PL187128B1

PL187128B1 - Nowe związki, pochodne 2,3-benzodiazepiny, sposóbich wytwarzania, zawierający je środek leczniczy oraz nowe związki wyjściowe

Info

Publication number: PL187128B1
Application number: PL97328224A
Authority: PL
Inventors: Ernese Csuzdi; Tamas Hamori; Gizella Abraham; Sandor Sólyom; Istvan Tarnawa; Pal Berzsenyi; Ferenc Andrasi; Istvan Ling; Antal Simay; Melinda Gal; Katalin Horvath; Eszter Szentkuti; Marta Szöllosy; Istvan Pallagi
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1996-02-01
Filing date: 1997-01-29
Publication date: 2004-05-31
Also published as: IL125480A; HUP9901417A2; PT888356E; TW438801B; JP4141499B2; ATE214703T1; DK0888356T3; US20020052364A1; CZ289658B6; TR199801485T2; CZ242798A3; KR100465269B1; AU724956B2; NZ331187A; PL328224A1; DE19604919A1; EE9800225A; WO1997028163A1; JP2000503997A; EE04017B1

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne 2,3-benzodiazepiny, sposób ich wytwarzania, zawierający je środek leczniczy oraz nowe związki wyjściowe.

Wiadomo już, że wybrane pochodne 2,3-benzodiazepiny wykazują modulacyjną czynność względem receptorów kwiskwalanu i z uwagi na tę właściwość nadają się jako leki do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego.

Obecnie stwierdzono, że zgodne z wynalazkiem pochodne 2,3-benzodiazepiny również są odpowiednie do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, przy czym związki te w porównaniu z omówionym stanem techniki odznaczają się lepszymi właściwościami.

Wynalazek dotyczy związków o wzorze I

w którym

R1 i R² sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór C-Cg-alkil, grupę nitrową, chlorowiec, grupę cyjanową, grupę -NR⁸R⁹, -O- CrCg-alkil, CF3, Oh lub Cp-Cg-alkanoiloksyl, r3 i R4 sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór, chlorowiec, Cy-Cg-alkoksyl, hydroksyl, grupę tiocyjanato, CrCó-alkilotio, grupę cyjanową, grupę COOR , P03R¹³R¹⁴, C1-C6alkanoil, CrCó-alkanoiloksyl, ewentualnie grupą CpCt-alkoksylową lub fenylową podstawiony C2-Có-alkinyl, ewentualnie grupą CpC4-alkoksylową lub fenylową podstawiony C2-C6alkenyl, ewentualnie chlorowcem, grupą hydroksylową, C1 -Có-alkoksylową, CrCg-tioalkilową, grupą NR‘Or’1 podstawiony CrCó-alkil, C3-C7-cykloalkil lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub hetarylowy,

187 128 o Q

R i R są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, Ci-Ce-alkil lub grupę -CO- Ci-Cńalkil,

R¹⁰ i Ri sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór, Ci-C₆-alkil lub Ci-Cń-alkanoil albo razem z atomem azotu tworzą 5-7-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać dalszy atom tlenu, siarki lub azotu i może być podstawiony,

R , R¹³, R¹⁴ sąjednakowe lub różne i oznaczają H lub Ci-Cń-alkil

X oznacza wodór lub chlorowiec,

Y oznacza Ci-Cń-alkoksyl lub X i Y razem tworzą grupę -O-(CH₂)_n-O-, n oznacza 1, 2 lub 3, a

A razem z azotem tworzą nasycony lub nienasycony pięcioczłonowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów azotu i/lub atom tlenu, i/lub jedną lub dwie grupy karbonylowe, albo ich izomery lub fizjologicznie dopuszczalne sole.

Pod określeniem alkil należy każdorazowo rozumieć prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy, taki przykładowo jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, II-rz.butyl, pentyl, izopentyl lub heksyl.

R³i R4 o znaczeniu C2-Cń-alkenylu zawierają co najmniej jedno wiązanie podwójne, tak jak przykładowo winyl, propenyl, butenvl-1, izobutenyl, pentenyl-1, 2,2-dwumetylobutenyl-l,

3-metylobutenyl-l, heksenyl-1. Jeśli R³ lub R4 oznaczają C₂-C6-alkinyl, to jest obecne co najmniej jedno wiązanie potrójne, tak jak przykładowo etynyl, propynyl, butynyl-1, butynyl-2, pentynyl-1, pentynyl-2, 3-metyiobutynyl-1, heksynyl-1. Rodnik alkenylowy i alkinylowy może być podstawiony, np. C1-C*-alkoksylem lub fenylem, który może być podstawiony chlorowcem. Jeśli występuje chlorowcowany rodnik alkilowy, to może on być jedno- lub wielokrotnie chlorowcowany bądź całkowicie schlorowcowany, tak jak CF3.

Pod określeniem chlorowiec należy rozumieć każdorazowo fluor, chlor, brom lub jod.

Arylowy lub hetarylowy rodnik r3 i R* może być jedno- po trzykrotnie, jednakowo lub różnie podstawiony chlorowcem, C1-C*-alkoksylem lub C1-C*alkilem.

Rodnik arylowy i hetarylowy może występować jako jedno-lub dwucykliczny i zawierać 5-12 atomów w pierścieniu, korzystnie 5-9 atomów w pierścieniu, tak przykładowo jak fenyl, bifenylil, naftyl, indenyl jako rodnik arylowy i tienyl, furyl, piranyl, pirolil, pirazolil, pirydyl, pirymidynyl, pirydazynyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1,3,4-oksadiazolil-2,

1,2,4-oksadiazolil-5, 1,2,4-oksadiazolil-3, chinolil, izochinolil, benzo[l]tienyl, benzofuranyl jako rodnik hetarylowy o 1-3 heteroatomach, takich jak siarka, tlen i/lub azot. Jako korzystne należałoby wspomnieć 2-tienyl, 3-tienyl, pirydynyl-2, pirydynyl-3, pirydynyl-4 i fenyl.

Pod określeniem cykloalkil rozumie się każdorazowo cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl, zwłaszcza C3-C5-cykloalkil.

Jako rodniki alkanoilowe są odpowiednie każdorazowo rodniki prostołańcuchowego lub rozgałęzionego alifatycznego kwasu karboksylowego, takie jak formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izopropvlokarbonyl, kaproil, waleryl, trójmetyloacetyl i inne.

Jeśli R¹” i R¹¹ razem z atomem azotu tworzą pierścień heterocykliczny, to przykładowo nazywa się on piperydyną, pirolidyną, tiomorfoliną, heksahydroazepiną, morfoliną, piperazyną, imidazoliną, heksahydrodiazepiną. Jeśli pierścień heterocykliczny jest podstawiony, to podstawnikiem 1-2-krotnie może być C1-C4-alkil lub fenyl, tak przykładowo jak Nmetylopiperazyna, N-fenylopiperazyna, 2,6-dwumetylomorfolina.

Jeśli A razem z atomem azotu tworzy nasycony pierścień heterocykliczny, to może on być podstawiony przy atomach węgla lub przy dalszym atomie azotu. W tym przypadku A przykładowo oznacza C3-alkilen, który może być podstawiony rodnikiem r3 i R i w którym 1, 2 lub 3 grupy alkilenowe mogą być zastąpione przez tlen, karbonyl lub grupę -NR3-, tak przykładowo jak grupa -(CH2)3-, -CH₂-NR3-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-CO-, -CH2-NR3-CO-, -CO-NR3-CO-lub cH₂-O-CR3r4, przy czym ta grupa karbonylowa związana jest z atomem azotu benzodiazepiny, a R3 i R* korzystnie oznaczają C1-C*-alkil. Związki te zawieraj centrum chiralne w położeniu-4 układu 2,3-benzodiazepinowego i mogą występować jako racemat lub izomery optyczne.

187 128

Korzystnymi nowymi pochodnymi 2,3-benzodiazepiny według wynalazku są:

5-(4-aminofenylo)-8-metylo-11H-1.3-dioksolo[4,5h][1.2.4]triazolo[4.3-c][2.3]benzodiazepina

5- (4-aminofenylo)-8-cyklopropyli^-11H-1,3-dioks^^o[^,5-^^i][1,2,4]-triazolo[4,3c][2,3]benzodiazepina

6- (4-ammofenylo)-8-metoksy-3-propylo-11H-[1.2.4]triazolo[4.3-c][2.3]benzodiazepina

6-(4-aminofenylo)-8-metoksy-3-etylo-11H-[1,2,4]trijazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepina

6-(4-aminofenylo)-8-metoksy-3-cyklopropylo-11H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepina

5-(4-aminofenylo)-9-metylo-11 H-1.3-dioksolo[4, 5-h]imid<azo[1,2-c] [2,3]benzodiazepina

5-(4-aminofenylo)-8-cyklopropylo-11H-1. 3-dioksolo[4,5h]imidazo[1.2c][2.3]benzodiazepina

5-(4-aminofenylo)-8-metylo-11H-1, 3-dioksolo[4,5-h]imidazo['1. 2-c][2,3]benzodiazepina

8-cyklopropylo-5-(4-aminofenylo)-11H-1. 3-dioksolo[4,5-h]imidazo[3.4-c][2.3]benzodiazepina

5-(4-aminofenylo)-9-etylo-11H-1. 3-dioksolo[4.5-h]imidazo[ 1. 2-c] [2.3]benzodiazepina

5- (4-aminofenylo)-8.9-dwumetylo-11H-1,3-dioksolo[4, 5-h]imidazo[1. 2-c][2.3]benzodiazepina

8-metoksy-3-metylo-6-fenylo-11 H-imidazo[ 1. 2-c] [2.3]benzodiazepina

8-metoksy-2-mety]o-6-fenylo-11 H-imidazo[ 1. 2-c] [2.3]benzodiazepina

8-metoksy-3 -metylo-6-fenylo-11 H-imidazo[ 1.2-c] [2,3]benzodiazepin

8-metoksy-6-feny]o-3-(4-pirydylo)-11 H-imidazo[ 1.2-c] [2,3]benzodiazepina

8-metoksy-6-fenylo-3-(2-pirydylo)-11 H-imidazo[ 1.2-c] [2,3] benzodiazepina

8-metoksy-6-fenylo-3-(3-pirydylo)-11 H-imidazo[ 1.2-c] [2.3]benzodiazepina

2.3-dwumetylo-8-metoksy-6-fenylo-11H-imidazo[1.2-c][2.3]henzodiazepina

6- (4-aminofenylo)-2.3-dwumetylo-8-metoksy-11H-imidazo[1.2-c][2.3]-henzodiazepma

6-(4-aminofenylo)-8-metoksy-3-(2-pyridylo)-11 H-imidazo[1.2-c] [2.3]benzodiazepina

6-(4-aminofenylo)-8-metoksy-3-(4-pyridylo)-11H-imidazo[l,2^(2,3]benzodiazepina

5-(4-aminofenylo)-8-(4-pirydylo)-11H-1.3-dioksolo[4,5-h]imidazo[1 ^^^he^odiazepina

5-(4-aminofenylo)-9-etylo-8-metylo-11H-1. 3-dioksolo[4,5-h]imidi&zo-[1.2-c][2.3]benzodiazepina lub

8-metylo-5-fenylo-11 H-1.3-dioksolo[4.5-h]imidazo[ 1.2-c] [2,3ihenzodiazepina.

Związki o wzorze I oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole ze względu na swe powinowactwo do receptorów AMPA mogą być stosowane jako środki lecznicze. Na podstawie ich profilu działania nadają się związki według wynalazku do leczenia chorób. które są wywoływane nadczynnością aminokwasów pobudzających. takich jak np. glutaminian i asparaginian. Ponieważ nowe związki działają jako substancje antagonistyczne względem aminokwasów pobudzających i wykazują wysokie powinowactwo specyficzne do receptorów-AMPA. wypierając radioaktywnie znaczoną specyficzną substancję agonistyczną. a mianowicie propionian (RS)-a-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolu (AMPA). z receptorów AMPA. toteż nadają się zwłaszcza do leczenia takich chorób. na które wywierają wpływ receptory aminokwasów pobudzających. zwłaszcza receptor AMPA.

Skuteczność farmakologiczna związków o wzorze I została oznaczona za pomocą niżej opisanych testów:

Samce myszy NMRI o ciężarze 18-22 g utrzymywano w kontrolowanych warunkach (godziny 6°°-18⁰⁰ rytm widno/ciemno. przy swobodnym dostępie do pożywienia i wody) a ich przyporządkowanie do grup było losowe. Grupy składały się z 5-16 zwierząt. Obserwację zwierząt prowadzano między godziną 8^ - 13^M

AMPA wstrzyknięto w lewą komorę swobodnie ruchliwych myszy. Aplikator składał się z igły wraz z urządzeniem ze stali nierdzewnej. które ograniczało głębokość wstrzyknięcia do

3.2 mim. Aplikator był połączony z pompą wstrzykującą. Igła wstrzykująca została wprowadzona prostopadle do powierzchni czaszki według współrzędnych Montemuno i Dunkelowa. Zwierzęta obserwowano do wystąpienia kurczy klonicznych lub tonicznych do 180 sekundy.

187 128

Ruchy kloniczne, które trwały dłużej niż 5 sekund, liczono jako kurcze. Początek kurczy klonicznych był stosowany jako punkt końcowy do oznaczania progu kurczowego. Dawkę, która była niezbędna, aby podwyższyć lub obniżyć o 50% próg kurczowy (THRD50) oznaczono w toku 4-5 eksperymentów. THRD50 i granica przedziału ufności została oznaczona na drodze analizy regresyjnej.

Wyniki tych doświadczeń pokazują, że związek o wzorze I i jego sole addycyjne z kwasami wpływają na zaburzenia funkcjonalne receptora-AMPA. Nadają się więc one do wytwarzania leków dla objawowego i zapobiegawczego leczenia schorzeń, które są wywoływane przez zmiany funkcjonowania kompleksu receptora-AMPA.

Leczenie związkami według wynalazku zapobiega występującym w wyniku schorzeń uszkodzeniom komórek i zaburzeniom funkcjonalnym lub je opóźnia oraz zmniejsza występujące wskutek nich objawy.

Zgodnie z wynalazkiem można te związki stosować do leczenia zaburzeń neurologicznych i psychicznych, wywoływanych nadmiernym pobudzeniem receptora-AMPA. Do chorób neurologicznych, które można leczyć czynnościowo i zapobiegawczo, należą np. zaburzenia neurodegeneracyjne, jak choroba Parkinsona, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, amiotroficzne stwardnienie boczne zanikowe i zwyrodnienie oliwkowo-mostkowo-móżdżkowe. Związki według wynalazku mogą być stosowane do profilaktyki zaniku komórek po niedokrwieniu miejscowym, zaniku komórek po urazie mózgu, przy udarze mózgu, hipoksji, anoksji i w hipoglikemii oraz do leczenia otępienia starczego, otępienia na tle AIDS, symptomów neurologicznych, związanych z zakażeniem-HIV, otępienia powielozawałowego a także epilepsji i kurczów mięśni. Do schorzeń psychicznych należą stany lękowe, schizofrenia, migrena, stany bólowe, oraz leczenie zaburzeń snu i objawów zespołu abstynencji po nadużyciu leków, takich jak w przypadku odstawienia alkoholu, kokainy, benzodiazepiny lub opiatów. Związki te mogą nadto znaleźć zastosowanie do zapobiegania rozwojowi tolerancji w trakcie długotrwałego leczenia lekami uspokajającymi, takimi jak np. benzodiazepiny, barbiturany i morfina. Poza tym można związki te wykorzystać jako środki znieczulające (narkoza), środki przeciwbólowe lub środki przeciwwymiotne.

W celu stosowania związków według wynalazku jako środków leczniczych doprowadza się je do postaci preparatu farmaceutycznego, który obok substancji czynnej dla podawania jelitowego lub pozajelitowego zawiera odpowiednie farmaceutyczne, organiczne lub nieorganiczne obojętne substancje nośnikowe, np. takie jak woda, żelatyna, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe itp. Preparaty farmaceutyczne mogą występować w stałej postaci, np. jako tabletki, drażetki, czopki, kapsułki, albo w ciekłej postaci, np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Ewentualnie zawierają one ponadto substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące, zwilżające lub emulgujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego lub substancje buforowe.

Do stosowania pozajelitowego nadają się zwłaszcza roztwory do wstrzykiwań lub zawiesiny, zwłaszcza roztwory wodne związków czynnych w polihydroksyetoksylowanym oleju rącznikowym.

Jako układy nośnikowe mogą być stosowane także powierzchniowo czynne substancje pomocnicze, jak sole kwasów żółciowych albo zwierzęce albo roślinne fosfolipidy, a także ich mieszaniny oraz liposomy lub ich składniki.

Do stosowania doustnego nadają się zwłaszcza tabletki, drażetki lub kapsułki z talkiem i/lub nośnikiem albo spoiwem węglowodanowym, np. takim jak laktoza, skrobia kukurydziana lub ziemniaczana. Stosowanie może też następować w postaci ciekłej, np. w postaci soku, do którego ewentualnie dodano substancję słodzącą.

Dawkowanie substancji czynnych może się zmieniać zależnie od sposobu podawania, wieku i ciężaru pacjenta, rodzaju i stopnia ciężkości schorzenia poddawanego leczeniu i od podobnych czynników. Dawka dzienna wynosi 0,5-1000 mg, zwłaszcza 50-200 mg, przy czym dawka może być stosowana jako raz aplikowana dawka pojedyncza lub jako dawka podzielona na dwie lub więcej dawek dziennych.

187 128

Wytwarzanie związku według wynalazku następuje przykładowo dzięki temu, że

a) związek o ogólnym wzorze II

(II), w którym

R1, R2, X i Y mają wyżej podane znaczenie, cyklizuje się na drodze reakcji

a) Z = COOC1.6-alkil z R3-N=C=O, prowadzącej do związków z symbolem A oznaczającym -CO-NR3-COβ) Z = CH2OH lub -CH2-NHR3 z fosgenem, prowadzącej do związków z symbolem A oznaczającym CH2-O-CO- lub -CH2-NR3-COy) Z = -CH2OH z R3-CO-R4, prowadzącej do związków z symbolem A oznaczającym -CH2-O-CR3r4, gdzie r3 i r4 mają wyżej podane znaczenie,

b) związek o wzorze III lub IV

w którym

R1, r2, X i Y mają wyżej podane znaczenie, cyklizuje się na drodze reakcji

a) Z = -CH=CH-COOC16-alkil z kompleksem borowodór-trójmetyloamina i z eteratem trójfluorku boru, prowadzącej do związków z symbolem A oznaczającym -(CH2)3i -(CH2)2-COβ) Z' = -CH=N-NH w obecności siarczanu miedzi, prowadzącej do związków z symbolem A oznaczającym =CH-N=Ny) Z' = -S-C1-4-alkil z wodzianem hydrazyny i bezwodnikami kwasowymi lub z hydrazydami kwasu, prowadzącej do związków z symbolem A oznaczającym =N-N=CR3δ) Z' = -S-C1.4 -alkil z a-aminoacetalami, prowadzącej do związków z symbolem A oznaczającym =N-CR3=CR4ε) Z' = CH2OH przeprowadza się w CH2NH2, tę acyluje się do związków z symbolem A oznaczającym =CH-N=CR3,

187 128

V w którym R , R , X i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z α-aminoacetalami, a-aminoketalami, z H2-CH2-C=C-R3 lub z amoniakiem i α-chlorowcdketonaml, i następnie ewentualnie redukuje się nitrową grupę Ri i/lub R2, grupę aminową acyluje lub alkiluje się lub przeprowadza się w chlorowiec lub w grupę hydroksylową lub cyjanową lub odaminowuje się albo X odchlorowcowuje się równocześnie z redukcją grupy nitrowej lub kolejno, albo wodór podstawia się chlorowcem, albo chlorowiec wymienia się na inny chlorowiec, grupę -PO3R¹³R*4, grupę cyjanową, Ci-e-alkanoil, Ci^-alkanoil, Ci^-alkanoiloksyl, hydroksyl, ewentualnie podstawiony C2-6-alkinyl, ewentualnie podstawiony C2-6-alkenyl, ewentualnie podstawiony Ci_-alkil, Ci-6-alkoksyl, grupę CF3, Cl-5-tidalki(, grupę COOR¹², albo Y przeeteryfikowuje się albo rozdziela się izomery albo tworzy się sole.

Dokoedensdwanie pierścienia heterocyklicznego celowo następuje na odpowiednio w położeniu-4· podstawionych 2,3-benzodiazepinach.

Reakcja rodnika alkilowego, w którym Z = -COO-Ci-6-alkil, z R³-N=C=O w aprotonowych rozpuszczalnikach, takich jak chlorowcowane węglowodory, w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej prowadzi do związków o wzorze I z symbolem A oznaczającym -CO-NR³-CO-. Jeśli związki o wzorze II, w którym Z oznacza -CH2OH lub -CH2NHRi, poddaje się reakcji z fosgenem w obecności trzeciorzędowych amin w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak ewentualnie chlorowcowane węglowodory, to otrzymuje się związki o wzorze I z symbolem A oznaczającym -CH2-O-CO- bądź -CH2 -Nr³-CO-.

Jeśli związki o wzorze II, w którym Z oznacza -CH2OH, poddaje się reakcji ze związkami karbonylowymi w obecności kwasów, takich jak kwas solny, to jako produkt cyklizacji otrzymuje się związki o wzorze I, w którym A oznacza -CH2-O-CR³r4.

Jeśli 2,3-benzodiazepina zawiera w położeniu^ grupę formylową to można ją, np. w reakcji Wittiga, w zwykły sposób przeprowadzić w związek o wzorze III, w którym Z' oznacza CH^:=CH-COO-Cl.6-alkl(.

Jeśli otrzymany ester kwasu akrylowego traktuje się kompleksem borowodórtrójmetyloamina i eteratem trójfluorku boru w chlorowcowanym węglowodorze, takim jak nwuchlordmetae, to otrzymuje się związki o wzorze I z symbolem A oznaczającym -(CH2)3i -(CH2)2-CO-, które można rozdzielić chromatograficznie w kolumnie. Jeśli formylowaną w położeniu^ 2,3-benzddiazepleę poddaje się reakcji z wodzianem hydrazyny, to otrzymuje się odpowiednią pochodną hydrazonową którą rozpuszcza się w rozpuszczalnikach, polarnych i zadaje roztworem siarczanu miedzi w wodzie. Jako produkt cyklizacji otrzymuje się związki o wzorze I, w których A oznacza =CH-N=N.

Jeśli związek o wzorze III lub IV, w którym Z' oznacza Ci-4-alkil-S-, poddaje się reakcji z hydrazydami kwasu w obecności kwasu, np. kwasu sulfonowego, w organicznym rozpuszczalniku, to otrzymuje się związki o wzorze I, w którym A oznacza =N-N=CR. Reakcję tę można też przeprowadzić tak, że pochodną alkilotio w rozpuszczalniku organicznym ogrzewa się z wodzianem hydrazyny, i następnie razem z bezwodnikiem kwasowym poddaje się reakcji, prowadzącej do żądanego produktu.

Jeśli pochodną metylotlo-beezodiazeplny ogrzewa się z α-amlndaheta(ami H2N-CRIHCH-(0-alki0₂, H2N-CH2CR4-(0-a(ki()2 lub H2N-CR³H-CR4-(0-a(ki()2 w obecności kwasu,

187 128 takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, to otrzymuje się związki o wzorze I z symbolem A oznaczającym =N-CR =CH-, =N-CH=cR4- lub =N-CR3=CR4-. Takie same związki o wzorze I można wytwarzać tak, że związek o wzorze V poddaje się reakcji z odpowiednim a-aminoacetalem NH2CHR3-CR4(Oalk)2 ewentualnie w rozpuszczalnikach, takich jak Cellosolv®, drogą wprowadzenia gazu obojętnego, takiego jak np. argon lub azot, w celu usunięcia siarkowodoru lub w obecności łapaczy siarki, takich jak tlenek rtęci. Pod określeniem rodnika (Oalk)2 należy rozumieć albo otwarte albo -niekiedy korzystniej- również cykliczne acetale lub ketale. Związki o wzorze I można też wytwarzać wtedy, gdy sposobami znanymi z literatury fachowej związki o wzorze V poddaje się reakcji z propargiloaminami HN-CH2-CsCR3 (Eur. J. Med. Chem. 30 429 (1995) lub Ann. Chem. 187, (2), 103).

Związki o wzorze I otrzymuje się także wtedy, gdy związki o wzorze V za pomocą amoniaku w rozpuszczalnikach, takich jak metanol lub Cellosolv®, ewentualnie pod ciśnieniem lub wobec dodatku łapacza siarki przeprowadza się w odpowiednią iminę i następnie poddaje reakcji z a-chlorowcoketonami.

Jeśli Z' jest grupą CH2OH, to alkohol ten można znaną drogą w reakcji według Mitsunobu przeprowadzić w azyd lub we ftalimid. Azyd ten można metodami znanymi z literatury fachowej dzięki środkom redukcyjnym lub dzięki trójfenylofosfmie przeprowadzić w aminę. Ftalimid można drogą traktowania hydrazyną również przeprowadzić w aminę. Acylowanie tej aminy udaje się za pomocą chlorków lub bezwodników kwasowych według znanych sposobów. Dołączająca się cyklizacja tlenochlorkiem fosforu prowadzi do związków o wzorze I z symbolem A oznaczającym =CH-N=CR3-.

Redukcję w grupie nitrowej przeprowadza się w rozpuszczalnikach polarnych lub w podwyższonej temperaturze. Jako katalizatory dla redukcji nadają się metale, takie jak nikiel Raneya lub katalizatory z metali szlachetnych, takich jak pallad lub platyna lub też wodorotlenek palladu ewentualnie na nośnikach. Zamiast można też w znany sposób wykorzystać np. mrówczan amonowy, cykloheksan lub hydrazynę. Chlorek cyny-II lub chlorek tytanu-III można tak samo stosować, jak kompleksowe wodorki metali ewentualnie w obecności soli metali ciężkich. Jako środek redukujący jest użyteczne też żelazo. Reakcję wówczas prowadzi się w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, lub chlorku amonowego ewentualnie wobec dodatku rozpuszczalnika, takiego jak np. woda lub metanol.

Jeśli potrzebne jest alkilowanie grupy aminowej, to można alkilować znanymi metodami - przykładowo halogenkami alkilu -albo według wariantu Mitsunobo na drodze reakcji z alkoholem w obecności trójfenylofosfmy i estru kwasu azodwukarboksylowego, albo poddawać aminę redukcyjnemu aminowaniu aldehydami lub ketonami ewentualnie dwoma różnymi związkami karbonylowymi, przy czym otrzymuje się mieszane pochodne [literatur np. Verardo i współpracownicy Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic i współpracownicy Synthesis (1991), 1043],

Acylowanie grupy aminowej następuje w znany sposób, przykładowo halogenkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym ewentualnie w obecności zasady, takiej jak dwumetyloaminopirydyna, w rozpuszczalnikach, takich jak chlorek metylenu, tetryhydrofiiran lub pirydyna, według wariantu Schotten-Baumann'a w roztworze wodnym przy słabo zasadowej wartości pH albo na drodze reakcji z bezwodnikiem w kwasie octowym lodowatym.

Wprowadzenie chlorowców: chloru, bromu lub jodu może przykładowo następować też według Sandmeyera w ten sposób, że sole dwuazoniowe, przejściowo utworzone z azotynami, poddaje się reakcji z chlorkiem miedzi(I) lub bromkiem miedzi(I) w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas solny lub bromcwodorowy, albo z jodkiem potasowym. Zamiast soli dwuazoniowych można ewentualnie też stosować triazeny. Jeśli wykorzystuje się organiczny ester kwasu azotawego, można chlorowce wprowadzać np. przez dodanie jodku metylenu lub czterobromcmetanu w rozpuszczalniku, takim jak np. dwu-metyloformamid. Usunięcia grupy aminowej można dokonać albo na drodze reakcji z organicznym estrem kwasu azotawego w tetrahydrofuranie lub na drodze dwuazowania i redukcyjnego gotowania tej soli dwuazoniowej przykładowo kwasem fosforawym ewentualnie wobec dodatku tlenku miedzią).

187 128

Wprowadzenie fluoru udaje się przykładowo według Balz-Schiemann'a na drodze reakcji czterofluoroboranu dwuazoniowego albo według J. Fluor. Chem. 76, i996. 59-62 na drodze dwuazowania w obecności HF x pirydyna i następnego gotowania ewentualnie w obecności źródła jonów fluorkowych, takiego jak fluorek czterobutyloamoniowy.

Zastąpienie grupy aminowej przez hydroksylową następuje metodami znanymi z literatury, korzystnie na drodze przeprowadzenia w triazen i następnego traktowania mocno kwasowym jonitem (według Tetr. Letters i990, 4409).

Wprowadzenie chlorowców do dokondensowanego pierścienia następuje sposobami znanymi z literatury fachowej, np. na drodze reakcji z N-bromo- lub N-jodosukcynimidem w rozpuszczalnikach polarnych, takich jak tetrahydrofuran, acetonitryl lub dwumetyloformamid, albo na drodze reakcji z kwasem jodowym i jodem według Lieb. Ann. Chem. 634, 84, (i960).

Wymiana chlorowca w dokondensowanym pierścieniu następuje sposobem znanym z literatury fachowej ewentualnie w warunkach katalizy metalami ciężkimi, przykładowo związkami palladu(II) lub palladu(O), związkami cynoorganicznymi lub boroorganicznymi, C2-6-alkinami, C2-,-alkenami, fosforynem dwu- lub mono-alkilowym, cyjankiem w rozpuszczalnikach, takich jak toluen, tetrahydrofuran lub dwumetyloformamid (M. Kosugi i współpracownicy Chem. Lett. 7, i225, i984). Ewentualnie musi być dodana zasada, taka jak np. trójetyloamina lub węglan sodowy, i ewentualnie kokatalizator, taki jak jodek miedzi(I).

Chlorowiec, taki jak brom lub jod, można też poddawać reakcji z solami miedzi, talami jak cyjanek miedzi(I) (wprowadzenie grupy nitrylowej), octan miedzi (wprowadzenie grupy alkanoiloksylowej), alkoholan sodowy w obecności jodku miedzi(I) (wprowadzenie grupy alkoksylowej) lub mieszanina jodku miedzi(I) i trójfluorooctanu sodowego (wprowadzenie grupy trójfluorometylowej).

Chlorowiec można np. na drodze reakcji z butylolitem w temperaturze 0-78°C w rozpuszczalnikach, takich jak eter etylowy lub tetrahydrofuran, ewentualnie wobec dodatku czynników kompleksujących, takich jak czterometyloetylenodwuamina, poddawać też wymianie chlorowiec-metal i następnie sposobem znanym z literatury fachowej wychwytywać związkami elektrofilowymi, takimi jak przykładowo dwumetyloformamid, halogenki alkilu, takie jak jodki lub chlorki lub aldehydy.

Mieszaniny izomerów można na enancjomery rozdzielać zwykłymi metodami, takimi przykładowo jak krystalizacja, chromatografia lub tworzenie soli.

Wytwarzanie soli następuje w zwykły sposób, gdy roztwór związku o wzorze I zada się równoważnikową ilością lub nadmiarem kwasu, który ewentualnie jest w roztworze, i oddzieli się osad lub w znany sposób roztwór podda się obróbce.

Jeżeli wytwarzanie związków wyjściowych nie jest omówione, to są one znane lub mogą być wytwarzane analogicznie do znanych związków.

Wynalazek nadto obejmuje środek leczniczy, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniający się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, określonym wyżej.

Wynalazek obejmuje też nowe związki wyjściowe o wzorze IIa i IIIa, ich izomery i sole

Ila

IIIa

Z

18-7 128 w których

R¹, R², X i Y mają wyżej podane znaczenie,

Z oznacza -CH2OH, -CHO, -COO- C1-alkil, CH2NHR³ lub .g-alkil i r3 ma poprzednio podane znaczenie, a które stanowią cenne produkty pośrednie dla wytwarzania związków czynnych farmakologicznie. Przekształcenie tych prodUktów pośrednich w substancje czynne następuje według wyżej omówionych sposobów.

Wytwarzanie produktów pośrednich następuje znanymi lub tu omówionymi metodami. Jeśli

2,3-benzodiazepina w położeniu-4 zawiera grupę metylową, to można ją przykładowo za pomocą SeO2 utlenić do grupy formylowej. Ewentualnie, można tę grupę formylową zredukować do grupy -CH2OH albo utlenić do grupy karboksylowej, którą następnie można zestryfikować, albo grupę formylową można przeprowadzić w CH2NHR³ lub poddać reakcji Wittig'a.

Podane niżej przykłady objaśniają sposób według wynalazku.

Wytwarzanie związków wyjściowych:

I) . 8-hydroksymetylo-7-metylokarbamoilo-5-(4-nitrofenylo)-8,9-dihydro-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina

A. 8-formylo-5-(4-nitrofenylo))9H-l i3-dioksolo[4,5-h] [2,33-benzodiazepina

Wytwarzanie związków wyjściowych:

I.) 8-hydroksymetylo-7-metylokarbamotlo-5-{4-nirΌfenyk-)-8,9-dihydro-7II-1,3fdioksolo[4,5h] [2,3]benzodiazepina

A. --formylo-5-(4-nitrofenylo)-9H-1,3-dirksolr[4,5-h] [2,3]- benzodiazepina

1,0 g 33,1 mmola) 8-metylo-5-4f-nttrofenylo--9H-l,3-diokfolo [4, 5-h) [2, 3]benzodiazepiny (francuski patent nr 2566774) rozpuszcza się w temperaturze 90°C w 15 ml DMF. Do całości dodaje się 0,38 g (3,4 mmola) SeO2 i miesza się w ciągu 40 minut w temperaturze 90°C. Po odsączeniu substancji stałej wytrąca się produkt za pomocą 100 ml wody, surowy produkt odsącza się, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 1,04 g tego związku. Po chromatograficznym oczyszczaniu w kolumnie (żel krzemionkowy, eluent: benzen/octan etylowy 20:1) i po następnym przeprowadzeniu tego krystalicznego związku w zawiesinę w butanolu otrzymuje się 0,52 g (50%) produktu. Temperatura topnienia 228-230°C (z rozkładem).

B. 8-hydrrksymerylo-5-(4-mrrofenylo)-8,9-dihydro-7H-1,3-dtoksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepina

Zawiesinę 7,0 g (20,7 mmola) aldehydu, otrzymanego po etapie A reakcji, w 420 ml butanolu mieszając chłodzi się do temperatury 20°C i stopniowo zadaje za pomocą 7,84 g (0,21 mola) NaBR.4 Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 1 godziny w stanie wrzenia, po czym zadaje węglem aktywnym i sączy na gorąco. Rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość rozprowadza się w dwuchlorometanie, poddaje obróbce i otrzymuje się 6,37 g (90%) surowego produktu, który chromatograficznie oczyszcza się na żelu w kolumnie za pomocą układu benzen/octan etylowy 1:1 jako eluenta. Otrzymuje się 5,46 g (77%) czystego produktu o temperaturze topnienia 132-134°C.

C. 8-hydroksymerylOf7-metylokarbamoilo-5-(4-nitrofenylo)-8,9aiihydro-7i i-1,3-dioksf)lo-[4,5h] [2,3]benzodiazepma

1,0g 2-,9- nm^oh)) aU^t^l^ou,- orzzymimego po- etepee B rtadccji - rozpuszc/ai się w 40 ml dwuchlorometanu i zadaje za pomocą 0,5 ml (8,8 mmola) izocyjanianu metylu. Roztwór pozostawia się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej i następnie zatęża. Krystaliczną pozostałość przeprowadza się w stan zawiesiny w 10 ml butanolu i ogrzewa w stanie wrzenia. Otrzymuje się 1,02 g (87%) żółto zabarwionego produktu o temperaturze topnienia 242-243°C (z rozkładem).

II) . 5-(4-aminofenylo)-8-hydroksymelylo-7-metylokarbamotlo-8,9-dihydro-7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepina

Zawiesinę 1,02 g (2,56 mmola) 8-hydroksymerylo-7-metylokarbamoilo-5-(4-nittofrnylr)-8,9-dthydrr-7H-1,3-dtoksolo[4,5lh][2,3]lbenzrdtazepmy (etap C) w 40 ml etanolu w warunkach mieszania zadaje się za pomocą 0,45 ml (9 mmoli) 98% wodzianu hydrazyny i katalizatora-RaNi. Po upływie 30 minut odsącza się katalizator i roztwór zatęża się. Pozo14

187 128 stałość przekrystalizowuje się w etanolu i otrzymuje się 0,83 g (88%) produktu o temperaturze topnienia 136-138°C.

III). 8-hydroksymetylo-5-(4-nitrofenylo)-9H-l ,3-dioksolo-[4,5-h] [2,3]benzodiazepina 2,5 g (7,41mmol) 8-formylo-5-(4-nitrofenylo)-9H-l,3-dioksolo [4,5-h][2,3]benzodiazepiny (I, etap A) przeprowadza się w stan zawiesiny w układzie THF: woda = 1:1 i mieszając oraz chłodząc do temperatury 20°C zadaje się za pomocą 0,14 g (3,7 mmola) borowodorku sodowego. Po 45 minutowym mieszaniu sączy się a z przesączu wytrąca się surowy produkt za pomocą 130 ml wody. Otrzymuje się 2,35 g, które przekrystalizowuje się z mieszaniny 6,3 ml dwumetyloformamidu i 1,3 ml wody. Otrzymuje się l,97g (78%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 175°C (z rozkładem).

Przykład 1

9-metylo-5-(4-nitrofenylo)-llH-l,3-dioksolo[4,5]imidazo-[3,4-c][2,3]benzodiazepinodion-8,10(9H,10aH)

O

NO2

A.

Kwas 5-(4-nitrofenylo)-9H-[l,3]dioksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepinokarboksylowy-8 Do roztworu 3,0 g AgNCh w wodzie (50 ml) dodaje się 42 ml 4% roztworu-NaOH. Do tej heterogenicznej mieszaniny powoli dodaje się roztwór 3,0 g 8-formylo-5-(4-nitrofenylo)9H-l,3-dioksolo [4,5-h][2,3]benzodiazepiny w 120 ml dioksanu i tę mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C. Po dodaniu węgla aktywnego sączy się, przesącz zatęża się pod próżnią w temperaturze 50-60°C, powstałą zawiesinę rozcieńcza się za pomocą 30 ml wody i chłodzi. Po odstawieniu na noc odsącza się, osad przemywa się dwukrotnie porcjami po 10 ml wody z lodem i otrzymuje się 1,94 g soli sodowej, którą rozpuszcza się w 60 ml gorącej wody a po ochłodzeniu zakwasza się za pomocą 1 ml kwasu octowego. Po sączeniu i przemyciu wodą otrzymuje się 1,66 g (53%) produktu o temperaturze topnienia 196-198°C (z rozkładem).

β.

8-(metoksykarbonylo)-5-(4-nitrofenylo)-9H-l,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepina 8,0 g (22,0 mmole) związku, otrzymanego po etapie A reakcji, przeprowadza się w stan zawiesiny w 390 ml metanolu i po dodaniu 4,2 ml (34,4 mmola) eteratu trójfluorku boru mieszaninę ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odpędza się, pozostałość rozprowadza się w dwuchloroformie i w 100 ml 10% roztworu-Na2CO3 i miesza się w ciągu 30 minut. Surowy produkt, otrzymany po obróbce¹ (przy czym obróbka¹ tu i w dalszych przykładach oznacza, że warstwę organiczną przemywa się wodą, suczy, sączy i zatęża) oczyszcza się chromatograficznie w kolumnie (żel krzemionkowy, eluent: układ benzen/octan etylowy 20 : 1) i otrzymuje się 3,86 g (46%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 235-238°C (z rozkładem).

C.

8-(metoksykarbonylo)-5-(4-nitrofenylo)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepina

187 128

Zawiesinę 2,94 g (8,0 mmola) związku, otrzymanego po etapie B reakcji, w 30 ml dwuchlorometanu w warunkach mieszaeia zadaje się za pomocą i5 ml kwasu trójfluorooctowego.

6,3 ml (40 mmol) trójetylosilanu dodaje się do całości i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zadaje się za pomocą 30 ml dwuchlorometanu i do całości mieszając i chłodząc wodą z lodem dodaje się i2,3 g Na2CO3 w 60 ml wody. Pozostałość, otrzymaną po obróbce, traktuje się za pomocą 20 ml metanolu i otrzymuje się 2,85 g (96%) związku tytułowego o temperaturze topnienia i6i-i64°C.

D.

9-metylo-5-(4-nitrdfenylo)-11H-1,3-nioksolo[4,5-h]imidazd[3,4-h][2,3]benzdniazepmodion-8,i0(9H, IOaH)

0,85 g (2,3 mmola) związku, otrzymanego po etapie C reakcji, rozpuszcza się w 30 ml dwuchlorometanu i poddaje reakcji w ciągu 3 tygodni w temperaturze pokojowej z i,0 ml (i7,5 mmola) izocyjanianu metylu. Rozpuszczalnik ten odpędza się, a pozostałość oczyszcza się drogą gotowania z metanolem. Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 0,77 g (84%) produktu o temperaturze topnienia 242-244°C (z rozkładem).

Przykład 2

5-(4-aminofenylo)-9-metylo-11H-i,3-dioksolo[4,5-h]imidίazr-[3,4-c]]2,3]beIezodiazepieo^^-840(9¾^^

0,6i g (i,55 mmola) nitrozwiązku, otrzymanego według przykładu i, redukuje się układem RaNi/wodzian hydrazyny w mieszaninie nwuch(dIΌmetaeu/metaeo( 2:i. Katalizator odsącza się, roztwór zatęża się, krystaliczną pozostałość przemywa się wodą i otrzymuje się 0,54g (54%) związku tytułowego o temperaturze topnienia >270°C (z rozkładem).

Przykład 3

9-metylo-5-(4-nitrofenylo)-9, i0,i Oii, ii -tetrahynro-8H-i,3-nloksolo[4,5-i]imidazo[3,4c] [2,3]benzoniazepinon-8 o

NC^

187 128

A.

8-[(metyloimino)-metylo]-5-(4-nitrofenylo)-9H-1,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepiny

2,0 g (5,9 mmola) 8-formylo-5-(4-nitrofenylo)-9H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepiny rozpuszcza się w 100 ml mieszaniny dwuchlorometan-metanol 1:1, zadaje za pomocą 40 ml 33% roztworu metyloaminy w etanolu i pozostawia w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odpędza się rozpuszczalnik, a pozostałość gotuje się w 25 ml etanolu. Po sączeniu otrzymuje się 1,95 g (93%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 245-247°C (z rozkładem).

B.

5,5 g (15,7 mmola) iminy, otrzymanej po etapie A, przeprowadza się w stan zawiesiny w 800 ml etanolu i w warunkach mieszania zadaje się porcjami za pomocą 26 ml stężonego HC1. Do otrzymanego roztworu dodaje się 13,6 g (0,36 mmola) NaBH4 w ciągu 1 godziny małymi porcjami. Całość miesza się nadal w ciągu 30 minut, sączy, zatęża się przesącz a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie w kolumnie za pomocą metanolu jako eluenta. Otrzymuje się 3,67 g (66%) 8-[(metyloamino)-metylo]-5-(4-nitrofenylo)-9H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepiny o temperaturze topnienia 110-112°C.

^Me

O

NH ₂

C.

9-metylo-5-(4-nitrofenylo)-9,10,1 Oa, 11 -tetrahydro-8H, 1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[3,4c][2,3]benzodiazepinon-8

Do ochłodzonego i wymieszanego roztworu 1,05 g (3,0 mmola) związku metyloaminometylowego po etapie B reakcji i 0,99 ml (7,2 mmol) trójetyloaminy w 15 ml dwuchlorometanu dodaje się kroplami 2,26 ml (3,6 mmol) 15,6% roztworu fosgenu w toluenie. Mieszaninę tę miesza się w ciągu 2 godzin i zatęża do sucha. Pozostałość traktuje się wodą i otrzymuje się 1,08 g surowego produktu, który oczyszcza się drogą gotowania w 10 ml butanolu. Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 0,96 g (84%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 252-255°C.

Przykład 4

5-(4-aminofenylo)-9-metylo-9,10,10a,11-tetrahydro-8H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[3,4c] [2,3]benzodiazepinon

187 128

0,38 g (i,0 mmol) nitrozwiązku z przykładu 3 w 20 ml metanolu redukuje się za pomocą RaNi i wodzianu hydrazyny analogicznie do przykładu 2. Po gotowaniu z etanolem otrzymuje się 0,25 g (7i%) związku tytułowego z etanolu o temperaturze topnienia 280-289°C (z rozkładem).

Przykład 5

5-(4-^it^ofer^j^ i0,iOa, ii -tetrahydro-8H-i,3-dioksolo-[4,5-h]piroli[l,2-c][2,3]benzodiazepina

A.

3-[5-(4-nitrofenylo)-9H-i,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepmylo-8]-akrylan metylowy

Do roztworu 4,0 g (ii,8 mmola) 8-formylo-5-(4-nitrofenylo)-9H-i ,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepiny w 200 ml mieszaniny dwuchlorometanu i metanolu = i:i kolejno dodaje się w warunkach mieszania i,9 ml (i3,6 mmola) trójetyloaminy i 5,64 g (i3,6 mmola) bromku metoksykarbonylometylo-trójfenylofosfoniowego. Po upływie 2 godzin w temperaturze pokojowej odpędza się rozpuszczalnik z zawiesiny, pozostałość przeprowadza się w stan zawiesiny w 70 ml etanolu i sączy. Po trzykrotnym przemywaniu za pomocą i0 ml etanolu i 50 ml wody i następnym suszeniu odsączonej pod zmniejszonym ciśnieniem substancji stałej otrzymuje się 4,44 g (95%) 3-[5-(4-nitrofenylo)-9H-i ,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinylo-8]-akrylanu metylowego o temperaturze topnienia >260°C.

B.

5-(4-:^i'^^^xfc^n^llo)^'9·. i0,i0a, ii -tetrahydro-8H-i,3-dioksolo-[4,5-h]pirolo[ i ,2-c] [2,3]benzodiazepina

Do zawiesiny 9,0 g (22,9 mmola) związku, otrzymanego po etapie A, w bezwodnym dwuchlorometanie (660 ml) dodaje się 2,22 g (30,4 mmola) kompleksu borowodór-trójmetyloamina i w warunkach energicznego mieszania do całości kroplami dodaje się 5,0 ml (40,6 mmola) eteratu trójfluorku boru. Wymieszawszy w ciągu nocy, zadaje się za pomocą 300 ml i0% roztworu-Na2CO3, warstwę organiczną oddziela się i poddaje obróbce w zwykły sposób. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie w kolumnie (żel krzemionkowy, eluent: układ benzen/octan etylowy = 4:0,5. Otrzymuje się 0,72 g (9%) związku tytułowego o temperaturze topnienia i70-i72°C (z rozkładem).

Przykład 6

5-(4-nitrofenylo)-9. i0,i0a, ii -tetrahydro-8H-1,3-dioksolo-[4,5-h]pirolo[ i ,2-c] [2,3]benzodiazepin[4,5-h]-on-8

187 128

Jeśli surowy produkt, otrzymany według przykładu 5 chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą. polarnej mieszaniny octan etylowy : benzen = 4:1 jako eluenta, otrzymuje się

1,26 g (15%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 251 -253°C (z rozkładem).

Przykład 7

5-(4-aminofenylo)-9,10,10a, 11 -tetrahydro-8H-1,3-dioksolc-[4,5-h]pirolo[l,2c] [2,3]benzodiazepina <

0,68 g (1,94 mmola) nitrozwiązku według przykładu 5 redukuje się za pomocą układu RaNi/wodzian hydrazyny analogicznie do przykładu 2. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny 50% etanol/woda otrzymuje się 0,48 g (77%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 153-155°C.

Przykład 8

5-(4-mtrofenylo)-9,10,10a, 11 -tetrahydro-8H-1,3-dioksolo-[4,5-h]pirolo[1,2-c] [2,3]benzodiazepin[4,5-h]-on-8

Ό

Związek, otrzymany według przykładu 6 redukuje się w mieszaninie dwuchlorometan/metanol 1:1 za pomocą układu RaNi/wodzian hydrazyny analogicznie do przykładu 2. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje się 0,8 g (80%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 291-292°C (z rozkładem).

Przykład 9

5-(4-nitrofenylo)-11H-1,3-dioksolo[4,5-i][1,2,3]triazolo-[4,3-c][2,3]benzodiazepina

N

NO₂

187 128

A.

Hydrazon 8-fdnmylo-5-(4-nltrofenylo)-9H-1,3-nioksolo[4,5-h][2,3]beezodiazepmy 3,0 g 8,,9 mmola) 8fdormyro-4(44-ntrroeenyro--9Hl3,3-droksolo[4,5-h[[2,3ebenoddizzepiny przeprowadza się w stan zawiesiny w I8 ml DMF i zadaje za pomocą. i,3 ml (26,7 mmola) 98% wodzianu hydrazyny i ogrzewa w ciągu i godziny w temperaturze II0-I20°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się do wody, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przemywa się wodą i suszy. Produkt ten przekrystalizowuje się z układu DMF-woda 80%. Otrzymuje się 2,5i g (80%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 22i-223°C (z rozkładem).

B.

(-(4-nitrofenylo)-11H-1,3-dloksolo[4,5-i][i,2,3]triazoło-[4,3-c] [2,3]beezoniazepina 2,0 g 55,7 mmol) wwizkuu, otzzymeneoo oo etapie Adostęoewenia, rozpushcaa się w warunkach lekkiego ogrzewania w układzie THF-metanol i:i i mieszając zadaje roztworem 7,0 g CuSO4 x 5 H2 O w I90 ml wody. Po upływie 30 minut usuwa się rozpuszczalnik organiczny, a pozostałość rozpuszcza się w chloroformie i wodzie. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą, suszy i zatęża. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny DMF i wody i0:i otrzymuje się i,33 g (67%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 257-258°C (z rozkładem).

Przykład I0

5-(4-aminofenylo)-IIH-1,3 -^okso^ [4,5-i] [i,2,3]triazo(d- [4,3 -c] [2,3]benzodiazepina

i,i7 g (3,35 mmola) nitrozwiązku z przykładu 9 redukuje się w I00 ml mieszaniny nwuchlorometan-metΆmol i:i za pomocą układu RaNi/wodzian hydrazyny analogicznie do przykładu 2. Po przekrystalizowaniu z układu DMF-woda (i0:i) otrzymuje się 0,8g (74%) związku tytułowego o temperaturze topnienia >260°C (z rozkładem).

Przykład ii i0a,i1-nihydro-8,8-nwumetylo-5-(4-nitrofenylo)-10H-i,3-nloksolo[4,5-h]dksazolo[3,4c] [2,3]benzodiazepina

NO₂ i ,87 g (5,48 mmola) 8-hydroksymeIylo-5--4-niątorenylor-8,9-dihydro-7H-(,3-diokso(d[4,(-h][2,3]benzonlazealey rozpuszcza się w 25 ml acetonu i zadaje za pomocą 0,54 ml

187 128 (6,67 mmola) 37% HCl. Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjną chłodzi się, a chlorowodorek odsącza się. Dwuchlorometanową zawiesinę tej soli wytrząsa się z 20 ml 8% roztworu NaHCCb aż do rozpuszczenia soli. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą suszy i zatęża. Otrzymuje się po przekrystalizowaniu 1,7 g (81%) związku tytułowego. Temperatura topnienia 171-173°C.

Przykład 12

5-(4-aminofenylo)-10ąl l-dihydro-8,8-dwumetylo-10H-l,3-dioksolo [4,5-h] oksazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepina

Analogicznie do przykładu 2 z 1,7 g (4,46 mmola) związku z przykładu 11 za pomocą układu RaNi/wodzian hydrazyny w metanolu otrzymuje się 1,2 g (76%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 133-135°C (etanol: woda= 1:1).

Przykład 13

Oą 11 -dihydro-5-(4-nitrofenylo)-1 OH-1,3-dioksolo[4,5-h]-oksazolo[3,4] [2,3]benzodiazepinonu-8

Mieszając i chłodząc, roztwór 1,0 g (2,93 mmola) 8-hydroksymetylo-5-(4-nitrofenylo)8,9-dihydro-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin zadaje się kolejno za pomocą0,98 ml (7,03 mmola) trójetyloaminy i 2,23 ml (3,52 mmola) 15,6% roztworu fosgenu w toluenie. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 3 godzin w temperaturze 25°C. Osad produktu surowego oddziela się, przesącz zatęża się, a pozostałość traktuje się wodą. Połączone pozostałości gotuje się z etanolem i po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 0,72 g (67%) związku tytułowego o temperaturze topnienia > 250°C (z rozkładem).

187 128

Przykład i4

5-(4-ammofenylo)-10a, ii -dihydro- 10-1,3-dioksolo[4,5-h]oksazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepinon-8

nh₂

0,5 g (1,36 mmola) nitrozwiązku, otrzymanego według przykładu i3, redukuje się w DMF za pomocą układu RaNi/wodzian hydrazyny analogicznie do przykładu 2. Surowy produkt oczyszcza się w 4,5 ml gorącego etanolu i otrzymuje się 0,49 g (85%) związku tytułowego o temperaturze topnienia i73-i75°C.

Przykład i5

5-(4-nitrofenylo)-8--netyl^ 11 H-i,3-dioksolo[4,5-h] [ i ,2,4]-triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepina

NO₂

A.

5-(4-nitrofenylo)-1,3-dioksolo[4,5-g]-izochroman

36,0 g (0,2 1 rmoola) 2-(l,3-bnnoodi-oksolilo-5--etnnolu odddae e si ę reakcj i z równoważnikową ilością 4-nitrnbenndl0ehydu analogicznie do C.A. i05, 1986, 226357, i otrzymuje się 50,7 g (81%) związku tytułowego. Temperatura topnienia 149-150°C (etanol).

B.

Kwas 4,5-metylenndwuoksy-2-(4-nitrnbennoilo5-fenylooctnwy

10,0 g 333,4 mmo^) izo-chsom;nuLl' orrzmannego po etapto A n^ik^cji , udenia sęę wedhig Jones'a do związku tytułowego (F.Gatta i współpracownicy, II Farmaco :40, 1985, 942-955). Wydajność 46%, temperatura topnienia 237-239°C (Methylcellosolye®.

C.

5-(4-mtrnfenylo)-7H-1,3-djnksolo[4,5-h] ^^jbenzodiazepinon^^H)

5,0g (15,2 mmok)) związku, o^zymanego po capto B Γε3^)ϊ , w 50 m) rozpuszczalnika o nazwie Methylcenosolve® poddaje się reakcji z 5,0 ml 98% wodzimu hydrazyny w ciągu

2,5 godziny. Rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią pozostałość rozpuszcza się w Owukhlorometanie (200 ml) i w 40% kwasie octowym (20 ml). Warstwę organiczną n0dzjeld się, przemywa wodą i suszy. Do całości dodaje się 4,0 g (19,4 mmola) 1,3-dwucykloheksylo0arbo0wuimi0u i pozostawia w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Osad odsącza się, przesącz zatęża się. Obie substancje stałe ogrzewa się z 60 ml etanolu, po czym odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,95 g (39%) związku tytułowego, temperatura topnienia 292-294°C.

187 128

D.

5-(4-nitrofenylo)-7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]benzodtazepinotion-8(9H)

6,5 g (20,0 mmola) związku, otrzymanego po etapie C reakcji, i 7,6 g (30,0 mmoli) pięciosiarczku dwufosforu ogrzewa się w 100 ml pirydyny do temperatury 80°C. Po upływie 1,5 godziny mieszaninę reakcyjną wlewa się do 400 ml wody, a wartość-pH roztworu nastawia się kwasem octowym na 6,5. Osad odsącza się, przemywa i suszy. Otrzymuje się 4,36 g (64%) produktu, temperatura topnienia 257-258°C (aceton).

W analogiczny sposób poprzez etapy A-D wytwarza się:

5-(4-chlorfenylo)-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepmotion-8

5-(4-fluotofenylo)-7H-1,3-dtoksolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepinσtirn--(9H)

5-(2-fluorofenylor-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinortrn-8(9H)

5-(3-chlorofenylo--7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinotion--(9Ha

5-(2-chlorofenylo)-7H-l,3-diok5olo[4,5-h][2,3]benzodiazepinotion--(9H)

5-fenylo-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiaz.epinotion-8(9H).

E.

8-(metylotio)-5-(4-nitrofenylo--9H-l,3-dioksolo-[4,5-h]-[2,3]benzodiazepma

2,2 g (6,45 mmo1n)nwlaalkw otπu3nanegn Dreekcjt,rocp3 soczasicw 5100 m5 acetonu i zadaje za pomocą 2,22 g K2 CO3 i 2 ml (32 mmole) jodku metylu. Całość miesza się w ciągu około 2 dni, wlewa do wody, osad oddziela się i przemywa go wodą. Po suszeniu otrzymuje się 2,0 g (87%) produktu, temperatura topnienia 280-281°C.

Analogicznie wytwarza się:

5-(2-flurtofenylo)-8-(metyłotio)-9H-1,3-dirk5olo[4,5-h][2,3]benzodiazepmę

5-(3-chlorofe]^;^d^o)-8^(im^1^^^1^(^1^^o)-^9H^1,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinę

5-(2-chlorrfenylo)---(metylotio)-9H-1,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzrdiazepinę

8-(metylotio)-5-fenylo-9H-l,3-dioksrlo-[4,5-h][2,3]benzodtazepmę.

F.

5-(4-nitrofenylo)---metylo-11H-1,3 -dioksolo [4,5-h] [ 1,2,4] -trtazolr [4,3 -c] [2,3]benzodiazepina

0,53 g (1,50 mmola) związku, otrzymanego po etapie E reakcji, 0,22 g (3,0 mmole) hydrazydu kwasu octowego i 0,1 g kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewa się w 25 ml Methylcellosolvr w warunkach mieszania w temperaturze 120°C. Po upływie 45 minut mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody, osad oddziela się, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 0,45 g (83*%) produktu, temperatura topnienia 292-294°C (z rozkładem).

Przykład 16

5- (4-ammofenylo)-8-metylo- 11H-1,3-dtoksolo[4,5-h] [ 1,2i4]-triazolr[4,3-c] [2,3]benzodtazepina <

0,45 g nitrozwiązku, otrzymanego według przykładu 15, redukuje się w metanolu analogicznie do przykładu 2 za pomocą układu RaNi/wodzian hydrazyny i otrzymuje się 0,40 g (97%) produktu, temperatura topnienia 278-280°C (etanol).

187 128

Przykład 17

5-(4-mttrCenylor-8-etylccl1H-l,3-dioOsolol4,5-hC[l,2,4!-ttraαΛzlcC4,33c-]2,3]benzoCiazepina

Analogicznie do przykładu 15 według etapu F postępowania za pomocą hydrazydu kwasu prcpionowegc otrzymuje się produkt. Wydajność 71%, temperatura topnienia 234-235°C.

Zasadniczo analogicznie wytwarza się:

5-(4-nitrofenylo)-8-propylo- 11H-1,3-dioksolo[4,5-h] [ 1,2,4] -triazolo [4,3 -c] [2,3 jbenzodiazepinę (tt. 124-126°C, przy czym skrót tt. oznacza temperaturę topnienia)

5-4-nitrofenylo)-8-cyklopropylo-11 H-1,3-dioksclo[4,5-h] [ 1,2,4]-triαzclc[4,3-c] [2,3]benzodiazepinę (tt. 154-156°C)

5-(4-nitrofenylo)-8-n-butylo-11 H-1,3-dioksclo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo-[4,3-c] [2,3]benzodiazepinę (tt. 124-125°C),

5-(4-nitrofenylo)-8-metoksymetylo-11 H-1,3-dioksolo[4,5-h][1,2,4]-triazolo[4,3-c] p^benzodiazepinę (tt. 142-143°C),

5-(2-chlorofenylo)-8-metylo-11 H-1,3-dioksolo[4,5-h] [1,2,4]triazo-lo[4,3c][2,3]benzodiazepinę,

5-(3-chlorofenylo)-8-metylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3c][2,3]benzodiazepinę

5-(2-fluorofenylo)-8-meΐylo-11H-1,3-dicksolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepinę

8-metylo-5-fenylo-11H-1,3-dioksolc[4,5-C][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzcdiazepinę 8-etylo-5-fenylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepinę 8-cyklopropylo-5-fenylo-11H-1, 3-dioksolo[4, 5-h][1,2, 4]triazolo-[4,3-c][2,3]benzodiazepⁱⁿę

8-(4-nitrofenylo)-5-fenylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h][1,2,4]triazclo[4,3-c][2,3]benzodiazepinę.

Przykład 18

5-(4-aminofenylo)-8-etylo-11H-1, 3-dioksolo[4,5-h] [1,2,4] triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepina

NH ₂

187 128

Nitrozwiązek, otrzymany według przykładu 17, redukuje się analogicznie do przykładu 16. Wydajność 84 %, temperatura topnienia 265-266°C (etanol).

Analogicznie wytwarza się:

5-('^-^;aminofenylo)-8^-^i^(^]^;^y(^-11H-1,3-dioksolo[4,5-h|[1,2,^Jt:ri^i^^olo['4,3-c][2,3Jben.zodia^pinę (tt. 202-203°C, octan etylowy)

5-(4-aminofenylo)-8-cyklopropylo-11 H-l,3-dioksolo[4,5-h] [ 1,2,4]-triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepinę (tt. 191-192°C, octan etylowy/eter etylowy)

5-(4-aminofenylo)-8-n-but.ylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h][1,2,4jtriazolo[4,3-c][2,3]lb;nzodiazepinę (tt. 186-187°C, octan etylowy)

5-(4-aminofenylo)-8-metoks\metylo-11 H-1,3-dioksolo[4,5-h][ 1,2,4]-triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepinę (tt. 261-263°C, etanol)

8-(4-aminofenylo)-5-fenylo-11 H-l,3-dioksolo[4,5-h] [1,2,4]triazolo[4,3c] [2,3]bcnzodiazepinę. Przykład 19

5-(4-nitrofenylo)-8-(4-pirydylo)-11 H-1,3-dioksolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepina

NO₂

Metylotiopochodną, opisaną w przykładzie 15E, poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 15F z hydrazydem kwasu izonikotynowego w DMF i stężonym kwasie solnym jako katalizatorze. Wydajność 76%, temperatura topnienia 305-308°C (z rozkładem).

Analogicznie wytwarza się:

5-fenylo-8-(4-pirydylo)-11H-1,3-dioksolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo-[4,3-c] [2,3]benzodiazepinę.

Przykład 20

5-('^-^i^i^ofenylo)-8-(-4^]^i^:r^<^^l^o)^11H-1,3-dioksolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepina

Nitrozwiązek z przykładu 19 redukuje się analogicznie do przykładu 2. Wydajność 46 %, temperatura topnienia 301-302°C (z rozkładem).

187 128

Przykład 21

5-(4-nitrofenylo)-11H-1.3-dioksolo[4,5-hi[1. 2.4]triazolo[4,3-c][2,3]henzodiazepina

0.53 g metylotiozwiązku. otrzymanego według przykładu 15B. poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 15F z 0.18 g hydrazydu kwasu mrówkowego w DMF za pomocą stężonego HC1 jako katalizatora. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu chloroform : metanol = 95:5 jako eluenta otrzymuje się 0.34 g (71%) produktu. Temperatura topnienia 182-183°C.

Analogicznie do tego wytwarza się:

5-fenylo-11 H-1.3-dioksolo[4₅5-h] [1,2,4]triazolo[4.3-c] [2_J3]benzodiazepinę

Przykład 22

5-(4-aminofeny^^)-11H-1.3-dioksolo[4.5-h][1.2₎4]^ia^<^i^^[^,.^^^][;2,^]beiizodiazepina

Nitrozwiązek. otrzymany według przykładu 21. redukuje się analogicznie do przykładu 2. Wydajność 70%. Temperatura topnienia 280-281°C (etanol).

Przykład 23

5-(4-nitrofeny]o)-8-(trójfluorometylo)-11H-1,3-dioksolo|'4,5-h][1.2.4itriazolo[4.3-c][2.3]benzodiazepina

NO₂

187 128

0,53 g (i,50 mmola) metylotiozwiązku, otrzymanego w przykładzie I5E, ogrzewa się w stanie wrzenia z i,5 ml wodzianu hydrazyny w 25 ml Methylcellosolve®. Po upływie i godziny rozpuszczalnik odpędza się, pozostałość rozprowadza się w wodzie, a osad odsącza się. Po suszeniu związek rozpuszcza się w nwuch(orometaeie i mieszając oraz chłodząc wodą z lodem zadaje kroplami 0,40 ml bezwodnika trójfluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się dalej w ciągu i godziny do wrzenia i następnie zatęża do sucha. Pozostałość rozprowadza się w toluenie, ogrzewa się w ciągu 20 minut, po czym usuwa się rozpuszczalnik. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu chloroform : metanol = 95:5 jako eluenta otrzymuje się 0,27 g (43%) produktu. Temperatura topnienia 244-246°C (metanol).

Analogicznie do tego wytwarza się:

5-fenylo-8--ttójfluoπnetylo)-1iH-'1,3-dioksolo[4,5-h][1,2,4]-ΐriazolo[4,3-(h[2,3jtenzodiazepinę.

Przykład 24

5-(4-aminofenylo)-8-(trojfluorometylo)-1iH-1,3-niokso(o[4,5-h][l,2,4]triazolo[4,3-c][2,3] benzodiazepina

cf₃ no₂

Nitrozwiązek, otrzymany według przykładu 23, redukuje się analogicznie do przykładu 2. Wydajność 68%, temperatura topnienia 206-208°C (metanol).

Przykład 25

5-(4-nitrofcnylo)-II.H-i ^-^oksok^, 5-h]imidazo[i,2-c] [2,3]beezdnlazepina

0,53 g (i,50 mmola) mety(otlo-pdchoneej, otrzymanej w przykładzie I5E, ogrzewa się z 0,i0 g kwasu p-toluoenosulfonowego i 0,32 g (3,00 mmole) dwumetylowego acetalu aldehydu amleoohtowegd w temperaturze i20°C. Po upływie I0 godzin mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i wytrącony związek pośredni odsącza się. Związek ten rozpuszcza się w 20 ml mieszaniny stężonego HCi i etanolu i:i i ogrzewa w ciągu 4 godzin w stanie wrzenia. Po ochłodzeniu otrzymuje się chlorowodorek związku tytułowego dzięki filtracji. Wydajność 0,32g (55%), temperatura topnienia 237-239°C.

W zasadniczo analogiczny sposób wytwarza się:

5-feeylo-ΠH-1,3-dloksolo[4,5-h]lminazo[1,2-c][2,3]beezoniazeaieę.

187 128

Przykład 26

5-(4-aminofenylo)-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c]-[2,3]-benzodiazepina

Nitrozwiązek, wytworzony w przykładzie 25, redukuje się analogicznie do przykładu 2. Wydajność 0,2 g (76%), temperatura topnienia 264-265°C (etanol).

Przykład 27

6-(4-aminofenylo)-8-metoksy-3-propylo-11H-[1,2,4]triazolo-[4,3-c] [2,3]benzodiazepina

NH ₂

A.

3,90 g (10,0 mmola) 7-bromo-8-metoksy-1-(4-nitrofenylo)--4,5-dihyidro-3H-2,3-benzodiazepinonu-4 rozpuszcza się w bezwodnej pirydynie i zadaje za pomocą 5,70 g (25,6 mmola) pięciosiarczku dwufosforu. Po upływie 2 godzin w temperaturze 80°C mieszaninę wylewa się na 450 g lodu i miesza w ciągu 1 godziny. Wytrącone kryształy sączy się i przemywa wodą. Po przekrystalizowaniu z acetonitrylu otrzymuje się 2,88 g (71%) 7-bromo-8-metoksy-l-(4nitrofenylo)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinotionu-4 o temperaturze topnienia 245-247°C.

B.

2,84 g (7,0 mmoli) związku z etapu A rozpuszcza się w 10 ml bezwodnego DMF i 100 ml acetonu i po dodaniu 1,93 g (14,0 mmoli) węglanu potasowego i 1,75 ml (28,0 mmoli) jodku metylu miesza się mieszaninę w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Aceton następnie odpędza się, a pozostałość rozprowadza się w 80 ml wody. Wytrącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa wodą. Surowy produkt przekrystalizowuje się dwukrotnie z acetonitrylu. Otrzymuje się 1,68 g (57%) 7-bromo-8-metoksy-4-metylotio-l-(4nitrofenylo)-5H-2,3-benzodiazepiny o temperaturze top-nienia 225-227°C.

C.

1,17 g (2,78 mmola) związku z etapu B rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego DMF i zadaje za pomocą 0,73 g (8,4 mmola) hydrazydu kwasu masłowego oraz 3 kropli stężonego HC1. Mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 110 - 115°C. Następnie mieszaninę wylewa się na lód (160 g) i nadal miesza w ciągu 1 godziny. Wytrącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa wodą. Otrzymuje się 1,05 g (83%) 9-bromo-6-(4-nitrofenylo)-8-metoksy-3-propylo-11 H-[ 1,2,4]trića«)k)[4,3-c] [2,3]benzodiazepiny o temperaturze topnienia 238-240°C.

187 128

8-metnksy-3-metylo-6-(4-nitrofenylo)-11H2[22,4]tridzoln[4,3-c][2,3]bennnOiazepind

3-etylo-8-metoksy-6-(4-nitrofenylo)-11 H-[1,2,4]tridnnln[4,3-c] [2,3]bennodiazepina

3-cyklopropylo-8-metoksy-6-(4-nitrnfenylo)-11H-[2,2,4]triazolo-[4,3-c][2,3]benzndiazepina.

D.

1,0 g (2,2 mmola) związku z etapu C rozpuszcza się w mieszaninie 80 ml metanolu i 3 ml wody i po dodaniu 0,8 g 10% katalizatora Pd/C i 0,30 g (2,2 mmola) węglanu potasowego uwodornia się w ciągu około 15 godzin. Następnie katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz odparowuje się. Surowy produkt przekrystalizowuje się z octanu etylowego (3 ml) i otrzymuje się 0,44g (58%) 6-(4-dmmnfenyln)-8-meto0sy-3-propylo-11H[1,2,4]triazoln[4,3-c][2,3]benno0iazepiny o temperaturze topnienia 192-194°C.

W zasadniczo analogiczny sposób wytwarza się:

6-(4-dmmofenyln)-8-metnksy-3-metylo-11H-[1,2,4]tridzolo[4,3-c][2i3]benzndidnepinę

6-(4-dmmofenyln)-8-metnksy-3-etylo-11H-[1,2,4]triaznlo[4,3-k][2,3]bennodiazepinę

6-(4-aminofenylo)-8-metnksy-3-cyklopropylo-12H-[1,2,4]tridzolo-[4,3-c][2,3]bennodiazepinę.

Przykład 28

6-(4-dminofenylo)-8-metoksy-3-metylo-11H-imidazo[1,2-k][2,3]-benzo0iazepind

Z 9-bromo-8-metoksy-3-metyln-6-(4-nitrofenylo)-11H-imi0azo-[1,2-c][2,33benzndianepiny w analogii do przykładu 27D

Temperatura topnienia 190-193°C (octan etylowy).

Zasadniczo analogicznie wytwarza się:

6-(4-ammofenylor-8-metoksy-2-metylo-11H-imίdazo[1,2-k][2,3]benzo0ianepina, tt. 255260°C (etannl),(mdteridł wyjściowy z przykładu 39).

60(4-aminofenylo)-8-metoksy-32nl-prnpyln-11H-imi0azo[1i2-c][2,3]tb;nzodiaz.epina, tt. 183185°C, (materiał wyjściowy z przykładu 41).

Przykład 29

187 128 i,70 g (4,99 romola) 5-(4-eitrofeey(d>8,9-di.hynro-7H-1,3-dloksdlo[4,5-^][2,3]benzd<dićazepinotionu-8 (przykład I5D) i i,i7 g (i0,0 mmoli) 2-(I-aminoetylo)-i,3-dioksolan (Shinzo Kano i inni: Heterocycles 26, I987, 2805) miesza się z i,08 g czerwonego tlenku rtęci w Methylcellosolv® (50 ml) i w ciągu 36 godzin ogrzewa w temperaturze I20°C. Mieszaninę tę następnie sączy się i zatęża do objętości 5 ml. Produkt pośredni, wytrącający się podczas chłodzenia odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszcza w mieszaninie stężonego kwasu solnego i etanolu i:i (25 ml) i w ciągu i,5 godziny ogrzewa do wrzenia. Po ochłodzeniu wyodrębnia się chlorowodorek związku tytułowego.

Wydajność: 0,70 g (35 %), temperatura topnienia 252-254°C.

Przykład 30

5-(4-amieofenylo)-9-metylo-11H-1,3-nidksold[4,5-h]imidazo-[1,2-c][2,3]eeezoniazepina

Redukcję związku z przykładu 29 przeprowadza się według przykładu 2. Wydajność: 0,37 g (62 %) , temperatura topnienia I65-I66°C (etanol).

Przykład 3i

8-cykldaropylo-5-(4-nitrofenylo)-11H-1,3-dioksdlo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]beezddiazepina

Zawiesinę 0,50 g (i,47 mmola) 5-(4-eitrofenylo)-8,9-dihy<nrd-7H-i,3-nioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinotionu-8 (przykład I5D) i 0,42 g (2,94 mmola) 2-aminometylo-2-cyklopropylo-l,3dioksolanu w I2 ml Methylcellosolv® miesza się z 0,32 g (i,47 mmola) czerwonego tlenku rtęci w ciągu I2 godzin w temperaturze Ii0°C. Po sączeniu mieszaninę tę zatęża się do objętości 5 ml i wlewa do wody. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszcza w i0 ml mieszaniny i:i ze stężonego kwasu solnego i lodowatego kwasu octowego i w ciągu i,5 godziny ogrzewa do wrzenia. Podczas chłodzenia wytrąca się chlorowodorkowa sól związku tytułowego. Wydajność: 0,35 g (56%), temperatura topnienia 223-225°C.

187 128

Przykład 32

5-(4-aminofenylo)-8-cyklopropylo-11H-1.3-dioksolo[4,5-h]-imidazo[l.2-c][2.3]henzodiazepina

Nitrozwiązek. wytworzony według przykładu 31. redukuje się analogicznie do przykładu 2. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy. eluent chloroform : metanol = 95:5). Wydajność: 0.25 g (85%). temperatura topnienia 227229°C (etanol)

Przykład 33

8-metylo-5-(4-nitrofenylo)-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo-[l .2-c][2,3]benzodiazepina

Z 2.0 g (5.86 mmola) tiono-zwiąku z przykładu 15D i 1,37 g (11.71 mmola) 2aminometylo-2-metylo-l,3-dioksolanu (Jiro Adachi i Nobuhiro Sato: J. Org. Chem. 37. 1972. 221) prowadzi się postępowanie z 1,27 g (5.86 mmola) czerwonego tlenku rtęci analogicznie do przykładu 31. Wyodrębniony związek pośredni doprowadza się do cyklizacji na drodze 5godzinego gotowania w 50 ml kwasu octowego lodowatego. Następnie zatęża się do sucha i pozostałość rozpuszcza się w 10% roztworze węglanu sodowego i octanie etylowym. Po zatężeniu warstwy organicznej surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie w kolumnie (żel krzemionkowy. eluent chloroform : metanol = 95:5). Wydajność: 0.80 g (38%). temperatura topnienia 220-222°C.

187 128

Przykład 34

5-(4-aminofenylo)-8-metylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo-[l ,2-c] [2,3]benzodiazepina

Nitrozwiązek, wytworzony według przykładu 34, redukuje się analogicznie do przykładu 2. Wydajność: 0,51 g (68 %), temperatura topnienia 283-285°C (etanol).

Przykład 35

8-metylo-5-(4-nitrofenylo)-11H-1,3-dioksolo[4,5-hCimidiazo[3,4-c][2,3]benzodiazepina

A.

5-(4-mt]Όfenylo)-8-(ftalimidcmetylo)-9H-1,3-ίdolksCor4,5-hC]2,3]-beInzodiazepina Do mieszanego roztworu 2,60g (7,66 mmola) 8-hydIΌks}τaetylo-5-(4-nitrofenylor-9H-l,3dioksclo[4,5-C] [2,3]-benzodiazepiny (związek wyjściowy III.), 2,11 g (8,05 mmola) trójfenylofosfmy i 1,18 g (8,05 mmola) ftalimidu w 130 ml bezwodnego tHf wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 1,25 ml (8,05 mmola) azcdwukarboksylanu dwuetylowego w 7 ml THF. Mieszaninę tę miesza się w ciągu 24 godzin w tej temperaturze. Następnie wytrącony produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa etanolem. Otrzymuje się 2,87 g (80%) związku tytułowego, który bez dalszego oczyszczania poddaje się dalszej przeróbce.

B.

8-aminometylc-5-(4-nitrofenylo)-9H-l,3-dioksolc[4,5-h][2,3]-benzodiαzepina Do zawiesiny 1,10 g (2,35 mmola) związku ftalimidowego z etapu A reakcji w 75 ml metanolu dodaje się 0,60 ml (11,7 mmola) 98% wodzianu hydrazyny i mieszaninę tę ogrzewa się w ciągu 3 godzin do wrzenia. Po odparowaniu pozostałość rozciera się z 30 ml chlorku metylenu i odsącza. Przesącz zatęża się pod próżnią, a pozostałość za pomocą wody doprowadza się do krystalizacji. Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 0,72 g (90%) produktu o temperaturze topnienia 143-146°C, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.

187 128

C.

--acetaminometylo-5-(4-nitrofenylo)-9H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepina

0,72 g (2,13 mmola) związku aminometylowego z przykładu B rozpuszcza się w 6 ml bezwodnika octowego w temperaturze 25°C i pozostawia w ciągu 1 godziny. Roztwór ten rozcieńcza się wodą z lodem (30 ml) i miesza w ciągu 2 godzin. Wytrąconą substancję sączy się i po suszeniu oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent octan etylowy : benzen = 4:1). Po odparowaniu frakcji otrzymuje się 0,65 g krystalicznej substancji, która po przemyciu etanolem daje w wyniku 0,56 g (70%) czystego związku tytułowego o temperan.pzetupmenia 205^oC(z°ozkiadem).

D.

0,40 g (1,05 mmola) związku acetamidowego z etapu C przeprowadza się w stan zawiesiny w 20 ml chlorku metylenu i zadaje za pomocą 0,48ml (5,3 mmola) tlenochlorku fosforu. Następnie mieszaninę tę ogrzewa się w ciągu 3 godzin do wrzenia. Po zatężeniu pozostałość rozprowadza się w chlorku metylenu (30 ml) i przemywa roztworem wodorowęglanu sodowego oraz wodą suszy, sączy i zatęża. Otrzymuje się 0,38 g stałej substancji, którą oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent chloroform : metanol = 95:5). Otrzymuje się 0,32 g (84%) czystego związku tytułowego o temperaturze topnienia 305-310°C (z rozkładem).

Analogiczną drogą poprzez odpowiednie etapy C-D wytwarza się niżej podane związki, przy czym metodę stosowaną dla acylowania wskazano z tyłu w nawiasach:

5-(4-nitrofenylo)-11H-1,3fdioksolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepina (kwas mrówkowy, DCC)

5-fenylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imtdazo[3,4-c][2,3]benzodiazepma (kwas mrówkowy,

DCC)

--cyklopropylo-5 -(4-mtrofenylo)-11H-1,3-dioksolo[4,5fh]tmtdazo [3,4-c] [2,3]benzodiazepina (chlorek kwasowy)

5-(4-nitrofenylo)-8-n-propylo- 11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[3,4-c] [2,3]benzodiazepina (chlorek kwasowy).

Przykład 36

5-(4-ammolenylo)-8-metylo-11 H-l,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[3,4-c] [2,3]benzodiazepina

Nitrozwiązek (0,30g, 0,83 mmola), wytworzony według przykładu 35, redukuje się analogicznie do przykładu 2. Otrzymuje się 0,22 g (81%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 282-284% (z rozkładem).

Analogiczną drogą wytwarza się:

5-(4-aminofenylo)-11H-13-dtoksokl[4, 5-h]imidazo[3,4-c] [2,3]benzodiazepmę

8-cykloprrpylo-5-(4-lanmofenylo)-11H-1,3-dioksolr[4,5-h]tmtdazOl[3,4-c][2,3]benzodiazepinę

5-(4-aminofenylo)-8-n-propylo-11H-1,3ldirksolo[4i5-h]tmtdazo[3i4-c][2,3]benzodtazel pinę.

187 128

Przykład 37

8-eΐ.ylo-5-(4-nitrofenylo)-11H-i,3-dioksolo[4,5-h]imidazo-[3,4-c][2,3]benzddiazepiea

A.

8-azynometylo-5-(4-nitrofenylo)-9H-1,3-nioksolo[4,5-h] [2,3]-benzodiazeaina

Roztwór 3,06 g (9,0 mmola) 8-hydrolk;\yneIylco5--4-niitrrenelor)99I-l,3-dioksolo [4,5-h] [2,3]-benzodiazeaiea (związek wyjściowy ΠΓ) i 2,58 g (9,9 mmola) trójfeeylofosfiey w I0Ó ml bezwodnego tetrahydrofuranu zadaje się za pomocą i3,5 ml I,2N kwasu azotowodorowego w toluenie, po czym dodaje się roztwór i,74 ml (9,9 mmola) azonwukarbdksylanu dwuetylowego i mieszaninę nadal miesza się w ciągu 2 godzin. Wytrącony produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa tetrahydrofuranem i n-heksanem. Otrzymuje się 2,23 g (68%) związku tytułowego o temperaturze topnienia i98-200°C.

B.

i ,98 g (5,4 mmola) związku z etapu A rozpuszcza się w I00 ml bezwodnego THF i zadaje za pomocą i,56 g (5,94 mmola) trójfenyldfosfiny i miesza w ciągu 4 godzin. Następnie roztwór chłodzi się do temperatury -50°C i dodaje roztwór 0,78 ml (6,0 mmola) bezwodnika aropionowego w 3 ml THF. Po upływie i godziny w temperaturze -50°C mieszaninę miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie eterem etylowym i przemywa i0% roztworem wodorowęglanu sodowego oraz wodą, suszy i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (stopniowane eluowanie: początkowo za pomocą układu n-heksan : octan etylowy = ii, a następnie za pomocą układu o stale rosnącym udziale octanu etylowego).

Otrzymuje się i,0 g produktu, który po wygotowaniu w 5 ml octanu etylowego daje w wyniku 0,75 g mieszaniny substancji, składającej się ze związku tytułowego i związku pośredniego, czyli 8-propionylaminometylo-5-(4-nitrofenylo)-9H-l,3-niok.sdlo [4,5-h][2,3]-benzodiazepiny.

W celu dokończenia cyklizacji powyższą mieszaninę rozpuszcza się w bezwodnnym dwuchloroetanie i po dodaniu 0,20 ml (2,i5 mmola) tlenochlorku fosforu ogrzewa się do wrzenia w ciągu 2 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjna przemywa się następnie roztworem wodorowęglanu sodowego i odparowuje do sucha.

Otrzymuje się 0,65 g (33%) związku tytułowego o temperaturze tdaeienia 243-245°C.

Przykład 38 (-(4-aminofenylo)-8-etylo-11H-i,3-dioksolo[4,5-h]imidazo-[3,4-c][2, 3]benzodiazeaiea

187 128

0,38 g (1,0 mmola) nitrozwiązku, wytworzonego według przykładu 37, w 10 ml mieszaniny 1:1 z chlorku metylenu i metanolu redukuje się według przykładu 2. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: chloroform : metanol = 95:5).

Otrzymuje się 0,28 g (81%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 135-138°C.

Przykład 39

9-etylo-5-(4-nitrofenylo)-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo-[1,2-c][2,3]benzodia7.epma

NO₂

Mieszaninę 1,0 g (2,82 mmola) 8-metylotio-5-(4-rlitroleny]or-9H-l,3-dioksolo[4,5C][2,3]-benzodiazepiny (przykład 15, etap E) i 0,74 g (5,64 mmola) 2-(1-aminopropylo)-1,3dioksolanu (J. Org. Chem. 21, 1956, 115) w 60 ml Metylcellosolve® miesza się po dodaniu katalitycznych ilości kwasu p-toluenosulfonowego w ciągu 48 godzin w temperaturze 120°C. Po ochłodzeniu odsącza się nieprzereagowany metylotio-związek, a przesącz zatęża się do objętości 10 ml. Po dodaniu 50 ml wody wytrąca się związek pośredni z etapu kondensacji i odsącza się go pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość na sączku rozpuszcza się w 10 ml układu etanol : stężony kwas solny = 1:1 i ogrzewa się do wrzenia w ciągu 1,5 godziny. Następnie roztwór odparowuje się, a pozostałość rozprowadza się w 50 ml wody. Całość zobojętnia się węglanem sodowym i ekstrahuje octanem etylowym, suszy, sączy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluenn: chloroform : metanol = 95 : 5). Otrzymuje się 0,38 g (36%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 188-190°C.

Analogiczną drogą wytwarza się:

9-bromo-8-metoksy-3-metylo-6-(4-nitrofenylo)-11H-imidazo[1,2-c] [2,3jbenzodiazepinę, tt.: 196-200°C

9-bromo-8-metoksy-2-metylo-6-(4-nitrofenylo)-11H-imidazo[1,2,-c][2,3']bcnzodiazepinę, tt.: 265-268°C (etanol). (Materiałem wyjściowym jest każdorazowo związek z przykładu 27 B).

187 128

Przykład 40

5-(4-aminofenylo)-9-etylo- 11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo-[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepina

Nitrozwiązek z przykładu 39 redukuje się w układzie chlorek metylenu : metanol = 1:1 analogicznie do przykładu 2. Po przekrystalizowaniu z octanu etylowego otrzymuje się 0,14g (41%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 192-194°C.

Przykład 41

Chlorowodorek 5-(4-nitrofenylo)-8-propylo-11H-1,3<lioksolo-[4,5-h]lmldazo[12^cι][2,3]benzodiazepiny

Wytworzony z 0,68 g (2,0 mmole) tiono-związku (przykład 15, etap D) i 0,58 g (4,0 mmole) 2-aminometylo-2-propylo-l,3-dioksolanu (wytworzonego analogicznie do J. Org. Chem., 37, 1972, 221) i 0,43 g (2,0 mmole) czerwonego tlenku rtęci według przykładu 29. Po upływie 10 godzin w temperaturze 110°C związek pośredni z etapu kondensacji oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy, eluent : chloroform-metanol = 95:5). Reakcja cyklizacji następuje na drodze ogrzewania produktu pośredniego w mieszaninie 1:1 kwasu octowego i stężonego kwasu solnego.

Po odparowaniu otrzymuje się 0,36 g związku tytułowego w postaci soli. Wydajność 42%, tt. 200-201°C.

Analogicznie wytwarza się:

9-bromo-8-metoksy-6-(4-nitrofenylo)-3-n-propylo-11H-imidazo-[1,2-c][2,3]benzodiazepinę o temperaturze topnienia 150-162°C.

Przykład 42

3-(4-aminofei^^i(o)-{^-[^i^r^j^;^łl^- 11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo-[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepina

187 128

Nitrozwiązek z przykładu 41 redukuje się analogicznie do przykładu 2. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje się 0.27 g (89%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 175-176°C (z etanolu).

Przykład 43

Chlorowodorek 8-etylo-5-(4-nitrofenylo> 11H-1.3-<dioksolo-[ł,5-h]imidazo[ 1.2-c] [2.3]benzodiazepiny

Wytworzony analogicznie do przykładu 41 z 0.68 g (2.0 mmole) tiono-związku (przykład 15. etap D) i 0.53 g (4.0 mmole) 2-amino-metylo-2-etylo-1₎3-dioksolanu (wytwarzanie analogicznie do J. Org. Chem.₅ 37. 1972. 221). Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci chlorowodorku (0.32 g). Wydajność: 39%. tt. 217-218°C.

Przykład 44

5-(4-aminofenylo)-8-etylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo-[1,2-ci[2.3]henzodiazepina

Wytworzona z nitrozwiązku z przykładu 43 według przykładu 2. Otrzymuje się 0.18 g związku tytułowego. Wydajność: 67%. temperatura topnienia 258-260°C (etanol).

187 128

Przykład 45

Chlorowodorek 8,9-0wumetylo-5-(4-mtrofenylo)-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imid<dro[l,2c][2,3]bennodidzepiny

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu 29 z 2,0 g (5,86 mmola) tioketo-związku z przykładu 15, etap D, i z 1,54 g (11,72 mmola) 2-(1-dminoetylo)-2-metylo-l,3dinOsoldnu (J. Org. Chem. 37, 1972, 221) wraz z 1,27 g (5,86 mmola) czerwonego tlenku rtęci. Etap kondensacji trwa około 30 godzin w temperaturze 110°C. Produkt pośredni oczyszcza się chromatngrdficnmb, tak jak w przykładzie 41, i OiI-C następuje cyklizacja na drodze gotowania w 10 ml mieszaniny etanol-stężony kwas solny. Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci chlorowodorku: 0,52 g (22%), tt. 240-243°C.

Analogicznie wytwarza się:

9-bromo-2,3-d^ólmetylo-8-metoksy-6-(4-niirofenylo)-11H-imi0azn[l,2-c][2,3]bennndiazepinę, tt.: 190-193°C.

Przykład 46

5-(4-aminofenylo)-8,9-0wumetyln-11H-1,3-dioksoln[4,5-h]imiddzo[l,2-c][2,3]bbjnzo0idzepina

Nitrozwiązek z przykładu 45 redukuje się według przykładu 2. Otrzymuje się 0,33 g (75%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 226-227°C (etanol).

Przykład 47

A.

4-nitrnbenznilohy0rdnon 2-hy0ro0sy-4-meto0sybenzaldehydu

63,4g 4-nitrnbenzhydrany0u umieszcza się w 2,5 1 propanolu-1 i zadaje za pomocą 53,3g 2-hydro0sy-4-metnksybbnndl0ehydu i w ciągu 1 godziny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Po chłodzeniu na łaźni lodowej odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 104 g 4initrnbennnilnhy0rdnnnu 2-hydroksy-4metoksybenndl0ehy0u.

187 128

Analogicznie wytwarza się:

benzoilohydrazon 2-hydroksy-4-metoksyben7aldehydu

4-bromobenzoilohydrazon 2-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu.

B.

2-(4-nitrobenzoi1o)-4-metoksyben7a1dehyd g 4-nitrobenzoilohydrazonu 2-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu umieszcza się w 1,5 litra tetrahydrofuranu (osuszonego na sicie molekularnym) w temperaturze 8°C i zadaje porcjami za pomocą 99,4 g octanu ołowiu(IV) (85%). Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu 30 minut, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozprowadza się w octanie etylowym, przemywa kolejno wodą i roztworem chlorku sodowego, suszy, sączy i zatęża. Po przekrystalizowaniu z octanu etylowego otrzymuje się 22,8 g 2-(4-nitrobenzoi1o)-4-metoksyben7a1dehydu.

W analogiczny sposób wytwarza się:

2-ben7oi1o-4-metoksyben7a1dehyd

2-(4-bromobenzoilo)-4-metoksybenzalćlehyd.

C.

1-metoksy-2-(4-metoksy-2-(4-nitrobenz^oilo)-^e^ylo)-etylen.

g 2-(4-nitroben7oi1o)-4-metoksyben7α1dehydu wraz z 18 g chlorku metoksymetylotrójfenylofosfoniowego umieszcza się w 400 ml toluenu i w warunkach chłodzenia lodem zadaje się porcjami za pomocą 5,9 g III-rz.-butanolanu potasowego. Po 1-godzinnym mieszaniu wobec chłodzenia lodem i po następnym 3,5-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej zadaje się za pomocą 200 ml wody, zakwasza słabo za pomocą IN kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę octanową przemywa się nasyconym roztworem , chlorku sodowego, suszy, sączy i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan : octan etylowy = 1:1 jako eluenta. Otrzymuje się 6,9 g

1- metoksy-2 --4-metoksy-2-(4-nitrobenz.oilo)-fenylo)-etylen jako mieszaninę odmian-E i -Z.

W analogiczny sposób wytwarza się:

1rmetoksyr2r(4rmetoksy-2rben7oi1ofeny1o)rety1en 1rmetoksyr2r(4-metoksyr2-(4rbromoben7oi1o)rfeny1o)rety1en.

D.

Kwas 2r(4-metoksy-2r(4-nitroben7oi1o)rfeny1o)roctowy

6,9 g 1-metoksy-2r(4rmetoksyr2-(4-mtrobenzoi1o)rety1enu w postaci mieszaniny odmian-E i -Z umieszcza się w 310 ml tetrahydrofuranu i zadaje za pomocą 100 ml IN kwasu solnego. Po mieszaniu w ciągu nocy w temperaturze pokojowej rozcieńcza się za pomocą 300 ml wody i na łaźni o temperaturze 30°C oddestylowuje się tetrahydrofuran. Warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylowym. Zebraną warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy, sączy i zatęża. Całość rozprowadza się w 300 ml acetonu i w temperaturze 4°C zadaje się kroplami za pomocą 11,8 ml 8N odczynnika Jones'a. Po zakończonym dodawaniu nadal miesza się w ciągu 2 godzin w tej temperaturze, zadaje za pomocą 6 ml izopropanolu i nadal miesza się w ciągu 15 minut. Całość rozcieńcza się następnie za pomocą 200 ml wody, a aceton odpędza w wyparce obrotowej. Warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylowym, a zebraną warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy, sączy i zatęża. Po przekrystalizowaniu z układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 6,3 g kwasu 2r(4rmetoksy2- (4-nitroben7oi1o)rfeny1o)roctowego.

W analogiczny sposób wytwarza się:

kwas 2-(4-metoksy-2rben7oi1ofeny1o)-octowy kwas 2-(4-metoksyr2-(4rbromben7oi1o)fenylo)-octowy.

E.

8-metoksy-l- (4rnitrofeny1o)r4,5-dihydror3H-2,3-ben7odiazepinon-4

7,8 g kwasu2-(4-metoksy-2-(4-nitrobenzoilo)-feno-of-octowegozadajesię w :200 ml tetrahydrofuranu za pomocą 2,3 ml 80% wodzianu hydrazyny i miesza w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowe j. Po pozostawieniu w ciągu nocy zadaje się za pomocą 50 ml wody, a tetrahydrofuran odpędza się na wyparce obrotowej. Wytrącony hydrazyd kwasu 2-(4metoksyr2r(4rnitroben7oi1o)rfeny1o)roctowego (4,9 g) odsącza się pod zmniejszonym ciśnie187 128 niem i miesza w ciągu 2 godzin w 37 ml kwasu octowego lodowatego w temperaturze pokojowej. Całość rozcieńcza się za pomocą 37 ml wody i odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 4,37 g 8-metoksy-l-(4-nitrofenylo)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinonu-4 o temperaturze topnienia 282°C.

W zasadniczo analogiczny sposób, lecz poprzez mieszany bezwodnik kwasowy z chloromrówczanem izobutylowym wytwarza się:

8-metoksy-l-fenylo-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinon-4

8-metoksy-l-(4-bromofenylo)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinon-4

F.

8-metoksy-l-(4-nitrofenylo)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinotion-4

4,3 g 8-metoksy-l-(4-nitrofenylo)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinonu-4 w 48 ml pirydyny zadaje się za pomocą 2,46 g pięciosiarczku dwufosforu i w atmosferze argonu i wobec wykluczenia dostępu wilgoci miesza się w ciągu 2 godzin na łaźni o temperaturze 100°C. Całość rozcieńcza się wodą, a wytrącony produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym najpierw za pomocą układu octan etylowy : heksan = 1:1 i później za pomocą octanu etylowego otrzymuje się łącznie 3,13 g 8-metoksy-l-(4nitrofenylo)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinotionu-4.

W analogiczny sposób wytwarza się:

8-metoksy-l-fenylo-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinotion-4

8-metoksy-l-(4-bromofenylo)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinotion-4

G.

8-metoksy-3 -metylo-6-fenylo-11 H-imidazo[l,2-c] [2,3]benzodiazepina

500 mg 8-metoksy-l-fenylo-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinotionu-4 miesza się w 1,5 ml jednometylowego eteru glikolu etylenowego (o nazwie Cellosolve®) i 548 mg 2-aminometylo-2-metylo-l,3-dioksolanu w warunkach przepuszczania argonu w ciągu 10 godzin w temperaturze 60°C. Po sączeniu i po przemyciu zimnym etanolem i eterem dwuizopropylowym otrzymuje się 550 mg związku iminowego, który rozpuszcza się w 10 ml etanolu, zadaje za pomocą 10 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewa w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Całość dodaje się do wody, nastawia odczyn na wartość pH=ll i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę octanową przemywa się wodą, suszy, sączy i zatęża. Po przekrystalizowaniu z układu octan etylowy/eter dwuizopropylowy otrzymuje się 240 mg 8-metoksy-3-metylo-6-fenylo-llH-imidazo-[l,2-c][2,3]-benzodiazepiny o temperaturze topnienia 140°C.

W analogiczny sposób z odpowiednich tionów wytwarza się:

8-metoksy-2-metylo-6-fenylo-11 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepinę

8-metoksy-3 -metylo-6-fenylo-11 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepinę

8-metoksy-3-etylo-2-metylo-6-fenylo-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinę

8-metoksy-6-fenylo-3-(4-pirydylo)-11 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepinę²

8-metoksy-6-fenylo-3-(2-pirydylo)-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepinę²

8-metoksy-6-fenylo-3-(3-pirydylo)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinę²

3,6-dwufenylo-8-metoksy-2-metylo-11 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepinę

8-metoksy-6-(4-nitrofenylo)-3-(2-pirydylo)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinę

8-metoksy-6-(4-nitrofenylo)-3-(4-pirydylo)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinę

187 128

5-(^^<^^l(^^ofe^ylo)^8,9--^'wume^^^<^-11H-1,3 -dioksolo[4,5 -h] imidazo- [ 1,2-c] [2,3 ]benzodiazepinę

9-etylo-8-metylo-5-(4-nitrofenylo)-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidiazo-[1,2-c][2,3]benzodiazepinę

8-etylo-9-metylo-5-(4-nitrofenylo)-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinę

5-4-mtrofenykl)-8-(4-pirydylo)-11H-1,3-dicksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]bcnzcdiazcpinę2

8,9-dwumetylo-5-fenylo-1lH-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinę, przy czym cdsyłacz2 oznacza, że odpowiednie ketale wytwarza się według Org. Synth. 64, 19, (1986).

Przykład 48

2,3-dwumctylo-6-(4-mtrofenylo)-8-metoksy-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzcdiazepmα

2,3g 8-metoksy-l-(4-nitrofenylo)-4, 5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinotionu-4 miesza się z 3 ml 2-amino-3,3-dwumetoksybutanu (wytworzonego drogą redukcyjnego aminowania według J. Org. Chem. 52, (12), 2616 z 3,3-dwumetoksybutanonu-2) w warunkach przepuszczania argonu w ciągu 4 godzin na łaźni o temperaturze 110°C. Szarżę zadaje się za pomocą 50 ml IN kwasu solnego, rozcieńcza wodą do 100 ml i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml octanu etylowego. Warstwę wodną nastawia się 1N ługiem sodowym na odczyn alkaliczny i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym. Zebrane warstwy organiczne suszy się, sączy i zatęża, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek me tylenu: etanol=10 : 1 jako eluenta. Otrzymuje się 1,5 g 2,3-dwumetylo-8-metoksy-6-(4nitrofenylo)-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepiny.

W analogiczny sposób wytwarza się:

6-(4-bromfenylo)-2,3-dwumetylo-8-metoksy-11 H-imidazo[1,2-c] [2,3]-benzodiazepinę

2,3-dwumetylo-8-metoksy-6-fenylo-11 H-imidazo[l, 2-c] [2,3]benzodiazepinę

8,9-dwumetylo-5-(4-fluorofenylo)- 11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo-[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepinę.

Przykład 49

A.

6-(4-aminofenylo)-2,3-dwumetylo-8-metoksy-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina

187 128

834 mg 2.3-dwumetylo-8-metoksy-6-(4-nitrofenylo)-11H-imidazo[1,2-c][2,3]henzodiazepiny w 33 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa się razem z 2.25 g sproszkowanego żelaza na łaźni olejowej podgrzanej do temperatury 90°C w ciągu 20 minut. Całość na gorąco odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa następczo kwasem octowym lodowatym. Przesącz zatęża się. a pozostałość rozprowadza się w octanie etylowym i w 1N ługu sodowym. Warstwę wodną dwukrotnie wytrząsa się jeszcze z octanem etylowym i zebraną warstwę organiczną przemywa się wodą. suszy. sączy i zatęża. Pozostałość tę chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu : etanol = 10:1 jako eluenta. Po wymieszaniu odpowiednich zatężonych frakcji z układem octan etylowy/heksan otrzymuje się 331 mg 6-(4-aminofenylo)-2.3-dwumety]o-8-metoksy-11H-imidazo[l ,2-ci|2.3]benzodiazepi.ny o temperaturze topnienia 280°C.

W analogiczny sposób wytwarza się:

6-(4-aminofenylo)-8-metoksy-3-(2-pirydylo)-11 H-imidazo[ 1.2-c] [2.3]benzodiazepinę

6-(4-aminofenylo)-8-metoksy-3-(4-pirydylo)-11H-imidazo[l.2-c][2.3]henzodiazepmę

5-(4-aminofenylo)-9-hromo-8-metylo-11H-1,3-dioksolo[4.5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinę

5-(4-aminofenylo)-8-hromo-9-metylo-11H-1.3-dioksolo[4.5-h]imidazo[l,2-c][2,3]henzodiazepinę.

B.

5-(4-ammofenylo)-8-etylo-9-metylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imid;&zo[1,2-c][2.3]benzodiazepina

527 mg 8-etylo-9-metylo-5-(4-nitrofenylo)-ΠH-1.3-dioksolo-[4,5-h]imidaΌ[|1,2-c][2.3]benzo diazepiny w 11 ml etanolu zadaje się za pomocą 5.4 ml cykloheksenu i 106 mg wodorotlenku palladu na nośniku węglowym (katalizator Pearlman'a) i miesza w ciągu 3 godzin na łaźni o temperaturze 110°C. Po odsączeniu katalizatora zatęża się. a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylowego jako eluenta. Po złączeniu odpowiednich frakcji i po przekrystallzowtrnio z etanolu otrzymuje się 348 mg 5-(4-aminofenylo)-8etylo-9-metylo-11H-1.3-dioksolo[4,5-h]-imidazo[1.2-c][2.3]henzodiazepiny o temperaturze topnienia 227-228°C.

187 128

W analogiczny sposób wytwarza się:

5-(4-aminofenylo)-8-(4-pirydylo)- 11H-1,3-dioksolo[4,5-h]tmtdazo-[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepmę

5f(4-aminofenylo)-9-etylo-8-metylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo-[T,2-cj[2,3]benzodiazepinę.

Przykład 50

8-metylo-5-fenylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[l,2-c] benzodiazepina

200 mg 5-(4-aminofenylo)---metylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]-imidazo[1,2-c][2i3]benzodiazepiny w 30 ml tetrahydrofuranu zadaje się za pomocą 1,32 ml azotynu pentylowego i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin w atmosferze argonu. Po zatężeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu : etanol = 10:1. Otrzymuje się 136 mg 8-metylo-5-fenylo-11H-1,3-dioksolo[4,5h] imidazo[ 1,2-c] [2,3 Jbenzodiazepiny.

Przykład 51

5-(4-chlorofenylo)-8-metylo-11 H-1,3-diok5olo[4,5-h]tmtdazo-[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepina

160 mg 5-(4-amtnofenylo)-8-metylo-11H-1,3-dioksolo[4,5fh]-imtdazo[1,2-c][2,3]benzodtazepiny rozpuszcza się w 2 ml wody i 2 ml stężonego kwasu solnego i w temperaturze 0°C dwuazuje się roztworem 36 mg azotynu sodowego w 0,5 ml wody. Całość nadal miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze 0°C. Do tego roztworu wkrapla się w temperaturze prkojowej roztwór, który sporządza się następująco: 256 mg ptęctowodztanu siarczanu miedzi zadaje się w 1ml wody za pomocą 87 mg chlorku sodowego i zadaje kroplami roztworu 68 mg siarczynu sodowego w 0,6 ml wody. Biały osad oddziela się od supernatanta drogą zdekantowania, dwukrotnie przemywa się wodą i rozpuszcza w stężonym kwasie solnym. Po dodaniu tego roztworu ogrzewa się w ciągu 10 minut na łaźni parowej i nadal miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Całość rozcieńcza się wodą, za pomocą roztworu amoniaku nastawia się odczyn alkaliczny i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę octanową przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy, sączy i zatęża. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu : etanol =10:1 otrzy187 128 muje się 87 mg 5 (4-chlornfbnyln)-8-metylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidaro[1,2-k][2,3]bennndidnepiny.

Przykład 52

5-(4-fluorofeny]^^)^8-^<^lt^l^^^ 11 H-1,3-dioOsolo[4,5-h]imidazo-[1,2-c] [2,3]benzodidrbpina

Do roztworu 6 ml kompleksu fluorowodór-pirydyna (1:1) najpierw w atmosferze argonu Oodąjb się 200 mg 5-(4-ammnfbnylo)-8-mbtylo-11H-1,3o0inksolo[4,5-h]imid:dro[l,2-c][2,3]bennnOianepiny i następnie w temperaturze 0-5°C OoOaje się 51 mg azotynu sodowego. Po mieszaniu w temperaturze 5-10°C w ciągu 40 minut Oo szarży OoOaje się 117 mg chlorku cyny(II) i 190 mg 0wuwo0orntróafluorku czternbutylodmoninwbgn. Całość następnie ogrzewa się w ciągu 3 godzin na łaźni o temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu OoOaje się do wody z lodem i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Zebraną warstwę organiczną suszy się, sączy, zatęża i chromatografuje na żelu krneminnOnwym najpierw za pomocą układu chlorek metylenu : etanol = 10:1, następnie drugi raz za pomocą układu dceton:nctdn etylowymi i później trzeci raz za pomocą układu chlorek metylenu:etanol=95:5. Otrzymuje się 106 mg 5-(4-flunrofenylo)-8-metylo-11H-1,3-dinksolo[4,5ih]imi0ann[l,2-c][2,3]bennodianepiny o temperaturze topnienia 190°C.

Przykład 53

900 mg 8-mbtylo-5-(4-nitrofenylo)-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]-imi0azo[22-c][2,3]bbnzo0iazepiny w 10 ml dwumetyloformamidu zadaje się za pomocą 441 mg N-bromosukcynoimidu i w ciągu 1,5 godziny miesza się w temperaturze pokojowej. Po rozcieńczeniu za pomocą 40 ml wody wytrącony produkt odsącza się pOd zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 900 mg 9bromn-8-metylo-5-(4-nifrofenylo)-11H-1,3-0io0koln[4,5-h]imiddrn[l,2-c][2,3]bbnnodianepiny.

W analogiczny sposób wytwarza się:

8-brnmo-9-mbtylo-5-(4-nitrofenylo)-11H-1i3-dio0solo[4,5-h]imiddrn[1,2-c][2,3]bennndidzepinę

187 128

2-bromo-8-metoksy-3 -metylo-6-fenylo-11 H-imidazo [ 1,2-c] [2,3 ] benzodiazepinę

2- bromo-8-metoksy-6-fenylo-3-(3-pirydylo)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinę

8,9-dwubromo-5-(4-nitrofenylo)-llH-l,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinę (wobec nadmiaru N-bromosukcynoimidu)

3- bromo-8-metoksy-2-metylo-6-fenylo-11 H-imidazo[l,2-c] [2,3]benzodiazepinę

8-jodo-5 -(4-nitrofenylo)-11 Η-1,3 -dioksolo[4,5-h]imidazo [ 1,2-c] [2,3 ]benzodiazepinę za pomocą N -j odosukcynoimidu.

Przykład 54

2-acetylo-3-(3-pirydylo)-8-metoksy-6-fenyło-11 H-imidazo-[l ,2-c] [2,3]benzodiazepina

mg 2-bromo-3-(3-pirydylo)-8-metoksy-6-fenylo-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepiny w 3 ml toluenu i 0,5 ml dwumetyloformamidu zadaje się za pomocą 650 mg (1etoksywinyloj-trójbutylostannanu i 10 mg pallado(0)-tetrakistrójfenylofosfmy i ogrzewa w ciągu 4 godzin na łaźni o temperaturze 120°C. Następnie dodaje się ponownie (1etoksywinylo)-trójbutylostannan i 10 mg pallado (O)-tetrakistrójfenylofosfmy i ogrzewa w ciągu 10 godzin na łaźni o temperaturze 120°C. Po ochłodzeniu zadaje się za pomocą 2 ml IN kwasu solnego, miesza w ciągu 10 minut, nastawia się odczyn alkaliczny za pomocą amoniaku i wytrząsa z octanem etylowym. Warstwę octanową przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy, sączy i zatęża. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylowego jako eluenta otrzymuje się 20 mg 2-acetylo-3(3-pirydylo)-8-metoksy-6-fenylo-llH-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepin.

Analogicznie otrzymuje się:

2-winylo-3-(3-pirydylo)-8-metoksy-6-fenylo-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinę,

9-propynylo-5-fenylo-11 Η-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[l ,2-c] [2,3]-benzodiazepinę wobec dodatku Cu(I)-kokatalizatora.

Przykład 55

120 mg 9-bromo-8-metylo-5-fenylo-l 1H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepiny w 15 ml tetrahydrofuranu zadaje się w temperaturze -78°C za pomocą 0,36 ml bu187 128 tylolitu (heksan 1 molowy) i miesza w ciągu 15 minut. Całość w tej temperaturze zadaje się następnie za pomocą 0,6 ml dwumetyloformamidu i miesza w ciągu 15 minut. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej zadaje się wodą, tetrahydrofuran oddestylowuje się, i ekstrahuje się za octanu etylowego. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu dwuchlormetan : butanol = 95:5 jako eluenta. Otrzymuje się 46 mg 9-formylo-8-metylo-5-fenylo-11H-1 i3-dioksolo[4,5-h]imidazoll,2-c][2,3]benzodtazepiny.

W zasadniczo analogiczny sposób wytwarza się:

9f(1-hydrok5ypropylo-1)-8-metyIo-5-fenylo-11H-1,3-diok5olo[4,5-h]-imidazo[1,2-c][2,3]-benzodiazepinę

9-butylo-8-metylo-5-fenylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c]-[2,3]benzodtazepinę

9-metoksymetylo-8-metylo-5-fenylo-11Hl1,3-dioksolo[4,5-h]imid;azo-[1,2-c][2,3]benzodiazepinę.

Przykład 56

100 mg 9-jodo-8-metylo-5-fenylo-11Hl1,3-dioksolo[4,5-k]-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepiny rozpuszcza się w 4 ml toluenu i 1,5 ml butanolu. Do całości dodaje się 54 mg dwuerylo-3-pirydylo-borowodoru, 20 mg retrakis-(tróCfenylofosfϊnr)-palladu(0) i 0,8 ml 2M roztworu Na2CC>3 i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze 110°C. Po dodaniu wody ekstrahuje się wobec octanu etylowego i warstwę organiczną zatęża się. Tę pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu dwuchlormetan : butanol = 95:5 jako eluenta. Otrzymuje się 13 mg 8-metylo-5-fenylOf9-(3-ptrydylo)-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazr[1,2-c]benzodiazepiny.

W analogiczny sposób z 9-jodr-5-fenylo-11H-1,3-dioksolo-[4.,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepiny wytwarza się:

9-(3-pirydylo)-5-fenylo-11H-1i3-dtoksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzrdtazepmę.

Przykład 57

100 mg 9-jodo-8-metylo-5-fenylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[d ,2lc][2,3]benzodiazepiny w 2 ml dwumetyloformamidu, 0,03 ml trójetyloaminy, 0,032 ml (30 mg) fosforynu dwuetylowego i 15 mg tetrakts(rróCfenylofosfino)-palladu(0) miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 100°C. Następnie rozcieńcza się za pomocą 10 ml wody i ekstrahuje octanem etylowym. Zatężoną warstwę organiczną chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu dwuchlorometan : etanol = 95:5 jako eluenta. Otrzymuje się 10 mg 8-mety-lo-5fenylr-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2i3]benzodiazepinofosfontanu-9 dwuetylowego.

187 128

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związldi ppohodne 2,3-beireodi^epiny o wzorzz I (I).

w którym

R¹ i R, sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór Ci-C6-alkil, grupę nitrową, chlorowiec, grupę cyjanową, grupę -NR⁸R⁹, -O-Ci-6-alkil, -CF3, OH lub Cus-alkanoiloksyl,

R³ i R⁴ sąjennakowe lub różne i oznaczają wodór, chlorowiec, Ci-C^-alkoksyl, hydroksyl, grupę tiocyjanato, Ci-C6-alkilotio, grupę cyjanową, grupę COOR, PO3Ri³R, C1-C6alkanoil, Ci-C6-alkanoiloksyl, ewentualnie grupą Ci-C^alkoksylową lub fenylową podstawiony C2-C6-alkinyl, ewentualnie grupą C1-C4-alkoksylową lub fenylową podstawiony C2-C6-alkenyl, ewentualnie chlorowcem, grupą hydroksylową, Cl-C6-alkoksyldwz, C1-C6tioalkilowz, grupą NR¹⁰Rii podstawiony Ci-C6-alkil, C3-C7-hykldalkil lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub hetarylowy, r8 i r9 sąjednakdwe lub różne i oznaczają wodór, Ci-C6-alkil lub grupę -CO- C1-C6alkil,

Ri* i Rⁿ sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór, Ci-C6-alkil lub Ci-C6-alkanoil albo razem z atomem azotu tworzą 5-7-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać dalszy atom tlenu, siarki lub azotu i może być podstawiony,

R¹², R^b i R^u sąjednakowe lub różne i oznaczaaąH lub Ci-C6-alkil,

X oznacza wodór lub chlorowiec,

Y oznacza Ci-C6-alkoksyl lub X i Y razem tworzą grupę -0-(CH2)n-0-, n oznacza i 2 lub 3, a

A razem z azotem tworzą nasycony lub nienasycony pięcioczłonowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać I-3 atomów azotu i/lub atom tlenu, i/lub jedną lub dwie grupy karbdnyldwe, albo ich izomery lub fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Związki według zastrz. i, którymi są

5-(4-amieofeeyld)-8-metγlo-11H-l ,3-dioksolo[4,5h][i,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzoniazepina

5- (4-aminofeeylo)-8-cyklopropylo-11H-1,3-dioksold[4,5-h][1,2,4]-triazolo[4,3c][2,3]benzoniazepina

6- (4-ammofenylo)-8-metoksy-3-propylo-IIH-[I,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepina

6-(4-ammofenylo)-8-metoksy-3-etylo-IIH-[I,2,4]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepina

6-(4-ammofenylo)-8-metoksy-3-cyklopropylo-1lH-[1,2,4]triazo(o[4,3-h][2,3]benzodlazepina

5-(4-ammofenylo)-9-metylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzoniazepma

5-(4-ammofenylo)-8-cyklopropylo-IIH-i,3-dloksold[4,5h]lmidazo-[ i ,2c] [2,3]beezodiazepina

5-(4-amąnofenylo)-8-metylo-11H-1,3-dloksdlo[4,5-h]lminazo[1,2-c][2,3]beezodlazepma

187 128

8-cyklopropylo-5-(4-aminofenylo)-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo-[3,4-c][2,3]benzodiazepina

5-(4-aminofenylo)-9-etylo-11 H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina

5- (4-aminofenylo)-8,9-dwumetylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina

8-metoksy-3-metylo-6-fenylo-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina 8-metoksy-2-metylo-6-fenylo-11 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepina 8-metoksy-3 -metylo-6-fenylo-11 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3 ]benzodiazepina 8-metoksy-6-fenylo-3-(4-pirydylo)-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina 8-metoksy-6-fenylo-3 -(2-pirydylo)-11 -H-imidazo [ 1,2-c] [2,3] benzodiazepina 8-metoksy-6-fenylo-3-(3-pirydylo)-11-H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina 2,3-dwumetylo-8-metoksy-6-fenylo-11 H-imidazo[1,2-c] [2,3]benzodiazepina

6- (4-aminofenylo)-2,3-dwumetylo-8-metoksy-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina

6-(4-aminofenylo)-8-metoksy-3-(2-pirydylo)-11 H-imidazo[1,2-c] [2,3]benzodiazepina

6-(4-aminofenylo)-8-metoksy-3-(4-pirydylo)-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina 5-(4-aminofenylo)-8-(4-pir^'dylo)-11H-1,3-dii^l^i^(do[^,^^łh]i^^^^u^^o[1,2-c][2,3]benzodiazepina

5-(4-aminofenylo)-9-etylo-8-metylo-11H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina lub

8-metylo-5-fenylo-11 H-1,3-dioksolo[4,5-h]imidazo[l ,2-c] [2,3]benzodiazepina.
3. Środek leczniczy, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, określony w zastrz. 1.
4. Sposób wytwarzania związku o wzorze I, określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że

a) związek o ogólnym wzorze II w którym

R1, R², X i Y mają wyżej podane znaczenie, cyklizuje się na drodze reakcji

a) Z = COOC1-C6-alkil z R³-N=C-~O, prowadzącej do związków z symbolem A oznaczającym -CO-NR³-COβ) Z = CH2OH lub -CH2-NHR³ z fosgenem, prowadzącej do związków z symbolem A oznaczającym CH2-O-CO- lub -CH2-NR3-COy) Z = -CH2 OH z R3-CO-R⁴, prowadzącej do związków z symbolem A oznaczającym -CH2-O-CR3R⁴, gdzie R3 i r4 mają wyżej podane znaczenie,

b) związek o wzorze III lub IV

IV,

187 128 w którym

R¹, R², X i Y mają wyżej podane znaczenie, cyklizuje się na drodze reakcji

α) Z' = -CH=CH-COOCi-C6-alkil z kompleksem borowodór-trójmetyloamina i zeteratem trój fluorku boru, prowadzącej do związków z symbolem A oznaczającym -(CH2)3- i -(CH2)2COβ) Z' = -CH=N-NH₂ w obecności siarczanu mi^U^i' prowadzącej do związków z symbolem A oznaczającym =CH-N=Ny) Z' = -S- Ci-C4-alkil z wodzianem hydrazyny i bezwodnikami kwasowymi lub z hydrazydami kwasu, prowadzącej do związków z symbolem A oznaczającym =N-N=CR³δ) Z' = -S- Ci-C4-alkil z α-aminoacetalami, prowadzącej do związków z symbolem A oznaczającym =N-CR3=CR⁴ε) Z' = CH2OH przeprowadza się w CH2NH2, tę acyluje się do związków z symbolem A oznaczającym =CH-N=cR3,

c) związek o wzorze V,

V

I 9 w którym R , R , X i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z a-aminoacetalami, α-aminoketalami, z H2-CH2-C=C-R3 lub z amoniakiem i α-chlorowcoketonami, i następnie ewentualnie redukuje się nitrową grupę R¹ i/lub r2, grupę aminową acyluje lub alkiluje się lub przeprowadza się w chlorowiec lub w grupę hydroksylową lub cyjanową lub odaminowuje się albo X odchlorowcowuje się równocześnie z redukcją grupy nitrowej lub kolejno, albo wodór podstawia się chlorowcem, albo chlorowiec wymienia się na inny chlorowiec, grupę -PO3R¹3r’4, grupę cyjanową, Ci-C6-alkanoil, Ci-C6-alkanoil, Ci-Cćalkanoiloksyl, hydroksyl, ewentualnie podstawiony C2-Cć-alkinyl, ewentualnie podstawiony C2-Cć-alkenyl, ewentualnie podstawiony Ci-Cć-alkil, Ci-Cć-alkoksyl, grupę CF3, Ci-Cćtioalkil, grupę COOR¹², albo Y przeeteryfikowuje się albo rozdziela się izomery albo tworzy się sole.
5. Nowe z^,^^^ą^^i wyj ściowe o wzorze Iia lub III^, i<^ła i sole,

Z

IIa lila w których

R¹ i r2 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór Ci-C6-alkil, grupę nitrową, chlorowiec, grupę cyjanową, grupę -NR⁸R⁹, -O- Ci-Ce-alkil, -CF3, OH lub C1 -Cć-alkanoiloksyl,

187 128

X oznacza wodór lub chlorowiec,

Y oznacza Cj-Ce-alkoksyl lub X i Y razem tworzą grupę -O-(CH2)n-O-, n oznacza 1, 2 lub 3,

Z oznacza -CH2OH, -CHO, -COO- C-Cg-alkil, CH2NHR³ lub ^^s^OOO-C^g-alkil a R oznacza wodór, chlorowiec, Ci-Cg-alkoksyl, hydroksyl, grupę tiocyjanato, C1-C6alkilotio, grupę cyjanową, grupę COOR, POaR¹³R , Cj-Có-alkanoil, Cr-Có-alkanoiloksyl, ewentualnie grupą C1-C4-alkoksylową lub fenylową podstawiony C2-C6-alkinyl, ewentualnie grupą C1-C4-alkoksylową lub fenylową podstawiony C2-C6-alkenyl, ewentualnie chlorowcem, grupą hydroksylową, Ci-C6-alkoksylową, Ci-C6-tioalkilową, grupą NR¹⁰Rⁿ podstawiony CiCó-alkil, C3-7-cykloalkil lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub hetarylowy, przy czym

R^]o i Rⁿ sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór, Ci-C6-alkil lub Ci-C6-alkanoil albo razem z atomem azotu tworzą 5-7-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać dalszy atom tlenu, siarki lub azotu i może być podstawiony,

R¹², R°, R¹⁴ sąjednakowe lub różne i oznaczają H lub Ci-C6-alkil.