７０〜８５
℃、好ましくは還流温度で、反応を実施することがで
き、６〜７２時間を要する（詳細には、下記の実施例２
５を参照されたい）。
【００５６】窒素保護基が存在する場合の脱保護は、保
護基を除去し、望みの生成物を妥当な収率で与えるいか
なる手段によっても、実施することができる。保護基及
びその除去に適用できる手法の詳細な説明は、T.W.Gree
ne, Protective Groups in Organic Synthesis, John W
iley & Sons (1981)に見出すことができる。例えば、保
護基が２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルであ
る場合の脱保護の好都合な方法は、適切な不活性有機溶
媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘキサメ
チルホスホルアミド（ＨＥＭＰＡ）、適切な溶媒の適切
なあらゆる混合物等々、好ましくはＴＨＦ）中で、１０
〜６５℃、代表的には２０〜２５℃、好ましくは約２５
℃で、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて実施さ
れ、８〜２４時間を要する（詳細には、下記の実施例２
７を参照されたい）。保護基がメトキシメチルである場
合の脱保護は、適切な溶媒、代表的には水／アルコール
（９：１〜１：９）混合物（例えば、水／メタノール、
／エタノール、／イソプロパノール、／適切なアルコー
ルの適切なあらゆる混合物等々）、好ましくは水／イソ
プロパノール（７：１）中で、２０〜１００℃、代表的
には７０〜９０℃、好ましくはほぼ還流温度で、濃塩酸
を用いて実施することができ、２〜１４時間を要する。
【００５７】更に、式２又は３の化合物に存在するいか
なるヒドロキシル基も、適切な保護基（例えば、ベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、１−ナフチルメチル等々、
好ましくはベンジル）で保護しなければならない。ベン
ジルで保護されたヒドロキシル基を脱保護する好都合な
方法は、接触水素化によるものである。水素化は、ギ酸
アンモニウムの存在下に、適切な溶媒、代表的にはアル
コール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパ
ノール、アルコール類の適切なあらゆる混合物等々）、
好ましくはメタノール中で、５０〜６６℃、代表的には
６３〜６６℃、好ましくは還流温度で、適切な触媒（例
えば、炭素担持１０％パラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ）、
水酸化パラジウム、酢酸パラジウム等々、好ましくは１
０％Ｐｄ／Ｃ）を用いて実施する。別の方法として、０
〜５０psi 、代表的には１０〜２０psi 、好ましくは約
１５psi の水素雰囲気下に、２０〜５０℃、代表的には
２３〜２７℃、好ましくは２５℃で、保護された化合物
を触媒で処理することにより、ベンジル基を除去する。
【００５８】別の方法として、式Ｉの化合物は、下記の
反応スキームII：
【００５９】
【化１０】
【００６０】〔式中、Ｌは、離脱基であり、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ、式Ｉに関して上
記と同義である〕に示された工程により、製造すること
ができる。
【００６１】式Ｉの化合物を製造する別の方法は、式：
Ｈ−Ｒ5 の化合物（式４）、又は保護されたその誘導体
を式５の化合物でアルキル化し、次いで、必要な場合に
は、脱保護することを含む。アルキル化は、適切な塩基
（例えば、炭酸ナトリウム、フッ化テトラブチルアンモ
ニウム、水酸化ナトリウムを伴う塩化ベンジルトリメチ
ルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等々、好
ましくは炭酸カリウム）の存在下に、適切な不活性有機
溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、トル
エンと水との混合物、適切な溶媒の適切なあらゆる混合
物等々、好ましくはＴＨＦ）中で、１０〜４０℃、代表
的には２０〜２５℃、好ましくは約２０℃で実施し、１
〜２４時間を要する（詳細には、下記の実施例３０及び
３１を参照されたい）。脱保護は、反応スキームＩで説
明したとおりに実施する。
【００６２】別の方法として、適切な不活性有機溶媒
（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、ＤＭＦ、Ｎ
ＭＰ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、適切な溶媒の適切な
あらゆる混合物等々、好ましくはトリフルオロメタンス
ルホン酸）中で、１００〜１８０℃、代表的には１５０
〜１８０℃、好ましくは約９０℃で６〜２４時間、式４
の化合物を適切なシリル化剤（例えば、１，１，１，
３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、
Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド、ヘキサメ
チルシロキサン等々、好ましくはＨＭＤＳ）で処理し、
次いで、１モル当量の式５の化合物と、そのままで、又
は適切な不活性有機溶媒（例えば、トリフルオロメタン
スルホン酸、乾燥ベンゼン、トルエン、１，２−ジクロ
ロベンゼン、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物等々、
好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸）中で、６０
〜１５０℃、代表的には６０〜１１０℃、好ましくは約
７０℃で、０．２５〜１５時間反応させることにより、
式４の化合物のアルキル化を実施する。上記のとおり進
行させて、式Ｉの下記の化合物を製造した：１−（３−
｛４−〔２−メトキシフェニルピペラジン−１−イル〕
プロピル｝−５，６−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオンフマル酸塩、 融点：２１６〜２１８℃、 Ｃ20Ｈ28Ｎ4 Ｏ3 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ2 に対する分析： 計算値：Ｃ、５９．０１；Ｈ、６．６０；Ｎ、１１．４
７％； 実測値：Ｃ、５８．９５；Ｈ、６．６１；Ｎ、１１．３
６％。
【００６３】式２の化合物：式２の化合物は、商業的に
入手できるか、又は、当業者には公知の方法により製造
することができる。例えば、式２の化合物は、式６：
【００６４】
【化１１】
【００６５】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ、式Ｉ
に関して上記と同義である〕で示される化合物を、ビス
（クロロエチル）アミン塩酸塩と反応させることにより
製造することができる。この反応は、適切な塩基、代表
的には窒素塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン等々）又は炭酸塩の塩基
（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウ
ム等々）、好ましくは炭酸カリウム、及び、場合によ
り、ヨウ化物の塩（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化
リチウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウムなどのよう
なヨウ化テトラアルキルアンモニウム等々、好ましくは
ヨウ化ナトリウム）の存在下に、適切な不活性有機溶媒
（例えば、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール、２−メ
トキシエチルエーテル（ジグライム）、２−エトキシエ
タノール、キシレン、適切な溶媒の適切なあらゆる混合
物等々、好ましくはジグライム）中で、１１０〜１７０
℃、代表的には１４０〜１６５℃、好ましくは還流温度
で実施することができ、２〜２４時間を要する（詳細に
は、下記の実施例１３を参照されたい）。別の方法とし
て、反応を、そのままで、１５０〜３００℃、代表的に
は１８０〜２００℃、好ましくは約１８０℃で実施する
ことができ、２〜５時間を要する。
【００６６】好ましくは、適切な溶媒（例えば、キシレ
ン、ジグライム、ｏ−ジクロロベンゼン、ｎ−ヘキサノ
ール、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物等々、好まし
くはｏ−ジクロロベンゼン／ｎ−ヘキサノール（１０：
１））中で、１４０〜１８０℃、代表的には１６０〜１
８０℃、好ましくは還流温度で、ビス（クロロエチル）
アミン塩酸塩を式６の化合物の酸付加塩と反応させるこ
とにより、反応を実施し、１〜８時間を要する（詳細に
は、下記の実施例１４を参照されたい）。
【００６７】式２の化合物は、式７：
【００６８】
【化１２】
【００６９】〔式中、Ｌは、離脱基、代表的にはハロゲ
ン原子、好ましくはフルオロであり、Ｒ1 及びＲ2 は、
それぞれ、式Ｉに関して上記と同義である〕で示される
化合物を、場合により保護された１−金属化ピペラジ
ン、代表的には保護されたリチウム１−ピペラジニド、
好ましくはリチウム４−ベンジル−１−ピペラジニドと
反応させ、次いで、脱保護することによっても、製造す
ることができる。保護された１−金属化ピペラジニド
は、適切な不活性有機溶媒、好ましくはエーテル（例え
ば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、モノグライム、ジグラ
イム、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物等々、好まし
くはＴＨＦ）中の保護されたピペラジンの溶液を、−７
０〜１０℃、代表的には−３５〜５℃、好ましくは約０
℃に冷却し、有機金属の塩基、代表的にはアルキル金属
の塩基、好ましくはアルキルアルカリ金属の塩基（例え
ば、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルナトリウム、ｎ−
ブチルカリウム等々、好ましくはｎ−ブチルリチウム）
を、反応温度が１５℃未満、好ましくは５℃未満のまま
であるような速度で加え、次いで、反応を、−７０〜４
５℃、代表的には−１０〜３５℃、好ましくは約２５℃
で１０分〜１時間進行させることにより製造する。
【００７０】式７の化合物との反応は、１−金属化ピペ
ラジンを含有する溶液を、−６０〜１５℃、代表的には
−４５〜１０℃、好ましくは約０℃に冷却し、式７の化
合物を加え、次いで、反応を、−１０〜３０℃、代表的
には１５〜２５℃、好ましくは約２５℃で３０分〜４８
時間進行させることにより、実施する。保護基がベンジ
ルである場合の脱保護の好都合な方法は、０〜５０psi
、代表的には１０〜２０psi 、好ましくは約１５psi
の水素雰囲気下、適切な溶媒、代表的にはアルコール
（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノー
ル、アルコール類の適切なあらゆる混合物等々）、好ま
しくはメタノール中で、２０〜５０℃、代表的には２３
〜２７℃、好ましくは２５℃で、適切な触媒（例えば、
炭素担持１０％パラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ）、水酸化
パラジウム、酢酸パラジウム等々、好ましくは１０％Ｐ
ｄ／Ｃ）で処理することによるものである。ここ及び前
段に述べた反応工程のこれ以上の詳細は、下記の実施例
１６に与えられている。
【００７１】Ｒ1 がピロール−１−イルである式２の化
合物を製造する好都合な方法は、保護された４−（２−
アミノフェニル）ピペラジン、好ましくは４−（２−ア
ミノフェニル）ピペラジン−１−カルバルデヒドを、
２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させ、次
いで脱保護することを含む。１−カルバルデヒドとの反
応は、適切な溶媒、代表的には酸（例えば、濃酢酸、プ
ロピオン酸、トリフルオロ酢酸、適切な酸類の適切なあ
らゆる混合物等々）、好ましくは濃酢酸中で、１００〜
１５０℃、代表的には１１０〜１２０℃、好ましくは還
流温度で実施し、１〜３時間を要する。脱保護は、適切
な溶媒、代表的にはアルコール（例えば、エタノール、
メタノール、イソプロパノール、アルコール類の適切な
あらゆる混合物等々）、好ましくはメタノール中で、２
０〜６５℃、代表的には５０〜５５℃、好ましくは約５
０℃で、強塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リ
チウム、水酸化カリウム、塩基類の適切なあらゆる混合
物等々、好ましくは水酸化ナトリウム）を用いて実施す
ることができ、３〜６時間を要する。
【００７２】４−（２−アミノフェニル）ピペラジン−
１−カルバルデヒドは、１−クロロ−２−ニトロベンゼ
ンをピペラジン−１−カルバルデヒドと反応させて、４
−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルバルデ
ヒドを得、次いで還元することにより、製造することが
できる。１−カルバルデヒドと２−ニトロベンゼンとの
反応は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセト
ニトリル、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物等々、好
ましくはＤＭＦ）中で、５０〜１００℃、代表的には６
０〜８０℃、好ましくは約１００℃で実施し、２０〜５
０時間を要する。還元は、適切な溶媒、代表的にはアル
コール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパ
ノール、アルコール類の適切なあらゆる混合物等々）、
好ましくはメタノール中で、２０〜６５℃、代表的には
５０〜６５℃、好ましくは約６０℃で、適切な化学的還
元剤（例えば、ホウ化ニッケル、塩化第一スズ等々、好
ましくはホウ化ニッケル）を用いて実施することがで
き、１〜２０時間を要する。別の方法として、０〜５０
psi 、代表的には１０〜２０psi 、好ましくは約１５ps
i の水素雰囲気下で、適切な触媒（例えば、炭素担持１
０％パラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ）、水酸化パラジウ
ム、酢酸パラジウム等々、好ましくは１０％Ｐｄ／Ｃ）
を用いて、適切な溶媒、代表的にはアルコール（例え
ば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アル
コール類の適切なあらゆる混合物等々）、好ましくはメ
タノール中で、２０〜５０℃、代表的には２３〜２７
℃、好ましくは２５℃で、還元を実施することができ、
５〜４０時間を要する。この段落及び前段に述べた反応
工程のこれ以上の詳細は、下記の実施例１７に与えられ
ている。
【００７３】Ｒ2 がヒドロキシルである式２の化合物を
製造する好都合な方法は、Ｒ2 がメトキシである式２の
化合物を脱メチル化することを含む。脱メチル化は、適
切な水性の酸（例えば、水性臭化水素酸、塩酸ピリジ
ン、適切な酸類の適切なあらゆる混合物、好ましくは水
性臭化水素酸）中で、１００〜２００℃、代表的には１
２０〜１４０℃、好ましくは還流温度で５〜２０時間加
熱することにより、実施される（詳細には、下記の実施
例１８を参照されたい）。
【００７４】式３の化合物：一般に、式３の化合物は、
式：Ｈ−Ｒ5 の化合物（式４）、又は保護されたその誘
導体を、式８：
【００７５】
【化１３】
【００７６】〔式中、Ｌは、それぞれ離脱基であり、Ｒ
3 及びＲ4 は、それぞれ、式Ｉに関して上記と同義であ
る〕で示される化合物でアルキル化し、次いで、必要な
場合には、脱保護することにより製造することができ
る。反応は、適切な塩基（例えば、フッ化テトラｎ−ブ
チルアンモニウム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウ
ム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムなどのような
ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、水酸化テトラ
アルキルアンモニウム、水酸化カリウムを伴う塩化テト
ラアルキルアンモニウム、炭酸カリウム等々、好ましく
は臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム）の存在下に、適
切な不活性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセト
ニトリル、トルエンと水との混合物、適切な溶媒の適切
なあらゆる混合物等々、好ましくはＤＭＦ）中で、１０
〜４０℃、代表的には２０〜３０℃、好ましくは約２５
℃で実施し、１〜２４時間を要する（詳細には、下記の
実施例１９を参照されたい）。アルキル化は、式３の化
合物に存在する２個の第二級環窒素のいずれか又は双方
に、直接実施してもよい。適切な窒素保護基は、アルキ
ル化の方向付けを容易にすることができる。適切な保護
基は、メトキシメチル、２−（トリメトキシシリル）エ
トキシメチル、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル等々、好ましくはメトキシメチルを
包含する。脱保護は、反応スキームＩに関して上記のと
おりに進行させることにより、実施する（詳細には、下
記の実施例２０を参照されたい）。
【００７７】Ｒ6 が水素である式３の化合物は、Ｒ6 が
ベンジルである式３の対応する化合物を脱ベンジル化す
ることにより、製造することができる。脱ベンジル化
は、パラジウム触媒（例えば炭素担持１０％パラジウム
（１０％Ｐｄ／Ｃ）、湿潤炭素担持２０％水酸化パラジ
ウム、パラジウムブラック等々、好ましくは１０％Ｐｄ
／Ｃ）の存在下に、適切な溶媒、代表的にはアルコール
（例えば、メタノール、エタノール、２−エトキシエタ
ノール、適切なアルコール類の適切なあらゆる混合物等
々）、好ましくはメタノール中で、５０〜６６℃、代表
的には６２〜６６℃、好ましくは還流温度で、ギ酸アン
モニウムを用いて実施し、３〜９６時間を要する（詳細
には、下記の実施例２１を参照されたい）。
【００７８】Ｒ5 が式（ａ）の基〔ここで、Ｒ6 は、
（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル若
しくは（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキ
ル、又はアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル及びヘテロアリ
ール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルから選ばれる基（該アリール
及びヘテロアリールは、場合により、ハロ、シアノ、
（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキシ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル及
びアリールから選ばれる１〜３個の基で更に置換されて
いてもよい）である〕である式３の化合物は、Ｒ6が水
素である式３の対応する化合物を、１モル当量の適切な
アルキル化剤（例えば、ヨードメタン、臭化ベンジル、
臭化４−メチルベンジル、臭化シクロヘキシルメチル、
臭化ピラジン−２−イルメチル、臭化チエン−２−イル
メチル、臭化フル−３−イルメチル、臭化ビフェニル−
２−イルメチル等々）と、適切な塩基（例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリ
ウム等々、好ましくは炭酸カリウム）の存在下で反応さ
せることにより、製造することができる。反応は、適切
な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、適
切な溶媒の適切なあらゆる混合物等々、好ましくはＤＭ
Ｆ）中で、２２〜７０℃、代表的には４０〜６５℃、好
ましくは約４０℃で実施し、５〜２４時間を要する。
【００７９】Ｌがヒドロキシルであり、Ｒ3 及びＲ4
が、一緒になって、エチレンである式３の化合物は、対
応する３−若しくは１−（１−シアノシクロプロプ−１
−イルメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジ
オン、又は１−（１−シアノシクロプロプ−１−イルメ
チル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジン
トリオンを、それぞれ、加水分解して、対応する１−シ
クロプロパンカルボン酸を得、該カルボン酸をクロロギ
酸メチルと反応させて、対応するカルボン酸メトキシカ
ルボニルを得、次いで、該カルボン酸エステルを還元す
ることにより、製造することができる。加水分解は、ニ
トリルを酸（例えば、濃塩酸、酢酸、硫酸、トリフルオ
ロ酢酸、適切な酸類の適切なあらゆる混合物等々、代表
的には濃酢酸と濃塩酸との混合物、好ましくは約２０体
積％の酢酸／濃塩酸）とともに５０〜１５０℃、代表的
には１００〜１２０℃、好ましくは還流温度で、１〜５
時間加熱することにより、実施することができる。
【００８０】カルボン酸からカルボン酸メトキシカルボ
ニルへの転換は、適切な不活性有機溶媒（例えば、ＴＨ
Ｆ、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、エーテ
ル、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物等々、好ましく
はＴＨＦ）中で、不活性雰囲気（例えばアルゴン、窒素
等々）下、−２０〜２０℃、代表的には０〜１０℃、好
ましくは約０℃で実施し、０．２〜２時間を要する。カ
ルボン酸エステルの還元は、適切な化学的還元剤（例え
ば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム等々、
好ましくはホウ水素化ナトリウム）を用いて、０〜２５
℃、代表的には１０〜２０℃、好ましくは約２０℃で実
施することができ、１〜３時間を要する。Ｌがメタンス
ルホニルオキシであり、Ｒ3 とＲ4 とが、一緒になって
エチレンである式３の化合物は、Ｌがヒドロキシルであ
る式３の対応する化合物を、適切な不活性有機溶媒（例
えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、ピリジン、適切
な溶媒の適切なあらゆる混合物等々、好ましくは塩化メ
チレン）中で、０〜２５℃、代表的には０〜１０℃、好
ましくは約０℃で、塩化メタンスルホニルで処理するこ
とにより製造することができ、０．５〜２時間を要す
る。
【００８１】適切な３−及び１−（１−シアノシクロプ
ロパ−１−イルメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン、又は１−（１−シアノシクロプロパ−１
−イルメチル）−２，４，５（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピ
リミジントリオンは、式：Ｈ−Ｒ5 の化合物又は保護さ
れたその誘導体を、メタンスルホン酸１−シアノシクロ
プロパ−１−イルメチルでアルキル化することにより製
造する。アルキル化は、塩基（例えば、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、炭酸カリウム、リチウムヘキサメ
チルジシラジド等々、好ましくは水素化ナトリウム）の
存在下に、適切な不活性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、Ｔ
ＨＦ、アセトニトリル、適切な溶媒の適切なあらゆる混
合物等々、好ましくはＤＭＦ）中で、２０〜７０℃、代
表的には５０〜６０℃、好ましくは約５０℃で実施し、
４〜２４時間を要する。
【００８２】メタンスルホン酸１−シアノシクロプロプ
−１−イルメチルは、１−シアノシクロプロプ−１−イ
ルメタノールを、適切な不活性有機溶媒（例えば、塩化
メチレン、ジクロロエタン、ピリジン、適切な溶媒の適
切なあらゆる混合物等々、好ましくは塩化メチレン）中
で、０〜２５℃、代表的には０〜１０℃、好ましくは約
０℃で、塩化メタンスルホニルで処理することにより製
造し、０．５〜２時間を要する。
【００８３】１−シアノシクロプロプ−１−イルメタノ
ールは、１−シアノプロパン−１−カルボン酸を、１−
シアノプロパン−１−カルボン酸メトキシカルボニルへ
と転換し、次いで、該カルボン酸エステルを還元するこ
とにより製造する。カルボン酸からカルボン酸メトキシ
カルボニルへの転換、及びその後の、対応するアルコー
ルへの還元は、ともに、式３の化合物を対応する１−シ
クロプロパンカルボン酸から製造するために上に述べた
のと同様な様式で実施する。ここ及び前３段に述べた反
応工程のこれ以上の詳細は、下記の実施例２２に与えら
れている。
【００８４】１−シアノシクロプロパン−１−カルボン
酸は、１，２−ジブロモエタンをシアノ酢酸エチルと反
応させることにより、製造することができる。反応は、
水性第四級水酸化アンモニウム（例えば、水酸化トリエ
チルベンジルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモ
ニウム等々、好ましくは水酸化トリエチルベンジルアン
モニウム）の存在下で、０〜５０℃、代表的には１０〜
３０℃、好ましくは約２２℃で実施し、０．５〜２時間
を要する（詳細には、R.K. Singh, S.Danishefsky, J.
Org. Chem. 40, 2, 969 (1975)を参照されたい）。
【００８５】式３の化合物のＮ−オキシドは、式３の化
合物の酸化されていない形態を、適切な不活性有機溶媒
（例えば、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素、
好ましくは塩化メチレン）中で、−１０〜２５℃、代表
的には０〜１０℃、好ましくは約０℃で、酸化剤（例え
ば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、
過酢酸、３−クロロペルオキシ安息香酸等々）で処理す
ることにより製造することができ、１〜１４時間を要す
る（詳細には、下記の実施例２３を参照されたい）。
【００８６】式４の化合物：式４の化合物は、商業的に
入手できるか、又は当業者には公知の方法により製造す
ることができる。例えば、Ｒ6 が水素である式４の化合
物は、式：Ｒ7 ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＯＲ〔ここで、Ｒ7 は、
前記の式Ｉと同義である〕の酢酸エステル（例えば、イ
ソ吉草酸エチル、メトキシ酢酸メチル等々）を、ギ酸エ
チルと反応させて、対応する３−オキソプロピオン酸エ
ステルを得、３−オキソプロピオン酸エステルをチオ尿
素と反応させて、対応する２−チオキソ−４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンオンを得、次いで、チオキソピリミジ
ンオンを、対応するピリミジンジオンへ転換することに
より製造することができる。酢酸エステルとギ酸エチル
の反応は、適切な塩基（例えば、ナトリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド等
々）の存在下に、適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテ
ル、エタノール、ＴＨＦ、適切な溶媒の適切なあらゆる
混合物等々、好ましくはジエチルエーテル）中で、−１
０〜４０℃、代表的には０〜２５℃、好ましくは約１０
℃で実施し、２０〜９０時間を要する。チオ尿素との反
応は、適切な溶媒、代表的にはアルコール（例えば、エ
タノール、メタノール、イソプロパノール、アルコール
類の適切なあらゆる混合物等々）、好ましくはエタノー
ル中で、２０〜１００℃、代表的には５０〜８０℃、好
ましくは約７５℃で実施し、１〜１０時間を要する。チ
オキソピリミジンオンからピリミジンジオンへの転換
は、適切な溶媒（例えば、水、エタノール、ＤＭＳＯ、
適切な溶媒の適切なあらゆる混合物等々）中で、５０〜
１２０℃、代表的には７０〜１１０℃、好ましくは約１
００℃で、水性の酸（例えば、濃塩酸）を用いて実施
し、２〜１２時間を要する（詳細には、下記の実施例２
を参照されたい）。
【００８７】Ｒ5 が式（ａ）の基〔ここで、Ｒ6 は、
（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル若
しくは（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキ
ル、又はアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル及びヘテロアリ
ール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルから選ばれる基（該アリール
及びヘテロアリールは、場合により、ハロ、シアノ、
（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキシ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル及
びアリールから選ばれる１〜３個の基で更に置換されて
いてもよい）である〕である式４の化合物は、Ｒ6が水
素である式４の対応する化合物を、適切な塩基の存在下
に、１モル当量の適切なアルキル化剤と反応させること
により、製造することができる。反応は、Ｒ6 が水素で
ある式３の化合物をアルキル化するために上に述べたと
おりに、進行させることにより実施する（詳細には、下
記の実施例５を参照されたい）。
【００８８】別の方法として、Ｒ5 が式（ａ）の基〔こ
こで、Ｒ6 は、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル、ヘテロシクロ
（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル、アリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル
又はヘテロアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルである〕であ
る式４の化合物、及びＲ5 が式（ａ）の基である式４の
化合物の、一定の保護された誘導体は、Ｒ6 が水素であ
る式４の対応する化合物を、適切な不活性有機溶媒（例
えば、トリフルオロメタンスルホン酸、ＤＭＦ、ＮＭ
Ｐ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、適切な溶媒の適切なあ
らゆる混合物等々、好ましくはトリフルオロメタンスル
ホン酸）中で、１００〜１８０℃、代表的には１５０〜
１８０℃、好ましくは約９０℃で６〜２４時間、適切な
シリル化剤（例えば、１，１，１，３，３，３−ヘキサ
メチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、Ｎ，Ｏ−ビストリメチ
ルシリルアセトアミド、ヘキサメチルシロキサン等々、
好ましくはＨＭＤＳ）で処理し、次いで、１モル当量の
アルキル化剤（例えば、酢酸メトキシメチル、臭化ベン
ジル等々）と、そのままで、又は適切な不活性有機溶媒
（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、乾燥ベンゼ
ン、トルエン、１，２−ジクロロベンゼン、適切な溶媒
の適切なあらゆる混合物等々、好ましくはトリフルオロ
メタンスルホン酸）中で、６０〜１５０℃、代表的には
６０〜１１０℃、好ましくは約７０℃で、０．２５〜１
５時間反応させることにより、製造することができる
（詳細には、下記の実施例６を参照されたい）。
【００８９】Ｒ5 が式（ａ）の基〔ここで、Ｒ7 は、シ
アノである〕である式４の化合物は、（Ｚ）−１−シア
ノ−２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−アクリル
アミドを、式：ＮＨ2 Ｒ6 の化合物、又は保護されたそ
の誘導体〔ここで、Ｒ6 は、式Ｉに関して前記と同義で
ある〕と反応させることにより、製造することができ
る。反応は、適切な溶媒（例えば、水、エタノール、２
−メトキシエタノール、適切な溶媒の適切なあらゆる混
合物等々、好ましくは水）中で、３０〜１００℃、代表
的には５０〜７０℃、好ましくは約６０℃で実施し、
０．１〜２時間を要する（詳細には、下記の実施例１を
参照されたい）。
【００９０】Ｒ5 が式（ａ）の基である式４の保護され
た化合物は、Ｒ6 が水素である式４の対応する化合物
を、適切な保護剤（例えば、塩化２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル、ジ−tert−ブチルジカルボン酸エ
ステル等々）と反応させることにより、製造することが
できる。例えば、保護基が２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチルである式４の保護された化合物は、保護さ
れていない化合物を、適切な塩基（例えば、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ジエチルアニリン、炭酸カリウム、
水素化ナトリウム等々、好ましくは水素化ナトリウム）
の存在下に、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ、ＮＭＰ等々、好ましくはＤＭＦ）中で、０
〜３０℃、代表的には２０〜３０℃、好ましくは約２２
℃で、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルと
反応させることにより、製造することができ、１〜１６
時間を要する（詳細には、下記の実施例７を参照された
い）。
【００９１】Ｒ5 が式（ａ）の基〔ここで、Ｚは、Ｃ
（Ｒ9)であり、Ｒ7 とＲ9 は、一緒になって、−（ＣＨ
2)4 −であり、そしてＲ6 は、水素である〕である式４
の化合物（すなわち、５，６，７，８−テトラヒドロ−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）は、４−エ
トキシ−５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２（３Ｈ）−
キナゾリンオンを加水分解することにより、製造するこ
とができる。加水分解は、適切な溶媒、代表的にはアル
コール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパ
ノール、アルコール類の適切なあらゆる混合物等々）、
好ましくはエタノール中で、５０〜８５℃、代表的には
６０〜７０℃、好ましくは約６５℃で、酸（例えば、塩
酸）を用いて実施し、０．５〜５時間を要する（詳細に
は、C. Bischoff and E. Schroeder, J.f. prakt. Chem
ie, 327, 129-132 (1985）を参照されたい）。４−エト
キシ−５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２（３Ｈ）−キ
ナゾリンオンは、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸
エチルをシアナミドと反応させることにより、製造す
る。シアナミドとの反応は、適切な溶媒、代表的にはア
ルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロ
パノール、アルコール類の適切なあらゆる混合物等
々）、好ましくはエタノール中で、２５〜１００℃、代
表的には５０〜８０℃、好ましくは約７５℃で実施し、
１〜４０時間を要する。
【００９２】Ｒ5 が式（ｂ）の基である式４の化合物
は、Ｐが保護基（例えば、ベンジル、２−（トリメチル
シリル）エトキシメチル、tert−ブチルオキシカルボニ
ル等々）であり、Ｒ5 が式（ｂ）の基〔ここで、Ｒ6 は
水素である〕である式Ｐ−Ｒ5の対応する化合物を、適
切なアルキル化剤（例えば、ヨードメタン、臭化ベンジ
ル、臭化４−メチルベンジル、臭化シクロヘキシルメチ
ル、臭化ピラジン−２−イルメチル、臭化チエン−２−
イルメチル、臭化フル−３−イルメチル、臭化ビフェニ
ル−２−イルメチル等々）でアルキル化し、次いで、脱
保護することにより、製造することができる。同様にし
て、Ｒ5 が式（ｂ）の基であり、Ｒ6 がベンジルである
式４の化合物は、Ｒ6 が水素である式４の対応する化合
物を臭化ベンジルでアルキル化し、次いで、脱保護する
ことにより、製造することができる。
【００９３】アルキル化は、過剰量の適切な塩基（例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水
素化ナトリウム等々、好ましくは水素化ナトリウム）の
存在下に、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＥ、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物等々、
好ましくはＤＭＦ）中で、２０〜８０℃、代表的には３
０〜５０℃、好ましくは約５０℃で、少なくとも２モル
当量のアルキル化剤を用いて実施し、４〜４０時間を要
する。
【００９４】脱保護は、Ｒ6 により表された基を除去す
ることなく保護基を除去する、いかなる手段を用いて
も、実施することができる。例えば、保護基がベンジル
である場合の脱保護は、Ｒ6 がベンジルである式３の化
合物を脱ベンジル化するための上記のそれと同様な条件
下で、実施することができる（詳細には、下記の実施例
９を参照されたい）。保護基が２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチルである場合の脱保護は、式Ｉの同様
に保護された化合物を脱保護するための上記の条件下
で、実施することができる。
【００９５】Ｒ7 がヒドロキシメチルである式４の化合
物は、Ｒ7 が水素である式４の対応する化合物を、パラ
ホルムアルデヒドと反応させることにより製造すること
ができる。反応は、水性塩基（例えば、水性水酸化ナト
リウム、水性水酸化カリウム等々）の存在下で、２０〜
１００℃、代表的には４０〜６０℃、好ましくは約５０
℃で実施し、４０〜９０時間を要する（詳細には、下記
の実施例３を参照されたい）。
【００９６】Ｒ7 がヒドロキシイミノメチルである式４
の化合物は、Ｒ7 が水素である式４の対応する化合物
を、改良ライマー−ティーマン反応〔V.S. Gupta and
F.M. Huennekens, Biochemistry, vol.6(7), 2, 168 (1
967）を参照されたい〕により、２，４−ジオキソ−５
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンカルバルデヒド誘導体へ転
換し、次いで、カルバルデヒドを塩酸ヒドロキシルアミ
ンと反応させることにより、製造することができる。カ
ルバルデヒドの転換は、水性水酸化ナトリウムの存在下
に、１０〜１００℃、代表的には６０〜８０℃、好まし
くは還流温度で、クロロホルムを用いて実施することが
でき、０．５〜１５時間を要する。塩酸ヒドロキシルア
ミンとの反応は、酢酸カリウムの存在下に、適切な溶媒
（例えば、水、メタノール、１／１の水／メタノール、
適切な溶媒の適切なあらゆる混合物等々、好ましくは１
／１の水／メタノール）中で、２０〜１００℃、代表的
には６０〜９０℃、好ましくは還流温度で実施し、０．
２〜５時間を要する。上記の反応段階のそれ以上の詳細
は、下記の実施例４に与えられている。
【００９７】Ｒ6 が、場合により置換されていてもよい
アリール又はヘテロアリールである式４の化合物は、Ｒ
6 が水素である式４の化合物を、適切な銅源（例えば、
酸化銅（Ｉ）、銅青銅、臭化銅（Ｉ）等々、好ましくは
酸化銅（Ｉ））の存在下に、適切な不活性有機溶媒（例
えば、２，４，６−トリメチルピリジン、ジエチルアニ
リン、ＮＭＰ、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物等
々、好ましくは２，４，６−トリメチルピリジン）中
で、１００〜１８０℃、代表的には１５０〜１７５℃、
好ましくは還流温度で、適切なアルキル化剤（例えば、
１−フルオロ−４−ヨードベンゼン、ブロモベンゼン、
２−ブロモピリジン等々）と反応させることにより、製
造することができ、４〜２０時間を要する（詳細には、
下記の実施例８を参照されたい）。
【００９８】Ｒ5 が式（ｃ）の基〔ここで、Ｘは、Ｃ
（Ｏ）である〕である式４の化合物は、式：Ｈ2 ＮＣ
（Ｏ）ＮＨＲ6 の化合物（例えば、尿素、ベンジル尿素
等々）を式（Ｒ8)2 Ｃ（ＣＯＯＲ)2〔ここで、Ｒ6 及び
Ｒ8 は、それぞれ、式Ｉに関して上記と同義である〕の
マロン酸アルキルと反応させることにより、製造するこ
とができる。反応は、塩基（例えば、ナトリウムメトキ
シド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム等
々、好ましくはナトリウムメトキシド）の存在下に、適
切な溶媒、代表的にはアルコール（例えば、エタノー
ル、メタノール、イソプロパノール、アルコール類の適
切なあらゆる混合物等々）、好ましくはメタノール中
で、５０〜１００℃、代表的には６０〜７０℃、好まし
くは還流温度で実施する（詳細には、下記の実施例１０
を参照されたい）。
【００９９】式５の化合物：一般に、式５の化合物は、
式２の化合物を式８の化合物と反応させることにより、
製造する。反応は、適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等
々、好ましくは炭酸カリウム）の存在下に、適切な不活
性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭ
Ｐ、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物等々、好ましく
はアセトニトリル）中で、５０〜８５℃、代表的には７
０〜８０℃、好ましくは還流温度で実施し、２〜１６時
間を要する（詳細には、下記の実施例２８を参照された
い）。
【０１００】Ｌがヒドロキシルであり、Ｒ3 及びＲ4
が、両方ともにメチルである式５の化合物は、式２の化
合物を、保護されたハロゲン化３−ヒドロキシ−２，２
−ジメチルプロピオニル（例えば、塩化３−ベンジルオ
キシ−２，２−ジメチルプロピオニル）でアシル化し
て、対応する保護された３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チル−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１
−プロパノンを得、次いで、還元かつ脱保護して、対応
する２，２−ジメチル−３−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）−１−プロパノールを得ることにより、製
造することができる。アシル化は、適切な溶媒（例え
ば、ベンゼン、塩化メチレン、適切な溶媒の適切なあら
ゆる混合物等々）中で実施し、約０℃で０．１〜６時間
を要する。還元は、適切な化学的還元剤（例えば、水素
化アルミニウムリチウム等々）を用いて、適切な溶媒
（例えば、ＴＨＦ、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物
等々）中で実施することができ、還流温度で１〜３０時
間を要する。保護基がベンジルである場合の脱保護は、
適切な溶媒、代表的にはアルコール（例えば、メタノー
ル、適切なアルコール類の適切なあらゆる混合物等々）
中で、還流温度で２〜１４時間の相間移動接触水素化
（例えばギ酸アンモニウム、Ｐｄ／Ｃ等々）により、好
都合に実施することができる。１−プロパノールは、適
切な溶媒（例えば、塩化メチレン、ピリジン、適切な溶
媒の適切なあらゆる混合物等々）中で、適切なハロゲン
化剤（例えば、塩化ｐ−トルエンスルホニル等々）と反
応させることにより、対応する１−クロロ−２，２−ジ
メチル−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プ
ロパンへと転換することができ、約２５℃で０．１〜１
２時間を要する。
【０１０１】保護されたハロゲン化３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピオニルは、シアノ酢酸エチルを
メチル化して、２−シアノ−２−メチルプロピオン酸を
得、プロピオン酸を還元し、保護して、保護された３−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルを得、
保護された３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン
ニトリルを加水分解して、保護された３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピオン酸を得、そうして、プロピ
オン酸を対応する酸ハロゲン化物へ転換することによ
り、製造する。メチル化は、塩基（例えば、水酸化トリ
エチルベンジルアンモニウム等々）の存在下に、適切な
溶媒（例えば、水、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物
等々）中で、適切なメチル化剤（例えばヨードメタン等
々）を用いて実施することができ、約２０℃で１〜１２
時間を要する。還元は、プロピオン酸を、−５〜０℃で
０．１〜２時間、クロロギ酸メチルと反応させ、次い
で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、適切な溶媒の適切な
あらゆる混合物等々）中で、約２０℃で１〜４時間、適
切な化学的還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウム等
々）と反応させることにより、実施する。保護基がベン
ジルである場合の保護は、保護されていない３−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルを、約−５℃
で１〜４時間、臭化ベンジルと反応させることにより、
実施することができる。加水分解は、適切な溶媒、代表
的にはアルコール（例えば、メタノール、適切なアルコ
ールの適切なあらゆる混合物等々）中で、還流温度で２
〜１２時間、水性塩基（例えば、１０％水酸化ナトリウ
ム等々）を用いて実施することができる。酸ハロゲン化
物への転換は、適切な溶媒（例えば、ベンゼン、塩化メ
チレン、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物等々）中
で、適切なハロゲン化剤（例えば、塩化オキサリル等
々）を用いて実施することができ、約２５℃で１〜６時
間を要する。ここ及び前段で述べた反応工程のそれ以上
の詳細は、下記の実施例２９に与えられている。
【０１０２】式６の化合物：式６の化合物は、対応する
ニトロベンゼンを還元することにより、製造することが
できる。還元は、適切な化学的還元剤を用いるか、又は
接触水素化により実施することができ、Ｒ1 がピロール
−１−イルである式２の化合物を製造する際に、４−
（２−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルバルデヒ
ドを還元するために上述したそれと同様な方式で、実施
する。式６の化合物を製造するのに適したニトロベンゼ
ンは、商業的に入手できるか、又は当業者には公知の方
法により、製造することができる。例えば、適切な２−
オキシニトロベンゼンは、２−フルオロニトロベンゼン
を、強塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチル
ジシラジド等々、好ましくはカリウムtert−ブトキシ
ド）の存在下で、適切なアルコール（例えば、メタノー
ル、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール
などのような（Ｃ1 〜Ｃ6)アルコール；シクロプロピル
メタノール、２−シクロヘキシルエタノールなどのよう
な（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルコール；フェノールなどのよ
うなアリールアルコール；ベンジルアルコールなどのよ
うなアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルコール；２−ピリジノー
ルのようなヘテロアルコール；２−ピリジンメタノール
などのようなヘテロ（Ｃ1 〜Ｃ4)アルコール）と反応さ
せることにより、製造することができる。反応は、適切
な溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、
tert−ブチルメチルエーテル、溶媒の適切なあらゆる混
合物等々、好ましくは１，２−ジメトキシエタン）中
で、−３０〜３０℃、代表的には−２０〜２０℃、好ま
しくは約−１０℃で実施し、０．２〜２時間を要する
（詳細には、下記の実施例１１を参照されたい）。
【０１０３】別の方法として、適切な２−オキシニトロ
ベンゼンは、対応する２−ニトロフェノールを、適切な
塩基、代表的には窒素塩基（例えば、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等々）又は炭
酸塩の塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸セシウム等々）、好ましくは炭酸カリウムの存在下
に、適切な不活性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、
ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物
等々、好ましくはＤＭＦ）中で、６０〜１６０℃、代表
的には１４０〜１６０℃、好ましくは約１５０℃で、Ｌ
が離脱基（代表的には、メタンスルホニルオキシ）であ
り、Ｒ1 が２−プロピニル、又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキ
ル、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル及び（Ｃ3 〜Ｃ6)シク
ロアルキル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルから選ばれる基（該基
は、場合により、１〜３個のハロゲン原子で置換されて
いてもよい）、又はアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル及び
ヘテロアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルから選ばれる基
（該アリールやヘテロアリールは、場合により、ハロ、
シアノ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキシ、（Ｃ1 〜Ｃ6)ア
ルキル及びアリールから選ばれる１〜３個の基で更に置
換されていてもよい）である式Ｒ−Ｌの化合物と反応さ
せることにより、製造することができ、１０〜２４時間
を要する（詳細には、下記の実施例１２を参照された
い）。
【０１０４】式７の化合物：式７の化合物は、商業的に
入手できるか、又は当業者には公知の方法により、製造
することができる。例えば、Ｌがフルオロであり、Ｒ1
がオキサゾール−２−イルであり、Ｒ2 が水素である式
７の化合物（すなわち、２−フルオロ−１−オキサゾー
ル−２−イルベンゼン）は、２−フルオロ安息香酸塩化
物を２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩と反応させ
て、２−フルオロ−１−（４，５−ジヒドロオキサゾー
ル−２−イル）ベンゼンを得、次いで、酸化することに
より、製造することができる。２−ブロモエチルアミン
臭化水素酸塩との反応は、適切な塩基、代表的には窒素
塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン等々、好ましくはトリエチルアミン）
の存在下に、適切な溶媒（例えば、ベンゼン、塩化メチ
レン、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、適切な溶媒の適切な
あらゆる混合物等々、好ましくはベンゼン）中で、５０
〜１１０℃、代表的には１００〜１１０℃、好ましくは
還流温度で実施し、２〜２０時間を要する。酸化は、適
切な溶媒（例えば、ベンゼン、塩化メチレン、１，２−
ジクロロエタン、デカリン、適切な溶媒の適切なあらゆ
る混合物等々、好ましくはベンゼン）中で、２０〜１５
０℃、代表的には５０〜１２０℃、好ましくは還流温度
で、適切な酸化剤（例えば、過酸化ニッケル水和物、二
酸化マンガン等々、好ましくは過酸化ニッケル水和物）
を用いて実施することができ、２〜４０時間を要する。
この段落で述べた反応工程のこれ以上の詳細は、下記の
実施例１５に与えられている。
【０１０５】追加の工程 Ｒ5 が式（ｃ）の基〔ここで、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）であ
り、Ｒ8 の一つは、シス−ヒドロキシルである〕、又は
式（ｄ）の基〔ここで、Ｒ8 の一つは、シス−ヒドロキ
シルである〕である式Ｉの化合物は、Ｒ5 が式（ａ）又
は（ｂ）の基〔それぞれ、Ｚは、ＣＨである〕である式
Ｉの対応する化合物をヒドロキシル化することにより、
製造することができる。ヒドロキシル化は、適切な水性
溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ等々の９：１〜１：９
水性混合物、好ましくは５：１のＤＭＳＯ／水）中で、
０〜４０℃、代表的には１０〜２５℃、好ましくは約２
０℃で４〜２４時間を要して、酸（例えばギ酸、トリフ
ルオロ酢酸等々）及びＮ−ブロモスクシンイミドで処理
し、次いで、適切な水性塩基（例えば、水性重炭酸ナト
リウム、重炭酸カリウム、リン酸水素２ナトリウム等
々、好ましくは水性重炭酸ナトリウム）で、−１０〜３
０℃、好ましくは約１０℃で１０〜３０分間処理するこ
とにより、pH７〜８に中和して、実施することができる
（詳細には、下記の実施例３５を参照されたい）。
【０１０６】Ｒ6 が水素である式Ｉの化合物は、Ｒ6 が
ベンジルである式Ｉの化合物を脱ベンジルすることによ
り、製造することができる。脱ベンジルは、Ｒ6 がベン
ジルである式３（ａ）の化合物を脱ベンジルするために
上に述べたのと同様な条件下で、実施する（詳細には、
下記の実施例３２を参照されたい）。
【０１０７】Ｒ6 が、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル、（Ｃ3 〜
Ｃ6)シクロアルキル若しくは（Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキ
ル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル、又はアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)ア
ルキル及びヘテロアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルから選
ばれる基（該アリール及びヘテロアリールは、場合によ
り、ハロ、シアノ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキシ、（Ｃ
1 〜Ｃ6)アルキル若しくはアリールから選ばれる１〜３
個の基で更に置換されていてもよい）である式Ｉの化合
物は、Ｒ6 が水素である式Ｉの化合物を、適切なアルキ
ル化剤（例えば、ジメチル硫酸、臭化ベンジル、臭化４
−メチルベンジル、臭化シクロヘキシルメチル、塩化ピ
リジ−２−イルメチル、塩化１，６−ジメチルベンジ
ル、塩化７−クロロベンジル、臭化ピラジン−２−イル
メチル、臭化チエン−２−イルメチル、臭化フロ−３−
イルメチル、臭化ビフェニル−２−イルメチル等々）と
反応させることにより、製造することができる。代表的
には、反応は、適切な塩基（例えば、フッ化テトラブチ
ルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム
などのようなハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、
水酸化テトラアルキルアンモニウム、水酸化カリウムを
伴う塩化テトラアルキルアンモニウム、炭酸カリウム等
々、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウム）の存
在下に、適切な不活性有機溶媒（例えばＴＭＦ、ＤＭ
Ｅ、ＤＭＦ、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物等々、
好ましくはＴＨＦ）中で、１０〜５０℃、代表的には２
０〜２５℃、好ましくは約２０℃で実施し、１〜２０時
間を要する（詳細には、下記の実施例３３を参照された
い）。
【０１０８】Ｒ6 が、場合により置換されたアリール又
はヘテロアリールである式Ｉの化合物は、Ｒ6 が水素で
ある式Ｉの化合物を、適切な銅源（例えば、酸化銅
（Ｉ）、銅青銅、臭化銅（Ｉ）等々、好ましくは酸化銅
（Ｉ））の存在下に、適切な不活性有機溶媒（例えば、
２，４，６−トリメチルピリジン、ジエチルアニリン、
ＮＭＰ、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物等々、好ま
しくは２，４，６−トリメチルピリジン）中で、１００
〜１８０℃、代表的には１５０〜１７０℃、好ましくは
還流温度で、適切なアルキル化剤（例えば、１−フルオ
ロ−４−ヨードベンゼン、ブロモベンゼン、２−ブロモ
ピリジン等々）と反応させることにより、製造すること
ができ、４〜２４時間を要する。
【０１０９】Ｒ7 がカルバモイルである式Ｉの化合物
は、Ｒ7 がシアノである式Ｉの化合物を、５０〜１００
℃、代表的には７０〜８５℃、好ましくは還流温度で
０．１〜９６時間、酸（例えば、トリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡ）、濃硫酸、適切な酸の適切なあらゆる混合物等
々、好ましくはＴＦＡ）で処理することにより、製造す
ることができる（詳細には、下記の実施例３４を参照さ
れたい）。
【０１１０】Ｒ1 がアミノである式Ｉの化合物は、Ｒ1
がニトロである式Ｉの化合物を水素化することにより、
製造することができる。水素化は、適切なアルコール溶
媒（エタノール、メタノール、適切なアルコール類の適
切なあらゆる混合物等々、好ましくはエタノール）中
で、２０〜４０℃、代表的には２０〜３０℃、好ましく
は約２５℃で、１５〜４０psi 、代表的には１５〜３０
psi 、好ましくは約１５psi で、適切な触媒（例えば、
１０％Ｐｄ／Ｃ、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム等
々、好ましくは１０％Ｐｄ／Ｃ）を用いて実施し、４〜
２４時間を要する。
【０１１１】Ｒ1 がアセチルアミノ、トリフルオロアセ
チルアミノ又はメチルスルホニルアミノである式Ｉの化
合物は、Ｒ1 がアミノである式Ｉの化合物を、それぞ
れ、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸又は塩化メタンス
ルホニルと反応させることにより製造することができ
る。反応は、適切な不活性有機溶媒（例えば、ピリジ
ン、２，６−ジメチルピリジン、ジクロロメタン、トリ
エチルアミン、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物等
々、好ましくはピリジン）中で、０〜４０℃、代表的に
は０〜１０℃、好ましくは約０℃で実施し、０．５〜３
時間を要する。
【０１１２】Ｒ1 、Ｒ2 及び／又はＲ5 がヒドロキシル
である式Ｉの化合物は、Ｒ1 、Ｒ2及び／又はＲ5 がメ
トキシである式Ｉの化合物を脱メチル化することによ
り、製造することができる。脱メチル化は、適切な不活
性有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ＮＭＰ、ＨＭＰＡ、塩化メチレン、１，２−ジク
ロロエタン、適切な溶媒の適切なあらゆる混合物等々、
好ましくはＤＭＳＯ）中で、８０〜１８０℃、代表的に
は１００〜１６０℃、好ましくは還流温度で、適切な脱
メチル化剤（例えば、シアン化ナトリウム、三臭化ホウ
素、三塩化ホウ素等々、好ましくはシアン化ナトリウ
ム）を用いて実施することができ、２〜２４時間を要す
る。別の方法として、適切な水性の酸（例えば、水性臭
化水素酸、塩酸ピリジン、適切な酸の適切なあらゆる混
合物等々、好ましくは水性臭化水素酸）を還流温度で５
〜２０時間で、脱メチル化を実施することができる。上
記のとおり進行させて、式Ｉの下記の化合物を製造し
た：３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１
−イル｝プロピル）−５−ヒドロキシ−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン、 融点：１９２〜１９４℃、 Ｃ19Ｈ22Ｆ4 Ｎ4 Ｏ4 ・（Ｃ2 Ｈ2 Ｏ2)1.5 についての
分析： 計算値：Ｃ、４８．３９；Ｈ、４．５５；Ｎ、９．０３
％、 実測値：Ｃ、４８．２０；Ｈ、４．６７；Ｎ、９．１８
％。
【０１１３】Ｒ2 がハロである式Ｉの化合物は、Ｒ2 が
水素である式Ｉの化合物をハロゲン化することにより、
製造することができる。ハロゲン化は、適切な不活性有
機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，３−ジメチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミ
ジンオン（ＤＭＰＵ）、ＮＭＰ、適切な溶媒の適切なあ
らゆる混合物等々、好ましくはＤＭＦ）中で、０〜１０
０℃、代表的には２０〜６０℃、好ましくは約２０℃
で、適切なハロゲン化剤（例えば、ＮＣＳ、ＮＢＳ等
々）を用いて実施することができ、１〜４８時間を要す
る。
【０１１４】Ｒ2 がシアノである式Ｉの化合物は、Ｒ2
がハロである式Ｉの化合物のシアノ脱ハロゲン化によ
り、製造することができる。不活性雰囲気（例えば、ア
ルゴン、窒素等々）下に、適切な不活性有機溶媒（例え
ば、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＤＭＦ、適切な溶媒の適切なあ
らゆる混合物等々、好ましくはＮＭＰ）中で、１５０〜
２２０℃、好ましくは約２００℃で、反応を実施し、８
〜２４時間を要する。
【０１１５】式Ｉの化合物は、遊離塩基の形態の式Ｉの
化合物を、製薬上許容し得る無機又は有機酸と反応させ
ることにより、製薬上許容し得る酸付加塩として製造す
ることができる。別の方法として、遊離酸の形態の式Ｉ
の化合物を、製薬上許容し得る無機又は有機塩基と反応
させることにより、式Ｉの化合物の、製薬上許容し得る
塩基付加塩を製造してもよい。式Ｉの化合物の、製薬上
許容し得る塩を製造するのに適した無機及び有機の酸や
塩基は、本明細書において既に説明されている。別の方
法として、出発材料又は中間体の塩を用いて、式Ｉの化
合物の塩の形態を製造してもよい。
【０１１６】遊離酸又は遊離塩基の形態の式Ｉの化合物
は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩から製造すること
ができる。例えば、酸付加塩の形態での式Ｉの化合物
を、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水
酸化ナトリウム等々）で処理することにより、対応する
遊離塩基へ転換してもよい。塩基付加塩の形態での式Ｉ
の化合物を、適切な酸（例えば、塩酸等々）で処理する
ことにより、対応する遊離酸へ転換してもよい。
【０１１７】式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、酸化され
ていない形態の式Ｉの化合物を、適切な不活性有機溶媒
（例えば、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素）
中で約０℃で、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、
過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、ｍ−クロロペルオ
キシ安息香酸等々）で処理することにより、製造するこ
とができる。別の方法として、式Ｉの化合物のＮ−オキ
シドは、適切な出発材料のＮ−オキシドから製造するこ
とができる。
【０１１８】酸化されていない形態の式Ｉの化合物は、
適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタ
ノール、水性ジオキサン等々）中で０〜８０℃で、還元
剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィ
ン、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、三塩
化リン、三臭化物等々）で処理することにより、式Ｉの
化合物のＮ−オキシドから製造することができる。
【０１１９】当業者には明白であると思われるが、式Ｉ
の化合物は、個別の異性体、又は異性体の混合物として
製造されてよい。ジアステレオマーである異性体は、明
確な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性
等々）を有し、これらの相違点を利用することにより、
容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマ
ーは、クロマトグラフィーにより、又は、好ましくは、
溶解度の差に基づく分離／分割手法により分離すること
ができる。光学異性体は、ラセミ混合物を、光学活性で
ある分割剤と反応させて、一対のジアステレオマー化合
物を形成させることができる。次いで、ジアステレオマ
ーの分離のための上記の手法のいずれかにより、異性体
を分離し、ラセミ化を招かないようないかなる実用的な
手段をも用いて、純粋な光学異性体を、分割剤とともに
回収する。光学異性体の分割は、式Ｉの化合物の共有結
合性のジアステレオマー誘導体を用いて実施できるが、
解離できる複合体、例えば結晶性ジアステレオマー塩が
好適である。適切な分割用の酸は、酒石酸、ｏ−ニトロ
タルトラニル酸、マンデル酸、リンゴ酸、２−アリール
プロピオン酸一般、及びショウノウスルホン酸を包含す
る。
【０１２０】式Ｉの化合物の個別の異性体は、直接的若
しくは選択的結晶化のような方法、又は当業者には公知
の他のいかなる方法によっても、分離することができ
る。式Ｉの化合物の立体異性体の分割に適用できる手法
の、より詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet,
Samuel H. Wilen 著、Enantiomers, Racemates and Res
olutions, John Wiley & Sons (1981)に見出すことがで
きる。別の方法として、式Ｉの化合物の個別の異性体
は、異性体形態の出発材料を用いても製造することがで
きる。
【０１２１】要約すると、本発明の特徴は、式Ｉ：
【０１２２】
【化１４】
【０１２３】〔式中、Ｒ1 は、アセチルアミノ、アミ
ノ、シアノ、トリフルオロアセチルアミノ、ハロ、水
素、ヒドロキシル、ニトロ、メチルスルホニルアミノ若
しくは２−プロピニルオキシ、又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキ
ル、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロ
アルキル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル
オキシ、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキルオキシ、（Ｃ3 〜
Ｃ6)シクロアルキル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルオキシ及び
（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルチオから選ばれる基（該基は、場
合により、１〜３個のハロゲン原子で更に置換されてい
てもよい）、又はアリール、アリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)ア
ルキル、アリールオキシ、アリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキ
ルオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロアリール
（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルオキシから選ばれる基（該アリー
ル及びヘテロアリールは、場合により、独立にハロ及び
シアノから選ばれる１〜２個の基で更に置換されていて
もよい）であり；Ｒ2 は、シアノ、ハロ、水素、ヒドロ
キシル、又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル及び（Ｃ1 〜Ｃ6)ア
ルキルオキシから選ばれる基（該基は、場合により、１
〜３個のハロゲン原子で更に置換されていてもよい）で
あり；Ｒ3 及びＲ4 は、両方ともに水素若しくはメチル
であるか、又は一緒になってエチレンであり；そしてＲ
5 は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）：
【０１２４】
【化１５】
【０１２５】（上記式中、Ｘは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ2 又は
ＣＨ（ＯＨ）であり；Ｙは、ＣＨ2 又はＣＨ（ＯＨ）で
あり；Ｚは、Ｎ又はＣ（Ｒ9)（ここで、Ｒ9 は、水素、
（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル又はヒドロキシルである）であ
り；Ｒ6 は、水素、又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル、（Ｃ3
〜Ｃ6)シクロアルキル及び（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル
（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルから選ばれる基（該基は、場合に
より、１〜３個のハロゲン原子で更に置換されていても
よい）、又はアリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ
1 〜Ｃ4)アルキル及びヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4)アル
キルから選ばれる基（該アリール及びヘテロアリール
は、場合により、ハロ、シアノ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル
オキシ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル及びアリールから選ばれ
る１〜３個の基で更に置換されていてもよい）であり；
Ｒ7 は、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルカノイル、カルバモイル、シ
アノ、ジ（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルアミノ、ハロ、水素、ヒ
ドロキシル、ヒドロキシイミノメチル、（Ｃ1〜Ｃ6)ア
ルキルスルホニル若しくは（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルチオ、
又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキ
ル、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキシ及び（Ｃ1 〜Ｃ6)アル
キルオキシ（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルから選ばれる基（該基
は、場合により、ハロ、ヒドロキシル又は（Ｃ1 〜Ｃ6)
アルキルオキシから選ばれる１〜３個の基で置換されて
いてもよい）、又はアリール、ヘテロアリール、アリー
ル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル及びヘテロアリール（Ｃ1 〜Ｃ
4)アルキルから選ばれる基（該アリール及びヘテロアリ
ールは、場合により、ハロ、シアノ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アル
キルオキシ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル及びアリールから選
ばれる１〜３個の基で更に置換されていてもよい）であ
るか、又はＲ7 とＲ9 とは、一緒になって、テトラメチ
レンであり；そしてＲ8 は、それぞれ独立に、水素、ヒ
ドロキシル、メチル又はエチルである）で示される基か
ら選択される基である〕で示される化合物、並びに製薬
上許容し得るその塩及びＮ−オキシドを製造するための
方法であって：
【０１２６】（ａ）式３：
【０１２７】
【化１６】
【０１２８】〔式中、Ｌは、離脱基であり、Ｒ3 、Ｒ4
及びＲ5 は、それぞれ、式Ｉに関して前記と同義であ
る〕で示される化合物、又は保護されたその誘導体を、
式２：
【０１２９】
【化１７】
【０１３０】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ、式Ｉ
に関して前記と同義である〕で示される化合物でアルキ
ル化し、次いで、必要な場合には、脱保護するか；又
は、
【０１３１】（ｂ）式：Ｈ−Ｒ5 の化合物を、式５：
【０１３２】
【化１８】
【０１３３】〔式中、Ｌは、離脱基であり、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 及びＲ4 は、それぞれ、式Ｉに関して前記と同
義である〕で示される化合物でアルキル化し；そして
【０１３４】（ｃ）場合により、Ｒ6 がベンジルである
式Ｉの化合物を更に脱ベンジル化して、Ｒ6 が水素であ
る式Ｉの化合物を得；
【０１３５】（ｄ）場合により、Ｒ6 が水素である式Ｉ
の化合物を更にアルキル化して、Ｒ6 が（Ｃ1 〜Ｃ6)ア
ルキル、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル若しくは（Ｃ3 〜
Ｃ6)シクロアルキル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル、又はアリー
ル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル及
びヘテロアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルから選ばれる基
（該アリール及びヘテロアリールは、場合により、ハ
ロ、シアノ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキシ、（Ｃ1 〜Ｃ
6)アルキル及びアリールから選ばれる１〜３個の基で更
に置換されていてもよい）である式Ｉの化合物を得；
【０１３６】（ｅ）場合により、式Ｉの化合物を更に酸
化して、Ｎ−オキシド誘導体を得；
【０１３７】（ｆ）場合により、式Ｉの化合物のＮ−オ
キシド誘導体を非酸化形態へ更に還元し；
【０１３８】（ｇ）場合により、式Ｉの化合物を製薬上
許容し得る塩へ更に転換し；そして
【０１３９】（ｈ）場合により、式Ｉの化合物の塩形態
を非塩形態へと更に転換すること；を含む方法である。
【０１４０】上記の方法のいずれにおいても、式Ｉの表
示は、Ｚ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7
及びＲ8 が、前述の最も広義のそれらの定義で規定され
ているような式を表し、その方法は、本発明の好適実施
態様に特に充分に該当する。
【０１４１】
【実施例】 実施例１ １−（４−メトキシベンジル）−５−シアノ−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン Ｒ5 が、式（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ6 は、
４−メトキシベンジルであり、そしてＲ7 は、シアノで
ある）で示される基である式４の化合物の調製を以下に
示した。
【０１４２】（Ｚ）−１−シアノ−２−エトキシ−Ｎ−
エトキシカルボニルアクリルアミド（１ｇ、４．７１mm
ol）、４−メトキシベンジルアミン（１．２９ｇ、９．
４２mmol）及び水（１５ml）の混合物を、約７０℃で１
０分間加熱した。この反応混合物を冷却し、１０N 塩酸
（１ml）で処理した。この固体を収集し、水で洗浄し、
真空下に乾燥し、エタノール／クロロホルムから再結晶
して、１−ベンジル−５−シアノ−１−（４−メトキシ
ベンジル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
（７８８mg、３．０６mmol）を得た。
【０１４３】実施例２ ５−プロパ−２−イル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン Ｒ5 が、式（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ6 は、
水素であり、そしてＲ7 は、プロパ−２−イルである）
で示される基である式４の化合物の調製を以下に示し
た。
【０１４４】乾燥ジエチルエーテル（２７ml）中のナト
リウム（２．８４ｇ、１２３．５mmol）の懸濁液を０℃
に冷却し、エチル イソバレレート（２３．０４ml、１
５３mmol）、エチル ホルメート（１６．６５ml、２０
６mmol）及び乾燥ジエチルエーテル（１９ml）の混合物
を滴下で加えた。この混合物を０℃で４８時間冷却し、
２５℃で２４時間放置し、次いで真空下に濃縮した。こ
の残渣をチオウレア（５．９５ｇ、７８mmol）及び無水
エタノール（４４ml）とともに還流温度で７時間撹拌し
た。この混合物を濃縮し、残渣を水（４０ml）中に溶解
した。この溶液をジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸で
処理し、０℃に冷却した。この固体を収集し、エタノー
ルから再結晶した。この結晶を１０％クロロ酢酸水溶液
（１１ml）中に懸濁し、この懸濁液を還流温度で８時間
加熱し、次いで冷却した。この固体を収集し、エタノー
ルから再結晶し、５−プロパ−２−イル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た。m.p. 284〜286
℃
【０１４５】エチル イソバレレートをメチルメトキシ
アセテートに代えて、実施例２と同様に行い、５−メト
キシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得
た。
【０１４６】実施例３ ５−ヒドロキシメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン Ｒ5 が、式（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ6 は、
水素であり、そしてＲ7 は、ヒドロキシメチルである）
で示される基である式４の化合物の調製を以下に示し
た。
【０１４７】ウラシル（９ｇ、８０．３mmol）、パラホ
ルムアルデヒド（３ｇ）及び０．４２N 水酸化カリウム
（１２５ml）の混合物を、５０℃で９０時間加熱した。
この反応混合物を水（３５０ml）で希釈し、Ｄｏｗｅｘ
（商標）５０イオン交換樹脂（３０ｇ、Ｈ型、１００〜
２００メッシュ）とともに撹拌し、ろ過し、真空下に濃
縮して２０mlの容量とし、冷蔵した。この固体を収集
し、水（５０ml）から再結晶し、５−ヒドロキシメチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（９．５
ｇ、６５．０４mmol）を得た。m.p. 260〜300 ℃（分
解）
【０１４８】実施例４ ５−ヒドロキシイミノメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン Ｒ5 が、式（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ6 は、
水素であり、そしてＲ7 は、ヒドロキシイミノメチルで
ある）で示される基である式４の化合物の調製を以下に
示した。
【０１４９】ウラシル（６ｇ、５３．５mmol）、５０％
水酸化ナトリウム（１２ml、１５０mmol）及びクロロホ
ルム（５ml）の混合物を、還流温度で加熱し、追加のク
ロロホルム（２０ml）を１５分にわたって加えた。この
混合物を還流温度で４時間加熱し、次いで水アスピレー
ターを用いて５０℃で濃縮した。この残渣を水（５ml）
中に溶解し、この溶液を５N 塩酸で処理した。この溶液
を水溶離剤によるＤｏｗｅｘ（商標）５０のクロマトグ
ラフィーに付し、２，４−ジオキソ−５（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンカルバルデヒド（１．７９ｇ、１１．２mm
ol）を得た。
【０１５０】２，４−ジオキソ−５（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンカルバルデヒド（１．７９ｇ、１２．８mmo
l）、メタノール（３５ml）及び水（３５ml）の混合物
を、還流温度で加熱し、次いでヒドロキシルアミン塩酸
塩（９０５mg、１３mmol）、酢酸カリウム（１．２８
ｇ、１３mmol）及び水（１５ml）の混合物を加えた。こ
の混合物を冷却し、この固体を収集し、水で洗浄し、水
／メタノールから再結晶し、５−ヒドロキシイミノメチ
ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１．６
８ｇ、１０．８mmol）を得た。
【０１５１】実施例５ １−ベンジル−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオン Ｒ5 が、式（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ6 は、
ベンジルであり、そしてＲ7 は、メチルである）で示さ
れる基である式４の化合物の調製を以下に示した。
【０１５２】チミン（７．８６ｇ、６１mmol）、臭化ベ
ンジル（１０．５５ｇ、６１mmol）、炭酸カリウム（１
７．０５ｇ、１２３mmol）及びＤＭＦ（９０ml）の混合
物を、２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水
（５００ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ml）で
抽出した。この合わせた抽出物を水（５×１００ml）で
洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)し、そして真空下に濃縮し
た。この残渣をヘキサン／酢酸エチルから結晶して、１
−ベンジル−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン（９．４ｇ、４３．９mmol）を得た。m.p.
170〜173 ℃
【０１５３】臭化ベンジル及び／又は５−メチル−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを異なる出発物質
に代えて、実施例５と同様に行い、以下の式３及び４の
化合物を得た。
【０１５４】３−（３−クロロプロピル）−５−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン及び塩化ピ
リジ−４−イルメチルに代えて、３−（３−クロロプロ
ピル）−５−メチル−１−ピリジ−４−イルメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；５−
エチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代
えて、１−ベンジル−５−エチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；m.p. 154〜155 ℃；５
−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
に代えて、１−ベンジル−５−プロピル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；５−トリフルオ
ロメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに
代えて、１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；m.p. 194
〜195 ℃；６−メチル−１，２，４−トリアジン−３，
５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンに代えて、４−ベンジル−６
−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４
Ｈ）−ジオンを得た；m.p. 143〜146 ℃；
【０１５５】２，４−ジオキソ−５（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンカルバルデヒドに代えて、１−ベンジル−２，
４−ジオキソ−５（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンカルバル
デヒドを得た；６−シアノ−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−ベンジル
−６−シアノ−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオンを得た；２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンに代えて、１−ベンジル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；臭化４−メトキシベン
ジルに代えて、１−（４−メトキシベンジル）−５−メ
チル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得
た；臭化２，４−ジメチルベンジルに代えて、１−
（２，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；
【０１５６】臭化２−メチルベンジルに代えて、１−
（２−メチルベンジル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；臭化ビフェニル−３
−イルメチルに代えて、１−（ビフェニル−３−イルメ
チル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオンを得た；臭化シクロヘキシルメチルに代えて、
１−シクロヘキシルメチル−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；塩化ピラジン−
２−イルメチルに代えて、１−（ピラジン−２−イルメ
チル−５−メチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオンを得た；塩化ピリド−４−イルメチルに代え
て、１−（ピリジ−４−イルメチル）−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；
【０１５７】塩化ピリド−３−イルメチルに代えて、１
−（ピリジ−３−イルメチル）−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；塩化フロ−
２−イルメチルに代えて、１−（フロ−２−イルメチ
ル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンを得た；塩化フロ−３−イルメチルに代えて、１
−（フロ−３−イルメチル）−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；塩化チエン−２
−イルメチルに代えて、１−（チエン−２−イルメチ
ル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンを得た；及びヨウ化メチルに代えて、１，５−ジ
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得
た。
【０１５８】実施例６ １−メトキシメチル−５−メチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン Ｒ5 が、式（ａ）（式中、Ｚは、Ｃ（ＣＨ3)であり、Ｒ
7 は、メチルであり、そして保護基7 は、メトキシメチ
ルである）で示される基である式４の保護された誘導体
化合物の調製を以下に示した。
【０１５９】チミン（１００ｇ、０．７９mol)、トリフ
ルオロメタンスルホン酸（２ml、２０mmol）及びＨＭＤ
Ｓ（４１８ml、１．９８mol)の混合物を、９０℃で１６
時間撹拌しながら加熱し、そして暫時還流温度で加熱
し、次いで８０℃で真空下に蒸留して、この過剰なＨＭ
ＤＳを除去した。この混合物をトリフルオロメタンスル
ホン酸（１．５ml、２０mmol）で処理し、次いで酢酸メ
トキシメチル（８８ml、０．８９mol)を、この反応温度
が９５℃を超えないような速度で加えた。この混合物を
７０℃で２０分間加熱し、次いで真空下に蒸留し、副生
成物として形成した酢酸トリメチルシリルを除去した。
この反応混合物をイソプロパノール（８００ml）中に注
ぎ、１８時間撹拌した。この固体を収集し、酢酸エチル
で洗浄し、乾燥して、１−メトキシメチル−５−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１１６
ｇ、０．６８mol)を得た。
【０１６０】チミン及び／又は酢酸メトキシメチルを異
なる出発物質に代えて、実施例５と同様に行い、以下の
式４の化合物を得た。
【０１６１】５，６−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン及び臭化ベンジルに代えて、１−ベ
ンジル−５，６−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオンを得た；m.p. 187〜189 ℃；５−メトキ
シメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン及
び臭化ベンジルに代えて、１−ベンジル−５−メトキシ
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得
た；m.p. 134〜136 ℃；６−メチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン及び臭化ベンジルに代えて、１
−ベンジル−６−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオンを得た；m.p. 228〜230 ℃；５−ヒドロキ
シイミノメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジ
オン及び臭化ベンジルに代えて、１−ベンジル−５−ヒ
ドロキシイミノメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンを得た；m.p. 172〜174 ℃；及び２，２，２
−トリフルオロエチル ｐ−トルエンスルホネートに代
えて、１−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−
５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
を得た。
【０１６２】実施例７ １−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン Ｒ5 が、式（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ7 は、
水素であり、そして保護基は、２−（トリメチルシリル
エトキシ）メチルベンジルである）で示される基である
式４の保護化合物の調製を以下に示した。
【０１６３】鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２ｇ、
５０mmol）の溶液を、ヘキサン（２×２０ml）により洗
浄し、０℃に冷却した。この溶液をＤＭＦ（２００ml）
により希釈し、次いでウラシル（５．６ｇ、５０mmol）
を少量ずつ３０分間にわたり加えた。この混合物を塩化
２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（８．８ml、
５０mmol）で処理し、２５℃に加温し、４時間放置し
た。この反応混合物を水（５００ml）で希釈し、ジエチ
ルエーテル（４×１００ml）により抽出した。この合わ
せた抽出物を食塩水により洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)
し、ろ過し、濃縮した。この残渣をヘキサン／酢酸エチ
ル（２：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメ
チル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
（１．８ｇ、７．４mmol）を得た。m.p.120〜122 ℃
【０１６４】ウラシル及び／又は塩化２−（トリメチル
シリル）エトキシメチルを異なる出発物質に代えて、実
施例７と同様に行い、以下の式４の保護化合物を得た。
【０１６５】５−プロパ−２−イル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）ピリミジンジオン及び重炭酸ジ−tert−ブチルに代
えて、tert−ブチル ５−プロパ−２−イル−２，４−
ジオキソ（１Ｈ，３Ｈ）−１−ピリミジンカルボキシレ
ートを得た；５−メチルチオ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピ
リミジンジオン及び重炭酸ジ−tert−ブチルに代えて、
tert−ブチル ５−メチルチオ−２，４−ジオキソ（１
Ｈ，３Ｈ）−１−ピリミジン−カルボキシレートを得
た；５−フロ−２−イル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミ
ジンジオン及び重炭酸ジ−tert−ブチルに代えて、tert
−ブチル ５−フロ−２−イル−２，４−ジオキソ（１
Ｈ，３Ｈ）−１−ピリミジンカルボキシレートを得た；
５−メトキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン
に代えて、１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメ
チル〕−５−ヒドロキシメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオンを得た；及び５−ヒドロキシメチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンに代えて、１
−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−５−
ヒドロキシメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンを得た。
【０１６６】実施例８ １−及び３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン Ｒ5 が、式（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ6 は、
４−フルオロフェニルであり、そしてＲ7 は、メチルで
ある）で示される基である式４の化合物、及びＲ5 が、
式（ｂ）（式中、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ6 は、４−フル
オロフェニルであり、そしてＲ7 は、メチルである）で
示される基である式４の化合物の調製を以下に示した。
【０１６７】チミン（５ｇ、３９．６mmol）、１−フル
オロ−４−ヨードベンゼン（９．６８ｇ、５ml、４３．
６mmol）、酸化銅（Ｉ）（６．２４ｇ、４３．６mmol）
及び２，４，６−トリメチルピリジン（２００ml）の混
合物を、還流温度で１２時間、撹拌しながら、アルゴン
雰囲気下で加熱した。次いでこの反応混合物を２５℃に
冷却し、塩化メチレン（３００ml）で希釈し、５％硫酸
（５×３００ml）により洗浄し、濃縮した。この残渣を
ヘキサン／酢酸エチル（１：１）によるシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−（４−
フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン（１．８５ｇ、９．２mmol）
（m.p. 212〜214 ℃）及び３−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン（２．３９ｇ、１０．２mmol）（m.p. 229〜231
℃）を得た。
【０１６８】１−フルオロ−４−ヨードベンゼンをブロ
モベンゼンに代えて、実施例８と同様にして、５−メチ
ル−１−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン（m.p. 200〜202 ℃）及び５−メチル−３−フェ
ニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（m.p.
258〜260 ℃）を得た。
【０１６９】実施例９ ３−ベンジル−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオン Ｒ5 が、式（ｂ）（式中、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ6 は、
ベンジル、そしてＲ7は、メチルである）で示される基
である式４の化合物の調製を以下に示した。
【０１７０】１，３−ジベンジル−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（２ｇ、６．５mmo
l）、５％パラジウム−活性炭（３ｇ）及び０．４N ギ
酸アンモニウム（メタノール中２５０ml）の混合物を還
流温度で１．５時間加熱した。次いでこの反応混合物を
ろ過し、真空下に濃縮した。この残渣を塩化メチレン／
メタノール（９５：５）によるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、３−ベンジル−５−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た。m.
p. 208〜210 ℃
【０１７１】１，３−ジベンジル−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを異なる出発物質に
代えて、実施例９と同様に行い、以下の式４の化合物を
調製した。
【０１７２】２，４−ジベンジル−６−メチル−１，
２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンに
代えて、２−ベンジル−６−メチル−１，２，４−トリ
アジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを得た；m.p. 1
41〜142 ℃；１，３−ジベンジル−５，６−ジメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３
−ベンジル−５，６−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオンを得た；及び１，３−ジベンジル−
６−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
に代えて、３−ベンジル−６−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た。
【０１７３】実施例１０ １−ベンジル−５，５−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，
３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン Ｒ5 が、式（ｃ）（式中、Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ6
は、ベンジルであり、そして各Ｒ8 は、メチルである）
で示される基である式４の化合物の調製を以下に示し
た。
【０１７４】ナトリウムメトキシド（０．３４３ｇ、１
４．９mmol）、ベンジル尿素（１．６ｇ、１０．６mmo
l）、ジメチルマロン酸ジエチル（１．９ｇ、１０mmo
l）及びメタノール（１５ml）の混合物を、還流温度で
６時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、この残渣を
水（３０ml）とともに５℃で撹拌し、次いで塩酸を加え
た。この固体を収集し、水で洗浄し、乾燥して、１−ベ
ンジル−５，５−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，
５Ｈ）−ピリミジントリオンを得た。m.p. 136〜137 ℃
【０１７５】実施例１１ ４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）アニリン Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオロエトキシであり、そ
してＲ2 が、４位でフルオロである式６で示される化合
物の調製を以下に示した。
【０１７６】トリフルオロエタノール（８８ｇ、６４m
l、８８mol)の溶液を、１，２−ジメトキシエタン（１
４５ml）中のカリウムtert−ブトキシド（９８．９ｇ、
０．８８mol)のスラリーに、この反応温度が１１℃以下
を保つように加えた。次いで、この混合物を０〜５℃で
１．５時間冷却し、１，２−ジメトキシエタン（１５０
ml）中の２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１３５
ｇ、０．８５mol)の溶液に、−１０℃で２．５時間にわ
たり、加えた。この混合物を−１０℃で１時間冷却し、
次いでリン酸２水素カリウム水溶液（１３ｇ、１３０m
l）を加えた。この混合物を２５℃に加温し、固体のリ
ン酸２水素カリウム（７ｇ）を加えた。この混合物をメ
チル tert−ブチルエーテル（６００ml）及び水（３０
０ml）で希釈し、この有機相を分離し、メチル tert−
ブチルエーテル（１００ml）で希釈し、水（２×４００
ml）で洗浄し、セライト（２ｇ）を通してろ過し、真空
下に濃縮し、４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ニトロベンゼン（１３ｇ、５７．２mm
ol）を得た。
【０１７７】酢酸エチル（３ml）中の２０％水酸化パラ
ジウム−活性炭（３０mg）のスラリーを、撹拌しながら
１７時間水素添加し、次いで酢酸エチル（６ml）中の４
−フルオロ−２−トリフルオロエトキシニトロベンゼン
（３ｇ、１３mmol）の溶液を加えた。この混合物を、撹
拌しながら１６時間水素添加し、セライト上でろ過し、
酢酸エチル（１０ml）により洗浄し、４．３M 塩化水素
（イソプロパノール中３ml、１３mmol）で希釈し、真空
下に濃縮した。この残渣を酢酸エチル（２５ml）中に取
り、このスラリーを濃縮し、酢酸エチル（２５ml）で希
釈し、再濃縮し、酢酸エチル（５ml）で希釈した。この
スラリーを１７時間撹拌し、酢酸エチル（１０ml）で希
釈し、５時間撹拌した。この固体を収集し、酢酸エチル
（３ml）で洗浄し、真空下に６０℃で乾燥し、４−フル
オロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニ
リン塩酸塩（２．５ｇ、１０．４mmol）を得た。m.p. 2
03〜204 ℃
【０１７８】実施例１２ ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオロエトキシであり、そ
してＲ2 が、水素である式６の化合物の調製を以下に示
した。
【０１７９】２−ニトロフェノール（１８．８ｇ、１３
５mmol）、２，２，２−トリフルオロエチル パラ−ト
ルエンスルホネート（３４．３６ｇ、１３５mmol）、炭
酸カリウム（１８．７ｇ、１３５mmol）及びＤＭＦ（２
００ml）の混合物を、１４０℃で１６時間加熱した。次
いで、この反応混合物を冷却し、水（６００ml）で希釈
し、エーテル／ヘキサン（１：１；３×４００ml）で抽
出した。この合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム
（３×１００ml）及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ
4)し、ろ過し、濃縮して、１−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−２−ニトロベンゼン（２７ｇ、１１７
mmol）を油状物として得た。
【０１８０】１−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）−２−ニトロベンゼン（１５ｇ、６８mmol）、酸化
白金水和物（１００mg）及び無水エタノール（８０ml）
の混合物を、１５psi の圧力で、撹拌しながら２５℃で
１８時間水素添加した。次いでこの反応混合物をろ過
し、濃縮した。この残渣をヘキサン／酢酸エチル（９：
１）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ア
ニリン（１０．４ｇ、５４．５mol ）を得た。m.p.49
〜50℃
【０１８１】実施例１３ １−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェ
ニル〕ピペラジン Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒ
2 が、水素である式２の化合物の調製を以下に示した。
【０１８２】２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）アニリン（２．８５ｇ、１４．９mmol）、ビス（２
−クロロエチル）アミン塩酸塩（２．６６ｇ、１４．９
mmol）、炭酸カリウム（２．０６ｇ、１４．９mmol）、
ヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ、３mmol）及びビス（２
−メトキシエチル）エーテル（７．３ml）の混合物を、
還流温度で８時間加熱した。次いで、この反応混合物を
冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理し、水（３０ml）
中に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ml）で抽出した。この
合わせた抽出物を水（２×３０ml）及び食塩水（１×３
０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4)し、真空下に濃縮し
た。この残渣を塩化メチレン／メタノール（９５：５）
によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェニル〕ピペラジン（２．９３ｇ、１１．２mmol）を
得た。m.p. 107〜108 ℃
【０１８３】２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）アニリンを異なる出発物質に代えて、実施例１３と
同様にして、以下の式２の化合物を調製した。４−クロ
ロ−２−メトキシアニリンに代えて、１−（４−クロロ
−２−メトキシフェニル）−ピペラジンを油状物として
得た；４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）アニリンに代えて、１−〔４−クロロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
ラジンを泡沫として得た；４−フルオロ−２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）アニリンに代えて、ア
ルコール中の塩酸溶液から再結晶して、１−〔４−フル
オロー２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フ
ェニル〕−ピペラジン塩酸塩を得た；m.p. 206〜208
℃；５−フルオロ−２−メトキシアニリンに代えて、１
−（５−フルオロー２−メトキシフェニル）−ピペラジ
ンを得た；m.p. 181〜183 ℃；
【０１８４】４−フルオロ−２−エトキシアニリンに代
えて、１−（４−フルオロー２−エトキシフェニル）ピ
ペラジンを油状物として得た；２−（トリフルオロメト
キシ）アニリンに代えて、１−（２−トリフルオロ−メ
トキシフェニル）−ピペラジンを油状物として得た；４
−フルオロ−２−メトキシアニリンに代えて、アルコー
ル中の塩酸溶液から再結晶して、１−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩を得た；m.p.
202〜204 ℃；５−クロロ−２−メトキシアニリンに代
えて、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピ
ペラジンを得た；５−クロロ−２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）アニリンに代えて、１−〔５−クロ
ロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル〕ピペラジンを得た；
【０１８５】２−アミノビフェニルに代えて、１−ビフ
ェニル−２−イルピペラジンを油状物として得た；４−
メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ア
ニリンに代えて、アルコール中の塩酸溶液から再結晶し
て、１−〔４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェニル〕ピペラジンを得た；m.p. 215℃
（分解）４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）アニリンに代えて、１−〔４−メトキシ−
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕
ピペラジンを得た；２−トリフルオロメチルアニリンに
代えて、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジンを得た；２−ｎ−プロピルアニリンに代えて、１
−（２−ｎ−プロピルフェニル）ピペラジンを得た；m.
p. 213〜215 ℃
【０１８６】２−ネオペントキシアニリンに代えて、１
−（２−ネオペントキシフェニル）ピペラジンを得た；
２−（２−プロピニルオキシ）アニリンに代えて、１−
〔２−（２−プロピニルオキシ）フェニル〕−ピペラジ
ンを得た；２−シクロプロピルアニリンに代えて、１−
（２−シクロプロピルフェニル）ピペラジン２塩酸塩を
得た；m.p. 124〜133 ℃ ２−ベンジルアニリンに代えて、１−（２−ベンジルフ
ェニル）−ピペラジンを得た；Ｎ−（２−アミノフェニ
ル）アセトアミドに代えて、Ｎ−（２−ピペラジン−１
−イルフェニル）−アセトアミドを得た；
【０１８７】Ｎ−（２−アミノフェニル）トリフルオロ
アセトアミドに代えて、Ｎ−（２−ピペラジン−１−イ
ル−フェニル）トリフルオロアセトアミドを得た；４−
メチル−２−メトキシアニリンに代えて、１−（４−メ
チル−２−メトキシフェニル）ピペラジンを得た；m.p.
207〜224 ℃ ２−ブロモ−４−フルオロアニリンに代えて、１−（２
−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペラジンを得た；
２，４−ジ（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニ
リンに代えて、１−〔２，４−ジ（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジンを得た；及び２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチル
アニリンに代えて、１−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−４−メチルフェニル〕ピペラジンを得
た。
【０１８８】実施例１４ １−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェニル〕ピペラジン Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒ
2 が、４位でフルオロである式２の化合物の調製を以下
に示した。
【０１８９】ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩
（１４．３ｇ、８０mmol）、実施例１１のように調製し
た２−（４−フルオロ−２，２，２−トリフルオロエト
キシ）アニリン塩酸塩（２０ｇ、８１mmol）、ｏ−ジク
ロロベンゼン（４０ml）及びｎ−ヘキサノール（４ml）
の混合物を、還流温度で４時間加熱した。この反応混合
物を８０℃に冷却し、次いで酢酸エチル（１００ml）で
徐々に希釈し、２５℃に冷却した。この固体を収集し、
酢酸エチル（２０ml）で洗浄し、真空下に６０〜６５℃
で乾燥し、１−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン２塩酸塩
（２０．１ｇ、５６．４mmol）を得た。m.p.208〜210
℃
【０１９０】実施例１５ ２−フルオロ−１−オキサゾール−２−イルベンゼン Ｌが、フルオロであり、Ｒ1 が、オキサゾール−２−イ
ルであり、Ｒ2 が、水素である式７の化合物の調製を、
以下に示した。
【０１９１】２−フルオロ安息香酸（４．５ｇ、３２．
１４mmol）、塩化オキサリル（４．１ml、４８．２m
l）、ＤＭＦ（２滴）及び塩化メチレン（４０ml）の混
合物を、還流温度で２時間加熱した。この反応混合物を
２５℃に冷却し、次いで約１２時間撹拌し、濃縮した。
この残渣を、２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩
（５．７ｇ、２８mmol）、トリエチルアミン（２１ml、
１６０mmol）及びベンゼン（２００ml）の懸濁液に徐々
に加えた。この混合物を還流温度で１２時間加熱し、２
５℃に冷却し、更に１２時間撹拌し、水で希釈した。こ
の水性相を分離し、塩化メチレン（２×５０ml）で抽出
した。この合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4)し、濃縮
した。この残渣をヘキサン／酢酸エチル（５：１）によ
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
２−フルオロ−１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−
２−イル）ベンゼン（１．９６ｇ、１１．９mmol）を得
た。
【０１９２】２−フルオロ−１−（４，５−ジヒドロオ
キサゾール−２−イル）ベンゼン（４．５ｇ、２７．３
mmol）、過酸化ニッケル水和物（７ｇ）及びベンゼン
（４０ml）の混合物を還流温度で２４時間加熱した。反
応混合物を２５℃に冷却し、次いでろ過し、ロータリー
エバポレーターに付して濃縮した。この残渣をヘキサン
／酢酸エチル（５：１）によるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、２−フルオロ−１−オキサ
ゾール−２−イルベンゼン（０．５ｇ、３．０７mmol）
を得た。
【０１９３】実施例１６ １−（２−オキサゾール−２−イルフェニル）ピペラジ
ン Ｒ1 が、オキサゾール−２−イルであり、そしてＲ2
が、水素である式２の化合物の調製を、以下に示した。
【０１９４】Ｎ−ベンジルピペラジン（３．５６ｇ、２
０．２mmol）及びＴＨＦ（２５ml）の混合物を、０℃に
冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M 、
７．６ml、１９mmol）を加えた。この混合物を０℃で３
０分間撹拌しながら冷却し、２５℃で１時間撹拌し、次
いで０℃に冷却し、２−フルオロ−１−オキサゾール−
２−イルベンゼン（１．１ｇ、６．７５mmol）を徐々に
加えた。この反応混合物を２５℃に加温し、次いで９０
分間撹拌し、水で希釈した。この水性相を分離し、酢酸
エチル（３×３０ml）で抽出した。この合わせた抽出物
を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4)し、濃縮した。こ
の残渣をヘキサン／酢酸エチル（９：１）によるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ベン
ジル−１−（２−オキサゾール−２−イルフェニル）ピ
ペラジン（０．８０５ｇ、２．５２mmol）を得た。
【０１９５】４−ベンジル−１−（２−オキサゾール−
２−イルフェニル）−ピペラジン（０．９０６ｇ、２．
８４mmol）（先の段落に記載のように得た）、１０％パ
ラジウム−活性炭（１ｇ）及びメタノール（２０ml）の
混合物を、水素雰囲気（１５psi)下、２５℃で４時間撹
拌した。次いでこの反応混合物をろ過し、ロータリーエ
バポレーターに付して濃縮し、１−（２−オキサゾール
−２−イルフェニル）ピペラジン（０．４８０ｇ、２．
１mmol）を得た。
【０１９６】２，４−ジフルオロ−１−オキサゾール−
２−イル−ベンゼンに代えて、実施例１６と同様にし
て、１−（４−フルオロ−２−オキサゾール−２−イル
フェニル）ピペラジンを得た。
【０１９７】実施例１７ １−（２−ピロール−１−イルフェニル）ピペラジン Ｒ1 が、ピロール−１−イルであり、Ｒ2 が、水素であ
る式２の化合物の調製を、以下に示した。
【０１９８】１−クロロ−２−ニトロベンゼン（６．５
４ｇ、４１．５mmol）、ピペラジン−１−カルボキサア
ルデヒド（４．７ｇ、４１．５mmol）及びＤＭＦ（１８
ml）の混合物を、１００℃で４８時間加熱した。次い
で、この反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル
（３×）で抽出した。この合わせた抽出物を水で洗浄
し、乾燥（ＭＧＳＯ4)し、ろ過し、濃縮した。この残渣
を、塩化メチレン／メタノール（９８：２）によるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−
（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルバルデヒ
ド（３．２ｇ、１３．７mmol）を得た。
【０１９９】４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−
１−カルバルデヒド（３．５７ｇ、１５．２mmol）（先
の段落に記載のように得た）、１０％パラジウム−活性
炭及びエタノール（５０ml）の混合物を、水素雰囲気
（１５psi)下、２５℃で約１２時間撹拌した。次いで、
この反応混合物をろ過し、濃縮して、４−（２−アミノ
フェニル）ピペラジン−１−カルバルデヒド（２．９１
ｇ、１４．１mmol）を得た。m.p. 129〜133 ℃
【０２００】４−（２−アミノフェニル）ピペラジン−
１−カルバルデヒド（１．２７ｇ、６．２mmol）、２，
５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１．１３ｇ、８．
６mmol）及び濃酢酸（４ml）の混合物を、還流温度で
１．７５時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷浴
中で冷却し、水／氷で希釈し、塩化メチレンで抽出し
た。この塩化メチレン抽出物を水酸化ナトリウム水溶
液、次いで水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4)し、ろ過し、
濃縮した。この残渣を塩化メチレン／メタノール（９
７．５：２．５）によるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、４−（２−ピロール−１−イルフ
ェニル）−ピペラジン−１−カルバルデヒド（１．１２
ｇ、４．４mmol）を油状物として得た。
【０２０１】４−（２−ピロ−ル−１−イルフェニル）
ピペラジン−１−カルバルデヒド（１．１２ｇ、４．４
mmol）、水酸化ナトリウム（４４０mg、１１mmol）及び
メタノール（１０ml）の混合物を、５０℃で１４時間加
熱した。この反応混合物を約２５℃に冷却し、次いで水
（２０ml）及びジクロロエタン（３０ml）間に分配し
た。水性相を分離し、ジクロロエタン（３×３０ml）で
抽出した。この合わせたジクロロエタンを食塩水で洗浄
し、乾燥（Ｋ2 ＣＯ3)した。この残渣を、１〜５％メタ
ノール／０．１％トリエチルアミン／ジクロロエタンの
勾配溶媒によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、１−（２−ピロール−１−イル−フェニ
ル）ピペラジン（０．７７ｇ、３．４mmol）を得た。
【０２０２】１−クロロ−２−ニトロベンゼンを４−ク
ロロ−３−ニトロトルエンに代えて、実施例１７と同様
にして、１−（４−メチル−２−ピロール−１−イルフ
ェニル）ピペラジンを得た。
【０２０３】実施例１８ １−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４
−ヒドロキシフェニル〕ピペラジン Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒ
2 が、水素である式２の化合物の調製を、以下に示し
た。
【０２０４】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−４−メトキシフェニル〕ピペラジン（１．８
７ｇ、６．４mmol）及び４８％臭化水素酸水溶液（５m
l）の混合物を、還流温度で１７時間加熱した。この反
応混合物を冷却し、次いで真空下に濃縮した。この残渣
を約５５℃でエタノール（１０ml）中で溶解し、この溶
液を０℃に冷却した。この固体を収集し、冷却エタノー
ル（３×１０ml）で洗浄し、真空下で約８０℃で乾燥
し、１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−４−ヒドロキシフェニル〕ピペラジン臭化水素酸塩を
得た。m.p. 190〜194 ℃分析：計算値（Ｃ12Ｈ14Ｆ3 Ｎ
2 Ｏ2 ・（ＨＢｒ)0.5・Ｈ2 Ｏとして）：Ｃ，４３．０
０；Ｈ，５．２７；Ｎ，８．３７％；実測値：Ｃ，４
３．４１；Ｈ，４．９７；Ｎ，８．３６％
【０２０５】実施例１９ １−メトキシメチル−３−（３−クロロプロピル）−５
−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン Ｌが、クロロであり、Ｒ3 及びＲ4 が、それぞれ水素で
あり、Ｒ5 が、式（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ
7 は、メチルであり、そして保護基は、メトキシメチル
である）で示される基である式３の化合物の保護誘導体
の調製を、以下に示した。
【０２０６】実施例６のように調製した１−メトキシメ
チル−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン（１１５ｇ、０．６８mol)、水酸化ナトリウム
（２９．７ｇ、０．７４mol)、臭化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム（１０．９ｇ、３０mmol）及びＤＭＦ（３
５０ml）の混合物を、ほぼ均質溶液を得るまで、激しく
撹拌しながら、２５〜３５℃で加熱した。次いでこの混
合物を２５℃に冷却し、１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン（７５．３ml、０．７５mol)を加えた。この混合物
を、撹拌しながら２５〜３５℃で１６時間加熱し、次い
で酢酸エチル（２５０ml）及び水（６００ml）間に分配
した。この水性相を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出
し、この合わせた抽出物を希水酸化ナトリウム水溶液及
び水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下
に濃縮し、１−メトキシメチル−３−（３−クロロプロ
ピル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン（１５４．５ｇ、０．６３mol)を油状物として
得た。
【０２０７】１−メトキシメチル−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを異なる出発物質と
代えて、実施例１９と同様にして、以下の式３の化合物
又はそれらの保護誘導体を得た。
【０２０８】１−ベンジル−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−ベンジル
−３−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；m.p. 48 〜
50℃；４−ベンジル−６−メチル−１，２，４−トリア
ジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンに代えて、２−
（３−クロロプロピル）−６−メチル−１，２，４−ト
リアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを得た；２−
ベンジル−６−メチル−１，２，４−トリアジン−３，
５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンに代えて、４−（３−クロロ
プロピル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−
３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを得た；１−（４−メト
キシベンジル）−５−シアノ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオンに代えて、３−（３−クロロプロピ
ル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−シアノ−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；１−
ベンジル−５−エチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンに代えて、１−ベンジル−３−（３−クロロ
プロピル）−５−エチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオンを油状物として得た；
【０２０９】１−ベンジル−５−プロピル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−ベンジル
−３−（３−クロロプロピル）−５−プロピル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを油状物として得
た；１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、
３−（３−クロロプロピル）−１−〔２−（トリメチル
シリル）−エトキシメチル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオンを油状物として得た；１−ベンジル−
６−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
に代えて、１−ベンジル−３−（３−クロロプロピル）
−６−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ンを得た；３−ベンジル−６−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−ベンジル−１
−（３−クロロプロピル）−６−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；５−メチル−１
−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
に代えて、３−（３−クロロプロピル）−５−メチル−
１−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ンを得た；
【０２１０】５−メチル−３−フェニル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−（３−ク
ロロプロピル）−５−メチル−３−フェニル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；１−（４−
フルオロフェニル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−（３−クロロプ
ロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；３
−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−（３−ク
ロロプロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得
た；１−ベンジル−５−シアノ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオンに代えて、１−ベンジル−３−（３
−クロロプロピル）−５−シアノ−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；１−ビフェニル−３−
イルメチル−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオンに代えて、１−ビフェニル−３−イルメチ
ル−３−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；
【０２１１】１−（２−メチルベンジル）−５−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、
３−（３−クロロプロピル）−１−（２−メチルベンジ
ル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンを得た；１−（２，４−ジメチルベンジル）−５
−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに
代えて、３−（３−クロロプロピル）−１−（２，４−
ジメチルベンジル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；１−（４−メトキシベ
ンジル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンに代えて、３−（３−クロロプロピル）−１
−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；１−シクロヘキ
シルメチル−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオンに代えて、３−（３−クロロプロピル）−
１−シクロヘキシルメチル−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；５−メチル−１
−ピラジン−２−イル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンに代えて、３−（３−クロロプロピル）−５
−メチル−１−ピラジン−２−イル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；
【０２１２】１−ベンジル−２，４−ジオキソ−５（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンカルバルデヒドに代えて、１−
ベンジル−３−（３−クロロプロピル）−２，４−ジオ
キソ−５（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンカルバルデヒドを
得た；１−フロ−２−イル−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−フロ−２
−イル−３−（３−クロロプロピル）−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；１，
５−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ンに代えて、３−（３−クロロプロピル）−１，５−ジ
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得
た；５−メチル−１−チエン−２−イル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−（３−ク
ロロプロピル）−５−メチル−１−チエン−２−イル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；１−
フロ−３−イル−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオンに代えて、１−フロ−３−イル−３−
（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；
【０２１３】５−メチル−１−ピリジ−４−イル−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−
（３−クロロプロピル）−５−メチル−１−ピリジ−４
−イル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得
た；１−ベンジル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンに代えて、１−ベンジル−３−（３−クロロプロ
ピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得
た；５−メチル−１−ピリジ−３−イル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−（３−ク
ロロプロピル）−５−メチル−１−ピリジ−３−イル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；５−
メチル−１−ピリジ−２−イル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオンに代えて、３−（３−クロロプロピ
ル）−５−メチル−１−ピリジ−２−イル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；３−ベンジル−
５，６−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンに代えて、３−ベンジル−１−（３−クロロプロ
ピル）−５，６−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオンを得た；
【０２１４】１−ベンジル−５，６−ジメチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−ベン
ジル−３−（３−クロロプロピル）−５，６−ジメチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；m.
p. 72 〜74℃；３−ベンジル−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−ベンジル
−１−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを油状物として得
た；１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−ベン
ジル−３−（３−クロロプロピル）−５−トリフルオロ
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得
た；m.p. 100〜101 ℃；５−ヒドロキシメチル−１−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−（３
−クロロプロピル）−５−ヒドロキシメチル−１−〔２
−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；１−〔２−（ト
リメチルシリル）エトキシメチル〕−５−メトキシ−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３
−（３−クロロプロピル）−１−〔２−（トリメチルシ
リル）エトキシメチル〕−５−メトキシ−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；
【０２１５】tert−ブチル ５−プロパ−２−イル−
２，４−ジオキソ−（１Ｈ，３Ｈ）−１−ピリミジンカ
ルボキシラートに代えて、tert−ブチル ３−（３−ク
ロロプロピル）−５−プロパ−２−イル−２，４−ジオ
キソ−（１Ｈ，３Ｈ）−１−ピリミジン−カルボキシラ
ートを得た；１−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンに代えて、３−（３−クロロプロピル）−１−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；tert
−ブチル ５−メチルチオ−２，４−ジオキソ−（１
Ｈ，３Ｈ）−１−ピリミジンカルボキシラートに代え
て、tert−ブチル ３−（３−クロロプロピル）−５−
メチルチオ−２，４−ジオキソ−（１Ｈ，３Ｈ）−１−
ピリミジン−カルボキシラートを得た；及びtert−ブチ
ル ５−フロ−２−イル−２，４−ジオキソ−（１Ｈ，
３Ｈ）−１−ピリミジンカルボキシラートに代えて、te
rt−ブチル ３−（３−クロロプロピル）−５−フロ−
２−イル−２，４−ジオキソ−（１Ｈ，３Ｈ）−１−ピ
リミジン−カルボキシラートを得た。
【０２１６】実施例２０ ３−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン Ｌが、クロロであり、Ｒ3 及びＲ4 が、それぞれ水素で
あり、そしてＲ5 が、式（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨであ
り、Ｒ6 は、水素であり、そしてＲ7 は、メチルであ
る）で示される基である式３の化合物の調製を以下に示
した。
【０２１７】１−メトキシメチル−３−（３−クロロプ
ロピル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン（４０．４ｇ、０．１６mol)及びイソプロパ
ノール（２００ml）の混合物を６０℃に加熱し、還流濃
塩酸（２００ml）に、この反応混合物が緩やかな還流状
態にあるような速度で加えた。この反応を還流温度で３
時間加熱し、次いで蒸留し、メタノール副生成物を除去
した。この混合物を９２℃で４．５時間加熱し、２５℃
に冷却し、水（６５０ml）に注ぎ、水酸化ナトリウムで
飽和し、酢酸エチル（５×３００ml）で抽出した。この
合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、真
空下に濃縮した。この残渣をトルエン／イソプロパノー
ル（１０：１／５５ml）から再結晶し、この固体を収集
し、ヘキサンで洗浄し、６０℃で乾燥（初めの収量１５
ｇ）した。この母液を濃縮し、この固体を収集し、乾燥
（次の収量）し、そして初めの収量と合わせ、３−（３
−クロロプロピル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン（１９．８ｇ、９４mmol）を得
た。m.p. 145〜147 ℃
【０２１８】実施例２１ ３−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン Ｌが、クロロであり、Ｒ3 及びＲ4 が、それぞれ水素で
あり、そしてＲ5 が、式（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨであ
り、Ｒ6 は、水素であり、そしてＲ7 は、メチルであ
る）で示される基である式３の化合物の調製を以下に示
した。
【０２１９】実施例１９のように調製した１−ベンジル
−３−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１ｇ、３．４１mm
ol）、１０％パラジウム−活性炭（１ｇ）、及び０．１
M ギ酸アンモニウム／メタノール（３４０ml）の混合物
をアルゴン雰囲気下、還流温度で３時間加熱した。この
反応混合物を２５℃で冷却し、次いでろ過し、真空下に
濃縮した。この残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）
によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、３−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．５２ｇ、２．
５７mmol）を得た。m.p. 171〜121 ℃
【０２２０】１−ベンジル−３−（３−クロロプロピ
ル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンを異なる出発物質に代えて、実施例２１と同様に
して、以下の式３の化合物又はその保護誘導体を得た。
【０２２１】４−ベンジル−２−（３−クロロプロピ
ル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５
（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンに代えて、２−（３−クロロプ
ロピル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−３，
５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを得た；２−ベンジル−２−
（３−クロロプロピル）−６−メチル−１，２，４−ト
リアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンに代えて、４
−（３−クロロプロピル）−６−メチル−１，２，４−
トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを得た；３
−ベンジル−１−（３−クロロプロピル）−５−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、
１−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；３−ベンジル−
１−（３−クロロプロピル）−５，６−ジメチル−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−
（３−クロロプロピル）−５，６−ジメチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；３−ベンジ
ル−１−（３−クロロプロピル）−６−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−（３
−クロロプロピル）−６−メチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；
【０２２２】１−ベンジル−３−（３−クロロプロピ
ル）−５−トリフルオロメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオンに代えて、３−（３−クロロプロピ
ル）−５−トリフルオロメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオンを得た；１−ベンジル−３−（３−
クロロプロピル）−６−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオンに代えて、３−（３−クロロプロピ
ル）−６−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンを得た；１−ベンジル−３−（３−クロロプロピ
ル）−５−エチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンに代えて、３−（３−クロロプロピル）−５−エ
チル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得
た；１−ベンジル−５−メチル−２，４，６（１Ｈ，３
Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンに代えて、５−メチル
−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオ
ンを得た；及び１−ベンジル−３−（３−クロロプロピ
ル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンに代えて、３−（３−クロロプロピル）−５−メ
チル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得
た。
【０２２３】実施例２２ １−（１−ベンジル−５−メチル−２，４−ジオキソ−
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−３−イルメチル）シクロ
プロパ−１−イルメチル メタンスルホンネート Ｌが、メタンスルホニルオキシであり、Ｒ3 及びＲ4
が、共にテトラメチレンであり、そしてＲ5 が、式
（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ6 は、ベンジルで
あり、そしてＲ7 は、メチルである）で示される基であ
る式３の化合物の調製を以下に示した。
【０２２４】１−シアノ−１−プロパンカルボン酸（２
ｇ、１８mmol）、乾燥トリエチルアミン（３．３ml、２
３．５mmol）及びＴＨＦ（２５ml）の混合物を、−５℃
〜０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（１．７ml、２１．
５mmol）及びＴＨＦ（１０ml）の混合物を、この反応混
合物の温度が−５℃〜０℃であるような速度で加えた。
この混合物を３０分間撹拌し、０℃に冷却し、ろ過し、
ＴＨＦ（５×１０ml）を通して洗浄した。この合わせた
ろ液をアルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、水素化ホウ素
ナトリウム（２．０４ｇ、５３．９mmol）及び水（１
２．５ml）の混合物に１０℃未満で加えた。この混合物
を２５℃で２時間撹拌し、１０％塩酸で処理し、濃縮し
た。この残渣の混合物を１０％重炭酸ナトリウムで処理
し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4)し、濃縮乾固した。この残渣をヘ
キサン／酢酸エチル（７：３）によるシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、１−シアノシクロ
−プロパ−１−イルメタノール（１．１６ｇ、１１．９
mmol）を油状物として得た。
【０２２５】先段に記述のように得た１−シアノシクロ
プロパ−１−イルメタノール（４．３１ｇ、４４．４mm
ol）、トリエチルアミン（９．０４ml、６４．８mmol）
及び塩化メチレン（７８ml）の混合物を、アルゴン雰囲
気下、０〜５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（４．
６７ml、５９．９mmol）を徐々に加えた。この混合物を
０〜５℃で撹拌しながら３時間冷却し、次いで水で希釈
し、塩化メチレンで抽出した。この抽出物を５％重炭酸
ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4)し、濃縮乾固し
て、１−シアノ−シクロプロパ−１−イルメチル メタ
ンスルホネートを得た。
【０２２６】１−シアノ−シクロプロパ−１−イルメチ
ル メタンスルホネート及びＤＭＦ（７８ml）の混合物
を、１−ベンジル−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン（９．１ｇ、４２．２mmol）、６０
％水素化ナトリウム（１．９５ｇ、４８．８mmol）及び
ＤＭＦ（１１７ml）の混合物に、０〜５℃で加えた。こ
の混合物を４５〜５５℃で２０時間加熱し、次いで水
（２０ml）及び飽和塩化アンモニウム（２０ml）で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水及び次いで
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4)し、濃縮乾固した。
この残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）によるシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
１−ベンジル−３−（１−シアノシクロプロパ−１−イ
ルメチル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン（１０．４ｇ、３５．２mmol）を得た。
【０２２７】１−ベンジル−３−（１−シアノシクロプ
ロパ−１−イルメチル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン（１０．４ｇ、３５．２mmo
l）、酢酸（３７．４ml）及び濃塩酸（１６４．４ml）
の混合物を、還流温度で２時間加熱した。次いで、この
反応混合物を水（１５０ml）で希釈し、塩化メチレンで
抽出した。この抽出物を５％水酸化ナトリウム（３×）
で抽出した。この合わせた水性相を１０％塩酸で処理
し、塩化メチレンで抽出した。この塩化メチレン抽出物
を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4)し、濃縮乾固して、１
−（１−ベンジル−５−メチル−２，４−ジオキソ−
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−３−イルメチル）−１−
シクロプロパンカルボン酸（１１．０３ｇ、３５．１mm
ol）を得た。
【０２２８】１−（１−ベンジル−５−メチル−２，４
−ジオキソ（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−３−イルメチ
ル）−１−シクロプロパンカルボン酸（１１ｇ、３５mm
ol）、トリエチルアミン（６．４６ml、４５．６mmol）
及びＴＨＦ（１３８ml）の混合物を、アルゴン雰囲気
下、０℃に冷却して、クロロギ酸メチル（３．２３ml、
４２mmol）及びＴＨＦ（２０ml）の混合物を、この反応
混合物の温度が０℃であるような速度で加えた。この混
合物を０〜２℃で撹拌しながら３０分冷却し、次いでろ
過し、ＴＨＦ（３×５０ml）を通しながら洗浄した。こ
の合わせたろ液をアルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、重
炭酸ナトリウム（３．２９ｇ、８７mmol）及び水（２
３．３ml）の混合物に、１０℃未満で加えた。この混合
物を２時間撹拌し、水（２０ml）で希釈し、１０％塩酸
で処理し、食塩水（４０ml）で希釈し、酢酸エチル（４
×１００ml）で抽出した。この合わせた抽出物を食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4)し、濃縮乾固した。この残
渣をヘキサン／酢酸エチル（７：３）によるシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−
（１−ベンジル−５−メチル−２，４−ジオキソ−（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−３−イルメチル）シクロプロ
パ−１−イルメタノール（９．５２ｇ、３１．７mmol）
を得た。m.p. 81.5 ℃
【０２２９】１−（１−ベンジル−５−メチル−２，４
−ジオキソ−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−３−イルメ
チル）−シクロプロパ−１−イルメタノール（１．９５
ｇ、６．５mmol）、トリエチルアミン（１．３２ml、
９．５mmol）及び塩化メチレン（２０ml）の混合物をア
ルゴン雰囲気下、０〜５℃に冷却し、塩化メタンスルホ
ニル（０．６９ml、８．８５mmol）を徐々に加えた。こ
の混合物を撹拌し、０〜５℃で２時間冷却し、次いで水
（２０ml）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。この抽
出物を５％重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
4)し、濃縮して、１−（１−ベンジル−５−メチル−
２，４−ジオキソ−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−３−
イルメチル）シクロプロパ−１−イルメチル メタンス
ルホネートを得た。
【０２３０】実施例２３ ３−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４−ジ
オキソ−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−１−イルメチル
ピリジン−１−オキシド Ｌが、クロロであり、Ｒ3 及びＲ4 が、それぞれ水素で
あり、そしてＲ5 が、式（ａ）（式中、Ｒ6 は、１−オ
キシドピリジ−４−イルメチルであり、そしてＲ7 は、
メチルである）で示される基である式３の化合物の調製
を以下に示した。
【０２３１】実施例４に記載のように調製した３−（３
−クロロプロピル）−５−メチル−１−ピリジ−４−イ
ル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．
５４ｇ、１．８４mmol）、及び塩化メチレン（２０ml）
の混合物を０℃に冷却し、３−クロロペルオキシ安息香
酸（工用、０．５５ｇ、２．２mmol）で処理し、１０時
間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）及
び塩化メチレン（５０ml）に分配した。有機相を分離
し、１０％スルホン酸ナトリウム（１×１０ml）及び食
塩水（１×１０ml）で洗浄し、真空下に濃縮し、３−
（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキ
ソ−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−１−イル−メチルピ
リジン−１−オキシド（０．５３ｇ、１．７mmol）を得
た。
【０２３２】実施例２４ ３−｛３−〔４−（４−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン Ｒ1 が、メトキシであり、Ｒ2 が、４位でクロロであ
り、Ｒ3 及びＲ4 が、それぞれ水素であり、そしてＲ5
が、式（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ6 は、水素
であり、そしてＲ7 は、メチルである）で示される基で
ある式Ｉの化合物の調製を以下に示した。
【０２３３】実施例１９のように調製した３−（３−ク
ロロプロピル−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオン（２２３mg、０．９８mmol）、及び実施
例１２のように調製した１−（４−クロロ−２−メトキ
シ−フェニル）ピペラジン（２００mg、０．９８mmol）
の混合物を１８０〜１９０℃で撹拌しながら２時間加熱
し、２５℃に冷却し、次いで塩化メチレン／（塩化メチ
レン／メタノール／水酸化アンモニウム＝６０：１０：
１）（７：３）によるシリカゲルの分取用薄層クロマト
グラフィーにより精製し、３−｛３−〔４−（４−クロ
ロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プ
ロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンを得た。遊離の塩基をメタノール中の塩化水
素溶液から再結晶し、３−｛３−〔４−（４−クロロ−
２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロ
ピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン塩酸塩を得た。m.p. 182〜184 ℃；分析：Ｃ19
Ｈ25ＣｌＮ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，４
８．２５；Ｈ，５．９２；Ｎ，１１．８４％；実測値：
Ｃ，４８．５５；Ｈ，５．８１；Ｎ，１１．８５％
【０２３４】４−（４−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン及び／又は３−（３−クロロプロピル）
−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ンを、異なる出発物質に代えて、実施例２４と同様にし
て、以下の式Ｉの化合物を得た。
【０２３５】１−〔４−クロロ−２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル〕−ピペラジンに代え
て、アルコール中のギ酸溶液から再結晶し、３−｛３−
〔４−（４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンフマル酸塩を得た。m.p. 180〜182 ℃；分析：Ｃ
20Ｈ24ＣｌＮ4 Ｏ3 ・Ｃ4Ｈ4 Ｏ4 としての計算値：
Ｃ，４９．１９；Ｈ，４．８４；Ｎ，９．５７％；実測
値：Ｃ，４９．２９；Ｈ，４．７８；Ｎ，９．４０％；
【０２３６】１−（２−フロ−２−イルフェニル）ピペ
ラジン及び１−tert−ブチル ３−（３−クロロプロピ
ル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−（１Ｈ，３Ｈ）
−１−ピリミジンカルボキシラートに代えて、アルコー
ル中のシュウ酸溶液から再結晶し、３−｛３−〔４−
（２−フロ−２−イルフェニル）−ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオンシュウ酸塩を得た。m.p. 225〜226
℃；
【０２３７】１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェ
ニル）ピペラジン及び１−tert−ブチル ３−（３−ク
ロロプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−（１
Ｈ，３Ｈ）−１−ピリミジンカルボキシラートに代え
て、アルコール中の臭化水素酸溶液から再結晶し、３−
｛３−〔４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン 臭化水素
酸塩を得た。m.p. 265〜268 ℃；分析：Ｃ18Ｈ23ＦＮ4
Ｏ3 ・ＨＢｒとしての計算値：Ｃ，４１．２４；Ｈ，
４．８１；Ｎ，１０．６９％；実測値：Ｃ，４１．４
４；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．６１％；
【０２３８】１−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−
tert−ブチル ３−（３−クロロプロピル）−５−メチ
ルチオ−２，４−ジオキソ−（１Ｈ，３Ｈ）−１−ピリ
ミジンカルボキシラートに代えて、３−｛３−〔４−
（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
塩酸塩を得た。m.p. 183〜186 ℃（分解）；分析：Ｃ20
Ｈ25Ｆ4 Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，４６．
８３；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．９２％；実測値：Ｃ，
４６．９１；Ｈ，５．０１；Ｎ，１０．７８％；
【０２３９】１−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン及びtert
−ブチル ３−（３−クロロプロピル）−５−プロパ−
２−イル−２，４−ジオキソ−（１Ｈ，３Ｈ）−１−ピ
リミジンカルボキシラートに代えて、３−｛３−〔４−
（２−（４−フルオロ−２，２，２−トリフルオロエト
キシフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
５−プロパ−２−イル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン塩酸塩を得た。m.p. 204〜206 ℃；分析：Ｃ
22Ｈ28Ｆ4 Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)1.5・（Ｈ2 Ｏ)0.5とし
ての計算値：Ｃ，４９．２８；Ｈ，５．７３；Ｎ，１
０．４５％；実測値：Ｃ，４９．５７；Ｈ，５．６２；
Ｎ，１０．４２％；及び
【０２４０】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及びtert−ブチル ３−
（３−クロロプロピル）−５−フロ−２−イル−２，４
−ジオキソ−（１Ｈ，３Ｈ）−１−ピリミジンカルボキ
シラートに代えて、アルコール中のシュウ酸溶液から再
結晶して、３−｛３−〔４−（２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル〕
プロピル｝−５−フロ−２−イル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンシュウ酸塩を得た。m.p.202〜2
06 ℃；分析：Ｃ23Ｈ25Ｆ3 Ｎ4 Ｏ2 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 と
しての計算値：Ｃ，５２．８１；Ｈ，４．７８；Ｎ，
９．８５％；実測値：Ｃ，５２．６８；Ｈ，４．８９；
Ｎ，９．６１。
【０２４１】実施例２５ １−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン Ｒ1 が、メトキシであり、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 が、それ
ぞれ水素であり、そしてＲ5 が、式（ａ）（式中、Ｚ
は、ＣＨであり、Ｒ6 は、ベンジルであり、そしてＲ7
は、メチルである）で示される基である式Ｉの化合物の
調製を以下に示した。
【０２４２】実施例１９と同様に調製して１−ベンジル
−３−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５５０mg、１．８
７mmol）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（３６７ｇ、１．８７mmol）、ヨウ化ナトリウム（６２
３ｇ、３．７５mmol）、炭酸カリウム（２６０mg、１．
８１mmol）及びアセトニトリル（５０ml）の混合物を還
流温度で８時間撹拌した。次いでこの反応混合物を水
（２００ml）中に注ぎ、塩化メチレン（３×１００ml）
で抽出した。この合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)
し、真空下に濃縮した。この残渣をヘキサン／酢酸エチ
ル（１：１）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン（８００mg、１．７８mmol）を油状物として得
た。この遊離の塩基をアルコール中の塩酸溶液から再結
晶し、１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メ
チル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩
を得た。m.p. 195〜198 ℃；分析：Ｃ26Ｈ32Ｎ4 Ｏ3 ・
（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，５９．８８；Ｈ，６．
５７；Ｎ，１０．７４％；実測値：Ｃ，５９．７１；
Ｈ，６．６４；Ｎ，１０．７３％。
【０２４３】３−（３−クロロプロピル）−１−ベンジ
ル−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジ
オン及び／又は１−（２−メトキシフェニル）−ピペラ
ジンを、異なる出発物質に代えて、実施例２５と同様に
して、以下の式Ｉの化合物又はそれらの保護誘導体類を
調製した。
【０２４４】３−ベンジル−１−（３−クロロプロピ
ル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンに代えて、３−ベンジル−１−｛３−〔４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン塩酸塩を得た；m.p. 209〜211 ℃；分析：Ｃ26Ｈ
32N4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，５９．８
８；Ｈ，６．５７；Ｎ，１０．７４％；実測値：Ｃ，５
９．８５；Ｈ，６．５７；Ｎ，１０．７０％；
【０２４５】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジンに代えて、１−ベンジル
−３−｛３−〔４−（２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン塩酸塩を得た；m.p. 87 〜89℃；分析：Ｃ27Ｈ31
Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，５５．９
１；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．６６％；実測値：Ｃ，５
６．２０；Ｈ，５．９６；Ｎ，９．３３％；
【０２４６】１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジンに代えて、１−ベンジル−３−｛３−
〔４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 165
〜167 ℃；分析：Ｃ26Ｈ31ＦＮ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2とし
ての計算値：Ｃ，５７．８８；Ｈ，６．１６；Ｎ，１
０．３８％；実測値：Ｃ，５７．６７；Ｈ，６．２０；
Ｎ，１０．３０％；
【０２４７】１−〔４−クロロ−２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル〕−ピペラジンに代え
て、アルコール中のフマル酸溶液から再結晶して、１−
ベンジル−３−｛３−〔４−（４−クロロ−２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩を得た；m.p. 156
〜158 ℃；分析：Ｃ27Ｈ30Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4
としての計算値：Ｃ，５５．０７；Ｈ，５．２２；Ｎ，
８．２９％；実測値：Ｃ，５５．２２；Ｈ，５．１６；
Ｎ，８．３０％；
【０２４８】３−（３−クロロプロピル）−１−ベンジ
ル−５，６−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンに代えて、１−ベンジル−３−｛３−〔４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロ
ピル｝−５，６−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 239〜241 ℃；分
析：Ｃ27Ｈ34Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計算値：
Ｃ，６０．５５；Ｈ，６．７７；Ｎ，１０．４６％；実
測値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，６．７９；Ｎ，１０．３７
％；
【０２４９】１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジンに代えて、１−ベンジル−３−｛３−
〔４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 178
〜180 ℃；分析：Ｃ26Ｈ31ＦＮ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2とし
ての計算値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，６．２０；Ｎ，１
０．３２％；実測値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，６．１４；
Ｎ，１０．１３％；
【０２５０】１−（４−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジンに代えて、１−ベンジル−３−｛３−
〔４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 184
〜186 ℃；分析：Ｃ26Ｈ31ＣｌＮ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2と
しての計算値：Ｃ，５５．８６；Ｈ，５．９６；Ｎ，１
０．００％；実測値：Ｃ，５５．５３；Ｈ，５．８５；
Ｎ，９．９５％；
【０２５１】３−（３−クロロプロピル）−１−ベンジ
ル−５−トリフルオロメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオンに代えて、１−ベンジル−３−｛３−
〔４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−トリフルオロメチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 240
〜241 ℃；分析：Ｃ26Ｈ29Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2と
しての計算値：Ｃ，５４．２６；Ｈ，５．４３；Ｎ，
９．７３％；実測値：Ｃ，５３．９７；Ｈ，５．４０；
Ｎ，９．５９％；
【０２５２】３−（３−クロロプロピル）−５−シアノ
−１−（４−メトキシベンジル）−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、５−シアノ−１−
（４−メトキシベンジル）−３−｛３−〔４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得
た；m.p. 248〜249 ℃（分解）；分析：Ｃ27Ｈ31Ｎ5 Ｏ
4 ・（ＨＣｌ)1.5としての計算値：Ｃ，５７．６７；
Ｈ，６．１８；Ｎ，１２．４６％；実測値：Ｃ，５７．
６８；Ｈ，６．０２；Ｎ，１２．３６％；
【０２５３】１−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジンに代え
て、アルコール中のフマル酸溶液から再結晶して、１−
ベンジル−３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−
（２，２，２−トリフルオロトキシ）フェニル〕ピペラ
ジン−１−イル｝プロピル）−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩を得た；m.p.
145〜146 ℃；分析：Ｃ27Ｈ30Ｆ4 Ｎ4 Ｏ3 としての計
算値：Ｃ，５７．２２；Ｈ，５．２６；Ｎ，８．６１
％；実測値：Ｃ，５７．０７；Ｈ，５．２８；Ｎ，８．
４６％；
【０２５４】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−１−（２，４−ジメチルベンジル）−５−メ
チル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代え
て、３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピ
ル）−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−５−メチ
ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を
得た；m.p. 113〜115 ℃；分析：Ｃ29Ｈ37Ｆ3Ｎ4 Ｏ3
・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，５５．０４；Ｈ，
６．１６；Ｎ，８．８５％；実測値：Ｃ，５５．３３；
Ｈ，６．００；Ｎ，８．６４％；
【０２５５】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−１−（２−メチルベンジル）−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−（３−
｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−１−（２
−メチル−ベンジル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 172〜174 ℃；分析：Ｃ
28Ｈ34Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，５
７．９３；Ｈ，６．１６；Ｎ，９．６５％；実測値：
Ｃ，５７．８６；Ｈ，６．０２；Ｎ，９．５５％；
【０２５６】３−（３−クロロプロピル）−１−ベンジ
ル−５−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンに代えて、１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２
−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル｝−５−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン塩酸塩を得た；m.p. 202〜204 ℃；分析：Ｃ28
Ｈ36Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，６５．３
０；Ｈ，７．２８；Ｎ，１０．８８％；実測値：Ｃ，６
５．０７；Ｈ，７．２４；Ｎ，１０．７４％；
【０２５７】３−（３−クロロプロピル）−１−ベンジ
ル−５−エチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジ
オンに代えて、１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−
メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル｝−５−エチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン塩酸塩を得た；m.p. 183〜185 ℃；分析：Ｃ27Ｈ
34Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，６０．５
５；Ｈ，６．７７；Ｎ，１０．４６％；実測値：Ｃ，６
０．４０；Ｈ，６．８６；Ｎ，１０．２５％；
【０２５８】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−ビフェニル−２
−イル−メチル−３−（３−クロロプロピル）−５−メ
チル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代え
て、１−ビフェニル−３−イルメチル−３−（３−｛４
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル〕ピペラジン−１−イル｝−プロピル）−５−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得
た；m.p. 93 〜94℃；分析：Ｃ33Ｈ35Ｆ3 Ｎ4Ｏ3 ・Ｈ
Ｃｌとしての計算値：Ｃ，６３．０６；Ｈ，５．７７；
Ｎ，８．９２％；実測値：Ｃ，６１．６６；Ｈ，５．９
０；Ｎ，８．５０％；
【０２５９】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−１−ベンジル−５−エチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−ベンジル−３
−｛３−〔４−（２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
５−エチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
塩酸塩を得た；m.p. 180〜181 ℃；分析：Ｃ28Ｈ33Ｆ3
Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，５８．５６；
Ｈ，６．１１；Ｎ，９．７６％；実測値：Ｃ，５８．８
３；Ｈ，６．１１；Ｎ，９．７７％；
【０２６０】１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン及び１−（３−クロロプロピル）−３−
ベンジル−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンに代えて、３−ベンジル−１−｛３−〔４−
（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−
１−イル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 210〜212
℃；分析：Ｃ26Ｈ31ＦＮ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計
算値：Ｃ，５７．８８；Ｈ，６．１６；Ｎ，１０．３８
％；実測値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，６．１８；Ｎ，１
０．６２％；
【０２６１】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−１−ベンジル−５，６−ジメチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−ベン
ジル−３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロ
ピル）−５，６−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 221〜222 ℃；分
析：Ｃ28Ｈ33Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)1.1としての計算
値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，６．０６；Ｎ，９．７２％；
実測値：Ｃ，５８．３８；Ｈ，５．９６；Ｎ，９．５８
％；
【０２６２】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−（３−クロロプ
ロピル）−３−ベンジル−５−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−ベンジル−１
−（３−｛４−〔２−（２，，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）
−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン塩酸塩を得た；m.p.168 〜169 ℃；分析：Ｃ27Ｈ31Ｆ
3 Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)1.9としての計算値：Ｃ，５５．
０１；Ｈ，５．６９；Ｎ，９．５０％；実測値：Ｃ，５
４．９５；Ｈ，５．５９；Ｎ，９．４３％；
【０２６３】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−１−シクロヘキシルメチル−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１
−シクロヘキシルメチル−３−（３−｛４−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
ラジン−１−イル｝−プロピル）−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p.
130 〜132 ℃；分析：Ｃ27Ｈ37Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣｌと
しての計算値：Ｃ，５７．９９；Ｈ，６．８８；Ｎ，１
０．０２％；実測値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，６．８０；
Ｎ，９．８７％；
【０２６４】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−１−ピラジン−２−イルメチル−５−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、
アルコール中のフマル酸溶液から再結晶し、３−（３−
｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５−メチ
ル−１−ピラジン−２−イルメチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩を得た；m.p.149 〜
151 ℃；分析：Ｃ25Ｈ29Ｆ3 Ｎ6 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 と
しての計算値：Ｃ，５３．０８；Ｈ，５．４４；Ｎ，１
２．８１％；実測値：Ｃ，５２．８７；Ｈ，５．１３；
Ｎ，１２．８３％；
【０２６５】１−（４−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン及び３−ベンジル−１−（３−クロロプ
ロピル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンに代えて、３−ベンジル−１−｛３−〔４−
（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p.194 〜195
℃；分析：Ｃ26Ｈ31ＣｌＮ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての
計算値：Ｃ，５５．６３；Ｈ，６．０３；Ｎ，９．９８
％；実測値：Ｃ，５５．８２；Ｈ，５．９４；Ｎ，９．
８５％；
【０２６６】１−〔４−クロロ−２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−ベ
ンジル−１−（３−クロロプロピル）−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３
−ベンジル−１−（３−｛４−〔４−クロロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
ラジン−１−イル｝プロピル）−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p.
251 〜252 ℃；分析：Ｃ27Ｈ30Ｆ3 ＣｌＮ4 Ｏ3 ・ＨＣ
ｌとしての計算値：Ｃ，５３．５５；Ｈ，５．４９；
Ｎ，９．２５％；実測値：Ｃ，５３．７４；Ｈ，５．２
６；Ｎ，９．３７％；
【０２６７】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−ベンジル−３−
（３−クロロプロピル）−５−プロピル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−ベンジル
−３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピ
ル）−５−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジン
ジオン塩酸塩を得た；m.p.178 ℃；分析：Ｃ29Ｈ35Ｆ3
Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，５９．０３；
Ｈ，６．３２；Ｎ，９．４９％；実測値：Ｃ，５９．０
８；Ｈ，６．２６；Ｎ，９．５２％；
【０２６８】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−ベンジル−３−
（３−クロロプロピル）−５−トリフルオロメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１
−ベンジル−３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イ
ル｝プロピル）−５−トリフルオロメチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 125
〜127 ℃；分析：Ｃ27Ｈ28Ｆ6 Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣｌとして
の計算値：Ｃ，５２．６５；Ｈ，４．９１；Ｎ，９．１
０％；実測値：Ｃ，５２．４４；Ｈ，４．７９；Ｎ，
８．９２％；
【０２６９】１−ベンジル−３−（３−クロロプロピ
ル）−２，４−ジオキソ−５（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ン−カルバルデヒドに代えて、アルコール中のフマル酸
溶液から再結晶し、１−ベンジル−３−｛３−〔４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロ
ピル｝−２，４−ジオキソ−５（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンカルバルデヒドフマル酸塩を得た；m.p. 198℃；分
析：Ｃ26Ｈ30Ｎ4 Ｏ4 ・（Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4)0.5 としての計
算値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，６．１６；Ｎ，１０．７２
％；実測値：Ｃ，６４．０７；Ｈ，６．２５；Ｎ，１
１．１２％；
【０２７０】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−ベンジル−３−
（３−クロロプロピル）−５−シアノ−２，４−（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−ベンジル
−３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝プロピ
ル）−５−シアノ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン塩酸塩を得た；m.p. 142〜 143℃；分析：Ｃ27Ｈ
28Ｆ3 Ｎ5 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)1.2・（Ｈ2 Ｏ)0.5としての
計算値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，５．１８；Ｎ，１２．４
２％；実測値：Ｃ，５５．９３；Ｈ，５．２２；Ｎ，１
１．９４％；
【０２７１】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−１−フロ−２−イルメチル−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３
−（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）−フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）
−１−フロ−２−イル−メチル−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p.
132〜 134℃；分析：Ｃ25Ｈ29Ｆ3 Ｎ4 Ｏ4 ・（ＨＣ
ｌ)2としての計算値：Ｃ，５１．８１；Ｈ，５．３９；
Ｎ，９．６６％；実測値：Ｃ，５１．８９；Ｈ，５．４
４；Ｎ，９．５５％；
【０２７２】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−５−トリフルオロメチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−（３−｛４−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５−トリフル
オロメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
塩酸塩を得た；m.p. 225〜226℃；分析：Ｃ20Ｈ22Ｆ6
Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，４３．０
６；Ｈ，４．４３；Ｎ，１０．０４％；実測値：Ｃ，４
３．１２；Ｈ，４．５９；Ｎ，９．８１％；
【０２７３】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−１，５−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオンに代えて、３−（３−｛４−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
ラジン−１−イル｝プロピル）−１，５−ジメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得
た；m.p. 212〜 213℃；分析：Ｃ21Ｈ27Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・
（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，４９．１２；Ｈ，５．
６９；Ｎ，１０．９１％；実測値：Ｃ，４８．９７；
Ｈ，５．６８；Ｎ，１０．７７％；
【０２７４】１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン及び１−（３−クロロプロピル）−５−
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代
えて、１−｛３−〔４−（４−フルオロ−２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メ
チル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩
を得た；m.p. 196〜 197℃；分析：Ｃ19Ｈ25ＦＮ4 Ｏ3
・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，４９．７９；Ｈ，
６．１６；Ｎ，１２．２２％；実測値：Ｃ，５０．１
３；Ｈ，６．３７；Ｎ，１２．２７％；
【０２７５】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−（３−クロロプ
ロピル）−３−ベンジル−５，６−ジメチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、アルコー
ル中のフマル酸溶液から再結晶し、１−（３−｛４−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−３−ベンジル
−５，６−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオンフマル酸塩を得た；m.p. 125〜 127℃；分析：
Ｃ28Ｈ33Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ2 としての計算値：
Ｃ，５８．６２；Ｈ，５．８４；Ｎ，８．５５％；実測
値：Ｃ，５８．６３；Ｈ，５．６７；Ｎ，８．４２％；
【０２７６】１−〔４−クロロ−２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル〕−ピペラジン及び１−
（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−（３−｛４−
〔４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５
−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩
酸塩を得た；m.p. 205〜 206℃；分析：Ｃ20Ｈ24ＣｌＦ
3 Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，４３．５
３；Ｈ，５．１０；Ｎ，１０．１５％；実測値：Ｃ，４
３．７７；Ｈ，５．１０；Ｎ，１０．１３％；
【０２７７】１−（４−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン及び１−（３−クロロプロピル）−５−
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代
えて、１−｛３−〔４−（４−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メチ
ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を
得た；m.p. 154〜 155℃；分析：Ｃ19Ｈ25ＣｌＮ4 Ｏ3
・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，４４．０５；Ｈ，
６．３７；Ｎ，１０．８１％；実測値：Ｃ，４４．２
６；Ｈ，６．０８；Ｎ，１０．４６％；
【０２７８】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−５−メチル−１−チエン−２−イルメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３
−（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）５
−メチル−１−チエン−２−イル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 103〜 106
℃；分析：Ｃ25Ｈ29ＳＦ3 Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2として
の計算値：Ｃ，５３．０３；Ｈ，５．４８；Ｎ，９．８
９％；実測値：Ｃ，５３．２５；Ｈ，５．３１；Ｎ，
９．５２％；
【０２７９】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−ベンジル−３−
（３−クロロプロピル）−２，４−ジオキソ−５（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−カルバルデヒドに代えて、ア
ルコール中のフマル酸溶液から再結晶して、１−ベンジ
ル−３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピ
ル）−２，４−ジオキソ−５（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンカルバルデヒドフマル酸塩を得た；m.p. 175℃；分
析：Ｃ27Ｈ29Ｆ3 Ｎ4 Ｏ4 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 としての計算
値：Ｃ，５７．５８；Ｈ，５．１４；Ｎ，８．６６％；
実測値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，５．１３；Ｎ，８．６１
％；
【０２８０】１−〔４−ヒドロキシ−２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェニル〕−ピペラジン及び
３−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−（３−
｛４−〔４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロ
ピル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン塩酸塩を得た；m.p. 232〜242 ℃；分析：Ｃ20
Ｈ25Ｆ3 Ｎ4 Ｏ4 ・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，４９．
６３；Ｈ，５．５９；Ｎ，１１．０２％；実測値：Ｃ，
４９．６２；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．６６％；
【０２８１】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−１−フロ−３−イルメチル−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３
−（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−
１−フロ−３−イル−メチル−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 128
〜131 ℃；分析：Ｃ25Ｈ29Ｆ3 Ｎ4 Ｏ4 ・（ＨＣｌ)2と
しての計算値：Ｃ，５０．２６；Ｈ，５．５７；Ｎ，
９．３８％；実測値：Ｃ，５０．５５；Ｈ，５．２５；
Ｎ，９．２２％；
【０２８２】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−（３−クロロプ
ロピル）−５，６−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオンに代えて、アルコール中のフマル酸の
溶液から再結晶し、１−（３−｛４−〔２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１
−イル｝プロピル）−５，６−ジメチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩を得た；m.p.
201〜203 ℃；分析：Ｃ21Ｈ27Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4
Ｏ4 としての計算値：Ｃ，５３．９５；Ｈ，５．６１；
Ｎ，１０．０６％；実測値：Ｃ，５３．９２；Ｈ，５．
７１；Ｎ，１０．００％；
【０２８３】３−（３−クロロプロピル）−５−メチル
−１−ピリジ−４−イルメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオンに代えて、アルコール中のフマル酸
溶液から再結晶し、ジ（３−｛３−〔４−（２−メトキ
シフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５
−メチル−１−ピリジ−４−イルメチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）フマル酸塩を得た；m.
p. 210〜212 ℃；分析：（Ｃ25Ｈ31Ｎ5 Ｏ3)2 ・Ｃ4 Ｈ
4 Ｏ4 としての計算値：Ｃ，６６．３３；Ｈ，６．５
９；Ｎ，１３．６８％；実測値：Ｃ，６３．４９；Ｈ，
６．６５；Ｎ，１３．５８％；
【０２８４】３−ベンジル−１−（３−クロロプロピ
ル）−５，６−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオンに代えて、アルコール中のフマル酸溶液か
ら再結晶して、３−ベンジル−１−｛３−〔４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝
−５，６−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオンフマル酸塩を得た、m.p. 164〜166 ℃；分析：
Ｃ27Ｈ34Ｎ4 Ｏ3 ・Ｃ4Ｈ4 Ｏ4 としての計算値：Ｃ，
６４．３５；Ｈ，６．６２；Ｎ，９．６８％；実測値：
Ｃ，６４．５７；Ｈ，６．６７；Ｎ，９．７１％；
【０２８５】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−５−メチル−１−ピリジ−４−イルメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、ア
ルコール中のフマル酸溶液から再結晶し、３−（３−
｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５−メ
チル−１−ピリジ−４−イルメチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩を得た；m.p.122〜1
24 ℃；分析：Ｃ26Ｈ30Ｆ3 Ｎ5 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 と
しての計算値：Ｃ，５６．０７；Ｈ，５．４９；Ｎ，１
０．９０％；実測値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，５．５５；
Ｎ，１０．６１％；
【０２８６】３−（３−クロロプロピル）−６−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、
３−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル｝−６−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 232〜23
4 ℃；分析：Ｃ19Ｈ26Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計
算値：Ｃ，５１．１９；Ｈ，６．６８；Ｎ，１２．５６
％；実測値：Ｃ，５１．１１；Ｈ，６．４７；Ｎ，１
２．４４％；
【０２８７】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−ベンジル−３−
（３−クロロプロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオンに代えて、１−ベンジル−３−（３−｛４
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；分析：Ｃ
26Ｈ29Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，
５３．４３；Ｈ，５．５２；Ｎ，９．５９％；実測値：
Ｃ，５３．２２；Ｈ，５．３４；Ｎ，９．３７％；
【０２８８】１−〔４−メチル−２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル〕−ピペラジン及び３−
（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、アルコール中の臭
化水素酸溶液から再結晶して、３−（３−｛４−〔４−
メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５−メチ
ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン臭化水素
酸塩を得た；m.p. 86 〜90℃；分析：Ｃ21Ｈ27F3 Ｎ4
Ｏ3 ・ＨＢｒとしての計算値：Ｃ，４８．３８；Ｈ，
５．４１；Ｎ，１０．７５％；実測値：Ｃ，４８．７
３；Ｈ，５．６２；Ｎ，１０．５１％；
【０２８９】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−６−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンに代えて、３−（３−｛４−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン
−１−イル｝プロピル）−６−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 218〜22
0 ℃；分析：Ｃ20Ｈ25Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2として
の計算値：Ｃ，４８．１０；Ｈ，５．４４；Ｎ，１１．
２２％；実測値：Ｃ，４７．８５；Ｈ，５．４８；Ｎ，
１１．０８％；
【０２９０】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−５−メチル−１−ピリジ−３−イルメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、ア
ルコール中のフマル酸溶液から再結晶して、３−（３−
｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５−メチ
ル−１−ピリジ−３−イルメチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）ピリミジンジオンフマル酸塩を得た；m.p. 158〜16
0 ℃；分析：Ｃ26Ｈ30Ｆ3 Ｎ5 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 とし
ての計算値：Ｃ，５６．５５；Ｈ，５．９３；Ｎ，１
０．３０％；実測値：Ｃ，５６．２７；Ｈ，５．８２；
Ｎ，１０．０５％；
【０２９１】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−５−メチル−１−フェニル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、アルコール中のフ
マル酸溶液から再結晶し、３−（３−｛４−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
ラジン−１−イル｝プロピル）−５−メチル−１−フェ
ニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル
酸塩を得た；m.p. 190〜192 ℃；分析：Ｃ26Ｈ29Ｆ3 Ｎ
4 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 としての計算値：Ｃ，５８．２
５；Ｈ，５．３８；Ｎ，９．０６％；実測値：Ｃ，５
８．１１；Ｈ，５．４５；Ｎ，９．２０％；
【０２９２】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−（３−クロロプ
ロピル）−５−メチル−３−フェニル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、アルコール中のフ
マル酸溶液から再結晶し、１−（３−｛４−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
ラジン−１−イル｝プロピル）−５−メチル−３−フェ
ニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル
酸塩を得た；分析：Ｃ26Ｈ29Ｆ3 Ｎ4 Ｏ4 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ
4 としての計算値：Ｃ，５７．４１；Ｈ，５．４６；
Ｎ，８．９３％；実測値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．４
５；Ｎ，８．６３％；
【０２９３】１−（３−クロロプロピル）−６−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、
１−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル｝−６−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 228〜23
0 ℃；分析：Ｃ19Ｈ26Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計
算値：Ｃ，５１．３９；Ｈ，６．６６；Ｎ，１２．６２
％；実測値：Ｃ，５１．１４；Ｈ，６．３６；Ｎ，１
２．３８％；
【０２９４】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−（３−クロロプ
ロピル）−６−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンに代えて、１−（３−｛４−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン
−１−イル｝プロピル）−６−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 217〜21
9 ℃；分析：Ｃ20Ｈ25Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2として
の計算値：Ｃ，４８．１０；Ｈ，５．４４；Ｎ，１１．
２２％；実測値：Ｃ，４７．９６；Ｈ，５．４６；Ｎ，
１１．１５％；
【０２９５】１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン及び３−（３−クロロプロピル）−６−
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代
えて、３−｛３−〔４−（４−フルオロ−２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−６−メ
チル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩
を得た；m.p. 235〜237 ℃；分析：Ｃ19Ｈ25ＦＮ4 Ｏ3
・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，４９．２０；Ｈ，
６．２１；Ｎ，１２．０８％；実測値：Ｃ，４９．０
２；Ｈ，６．２２；Ｎ，１２．０１％；
【０２９６】１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン及び３−（３−クロロプロピル）−５−
メチル−１−ピリジ−３−イルメチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、アルコール中のフ
マル酸溶液から再結晶し、３−｛３−〔４−（４−フル
オロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−１−ピリジ−３−イルメ
チル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル
酸塩を得た；分析：Ｃ25Ｈ30ＦＮ5 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4
としての計算値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，６．０３；Ｎ，
１１．６４％；実測値：Ｃ，５８．０７；Ｈ，５．９
３；Ｎ，１１．３４％；
【０２９７】１−（４−フルオロ−２−エトキシフェニ
ル）ピペラジン及び３−（３−クロロプロピル）−５−
エチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代
えて、アルコール中の臭化水素酸溶液から再結晶して、
３−｛３−〔４−（４−フルオロ−２−エトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−エチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン臭化水素酸塩
を得た；m.p. 224〜227 ℃；分析：Ｃ21Ｈ29ＦＮ4 Ｏ3
・ＨＢｒとしての計算値：Ｃ，４４．５４；Ｈ，５．５
２；Ｎ，９．８９％；実測値：Ｃ，４４．２２；Ｈ，
５．４８；Ｎ，９．７６％；
【０２９８】１−（４−フルオロ−２−オキサゾール−
２−イルフェニル）ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンに代えて、アルコール中のシュウ酸溶液から
再結晶して、３−｛３−〔４−（４−フルオロ−２−オ
キサゾール−２−イルフェニル）−ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオンシュウ酸塩を得た；m.p. 207〜210
℃；分析：Ｃ21Ｈ24ＦＮ5 Ｏ3 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 としての
計算値：Ｃ，５４．８６；Ｈ，５．２０；Ｎ，１３．９
１％；実測値：Ｃ，５４．７１；Ｈ，５．３０；Ｎ，１
３．９３％；
【０２９９】１−（２−オキサゾール−２−イルフェニ
ル）ピペラジン及び３−（３−クロロプロピル）−５−
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代
えて、アルコール中のシュウ酸溶液から再結晶して、３
−｛３−〔４−（２−オキサゾール−２−イルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンシュウ酸塩を
得た；m.p. 214〜215 ℃；分析：Ｃ21Ｈ25Ｎ5 Ｏ3 ・Ｃ
2 Ｈ2 Ｏ4 としての計算値：Ｃ，５５．１３；Ｈ，６．
１１；Ｎ，１３．８５％；実測値：Ｃ，５５．２２；
Ｈ，５．７０；Ｎ，１４．１５％；
【０３００】３−（３−クロロプロピル）−５−メチル
−１−ピリジ−２−イルメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオンに代えて、アルコール中のフマル酸
溶液から再結晶して、３−｛３−〔４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メ
チル−１−ピリジ−２−イルメチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩を泡沫として得た；
分析：Ｃ25Ｈ31Ｎ5 Ｏ3 ・（Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4)1.5 ・（Ｈ2
Ｏ)0.25 としての計算値：Ｃ，５９．２７；Ｈ，６．０
２；Ｎ，１１．１５％；実測値：Ｃ，５９．２５；Ｈ，
６．１３；Ｎ，１１．２７％；
【０３０１】１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン及び３−（３−クロロプロピル）−６−
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代
えて、３−｛３−〔４−（４−フルオロ−２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−６−メ
チル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩
を得た；m.p. 227〜229 ℃；分析：Ｃ19Ｈ25ＦＮ4 Ｏ3
・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，４８．８２；Ｈ，
６．２０；Ｎ，１１．９８％；実測値：Ｃ，４８．７
２；Ｈ，５．８７；Ｎ，１１．７２％；
【０３０２】２−（３−クロロプロピル）−６−メチル
−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジ
オンに代えて、アルコール中のフマル酸溶液から再結晶
して、ジ（２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−６−メチル−１，
２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン）
フマル酸塩を得た；m.p. 235〜237 ℃；分析：（Ｃ18Ｈ
25Ｎ5 Ｏ3)2 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 としての計算値：Ｃ，５
６．９３；Ｈ，６．５７；Ｎ，１６．６０％；実測値：
Ｃ，５６．９７；Ｈ，６．５９；Ｎ，１６．５４％；
【０３０３】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び４−（３−クロロプ
ロピル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−３，
５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンに代えて、アルコール中のフ
マル酸溶液から再結晶して、ジ〔４−（３−｛４−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピ
ペラジン−１−イル｝プロピル）−６−メチル−１，
２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン〕
フマル酸塩を得た；m.p. 242〜245 ℃；分析：（Ｃ19Ｈ
24Ｆ3 Ｎ5 Ｏ3)2 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 としての計算値：Ｃ，
５１．４８；Ｈ，５．４５；Ｎ，１４．２９％；実測
値：Ｃ，５１．２０；Ｈ，５．２９；Ｎ，１４．２０
％；
【０３０４】４−（３−クロロプロピル）−６−メチル
−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジ
オンに代えて、アルコール中のフマル酸溶液から再結晶
して、４−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−６−メチル−１，２，
４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンフマル
酸塩を得た。m.p. 204〜206 ℃；分析：Ｃ18Ｈ25Ｎ5 Ｏ
3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 としての計算値：Ｃ，５４．５４；
Ｈ，６．２４；Ｎ，１４．４５％；実測値：Ｃ，５４．
２８；Ｈ，６．３８；Ｎ，１４．６５％；
【０３０５】１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン及び４−（３−クロロプロピル）−６−
メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４
Ｈ）−ジオンに代えて、アルコール中のフマル酸溶液か
ら再結晶して、４−｛３−〔４−（４−フルオロ−２−
メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝
−６−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２
Ｈ，４Ｈ）−ジオンフマル酸塩を得た。m.p. 193〜195
℃；分析：Ｃ18Ｈ25Ｎ5 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 としての計
算値：Ｃ，５１．７５；Ｈ，５．９０；Ｎ，１３．７２
％；実測値：Ｃ，５１．９３；Ｈ，５．５６；Ｎ，１
３．９１％；
【０３０６】１−（２−トリフルオロメトキシフェニ
ル）ピペラジン及び３−（３−クロロプロピル）−５−
エチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代
えて、アルコール中の臭化水素酸溶液から再結晶して、
３−｛３−〔４−（２−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−エチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン臭化水素酸
塩を得た。m.p. 64 〜73℃；分析：Ｃ20Ｈ25Ｆ3 Ｎ4 Ｏ
3 ・（ＨＢｒ)0.25 としての計算値：Ｃ，５３．７８；
Ｈ，５．７０；Ｎ，１２．５４％；実測値：Ｃ，５４．
３９；Ｈ，６．０９；Ｎ，１２．６１％；
【０３０７】１−（４−フルオロ−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン及び３−
（３−クロロプロピル）−５−エチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−｛３−〔４−
（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
５−エチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
塩酸塩を得た。m.p. 186〜188 ℃；分析：Ｃ21Ｈ27Ｆ4
Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ）2 としての計算値：Ｃ，４７．４
６；Ｈ，５．３１；Ｎ，１０．５４％；実測値：Ｃ，４
７．６４；Ｈ，５．３４；Ｎ，１０．６４％；
【０３０８】１−（４−フルオロ−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン及び３−
（３−クロロプロピル）−６−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−｛３−〔４−
（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
６−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
塩酸塩を得た。m.p. 225〜228 ℃；分析：Ｃ20Ｈ24Ｆ4
Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，４６．１
２；Ｈ，５．０６；Ｎ，１０．８３％；実測値：Ｃ，４
６．２８；Ｈ，４．９８；Ｎ，１０．６６％；
【０３０９】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−（１−ベンジル
−５−メチル−２，４−ジオキソ−（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジン−３−イルメチル）シクロプロパ−１−イルメ
チル メタンスルホネートに代えて、１−ベンジル−３
−（１−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェニル〕−ピペラジン−１−イルメチル｝シク
ロプロパ−１−イルメチル）−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを油状物として得た；
【０３１０】１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン及び１−ベンジル−３−（３−クロロ−
プロピル）−５，５−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３
Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンに代えて、アルコール
中のフマル酸溶液から再結晶して、１−ベンジル−３−
｛３−〔４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５，５−ジメ
チル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジント
リオンフマル酸塩を得た；m.p. 168〜169 ℃；分析：Ｃ
27Ｈ33ＦＮ4 Ｏ4 ・（Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4)0.5 ・（Ｈ2 Ｏ)0.5
としての計算値：Ｃ，６１．８０；Ｈ，６．４４；Ｎ，
９．９４％；実測値：Ｃ，６１．７２；Ｈ，６．２５；
Ｎ，１０．０２％；
【０３１１】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−ベンジル−３−
（３−クロロプロピル）−５，５−ジメチル−２，４，
６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンに代え
て、アルコール中のフマル酸溶液から再結晶して、１−
ベンジル−３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝
プロピル）−５，５−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３
Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンフマル酸塩を得た；m.
p. 176〜177 ℃；分析：Ｃ28Ｈ33Ｆ3 Ｎ4 Ｏ4 ・Ｃ4 Ｈ
4 Ｏ4 としての計算値：Ｃ，５８．００；Ｈ，５．６
３；Ｎ，８．４５％；実測値：Ｃ，５８．２０；Ｈ，
５．６２；Ｎ，８．４８％；
【０３１２】１−ベンジル−３−（３−クロロプロピ
ル）−５，５−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５
Ｈ）−ピリミジントリオンに代えて、アルコール中のフ
マル酸溶液から再結晶して、１−ベンジル−３−｛３−
〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５，５−ジメチル−２，４，６（１
Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンフマル酸塩を得
た；m.p. 184℃；分析：Ｃ27Ｈ34Ｎ4 Ｏ4 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ
4 ・（ＣＨ4 Ｏ)0.5としての計算値：Ｃ，６１．９５；
Ｈ，６．６０；Ｎ，９．１７１％；実測値：Ｃ，６２．
００；Ｈ，６．８９；Ｎ，９．４５％；
【０３１３】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−（３−クロロプ
ロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、
１−（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）
−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p.
220〜222 ℃；分析：Ｃ26Ｈ28Ｆ4 Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣ
ｌ)2・（Ｈ2 Ｏ)0.1としての計算値：Ｃ，５２．４６；
Ｈ，５．１１；Ｎ，９．４１％；実測値：Ｃ，５２．２
１；Ｈ，４．９１；Ｎ，９．２６％；
【０３１４】１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン及び３−（３−クロロプロピル）−１−
ピリジ−４−イルメチル−５−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、アルコール中のフ
マル酸溶液から再結晶して、３−｛３−〔４−（４−フ
ルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−１−ピリジ−４−イルメチル−５−メ
チル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル
酸塩を泡沫として得た；分析：Ｃ25Ｈ30ＦＮ5Ｏ3 ・
（Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4)1.5 としての計算値：Ｃ，５８．０３；
Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．９１％；実測値：Ｃ，５７．
９２；Ｈ，５．７１；Ｎ，１１．００％；
【０３１５】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、
３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）
−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p.
166〜168 ℃；分析：Ｃ26Ｈ28Ｆ4 Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣｌ・
（Ｃ4 Ｈ10Ｏ)0.3としての計算値：Ｃ，５６．３４；
Ｈ，５．５６；Ｎ，９．６６％；実測値：Ｃ，５６．０
６；Ｈ，５．７６；Ｎ，９．３６％；
【０３１６】１−（２−ピロール−１−イルフェニル）
ピペラジン及び３−（３−クロロプロピル）−５−メチ
ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代え
て、３−｛３−〔４−（２−ピロール−１−イルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕−プロピル｝−５−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン臭化水素酸
塩を得た；m.p. 249〜252 ℃；分析：Ｃ22Ｈ27Ｎ5 Ｏ2
・ＨＢｒとしての計算値：Ｃ，５５．６０；Ｈ，５．９
５；Ｎ，１４．８０％；実測値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，
６．１０；Ｎ，１４．０４％；
【０３１７】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−（３−クロロプ
ロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジン−１−イルメチルピリジン−１−オキ
シドに代えて、３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イ
ル｝プロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−（１
Ｈ，３Ｈ）ピリミジン−１−イルメチルピリジン−１−
オキシドフマル酸塩を得た；m.p. 120〜122 ℃；分析：
Ｃ26Ｈ30Ｆ3 Ｎ5 Ｏ4 ・（Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4)1.5 としての計
算値：Ｃ，５４．３１；Ｈ，５．１３；Ｎ，９．９０６
％；実測値：Ｃ，５４．５５；Ｈ，５．１５；Ｎ，９．
９３％；
【０３１８】１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン及び３−（３−クロロプロピル）−１−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３
−｛３−〔４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−１−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン臭化水素酸塩を得
た；m.p. 179〜181 ℃；分析：Ｃ21Ｈ26Ｆ4 Ｎ4 Ｏ3・
ＨＢｒとしての計算値：Ｃ，４６．７６；Ｈ，５．０
５；Ｎ，１０．３９％；実測値：Ｃ，４７．１３；Ｈ，
５．１５；Ｎ，１０．２１％；
【０３１９】３−（３−クロロプロピル）−１−〔２−
（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−（３−
｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェニル〕−ピペラジン−１−イル｝プロピル）−１−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；
【０３２０】１−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−
（３−クロロプロピル）１−〔２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンに代えて、３−（３−｛４−〔４−フルオロ
−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−１−〔２−
（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た；
【０３２１】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び２−（３−クロロプ
ロピル）−６−メチル−４−〔２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル〕−１，２，４−トリアジン−３，
５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンに代えて、２−（３−｛４−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル〕−ピペラジン−１−イル｝プロピル）−６−メチル
−４−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−
１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオ
ンを得た；
【０３２２】１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン及び２−（３−クロロプロピル）−６−
メチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチ
ル〕−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）
−ジオンに代えて、２−｛３−〔４−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル｝−６−メチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル〕−１，２，４−トリアジン−３，５（２
Ｈ，４Ｈ）−ジオンを得た；
【０３２３】１−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−
（３−クロロプロピル）−５−ヒドロキシメチル−１−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−（３
−｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロ
ピル）−５−ヒドロキシメチル−１−〔２−（トリメチ
ルシリル）エトキシメチル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオンを得た；
【０３２４】１−（２−クロロフェニル）ピペラジン及
び３−（３−クロロ−プロピル）−５−メチル−１−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−｛３
−〔４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−１−〔２−（トリメチル
シリル）エトキシメチル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオンを得た；
【０３２５】１−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−
（３−クロロプロピル）−５−フルオロ−１−〔２−
（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−（３−
｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピ
ル）−５−フルオロ−１−〔２−（トリメチルシリル）
エトキシメチル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンを得た；
【０３２６】１−〔２−（４−フルオロ−２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン及び３−
（３−クロロプロピル）−５−クロロ−１−〔２−（ト
リメチルシリル）エトキシメチル〕−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−（３−｛４−
〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）−フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）
−５−クロロ−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シメチル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
を得た；
【０３２７】１−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−５−メ
トキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代
えて、３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン
−１−イル｝プロピル）−１−〔２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル〕−５−メトキシ−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンを油状物として得た；
【０３２８】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び１−〔２−（トリメ
チルシリル）エトキシメチル〕−５−ヒドロキシメチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、
３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）
−１−〔２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル〕
−５−ヒドロキシメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオンを油状物として得た；及び
【０３２９】１−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン及び２−
（３−クロロプロピル）−６−メチル−４−〔２−（ト
リメチルシリル）エトキシメチル〕−１，２，４−トリ
アジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンに代えて、２−
（３−｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝
プロピル）−６−メチル−４−〔２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル〕−１，２，４−トリアジン−３，
５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを得た。
【０３３０】実施例２６ ３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）−フェニル〕ピペラジン−１−
イル｝プロピル）−５−ジメチルアミノ−１−〔２−
（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒ
2 が、４位でフルオロであり、Ｒ3 及びＲ4 が、それぞ
れ水素であり、そしてＲ5 が、式（ａ）（式中、ＺはＣ
Ｈであり、Ｒ7 は、ジメチルアミノであり、そして保護
基は、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチルであ
る）で示される基である式Ｉの化合物の保護誘導体の調
製を以下に示した。
【０３３１】実施例２５のように調製した３−（３−
｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝プロ
ピル）−５−クロロ−１−〔２−（トリメチルシリル）
−エトキシメチル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン（０．５ｇ、０．８４mmol）、ジメチルアミン
水溶液（４０％、３ml）及びエタノール（３ml）の混合
物を、１３０℃で３時間封管中で加熱した。この反応混
合物を濃縮し、この残渣を塩化メチレン／メタノール
（９５：５＋３％水酸化アンモニウム）によるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（３−
｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピ
ル）−５−ジメチルアミノ−１−〔２−（トリメチルシ
リル）エトキシメチル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン（０．２６ｇ、０．４４mmol）を得た。
【０３３２】実施例２７ ３−｛３−〔４−（２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒ
2 、Ｒ3 及びＲ4 が、それぞれ水素であり、そしてＲ5
が、式（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ6及びＲ7
は、それぞれ水素である）で示される基である式Ｉの化
合物の調製を以下に示した。
【０３３３】実施例２５のように調製した３−（３−
｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェニル〕ピペラジン−１−イル｝−プロピル）−１−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（２７３mg、０．５
mmol）、フッ化テトラブチルアンモニウム（２mmol）及
びＴＨＦ（５ml）の混合物を、２５℃で２４時間撹拌し
た。次いでこの反応混合物を濃縮し、この残渣を酢酸エ
チルによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝
プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
（１６０mg、０．３９mmol）を得た。この遊離の塩基を
エタノール中の塩化水素溶液から再結晶して、３−（３
−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た。；m.
p. 247〜249 ℃；分析：Ｃ19Ｈ23Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣ
ｌ)2としての計算値：Ｃ，４７．０１；Ｈ，５．１９；
Ｎ，１１．５４％；実測値：Ｃ，４６．８４；Ｈ，５．
１８；Ｎ，１１．３４％；
【０３３４】３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イ
ル｝プロピル）−１−〔２−（トリメチルシリル）エト
キシメチル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ンを異なる出発物質に代えて、実施例２７と同様にし
て、以下の式Ｉの化合物を得た。
【０３３５】３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
ラジン−１−イル｝−プロピル）−１−〔２−（トリメ
チルシリル）エトキシメチル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオンに代えて、アルコール中のフマル酸
溶液から再結晶して、３−（３−｛４−〔４−フルオロ
−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩を得た；m.p.
187℃；分析：Ｃ19Ｈ22Ｆ4 Ｎ4 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 と
しての計算値：Ｃ，５０．５５；Ｈ，４．８０；Ｎ，１
０．２５％；実測値：Ｃ，５０．４６；Ｈ，４．７５；
Ｎ，１０．１３％；
【０３３６】２−（３−｛４−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル〕−ピペラジン−１−イ
ル｝プロピル）−６−メチル−４−〔２−（トリメチル
シリル）エトキシメチル〕−１，２，４−トリアジン−
３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンに代えて、アルコール中
のフマル酸溶液から再結晶して、ジ〔２−（３−｛４−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−６−メチル−
１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオ
ン〕フマル酸塩を得た；m.p. 213〜215 ℃；分析：（Ｃ
19Ｈ24Ｆ3 Ｎ5 Ｏ3)2 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 としての計算値：
Ｃ，５１．９６；Ｈ，５．４０；Ｎ，１４．４３％；実
測値：Ｃ，５２．２３；Ｈ，５．３８；Ｎ，１４．３５
％；
【０３３７】２−｛３−〔４−（４−フルオロ−２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
６−メチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ
メチル〕−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４
Ｈ）−ジオンに代えて、アルコール中のフマル酸溶液か
ら再結晶し、２−｛３−〔４−（４−フルオロ−２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
６−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，
４Ｈ）−ジオンフマル酸塩を得た；m.p. 201〜203 ℃；
【０３３８】３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル〕ピ
ペラジン−１−イル｝−プロピル）−５−ヒドロキシメ
チル−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代え
て、アルコール中のフマル酸溶液から再結晶して、３−
（３−｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝
プロピル）−５−ヒドロキシメチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩を得た；m.p. 181
℃；分析：Ｃ20Ｈ24Ｆ4 Ｎ4 Ｏ4 ・（Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4)0.5
としての計算値：Ｃ，５０．１８；Ｈ，５．４９；Ｎ，
１０．１８％；実測値：Ｃ，４９．９８；Ｈ，５．４
９；Ｎ，１０．０１％；
【０３３９】３−｛３−〔４−（２−クロロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メチル−１−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−｛３
−〔４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 240〜242 ℃；分
析：Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4 Ｏ2 ・ＨＣｌ・（Ｈ2 Ｏ)0.75 と
しての計算値：Ｃ，５２．３７；Ｈ，６．２３；Ｎ，１
３．５７％；実測値：Ｃ，５２．１４；Ｈ，６．０３；
Ｎ，１３．５４％；
【０３４０】３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル〕ピ
ペラジン−１−イル｝−プロピル）−５−フルオロ−１
−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−
（３−｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝
プロピル）−５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 187〜189 ℃；分
析：Ｃ19Ｈ21Ｆ5 Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計算
値：Ｃ，４３．７７；Ｈ，４．４４；Ｎ，１０．７４
％；実測値：Ｃ，４３．５２；Ｈ，４．３５；Ｎ，１
０．８３％；
【０３４１】３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル〕ピ
ペラジン−１−イル｝−プロピル）−５−クロロ−１−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、アルコー
ル中のフマル酸溶液から再結晶して、３−（３−｛４−
〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−
５−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
フマル酸塩を得た；m.p. 210〜212 ℃；分析：Ｃ19Ｈ21
Ｆ4 Ｎ4 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・（ＣＨ4 Ｏ)0.5としての
計算値：Ｃ，４７．２８；Ｈ，４．５６；Ｎ，９．３９
％；実測値：Ｃ，４７．４４；Ｈ，４．２８；Ｎ，９．
０８％；
【０３４２】３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル〕ピ
ペラジン−１−イル｝−プロピル）−５−ジメチルアミ
ノ−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、
アルコール中のフマル酸溶液から再結晶して、３−（３
−｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロ
ピル）−５−ジメチルアミノ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオンフマル酸塩を得た；m.p. 182〜184
℃；分析：Ｃ21Ｈ27Ｆ4 Ｎ5 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 として
の計算値：Ｃ，５０．９３；Ｈ，５．３０；Ｎ，１１．
８８％；実測値：Ｃ，５０．８２；Ｈ，５．３５；Ｎ，
１１．６２％；
【０３４３】３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル〕ピ
ペラジン−１−イル｝−プロピル）−１−〔２−（トリ
メチルシリル）エトキシメチル〕−５−メトキシ−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−
（３−｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝
プロピル）−５−メトキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 188〜189 ℃；分
析：Ｃ20Ｈ24Ｆ4 Ｎ4 Ｏ4 ・（ＨＣｌ)2としての計算
値：Ｃ，４５．０４；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．５１
％；実測値：Ｃ，４４．８８；Ｈ，４．８７；Ｎ，１
０．４０％；
【０３４４】３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−フェニル〕ピペラジン−１−イ
ル｝−プロピル）−１−〔２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル〕−５−ヒドロキシメチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、アルコール中
のフマル酸溶液から再結晶して、３−（３−｛４−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピ
ペラジン−１−イル｝プロピル）−５−ヒドロキシメチ
ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸
塩を得た；m.p. 143℃；分析：Ｃ20Ｈ25Ｆ3 Ｎ4 Ｏ4 ・
Ｃ2 Ｈ2 Ｏ2 としての計算値：Ｃ，５１．４１；Ｈ，
５．３４；Ｎ，９．８９％；実測値：Ｃ，５１．１５；
Ｈ，５．５６；Ｎ，１０．２９％；及び
【０３４５】２−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル〕ピ
ペラジン−１−イル｝−プロピル）−６−メチル−４−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−１，
２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンに
代えて、アルコール中のフマル酸溶液から再結晶して、
２−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イ
ル｝プロピル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン
−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンフマル酸塩を得た。m.
p. 204〜206 ℃；分析：Ｃ19Ｈ23Ｆ4 Ｎ5 Ｏ3 ・（Ｃ4
Ｈ4 Ｏ4)0.5 としての計算値：Ｃ，４９．６３；Ｈ，
４．９２；Ｎ，１３．１５％；実測値：Ｃ，４９．０
３；Ｈ，５．１２；Ｎ，１３．１９％
【０３４６】実施例２８ １−ブロモ−３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロ
パン Ｌが、ブロモであり、Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオ
ロエトキシであり、そしてＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 が、それ
ぞれ水素である式５の化合物の調製を以下に示した。
【０３４７】４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕−ピペラジン（２．３７ｇ、９．１
mmol）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１４．３４
ｇ、９ml、９１．１mmol）、炭酸カリウム（１．８８
ｇ、１３．６mmol）及びアセトニトリル（４０ml）の混
合物をアルゴン雰囲気下、還流温度で１６時間加熱し
た。この反応混合物を２５℃に冷却し、次いでろ過し、
真空下に濃縮した。この残渣を更に真空下に６０℃で濃
縮し、過剰の１−ブロモ−３−クロロプロパンを除去し
た。この残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）による
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、１−クロロ−及び１−ブロモ−３−｛４−〔２−
（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フェニル〕ピ
ペラジン−１−イル｝プロパン（１．４ｇ）を得た。
【０３４８】実施例２９ １−クロロ−２，２−ジメチル−３−｛４−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
ラジン−１−イル｝プロパン Ｌが、クロロであり、Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオ
ロエトキシであり、Ｒ2 が、水素であり、そしてＲ3 及
びＲ4 が、それぞれメチルである式５の化合物の調製
を、以下に示した。
【０３４９】シアノ酢酸エチル（５ｇ、４ml、４４mmo
l）、塩化トリエチルベンジルアンモニウム（１０．０
５ｇ、４４mmol）、ヨードメタン（１１ml、１７７mmo
l）及び５０％水酸化ナトリウム（８８ml）の混合物を
２０℃で２時間撹拌した。次いでこの反応混合物を水
（２２０ml）で希釈し、この水性相を分離し、ジエチル
エーテルで洗浄し、濃塩酸で処理し、ジエチルエーテル
（３×５０ml）で抽出した。この合わせた抽出物を食塩
水（１×５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4)し、濃縮
して、２−シアノ−２−メチルプロピオン酸（４．３
ｇ、３７．５mmol）を得た。
【０３５０】２−シアノ−２−メチルプロピオン酸
（４．１ｇ、３６．１mmol）、乾燥トリエチルアミン
（６．６ml、４６．９mmol）及びＴＨＦ（７０ml）の混
合物をアルゴン下、−５〜０℃に冷却し、クロロギ酸メ
チル（３．４ml、４３．３mmol）を加えた。この混合物
を１時間撹拌し、０℃でろ過し、ＴＨＦを通して洗浄し
て、アルゴン雰囲気下、０℃に再冷却し、次いで水素化
ホウ素ナトリウム（４．１ｇ、１０８mmol）及び冷水
（２５ml）の混合物を、この反応混合物が１０℃以下で
あるような速度で加えた。この混合物を２０℃で２．５
時間撹拌し、１０％塩酸で処理し、食塩水（１×４０m
l）で洗浄し、酢酸エチル（４×４０ml）で抽出した。
この合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
4)し、濃縮した。この残渣をヘキサン／酢酸エチル
（７：３）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製し、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパン
ニトリル（２．７ｇ、２７．１mmol）を得た。
【０３５１】６０％水素化ナトリウム（３６７．１mg、
１５．３mmol）溶液をヘキサン（３×２ml）で洗浄し、
ＤＭＦ（２ml）中に懸濁した。この懸濁液を−１０℃に
冷却し、次いで３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロ
パンニトリル（１．４ｇ、１３．９mmol）及びＤＭＦ
（８ml）の混合物を加えた。この混合物を−１０〜−５
℃で撹拌しながら２．５時間冷却し、次いで臭化ベンジ
ル（１．７ml、１３．９mmol）を加えた。この混合物を
撹拌しながら−５℃で２時間冷却し、水（１０ml）で希
釈し、ジエチルエーテル（３×１０ml）で抽出した。こ
の合わせた抽出物を水（１×１０ml）及び食塩水（１×
１０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4)し、濃縮して、３
−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリル
（２．５ｇ、１３．２mmol）を得た。
【０３５２】３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルプ
ロパンニトリル（２．５ｇ、１３．２mmol）、１０％水
酸化ナトリウム水溶液（１０ml）及びメタノール（１５
０ml）の混合物を還流温度で８時間加熱し、次いで濃縮
した。この残渣を水（３０ml）中に溶解し、この溶液を
ジクロロメタン（２×１０ml）で洗浄し、１０％塩酸で
処理し、酢酸エチル（４×２０ml）で抽出した。この合
わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
4)し、濃縮して、３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチ
ルプロピオン酸（１．６ｇ、７．５mmol）を得た。
【０３５３】３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸（１．６ｇ、７．５mmol）、ベンゼン（１０
ml）及びＤＭＦ（２滴）の混合物を０〜５℃に冷却し、
次いで塩化オキサリル（０．９８ml、１１．２mmol）を
徐々に加えた。この混合物を２０〜２５℃で１．５時間
撹拌し、濃縮した。この残渣をベンゼン（１０ml）中に
溶解し、この溶液を再濃縮した（１回繰り返した）。次
いで、この残渣をベンゼン（６ml）中に溶解し、この溶
液を０℃に冷却し、１−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェニル〕ピペラジン（２．１ｇ、８．
２４mmol）及びベンゼン（６ml）の冷却（０℃）混合物
に加えた。この混合物を０℃で１５時間冷却し、次いで
トリエチルアミン（３ml、２１．３mmol）を加えた。こ
の混合物を更に２０分撹拌し、飽和炭酸ナトリウム１０
mlで希釈し、塩化メチレン（３×１５ml）で抽出した。
この合わせた抽出物を水（１×１０ml）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4)し、濃縮した。この残渣をヘキサン／酢酸
エチル（８：２）によるシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル
−１−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝−１−プロパノ
ン（２．８ｇ、６．４mol ）を得た。
【０３５４】水素化リチウムアルミニウム（０．４９
ｇ、１２．８mmol）及びＴＨＦ（５ml）の懸濁液を０℃
に冷却し、ＴＨＦ１２ml中の３−ベンジルオキシ−２，
２−ジメチル−１−｛４−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝−
１−プロパノン（２．８ｇ、６．４mol)溶液に加えた。
この混合物を還流温度で２時間加熱し、水で徐々に希釈
し、ろ過し、濃縮した。この残渣を水中に溶解し、この
溶液を塩化メチレン（４×３０ml）で抽出した。この合
わせた抽出物を水（１×２５ml）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4)し、濃縮した。この残渣をヘキサン／酢酸エチル
（８：２）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製し、３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−１−
｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロパン（２．６ｇ、
６．２mol)を得た。
【０３５５】３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−
１−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）−フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロパン
（２．５ｇ、６mol)、１０％パラジウム−活性炭（２．
８ｇ）、ギ酸アンモニウム（３．８ｇ、５９．６mmol）
及びメタノール（１３０ml）の混合物を、還流温度で１
時間加熱した。この反応混合物を約２５℃に冷却し、次
いでセライト上でろ過し、メタノール及び飽和炭酸ナト
リウム（２０ml）に通して洗浄し、濃縮した。この残渣
を水中に溶解し、この溶液を塩化メチレン（３×２０m
l）で抽出した。この合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4)し、濃縮した。この残渣をヘキサン／酢酸エチル
（８：２）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製し、２，２−ジメチル−３−｛４−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン
−１−イル｝−１−プロパノール（１．６ｇ、５．１mo
l)を得た。
【０３５６】２，２−ジメチル−３−｛４−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕−ピ
ペラジン−１−イル｝−１−プロパノール（９９１mg、
２．９mol)、トリエチルアミン（０．４ml、２．９mmo
l）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（６７８mg、３．４m
mol）、４−ジメチルアミノピリジン（３５mg、０．２
９mmol）及び塩化メチレン（１５ml）の混合物を、２０
〜２５℃で８時間撹拌した。次いでこの反応混合物をろ
過し、濃縮し、この残渣をヘキサン／酢酸エチル（９
５：５）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、１−クロロ−２，２−ジメチル−３−｛４−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピ
ペラジン−１−イル｝プロパン（２３８mg、０．６７mo
l)を得た。
【０３５７】実施例３０ ３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン Ｒ1 が、メトキシであり、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 が、それ
ぞれ水素であり、そしてＲ5 が、式（ａ）（式中、Ｚ
は、Ｃ（Ｒ9)であり、Ｒ6 は、ベンジルであり、そして
Ｒ7 及びＲ9 は、共にテトラメチレンである）で示され
る基である式Ｉの化合物の調製を、以下に示した。
【０３５８】５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（６６５mg、４mmo
l）、実施例２８のように調製した１−クロロ−及び１
−ブロモ−３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝プロ
パン（１．４ｇ）、炭酸カリウム（５５２mg、４mmol）
及び乾燥ＤＭＦ（２０ml）の混合物をアルゴン雰囲気
下、６５℃で１６時間加熱した。次いでこの反応混合物
を２５℃に冷却し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、真
空下に７０℃で濃縮した。この残渣を塩化メチレン／メ
タノール（９５：５）によるシリカゲルの分取用薄層ク
ロマトグラフィーにより精製し、３−（３−｛４−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕−
ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）キナゾリンジオン
（８３８mg、１．８mmol）を得た。m.p. 148〜150 ℃；
分析：Ｃ23Ｈ30Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣｌ・（Ｈ2 Ｏ)2.5と
しての計算値：Ｃ，４９．５６；Ｈ，５．９７；Ｎ，１
０．０５％；実測値：Ｃ，４７．２６；Ｈ，５．９０；
Ｎ，９．５５％；
【０３５９】１−クロロ−及び１−ブロモ−３−｛４−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル〕ピペラジン−１−イル｝プロパンを、異なる出発物
質に代えて、以下の式Ｉの化合物を得た。
【０３６０】１−クロロ−及び１−ブロモ−３−〔４−
（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
−１−イル〕プロパンに代えて、３−｛３−〔４−（４
−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
イル〕−プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）キナゾリンジオンを得た；m.p.23
0〜232 ℃；分析：Ｃ20Ｈ29ＦＮ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2・
（Ｈ2 Ｏ)0.5としての計算値：Ｃ，５３．９９；Ｈ，
６．３８；Ｎ，１１．４５％；実測値：Ｃ，５２．７
５；Ｈ，６．２８；Ｎ，１１．０３；及び
【０３６１】１−クロロ−及び１−ブロモ−３−〔４−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プ
ロパンに代えて、３−｛３−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）キナゾリ
ンジオンを得た。m.p. 212〜214 ℃；分析：Ｃ22Ｈ30Ｎ
4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2・（Ｈ2 Ｏ)0.3としての計算値：
Ｃ，５５．４１；Ｈ，６．８９；Ｎ，１１．７５％；実
測値：Ｃ，５５．１９；Ｈ，６．９５；Ｎ，１１．５５
％；
【０３６２】実施例３１ １−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−ヒドロキ
シイミノメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジ
オン Ｒ1 が、メトキシであり、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 が、それ
ぞれ水素であり、Ｒ5が、式（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨ
であり、Ｒ6 は、ベンジルであり、そしてＲ7は、ヒド
ロキシイミノメチルである）で示される基である式Ｉの
化合物の調製を以下に示した。
【０３６３】実施例２５のように調製した１−ブロモ−
３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
イル〕プロパン（１．０９ｇ、３．５mmol）、１−ベン
ジル−５−ヒドロキシイミノメチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン（０．８６ｇ、３．５mmol）、
フッ化テトラブチルアンモニウム（４．５ｇ、１７．５
mmol）及びアセトニトリル（５０ml）の混合物を２５℃
で２４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空下
に濃縮して、この残渣を酢酸エチル（５０ml）に溶解し
た。この溶液を水（３×５０ml）及び食塩水（１×５０
ml）で洗浄し、塩化メチレン／メタノール（９５：５）
及び１％水酸化アンモニウムによるシリカゲルの分取用
薄層クロマトグラフィーにより精製し、１−ベンジル−
３−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル｝−５−ヒドロキシイミノ−メチ
ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（２５０
mg、０．６mmol）を得た。この遊離の塩基をアルコール
中のフマル酸溶液から再結晶して、１−ベンジル−３−
｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕−プロピル｝−５−ヒドロキシイミノメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩を
得た。m.p. 198〜200 ℃；分析：Ｃ26Ｈ31Ｎ 5 Ｏ4 ・Ｃ
4 Ｈ4 Ｏ4 としての計算値：Ｃ，５９．７８；Ｈ，６．
０２；Ｎ，１１．６２％；実測値：Ｃ，５９．７４；
Ｈ，６．０３；Ｎ，１１．８３％；
【０３６４】１−ブロモ−３−〔４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロパン及び／又は１
−ベンジル−５−ヒドロキシイミノメチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを、異なる出発物質に代
えて、以下の式Ｉの化合物を得た。
【０３６５】１−クロロ−３−｛４−〔４−フルオロ−
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕
−ピペラジン−１−イル｝プロパン及び５，６−ジヒド
ロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代え
て、アルコール中の塩酸溶液から再結晶して、３−（３
−｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロ
ピル）−５，６−ジヒドロキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 186〜189 ℃；
分析：Ｃ19Ｈ24Ｆ4 Ｎ5 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計算
値：Ｃ，４４．１０；Ｈ，５．０６；Ｎ，１０．８３
％；実測値：Ｃ，４３．９９；Ｈ，５．１６％；Ｎ，１
０．７８％；及び
【０３６６】１−クロロ−２，２−ジメチル−３−｛４
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル〕−ピペラジン−１−イル｝プロパン及び１−ベンジ
ル−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジ
ンに代えて、１−ベンジル−３−（３−｛４−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
ラジン−１−イル｝−２，２−ジメチルプロピル）−５
−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを
得た。
【０３６７】実施例３２ ３−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン Ｒ1 が、メトキシであり、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 が、それ
ぞれ水素であり、Ｒ５が、式（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨ
であり、Ｒ６ は、水素であり、そしてＲ7 はメチルで
ある）で示される基である式Ｉの化合物の調製を以下に
示した。
【０３６８】実施例２５のように調製した１−ベンジル
−３−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（８０９mg、１．８mmo
l）、１０％パラジウム−活性炭（８００mg）及び０．
１N ギ酸アンモニウム（１８０ml、メタノール中１８mm
ol）の混合物を、還流温度で１０時間加熱した。次い
で、この反応混合物をろ過し、真空下に濃縮した。この
残渣を、酢酸エチルによるシリカゲル（３０ｇ）カラム
クロマトグラフィーにより精製し、３−｛３−〔４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロ
ピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン（４５９mg、１．２８mmol）を得た。；m.p. 1
68〜170 ℃。この遊離の塩基をメタノール中の塩酸溶液
から再結晶して、３−｛３−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得
た。m.p. 245〜248 ℃；分析：Ｃ19Ｈ26Ｎ4 Ｏ3 ・（Ｈ
Ｃｌ)2としての計算値：Ｃ，５０．９９；Ｈ，６．７
１；Ｎ，１２．５２％；実測値：Ｃ，５１．０６；Ｈ，
６．４７％；Ｎ，１２．５８％；
【０３６９】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−メ
トキシフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル｝
−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ンを他の出発物質に代えて、実施例３２と同様にして、
以下の式Ｉの化合物を調製した：
【０３７０】１−ベンジル−３−（３−｛４−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
ラジン−１−イル｝−プロピル）−５−プロピル−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−
（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロ−エト
キシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−
５−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン塩酸塩を得た；ｍ．ｐ． １３５〜１３７ ℃；分
析：Ｃ22Ｈ29Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計算
値：Ｃ，４８．８５；Ｈ，６．０６；Ｎ，１０．３６
％；実測値：Ｃ，４８．８４；Ｈ，５．９５％；Ｎ，１
０．２１％；
【０３７１】３−ベンジル−１−｛３−〔４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
に代えて、１−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル〕−プロピル｝−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得
た；m.p. 239〜242 ℃；分析：Ｃ19Ｈ26Ｎ4 Ｏ3 ・（Ｈ
Ｃｌ)2としての計算値：Ｃ，５２．９０；Ｈ，６．５
４；Ｎ，１２．９８％；実測値：Ｃ，５３．３２；Ｈ，
６．５３％；Ｎ，１３．１３％；
【０３７２】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（４−フ
ルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオンに代えて、３−｛３−〔４−（４−フ
ルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 240〜242 ℃；分
析：Ｃ19Ｈ25ＦＮ4 Ｏ3・（ＨＣｌ)2としての計算値：
Ｃ，５０．７８；Ｈ，６．０５；Ｎ，１２．４６％；実
測値：Ｃ，５０．６０；Ｈ，６．０３％；Ｎ，１２．２
２％；
【０３７３】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕−プロピル｝−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−｛３
−〔４−（２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキ
シ）フェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
塩酸塩を得た；m.p. 169〜171 ℃；分析：Ｃ20Ｈ25Ｆ3
Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，４７．９
３；Ｈ，５．４７；Ｎ，１１．１８％；実測値：Ｃ，４
８．０６；Ｈ，５．５２％；Ｎ，１０．８８％；
【０３７４】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
５，６−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオンに代えて、３−｛３−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５，６−ジ
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸
塩を得た；m.p. 237〜239 ℃；分析：Ｃ20Ｈ28Ｎ4 Ｏ3
・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，５３．９３；Ｈ，
６．７８；Ｎ，１２．５８％；実測値：Ｃ，５３．７
３；Ｈ，６．７７％；Ｎ，１２．３６％；
【０３７５】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
５−メトキシメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオンに代えて、アリコール中のフマル酸溶液から再
結晶して、３−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）
−ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メトキシメ
チル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル
酸塩を泡沫として得た；分析：Ｃ20Ｈ28Ｎ4 Ｏ4 ・Ｃ4
Ｈ4 Ｏ4 としての計算値：Ｃ，５６．１３；Ｈ，６．４
７；Ｎ，１０．９１％；実測値：Ｃ，５６．２２；Ｈ，
６．４７％；Ｎ，１１．０２％；
【０３７６】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（５−フ
ルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオンに代えて、３−｛３−〔４−（５−フ
ルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 270℃（分解）；
分析：Ｃ19Ｈ25ＦＮ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計算
値：Ｃ，５５．２７；Ｈ，６．３５；Ｎ，１３．５７
％；実測値：Ｃ，５５．０３；Ｈ，６．３０％；Ｎ，１
３．５６％；
【０３７７】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
５−トリフルオロメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオンに代えて、３−｛３−〔４−（２−メトキ
シフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５
−トリフルオロメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン塩酸塩を得た；m.p. 257℃（分解）；分析：
Ｃ19Ｈ23Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3・（ＨＣｌ)1.1としての計算値：
Ｃ，５０．４２；Ｈ，５．３６；Ｎ，１２．３８％；実
測値：Ｃ，５０．３６；Ｈ，５．６２％；Ｎ，１２．２
１％；
【０３７８】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（４−フ
ルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メ
チル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代え
て、アルコール中のフマル酸溶液から再結晶して、３−
｛３−〔４−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル〕
プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオンフマル酸塩を得た；m.p. 190〜192 ℃；分
析：Ｃ20Ｈ24Ｎ4 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 としての計算値：
Ｃ，５１．４０；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．９９％；実測
値：Ｃ，５１．４５；Ｈ，５．０７％；Ｎ，９．９２
％；
【０３７９】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
５−エチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
に代えて、３−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル〕−プロピル｝−５−エチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得
た；m.p. 244〜246 ℃；分析：Ｃ20Ｈ28Ｎ4 Ｏ3 ・（Ｈ
Ｃｌ)2としての計算値：Ｃ，５２．８７；Ｈ，６．８
８；Ｎ，１２．３３％；実測値：Ｃ，５３．０６；Ｈ，
６．７１；Ｎ，１２．２７％；
【０３８０】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕−プロピル｝−５−エチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３−｛３
−〔４−（２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５
−エチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩
酸塩を得た；m.p. 169〜171 ℃；分析：Ｃ21Ｈ27Ｎ4 Ｏ
3 ・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，４９．１３；Ｈ，
５．６９；Ｎ，１０．９１％；実測値：Ｃ，４９．０
１；Ｈ，５．８２％；Ｎ，１１．２０％；
【０３８１】３−ベンジル−１−｛３−〔４−（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１−｛３
−〔４−（２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５
−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩
酸塩を得た；m.p. 202〜203 ℃；分析：Ｃ20Ｈ25Ｆ3 Ｎ
4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，４７．２５；
Ｈ，５．５４；Ｎ，１１．０２％；実測値：Ｃ，４６．
９８；Ｈ，５．７３％；Ｎ，１０．８２％；
【０３８２】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
５−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ンに代えて、３−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−プロピル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得
た；m.p. 237〜238 ℃；分析：Ｃ21Ｈ30Ｎ4 Ｏ3 ・（Ｈ
Ｃｌ)1.9としての計算値：Ｃ，５９．６３；Ｈ，７．３
８；Ｎ，１３．２４％；実測値：Ｃ，５３．２４；Ｈ，
６．７０％；Ｎ，１１．５４％；
【０３８３】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−５，６−ジメチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、３
−｛３−〔４−（２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
５，６−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン塩酸塩を得た；m.p.198〜199 ℃；分析：Ｃ21Ｈ
27Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2としての計算値：Ｃ，４
８．２８；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．７２％；実測値：
Ｃ，４８．２６；Ｈ，５．８１％；Ｎ，１０．７７％；
【０３８４】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕−プロピル｝−５，５−ジメチル−
２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
に代えて、アルコール中のフマル酸溶液から再結晶し
て、３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル｝−５，５−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５
Ｈ）−ピリミジントリオンフマル酸塩を得た；m.p.200
℃；分析：Ｃ21Ｈ27Ｆ3 Ｎ4 Ｏ4 ・（Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4)0.5
・（ＣＨ4 Ｏ)1.5としての計算値：Ｃ，５２．３１；
Ｈ，６．２７；Ｎ，９．９６％；実測値：Ｃ，５１．９
５；Ｈ，５．９１％；Ｎ，１０．３５％；
【０３８５】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
５，５−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−
ピリミジントリオンに代えて、アルコール中のフマル酸
溶液から再結晶して、３−｛３−〔４−（２−メトキシ
フェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５，
５−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリ
ミジントリオンフマル酸塩を得た；m.p. 196℃；分析：
Ｃ20Ｈ28Ｎ4 Ｏ4 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・（Ｈ2 Ｏ)0.5として
の計算値：Ｃ，５６．１３；Ｈ，６．４８；Ｎ，１０．
９１％；実測値：Ｃ，５６．０２；Ｈ，６．４３％；
Ｎ，１０．８５％；
【０３８６】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕−２，２−ジメチルプロピル｝−５
−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに
代えて、アルコール中のフマル酸溶液から再結晶して、
３−｛３−〔４−（２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２，
２−ジメチルプロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩を得た；m.p. 143
〜144 ℃；分析：Ｃ22Ｈ29Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4
としての計算値：Ｃ，５４．７３；Ｈ，５．８３；Ｎ，
９．８２％；実測値：Ｃ，５４．７７；Ｈ，５．８１
％；Ｎ，９．７８％；
【０３８７】１−ベンジル−３−｛３−〔４−（４−フ
ルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕−プロピル｝−５，５−ジメチル−２，４，６（１
Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオンに代えて、アル
コール中のフマル酸溶液から再結晶して、３−｛３−
〔４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−５，５−ジメチル−
２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
フマル酸塩を得た；m.p. 171℃；分析：Ｃ20Ｈ27ＦＮ4
Ｏ4 ・（Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4)0.5 ・（Ｈ2 Ｏ)1.25 としての計
算値：Ｃ，５４．２６；Ｈ，６．５２；Ｎ，１１．５０
％；実測値：Ｃ，５４．０７；Ｈ，６．３５％；Ｎ，１
１．３９％；
【０３８８】１−ベンジル−３−（１−｛４−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル〕ピ
ペラジン−１−イル−メチル｝シクロプロパ−１−イル
メチル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンに代えて、アルコール中のフマル酸溶液から
再結晶して、３−（１−｛４−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル
メチル｝シクロプロパ−１−イル−メチル）−５−メチ
ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸
塩を泡沫として得た；分析：Ｃ22Ｈ27Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・
（Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4)1.5としての計算値：Ｃ，５３．６７；
Ｈ，５．３１；Ｎ，８．９４％；実測値：Ｃ，５３．６
１；Ｈ，５．５０％；Ｎ，８．９０％；
【０３８９】１−ベンジル−３−｛１−〔４−（２−メ
トキシフェニル〕ピペラジン−１−イル−メチル｝シク
ロプロパ−１−イルメチル）−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、アルコール中
のフマル酸溶液から再結晶して、３−｛１−〔４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル〕シ
クロプロパ−１−イル−メチル｝−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩を泡沫と
して得た；分析：Ｃ21Ｈ28Ｎ4 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4Ｏ4 とし
ての計算値：Ｃ，５８．１１；Ｈ，６．５９；Ｎ，１
０．８４％；実測値：Ｃ，５８．３８；Ｈ，６．５０
％；Ｎ，１０．５２％；及び
【０３９０】１−ベンジル−３−（３−｛４−〔４−フ
ルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェ
ニル〕−ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５，５−
ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジ
ントリオンに代えて、アルコール中のフマル酸溶液から
再結晶して、３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
ラジン−１−イル｝プロピル）−５，５−ジメチル−
２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
フマル酸塩を泡沫として得た；m.p. 132℃；分析：Ｃ21
Ｈ26Ｆ4 Ｎ4 Ｏ4 ・（Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4)0.5 ・（Ｈ2 Ｏ)
1.25 としての計算値：Ｃ，４９．７７；Ｈ，５．５
４；Ｎ，１０．０９％；実測値：Ｃ，４９．６９；Ｈ，
５．４４％；Ｎ，９．９６％；
【０３９１】実施例３３ ３−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル｝−１，５−ジメチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン Ｒ1 が、メトキシであり、Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 及び
Ｒ4 が水素であり、そしてＲ5 が、式（ａ）（式中、Ｚ
は、ＣＨであり、Ｒ6 及びＲ7 は、それぞれメチルであ
る）で示される式Ｉの化合物の調製を、以下に示した。
【０３９２】実施例３２のように調製した３−｛３−
〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン（５５０mg、１．５３mmol）、硫酸ジ
メチル（１９３mg、１．５３mmol）及び０．１N フッ化
テトラブチルアンモニウム（１００ml、ＴＨＦ中１０mm
ol）の混合物を２５℃で４時間撹拌した。次いで、この
反応混合物を真空下に濃縮して、酢酸エチルによるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−
｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロピル｝１，５−ジメチル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンを油状物として得た。この遊
離の塩基をアルコール中の塩酸溶液から再結晶し、３−
｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロピル｝−１，５−ジメチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た。m.p. 256
〜258 ℃；分析：Ｃ20Ｈ28Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2として
の計算値：Ｃ，５３．９３；Ｈ，６．７９；Ｎ，１２．
５８％；実測値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，６．８７；Ｎ，
１２．５８％；
【０３９３】３−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン及び／又は硫
酸ジメチルに代えて、実施例３３と同様にして、以下の
式Ｉの化合物を調製した：
【０３９４】１−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、１
−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−
１−イル〕−プロピル｝−３，５−ジメチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た。m.p.
242〜244 ℃；分析：Ｃ20Ｈ28Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2と
しての計算値：Ｃ，５３．９３；Ｈ，６．７８；Ｎ，１
２．５８％；実測値：Ｃ，５３．７０；Ｈ，６．９２；
Ｎ，１２．５８％；
【０３９５】３−｛３−〔４−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン及び塩化４−クロロベンジルに代え
て、１−（４−クロロベンジル）−３−｛３−〔４−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕−プロピル｝−５−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得
た。m.p. 170〜172 ℃；分析：Ｃ27Ｈ30ＣｌＦ3 Ｎ4 Ｏ
3 ・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，５５．２０；Ｈ，５．
３１；Ｎ，９．５３％；実測値：Ｃ，５５．０１；Ｈ，
５．２４；Ｎ，９．５６％；
【０３９６】３−｛３−〔４−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン及び塩化３−クロロベンジルに代え
て、１−（３−クロロベンジル）−３−｛３−〔４−
（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕−プロピル｝−５−メチル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得
た。m.p. 142〜144 ℃；分析：Ｃ27Ｈ30ＣｌＦ3 Ｎ4 Ｏ
3 ・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，５５．０３；Ｈ，５．
３３；Ｎ，９．５０％；実測値：Ｃ，５４．８０；Ｈ，
５．２７；Ｎ，９．４６％；
【０３９７】３−｛３−〔４−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン及び塩化２−ピコリルに代えて、アル
コール中のフマル酸溶液から再結晶して、３−｛３−
〔４−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メチ
ル−１−ピリジ−２−イルメチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩を得た。m.p. 134〜
135 ℃；分析：Ｃ26Ｈ30Ｆ3 Ｎ5 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 と
しての計算値：Ｃ，５６．０７；Ｈ，５．４９；Ｎ，１
０．９０％；実測値：Ｃ，５５．８２；Ｈ，５．６４；
Ｎ，１１．０５％；
【０３９８】３−｛３−〔４−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン及び塩化２−クロロベンジルに代え
て、１−（２−クロロベンジル）３−｛３−〔４−（２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た。m.p.
152〜153 ℃；分析：Ｃ27Ｈ30ＣｌＦ3 Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣ
ｌとしての計算値：Ｃ，５５．２０；Ｈ，５．３１；
Ｎ，９．５３％；実測値：Ｃ，５４．９９；Ｈ，５．３
８；Ｎ，９．５６％；
【０３９９】３−｛３−〔４−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン及び塩化２，６−ジメチルベンジルに
代えて、アルコール中のフマル酸溶液から再結晶して、
３−｛３−〔４−（２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝
−５−メチル−１−（２，６−ジメチルベンジル）−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩を
得た。m.p. 121〜124 ℃；分析：Ｃ29Ｈ35Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3
・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 としての計算値：Ｃ，５８．４０；Ｈ，
６．０９；Ｎ，８．２６％；実測値：Ｃ，５８．６３；
Ｈ，６．１４；Ｎ，８．３６％；及び
【０４００】３−｛３−〔４−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン及び塩化４−メチルベンジルに代え
て、３−｛３−〔４−（２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル｝−１−（４−メチルベンジル）−５−メチル−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩を得た。m.
p. 141〜143 ℃；分析：Ｃ28Ｈ33Ｆ3 Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣ
ｌ)2としての計算値：Ｃ，５５．８９；Ｈ，５．９９；
Ｎ，９．１２％；実測値：Ｃ，５６．１８；Ｈ，５．９
９；Ｎ，９．３１％
【０４０１】実施例３４ １−（４−メトキシベンジル）−３−｛３−〔４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル｝−２，４−ジオキソ−５（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンカルボキサミド Ｒ1 が、メトキシであり、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 が、水素
であり、Ｒ5 が、式（ａ）（式中、Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ6 は４−メトキシフェニルであり、そしてＲ7 はカル
バモイルである）で示される基である式Ｉの化合物の調
製を、以下に示した。
【０４０２】実施例２５のように調製した５−シアノ−
１−（４−メトキシベンジル）−３−｛３−〔４−（２
−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル｝−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（４５
０mg、０．９２mmol）及びトリフルオロ酢酸（４ml）の
混合物を、還流温度で４日間加熱した。次いでこの反応
混合物を、真空下に濃縮して、この残渣を塩化メチレン
中に溶解した。この溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶
液、次いで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)し、ろ過し
て、真空下に濃縮した。この残渣を塩化メチレン／メタ
ノール（９７：３）による、シリカゲルの分取用薄層ク
ロマトグラフィーにより精製し、１−（４−メトキシベ
ンジル）−３−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−２，４−ジオキソ
−５−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンカルボキサミドを泡
沫として得た。この遊離の塩基をアルコール中の塩酸溶
液から再結晶し、１−（４−メトキシベンジル）−３−
｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロピル｝−２，４−ジオキソ−５（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンカルボキサミド塩酸塩を得た。m.p. 1
57〜158 ℃；分析：Ｃ27Ｈ33Ｎ5 Ｏ5 ・（ＨＣｌ)2とし
ての計算値：Ｃ，５３．０６；Ｈ，６．３０；Ｎ，１
１．４６％；実測値：Ｃ，５３．３５；Ｈ，５．９０；
Ｎ，１１．１２％；
【０４０３】実施例３５ シス−３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン
−１−イル｝プロピル）−５，６−ジヒドロキシ−５−
メチル−５，６−ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオン Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒ
2 が、４位でフルオロであり、Ｒ3 及びＲ4 が、それぞ
れ水素であり、そしてＲ5 が、式（ｃ）（式中、Ｘは、
ＣＨ（ＯＨ）であり、Ｒ6 は、水素であり、Ｒ8 基の内
の１つは、ヒドロキシであり、そしてその他は、メチル
である）で示される基である式Ｉの化合物のシス−異性
体の調製を、以下に示した。
【０４０４】実施例３２のように調製した３−（３−
｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝プロ
ピル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン（１．１２ｇ、２．５２mmol）、トリフルオロ
酢酸（０．８６ｇ、７．５６mmol）、水（０．８２ml）
及びＤＭＳＯ（２２ml）の混合物を、０〜５℃に冷却
し、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（３．０２g/ml、０．
５８ml、１０．０８mmol）を加えた。この混合物を暗所
にて２５℃で撹拌し、５％重炭酸ナトリウムで処理し、
１時間撹拌し、水（１０ml）で希釈し、次いで酢酸エチ
ル（４×２０ml）で抽出した。この合わせた抽出物を水
／食塩水（１：１；１×３０ml）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4)し、濃縮した。この残渣を塩化メチレン／メタノ
ール（９３：７）によるシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、シス−３−（３−｛４−
〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−
５，６−ジヒドロキシ−５−メチル−５，６−ジヒドロ
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．４９
ｇ、１．０３mmol）、m.p.110℃を得た。遊離の塩基
（０．４９ｇ、１．０１mmol）をメタノール中のフマル
酸溶液から再結晶して、シス−３−（３−｛４−〔４−
フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５，
６−ジヒドロキシ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩
（４９３mg、０．８３mmol）を得た。m.p. 155℃；分
析：Ｃ20Ｈ26Ｆ4 Ｎ5 Ｏ5 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 としての計算
値：Ｃ，４８．４９；Ｈ，５．０９；Ｎ，９．４２％；
実測値：Ｃ，４８．３３；Ｈ，５．０８；Ｎ，９．６１
％；
【０４０５】３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
ラジン−１−イル｝プロピル）−５−メチル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを、３−（３−｛４
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに代えて、実
施例３５と同様にして、シス−３−（３−｛４−〔２−
（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フェニル〕ピ
ペラジン−１−イル｝プロピル）−５，６−ジヒドロキ
シ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩を得た。m.p. 125〜
126 ℃；分析：Ｃ20Ｈ27Ｆ3 Ｎ4 Ｏ5 ・（Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4)
0.5 ・（Ｈ2Ｏ)0.75 としての計算値：Ｃ，４９．６
７；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．５３％；実測値：Ｃ，４
９．７３；Ｈ，５．５５；Ｎ，１０．４８％；
【０４０６】実施例３５Ａ 上記のように調製したシス−３−（３−｛４−〔４−フ
ルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５，６−
ジヒドロキシ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩を、エタ
ノール中に溶解し、２０mg/ml の濃度に濃縮した。画分
２．０mlをChiralpak ＡＳ（２×２５０cm）カラム上に
注入し、ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（９
０：９．９：０．１）８．０ml/ 分で希釈し、溶出液を
２３８nmでの紫外線吸収によりモニタリングした。
（＋）−エナンチオマーがまず溶離し、（−）−エナン
チオマーは２番目であった。
【０４０７】注入及び溶離を繰り返した後、（＋）−エ
ナンチオマー中で非常に豊富なこの画分をプールし、濃
縮して、遊離の塩基６１０mg（１．２８mmol）を得た。
この物質を加温メタノール（１０ml）中に溶解し、フマ
ル酸（１４８mg、１．２８mmol）を加え、溶解した。酢
酸エチル（１５ml）を加えて、微細な粉末の懸濁液を得
た。この懸濁液を室温に維持し、ろ過し、真空下に乾燥
し、そして固体を再結晶して、シス−３−（３−｛４−
〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝プロピル）
−５，６−ジヒドロキシ−５−メチル−５，６−ジヒド
ロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸
塩の（＋）−エナンチオマー４００mgを得た。m.p. 18
3.5〜192.1 ℃；〔α〕D ＋１３．２°（ｃ＝０．３
４、ＭｅＯＨ）。この生成物は、Chiralpak ＡＳカラム
を用いる分析により、９４．９％（＋）−エナンチオマ
ー及び５．１％（−）−エナンチオマーより成ることが
判明した。
【０４０８】同様に、（−）−エナンチオマーの非常に
豊富なこの画分をプールし、濃縮して、遊離の塩基５４
０mgを得た。この物質を加温メタノール（１０ml）中に
溶解し、フマル酸（１３０mg）を加え、溶解した。酢酸
エチル（１５ml）を加えて、微細な粉末の懸濁液を得
た。この懸濁液を室温に維持し、ろ過し、真空下に乾燥
し、シス−３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕−ピ
ペラジン−１−イル｝プロピル）−５，６−ジヒドロキ
シ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩の（−）エナンチオ
マー３５６mgを得た。m.p. 169.5〜178.0 ℃；〔α〕D
−１５．６°（ｃ＝０．４８、ＭｅＯＨ）。この生成物
は、分析用Chiralpak ＡＳカラムを用いる分析により、
９１．９％（−）−エナンチオマー及び８．１％（＋）
−エナンチオマーより成ることが判明した。
【０４０９】実施例３６ トランス−３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
ラジン−１−イル｝プロピル）−５，６−ジヒドロキシ
−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒ
2 が、４位でフルオロであり、そしてＲ3 及びＲ4 が、
それぞれ水素であり、Ｒ5 が、式（ｃ）（式中、Ｘは、
ＣＨ（ＯＨ）であり、Ｒ6 は、水素であり、Ｒ8 基の内
の１つは、ヒドロキシであり、そしてその他は、メチル
である）で示される基である式Ｉの化合物のトランス−
異性体の調製を、以下に示した。
【０４１０】実施例３５のように調製したシス−３−
（３−｛４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリ
フルオロ−エトキシ）フェニル〕−ピペラジン−１−イ
ル｝プロピル）−５，６−ジヒドロキシ−５−メチル−
５，６−ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン（６００mg、１．４２mmol）、パラ−トルエンス
ルホン酸１水和物（１．２ｇ、６．３mmol）及びＤＭＳ
Ｏ（４６ml）の混合物を５０℃で１４時間加熱した。こ
の混合物を約２５℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで
の処理によりｐＨを中和し、酢酸エチル（４×３０ml）
により抽出した。この合わせた抽出物を水（１×２０m
l）及び食塩水により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、
濃縮した。この残渣を分取用シリカプレート上に載せ、
塩化メチレン／メタノール（９３：７）により２回展開
し、精製し、トランス−３−（３−｛４−〔４−フルオ
ロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フェ
ニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５，６−ジ
ヒドロキシ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１０２mg、０．２
１mmol）を泡沫として得た。
【０４１１】実施例３７ 式Ｉの化合物を含む代表的な薬剤の配合を以下に示し
た。
【０４１２】経口用配合物 経口投与用の代表的溶液は、以下を含む： 式Ｉの化合物 １００〜１，０００mg クエン酸１水和物 １０５mg 水酸化ナトリウム １８mg 着香剤 水 合計１００mlにするのに適量
【０４１３】静脈用配合物 静脈投与用の代表的な溶液は、以下を含む： 式Ｉの化合物 １０〜１００mg デキストロース１水和物 等張になるように適量 クエン酸１水和物 １．０５mg 水酸化ナトリウム ０．１８mg 注入用の水 合計１．０mlにするのに適量
【０４１４】錠剤用配合物 式Ｉの化合物の代表的な錠剤形は、以下を含んでよい： 式Ｉの化合物 １％ 微晶質のセルロース ７３％ ステアリン酸 ２５％ コロイドケイ酸 １％
【０４１５】実施例３８ α1 −アドレナリン性受容体、ウサギ及びラットから単
離された組織での試験管内（in vitro）機能検定 ラットの単離された大動脈平滑筋及びウサギの単離され
た膀胱平滑筋のα1 −アドレナリン性受容体仲介収縮に
対する、試験化合物の相対的な効果を測定するための試
験管内検定を、以下に説明する。
【０４１６】胸部大動脈をラットから単離し、直ちにク
レブス（krebs)溶液（mM濃度で、ＮａＣｌ、１１８．
５；ＮａＨＣＯ3 、２５；デキストロース、５；ＫＣ
ｌ、４．８；ＣａＣｌ2 、２．５；ＭｇＳＯ4 、１．
２；ＫＨ2 ＰＯ4 、１．２；コカイン、０．０３；コル
チコステロン、０．０３；プロプラノロール、０．００
１；アスコルビン酸、０．１；及びインドメタシン、
０．０１を含む）に浸した。この大動脈を、外来組織か
ら切り離し、次いで長さ約３mmの横断面リングを、最も
体の中央部に近い部分から切除した。この大動脈リング
を、１０mlの組織浴中に縦に吊り、３７℃に保たれたク
レブス溶液中に入れ、９５％Ｏ2 及び５％ＣＯ2の混合
気体に常に曝気した。１ｇの静止張力を、各々の大動脈
リングに負荷し、その後、検定の継続期間を通して、１
ｇの静止張力を維持するように定期的に再調整した。
【０４１７】膀胱を、空にし、ウサギから単離した。膀
胱を、外側組織部分から切り離し、次いで膀胱の頸部組
織の横断面リングを、尿道の上から膀胱の上部の約３分
の１まで切除した。膀胱頸部を縦の筋肉線維に平行に切
除し、筋肉組織の平坦部分を得、次いでその平坦部分を
縦の筋肉に平行に切開して、数個の平らな切片にした。
この膀胱組織の切片を、１０mlの組織浴中に縦に吊し、
３３℃に保たれたクレブス溶液に入れ、９５％Ｏ2 及び
５％ＣＯ2 の混合気体に常に曝気した。５ｇの静止張力
を、各々の膀胱切片に負荷した。この切片を１ｇの静止
張力に軽減し、検定の継続期間を通して、１ｇの静止張
力を維持するように定期的に再調整した。
【０４１８】この大動脈リング又は膀胱切片組織標本
を、浴液を１５分毎に入れ替えながら、６０分間平衡さ
せた。次いで、この組織をノルエピネフリン（０．１〜
１０μM)を含む浴液に曝露し、ひとたび定常状態の収縮
が起きるとすぐに、２回／５分で３０分間浴液を入れ替
えながら、この組織をノルエピネフリンを含まない浴液
に曝露した。大動脈リングをノルエピネフリンに、そし
て膀胱切片をフェニレフリンに、累積濃度法で曝露し
た。すなわち、定常状態の収縮応答を獲得するまで、こ
の単離した組織をノルエピネフリン又はフェニレフリン
のいずれかの閾値濃度を含む浴液に曝露し、次いで、最
大又は最大に近い応答を獲得するまで、作用薬の濃度を
０．５log 増分だけ累積的に増加させた。ノルエピネフ
リンは、大動脈リングの、濃度依存性の、α1 −アドレ
ナリン性受容体仲介収縮を起こした。フェニレフリン
は、膀胱切片の、濃度依存性の、α1 −アドレナリン性
受容体仲介収縮を起こした。
【０４１９】次いで、浴液を２回／５分で３０分間入れ
替えながら、この組織を作用薬を含まない浴液に曝露し
た。ベースライン張力を確立し、１ｇに再調整した後、
１５分毎に６０分間浴液を入れ替えながら、この組織
を、この試験化合物を含む浴液に曝露した。この試験化
合物の存在下に、最大又は最大に近い応答を獲得するま
で、この作用薬濃度を増加させながら、この組織を、再
度、ノルエピネフリン又はフェニレフリンのいずれかに
累積濃度法で曝露した。
【０４２０】この試験化合物の非存在下及び存在下で、
等活性応答が起こるのに必要な作用薬の濃度比（ＣＲ）
を、測定した。濃度比、この試験化合物のこの検定濃度
（モル）、及び以下の関係式： ｐＡ2 ＝−log 〔（試験化合物）／（ＣＲ−１）〕 を信頼して、α1 −アドレナリン性受容体での各試験化
合物に対する解離定数（ｐＡ2)の負の対数を、大動脈組
織及び膀胱組織のために概算した。
【０４２１】実施例３８と同様にして、式Ｉの化合物を
試験し、ウサギの単離した膀胱平滑筋のα1 −アドレナ
リン性受容体仲介収縮を、選択的に阻害することを見出
した。対照的に、プラゾシン、すなわちＢＰＨ治療に禁
止されているα1 −アドレナリン受容体性拮抗薬は、ラ
ットの単離した大動脈平滑筋のα1 −アドレナリン性受
容体仲介収縮を選択的に阻害した。
【０４２２】実施例３９ α1 −アドレナリン性受容体、ヒトから単離した組織で
の試験管内機能検定 ヒトの単離した大動脈及び膀胱平滑筋のα1 −アドレナ
リン性受容体仲介収縮に対する、この試験化合物の相対
的効果を測定するための試験管内検定を、以下に説明す
る。
【０４２３】ヒト動脈血管を死後に入手し、直ちに冷却
生理的食塩水溶液中に浸した。除去から２４時間以内
に、この単離した動脈組織をクレブス溶液（mM濃度で、
ＮａＣｌ、１１８．５；ＮａＨＣＯ3 、２５；デキスト
ロース、５；ＫＣｌ、４．８；ＣａＣｌ2 、２．５；Ｍ
ｇＳＯ4 、１．２；ＫＨ2 ＰＯ4 、１．２；コカイン、
０．０３；コルチコステロン、０．０３；プロプラノロ
ール、０．００１；アスコルビン酸、０．１；及びイン
ドメタシン、０．０１を含む）に浸した。この動脈を外
来組織から切り離し、次いで長さ約３mmの横断面リング
に切除した。この動脈リングを１０mlの組織浴中に縦に
吊し、３７℃に保たれたクレブス溶液中に入れ、９５％
Ｏ2 及び５％ＣＯ2 の混合気体に常に曝気した。１〜
１．５ｇの静止張力を、各々のリングに負荷し、その
後、検定の継続期間を通して、１ｇの静止張力を維持す
るために定期的に再調整した。
【０４２４】ヒト前立腺及び膀胱頸部平滑筋組織を得た
後、徹底的な膀胱前立腺切術又は徹底的な前立腺切術を
行い、直ちにクレブス溶液に浸した。この前立腺及び膀
胱組織を外来組織から切り離し、次いで長さ０．８〜
１．２cm、幅３〜５mmの組織片を切除し、１０mlの組織
浴中に縦に吊し、３７℃に保たれたクレブス溶液中に入
れ、９５％Ｏ2 及び５％ＣＯ2 の混合気体に常に曝気し
た。０．７５〜１ｇの静止張力を、各筋肉片に負荷し、
その後、検定の継続期間を通して、１ｇの静止張力を維
持するために定期的に再調整した。
【０４２５】動脈リング、前立腺及び膀胱頸部切片の組
織標本を、浴液を１５分毎に入れ替えながら、６０分間
平衡させた。次いで、この組織をノルエピネフリン（１
〜１０μM)を含む浴液に曝露し、ひとたび定常状態の収
縮が起きるとすぐに、浴液を２回／５分で３０分間入れ
替えながら、ノルエピネフリンを含まない浴液に、この
組織を曝露した。この動脈リング、前立腺及び膀胱頸部
切片の組織標本を累積濃度法でノルエピネフリンに曝露
した。すなわち、定常状態の収縮応答を獲得するまで、
この単離した組織をノルエピネフリンの閾値濃度を含む
浴液に曝露し、次いで、最大又は最大に近い応答を獲得
するまで、ノルエピネフリンの濃度を０．５log 増分だ
け累積的に増加させた。ノルエピネフリンは、動脈リン
グ、前立腺及び膀胱頸部片の組織標本の、濃度依存性
の、α1 −アドレナリン性受容体仲介収縮を起こした。
【０４２６】次いで、この組織を、溶液を２回／５分で
３０分間入れ替えながら、ノルエピネフリンを含まない
溶液に曝露した。ベースライン張力を確立し、１ｇに再
調製した後、この組織を、溶液を１５分毎に６０分間入
れ替えながら、この試験化合物を含む浴液に曝露した。
この試験化合物の存在下に、最大又は最大に近い応答を
獲得するまでノルエピネフリン濃度を増加させながら、
この組織を再度、累積的濃度法でノルエピネフリンに曝
露した。
【０４２７】この試験化合物の非存在下及び存在下で、
等活性応答が起こるのに必要なノルエピネフリンの濃度
比（ＣＲ）を、測定した。濃度比、この試験化合物のこ
の検定濃度（モル）、及び以下の関係式： ｐＡ2 ＝−log 〔（試験化合物）／（ＣＲ−１）〕 を信頼して、α1 −アドレナリン性受容体での各試験化
合物に対する解離定数（ｐＡ2)の負の対数を、動脈リン
グ、前立腺及び膀胱頸部片の組織標本のために概算し
た。
【０４２８】実施例３９と同様にして、式Ｉの化合物を
試験し、ヒトの単離した前立腺及び膀胱頸部平滑筋のα
1 −アドレナリン性受容体仲介収縮を、選択的に阻害す
ることを見出した。対照的に、プラゾシンは、ヒトの単
離した前立腺／膀胱頸部平滑筋及び単離した動脈平滑筋
のα1 −アドレナリン性受容体仲介収縮を非選択的に阻
害した。
【０４２９】実施例４０ ラットでの生体内（in vivo)血圧検定 正常血圧のラット及び自然発生高血圧のラットでの試験
化合物の血圧に対する影響を測定するための生体内検定
を、以下に説明する。
【０４３０】正常血圧のラット及び自然発生高血圧のラ
ット（０．２５〜０．４５kg）を１８時間断食させ、エ
ーテルで麻酔をかけた。右大腿静脈を分離し、試験物質
のボーラス投与のための液体を満たしたポリエチレンカ
ヌーレでカヌーレ装入した。右大腿動脈を分離し、平均
動脈血圧（ＭＡＰ）のモニタリングのために、外部圧力
変換器に接続した、液体を満たしたポリエチレンカヌー
レでカヌーレ装入した。
【０４３１】このラットを維持装置に入れ、麻酔から回
復させた。安定のために３０分間おいた後、試験化合物
又は賦形剤を静脈内投与し、投与後少なくとも４時間、
血圧を連続的にモニタリングした。
【０４３２】実施例４０と同様にして、式Ｉの化合物を
試験し、式Ｉの化合物は、血圧を低下させる作用が、プ
ラゾシンより相当低いことを見出した。
【０４３３】実施例４１ ラットの生体内チルト応答（Tilt-Response)検定 軸方向の傾きに対する応答での基礎血圧の反射的な維持
を阻害する試験化合物の傾向を測定するために正常血圧
のラットでの生体内検定を、以下に説明する。
【０４３４】正常血圧のラット（０．２５〜０．４５k
g）を１８時間断食させ、エーテルで麻酔をかけた。右
大腿静脈を分離し、試験物質のボーラス投与のため液体
を満たしたポリエチレンカヌーレでカヌーレ装入した。
右大腿動脈を分離し、平均動脈血圧（ＭＡＰ）のモニタ
リングのために、外部圧力変換器に接続した、液体を満
たしたポリエチレンカヌーレでカヌーレ装入した。
【０４３５】このラットを背臥位で拘束し、麻酔から回
復させた。安定のために３０分間おいた後、試験化合物
又は賦形剤を静脈内投与し、投与後１５分、３０分及び
４５分に、ラットが背臥から軸方向に３０〜６０°傾い
ている間、継続的に血圧をモニタリングした。
【０４３６】実施例４１と同様にして、式Ｉの化合物を
試験し、式Ｉの化合物は、縦方向の傾きに対する応答で
の基礎血圧レベルの反射維持を阻害する点において、プ
ラゾシンより相当低いことを見出した。
【０４３７】実施例４２ イヌでの生体内及び尿道内圧検定 麻酔をかけられたイヌでの、下腹部神経刺激誘発により
上昇する尿道内圧、及びフェニレフリン誘発により上昇
する拡張期血圧に対する試験化合物の相対的効果を測定
するための、生体内検定を、以下に説明する。
【０４３８】雑種のイヌ（１０〜２０kg）を１２〜１８
時間断食させ、ペントバルビタールナトリウム（３５mg
／kg、静注）で麻酔をかけた。気管内チューブを装入
し、その後肺を機械的に室内の空気と換気した。右大腿
動脈を分離し、２つのポリエチレンカヌーレ、一方はペ
ントバルビタールナトリウム（５〜１０mg／kg／時）
用、もう一方は試験物質のボーラス投与用で、カヌーレ
装入した。右大腿動脈を分離し、拡張期血圧（ＤＡＰ）
をモニタリングするための外部圧力変換器に接続した、
液体を満たしたポリエチレンカヌーレで、腹部大動脈に
カヌーレ装入した。膀胱を、腹部正中線腹部切開術によ
り露出し、尿を無くして２２ゲージの針を通した。前立
腺尿道内圧（ＩＵＰ）をモニタリングするための、外部
圧力変換器に接続した、水を満たしたバルーンカテーテ
ルによる穿刺切開術により、膀胱にカヌーレ装入した。
右下腹部神経（ＨＧＮ）を、注意深く分離し、神経刺激
のためのダストル（Dastre）電極を付けた。
【０４３９】組織標本は、少なくとも３０分間安定であ
り、検定プロトコール開始の１５分以上前に安定基礎Ｉ
ＵＰを有していなくてはならない。ＨＧＮを刺激（２０
〜５０V 、１０Hz、１０sec に１０msecパルス操作）
し、ＩＵＰでの測定可能な上昇を誘発し、次いでフェニ
レフリン（ＰＥ）をボーラス注射（０．５〜０．６μg/
kg、静注）により投与した。このＨＧＮ刺激及びＰＥボ
ーラス注射を、ＩＵＰ及びＤＡＰの連続的で再現可能な
上昇が３回得られるまで、５分毎に繰り返した。賦形剤
（０．１〜０．３ml/kg)を投与し、２０分後、ＨＧＮ刺
激及びＰＥボーラス注射を繰り返した。次いで、試験化
合物を投与し、２０分後、ＨＧＮ刺激及びＰＥボーラス
注射を繰り返した。最大又は最大に近いＩＵＰ及びＤＡ
Ｐの上昇阻害が達成されるまで、用量を増加しながら、
試験化合物を約２０分毎に投与した。
【０４４０】実施例４２と同様にして、式Ｉの化合物を
試験し、式Ｉの化合物は、ＩＵＰのＨＧＮ刺激誘発性の
上昇を選択的に阻害することを見出した。対照的に、プ
ラゾシンは、同様の方法でＩＵＰ及びＤＡＰの上昇を阻
害した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239/88 Ｃ０７Ｄ 239/88 251/22 251/22 Ａ 251/24 251/24 253/06 253/06 Ｆ 401/06 ２３９ 401/06 ２３９ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ 409/04 ２３９ 409/04 ２３９ 413/12 ２３９ 413/12 ２３９ // Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者 アーンヘル・グースマン メキシコ国、デー・エフェ 14210、メキ シコ、コロニア・ハルディネス・エン・ ラ・モンタナ、ピコ・デ・ソラタ 20 (72)発明者 フランシスコ・ホータ・ロペス−タピア アメリカ合衆国、カリフォルニア 94555、 フリーモント、シェルバート・テラス 4972 (72)発明者 アートゥーロ・ペレス−メドラノ メキシコ国、セーペー 08500 メキシ コ・シティ、アグリコラ・オリエンタル、 スール 16 エメセータアッチェエレ 12 (72)発明者 エリック・ビー・シューグラン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94041、 マウンテン・ビュー、デル・アベニュー 442 (72)発明者 トッド・アール・アルワーズィ アメリカ合衆国、カリフォルニア 94301、 パロ・アルト、ウエブスター・ストリート 1044 (72)発明者 ソール・ハイメイ−フィゲロア アメリカ合衆国、カリフォルニア 94555、 フリーモント、ノウルソン・テラス 4907 (72)発明者 デビッド・ジェイ・モーガンズ・ジュニア アメリカ合衆国、カリフォルニア 94024、 ロス・アルトス、ビスタ・グランディ・ア ベニュー 781 (72)発明者 ユルグ・アール・プフィスター アメリカ合衆国、カリフォルニア 94024、 ロス・アルトス、オーク・アベニュー 1500 (72)発明者 フランシスコ・エックス・タラマス アメリカ合衆国、カリフォルニア 94070、 サン・カルロス、ジュネーブ・アベニュー 1369

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、アセチルアミノ、アミノ、シアノ、ト
    リフルオロアセチルアミノ、ハロ、水素、ヒドロキシ
    ル、ニトロ、メチルスルホニルアミノ若しくは２−プロ
    ピニルオキシ、又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル、（Ｃ3 〜Ｃ
    6)シクロアルキル、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル（Ｃ1
    〜Ｃ4)アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキシ、（Ｃ3
    〜Ｃ6)シクロアルキルオキシ、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアル
    キル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルオキシ及び（Ｃ1 〜Ｃ4)アル
    キルチオから選ばれる基（該基は、場合により、１〜３
    個のハロゲン原子で更に置換されていていてもよい）、
    又はアリール、アリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル、ヘテロ
    アリール、ヘテロアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル、アリ
    ールオキシ、アリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルオキシ、ヘ
    テロアリールオキシ及びヘテロアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)ア
    ルキルオキシから選ばれる基（該アリール及びヘテロア
    リールは、場合により、独立して、ハロ及びシアノから
    選ばれる１〜２個の基で更に置換されていてもよい）で
    あり；Ｒ2 は、シアノ、ハロ、水素、ヒドロキシル、又
    は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル及び（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキ
    シから選ばれる基（該基は、場合により、１〜３個のハ
    ロゲン原子で更に置換されていてもよい）であり；Ｒ3
    及びＲ4 は、両方ともに水素若しくはメチルであるか、
    又は一緒になってエチレンであり；そしてＲ5 は、式
    （ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）： 【化２】 （上記式中、Ｘは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ2 又はＣＨ（ＯＨ）
    であり；Ｙは、ＣＨ2 又はＣＨ（ＯＨ）であり；Ｚは、
    Ｎ、又はＣ（Ｒ9)（ここで、Ｒ9 は、水素、（Ｃ1 〜Ｃ
    6)アルキル又はヒドロキシルである）であり；Ｒ6 は、
    水素、又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロ
    アルキル及び（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル（Ｃ1 〜Ｃ4)
    アルキルから選ばれる基（該基は、場合により、１〜３
    個のハロゲン原子で更に置換されていてもよい）、又は
    アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アル
    キル及びヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選ば
    れる基（該アリール及びヘテロアリールは、場合によ
    り、ハロ、シアノ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキシ、（Ｃ
    1 〜Ｃ6)アルキル及びアリールから選ばれる１〜３個の
    基で更に置換されていてもよい）であり；Ｒ7 は、（Ｃ
    1 〜Ｃ6)アルカノイル、カルバモイル、シアノ、ジ（Ｃ
    1 〜Ｃ6)アルキルアミノ、ハロ、水素、ヒドロキシル、
    ヒドロキシイミノメチル、（Ｃ1〜Ｃ6)アルキルスルホ
    ニル若しくは（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルチオ、又は（Ｃ1 〜
    Ｃ6)アルキル、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル、（Ｃ1 〜
    Ｃ6)アルキルオキシ及び（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキシ
    （Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルから選ばれる基（該基は、場合に
    より、ハロ、ヒドロキシル又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオ
    キシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよ
    い）、又はアリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1
    〜Ｃ4)アルキル及びヘテロアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキ
    ルから選ばれる基（該アリール及びヘテロアリールは、
    場合により、ハロ、シアノ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキ
    シ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル及びアリールから選ばれる１
    〜３個の基で更に置換されていてもよい）であるか、あ
    るいはＲ7 とＲ9 は、一緒になって、テトラメチレンで
    あり；そしてＲ8 は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキ
    シル、メチル又はエチルである）で示される基から選択
    される基である〕で示される化合物、並びに製薬上許容
    し得るその塩及びＮ−オキシド。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキシ
    （場合により、１〜３フッ素原子で更に置換されていて
    いてもよい）又はヘテロアリールであり；Ｒ2が、水
    素、ハロ、ヒドロキシル又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルであ
    り；そしてＲ5 が、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選
    ばれる基〔ここで、Ｒ6 は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6)アルキ
    ル、（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル
    若しくはヘテロアリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル、又はベ
    ンジル及びフェニルから選ばれる基（該基は、場合によ
    り、ハロ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキシ、（Ｃ1 〜Ｃ6)
    アルキル及びアリールから選ばれる１〜３個の基で更に
    置換されていてもよい）であり、Ｒ7 は、カルバモイ
    ル、シアノ、ハロ、水素、ヒドロキシイミノメチル、ヒ
    ドロキシメチル又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル（該アルキル
    は、場合により、１〜３個のフッ素原子で更に置換され
    ていてもよい）であるか、又は、Ｒ9 と一緒になって、
    テトラメチレンである〕である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が、メトキシ、エトキシ、２，２，
    ２−トリフルオロエトキシ、オキサゾリル又はピロリル
    であり；Ｒ2 が、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ
    ル又はメチルであり；Ｒ6 が、水素、メチル、シクロヘ
    キシルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、フ
    リルメチル、チエニルメチル若しくはビフェニルメチ
    ル、又はベンジル及びフェニルから選ばれる基（該基
    は、場合により、クロロ、フルオロ、メチル又はメトキ
    シから選ばれる１〜３個の基で更に置換されていてもよ
    い）であり、Ｒ7 が、カルバモイル、シアノ、ハロ、水
    素、ヒドロキシイミノメチル、ヒドロキシメチル、メチ
    ル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルであるか、
    又は、Ｒ9 と一緒になって、テトラメチレンであり；そ
    してＸが、ＣＨ2 であり、Ｒ8 基が、それぞれ、水素で
    あるか、又はＸが、ＣＨ（ＯＨ）であり、Ｒ8 基のうち
    一方が、ヒドロキシルである請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオロエト
    キシであり；Ｒ3 及びＲ4 が、それぞれ水素であり；そ
    してＲ5 が、式（ａ）の基（ここで、Ｒ7 は、水素、ヒ
    ドロキシメチル若しくはメチルであり、そしてＺは、Ｃ
    （Ｒ9)（ここで、Ｒ9 は、水素若しくはメチルである）
    であるか、又は式（ｃ）の基（ここで、ＸはＣＨ（Ｏ
    Ｈ）であり、Ｒ8 基の一方はヒドロキシルであり、そし
    て他方はメチルである）である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオロエト
    キシであり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ2 が、水素であり、
    Ｒ6 が、水素であり、そしてＲ7 が、メチルである請求
    項４記載の化合物、すなわち３−（３−｛４−〔２−
    （２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
    ラジン−１−イル｝プロピル）−５−メチル−２，４
    （１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、及び製薬上許容し
    得るその塩。
  6. 【請求項６】 ３−（３−｛４−〔２−（２，２，２−
    トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イ
    ル｝プロピル）−５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）
    −ピリミジンジオン塩酸塩である請求項５記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオロエト
    キシであり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ2 が、４位のフルオ
    ロであり、Ｒ6 が、水素であり、そしてＲ7が、メチル
    である請求項４記載の化合物、すなわち３−（３−｛４
    −〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエ
    トキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）
    −５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
    ン、及び製薬上許容し得るその塩。
  8. 【請求項８】 ３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２−
    （２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
    ラジン−１−イル｝プロピル）−５−メチル−２，４
    （１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩である請
    求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオロエト
    キシであり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ2 が、４位のフルオ
    ロであり、Ｒ6 が、水素であり、そしてＲ7が、エチル
    である請求項４記載の化合物、すなわち３−（３−｛４
    −〔４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエ
    トキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）
    −５−エチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
    ン、及び製薬上許容し得るその塩。
  10. 【請求項１０】 ３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２
    −（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピ
    ペラジン−１−イル｝プロピル）−５−エチル−２，４
    （１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩である請求項
    ９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1 が、オキサゾール−２−イルであ
    り、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ2 が、４位のフルオロであ
    り、Ｒ6 が、水素であり、そしてＲ7 が、メチルである
    請求項４記載の化合物、すなわち３−｛３−〔４−（４
    −フルオロ−２−オキサゾール−２−イルフェニル）ピ
    ペラジン−１−イル〕プロピル｝−５−メチル−２，４
    （１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、及び製薬上許容し
    得るその塩。
  12. 【請求項１２】 ３−｛３−〔４−（４−フルオロ−２
    −オキサゾール−２−イルフェニル）ピペラジン−１−
    イル〕プロピル｝−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
    −ピリミジンジオンシュウ酸塩である請求項１１記載の
    化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオロエ
    トキシであり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ2 が、４位のフル
    オロであり、Ｒ6 が、水素であり、そしてＲ7 が、ヒド
    ロキシメチルである請求項４記載の化合物、すなわち３
    −（３−｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−ト
    リフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イ
    ル｝プロピル）−５−ヒドロキシメチル−２，４（１
    Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、及び製薬上許容し得る
    その塩。
  14. 【請求項１４】 ３−（３−｛４−〔４−フルオロ−２
    −（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピ
    ペラジン−１−イル｝プロピル）−５−ヒドロキシメチ
    ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸
    塩である請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1 が、２，２，２−トリフルオロエ
    トキシであり、Ｒ2が、４位のフルオロであり、Ｒ3 及
    びＲ4 が、それぞれ水素であり、そしてＲ5が、式
    （ｃ）の基（ここで、ＸはＣＨ（ＯＨ）であり、Ｒ8 基
    の一方はヒドロキシルであり、そして他方はメチルであ
    る）基である請求項４記載の化合物、すなわちシス−３
    −（３−｛４−〔４−フルオロ−２−（２，２，２−ト
    リフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イ
    ル｝プロピル）−５，６−ジヒドロキシ−５−メチル−
    ５，６−ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
    ジオン、及び製薬上許容し得るその塩。
  16. 【請求項１６】 シス−３−（３−｛４−〔４−フルオ
    ロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
    ル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５，６−ジヒ
    ドロキシ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２，４（１
    Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩の（＋）鏡像
    異性体である請求項１５記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 シス−３−（３−｛４−〔４−フルオ
    ロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
    ル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル）−５，６−ジヒ
    ドロキシ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２，４（１
    Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンフマル酸塩の（−）鏡像
    異性体である請求項１５記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜１７のいずれか一項記載の
    化合物の治療有効量を製薬上許容し得る賦形剤と組み合
    わせて含有する製剤組成物。
  19. 【請求項１９】 式Ｉ： 【化３】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、請求項１
    と同義である〕で示される化合物、並びに製薬上許容し
    得るその塩及びＮ−オキシドを製造するための方法であ
    って： （ａ）式３： 【化４】 〔式中、Ｌは、離脱基であり、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、
    それぞれ、式Ｉに関して請求項１と同義である〕で示さ
    れる化合物、又は保護されたその誘導体を、式２： 【化５】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ、式Ｉに関して請求
    項１と同義である〕で示される化合物、又は保護された
    その誘導体でアルキル化し、次いで、必要な場合には、
    脱保護するか；又は、 （ｂ）式：Ｈ−Ｒ5 〔式中、Ｒ5 は、請求項１と同義で
    ある〕で示される化合物を、式５： 【化６】 〔式中、Ｌは、離脱基であり、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ
    4 は、式Ｉに関して請求項１と同義である〕で示される
    化合物でアルキル化し；そして （ｃ）場合により、Ｒ6 がベンジルである式Ｉの化合物
    を更に脱ベンジル化して、Ｒ6 が水素である式Ｉの化合
    物を得； （ｄ）場合により、Ｒ6 が水素である式Ｉの化合物を更
    にアルキル化して、Ｒ6 が（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル、（Ｃ
    3 〜Ｃ6)シクロアルキル若しくは（Ｃ3 〜Ｃ6)シクロア
    ルキル（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル、又はアリール、ヘテロア
    リール、アリール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル及びヘテロアリ
    ール（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキルから選ばれる基（該アリール
    及びヘテロアリールは、場合により、ハロ、シアノ、
    （Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルオキシ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル及
    びアリールから選ばれる１〜３個の基で更に置換されて
    いてもよい）である式Ｉの化合物を得； （ｅ）場合により、式Ｉの化合物を更に酸化して、Ｎ−
    オキシド誘導体を得； （ｆ）場合により、式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体
    を酸化されていない形態へと更に還元し； （ｇ）場合により、式Ｉの化合物を製薬上許容し得る塩
    へと更に転換し；そして （ｈ）場合により、式Ｉの化合物の塩形態を塩ではない
    形態へと更に転換することを含むことを特徴とする方
    法。
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ZA (1) ZA964561B (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156894A (en) * 1998-03-30 2000-12-05 Hoffman-La Roche Inc. Process for manufacturing α.sub. 1L-adrenoceptor antagonists
JP2003520856A (ja) * 2000-01-25 2003-07-08 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプタアンタゴニストおよびそれに関連した方法
JP2013515026A (ja) * 2009-12-22 2013-05-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換されたベンズアミド誘導体
JP2016538335A (ja) * 2013-10-25 2016-12-08 ジボダン エス エー 有機化合物における、またはそれに関する改善
US10508107B2 (en) 2016-03-17 2019-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Morpholine derivative
WO2021085389A1 (ja) * 2019-10-28 2021-05-06 日本曹達株式会社 ２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン化合物並びに農園芸用殺菌剤、殺線虫剤、および医療用・動物用抗真菌剤
WO2022230804A1 (ja) * 2021-04-28 2022-11-03 日本曹達株式会社 農園芸用殺菌性組成物

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
ATE294779T1 (de) 1997-10-31 2005-05-15 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Arylpiperidinopropanol und arylpiperazinopropanol derivate und die selbe enthaltende pharmazeutika
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
SK932001A3 (en) * 1998-07-21 2001-08-06 Ranbaxy Lab Ltd ARYLPIPERAZINE DERIVATIVES USEFUL AS UROSELECTIVEì (54) ALPHA1-ADRENOCEPTOR BLOCKERS
AU1979799A (en) * 1998-07-21 2000-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
WO2000029386A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
GB2355264A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355263A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355456A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355457A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
CN1230423C (zh) * 2000-11-30 2005-12-07 兰贝克赛实验室有限公司 可有效用作尿－选择性α1－肾上腺素能受体封阻剂的1,4－双取代的哌嗪衍生物
WO2003011841A1 (en) * 2001-08-02 2003-02-13 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,2,4-triazin-3,5-diones as gonadotropin-releasing hormone receptor (gnrh) antagonists
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7723344B2 (en) 2003-08-13 2010-05-25 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MY140489A (en) * 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
GB0400290D0 (en) 2004-01-08 2004-02-11 Medivir Ab dUTPase inhibitors
CN102134230B (zh) 2004-03-15 2019-06-28 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1655288A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-10 Institut Pasteur Aryl pyrimidyl compounds, pharmaceutical compositions comprising them, their use as antimicrobial agents
CN101068798B (zh) 2004-12-20 2010-05-12 卫材R&D管理有限公司 1-环丙基甲基-4-[2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006126635A1 (ja) * 2005-05-25 2006-11-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. ［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体
SI1942898T2 (sl) 2005-09-14 2014-08-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidil-peptidazni inhibitorji za zdravljenje diabetesa
CN102675221A (zh) * 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102008030091B4 (de) 2008-06-25 2011-03-03 Resprotect Gmbh Uracilderivate und deren Verwendung
RU2449994C1 (ru) * 2011-03-10 2012-05-10 Светлана Алексеевна Мещерякова 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность
WO2012129074A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Corcept Therapeutics, Inc. Pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS549287A (en) * 1977-06-18 1979-01-24 Hoechst Ag Novel hexahydropyrimidine*its production and drugs containing same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02184667A (ja) * 1989-01-11 1990-07-19 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤
JPH0344379A (ja) * 1989-07-13 1991-02-26 Yamasa Shoyu Co Ltd Ｎ↑３―ピペラジノウラシル誘導体
JP2814600B2 (ja) * 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
HRP930210A2 (en) * 1992-02-25 1995-06-30 Recordati Chem Pharm Heterobicyclic compounds and pharmaceutical preparations containing them
FR2727682A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-07 Pf Medicament Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS549287A (en) * 1977-06-18 1979-01-24 Hoechst Ag Novel hexahydropyrimidine*its production and drugs containing same

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156894A (en) * 1998-03-30 2000-12-05 Hoffman-La Roche Inc. Process for manufacturing α.sub. 1L-adrenoceptor antagonists
KR100347469B1 (ko) * 1998-03-30 2002-08-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 알파1엘-아드레날린 수용체 길항물질의 제조방법
JP2003520856A (ja) * 2000-01-25 2003-07-08 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプタアンタゴニストおよびそれに関連した方法
JP2013515026A (ja) * 2009-12-22 2013-05-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換されたベンズアミド誘導体
JP2016041740A (ja) * 2009-12-22 2016-03-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 置換されたベンズアミド誘導体
JP2016538335A (ja) * 2013-10-25 2016-12-08 ジボダン エス エー 有機化合物における、またはそれに関する改善
US10508107B2 (en) 2016-03-17 2019-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Morpholine derivative
US11312711B2 (en) 2016-03-17 2022-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Morpholine derivative
WO2021085389A1 (ja) * 2019-10-28 2021-05-06 日本曹達株式会社 ２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン化合物並びに農園芸用殺菌剤、殺線虫剤、および医療用・動物用抗真菌剤
WO2022230804A1 (ja) * 2021-04-28 2022-11-03 日本曹達株式会社 農園芸用殺菌性組成物

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Publication number Publication date
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