FI66611B

FI66611B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner

Info

Publication number: FI66611B
Application number: FI793182A
Authority: FI
Inventors: Rene Imhof; Emilio Kyburz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-10-13
Filing date: 1979-10-12
Publication date: 1984-07-31
Also published as: PT70309A; MC1289A1; IL58415A; ES8105991A1; CS241050B2; US4306067A; AU5154579A; NO152787C; ES493198A0; IE49082B1; CA1140927A; IE791943L; BR7906543A; ES8105993A1; ES8105997A1; EP0012170A1; ES484930A0; EP0044573B1; ES493199A0; US4338444A

Description

----J1 r_, Μη KUULUTUSJULKAISU

jjSff ^ ^ UTLÄCCNiNCSSKIlIfT 6 6 61 1 C (4SJ Patoa*, tl cytlnneliy 12 11 1934 (51)K*JkVcL3 C 07 D 455/02 SUOMI—FINLAND (21) r*~***k^-rum*M*it 793182 (22) H»k>mhpM»l—AmBImhiidf 12.10.79 (23) AHMfllyf—Glklf>i«adn 12.10.79 (41) TmNm|vtklMfcri —Mlvfc aflMtMg 14.04.80

Patent- och iaglrtr «tyralian ' ' j^km oehvtijiri^ pvbUcend 31-07.84 (32)(33)(31) Pyritty ecwMwei Begirt prtortft 13-10.78 03-08.79 Sveitsi-Schweiz(CH) 10654/78, 7156/79 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 124-184, CH-4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Ren€ Imhof, Wittnau, Emilio Kyburz, Reinach, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-kinolit-sidiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara fenyl-kinolizidiner

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-kinolitsidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava

H>. | 9a! 2T^R

s§r

x Y

jossa X on vety, fluori, kloori, alempi alkoksi, alempi alkyyli tai trifluorimetyyli, Y on vety, fluori, kloori alempi alkoksi 2 tai alempi alkyyli, R on ryhmä A, jolla on merkitys: 2 66611 R3 ™3

^ , A

Λ, Γ - ; 4 & / \ / v r6 ie r6 r5 3 4 5

]ossa R on happi tai rikki, R on vety tai alempi alkyyli, R

ja R° ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli, fluori, kloori, metoksi, trifluorimetyyli tai ne ovat yhdessä -(CH2)£-, rasemaa- tin tai enantiomeerin muodossa, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Kuten kaavassa I ja sitä seuraavissa eri kaavoissa esitetään, sijatsevat vetyatomit asemissa 7 ja 9a trans-asemassa toisiinsa nähden, jolloin kaavoissa 9a-vetyatomi on mielivaltaisesti esitetty A -asemassa ja 7-vetyatomi sitä vastaavasti et·-asemassa. Keksinnön mukaiset kinolitsidiinit, samoin kuin myös vastaavasti välituotteet ja lähtöaineet, eivät kuitenkaan rajoitu tähän absoluuttiseen konfiguraatioon, vaan käsittävät myös vastaavat enan-tiomeeriset muodot, siis yhdisteitä, joissa on vety asemassa 9a ja 7 sekä näiden kummankin enantiomeerisen muodon rasemaatit.

Sama pätee mitä kinolitsidiinin konfiguraatioon 2-asemassa tulee. Mikäli, kuten edellä esitetyssä kaavassa I 2- ja 9a-vety-atomit on esitetty β -asemassa ja 7-vetyatomi <x5-asemassa, niin vahvistetaan tällä ainoastaan suhteellinen konfiguraatio näillä kolmella asymmetriakeskuksella (9aH 7H:n suhteen: trans; 9aH 2H:n suhteen :cis) asettamatta kuitenkaan rajoitusta yhdelle enantiomeerille.

Alemmilla alkyyli- tai alemmilla alkoksiryhmillä tarkoitetaan näissä puitteissa sellaisia ryhmiä, jotka sisältävät 1-6, erityisesti 1-4 C-atomia, jolloin ryhmät, joissa on 3 ja useampia C-atomeja voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita.

3 66611

Keksinnön mukaisten fenyyli-kinolitsidiinien happoadditio-suoloina tulevat kysymykseen farmakologisesti siedettävät suolat tavallisesti suolan muodostukseen käytettyjen orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat: mineraalihapot, kuten rikkihappo, typpihappo, fosforihappo, halogeenivetyhapot (esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo); orgaaniset hapot, kuten viinihappo, sitruunahappo, alifaattiset tai aromaattiset sulfonihapot, maleiinihappo, mantelihappo jne. Suolan muodostus voi tapahtua myös sinänsä tunnetulla tavalla.

Kaava I käsittää seuraavat kaksi alaryhmää: a) bentsimidatsolinoni (ja -tioni)-johdannaiset, joilla on kaava: H H R3 H-. J N N-R4 $ ' M “ R6 R5 3 6 jossa X, Y sekä R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, raseemises-sa muodossa ja enantiomeerien muodossa, sekä mahdollisesti happo-additiosuolojen muodossa, b) metyylibentsimidatsoli-johdannaiset, joilla on kaava: & " u - X Y / \ R6 R5 4 66611 jossa X, Y, R3 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, raseemises-sa muodossa ja enantiomeerien muodossa, sekä mahdollisesti happo-additiosuolojen muodossa.

Kaavojen 1-1 ja 1-2 mukaiset yhdisteet ovat vallitsevasti neuroleptisesti vaikuttavia. Edullisia ovat bentsimidatsolinoni (tai -tioni)-johdannaiset, joilla on kaava 1-1, jossa X on vety, o-fluori tai o-kloori, Y on vety, R3 on happi tai rikki, R4 on 5 6 vety, R on fluori, kloori tai trifluorimetyyli ja R on vety, kloori tai fluori. Edelleen ovat seuraavat kaavan 1-1 yhdisteet erityisen edullisia:

a) X = o-Cl; Y, R4, R5, R6 = H; R3 = O

b) X = o-Cl; Y, R4 = H; R3 = 0? R5, R6 = CH3 c) X = o-Cl; Y, R4 = H? R3 = 0; R5, R6 = Cl d) X = o-Cl, Y, R5, R6 = H; R3 = 0, R4 = CH3

e) X = o-Cl; Y, R4, R6 = H; R5 = CF3; R3 = O

f) X = o-Cl: Y, R4, R6 = H; R5 = Cl; R3 =0

g) X = o-CL, Y, R4, R6 = H; R5 = Cl; R3 = S

h) X = O-Cl; Y, R4 = H; R3 = S; R5, R6 = Cl i) X = o-Cl, Y, R4 = H; R3 =0; R^ ja R® yhdessä -<CH2)4- j) X = O-F; Y, R4 = H; R3 = 0; R5, R6 = CH3 k) X = o-F; Y, R4 = H; R3 = O; R5, R6 = Cl l) X = O-F; Y, R4 = H; R3 = S; R5, R6 = Cl m) X = o-F; Y, R4 = H; R3 =0; R5 ja R6 yhdessä -(ch2)4-

n) X = o-F; Y, R4, R6 = H; R5 = CF3; R3 = O

O) X = o-F; Y, R4, R6 = H; R5 = CF3; R3 = S

p) X = o-F; Y, R4, R6 = H; R5 = Cl; R3 = O

q) X = o-F; Y, R4, R6 = H; R5 = Cl; R3 = S.

Keksinnön mukaisia fenyyli-kinolitsidiinejä, joilla on 1 2 kaava I, jossa X, Y, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jolla on kaava 6661 1 H 7

H - - J I

11

X Y

f jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on lohkaistava ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava:

H-A III

jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, tai että b) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava:

H H

(8/

X Y

jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja A* on sama kuin A, jolloin R kuitenkin on happi, hydrataan katalyyttisesti yhdiste, jolla on yleinen kaava: H | ’ K--

·*· IV

x Y

6 66611 jossa X, Y ja A' tarkoittavat samaa kuin edellä» tai että c) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava:

H H

<n-

x Y

jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja A" on sama kuin A, jolloin R on kuitenkin happi ja R4 on vety, kondensoidaan fenyl-eeni-diamiini, jolla on yleinen kaava:

H H

H f I N

i J ^NH NH2 n ' H, · R1 R2 d) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: 2 6 jossa X, Y, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoimis-aineen kanssa, jolla on yleinen kaava:

O

Rb— C — RC VI

K p jossa R ja R on halogeeni, amino tai 1-imidatsolyyli, tai etikkahapon tai ortoetikkahappoesterin kanssa, tai että 6661 1 ή ή s - rtl.

-J I J N N-Rq \ / X <°> *· ^ / \ 5 X 1 R* R5 • 4 6 jossa X, Y sekä R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, joko oC) saatetaan vastaava oksoyhdiste, jolla on yleinenen kaava: f 1 0 H ' ^ fjj N-R4 (βΐ X -

X Y /V

R6 R5 4 6 jossa X, Y sekä R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan P2Sg:n kanssa, tai /3) saatetaan fenyleeni-diamiini, jolla on edellä esitetty yleinen kaava V, reagoimaan tiofosgeenin, tio-karbonyyli-di-imidatsolin tai CS2:n kanssa ja sen jälkeen mahdollisesti N-alkyloidaan, tai että e) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava:

H H

Η'-ΧΤ J^Nil-R41 <£>

X Y / \ C

rb r5 8 66611 jossa X, Y, R^, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R^ on alempi alkyyli, N-alkyloidaan yhdiste, jolla on yleinen kaava: H H -3

i 1 J N "H

M ® - R6 R5 3 5 6 jossa X, Y, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saadut rasemaatit mahdollisesti jaetaan ja saadut emäkset mahdollisesti muutetaan happoadditiosuoloiksi.

Kaikki edellä esitetyissä menetelmämuunnoksissa a) - e) mainitut reaktiot voidaan saattaa tapahtumaan sinänsä tunnetuin menetelmin.

Bentsimidatsoli-johdannaisten I valmistamiseksi menetelmä-muunnoksen a) mukaisesti voidaan yhdiste II, joka lohkaistavana ryhmänä Z sisältää esim. Cl, Br, mesyylioksin tai tosyylioksin, saattaa reagoimaan yhdisteen III kanssa, edullisesti alkalimetal-lisuolan muodossa.

Bentsimidatsoli-johdannaisten 1-3 valmistamiseksi menetel-mämuunnoksen b) mukaisesti voidaan yhdisteen IV Δ^-kaksoissidos hydrata katalyyttisesti, jolloin katalyytteinä voidaan käyttää tavallisia hydrauskatalyyttejä, kuten Pt02 tai Pd/C (esim. 10-%:sta).

Bentsimidatsoli-johdannaisten 1-4 valmistamiseksi menetel-mämuunnoksen c) mukaisesti voidaan fenyleenidiamiini V kondensoi-da syklisoimisaineen VI, kuten esim. fosgeenin, karbonyylidi-imidatsolin tai virtsa-aineen kanssa, jolloin syntyy bentsimidatso-linoni-johdannainen, joka on tyyppiä 1-1, tai myös etikkahapon tai ortoetikkahappoesterin, esim. triraetyyli- tai trietyylieste-rin kanssa, jolloin saadaan metyylibentsimidatsoli-johdannainen, joka on tyyppiä 1-2.

9 66611

Tionin 1-3 valmistamiseksi voidaan joko muunnoksen d oC) mukaisesti sinänsä tunnetuin menetelmin okso-yhdisteen 1-6 imid-atsolirenkaan happi P2S^:llä vaihtaa rikkiin, tai muunnoksen djfi ) mukaisesti sinänsä tunnetulla tavalla saattaa fenyleenidiamiini V reagoimaan tiofosgeenin, tiokarbonyyli-di-imidatsolin tai CS9:n kanssa. Jälkeentuleva vapaaehtoinen N-alkylointi R :llä tapahtuu kuten seuraavassa menetelmämuunnosta e) varten esitetään.

Menetelmämuunnokset c) ja d/^) sopivat erityisen hyvin 5 yhdisteiden 1-4 ja 1-5 valmistamiseksi, joissa R on erilainen kuin R6.

Imidatsoli-renkaassa N-alkyloitujen yhdisteiden 1-7 valmistamiseksi menetelmämuunnoksen e) mukaisesti voidaan käyttää jotakin tavallista N-alkyloimisainetta, kuten alempaa alkyyli-halogenidia, esim. metyylijodidia.

Seuraavassa välituotteiksi tai lähtöaineiksi mainittuja yhdisteitä voidaan, minkäli ne eivät ole tunnettuja, valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Siten voidaan esim. menetelmämuun-noksessa a) lähtöaineena käytettyjä yhdisteitä II saada esimerkissä 4 kuvatulla menetelmällä ja analogisesti sen kanssa.

Menetelmävaihtoehdossa b) lähtöaineena käytetyt yhdisteet IV voidaan puolestaan saada esimerkissä Ib kuvatulla menetelmällä tai analogisesti sen kanssa ^-keto-estereistä, joilla on yleinen kaava VII ja joilla on tässä kaavassa esitetty suhteellinen konfiguraatio asemiin 1, 7 ja 9a nähden coor2

H W

h ί^(Ύ°

I J VII

X Y

jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Ra on alempi alk- yyii · 10 6661 1

fi -ketoestereitä VII voidaan puolestaan saada vastaavista tyydyttämättömistä β -ketoestereistä, joilla on yleinen kaava VIII

COOR2 (85

X Y

jossa X, Y ja Ra tarkoittavat samaa kuin edellä, sinänsä tunnetulla tavalla hydraamalla (vrt. esim. esimerkki le).

Estereitä VIII voidaan saada vastaavista fenyylissä mahdollisesti substituoiduista 5-fenyyli-2-piperidoneista sinänsä tunnetuin menetelmin (vrt. esim. esimerkki Id).

Menetelmämuunnoksessa e) lähtöaineena mainittuja bentsimid-atsoliineja 1-8 saadaan hydraamalla vastaavista tyydyttämättömistä yhdisteistä, joilla on yleinen kaava IV-1 (jolloin niillä on tässä kaavassa eritetty suhteellinen konfiguraatio asemissa 7 ja 9a) R3 H Jl h-C^AJh / \ IV-1 $ X Y 6 5 R6 R5 r ΖΓ jossa X, Y, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

N-alkyloimalla yhdiste IV-1, kuten menetelmämuunnoksessa e, saadaan 6-alkyloituja lähtöyhdisteitä IV.

Yhdisteet V voidaan valmistaa esimerkissä 5 kuvatulla menetelmällä tai analogisesti sen kanssa.

Keksinnön mukaisilla kaavan I fenyyli-kinolitsidiineilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat neuro- 11 6661 1 leptisesti, keskushermostoa tyynnyttävästä., rauhoittavasti, oksennusta vastustavasta ja/tai kipua lievittävästi ja niitä voidaan siten käyttää antipsykoottisina aineina tai oksennuksen vastalääkkeinä tai kipua lievittävinä aineina torjuttaessa psykooseja ja neurooseja tai pahoinvointia tai kipua.

Näiden yhdisteiden neuroleptiset ominaisuudet määritettiin numerollisesti seuraavassa kuvatuilla testeillä: "Pole Climbing"-testi (rotta)

Kokeen suorittamiseen käytettiin annosta varten 10 rotan ryhmää, jotka oli harjoitettu siihen, että ne hyppäämällä pystysuoraan eristettyyn tankoon koehäkissä välittömästi äänimerkin jälkeen (välillinen ärsyke) välttävät pohjaristikon kautta laukaistun sähköshokin (välitön ärsyke). Välillisen reaktion esto 50 %:ssa eläimistä 6 tunnin tarkkailuaikana määritetään parametrillä ED 50 BCR ja välittömän reaktion esto parametrillä ED 10 BUR.

Spiroperidoli-sitomistesti (in vitro)

In vitro-kokeissa käytettiin vasikan aivojuoviota reseptorina (kirj.: Creese et ai., Life Sei. 17, 993 (1975) ja inku-boitiin analogisesti Fields'in et ai., Brain Research 136, 578 (1977) kuvaaminen menetelmien mukaisesti Z^H7 spiroperidolin kanssa. Tietokoneohjelmalla määritettiin neljässä eri väkevyydessä kolminkertaisena suorituksena IC 50, joka ilmaisee testi-aineen pitoisuuden, jossa tapahtuu 7 spiroperidolin spesifisen sidoksen 50-%:nen irrottuminen reseptoriin.

Seuraavaan taulukkoon A on koottu muutamia koetuloksia.

Taulukko A

6661 1 "Pole-Climbing" Spiroperidol!-

Vh^-i BCR_BUR sitoutuminen BDsO i.p. ET>10 i.p. IC50 (nano- __mgAg) (mq/kg)_molaarinen) ras.-1-/19a/? H)-7/^-(o-kloori-fenyyli)-oktahydro-2H-kinolitsin-2 οό -yyli7~5,6-dimetyy li-2-bents- imidatsoliooni · HC1 1,75 4,55 5 ras. -l/l9aβ H)-7/^-(o-kloorif en-yyli) -cktahydro-2H-kinolitsin-2 «, -yyli7-5-trif luorinetyyli-2- bentsimixlatsolinoni · tCl 0,21 0,41 10 ras.-1/79a/? H)-7/^ -(o-fluori-fenyyli) -oktahydro-2H-kinolitsin-2 ö6-yyli7-5-kloori-2-bentsiinijd- atsolinoni·HC1 0,064 0,175 3,1 ras.-/79a/3 H)-7/?-(o-kloorifen-yyli)-oktahydro-2H-kinolitsin-2 X. -yyli7~6-kloori-2-bentsiinid- atsolinoni 2,4 3,7 16 ras. -l-/j9a/3 H) -7/? - (o-fluori-fenyyli)-oktahydro-2H-kinolitsin-2χ. -yyli7-5-fluori-2-bentsimid- atsolinoni 3,6 3,0 16 ras. -l-/79a/? H) -7 ./*- (o-fluorifenyyli )-oktahydro-2H-kinolitsin-2 >i-yy117-5,6-difluori-2-bents- imidatsolinoni 4,4 4,5 14 ras. -l-/79a/3 H) -7 - (o-fluori-f enyyli) -oktahydro-2H-kinolitsin-2<jO -yyli7-5-trif luorimetyy li-2- bentsiroidat solinani 0,58 0,53 11 (+)-(2R,7R,9aR)-1-/7- (“fluori-fenyyli)-oktahydro-2H-kinolitsin- 2-yyli7-5-trifluorimetyyli-2- 0,06 0,05 0,6 bentsimidatsolinoni p.o.

(-)-(2S,7S,9aS)-1-/7-(o-fluori-f enyyli) -oktahydro-2H-kinolitsin- 2-yyl£7-5-trifluorimetyyli-2- >3,0 81 bentsimidatsolinoni p.o.

13 6661 1

Keksinnön mukaisia kaavan I yhdisteitä voidaan käyttää rasemaattien tai enantiomeerien muodossa# sekä vapaiden emästen että happoadditiosuolojen muodossa lääkeaineina, esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa suun kautta esim. tablettien, lakkatablettien, rakeiden, kova- tai pehmeägelatiinikapseleiden, liuosten, emulsioiden tai suspensioiden muodossa. Antaminen voi tapahtua kuitenkin myös peräsuolen kautta, esim. peräpuikkojen muodossa, paikallisesti tai ihon kautta, esim. salvojen, voiteiden, hyytelöiden tai liuosten muodossa tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, esim. injektioliuosten muodossa.

Tablettien, lakkatablettien, rakeiden ja kovagelatiini-kapseleiden valmistamiseksi voidaan keksinnön mukaiset yhdisteet sekoittaa farmaseuttisesti inerttien, epäorgaanisten tai orgaanisten täyteaineiden kanssa. Tällaisina täyteaineina voidaan esim. tabletteja, rakeita ja kovagelatiinikapseleita varten käyttää laktoosia, maissitärkkelystä tai sen johdannaisia, talkkia, stea-riinihappoa tai sen suoloja jne. Pehmeitä gelatiinikapseleita varten sopivat täyteaineiksi esim. kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja juoksevat polyolit jne.; vaikutusaineen kulloisenkin laadun mukaan eivät täyteaineet kuitenkaan ole ylipäänsä tarpeen pehmeägelatiinikapseleissa. Liuosten ja siirappien valmistukseen sopivat täyteaineiksi esim. vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoosi jne. Injektioliuoksia varten sopivat täyteaineiksi esim. vesi, alkoholit, polyolit, glyseriini, kasviöljy jne. Peräpuikkoja, paikallisia tai ihon kautta käytettäviä muotoja varten sopivat täyteaineiksi esim. luonnolliset tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolijuoksevat tai juoksevat polyolit jne.

Farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää vielä säilöntäaineita, liuotusvälitysaineita, stabiloimisaineita, sil-loitusaineita, emulgoimisaineita, makeuttimia, väriaineita, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita, päällystysaineita tai hapettumisen estoaineita. Ne voivat myös sisältää vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.

Mainituilla farmaseuttisilla valmisteilla voi annostus olla väliltä n. 0,5-100 mg. Suun kautta annettaessa tulevat kysy- 14 6661 1 mykseen vaikutusainemäärät väliltä n. 0,05 mg/kg - n. 10 mg/kg päivässä ja ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettaessa n. 0,01 mg/kg - 1 mg/kg päivässä.

Esimerkki 1 a) Liuosta, jossa on 7,45 g ras.-l-(7 $-) (o-kloorifenyyli)-3,6,7,8,9,9aβ> -heksahydro-4H-kinolitsin-2-yyli)-5,6-dimetyyli-2-bentsimidatsolinonia 30 ml:ssa väkevää rikkihappoa ja 300 ml:ssa abs. etanolia, hydrataan 0,40 g:n kanssa platinaoksidia 6 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen katalyytti poistetaan suodattamalla, haihdutetaan suodos ja jaetaan jäännös kloroformin ja 2N NaOH:n kesken. Kaliumkarbonaatilla kuivattu kloroformi-faasi antaa haihduttamisen jälkeen 7,5 g raakatuotetta. Puhdistamista varten HCl-suola kiteytetään metanoli/eetteristä: 6,7 g (90 %) ras.-l- (9a# H)-7/^ - (o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolit-sin-2 <x> -yyli) -5,6-dimetyyli-2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridia, sp.: 310°C. Vaihtoehtona tälle puhdistusmenetelmälle voidaan emäs kromatografoida piihappogeelillä metyleenikloridi/metanolin kanssa. Sp. emäs: 268-272°C.

Kun ras.—1—(7/9 -(o-kloorifenyyli)-3,6,7,8,9,9a,^-heksa-hydro-4H-kinolitsin-2 οό-yyli)-5,6-dimetyyli-2-bentsimidatsolino-nin asemesta hydrataan ekvimolaariset määrät vastaavasti substi-tuoituja edukteja taulukossa 10 esitettyjen katalyyttien kanssa, päästään seuraaviin tuotteisiin:

Taulukko 1 ras.-l- ((9a /S H) -7 β - (R )oktahydro-2H-kinolitsin-2 ού-yyli) - (B) - ' cl 2-bentimidatsolinoni:

Katalyytti: Sp. °C

Ra = kloorifenyyli B = 5,6-dikloori PtC>2 300-305 " 5,6-H Pt02 " 315-318 '* 5,6-dimetoksi Pt02 " 229-235 " 5-(0^-6 Pt02 " 245-250 p-kloorifenyyli 5,6-H Pt02 emäs 244-248 " 5,6-dimetyy li Pt02 " 289-295 o-metyylifenyyli 5,6-H 10% Pd/C-suola 285-290 15

Taulukko I (jatkoa) 6661 1

Katalyytti: Sp. °C

R = o-metyylifenyyli B = 5,6-dimetyyli 10 % M/C-suola 291-293 et " 5,6-dikloori PtC>2 emäs 294-297 fenyyli 5,6-H 10 % M/C HCl-suola 223-228 " 5,6-dimetyyli 10 % M/C " 295-302 " 5,6-dikloori Pb02 emäs 295-300 " 5,6-dimetoksi 10 % M/C " 248-250 o-fluorifenyyli 5,6-dimetyyli 10 % M/C HCl-suola >300 " 5,6-dikloori Pt02 " >250 " 5,6-difluori Pt02 " >300 " 5-(CH2)4-6 Pt02 " 248-250 b) Lähtöaineena käytettyä ras.-l-(7$-(o-kloorifenyyli)-3,6,7,8,9,9a^J -heksahydro-4H-kinolitsin-2-yyli)-5,6-dimetyyli- 2-bentsimidatsolinonia voidaan saada seuraavasti: 6,35 g 4,5-dimetyyli-l,2-fenyleenidiamiinia liuotetaan 100 ml:aan ksyleeniä, kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan ja lisätään 2 tunnin aikana 15 g metyyli-ras.-(ltx;H,9a/3H)-7/3-(o-kloorifenyyli)oktahydro-2-okso-2H-kinolitsin·- 1-karboksylaat-tia 100 ml:ssa ksyleeniä. Senjälkeen keitetään ? tuntia palautus jäähdyttäen ja jäähdytetään sitten. Reaktioliuoksesta kiteytyy 13,65 g ras.-1-(7-(o-kloorifenyyli)-3,6,7,8,9,9a/$-heksa-hydro-4H-kinolitsin-2-yyli)-5,6-dimetyyli-2-bentsimidatsolinonia (72 %), sp. 239-241°C.

Kun metyyli-ras.- (1Λ H, 9a/3 H) -7 /3 - (o-kloorifenyyli) okta-hydxo-2-okso-2H-kinolitsin-l-karboksylaatin asemesta saatetaan ekvimolaariset määrät vastaavasti substituoitua β -ketoesteriä reagoimaan 1,2-fenyleenidiamiinien kanssa, päästään seuraaviin tuotteisiin:

Taulukko 2 6661 1 16 ras.-l- (7 /? - (Ra)-3,6,7,8,9-a^ -heksahydro-4H-kinolitsin-2-yyli) -(B)-2-bentsimidatsolinoni:

Sp.°C

Ra = o-kloorifenyyli B = 5,6-dikloori HCl-suola 281-284 " 5,6-H " 267-269 " 5,6-dimetoksi " 225 (hajoaa) 5-(CH2)4-6 emäs 246-249 p-kloorifenyyli 5,6-H HCl-suola 274-277 " 5,6-dimetyyli " 228-230 o-metyylifenyyli 5,6-H " 277-279 " 5,6-dimetyyli " 226-230 " 5,6-dikloori " 286-289 fenyyli 5,6-dimetyyli emäs 259-262 " 5,6-dikloori " 293-296 " 5,6-dimetoksi " 241-243 2'-metoksi-51- kloorifenyyli 5,6-dimetyyli " 248-251 o-fluorifenyyli 5,6-dimetyyli " 260-263 " 5,6-dikloori " 298-302 " 5,6-difluori " 257-259 " 5-(CH2)4-6 " 238-241 c) Kohdassa b) lähtöaineena käytettyä oktahydro-karboksy-laattia voidaan puolestaan saada vastaavasta heksahydro-karboksy-laatista seuraavasti: 180 g metyyli-ras.-7-(o-kloorifenyyli)-3,4,6,7,8,9-heksa-hydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaattia suspendoidaan 3,6 Iraan raonoglyymiä (dimetoksietaania), jäähdytetään -30°C:seen ja lisätään sekoittaen 1,33 1 DIBAH (di-isobutyylialuminiumhydridiä, 29-%:nen liuos tolueenissa). Senjälkeen sekoitetaan 1 tunti -20 - -30°C:ssa ja hydrolysoidaan sitten tässä lämpötilassa 1,72 1:11a 2N NaOH:ta. Valmiiksikäsittelyä varten jaetaan seos 25 l:n vettä ja 20 l:n klorofomnia kesken; orgaanista faasia pestään vielä 2x5 litralla vettä, se kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan: 185,2 g raakatuotetta. Eetteri/heksaa-nista voidaan kiteyttää 109 g tuotetta. Kromatografoimalla emä- 17 6661 1 liuos 1 kg:11a piihappogeeliä etyyliasetaattia käyttäen saadaan vielä 37 g tuotetta. Metyyli-ras.-(lxH,9a/6H)-7/^-(o-kloorifen-yyli)-oktahydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaatin kokonaissaanto on 136 g (81 %), sp. 122-124°C.

Kun metyyli-ras.-1-(o-kloorifenyyli)-3,4,6,7/8,9-heksa-hydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaatin asemesta pelkistetään .ekvimolaariset määrät vastaavasti substituoituja edukteja DIBAH:illa, päästään seuraaviin yhdisteisiin:

Taulukko 3

Metyyli-ras.-(IpC H,9a/4 H)-7/2 -(Ra>oktahydro-2-okso-2H-kinolitsii-ni-l-karboksylaatti:

Sp. °C

Ra= fenyyli 114-116 p-kloorifenyyli 102-105 p-trifluorimetyylifenyyli 108-111 o-metyylifenyyli 94-98 m-metoksifenyyli IR(kalvo): 1752,1723- 1660 cm"1 2,4-dikloorifenyyli 116-118 2,6-dikloorifenyyli 130-131 o-fluorifenyyli 109-110 d) Kahdessa c) lähtöaineena käytettyä heksahydro-karboksy-laattia voidaan puolestaan saada seuraavasti: 150 g 5-(o-kloorifenyyli)-2-piperidonia liuotetaan 2 l:aan metyleenikloridia ja lisätään tiputtaen ja sekoittaen 60 minuutin aikana 410 g:aan trietyylioksoniumtetrafluoriboraattia ("Meerweinsalz") 1 l:ssa metyleenikloridia huoneen lämpötilassa.

Sen jälkeen keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia ja annetaan seistä vielä 15 tuntia huoneen lämpötilassa. 0°C:seen jäähdytettyyn liuokseen lisätään sitten tiputtaen 372 g kaliumkarbonaattia 370 ml:ssa vettä, jolloin sekoitetaan voimakkaasti. Sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa, dekantoidaan metyleeniklori-di-faasi sen jälkeen ja uutetaan jäännös 2 x 500 ml :11a metyleenikloridia. Kaliumkarbonaatilla kuivattu metyleenikloridi-faasi haihdutetaan öljymäiseksi, osittain kiteiseksi jäännökseksi, keitetään sitten 1 l:ssa heksaania ja suodatetaan kuumana. Suodoksesta 18 6 661 1 saadaan heksaanin haihduttamisen jälkeen 151,4 g öljymäistä lak-tiimieetteriä: 3-(o-kloorifenyyli)-6-etoksi-2,3,4,5-tetrahydro-pyridiiniä, IR(kalvo): 1684 cm .

Laktiimieetteri (151,4 g) liuotetaan 1,4 l:aan metanolia, lisätään 1,3 g vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa ja lisätään 60 minuutin aikana 85 g 3-okso-5-penteenihappo-metyyliesteriä (Naza-rov-reagenssia). 20 tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa poistetaan helposti haihtuvat osat tyhjössä, jäännös kootaan sen jälkeen metyleenikloridiin ja pestään yhteensä 500 ml:11a natriumkarbonaatti-liuosta. Magnesiumsulfaatilla kuivattu metyleeniklori-di-faasi haihdutetaan uudelleen ja jäännös kiteytetään etyyli-asetaatti/eetteristä = 4:1 (800 ml). Saadaan 123,7 g (54 %) metyyli- ras .-7-(o-kloorifenyyli)-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2-okso-2H-kinatsoliini-l-karboksylaattia. Sp. 145-147°C.

Kun 5-(o-kloorifenyyli)-2-piperidinon asemesta käytetään ekvimolaareja määriä vastaavasti substituoituja piperidoneja, saadaan seuraavat yhdisteet:

Taulukko 4

Metyyli-ras.-7-(R_)-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2-okso-2H-kinolitsii- d ni-l-karboksylaatti: sp ♦_£

Ra = fenyyli 148-149 p-kloorifenyyli 185-187 p-trifluorimetyylifenyyli 144-145 o-metyylifenyyli 183-184 m-metoksifenyyli 133-134 2,4-dikloorifenyyli 153-155 2,6-dikloorifenyyli 159-162 o-fluorifenyyli 165-167

Esimerkki 2 3,0 g ras.-l-((9a/0 H)-7,/^-(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2 rxi-yyli)-2-bentsimidatsolinonia (saatu esimerkin la mukaisesti) suspendoidaan 30 ml:aan kuivaa monoglyymiä ja lisätään 0,41 g natriumhydridiä (50-60-%:sta mineraaliöljyssä) ja sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 1,23 g metyylijodidia. 30 minuutin 19 6661 1 kuluttua huoneen lämpötilassa kaadetaan 50 ml:aan vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Magnesiumsulfaatilla kuivattu orgaaninen faasi haihdutetaan ja raakatuote kromatografoidaan piihappogee-lillä metyleenikloridi/metanolin kanssa. Saadaan 2,10 g (58 %) ras.-l- £(9a/3 H)-7/^ - (o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin--yylQ-3-metyyli-2-bentsimidatsolinonia. HCl-suola, sp. 315-320°C.

Esimerkki 3 0,5 g ras.-l- Q9a.fi K)-7/fr -(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2 o6-yylxJ-5,6-dimetyyli-2-bentsimidatsolinonia (saatu esimerkin la mukaisesti, kuumennetaan 1,0 g:n kanssa fosforipen-tasulfidia 5 mlsssa pyridiiniä 3 tuntia 150°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös jaetaan 2N NaOH:n ja kloro-formi/isopropanolin kesken. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuotteen kromatografointi piihappogeelillä metyleenikloridi/metanolin kanssa antaa 0,22 g ras.-l-( (9a/9 H)-7 β - (o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2<?6-yyli)-5,6-di-metyyli-2-bentsimidatsoliinitionia, sp. 293-297°C.

Esimerkki 4 a) 0,068 g:aan natriumhydridiä (50-%:sta mineraaliöljyssä) 10 ml:aan 1,2-dimetoksietaania suspendoituna, sekoitetaan 0,160 g bentsimidatsolinonia ja sen jälkeen 0,500 g (1:1)-seosta, jossa on ras.-(9a/2> H)-7^ - (o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2 \i-yyli-p-tolueenisulfonaattia ja ras.-(9ay? H)-Ί β -(o-kloorifenyyli)-oktahydro-2H-kinolitsin-2 ä· -yyli-p-tolueenisulfonaattia 10 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania ja kuumennetaan sen jälkeen palautusjäähdyttäen 45 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen jaetaan seos kloroformin ja veden kesken, kuivataan orgaaninen faasi magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu raakatuote (0,450 g) kromatografoidaan 50 g:11a piihappogeeliä käyttäen kloroformia (1 %:nen metanolissa) eluenttina ja saadaan 0,040 g (saanto 9 %) ras.-l- /J9a^ H) -7/*-(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2 <x-yyli7-2-bentsimidat-solinonia. Sp. (HCl-suola): 315-317°C.

b) Lähtöaineena käytettyä diastereomeeristen p-tolueeni-sulfonaattien (1:1)-seosta voidaan valmistaa seuraavasti: 20 6661 1 5,00 gsaan ras.-(9a^3 H)-70-(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin**2-onia 50 ml:ssa metanolia sekoitetaan 0,7 g nat-riumboorihydridiä ja sekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen tämä jaetaan veden ja etyyliasetaatin kesken, kuivataan orgaaninen faasi magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu raakatuote kromatografoidaan 200 g :11a piihappogeeliä di-etyylieetterin kanssa ja eluaatti haihdutetaan: 5,0 g diastereo-meeristen alkoholien seoksena. Alkoholien seos liuotetaan 50 ml:aan pyridiiniä ja lisätään 7,3 g p-tolueenisulfonihappokloridia. 2-tuntisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa haihdutetaan, jaetaan jäännös 2-n NaOH:n ja etyyliasetaatin kesken ja haihdutetaan orgaanisen faasin kuivaamisen jälkeen. Kromatografoimalla 100 g:11a piihappogeeliä metyleenikloridin kanssa (1 % metanolia) saadaan 2,20 g ras.-(9a^ H)-7/i* - (o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2 <** -yyli-p-tolueenisulfonaatin ja ras.-(9a^H)-7/<3-(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2o6 -yyli-p-tolueenisulfonaatin (l:l)-seosta (NMR(CDCl3): 2 singlettiä 2,33 + 2,43 ppm) sekä 5,80 g ras.-(9a^ H)-7/0-(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kino-litsin-2οό-yyli-p-tolueenisulfonaattia (NMRtCDC^) : 1 singletti 2,43 ppm).

c) Kohdassa b) lähtöaineena käytettyä ras.-(9a /$H)-(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-onia voidaan saada seuraavasti : 76,2 g metyyli-ras.-(lotf H,9a/$ H)-7 (S-(o-kloorifenyyli)okta-hydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaattia liuotetaan 1,2 l:aan 6N kloorivetyhappoa ja keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytetty reaktioliuos kaadetaan sen jälkeen jäihin ja säädetään väkevällä NaOH:lla alkaliseksi. Uuttamalla 3 x 500 ml:11a metyleenikloridia ja haihduttamalla magnesiumsulfaatilla kuivattu orgaaninen faasi saadaan 68 g raakatuotetta. Eetteri/heksaa-nista voidaan kiteyttää 50,4 g ras.-(9a6 H)-ΐβ -(o-kloorifenyyli)-oktahydro-2H-kinolitsin-2-onia. Sp. 80-82°C (81 %).

Kun metyyli-ras.-(1$6 H,9a^ H)-7-(o-kloorifenyyli)okta- hydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaatin asemesta dekarboksy- loidaan ekvimolaariset määrät vastaavasti substituoituja β -keto- » estereitä saadaan seuraavat tuotteet:

Taulukko 5 21 6661 1 ras.-(9a β H)-7fi-(Ra)oktahydro-2H-kinolitsin-2-oni: sp--0c_· R = fenyyli 71-72 d p-kloorifenyyli 80-82 p-trifluorimetyylifenyyli 103-104 o-metyylifenyyli IR(kalvo) 1726 cm-1 m-metoksifenyyli IR(kalvo) 1726 cm ^ 2,4-dikloorifenyyli 116-117 2,8-dikloorifenyyli 116-118 o-fluorifenyyli

Esimerkki 5 a) Liuokseen, jossa on 7,20 g ras.-(9a^ H)-7β -(o—fluorifenyyli) oktahydro-2 Λ - (et ' ,<* ' ,°C '-trifluori-2-amino-p-toluidiini) -2H-kinolitsiinia 180 mlrssa metyleenikloridia, sekoitetaaan 4,59 g N,N'-karbonyyli-di-imidatsolia (93-%:sta) ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön. Saostunut reaktiotuote suodatetaan 20 tunnin kuluttua, pestään 3 x 100 ml:11a metyleenikloridia ja kuivataan sen jälkeen. Saadaan 6,45 g (83,5 %) kiteistä ras.-l-£(9aβ H)-7 P -(o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2 «c-yyli7-5-(tri-fluorimetyyli)-2-bentsimidatsolinonia. Sp. 304-306°C.

Kun ras.-(9a^3 H)-7^ - (o-f luorifenyyli )oktahydro-2 -(oc ' , <<· ' '-trifluori-2-amino-p-toluidiini)-2H-kinolitsiinin ase mesta saatetaan vastaavasti substituoituja fenyleenidiamiineja reagoimaan N,N1-karbonyyli-di-imidatsolin kanssa, päästään seuraa-viin tuotteisiin:

Taulukko 6 ras .-1-/19a ΰ H) -7/0 - (R=) oktahydro-2H-kinolitsin-2 a<i-yyli7- (B) - 2-bentsimidatsolinoni

Sp.°C

R = o-fluorifenyyli B = 5-kloori 283-235 (emäs); 298-304 (HCl-suola) o-kloorifenyyli 5-kloori 223-230 (emäs) o-kloorifenyyli 5-trifluori- 257-259 (emäs); 240-245 metyyli (HCl-suola) o-kloorifenyyli 5,6-dikloori 300-305 (HCl-suola) o-fluorifenyyli 5,6-dikloori 250 (HCl-suola) 22 6 6 61 1 b) Lähtöaineena käytettyä ras.-(9a# H)-7β -(o-fluorifenyyli) oktahydro-2 <?6- ( Φ ' , ' ,00 ' -trif luori-2-amino-p-toluidiini) - 2H-kinolitsiinia saadaan seuraavasti: 25,7 g ras.-(9a/3 h)-7/3 - (o-fluorifenyyli)oktahydro-2*i -( σύ ' , 1 ,-trif luori-2-nitro-p-toluidiini)-2H-kinolitsiinia hydrataan 0,91 l:ssa tetrahydrofuraania ja 0,9 l:ssa metanolia 13 g:n kanssa Raney-nikkeliä 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Sen jälkeen katalyytti imusuodatetaan ja suodos haihdutetaan. Saadaan 23,6 g (99 %) kiteistä ras.-(9a^ÖH)-7 (b - (o-f luorifenyyli) oktahydro-2 X - (oc ' , oc ' , oL '-trif luori-2-amino-p-toluidiini)-2H-kinolitsiinia, joka mahdollisesti voidaan kiteyttää uudelleen alkoholi/etyyliasetaatista. Sp. 133-138°C.

Jos ras.-(9a/3» H)-7(ö - (o-f luorifenyyli) oktahydro-2 ex. -(oG' ,oC ' , oC '-trifluori-2-nitro-p-toluidiini)-2H-kinolitsiinin asemasta pelkistetään vastaavasti substituoituja nitro-yhdisteitä, niin päästään seuraaviin tuloksiin:

Taulukko 7 ras (9&|® H) -7 /3 - (Ra) oktahydro-2 oo - (B) -2H-kinolitsiini:

Sp. °C

R = o-fluorifenyyli B = 2-amino-4-kloori-aniliini 137-141 a o-fluorifenyyli 2-amino-4,5-dikloori-aniliini 164-166 o-kloorifenyyli 2-amino-4-kloori-aniliini 170-172 o-kloorifenyyli 2-amino-4,5-dikloori-aniliini 148-150 o-kloorifenyyli oc · foi> -trifluori-2-amino- p-toluidiini 151-153 c) Lähtöaineena kohdassa b) käytettyä ras.-(9a/3 H)-7β -(o-f luorifenyyli) oktahydro-2 oc, -(«χ,' ,<x»' ,οώ' -trif luori-2-nitro-p-toluidiini)-2H-kinolitsiinia saadaan seuraavasti: 20,0 g ras.-(9aβ H)-7β-(o-fluorifenyyli)-2 pc-(amino)-oktahydro-2H-kinolitsiinia liuotetaan 300 ml:aan sykloheksano-lia (99 %:sta), lisätään 8,62 g natriumkarbonaattia (vedetöntä) ja kuumennetaan 106°C:seen. Tässä lämpötilassa lisätään tiputtaen 3 tunnin aikana liuos, jossa on 20,0 g 4-kloori-3-nitro-bentsotriluoridia 200 ml:ssa sykloheksanolia (>99-%:sta). Sen jälkeen pidetään reaktioliuosta vielä 4 tuntia 160°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan suodatetaan epäorgaaninen 23 6661 1 jäännös erilleen ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös liuotetaan 500 ml:aan kuumaa etyyliasetaattia, lisätään 5 g aktiivihiiltä ja keitetään 5 minuuttia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen suodatetaan kuumana Hyflo Super Cel'in läpi, haihdutetaan suodos 200 ml:aan ja lisätään 100 ml n-heksaania. Tällöin saostuu 22,3 g ras.- (9a /5 H)-7^5 - (o-fluorifenyyli)oktahydro-2 (<*' · ,Ä'-trifluori-2-nitro-p-toluidiini)-2H-kinolitsiinia.

Sp. 163-165°C. Kromatograformalla emäliuos 250 g:11a piihappo-geeliä n-heksaani/etyyliasetaatin = 4:1 kanssa saadaan vielä 5,45 g tuotetta. Kokonaissaanto 78,8 %.

Jos ras.-(9a^ H)-7 (b - (o-f liiorifenyyli)-2<*J-(amino)okta-hydro-2H-kinolitsiinin asemesta saatetaan vastaavasti substitu-oituja amino-kinolitsidiinejä reagoimaan vastaavasti substituoi-tujen o-kloori-nitrobentseenien kanssa, niin saadaan seuraavat tuotteet:

Taulukko 8 ras.- (9a $ H) -7 β - (R ) oktahydro- 2<* - (B) -2H-kinolitsiini a

Sp. °c R_ = o-fluorifenyyli B = 2-nitro-4-kloori-aniliini 185-187 a o-fluorifenyyli 2-nitro-4,5-dikloori-aniliini 202-203 o-kloorifenyyki 2-nitro-4-kloori-aniliini 183-185 o-kloorifenyyli 2-nitro-4,5-dikloori-aniliini 197-199 o-kloorifenyyli oi' ,<* ' ,«S'-trif luori-2-nitro- p-toluidiini 154-155 d) Lähtöaineena kohdassa c) käytettyä ras.-(9ah)-7/5 -(o-fluorifenyyli)-206 -(amino)oktahydro-2H-kinolitsiinia saadaan seuraavasti: 84,3 g ras.-(9aH)-7-(o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-onia (vrt. esimerkki 4c) taulukko 5) kuumennetaan 1700 ml:ssa metanolia 47,4 g:n kanssa hydroksyyliamiinihydroklo-ridia ja 94,3 g:n kanssa kaliumkarbonaattia (vedetöntä) 1,5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen metanoli tislataan pois ja jaetaan jäännös 750 ml:n vettä, 600 ml:n kloroformia ja 150 ml:n isopropanolia kesken. Vesipitoista faasia jälkiuutetaan kahdesti 250 ml:11a seosta, jossa on 200 ml kloroformia ja 50 ml isopropanolia, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan sen jälkeen. Saadaan 85,3 g oksiimia, 24 6 6 61 1 joka liuotetaan 1,5 Iraan tetrahydrofuraania, 0,5 Iraan alkoholia sekä 1 Isaan (5-%:sta g/g ammoniakkia alkoholissa) ja hydra-taan 45 g:n kanssa Raney-nikkeliä 30 tunnin ajan (huoneen lämpötilassa, ilmakehän paineessa). Sen jälkeen katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännöksestä voidaan liuottamalla 400 ml saan alkoholia ja lisäämällä 130 ml 5N kloorivetyhappoa alkoholissa kiteyttää 53,5 g ras(9a. jb H)-7 ^ - (o-fluorifenyyli)-2 <*/- (amino) -oktahydro-2H-kinolitsiinin dihydrokloridisuolaa.

Sp. 299-302°C. Diastereomeerinen ras.-(9a yö H)-7/®-(o-fluorifenyyli) -2 β> - (amino) -oktahydro-2H-kinolitsiini on dihydrokloridina liuenneena emäliuokseen.

Kun ras(9a fb H) -7 P - (o-f luorifenyyli)oktahydro-2H-kino-litsin-2-onin asemesta aminoidaan vastaavasti substituoituja ki-nolitsidinoneja, niin saadaan seuraavat tuotteet:

Taulukko 9 ras. - (9a fb H) -7 β> - (R=) -2 ¢0- (amino) oktahydro-2H-kinolitsiini s R = o-kloorifenyyli, sp. °C (.2HCl)s 293-296°C.

cl

Esimerkki 6

Liuokseen, jossa on 7,20 g ras.- (9a/3 H)-7 /3 - (o-f luorifenyyli) oktahydro-2 ,«6'-trifluori-2-amino-p-toluidiini)-2H- kinolitsiinia (esimerkki 5b) 180 mlsssa metyleenikloridia, sekoitetaan 4,75 g N,N*-tiokarbonyyli-di-imidatsolia ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. 20 tunnin kuluttua suodatetaan saostunut reaktiotuote, pestään 2 x 100 ml s 11a metyleenikloridia ja kuivataan sen jälkeen. Saadaan 5,80 g (73,0 %) kiteistä ras.-l-/T(9a/3 H)-7/* - (o-f luorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2 ^-yylij- 5-(trifluorimetyyli)-2-bentsimidatsoliinitionia. Sp. 308-309°C.

Kun ras.- (9a β H) -7 - (o-f luorifenyyli) oktahydro-2 - (od· ,*6' -trifluori-2-amino-p-toluidiini)-2H-kinolitsiinin asemesta saatetaan vastaavasti substituoituja fenyylidiamiineja reagoimaan Ν,Ν'-tiokarbonyyli-di-imidatsolin kanssa, päästään seuraa-viin tuotteisiini 25 6661 1

Taulukko 10 ras.-l-£f9a β H)-Ί β -(Ra)-oktahydro-2H-kinolitsin-2 *»-yyli7“(B)- 2-bentsimidatsoliinitioni:

Sp. °C

R = o-fluorifenyyli R = 5-kloori 300 cl o-fluorifenyyli 5,6-dikloori 310 o-kloorifenyyli 5-kloori 264-267 o-kloorifenyyli 5,6-dikloori 295

Esimerkki 7

Liuosta, jossa on 5,80 g ras.-(9a^5H)-2<&-(2-amino-4,5-dikloori-aniliini)-7β -(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsii-nia (esimerkki 5b) 60 ml:ssa m-ksyleeniä, keitetään 20 ml:n kanssa ortoetikkahappotrietyyliesteriä palautusjäädhyttäen 6 tuntia. Reaktioliuoksen jäähdyttämisen jälkeen se kaadetaan kylmään 2N NaOH:iin ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 300 ml:11a metylee-nikloridia. Natriumkarbonaatilla (vedettömällä) kuivattu orgaaninen faasi haihdutetaan sen jälkeen. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan 5N kloorivetyhappoa alkoholissa ja keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti. Reaktiotuotteen saostunut dihydrokloridi suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 5,60 g ras .-(9a/0 H)-7/5 - (o-kloorifenyyli)-2<χ* -(5,6-dikloori-2-metyyli-l-bentsimidatsolyyli)oktahydro-2H-kino-litsiinin dihydrokloridi-suolaa. Sp. 231-236°C. Saanto 77 %.

Jos ras.- (9a/?> H) -2 ·*- (2-amino-4,5-dikloorianiliini) -7/® -(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsiinin asemesta saatetaan vastaavasti substituoituja fenyylidiamiineja reagoimaan orto-etikkahappotrietyyliesterin kanssa, saadaan seuraavat tuotteet:

Taulukko 11 ras.- (9a/S> H) -7/3 - (Ra) -20(, - (B) -2-metyyli-l-bentsimidatsolyyli) -oktahydro-2H-kinolitsiini.2 HC1:

Sp. °C

Ra = o-kloorifenyyli B = 5-kloori 240-245 a 26 6661 1

Esimerkki 8

Tabletit Tablettia kohti ras.-l-£79a/4 H)-7/ö - (o-f luorif enyyli) -oktahydro-2H-kinolitsin-2«C-yyli7-5- kloori-2-bentsimidatsoliini.HCl 10,0 mg laktoosi 129,0 mg maissitärkkelys 50,0 mg gelatinoitu maissitärkkelys 8,0 mg kalsiumsteraatti 3,0 mg kokonaispaino 290,0 mg

Vaikutusaine, laktoosi, maissitärkkelys ja gelatinoitu maissitärkkelys sekoitetaan perusteellisesti keskenään. Seos ajetaan rouhimen läpi ja kostutetaan sen jälkeen vedellä paksuksi tahnaksi. Kostea massa viedään seulan läpi. Kosteat rakeet kuivataan 45°C:ssa. Kuivatut rakeet sekoitetaan perusteellisesti kalsiumstearaatin kanssa. Rakeet puristetaan sitten tableteiksi, joiden paino on 200 mg ja läpimitta n. 8 mm.

Esimerkki 9

Kapselit Kapselia kohti ras.-l-/~(9a/6 H) -7 β - (o-f luorif enyyli )-oktahydro-2H-kinolitsin-2<* -yyli7~5- kloori-2-bentsimidatsoloni*HC1 10,0 mg laktoosi 175,0 mg maissitärkkelys 30,0 mg talkki 5,0 mg kokonaispaino 220,0 mg

Vaikutusaine, laktoosi ja maissitärkkelys sekoitetaan perusteellisesti keskenään ja ajetaan rouhimen läpi. Seos sekoitetaan nyt perusteellisesti talkin kanssa ja käytetään koviin gela-tiinikapseleihin.

Esimerkki 10

Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettava valmistemuoto (0,2 mg)

Jokainen 1 mli n ampulli sisältää: ras.-l-£(9a/& H)-7 £>-(o-f luorif enyyli) -oktahydro-2H-kinolitsin-2oi.-yyll7-5-kloori-2-bentsimid- 0,204 mg atsoloni*HCl (2 %:n ylimäärä) glukoosi injektiotarkoituksiin 40,0 mg vesi injektiotarkoituksiin q.s. ad 1,0 ml 27 6 6 61 1 2,04 g vaikutusainetta sekoitetaan 400 g:n kanssa glukoosia, liuotetaan injektioveteen ja täydennetään injektiovedellä 10000 ml:n tilavuuteen. Liuos joko steriilisuodatetaan, täytetään värittömiin ampulleihin, kaasutetaan typellä ja suljetaan tai täytetään värittömiin ampulleihin, kaasutetaan typellä, suljetaan ja steriloidaan sen jälkeen 30 minuuttia virtaavalla höyryllä tai käsitellään autoklaavissa 120°C:ssa.

Claims

28 6661 1

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-kinolit-sidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: X Y jossa X on vety, fluori, kloori, alempi alkoksi, alempi alkyyli tai trifluorimetyyli, Y on vety, fluori, kloori, alempi alkoksi tai 2 alempi alkyyli, R on ryhmä A, jolla on merkitys: R3 CH Λ- Λ. S - 8 · R6 \5 J V 3 4 5 Dossa R on happi tai rikki, R on vety tai alempi alkyyli, R ja R^ ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli, fluori, kloori, metok-si, trifluorimetyyli tai ne ovat yhdessä -(CH2)^-, rasemaatin tai enantiomeerien muodossa, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava: 29 6661 1 ,.rhC i J ii X Y jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on lohkaistava ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: H—A III jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, tai että b) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava: H H . rW-.. gr X Y jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja A' on.sama kuin A, 3 jolloin R kuitenkin on happi, hydrataan katalyyttisesti yhdiste, jolla on yleinen kaava: H a* H I IV X Y 30 6661 1 jossa X, Y ja A' tarkoittavat samaa kuin edellä, tai että c) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava: H H ...pH·... gr " x Y jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja A" on sama kuin A, 3 4 jolloin R on kuitenkin happi ja R on vety, kondensoidaan fenylee-ni-diamiini, jolla on yleinen kaava: H H h HpS- H I Ίϊη nh_ p M ’ X Y / \ 5 r6 Rb jossa X, Y, R^ ja R® tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoimis-aineen kanssa, jolla on yleinen kaava: O b II c R - C-R VI b c jossa R ja R on halogeeni, amino tai 1-imidatsolyyli, tai etikka-hapon tai ortoetikkahappoesterin kanssa, tai että d) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: 31 6661 1 Η β ..r+iA...· s§rJ8 - X Ϊ /e. \. R6 R5 4 6 jossa X, Y sekä R - R tarkoittavat samaa kuin edellä, joko OC) saatetaan vastaava okso-yhdiste, jolla on yleinen kaava: H H 9Γ J $ " R/6 R5 4 6 jossa X, Y sekä R - R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan Ρ2ε,.:η kanssa, tai /*> saatetaan fenyleeni-diamiini, jolla on edellä esitetty yleinen kaava V, reagoimaan tiofosgeenin, tiokarbonyyli-di-imidatsolin tai CS2:n kanssa ja sen jälkeen mahdollisesti N-alky-loidaan, tai että e) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: 32 6661 1 H H „3 h « ΡΓ& - R6 R5 jossa X, Y, r\ R·* ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R^ on alempi alkyyli, N-alkyloidaan yhdiste, jolla on yleinen kaava: H H r3 ri - /6 X R5 3 5 6 jossa X, Y, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saadut rasemaatit mahdollisesti jaetaan ja saadut emäkset mahdollisesti muutetaan happoadditiosuoloiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden 2 valmistamiseksi, joissa R on ryhmä A, jolla on seuraava merkitys: R3 A . ¥ Os R R 33 6661 1 3 4 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja R^ ja R^ ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli, kloori tai metoksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti subs-tituoituja lähtöyhdisteitä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: H H R3 ... & H X Y / \ R6 R5 3 6 jossa X, Y sekä R - R tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, rasemaatin tai enantiomeerien muodossa,sekä tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on vety, o-fluori tai o-kloori, Y on vety, 3 4 5 R on happi tai rikki, R on vety, R on fluori, kloori tai trifluo- rimetyyli ja R^ edustaa vetyä, klooria tai fluoria, tunnet-t u siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä yhdisteen valmis- 3 4 6 tamiseksi, jossa X on o-kloori, Y on vety, R on happi, R sekä R ovat vety ja R^ on trifluorimetyyli, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä yhdisteen valmis- 3 4 6 tamiseksi, jossa X on o-fluori, Y on vety, R on happi, R ja R ovat vety ja R^ on kloori, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.

7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä yhdisteen valmis- 3« 66611 3 6 tamiseksi, jossa X:llä, Y:llä ja R - R :11a on jokin seuraavista merkityksistä: a) X = o-Cl; Y, R4, R5, R6 = H; R3 = 0 b) X = o-Cl; Y, R4 = H; R3 = O; R5, R6 = CH3 c) X = o-Cl; Y, R4 = H; R3 = 0; R5, R6 = Cl d) X = o-Cl; Y, R5, R6 = H; R3 = O; R4 = CH3 f) X = o-Cl; Y, R4, R6 = H; R5 = Cl; R3 = 0 g) X = o-Cl; Y, R4, R6 = H; R5 = Cl; R3 = S h) X = o-Cl; Y, R4 = H; R3 = S; R5, R6 = Cl i) X = o-Cl; Y, R4 = H; R3 = 0; R5 ja R6 yhdessä -(CH2>4- j) X = o-F; Y, R4 = H; R3 = O; R5, R6 = CH3 k) X = o-F; Y, R4 = H; R3 = O; R5, R6 = Cl l) X = o-F; Y, R4 = H; R3 = S; R5, R6 = Cl m) X = o-F; Y, R4 = H; R3 = O; R5 ja R6 yhdessä -(CH^- n) X = o-F; Y, R4, R6 = H; R5 = CF3; R3 = O O) X = O-F; Y, R4, R6 = H; R5 = CF3; R3 = S q) X = o-F; Y, R4, R6 = H; R5 = Cl; R3 = S, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja 1ähtöyhdi s teitä.

8. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 ja R^ ovat riippumatta toisistaan vety, metyyli, kloori tai metoksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: 35 6 6 61 1 ,:Cb'-A (is H X Y / N. R6 R5 5 6 jossa X, Y, R ja R tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, rasemaatin tai enantiomeerien muodossa, sekä tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä. 36 6661 1