CZ242798A3

CZ242798A3 - Deriváty 2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující

Info

Publication number: CZ242798A3
Application number: CZ982427A
Authority: CZ
Inventors: Ernese Csuzdi; Tamás Hámori; Gizella Ábrahám; Sándor Sólyom; István Tarnawa; Pál Berzsenyi; Ferenc Andrási; István Ling; Antal Simay; Melinda Gál; Katalin Horváth; Eszter Szentkuti; Márta Szöllosy; István Pallagi
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-02-01
Filing date: 1997-01-29
Publication date: 1999-01-13
Also published as: CA2245539A1; EE9800225A; US6323197B1; IL125480A; BR9707335A; CN1210538A; UA56157C2; HK1018782A1; EP0888356B1; EP0888356A1; ATE214703T1; JP2000503997A; DK0888356T3; NZ331187A; AU724956B2; ES2173435T3; NO983510L; DE19604919A1; NO983510D0; ZA97848B

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká nových derivátů 2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné části, způsobu jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutického prostředku, tyto látka obsahujícího.

• · · ·

VV27

9 9 9 ' *

9 9 ·

WSdHSAKA 2 ^; V '. » í ;

Deriváty 2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahuj ící

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů 2,3-benzodiazepinu, způsobu jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutického prostředku, tyto látky obsahujícího.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že určité deriváty 2,3-benzodiazepinu mají modulatorickou aktivitu ke quasiqualátovým receptorům a na základě této vlastnosti jsou vhodné jako léčiva pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že nové deriváty 2,3-benzodiazepinu jsou rovněž vhodné pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému, přičemž se vyznačují ve srovnání se sloučeninami podle stavu techniky lepšími vlastnostmi. Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou deriváty 2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I • · · ·

ve kterém

R¹ a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -Nr8r9, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato, my, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R³ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, thiokyanatoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, skupinu -COOrI^ nebo -PO3R^³R^^> alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinou s 1 • ·

až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou -NR¹⁰R¹¹ substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovaný arylový nebo hetarylový zbytek, přičemž

R® a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom síry, kyslíku nebo dusíku a může být substituovaný a r1², r!3 a r!4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

X značí vodíkový atom nebo atom halogenu,

Y značí alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo

X a Y značí společně skupinu -O-(CH2)_n-O- , přičemž • · ···· · · • · ··· · · · · · ·» n značí číslo 1, 2 nebo 3 a

A značí společně s dusíkovým atomem nasycený nebo nenasycený pětičlenný heterocyklus, který může obsahovat 1 až 3 dusíkové atomy a/nebo jeden kyslíkový atom a/nebo jednu nebo dvě karbonylové skupiny, a jejich isomery a fyziologicky přijatelné soli.

Pod pojmem alkylová skupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová, pentylová, isopentylová nebo hexylová skupina .

a r4 ve významu alkenylové skupiny se 2 až 6 uhlíkovými atomy obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu, přičemž jako příklady je možno uvést vinylovou, propenylovou, buten-l-ylovou, isobutenylovou, penten-l-ylovou, 2,2-dimethyl-buten-l-ylovou, 3-methylbuten-l-ylovou nebo hexen-1-ylovou skupinu. Když značí R^J nebo R*+ alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, tak je přítomna alespoň jedna trojná vazba, přičemž jako příklady je možno uvést ethinylovou, propinylovou, butin-l-ylovou, butin-2-ylovou, pentin-1-ylovou, pentin-2-ylovou, 3-methylbutin-l-ylovou nebo hexin-1-ylovou skupinu. Alkenylový a alkinylový zbytek může být substituovaný například alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, která může být substituovaná atomy halogenu. Když se vyskytuje halogenovaný alkylový zbytek, tak může být halogenovaný j ednou nebo vícekrát, popřípadě perhalogenovaný, jako je například • · · · • « · · · · ··· «· ··· · · * · · ·· trifluormethylová skupina.

Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru , bromu a j odu.

Arylový a hetarylový zbytek a R^ může být jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaný atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

Arylový a hetarylový zbytek se může vyskytovat jako monocyklus nebo bicyklus a obsahovat 5 až 12 atomů v kruhu, výhodně 5 až 9 atomů v kruhu, přičemž jako příklady je možno uvést fenylovou, bifenylovou, naftylovou a indenylovou skupinu jako arylové zbytky a thienylovou, furylovou, pyranylovou, pyrrolylovou, pyrazolylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, oxazolylovou, isooxazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, 1,3,4-oxadiazol-2-ylovou,

1,2,4-oxadiazolyl-5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3-ylovou, chinolylovou, isochinolylovou, benzo[1]thienylovou a benzofuranylovou skupinu jako hetarylové zbytky s 1 až 3 heteroatomy jako je síra, kyslík a/nebo dusík. Jako výhodné zbytky je možno uvést 2-thienylovou, 3-thienylovou, pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou, pyridin-4-ylovou a fenylovou skupinu.

Pod pojmem cykloalkylová skupina se míní cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina, obzvláště však cykloalkylová skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy.

• ·

Alkanoylové skupiny jsou přímé nebo rozvětvené zbytky alifatických karboxylových kyselin, jako je například formylová, acetylová, butanoylová, isopropylkarbonylová, kaproylová, valeroylová a trimethylacetylová skupina a podobně.

Když tvoři R^-θ a R³·³· spolešně s dusíkovým atomem společně heterocyklus, tak je možno například uvést piperidin, pyrrolidin, thiomorfolin, hexahydroazepin, morfolin, piperazin, imidazolidin nebo hexahydrodiazepin. Když je heterocyklus substituovaný, tak může obsahovat jednu až dvě alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylové skupiny, jako je například N-methylpiperazin, N-fenylpiperazin nebo 2,6-dimethylmorfolin.

Když tvoří A společně s dusíkovým atomem nasycený heterocyklus, tak může být tento na uhlíkovém atomu nebo na dalším dusíkovém atomu substituován. V tomto případě značí A například alkylenovou skupinu se 3 uhlíkovými atomy, který může být substituován R^J nebo R^# au kterého 1, 2 nebo 3 alkylenové skupiny mohou být nahrazené atomem kyslíku, karbonylovou skupinou nebo skupinou -NR³- , jako je například -(CH2)3- , -CH2NR³-CH2- , -CH₂-O-CH₂- , -CH₂-0-C0- , -CH₂-NR³-CO- , -CO-NR³-CO- nebo -CH₂-0-CR³R⁴-, přičemž karbonylová skupina je vázána na dusíkový atom benzodiazepinu a R³ a R⁴ výhodně značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Tyto sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno opticky aktivní centrum v poloze 4 2,3-benzodiazepinové mřížky a mohou se vyskytovat jako racemát nebo jako optické isomery.

Když tvoří A s dusíkovým atomem nenasycený pětičlen• · · · • » • · · · · · · · » · · ·· · ···· • « · · · · · · · « · · · « · · ·«·« · • * ··· ··· • · · · · ·· * · · · · ný heterocyklus, tak se v poloze 4 2,3-benzodiazepinové mřížky nevyskytuje žádný opticky aktivní uhlíkový atom, ale exocyklická dvojná vazba. Nenasycený pětičlenný heterocyklus se může vyskytovat jako částečně nenasycený nebo aromatický. Výhodné jsou heteroaromáty s 1 až 3 dusíkovými atomy, ve kterých má A například následující významy :

R³

Fyziologicky přijatelné soli se odvozují od anorganických a organických kyselin. Vhodné jsou anorganické kyseliny, jako jsou například halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová, nebo organické kyseliny, jako jsou například alifatické nebo aromatické, monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, jako kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina šfavelová a kyselina glyoxylová, nebo sulfonové kyseliny, například kyseliny alkansulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, jako je kyselina methansulfonová, nebo popřípadě halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituované benzensulfonové kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová.

···· · ·· ···· ·· ·· ··· ·· · ···· • · · · · ··«· • · ·· · · · ···· · • · · ··· ··· • · ··· ·· · · · · *

Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují také všechny možné stereoisomery a jejich směsi, jako jsou diastereomery, racemáty a enantiomery.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, ve

O kterých R značí vodíkový atom.

Sloučeniny obecného vzorce I , jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli jsou na základě své nekompetitivní inhibice AMPA-receptorů použitelné jako léčiva. Na základě svého spektra účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné pro ošetření nemocí, které j sou vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselin, jako je například glutamát nebo aspartát. Vzhledem k tomu, že nové sloučeniny působí jako nekompetitivní antagonisty excitatorických aminokyselin, jsou vhodné obzvláště pro ošetřeni takových onemocněl, která mohou být ovlivněna přes receptory excitatorických aminokyselin, obzvláště AMPA-receptory.

Farmakologická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla zjištěna pomocí dále popsaného testu.

Samčí NMRI-myši o hmotnosti 18 až 22 g se udržují za kontrolovaných podmínek (6θθ-18θθ hod rytmus světlo/tma za volného přístupu ke žrádlu a vodě) a randomisuje se jejich zařazení do skupin, které sestávají z 5 až 16 zvířat. Pozorování zvířat se provádí mezi 8θθ a 13θθ hod.

AMPA se nastřikuje do levé ventrikuly volně pohyblivých myší. Aplikátor sestává z kanyly se zažízením z nerezavějící oceli, které ohraničuje hloubku injekce na 3,2 mm. Aplikátor je napojen na injekční pumpu. Injekční jehla • · · · se zavede perpendikulárně k povrchu lebky podle koordináty Montemurra a Dukelowa. Zvířata se pozorují až do výskytu klonických, popřípadě tonických křečí až do 180 s . Kloní cké pohyby, které trvají déle než 5 s , se počítají jako křeče. počátek klonických křečí se používá jako konečný bod pro stanovení prahu křečí. Dávka, která je nutná k tomu, aby se práh křečí zvýšil, opřípadě snížil o 50 % (THRD^q) se stanovuje ve 4 až 5 experimentech. THRD^q a hranice důvěryhodnodti se stanovuje pomocí regresní analysy.

Výsledky těchto pokusů ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich addični soli s kyselinami ovlivňují funkční poruchy AMPA-receptorů. Jsou proto vhodné pro výrobu léčiv pro symptomatické a preventivní ošetření onemocnění, která jsou vyvolávána změnou funkce AMPA-receptorového komplexu.

Ošetření sloučeninami podle předloženého vynálezu inhibuje, popřípadě potlačuje v důsledku onemocnění nastávající poškození buněk a funkční poruchy a snižuje tím vznikající symptomy.

Podle předloženého vynálezu se mohou uvedené nové sloučeniny použít pro ošetření neurologických a psychiatrických onemocnění, která jsou vyvolávána nadstimulací AMPA-receptoru. K neurologickým onemocněním, která se mohou ošetřovat funkčně a preventivně, patří například neurodegenerativní poruchy, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotropní laterální sklerosa a olivopontocerebelární degenerace. Podle předloženého vynálezu je možno sloučeniny použít k prevenci postischemického zániku buněk, zániku buněk po traumatických mozkových příhodách, při případech mrtvice, hypoxii, anoxii a hypo44 ···· ·· ·· • · 4 4 4 4 4

glykemii a pro ošetření senilní demence, multiinfarktové demence, AIDS-demence, neurologických symptomů, které souvisejí s infekcí HIV, jakož i epilepsie a strnuti svalů.

K psyciatrickým onemocněním patří také stavy strachu, schizofrenie, migréna, bolestivé stavy, poruchy spánku nebo symptomy odpírání po užívání drog, jako při odpírání po alkoholu, kokainu, benzodiazepinu nebo opiátech. Uvedené sloučeniny mohou nalézt použití v prevenci a vzniku tolerance během dlouhodobého ošetřování sedativními léčivy, jako je například benzodiazepin, barbituráty a morfin. Kromě toho se tyto sloučeniny mohou použit jako anestetika (narkosy) , analgetika nebo antiemetika.

Pro použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiv se tyto převádějí do formy farmaceutických preparátů, které vedle účinné látky pro enterální nebo parenterální aplikaci obsahují vhodné farmaceutické, organické nebo anorganické, nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Farmaceutické preparáty se mohou vyskytovat v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspense nebo emulse. Popřípadě obsahuji kromě toho pomocné látky, jako jsou například konservační činidla, stabilisační činidla, smáčedla nebo emulgátory, soli pro změnění osmotického tlaku nebo pufry.

Pro parenterální použití jsou vhodné obzvláště injekční roztoky nebo suspense, především vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylováném ricinovém olej i.

• ••0

Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou například soli kyseliny gallové nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy, ale také jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.

Pro orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé nebo kapsle s mašíkovými a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako je například laktosa, nebo kukuřičný nebo bramborový škrob. Aplikace může probíhat také v kapalné formě, například jako šťáva, do které se popřípadě přidá sladidlo.

Dávkování účinné látky se může měnit vždy podle způsobu poskytování, stáří a hmotnosti pacienta, typu a tíži ošetřovaného onemocnění a podle podobných faktorů. Denní dávka činí 0,5 až 1000 mg , výhodně 50 až 200 mg , přičemž dávka se může podávat jako jednorázová dávka nebo se může rozdělit na dvě nebo více dávek za den.

Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu probíhá například tak, že se

a) cyklisuje sloučenina obecného vzorce II

(II) ,

ve kterém maj í R¹, R², X a Y výše uvedený význam, reakcí

1) Z = COOC-£_g-alkyl s R³-N=C=O na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -CO-NR³-CO- , o

2) Z = CH₂OH nebo -CH₂NHR s fosgenem na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -CH₂0-C0- nebo -CH₂-NR³-CO- , nebo

3) Z = -CH₂OH s R³-CO-R⁴ na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -CH₂-O-CR³R⁴- , přičemž R³ a R⁴ mají výše uvedený význam,

b) cyklisuje sloučenina obecného vzorce III nebo IV

9 ve kterých mají R , R , X a Y výše uvedený význam, reakcí

1) Z’ = -CH=CH-COOC^_g-alkyl s borantrimethylaminovým komplexem a bortrifluoretherátem na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -(CH₂)₃- a -(CH₂)₂-CO- , ·· ···· 99 99 • · 9 9 9 9 • 9 999·

9 999· 9 • 9 9 · 9

2) Z’ = -CH=N-NH2 ^za přítomnosti síranu měďnatého na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu =CH-N=N- ,

3) Z’ = -S-C-£_4~alkyl s hydrazinhydrátem a anhydridy kyselin nebo hydrazidy kyselin na sloučeniny, ve kterých

A znáči skupinu =N-N=CR - ,

4) Z’ = -S-C^_4~alkyl s α-aminoacetaly na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu =N-CR^=CR⁴ , nebo

5) Z’ = -CH2OH se převede na -CH₂NH2 » T³·^^{0 se} acyluje a cyklisuje se na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu =CH-N=Cr3 , nebo se

c) sloučenina obecného vzorce V

o ve kterém mají R , R , X a Y výše uvedený význam, nechá reagovat s α-aminoacetaly, α-aminoketaly,

H₂N-CH₂-C=C-r3 nebo s amoniakem a a-halogenketony

2 a potom se podle potřeby nitroskupina R a/nebo R redukuje, aminoskupina acyluje nebo alkyluje nebo převede na halogen, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu nebo se desaminuje, nebo se X současně s redukcí nitroskupiny nebo potom • 9 9 4 »· · · dehalogenuje nebo se vodík substituuje halogenem nebo se halogen vymění za jiný halogen, skupinu -PO₃R¹²R¹⁴, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, thioalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu COOR , nebo se Y reetherifikuje, nebo se rozdělí isomery a nebo se tvoří soli.

Nakondensování heterocyklu se provádí účelně na

2,3-benzodiazepinech, vhodně substituovaných v poloze 4 .

Zeakce alkylového zbytku, ve kterém -2

Z = -COO-C₃_g-alkyl, s R -N=C=O v aprotických rozpouštědlech, jako jsou halogenované uhlovodíky, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, vede ke sloučeninám obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu -CO-NR -CO- . Když se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II , ve 2 kterém Z = -CH2OH nebo -CH2NHR , s fosgenem za přítomnosti terciárních aminů v inertních rozpouštědlech, jako jsou popřípadě halogenované uhlovodíky, tak se získají sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu -CH2-O-CO- , popřípadě -Cí^-NR^-CO- .

Když se nechaj i reagovat sloučeniny obecného vzorce II , ve kterém Z = -CH2OH , s karbonylovými sloučeninami za přítomnosti kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, tak se získají jako produkt cyklisace sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí A skupinu -Cř^-O-CR^R^- .

• ·

·· ·· • · · · · · · • · · · · ··

Když obsahuje 2,3-benzodiazepin v poloze 4 formylovou skupinu, potom se může tato například Vittigovou reakcí převést obvyklým způsobem na sloučeninu obecného vzorce III , ve kterém Z’ = -CH=CH-COO-C-£_g-alkyl .

Když se zpracuje získaný ester kyseliny akrylové s borantrimethylaminovým komplexem a s bortrifluoridetherátem v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, tak se získaj í sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí A skupinu -((^2)3- a -(CH2)2^-CO- , které se mohou oddělit chromatografii na sloupci. Když se nechá reagovat v poloze 4 formylovaný 2,3-benzodiazepin s hydrazinhydrátem, tak se získá odpovídající hydrazonderivát, který se rozpustí v polárních rozpouštědlech a smísí se s roztokem síranu měďnatého ve vodě. Jako produkt cyklisace se získají sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí A skupinu =CH-N=N- .

Když se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III nebo IV , ve kterých Z’ značí skupinu C^_4-alkyl-S- , s hydrazidy kyselin za přítomnosti kyseliny, například sulfonové kyseliny, v organickém rozpouštědle, tak se získají sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí A skupinu a =N-N=CR - . Reakce se může provádět také tak, že se alkylthioderivát zahřívá v organickém rozpouštědle s hydrazinhydrátem a potom se nechá zreagovat s anhydridem kyseliny na požadovaný produkt.

Když se zahřívá derivát methylthio-benzodiazepinu s α-aminoacetaly I^N-CR^H-CH- (O-alkyl) 2 , ^N-O^-CR^-(O-alkyl)2 nebo I^N-CR^H-CR^-(O-alkyl)2 za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová, tak se získají sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu

4 ···· · ♦ 4 4 • 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 44

44 4 4444 4

4 4 4 4 4

4 44 44 =N-CR³=CH- , =N-CH=CR⁴- nebo =N-CR³=CR⁴- .

Stejné sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s odpovídajícím α-aminoacetalem NH2CHR³-CR⁴-(O-alk)₂ , popřipádě v rozpouštědlech, jako je Cellosolv zaváděním inertního plynu, jako je například argon nebo dusík, pro odstranění sirovodíku nebo za přítomnosti akceptorů síry, jako je například oxid rtufnatý. Pod pojmem zbytek (0alk)₂ se rozumí buď otevřené nebo -případně výhodně- také cyklické acetaly nebo ketaly. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit také tak, že se pomocí z literatury známých postupů nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce V s propargylaminy H₂N-CH₂-OCR³ (Eur. J. Med. Chem. 30, 429 (1995) nebo Ann. Chem. 1987. (2), 103) .

Sloučeniny obecného vzorce I se získají také tak, že se sloučeniny obecného vzorce V převedou s amoniakem v rozpouštědlech, jako je methylalkohol nebo Cellosolv^, popřípadě za tlaku nebo za přídavku akceptorů kyseliny, jako je například triflát stříbrný nebo oxid rtufnatý, na odpovídající imin a potom se nechají reagovat s α-halogenketony.

Když Z’ značí skupinu -CH₂OH , potom se může alkohol převést známým způsobem reakcí podle Mitsunoba na azoid nebo na ftalimid. Azid se může pomocí z literatury známých metod převést pomocí redukčních činidel nebo trifenylfosfinu na amin. Ftalimid se může zpracováním s hydrazinem rovněž převést na amin. Acylace tohoto aminu se daří pomocí chloridů kyselin nebo anhydridů kyselin pomocí známých způsobů. Následující cyklisace pomocí fosforoxychloridu vede ke slučeninám obecného vzorce I , ve kterém značí A skupinu =CH-N=CR³-.

···· · ·· ···· ·· ·· • ·· · · · ···· • · ··· ···· • · ·· ·· · ···· · ··· ··· ···

Redukce v nitroskupině se provádí v polárních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty. Jako katalysátory pro redukci jsou vhodné kovy, jako je Raneyův nikl, nebo katalysátory na basi vzácných kovů, jako je palladium nebo platina nebo také hydroxid palladnatý, popřípadě na nosičích. Namísto vodíku se může známým způsobem použít také například mravenčan amonný, cyklohexen nebo hydrazin. Stejně tak se mohou použít redukční činidla jako je chlorid cinatý nebo chlorid titanitý, jakož i komplexní kovové hydridy, eventuelně za přítomnosti solí těžkých kovů. Jako redukční činidlo je použitelné také železo. Reakce se potom provádí za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová, nebo za přítomnosti chloridu amonného, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla, jako je například voda nebo methylalkohol.

Když je požadována alkylace aminoskupiny, tak se může alkylovat pomocí obvyklých metod, například pomocí alkylhalogenidů, nebo pomocí varianty podle Mitsonuba reakcí s alkoholem za přítomnosti trifenylfosfinu a esteru azodikarboxylové kyseliny, nebo se amin podrobí reduktivní aminaci s aldehydy nebo ketony, popřípadě postupně se dvěma různými karbonylovými sloučeninami, přičemž se získají směsné deriváty (například Verado a kol., Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic a kol., Synthesis (1991), 1043).

Acylace aminoskupiny se provádí obvyklými způsoby, například pomocí halogenidu nebo anhydridu kyseliny, popřípadě za přítomnosti base, jako je dimethylaminopyridin, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo pyridin, pomocí Schotten-Baumannovy varianty ve vodném ···· · ·· ···· ·· ·· • ·· · · · 9 9 9 9 • 9 9 · · ···· • 9 9 9 99 9 ··«· · ··· ··· ··· ·· ··· ·· · ·· ·· roztoku za slabě alkalického pH , nebo reakcí s anhydridem v ledové kyselině octové.

Zavedení halogenu chloru, bromu nebo jodu přes aminoskupinu, může například probíhat podle podle Sandmeyera tak, že se diazoniové soli, intermediárně vytvořené s dusitany, nechají reagovat s chloridem měďným nebo bromidem měďným za přítomnosti odpovídající kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, nebo s jodidem draselným. Namísto diazoniové soli se mohou popřípadě použít také triazeny. Když se použije organický ester kyseliny dusité, může se halogen zavádět například přídavkem methylenjodidu nebo tetrabrommethanu v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid. Odstranění aminoskupiny se může uskutečnit buď reakcí s organickým esterem kyseliny dusité v tetrahydrofuranu nebo diazotací a reduktivním provařením diazoniové soli například s kyselinou fosforitou» popřípadě za přídavku oxidu měďného.

Zavádění fluoru se provádí například Balz-Schiemanovou reakcí diazoniumtetrafluorborátu nebo podle J. Fluor. Chem. 76, 1996. 59-62 diazotací za přítomnosti HF x pyridin a následujícím provařením, popřípadě za přítomnosti zdroje fluoridových iontů, jako je například tetrabutylamoniumfluorid.

Náhrada aminoskupiny hydroxyskupinou se provádí pomocí z literatury známých metod, výhodně převedením na triazen a následujícím zpracováním se silně kyselým iontoměničem (podle Tetr. Letters 1990, 4409).

Zavedení halogenu do anelovaného kruhu se provádí pomocí z literatury známých metod například reakcí

4

444· • 4 4

44

4 4 4 s N-bromsukcinimidem nebo N-jodsukcinimidem v polárních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, acetonitril nebo dimethylformamid, nebo také reakcí s kyselinou jodovodíkovou a jodem podle Lieb. Ann. Chem. 634, 84 (1960).

Výměna halogenu v anelovaném kruhu se provádí pomocí z literatury známých metod, popřípadě za katalysy těžkými kovy, například palladiem nebo palladnatými ionty organocíničitými nebo organoboritými sloučeninami, aliny se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkeny se 2 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylfosforitany, monoalkylfosforitany nebo kyanidy v rozpouštědlech jako je toluen, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid (M. Kosugi a kol, Chem. Lett. 7, 1225,

1984). Popřípadě se musí přidat base, jako je například triethylamin nebo uhličitan sodný a popřípadě kokatalysátor, jako je například jodid měďný.

Halogeny, jako brom nebo jod, se mohou nechat reagovat také se solemi mědi, jako je například kyanid měďný (zavedení nitrilové skupiny), octan měďnatý (zavedení alkanoyloxyskupiny, alkoholát sodný za přítomnosti jodidu měďného (zavedení alkoxyskupiny) nebo směs jodidu měďného a trifluoroctanu sodného (zavedení trifluormethylové skupiny).

Halogen se může například reakcí s butyllithíem při teplotě v rozmezí 0 °C až -78 °C v rozpouštědlech, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, popřípadě za přídavku komplexotvorných látek, jako je tetramethylendiamin, také podrobit výměně halogen-kov a potom se pomocí v literatuře popsaných metod zachytit pomocí elektrofilů, jako je například dimethylformamid, alkylhalogenidy, jako jsou jodidy nebo chloridy, nebo aldehydy.

·· ··

0 0 0 0 0 0 · 00

0 0000 0 0 0 · · 0 00 00

000»

Směsi isomerů se mohou dělit pomocí obvyklých metod, jako je například krystalisace, chromatografie nebo tvorba solí, na enantiomery.

Výroba solí se provádí obvyklými způsoby tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s ekvivalentním množstvím nebo s přebytkem kyseliny, která je popřípadě v roztoku, a vytvořená sraženina se oddělí nebo se roztok zpracuje obvyklými způsoby.

Pokud není popsána výroba výchozích sloučenin, jsou tyto známé nebo jsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny.

Předmětem předloženého vynálezu jsou také sloučeniny obecných vzorců Ha a lila ,

2 ve kterých maj i R , R , X a Y výše uvedený význam a

Z’ ’ značí skupinu -CH2OH , -CHO , -C00-alkylovou s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, -CH2NHR nebo

C00-alkylovou s 1 až 6 uhlíkovými atomy •4 ···· ···· • ·· · · • · · · • · · · · β · · 9 · ·· ··· ·· ·· ·· • · · · · • · · ·· • 9 ···· 4 • · 4 · • ·· 99 v alkylu, přičemž má výše uvedený význam, které jsou cennými meziprodukty pro výrobu farmakologicky účinných sloučenin. Přeměna těchto meziproduktů na účinné látky se provádí výše popsanými způsoby.

Výroba meziproduktů se provádí pomocí známých nebo zde popsaných metod. Když obsahuje 2,3-benzodiazepin v poloze 4 methylovou skupinu, tak se tato může oxidovat pomocí oxidu seleničitého na formylovou skupinu. Podle potřeby se může formylová skupina redukovat na hydroxymethylovou skupinu nebo oxidovat na karboxylovou skupinu, která se může potom esterifikovat, nebo se může formylová skupina převést na skupinu -CH₂NHr3 nebo podrobit Vittigově reakci.

Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění způsobu podle předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Výroba výchozích sloučenin

I.)

8-hydroxymeth.yl-7-methylkarbamoyl-5- (4-nitrofenyl) - 8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

A. 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

1.0 g (3.1 mmol) 8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3• ·

-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (patent FR 2566774) se při teplotě 90 °C rozpustí v 15 ml dimethylformamidu, přidá se 0,38 g (3,4 mmol) oxidu seleničitého a reakční směs se míchá po dobu 40 minut při teplotě 90 °C . Po odfiltrování pevné látky se produkt vysráží přídavkem 100 ml vody, surový produkt se odfiltruje, promyje vodou a usuší. Získá se takto 1,04 g surové sloučeniny. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, benzen/ethylacetát 20 : 1) a následující suspendaci krystalické sloučeniny v ethylalkoholu se získá 0,52 g (50 %) produktu.

T.t. : 228 až 230 °C (rozklad).

B. 8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

Suspense 7,0 g (20,7 mmol) aldehydu, získaného v reakčním kroku A , ve 420 ml ethylalkoholu se za míchání ochladl na teplotu 20 °C a postupně se přidá 7,84 g (0,21 mol) natriumborhydridu, načež se reakční směs zahřívá po dobu jedné hodiny k varu, přidá se aktivní uhlí a za horka se přefiltruje. Rozpouštědlo se potom odstraní, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu, zpracuje se a získá se takto 6,37 g (90 %) surového produktu, který se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi benzen/ethylacetát 1 : 1 jako elučního činidla.

Získá se takto 5,46 g (77 %) čistého produktu.

T.t. : 132 až 134 °C .

C. 8-hydroxymethyl-7-methylkarbamoyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

1,0 g (2,9 mmol) alkoholu, získaného v reakčním kroku B , se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a smísí se • ·

s 0,5 ml (8,8 mmol) methylisokyanátu. Roztok se nechá stát po dobu 3 dnů při teplotě místnosti a potom se zahustí. Krystalický zbytek se suspenduje v 10 ml ethylalkoholu a zahřeje se k varu. Po zpracování se získá 1,02 g (87 %) žlutého produktu.

T.t. : 242 až 243 °C (rozklad) .

II. )

5-(4-aminofenyl)-8-hydroxymethyl-7-methylkarbamoyl-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

Suspense 1,02 g (2,56 mmol) 8-hydroxymethyl-7-methylkarbamoyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (stupeň C) ve 40 ml ethylalkoholu se za míchání smísí s 0,45 ml (9 mmol) 98% hydrazinhydrátu a přidá se katalysátor RaNi . Po 30 minutách se katalysátor odfiltruje, roztok se zahustí a získaný zbytek se překrystalisuje z ethylalkoholu. Získá se takto 0,83 g (88 %) produktu.

T.t. : 136 až 138 °C .

III. )

8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

2,5 g (7,41 mmol) 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolof4,5-h][2,3]benzodiazepinu (stupeň A) se suspenduje ve směsi tetrahydrofuranu a vody (1:1) a za míchání a chlazení na teplotu 20 °C se smísí s 0,14 g (3,7 mmol) natriumboranátu. Po 45 minutovém mícháni se směs přefiltruje a ze získaného filtrátu se pomocí 130 ml vody vysráží surový produkt. Získá se takto 2,35 g produktu, který se překrystalisuje ze směsi 6,3 ml dimethylformamidu a • ·

1,3 ml vody, přičemž se získá 1,97 g (78 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 175 °C (rozklad).

Příklad 1

9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8,10(9H,lOaH)-dion

A.

Kyselina 5-(4-nitrofenyl)-9H-[1,3-]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin- 8-karboxylová

K roztoku 3,0 g dusičnanu stříbrného ve vodě (50 ml) se přidá 42 ml 4% vodného roztoku hydroxidu sodného, k této heterogenní směsi se pomalu přidá roztok 3,0 g 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu ve 120 ml dioxanu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 25 °C . Po přídavku aktivního uhlí se směs přefiltruje, filtrát se ve vakuu při teplotě v rozmezí 50 až 60 °C zahustí, vzniklá suspense se zředí 30 ml vody a ochladí se. Směs se nechá stát přes noc, potom se sraženina odfiltruje, promyje se dvakrát 10 ml ledové vody a získá se 1,94 g sodné soli. Tato se rozpustí v 60 ml horké vody a po ochlazení se okyselí 1 ml ledové kyseliny octové. Po filtraci a promytí vodou se získá 1,66 g (53 %) produktu.

• · · ·

- 25 • · · · · · · ·· ·· · ···· · • · · · · ·

T.t. : 196 až 198 °C (rozklad).

B.

8-(methoxykarbonyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-[1,3-]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

8,0 g (22 mmol) sloučeniny, získané v reakčním kroku A , se suspenduje ve 390 ml methylalkoholu a po přídavku

4,2 ml (34,4 mmol) bortrifluoridetherátu se reakční směs zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom odtáhne, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu a 100 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a míchá se po dobu 30 minut. Po zpracování (zde i v ostatních příkladech se tím rozumí promytí organické fáze vodou, vysušení, filtrace a zahuštění) získaný surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi benzen/ethylacetát 20 : 1 jako elučního činidla. Získá se takto 3,86 g (46 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 235 až 238 °C (rozklad).

C.

8-(methoxykarbonyl)-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-[1,3-]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

Suspense 2,94 g (8,0 mmol) sloučeniny, získané v reakčním kroku B , ve 30 ml dichlormethanu se za míchání smísí s 15 ml kyseliny trifluoroctové, přidá se 6,3 ml (40 mmol) triethylsilanu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se smísí se 30 ml dichlormethanu a za míchání a chlazení ledovou vodou se přidá roztok 12,3 g uhličitanu sodného v 60 ml vody. Po zpracování získaný zbytek se zpracuje se 20 ml methylalko• · · · • · • · • · holu, přičemž se ziská 2,85 g (96 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 161 až 164 °C .

D.

Rozpustí se 0,85 g (2,3 mmol) sloučeniny, získané podle reakčního kroku C , ve 30 ml dichlormethanu a nechá se reagovat po dobu 3 týdnů při teplotě místnosti s 1,0 ml (17,5 mmol) methylisokyanátu. Rozpouštědlo se potom odtáhne a získaný zbytek se čistí provařením s methylalkoholem.

Po odsátí se získá 0,77 g (84 %) produktu.

T.t. : 242 až 244 °C (rozklad).

Příklad 2

5_(4-aminofenyl)-9-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8,10(9H,lOaH)-dion o

<

NHj

0,61 g (1,55 mmol) nitrosloučeniny, získané podle příkladu 1 , se redukuje pomocí Ra/Ni hydrazinhydrátu ve směsi dichlormethan/methylalkohol 2:1. Katalysátor se potom odfiltruje, roztok se zahustí a krystalický zbytek se • · · « • · • · · · • · · · • · · · · • * ·

promyje vodou. Získá se takto 0,54 g (54 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : > 270 °C (rozklad).

Příklad 3

9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[ 4,5 - i ]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-on

A.

8-[(methylimino)-methyl]-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

2,0 g (5,9 mmol) 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu se rozpustí ve směsi dichlormethan/methylalkohol 1:1, smísí se se 40 ml 33% roztoku methylaminu v ethylalkoholu a směs se nechá stát po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odtáhne a získaný zbytek se provaří se 25 ml ethylalkoholu. Po filtraci se získá 1,95 g (93 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 245 až 247 °C (rozklad).

B.

8-[(methylamino)-methyl]-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

« ·

5,5 g (5,7 mmol) iminu, získaného v reakčním kroku A , se suspenduje v 800 ml ethylalkoholu a po částech a za míchání se přidá 26 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K získanému roztoku se přidá 13,6 g (0,36 mmol) natriumborhydridu v průběhu jedné hodiny po malých částšech, míchá se po dobu 30 minut, směs se přefiltruje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se čistí pomoci sloupcové chromatografie za použití methylalkoholu jako elučniho činidla.

Získá se takto 3,67 g (66 %) v názvu uvedené sloučeniny. T.t. : 110 až 112 °C .

C.

9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-on

K ochlazenému a míchanému roztoku 1,05 g (3,0 mmol) methylaminomethylové sloučeniny podle reakčního kroku B a 0,99 ml (7,2 mmol) triethylaminu v 15 ml dichlormethanu se po kapkách přidá 2,26 ml (3,6 mmol) 15,6% roztoku fosgenu v toluenu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin, načež se zahustí do sucha. Získaný zbytek se zpracuje vodou, přičemž se získá 1,08 g surového produktu, který se čistí provařením v 10 ml ethylalkoholu. Po odsátí se získá 0,96 g (84 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 252 až 255 °C .

Příklad 4

5-(4-aminofenyl)-9-methyl-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-on ·· · 9

0,38 g (1,0 mmol) nitrosloučeniny podle příkladu 3 se ve 20 ml methylalkoholu redukuje za použití RaNi pomocí hydrazinhydrátu analogicky, jako je uvedeno v příkladě 2 . Po provařeni s ethylalkoholem se získá 0,25 g (71 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 280 až 289 °C (rozklad) .

Příklad5

5-(4-nitrofenyl)-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[1,2-c][2,3]benzodiazepin <

NO.

A.

Methyl-3-[5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yl]-propenolát

K roztoku 4,0 g (11,8 mmol) 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu ve 200 ml směsi dichlormethan/methylalkohol 1:1 se postupně za míchání přidá 1,9 ml (13,6 mmol) triethylaminu a 5,64 g (13,6 mmol) methoxykarbonylmethyl-trifenylfosfoniumbromidu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo ze suspense odtáhne, získaný zbytek se suspenduje v 70 ml ethylalkoholu a přefiltruje se. Po vždy trojnásobném promytí zbytku 10 ml ethylalkoholu a 50 ml vody a následujícím usušení odsáté pevné látky se získá 4,4 g (95 %) methyl-3-[5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yl]-propenolátu.

T.t. : > 260 °C .

B.

5-(4-nitrofenyl)-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[1,2-c][2,3]benzodiazepin

K suspensi 9,0 g (22,9 mmol) sloučeniny, získané ve stupni A , v 600 ml vysušeného dichlormethanu se přidá 2,22 g (30,4 mmol) borantrimethylaminového komplexu a za silného míchání se po kapkách přidá 5,0 ml (40,6 mmol) bortrifluorideXherátu. Reakční směs se míchá přes noc, smísí se se 300 ml 10% roztoku uhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a zpracuje se obvyklým způsobem. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi benzenu a ethylacetátu 4 : 0,5 jako elučního činidla, přičemž se získá 0,72 g (99 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 170 až 172 °C (rozklad).

·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · ·

Příklad 6

5-(4-nitrofenyl)-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[1,2-c][2,3]benzodiazepin[4,5-h]-8-on

Když se surový produkt, získaný podle příkladu 5 , chromatografuje na silikagelu za použití polární směsi ethylacetát/benzen 4 : 1 jako elučního činidla, získá se 1,26 g (15 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 251 - 253 °C .

Příklad 7

5-(4-aminofenyl)-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[1,2-c][2,3]benzodiazepin

0,68 g (1,94 mmol) nitrosloučeniny podle příkladu

·· 0· 0 0 ·

0 00

se redukuje v methylalkoholu za použití systému RaNi/ hydrazinhydrát analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 . Získá se takto po krystalisaci ze směsi 50% ethylalkohol/ voda 0,48 g (77 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 153 až 155 °C .

Příklad 8

5-(4-aminofenyl)-9,10,10a,ll-tetrahydro-8H-l,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[1,2-c][2,3]benzodiazepin[4,5-hJ-8-on <

O

NHj

Sloučenina, získaná podle příkladu 6 , se redukuje ve směsi dichlormethan/methylalkohol 1:1 za použití systému RaNi/hydrazinhydrát analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 . Získá se takto po krystalisaci z ethylalkoholu 0,8 g (80 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 291 až 292 °C (rozklad) .

Příklad 9

5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-i][1,2,3]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin

A.

8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-hydrazon

3,0 g (8,9 mmol) 8-formyl-4-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu se suspenduje v 18 ml dimethylformamidu, smísí se s 1,3 ml (26,7 mmol) hydrazinhydrátu a reakční směs se zářívá po dobu jedné hodiny na teplotu v rozmezí 110 až 120 °C . Po ochlazení na teplotu místnosti se vlije do vody, odsaje se, získaný zbytek se promyje vodou a usuší se. Tento surový produkt se překrystalísuje z 80% dimethylformamidu ve vodě. Získá se takto 2,51 g (80 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 221 až 223 °C .

B.

5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-i][1,2,3]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin

2,0 g (5,7 mmol) sloučeniny, získané podle kroku A , se za slabého zahříváni rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a methylalkoholu 1:1a za míchání se smísí s roztokem 7,0 g pentahydrátu síranu měďnatého ve 190 ml vody. Po 30 minutách se organické rozpouštědlo odstraní a získaný zbytek se rozpustí v chloroformu a vodě, organická fáze se oddělí,

promyje se vodou, vysuší a zahustí. Po krystalisaci ze směsi dimethylformamidu a vody 10 : 1 se získá 1,33 g (67 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 257 až 258 °C (rozklad).

Příklad 10

5-(4-aminofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-i][1,2,3]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin

1,17 g (3,35 mmol) nitrosloučeniny podle příkladu 9 se ve 100 ml směsi dichlormethanu a methylalkoholu 1 : 1 redukuje systémem RaNi/hydrazinhydrát analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 . Po krystalisaci ze směsi dimethylformamidu a vody 10 : 1 se získá 0,8 g (74 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : > 260 °C (rozklad).

Příklad 11

10a,ll-dihydro-8,8-dimethyl-5-(4-nitrofenyl)-10H-1,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

1,87 g (5,48 mmol) 8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu se rozpustí ve 25 ml acetonu a smísí se s 0,54 ml (6,67 mmol) 37% kyseliny chlorovodíkové. Po 30 minutách se reakční směs ochladí a hydrochlorid se odfiltruje. Dichlormethanová suspense této soli se vytřepe se 20 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, až se sůl rozpustí. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší a zahusti.

Po krystalisaci se získá 1,7 g (81 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 171 až 173 °C .

Příklad 12

5-(4-aminofenyl)-10a,ll-dihydro-8,8-dimethyl-10H-l,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

• 444 • 4 ·Μ·4

Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se získá z

1,7 g (4,46 mmol) sloučeniny z příkladu 11 se systémem RaNi/hydrazinhydrát v methylalkoholu 1,2 g (76 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 133 až 135 °C (ethylalkohol/voda 1:1).

Příklad 13

10a,ll-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-10H-1,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-on

Za míchání a chlazení se roztok 1,0 g (2,93 mmol) 8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu postupně smísí s 0,98 ml (7,03 mmol) triethylaminu a 2,23 ml (3,52 mmol) 15,6% roztoku fosgenu v toluenu a reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 25 °C . Sraženina surového produktu se oddělí, filtrát se zahustí a získaný zbytek se zpracuje s vodou. Spojené zbytky se provaří s ethylalkoholem a po odsátí se získá 0,72 g (67 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : > 250 °C (rozklad).

Příklad 14

5-(4-aminofenyl)-10a,11-dihydro-lOH-l,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-on ó

NH,

0,5 g (1,36 mmol) nitrosloučeniny, získané podle příkladu 13 , se v dimethylformamidu redukuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 , pomocí systému RaNi/hydrazinhydrát. Surový produkt se vyčistí pomocí 4,5 ml horkého ethylalkoholu a získá se 0,49 g (87 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 173 až 175 °C .

Příklad 15

5-(4-nitrofenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

·· ···· 4· ·· • · 9 9 9 9

9 9 99 • 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9

9 99 99

A.

5-(4-nitrofenyl)-1,3-dioxolo[4,5-g]-isochroman

36,0 g (0,21 mmol) 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-ethanolu se nechá reagovat s ekvivalentním množstvím 4-nitrobenzaldehydu, analogicky jako je popsáno v C.A. 105. 1986, 226357, přičemž se získá 50,7 g (81 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 149 až 150 °C (ethylalkohol).

B.

Kyselina 4,5-methylendioxy-2-(4-nitrobenzoyl-fenyloctová

10,0 g (33,4 mmol) isochromanu, získaného v kroku A , se oxiduje podle Jonese (F. Gatta a kol., II Farmaco 40. 1985, 942-955) na v názvu uvedenou sloučeninu při výtěžku 46 % .

T.t. : 237 až 239 °C (methylcellosolve^).

C.

5-(4-nitrofenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-on

5,0 g (15,2 mmol) sloučeniny, získané v reakčním kroku B , se v 50 ml methylcellosolve nechá reagovat při teplotě 110 °C s 5,0 ml 98% hydrazinhydrátu po dobu 2,5 hodin. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odtáhne a získaný zbytek se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a 20 ml 40% kyseliny octové. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a vysuší. Potom se přidá 4,0 g (19,4 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí. Obě pevné látky se zahřejí se 60 ml • · ethylalkoholu a potom se odsají. Získá se takto 1,95 g (39 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 292 až 294 °C .

D.

5-(4-nitrofenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion

6,5 g (20,0 mmol) sloučeniny, získané v reakčním kroku C a 7,6 g (30,0 mmol) sirníku fosforečného se ve 100 ml pyridinu zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1,5 hodin, m Potom se reakční směs vlije do 400 ml vody, hodnota pH roztoku se pomocí kyseliny octové upraví na 6,5 a vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje a usuší. Získá se takto 4,36 g (64 %) produktu.

T.t. : 257 až 258 °C (aceton).

Analogickým způsobem se přes stupně A až D vyrobí :

5-(4-chlorfenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion,

5-(4-fluorfenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion,

5-(2-fluorfenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion,

5-(3-chlorfenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion,

5-(2-chlorfenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion a

5-fenyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8(9H)-thion.

·«

E.

8-(methylthio)-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

2,2 g (6,45 mmol) sloučeniny, získané podle reakčního kroku D , se rozpustí v 500 ml acetonu a smísí se se 2,22 g uhličitanu draselného a 2 ml (32 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá po dobu asi 2 dnů, potom se vlije do vody, vytvořená sraženina se oddělí a promyje se vodou. Po usušení se získá 2,0 g (87 %) produktu.

T.t. : 280 až 281 °C .

Analogicky se vyrobí :

8-(methylthio)-5-fenyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin,

5-(2-fluorfenyl)-8-(methylthio)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin,

5-(3-chlorfenyl)-8-(methylthio)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin a

5-(2-chlorfenyl)-8-(methylthio)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin.

F.

0,53 g (1,50 mmol) sloučeniny, získané podle reakčního kroku E , 0,22 g (3,0 mmol) hydrazidu kyseliny octové a 0,1 g kyseliny p-toluensulfonové se ve 25 ml methylcellosolve^ zahřívá za míchání na teplotu 120 °C. Po 45 minutách se reakční směs vlije do vody, vytvořená sraženina se oddělí, promyje se vodou a usuší. Získá se takto 0,45 g (83 %) produktu.

T.t. : 292 až 294 °C (rozklad).

Příklad 16

5-(4-aminofenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin <

N.

0,45 g nitrosloučeniny, získané podle přikladu 15 , se redukuje v methylalkoholu analogicky jako je popsáno v příkladě 2 za použití systému RaNi/hydrazinhydrát a získá se takto 0,40 g (97 %) produktu.

T.t. : 278 až 280 °C (ethylalkohol).

Příklad 17

5-(4-nitrofenyl)-8-ethyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin <

NO,

- 42 • fl flfl » · · 1 » · · · • · · · «

Analogicky jako je popsáno v příkladě 15 se podle reakčního kroku F za použití hydrazidu kyseliny propionové vyrobí v názvu uvedený produkt ve výtěžku 71 % .

T.t. 234 až 235 °C .

V zásadě analogicky se vyrobí :

5-(4-nitrofenyl)-8-propyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin, (t.t. : 124 až 126 °C),

5-(4-nitrofenyl)-8-cyklopropyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin, (t.t. : 154 až

156 °C),

5- (4-nitrofenyl)-8-n-butyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin, (t.t. : 124 až 125 °C),

5-(4-nitrofenyl)-8-methoxymethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin, (t.t. : 142 až

143 °C) ,

5-(2-chlorfenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin,

5-(3-chlorfenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin,

5-(2-fluorfenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin,

8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin,

8-ethyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin,

8-cyklopropyl-5-fenyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3Jbenzodiazepin a

8-(4-nitrofenyl)-5-fenyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin.

·« ·

Příklad 18

5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 17 , se redukuje způsobem popsaným v příkladě 16 , přičemž se získá produkt ve výtěžku 84 % .

T.t. : 265 až 266 °C (ethylalkohol).

Analogicky se vyrobí :

5-(4-aminofenyl)-8-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (t.t. : 202 až 203 °C , ethylacetát),

5-(4-aminofenyl)-8-cyklopropyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1.2.4] triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (t.t. : 191 až 192 °C , ethylacetát/diethylether) ,

5-(4-aminofenyl)-8-n-butyl-11H-1, 3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (t.t. : 186 až 187 °C , ethylacetát),

5-(4-aminofenyl)-8-methoxymethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1.2.4] triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (t.t. : 261 až

263 °C , ethylalkohol),

8-(4-aminofenyl)-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]tri44 azolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin.

Příklad 19

5-(4-nitrofenyl)-8-(4-pyridyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

Methylthioderivát, popsaný v příkladě 15E., se nechá reagovat s hydrazidem kyseliny isonikotinové v dimethylformamidu za přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové jako katalysátoru analogicky, jako je popsáno v příkladě 15F.. Výtěžek činí 76 % .

T.t. : 305 až 308 °C (rozklad).

Analogicky se vyrobí :

5-fenyl-8-(4-pyridyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

Příklad 20

5-(4-aminofenyl)-8-(4-pyridyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin t

9» ·

nh₂

Nitrosloučenina podle příkladu 19 se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2 , přičemž se získá produkt ve výtěžku 46 % .

T.t. : 301 až 302 °C (rozklad).

Příklad 21

5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

0,53 g methylthiosloučeniny, získané podle příkladu 15E., se nechá reagovat s hydrazidem kyseliny mravenčí v dimethylformamidu za přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové jako katalysátoru analogicky, jako je popsáno v příkladě 15F.. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního

- 46 činidla se získá O,34 g (71 %) produktu.

T.t. : 182 až 183 °C .

Analogicky se vyrobí :

5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

Příklad 22

5-(4-aminofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 21 , se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2 , přičemž se získá produkt ve výtěžku 70 % .

T.t. : 280 až 281 °C (ethylalkohol).

Příklad 23

5_(4-nitrofenyl)-8-(trifluormethyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

0,53 g (1,50 mmol) methylthiosloučeniny, získané podle příkladu 15E., se zahřívá k varu s 1,5 ml hydrazinπ hydrátu ve 25 ml methylcellosolve po dobu jedné hodiny. Potom se rozpouštědlo odtáhne, získaný zbytek se vyjme do vody a vytvořená sraženina se odfiltruje. Po usušení se sloučenina rozpustí v dichlormethanu a za míchání a chlazení ledovou vodou se po kapkách smísí s 0,40 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se potom zahřívá k varu po dobu jedné hodiny a potom se odpaří do sucha. Získaný zbytek se vyjme do toluenu, po dobu 20 minut se zahřívá a rozpouštědlo se potom odstraní. Po chromatografii na silikagelu za použiti směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučniho činidla se získá 0,27 g (43 %) produktu .

T.t. : 244 až 246 °C (methylalkohol).

Analogicky se vyrobí :

5-fenyl-8-(trifluormethyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1.2.4] triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin.

Příklad 24

5-(4-aminofenyl)-8-(trifluormethyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1.2.4] triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin « · · ·

Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 23 , se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2 , přičemž se získá produkt ve výtěžku 68 % .

T.t. : 206 až 208 °C (methylalkohol).

Příklad 25

5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazoí1,2-c][2,3]benzodiazepin

0,53 g (1,50 mmol) methylthioderivátu, získaného podle přikladu 15E., se smísí s 0,1 g kyseliny p-toluensulfonové a 0,32 g (3,0 mmol) aminoacetaldehyddimethylacetalu a reakční směs se zahřeje na teplotu 120 °C . Po 10 hodinách se reakční směs vlije do vody a vysrážený meziprodukt se odfiltruje. Tato sloučenina se rozpustí ve 20 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ethylalko• · · · holu a zahřívá se po dobu 4 hodin k varu. Po ochlazení se získá hydrochlorid v názvu uvedené sloučeniny filtrací ve výtěžku 0,32 g (55 %).

T.t. : 237 až 239 °C .

V zásadě analogicky se získá

5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

Příklad 26

5_(4-aminofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 25 , se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2 , přičemž se získá 0,2 g (76 %) produktu.

T.t. : 264 až 265 °C (ethylalkohol).

Příklad 27

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-propyl-11H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin • · · ·

A.

3,90 g (10,0 mmol) 7-brom-8-methoxy-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-onu se rozpustí v bezvodém pyridinu a smísí se s 5,70 g (25,6 mmol) sirníku fosforečného. Po 2 hodinách při teplotě 80 °C se reakční směs vlije na 450 g ledu a míchá se po dobu jedné hodiny. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí se vodou. Po krystalisaci z acetonitrilu se získá 2,88 g (71 %) 7-brom-8-methoxy-1-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thionu.

T.t. : 245 až 247 °C .

B.

2,84 g (7,0 mmol) sloučeniny z reakčního kroku A se rozpustí v 10 ml bezvodého dimethylformamidu a 100 ml acetonu a po přídavku 1,93 g (14,0 mmol) uhličitanu draselného a 1,75 ml (28 mmol) methyljodidu se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Aceton se potom odtáhne a získaný zbytek se vyjme do 80 ml vody. Vysrážené krystaly se odsaj i, promyj i se vodou a surový produkt se dvakrát překrystalisuje z acetonitrilu. Získá se takto 1,68 g (57 %) 7-brom-8-methoxy-4-methylthio-l-(4-nitrofenyl) -5H- 2 , 3-benzodiazepinu.

T.t. : 225 až 227 °C .

c.

1,17 g (2,78 mmol) sloučeniny z reakčního kroku B se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu a smísí se s 0,73 g (8,4 mmol) hydrazidu kyseliny máselné a 3 kapkami koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 110 až 115 °C , načež se vlije do 160 g ledu a míchá se po dobu jedné hodiny. Vysrážené krystaly se odsají a promyjí vodou, přičemž se získá 1,05 g (83 %) 9-brom-6-(4-nitrofenyl)-8-methoxy-3-propyl-11H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepinu.

T.t. : 238 až 240 °C .

Analogicky se získá :

8-methoxy-3-methyl-6-(4-nitrofenyl)-11H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

3-ethyl-8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-11H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin a

3-cyklopropyl-8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-11H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin.

D.

1,0 g (2,2 mmol) sloučeniny z reakčního kroku C. se rozpustí ve směsi 80 ml methylalkoholu a 3 ml vody a po přídavku 0,8 g 10% Pd/C katalysátoru a 0,30 g (2,2 mmol) uhličitanu draselného se hydrogenuje asi po dobu 15 hodin. Potom se katalysátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Surový produkt se překrystalisuje z ethylesteru kyseliny octové (3 ml) a získá se takto 0,44 g (58 %) 6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-propyl-11H-[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepinu.

T.t. : 192 až 194 °C .

9999 • 9 99

V zásadě analogickým způsobem se získá :

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-methyl-11H-[1,2,4Jtriazolo[4,3-c][2,3Jbenzodiazepin,

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-ethyl-llH-[l,2,4]triazolo[4,3-c][2,3Jbenzodiazepin a

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-cyklopropyl-llH-[l,2,4]triazolo[4,3-c][2,3Jbenzodiazepin.

Příklad 28

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-methyl-HH-imidazol[1,2-c][2,3Jbenzodiazepin

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí z 9-brom-8-methoxy-3-methyl-6-(4-nitrofenyl)-HH-imidazol[1,2-c][2,3]benzodiazepinu analogicky, jako je uvedeno v příkladě 27D.. T.t. : 190 až 193 °C (ethylacetát).

V zásadě analogicky se vyrobí :

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-2-methyl-llH-imidazol[ 1,2-c][2,3Jbenzodiazepin , t.t. : 255 až 260 °C , ethylalkohol (výchozí materiál z příkladu 39) a 6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-n-propyl-llH-imidazol53 ·· ····

[1,2-c][2,3]benzodiazepin , t.t. : 183 až 185 °C , (výchozí materiál z příkladu 41).

Příklad 29

9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazol[l,2-c][2,3]benzodiazepin

1,70 g (4,99 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3Jbenzodiazepin-8-thionu (příklad 15D) a 1,17 g (10,0 mmol) 2-(1-aminoethyl-l,3-dioxolanu (Shinzo Káno a kol., Heterocycles 26, 1987, 2805) se rozmíchá s 1,08 g červeného oxidu rtuťnatého v 50 ml methylcellosolvu^ a po dobu 36 hodin se zahřívá na teplotu 120 °C . Reakční směs se potom přefiltruje a zahusti se na objem 5 ml. Meziprodukt, vyloučený při ochlazení, se odsaje, rozpustí se ve směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ethylalkoholu 1 : 1 (25 ml) a zahřívá se po dobu 1,5 hodiny k varu. Po ochlazení se isoluje 0,70 g (35 %) hydrochloridu v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 252 až 254 °C .

Příklad 30

5-(4-aminofenyl)-9-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo···· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · ·· • · · · • · ·· ·· · · · [1,2-c][2,3]benzodiazepin

Redukce sloučeniny z příkladu 29 se provádí způsobem podle příkladu 2 , přičemž se získá 0,37 g (62 %) produktu .

T.t. : 165 až 166 °C (ethylalkohol).

Příklad 31

8-cyklopropyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin

Suspense 0,50 g (1,47 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-thionu (příklad 15D.) a 0,42 g (2,94 mmol) 2-aminomethyl-1,3-dioxolanu ve 12 ml methylcellosolvu se míchá s 0,32 g (1,47 mmol) červeného oxidu rtufnatého po dobu 12 hodin • 444

při teplotě 110 °C . Reakční směs se potom přefiltruje a zahustí se na objem 5 ml, načež se vlije do vody. Vytvořená sraženina se odsaje, rozpustí se v 10 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ledové kyseliny octové a zahřívá se po dobu 1,5 hodiny k varu. Po ochlazení se vyloučí 0,35 g (56 %) hydrochloridu v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 223 až 225 °C .

Příklad 32

5-(4-aminofenyl)-8-cyklopropyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin <

cycl.Prop

NHNitrosloučenina, získaná podle příkladu 31 , se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2 , přičemž se po chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla získá 0,25 g (85 %) produktu.

T.t. : 227 až 229 °C (ethylalkohol).

Přiklad 33

8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin ·♦··

2,0 g (5,86 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-thionu (příklad 15D.) a 1,37 g (11,71 mmol) 2-aminomethyl-2-methyl-1,3-dioxolanu (Jíro Adachi a Nobuhiro Sáto, J. Org. Chem. 37, 1972, 221) se smíchá s 1,27 g (5,86 mmol) červeného oxidu rtufnatého a zpracuje se analogicky jako je popsáno v příkladě 31 . Isolovaný meziprodukt se zpracuje pětihodinovým varem v 50 ml ledové kyseliny octové za uzavření kruhu. Potom se reakční směs odpaří do sucha a získaný zbytek se rozpustí v 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po zahuštění organické fáze se surový produkt čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla, přičemž se získá 0,80 g (38 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 220 až 222 °C .

Příklad 34

5-(4-aminofenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

Nitrosloučenina, získaná podle příkladu 34 , se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2 , přičemž se získá 0,51 g (68 %) produktu.

T.t. : 283 až 285 °C (ethylalkohol).

Příklad 35

8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

A.

5-(4-nitrofenyl)-8-(ftalimidomethyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

K míchanému roztoku 2,60 g (7,66 mmol) 8-hydroxy- 58 • · · ·

methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (výchozí sloučenina III.) , 2,11 g (8,05 mmol) trifenylfosfinu a 1,18 g (8,05 mmol) ftalimidu ve 130 ml vysušeného tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přikape roztok 1,25 ml (8,05 mmol) diethylazodikarboxylátu v 7 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se při této teplotě míchá po dobu 24 hodin. Potom se vyloučený produkt odsaje a promyje se ethylalkoholem, přičemž se bez dalšího čištění získá 2,87 g (80 %) v názvu uvedené sloučeniny.

B.

8-aminomethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepin

K suspensi 1,10 g (2,35 mmol) ftalimido-sloučeniny z reakčního kroku A. V 75 ml methylalkoholu se přidá 0,60 ml (11,7 mmol) 98% hydrazinhydrátu a reakční směs se zahřívá k varu po dobu 3 hodin. Po odpaření se získaný zbytek rozmíchá se 30 ml methylalkoholu a přefiltruje se. Filtrát se ve vakuu zahustí a získaný zbytek se nechá s vodou dou vykrystalisovat. po odsátí se získá 0,72 g (90 %) produktu, který se bez dalšího čištění použije v dalším kroku.

T.t. : 143 až 146 °C .

C.

8-acetaminomethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

0,72 g (2,13 mmol) aminomethylové sloučeniny z reakčního kroku B. se rozpustí v 6 ml anhydridu kyseliny octové a nechá se stát při teplotě 25 °C po dobu jedné ho···« ·· ···· • · · · • · ·· ·· · · · • · · ·· diny. Roztok se potom zředí 30 ml ethylesteru kyseliny octové a míchá se po dobu 2 hodin. Vyloučená látka se odfiltruje a po usušení se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a benzenu 4 : 1 . Po odpařeni produkt obsahujících frakcí se získá 0,65 g krystalické látky, ze které se po promytí ethylalkoholem získá 0,56 g (70 %) čisté v názvu uvedené sloučeniny .

T.t. : 205 °C (rozklad).

D.

0,40 g (1,05 mmol) acetamidosloučeniny z reakčního kroku C. se suspenduje ve 20 ml methylenchloridu a smísí se s 0,48 ml (5,3 mmol) fosforoxychloridu, načež se směs zahřívá k varu po dobu 3 hodin. Po zahuštěni se získaný zbytek vyjme do 30 ml methylenchloridu, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 0,38 g pevné látky, která se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 . Získá se takto 0,32 g (84 % teorie) čisté v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 305 až 310 °C (rozklad).

Analogickým způsobem se vyrobí přes odpovídající stupně C-D, přičemž metody, používané pro acylaci jsou uvedené v závorkách, následující sloučeniny :

5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (kyselina mravenčí, DCC), ···· ·· ····

5-fenyl-llH-l, 3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (kyselina mravenčí, DCC) ,

8-cyklopropyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (chlorid kyseliny) a 5-(4-nitrofenyl)-8-n-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin (chlorid kyseliny).

Příklad 36

5- (4-aminofenyl) -8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h] imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

0,30 g (0,83 mmol) nitrosloučeniny, vyrobené podle příkladu 35 , se redukuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 , přičemž se získá 0,22 g (81 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 282 až 284 °C (rozklad).

Analogickým způsobem se vyrobí :

5-(4-aminofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin ,

8-cyklopropyl-5-(4-aminofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin a • · · ·

5-(4-aminofenyl)-8-n-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin .

Příklad 37

A.

8-azidomethyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

Roztok 3,06 g (9,0 mmol) 8-hydroxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (výchozí sloučenina III.) a 2,58 g (9,9 mmol) trifenylfosfinu ve 100 ml vysušeného tetrahydrofuranu se smísí se

13,5 ml 1,2 N roztoku dusíkovodíkové kyseliny v toluenu, potom se přidá roztok 1,74 ml (9,9 mmol) diethylesteru kyseliny azidokarboxylové a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Vyloučený produkt se odsaje a promyje se tetrahydrofuranem a n-hexanem. Získá se takto 2,23 g (68 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 198 až 200 °C .

• · ··· ···· • · · · · · · ···· · • · · ··· · · A ·· · · · · · C · · ··

B.

8-ethyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

1,98 g (5,4 mmol) sloučeniny z reakčního kroku A. se rozpustí ve 100 ml vysušeného tetrahydrofuranu, smísí se s 1,56 g (5,94 mmol) trifenylfosfinu a míchá se po dobu 4 hodin. Potom se roztok ochladí na teplotu -50 °C a přidá se roztok 0,78 ml (6,0 mmol) anhydridů kyseliny propionové ve 3 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině při teplotě -50 °C se směs míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se zředí diethyletherem, promyje se 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (gradientově eluce, začátek n-hexan/ethylacetát 1:1, potom stále vzrůstající podíl ethylacetátu).

Získá se takto 1,0 g produktu, který po provaření v 5 ml ethylesteru kyseliny octové dává 0,75 g směsi látek, která sestává ze v názvu uvedené sloučeniny a 8-propionylaminomethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu jako meziproduktu.

Aby se úplně dokončilo uzavření kruhu, rozpustí se výše uvedená směs v bezvodém dichlorethanu a po přídavku 0,20 ml (2,15 mmol) fosforoxychloridu se zahřívá k varu po dobu 2 hodin. Ochlazená reakční směs se potom promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se do sucha, přičemž se získá 0,65 g (33 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 243 až 245 °C .

• ·

- 63 Příklad 38

5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin

0,38 g (1,0 mmol) nitrosloučeniny, vyrobené podle příkladu 37 , se redukuje v 10 ml směsi methylenchloridu a methylalkoholu 1 : 1 podle příkladu 2 . Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 , přičemž se získá 0,28 g (81 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 135 až 138 °C .

Příklad 39

9-ethyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

Směs 1,0 g (2,82 mmol) 8-methylthio-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3Jbenzodiazepinu (příklad 15, krok E.) a 0,74 g (5,64 mmol) 2-(1-aminopropyl)-1,3-dioxolanu (J. Org. Chem. 21, 1956, 115) v 60 ml methylcellosolve^ se po přídavku katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové míchá po dobu 48 hodin při teplotě 120 °C . Po ochlazení se nezměněná methylthiosloučenina odfiltruje a filtrát se zahustí na objem 10 ml . Po přídavku 50 ml vody se vysráží meziprodukt kondensačního kroku a odsaje se. Zbytek na filtru se rozpustí v 10 ml směsi ethylalkoholu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové 1:1 a zhřívá se k varu po dobu 1,5 hodiny. Potom se roztok odpaří, získaný zbytek se vyjme do 50 ml vody, neutralisuje se uhličitanem sodným, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla, přičemž se získá 0,38 g (36 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 188 až 190 °C .

Analogickým způsobem se získá :

• · · · • ·

9-brom-8-methoxy-3-methyl-6-(4-nitrofenyl)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, t.t. : 196 až 200 °C a 9-brom-8-methoxy-2-methyl-6- (4-nitrofenyl) -HH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, t.t. : 196 až 200 °C .

(výchozí materiál je vždy sloučenina z příkladu 27B.).

Příklad 40

5-(4-aminofenyl)-9-ethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

Nitrosloučenina, vyrobená podle příkladu 39 , se redukuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 , ve směsi methylenchloridu a methylalkoholu 1:1, přičemž se po krystalisaci z ethylesteru kyseliny octové získá 0,14 g (41 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 192 až 194 °C .

Příklad 41

5-(4-nitrofenyl)-8-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin-hydrochlorid • · · ·

Analogicky jako je popsáno v příkladě 29 se nechá reagovat 0,68 g (2,0 mmol) thionové sloučeniny (příklad 15, krok D.) a 0,58 g (4,0 mmol) 2-aminomethyl-2-propyl-1,3-dioxolanu (vyrobený podle j. Org. Chem., 37, 1972, 221) a 0,43 g (2,0 mmol) červeného oxidu rtufnatého. Po 10 hodinách při teplotě 110 °C se meziprodukt kondensačního kroku chromatografíčky čistí na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla. Reakce uzavření kruhu se provádí zahřátím meziproduktu ve směsi kyseliny octové a koncentrované kyseliny chlorovodíkové 1:1.

Po odpaření reakční směsi se získá 0,36 g (42 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě hydrochloridu.

T.t. : 200 až 201 °C .

Analogicky se vyrobí :

9-brom-8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-3-n-propyl-llH-imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepin, t.t. : 150 až 162 °C.

Příklad 42

5-(4-aminofenyl)-8-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

Nitrosloučenina, vyrobená podle příkladu 41 , se redukuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 . Po krystalisaci z ethylalkoholu se získá 0,27 g (89 %) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t. : 175 až 176 °C (ethylalkohol) .

Přiklad 43

8-ethyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin-hydrochlorid

• · · · • ·

Vyrobí se analogicky jako je popsáno v příkladě 41 z 0,68 g (2,0 mmol) thionové sloučeniny (příklad 15, krok D.) a 0,53 g (4,0 mmol) 2-aminomethyl-2-ethyl-l,3-dioxolanu (vyrobený podle J. Org. Chem. 37, 1972, 221). Isoluje se 0,32 g (39 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě hydrochloridu.

T.t. : 217 až 218 °C .

Příklad 44

5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

Vyrobí se z nitrosloučeniny, vyrobené podle příkladu 43 , redukcí analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 . Získá se takto 0,18 g (67 %) v názvu uvedené sloučeniny. T.t. : 258 až 260 °C (ethylalkohol) .

Přiklad 45

8,9-dimethyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

V názvu uvedená slučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 29 tak, že se nechá reagovat 2,0 g (5,86 mmol) thiooxo-sloučeniny (přiklad 15, krok D.) a 1.54 g (11,72 mmol) 2-(1-aminoethyl)-2-methyl-l,3-dioxolanu (vyrobený podle j. Org. Chem., 37, 1972, 221) a 1,279 g (5,86 mmol) červeného oxidu rtufnatého. Po asi 30 hodinách při teplotě 110 °C se meziprodukt kondensačního kroku chromatografíčky čistí na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu 95 : 5 jako elučniho činidla. Reakce uzavření kruhu se provádí zahřátím meziproduktu v 10 ml směsi kyseliny octové a koncentrované kyseliny chlorovodíkové 1:1.

Po odpaření reakční směsi se získá 0,52 g (22 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě hydrochloridu.

T.t. : 240 až 243 °C .

Analogicky se vyrobí :

9-brom-2,3-dimethyl-8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-HH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, t.t. : 190 až 193 °C.

• ·

Příklad 46

5_(4-aminofenyl)-8,9-dimethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin

Vyrobí se z nitrosloučeniny, vyrobené podle příkladu 45 , redukcí analogicky, jako je popsáno v příkladě 2 . Získá se takto 0,33 g (75 %) v názvu uvedené sloučeniny. T.t. : 226 až 227 °C (ethylalkohol) .

Příklad 47

A.

4-nitrobemzoylhydrazon 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu

63,4 g 4-nitrobenzhydrazidu se dá do 2,5 1 1-propylalkoholu, smísí se s 53,3 g 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení v ledové lázni se produkt odsaje, přičemž se získá 104 g 4-nitrobemzoylhydrazonu 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu.

Analogicky se vyrobí :

• · bemzoylhydrazon 2-hydroxy,-4-methoxybenzaldehydu a

4-brombemzoylhydrazon 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu.

B.

2- (4-nitrobenzoyl) -4-methoxybenzaldehyd g 4-nitrobenzoylhydrazonu 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu se při teplotě 8 °C předloží do 1,5 1 tetrahydrofuranu (vysušeného přes molekulové síto) a po částech se smísí s 99,4 g octanu olovičitého (85%). Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 30 minut, odsaje se a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, postupně se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a zahustí. Po krystalisaci z ethylesteru kyseliny octové se získá 22,8 g 2- (4-nitrobenzoyl) -4-methoxybenzaldehydu.

Analogicky se vyrobí :

2-bemzoyl-4-methoxybenzaldehyd a

2-(4-brombemzoyl)-4-methoxybenzaldehyd.

C.

l-methoxy-2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-ethylen g 2-(4-nitrobenzoyl)-4-methoxybenzaldehydu se předloží společně s 18 g methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu ve 400 ml toluenu a za chlazení ledem se po částech smísí s 5,9 g terč.-butylátu draselného. Po jednohodinovém míchání za chlazení ledem a následujícím míchání po dobu 3,5 hodin při teplotě místnosti se reakční směs smísí se 200 ml vody, slabě se okyselí pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje ethylesterem kyše- 72

líny octové. Ethylacetátové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 1 jako elučního činidla, přičemž se získá

6,9 g l-methoxy-2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-ethylenu jako směs E- a Z-formy.

Analogicky se vyrobí :

l-methoxy-2-(4-methoxy-2-benzoylfenyl)-ethylen a l-methoxy-2-(4-methoxy-2-(4-brombenzoyl)-fenyl)-ethylen.

D.

Kyselina 2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-octová

6,9 g l-methoxy-2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl) -ethylenu jako směs E- a Z-formy se předloží do 310 ml tetrahydrofuranu a smísí se se 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se směs zředí 300 ml vody a tetrahydrofuran se při teplotě lázně 30 °C oddestiluje. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 300 ml acetonu a při teplotě 4 °C se po kapkách smísí s 11,8 ml 8 N Jonesova reagens. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při této teplotě, potom se smísí se 6 ml isopropylalkoholu a míchá se dalších 15 minut. potom se reakční směs zředí 200 ml vody a aceton se odtáhne na rotační odparce. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové a spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a zahusti. Po krystalisaci ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 6,3 g kyseliny 2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzo• ·

yl)-fenyl)-octové.

Analogicky se vyrobí :

Kyselina 2-(4-methoxy-2-benzoylfenyl)-octová a kyselina 2-(4-methoxy-2-(4-brombenzoyl)-fenyl)-octová.

E.

8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-on

7,8 g kyseliny 2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-octové se ve 200 ml tetrahydrofuranu smísí se 2,3 ml 80% hexahydrazinhydrátu a reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá stát přes noc, smísí se s 50 ml vody a tétrahydrofuran se na rotační odparce odtáhne. Vysrážený hydrazid kyseliny 2-(4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-octové (4,9 g) se odsaje a míchá se ve 37 ml ledové kyseliny octové při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež se zředí 37 ml vody a odsaje se. Získá se takto 4,37 g 8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-onu.

T.t. : 282 °C .

V zásadě analogickým způsobem, ale přes směsný anhydrid s isobutylesterem kyseliny chlormravenčí, se vyrobí

8-methoxy-l-fenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-on a 8-methoxy-l-(4-bromfenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-on.

• · · ·

F.

8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thion

4,3 g 8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-onu se smísí ve 48 ml pyridinu se 2,46 g sirníku fosforečného a pod argonovou stmosférou a za zamezení přístupu vlhkosti se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě lázně 100 °C . Potom se zžedí vodou a vysrážený produkt se odsaje. Po chromatografii na silikagelu, nejprve za použití směsi ethylacetátu a hexanu 1:1 a později s ethylacetátem jako elučnim činidlem se získá celkem 3,13 g 8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thionu.

Analogickým způsobem se vyrobí :

8-methoxy-l-fenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thion a 8-methoxy-l-(4-bromfenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thion.

G.

8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-11H-imi dazo[1,2-c][2,3]benz odiazepin

MeO

500 mg 8-methoxy-1-fenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-thionu se v 1,5 ml ethylenglykolmonomethyletheru •n (cellosolve ) a 548 mg 2-aminomethyl-2-methyl-l,3-dioxolanu míchá za probublávání argonem po dobu 10 hodin při teplotě 60 °C . Po filtraci a promytím studeným ethylalkoholem a diisopropyletherem se získá 550 mg iminosloučeniny, která se rozpustí v 10 ml ethylalkoholu, smísí se s 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá voda, hodnota pH se upraví na 11 a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se, přefiltruje a zahustí. Po krystalisaci ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru se získá 240 mg 8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.

T.t. : 140 °C .

Analogickým způsobem se vyrobí :

8-methoxy-2-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-methoxy-3-ethyl-2-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[l,2-c][2.3] benzodiazepin,

8-methoxy-6-fenyl-3-(4-pyridyl)-HH-imidazo[l,2-c]O [2.3] benzodiazepin ,

8-methoxy-6-fenyl-3-(2-pyridyl)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin ,

8-methoxy-6-fenyl-3-(3-pyridyl)-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin ,

3,6-difenyl-8-methoxy-2-methyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-3-(2-pyridyl)-llH-imidazo[l,2- 76

·· 0· • · • · ·

-c][2,3Jbenzodiazepin,

8- methoxy-6- (4-nitrofenyl) -3- (4-pyridyl) -llH-imidazo[l, 2-c][2,3Jbenzodiazepin,

5-chlorfenyl-8,9-dimethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

9- ethyl-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

5-(4-nitrofenyl)-8-(4-pyridyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin a

8,9-dimethyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.

(^ odpovídající ketaly se vyrobí podle Org. Synth. 64, 19, (1986)).

Přiklad 48

2,3-dimethyl-6-(4-nitrofenyl)-8-methoxy-llHimidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin

2,3 g 8-methoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro3H-benzodiazepin-4-thionu se míchá se 3 ml 2-amino-3,3···· ·» ····

- 77 4 v « ·· •4 · · · < » • · · · · ·· • · · · · ··· · · • · · · · ·

-dimethoxybutanu (vyrobeného reduktivní aminací podle J. Org. Chem. 52, (12), 2616 ze 3,3-dimethoxybutan-2-onu) za zavádění argonu po dobu č hodin při teplotě lázně 110 °C. Vsázka se potom smísí s 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, zředí se vodou na 100 ml a třikrát se extrahuje vždy 150 ml ethylesteru kyseliny octové. Vodná fáze se zalkalisuje pomocí 1 N hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší, přefiltrují a zahustí a získaný zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se takto 1,5 g 2,3-dimethyl-6-(4-nitrofenyl)-8-methoxy-11Himidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.

Analogickým způsobem se vyrobí :

6-(4-bromfenyl)-2,3-dimethyl-8-methoxy-llHimidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

2,3-dimethyl-8-methoxy-6-fenyl-llHimidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin a

8,9-dimethyl-5-(4-fluorfenyl-llH-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.

Příklad 49

A.

6-(4-aminofenyl)-2,3-dimethyl-8-methoxy-llHimidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin

834 mg 2,3-dimethyl-8-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-11Himidazo[1,2-c][2,3Jbenzodiazepinu ve 33 ml ledové kyseliny octové se zahřívá společně se 2,25 g železného prášku na olejové lázni, předehřáté na teplotu 90 °C po dobu 20 minut. Za horka se odsaje a promyje se ledovou kyselinou octovou. Filtrát se zahustí a získaný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1 N hydroxid sodný. Vodná fáze se ještě dvakrát vytřepe ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1 jako elučního činidla. Po rozmíchání odpovídajících zahuštěných frakcí se směsí ethylacetátu a hexanu se získá 331 mg 6-(4-aminofenyl)-2,3-dimethyl-8-methoxy-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.

T.t. : 280 °C .

Analogickým způsobem se vyrobí :

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-(2-pyridyl)-11Himidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-(4-pyridyl)-11Himidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

5-(4-aminofenyl)-9-brom-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]• · · · • · imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin a

5_(4-aminofenyl)-8-brom-9-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin.

B.

5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-9-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin

527 mg 8-ethyl-9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu se míchá v 11 ml ethylalkoholu s 5,4 ml cyklohexenu a 106 mg hydroxidu palladnatého na uhlí (Pearlmansův katalysátor) po dobu 3 hodin při teplotě lázně 110 °C . Po odfiltrováni katalysátoru se reakční směs zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla. Po sjednocení odpovídajících frakcí a krystalisaci z ethylalkoholu se získá 384 mg 5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-9-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.

T.t. : 227 až 228 °C .

Analogickým způsobem se vyrobí :

ΒΒΒΒ <

Β Β 4

ΒΒ ΒΒ

5-(4-aminofenyl)-8-(4-pyridyl)-11Η-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin a

5_(4-aminofenyl)-9-ethyl-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.

Příklad 50

8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin

200 mg 5-(4-aminofenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu se ve 30 ml tetrahydrofuranu smísí s 1,32 ml pentylnitritu a pod argonovou atmosférou se podobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1 .

Získá se takto 136 mg 8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.

Příklad 51

5-(4-chlorfenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin

160 mg 5-(4-aminofenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu se rozpustí ve 2 ml vody a 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a při teplotě 0 °C se diazotuje roztokem 36 mg dusitanu sodného v 0,5 ml vody, načež se reakční směs míchá ještě po dobu 45 minut při teplotě 0 °C . K tomuto roztoku se při teplotě místnosti přikape roztok, který se připraví následujícím způsobem : 256 mg pentahydrátu síranu měďnatého se v 1 ml vody smísí s 87 mg chloridu sodného a po kapkách se přidá roztok 68 mg sirníku sodného v 0,6 ml vody. Bílá sraženina se oddělí oddekantováním, dvakrát se promyje vodou a rozpustí se v koncentrované kyselině chlorovodíkové. Po přídavku tohoto roztoku se reakční směs zahřívá po dobu 10 minut na parní lázni a po dobu jedné hodiny se potom míchá při teplotě místnosti. Potom se zředí vodou, zalkalisuje se roztokem amoniaku a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, přefiltruje a zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1 jako elučního činidla se získá 87 mg 5-(4-chlorfenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.

• ·

Příklad 52

5-(4-fluorfenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin

K roztoku 6 ml fluorovodíko-pyridinového komplexu (1 : 1) se nejprve pod argonovou atmosférou přidá 200 mg 5-(4-aminofenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu a potom při teplotě 0 až 5 °C 51 mg dusitanu sodného, načež se reakční směs míchá při teplotě 5 až 10 °C po dobu 40 minut. Potom se ke vsázce přidá 117 mg chloridu cínatého a 190 mg tetrabutylamoniumdihydrogentrifluoridu a zahřívá se po dobu 3 hodin při teplotě lázně 100 °C . Po ochlazení se směs vlije do ledové vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem a třikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší, přefiltrují a zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu nejprve za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1 , potom podruhé směsi acetonu a ethylacetátu 3:1 a potom potřetí směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 95 : 5 . Získá se takto 106 mg

5-(4-fluorfenyl)-8-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.

T.t. : 190 °C .

Příklad 53

9-brom-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

900 mg 8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu se v 10 ml dimethylformamidu smisí se 441 mg N-bromsukcinimidu a reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti. Po zředění 40 ml vody se vysrážený produkt odsaje. Získá se takto 900 mg 9-brom-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolof4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.

Analogickým způsobem se vyrobí :

8-brom-9-methyl-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

2-brom-8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

2-brom-8-methoxy-6-fenyl-3-(3-pyridyl)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin, ·· · · • · ·

8,9-dibrom-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin, (za přebytku N-bromsukcinimidu),

3-brom-8-methoxy-2-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin a

8-jod-5-(4-nitrofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin s N-jodsukcinimidem.

Příklad 54

2-acetyl-3-(3-pyridyl)-8-methoxy-6-fenyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin

mg 2-brom-3-(3-pyridyl)-8-methoxy-6-fenyl-llH-imidazoí1,2-c][2,3]benzodiazepinu se ve 3 ml toluenu a 0,5 ml dimethylformamidu smísí se 650 mg (1-ethoxyvinyl)tributylcínanu a 10 mg palladium(O)tetrakistrifenylfosfinu a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin při teplotě lázně 120 °C . Potom se ještě jednou přidá (1-ethoxyvinyl)tributylcínan a 10 mg palladium(0)tetrakistrifenylfosfinu a reakční směs se zahřívá po dobu 10 hodin při teplotě lázně 120 °C . Po ochlazení se směs smísí se 2 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, zalkalisuje se pomocí amoniaku a vytřepe se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se promyje vodou a nasyceným • · · · · · • · ·

roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a zahustí.

Po chromatografíi získaného zbytku na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučniho činidla se získá 20 mg

2-acetyl-3-(3-pyridyl)-8-methoxy-6-fenyl-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.

Analogicky se získá :

2-vinyl-3-(3-pyridyl)-8-methoxy-6-fenyl-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin a

2-propinyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3Jbenzodiazepin za přídavku měďného kokatalysátoru.

Příklad 55

9-formyl-8-methyl-5-fenyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin

O >

o

120 mg 9-brom-8-roethyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu se v 15 ml tetrahydrofuranu smísí při teplotě -78 °C s 0,36 ml butyllithia (hexan, 1 molární) a míchá se po dobu 15 minut. Potom se při této teplotě přidá 0,6 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 15 minut. Po zahřátí na teplotu «··· · · · ···· · · ·· • · · ·· · ··· • · · · · · · · · • · ·· ·· « ···· • · · ··· ·· • · «* · ·· · · · ·· místnosti se reakční směs smísí s vodou, tetrahydrofuran se oddestíluje a zbytek se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Po oddestilování rozpouštědla se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se takto 46 mg 9-formyl-8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu.

V zásadě analogickým způsobem se vyrobí :

9-(1-hydroxyprop-l-yl)-8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[ 4,5 - h ]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

9-ethyl-8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin a

9-methoxymethyl-8-methyl-5-fenyl-llH-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin.

Příklad 56

100 mg 9-jod-8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu se rozpustí ve 4 ml toluenu a 1,5 ml ethylalkoholu, načež se přidá 54 mg diethyl-3-pyridyl-boranu, 20 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a 0,8 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 110 °C .

Po přídavku vody se extrahuje ethylesterem kyseliny octové a organická fáze se potom zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se takto 13 mg 8-methyl-5-fenyl-9-(3-pyridyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.

Analogickým způsobem se z • · · ·

9-jod-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepinu vyrobí :

9-(3-pyridyl)-5-fenyl-llH-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.

Příklad 57

100 mg 9-jod-8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3Jbenzodiazepinu se ve 2 ml dimethylformamidu míchá s 0,03 ml triethylaminu, 0,032 ml (30 mg) diethylfosfitu a 15 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Potom se zředí 10 ml vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové a spojené organické fáze se chromatografuji na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylalkoholu jako elučního činidla. Získá se takto 10 mg diethylesteru kyseliny 8-methyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h] imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin-9-fosfonové.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ve kterém rI a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -NR^R^, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato, my, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, _a r4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, thiokyanatoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, skupinu -C00r12 nebo -PO^R^^R^^, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou substi89 • · · tuovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovaný arylový nebo hetarylový zbytek, přičemž r8 _a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,

R¹® a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom síry, kyslíku nebo dusíku a může být substituovaný a r!3 a Rl4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s

1 až 6 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom nebo atom halogenu, • · · ·

- 90 Y značí alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo

X a Y značí společně skupinu -0-(CH₂)_n-0- , přičemž n značí číslo 1, 2 nebo 3 a

A značí společně s dusíkovým atomem nasycený nebo nenasycený pětičlenný heterocyklus, který může obsahovat 1 až 3 dusíkové atomy a/nebo jeden kyslíkový atom a/nebo jednu nebo dvě karbonylové skupiny, a jejich isomery a fyziologicky přijatelné soli.

2. Deriváty 2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I , kterými j sou

5-(4-aminofenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

5- (4-aminofenyl)-8-cyklopropyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h][1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

6- (4-aminofenyl)-8-methoxy-3-propyl-llH[1.2.4] triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-ethyl-llH[1.2.4] triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-cyklopropyl-llH[1.2.4] triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

5-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-cyklopropyl-11H[1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepin,

5-(4-aminofenyl)-9-methyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

5-(4-aminofenyl)-8-cyklopropyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

5-(4-aminofenyl)-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h] imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-cyklopropyl-5-(4-aminofenyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin,

5-(4-aminofenyl)-9-ethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

5- (4-aminofenyl)-8,9-dimethyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-methoxy-3-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-methoxy-2-methyl-6-fenyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-methoxy-3-methyl-6-feny1-11H-imidazoí1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-methoxy-6-fenyl-3-(4-pyridyl)-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-methoxy-6-fenyl-3-(2-pyridyl)-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

8-methoxy-6-fenyl-3-(3-pyridyl)-llH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

2,3-dimethyl-8-methoxy-6-fenyl-11H-imidazoí1,2-c][2,3]benz od i azep in,

6- (4-aminofenyl)-2,3-dimethyl-8-methoxy-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-(2-pyridyl)-HH-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin,

6-(4-aminofenyl)-8-methoxy-3-(4-pyridyl)-HH-imidazo- 92 • · [1,2-c][2,3]benzodiazepin,

5_(4-aminofenyl)-8-(4-pyridyl)-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,

5-(4-aminofenyl)-9-ethyl-8-methyl-11H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c](2,3]benzodiazepin a

8-ethyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo!1,2-c][2,3]benzodiazepin.

3. Léčivo obsahující sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 .

4. Způsob výroby derivátů 2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I , vyznačující se tím, že se

a) cyklisuje sloučenina obecného vzorce II

1 2 ve kterém mají R , R , X a Y výše uvedený význam, reakcí

1) Z = COOC-£ _ g - alkyl s R^-N=C=O na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -CO-NR^-CO- ,
2) Z = CH2OH nebo -Cí^NHR^ s fosgenem na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -CH2O-CO- nebo -CH₂-NR³-CO- , nebo
3) Z = -CH₂OH s R^-CO-R⁴ na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -CH₂-0-CR³R⁴- , přičemž R³ a R⁴ mají výše uvedený význam,

b) cyklisuje sloučenina obecného vzorce III nebo IV

1 o ve kterých maj i R , R , X a Y výše uvedený význam, reakcí

1) Z’ = -CH=CH-C(XX?2_6-alkyl s borantrimethylaminovým komplexem a bortrifluoretherátem na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu -(0^)3- a -(CH2)2^-CO- ,

2) Z’ = -CH=N-NH2 za přítomnosti síranu měďnatého na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu =CH-N=N- ,

Z’ = -S-C-£_4-alkyl s hydrazinhydrátem a anhydridy kyselin nebo hydrazidy kyselin na sloučeniny, ve kterých

3)

A značí skupinu =N-N=CR³- ,
4) Z’ = -S-C-£_4-alkyl s α-aminoacetaly na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu =N-CR³=CR^ , nebo
5) Z’ = -CH2OH se převede na -CH2NH2 , tato se acyluje a cyklisuje se na sloučeniny, ve kterých A značí skupinu =CH-N=CR³ , nebo se

c) sloučenina obecného vzorce V

1 Ί ve kterém mají R , R , X a Y výše uvedeny význam, nechá reagovat s α-aminoacetaly, α-aminoketaly,

H2N-CH2-OC-R³ nebo s amoniakem a a-halogenketony

1 2, a potom se podle potřeby nitroskupina R a/nebo R redukuje, aminoskupina acyluje nebo alkyluje nebo převede na halogen, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu nebo se desaminuje, nebo se X současně s redukcí nitroskupiny nebo potom dehalogenuje nebo se vodík substituuje halogenem nebo se halogen vymění za jiný halogen, skupinu -PO^R¹·^^, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxysku999·

95 • · · 9 · · · • · · · · · · • · · · ·· 9 · 9 • · · 9 9 9 ·· · 99 ·· pinu, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, thioalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu COOR^ , nebo se Y reetherifikuje, nebo se rozdělí isomery a nebo se tvoří soli.

5. Sloučeniny obecných vzorců Ha a lila ,

Qa

JO ve kterých maj i R , R , X a Y výše uvedený význam a

Z’’ značí skupinu -CI^OH , -CHO , -COO-alkylovou s 1 až •a

6 uhlíkovými atomy v alkylu, -CI^NHR nebo

COO-alkylovou s

1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž R^ má výše uvedený význam, a jejich isomery a soli.