KR20100103824A - 약학적 조성물 - Google Patents

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KR20100103824A
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칼-마그누스 안데르슨
요한나 쿠바른스트롬
조나스 베르겐
마리타 닐슨
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카로 바이오 아베
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Abstract

어떤 타이로이드 호르몬 수용체-결합 화합물이 염기성 충전제와 함께 제제화되는 조성물이 개시된다. 이러한 제제는 부반응 생성물의 형성을 방지하는 역할을 한다. 상기 조성물은 과립 또는 선택적으로 장용 코팅된 정제로 형성될 수 있다.

Description

약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약리 활성 성분들이 분해로부터 보호되는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화합물 1A는 하기와 같은 구조를 가진다:
[화합물 1A]
Figure pct00001
.
상기 화합물 1A는 WO 01/60784(IUPAC명 3-[[3,5-디브로머-4-[4-하이드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로파논산)에 개시되어 있다. 상기 화합물 1A 및 이와 관련된 화합물 계열은 타이로이드 호르몬 수용체, 특히 TRβ 수용체의 작용제(agonist)로서 개시되어 있다. 이러한 화합물들은 대사기능 장애 관련 질환 또는 트리아이오도타이로닌(T3) 조절 유전자의 발현에 의존하는 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 이러한 질병들은, 예를 들면, 비만, 고지혈증, 동맥경화증, 심부정맥, 우울증, 골다공증, 갑상선기능 저하증, 갑상선종, 갑상선암, 뿐만 아니라 녹내장 및 울혈성 심부전증을 포함한다. 화합물 1A 및 이와 관련된 화합물들의 제제는 WO 2007/110226에 개시되어 있다.
화합물 1A를 함유하는 어떤 조성물은 장기간 보관시 변색되는 경향을 갖는데, 이는 오랜 기간이 지나면 조성물이 분해됨을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 또한, 상기 조성물의 상당한 분해, 특히, 활성성분인 화합물 1A의 분해는 상기 조성물이 상온에서 보관될 때 급속히 분해가 일어나므로, 상기 조성물을 분해가 일어나는 허용할 수 없는 상태 없이 보관하고자 한다면 냉동이 필요함이 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 타이로이드 호르몬 수용체-결합 화합물, 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자 및 약학적 부형제의 혼합물을 포함하는 경구투여용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 대사기능 장애 관련 질환 또는 트리아이오도타이로닌(T3)-조절 유전자 발현에 의존하는 질환의 예방, 억제 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (i) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물:
[화학식 1]
Figure pct00002
(여기서:
R1은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1 -6 알킬 및 C3 -7 싸이클로알킬로부터 선택되고;
X는 산소(-O-), 또는 메틸렌(-CH2-)이고;
R2 및 R3는 동일 또는 상이하고, R2 및 R3는 할로겐 또는 C1 -4 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R5는 수소 또는 C1 -4 알킬이고; 및
R6는 수소, 또는 알카노일 또는 아로일 그룹, 또는 R6가 수소인 경우 자유 페놀 구조를 발생시키는 생물학적 전환이 가능한 다른 그룹이다.);
(ii) 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자; 및
(iii) 선택적으로 1 또는 2 이상의 약학적 부형제;의 혼합물을 포함하되, 상기 성분 (ii)는 상기 혼합물 중 적어도 1 중량%인 경구투여용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은,
a. 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자와 결합제를 선택적으로 혼합하는 단계;
b. 성분 (i)을 용매에 용해시키는 단계;
c. 상기 단계 (b)에서 제조된 성분 (i)이 용해된 용매와 선택적 단계 (a)에서 결합제와 선택적으로 혼합된 성분 (ii)를 혼합하여 습윤체를 형성시키는 단계;
d. 상기 단계 (c)에서 제조된 습윤체를 선택적으로 과립화하는 단계;
e. 상기 단계 (c)에서 제조된 습윤체 또는 선택적인 단계 (d)에서 제조된 과립을 건조하는 단계;
f. 선택적으로 상기 혼합물을 분쇄하는 단계;
g. 선택적으로 붕해제를 첨가하여 혼합하는 단계;
h. 선택적으로 윤활제를 첨가하여 혼합하는 단계;
i. 상기 혼합물을 정제로 형성시키는 단계;
j. 선택적으로 상기 정제에 비활성 코팅을 입히는 단계; 및
k. 상기 정제에 장용 코팅을 입히는 단계;를 포함하는 상기 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은, 상기 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 대사기능 장애 관련 질환 또는 트리아이오도타이로닌(T3)-조절 유전자 발현에 의존하는 질환의 예방, 억제 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 타이로이드 호르몬 수용체-결합 화합물에 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자를 첨가하여 약학적 조성물을 제조함으로써, 약리 활성 성분들이 분해로부터 보호되는 효과를 나타내므로, 대사기능 장애 관련 질환 또는 트리아이오도타이로닌(T3)-조절 유전자 발현에 의존하는 질환의 예방, 억제 또는 치료용 약학적 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 바로 제조된 화합물 1A 시료의 HPLC 기록을 나타낸다;
도 2는 4주간 보관한 후의 실시예 1의 시료 1의 HPLC 기록을 나타낸다;
도 3은 4주간 보관한 후의 실시예 1의 시료 2의 HPLC 기록을 나타낸다;
도 4는 4주간 보관한 후의 실시예 1의 시료 3의 HPLC 기록을 나타낸다;
도 5는 4주간 보관한 후의 실시예 1의 시료 4의 HPLC 기록을 나타낸다;
도 6은 4주간 보관한 후의 실시예 1의 시료 5의 HPLC 기록을 나타낸다;
도 7은 4주간 보관한 후의 실시예 1의 시료 6의 HPLC 기록을 나타낸다;
도 8은 4주간 보관한 후의 실시예 1의 시료 7의 HPLC 기록을 나타낸다;
도 9는 4주간 보관한 후의 실시예 1의 시료 8의 HPLC 기록을 나타낸다;
제1측면에 따라서, 본 발명은
(i) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 용매 화합물:
Figure pct00003
(여기서:
R1은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1 -6 알킬 및 C3 -7 싸이클로알킬로부터 선택되고;
X는 산소(-O-), 또는 메틸렌(-CH2-)이고;
R2 및 R3는 동일 또는 상이하고, R2 및 R3는 할로겐 또는 C1 -4 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R5는 수소 또는 C1 -4 알킬이며; 및
R6는 수소, 또는 알카노일 또는 아로일기, 또는 R6가 수소인 경우 자유 페놀 구조를 발생시키는 생물학적 전환이 가능한 다른 기임.);
(ii) 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자(basic particulate solid); 및
(iii) 선택적으로 1 이상의 약학적 부형제;의 혼합물을 포함하되, 상기 성분 (ii)는 혼합물 중 적어도 1 중량%로 구성되는, 경구 투여에 적합한 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물은 화합물 1A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물이다.
화학식 1의 화합물 및 혼합물 전체 중량에 대하여 1중량% 이상의 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자, 특히 칼슘 탄산염의 혼합물을 포함하는 조성물이, 염기성 고체입자가 포함되지 않은 제제, 특히 WO 2007/110226호에 개시된 것과 같은 조성물에 비해 상기 조성물의 분해를 확연히 감소시키는 것이 놀랍게도 발견되었다. 칼슘 탄산염과 혼합된 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물은 특히 장기간 및/또는 상온에서 보관할 때, 향상된 저장 안정성을 갖는 것이 발견되었다. 이와 대조적으로 만니톨과 같은 다양한 다른 약학적 부형제들은 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물의 안정성에 해로운 영향을 미친다. 특히, 약학적 조성물이 칼슘 탄산염과 같은 약학적으로 허용 가능한 염기성 고체입자를 포함할 때 투여 형태의 제조 중에 분쇄되는 화학식 1의 화합물 조차도 상당히 분해되지 않는다는 것이 발견되었다. 분쇄된 조성물에 있어서 분해는 중요한 문제가 되는 것이 입증되었다. 본 명세서에서 사용된 용어 "분쇄된(milled)"은 분쇄기(mill) 또는 다른 연마기(grinder)로 고체를 갈아 미세분말을 만드는 것을 의미한다.
화합물 1A의 주요한 분해 생성물은 ß-케토 카르복시산 기능기의 탈카르복시화 반응으로부터 아세트아마이드(화합물 2A)가 형성되는 것으로 밝혀졌다. 또한, 화합물 1A를 포함하는 약학적 조성물이 칼슘 탄산염을 포함할 때, 화합물 2A의 형성은 상당히 느려짐이 밝혀졌다.
본 명세서에서 사용된 용어 "염기성 고체입자"는 정제수에서 알칼리성의 pH를 제공하는 입자성 고체를 의미한다. 상기 입자성 고체는 정제수에서 분산되거나 용해될 때 알칼리성의 pH를 제공할 수 있다. 바람직하게는, 정제수 내의 10 중량%의 염기성 고체입자는 7.0 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 7.5, 및 특히 적어도 8.0의 pH를 제공한다. 바람직하게는, 정제수 내의 10 중량%의 염기성 고체입자는 적어도 8.0, 바람직하게는 8.0 내지 12.0, 및 특히 8.0 내지 10.0의 pH를 제공한다. 본 명세서에서 사용된 "산성(acidic)"은 물에서 산성의 pH를 제공하는 물질에 관한 것이다. 예를 들면, 정제수에서 분산되거나 용해될 때 7.0 미만, 바람직하게는 6.5 미만, 및 특히 6.0 미만의 pH를 제공하는 물질. 중성 물질은 물에서 중성 pH를 제공하는 물질, 즉 정제수에서 분산되거나 용해될 때 약 7.0의 pH를 제공하는 물질이다. 상기 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자는 알칼리 금속(1족) 또는 알칼리 토금속(2족) 염일 수 있다. 대응하는 음이온은 예를들면 3.6 보다 큰 pKa 값을 가지는 산으로부터 유도된 음이온일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "충전제(filler)"는 대량의 약학적 제조를 하기 위해 사용되는 고체입자 물질에 관한 것이다.
바람직한 염기성 고체입자는 예를 들면, 아세트산염 및 시트레이트을 포함하는 1족 및 2족 금속 탄산염, 중탄산염 및 카르복시산염을 포함한다. 어떤 황산염, 인산염 및 수소 인산염이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기성 고체입자는 1족 또는 2족 금속 탄산염 또는 중탄산염이다. 적합한 염기성 고체입자의 예로는 나트륨 탄산염, 칼륨 탄산염, 마그네슘 탄산염, 칼슘 탄산염, 나트륨 중탄산염, 칼륨 중탄산염, 마그네슘 중탄산염 및 칼슘 중탄산염을 포함한다. 추가적인 염기성 고체입자는 염기성 점토, 예를 들면 아타풀지트(attapulgite); 활석(talc); 칼슘 황산염; 마그네슘 알루미늄 규산염과 같은 염기성 규산염; 산화마그네슘과 같은 염기성 산화물; 나트륨 또는 칼륨 시트레이트; 및 옥수수 전분과 같은 염기성 전분을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자의 적절한 다른 예들은 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition (2006), published by McGraw-Hill Medical, New York, USA]에 기재되어 있다. 특히 바람직한 염기성 고체입자는 칼슘 탄산염 및 마그네슘 탄산염을 포함한다. 정제수 내 칼슘 탄산염의 10 중량% 분산은 약 8.3의 pH를 제공한다. 상기 조성물은 하나 이상의 염기성 고체입자를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자는 상기 조성물의 분해를 약화시키기에 충분한 수준으로 존재한다. 이러한 약화를 달성하는데 충분한 특정 수준은, 적어도 부분적으로, 정제 또는 다른 고형 투여 형태의 전체 조성물에 의존한다. 어떤 매트릭스에서는, 화합물 1A와 같은 화학식 1의 화합물에 대하여 과량의 염기성 고체입자를 주기에 충분한 낮은 로딩(loading)으로 충분할 것이나, 더 높은 수준의 염기성 고체입자의 사용이 바람직하다. 본 발명에서는 1%부터 포함하는 경구 투여 제형이 포함된다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자는 상기 혼합물 중 적어도 5 중량%, 예를 들면 적어도 10 중량%, 예를 들면 적어도 20 중량%, 예를 들면 적어도 40 중량%, 예를 들면 적어도 50 중량%, 예를 들면 적어도 60 중량%, 예를 들면 적어도 70 중량%로 구성된다. 어떤 실시형태에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자는 상기 혼합물 중 적어도 80 중량%로 구성된다. 다른 실시형태에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자는 혼합물 중 10 내지 20 중량%로 구성된다. 상기 조성물이 상기 혼합물에 첨가되는 코팅과 같은 추가적인 구성 요소를 포함하는 실시형태에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자는 바람직하게 전체 조성물 중 적어도 10 중량%, 20 중량%, 예를 들면 적어도 40 중량%, 예를 들면 적어도 50 중량%, 예를 들면 적어도 60 중량%로 구성된다. 상기 조성물이 상기 혼합물에 첨가되는 추가적인 구성 요소를 포함하는 어떤 실시형태에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자는 전체 조성물 중 적어도 70 중량%, 예를 들면 전체 조성물 중 적어도 80 중량%로 구성된다. 바람직하게 상기 염기성 고체입자는 상기 조성물에서 충전제로서 존재한다. 만약 원한다면 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자 외의 충전제가 존재할 수 있다. 본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 조성물, 특히 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물을 포함하는 혼합물은, 상기 염기성 고체입자 이외의 충전제, 예를 들면 산성 또는 중성 충전제가 실질적으로 없다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물, 특히 상기 혼합물은 1 이상의 중성 충전제를 함유한다.
다른 일반적인 약학적 충전제들은 염기성 고체입자처럼 조성물의 분해를 약화시키는 효과가 없다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 특히, 만니톨 및 칼슘 수소 인산염(예를 들면 무수물)은 상기 조성물의 안정성에 해로운 영향을 미친다는 것이 밝혀졌다. 바람직하게는, 상기 조성물, 특히 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물을 포함하는 상기 혼합물은 만니톨, 수크로오즈, 글루코오즈, 덱스트로오즈, 락토오즈, 자일리톨, 프락토오즈, 솔비톨, 칼슘 인산염 및/또는 칼슘 황산염이 실질적으로 없다. 어떤 실시형태에 있어서, 본 발명의 상기 조성물은 미정질 셀룰로오즈가 실질적으로 없고; 다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 미정질 셀룰로오즈를 함유할 수 있다. 예를 들면, 상기 혼합물 내의 상기 충전제들은 염기성 고체입자 10~20 중량% 및 미정질 셀룰로오즈 80~90 중량%를 포함할 수 있다.
상기 혼합물의 특정성분을 가리킬 때 본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로 없음"은 상기 혼합물이 혼합물의 총 중량에 대하여 상기 성분을 5 중량% 미만으로 함유하는 것을 의미하고, 바람직하게는 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만, 특히 혼합물의 총 중량에 대하여 상기 성분을 0.3 중량% 미만으로 함유하는 것을 의미한다. 예를 들면, 상기 혼합물은 혼합물의 총 중량에 대하여 상기 성분을 0.1 중량% 미만으로 함유할 수 있고, 어떤 실시형태에 있어서 상기 혼합물은 혼합물의 총 중량에 대하여 상기 성분을 0.01 중량% 미만으로 함유할 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물 및 염기성 고체입자에 추가적으로, 본 발명의 조성물의 혼합물은 1 이상의 추가적인 약학적 부형제를 포함할 수 있다. 바람직한 추가적인 약학적 부형제는 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물의 안정성에 해로운 영향을 주지 않아야 한다. 상기 추가적인 약학적 부형제는 바람직하게 중성 또는 염기성이다. 1 이상의 추가적인 약학적 부형제는 1 이상의 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함할 수 있다. 대표적인 결합제는 말토덱스트린을 포함한다. 바람직하게, 상기 결합제는 말토덱스트린이다. 대표적인 붕해제는 카르복시메틸 셀룰로오즈염(크로스카멜로오즈 나트륨과 같이 상업적으로 이용가능한 나트륨염), 카르복시메틸 전분 유도체(예를 들면 프리모젤(Primojel)과 같이 상업적으로 이용가능한 나트륨염), 및 전분(예를 들면 마이디스 녹말(Maydis amylum)과 같이 상업적으로 이용가능한 전분)을 포함한다. 바람직하게, 상기 붕해제는 카르복시메틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 전분 유도체 또는 전분이다. 바람직하게, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 상기 조성물에 1 이상의 말토덱스트린, 크로스카멜로오즈 나트륨, 프리모젤, 마이디스 녹말 및 마그네슘 스테아레이트가 존재할 때 화학식 1의 화합물의 안정성에 해로운 영향을 끼치지 않았다. 일실시형태에 있어서, 상기 조성물은 화학식 1의 화합물, 칼슘 탄산염, 말토덱스트린, 카르복시메틸 셀룰로오즈 및 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 포함한다.
일실시형태에 있어서는 본 발명의 혼합물에 존재할 수도 있으나, 본 발명의 다른 일실시형태에 있어서는 상기 혼합물에 없는 것이 바람직한 성분들로는 셀룰로오즈 에테르(예를 들면 상표명 Hypromellose 6으로 이용가능한 전분의 2-하이드록시프로필메틸 에테르); 만니톨; 셀룰로오즈; 락토오즈 일수화물; 칼슘 수소 인산염 무수물; 제2인산칼슘(2 수화물); 프리젤라틴화전분과 같은 전분; 젤라틴; 실리카; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 및/또는 트리에틸 시트레이트를 포함한다. 어떤 산성 부형제는 화학식 1의 화합물과 혼합될 때 조성물의 안정성에 해로운 영향을 미치는 것이 밝혀졌다. 상기 혼합물은 산성 부형제가 실질적으로 없을 수 있다.
상기 조성물은 활성 성분이 용매와 혼합되는 공정으로 제조될 수 있다. 극미량의 용매가 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 제1 측면의 어떤 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 항산화제를 포함할 수 있다. 적절한 항산화제는, 예를 들면, 나트륨 아스코베이트를 포함한다. 그러나 산성 항산화제의 존재는 조성물의 안정성에 해로울 수도 있다. 그러므로, 본 발명의 어떤 실시형태에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물을 포함하는 혼합물은 항산화제, 특히 산성 항산화제가 실질적으로 없다.
나아가, 바람직한, 본 발명의 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 코어(core) 및 코팅을 포함하는 고상의 투여 형태(예를 들면 정제 또는 캡슐)로 형성된다. 바람직하게는, 상기 투여 형태는 정제이다. 일실시형태에 있어서 상기 조성물은 코팅된 정제이며, 이때 성분 (i), (ii) 및 선택적인 성분 (iii)의 혼합물은 상기 정제의 코어에 존재한다. 성분 (i)은 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자와 혼합되기 전후에 분쇄될 수 있다.
다양한 부형제들은 투여 형태의 코어 내에서 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물과 함께 혼합되지 않을 때, 조성물 내에서 상기 부형제의 존재는 용인될 수 있음이 밝혀졌다. 예를 들면, 다양한 부형제들이 코팅 성분으로서 존재할 때 이들은 코어 내에 존재하는 화학식 1의 화합물의 안정성에 해로운 영향을 미치지 않음이 밝혀졌다. 예를 들면, 트리에틸 시트레이트는 상기 조성물의 안정성에 부정적인 영향 없이 코팅에 존재할 수 있지만, 정제의 코어 내에서 트리에틸 시트레이트의 존재는 상기 조성물의 분해를 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 상기 코팅은, 1 이상의 메타아크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1), 활석(마그네슘 규산염), 트리에틸 시트레이트 및 Opadry® AMB(코팅 재료 Colorcon사, PA, USA)를 포함한다. 화학식 1의 화합물을 가지는 코어를 포함하는 조성물의 코팅 내에 스테아르산, Opadry® AMB, 구연산 및 활석의 존재는 안정성에 해로움이 발견되지 않았다.
일실시형태에 있어서, 상기 조성물은 장용 코팅이 제공된다. 바람직하게는, 상기 조성물은 장용 코팅된 정제이다. 장용 코팅은 그러한 목적으로 생산된 상업적으로 이용가능한 어떤 중합체를 사용하여 형성되는 것이 바람직하다. 이러한 중합체의 예로는, 아크릴레이트, 메타아크릴레이트 또는 이의 공중합체를 기반으로 한 중합체(예를 들면 품명 Eudragit®(Degussa/Roehm)로 시판되는 것과 같은 다양한 장용 코팅 중합체), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트, 하이드록시메틸 셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트 및 카르복시메틸에틸셀룰로오즈가 언급될 수 있다. 다른 pH의 범위에서 용해되는 서로 다른 코팅들이 다른 적용에 사용될 수 있다. 구체적인 실시형태에 있어서, 상기 장용 코팅은 메타아크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 이러한 공중합체의 구성성분 단량체는 1:1의 비율로 존재할 수 있다. 상기 장용 코팅은 또한 활석과 같은 활택제 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 가소제 또한 유리하게 포함될 수 있다. 적절한 가소제는 트리에틸 시트레이트이다.
대부분의 상황에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물 및 장용 코팅을 함유하는 조성물의 일부 사이에 비활성 코팅이 제공되는 것이 바람직할 수 있다. 바람직하게는, 비활성 코팅은 투여 형태의 코어와 장용 코팅 사이에 제공된다. 장용 코팅은 일반적으로 산성 중합체로 구성되므로, 이런 이유로 그들의 본성에 의해, 어떤 활성 성분에 유해한 변화를 일으킬 가능성을 갖는다. 마찬가지로, 염기성 정제 코어는 장용 코팅 내에서 유해한 변화를 일으킬 수 있다. 삽입된 비활성 코팅(예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로오즈 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈와 같은 셀룰로오즈 유도체로 만들어진)은 그러한 상호작용을 저해하는 경향이 있다. 비활성 코팅은 상기 정제 코어 및 장용 코팅 성분과의 반응에 저항하는 것 중 하나이다. 상기 비활성 코팅은, 물론, 활성 성분이 방출되는 것을 허용하기 위해서 장 매질(media) 내에서 용해(또는 그렇지 않으면 분산)되어야 한다. 적절한 코팅 물질은 PVA-PEG 그라프트 공중합체; 셀룰로오즈 에테르; 하이프로멜로오즈 프탈레이트; 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트; 하이프로멜로오즈; 말토덱스트린; 폴리덱스트로오즈폴리비닐피롤리돈; 및 셸락(shellac)을 포함한다. 비활성 코팅으로 사용하기 위해 적합한 상업적으로 이용 가능한 물질은 예를 들면 상표명 아쿠아코트(Aquacoat) AS-LG (FMC사로부터 이용가능), 콜리코트(Kollicoat) IR (BASF사로부터 이용가능) 및 세피필름(Sepifilm)으로 시판되고 있는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 '장용 코팅'은 조성물/투여 형태에 적용되는 코팅을 포함하는 것으로 의도되나, 그렇지 않으면 일단 투여 형태는 본래적으로 완벽하고 코팅은 투여 형태 제조의 중간 단계에 적용된다. 따라서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물 포함하는 조성물은 부형제와 함께 과립으로 제조되고, 다음으로 정제로의 압축 또는 캡슐, 예를 들면 젤라틴 캡슐로의 충전과 같은 추가 공정 이전에 장용 코팅된다. 상기 용어 "장용 코팅"은 또한 특정 분해 및 용해 특성을 나타내는 코팅을 명시하는 것으로 의도된다. 본 발명은 구체적으로 위장관의 산성 환경에 노출되는 것으로부터 화학식 1의 화합물과 같은 정제의 코어 성분을 효과적으로 보호하는 용해 특성을 갖는 장용 코팅에 관한 것이다. 오직 5를 초과하는 pH에서 용해되거나 분해 또는 분산되는 코팅이 바람직하다. 이러한 코팅은 5.5 이상의 pH, 예를 들면 pH 6 이상, 또는 pH 6.5 이상에서 용해될 수 있다. 다른 등급들의 혼합물 및 이러한 장용 코팅의 제조도 본 발명에 포함된다.
제2 측면에 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물과 약학적으로 허용 가능한 염기성 고체입자를 혼합하는 단계를 포함하는 경구 투여에 적합한 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 또한, 추가적으로 약학적 부형제가 상기 성분들과 함께 혼합될 수 있다. 상기 방법은 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물을 분쇄하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 혼합물을 분쇄하는 단계를 포함하거나 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물을 약학적으로 하용 가능한 염기성 고체입자와 혼합하기 전에 분쇄하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 혼합물을 과립화하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 상기 과립에 코팅(예를 들면 비활성의 코팅 또는 장용 코팅)을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 상기 혼합물을 고상 단위 투여 제형으로 가공하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 혼합물을 고상 단위 투여 제형으로 가공은 상기 혼합물을 과립화하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 혼합물 또는 과립은 고상 단위 투여 형태(예를 들면 정제)의 코어로 형성될 수 있다. 상기 방법은 고상 단위 투여 제형의 코어에 코팅을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법은 고상 단위 투여 제형의 코어에 비활성의 코팅을 제공하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 방법은 고상 단위 투여 제형의 코어에 장용 코팅을 제공하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, (i) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 용매 화합물 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자를 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다:
a. 약학적으로 하용가능한 염기성 고체입자와 결합제를 선택적으로 혼합하는 단계;
b. 성분 (i)을 용매에 용해시키는 단계;
c. 상기 단계 (b)에서 제조된 용매에 성분 (i)이 용해된 용액과 선택적 단계 (a)에서 결합제와 선택적으로 혼합된 성분 (ii)를 혼합하여 습윤체(wet mass)를 형성하는 단계 ;
d. 상기 단계 (c)에서 제조된 습윤체를 선택적으로 과립화하는 단계;
e. 상기 단계 (c)에서 제조된 습윤체 또는 선택적 단계 (d)에서 제조된 과립을 건조시키는 단계;
f. 상기 혼합물을 선택적으로 연마 또는 분쇄 또는 체질하는 단계;
g. 선택적으로 붕해제를 첨가하고 혼합하는 단계;
h. 선택적으로 윤활제를 첨가하고 혼합하는 단계;
i. 상기 혼합물을 정제로 형성시키는 단계;
j. 상기 정제를 선택적으로 비활성 코팅물로 코팅하는 단계; 및
k. 상기 정제를 장용 코팅물로 코팅하는 단계.
어떤 바람직한 화학식 1의 화합물에서, R1은 이소프로필, 아이오도 또는 수소이다. 추가적으로 또는 대안적으로, R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐 또는 알킬인 것이 바람직하다. 이러한 경우, R2 및 R3는 각각 독립적으로 Cl, Br, I 또는 메틸인 것이 바람직하다. 어떤 바람직한 실시형태에 있어서, R2 = R3이다. R2 = R3 = Br 또는 Cl인 것이 특히 바람직하다. R4는 H 또는 메틸인 것이 바람직하고, H인 것이 특히 바람직하다. R5는 H인 것이 바람직하다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 기의 일부분으로서 용어 "알카노일"은 카보닐기에 연결된 알킬이다. 본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 기의 일부분으로서 용어 "아로일"은 카보닐기에 연결된 아릴기이다. 별도 지시된 사항이 없으면, 본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 기의 일부분으로서 용어 "알킬" 또는 "알크(alk)"는 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 직쇄 및 측쇄 탄화수소를 포함한다. 본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 기의 일부분으로서 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 단일 고리 및 이중 고리 방향족기를 나타내고, 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노 및/또는 카복실 또는 이의 알킬 에스테르로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기들이 허용가능한 탄소 원자들에 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 1의 화합물이 에스테르의 형태로 존재할 때, 이의 알킬 에스테르가 바람직하고, 특히 C1 -4 알킬 에스테르가 바람직하다.
바람직하게 화학식 1의 화합물은 유리산 또는 염, 특히 칼슘염이다. 화합물 1A의 칼슘염과 같은 화학식 1의 화합물의 칼슘염은 신규한 것으로 사료된다. 그러므로 본 발명은 상기 칼슘염 자체를 제공하고, 또한 화학식 1의 화합물의 칼슘염, 특히 화학식 1A의 화합물의 칼슘염 및 1 이상의 약학적 부형제를 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 1의 화합물이 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 때, 이러한 염은 금속염, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 또는 마그네슘염; 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 염, 예를 들면 몰핀, 치오몰핀, 피페리딘, 피롤리딘, 모노, 디 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들면 에틸, 터트부틸, 디에틸, 디이소프로필, 트리에틸, 트리부틸 또는 디메틸프로필아민, 또는 모노, 디 또는 트리하이드록시 저급 알킬아민, 예를 들면 모노, 디 또는 트리에탄올아민을 포함할 수 있다. 바람직한 화학식 1의 화합물의 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민과의 염을 포함한다. 상기 칼슘염은 특히 바람직하다. 상기 화합물 1A의 칼슘염은 특히 분해를 방지하는 것으로 밝혀졌다.
상기 화학식 1의 화합물은 만일 원한다면 물론 용매화될 수 있고, 예를 들면 본 발명에서 수화물이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 치료에 사용되는 본 발명에 따른 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 대사기능 장애 관련 질환, 또는 트리아이오도타이로닌(T3)-조절 유전자 발현에 의존하는 질환의 예방, 억제 또는 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명에 따른 조성물의 용도를 제공한다. 상기 질환은 비만, 고지혈증, 이상지혈증, 동맥경화증, 심부정맥, 우울증, 골다공증, 갑상선기능 저하증, 갑상선종, 녹내장뿐만 아니라 갑상선암 및 울혈성 심부전증으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명은 또한 대사기능 장애 관련 질환, 또는 트리아이오도타이로닌(T3)-조절 유전자 발현에 의존하는 질환의 예방, 억제 또는 치료 방법을 제공한하는데, 상기 방법은 상기의 예방, 억제 또는 치료를 필요로 하는 대상에게 본 발명에 따른 조성물을 투여함을 포함한다.
상술한 상기 용도 및 방법에 있어서, 상기 약제 또는 조성물은 30분 내지 한 달 간격으로 투여될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 투여 간격은 1 내지 7일이고, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 3일이다. 일반적인 화합물 (i)의 성인 투여 범위는 하루에 약 1 ㎍ 내지 약 2000 ㎍일 수 있다. 많은 화합물 (i)에 있어서, 일일 투여량은 300 ㎍ 미만일 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (i)의 투여량은 하루당 약 1 ㎍ 내지 약 200 ㎍이고, 더욱 바람직하게는 하루당 약 1 ㎍ 내지 100 ㎍이다. 예를 들면, 상기 화합물 (i)은 하루에 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물의 투여 단위당 화합물 (i)의 양은 1-200 ㎍이고,더욱 바람직하게는 1-100 ㎍, 더욱 바람직하게는 1, 5, 10, 20, 25 또는 50 ㎍이다. 예를 들면, 상기 투여 단위당 화합물 (i)의 양은 10-100 ㎍, 예를 들면 20-80 ㎍, 일반적으로 25-50 ㎍일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 스타틴(statins), 예를 들면 아토바스타틴(atorvastatin) 또는 심바스타틴(simvastatin)을 포함하는 지질감소제, 항당뇨제, 항우울제, 뼈흡수억제제, 식욕억제제 및/또는 항비만제로 부터 선택되는 약리 활성 성분을 더 포함할 수 있다. 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 항고지혈제 에제티미베(ezetimibe)를 포함할 수 있다.
추가적인 약리 활성 성분은 이의 신진대사 효과를 향상시키기 위해서 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르 또는 용매 화합물과 상가효과(addictive effect) 또는 상승효과(synergistic effect)를 가지는 경향이 있다. 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은:
(1) 상술한 바와 같이 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자를 갖는 혼합물에 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물을 포함하는 제1 약학적 조성물; 및
(2) 적어도 하나의 항산화제를 포함하는 제2 약학적 조성물을 포함하되, 이때 상기 제2 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하고, 상기 제1 및 제2 약학적 조성물은 동시에, 순차적으로 또는 각각 투여될 수 있는, 경구 투여로 적합한 복합 약제를 제공한다.
본 발명의 복합 약제는, WO 2007/110226호에서 개시된 바와 같이, 화학식 1의 화합물 또는 염 또는 에스테르 또는 용매 화합물이 산 및 아질산염의 근원과 접촉될 때 항산화제가 존재해야만 하는 것이 바람직하다는 사실을 이용한다. 제공되는 상기의 두 조성물들은 위 내부에서 이들의 체류기간 중 겹쳐치는 이러한 시간적 접근성이 주어지므로, 상기 활성 화합물은 적어도 니트로화 반응에 대하여 안정성의 정도를 유지해야 한다.
본 발명은 이제 첨부된 도면을 참조하여 단지 실시예의 방식에 의해 더욱 상세하게 설명될 것이다.
하기 물질들은 실시예에서 사용되고 및/또는 상기에 언급된다.
크로스카멜로오즈 나트륨 = CAS 74811-65-7, 셀룰로오즈, 카르복시메틸 에테르, 나트륨 염, 가교화 됨
프리모젤(Primojel) = CAS 9063-38-1, 나트륨 카르복시메틸 전분
마이디스 녹말(Maydis amylum) = CAS 9005-25-8, 전분
말토덱스트린 = CAS 9050-36-6, 말토덱스트린
마그네슘 스테아레이트 = CAS 557-04-0, 옥타데카논산 마그네슘
하이프로멜로오즈 = CAS 9004-65-3, 셀룰로오즈, 2-하이드록시프로필 메틸 에테르
만니톨 = CAS 69-65-8, D-만니톨
셀룰로섬 마이크로크리스트(Cellulosum microcrist) = CAS 9004-34-6, 셀룰로오즈
락토오즈 일수화물 = CAS 64044-51-5, O-β-D-갈락토피라노실-(1→4)-α-D-글루코피라노오즈 일수화물, 무수 형태는 CAS 63-42-3 O-β-D-갈락토피라노실-(1→4)-α-D-글루코피라노오즈 무수물임
프레겔(Pregel) 전분 = CAS 9005-25-8, 프리젤라틴화 전분
오파드라이 AMB(Opadry AMB) = Colorcon사(PA, USA)로 부터 이용가능한 수용성 코팅 물질
유드라지트(Eudragit) L30-D50 = Ph. Eur. 2.2.3.을 따라 설정된 2.1 - 3.0의 Ph를 가지는, Degussa/Roehm GmbH & Co(Darmstadt, Germany Ready)로부터 이용가능한 메타아크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1).
실시예 1 - 다양한 약학적 부형제와 혼합될 때 혼합물 1A의 양립가능성
1.1 - 서론
이 연구의 목적은 용매에 용해되고 다양한 부형제 조합과 혼합될 때 화학식 1A 화합물의 안정성을 설명하는데 있다.
1.2 - 시료의 제조
비교 시료 1 및 시료 2 내지 6은 분쇄되지 않은 1 mg의 화합물 1A 시료를 에탄올과 물이 1:1로 혼합된 용액에 용해시키고, 표 1에 기재된 부형제들의 건조 혼합물에 상기에서 제조된 용액을 가하고 약수저로 혼합함으로써 제조하였다. 시료 7은 분쇄된 1 mg의 화합물 1A 시료를 에탄올과 물이 1:1로 혼합된 용액에 용해시키고, 표 1에 기재된 부형제들의 건조 혼합물에 상기에서 제조된 용액을 가하고 약수저로 혼합함으로써 제조하였다.
시료 8은 분쇄되지 않은 1 mg의 화합물 1A 시료을 에탄올에 용해시키고, 표 1에 기재된 부형제들의 건조 혼합물에 상기에서 제조된 용액을 가하고 약수저로 혼합함으로써 제조하였다.
과립화 양립가능성 연구에서의 부형제 양 안내
No. 용매
(㎕)		 하이프
로멜로
오즈
(mg)		 셀룰로
섬 마
이크로
크리스
트(mg)		 말토덱
스트린
(mg)		 칼슘
탄산염
(mg)		 크로스
카라멜
로오즈
(mg)		 프리모
젤
(mg)		 마이디
스 녹
말
(mg)		 알파화
전분
(mg)		 과립1
(mg)

1		 280 7 1579

2		 280 111 1092 140

3		 280 111 1092 140

4		 280 111 1092 140

5		 280 111 1092 140

6		 280 1300

7		 02 1300

8		 2803 1300
1.) 9% 말토덱스트린과 칼슘 탄산염을 함유하는 과립.
2.) 분쇄된 화합물 1A와 건조 혼합물.
3.) 280 ㎕의 에탄올에 용해된 화합물 1A, 물을 첨가하지 않음.
시료 1 내지 8을 밤새 40℃의 식단 건조기(tray dryer)에서 건조시켜 액체를 제거한 다음 50 ℃ 및 상대 습도 75%에서 열려있는 유리병에 보관하였다. 다음으로 상기 시료들은 2 또는 4주 후에 제거되었으며, 분석되기 전 최대 4일 동안 상온에서 보관되었다.
상기 화합물 1A의 혼합물 및 부형제들은 유리 용량 플라스크로 옮겨져 1 mg/ml 화합물 1A 용액을 제공하기 위해서 50/50 아세토니트릴/물에 0.05% 트리플루오로아세트산(TFA)이 혼합된 용액 10 ml에 희석되었다. 상기 용액을 자기 교반기에서 20분 동안 교반한 다음 플라스틱 주사기를 사용하여 부분 표본 1 ml를 채취하기 전에 5분 동안 방치하였다. 상기 부분 표본을 0.45 ㎛ 주사기 필터를 통해 여과한 후 HPLC 분석을 위해서 갈색 유리병에 담았다.
1.3 - 결과
2주 및 4주 동안 보관된 시료들의 HPLC 분석 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 검출된 주요 분해 생성물은 화합물 2A이므로 분해 생성물 화합물 2A의 기록 면적을 화합물 1A의 기록 면적과 비교하였다. 화합물 1A가 탈카르복실기화 될 때 화합물 2A는 아세트아미드로 형성된다.
화합물 1A의 과립 양립가능성 연구 결과
면적%
화합물 2A/
화합물 1A1
시료 번호 과립혼합물 내의 부형제 2주 4주
1
 하이프로멜로오즈+셀루로섬 마이크로크리스트(비교) 10.0 21

2		 말토덱스트린+칼슘 탄산염+크로스카멜로오즈 0.2 0.2

3		 말토덱스트린+칼슘 탄산염+프리모젤 0.2 0.2

4		 말토덱스트린+칼슘 탄산염+마이디스 녹말 0.2 0.3

5		 말토덱스트린+칼슘 탄산염+프레겔 전분 0.8 1.4

6		 칼슘 탄산염 및 9% 말토덱스트린의 과립 0.1 0.2

7		 칼슘 탄산염 및 9% 말토덱스트린-건조 혼합물2의 과립 0.1 0.2
8 칼슘 탄산염 및 9% 말토덱스트린의 과립, 100% 에탄올 내의 화합물 1A 0.9 1.4
1) 화합물 1A의 초기농도= 0.2%
2) 상기 혼합물에 1 mg의 분쇄된 화합물 첨가
최종 약물 생성물을 허용가능하도록 하기 위해, 화합물 2A의 분해 농도는 화합물 1A의 2.0 면적% 이하여야 하고, 특히 화합물 1A의 1.5 면적% 이하여야 한다.
화학식 1의 화합물이 에탄올/물(1:1)에 용해되고 "습식"으로 혼합된 시료 2, 3, 4 및 6은 특히 낮은 분해 수준을 나타낸다. 비교 시료 1은 화합물 1A가 하이프로멜로오즈 및 셀루로섬 마이크로크리스트와의 조합에서 불안정함을 나타낸다.
1.4 - 결론
이 연구의 결과들은 화합물 1A가 에탄올/물 1:1 용액에 용해되고 칼슘 탄산염과 함께 과립화될 때 안정함을 나타낸다.
화학식 1A의 화합물을 갖는 혼합물에서 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자의 존재는 화합물 2A를 형성하기 위한 탈카르복실화가 유리하지 않은 환경을 제공할 수 있다. 또한, 상기 염기성 고체입자, 특히 칼슘 탄산염은, 화학식 1A의 화합물의 결정 구조가 탈카르복실화 반응이 유리하지 않은 형태를 갖는데 영향을 미칠 수 있다.
실시예 2 - 분쇄될 때 화합물 1A의 안정성
2.1 - 서론
칼슘 탄산염과의 조합에 있어서 분쇄 및 미분쇄 화합물 1A의 안정성을 조사하였다.
2.2 - 시료의 제조
칼슘 탄산염 1092 mg 및 화합물 1A(분쇄 또는 미분쇄) 1을 함유하는 시료를 제조하고 작은 갈색 유리병에 넣고 무게를 쟀다. 시료들은 50 ℃ 및 상대습도 75%에서 열려있는 유리병(vial)에 보관하였다. 상기 시료들은 2 또는 4주 후에 제거되었고 분석되기 전 최대 4일 동안 상온에서 보관되었고, 50 ℃ 및 상대습도 75%에서 열려있는 유리병에 보관되었다. 상기 화합물 1A와 칼슘 탄산염의 혼합물은 유리 용량 플라스크로 옮겨져 1 mg/ml 화합물 1A 용액을 제공하기 위해서 50/50 아세토니트릴/물 용액에 0.05% 트리플루오로아세트산(TFA)과 함께 10 ml 또는 100 ml의 부피로 희석되었다. 상기 용액을 자기 교반기에서 20분 동안 교반한 다음 플라스틱 주사기를 사용하여 부분 표본 1 ml를 채취하기 전에 5분 동안 방치하였다. 상기 부분 표본을 0.45 ㎛ 주사기 필터를 통해 여과한 후 HPLC 분석을 위해서 갈색 유리병에 담았다.
2.3 - 결과
초기 또는 50℃ 및 상대습도 75%에서 열려있는 유리병에 2 또는 4주 동안 보관 후에 분쇄 및 미분쇄된, 칼슘 탄산염과 함께 혼합된 화합물 1A의 시료들 간에는안정성에 있어서 차이점이 없는 것으로 검출되었다. 화합물 1A에 대한 화합물 2A의 면적 %는 2주 또는 4주 후의 분쇄 및 미분쇄 시료들 모두 초기농도 0.2를 유지하였다.
실시예 3 - 화합물 1A를 포함하는 장용 코팅된 정제
칼슘 탄산염을 갖는 혼합물에 25 ㎍ 또는 50 ㎍의 화합물 1A를 포함하는 정제 코어에 제피기를 사용하여 메타아크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 장용 코팅을 성공적으로 수행하였다. 4주 동안 상온에서 보관된 장용 코팅된 정제는 변색이 발견되지 않았다.
실시예 4 - 비활성 층이 삽입된 장용 코팅된 정제
본 실시예에서, 모든 양은 투여 단위당 mg으로 주어진다. 칼슘 탄산염(충전제, 122.8) 및 말토덱스트린(결합제, 12.15)을 고전단믹서에서 건식 혼합하였다. 정제수(15) 및 에탄올(10) 혼합액에 교반기를 사용하여 화합물 1A(0.025)를 용해시키고, 칼슘 탄산염 및 말토덱스트린의 혼합물을 교반하면서 상기 용액을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 습윤체는 과립화하고 유동층 건조기를 사용하여 건조시키고 분쇄기를 통해 체질하였다. 상기 체질된 과립은 이중 원뿔 혼합기를 사용하여 크로스카멜로오즈 나트륨(붕해제) (4.2)과 함께 혼합시키고, 결과로 나타나는 혼합물은 이중 원뿔 혼합기에서 마그네슘 스테아레이트(윤활제, 0.85)와 함께 혼합시켰다. 그 결과로 나타나는 분말 혼합물은 회전 정제 압축기를 사용하여 정제로 압축되었다.
결과로 나타나는 정제 코어에 제피기를 사용하여 오파드라이 AMB®(Opadry AMB®) (6.0)의 비활성 코팅을 적용하였다. 제피기에서 30% 분산된 유드라지트(Eudragit) L30-D55® 1:1 메타아크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(25.0)를, 활석(활택제, 7.0) 및 트리에틸 시트레이트(plasticizer, 1.4)와 함께 사용함으로써 추가 장용 코팅을 적용하였다.
2 회분의 정제들이 화합물 1A의 내용물을 0.050 mg/unit으로 하여 상기와 정확히 같은 방법으로 제조되었다.
충분히 안정한 정제들이 수득되었다.
50 ㎍의 화합물 1A를 함유하는 장용 코팅된 정제에 대하여 장기간 보관 시험이 수행되었다. 화합물 1A의 초기 내용물의 정상 변형은 47.5-52.5이다. 30℃ 및 상대습도 65%에서 9개월 동안 보관한 후, 측정된 화합물 1A의 내용물은 48.8이었다. 상기 정제의 외관에 있어서 변화는 관찰되지 않았다.

Claims (21)

  1. (i) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00004

    (여기서:
    R1은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1 -6 알킬 및 C3 -7 싸이클로알킬로부터 선택되고;
    X는 산소(-O-), 또는 메틸렌(-CH2-)이고;
    R2 및 R3는 동일 또는 상이하고, R2 및 R3는 할로겐 또는 C1 -4 알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1 -4 알킬이고; 및
    R6는 수소, 또는 알카노일 또는 아로일 그룹, 또는 R6가 수소인 경우 자유 페놀 구조를 발생시키는 생물학적 전환이 가능한 다른 그룹이다).;
    (ii) 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자; 및
    (iii) 선택적으로 1 또는 2 이상의 약학적 부형제;의 혼합물을 포함하되, 상기 성분 (ii)는 상기 혼합물 중 적어도 1 중량%인 경구투여용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 성분 (ii)는 상기 혼합물 중 적어도 40 중량%로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 성분 (i)은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르 또는 이의 용매 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물:
    Figure pct00005
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 (ii)는 1족 또는 2족의 금속 탄산염 또는 중탄산염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 성분 (ii)는 칼슘 탄산염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자는 상기 혼합물 중 적어도 70 중량%로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물은 염기성 고체입자 외에 어떠한 충전제도 실질적으로 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 (i)은 분쇄된 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 (iii)은 1종 이상의 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 결합제는 말토덱스트린이고;
    상기 붕해제는 카복시메틸레이티드 셀룰로오즈, 카복시메틸 전분 또는 전분이고; 및/또는
    상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 코어 및 코팅을 포함하고, 이때 상기 성분 (i), 성분 (ii) 및 선택적인 성분 (iii)의 혼합물이 상기 코어에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 장용 코팅을 포함하는 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 코어와 장용 코팅 사이에 삽입되는 비활성 코팅을 포함하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 지질감소제, 항당뇨제, 항우울제, 뼈흡수억제제, 식욕억제제 및/또는 항비만제로부터 선택되는 추가 약리 활성 성분을 포함하는 조성물.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 성분 (i) 및 성분 (ii)를 혼합하는 단계를 포함하는 경구투여용으로 적합한 약학적 조성물의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 성분 (i) 및 성분 (ii)의 혼합물을 정제의 코어로 형성시키는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 정제의 코어에 장용 코팅을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (i)을 분쇄하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제15항에 있어서,
    a. 약학적으로 허용가능한 염기성 고체입자와 결합제를 선택적으로 혼합하는 단계;
    b. 성분 (i)을 용매에 용해시키는 단계;
    c. 상기 단계 (b)에서 제조된 성분 (i)이 용해된 용매와 선택적 단계 (a)에서 결합제와 선택적으로 혼합된 성분 (ii)를 혼합하여 습윤체를 형성시키는 단계;
    d. 상기 단계 (c)에서 제조된 습윤체를 선택적으로 과립화하는 단계;
    e. 상기 단계 (c)에서 제조된 습윤체 또는 선택적인 단계 (d)에서 제조된 과립을 건조하는 단계;
    f. 선택적으로 상기 혼합물을 분쇄하는 단계;
    g. 선택적으로 붕해제를 첨가하여 혼합하는 단계;
    h. 선택적으로 윤활제를 첨가하여 혼합하는 단계;
    i. 상기 혼합물을 정제로 형성시키는 단계;
    j. 선택적으로 상기 정제에 비활성 코팅을 입히는 단계; 및
    k. 상기 정제에 장용 코팅을 입히는 단계;를 포함하는 방법.
  20. 제1항 내지 제14항에 있어서, 상기 조성물은 치료용으로 사용되는 조성물.
  21. 제1항 내지 제14항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 대사기능 장애 관련 질환 또는 트리아이오도타이로닌(T3)-조절 유전자 발현에 의존하는 질환의 예방, 억제 또는 치료 방법.
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