JPH02295978A - フェニルピリミドン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフェニルピリミドン誘導体、それらの製造方法
、治療剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する
医薬組成物に関する。本発明の化合物はカルモジ１リン
ネ感性環状ＧＭＰホスホジェステラーゼの抑制剤であり
、かかる抑制が効果的であると考えられるそのような症
状を治療するのに有用である。該化合物は気管支拡張剤
であり、したがって、喘息および気管支炎のような慢性
可逆閉塞性肺疾患の治療において有用である。さらには
、該化合物は血管拡張剤であり、したがってアンギナ、
高血圧症およびうっ血性心不全の治療に有効である。該
化合物は胃腸運動性疾患、例えば、刺激反応性腸症候群
の治療において有用である。

米国特許第３６６０４０３号および第３７４５１６１号
は、式（Ａ）： ［式中、ＣＯＸおよびＯＹは相互にオルト位にあり、［
Ａ　ｒコはＣＯＸまたはＯＹのいずれかに対してバラ位
にあり、Ｒはとりわけ低級アルコキシ、［Ａｒ］はとり
わけフェニル、Ｘはとりわけヒドロキシ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキ／、およ
びＹはとりわけ水素を意味する１ で示される化合物を開示している。これらの化合物は抗
炎症剤、解熱剤および鎮痛剤活性を有すると記載されて
いる。本発明の化合物のいずれも特に開示されていない
。

米国特許第４０３１０９３号は式（Ｂ）：［式中、Ｚｌ
はとりわけ低級アルコキシまたは低級アルケニルオキシ
を意味する］ で示される抗アレルギー化合物を開示している。

米国特許第４０８２７５１号はまた、式（Ｄ）・［式中
、Ｚはとりわけ炭素数２〜６のアルコキシまたは炭素数
２〜６のアルケニルオキシ、Ｒは水素または容易に分離
しうるエステル基の残基を意味するコ で示される抗アレルギー化合物を開示している。

米国特許第４０８２７５１号は、式（Ｃ）：［式中、Ｚ
ｌは前記と同じ］ で示される中間化合物を開示している。ジャーナル・オ
ン・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ、）、１９８２，２５．１１４５〜ｌ　１５０
の１１４８頁において、式（Ｄ）の化合物がわずかなア
レルギー活性を有することが示されている。

米国特許第４２４１０５６号は、３−（４−ヒドロキシ
−５−ピリミジル）ウレイド−ペニシリン類を開示して
いる。かかる化合物の中間体として、式（Ｅ）： １式中、Ｒは、とりわけ、所望により炭素数１〜４のア
ルコキシにより置換されていてもよいフェニルを意味す
る］ で示される化合物が記載されている。本発明の化合物の
いずれも特に開示されていない。

本発明によれば、式（１）： ［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２、〜
６のアルケニル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素
数１〜６のアルキル、フェニル−炭素数１〜６のアルキ
ルまたは１〜６個のフルオロ基で置換されている炭素数
１〜６のアルキル；Ｒ′は炭素数１〜６のアルキル、フ
ェニル、ヒドロキシ、ｍ素数１〜６のアルコキシ、ハロ
ゲン、ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＮＨＲ’、５−テトラ
ゾノル、−Ｃｏ、Ｒ’、シアノ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７また
は−ＮＲ６Ｒ７、Ｒ３−Ｒ７は、独立して、水素または
炭素数１〜６のアルキル；およびＲ６およびＲ’は、独
立して、水素ま、たは所望により、ヒドロキシにより置
換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルを意味する
；ただし、窒素原子に隣接する炭素原子はヒドロキシに
より置換されていない］で示される化合物およびその医
薬上許容される塩を提供する。

゛好適には、Ｒ１は炭素数２〜５のアルキル、例えば、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チルまたはペンチルである。

好適には、Ｒ’は炭素数３〜５のアルケニル、例えば、
アリル、ブテニルまたはペンテニルである。

好適には、Ｒ１はシクロプロピルメチルまたはベンジル
である。

１〜６＠のフルオロ基により置換されている炭素数１〜
６のアルキルの例は−ＣＦ、、−ＣＨ，ＣＦ３または−
ＣＦｆＣＨＦＣＦ、を包含する。

好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピルである。

好適には、Ｒ１はフェニルまたは炭素数ｌ〜６のアルキ
ル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルで
ある。

好適には、Ｒ１はヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキ
シ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ、ま
たはハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ
素である。

好適には、Ｒ薯ま−ＮＨＣＯＲ３、例えば、ホルムアミ
ド、アセトアミド、プロピオンアミドまたはブチルアミ
ドである。

好適には、、Ｒ２は−ＮＩＣＯＮＨＲ’、例えば、ウレ
イドまたはＮ−メチルウレイドである。

好適にはＪ、Ｒ２は５−テトラゾリルまたは−Ｃｏ、Ｒ
’、例えば、カルボキシ、メトキシカルボニルまたはエ
トキ／カルホニルである。

好適には、Ｒ′は／アミまたは−ＣＯＮＲ’Ｒ’、例え
ば、カルボキンアミド、Ｎ−メチルカルボキシアミド、
Ｎ−エチルカルボキシアミドまたはＮ−ブロビルカルボ
キシアミドである。

好適には、Ｒ′は−ＮＲ’Ｒ−例えば、アミ八メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、２−ヒドロキシ
エチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノまたはビ
ス−（２−ヒドロキンエチル）アミノである。

本発明の代表的化合物は： ６−アミノー２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジ
ン−４［３Ｈ］−オン、 ６−アセトアミド−２−（２−プロポキシフェニル）ピ
リミジン−４［３Ｈ］−オン、 ６−プロピオンアミド−２−（２−プロポキシフェニル
）ピリミジン−４［３Ｈ］−オン、 ６−ブチルアミド−２−（２−プロポキシフェニル）ピ
リミジン−４［３Ｈコーオン、 ６−Ｎ′−メチルウレイド−２−（２−プロポキシフェ
ニル）ピリミジン−４［３）１１〜オン、４６−ジヒド
ロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン、 ４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）ピリミジン、 ６−ニチルアミノー２−（２−プロポキシフェニル）ピ
リミジン−４［３Ｈ］−オン、 ６−プロピルアミノ−２−（２−プロポキシフェニル）
ピリミジン−４［３Ｈ］−オン、 ６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−（２−プロ
ポキシフェニル）ピリミジン−４［３Ｈ］−オン、６−
（３−ヒドロ牛ジプロピルアミノ）−２−（２−プロポ
キシフェニル）ピリミジン−４［３Ｈ］−オン、４−ヒ
ドロキシ−６−メチル−２−（２−プロポキシフェニル
）ピリミジン、 ６−ヒドロ牛シー２−（２−プロポキシフェニル）ピリ
ミジン−４−カルボン酸、 ６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリ
ミジン−４−カルボン酸エチル、 ６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリ
ミジン−４−カルボキンアミド、 ４−シアノ−６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）ピリミジン、 ２−（２−プロポキシフェニル）−８−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、４
−エチル−６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）ピリミジン、 ４−ヒトａキ／−６−フェニル−２−（２−プロポキシ
フェニル）ピリミジン、 Ｎ−メチル６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）ピリミジン−４−カルボキシアミド、Ｎ−エチル
６−ヒドロ牛シー２−（２−７’ロボ牛ジフエニル）ピ
リミジン−４−カルボキシアミド、Ｎ−プロピル　６−
ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジ
ン−４−カルボキシアミド、６−ニトキシー２−（２−
プロポキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
または ６−Ｎ、Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−
２（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）
−オンまたはその医薬上許容される塩である。

本発明は、式（１）の化合物のすべての互変異性体形お
よび光学異性体形を包含する。

Ｒ′が−ＮＲ’Ｒ−である式（１）の化合物は、塩酸、
臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような酸と医薬上許容
される塩を形成することができる。

式（１）の化合物は、アルカリ金属、例えば、ナトリウ
ムおよびカリウムのような金属イオンと、またはアンモ
ニウムイオンと医薬上許容される塩を形成することがで
きる。

式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒト
および他の哺乳動物の治療に用いるため、該化合物は、
通常、医薬組成物としての標準的薬理慣用に従って処方
される。

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、適
用疾患の治療に適する標準方法、例えば、経口、舌下、
非経口、経皮的、直腸的、吸入またはバッカル投与を介
して投与してもよい。

経口またはバッカル投与にて服用した場合に活性である
式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、液
体、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処
方することかできる。経口液体処方は、一般に、液体担
体、例えば、エタノール、グリセリンまたは水中、該化
合物または塩の懸濁液または溶液と、フレーバー剤また
は着色剤とからなる。組成物が錠剤形である場合、固体
処方の製造に通常用いられるいずれの医薬担体をまた用
いてもよい。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシ
ウム、澱粉、セルロース、ラクトースおよびシュークロ
ースを包含する。組成物がカプセル形である場合、いず
れの通常のカプセル化、例えば、ハードゼラチンカプセ
ル殻において前記担体を用いることが好適である。組成
物がソフトゼラチン殻カプセル形である場合、分散液ま
たは懸濁液の製造に通常用いられるいずれの医薬担体、
例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩またはオイル
を考慮し、ソフトゼラチンカプセル殻に充填してもよい
。

典型的な非経口組成物は、所望により、非経口的に許容
されるオイルまたは可溶化剤、例えば、ポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、２−ピロリドン、シ
クロテ′キストリン、レンチン、落下主油またはゴマ油
を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中、該
化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。

典型的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性
である式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩
と、結合および／または滑剤、例えば、ポリマーグリフ
ール、ゼラチン、ココア油または他の低融点植物性ワッ
クスまたは脂肪とからなる。

典型的な経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル
、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペースト
からなるか、または薬用プラスター　パッチまたはメン
プラン形である。

典型的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンま
たはトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射剤を
用いてエアロゾル形にて投与することのできる溶液、懸
濁液またはエマルジョン形であるか、または通気用粉末
形である。

該組成物は、患者が一人で単一用量を服用することがで
きるように、単位投与形、例えば、錠剤、カプセルまた
は計量エアロゾル用量であることが好ましい。

経口投与用の各投与単位は、好適には、０，００１　ｔ
ａｇ／　ｋｇ〜３０　ｓｇ／　ｋｇ、好ましくは、０．
００５　ｍｇ／　ｋｇ＝　１５　ｍｇ／　ｋｇの、非経
口投与用の各投与単位は、好適には、Ｏ，ＯＯ１ｓｇ／
ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物または遊離塩
基として換算したその医薬上許容される塩を含有する。

経口投与用の１日の投与レジメは、好適には、約０．　
ＯＯ１ｍｇ／ｋｇ−１２０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合
物または遊離塩基として換算したその医薬上許容される
塩である。非経口投与用の１日の投与レジメは、好適に
は、約０．００１　ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、例え
ば、約０．００５ｍｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇの式（１
）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許
容される塩である。該活性成分は、要すれば、例えば、
−日に１〜８回または点滴により投与してもよい。本発
明の組成物は気管支拡張剤であり、慢性可逆閉塞性肺疾
患、例え、ば、喘息および気管支炎において有用である
。本発明の組成物は刺激反応性腸症候群のような胃腸運
動性疾患の治療において有用である。本発明の組成物は
血管拡張活性を有しており、アンギナ、高血圧症および
うっ血性心不全の治療において有用である。かかる症状
は、経口、舌下、局所、直腸、非経口または吸入による
投与により治療することができる。吸入による投与では
、投与量は、必要な場合にバルブを介して調整して投与
し、成人では、都合よくは、０．５〜５．ＯＨの式（１
）の化合物またはその医薬上許容される塩の範囲にある
。

本発明の化合物は、他の医薬上活性な化合物と一緒に、
例えば、同時に、または連続して組み合わせて共同投与
してもよい。都合よくは、本発明の化合物と他の活性化
合物または化合物類を医薬組成物に処方する。式（１）
の化合物と一緒に医薬組成物中に含ませてもよい化合物
の例は、交感神経作用性アミン、例えば、インブレナリ
ン、イソエタリン、サルブタモール（ｓｕｌｂｕｔａｓ
ｏｌ）、フェニレフリンおよびエフェドリンまたはキサ
ンチン誘導体、例えば、テオフィリンおよびアミノフィ
リンのような気管支拡張剤、抗アレルギー剤、例エバ、
クロモリンジナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｉｃｒｏｍｏ
ｇｌｙｃａｔｅ）、ヒスタミンＨ，−拮抗剤、血管拡張
剤、例えば、ヒドララジン、アンジオテンシン変換酵素
抑制剤、例えば、カプトプリル、抗狭心剤、例えば、イ
ソソルビドニトレート、グリセリル　トリニトレートお
よびペンタエリトリトールテトラニトレート、抗不整脈
剤、例えば、キニジン、ゾロカインアミドおよびリグノ
カイン、カルシウム拮抗剤、例えば、ベラパミルおよび
ニフェジピン、チアジドおよび関連化合物、例えば、ベ
ンドロフルアジド、クロロチアジド、クロロタリドン、
ヒドロクロロチアジドのような利尿剤、および他の利尿
剤、例えば、フルセミドおよびトリアムテレン、および
鎮痛剤、例えば、ニトラゼハム、フルラゼパムおよびジ
アゼパムでアル。

さらなる態様において、本発明は、 ａ）Ｒ”がアミンである化合物では、 式（２）： ［式中、Ｒ１は前記と同じ］ で示される化合物を、アルキルシアノアセテート（アル
キルの炭素数１〜６）と反応させるか；ｂ）Ｒ”がヒド
ロキシ、フェニル、炭素数１〜６のアルキルまたはカル
ボキシである化合物では、前記式（２）の化合物を、式
（３）： または炭素数２〜７のアルカノイル化剤と反応させるか
； ｄ）Ｒ’が−ＮＨＣＯＮＨＲ’　（Ｒ’は炭素数」〜６
のアルキル）である化合物では、Ｒ２がアミノである式
（１）の化合物を、アルキルイソシアネート（アルキル
の炭素数１〜６）と反応させるか：ｅ）Ｒ”が−ＮＨＣ
ＯＮＨ，である化合物では、式（４）： ［式中、Ｘは置換可能な基、Ｒ”はヒドロキシ、フェニ
ル、炭素数１〜６のアルキルまたはカルボキシおよびＲ
ＩＧはエステル形成基を意味する］で示される化合物と
反応させるか； ｃ）Ｒ’が−ＮＨＣＯＲ”である化合物では、Ｒ′がア
ミノである式（１）の化合物を、ホルミル化剤［式中、
Ｒ１は前記と同じ］ で示される化合物を、アンモニアと反応させるか、ｆ）
Ｒ’がハロゲンである化合物では、式（５）：［式中、
Ｒ’は前記と同じ、Ｙはハロゲンを意味する］ で示される化合物を加水分解するか、 ｇ）Ｒ”が−ＮＲ’Ｒ”である化合物では、Ｒ’がハロ
ゲンである式（１）の化合物を、Ｒ８およびＲｓが前記
と同じであるアミンＨＮＲ８Ｒ９と反応させるか、 ｈ）Ｒ’が−Ｃｏ、Ｒ’　（Ｒ’は炭素数１〜６のアル
キル）である化合物では、Ｒｓがカルボキシである式（
１）の化合物を、酸触媒の存在下、Ｒ’が炭素数１〜６
のアルキルであるＲ’ＯＨと反応させるか、 ｉ）Ｒ”が−ＣＯＮＲ“Ｒ７である化合物では、Ｒ雷が
−ＣＯ，Ｒ’　（Ｒ”は炭素数１〜６のアルキル）であ
る式（１）の化合物を、ＲｓおよびＲ７が前記と同じで
あるアミンＨＮＲ＠Ｒ’と反応させるか、ｊ）Ｒｓがシ
アンである化合物では、Ｒｔが−ｃ　ｏ　Ｎ　Ｈ、であ
る式（１）の化合物を脱水するか、ｋ）Ｒ”が５−テト
ラゾリルである化合物では、Ｒｓがシア／である式（１
）の化合物を、アンド塩と反応させるか、または １）Ｒ２が炭素数１〜６のアルコキシである化合物では
、Ｒ”がハロゲンである式（１）の化合物を、炭素数１
〜６のアルフキシト塩と反応させ、その後、所望により
、医薬上許容される塩を形成させることからなる式（１
）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法を
提供する。

好適には、式（２）の化合物を、水または炭素数１〜４
のアルカノールまたはジメチルホルムアミドまたはその
混合物中、水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド
または水素化ナトリウムの存在下、室温または高温、例
えば、４０〜１５０℃、有利には反応混合物の還流温度
にて、エチルシアノアセテートのようなアルキルシアノ
アセテート（アルキルの炭素数１〜６）または式（３）
の化合物と反応させる。

好適には、Ｘはヒドロキシまたはその誘導体、例えば、
Ｘはシリルオキシのような保護ヒドロキン、酸残基（例
えば、炭素数１〜６のアルカ／イルオキ／）またはエス
テル残基（例えば、メトキシまたはエトキシ）である。

好適には、ＲＩｏは炭素数１〜６のアルキル、例えば、
メチルまたはエチルである。Ｒ１がヒドロキシ　Ｒ１０
がエチルおよびＸがエトキシである場合、式（２）の化
合物をマロン酸ジエチルと反応させることが好ましい。

Ｒ１１がメチル、エチルまたはフェニル　Ｒ１０がエチ
ルおよびＸがヒドロキシである場合、式（２）の化１を
アセト酢酸エチル、プロピオニル酢酸エチルまたはベン
ゾイル酢酸エチルと反応させることが好ましい。Ｒ１１
がカルボキシ、Ｒ”がエチルおよびＸがヒドロキシであ
る場合、式（２）の化合物を４−オキサロ酢酸エチルと
反応させることが好ましい。

Ｒ１がアミノである式（１）の化合物とホルミル化剤ま
たは炭素数２〜７のアルカノイル化剤の間の反応を、適
宜、溶媒の不在下またはＮ−メチルピロリドンまたはピ
リジンのような有機溶媒中、室温または高温、例えば、
５０〜２００°Ｃ１好ましくは１００−１’５０℃にて
実施する。ホルミル化剤の例は、ギ酸、アルキルホルメ
ート（アルキルの炭素数１〜４）またはアルキルホルム
アミド（アルキルの炭素数１〜４）を包含する。炭素数
２〜７のアルカ／イル化剤の例は、無水酢酸、プロピオ
ン酸またはｎ−ブチル酸のような酸無水物または塩化ア
セチルまたはプロピオニルのような酸ハロゲン化物を包
含する。

Ｒ２がアミンである式（１）の化合物とアルキルイソシ
アネート（アルキルの炭素数１〜６）の間の反応または
式（４）の化合物とアンモニアの間の反応を、適宜、ジ
オキサン、トルエンまたはクロロホルムのようなハロ炭
化水素のような有機溶媒中、室温または高温、例えば、
５０〜１５０°Ｃ１好ましくは反応混合物の還流温度に
て実施する。

式（５）の化合物を、好適には、炭素数１〜４のアルカ
ノールのような有機溶媒中、塩酸のような濃縮酸と反応
させることにより加水分解する。好適には、Ｙはクロロ
またはブロモである。

Ｒｓがハロゲンである式（１）の化合物とアミンである
１（ＮＲ’Ｒ”の間の反応を、好適には、炭素数１〜４
のアルカノールのような有機溶媒中、高温、例えば５０
〜１２０’Ｃにて、有利には圧ツノ容器中において実施
する。

Ｒ７がカルボキシである式（１）の化合物を、好適には
、溶媒の不在下またはトルエンまたはハロ炭化水素のよ
うな不活性溶媒の存在下、高温、例えば、４０〜１２０
℃、好ましくは反応混合物の還流温度にて過剰のＲ’Ｏ
Ｈと反応させる。好適な酸触媒は、濃硫酸または無水塩
化水素である。

Ｒ１がＣｏ、Ｒ’　（Ｒ’は炭素数１〜６のアルキル）
である式（１）の化合物とＨＮＲ６Ｒ７との反応を、好
適には、水または炭素数１〜４のアルカ／−ルのような
有機溶媒またはその混合物中、室温、例えば４０〜１２
０°Ｃ１有利には該反応混合物の還流温度にて実施する
。

Ｒｔが−ＣＯＮＨ，である式（１）の化合物を、好適に
は、溶媒の不在下またはトルエンのような不活性有機溶
媒中、室温または高温、例えば、４０〜１２０’Ｃ１好
ましくは反応混合物の還流温度にて五酸化リン、塩化ホ
スホリルまたは塩化チオニルのような脱水剤と反応させ
る。塩化ホスホリルとの反応は、高温、例えば、４０〜
＋２０’ｃでの氷酢酸との反応により、好適には所望の
ピリミドンに加水分解される中間クロロピリミジン化合
物の形成をもたらすかもしれない。

Ｒ２がシアンである式（１）の化合物とアジド塩との反
応を、好適には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ−メチルピロリジン−２オンまたはテトラ
ヒドロフランのような有機溶媒中、高温、例えば、４０
〜２００°Ｃ１好ましくは該反応混合物の還流温度にて
実施する。好適なアジド塩は、アンモニウム、ナトリウ
ム、カリウムまたはアルミニウムアジドを包含する。

Ｒ２がハロゲンである式（１）の化合物を、好適には、
炭素数１〜４のアルカノールのような有機溶媒中、高温
、例えば、５０〜１４０°Ｃにて、有利には圧力容器中
、アルカリ金属の炭素数１〜６のアルフキシト、例えば
、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキッドと
反応させる。

式（４）の化合物を、好適には、Ｒ２かアミノである式
（１）の化合物をフォスゲンまたはその化学均等物と反
応させることにより製造する。フォスゲンの化学均等物
はトリクロロメチルクロロホルメートまたはカルボニル
ジイミダゾールを包含する。

式（５）の化合物を、有利には、Ｒ１がヒドロキシであ
る式（１）の化合物を塩化ホスホリル、塩化チオニルま
たは三臭化リンのような１１０ゲン化剤と反応させるこ
とによって製造する。また、Ｒｔがヒドロキシである式
（１）の化合物をトシル誘導体に変え、ついでそれを従
来法にて、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物の
ようなハロゲン化アニオンと反応させ、式（５）の化合
物を形成させる。

式（２）の化合物は知られているか、または米国特許第
３８１９６３１号に記載の従来方法にて製造することが
できる。

Ｒｔが−ＮＲ・Ｒ１である式（１）の化合物の医薬上許
容される酸付加塩は、常法にて式（１）の化合物の対応
する塩基から製造することができる。例えば、該塩基を
、炭素数１〜４のアルカノール中、酸と反応させるか、
またはイオン交換樹脂を用いてもよい。式（１）の化合
物の塩は、イオン交換樹脂を用いて相互変換することが
できる。したがって、医薬上許容されない塩は医薬上許
容される塩に変えることができるため、該化合物も有用
である。

式（１）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、常
法により、例えば、式（１）の化合物の溶液を塩基の溶
液と反応させることにより製造してもよい。

以下の生物学的試験方法、データおよび実施例を用いて
本発明を説明する。

気管支拡張−ｉｎ　ｖｉｖ。

ダン牛ン・ハートレー（Ｄｕｎｋｉｎ　Ｈａｒｔｌｅｙ
）系の雄のモルモット（５００〜８００　ｇ）を、サガ
タール（Ｓ　ａｇａｔａｌ）（ベンドパルビタール・ナ
トリウム）（６０ＩＩｇ／　ｋｇ）で麻酔した。気道抵
抗を、古典的コンゼＩトーロノセラ−（Ｋ　ｏｎｚｅｔ
　ｔ　−Ｒｏｓｓ　ｌｅｒ＞法の変法を用いて測定した
（ジャーナル・オン・ファーマコロジカル・メソ、ズ（
Ｊ　、　Ｐ　ｔ＋ａｒＩ＋１．　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、１
３、３０９〜３１５．１９８５）。Ｕ４６６１９である
（９．１　］−］メタノエポキシーＰＧ　Ｈ、）を２．
５ナノモル／分の速度にて静脈内に注入し、これにより
安定した気管支収縮状態（基底気道抵抗より約１２０％
増加）を得た。試験化合物を静脈内ポーラス注射により
投与し、その後の気管支収縮のピーク抑制を記録した。

Ｕ４６６１９誘発気管支収縮を５０％まで減少させるの
に要する化合物の用量をＢＤ、。とじて示す。これらの
結果は、ｉｎ　ｖｉｖｏの抗−気管支収縮剤活性を示す
。

本発明の化合物のカルモジュリン不感性環状ＧＭＰホス
ホジェステラーゼの抑制剤としての活性を、欧州特許出
願第２９３０８３号に記載の操作に従って測定した。実
施例１〜２４の化合物は１．０．５〜８８μＭの範囲に
てＩｃ、ｏ値（酵素活性を５０％抑制するに要する抑制
剤の濃度）を有した。

本発明の化合物は、それらが環状ＡＭＰホスホジェステ
ラーゼ（タイプ■）を抑制せず選択的であるという利点
を有する。

自発的結腸活性の抑制−ｉｎ　ｖｉｔｒ。

雄の白子モルモッ）　（３００〜４００ｇ）を後頭部を
殴打することにより殺して放血した。末端結腸の近位部
の下腹ループの２ｃｔｎ長のセグメントを速やかに切開
し、酸素処理のく９５％酸素、５％二酸化炭素）修飾し
た加温クレーブス溶液（Ｋ　ｒｅｂｓｓｏｌｕｔ　１ｏ
ｎ）中に入れた。該組織をクレーブスで洗い落とし、付
いている腸間膜を除去した。ついでコノトンを各末端に
結び、結腸を３７℃にて修飾酸素処理したクレーブス溶
液を含有する器官浴中の組織ホルダーに取り付けた。該
組織の他端を同長性変換器に結び、１ｇ張力下に置いた
。筋肉による生じた応力を変換器により検出し、マルチ
トレース・ペン・レコーダー上にて記録した。５分間に
わたる収縮長さにより検定された自発的結腸活性をコン
ピューター分析に付した。

該組織を安定した張力１ｇにて１時間安定させ、その間
、該組織を１５分間間隔にて洗浄した。３つの試料の投
与前活性を測定して平均化した。ついで組織に投与し、
２つの試料の投与後活性を測定した。最も低い値を用い
て弛緩％を算定し、対数用量応答曲線を作成した。該組
織を投与１０分後に洗浄し、１５分間放置して次のコン
トロール期間前に安定させた。

自発的結腸活性を５０％まで減少させるのに要実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ６−アミノ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジ
ン−４［３Ｈ］−オン シアン酢酸エチル４．５２ｇを、エタノール中、２−プ
ロホキ／ベンズアミジン（エタノール１００ｚ（ｌ中の
ナトリウム１．８４ｇと２−プロポキシベンズアミジン
・塩酸塩１１．８１ｇから製造）の撹拌溶液に加えた。

該反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、ついで減圧下
にて蒸発させて残渣を得、それを水に溶かした。水溶液
をジエチルエーテル（２Ｘ２５ｍので抽出し、合したエ
ーテル抽出物を水で洗浄した。合した水相を氷酢酸でｐ
Ｈ５に処理し、粗製生成物を沈澱させた。さらなる粗製
生成物を１．該エーテル抽出物を１規定水酸化ナトリウ
ム（２Ｘ３０ｍ１２）で抽出し、合したアルカリ性抽出
物を氷酢酸でｐＨ５に酸性化することにより得た。

合した粗製生成物をインプロパツールから再結晶し、表
記化合物２．３４ｇを得た。融点１８３．５〜１８４．
５℃。

実施例２ ６−アセトアミド−２−（２−プロポキシフェニル）ピ
リミジン−４［３Ｈ］−オン ６−アミノ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジ
ン−４［３Ｈ］−オン０．５ｇおよび無水酢酸５肩ｇの
撹拌溶液を、２，５時間加熱還流した。冷却反応混合物
を減圧下にて蒸発させて残渣を得、それを水で洗浄し、
メタ／−ルから２回再結晶して表記化合物０．２９ｇを
得た。融点２３０〜１℃。

実施例３ ６−ブロピオンアミドー２−（２−プロポキシフェニル
）ピリミジン−４［３Ｈ］−オン ６−アミノ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジ
ン−４［３Ｈ］−オン０．５０ｇおよび無水プロピオン
酸５ｘ（ｌの撹拌溶液を、１４０℃にて２．５時間加熱
した。水およびエタノールを冷却反応混合物に加え、つ
いでそれを減圧下にて半分の体積まで蒸発させた。沈澱
物を合し、水で洗浄し、エタノールから再結晶して表記
化合物０．４１ｇを得た。

融点２２８〜９℃。

実施例４ ６−ブチルアミド−２−（２−プロポキシフェニル）ピ
リミジン−４［３Ｈ］−オン ６−アミノ−２〜（２−プロポキシフェニル）ピリミジ
ン−４［３Ｈ］−オン０．６８ｇおよび無水ｎ−ブチル
酸１ｘＱの撹拌溶液を１４０℃にて５時間加熱した。

エタノールを冷却反応混合物に加え、ついでそれを減圧
下にて蒸発させて残渣を得、それを共沸混合に付して水
で洗浄した。残渣をクロロホルムを用いてシソ力から溶
出し、合した生成物含有のフラクションを減圧下にて蒸
発させて粗製生成物を得、それをインプロパ／−ル：ジ
エチルエーテルから再結晶して表記化合物０．２１ｇを
得た。融点１７７〜８℃。

実施例５ ６−Ｎｏ−メチルウレイド−２−（２−プロポキシフェ
ニル）ピリミジン−４［３Ｈコーオン ジオキサン中、６−アミノ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）ピリミジン−４［３Ｈコーオン０．６１ｇおよび
イソシアン酸メチル０．１４ｇの撹拌溶液を３時間加熱
還流した。第２のイソシアン酸メチル０゜１４ｇを加え
、反応混合物をさらに２時間加熱還流した。第３のイン
シアン酸メチル０．２８ｇを加え、反応混合物を１６時
間加熱還流した。最後のイソシアン酸メチル０．２　ａ
ｇを加え、撹拌還流を７時間以上続けた。冷却反応混合
物を減圧下にて蒸発させて粗製生成物を得、それをカラ
ムクロマトグラフィーを用いることにより精製して表記
化合物０．１８ｇを得た。融点２３４〜５℃。

実施例６ ４．６−ジヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル
）ピリミジン マロン酸ジエチル１７．６２ｇ、２−プロポ牛ジベンズ
アミジン・メタンスルホン酸塩２９．０３ｇおよびエタ
ノール中のナトリウムエトキシド（ナトリウム６．９ｇ
およびエタノール１５０ｘｆｆから製造）の撹拌混合物
を、６時間加熱還流した。冷却反応混合物を減圧下にて
蒸発させて残渣を得、それを水に溶かした。濃塩酸を該
水溶液に加えて表記化合物２１．５６ｇを得た。この物
質の試料０゜５ｇをメタノールから２回再結晶して純粋
な表記化合物０．１９ｇを得た。融点２２４〜５°Ｃ０
実施例７ ４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）ピリミジン ａ）４．６−ジヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）ピリミジン２１．０５ｇおよび塩化ホスホリル６
５．８ｇの撹拌溶液を、１．５時間加熱還流した。過剰
の塩化ホスホリルを減圧下にて除去し、残渣を水中に加
えた。得られた混合物をクロロホルム（２００ｍ１２お
よび２ｘｉ００ｍ１２）で抽出し、合したクロロホルム
抽出物を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、
減圧下にて蒸発させた。

残渣をエーテルを用いてシリカから溶出し、４゜６−ジ
クロロ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン２
０．６９ｇを得た。

ｂ）濃塩酸４０ｘＱ、ｎ−ブタノール８０屑Ｑおよび水
４０ｍＱ中、４．６−ジクロロ−２−（２−プロボキシ
フェニル）ピリミジン１６．６８ｇの撹拌溶液を、３時
間加熱還流した。冷却反応混合物を減圧下にて蒸発させ
て残渣を得、それを水およびジエチルエーテルで洗浄し
、インプロパツールから再結晶して表記化合物８．４６
ｇを得た。融点１１５．５〜１１６．５°Ｃ０この物質
の試料１ｇをインプロパツールから２回再結晶し、純粋
な表記化合物０゜４２ｇを得た。融点１１８〜１１８．
５℃。

実施例８ ６−ニチルアミノー２（２−プロポキシフェニル）ピリ
ミジン−４［３Ｈ］−オン ４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）ピリミジン０．６６ｇおよびエタノール中のエ
チルアミン（３３％、２０村）を、圧力容器中、９０°
Ｃにて１６時間加熱した。冷却反応混合物を減圧下にて
蒸発させて油を得、それをジエチルエーテルでトリチュ
レーシジンして固体化した。

残渣をインプロパツール：ジエチルエーテルから再結晶
し、水で洗浄し、インプロパツール：水から再結晶して
表記化合物０．４７ｇを得た。融点１８７〜８℃。

実施例９ ６−ブロピルアミノー２−（２−プロポキシフェニル）
ピリミジン−４［３Ｈ］−オン ４−り９０−６−ヒトロキシ〜２−（２−プロポキシフ
ェニル）ピリミジン０．６６ｇ、ロープロピルアミン１
．８ｇおよびエタノール２０ｚＱを、圧力容器中、９０
℃にて１６時間加熱した。冷却反応混合物を減圧下にて
蒸発させて油を得、それを水で洗浄して固体化した。残
渣をイソプロパツール：水から再結晶して表記化合物０
．５６ｇを得た。融点１７２〜３°Ｃ０ 実施例１０ ６−（２−ヒドロキンエチルアミノ）−２−（２−プロ
ポキシフェニル）ピリミジン−４［３Ｈ］−オンｎ−ブ
タノール８ｗＱ中、４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−
（２−プロポキシフェニル）ピリミジン０．４３ｇおよ
びエタノールアミン０．３ｇの撹拌溶液を、４時間加熱
還流した。冷却反応混合物を減圧下にて蒸発させて残渣
を得、それをジエチルエーテルで洗浄し、ついでクロロ
ホルム：メタノールを用いてシリカから溶出（グラジェ
ント溶出）した。合した生成物を含有するフラクシヨン
を減圧下にて蒸発させて粗製生成物を得、それをインプ
ロパツール：ジエチルエーテルから再結晶し、表記化合
物０．２８ｇを得た。融点１６４．５〜１６５５°Ｃ０
実施例１１ ６−（３−ヒドロ半ジプロピルアミノ）−２−（２−プ
ロポキシフェニル）ピリミジン−４［３Ｈ］−オンｎ−
プロパツール中、４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（
２−プロポキシフェニル）ピリミジン０．６６゜および
３−アミノ−１〜プロパツール０．５６ｇの撹拌混合物
を、１６時間加熱還流した。冷却反応混合物を減圧下に
て蒸発させて油を得、それをクロロホルム２０村と水２
０ｍＱの間に分配した。クロロホルム層を水層から分離
し、水層をクロロホルム（２Ｘ１０１（２）で抽出し、
合したクロロホルム層を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネ
シウム）させ、減圧下にて蒸発させた。残渣をインプロ
パツール：ジエチルエーテルから再結晶し、表記化合物
０゜５４ｇを得た。融点１４７．５〜１４８．５℃。

実施例１２ ４−ヒドロ牛シー６−メチル−２−（２−プロポキシフ
ェニル）ピリミジン アセト酢酸エチル０．７２ｇ、２−プロポキシベンズア
ミジン・メタンスルホン酸塩１．４５ｇおよびエタノー
ル中のナトリウムエトキシド（ナトリウム０．３４ｇと
エタノール１ＯｙＲから製造）の撹拌混合物を、２２時
間加熱還流した。冷却反応混合物を減圧下にて蒸発させ
、残渣を水に溶かした。

該水溶液を濃塩酸で酸性化し、クロロホルム（３Ｘ　１
５ｍので抽出した。合したクロロホルム抽出物を乾燥（
硫酸マグネシウム）させ、減圧下にて蒸発させて残渣を
得、それをインプロパ／−ル：ンエチルエーテルから再
結晶し、表記化合物０．６５ｇを得た。融点１０９〜１
１’０．５°Ｃ０実施例１３ ６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリ
ミジン−４−カルボン酸 水８村中、２−プロポキシベンズアミジン・メタンスル
ホン酸塩２．９ｇ、１０％水酸化ナトリウム４ｘＱおよ
び４−オキサロ酢酸エチル１．６ｇの溶液を、室温にて
４２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して粗製生成
物を得、それを希塩酸および水で洗浄し、表記化合物０
．８２ｇを得た。融点１７９．５〜１８１．５℃。試料
０．４ｇをエタノールから再結晶し、純粋な表記化合物
０．２４ｇを得た。

融点１８４〜５℃。

実施例１４ ６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリ
ミジン−４−カルボン酸エチル エタノールおよび濃硫酸０．５ｘＱ中、６−ヒドロキシ
−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−カ
ルボン酸１．０６ｇの撹拌溶液を、３時間加熱還流した
。大部分のエタノールを減圧下にて除去し、ついで氷水
を該残渣に加えた。混合物を炭酸ナトリウム溶液でアル
カリ性（ｐＨ１０〜１１）にし、ついでクロロホルム（
３Ｘ　２５１＋１２）で抽出した。

合したクロロホルム抽出液を水で洗浄し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）させ、減圧下にて蒸発させ、石油エーテル
（沸点４０〜６０°Ｃ）で洗浄した後、表記化合物０．
８５ｇを得た。融点１３５．５〜１３７°Ｃ０試料０．
４ｇをエタノールから再結晶し、純粋な表記化合物０．
２２ｇを得た。融点１３７〜８°Ｃ０ 実施例１５ ６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリ
ミジン−４−カルボキシアミド アンモニア水ｍ液２０　ｘ（ｌ中、６−ヒドロキシ−２
−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボ
ン酸エチル０１４ｇの溶液を、栓付きフラスコ中、室温
にて４時間撹拌し、ついで３日間放置した。

反応混合物を濃塩酸で酸性化して表記化合物０゜４６ｇ
を沈澱させた。融点２３２〜４℃。これをエタノール：
メタノールから再結晶し、純粋な表記化合物０．３２ｇ
を得た。融点２３３．５〜２３４．５℃。

実施例１６ ４−シアノ−６−ヒドロキシ−２〜（２−プロポキシフ
ェニル）ピリミジン 塩化ホスホリル１６３１１２中、６−ヒドロキシ−２−
（２−プロボキシフエニル）ピリミジン−４−カルボキ
ンアミド０．５０ｇの撹拌溶液を、４時間加熱還流し、
ついで反応混合物を減圧下にて蒸発させ、過剰の塩化ホ
スホリルを除去した。水を該残渣に加え、それをクロロ
ホルム（３Ｘ　２０ｘＱ）で抽出した。合した抽出液を
水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下に
て蒸発させて油を得、それを蒸気浴上にて、氷酢酸１５
ｘＱと共に４時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧
下にて蒸発させて粗製生成物を得、それをさらに同様に
６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリ
ミジン−４＝カルボキシアミド０．８２ｇおよび塩化ホ
スホリル２５１１２から製造した生成物と合した。謹白
した生成物をエーテル：クロロホルム（９：１）を用い
てシリカから溶出し、生成物含有フラクションを合し、
減圧下にて蒸発させて表記化合物０．３１ｇを得り。ｓ
点１３５〜６℃（インプロパツール／エーテル）。

実施例１７ ２−（２−プロポキシフェニル）−６−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ピリミド−４（３Ｈ）−オンジメチ
ルホルムアミド１５ｘｉｌ中、４−シアノ−６−ヒドロ
キシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン３２
５Ｉ１９、ナトリウムアジド９１所および塩化アンモニ
ウム７５１９の撹拌溶液を、１２５℃にて５時間加熱し
た。大部分のジメチルホルムアミドを減圧下にて除去し
、水を該油状残渣に加え、それを固体化した。混合物を
冷却し、該固体を収集し、水で洗浄し、氷酢酸から再結
晶して表記化合物１７４ｍｙを得た。融点２１９〜２２
１’Ｃ０実施例１８ ４−エチル−６−ヒドロキシ−２−（２−７’ロボキシ
フエニル）ピリミジン 水５ＪｌｌＱおよびエタノール５Ｍ１２中、プロピオニ
ル酢酸エチル０．７９ｇ、２−プロポキシベンズアミジ
ン・メタンスルホン酸塩１．４５ｇおよび水酸化ナトリ
ウム０．６　ｏｇの溶液を、室温にて２２時間撹拌した
。大部分の溶媒を減圧下にて除去し、水２０１＋２を加
えた。該混合物を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、ついでク
ロロホルム（３Ｘ　３０Ｒ（１’）で抽出した。合した
抽出物を希酢酸で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）さ
せ、減圧下にて蒸発させて残渣を得、それをエーテルか
ら２回再結晶し、表記化合物３７３ｍ９を得た。融点９
７〜９８．５°Ｃ０実施例１９ ４−ヒドロキシ−６−フェニル−２−（２−プロポキシ
フェニル）ピリミジン 実施例１８に記載の方法と同様の方法にて、２−プロポ
キシベンズアミジン・メタンスルホン酸塩１．４５ｇお
よびベンゾイル酢酸エチル１．　ｉ　９ｇから表記化合
物０．４９ｇを得た。融点１８３〜１６４．５℃（イン
プロパツール）。

実施例２Ｏ Ｎ−メチル６−ヒドロ牛シー２−（２−プロポキシフェ
ニル）ピリミジン−４−カルボキシアミドエタノール１
５ｘｒｌ中、６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）ピリミジン−４−カルボン酸エチル０．４０ｇ
および工業用メチル化アルコール中のメチルアミン（３
３％、１５３１１２）の溶液を、室温にて６時間撹拌し
、ついで３日間放置した。反応混合物を減圧下にて蒸発
させて粗製生成物を得、それをエタノールから再結晶し
、表記化合物０２６ｇを得た。融点１６５〜６°Ｃ０ 実施例２１ Ｎ−エチル６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）ピリミジン−４−カルボキシアミド実施例２０に
記載の方法と同様の方法にて、６−ヒドロキシ−２−（
２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸
エチル０．４　ｏｇおよびエタノール中のエチルアミン
（３３％、１５１０から表記化合物０．３１ｇを得た。

融点１８２．５〜１８３゜５℃（エタノール）。

実施例２２ Ｎ−プロピル６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）ピリミジン−４−カルボキシアミド実施例２０
に記載の方法と同様の方法にて、６−ヒドロキシ−２−
（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボン
酸エチル０．４０ｇ、プロピルアミン５ｉ１２およびエ
タノール１０ｙ１２から表記化合物０．３５ｇを得た。

融点１９４．５℃（インプロパ／−ル）。

実施例２３ ６−ニトキシー２−（２−プロポキシフェニル）ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン エタノール２５ｘ（ｌ中、４−クロロ−６−ヒドロキシ
−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミドン０．５ｇ
およびナトリウムエトキシド（ナトリウム０．１８ｇか
ら製造）の撹拌溶液を、圧力容器中、１２５℃にて２４
時間加熱した。蒸発後の残渣を水２０ＲＱに溶かし、酢
酸を加えてガム状物を沈澱させ、該混合物をクロロホル
ムで抽出した。抽出液を蒸発させて固体を得、それをエ
ーテルから再結晶し、表記化合物０．０７ｇを得た。融
点９５．５〜９７℃。

実施例２４ ６−Ｎ、Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−
２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ
）−オン ｌ−プロパツール８ｘ（ｌ中、４−クロロ−６−ヒドロ
キシ−２−（２−ブロポキ、ジフェニル）ピリミジン０
゜、（２ｇおよびジェタノールアミン０．４の撹拌溶液
を、１７時間加熱還流した。蒸発後の残渣をフラ。

シ１りＣマドグラフィー（シリカ、クロロホルムの５％
メタノール）により精製し、主生成物を２−プロパ／−
ルから再結晶し、表記化合物０．１６ｇを得た。融点１
ｉｔ−１１２℃。

実施例２５ 経口投与用の医薬組成物は、以下の成分を配合すること
により製造する： ％Ｗ／Ｗ ６−Ｎ′−メチルウレイド−２− （２−プロポキシフェニル）　　ｏ、ｓ　　　３．０　
　７．１４ピリミジン−４（５）（）−オン 大豆油中の２％ｖ／ｗ大豆 （Ｓｏｙａ）レシチン　　　　９０．４５　８８．２　
８４．４１水素化植物シヨートニング および蜜蝋　　　　　　　９．Ｑ５　　８，８　　８．
４５ついで該製剤を個々のソフトゼラチンカプセルに充
填する。

実施例２６ 非経口投与用の医薬組成物は、実施例１５の表記化合物
０．０２ｇを、加熱しながら、ポリエチレングリコール
３００　（２５Ｎ＋りに溶かすことにより製造する。つ
いで、該溶液をＰ　ｈ、　Ｅ　ｕｒ、の注射水で１００
ｇ（に希釈する。ついで、該溶液を０．２２μの膜フィ
ルターを介する濾過により滅菌し、滅菌容器中にて密封
する。

特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド 代理人弁理士青　山　葆　はか１名 −ド７５番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、Ｒ＾１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜
   ６のアルケニル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素
   数１〜６のアルキル、フェニル−炭素数１〜６のアルキ
   ルまたは１〜６個のフルオロ基で置換されている炭素数
   １〜６のアルキル；Ｒ＾１は炭素数１〜６のアルキル、
   フェニル、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、ハ
   ロゲン、 −ＮＨＣＯＲ＾３、−ＮＨＣＯＮＨＲ＾４、５−テトラ
   ゾリル、−ＣＯ＿３Ｒ＾５、シアノ、−ＣＯＮＲ＾６Ｒ
   ＾７または−ＮＲ＾８Ｒ＾９；Ｒ＾３〜Ｒ＾７は、独立
   して、水素または炭素数１〜６のアルキル；およびＲ＾
   ８およびＲ＾９は、独立して、水素または所望により、
   ヒドロキシにより置換されていてもよい炭素数１〜６の
   アルキルを意味する；ただし、窒素原子に隣接する炭素
   原子はヒドロキシにより置換されていない］で示される
   化合物またはその医薬上許容される塩。 ２、Ｒ＾１が炭素数２〜５のアルキルである請求項１記
   載の化合物。 ３、Ｒ＾１が炭素数３〜５のアルケニルである請求項１
   記載の化合物。 ４、Ｒ＾１がｎ−プロピルである請求項１記載の化合物
   。 ５、Ｒ＾２がフェニルまたは炭素数１〜６のアルキルで
   ある請求項１〜請求項４記載のいずれか１つの化合物。 ６、Ｒ＾２がヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシま
   たはハロゲンである請求項１〜請求項４記載のいずれか
   １つの化合物。 ７、Ｒ＾２が−ＮＨＣＯＲ＾３または−ＮＨＣＯＮＨＲ
   ＾４である請求項１〜請求項４記載のいずれか１つの化
   合物。 ８、Ｒ＾２が５−テトラゾリルまたは−ＣＯ＿２Ｒ＾５
   である請求項１〜請求項４記載のいずれか１つの化合物
   。 ９、Ｒ＾２がシアノまたは−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７である
   請求項１〜請求項４記載のいずれか１つの化合物。 １０、Ｒ＾２が−ＮＲ＾８Ｒ＾９である請求項１〜請求
   項４記載のいずれか１つの化合物。 １１、６−アミノ−２−（２−プロポキシフェニル）ピ
   リミジン−４［３Ｈ］−オン、 ６−アセトアミド−２−（２−プロポキシフェニル）ピ
   リミジン−４［３Ｈ］−オン、 ６−プロピオンアミド−２−（２−プロポキシフェニル
   ）ピリミジン−４［３Ｈ］−オン、 ６−ブチルアミド−２−（２−プロポキシフェニル）ピ
   リミジン−４［３Ｈ］−オン、 ６−Ｎ−メチルウレイド−２−（２−プロポキシフェニ
   ル）ピリミジン−４［３Ｈ］−オン、 ４，６−ジヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル
   ）ピリミジン、 ４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフ
   ェニル）ピリミジン、 ６−エチルアミノ−２−（２−プロポキシフェニル）ピ
   リミジン−４［３Ｈ］−オン、 ６−プロピルアミノ−２−（２−プロポキシフェニル）
   ピリミジン−４［３Ｈ］−オン、 ６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−（２−プロ
   ポキシフェニル）ピリミジン−４［３Ｈ］−オン、６−
   （３−ヒドロキシプロビルアミノ）−２−（２−プロポ
   キシフェニル）ピリミジン−４［３Ｈ］−オン、４−ヒ
   ドロキシ−６−メチル−２−（２−プロポキシフェニル
   ）ピリミジン、 ６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリ
   ミジン−４−カルボン酸、 ６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリ
   ミジン−４−カルボン酸エチル、 ６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリ
   ミジン−４−カルボキシアミド、 ４−シアノ−６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフ
   ェニル）ピリミジン、 ２−（２−プロボキシフェニル）−６−（１Ｈ−テトラ
   ゾール−５−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、４
   −エチル−６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェ
   ニル）ピリミジン、 ４−ヒドロキシ−６−フェニル−２−（２−プロポキシ
   フェニル）ピリミジン、 Ｎ−メチル６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェ
   ニル）ピリミジン−４−カルボキシアミド、Ｎ−エチル
   ６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリ
   ミジン−４−カルボキシアミド、Ｎ−プロピル６−ヒド
   ロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−
   ４−カルボキシアミド、６−エトキシ−２−（２−プロ
   ポキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、また
   は ６−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−
   ２−（２−プロポキシフェニ）ピリミジン−４（３Ｈ）
   −オンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記
   載の化合物。 １２、医薬における用途としての請求項１〜請求項１１
   記載のいずれか１つの化合物。 １３、請求項１〜請求項１１記載のいずれか１つの化合
   物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。 １４、ａ）Ｒ＾２がアミノである化合物では、式（２）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） ［式中、Ｒ＾１は請求項１の記載と同じ］ で示される化合物を、炭素数１〜６のアルキル−シアノ
   アセテートと反応させるか； ｂ）Ｒ＾２がヒドロキシ、フェニル、炭素数１〜６のア
   ルキルまたはカルボキシである化合物では、前記式（２
   ）の化合物を、式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） ［式中、Ｘは置換可能な基、Ｒ＾１＾１はヒドロキシ、
   フェニル、炭素数１〜６のアルキルまたはカルボキシお
   よびＲ＾１＾０はエステル形成基を意味する］で示され
   る化合物と反応させるか； ｃ）Ｒ＾２が−ＮＨＣＯＲ＾３である化合物では、Ｒ＾
   ２がアミノである式（１）で示される化合物を、ホルミ
   ル化剤または炭素数２〜７のアルカノイル化剤と反応さ
   せるか； ｄ）Ｒ＾２が−ＮＨＣＯＮＨＲ＾４（Ｒ＾４は炭素数１
   〜６のアルキル）である化合物では、Ｒ＾２がアミノで
   ある式（１）の化合物を、炭素数１〜６のアルキルイソ
   シアネートと反応させるか； ｅ）Ｒ＾２が−ＮＨＣＯＮＨ＿２である化合物では、式
   （４）： ▲数式、化学式、表等があります▼（４） ［式中、Ｒ＾１は前記と同じ］ で示される化合物を、アンモニアと反応させるか、ｆ）
   Ｒ＾２がハロゲンである化合物では、式（５）：▲数式
   、化学式、表等があります▼（５） ［式中、Ｒ＾１は前記と同じ、Ｙはハロゲンを意味する
   ］ で示される化合物を加水分解するか、 ｇ）Ｒ＾２が−ＮＲ＾８Ｒ＾９である化合物では、Ｒ＾
   ２がハロゲンである式（１）の化合物を、Ｒ＾８および
   Ｒ＾９が請求項１の記載と同じであるアミンＨＮＲ＾８
   Ｒ＾９と反応させるか、 ｈ）Ｒ＾２が−ＣＯ＿２Ｒ＾５（Ｒ＾５は炭素数１〜６
   のアルキル）である化合物では、Ｒ＾２がカルボキシで
   ある式（１）の化合物を、酸触媒の存在下、Ｒ＾５が炭
   素数１〜６のアルキルであるＲ＾５ＯＨと反応させるか
   、 ｉ）Ｒ＾２が−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７である化合物では、
   Ｒ＾２が−ＣＯ＿２Ｒ＾５（Ｒ＾５は炭素数１〜６のア
   ルキル）である式（１）の化合物を、Ｒ＾６およびＲ＾
   ７が請求項１の記載と同じであるアミンＨＮＲ＾６Ｒ＾
   ７と反応させるか、 ｊ）Ｒ＾２がシアノである化合物では、Ｒ＾２が−ＣＯ
   ＮＨ＿２である式（１）の化合物を脱水するか、ｋ）Ｒ
   ＾２が５−テトラゾリルである化合物では、Ｒ＾２がシ
   アノである式（１）の化合物を、アジド塩と反応させる
   か、または ｌ）Ｒ＾２が炭素数１〜６のアルコキシである化合物で
   は、Ｒ＾２がハロゲンである式（１）の化合物を、炭素
   数１〜６のアルコキシド塩と反応させ、その後、所望に
   より、医薬上許容される塩を形成させることからなる請
   求項１記載の式（１）の化合物またはその医薬上許容さ
   れる塩の製造方法。