PL184808B1 - Pochodne 2(1H)-chinolonu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie terapeutyczne - Google Patents

Pochodne 2(1H)-chinolonu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie terapeutyczne

Info

Publication number
PL184808B1
PL184808B1 PL96325467A PL32546796A PL184808B1 PL 184808 B1 PL184808 B1 PL 184808B1 PL 96325467 A PL96325467 A PL 96325467A PL 32546796 A PL32546796 A PL 32546796A PL 184808 B1 PL184808 B1 PL 184808B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
formula
thieno
piperazinyl
Prior art date
Application number
PL96325467A
Other languages
English (en)
Other versions
PL325467A1 (en
Inventor
Cort Gary Mc
Christian Hoornaert
GeneviŐve Dellac
Michel Aletru
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9510815A external-priority patent/FR2738822B1/fr
Priority claimed from FR9511083A external-priority patent/FR2739100B1/fr
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PL325467A1 publication Critical patent/PL325467A1/xx
Publication of PL184808B1 publication Critical patent/PL184808B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Pochodne 2( 1H)-chinolonu o wzorze (I), ( I ) w którym A oznacza grupe 4-(tieno[ 3, 2-c]pirydyn- 4-ylo)-1-piperazynylowa, R 1 oraz R 2 kazdy niezaleznie oznacza albo atom wodoru, lub atom chlorowca, lub grupe aminowa, lub grupe hydroksylowa, lub grupe nitrowa, lub cyjanowa, lub (C 1-C 6 )alkilowa, lub (C 1-C 6)alkoksylowa, trójfluorometoksylowa, lub grupe NHCOR 4, -NHSO 2R 4, -N(R 4) 2, gdzie R 4 oznacza grupe (C 1-C 4)alkilowa, R3 oznacza albo atom wodoru, albo grupe (C1 -C4)alkilowa, -(CH2)pOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCOOR4, -(CH2)nCONH2, -(CH2)nCONHR4, -(CH2)nSO2NHR4, -(CH2)pOCOR4, gdzie R4 oznacza grupe (C1-C4) alkilowa, n oznacza liczbe 1 lub 2, p oznacza liczbe 2 lub 3 oraz m oznacza liczbe 2 lub 3, jak równiez ich sole addy- cyjne z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne 2(1H)-chinolonu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do leczenia różnych patologii wywołanych serotoniną.
Związki według wynalazku określone są wzorem (I)
w którym
A oznacza albo grupę 4-(tieno[3,2-c]pirydyn-4-ylo)-1-piperazyny lowąalbo grupę 4-(4-fluorobenzoilo)-1 -piperydylową,
R, oraz R2 każdy niezależnie oznacza albo atom wodoru, lub atom chlorowca, lub grupę aminową, lub grupę hydroksylową, lub grupę nitrową, cyjanową, (CpCJalkilową, (C1-C6)alkoksylową, lub trójfluorometoksylową, lub grupę, -NHCOR4, -NHSO2R4, -N(R4)2, gdzie R4 oznacza grupę (C1-C4) alkilową,
R3 oznacza albo atom wodoru, albo grupę (CrC4)alkilową, -(CH2)pOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2) nCOOR4, -(CH2)nCONH2, -(CH2)nCONHR4, -(CH2)nSO2NHR4, -(CH2)pOCOR4, gdzie R4 oznacza grupę (CrC4) alkilową,
184 808 n oznacza liczbę 1 lub 2, p oznacza liczbę 2 lub 3 oraz m oznacza liczbę 2 lub 3, jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.
Według wynalazku, związki o wzorze (I) można otrzymać metodą przedstawioną na schemacie 1.
Schemat 1
(II]
(V) (IV)
A
(IÓ) , R3 ir K
184 808
4-(acetylooksy)-2H,3H-piran-2,6-dion poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (II), w którym R, i R2 mają wyżej podane znaczenia a R3 oznacza atom wodoru lub grupę C-C^jalkilową, w temperaturze pokojowej w polarnym rozpuszczalniku takim jak kwas octowy. Po wysuszeniu otrzymany związek o wzorze (III) poddaje się reakcji cyklizacji w obecności nieorganicznego lub organicznego kwasu, korzystnie bezwodnego, takiego jak stężony kwas siarkowy, kwas polifosforowy lub kwas trójfluorometanosulfonowy, w temperaturze pomiędzy 10 a 150°C, otrzymując podstawiony lub niepodstawiony kwas 2-okso-1,2-dihydro-4-chinolinooctowy o wzorze (IV), który estryfikuje się alkoholem o wzorze R6OH, w którym R6 oznacza grupę (C-CMalkilową metodą estryfikacji, korzystnie działając chlorkiem tionylu. Otrzymany ester o wzonzc (V) redukuje się wodorkiem w rozpuszczalniku, takjak na przykład wodorkiem litowoglinowym w dioksanie, lub borowodorkiem sodu w nadmiarze w tetrahydrofuranie pod chłodnicą zwrotną, lub borowodorkiem litu w tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej, otrzymując alkohol o wzorze (VI), w którym m oznacza liczbę 2; związki wzorze (VI), w którym m oznacza liczbę 3 otrzymuje się ze związków o wzorze (VI), w którym m oznacza liczbę 2 poprzez techniki homologacyjne znane specjalistom z danej dziedziny. Związki o wzorze (VI) w którym m oznacza liczbę 2 lub 3 aktywuje się do związków o wzorze (VII), w którym X oznacza grupę opuszczającą taką jak atom chloru lub bromu, przykładowo przez reakcję z chlorkiem tionylu w chloroformie pod chłodnicą zwrotną, lub dwubromotrójfenylofosforanem w temperaturze pokojowej w dwuchlorometanie, lub aktywuje się związki o wzorze (VI) do związków o wzorze (VII), w którym X oznacza grupę opuszczającątakąjak grupa metanosulfonylooksylowa, trójfluorometanosulfonylooksylowa lub para- toluenosulfonylooksylowa, przykładowo przez reakcję z bezwodnikiem kwasu sulfonowego lub chlorkiem kwasu sulfonowego w obecności zasady takiej jak pirydyna lub trójetyloamina. Otrzymane związki o wzorze (VII) poddaje się reakcji z 4-(1-piperazynylo)tieno[3,2-c]pirydyną lub z 4-(4-fluorobenzoilo)piperydyną w/lub bez aprotonowym lub protonowym rozpuszczalniku w obecności nieorganicznej zasady, w temperaturze 20-150°C, korzystnie w acetonitrylu lub dwumetyloformamidzie w obecności dwuwęglanu sodu, otrzymując związek o wzorze (I).
W celu otrzymania związku o wzorze (Ib), w którym R3 ma inne znaczenie niż atom wodoru, poddaje się reakcji alkilowania związek o wzorze (la), w którym R3 oznacza atom wodoru, przy użyciu środka elektrofilowego typu R3Br albo R3I, takiego jak przykładowo tertbutylobromooctan, bromometanosulfonoamid, bromoacetamid, N-metylobromoacetamid. N,N-dwumetylobromoacetamid lub 2-bromoetylooctan, w obecności zasady takiej jak wodorek sodu lub wodorek potasu, w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran lub dwumetyloformamid w obecności lub inaczej przez przeniesienie fazowe katalizatora takiego jak bromek tetrabutyloamoniowy. Następnie, jeżeli istnieje potrzeba otrzymania związków o wzorze (Ib), w którym R3 oznacza grupę -(CH2)nCOOH, to poddaje się reakcji deestryfikacji odpowiedni związek o wzorze (Ib), w którym R3 oznacza grupę -(CH2)nCOOR4. Jeżeli istnieje potrzeba otrzymania związków o wzorze (Ib), w którym R3 oznacza grupę -(Ci k^OI L to poddaje się reakcji deacetylacji odpowiedni związek o wzorze (Ib), w którym R3 oznacza grupę -(CH2)pOCOR4.
W celu otrzymania związku o wzorze (I), w którym R1 i/lub R2 każdy niezależnie oznacza grupę cyjanową, związek o wzorze (III) poddaje się reakcji cyklizacji do chinolonu o wzorze (IV), syntezę odpowiednich związków o wzorze (V) oraz (VI) przeprowadza się według Schematu 2 i 3.
184 808
Schemat 2
(Va) (Vb) (Vc)
Zgodnie ze schematem 2, związek o wzorze (Va), w którym R2 i R^ mająwyżej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę (C,-C4)alkilową, poddaje się reakcji z solą cyjankową w obecności soli miedzi w polarnym rozpuszczalniku takim jak dwumetyloformamid, N-metylopirolidon, lub z cyjankiem trójmetylosililowym w obecności katalizatora palladowego, korzystnie tetrakis(trójfenylofosfmo)palladu[0] w trójetyloaminie pod chłodnicą zwrotną, otrzymując związek o wzorze (Vb), który albo przekształca się do związku (VId), a następnie w związek o wzorze (VIe), w którym R7 oznacza atom wodoru lub grupę (C,-C4)alkilową, albo związek o wzorze (Vb) przekształca się w pochodną karboksyamidową o wzorze (Vc) standardowymi metodami znanymi specjalistom z danej dziedziny techniki.
Schemat 3
Zgodnie ze schematem 3, związek o wzorze (VIa), w którym w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, R3 oznacza atom wodoru lub grupę (C,-C4)alkilową, a m oznacza liczbę 2, poddaje się reakcji z tiołanem takim jak tiometanolan sodu w obecności tetrakis(trójfenylofosfino)palladu[0] w alkoholu, takim jak etanol, propanol lub n-butanol, otrzymując związek o wzorze (VIb), w którym R4 oznacza grupę (Cj-Cjalkilową i który można przekształcić drogą utleniania w związek o wzorze (VIc).
184 808
W celu otrzymania związków o wzorze (I), w którym R, i/lub R2 oznaczają grupę nitrową, grupę aminową, -NHCOR4, -NHSO2R4, lub -N(R4)2, gdzie R4 oznacza grupę (CMalkilową, syntezy związków o wzorze (VII) przeprowadza się zgodnie ze schematem 4.
(vna)
T
(VIIb)
Schemat 4
(VIId)
Związek o wzorze (VIIa), w którym R[ oznacza atom wodoru, X oznacza atom chlorowca, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę (C,-C4)alkilową, poddaje się reakcji nitrowania otrzymując związek o wzorze (VIIb), który poddaje się redukcji wodorem otrzymując związek o wzorze (VIIc), a ten ostatni przekształca albo do związku o wzorze (VIId) poprzez reakcję z chlorkiem kwasu karboksylowego o wzorze R4COO, albo przekształca się do związku o wzorze (VIIe) poprzez reakcję z chlorkiem kwasu sulfonowego o wzorze R4SO2O, albo przekształca się do związku o wzorze (VIIf) poprzez reakcję N-dwualkilowania. Związki te następnie poddaje się reakcji z 4-(1-piperazynylo)tieno[3,2-c]pirydyną lub z 4-(4-fluorobenzoilo)piperydyną według schematu 1.
W celu otrzymania związków o wzorze (I), w którym R1 i/lub R2 oznaczają grupę hydroksylową, odpowiednie alkoksylowane związki o wzorze (I), w którym R1 i/lub R2 oznaczają grupę alkoksylową poddaję reakcji usunięcia grup alkilowych w standardowych warunkach znanych specjalistom z danej dziedziny techniki, przykładowo działając 48% kwasem bromowodorowym.
184 808
Związki wyjściowe są ogólnie dostępne w handlu, opisane w literaturze lub mogą być otrzymane metodami przedstawionymi w niniejszym zgłoszeniu lub są znane specjalistom z danej dziedziny techniki.
W ten sposób 4-(acetylooksy)-2H,3H-piran-2,6-dion otrzymuje się z kwasu 3-oksoglutarowego według E.G. Frandsen i N. Jacobsen, J Chem. Soc. Perkin I, pp 933-6 (1978).
Metody cyklizacji są zaadaptowane z metod przedstawionych w europejskich zgłoszeniach patentowych EP 0 364 327 oraz EP 0 577 325.
Wprowadzenie grupy nitrylowej do związków o wzorze (V) przeprowadza się metodami opisanymi przez N. Chantani i Hanafusa, J. Org. Chem. 51, pp 4714-4716 (1986).
Aromatyczne nukleofilowe podstawienie jodowanych aryli tiolami oparte jest na metodzie Migital et al., Buli. Chem. Soc. Japan, 53, pp 1385 (1980).
4-(1-Piperazynylo)tieno[3,2-c]jpirydynę otrzymuje się według metody opisanej przez J.S. New et al., J.Med. Chem. 32, No. 6, pp 1147-56 (1989).
Przykłady, które ilustrują wynalazek nie ograniczająjego zakresu. Mikroanalizy, IR, NMR oraz widma masowe potwierdzają struktury chemiczne otrzymanych związków.
Wiele związków według wynalazku określonych parametrami fizykochemicznymi i strukturami chemicznymi przedstawiono w tabeli.
Stosunek (x:y) odpowiada stosunkowi (kwas/zasada).
Przykład 1 (Związek nr 27)
Chlorowodorek 6-metoksy-4-P-|4-(tieiK)[3,2-c|pn-ydyn-4-ylo)-1-piperazynylo|etylo-2(1H)-chinolonu (2:1)
1.1. Kwas 3-(acetylooksy)-5-[(4-metoksyfenylo)metylo-amino]-S-okso-2-pentenowy g (158 mmola) 4-(acetylooksy)-2H,3H-pirano-2,6-dionu dodaje się przy intensywnym mieszaniu w temperaturze pokojowej do roztworu 20,0 g (146 mmola) N-metylo-4-metoksyniliny w 100 ml kwasu octowego. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej dodaje się 700 ml wody oziębionej lodem i mieszaninę miesza się przez 30 minut. Otrzymuje się ciało stałe koloru beżowego, które suszy się, przemywa wodą, umieszcza w eterze etylowym i suszy nad pięciotlenkiem fosforu w temperaturze 40°C przez 24 godziny. Otrzymuje się 28,1 g produktu o postaci stałej. Temperatura topnienia 85-88°C Wydajność 76%
1.2. Kwas 6-metoksy-2-okso-1,2-dihydro-4-chinolinooctowy g (133 mmola) kwasu 3-(acetoksy)-5-[(4-metoksyfenylo)metyloamino]-5-okso-2-pentenowego dodaje się małymi porcjami do 70 ml kwasu siarkowego (96-97%) w temperaturze pokojowej, mieszaninę ogrzewa się do temperaturze 80°C przez 1 godzinę i 30 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylewa się do 100 g lodu i 100 g wody, mieszaninę miesza się przez 15 minut, masę stałą osusza i przemywa kilkakrotnie wodą przed suszeniem przez 48 godzin w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 14,9 g mieszaniny kwasu 6-mrtoksy-1-metylo-2-skso-1,2-dihydro-4-chinolinooctowego oraz kwasu 6-metoksy-2-okso-1,2-dihydro-4-chinolinooctowego. Wydajność 45 %
1.3. 6-metoksy-2-okso-1,2-dihydro-4-chinolinooctan metylu ml (219 mmola) chlorku tionylu dodaje się kroplami do mieszanej zawiesiny 16,8 g (68 mmoli) mieszaniny kwasu 6-mrtsksy-1-metylo-2-okso-1,2-dihydro-4-chinolinooctowrgs oraz kwasu 6-metoksy-2-okss-1,2-dihydro-4-chinolinooctowego w 250 ml metanolu w temperaturze 20°C w temperaturze pokojowej, mieszanie utrzymuje się przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią a pozostałość umieszcza w 400 ml dwuchlorometanu. Mieszaninę przemywa się nasyconym wodorowęglanem sodu a następnie wodą, fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu. Po filtracji i zatężeniu otrzymuje się 12,6 g mieszaniny obu estrów (71%). Oba estry rozdziela się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę metanol/dwuchlorometan (3:97). Otrzymuje się 4,0 g d-metoksy-1 -metylo-2-okso-1,2-dihydro-4-chinolinooctanu metylu; temperatura topnienia 129-130°C oraz 7,8 g 6-metsksy-2-skso-1,2-dihydro-4-chinolinooctanu metylu; temperatura topnienia 223-224°C.
184 808
1.4. 4-(2-hydroksyetylo)-6-metoksy-2-(1H)-chinolon
1.4 g borowodorku sodu 337 nmnola) dodaje się do zawieiiny :31 1 g (12,5 mmola) 6-metoksy-2-okso-1,2-dihydro-4-chinolinooctanu metylu w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 1 ml metanolu w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotnąprzez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury 5°C, dodaje się kroplami 5 ml metanolu, następnie po 30 minutach dodaje się 0,5 g borowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa przez dalsze 8 godzin. Po ochłodzeniu i dodaniu 5 ml metanolu, rozpuszczalniki odparowuje się a pozostałość umieszcza w 200 ml dwuchlorometanu i 100 ml 1N kwasu chlorowodorowego. Fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą i suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu. Po filtracji i zatężeniu otrzymuje się 1,95 g spodziewanego alkoholu. Wydajność 72%
(.5.4-(2-chloroetylo)-6-meroksy-2-(1He-chinolon
3.4 m 1 (46,6 mn^ohi) chforku tionyuu dodjje sę podczas w eemperaujrze pokojowej do zawiesiny 3,11 g (14,2 mmola) 4-(2-hydroksyetylo)-6-metoksy-2-(1H)-chinolonu w 50 ml chloroformu i 3 kropli dwumetyloformamidu. Zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotnąprzez 14 godzin (całkowite rozpuszczenie). Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kroplami 50 ml wody i mieszaninę cały czas mieszając pozostawia na 30 minut. Fazę organiczną wyodrębnia się, a po oddzieleleniu przemywa wodą suszy nad siarczanem magnezu i przesącza. Przesącz zatęza się pod próżnią. Otrzymuje się 3,2 g ciała stałego barwy blado żółtej. Temperatura topnienia 231-232°C. Wydajność 94%
1AChlorowdoorek 6-mnetoksy-e-[e-[4-(tieno33,2-cPpirydyn-4-yroe(eppiperzznyyroietelo-2(1H)-chinolonu (2:1)
1,2 g (5 mmoli) 4-(2echloroetylo)-6-metoksy-2-((H)-rhmolonu dodaje się do zawiesiny 1,2 g (5,5 mmola) 4-(1-piperazynylo)tieno[3,2-c]pirydyny i 0,44 g (5,25 mmola) wodorowęglanu sodu w 15 ml acetonitrylu, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią, pozostałość przenosi się do 100 ml dwuchlorometanu i przemywa kolejno nasyconym wodnym roztworem dwuwęglanu sodu a następnie wodą. Po suszeniu nad siarczanem sodu, przesączeniu i zatężeniu filtratu, otrzymany surowy produkt oczyszcza się metodąchromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę metanol/dwuchlorometan (5:95) zawierającą śladowe ilości wodnego roztworu amoniaku. Otrzymuje się 0,50 g produktu w postaci zasady. Wydajność 24%. Dwuchlorowodorek otrzymuje się w mieszaninie metanol/kwas solny/eter. Temperatura topnienia 254°C (z rozkładem).
Przykład 2 (Związek nr 28)
Chlorowodorek 4-[2-[4-(4-fluorobenzoiło)-1epiperydylo]etylo]-6-metoksy-2(1H)echinoe lonu (1:1)
Mieszaninę 1,1 g (4,6 mmola) 4-(2-chloroetylo]-6-metoksy-2 (1 H)-chinolonu, 1,0 g (5,5 mola) 4-(4-fluorobenzoilo) piperydyny oraz 0,38 g (4,6 mmola) wodorowęglanu sodu w 20 ml acetonitrylu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 8,5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha i surowy produkt oczyszcza metodąchromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę metanol/dwuchlorometan (5:95) zawierającą śladowe ilości wodnego roztworu amoniaku. Otrzymuje się 0,53 g produktu w postaci zasady. Wydajność 30%. Dwuchlorowodorek otrzymuje się w mieszaninie metanol/kwas solny. Temperatura topnienia 237°C (z rozkładem).
Przykład 3 (Związek nr 4)
Chlorowodorek 6echloro-4-[2-[4-(4-fuorobenzoilo)-(-piperydylo]etylo]-1-metylo-2(1l·f)-chinolonu (1:1)
3.1. Kwa- 3-lacetylooksy--5[[(4-chrorofenyro)metyroaminoe-5-okro-2ppenjenowy
19,8g 1116 n^n^oha) 4-lacetylooksye-2H,3H-pirano-2,6-dronu dodaje sęę małymi porcjam 1 przy ciągłym mieszaniu do roztworu 15,0 g (106 mmola) 4-chloro-N-metylobenzenoaminy w 40 ml czystego kwasu octowego. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze 35°C- mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia w temperaturze pokojowej i rozcieńcza 10 ml wody oziębionej lodem. Otrzymuję się ciało stałe, które osusza się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 40°C
184 808 przez 48 godzin. Otrzymuję się 25,5 g spodziewanego produktu amorficznego w postaci stałej, który używa się w następnym etapie bez dalszej obróbki. Wydajność 77 %
3.2. Kwas 6-chloro-1-metylo-2-okso-1,2-dihydro-4-chinolinooctowy
25.5 g (81,8 mmolap kwasu 3((acetylooksy--5-[(4-chlorofenylo)metyloamino]-5-okso-2-penp tenowego dodaje się małymi porcjami do 40 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze pokojowej przy intensywnym mieszaniu, mieszaninę ogrzewa się do temperatury 85°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną 'wylewa się do mieszaniny 500 g lodu i 500 ml wody. Otrzymane ciało stałe barwy szarej osusza się, przemywa wodą, umieszcza w eterze i suszy przez 24 godzin w temperaturze 40°C. Otrzymuję się 9,47 g spodziewanego produktu, który używa się w następnym etapie bez dalszej obróbki. Wydajność 46%.
3.3. 6-chłoro-1-mftylo-1,2-dihydro-4-chinolinooctan metylu ml (147 mmoli) chlorku tionylu dodaje się kroplami przez około 30 minut do mieszanej zawiesiny 12,5 g (49 mmoli) kwasu 6-chloro-1-metylo-2-okso-1,2-dihydro-4-chinolinooctowego w 150 ml metanolu. Mieszaninę miesza się przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią, a pozostałość umieszcza w 400 ml dwuchlorometanu. Mieszaninę przemywa się nasyconym dwuwęglanem sodu, a następnie wodą. Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu, poddaje filtracji i zatężeniu otrzymując 11,16 g spodziewanego produktu. Wydajność 85 %. Temperatura topnienia 99-101 °C.
3.4. 6-chloro-4-(2-hydroksyetylo)-1 -metylo-2-( 1 H)-<^łin^ok^n
3,0 g borowodorku sodu (79 mmokfl dodaje się do zawieśmy 5,9 g 223,4 mmohp ó-cMo p ro-1-mftylo-1,2-dihydro-4-chmolinooctanu metylu w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 10 ml metanolu, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 9 godzin. Po ochłodzeniu rozpuszczalniki odparowuje się pod próżnią a pozostałość umieszcza w 400 ml dwuchlorometanu i 100 ml 3N kwasu chlorowodorowego. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu i przesącza. Po zatężeniu otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii przepływowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę metanol/dwuchlorometan (5:95). Otrzymuje się 5,9 g spodziewanego alkoholu. Wydajność 92%. Temperatura topnienia 169-170°C.
3.5. 6-chloro-4-(2-chloroetylo)-1 -metylo-2-( 1 H)-chinolon
5.5 m 1775 mmokO chiorku tionylu dodoee się kroptami do zaweesmy 5,9 g 224,8 mmoaap 6vchlorn-4-(2-hydroksyetylo)-1-metYlo-2-(1H)-chmolonu w 120 ml chloroformu, 2 kropli pirydyny i 2 kropli dwumetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się łagodnie pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny a następnie postępuje tak jak opisano w przykładzie 1.5. Otrzymuje się 5,4 g spodziewanego produktu. Wydajność 86%. Temperatura topnienia 120-122°C.
3.6. Cl0oro\rΌdorrk 6-chloro-4-[2-[4-(4·-fluorofenooilo)-lppiferddyloietylo]-l-metylo-2(1H)-chinolonu (1:1)
Mieszaninę 0,90 g (3,5 mmola) 6-chloro-4-(2-chloroftylo)-1-metylo-2-(1H)-chinolonu, 0,71 g (4,0 mmola) 4-(4-fluorobenzoilo)piperydyny i 0,60 g (7,00 mmola) dwuwęglanu sodu w 15 ml acetonitrylu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 11 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, a otrzymany surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii przepływowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę metanol/dwuchlorometan (4:96) zawierającą śladowe ilości wodnego roztworu amoniaku. Otrzymuje się 0,86 g spodziewanego produktu w postaci zasady. Wydajność 62%. Chlorowodorek otrzymuje się w mieszaninie metanol/kwas solny/eter. Temperatura topnienia 244°C (z rozkładem).
Przykład 4 (Związek nr 5)
Chlorowodorek 6-fluoro-1-mftylo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]-pirydyn-4-yło)-1-plperazyny lo]etylo-2(1H)-chinolonu (2:1)
4.1. Kwas 3-(acetylooksy)-5-[(4-fluorofenylo)metyloammo]-5-okso-2-pentfnowy
9,93 g (58,4 mmola) 4-(acftylooksy)-2H,3H-piranr-2,6-dlonu dodaje się małymi porcjami przy ciągłym mieszaniu do roztworu 6,64 g (53,1 mmola) N-metylo^-fluoroaniliny w 40 ml czystego kwasu octowego Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 35°Cp mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia w temperaturze pokojowej i rozcieńcza w 500 ml wody oziębionej lodem.
184 808
Otrzymuje się ciało stałe, które osusza się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 40°C przez 48 godzin. Otrzymano 12,05 g spodziewanego produktu amorficznego w postaci stałej, którego temperatura topnienia wynosiła poniżej 50°C. Wydajność 76%.
4.2. Kwas 6-fluoro-1-metylo-2-okso-1,2-dihydro-4-chinolinooctowy
31,8 g 1177 mmola) kwasu 3((acetylooksy--5-((4ffluorofeyylo)metyloamino]-5-o kso-2-pentenowego dodaje się małymi porcjami do 130 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze pokojowej przy intensywnym mieszaniu, mieszaninę ogrzewa się do temperatury 90°C przez 90 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylewa się do mieszaniny 500 g lodu i 500 ml wody. Otrzymane ciało stałe barwy szarej osusza się, przemywa wodą, umieszcza w eterze i suszy przez 24 godzin w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 11,37 g produktu. Temperatura topnienia 230°C. Wydajność 45%.
4.3. 6)-fls(lro-1-raetslo-2-(lkso-1,2-dlhs'drU]4-ahleolltnol)atae metylu
16ml (219 mmoi)) οΜο^υ t-ontlU4. dodaje się kropKami przez okoto 30 minut do mieszanej zawiesiny 11,37 g (49,38 mmola) mieszaniny kwasu 6-fluoro-1 -metylo-2]o0ao-1 ^-dibydro-4-ahieolinooatowcgo w 120 ml metanolu. Mieszane miesza się przez całą noc (13 godzin) w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią a pozostałość rozpuszcza w 400 ml dwuchlorometanu. Mieszaninę przemywa się nasyconym dwuwęglanem sodu, a następnie wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, poddaje filtracji i zatęzeniu otrzymując 9,6 g spodziewanego produktu. Wydajność 78%. Temperatura topnienia 134-135°C.
4.4. 6]0luoro-4-(2-hydroksyetylo)-l-metylo-2-(lH)-ahmolon
3,78 g (100 mmoli) borowodorku sodu dodaje się do zawiesiny 8,0 g (32 mmole) 6]fluoro-1-metylo-1,2]dihydro54-chinolinooctanu metylu w 100 ml bezwodnego eetrahsdro0urans i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury 5°C, dodaje się kroplami 2 ml metanolu a następnie 3 g borowodorku sodu i mieszaninę rcakcyjnąugrzcwa pod chłodnicązwrotrnąp?rzez 12 godzin. Rozpuszczalniki odparowuje się pod próżnią, a pozostałość umieszcza w 400 ml dwuahlorometanu i 150 ml 2N kwasu chlorowodorowego. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu, przesącza i zatęza. Otrzymuje się 4,7 g spodziewanego alkoholu. Wydajność 66%. Temperatura topnienia 153-154%:.
4.5. 4-(2-ahloroctylo)-6-fluoro-1 -metylo-Ż^ 1 H)]chinolon ml (41 mmoli) chlorku tionylu dodaje się kroplami do zawiesiny 2,2 g (9,95 mmola) 6)-ίluoro-4-(24^sdro0syetylo)-1-a^etylo-2-(1H)-ahieoloeu w 100 ml chloroformu, 2 kropli pirydyny i 2 kropli dwumeeslo0ormamldu. Mieszaninę reak^^^ji^iąogrzewa się łagodnie pod chłodnicą zwrotnąprzez 4,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kroplami 50 ml wody i mieszaninę cały czas mieszając pozostawią na 30 minut. F azę organiczną wyodrębnią się a po oddzieleleniu przemywa wodą, suszy nad siarczanem magnezu i przesącza. Przesącz zatęża się pod próżnią. Otrzymuję się 2,36 g oczekiwanego chlorku. Wydajność 98%. Temperatura topnienia 141-142°C.
4.6. Chlorowodorek 6-fluoro-1 -meeylu-4-[2-[4](tieno-[3,2-c]pirydyn-4-ylo)-1 -piperazynslo]etylo-2(1H)-chinolonu (2:1)
1,4 u (5,U mmola) 4-(2-ch-o-oetylo--6-Πuo-o-]-metylo-2(1l H)acliinolonu doaąje ięę do mieszaniny 1,3 g (5,9 mmola) 4](1-pipcrazsnylo)tieno[3,25c]pirydsny i 0,50 g (5,95 mmola) wodorowęglanu sodu w 20 ml acetonitrylu, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 55-60°C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość umieszcza się w 100 ml dwuchlorometanu i przemywa kolejno nasyconym wodnym roztworem dwuwęglanu sodu a następnie wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, przesącza, a filtrat zatęża. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii przepływowej na żelu krzemioekowym, stosując jako eluent mieszaninę mctαeol/dwuchlorometae (5:95) zawierającą śladowe ilości wodnego roztworu amoniaku. Otrzymuje się 0,70 g spodziewanego produktu w postaci zasady. Wydajność 27%. Zasadę rozpuszcza się w 10 ml metanolu i traktuje nadmiarem 2N roztworu chlorowodoru w eterze. Wytrącony osad suszy się, skrystalizuje z me184 808 tanolu i suszy w próżni. Otrzymuje się 0,38 g dwuchlorowodorku. Temperatura topnienia 280°C (z rozkładem) .
Przykład 5 (Związeknr 10)
Chlorowodorek kwasu 7-fluoro-2-okso-4-[2-[4[-(tieno-[3,2-c]pirydyn-4-ylo)-1-p)iperazynylojetylo]-1,2-dihydro-1 -chinolinooctowego (2:1)
2.9 ml 0,5 M roztworu bromooctanu ter--butylu w teria^h^ydircffure^riK; dodaje się kroplami do mieszaniny 0,50 g (1,23 mmola) 7-fluoro-4-[2-[4-('tieno[;3,:^^c.][pii^p^'dyn-^'^-^:^'lco)-1-piperazyny lo]etylo-2(1H)-chinolonu (otrzymanego z 3-fluoroaniliny według metody opisanej w przykładzie 4), 0,10 g (1,79 mmola) świeżo przygotowanego wodorotlenku potasu i 0,12 g (0,37 mmola) bromku tetrabutyloamoniowego w 20 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0-5°C. Po 30 minutach utrzymywania temperatury 0-5°C, pozwala się podnieść temperaturze do pokojowej i kontynuuje się mieszanie przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią, a pozostałość umieszcza w 100 ml dwuchlorometanu, fazę organiczną przemywa się woda, suszy się nad siarczanem sodu, przesącza, a filtrat zatęża. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii przepływowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę metanol/dwuchlorometan (5:95) zawierającą śladowe ilości wodnego roztworu amoniaku. Otrzymuje się 0,48 g tert-butylu N-octanu w postaci gęstego bezbarwnego oleju. Wydajność 75%.
ml 3 N roztworu kwasu chlorowodorowego w octanie etylu dodaję się do otrzymanego oleju, mieszaninę w temperaturze pokojowej miesza się przez 4 godziny. Całość odparowuje się do sucha, otrzymany biały osad umieszcza się w eterze i osusza pod próżnią. Otrzymuje się 0,47 g spodziewanego kwasu w postaci dwuchlorowodorku. Wydajność 87%. Temperatura topnienia 218-220°C (z rozkładem).
Przykład 6 (Związek nr 12)
Chlorowodorek 7-fluoro-2-okso-4-[2-[4-[(tieno[3,2-c]-pirydyn-4-ylo)-1-piperazyny lo]etylo]-1,2-dihydro-1-chinolinoacetamidu (2:1)
3.9 ml 0,5 M roztworu Irrc^n^c^i^i^fth^mk^u w eefrihiydrofirranie dodąje sę krroplkmil do mieszaniny 0,53 g (1,3 mmola) 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pirydyn-4-ylo)-2(1H)-chinolonu, 0,10 g (1,79 mmola) świeżo przygotowanego wodorotlenku potasu i 0,13 g (0,40 mmola) bromku tetrabutyloamoniowego w 25 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0-5°C. Po 30 minutach utrzymywania temperatury 0-5°C, pozwala się podnieść temperaturze do pokojowej i kontynuuje się mieszanie przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod próżnią, a pozostałość umieszcza w 100 ml dwuchlorometanu. Roztwór ten przemywa się wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, przesączą, a filtrat zatęża. Otrzymany surowy produkt umieszcza się w mieszaninie eter/dwuchlorometan (1:3), następnie masę osusza się i oczyszcza metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę metanol/octan etylu (10:90), a następnie mieszaniną metanol/dwuchlorometan (10:90) zawierającą śladowe ilości wodnego roztworu amoniaku. Otrzymuje się 0,303 g ciała stałego barwy białej, które przekształca się do postaci chlorowodorku w mieszaninie 2M kwas solny/eter/metanol. Otrzymuje się 0,32 g dwuchlorowodorku. Temperatura topnienia 280°C (z rozkładem).
Przykład 7 (Związek nr 20)
Chlorowodorek 1-metylo-2-okso-4-[2-[4-[(tieno[3,2-c]-pirydyn-4-ylo)-1-piperazynylo]etylo]-1,2-dihydro-6-chinolinokarbonitrylu (2:1)
7.1.6-cyjano- l-melylo-2-okso-1,2-dihydro-4-chinoiinooclan metyhi
1,1 ml cyjanianu trójmetylosililowego (8,4 mmola), a następnie 0,15 g (0,13 mmola) tetrakistrójfenylofosfiny palladu dodaje się 0,50 g (1,4 mmola) 6-jodo-1-metylo-2-okso-1,2-dihydro-4-chinolinooctanu metylu (sporządzonego z N-metylo-4-jodoaniliny według metody opisanej w przykładzie 1) w 6 ml bezwodnej tróaetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę wylewa się do 60 ml toluenu i 60 ml wody. Fazę organiczną przemywa się wodą, a początkową fazę wodną reekstrahuje się dwuchlorometanem. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodu, przesącza, a filtrat zatęża pod próżnią. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii przepływowej na żelu krzemion16
184 808 kowym stosując jako eluent mieszaninę metanol/dwuchlorometan (5:95). Otrzymuje się 0,313 g spodziewanego nitrylu. Wydajność 87% Temperatura topnienia 202-203°C.
7.2. 6-cyj ano-4-(2-hydroksyetylo)-1 -metylo-2( 1 H)chinolon
7.2.1. Kwas 6-cyj ano-1-metylo-2-okso--,2-dihydro-4-chinolinooctowy
10,4 ml 0,5 N roztworu wodorotlenku ittu (5,2 mmolal dodaje się kroplami do 1,21 g (4,7 mmola) 6-cyjano-1 -metylo-2-okso-1,2-dihydro-4-chinolinooctanu metylu w 10 ml metanolu w temperaturze 0-5°C. Po podniesieniu temperatury do pokojowej mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny, a potem wylewa do wody oziębionej lodem i zakwasza do pH 2-3 za pomocą 4 N kwasu solnego. Wytrąca się biały osad, który przemywa się wodą i suszy pod próżnią w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 0,85 g spodziewanego produktu. Wydajność 75%. Temperatura topnienia 238°C.
7.2.2. 6-cyjano-4-(2-hydroksyetylo)---metylo-2(-H)chmolon
0,22 ml (1,58 mmola) trójetyloaminy dodaje się do zawiesiny 0,365 g (1,51 mmola) kwasu 6-cyjano-1-metylo-2-okso-1,2-dih^ydro-4-chinolinooctowego w 10 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -10°C, następnie dodaje się kroplami 0,16 ml (1,6 mmola) chloromrówczanu etylu. Po mieszaniu w temperaturze -10°C przez 45 minut, mieszaninę reakcyjną filtruje się a masę staląprzemywa się 3 x 8 ml tetrahydrofuranu. Do przesączu dodaje się 0,25 g (6,61 mmola) borowodorku sodu a potem 0,94 ml metanolu w temperaturze 5-10°C. Po mieszaniu w temperaturze 5-10°C przez 2 godziny dodaje się 13 ml wodnego roztworu 1N kwasu solnego. Mieszaninę ekstrahuje się dwuchlorometanem, a następnie octanu etylu. Fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod próżnią. Otrzymuje się 0,315 g produktu. Wydajność 92%. Temperatura topnienia 231-233°C.
7.3. 4-(2-bromoetylo)-6-cyj ano-1 -metylo-2( 1 H)chinolon
0,24 g (1,05 mmola) 6-cyjano-4-(2-hydroksyety]o)---metylo-2(1H)chinolonu dodaje się w małych ilościach do 0,48 g (1,14 mmola) dwubromotrójfenylofosforanu w 14 ml dwuchlorometanu w temperaturze pokojowej. Po 75 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylewa się do 200 ml dwuchlorometanu i przemywa wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, przesącza i zatęża pod próżnią. Białą pozostałość umieszcza się w eterze dwuetylowym. Otrzymane ciało stałe absorbuje się w minimalnej ilości dwuchlorometanu, mieszaninę szybko filtruje się przez warstwę krzemionki stosując jako eluent eter, przesącz odparowuje się. Otrzymuje się 0,20 g produktu, który jest dalej używany bez żadnej obróbki. Wydajność 65%.
7.4. CłOorowodorek l-metylo-2-okro-4-[2-[4-(tieno[3,2-cjpryydyn-4-ylo)1lppPperazyny lo]etylo]-1,2-dihydro-6-chinolonu (2:1)
Mieszaninę 0,19 g (0,65 mmola) 4-(2-bromortylo)-6-cyjano-1-metylo-2-(-H)-chinotonu, 0,15 g (0,65 mmola) 4-(1-piperazynylo)tieno[3,2-c]pirydyny oraz 0,09 g (0,11 mmola) dwuwęglanu sodu w 10 ml acetonitrylu ogrzewa się do temperatury 55°C przez 36 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, pozostałość absorbuje w 100 ml chloroformu i fazę organiczną przemywa wodą. Fazę tę suszy się nad siarczanem sodu, zatęża, a surowy produkt oczyszcza metodą chromatografii przepływowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę metanol/0wuchloromrtan (1:9) zawierającą śladowe ilości wodnego roztworu amoniaku. Otrzymuje się 0,211 g zasady w postaci bezbarwnego oleju. Wydajność 48%. Dwuchlorowodorek otrzymuje się z mieszaniny metanol/eter/2N kwas solny. Otrzymano 0,182 g produktu w formie dwuchlorowodoreu. Temperatura topnienia 200°C (z rozkładem).
Przykład 8 (Związek nr 17)
Chlorowodorek 6-hydroksy-1-metylo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pirydyn-4-ylo)---piperazynylo]etylo]-2( 1H)-chinolonu (2:1)
0,47 g (1,08 mmola) 6-metoksy---metyto-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pirydyn-4-ylo)---piprrazynylo]rtylo]-2(-H)-chinolonu (otrzymanego z 6-metoesy---metylo-2-okso--,2-dihydro-4-chinolinooctanu metylu według przykładu 1) dodaje się do 25 ml 48% kwasu bromowodorowrgo i mieszaninę utrzymuje się pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po ochłodzeniu, osad barwy popielatej odsącza się, przemywa zimną wodą i suszy pod próżnią w temperaturze 40°C.
184 808
Otrzymuje się 0,444 g produktu w formie dwubromowodorku. Wydajność 71%. 0,14 g (0,24 mmola) tego produktu absorbuje się w 20 ml 3,7 N kwasu chlorowodorowego w bezwodnym metanolu, mieszaninę w temperaturze pokojowej miesza się przez 3 godziny. Wytrącony osąd przemywa się eterem dwuetylowym i suszy w suszarce. Otrzymuje się 0,112 g spodziewanego produktu. Wydajność 95%. Temperatura topnienia 227°C (z rozkładem).
Przykład 9 (Związek nr 18)
Chlorowodorek 6-n^^j^-^-[i^-[‘^-^('^i^^]^^[;^,;^-^ic]]^:tir^i^;^:^^'^;^:^io)-1-piperazynylo]eitylo]-2-(1H)-chinolonu (2:1)
9.1. 4-(2-chloroetylo)-6-nitro-2(1H)-chinolon
20,0 g (96,4 nm^oaaj 4-(2-chloroetylo)-2(1H)-chinolonu dodaje się małymj porcamm do mieszaniny 120 ml 65% kwasu azotowego i 80 ml stężonego kwasu siarkowego ochłodzonego do temperatury 5°C, mieszaninę ogrzewa się do temperatury 45°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 600 ml wody oziębionej lodem, wytrącony blado żółty osad przemywa się wodą i suszy pod próżnią. Otrzymuje się 22,5 g spodziewanego produktu. Wydajność 92%. Temperatura topnienia 239-237°C.
9.2. Chrorowo0ojek 6-nitro44-(2-44-tiieno33,2-cPpiłydyn44-ylo--lppPpejazyyylojeły lo^OHMchinolonu (2:1)
Mieszaninę 1 g (3,96 mmola) 4--2-rhloroetylo)-6-nitro-2(1H)-chinolonu, 0,87 g (4 mmole) 4-(1-piperazynylo)-tieno[3,2-c]pirydyny oraz 0,5 g (5,95 mmola) dwuwęglanu sodu w 10 ml dwumetyloformamidu ogrzewa się do temperatury 50°C przez 20 godzin. Pozostałość przesączą się, przemywa wodą, dodaje 200 ml wody do przesączu, wytrącony osad suszy się pod próżnią. Otrzymuje się 1,28 g spodziewanego produktu w formie zasady. Wydajność 74%. Chlorowodorek otrzymuje się w mieszaninie metanol/eter/kwas solny. Temperatura topnienia 242°C (z rozkładem).
Przykład 10 (Związek nr 16)
Chlorowodorek 6-amino-4-f2-[4-(tieno[3,2-c]pirydyn-4-ylo)-1-piperazynylo]etylo]-2(1H)-rhinolonu (3:1)
10.1. Chlorowodorek 6-amino-4-(2-chloroetylo)-2(1H)-chinolonu (1:1)
0,70 g palladu na węglu (5% Pd) dodaje się do zawiesiny 3,5 g (13,8 mmola) 4-(2-chloroet.ylo1-6-nίtro-2(1I l1-rhinolonu w 300 ml metanolu w temperaturze pokojowej, mieszaninę miesza się pod ciśnieniem wodoru 0,06 MPa (8 psi) przez 3 godziny. Katalizator odsącza się a przesącz zateża. Otrzymuje się 2,97 g produktu w formie zasady. Chlorowodorek otrzymuje się w mieszaninie metanol/eter/kwas solny. Temperatura topnienia > 290°C.
10.2. Chk>rowodojek 6-amino-4-[2-[4-(1ieno[3,2-c]pirydyn-4-ylo)-1-pipejazynyfo]eły j lo]-2(1H)-chinolonu (3:1)
Mieszaninę 0,35 g (1,35 mmola) chlorowodorku 6-amino-4-(2-chforoetylo)-2(1H)-chinolonu, 0,33 g (1,5 mmola) 4-(1-piperazynylo)-tieno[3.2-c]pirydyny oraz 0,17 g (2 mmole) dwuwęglanu sodu w 10 ml dwumetyloformamidu ogrzewa się do temperatury 60°C przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się w 50 ml wody, a surowy produkt ekstrahuje chloroformem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zateża. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii przepływowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent początkowo mieszaninę metanol/octanu etylu (6,5:93,5) zawierającą śladowe ilości trójetyloaminy, a następnie mieszaninę metanol/dwuchlorometan (6,5:93,5) zawierającą śladowe ilości wodnego roztworu amoniaku. Otrzymuje się 0,14 g produktu w formie zasady. Wydajność 26%. Trój chlorowodorek otrzymuje się w standardowych warunkach. Temperatura topnienia 233°C (z rozkładem).
Przykład 11 (Związek nr 33)
Chlorowodorek 6-aretyfoamino-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pirydyn-4-ylo)-(-piperaz:ynyfo]etylo]-2(1H)-rhinolonu (2:1)
11.1. Chlorowodojek 6-acetyloammo-4-(2-chloroełylo)-2(lH--chinolonu (1:1)
0,75 ml (5,39 mmola) trójetyloaminy oraz 0,35 ml (4,9 mmola) chlorku acetylu dodaje się do zawiesiny 1,0 g (4,49 mmola) 6-amino-4-(2-chforoetylo)-2(1H1-rhmofonu w 50 ml chloroformu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę miesza się przez 16 godzin, a następnie rozcieńcza
184 808 w 200 ml chloroformu. Zawiesinę przemywa się 1N wodnym roztworem kwasu solnego, wytrąca się osad. Otrzymuje się 0,72 g spodziewanego produktu. Wydajność 60%.
11.2. Chlorowodorek 6-acetyloa:mi:no-4-[2-[4-(tieno[3,^-c]^i^]r^<^;^i^^‘^-^:^^o)-1-piperazynylo] rtylo]-2(1H)-chmolonu (2:1)
Mieszaninę 0,35 g (1,32 mmola) chlorowodorku 6-acrtyloameno-4-(2-chloroetylo)-2( 1 0,38 g (1,75 umoczą) 4-( - ]piratadndylo--tieno[3,2-c]pirydnny oraz 0,17 g (2 mmole) dwuwęglanu sodu w 10 ml dwumraylofsrmamidu ogrzewa się do temperatury 60°C przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną aoacirń-aa się w 100 ml wody i pozostawia na całą noc w temperaturze 5°C. Ciało stałe osusza się i suszy pod próżnią. Surowy produkt oczdsacza się metodą chromatografii przepływowej na żelu krzemionkowym stosując jako elnem początkowo mieszaninę metanol/octanu etylu (5:95), a następnie mieszaninę metanol/dwuchlorometan (10:90) zawierającą śladowe ilości wodnego roztworu amoniaku. Otrzymuje się 0,20 g produktu w formie zasady. Wydajność 34%. Dwuchlorowodorek otrzymuje się w standardowych warunkach. Temperatura topnienia 225°C (z rozkładem).
Legenda do tabeli:
W kolumnie „Sól”: HCl oznacza chlorowodorek, stosunek (x:y) odnosi się do stosunku (kwas/zasada), jeżeli nie ma żadnych danych, to oznacza, że związek jest w postaci zasady.
W kolumnie „Temper, topnienia” „d” oznacza topnienie z rozkładem.
Tabela
Nr R r2 R m A Sól Temp. topnienia (°C)
1 2 3 4 5 6 7 8
1 -H -H -H 2 _NCDN_<Cy’ HCl (2·1) 215 (d)
2 -H -H -CH2CONH2 2 —t/ \ HCl (2. i) 274 (d)
184 808
Tabela - ciąg dalszy
1 2 3 4 5 6 7 8
N-
3 6-Cl -H -CH3 2 —N N- // HCl 02: 1) 277 (d)
/s
0 II
4 6-Cl -H -CH3 2 ,c i c L, HCl (1 : 1) 244 (d)
5 6-F -H -CH3 2 — N N — N — // HCl (2: 1) 280 (d)
6 7-Cl -H -H 2 — N N- N- // A HCl (2-1) 240 (d)
s
0 U
7 7-Cl -H -H 2 ,c c HCl (1 : 1) 263 (d)
^F
8 7-F -H -H 2 — N N- N- // Λ HCl (2:1) 252 (d)
/s
9 7-F -H -CH2CH2OH 2 — N N- N- // Λ HCl (2i 1) 196 (d)
/s
N-
10 7, -H -CH2COOH 2 — N N“ _// HCl (2 1) 218 (d)
_ xs
184 808
Tabela - ciąg dalszy
1 2 3 4 5 6 7 8
11 7-F -H -CH2COOC(CH3)3 2 — N N- $ 7 oil
XS
12 7-F -H -ch2conh2 2 — N V N- N- // A HCl (2:1) 280 (d)
0
13 7-F -H -CH2CONH2 2 ,c r1 c k HCl (1 : 1) 245 (d)
14 7-F -H -CH2CONHCH3 2 — N N- N- _// HCl (2: 1) 260 (d)
/s
15 7-F -H -CH2CH2OCOCH3 2 —N N- N- // A HCl (2:1) 225 (d)
xs
N — λ
16 6-NH2 -H -H 2 — N N — // HCl (3:1) 233 (d)
,s
17 6-OH -H -CH3 2 — N N- N — // A HCl (2i l) 227 (d)
©
N- A
18 6-NO2 -H -H 2 — N N- // HCl (2 1) 242 (d)
XS
184 808
Tabela - ciąg dalszy
1 2 3 4 5 6 7 8
0 II
19 6-NO2 -H -H 2 Λ 0 HCl (1 : 1) 250 (d)
20 6-CN -H -CH3 2 — N N- N- // HCl (2:1) 200 (d)
zs
21 6-CH3 -H -H 2 —N N- N- // HCl (2:1) 235 (d)
/S
0 II
22 6-CH3 -H -H 2 ,c € k HCl (1 : 1) 275 (d)
23 6-CH3 -H -CH3 2 —N N- N — // HCl (2:1) 243 (d)
zs
24 6-CH(CH3)2 -H -H 2 — N N- N- // HCl (2:1) 192 (d)
zs
0
25 6-CH(CH3)2 -H -H 2 ,c c 1-, HCl (1 : 1) 169 (d)
26 6-CH3 -H -CHiCOOH 2 — N N- N- // A '/ HCl (2 1) 204 (d)
184 808
Tabela - ciąg dalszy
184 808
Tabela - ciąg dalszy
1 2 3 4 5 6 7 8
35 6-N(CH3)2 -H -H 2 -N\ /N-*\ — HCl (3.1) 210 (d)
Związki według wynalazku stanowiły przedmiot testów farmakologicznych dla pokazania ich własności antagonisty serotoniny oraz ich oceny jako substancji posiadającej terapeutyczne działanie.
Związki według wynalazku poddawano testom hamowania skurczu naczyń wywoływanych przez serotoninę. Testom poddano szczury płci męskiej (Spraque-Dawley, Charles River France) ważące 250 do 300 g, które znieczulono pentobarbitaanem sodu (60 mg/kg/i.p.) i utrzymywano przy sztucznym oddychaniu (respirator Harvard™ - częstość oddychania 70 ml/minutę, objętość powietrza 1 ml/100g wagi ciała). Zwierzętom uszkadzano rdzeń używając metalowego prętu wprowadzonego przez orbitę prawego oka, umieszczając go wzdłuż kręgosłupa. Prawy i lewy błędny nerw przecięto, prawą szyjną tętnicę podwiązano, lewą tętnicę szyjną cewnikowano w celu pomiaru tętniczego ciśnienia krwi stosując komorę ciśnieniową (Stadium' typu P23Db). Cewnikowano żyłę udową w celu podawania różnych związków. Dokonywano pomiaru wzrostu ciśnienia krwi w tętnicy głównej, wywołanego przez dożylne podanie serotoniny w dawce 30 pg/kg. Związki według wynalazku lub podłoże podawano przez 5 minut (dla badań przez podanie dożylne) lub przez 75 minut (dla badań przez podanie doustne) przed podaniem serotoniny. Związki według wynalazku podawano w zakresie od 0,001 do 10 mg/kg. Do oceny związków według wynalazku, jako antagonistów serotoniny stosowano procentowe zahamowanie serotoniny w próbach kontrolnych.
Związki według wynalazku były również przedmiotem badań w modelu sumatryptanowym zwężenia naczyń wyizolowanej żyły odpiszczelowej psa (działanie antagonistyczne na 5-HT,-aako receptorze, według Humprey et al. w Br. J. Pharmacol. 1988, 94, 1123).
Żyły odpiszczelowe psów rasy beagle lub Anglo-Poitevin usuwano przy znieczuleniu pentobarbitanem podawanym przez wstrzyknięcie dożylne. Naczynie cięto w spirale o 0,4 cm szerokości, a następnie podzielono na fragmenty o długości 0,5 cm. Każdy fragment osadzony pomiędzy dwa zaciski kablowe umieszczano w wyizolowanej organokomórce zawierającej 20 ml roztworu fizjologicznego Krebs'a o następującym składzie (mM): NaCl 118; KC14,7; MgC^ 1,2; CaCl2 2,6; NaHCO3 25; glukoza 11,1; kwas askorbinowy 0,11. Narząd, w warunkach 37°C pod strumieniem karbogenu (mieszanina 95% tlenu z 5%CO2) przy pH 7,4, połączono z regularnym przyrządem pomiarowym typu Hugo Sachs 351 pod ciśnieniem odniesienia 2 g i połączono z poligrafem Gould 2400S umożliwiającym odnotowanie zmiany ciśnienia. Dane były automatycznie notowane przez system mikrokomputerowy. Po okresie 30 minut, przy częstym przemywaniu, w czasie którego było odczytywane ciśnienie odniesieniowe, narząd stymulowano 3 pM noradrealiny w celu kontrolowania żywotności. Wykreślono krzywą stężenia w stosunku do kurczliwości sumatryptanu we wzorze kumulacyjnym pomiędzy, 10 pM a 10 pM. Kiedy otrzymywano maksymalne stężenie (optimum efektu przy dwóch kolejnych stężeniach sumatriptanu) preparat kilkakrotnie przemywano, przerywając okresy wypoczynku, aby narząd mógł powrócić do początkowego naprężenia. Związek podczas badania dodaje się do 15 minutowej kąpieli organicznej przed drugim wykreśleniem krzywej stężenia w odpowiedzi na sumatryptan. Wyniki kurczliwości otrzymane w obecności związku wyrażono jako procentowe maksymalne stężenie zaobserwowane w pierwszej krzywej sumatryptanu. Krzywe analizowano przez nieliniową regresję aż do określenia (maksymalna odpowiedź) oraz EC50 (stężenie otrzymane przy minimum 50% odpowiedzi). Związki oceniano jako potencjalnych antagonistów poprzez
184 808 obliczenie stałej dysocjacji KB według równania KB= [stężenie związku M]/(CR-1), gdzie CR oznacza stosunek wartości EC^ sumatryptanu w obecności i nieobecności związku. Wyniki wyrażono jako pA2 = -log Kb. Wartości pA2 związków według wynalazku były większe od 6.
Związki według wynalazku były również przedmiotem badań na hamowanie przyłączania [3H]spiroperidolu do 5-HT2 serotoninergicznych receptorów kory mózgowej szczurów. W badaniu tym, usuwano szczurom mózgi, korę rozwarstwiano i homogenizowano w temperaturze 0°C w 20 objętościach mieszaniny zawierającej w 1 litrze 50 mmoli buforu Tris-HCl o pH 7,4,120 mmoli NaCl i 5 mmoli KCl. Zhomogenizowanąmieszaninę odwirowuje się przy 40000 x g przez 10 minut, a następnie dwukrotnie wyodrębnia się tabletkę, myje przez zawieszenie w tej samej mieszaninie buforującej, homogenizuje ponownie i odwirowuje. Otrzymaną o statecznie tabletkę rozpuszcza się wtej samej mieszaninie buforującej wproporcji 500 mg wilgotnej tkanki na 10 ml buforu. Tkankę następnie poddaje się wstępnej inkubacji przez 10 minut w temperaturze 37°C w obecności 10 pmoli/1 pargiliny, a potem inkubacji przez 20 minut w temperaturze 37°C w obecności [3H] spiroperidolu (aktywność wybiórcza 19 Ci na mmol) przy stężeniu 0,3 nM i stężeniu związku badanego w zakresie od 0,0001 do 100 pM.
Zrobiono 1 -ml próbki, przesączono pod próżnią, sączki przemyto dwukrotnie 5 ml ochłodzonego buforu, wysuszono i dokonano pomiaru radioaktywności.
Do oceny aktywności związków, wykreślono krzywą procentowego zahamowania specyficznego wiązania [3H] spiroperidolu, jako funkcję stężenia przemieszczającego się leku. IC^, stężenie, które hamuje 50% specyficznego wiązania wykreślono graficznie. Specyficzne wiązanie określono jako wiązanie przesunięte przez 100 μΜ 5-HT.
Wartości IC^ związków według wynalazku są mniejsze od 1 liM.
Wyniki badań pokazują, że związki według wynalazku wykazują własności antagonisty serotoniny.
Związki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia i zapobiegania różnych patologii wywoływanych przez serotoninę, takich jak patologia tętnicza, żylna, płucna, wrotna, nadciśnienie nerkowe lub płucne, sercowe, nerkowe, niedokrwienie oczne lub mózgowe, lub niedokrwienie dolnych kończyn, niewydolność sercowa, zawał mięśnia sercowego, angina, wieńcowy lub obwodowy skurcz naczyń, zakrzepica (związki jako takie lub jako adjuvanty przy rozpuszczaniu zakrzepu), zapalenie tętnicy, przerywane chromanie (utykanie), nawrót zwężenia po plastyce naczyń i różnych patologicznych stanach związanych z miażdżycą tętnic, z zaburzeniami mikrokrążenia lub zaburzeniami czynności płuc. Związki według wynalazku mogą być stosowane same lub w połączeniu z innymi substancjami, w operacjach przeszczepu naczyń.
Związki według wynalazku mogą być także stosowane w połączeniu z innymi substancjami posiadającymi działanie sercowonaczyniowe lub sercowopłucne, takimi jak przeciwzakrzepowe, rozpuszczające zakrzepy, β-blokery, antagonisty wapniowe, antagonisty tromboksanowe i inhibitory syntezy tromboksanów.
W tym celu, związki według wynalazku mogą być obecne w różnych formach odpowiednich do podawania ustnego lub wewnętrznego, takich jak tabletki, drażetki, kapsułki włącznie z kapsułkami z twardej żelatyny oraz preparaty oczne do stosowania miejscowego, w połączeniu z odpowiednimi nośnikami. Dawki w tych postaciach są takie, jakich wymaga dawkowanie, od 0,1 mg do 1 g, raz lub kilka razy dziennie.
Związki mogą być również obecne w odpowiednich postaciach do podawania przezskórnego.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne 2(1H)-chinolonu o wzorze (I), w którym A oznacza grupę 4-(tieno[3,2-c]pirydyn-4-ylo)-1-piperazynylową,
    R[ oraz R2 każdy niezależnie oznacza albo atom wodoru, lub atom chlorowca, lub grupę aminową, lub grupę hydroksylową, lub grupę nitrową, lub cyjanową, lub (C,-C6)alkilową, lub (CrC6)alkoksylową, trójfluorometoksylową, lub grupę NHCOR4, -NHSO2R4, -N(R4)2, gdzie R4 oznacza grupę (C,-C4)alkilową,
    R3 oznacza albo atom wodoru, albo grupę (C-C^alkilową, -(CH2)(,OH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCOOR4, -(CH2)nCONH2, -(CH2)nCONHR4,-(CH2)nSO2NHR4, -(CH2)pOCOR4, gdzie R4 oznacza grupę (C-C4) alkilową, n oznacza liczbę 1 lub 2, p oznacza liczbę 2 lub 3 oraz m oznacza liczbę 2 lub 3, jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że m oznacza liczbę 2.
  3. 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że Rj w pozycji 6 lub 7 pierścienia chinolowego oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, lub grupę aminową, hydroksylową, nitrową, cyjanową, (C,-(^alkilową, metoksylową, trójfluoromemetoksylową, acetyloaminową, metylosulfonyloaminową lub dwumetyloaminową. i R2 oznacza atom wodoru.
  4. 4. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R3 oznacza atom wodoru lub grupę (C ^alkilową, -CH2OH, -CRCOOH, -CH2COOR4, -CH2CONH2, -CH2CONHR4, gdzie R4 każdy oznaczą grupę (R-Cjalkilową.
  5. 5. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że n oznacza liczbę 1 orazp oznacza liczbę 2.
  6. 6. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią je:
    6- fluo^<^-1 -metylo-4-[2- [4-(tieno [3,2-c|pirydyn-4-ylo)-1 -piperazyny lo]etylo]-2( 1 H--chmolon;
  7. 7 -fluoro-2-okso-4-[2- [4-(tieno [3,2-c]pirydyn-4-ylo)-- -piperazynylojetylo] -1,2-dihydro-1 -chinolinoacetamid;
    7- fluoro-N-metylo-2-okso-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pirydyn-4-ylo)-1-piperazynylo]etylo]-1,2-dihydrod-chinolinoacetamid;
    6- chlorod-metylo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pirydyn-4-ylo)d-piperazynylo]etylo]-2(-H)-chinolon;
    7- fluoro-4-[2- [4-(tieno [3,2-c]pirydyn-4-ylo)-1-piperazynylo] etylo] -2( 1h) -chinolon;
    6-hydroksy-1-metylo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pirydyn-4-ylo)---piperazynylo]etylo]-2(-H)-chinolon;
    2-[7-fluoro-2-okso-4-[2- [4-(tieno [3,2-c]pirydyn-4-ylo)d-piperazynylo] etylo]-1,2-dihydro- --chinolinylo]etylu octan;
    6-metylo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c] pirydy η-4-ylo)-1 -piperazynylo]etylo]-2 (1 H)-chinolon; jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.
    184 808
    7. Sposób otrzymywania związków o wzorze (I), w którym
    A oznacza grupę 4-(tieno[3,2-c]pirydyn-4-ylo)-1-piperazynylową, R, orazR2 każdy niezależnie oznacza albo atom wodoru, lub atom chlorowca, lub grupę aminową, lub grupę hydroksylową, lub grupę nitrową, lub cyjanową, lub (CrC6)alkilową, lub (C,-C6)alkoksylową, trójfluorometoksylową, lub grupę NHCOR4, -NHSO2R4, -N(R4)2, gdzie R4 oznacza grupę (C,-C4)alkilową,
    R3 oznacza albo atom wodoru, albo grupę (C,-C4)alkilową, -(C^)pOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCOOR4, -(CH2)nCONH2, -(CH2)nCONHR4, - (C^)nSO2NHR4, -(CH2)pOCOR4, gdzie R4 oznacza grupę (C-C/alkilową, n oznacza liczbę 1 lub 2, p oznacza liczbę 2 lub 3 oraz m oznacza liczbę 2 lub 3, znamienny tym, że 4-(1-piperazynylo)tieno[3,2-c]pirydynę poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII) (VII) w którym R,, Rj, R3 oraz m mają wyżej podane oznaczenia, X oznacza grupę opuszczającą, w zakresie temperatury od 20 do 150°C, w obecności nieorganicznej zasady i rozpuszczalnika, korzystnie acetonitrylu lub dimetyloformamidu.
  8. 8. Sposób otrzymywania związków o wzorze (Ib), (Ib) w którym A oznacza grupę 4-(tieno[3,2-c]pirydyn-4-ylo)-1-piperazynylową, R, oraz R2 każdy niezależnie oznacza albo atom wodoru, lub atom chlorowca, lub grupę aminową, lub grupę hydroksylową, lub grupę nitrową, lub cyjanową, lub (C,-C6)alkikilową, lub (C,-C6)alkoksylową, trójfluorometoksylową, lub grupę NHCOR4, -NHSO2R4, -N(R4)2, gdzie R4 oznaczą grupę (Cj-C^) alkilową, oraz m oznacza liczbę 2 lub 3, a R3 oznacza grupę (C,-C4)alkilową, -(CH2)pOH,
    184 808
    -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCOOR4, -(CH2)nCONH2, -(CH2)nCONHR4, -(CH2)nSO2NHR4, lub -(CH2)pOCOR4, gdzie R4 oznacza grupę (C,-C4)alkilową, n oznacza liczbę 1 lub 2, p oznacza liczbę 2 lub 3, znamienny tym, że związek o wzorze- (1a), (la) w którym A, R,, R2 oraz n mąjąwyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze środkiem elektrofilowym o wzorze R2Br lub R3I, w których R3 ma wyżej podane znaczenia, w obecności zasady i aprotycznego rozpuszczalnika.
  9. 9. Zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania środka farmaceutycznego mającego działanie antagonisty serotoniny.
  10. 10. Zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia różnych patologii wywołanych serotoniną.
  11. 11. Związki o wzorze (I), w którym
    A oznacza grupę 4-(4-fluorobenzoilo)-1-piperydylową,
    R, oraz R2 każdy niezależnie oznacza albo atom wodoru, lub atom chlorowca, lub grupę aminową, lub grupę hydroksylową, lub grupę nitrową, lub cyjanową, lub (Cj-CJalkilową, lub (C]-C6)alkoksylową trójfluorometoksylową, lub grupę NHCOR4, -NHSO2R4, -NfR^, gdzie R4 oznacza grupę (C-C4) alkilową,
    R3 oznacza albo atom wodoru, albo grupę (CrC4) alkilową, -(CRLOH, -(CR^COOH, -(CH2)nCOOR4, -(CH2)nCONH2, -(CH2)nCONHR4, ^(^SOjNHR* -(CH2)pOCOR4, gdzie R4 oznacza (C[-C4)alkil, n oznacza liczbę 1 lub 2, p oznacza liczbę 2 lub 3 oraz m oznacza liczbę 2 lub 3, jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.
  12. 12. Związki według zastrz. 11, znamienne tym, że m oznacza liczbę 2.
  13. 13. Związki według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że Rt w pozycji 6 lub 7 pierścienia chinolowego oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, lub grupę aminową, hydroksylową, nitrową, cyjanową, (Ct-C6)alkilową, metoksylową, trójfluorometoksylową, acetyloaminową, metylosulfonyloaminową lub dwumetyloaminową i R2 oznacza atom wodoru.
  14. 14. Związki według zastrz. 11, albo 12, znamienne tym, że R3 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C4)alkilową, -CH2OH, -CH,COOH, -CH2COOR4, -CH2CON1I2, -CH2CONHR4, gdzie R4 każdy oznacza grupę (CrC4) alkilową.
  15. 15. Związki według zastrz. 11,albo 12,albo 13, znamienne tym, zen oznacza liczbę 1 oraz p oznacza liczbę 2.
    184 808
  16. 16. Sposób otrzymywania związków o wzorze (I), w którym
    A oznacza grupę 4-(4-fluorobenzoilo)-1-piperydylową, R, oraz R2 każdy niezależnie oznacza albo atom wodoru, lub atom chlorowca, lub grupę aminową, lub grupę hydroksylową, lub grupę nitrową, lub cyjanową, lub (C,-C6)alkilową, lub (CRC^alkoksylową, trójfluorometoksylową, lub grupę NHCOR4, -NHSO2R4, -N(R)2, gdzie R4 oznacza grupę (C,-C4) alkilową, R3 oznacza albo atom wodoru, albo grupę (C,-C4) alkilową, -(CH2)pOH, -(CR)nCOOH, -(CH2)nCOOR4, -(CR^CONR, -(CR^CONMR,, -(CH2)nSO2NHR4, -(CH2LOCOR4, gdzie R4 oznacza grupę (C, -C4) alkilową, n oznacza liczbę 1 lub 2, p oznacza liczbę 2 lub 3 oraz m oznacza liczbę 2 lub 3, jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami, znamienny tym, że 4-(4-fluorobenzoilo)piperydynę poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII) (VII) w którym
    R, R2, R3 oraz m mają wyżej podane oznaczenia, a X oznacza grupę opuszczającą, w zakresie temperatury od 20 do 150°C, w obecności nieorganicznej zasady i rozpuszczalnika, korzystnie acetonitrylu lub dimetyloformamidu.
  17. 17. Sposób otrzymywania związków o wzorze (Ib), (Ib) w którym A oznacza grupę 4-(4-fluorobenzoilo)-1-piperydylową,
    R, oraz R2 każdy niezależnie oznacza albo atom wodoru, lub atom chlorowca, lub grupę aminową, lub grupę hydroksylową, lub grupę nitrową, lub cyjanowa, lub (C^jalkilową, lub (C,-C6)alkoksylową, trójfluorometoksylową, lub grupę NHCOR4, -NHSO2R4, -N(R4)2, gdzie R4 oznacza grupę (C,-C4)alkilową,
    184 808
    R3 oznacza albo atom wodoru, albo grupę (CrC4)alkilową, -(CH2) pOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCOOR4, -(CH2)nCONH2, -(CH2)nCONHR4, -(CH2)nSO2NHR4, -(cH^OCOR* gdzie R4 oznacza grupę (C1-C4) alkilową, n oznacza liczbę 1 lub 2, p oznacza liczbę 2 lub 3 oraz m oznacza liczbę 2 lub 3, znamienny tym, że związek o wzorze (1a) (Ia) w którym
    A, Rj, R2 oraz n mająwyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze środkiem elektrofilowym o wzorze R3Br lub R3I, w których R3 ma wyżej podane znaczenia, w obecności zasady i aprotycznego rozpuszczalnika.
  18. 18. Zastosowanie związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 10, do wytwarzania środka farmaceutycznego mającego działanie antagonisty serotoniny.
  19. 19 Zastosowanie związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 10, do wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia różnych patologii wywołanych serotoniną.
  20. 20. Związki według zastrz. 11, znamienne tym, że stanowiąje:
    6-chloro-4-[2-[4-(4-fluorobenzoilo)-1-piperydylo]etylo]-1-metylo-2(1H)-chinolon;
    4-[2-[4-(4-fluorobenzoilo)-1-piperydylo]etylo]-6-metoksy-2(IH)-chinolon; oraz ich sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.
PL96325467A 1995-09-15 1996-09-12 Pochodne 2(1H)-chinolonu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie terapeutyczne PL184808B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9510815A FR2738822B1 (fr) 1995-09-15 1995-09-15 Derives de 4-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR9511083A FR2739100B1 (fr) 1995-09-21 1995-09-21 Derives de 4-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR1996/001401 WO1997010238A1 (fr) 1995-09-15 1996-09-12 Derives de quinolein-2(1h)-one comme antagonistes de la serotonine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL325467A1 PL325467A1 (en) 1998-07-20
PL184808B1 true PL184808B1 (pl) 2002-12-31

Family

ID=26232206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96325467A PL184808B1 (pl) 1995-09-15 1996-09-12 Pochodne 2(1H)-chinolonu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie terapeutyczne

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5958924A (pl)
EP (1) EP0850235B1 (pl)
JP (1) JP3335362B2 (pl)
KR (1) KR100422850B1 (pl)
CN (1) CN1094490C (pl)
AR (1) AR003996A1 (pl)
AT (1) ATE187172T1 (pl)
AU (1) AU715879B2 (pl)
BG (1) BG63779B1 (pl)
BR (1) BR9610579A (pl)
CA (1) CA2228038C (pl)
CO (1) CO4750663A1 (pl)
CZ (1) CZ288149B6 (pl)
DE (1) DE69605430T2 (pl)
DK (1) DK0850235T3 (pl)
EE (1) EE04116B1 (pl)
ES (1) ES2142089T3 (pl)
GR (1) GR3032618T3 (pl)
HK (1) HK1014868A1 (pl)
HU (1) HU222745B1 (pl)
IL (1) IL123600A (pl)
NO (1) NO323841B1 (pl)
NZ (1) NZ318436A (pl)
PL (1) PL184808B1 (pl)
RU (1) RU2167874C2 (pl)
SI (1) SI0850235T1 (pl)
SK (1) SK282222B6 (pl)
TR (1) TR199800464T1 (pl)
UA (1) UA44332C2 (pl)
WO (1) WO1997010238A1 (pl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3335362B2 (ja) * 1995-09-15 2002-10-15 サノフィ―サンテラボ キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト
FR2761071B1 (fr) * 1997-03-20 1999-12-03 Synthelabo Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2761067B1 (fr) * 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de quinolein-2-(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2797874B1 (fr) * 1999-08-27 2002-03-29 Adir Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE327230T1 (de) 2000-01-20 2006-06-15 Eisai Co Ltd Piperidinverbindungen und diese enthaltenden medikamente
FR2812548B1 (fr) * 2000-08-01 2002-09-20 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives de quinolein-2(1h)-one ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable pour la preparation d'un medicament destine au traitement de l'insuffisance renale
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
FR2909670B1 (fr) * 2006-12-12 2010-07-30 Sanofi Aventis Derive fluore de quinoleine-2(1h)-one,son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
NZ592008A (en) * 2008-10-02 2011-12-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 7-piperidinoalkyl-3,4-dihydroquinolone derivative
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5634506B2 (ja) 2009-05-12 2014-12-03 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，３−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
LT3096790T (lt) 2014-01-21 2019-10-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
MA44007A (fr) 2016-02-05 2018-12-19 Denali Therapeutics Inc Inhibiteurs du récepteur interagissant avec protéine kinase 1
LT3552017T (lt) 2016-12-09 2022-05-10 Denali Therapeutics Inc. Junginiai, naudotini kaip ripk1 inhibitoriai
CN108707109A (zh) * 2018-08-29 2018-10-26 常州沃腾化工科技有限公司 一种2-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-磺酰氯的制备方法
WO2023137035A1 (en) 2022-01-12 2023-07-20 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1278792C (en) * 1985-05-06 1991-01-08 Joseph P. Yevich Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
FR2644786B1 (fr) * 1989-03-21 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3335362B2 (ja) * 1995-09-15 2002-10-15 サノフィ―サンテラボ キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
CN1094490C (zh) 2002-11-20
BG102316A (en) 1999-03-31
EP0850235A1 (fr) 1998-07-01
RU2167874C2 (ru) 2001-05-27
DE69605430T2 (de) 2000-07-13
CZ288149B6 (en) 2001-05-16
CA2228038A1 (en) 1997-03-20
GR3032618T3 (en) 2000-05-31
JPH11514982A (ja) 1999-12-21
IL123600A (en) 2001-05-20
AU6991996A (en) 1997-04-01
ATE187172T1 (de) 1999-12-15
NO981141L (no) 1998-05-15
HUP9802940A3 (en) 2001-11-28
SK34698A3 (en) 1998-08-05
DE69605430D1 (de) 2000-01-05
US5958924A (en) 1999-09-28
HU222745B1 (hu) 2003-09-29
MX9802028A (es) 1998-09-30
TR199800464T1 (xx) 1998-05-21
AU715879B2 (en) 2000-02-10
KR19990044666A (ko) 1999-06-25
SK282222B6 (sk) 2001-12-03
AR003996A1 (es) 1998-09-30
EE04116B1 (et) 2003-08-15
EP0850235B1 (fr) 1999-12-01
NZ318436A (en) 1999-02-25
BR9610579A (pt) 1999-07-06
WO1997010238A1 (fr) 1997-03-20
DK0850235T3 (da) 2000-05-29
PL325467A1 (en) 1998-07-20
CN1202168A (zh) 1998-12-16
KR100422850B1 (ko) 2004-07-23
JP3335362B2 (ja) 2002-10-15
HUP9802940A2 (hu) 1999-05-28
IL123600A0 (en) 1998-10-30
SI0850235T1 (en) 2000-04-30
UA44332C2 (uk) 2002-02-15
HK1014868A1 (en) 1999-10-08
ES2142089T3 (es) 2000-04-01
NO323841B1 (no) 2007-07-09
CA2228038C (en) 2009-04-21
CZ78698A3 (cs) 1998-06-17
CO4750663A1 (es) 1999-03-31
BG63779B1 (bg) 2002-12-29
NO981141D0 (no) 1998-03-13
EE9800089A (et) 1998-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184808B1 (pl) Pochodne 2(1H)-chinolonu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie terapeutyczne
EP1362048B1 (en) Triazolo compounds as mmp inhibitors
DE69233113T2 (de) Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
EP0482939A1 (en) Isoquinolinone derivative
PL180679B1 (en) Derivatives of pyridazinoquinoline
JPH02295978A (ja) フェニルピリミドン誘導体
JP2004520273A (ja) Ｐａｒｐの阻害剤として用いるためのチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン
HUT74579A (en) New ginkgolide derivatives, process for preparing them and pharmaceutical composition containing them
KR19990028757A (ko) 벤조[ｇ]퀴놀린 유도체
JP2005529843A (ja) トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、それらを含有する組成物、その製造方法及び使用
SK287362B6 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
PL186885B1 (pl) Pochodne indoliny użyteczne jako antagoniści receptora 5-HT-2C
AU2002325493B2 (en) Condensed Polycyclic Compounds
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
JP2860688B2 (ja) インドール誘導体
MXPA98002028A (en) Quinolein-2 (1h) -ona derivatives as seroton antagonists
PT98851A (pt) Processo para a preparacao de derivados de diazepina uteis como agentes terapeuticos
JP2000290280A (ja) フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬
JP2003516990A (ja) 経口で活性のあるエラスターゼ阻害剤としてのサッカリン誘導体
FR2738822A1 (fr) Derives de 4-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2004256526A (ja) 医薬組成物
FR2739100A1 (fr) Derives de 4-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH07267963A (ja) 四環式化合物
JPH07316162A (ja) 三環式化合物
JPH0559064A (ja) テトラヒドロオキサゼピン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120912