KR100465269B1 - 축합2,3-벤조디아제핀유도체및에이엠피에이수용체억제제로서의그용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 그 제조 방법 및 약제로서의 용도에 대하여 기재하고 있다.
<화학식 I>

Description

축합 2,3-벤조디아제핀 유도체 및 에이엠피에이 수용체 억제제로서의 그 용도 {Condensed 2,3-Benzodiazepine Derivatives and Their Use as AMPA-Receptor Inhibitors}
본 발명은 신규 2,3-벤조디아제핀 유도체 및 그 제조 방법 및 약제로서의 용도에 관한 것이다.
선택된 2,3-벤조디아제핀 유도체는 퀴스쿠알레이트(quisqualate) 수용체에서 조절 활성을 보유하며, 이러한 성질로 인하여 중추신경계 질환 치료용 약제로 적합하다는 것은 이미 공지되었다.
본 발명에 의한 2,3-벤조디아제핀 유도체는 또한 중추신경계 질환 치료용으로 적합하다는 것이 현재 발견되었고, 이 화합물은 전술한 선행기술에 비해 보다 우수한 성질에 의하여 구별되고 있다.
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 그들의 이성질체 또는 생리학적으로 상용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬, 니트로, 할로겐, 시아노, -NR8R9기, -O-C1-4 알킬, -CF3, OH 또는 C1-C 6 알카노일옥시를 의미하고,
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, C1-C6 알콕시, 히드록시, 티오시아나토, C1-C6 알킬티오, 시아노, COOR12, PO3R13 R14, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시,
C1-4 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환된 C2-6 알키닐,
C1-4 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환된 C2-6 알케닐,
할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, NR10 -R11에 의하여 임의로 치환된 C1-6 알킬,
C3-7 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤타릴기를 의미하고,
R8 및 R9는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬 또는 -CO-C 1-6 알킬기를 의미하고,
R10 및 R11는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알카노일을 의미하거나, 또는 질소 원자와 함께 다른 산소, 황 또는 질소 원자를 함유할 수 있으며 치환가능한 5 내지 7원의 포화된 헤테로사이클을 형성하고,
R12, R13, R14는 동일하거나 상이하며 H 또는 C1-C6 알킬을 의미하고,
X는 수소 또는 할로겐을 의미하고,
Y는 C1-6 알콕시를 의미하거나, 또는 X 및 Y는 함께 -O-(CH2)n-O-를 의미하고,
n은 1, 2 또는 3을 의미하고,
A는 질소와 함께 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 산소 원자 및(또는) 1 또는 2개의 카르보닐기를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 5원 헤테로사이클을 형성한다.
각각의 경우에 알킬은 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 헥실과 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 정의된다.
C2-6 알케닐의 의미에서의 R3 및 R4는 예를 들면 비닐, 프로페닐, 부텐-1-일, 이소부텐일, 펜텐-1-일, 2,2-디메틸-부텐-1-일, 3-메틸부텐-1-일, 헥센-1-일과 같이 이중 결합을 하나 이상 함유한다. 만약 R3 또는 R4가 C2-6 알키닐을 의미한다면, 예를 들면 에틴일, 프로핀일, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 펜틴-2-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-1-일과 같이 하나 이상의 3중 결합이 존재한다. 알케닐 및 알키닐기는 예를 들면 할로겐으로 치환가능한 C1-4 알콕시 또는 페닐로 치환될 수 있다. 할로겐화 알킬기가 존재한다면, 알킬기는 CF3와 같이 하나 이상의 위치에서 할로겐화 또는 과할로겐화될 수 있다.
각각의 경우에 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 정의된다.
아릴 및 헤타릴기 R3 및 R4는 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬로 하나 또는 세 자리에서 치환될 수 있다.
아릴 및 헤타릴기는 모노시클릭 또는 비시클릭 화합물로 존재할 수 있으며, 5 내지 12 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 9 고리 원자를 함유할 수 있는데, 예를 들면, 아릴기로서 페닐, 비페닐, 나프틸, 인데닐을 함유할 수 있고, 황, 산소 및(또는) 질소와 같은 1-3 헤테로원자들을 갖는 헤타릴기로서 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소-옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸릴-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조[1]티에닐, 벤조푸라닐을 함유할 수 있다. 바람직한 것으로는 2-티에닐, 3-티에닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 및 페닐을 언급할 수 있다.
각 경우에 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 특히 C3-5시클로알킬로 정의된다.
알카노일기로는 포르밀, 아세틸, 프로파이오닐, 부타노일, 이소프로필카르보닐, 카프로일, 발레로일, 트리메틸아세틸과 같은 직쇄 또는 분지쇄 지방족 카르복실산기가 적합하다.
R10 및 R11가 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하는 경우로는, 예를 들면, 피페리딘, 피롤리딘, 티오모르폴린, 헥사히드로아제핀, 모르폴린, 피페라진, 이미다졸린, 헥사히드로디아제핀을 들 수 있다. 헤테로사이클이 치환된다면, 치환체 C1-4 알킬 또는 페닐은 예를 들면 N-메틸-피페라진, N-페닐-피페라진, 2,6-디메틸모르폴린과 같이 하나 또는 두 자리에서 존재할 수 있다.
A가 질소 원자와 함께 포화 헤테로사이클을 형성하는 경우, 포화 헤테로사이클은 탄소 원자 또는 다른 질소 원자에서 치환될 수 있다. 이 경우에, A는 예를 들면, R3 및 R4로 치환될 수 있고 1, 2 또는 3 알킬렌기는 예를 들면 -(CH2) 3-, -CH2-NR3-CH2-, CH2-O-CH2-, -CH2-O-CO-, -CH2-NR3-CO-, -CO-NR3-CO- 또는 CH2-O-CR3R4와 같이 산소, 카르보닐 또는 NR3으로 치환될 수 있으며 이에 따라 카르보닐기가 벤조디아제핀의 질소 원자에 결합되는 C3 알킬렌을 의미하며, R3 및 R4는 바람직하게는 C1-4 알킬을 의미한다. 화학식 I의 이들 화합물은 2,3-벤조디아제핀 골격의 4-위치에 키랄 중심을 함유하며, 라세미체 또는 광학 이성질체로 존재할 수 있다.
A가 질소 원자와 함께 불포화 5원 헤테로사이클을 형성하는 경우, A는 키랄탄소 원자가 아니라, 2,3-벤조디아제핀 골격의 4-위치에 존재하는 엑소시클릭 이중 결합이다. 불포화 5원 헤테로사이클은 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족으로 존재할 수 있다.
바람직한 것은 A가 하기 의미를 갖는 1-3 질소 원자를 갖는 헤테로방향족 화합물이다.
생리학적으로 상용성인 염은 무기산 및 유기산으로부터 얻어진다. 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 등의 할로겐화 수소산과 같은 무기산, 또는 예를 들면 포름산, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 젖산, 타르타르산, 구연산, 옥살산, 글리옥실산 또는 술폰산, 예를 들면, p-톨루엔술폰산과 같이 할로겐 또는 C1-4 알킬에 의하여 임의로 치환된 벤젠술폰산 또는 메탄술폰산과 같은 C1-4 알칸술폰산과 같은 지방족 또는 방향족 모노- 또는 디카르복실산과 같은 유기산이 적합하다.
화학식 I의 화합물은 또한 다이아스테레오머, 라세미체, 에난시오머와 같은 모든 가능한 입체 이성질체 및 그들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 것은 R2가 수소를 의미하는 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물 및 그 생리학적으로 상용성인 염은 AMPA 수용체의 비경쟁적 억제에 기인하여 약제로서 사용될 수 있다. 그러한 작용 측면으로 인하여 본 발명의 화합물은 예를 들면 글루타메이트 또는 아스파테이트와 같은 여기(勵起)성 아미노산의 과활성에 의하여 유발되는 질환의 치료에 적합하다. 신규 화합물은 여기성 아미노산의 비경쟁적 길항제로 작용하기 때문에, 이들은 여기성 아미노산의 수용체, 특히 AMPA 수용체에 의하여 영향을 받는 질환의 치료에 특히 적합하다.
화학식 I의 화합물의 약물학적 작용을 하기의 시험에 의하여 측정하였다.
18 내지 22 그램의 수컷 NMRI 쥐를 조절된 상태 (0600-1800 시간의 명/암 주기, 음식 또는 물에 자유롭게 접근가능함) 하에서 유지하고, 각 집단에 랜덤하게 할당하였다. 이 집단은 5 내지 16 마리의 동물들로 이루어졌다. 동물들을 0800 내지 1300 시간 동안 관찰하였다.
AMPA를 쥐의 좌심실에 분사하고, 자유롭게 움직이도록 하였다. 애플리케이터(applicator)는 주사 깊이를 3.2mm로 제한하는, 스테인레스철로 만들어진 구조의 카뉼레(cannula)로 되어 있다. 애플리케이터를 주사 펌프에 연결시켰다. 주사 바늘을 몬테뮤로(Montemurro) 및 듀켈로(Dukelow)의 좌표에 따라 두개골 표면에 수직으로 삽입하였다. 동물들을 간대성 또는 긴장성 발작이 일어날 때까지 180초까지 관찰하였다. 5초를 초과하여 지속되는 간대성 움직임은 경련으로 간주하였다. 간헐적 경련의 개시를 발작 역치를 측정하기 위한 종말점으로 사용하였다. 발작 역치를 50%까지 증가 또는 감소시키는데 필요한 복용량(THRD50)을 4 내지 5회 실험으로 측정하였다. THRD50 및 신뢰 한계를 회귀분석법에 의하여 측정하였다.
이들 시험의 결과는 화학식 I의 화합물 및 그 산 부가염이 AMPA 수용체의 기능적 장애에 영향을 준다는 것을 보여준다. 그러므로, 이들은 AMPA 수용체 복합체의 기능을 변화시킴으로써 촉발되는 질환의 대증 및 예방적 치료를 위한 약제의 제조에 적합하다.
본 발명의 화합물을 사용한 치료는 질환 및 기능 장애의 결과로서 발생하는 세포의 손상을 방지 또는 지연시키고, 이에 수반되는 증상을 감소시킨다.
본 발명에 따르면, 본 화합물은 AMPA 수용체의 과잉자극에 의하여 촉발되는 신경 및 정신 장애를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 기능적 및 예방적으로 치료할 수 있는 신경 질환은 예를 들면 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 올리보교소뇌(olivopontocerebellar) 퇴화와 같은 신경 퇴행성 장애를 포함한다. 본 발명에 따르면, 본 화합물들은 발작, 저산소증, 무산소증 및 저혈당증의 경우에 국소빈혈 후 세포의 퇴화 및 뇌 손상 후의 세포의 퇴화 방지, 및 노인성 치매, AIDS 치매, HIV 감염과 관련된 신경학적인 징후 및 다중 경색 치매 뿐만 아니라, 간질 및 근육 경련의 치료에 사용될 수 있다. 정신 질환은 알콜, 코카인, 벤조디아제핀 또는 아편 금단에서와 같은 약물 남용 후의 수면 장애 및 금단 증상의 치료는 물론, 불안 상태, 정신분열증, 편두통 및 통증 상태를 포함한다. 더욱이, 이 화합물들은 예를 들면 벤조디아제핀류, 바비투레이트류 및 모르핀과 같은 진정작용의 약제로 장기 치료하는 동안 내성이 발현하는 것을 방지하는데 사용될 수 있다. 게다가, 이 화합물들은 마취제, 진통제 또는 진토제로서 사용될 수 있다.
약제로서 본 발명의 화합물을 사용하는 경우, 약제는 소화관내 또는 비경구 투여용 활성 성분 외에, 예를 들면 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아린산염, 탈크, 식물성 오일, 폴리알킬렌-글리콜 등과 같은 적합한 제약적 무기 또는 유기 비활성 매질을 포함하는 제제 형태로 제조된다.
제제는 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 좌약, 캡슐과 같은 고형, 또는 예를 들면 용액, 현탁액 또는 유화액과 같은 액상으로 존재할 수 있다. 게다가, 그들은 임의로 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 또는 삼투압 또는 완충액을 변화시키기 위한 염과 같은 보조제를 함유한다.
비경구적 사용, 특히 주사 용액 또는 현탁액으로는 특히 폴리히드록시에톡시화 피마자유 중의 활성 화합물의 수용액이 적합하다.
비히클 시스템으로서, 리포소옴 또는 그 구성 성분은 물론, 담즙산염, 또는 동물 또는 식물성 인지질 및 그들의 혼합물과 같은 표면 활성 보조제를 또한 사용할 수 있다.
경구용으로는, 특히, 탈크 및(또는) 탄화수소 부형제, 또는 예를 들면 락토오스, 옥수수 또는 감자 전분과 같은 결합제를 갖는 정제, 또는 코팅된 정제 또는 캡슐이 적합하다. 물질은 또한 예를 들면, 임의로 감미제를 첨가한 쥬스와 같은 액체 형태로 투여될 수 있다.
활성 성분의 복용량은 투여 방법, 환자의 연령 및 체중, 치료되어야 할 질환의 유형 및 심각성, 및 이와 유사한 인자들에 따라 변할 수 있다. 일일 복용량은 0.5 내지 1000 mg, 바람직하게는 50 내지 200 mg이고, 이에 따라 복용량은 한 번 투여되는 단일 복용량으로 제공되거나, 또는 일일 복용량을 2회 이상으로 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면,
a) 하기 화학식 II의 화합물을
α) Z=COOC1-6 알킬기를 R3-N=C=O와 반응시켜 A가 -CO-NR3-CO-를 의미하는 화합물을 제조하거나,
β) Z=CH2OH 또는 -CH2-NHR3를 포스겐과 반응시켜 A가 -CH2-O-CO- 또는 -CH2-NR3-CO-를 의미하는 화합물을 제조하거나,
γ) Z=-CH2OH를 R3-CO-R4와 반응시켜 A가 -CH2-O-CR3 R4 (여기서, R3 및 R4 는 상술한 의미를 가짐)를 의미하는 화합물을 제조함으로써
고리화하거나,
b) 하기 화학식 III 또는 IV의 화합물을
α) Z' = -CH=CH-COOC1-6 알킬을 보란-트리메틸아민 착화합물 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 반응시켜 A가 -(CH2)3- 및 -(CH2)2-CO-를 의미하는 화합물을 제조하거나,
β) Z'= -CH=N-NH2를 황산구리의 존재하에 반응시켜 A가 =CH-N=N-를 의미하는 화합물을 제조하거나,
γ) Z'=-S-C1-4 알킬을 히드라진 수화물 및 산 무수물과 반응시키거나 또는 산 하이드라지드와 반응시켜 A가 =N-N=CR3-를 의미하는 화합물을 제조하거나,
δ) Z'=-S-C1-4 알킬을 α-아미노아세탈과 반응시켜 A가 =N-CR3=CR4-를 의미하는 화합물을 제조하거나,
ζ) Z'= CH2OH를 CH2NH2로 전환하고, 아실화 및 고리화하여 A가 =CH2 -N=CR3-를 의미하는 화합물을 제조함으로써
고리화하거나, 또는
c) 화학식 V 의 화합물을
α-아미노아세탈, α-아미노케탈, H2N-CH2≡C-R3와 반응시키거나 또는 암모니아 및 α-할로케톤과 반응시키고, 이어서 임의로 니트로기 R1 및(또는) R2를 환원시키고, 아미노기를 아실화 또는 알킬화하거나 또는 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 전환하거나 또는 탈아민화하거나, 또는 니트로기를 환원시킴과 동시에 또는 연속하여 X를 탈할로겐화하거나, 또는 수소를 할로겐으로 치환하거나, 또는 할로겐을 다른 할로겐, -PO3R13R14, 시아노, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, 히드록시, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, C1-6 티오알킬 또는 COOR12으로 치환하거나, 또는 Y를 재에스테르화하거나, 또는 이성질체를 분리하거나, 또는 염을 형성하여 제조한다.
(상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 상술한 의미를 갖는다.)
적합하게는 4-위치가 치환된 2,3-벤조디아제핀상의 헤테로사이클을 융합시키는 것이 권장된다.
실온 또는 더 높은 온도에서 할로겐화 탄화수소와 같은 비양성자성 용매 중에서 Z = -COO-C1-6 알킬인 알킬기를 R3-N=C=O와 반응시켜 A가 -CO-NR3-CO-인 화학식 I의 화합물을 생성한다. Z = -CH2OH 또는 -CH2-NHR3인 화학식 II의 화합물을 임의로 할로겐화 탄화수소와 같은 비활성 용매 중에서 3급 아민의 존재하에 포스겐과 반응시키면, A가 -CH2-O-CO- 또는 CH2-NR3-CO-인 화학식 I의 화합물이 얻어진다.
Z = -CH2OH인 화학식 II의 화합물을 염산과 같은 산의 존재하에 카르보닐 화합물과 반응시키면, A가 -CH2-O-CR3R4-인 화학식 I의 화합물이 결정화 생성물로 얻어된다.
2,3-벤조디아제핀이 4-위치에 포르밀기를 함유한다면, 포르밀기는 예를 들면 비틱(Wittig) 반응에서 일반적인 방식으로 Z' = -CH=CH-COO-C1-6 알킬인 화학식 III의 화합물로 전환될 수 있다.
생성되는 아크릴산 에스테르를 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 중의 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 보란-트리메틸아민 착화합물로 처리하면, 화학식 I의 화합물은 A=-(CH2)3- 및 -(CH2)2-CO-로 생성되며, 이는 관 크로마토그래피에 의하여 분리가능하다. 4-위치를 포르밀화한 2,3-벤조디아제핀을 히드라진 수화물과 반응시키면, 극성 용매에 용해되고 황산구리 수용액과 혼화되는 상응하는 히드라존 유도체가 생성된다. A가 =CH-N=N-를 의미하는 화학식 I의 화합물이 고리화 생성물로서 생성된다.
Z'가 C1-4 알킬-S-인 화학식 III 또는 IV의 화합물을 유기 용매 중에서 예를 들면 술폰산과 같은 산의 존재하에 산 하이드라지드와 반응시키면, A가 =N-N=CR3-인 화학식 I의 화합물이 생성된다. 반응은 또한 유기용매 중의 알킬티오 유도체를 히드라진 수화물과 가열한 다음, 산 무수물과 반응시켜 원하는 생성물을 얻도록 수행될 수 있다.
메틸티오-벤조디아제핀 유도체를 p-톨루엔술폰산과 같은 산 존재하에 α-아미노아세탈 H2N-CR3H-CH-(O-알킬)2, H2N-CH2-CR 4-(O-알킬)2 또는 H2N-CR3H-CR4-(O-알킬)2와 가열하면, A가 =N-CR3=CH-, =N-CH=CR4- 또는 =N-CR3=CR 4-인 화학식 I의 화합물이 생성된다.
임의로는 황화수소를 제거하기 위하여 예를 들면, 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 기체를 도입한 셀로솔브(Cellosolve, 등록상표(R))와 같은 용매 중에서, 또는 예를 들면 머큐리 옥시드와 같은 황 캐처(catcher)의 존재 하에서 화학식 V의 화합물을 상응하는 α-아미노아세탈 NH2CHR3-CR4(OAlk)2와 반응시켜 화학식 I의 동일한 화합물을 제조할 수 있다. (OAlK)2기는 개방형 또는 기타 - 때때로 보다 유리하게는 - 고리형 아세탈 또는 케탈로 정의된다. 또한, 문헌[Eur. J. Med. Chem. 30, 429 (1995) 또는 Ann. Chem. 1987, (2), 103]에 공지된 방법에 의하여 화학식 V의 화합물을 프로파길아민 H2N-CH2-C≡CR3과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들면 실버 트리플레이트 또는 머큐리 옥시드와 같은 황 캐처의 첨가 또는 가압하에 임의로는 메탄올 또는 셀로솔브와 같은 용매 중의 암모니아로 화학식 V의 화합물을 상응하는 이민으로 전환시킨 다음, α-할로케톤과 반응시키는 경우에도 화학식 I의 화합물이 생성된다.
Z'가 CH2OH기인 경우, 알콜은 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 공지된 방법으로 아지드 또는 프탈이미드로 전환될 수 있다. 아지드는 문헌의 방법에 따라 환원제 또는 트리페닐포스핀에 의하여 아민으로 전환될 수 있다. 프탈이미드는 또한 히드라진으로 처리하여 아민으로 전환될 수 있다. 이러한 아민의 아실화는 공지된 방법에 의하여 산 무수물 또는 산 염화물의 사용으로 가능하다. 포스포러스 옥시클로라이드로의 고리화는 A가 =CH-N=CR3인 화학식 I의 화합물을 생성한다.
니트로기의 환원은 실온 또는 더 높은 온도에서 극성 용매 중에서 수행된다. 환원용 촉매로서 임의로는 비히클 상의 라니 니켈과 같은 금속, 또는 팔라듐, 백금 또는 기타 팔라듐 수산화물과 같은 신규 금속 촉매가 적합하다. 수소 대신에 예를 들면 암모늄 포르메이트, 시클로헥산 또는 히드라진을 또한 공지된 방법으로 사용할 수 있다. 임의로는 중금속 염의 존재 하에서 주석(II) 염화물 또는 티타늄(II) 염화물과 같은 환원제를 착화합물 금속 수소화물로 사용할 수 있다. 환원제로서 철을 또한 사용할 수 있다. 다음에는 아세트산과 같은 산 또는 염화 암모늄의 존재 하에서, 임의로는 예를 들면 물 또는 메탄올과 같은 용매를 첨가하여 반응을 수행한다.
아미노기의 알킬화를 원하는 경우, 이는 예를 들면 알킬 할라이드를 사용하는 통상적으로 공지된 방법에 의하여 행할 수 있거나 또는 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실산 에스테르의 존재 하에서 알콜과의 반응에 의하여 미츠오노부 변형법에 따라 수행될 수 있거나, 또는 아민을 임의로는 두개의 상이한 카르보닐 화합물에 연속하여 알데히드 또는 케톤을 사용하여 환원적 아민화를 할 수 있고, 이에 따라서 혼합된 유도체가 생성된다 [문헌: Bibliography, e.g., Verardo et al. Synthesis(1993), 121; Synthesis(1991), 447; Kawaguchi, Synthesis(1993), 701; Micovic et al. Synthesis(1985), 1043].
아미노기의 아실화는 약알칼리성 pH의 수용액 중에서 쇼텐 바우만(Schotten-Baumann) 변형법에 따라 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 또는 피리딘과 같은 용매 중에서 임의로는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에 예를 들면 산 할로겐화물 또는 산 무수물을 이용하여 통상의 방식으로 수행되거나, 또는 빙초산 중에서 무수물과의 반응에 의하여 수행된다.
아미노기를 통한 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐의 도입은 예를 들면, 아질산염을 사용하여 중간체로 형성되는 디아조늄염을 염산 또는 브롬화 수소산과 같은 상응하는 산의 존재하에 구리(I) 염화물 또는 구리(I) 브롬화물과 반응시키거나 또는 요오드화 칼륨과 반응시키는 샌드마이어(Sandmeyer) 반응에 의하여 또한 수행할 수 있다. 디아조늄염 대신에 임의로는 트리아젠을 또한 사용할 수 있다. 유기 아질산염을 사용하는 경우, 할로겐은 예를 들면 요오드화 메틸렌 또는 테트라브로모메탄을 첨가하여 디메틸포름아미드와 같은 용매에 도입할 수 있다. 아미노기의 제거는 테트라히드로푸란 중에서 유기 아질산염과의 반응에 의하여, 또는 예를 들면, 임의로는 구리(I) 옥시드를 첨가한 포스포러스산으로 디아조늄염을 환원적 비점 강하 및 디아조화하여 달성할 수 있다.
불소의 도입은 예를 들면, 디아조늄 테트라플루오로보레이트의 발쯔 쉬만(Balz Schiemann) 반응에 의하여, 또는 문헌[J. Fluor. Chem. 76 1996, 59-62]에 따라 HFx 피리딘의 존재하에 디아조화하고, 이어서 임의로는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 이온 발생원의 존재 하에서 비점 강하에 의하여 가능하다.
히드록시기에 의한 아미노기의 치환은 문헌에 공지된 방법에 따라, 바람직하게는 트리아진으로 전환시키고, 이어서 강산성 이온 교환기로 처리(문헌[Tetr. Letters 1990, 4409]에 의함)하여 수행된다.
할로겐을 어넬레이트화(annelated) 고리에 도입하는 것은 문헌에 공지된 방법, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 N-브로모- 또는, N-아이오도숙신이미드와의 반응에 의하여, 또는 문헌[Lieb. Ann. Chem. 634, 84, (1960)]에 따라 요오드산 또는 요오드와의 기타 반응에 의하여 수행된다.
어넬레이트화(annelated) 고리에서 할로겐의 치환은 예를 들면 팔라듐(II) 또는 팔라듐(0) 화합물에 의한 중금속 촉매하에 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 주석-유기 또는 보론-유기 화합물, C2-6 알킨, C2-6 알켄, 디- 또는 모노-알킬포스파이트 또는 시안화물에 의하여 문헌에 공지된 방법으로 수행된다 (M. Kosugi et al. Chem. Lett. 7, 1225, 1984). 임의로는, 예를 들면 트리에틸아민 또는 소듐 카보네이트와 같은 염기, 및 임의로는 예들 들면 요오드화 구리(I)와 같은 공촉매를 첨가하여야 한다.
브롬 또는 요오드와 같은 할로겐은 또한 요오드화 구리(I) (알콕시기의 도입), 또는 요오드화 구리(I) 및 소듐 트리플루오로아세테이트 (트리플루오로메틸기의 도입)의 혼합물의 존재 하에서 구리(I) 시안화물 (니트릴기의 도입), 구리 아세테이트 (알카노일옥시기의 도입)와 같은 구리염 및 소듐 알콜레이트과 반응시킬 수 있다.
할로겐을 또한 예를 들면 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 섭씨 0도 내지 -78도의 온도에서 임의로는 테트라메틸에틸렌디아민과 같은 착화제를 첨가하여 부틸리튬과 반응시킴으로써 할로겐-금속 치환을 한 다음, 할로겐을 예를 들면 디메틸포름아미드, 요오드화물 또는 염화물과 같은 알킬 할라이드, 또는 알데히드와 같은 친전자체를 사용하여 문헌에 공지된 방법으로 회수할 수 있다.
이성질체 혼합물은 예를 들면 결정화, 크로마토그래피 또는 염형성과 같은 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 에난시오머로 분리할 수 있다.
염의 생성은 화학식 I의 화합물의 용액을 동량 또는 과량의 산과 임의로는 용액 중에서 혼합하고, 침전물을 분리하거나 또는 용액을 일반적인 방법으로 처리함으로써 보통의 방법으로 수행된다.
출발 화합물의 제조에 대하여 기재하고 있지 않은 경우에, 출발 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 화합물과 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 약리학적으로 활성인 화합물의 제조용으로 가치있는 중간체 생성물을 나타내는 하기 화학식 IIa 및 IIIa 의 화합물, 그 이성질체 및 염을 포함한다.
상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 상술한 의미를 갖고,
Z"는 -CH2OH, -CHO, -COO-C1-6 알킬, CH2NHR3 또는 COO-C1-6 알킬을 의미하며,
R3는 상술한 의미를 갖는다. 상술한 방법에 의하여 중간체 생성물을 활성물질로 전환한다.
중간체 생성물은 본문에 기재된 방법 또는 공지된 방법에 의하여 제조한다. 4-위치에서 2,3-벤조디아제핀이 메틸기를 함유한다면, 메틸기는 예를 들면 SeO2를 사용하여 포르밀로 산화시킬 수 있다. 임의로는, 포르밀기를 -CH2OH로 환원시키거나 또는 카르보닐기로 산화시킨 다음, 에테르화할 수 있거나, 또는 포르밀기를 -CH2NHR3로 전환시키거나 또는 비틱(Wittig) 반응 시킬 수 있다.
이제 하기의 실시예에 의하여 본 발명에 의한 방법을 설명할 것이다.
<출발 화합물의 제조>
I.)
8-히드록시메틸-7-메틸카바모일-5-(4-니트로페닐)-8,9-디히드로-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
A. 8-포르밀-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
8-메틸-5-(4-니트로페닐-9H-1,3-디올록솔[4,5-h][2,3]벤조디아제핀 (프랑스 특허 제 2,566,774호) 1.0 그램 (3.1 mmol)을 섭씨 90도에서 DMF 15 ml에 용해시킨다. SeO2 0.38 그램 (3.4 mmol)을 첨가하고, 섭씨 90도에서 40분 동안 교반한다. 고형분을 여과한 후, 물 100 ml로 생성물을 침전시키고, 조(粗)생성물을 여과하고, 물로 세척 및 건조한다. 화합물 1.04 그램이 생성된다. 관 크로마토그래피(실리카 겔, 용리제 벤젠/에틸 아세테이트 20:1)로 정제하고, 이어서 에탄올에서 결정질의 화합물을 현탁하여 생성물 0.52그램 (50%)이 얻어진다. 융점 섭씨 228도 내지 230도(분해)
B. 8-히드록시메틸-5-(4-니트로페닐)-8,9-디히드로-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h] [2,3]벤조디아제핀
반응단계 A 이후에 생성된 알데히드 7.0 그램 (20.7 mmol) 현탁액을 에탄올 420 ml 중에서 교반하면서 섭씨 20도까지 냉각하고, NaBH4 7.84 그램 (0.21 mol)을 조금씩 혼합한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 끓을 때까지 가열하고, 활성탄을 혼합하고, 뜨거울 때 여과한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 처리작업하여 용리제로서 벤젠/에틸 아세테이트 1:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상 관 크로마토그래피로 정제한 조생성물 6.37 그램 (90%)이 생성된다. 융점이 섭씨 132도 내지 134도인 순수 생성물 5.46 그램 (77%)을 생성한다.
C. 8-히드록시메틸-7-메틸카바모일-5-(4-니트로페닐)-8,9-디히드로-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
반응단계 B 이후에 생성되는 알콜 1.0 그램 (2.9 mmol)을 디클로로메탄 40 ml에 용해하고, 메틸 이소시아네이트 0.5 ml (8.8 mmol)를 혼합한다. 용액을 실온에서 3일 동안 방치한 다음, 증발시켜 농축한다. 결정질의 잔류물을 에탄올 10 ml에 현탁하고, 끓을 때까지 가열한다. 융점이 섭씨 242 내지 243도(분해)인 황색 생성물 1.02 그램 (86%)이 생성된다.
II.)
5-(4-아미노페닐)-8-히드록시메틸-7-메틸카바모일-8,9-디히드로-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
에탄올 40 ml 중의 8-히드록시메틸-7-메틸카바모일-5-(4-니트로페닐)-8,9-디히드로-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀 (단계 C) 1.02 그램의 현탁액을 교반하면서 98% 히드라진 수화물 0.45 ml (9 mmol) 및 Ra Ni 촉매와 혼합한다. 30분 후 촉매를 여과하고, 용액을 증발시켜 농축한다. 잔류물을 에탄올에서 재결정하여 융점이 섭씨 136도 내지 138도인 생성물 0.83 그램 (88%)을 생성한다.
III.)
8-히드록시메틸-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
8-포르밀-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀 (I, 단계 A) 2.5 그램 (7.41 mmol)을 THF:물 = 1:1에 현탁하고, 교반하면서 소듐 보라네이트 0.14 그램 (3.7 mmol)을 혼합하고, 섭씨 20도까지 냉각한다. 45분 동안 교반한 후 여과하고, 물 130 ml로 여과액으로부터 조생성물을 침전시킨다. 디메틸포름아미드 6.3 ml 및 물 1.3 ml의 혼합물로부터 재결정하여 2.35 그램을 얻는다. 융점이 섭씨 175도(분해)인 상기 표제 화합물 1.97 그램 (78%)이 생성된다.
<실시예 1>
9-메틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀-8,10(9H, 10aH)-디온
A.
5-(4-니트로페닐)-9H-[1,3]디옥솔로[4,5-h][2,3]-벤조디아제핀-8-카르복실산
4% NaOH 용액 42 ml를 물 50ml 중의 AgNO3 3.0 그램의 용액에 첨가한다. 디옥산 120 ml 중의 8-포르밀-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀 3.0 그램의 용액을 불균질 혼합물에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 섭씨 25도에서 30분 동안 교반한다. 활성탄을 첨가한 후 여과하고, 여과액을 섭씨 50도 내지 60도의 진공에서 증발시켜 농축하고, 생성된 현탁액을 물 30 ml로 희석하고, 냉각한다. 밤새 방치한 후 여과하고, 침전물을 냉각수 2 X 10 ml로 세척한 다음, 열수 60 ml 중에서 용해시키고, 냉각한 후 아세트산 1 ml로 산성화한 소듐염 1.94 그램을 얻는다. 여과 및 물로 세척한 후, 융점이 섭씨 196도 내지 198도(분해)인 생성물 1.66 그램 (53%)이 생성된다.
B.
8-(메톡시카르보닐)-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
반응단계 A 이후에 얻어지는 화합물 8.0 그램 (22.0 mmol)을 메탄올 390 ml에 현탁하고, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 4.2 ml (34.4 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 3시간 동안 환류한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 10% Na2CO3 용액 100 ml에 용해시키고, 30분 동안 교반한다. 처리작업(본문 또는 다른 실시예에서 처리작업이란 하기와 같이 정의된다: 유기상을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고 증발시켜 농축함) 이후에 얻어지는 조생성물을 관 크로마토그래피(실리카 겔, 용리제: 벤젠/에틸 아세테이트 20:1)로 정제하여 융점이 섭씨 235도 내지 238도(분해)인 상기 표제 화합물 3.86 그램 (46%)이 생성된다.
C.
8-(메톡시카르보닐)-5-(4-니트로페닐)-8,9-디히드로-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]-벤조디아제핀
교반하면서 디클로로메탄 30 ml 중의 반응 단계 B 이후에 얻어지는 화합물 2.94 그램 (8.0 mmol)의 현탁액을 트리플루오로아세트산 15 ml와 혼합한다. 트리에틸실란 6.3 ml (40 mmol)를 첨가하고, 24시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 디클로로메탄 30 ml를 혼합하고, 교반하면서 물 60 ml 중의 Na2CO3 12.3 그램의 용액을 첨가하고, 빙수로 냉각한다. 처리작업후 얻어지는 잔류물을 메탄올 20 ml로 처리하여 융점이 섭씨 161도 내지 164도인 상기 표제 화합물 2.85 그램 (96%)이 생성된다.
D.
9-메틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀-8,10(9H, 10aH)-디온
반응단계 C 이후에 얻어지는 화합물 0.85 그램 (2.3mmol)을 디클로로메탄 30 ml에 용해하고, 3주동안 실온에서 메틸 이소시아네이트 1.0 ml (17.5mmol)와 반응시키도록 한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올과 함께 끓여 정제한다. 흡인 제거후, 융점이 섭씨 242도 내지 244도(분해)의 생성물 0.77 그램 (84%)이 생성된다.
<실시예 2>
5-(4-아미노페닐)-9-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀-8,10(9H, 10aH)-디온
실시예 1에 의하여 얻어지는 니트로 화합물 0.61 그램 (1.55 mmol)을 디클로로메탄/메탄올의 2:1 혼합물 중에서 라니 니켈/히드라진 수화물로 환원시킨다. 촉매를 여과하고, 용액을 증발시켜 농축하고, 결정질의 잔류물을 물로 세척하여 융점이 섭씨 270도를 초과하는(분해) 상기 표제 화합물 0.54 그램 (54%)을 생성한다.
<실시예 3>
9-메틸-5-(4-니트로페닐)-9,10,10a,11-테트라히드로-8H-1,3-디옥솔로[4,5-i]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀-8-온
A.
8-[(메틸이미노)메틸]-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
8-포르밀-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀 2.0 그램 (5.9 mmol)을 디클로로메탄-메탄올의 1:1 혼합물 100 ml에 용해시키고, 에탄올 중의 메틸아민 33% 용액 40 ml를 혼합하고, 실온에서 24시간 동안 방치하도록 한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올 25 ml와 함께 끓인다. 여과 후, 융점이 섭씨 245도 내지 247도(분해)인 상기 표제 화합물 1.95 그램 (93%)이 생성된다.
B.
반응단계 A 후에 얻어지는 이민 5.5 그램 (15.7 mmol)을 에탄올 800 ml에 현탁하고, 교반하면서 진한 염산 26 ml를 조금씩 혼합한다. 생성된 용액에 NaBH4 13.6 그램 (0.36 mmol)을 1시간 동안 조금씩 첨가한다. 추가로 30분 더 교반하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 농축한 다음, 메탄올을 용리제로 사용하여 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제한다. 융점이 섭씨 110도 내지 112도인 8-[(메틸아미노)메틸]-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀 3.67 그램 (66%)이 생성된다.
C.
9-메틸-5-(4-니트로페닐)-9,10,10a,11-테트라히드로-8H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀-8-온
톨루엔 중의 15.6 % 포스겐 용액 2.26 ml (3.6 mmol)를 반응단계 B 이후의 메틸아미노메틸 화합물 1.05 그램 (3.0 mmol)의 용액 및 디클로로메탄 15 ml 중의 트리에틸아민 0.99 ml (7.2 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 한방울씩 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 건조 상태까지 증발시킨다. 잔류물을 물로 처리하고, 에탄올 10 ml 중에서 끓여 정제한 조생성물 1.08 그램이 생성된다. 흡인 제거 후, 융점이 섭씨 252도 내지 255도인 상기 표제 화합물 0.96 그램 (84%)이 생성된다.
<실시예 4>
5-(4-아미노페닐)-9-메틸-9,10,10a,11-테트라히드로-8H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀-8-온
실시예 3의 니트로 화합물 0.38 그램 (1.0 mmol)을 실시예 2와 유사하게 메탄올 20 ml 중에서 라니 니켈 및 히드라진 수화물로 환원시킨다. 에탄올과 함께 끓인 후, 융점이 섭씨 280도 내지 289도(분해)인 에탄올의 상기 표제 화합물 0.25 그램 (71%)이 생성된다.
<실시예 5>
5-(4-니트로페닐)-9,10,10a,11-테트라히드로-8H-1,3-디옥솔로[4,5-h]피롤로[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
A.
메틸-3-[5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-8-일]-프로페놀레이트
디클로로메탄 및 메탄올의 1:1 혼합물 200 ml 중의 8-포르밀-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀 4.0 그램 (11.8 mmol)의 용액에 트리에틸아민 1.9 ml (13.6 mmol) 및 메톡시카르보닐메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드 5.64 그램 (13.6 mmol)을 교반하면서 잇달아 첨가한다. 실온에서 2시간 후 용매를 현탁액으로부터 제거한 다음, 잔류물을 에탄올 70 ml에 현탁하고, 여과한다. 에탄올 10 ml 및 물 50 ml로 각각 3회 세척한 다음, 흡인 제거한 고형분을 건조한 후, 융점이 섭씨 260도를 초과하는 메틸-3-[5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-8-일]-프로페놀레이트 4.44 그램 (95%)이 생성된다.
B.
5-(4-니트로페닐)-9,10,10a,11-테트라히드로-8H-1,3-디옥솔로[4,5-h]피롤로[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
보란-트리메틸아민 착화합물 2.22 그램 (30.4 mmol)을 무수 디클로로메탄 660 ml 중의 단계 A 이후에 얻어지는 화합물 9.0 그램 (22.9 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 격렬하게 교반하면서 보론 트리플루오라이드 에테레이트 5.0 ml (40.6 mmol)를 한 방울씩 첨가한다. 밤새 교반한 후, 10% Na2CO3 용액 300 ml를 혼합하고, 유기상을 분리하여 일반적인 방식으로 처리작업한다. 잔류물을 관 크로마토그래피(실리카 겔, 용리제 벤젠:에틸 아세테이트=4:0.5)로 정제한다. 융점이 섭씨 170도 내지 172도(분해)인 상기 표제 화합물 0.72 그램 (9%)이 생성된다.
<실시예 6>
5-(4-니트로페닐)-9,10,10a,11-테트라히드로-8H-1,3-디옥솔로[4,5-h]피롤로[1,2-c][2,3]벤조디아제핀[4,5-h]8-온
실시예 5에 의하여 생성되는 조생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트:벤젠=4:1의 보다 극성인 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하면, 융점이 섭씨 251도 내지 253도(분해)인 상기 표제 화합물 1.26 그램 (15%)이 생성된다.
<실시예 7>
5-(4-아미노페닐)-9,10,10a,11-테트라히드로-8H-1,3-디옥솔로[4,5-h]피롤로[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 5의 니트로 화합물 0.68 그램 (1.94 mmol)을 실시예 2에서와 유사하게 라니 니켈/ 히드라진 수화물로 메탄올 중에서 환원시킨다. 50% 에탄올/물의 혼합물로부터 재결정한 후, 융점이 섭씨 153도 내지 155도인 상기 표제 화합물 0.48 그램 (77%)이 생성된다.
<실시예 8>
5-(4-니트로페닐)-9,10,10a,11-테트라히드로-8H-1,3-디옥솔로[4,5-h]피롤로[1,2-c][2,3]벤조디아제핀[4,5-h]8-온
실시예 6에 의하여 얻어지는 화합물을 실시예 2에서와 유사하게 1:1 디클로로메탄/메탄올 중에서 라니니켈/히드라진 수화물로 환원시킨다. 에탄올로부터 재결정한 후, 융점이 섭씨 291도 내지 293도(분해)인 상기 표제 화합물 0.8 그램 (80%)이 생성된다.
<실시예 9>
5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-i][1,2,3]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
A.
8-포르밀-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-히드라존
8-포르밀-4-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀 3.0 그램 (8.9 mmol)을 DMF 18 ml에 현탁시키고, 98% 히드라진 수화물 1.3 ml (26.7 mmol)를 혼합하여 섭씨 110도 내지 120도까지 1시간 동안 가열시킨다. 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 흡인 제거하고, 잔류물을 물로 세척하고, 건조시킨다. 이 조생성물은 DMF-물로부터 80%가 재결정화된다. 융점이 섭씨 221도 내지 223도(분해)인 상기 표제 화합물 2.51 그램 (80%)이 생성된다.
B.
5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-i][1,2,3]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
단계 A이후에 얻어지는 화합물 2.0 그램 (5.7 mmol)을 가볍게 가열하면서 1:1 THF-메탄올에 용해시키고, 교반하면서 물 190 ml 중의 CuSO4˙5H2O 7.0 그램의 용액을 혼합한다. 30분 후 유기용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름 및 물에 용해시킨다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 농축한다. DMF 및 물의 10:1 혼합물로부터 재결정한 후, 융점이 섭씨 257도 내지 258도(분해)인 상기 표제 화합물 1.33 그램 (67%)이 생성된다.
<실시예 10>
5-(4-아미노페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-i][1,2,3]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 2에서와 유사하게 디클로로메탄-메탄올 1:1 혼합물 100 ml 중에서 실시예 9의 니트로 화합물 1.17 그램 (3.35 mmol)을 라니 니켈/히드라진 수화물로 환원시킨다. DMF-물 (10:1)로부터 재결정한 후, 융점이 섭씨 260도(분해)를 초과하는 상기 표제 화합물 0.8 그램 (74%)이 생성된다.
<실시예 11>
10a,11-디히드로-8,8-디메틸-5-(4-니트로페닐)-10H-1,3-디옥솔로[4,5-h]옥사졸로-[3,4-c][2,3]벤조디아제핀
8-히드록시메틸-5-(4-니트로페닐)-8,9-디히드로-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀 1.87 그램 (5.48 mmol)을 아세톤 25 ml에 용해시키고, 37% 염산 0.54 ml (6.67 mmol)를 혼합한다. 30분 후에 반응 혼합물을 식히고, 염산염을 여과한다. 이 염의 디클로로메탄 현탁액을 염이 용해될 때까지 8% NaHCO3 용액 20 ml로 흔든다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조한 다음, 증발시켜 농축한다. 재결정 후에 융점이 섭씨 171도 내지 173도인 상기 표제 화합물 1.7 그램 (81%)이 생성된다.
<실시예 12>
5-(4-아미노페닐)-10a,11-디히드로-8,8-디메틸-10H-1,3-디옥솔로[4,5-h]옥사졸로-[3,4-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 2에서와 유사하게, 메탄올 중의 라니 니켈/히드라진 수화물과 실시예 11의 화합물 1.7 그램 (4.46 mmol)으로부터 융점이 섭씨 133도 내지 135도인 상기 표제 화합물(에탄올: 물=1:1) 1.2 그램 (76%)이 생성된다.
<실시예 13>
10a,11-디히드로-5-(4-니트로페닐)-10H-1,3-디옥솔로[4,5-h]옥사졸로-[3,4-c][2,3]벤조디아제핀-8-온
8-히드록시메틸-5-(4-니트로페닐)-8,9-디히드로-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀 1.0그램의 용액을 교반하면서 트리에틸아민 0.98 ml (7.03 mmol) 및 톨루엔 중의 15.6% 포스겐 용액 2.23 ml (3.52 mmol)와 잇달아 혼합하고 식힌다. 반응 혼합물을 섭씨 25도까지 3시간 동안 가열한다. 조생성물의 침전물을 분리하고, 여과액을 증발시켜 농축하고, 잔류물을 물로 처리한다. 합친 잔류물을 에탄올과 함께 끓여 흡인 제거한 후, 융점이 섭씨 250도(분해)를 초과하는 상기 표제 화합물 0.72 그램 (67%)이 생성된다.
<실시예 14>
5-(4-아미노페닐)-10a,11-디히드로-10H-1,3-디옥솔로[4,5-h]옥사졸로-[3,4-c][2,3]벤조디아제핀-8-온
실시예 13에 의하여 생성되는 니트로 화합물 0.5 그램 (1.36 mmol)을 실시예 2와 유사하게 DMF 중에서 라니 니켈/히드라진 수화물로 환원시킨다. 조생성물을 열 에탄올 4.5 ml 중에서 정제하여 융점이 섭씨 173도 내지 175도인 상기 표제 화합물 0.49그램 (85%)이 생성된다.
<실시예 15>
5-(4-니트로페닐)-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로-[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
A.
5-(4-니트로페닐)-1,3-디옥솔로[4,5-g]-이소크로만
2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-에탄올 36.0 그램 (0.21 mmol)을 문헌[C.A. 105, 1986, 226357]과 유사하게 4-니트로벤즈알데히드 동량과 반응시켜 융점이 섭씨 149도 내지 150도(에탄올)인 상기 표제 화합물 50.7 그램 (81%)을 생성한다.
B.
4,5-메틸렌디옥시-2-(4-니트로벤조일)-페닐아세트산
반응 단계 A 이후에 생성되는 이소크로만 10.0 그램 (33.4 mmol)을 Jones(F. Gatter et al. Il Farmaco 40, 1985, 942-955)에 따라서 융점이 섭씨 237도 내지 239도(메틸 셀로솔브), 수율 46%인 상기 표제 화합물로 산화시킨다.
C.
5-(4-니트로페닐)-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-8(9H)-온
반응단계 B 이후에 생성되는 화합물 5.0 그램 (15.2 mmol)을 섭씨 110도의 메틸 셀로솔브 50 ml에서 2.5시간 동안 98% 히드라진 수화물 5.0 ml와 반응시킨다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 200 ml 및 40% 아세트산 20 ml에 용해시킨다. 유기상을 분리하고, 물로 세척 및 건조한다. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 4.0 그램 (19.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 방치한다. 침전물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 농축한다. 두 고형분 모두 에탄올 60 ml와 함께 가열한 다음, 흡인 제거한다. 융점이 섭씨 292도 내지 294도인 상기 표제 화합물 1.95 그램 (39%)이 생성된다.
D.
5-(4-니트로페닐)-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-8(9H)-티온
단계 C 이후에 얻어지는 화합물 6.5 그램 (20.0 mmol) 및 포스포러스 펜타설피드 7.6 그램 (30.0 mmol)을 피리딘 100 ml에서 섭씨 80도까지 가열한다. 1.5시간후, 반응 혼합물을 물 400 ml에 쏟아 붓고, 용액의 pH를 아세트산으로 6.5로 한다. 침전물을 여과하고, 세척 및 건조한다. 융점이 섭씨 257도 내지 258도(아세톤)인 생성물 4.36 그램(64%)이 생성된다.
5-(4-클로로페닐)-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-8(9H)-티온
5-(4-플루오로페닐)-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-8(9H)-티온
5-(2-플루오로페닐)-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-8(9H)-티온
5-(3-클로로페닐)-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-8(9H)-티온
5-(2-클로로페닐)-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-8(9H)-티온
5-페닐-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-8(9H)-티온
은 A 내지 D상을 거쳐 유사하게 제조된다.
E.
8-(메틸티오)-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로-[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
반응 단계 D 이후에 생성되는 화합물 2.2 그램 (6.45 mmol)을 아세톤 500 ml에 용해시키고, K2CO3 2.22 그램 및 요오드화 메틸 2 ml (32 mmol)와 혼합한다. 약 2일 동안 교반하고, 물에 붓고, 침전물을 분리하여 물로 세척한다. 건조 후에 융점이 섭씨 280도 내지 281도인 생성물 2.0 그램 (87%)이 생성된다.
5-(2-플루오로페닐)-8-(메틸티오)-9H-1,3-디옥솔로-[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
5-(3-클로로페닐)-8-(메틸티오)-9H-1,3-디옥솔로-[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
5-(2-클로로페닐)-8-(메틸티오)-9H-1,3-디옥솔로-[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
8-(메틸티오)-5-페닐-9H-1,3-디옥솔로-[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
은 유사하게 제조된다.
F.
5-(4-니트로페닐)-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
반응 단계 E 이후에 얻어지는 화합물 0.53 그램 (1.50 mmol), 아세트산 하이드라지드 0.22 그램 (3.0 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 0.1 그램을 메틸 셀로솔브 25 ml에서 교반하면서 섭씨 120도까지 가열한다. 45분 후 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 분리한 다음, 물로 세척 및 건조한다. 융점이 섭씨 292도 내지 294도(분해)인 생성물 0.45 그램 (83%)이 생성된다.
<실시예 16>
5-(4-아미노페닐)-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
실시에 15에 의하여 생성되는 니트로 화합물 0.45 그램을 실시예 2와 유사하게 메탄올 중에서 라니 니켈/히드라진 수화물을 사용하여 환원시켜 융점이 섭씨 278도 내지 280도인 생성물 0.40 그램 (97%)을 생성한다.
<실시예 17>
5-(4-니트로페닐)-8-에틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 15와 유사하게, 반응 단계 F 이후에 프로파이온산 하이드라지드와 함께 생성물이 얻어진다. 수율 71%, 융점 섭씨 234도 내지 235도
5-(4-니트로페닐)-8-프로필-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀 (융점 섭씨 124도 내지 126도)
5-(4-니트로페닐)-8-시클로프로필-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀 (융점 섭씨 154도 내지 156도)
5-(4-니트로페닐)-8-n-부틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀 (융점 섭씨 124도 내지 125도)
5-(4-니트로페닐)-8-메톡시메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀 (융점 섭씨 142도 내지 143도)
5-(2-클로로페닐)-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
5-(3-클로로페닐)-8-(메틸)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
5-(2-플루오로페닐)-8-(메틸)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
8-메틸-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
8-에틸-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
8-시클로프로필-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
8-(4-니트로페닐)-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
은 기본적으로 유사한 방식으로 제조된다.
<실시예 18>
5-(4-아미노페닐)-8-에틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 16과 유사하게 실시예 17에 의하여 얻어지는 니트로 화합물을 환원한다. 수율 84%, 융점 섭씨 265도 내지 266도 (에탄올).
5-(4-아미노페닐)-8-프로필-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀 (융점 섭씨 202도 내지 203도, 에틸 아세테이트)
5-(4-아미노페닐)-8-시클로프로필-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀 (융점 섭씨 191도 내지 192도, 에틸 아세테이트/디에틸 에테르)
5-(4-아미노페닐)-8-n-부틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀 (융점 섭씨 186도 내지 187도, 에틸 아세테이트)
5-(4-아미노페닐)-8-메톡시메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀 (융점 섭씨 261도 내지 263도, 에탄올)
8-(4-아미노페닐)-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
은 유사하게 제조된다.
<실시예 19>
5-(4-니트로페닐)-8-(4-피리딜)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 15E에 기재된 메틸티오 유도체를 실시예 15F에서와 유사하게 DMF중의 이소니코틴산 하이드라지드 및 촉매로서 진한 염산과 반응시킨다. 수율 76%, 융점 섭씨 305도 내지 308도(분해).
5-페닐-8-(4-피리딜)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
은 유사하게 제조된다.
<실시예 20>
5-(4-아미노페닐)-8-(4-피리딜)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 19의 니트로 화합물을 실시예 2와 유사하게 환원시킨다. 수율 46%, 융점 섭씨 301도 내지 302도(분해).
<실시예 21>
5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 15E에 의하여 얻어진 메틸티오 화합물 0.53 그램을 실시예 15F에서와 유사하게 DMF 중의 포름산 하이드라지드 0.18 그램 및 촉매로서 진한 염산과 반응시킨다. 용리제로서 클로로포름:메탄올=95:5를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 한 후, 생성물 0.34 그램 (71%)이 생성된다. 융점 섭씨 182도 내지 183도.
5- 페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
은 유사하게 제조된다.
<실시예 22>
5-(4-아미노페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 21에 의하여 얻어지는 니트로 화합물을 실시예 2에서와 유사하게 환원시킨다. 수율 70%. 융점 섭씨 280도 내지 281도(에탄올)
<실시예 23>
5-(4-니트로페닐)-8-(트리플루오로메틸)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 15E에 의하여 얻어지는 메틸티오 화합물 0.53 그램 (1.50 mmol)을 메틸 셀로솔브(R) 25 ml 중에서 히드라진 수화물 1.5 ml와 끓을 때까지 가열시킨다. 1시간 후 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 침전물을 여과한다. 건조한 후, 화합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 교반하면서 트리플루오로아세트산 무수물 0.40 ml를 적하하여 혼합하고, 빙수로 식힌다. 반응 혼합물을 1시간 동안 끓을 때까지 가열하고, 건조 상태까지 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 20분 동안 가열한 후, 용매를 제거한다. 용리제로서 클로로포름:메탄올=95:5를 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 0.27 그램 (43%)을 얻는다. 융점 섭씨 244도 내지 246도 (메탄올).
5-페닐-8-(트리플루오로메틸)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
은 유사하게 제조된다.
<실시예 24>
5-(4-아미노페닐)-8-(트리플루오로메틸)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 23에 의하여 얻어진 니트로 화합물을 실시예 2에서와 유사하게 환원시킨다. 수율 68%, 융점 섭씨 206도 내지 208도 (메탄올).
<실시예 25>
5-(4-니트로페닐)-8-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 15E에 의하여 얻어진 메틸티오 유도체 0.53 그램 (1.50 mmol)을 p-톨루엔술폰산 0.10 그램 및 아미노아세테이트 알데히드 디메틸아세탈 0.32 그램 (3.00 mmol)과 함께 섭씨 120도까지 가열시킨다. 10시간 후 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 중간체 화합물을 여과한다. 이 화합물을 진한 염산 및 에탄올의 1:1 혼합물 20 ml에 용해시키고, 4시간 동안 끓을 때까지 가열한다. 냉각 후, 여과에 의하여 상기 표제 화합물의 염산염이 생성된다. 수율 0.32 그램 (55%), 융점 섭씨 237도 내지 239도.
5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
은 기본적으로 유사한 방식으로 제조된다.
<실시예 26>
5-(4-아미노페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 15E에 의하여 제조된 니트로 화합물을 실시예 2에서와 유사하게 환원시킨다. 수율 0.2 그램(76%), 융점 섭씨 264도 내지 265도 (에탄올).
<실시예 27>
6-(4-아미노페닐)-8-메톡시-3-프로필-11H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
A.
7-브로모-8-메톡시-1-(4-니트로페닐)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-4-온 3.90 그램 (10.0 mmol)을 무수 피리딘에 용해하고, 포스포러스 펜타설피드 5.70 그램 (25.6 mmol)을 혼합한다. 섭씨 80도에서 2시간 후, 혼합물을 얼음 450 그램에 붓고, 1시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과하고, 물로 세척한다. 아세토니트릴로 재결정한 후, 융점이 섭씨 245도 내지 247도인 7-브로모-8-메톡시-1-(4-니트로페닐)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-4-티온 2.88 그램 (71%)이 생성된다.
B.
단계 A의 화합물 2.84 그램 (7.0 mmol)을 무수 DMF 10 ml 및 아세톤 100 ml에 용해시키고, 포테슘 카보네이트 1.93 그램 (14.0 mmol) 및 요오드화메틸 1.75 ml (28.0 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 아세톤을 제거하고, 잔류물을 물 80 ml에 용해시킨다. 침전된 결정을 흡인 제거하고, 물로 세척한다. 아세토니트릴로부터 조생성물을 2회 재결정한다. 융점이 섭씨 225도 내지 227도인 7-브로모-8-메톡시-4-메틸티오-1-(4-니트로페닐)-5H-2,3-벤조디아제핀 1.68 그램 (57%)이 생성된다.
C.
단계 B의 화합물 1.17 그램 (2.78 mmol)을 무수 DMF 40 ml에 용해시키고, 부티르산 하이드라지드 0.73 그램 (8.4 mmol) 및 진한 염산 3방울을 혼합한다. 혼합물을 섭씨 110도 내지 115도에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음 (160 그램) 상에 붓고, 1시간 더 교반한다. 침전된 결정을 흡인 제거하고, 물로 세척한다. 융점이 섭씨 238도 내지 240도인 9-브로모-6-(4-니트로페닐)-8-메톡시-3-프로필-11H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀이 생성된다.
8-메톡시-3-메틸-6-(4-니트로페닐)-11H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
3-에틸-8-메톡시-6-(4-니트로페닐)-11H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
3-시클로프로필-8-메톡시-6-(4-니트로페닐)-11H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
은 기본적으로 유사한 방식으로 제조된다.
D.
단계 C의 화합물 1.0 그램 (2.2 mmol)을 메탄올 80 ml 및 물 3 ml에 용해시키고, 10% Pd/C 촉매 0.8 그램 및 포테슘 카보네이트 0.30 그램 (2.2 mmol)을 첨가한 후, 약 15시간 동안 수소화한다. 촉매를 흡인 제거하고, 여과액을 증발시켜 농축한다. 조생성물을 에틸아세테이트 3ml로부터 재결정하여 융점이 섭씨 192도 내지 194도인 6-(4-아미노페닐)-8-메톡시-3-프로필-11H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀이 생성된다.
6-(4-아미노페닐)-8-메톡시-3-메틸-11H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
6-(4-아미노페닐)-8-메톡시-3-에틸-11H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
6-(4-아미노페닐)-8-메톡시-3-시클로프로필-11H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀
은 기본적으로 유사한 방식으로 제조된다.
<실시예 28>
6-(4-아미노페닐)-8-메톡시-3-메틸-11H-이미다졸[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 27D와 유사하게 9-브로모-8-메톡시-3-메틸-6-(4-니트로페닐)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀으로부터 융점 섭씨 190도 내지 193도 (에틸 아세테이트).
6-(4-아미노페닐)-8-메톡시-2-메틸-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀, 융점 섭씨 255도 내지 260도 (에탄올) (실시예 39의 출발물질)
6-(4-아미노페닐)-8-메톡시-3-n-프로필-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀, 융점 섭씨 183도 내지 185도 (실시예 41의 출발물질)
은 기본적으로 유사한 방식으로 제조된다.
<실시예 29>
9-메틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
5-(4-니트로페닐)-8,9-디히드로-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-8-티온 (실시예 15D) 1.70 그램 (4.99 mmol) 및 2-(1-아미노에틸)-1,3-디옥소란 (문헌: Shinzo Kano i.a.: Heterocycles 26, 1987, 2805) 1.17 그램 (10.0 mmol)을 메틸 셀로솔브 50 ml 중에서 적색 머큐리 옥시드 1.08 그램과 함께 교반하고, 섭씨 120도에서 36시간 동안 가열한다. 혼합물을 여과하고, 부피가 5 ml가 될 때까지 증발시켜 농축한다. 냉각하는 동안에 침전되는 중간체 생성물을 흡인 제거하고, 진한 염산 및 에탄올의 1:1 혼합물 25 ml 중에 용해시키고, 1.5시간 동안 끓을 때까지 가열한다. 냉각한 후, 상기 표제 화합물의 염산염을 단리시킨다.
수율: 0.70 그램(35%), 융점 섭씨 252도 내지 254도.
<실시예 30>
5-(4-아미노페닐)-9-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 29의 화합물의 환원을 실시예 2에 따라 진행한다.
수율: 0.37 그램(62%), 융점 섭씨 165도 내지 166도 (에탄올).
<실시예 31>
8-시클로프로필-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
메틸 셀로솔브 12 ml 중의 2-아미노메틸-2-시클로프로필-1,3-디옥소란 0.42 그램 (2.94 mmol) 및 5-(4-니트로페닐)-8,9-디히드로-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-8-티온 (실시예 15 D) 0.50 그램 (1.107 mmol)의 현탁액을 적색 머큐리 옥시드 0.32 그램 (1.47 mmol)과 함께 섭씨 110도에서 12시간 동안 교반시킨다. 여과 후 혼합물을 부피가 5 ml가 될 때까지 증발시켜 농축하고, 이를 물에 쏟아 붓는다. 침전물을 흡인 제거하고, 진한 염산 및 빙초산의 1:1 혼합물 10 ml에 용해시켜 1.5시간 동안 끓을 때까지 가열한다. 식히는 동안 상기 표제 화합물의 염산염이 침전된다.
수율: 0.35 그램(56%), 융점 섭씨 223도 내지 225도.
<실시예 32>
5-(4-아미노페닐)-8-시클로프로필-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 31에 의하여 제조되는 니트로 화합물을 실시예 2에서와 유사하게 환원시킨다. 조생성물을 관 크로마토그래피로 정제한다 (실리카 겔, 용리제 클로로포름: 메탄올 = 95:5).
수율: 0.25 그램(85%), 융점 섭씨 227도 내지 229도 (에탄올).
<실시예 33>
8-메틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
반응은 실시예 31과 유사하게 적색 머큐리 옥시드 1.27 그램 (5.86 mmol)과 함께 실시예 15D의 티온 화합물 2.0 그램 (5.86 mmol) 및 2-아미노메틸-2-메틸-1,3-디옥소란 (문헌: Jiro Adachi and Nubuhiro Sato: J. Org. Chem. 37, 1972, 221) 1.37 그램 (11.7 mmol)으로부터 진행된다. 단리된 중간체 화합물의 고리를 빙초산 50 ml 중에서 5시간 동안 끓여 폐환시킨다. 건조 상태까지 증발시키고, 잔류물을 10% 소듐 카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기상을 증발시켜 농축한 후, 조생성물을 관 크로마토그래피(실리카 겔, 용리제 클로로포름:메탄올= 95:5)에 의하여 정제한다.
수율: 0.80 그램(38%), 융점 섭씨 220도 내지 222도.
<실시예 34>
5-(4-아미노페닐)-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 34에 의하여 생성되는 니트로 화합물은 실시예 2에서와 유사하게 환원된다.
수율: 0.51 그램(68%), 융점 섭씨 283도 내지 285도 (에탄올)
<실시예 35>
8-메틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀
A.
5-(4-니트로페닐)-8-(프탈이미도메틸)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
THF 7ml 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 1.25 ml (8.05 mmol)의 용액을 실온에서 무수 THF 130 ml 중의 프탈이미드 1.18 그램 (8.05 mol), 8-히드록시메틸-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀 (출발 화합물 III.) 2.60 그램 (7.66 mmol) 및 트리페닐포스핀 2.11 그램 (8.05 mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 혼합물을 이 온도에서 24시간 동안 교반한다. 침전된 생성물을 흡인 제거하고, 에탄올로 세척한다. 더 이상의 정제 없이 추가로 가공될 수 있는 상기 표제 화합물 2.87 그램 (80%)이 생성된다.
B.
8-아미노메틸-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
98% 히드라진 수화물 0.60 ml (11.7 mmol)을 메탄올 75 ml 중의 반응단계 A로부터의 프탈이미도 화합물 1.10 그램 (2.35 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 끓을 때까지 가열한다. 증발시켜 농축한 후, 잔류물을 염화메틸렌 30 ml로 분쇄시키고 여과한다. 여과액을 진공중 증발시켜 농축하고, 잔류물을 물로 결정화한다. 흡인 제거 후, 더 이상의 정제 단계 없이 다음 단계에 적합한 융점이 섭씨 143도 내지 146도인 생성물 0.72 그램 (90%)이 생성된다.
C.
8-아세트아미노메틸-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
단계 B로부터의 아미노메틸 화합물 0.72 그램 (2.13 mmol)을 섭씨 25도에서 아세트산 무수물 6 ml에 용해시키고, 1시간 동안 방치하도록 한다. 용액을 빙수 30 ml로 희석하고, 2시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고 건조한 후, 관 크로마토그래피에 의하여 정제한다 (실리카 겔, 용리제 에틸 아세테이트:벤젠=4:1). 분획을 증발시켜 농축하여 결정질의 물질 0.65 그램이 생성되고, 에탄올로 세척한 후, 융점이 섭씨 205도(분해)인 순수 표제 화합물이 수율 0.56 그램 (70%)으로 얻어진다.
D.
8-메틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀
단계 C의 아세트아미도 화합물 0.40 그램 (1.05 mmol)을 염화 메틸렌 20 ml에 현탁하고, 포스포러스 옥시클로라이드 0.48 ml (5.3 mmol)와 혼합한다. 혼합물을 3시간 동안 끓을 때까지 가열한다. 증발시켜 농축한 후, 잔류물을 염화메틸렌 30 ml에 용해시키고, 소듐 비카보네이트 용액 및 물로 세척하고, 건조한 다음, 여과하고 증발시켜 농축한다. 관 크로마토그래피에 의하여 정제되는 고형 물질 0.38 그램이 생성된다 (실리카 겔, 용리제 클로로포름:메탄올=95:5). 융점이 섭씨 305도 내지 310도(분해)인 순수 표제 화합물 0.32 그램 (84%)이 생성된다.
5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀 (포름산, DCC)
5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀 (포름산, DCC)
8-시클로프로필-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀 (산 염화물)
5-(4-니트로페닐)-8-n-프로필-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀 (산 염화물)
은 상응하는 C 내지 D상을 거쳐, 괄호에 제시된 아실화를 위해 사용된 방법에 의해 유사하게 제조된다.
<실시예 36>
5-(4-아미노페닐)-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 35에 의하여 생성되는 니트로 화합물 (0.30 그램, 0.83 mmol)은 실시예 2에서와 유사하게 환원된다. 융점이 섭씨 282도 내지 284도(분해)인 상기 표제 화합물 0.22 그램 (81%)이 생성된다.
5-(4-아미노페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀
8-시클로프로필-5-(4-아미노페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀
5-(4-아미노페닐)-8-n-프로필-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀
은 유사하게 제조된다.
<실시예 37>
8-에틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀
A.
8-아지도메틸-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀
무수 테트라히드로푸란 100 ml 중의 트리페닐포스핀 2.58 그램 (9.9 mmol) 및 8-히드록시메틸-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀 (출발 화합물 III.) 3.06 그램의 용액에 톨루엔 중의 1.2N 히드라조산 용액 13.5 ml를 혼합하고, 아조디카르복실산-디에틸 에스테르 1.74 ml (9.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 침전된 생성물을 흡인 제거하고, 테트라히드로푸란 및 n-헥산으로 세척한다. 융점이 섭씨 198도 내지 200도인 상기 표제 화합물 2.23 그램 (60%)이 생성된다.
B.
8-에틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀
단계 A로부터의 화합물 1.98 그램 (5.4 mmol)을 무수 THF 100 ml에 용해시키고, 트리페닐포스핀 1.56 그램 (5.94 mmol)을 혼합한 다음, 4시간 동안 교반한다. 용액을 섭씨 -50도까지 냉각하고, THF 3 ml 중의 프로파이온산 무수물 0.78 ml (6.0 mmol)의 용액을 첨가한다. 섭씨 -50도에서 1시간 후에 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 10% 소듐 비카보네이트 용액 및 물로 세척하고, 건조한 후, 증발시켜 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상의 관 크로마토그래피에 의하여 정제한다 (구배: n-헥산:에틸 아세테이트=1:1로 시작하여, 에틸 아세테이트의 비를 일정하게 증가시킴).
에틸 아세테이트 5 ml 중에서 끓인 후, 상기 표제 화합물 및 중간체 화합물 8-프로파이오닐아미노메틸-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀으로 구성되는 물질의 혼합물 0.75 그램을 생성하는 생성물 1.0 그램이 얻어진다.
고리화를 완결하기 위하여 상기 혼합물을 무수 디클로로에탄에 용해시키고, 포스포러스 옥시클로라이드 0.20 ml (2.15 mmol)를 첨가한 후, 2시간 동안 끓을 때까지 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 소듐 비카보네이트 용액으로 세척하고, 건조상태까지 증발시킨다.
융점이 섭씨 243도 내지 245도인 상기 표제 화합물 0.65 그램 (33%)이 생성된다.
<실시예 38>
5-(4-아미노페닐)-8-에틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 37에 의하여 생성되는 니트로 화합물 0.38 그램 (1.0 mmol)을 실시예 2의 염화 메틸렌 및 메탄올의 1:1 혼합물 10 ml 중에서 환원시킨다. 조생성물을 관 크로마토그래피(실리카 겔, 용리제: 클로로포름:메탄올=95:5)에 의하여 정제한다.
융점이 섭씨 135도 내지 138도인 상기 표제 화합물 0.28 그램 (81%)이 생성된다.
<실시예 39>
9-에틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조59[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
p-톨루엔술폰산을 촉매량 첨가한 후, 메틸 셀로솔브 60 ml 중의 2-(1-아미노프로필)-1,3-디옥소란 (문헌:J. Org. Chem. 21, 1956, 115) 0.74 그램 (5.64 mmol) 및 8-메틸티오-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀 (실시예 15, 단계 E) 1.0 그램 (2.82 mmol)의 혼합물을 섭씨 120도에서 48시간 동안 교반시킨다. 냉각한 후, 비변화 메틸티오 화합물을 여과하여 제거하고, 여과액을 부피가 10 ml가 되도록 증발시켜 농축한다. 물 50 ml를 첨가한 후, 축합 단계의 중간체 화합물이 침전하고, 이를 흡인 제거한다. 여과기 잔류물을 에탄올:진한 염산 1:1의 10 ml에 용해시키고, 1.5시간 동안 끓을 때까지 가열한다. 용액을 증발시켜 농축하고, 잔류물을 물 50 ml에 용해시킨다. 소듐 카보네이트로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고, 여과한 후, 증발시켜 농축한다. 잔류물을 관 크로마토그래피(실리카 겔, 용리제: 클로로포름:메탄올=95:5)에 의하여 정제한다. 융점이 섭씨 188도 내지 190도인 상기 표제 화합물 0.38 그램 (36%)이 생성된다.
9-브로모-8-메톡시-3-메틸-6-(4-니트로페닐)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]-벤조디아제핀, 융점: 섭씨 196도 내지 200도
9-브로모-8-메톡시-2-메틸-6-(4-니트로페닐)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]-벤조디아제핀, 융점: 섭씨 265도 내지 268도 (에탄올)
은 유사하게 제조된다 (각 경우 출발물질은 실시예 27B의 화합물임).
<실시예 40>
5-(4-아미노페닐)-9-에틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 39의 니트로 화합물을 실시예 2와 유사하게 염화 메틸렌:메탄올=1:1 중에서 환원시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정한 후, 융점이 섭씨 192도 내지 194도인 상기 표제 화합물 0.14 그램 (41%)이 생성된다.
<실시예 41>
5-(4-트로페닐)-8-프로필-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 염산염
티온 화합물(실시예 15, 단계 D) 0.68 그램 (2.0 mmol), 2-아미노메틸-2-프로필-1,3-디옥소란 (문헌: J. Org. Chem., 37, 1972, 221에서와 유사하게 제조) 0.58 그램 (4.0 mmol) 및 실시예 29의 적색 머큐리 옥시드 0.43 그램 (2.0 mmol)으로부터 제조한다. 섭씨 11도에서 10시간 후, 축합 단계의 중간 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 용리제:클로로포름-메탄올=95:5)로 정제한다. 폐환 반응은 아세트산 및 진한 염산 1:1 혼합물에서 중간 생성물을 가열함으로써 진행된다.
증발시켜 농축한 후, 상기 표제 화합물 0.36 그램이 염산염으로서 생성된다.
수율 42%, 융점 섭씨 200도 내지 201도.
9-브로모-8-메톡시-6-(4-니트로페닐)-3-n-프로필-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀, 융점 섭씨 150도 내지 162도
은 유사하게 제조된다.
<실시예 42>
5-(4-아미노페닐)-8-프로필-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 41의 니트로 화합물을 실시예 2와 유사하게 환원시킨다. 에탄올로부터 재결정한 후, 융점이 섭씨 175도 내지 176도(에탄올로부터)인 상기 표제 화합물 0.27 그램 (89%)이 생성된다.
<실시예 43>
8-에틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 염산염
실시예 41과 유사하게 티온 화합물 (실시예 15, 단계 D) 0.68 그램 (2.0 mmol) 및 2-아미노메틸-2-에틸-1,3-디옥소란 (문헌 J. Org. Chem., 37, 1972, 221에서와 유사하게 제조) 0.53 그램 (4.0 mmol)으로부터 제조한다. 상기 표제 화합물을 염산염 0.32 그램으로 단리시킨다.
수율: 39%, 융점 섭씨 217도 내지 218도.
<실시예 44>
5-(4-아미노페닐)-8-에틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 2에 따라 실시예 43의 니트로 화합물로부터 제조한다. 상기 표제 화합물 0.18 그램이 생성된다. 수율:67%, 융점 섭씨 258도 내지 260도 (에탄올).
<실시예 45>
8,9-디메틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 염산염
상기 표제 화합물은 실시예 29에서와 유사하게 적색 머큐리 옥시드 1.279 (5.86 mmol)와 함께 실시예 15, 단계 D의 티옥소 화합물 2.0 그램 (5.86 mmol) 및 2-(1-아미노에틸)-2-메틸-1,3-디옥소란 (문헌: J.Org. Chem. 37, 1972, 221) 1.54 그램 (11.72 mmol)으로부터 생성된다. 축합 단계는 섭씨 110도에서 약 30시간이 소요된다. 중간 생성물은 실시예 41에서와 같이 크로마토그래피에 의하여 정제한 다음, 에탄올-진한 염산으로 구성된 혼합물 10 ml 중에서 끓여 폐환시킨다. 상기 표제 화합물을 염산염으로 단리한다: 0.52 그램 (22%), 융점 섭씨 240도 내지 243도.
9-브로모-2,3-디메틸-8-메톡시-6-(4-니트로페닐)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀, 융점 :섭씨 190도 내지 193도
은 유사하게 제조된다.
<실시예 46>
5-(4-아미노페닐)-8,9-디메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
실시예 2에 의하여 실시예 45의 니트로 화합물을 환원시킨다. 융점이 섭씨 226도 내지 227도 (에탄올)인 상기 표제 화합물 0.33 그램 (75%)이 생성된다.
<실시예 47>
A.
2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드의 4-니트로벤조일히드라존
4-니트로벤즈하이드라지드 63.4 그램을 1-프로판올 2.5 리터에 도입하고, 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 53.3 그램을 혼합한 뒤, 1시간 동안 환류시킨다. 얼음조에서 냉각한 후, 이를 흡인 제거한다. 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드의 4-니트로벤조일히드라존 104 그램이 생성된다.
2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드의 벤조일히드라존
2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드의 4-브로모벤조일히드라존
은 유사하게 제조된다.
B.
2-(4-니트로벤조일)-4-메톡시벤즈알데히드
2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드의 4-니트로벤조일히드라존 50 그램을 섭씨 8도에서 테트라히드로푸란(분자체 상에서 건조)에 도입하고, 납(IV) 아세테이트 (85%) 99.4 그램을 조금씩 혼합한다. 첨가를 완결한 후, 30분 동안 추가로 교반하고, 흡인 제거한 후, 여과액을 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 통상적인 염 용액으로 잇달아 세척하고, 건조하고, 여과한 후, 증발시켜 농축한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정한 후, 2-(4-니트로벤조일)-4-메톡시벤즈알데히드 22.8 그램이 생성된다.
2-벤조일-4-메톡시벤즈알데히드
2-(4-브로모벤조일)-4-메톡시벤즈알데히드
가 유사하게 제조된다.
C.
1-메톡시-2-(4-메톡시-2-(4-니트로벤조일)페닐)에틸렌
2-(4-니트로벤조일)-4-메톡시벤즈알데히드 10 그램을 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 18 그램과 함께 톨루엔 400 ml 중에 도입하고, 얼음으로 냉각하면서 포테슘-tert-부틸레이트 5.9 그램을 조금씩 혼합한다. 얼음으로 냉각하면서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 3.5시간 교반하고, 물 200 ml를 혼합하고, 1N 염산으로 약산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 통상의 포화 염 용액으로 세척하고, 건조하고, 여과한 후, 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트=1:1 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. E- 및 Z- 형태의 혼합물인 1-메톡시-2-(4-메톡시-2-(4-니트로벤조일)페닐)에틸렌 8.9 그램이 생성된다.
1-메톡시-2-(4-메톡시-2-벤조일페닐)에틸렌
1-메톡시-2-(4-메톡시-2-(4-브로모벤조일)페닐)에틸렌
은 유사하게 제조된다.
D.
2-(4-메톡시-2-(4-니트로벤조일)페닐)아세트산
E- 및 Z- 형태의 혼합물인 1-메톡시-2-(4-메톡시-2-(4-니트로벤조일)에틸렌 ) 6.9 그램을 테트라히드로푸란 310 ml 중에 도입하고, 1N 염산 100 ml를 혼합한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 물 300 ml로 희석하고, 테트라히드로푸란을 섭씨 30도의 조(槽)온도에서 증류하여 제거한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합친 유기상을 물로 세척하고, 건조하고, 여과한 다음, 증발시켜 농축시킨다. 이를 아세톤 300 ml 중에 용해시키고, 섭씨 4도에서 8N 존스 시약 11.8 ml를 적하하여 혼합한다. 첨가가 완결된 후, 이 온도에서 2시간 더 교반하고, 이소프로판올 6 ml를 혼합하고, 다시 15분 동안 교반한다. 물 200 ml로 희석하고, 아세톤을 회전식 증발기로 제거한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합친 유기상을 물로 세척하고, 건조하고, 여과한 후, 증발에 의하여 농축한다.
에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정한 후, 2-(4-메톡시-2-(4-니트로벤조일)페닐)아세트산 6.3 그램이 생성된다.
2-(4-메톡시-2-벤조일페닐)아세트산
2-(4-메톡시-2-(4-브로모벤조일)페닐)아세트산
은 유사하게 제조된다.
E.
8-메톡시-1-(4-니트로페닐)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-4-온
2-(4-메톡시-2-(4-니트로벤조일)페닐)아세트산 7.8 그램에 테트라히드로푸란 200 ml 중에서 80% 히드라진 수화물 2.3 ml를 혼합하고, 실온에서 6시간 동안 교반한다. 밤새 방치한 후, 여기에 물 50 ml를 혼합하고, 회전식 증발기로 테트라히드로푸란을 제거한다. 침전된 2-(4-메톡시-2-(4-니트로벤조일)페닐)아세트산 하이드라지드(4.9 그램)을 흡인 제거하고, 실온에서 2시간 동안 빙초산 37 ml 중에서 교반한다. 물 37 ml로 희석하고, 흡인 제거한다. 융점이 섭씨 282도인 8-메톡시-1-(4-니트로페닐)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-4-온 4.37 그램이 생성된다.
8-메톡시-1-페닐-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-4-온
8-메톡시-1-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-4-온
은 이소부틸 클로로포르메이트와 혼합된 산 무수물을 사용하는 것을 제외하고는, 기본적으로는 유사한 방식으로 제조된다.
F.
8-메톡시-1-(4-니트로페닐)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-4-티온
8-메톡시-1-(4-니트로페닐)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-4-온 4.3 그램을 피리딘 48 ml 중에서 디포스포러스 펜타설피드 2.46 그램과 혼합하고, 섭씨 100도의 조온도에서 2시간 동안 건조 상태의 아르곤 하에서 교반한다. 물로 희석한 다음, 침전된 생성물을 흡인 제거시킨다. 처음에는 에틸 아세테이트:헥산=1:1로, 다음에는 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 8-메톡시-1-(4-니트로페닐)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-4-티온 총 3.13 그램이 생성된다.
8-메톡시-1-페닐-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-4-티온
8-메톡시-1-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-4-티온
은 유사하게 제조된다.
G.
8-메톡시-3-메틸-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
아르곤을 섭씨 60도에서 10시간 동안 통과시키면서 8-메톡시-1-페닐-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-4-티온 500 밀리그램을 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (셀로솔브(R)) 1.5 ml 및 2-아미노메틸-2-메틸-1,3-디옥소란 548 밀리그램 중에서 교반시킨다. 여과 및 저온의 에탄올 및 디이소프로필 에테르로 세척한 후, 에탄올 10 ml에 용해시키고, 진한 염산 10 ml와 혼합하고, 3시간 동안 환류하여 이미노 화합물 550 mg이 생성된다. 물을 첨가하여 pH를 11로 하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, 건조하고, 여과한 후, 증발시켜 농축한다. 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 재결정을 한 후, 융점이 섭씨 140도인 8-메톡시-3-메틸-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 240 밀리그램이 생성된다.
8-메톡시-2-메틸-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
8-메톡시-3-메틸-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
8-메톡시-3-에틸-2-메틸-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
8-메톡시-6-페닐-3-(4-피리딜)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 (상응하는 케탈류는 문헌[Org. Synth. 64, 19,(1986)]에 의하여 제조됨)
8-메톡시-6-페닐-3-(2-피리딜)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 (상응하는 케탈류는 문헌[Org. Synth. 64, 19,(1986)]에 의하여 제조됨)
8-메톡시-6-페닐-3-(3-피리딜)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 (상응하는 케탈류는 문헌[Org. Synth. 64, 19,(1986)]에 의하여 제조됨)
3,6-디페닐-8-메톡시-2-메틸-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
8-메톡시-6-(4-니트로페닐)-3-(2-피리딜)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
8-메톡시-6-(4-니트로페닐)-3-(4-피리딜)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
5-(4-클로로페닐)-8,9-디메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
9-에틸-8-메틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
8-에틸-9-메틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
5-(4-니트로페닐)-8-(4-피리딜)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 (상응하는 케탈류는 문헌[Org. Synth. 64, 19,(1986)]에 의하여 제조됨)
8,9-디메틸-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
은 상응하는 티온으로부터 유사하게 제조된다.
<실시예 48>
2,3-디메틸-6-(4-니트로페닐)-8-메톡시-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
8-메톡시-1-(4-니트로페닐)-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀-4-티온 2.3 그램을 섭씨 110도의 조온도에서 4시간 동안 아르곤을 통과시키면서 2-아미노-3,3-디메톡시부탄 (문헌[J. Org. Chem. 52, (12), 2616]에 따라 3,3-디메톡시부탄-2-온으로부터 환원적 아민화에 의하여 제조) 3 ml와 함께 교반한다. 1N 염산 50 ml를 혼합하고, 물로 100 ml까지 희석하고, 에틸 아세테이트 150 ml로 각각 3회 추출한다. 수성상을 1N 소듐 하이드록사이드 용액으로 염기성으로 하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합친 유기상을 건조, 여과한 후, 증발시켜 농축하고, 잔류물을 염화 메틸렌: 에탄올 10:1인 용리제를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 2,3-디메-8-메톡시-6-(4-니트로페닐)-11H-이미다조[1,2-c]벤조디아제핀 1.5 그램이 생성된다.
6-(4-브로모페닐)-2,3-디메틸-8-메톡시-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
2,3-디메틸-8-메톡시-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
8,9-디메틸-5-(4-플루오로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
은 유사하게 제조된다.
<실시예 49>
A.
6-(4-아미노페닐)-2,3-디메틸-8-메톡시-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
철가루 2.25 그램과 함께 빙초산 33 ml 중의 2,3-디메틸-8-메톡시-6-(4-니트로페닐)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 834 mg을 섭씨 90도로 사전가열된 오일조에서 20분 동안 가열한다. 뜨거울 때 흡인 제거하고, 빙초산으로 재세척한다. 여과액을 증발시켜 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N 소듐 하이드록사이드 용액에 분산시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트와 함께 2회 뒤흔들고, 합친 유기상을 물로 세척한 후, 건조하고 여과한 다음, 증발시켜 농축한다. 이 잔류물을 염화메틸렌 : 에탄올 = 10:1인 용리제를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 증발에 의하여 농축한 상응하는 분획을 에틸 아세테이트/헥산으로 흡수 침전시킨 후, 융점이 섭씨 280도인 6-(4-아미노페닐)-2,3-디메틸-8-메톡시-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 331 mg이 생성된다.
6-(4-아미노페닐)-8-메톡시-3-(2-피리딜)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
6-(4-아미노페닐)-8-메톡시-3-(4-피리딜)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
5-(4-아미노페닐)-9-브로모-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
5-(4-아미노페닐)-8-브로모-9-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
은 유사하게 제조된다.
B.
5-(4-아미노페닐)-8-에틸-9-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
8-에틸-9-메틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 527 mg을 에탄올 11 ml 중에서 시클로헥산 5.4 ml 및 탄소상의 팔라듐 수소화물 (펄만 촉매(Pearlman's catalyst)) 106 mg과 혼합하고, 섭씨 110도의 조온도에서 3시간 동안 교반한다. 촉매를 여과한 후, 증발시켜 농축하고, 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 상응하는 분획을 합치고, 에탄올로부터 재결정을 한 후, 융점이 섭씨 227도 내지 228도인 5-(4-아미노페닐)-8-에틸-9-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀이 생성된다.
5-(4-아미노페닐)-8-(4-피리딜)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
5-(4-아미노페닐)-9-에틸-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
은 유사하게 제조된다.
<실시예 50>
8-메틸-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
5-(4-아미노페닐)-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 200 mg을 테트라히드로푸란 30 ml 중에서 펜틸 아질산염 1.32 ml와 혼합하고, 아르곤 하에서 2시간 동안 환류시킨다. 증발시켜 농축한 후, 염화 메틸렌:에탄올=10:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 8-메틸-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 136 mg이 생성된다.
<실시예 51>
5-(4-클로로페닐)-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
5-(4-아미노페닐)-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 160 mg을 물 2 ml 및 진한 염산 2 ml에 용해시키고, 물 0.5 ml 중의 아질산나트륨 36 mg의 용액으로 섭씨 0도에서 디아조화한다. 섭씨 0도에서 45분 동안 교반을 계속한다. 실온에서 이 용액에 하기와 같이 제조되는 용액을 적가한다: 황산구리 5수화물 256 mg을 물 1 ml 중에서 염화나트륨 87 mg와 혼합하고, 물 0.6 ml 증의 아황산나트륨 68 mg의 용액을 적하하여 혼합한다. 가만히 따라내어 상청액으로부터 백색 침전물을 분리하고, 물로 2회 세척하고, 진한 염산에 용해시킨다. 이 용액을 첨가한 후, 증기조에서 10분 동안 가열하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반시킨다. 물로 희석하고, 암모니아 용액으로 염기성으로 한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조하여 여과한 다음, 증발시켜 농축한다. 염화 메틸렌:에탄올 = 10:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 5-(4-클로로페닐)-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 87 mg이 생성된다.
<실시예 52>
5-(4-플루오로페닐)-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
우선 5-(4-아미노페닐)-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 200 mg을 아르곤 하에서 불화수소-피리딘 착화합물 (1:1) 6 ml 용액에 첨가하고, 아질산나트륨 51 mg을 섭씨 0도 내지 5도에서 첨가한다. 40분 동안 섭씨 5도 내지 10도에서 교반한 후, 염화주석(II) 117 mg 및 테트라부틸암모늄 이수소 트리플루오라이드 190 mg을 조제품에 첨가한다. 섭씨 100도의 조온도까지 3시간 동안 가열한다. 냉각 후에 빙수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 및 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 합친 유기상을 건조하고, 여과하고, 증발시켜 농축한 후, 첫째로 염화 메틸렌:에탄올 = 10:1, 두번째로 아세톤:에틸 아세테이트 = 3:1, 세번째로 염화 메틸렌:에탄올 = 95:5를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 융점이 섭씨 190도인 5-(4-플루오로페닐)-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 106 mg이 생성된다.
<실시예 53>
9-브로모-8-메틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
8-메틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 900 mg을 디메틸포름아미드 10 ml 중에서 N-브로모숙신이미드 441 mg과 혼합하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 물 40 ml로 희석한 후, 침전 생성물을 흡인 제거하여 9-브로모-8-메틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 900 mg이 생성된다.
8-브로모-9-메틸-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
2-브로모-8-메톡시-3-메틸-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
2-브로모-8-메톡시-6-페닐-3-(3-피리딜)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
8,9-디브로모-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 (과량의 N-브로모숙신이미드 사용),
3-브로모-8-메톡시-2-메틸-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
8-아이오도-5-(4-니트로페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
은 N-아이오도숙신이미드를 사용하여 유사하게 제조된다.
<실시예 54>
2-아세틸-3-(3-피리딜)-8-메톡시-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
우선 2-브로모-3-(3-피리딜)-8-메톡시-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 82 mg을 톨루엔 3 ml 및 디메틸포름아미드 0.5 ml 중에서 (1-에톡시비닐)트리부틸스탄난 650 mg 및 팔라듐(O)테트라키스트리페닐포스핀 10 mg과 혼합하고, 섭씨 120도의 조온도까지 4시간 동안 가열한다. (1-에톡시비닐)트리부틸스탄난 및 팔라듐(O)테트라키스트리페닐포스핀 10 mg을 다시 첨가하여 조온도 섭씨 120도까지 10시간 동안 가열한다. 냉각한 후, 1N 염산 2 ml를 혼합하고, 10분 동안 교반한 다음, 암모니아로 염기성으로 하고, 에틸 아세테이트로 뒤흔든다. 에틸 아세테이트 상을 물 및 포화된 통상의 염으로 세척하고, 건조하고, 여과한 다음, 증발시켜 농축한다. 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피한 후, 2-아세틸-3-(3-피리딜)-8-메톡시-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 20 mg이 생성된다.
2-비닐-3-(3-피리딜)-8-메톡시-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
9-프로피닐-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
은 Cu(I) 공촉매를 첨가함으로써 유사하게 제조된다.
<실시예 55>
9-브로모-8-메틸-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 120 mg을 섭씨 -78도의 테르라히드로푸란 15 ml 중에서 부틸리튬 (헥산, 1몰) 0.36 ml와 혼합하고, 15분 동안 교반한다. 이 온도에서 디메틸포름아미드 0.6 ml를 혼합하고, 15분 동안 교반한다. 실온에서 교반한 후, 물과 혼합하고, 테트라히드로푸란을 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증류하여 제거한 후, 용리제로서 디클로로메탄:에탄올=95:5을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 9-포르밀-8-메틸-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c] [2,3]벤조디아제핀 46 mg이 생성된다.
9-(1-히드록시프로프-1-일)-8-메틸-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
9-에틸-8-메틸-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
9-메톡시메틸-8-메틸-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
은 기본적으로 유사한 방식으로 제조된다.
<실시예 56>
9-아이오도-8-메틸-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 100 mg을 제공하여 톨루엔 4 ml 및 에탄올 1.5 ml에 용해시킨다. 디에틸-3-피리딜-보란 54 mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) 20 mg 및 2M Na2CO3 용액 0.8 ml를 첨가하고, 섭씨 110도에서 3시간 동안 교반한다. 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기상을 증발시켜 농축한다. 이 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄:에탄올=95:5를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 8-메틸-5-페닐-9-(3-피리딜)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c]벤조디아제핀 13 mg이 생성된다.
9-(3-피리딜)-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀은 9-아이도오-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀으로부터 유사하게 제조된다.
<실시예 57>
9-아이오도-8-메틸-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀 100 mg을 섭씨 100도에서 2시간 동안 디메틸포름아미드 2 ml, 트리에틸아민 0.03 ml, 디에틸 포스파이트 0.032 ml (30 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) 15 mg 중에서 교반한다. 물 10 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 증발시켜 농축된 유기상을 용리제로서 디클로로메탄:에탄올=95:5를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 8-메틸-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀-9-포스폰산 디에틸 에스테르 10 mg이 생성된다.

Claims (6)

  1. 화학식 I 의 화합물, 그들의 이성질체 또는 생리학적으로 상용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬, 니트로, 할로겐, 시아노, -NR8R9기, -O-C1-4 알킬, -CF3, OH 또는 C1-C 6 알카노일옥시를 의미하고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, C1-C6 알콕시, 히드록시, 티오시아나토, C1-C6 알킬티오, 시아노, COOR12, PO3R13 R14, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시,
    C1-4 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환된 C2-6 알키닐,
    C1-4 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환된 C2-6 알케닐,
    할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, NR10 -R11에 의하여 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    C3-7 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤타릴기를 의미하고,
    R8 및 R9는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬 또는 -CO-C 1-6 알킬기를 의미하고,
    R10 및 R11는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알카노일을 의미하거나, 또는 질소 원자와 함께 다른 산소, 황 또는 질소 원자를 함유할 수 있으며 치환가능한 5 내지 7원의 포화된 헤테로사이클을 형성하고,
    R12, R13, R14는 동일하거나 상이하며, H 또는 C1-C6 알킬을 의미하고,
    X는 수소 또는 할로겐을 의미하고,
    Y는 C1-6 알콕시를 의미하거나, 또는 X 및 Y는 함께 -O-(CH2)n-O-를 의미하고,
    n은 1, 2 또는 3을 의미하고,
    A는 질소와 함께 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 산소 원자 및(또는) 1 또는 2개의 카르보닐기를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 5원 헤테로사이클을 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    5-(4-아미노페닐)-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3] 벤조디아제핀,
    5-(4-아미노페닐)-8-시클로프로필-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h][1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀,
    6-(4-아미노페닐)-8-메톡시-3-프로필-11H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀,
    6-(4-아미노페닐)-8-메톡시-3-에틸-11H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀,
    6-(4-아미노페닐)-8-메톡시-3-시클로프로필-11H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c][2,3]벤조디아제핀,
    5-(4-아미노페닐)-9-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    5-(4-아미노페닐)-8-시클로프로필-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    5-(4-아미노페닐)-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    8-시클로프로필-5-(4-아미노페닐)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[3,4-c][2,3]벤조디아제핀,
    5-(4-아미노페닐)-9-에틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    5-(4-아미노페닐)-8,9-디메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    8-메톡시-3-메틸-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    8-메톡시-2-메틸-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    8-메톡시-3-메틸-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    8-메톡시-6-페닐-3-(4-피리딜)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    8-메톡시-6-페닐-3-(2-피리딜)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    8-메톡시-6-페닐-3-(3-피리딜)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    2,3-디메틸-8-메톡시-6-페닐-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    6-(4-아미노페닐)-2,3-디메틸-8-메톡시-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    6-(4-아미노페닐)-8-메톡시-3-(2-피리딜)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    6-(4-아미노페닐)-8-메톡시-3-(4-피리딜)-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    5-(4-아미노페닐)-8-(4-피리딜)-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    5-(4-아미노페닐)-9-에틸-8-메틸-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀,
    8-메틸-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀.
  3. a) 하기 화학식 II 의 화합물을
    α) Z=COOC1-6 알킬기를 R3-N=C=O와 반응시켜 A가 -CO-NR3-CO-를 의미하는 화합물을 제조하거나,
    β) Z=CH2OH 또는 -CH2-NHR3를 포스겐과 반응시켜 A가 -CH2-O-CO- 또는 -CH2-NR3-CO-를 의미하는 화합물을 제조하거나,
    γ) Z=-CH2OH를 R3-CO-R4와 반응시켜 A가 -CH2-O-CR3 R4 를 의미하는 화합물을 제조(여기서, R3 및 R4 는 상술한 의미를 갖는다.)함으로써
    고리화하거나,
    b) 하기 화학식 III 또는 IV의 화합물을
    α) Z' = -CH=CH-COOC1-6 알킬을 보란-트리메틸아민 착화합물 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 반응시켜 A가 -(CH2)3- 및 -(CH2)2-CO-를 의미하는 화합물을 제조하거나,
    β) Z'= -CH=N-NH2를 황산구리의 존재하에 반응시켜 A가 =CH-N=N-를 의미하는 화합물을 제조하거나,
    γ) Z'=-S-C1-4 알킬을 히드라진 수화물 및 산 무수물과 반응시키거나 또는 산 하이드라지드와 반응시켜 A가 =N-N=CR3-를 의미하는 화합물을 제조하거나,
    δ) Z'=-S-C1-4 알킬을 α-아미노아세탈과 반응시켜 A가 =N-CR3=CR4-를 의미하는 화합물을 제조하거나,
    ζ) Z'= CH2OH를 CH2NH2로 전환하고 아실화 및 고리화하여, A가 =CH2 -N=CR3-를 의미하는 화합물을 제조함으로써
    고리화하거나, 또는
    c) 화학식 V 의 화합물을
    α-아미노아세탈, α-아미노케탈, H2N-CH2-C≡C-R3와 반응시키거나 또는 암모니아 및 α-할로케톤과 반응시키고, 이어서 임의로 니트로기 R1 및(또는) R2를 환원시키고, 아미노기를 아실화 또는 알킬화하거나 또는 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 전환하거나 또는 탈아민화하거나, 또는 니트로기를 환원시킴과 동시에 또는 연속하여 X를 탈할로겐화하거나, 또는 수소를 할로겐으로 치환하거나, 또는 할로겐을 다른 할로겐, -PO3R13R14, 시아노, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, 히드록시, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, C1-6 티오알킬, COOR12 으로 치환하거나, 또는 Y를 재에스테르화하거나, 또는 이성질체를 분리하거나, 또는 염을 형성하는 것이 특징인
    제 1항의 상기 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III >
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    (상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 상술한 의미를 갖는다.)
  4. 하기 화학식 IIa 및 IIIa 의 화합물, 그 이성질체 및 염.
    <화학식 IIa>
    <화학식 IIIa>
    상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 상술한 의미를 갖고,
    Z"는 -CH2OH, -CHO, -COO-C1-6 알킬, CH2NHR3 또는 COO-C1-6 알킬을 의미하며,
    R3는 상술한 의미를 갖는다.
  5. 하기 화학식의 화합물, 그의 이성질체 또는 생리학적으로 상용가능한 염.
    상기 식에서, R1은 수소, 2-클로로, 3-클로로, 4-클로로, 2-플루오로, 4-플루오로 또는 4-니트로이다.
  6. 8,9-디메틸-5-페닐-11H-1,3-디옥솔로[4,5-h]이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀
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